Carvetrend uputstvo za upotrebu
-----------------------------------------------------------------------
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
-----------------------------------------------------------------------
Carvetrend^(), tableta, 6,25 mg
blister, 28 tableta (2x14 tableta)
Carvetrend^(), tableta, 12,5 mg
blister, 28 tableta (2x14 tableta)
Carvetrend^(), tableta, 25 mg
blister, 28 tableta (1x28 tableta)
---------------- ------------------------------------------------------
Proizvođač: PLIVA Hrvatska d.o.o.
Adresa: Prilaz baruna Filipovića 25, 10 000 Zagreb, Hrvatska
Podnosilac Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
zahtjeva:
Adresa: Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
---------------- ------------------------------------------------------
1. NAZIV LIJEKA
Carvetrend^(), tablete 6.25 mg Carvetrend^(), tablete 12.5 mg
Carvetrend^(), tablete 25 mg
INN: karvedilol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 6.25 mg, 12.5 mg ili 25 mg karvedilola.
Jedna Carvetrend 6.25 mg tableta sadrži 33.54 mg laktoza hidrata.
Jedna Carvetrend 12.5 mg tableta sadrži 67,08 mg laktoza hidrata.
Jedna Carvetrend 25 mg tableta sadrži 134,16 mg laktoza hidrata.
Za popis pomoćnih supstanci vidjeti poglavlje 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tablete.
Carvetrend^(®) tablete 6.25 mg su bijele do gotovo bijele, okrugle,
bikonveksne tablete sa utisnutim CA6 sa jedne strane.
Carvetrend^(®) tablete 12.5 mg su bijele do gotovo bijele, okrugle,
bikonveksne tablete sa utisnutim CA12 sa jedne strane.
Carvetrend^(®) tablete 25 mg su bijele do gotovo bijele, okrugle,
bikonveksne tablete sa utisnutim CA25 sa jedne strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Dopunska terapija u liječenju simptomatske kongestivne srčane
insuficijencije u cilju smanjenja morbiditeta i poboljšanja opšteg
stanja pacijenta.
Terapija hipertenzije.
Dugotrajna terapija stabilne angine pektoris.
4.2. Doziranje i način primjene
Tablete treba uzeti sa tečnošću. Pacijenti oboljeli od kongestivne
srčane insuficijencije (KSI) treba da uzimaju lijek sa hranom da bi
usporili resorpciju i redukovali pojavu ortostatske hipotenzije.
Simptomatska, stabilna, hronična insuficijencija srca
Doziranje treba prilagoditi individualnim potrebama pacijenata, a
tokom perioda prilagođavanja doze potrebna je pažljiva kontrola
ljekara.
Kod pacijenata koji primaju diuretike i /ili digoksin i /ili ACE
inhibitor, doze tih ljekova moraju biti ustaljene prije započinjanja
liječenja karvedilolom.
Odrasli
Preporučena doza za početak liječenja karvedilolom je 3,125 mg dva
puta dnevno tokom dvije nedjelje. Ukoliko pacijent dobro podnosi
navedenu dozu, ona se može postepeno povećavati, u intervalima ne
manjim od dvije nedjelje, na 6,25 mg dva puta dnevno, potom do 12,5 mg
dva puta dnevno, i na kraju 25 mg dva puta dnevno. Dozu treba
povećavati do najviše doze koju pacijent podnosi.
Preporučena maksimalna dnevna doza iznosi 25 mg dva puta na dan za
pacijente tjelesne mase ispod 85 kg i 50mg dva puta dnevno za
pacijente tjelesne mase preko 85 kg.
Prije svakog povećanja doze ljekar mora da kod pacijenata procijeni
simptome pogoršanja srčane insuficijencije ili vazodilatacije. Prolazno
pogoršanje srčane insuficijencije, vazodilatacija ili zadržavanje
tečnosti mogu se liječiti povećanim dozama diuretika ili ACE inhibitora
ili promjenom, odnosno privremenim prekidom terapije lijekom Carvetrend.
U ovim okolnostima, dozu lijeka Carvetrend ne treba povećavati sve dok
se simptomi pogoršanja srčane insuficijencije ili vazodilatacije ne
stabilizuju.
Ako se Carvetrend obustavi na više od dvije nedjelje, terapiju treba
ponovo započeti dozom od 3.125 mg dva puta na dan i titrirati naviše u
skladu sa gore navedenim preporukama za doziranje.
Stariji pacijenti
Isto kao i za odrasle.
Djeca
Bezbjednost i efikasnost kod djece mlađe od 18 godina nijesu utvrđeni.
Hipertenzija
Preporučuje se doziranje jednom dnevno.
Odrasli
Preporučena doza za započinjanje terapije iznosi 12,5mg jednom dnevno
tokom prva dva dana. Poslije toga, preporučuje se doza od 25mg jednom
dnevno. Iako je ovo adekvatna doza kod većine pacijenata, ako je
neophodno, doza se može titrirati do preporučene maksimalne dnevne doze
od 50 mg jednom dnevno ili u podijeljenim dozama.
Titraciju doze treba vršiti u intervalima od najmanje dvije nedjelje.
Stariji pacijenti
Preporuuje se inicijalna doza od 12,5 mg na dan. Ovo je u nekim
slučajevima dovodilo do zadovoljavajuće kontrole. Ako odgovor nije
adekvatan, doza se može titrirati do preporučene maksimalne dnevne doze
od 50mg, koja može da se daje jednom dnevno ili u podijeljenim dozama.
Djeca
Bezbjednost i efikasnost kod djece mlađe od 18 godina nijesu utvrđeni.
Angina pektoris
Odrasli
Preporučena doza za započinjanje terapije iznosi 12,5 mg dva puta na dan
tokom prva dva dana. Poslije toga, preporučuje se doza od 25 mg dva puta
na dan. Ukoliko je neophodno, doza se može titrirati do maksimalno 50 mg
dva puta dnevno.
Titraciju doze treba vršiti u intervalima od najmanje dvije nedjelje.
Stariji pacijenti
Preporučena maksimalna dnevna doza iznosi 50 mg koja se daje u
podijeljenim dozama.
Djeca
Bezbjednost i efikasnost kod djece mlađe od 18 godina nijesu utvrđeni.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu lijeka ili bilo koju pomoćnu
supstancu.
- Nestabilna/dekompenzovana insuficijencija srca koja iziskuje
intravensku inotropnu podršku
- Klinički manifestno oboljenje jetre
Kao i kod drugih beta blokatora:
- Istorija bronhospazma ili astme
- AV srčani blok drugog i trećeg stepena (osim ako postoji ugrađeni
pejsmejker)
- Teška bradikardija (< 50 otkucaja u minuti)
- Kardiogeni šok
- Sindrom oboljelog sinusa (uključujući i sino-atrijalni blok)
- Teška hipotenzija (sistolni krvni pritisak < 85 mmHg)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hronična kongestivna insuficijencija srca
Kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca, tokom
prilagođavanja na veću dozu karvedilol može doći do pogoršanja srčane
insuficijencije ili retencije tečnosti. Ukoliko se takvi simptomi
pojave, treba povećati dozu diuretika, a doza karvedilola se ne smije
povećavati dok se kliničko stanje ne stabilizuje. Povremeno može biti
potrebno smanjiti dozu karvedilola ili, u rijetkim slučajevima,
privremeno prekinuti primjenu lijeka. Takvi slučajevi ne isključuju
kasniju uspješnu titraciju karvedilola.
Karvedilol u kombinaciji sa glikozidima digitalisa treba primjenjivati
sa oprezom, jer oba lijeka usporavaju AV sprovodljivost (vidjeti
odjeljak 4.5.).
Funkcija bubrega u kongestivnoj insuficijenciji srca
Reverzibilno pogoršanje funkcije bubrega opaženo je prilikom liječenja
karvedilolom kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom srca i
niskim krvnim pritiskom (sistolni krvni pritisak < 100 mmHg),
ishemijskom bolešću srca i difuznom vaskularnom bolešću i/ili od
ranije postojećom insuficijencijom bubrega.
Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom koji imaju ove
faktore rizika, tokom prilagođavanja na veću dozu lijeka Carvetrend
treba pratiti bubrežnu funkciju i u slučaju da dođe do težeg
pogoršanja bubrežne funkcije, Carvetrend treba obustaviti ili smanjiti
dozu.
Hronična opstruktivna bolest pluća
Kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća sa
bronhospastičnom komponentom koji koji nijesu na oralnoj ili
inhalacionoj terapiji, karvedilol treba koristiti oprezno i samo u
onim slučajevima u kojima je potencijalna korist veća od potencijalnog
rizika.
Kod pacijenata sklonih bronhospazmu može doći do pojave respiratornog
distresa usljed mogućeg povećanja otpora u disajnim putevima.
Pacijente treba pažljivo pratiti u početku liječenja i prilikom
povećavanja doze karvedilola, a dozu karvedilola treba smanjiti ako se
tokom liječenja primijeti bilo koji znak bronhospazma.
Dijabetes
Prilikom primjene karvedilola kod pacijenata sa dijabetes melitusom
potreban je oprez, jer rani znakovi i simptomi akutne hipoglikemije
mogu biti maskirani ili neprimjetni. Kod pacijenata sa hroničnom
insuficijencijom srca i dijabetesom primjena karvedilola može biti
povezana sa pogoršanjem kontrole glukoze u krvi.
Zbog toga kod dijabetičara prilikom uvođenja ili povećanja doze lijeka
Carvetrend treba redovno pratiti nivo glukoze u krvi i u skladu s tim
podesiti hipoglikemijsku terapiju (vidjeti odjeljak 4.5.).
Periferna vaskularna bolest
Kod pacijenata sa perifernom vaskularnom bolešću karvedilol treba
primjenjivati sa oprezom, budući da beta-blokatori mogu dovesti do
pojave ili pogoršanja simptoma arterijske insuficijencije.
Rejnoov fenomen
Kod pacijenata sa poremećajem periferne cirkulacije (Rejnoov fenomen)
može doći do pogoršanja simptoma.
Tireotoksikoza
Karvedilol može da maskira simptome tireotoksikoze.
Anestezija i veći hirurški zahvati
Kod pacijenata koji se podvrgavaju hirurškom zahvatu potreban je oprez
zbog sinergističkih negativnih inotropnih efekata karvedilola i
anestetika (vidjeti odjeljak 4.5.).
Bradikardija
Karvedilol može uzrokovati bradikardiju. Kada se broj otkucaja smanji
ispod 55 u minuti, dozu karvedilola treba smanjiti.
Preosjetljivost
Oprez je potreban kod pacijenata sa teškim reakcijama preosjetljivosti u
anamnezi, kao i kod pacijenata koji su na terapiji desenzibilizacije,
budući da beta-blokatori mogu pojačati osjetljivost na alergene, kao i
težinu anafilaktičkih reakcija.
Psorijaza
Kod pacijenata sa psorijazom povezanom sa terapijom beta-blokatorima u
anamnezi, prije primjene karvedilola treba procijeniti odnos rizika i
koristi.
Istovremena primjena blokatora kalcijumskih kanala
Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju blokatore kalcijumskih kanala
tipa verapamila ili diltiazema, odnosno druge antiaritmike, potrebno je
pažljivo kontrolisati EKG i krvni pritisak (vidjeti odjeljak 4.5.).
Feohromocitom
Kod pacijenata sa feohromocitomom, prije primjene beta-blokatora, treba
započeti primjenu alfa-blokatora. Iako karvedilol ispoljava i alfa- i
beta- blokatorsku farmakološku aktivnost, nema iskustava sa njegovom
primjenom kod ovih stanja. Zato je potreban oprez pri primjeni
karvedilola kod pacijenata za koje se sumnja da imaju feohromocitom.
Prinzmetalova angina
Agensi sa neselektivnom beta-blokatorskom aktivnošću mogu provocirati
bol u grudima kod pacijenata sa Prinzmetalovom (varijantnom) anginom
pektoris. Nema kliničkih iskustava o primjeni karvedilola kod ovih
pacijenata, iako alfa-blokatorska aktivnost karvedilola može spriječiti
pojavu takvih simptoma. Međutim, potreban je oprez kada se karvedilol
daje bolesnicima za koje se sumnja da imaju Prinzmetalovu anginu.
Kontaktna sočiva
Pacijente koji koriste kontaktna sočiva treba upozoriti na mogućnost
smanjenog lučenja suza.
Sindrom obustave
Iako sa prekidom terapije nije zabilježena pojava angine pektoris, ovaj
lijek treba obustavljati postepeno (tokom perioda od 2 nedjelje) posebno
kod pacijenata sa ishemijskim oboljenjem srca, jer Carvetrend ima beta
blokatorsku aktivnost.
Upotreba karvedilola kod pacijenata sa simptomatskom kongestivnom
srčanom insuficijenijom, nije pokazala da smanjuje mortalitet.
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili
glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne smiju uzimati ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima ili druge vrste interakcija
Farmakokinetičke interakcije
Karvedilol je supstrat kao i inhibitor P-glikoproteina. Zbog toga
bioraspoloživost ljekova čiji se transport vrši P-glikoproteinom, može
biti povećana prilikom istovremene primjene sa karvedilolom.
Bioraspoloživost karvedilola može biti modifikovana induktorima ili
inhibitorima P-glikoproteina.
Inhibitori, kao i induktori, CYP2D6 i CYP2C9, mogu stereoselektivno
izmijeniti sistemski i/ili presistemski metabolizam karvedilola, što
dovodi do povećanja ili smanjenja koncentracija R- i S-karvedilola u
plazmi (vidjeti odjeljak 5.2). Neki primjeri koji su primijećeni kod
pacijenata ili kod zdravih osoba su nabrojani ispod, ali lista nije
potpuna.
Digoksin: Prilikom istovremene primjene digoksina i karvedilola,
koncentracije digoksina povećavaju se za za približno 15%. Na početku
liječenja prilikom prilagođavanja doze ili prekida liječenja
karvedilolom, preporučuje se pojačano praćenje nivoa digoksina (vidjeti
odjeljak 4.4)..
Ciklosporin:Dvije studije, koje su sprovedene na pacijentima sa
transplantiranim bubrezima i srcem i koji su primali ciklosporin oralno,
pokazale su povećanje plazma koncentracija ciklosporina nakon uvođenja
karvedilola u terapiju. Izgleda da karvedilol povećava resorpciju oralno
primijenjenog ciklosporina kroz inhibiciju aktivnosti P- glikoproteina u
crijevima. Da bi se održavali terapijski nivoi cikolosporina, potrebno
je smanjenje doze ciklosporina za 10-20%. Preporučuje se, usljed velikih
indvidualnih razlika u nivoima ciklosporina, da se pažljivo prate
koncentracije ciklosporina nakon uvođenja karvedilola u terapiju i da se
doza ciklosporina prilagodi na odgovarajući način.
U slučaju intravenske primjene ciklosporina, ne očekuje se interakcija
sa karvedilolom.
Rifampicin: U studiji na 12 zdravih ispitanika, primjena rifampicina je
smanjila koncentraciju karvedilola u plazmi najverovatnije indukcijom
P-glikoproteina što je dovelo do smanjenja resorpcije karvedilola u
crijevima i smanjenja antihipertenzivnog dejstva.
Amjodaron: Kod pacijenata sa insuficijencijom srca, amjodaron smanjuje
klirens S-karvedilola, vjerovatno inhibicijom CYP2C9. Srednja plazma
koncentracija R-karvedilola se nije promijenila. Posljedično, postoji
potencijalni rizik od povećanja blokade beta adrenergičkih receptora
izazvane povećanjem plazma koncentracije S-karvedilola.
Fluoksetin: U randomizovanoj, cross-over studiji na 10 pacijenata sa
srčanom insuficijencijom, istovremena primjena fluoksetina, snažnog
inhibitora CYP2D6, rezultovala je stereoselektivnom inhibicijom
metabolizma karvedilola sa povećanjem od 77% srednjeg PIK-a R(+)
enantiomera. Međutim, nijesu primijećene razlike u neželjenim dejstvima,
krvnom pritisku i srčanoj frekvenci između grupa.
Farmakodinamske interakcije
Insulin ili oralni hipoglikemici: Ljekovi sa beta-blokatorskim
svojstvima mogu pojačati djelovanje insulina i oralnih hipoglikemijskih
ljekova na smanjivanje šećera u krvi. Znaci hipoglikemije mogu biti
maskirani ili oslabljeni (pogotovo tahikardija). Zbog toga se kod
pacijenata koji primaju insulin ili oralne hipoglikemijske lijekove
preporučuje redovna kontrola glukoze u krvi (vidjeti odjeljak 4.4.).
Ljekovi koji smanjuju količinu kateholamina: Pacijente koji uzimaju
beta-blokatore i i lijek koji može da dovede do pražnjenja depoa
kateholamina (npr. rezerpin i inhibitori monoamino oksidaze) treba
pažljivo pratiti zbog pojave sniženog krvnog pritiska i/ili teške
bradikardije.
Digoksin: Istovremena primjena beta blokatora i digoksina može dovesti
do dodatnog usporavanja AV sprovodljivosti (vidjeti poglavlje 4.4).
Verapamil, diltiazem i drugi antiaritmici: U kombinaciji sa karvedilolom
mogu povećati rizik od poremećaja AV sprovodljivosti (vidjeti poglavlje
4.4).
Klonidin: Istovremena primjena klonidina i beta-blokatora može
potencirati efekte na sniženje krvnog pritiska i usporavanje otkucaja
srca.
Kada istovremeno liječenje beta-blokatorima i klonidinom treba
prekinuti, najprije treba prekinuti liječenje beta-blokatorom. Liječenje
klonidinom se može prekinuti nekoliko dana kasnije, postepenim
smanjivanjem doze.
Blokatori kalcijumskih kanala (vidjeti poglavlje 4.4): Izolovani
slučajevi poremećaja sprovodljivosti (rijetko sa hemodinamičkim
kompromisom) zabilježeni su pri istovremenoj primjeni karvedilola i
diltiazema. Zbog toga je, kao i kod drugih beta-blokatora, potrebno
pažljivo kontrolisati EKG i krvni pritisak ako se karvedilol primjenjuje
sa blokatorima kalcijumskih kanala, kao što su verapamil ili diltiazem.
Ove ljekove ne treba primjenjivati intravenski.
Antihipertenzivi: Kao i ostali beta-blokatori, karvedilol može
potencirati dejstvo drugih istovremeno primijenjenih ljekova koji imaju
antihipertenzivno dejstvo (npr. antagonisti alfa₁ receptora) ili koji
hipotenziju kao dio profila neželjenih dejstava.
Anestetici: Tokom anestezije posebnu pažnju treba obratiti na
sinergističke negativne inotropne efekte karvedilola i anestetika.
NSAIL: Istovremena primjena nesteroidnih antiinflamatornih ljekova
(NSAIL) i beta-adrenergičkih blokatora može uzrokovati povećanje krvnog
pritiska i smanjiti kontrolu krvnog pritiska.
Beta-agonisti bronhodilatatori: Kardio-neselektivni beta blokatori
antagonizuju bronhodilatatorno dejstvo bronhodilatatora beta-agonista.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema adekvatnih kliničkih iskustava o primjeni karvedilola kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama su nedovoljna da se utvrdi dejstvo na
trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porođaj i postnatalni razvoj (vidjeti
poglavlje 5.3). Nije poznato kakav je potencijalni rizik kod ljudi.
Karvedilol se ne smije koristiti tokom trudnoće, osim ako je
potencijalna korist veća od potencijalnog rizika.
Beta blokatori smanjuju perfuziju placente, što može da dovede do
intrauterine fetalne smrti i prevremenog porođaja, odnosno
nedonesenosti. Dodatno, mogu se javiti neželjeni efekti (specijalno
hipoglikemija i bradikardija) kod fetusa ili novorođenčeta. Postoji i
povećani rizik od kardioloških i pulmoloških komplikacija kod
novorođenčeta u postnatalnom periodu. Ispitivanja na životinjama nijesu
pokazala jasno teratogeno dejstvo karvedilola (vidjeti poglavlje 5.3).
Dojenje
Ispitivanja na životinjama pokazala su da se karvedilol ili njegovi
metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Nepoznato je da li se karvedilol
izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. Zato se ne preporučuje dojenje
tokom terapije karvedilolom.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti upravljanja motornim vozilima i
rukovanja mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja dejstva na sposobnosti prilikom
upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
Kao što je to slučaj i sa drugim ljekovima koji dovode do promjena u
krvnom pritisku, pacijente koji uzimaju karvedilol treba upozoriti da ne
upravljaju vozilima i mašinama ako osjete vrtoglavicu ili slične
simptome. Ovo se posebno odnosi na početak liječenja, promjene uterapiji
i u kombinaciji sa alkoholom.
4.8. Neželjena dejstva
(a) Rezime bezbjednosnog profila
Učestalost neželjenih dejstava nije dozno zavisna, sa izuzetkom
vrtoglavice, poremećaja vida i bradikardije.
(b) Prikaz neželjenih dejstava
Rizik od pojave većine neželjenih dejstava udruženih sa karvedilolom je
sličan u svim indikacijama. Izuzeci su opisani u dijelu (c).
Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava rangirana je korišćenjem
sljedeće konvencije: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100, < 1/10);
povremeno (≥ 1/1000, < 1/100); rijetko (≥ 1/10000, < 1/1000); veoma
rijetko (< 1/10000), nepoznata (učestalost se ne može procijeniti na
osnovu raspoloživih podataka).
Infekcije i infestacije
Često: bronhitis, pneumonija, infekcije gornjeg respiratornog trakta,
infekcije urinarnog trakta.
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Često: anemija
Rijetko: trombocitopenija
Veoma rijetko: leukopenija
Imunološki poremećaji
Veoma rijetko: preosjetljivost (alergijske reakcije)
Poremećaji metabolizma i ishrane
Često: povećanje tjelesne mase, hiperholesterolemija, smanjena kontrola
glukoze u krvi (hiperglikemija, hipoglikemija) kod pacijenata koji već
imaju dijabetes melitus
Psihijatrijski poremećaji
Često: depresija, depresivno raspoloženje
Povremeno: poremećaji spavanja
Poremećaji nervnog sistema
Veoma često: vrtoglavica, glavobolja
Povremeno: presinkopa, sinkopa, parestezija
Poremećaji na nivou oka
Često: poremećaj vida, smanjeno lučenje suza (suvo oko), iritacija oka
Kardiološki poremećaji
Veoma često: srčana insuficijencija
Često: bradikardija, edem (uključujući generalizovani, periferni,
zavisni i genitalni edem, edem nogu), hipervolemija i višak tečnosti
Povremeno: AV blok, angina pektoris
Vaskularni poremećaji
Veoma često: hipotenzija
Često: ortostatska hipotenzija, poremećaj periferne cirkulacije (hladni
ekstremiteti, periferna vaskularna bolest, pogoršanje intermitentne
klaudikacije i Rejnoov fenomen)
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Često: dispnea, edem pluća, astma kod predisponiranih pacijenata
Rijetko: kongestija nosa, simptomi slični gripu
Gastrointestinalni poremećaji
Često: nauzeja, dijareja, povraćanje, dispepsija, abdominalni bol
Povremeno: konstipacija
Rijetko: suva usta
Hepatobilijarni poremećaji
Veoma rijetko: povećan nivo alanin-aminotransferaze (ALT),
aspartat-aminotransferaze (AST) i gama-glutamiltransferaze (GGT)
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Povremeno: reakcije na koži (npr. alergijski egzantem, dermatitis,
urtikarija, pruritus, psorijatične i lichen planus-u slične lezije na
koži), alopecija
Veoma rijetko: teška kožna neželjena dejstva (multiformni eritem,
Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza)
Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva
Često: bol u ekstremitetima
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
Često: bubrežna insuficijencija i poremećaji bubrežne funkcije kod
pacijenata sa difuznom vaskularnom bolešću i/ili oslabljenom funkcijom
bubrega, poremećaji mokrenja
Veoma rijetko: urinarna inkontinencija kod žena
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki
Povremeno: erektilna disfunkcija
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Veoma često: astenija (zamor)
Često: bol
(c) Opis specifičnih neželjenih dejstava
Vrtoglavica, sinkopa, glavobolja i astenija su obično blagi i veća je
vjerovatnoća da će se dogoditi na početku liječenja.
Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom može doći do
pogoršanja srčane insuficijencije i retencije tečnosti u toku
povećavanja doze karvedilola (vidjeti odjeljak 4.4.).
Srčana insuficijencija je često prijavljivano neželjeno dejstvo i kod
pacijenata koji su dobijali placebo i kod pacijenata koji su dobijali
karvedilol (14,5%, odnosno 15,4%, kod pacijenata sa poremećenom
funkcijom lijeve komore nakon akutnog infarkta miokarda).
Prijavljeno je reverzibilno pogoršanje bubrežne funkcije tokom terapije
karvedilolom kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom i
niskim krvnim pritiskom, ishemijskom bolešću srca i difuznom vaskularnom
bolešću, i/ili već postojećom bubrežnom insuficijencijom (vidjeti
odjeljak 4.4.).
Zbog beta-blokirajućih svojstava karvedilola, latentni dijabetes melitus
može postati manifestni, manifestni dijabetes se može pogoršati, a
povratna regulacija glukoze u krvi inhibirati.
Karvedilol može izazvati urinarnu inkontinenciju kod žena, koja se
povlači nakon prestanka uzimanja lijeka.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi i znaci
Predoziranje može izazvati tešku hipotenziju, bradikardiju,
insuficijencija srca, kardiogeni šok i srčani zastoj. Mogu se pojaviti
i teškoće sa disanjem, bronhospazam, povraćanje, poremećaj svijesti i
generalizovane konvulzije.
Liječenje
U prvih nekoliko sati po unošenju od koristi mogu biti ispiranje želuca
i izazivanje povraćanja.
Uz opšte suportivne mjere, moraju se pratiti i korigovati vitalni znaci,
ako je neophodno u uslovima intenzivne nege.
Pacijente treba postaviti da leže na leđima. Kada postoji bradikardija
može se dati atropin 0,5 mg do 2 mg i.v. i/ili glukagon 1 do 10 mg i.v.
(poslije čega, ako je potrebno, slijedi spora i.v. infuzija od 2 do 5
mg/sat). Kao pomoć ventrikularnoj funkciji preporučuje se glukagon ili
simpatomimetici (dobutamin, izoprenalin). Ako je potrebno obezbijediti
pozitivni inotropni efekat, treba razmotriti primjenu inhibitora
fosfodiesteraze (PDE). Može biti potrebna terapija pejsmejkerom. Za
prekomjernu hipotenziju mogu se intravenski davati tečnosti. Ukoliko je
periferna vazodilatacija dominantni činilac trovanja, treba uz stalno
praćenje stanja cirkulacije primijeniti norepinefrin ili noradrenalin i
to ili u dozi od 5 do 10 mikrograma i.v., koju treba ponavljati u skladu
sa odgovorom krvnog pritiska, ili infuzijom u dozi od 5 mikrograma u
minuti koja se titrira do odgovarajućeg krvnog pritiska.
U slučaju bradikardije koja ne reaguje na ljekove, treba uvesti
pejsmejker.
U slučaju bronhospazma treba dati beta-simpatomimetike (u vidu aerosola
ili intravenski) ili aminofilin intravenski u obliku spore injekcije ili
infuzije. U slučaju pojave konvulzija, preporučuje se davanje spore i.v.
injekcije diazepama ili klonazepama.
U slučajevima težeg predoziranja sa simptomima šoka, opisanu suportivnu
terapiju treba nastaviti dovoljno dugo, tj. dok se pacijent ne
stabilizuje, jer se mogu očekivati produženo poluvrijeme eliminacije i
preraspodjela karvedilola iz dubljih odjeljaka.
5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: blokatori alfa i beta adrenergičkih receptora
ATC kod: C07AG02
Karvedilol je vazodilatirajući ne-selektivni beta-blokator.
Vazodilatacija se prevashodno ostvaruje preko antagonizma alfa₁
receptora.
Karvedilol vazodilatacijom smanjuje periferni vaskularni otpor i
beta-blokadom suprimira sistem renin-angiotenzin-aldosteron. Aktivnost
renina u plazmi je smanjena, a do retencije tečnosti dolazi rijetko.
Karvedilol nema intrinzičku simpatomimetičku aktivnost, i poput
propranolola, ima svojstva membranskog stabilizatora.
Klinička ispitivanja su pokazala da ravnoteža vazodilatacije i
beta-blokade koja se postiže karvedilolom dovodi do sljedećih dejstava:
- Kod hipertenzivnih pacijenata, smanjenje krvnog pritiska nije povezano
sa paralelnim povećanjem ukupnog perifernog otpora, što se inače viđa
sa čistim beta blokatorima. Puls je blago smanjen. Održavaju se i
protok krvi kroz bubrege i bubrežna funkcija. Periferni protok se
takođe održava, tako da rijetko dolazi do pojave hladnih udova, koja
inače često prati ljekove sa beta-blokatorskom aktivnošću.
- Kod pacijenata sa disfunkcijom lijeve komore ili hroničnom srčanom
insuficijencijom, karvedilol je pokazao povoljno dejstvo na
hemodinamiku i poboljšanje ejekcione frakcije i dimenzija lijeve
komore.
- Kod pacijenata sa stabilnom anginom pektoris, Carvetrend je pokazao
antiishemijska i antianginalna svojstva. Akutne hemodinamske studije
pokazale su da Carvetrend smanjuje ventrikulno opterećenje na kraju
sistole i na kraju dijastole.
Karvedilol nije pokazao neželjeni uticaj na metaboličke faktore rizika
za koronarna srčana oboljenja. Ne utiče na normalni profil serumskih
lipida i kod hipertenzivnih sa dislipidemijom, nakon 6 mjeseci oralne
terapije, pokazao je povoljan efekat na serumske lipide.
U dvije studije, karvedilol u dozi od 25 mg dva puta dnevno je
upoređivan sa drugim antianginalnim ljekovima čija je efikasnost
dokazana kod pacijenata sa hroničnom stabilnom anginom pektoris koja se
javlja pri fizičkom naporu. Izabrani su režimi doziranja koji se
najčešće koriste u kliničkoj praksi. Oba ispitivanja su bila dizajnirana
kao dvostruko slijepa, paralelnih grupa. Primarni cilj ispitivanja je
bio ukupno vrijeme vježbanja (UVV)
+:-----------+:---------------------+:------------------+:----------------+
| Izveštaj | Kontrola (doza) | Broj pacijenata | Trajanje |
| br.: | | karvedilol / | terapije |
+------------+----------------------+-------------------+-----------------+
| | | komparator | |
+------------+----------------------+-------------------+-----------------+
| 060 | Verapamil (120mg | 126/122 | 12 nedjelja |
| | 3x dnevno) | | |
+------------+----------------------+-------------------+-----------------+
| 061 | ISDN s.r. (40mg 2x | 93/94 | 12 nedjelja |
| | dnevno) | | |
+------------+----------------------+-------------------+-----------------+
Rezultati oba istraživanja, kroz nivoe lijeka u krvi nakon 12 nedjelja
terapije, su jasno demonstrirali da za UVV nema statistički značajne
razlike između kontrolnih grupa. Međutim, odnosi rizika dobijeni
Koksovim modelom proporcionalnog rizika su pokazali trend koji ide u
prilog karvedilolu, ukazujući da je u prosjeku efikasnost karvedilola
iznosila114% efikasnosti verapamila (90% CI: 85-152%) i 134% efikasnosti
ISDN (90% CI: 96-185%). Ovo se takođe pokazalo tačnim kroz rezultate
vremena do pojave anginoznog bola (time to angina, TTA) i vremena do
pojave depresije ST – segmenta (time to ST-segment depression, TST).
Povećanje UVV je bilo oko 50 sekundi u svim grupama; poboljšanja TTA i
TST su bili oko 30 sekundi, što je klinički relevantno.
U studiji 060, mjerenja dobijena iz holtera koji je nošen 48h, su
pokazala smanjenje broja i dužine trajanja depresije ST-segmenta (tiha
ishemija miokarda) u obje kontrolne grupe. Karvedilol je takođe smanjio
prevremene atrijalne i ventrikularne kontrakcije (PAC, PVC), parove i
nizove.
5.2. Farmakokinetički podaci
Karvedilol je supstrat P-glikoproteina, transportera u sluznici crijeva,
koji igra veliku ulogu u bioraspoloživosti pojedinih ljekova. Apsolutna
biološka raspoloživost karvedilola kod ljudi iznosi približno 22% (od
10-49%).
Kod ljudi karvedilol se metaboliše u jetri putem oksidacije i
konjugacije u različite metabolite koji se izlučuju putem žuči.
Oksidativni metabolizam karvedilola je stereoselektivan. R-enantiomer se
pretežno metaboliše putem CYP2D6 i CYP1A2, dok se S-enantiomer uglavnom
metaboliše putem CYP2C9 i u manjoj mjeri putem CYP2D6. Drugi CYP450
izoenzim uključen u metabolizam karvedilola uključuje CYP3A4, CYP2E1 i
CYP2C19. Maksimalna koncentracija R-karvedilola u plazmi je dva puta
viša od S-karvedilola.
R-enantiomer se predominantno metaboliše hidroksilacijom.
Kod sporih CYP2D6 metabolizera raste plazma koncentracija karvedilola,
uglavnom R-enantiomera, što dovodi do povećanja alfa blokatorske
aktivnosti.
Vrijednosti u serumu dostižu maksimum 1 do 3 sata nakon oralne doze.
Postoji linearni odnos između doze i koncentracija u serumu. Prosječno
poluvrijeme eliminacije karvedilola je 6 sati. Primarni put izlučivanja
je preko fecesa.
Hrana ne utiče na bioraspoloživost, niti na maksimalne koncentracije u
serumu, iako vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u serumu
može biti odloženo.
Posebne populacije
Starije osobe: Godine nemaju statistički značajnog uticaja na
farmakokinetiku karvedilola kod pacijenata sa hipertenzijom.
Oslabljena funkcija jetre: U jednom ispitivanju na pacijentima sa
cirotičnim oboljenjem jetre, biološka raspoloživost karvedilola bila je
četiri puta veća, a maksimalni nivoi u plazmi pet puta veći nego kod
zdravih ispitanika.
Oslabljena funkcija bubrega: Budući da se karvedilol uglavnom izlučuje
preko fecesa, značajna akumulacija kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom nije vjerovatna.
Srčana insuficijencija: U studiji rađenoj u Japanu na 24 pacijenta sa
srčanom insuficijencijom, klirens R i S karvedilola je bio značajno niži
nego što je procijenjeno kod prethodno zdravih dobrovoljaca. Ovi
rezultati ukazuju da je farmakokinetika R-i S-karvedilola značajno
izmijenjena u prisustvu srčane insuficijencije kod pacijenata u Japanu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Tokom ispitivanja na životinjama nije dokazan teratogeni efekat
karvedilola. Kod zečeva je, tek nakon davanja velikih doza, primijećena
embriotoksičnost. Nije izvjesno kakva je relevantnost ovih nalaza za
humanu populaciju. Osim toga, studije na životinjama su pokazale da
karvedilol prolazi placentalnu barijeru i stoga treba imati na umu
moguće posljedice alfa- i beta-blokade na fetus i novorođenče čovjeka
(vidjeti odjeljak 4.6).
6. FARMACEUTSKE POJEDINOSTI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Celuloza, mikrokristalna
Laktoza, monohidrat
Hidroksipropilceluloza
Kukuruzni skrob
Talk
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati lijek van domašaja djece!
Čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Carvetrend^(®) tablete 6.25 mg: 28 (2x14) tableta u blisteru
(PVC/PVDC//A1)
Carvetrend^(®) tablete 12.5 mg: 28 (2x14) tableta u blisteru
(PVC/PVDC//A1)
Carvetrend^(®) tablete 25 mg: 28 (1x28) tableta u blisteru
(PVC/PVDC//A1)
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Carvetrend^(), tableta, 6,25 mg, blister, 28 tableta (2x14):
2030/14/390 - 1252
Carvetrend^(), tableta, 12,5 mg, blister, 28 tableta (2x14):
2030/14/391 - 1253
Carvetrend^(), tableta, 25 mg, blister, 28 tableta (1x28):
2030/14/392 - 1254
9. datum prVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE
Carvetrend^(), tableta, 6,25 mg, blister, 28 tableta (2x14):
28.10.2014. godine
Carvetrend^(), tableta, 12,5 mg, blister, 28 tableta (2x14):
28.10.2014. godine
Carvetrend^(), tableta, 25 mg, blister, 28 tableta (1x28): 28.10.2014.
godine
10. Datum POSLEDNJE revizije TEKSTA Sažetka OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
lijEKA
Oktobar, 2014. godine
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
-----------------------------------------------------------------------
Carvetrend^(), tableta, 6,25 mg
blister, 28 tableta (2x14 tableta)
Carvetrend^(), tableta, 12,5 mg
blister, 28 tableta (2x14 tableta)
Carvetrend^(), tableta, 25 mg
blister, 28 tableta (1x28 tableta)
---------------- ------------------------------------------------------
Proizvođač: PLIVA Hrvatska d.o.o.
Adresa: Prilaz baruna Filipovića 25, 10 000 Zagreb, Hrvatska
Podnosilac Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
zahtjeva:
Adresa: Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
---------------- ------------------------------------------------------
1. NAZIV LIJEKA
Carvetrend^(), tablete 6.25 mg Carvetrend^(), tablete 12.5 mg
Carvetrend^(), tablete 25 mg
INN: karvedilol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 6.25 mg, 12.5 mg ili 25 mg karvedilola.
Jedna Carvetrend 6.25 mg tableta sadrži 33.54 mg laktoza hidrata.
Jedna Carvetrend 12.5 mg tableta sadrži 67,08 mg laktoza hidrata.
Jedna Carvetrend 25 mg tableta sadrži 134,16 mg laktoza hidrata.
Za popis pomoćnih supstanci vidjeti poglavlje 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tablete.
Carvetrend^(®) tablete 6.25 mg su bijele do gotovo bijele, okrugle,
bikonveksne tablete sa utisnutim CA6 sa jedne strane.
Carvetrend^(®) tablete 12.5 mg su bijele do gotovo bijele, okrugle,
bikonveksne tablete sa utisnutim CA12 sa jedne strane.
Carvetrend^(®) tablete 25 mg su bijele do gotovo bijele, okrugle,
bikonveksne tablete sa utisnutim CA25 sa jedne strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Dopunska terapija u liječenju simptomatske kongestivne srčane
insuficijencije u cilju smanjenja morbiditeta i poboljšanja opšteg
stanja pacijenta.
Terapija hipertenzije.
Dugotrajna terapija stabilne angine pektoris.
4.2. Doziranje i način primjene
Tablete treba uzeti sa tečnošću. Pacijenti oboljeli od kongestivne
srčane insuficijencije (KSI) treba da uzimaju lijek sa hranom da bi
usporili resorpciju i redukovali pojavu ortostatske hipotenzije.
Simptomatska, stabilna, hronična insuficijencija srca
Doziranje treba prilagoditi individualnim potrebama pacijenata, a
tokom perioda prilagođavanja doze potrebna je pažljiva kontrola
ljekara.
Kod pacijenata koji primaju diuretike i /ili digoksin i /ili ACE
inhibitor, doze tih ljekova moraju biti ustaljene prije započinjanja
liječenja karvedilolom.
Odrasli
Preporučena doza za početak liječenja karvedilolom je 3,125 mg dva
puta dnevno tokom dvije nedjelje. Ukoliko pacijent dobro podnosi
navedenu dozu, ona se može postepeno povećavati, u intervalima ne
manjim od dvije nedjelje, na 6,25 mg dva puta dnevno, potom do 12,5 mg
dva puta dnevno, i na kraju 25 mg dva puta dnevno. Dozu treba
povećavati do najviše doze koju pacijent podnosi.
Preporučena maksimalna dnevna doza iznosi 25 mg dva puta na dan za
pacijente tjelesne mase ispod 85 kg i 50mg dva puta dnevno za
pacijente tjelesne mase preko 85 kg.
Prije svakog povećanja doze ljekar mora da kod pacijenata procijeni
simptome pogoršanja srčane insuficijencije ili vazodilatacije. Prolazno
pogoršanje srčane insuficijencije, vazodilatacija ili zadržavanje
tečnosti mogu se liječiti povećanim dozama diuretika ili ACE inhibitora
ili promjenom, odnosno privremenim prekidom terapije lijekom Carvetrend.
U ovim okolnostima, dozu lijeka Carvetrend ne treba povećavati sve dok
se simptomi pogoršanja srčane insuficijencije ili vazodilatacije ne
stabilizuju.
Ako se Carvetrend obustavi na više od dvije nedjelje, terapiju treba
ponovo započeti dozom od 3.125 mg dva puta na dan i titrirati naviše u
skladu sa gore navedenim preporukama za doziranje.
Stariji pacijenti
Isto kao i za odrasle.
Djeca
Bezbjednost i efikasnost kod djece mlađe od 18 godina nijesu utvrđeni.
Hipertenzija
Preporučuje se doziranje jednom dnevno.
Odrasli
Preporučena doza za započinjanje terapije iznosi 12,5mg jednom dnevno
tokom prva dva dana. Poslije toga, preporučuje se doza od 25mg jednom
dnevno. Iako je ovo adekvatna doza kod većine pacijenata, ako je
neophodno, doza se može titrirati do preporučene maksimalne dnevne doze
od 50 mg jednom dnevno ili u podijeljenim dozama.
Titraciju doze treba vršiti u intervalima od najmanje dvije nedjelje.
Stariji pacijenti
Preporuuje se inicijalna doza od 12,5 mg na dan. Ovo je u nekim
slučajevima dovodilo do zadovoljavajuće kontrole. Ako odgovor nije
adekvatan, doza se može titrirati do preporučene maksimalne dnevne doze
od 50mg, koja može da se daje jednom dnevno ili u podijeljenim dozama.
Djeca
Bezbjednost i efikasnost kod djece mlađe od 18 godina nijesu utvrđeni.
Angina pektoris
Odrasli
Preporučena doza za započinjanje terapije iznosi 12,5 mg dva puta na dan
tokom prva dva dana. Poslije toga, preporučuje se doza od 25 mg dva puta
na dan. Ukoliko je neophodno, doza se može titrirati do maksimalno 50 mg
dva puta dnevno.
Titraciju doze treba vršiti u intervalima od najmanje dvije nedjelje.
Stariji pacijenti
Preporučena maksimalna dnevna doza iznosi 50 mg koja se daje u
podijeljenim dozama.
Djeca
Bezbjednost i efikasnost kod djece mlađe od 18 godina nijesu utvrđeni.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu lijeka ili bilo koju pomoćnu
supstancu.
- Nestabilna/dekompenzovana insuficijencija srca koja iziskuje
intravensku inotropnu podršku
- Klinički manifestno oboljenje jetre
Kao i kod drugih beta blokatora:
- Istorija bronhospazma ili astme
- AV srčani blok drugog i trećeg stepena (osim ako postoji ugrađeni
pejsmejker)
- Teška bradikardija (< 50 otkucaja u minuti)
- Kardiogeni šok
- Sindrom oboljelog sinusa (uključujući i sino-atrijalni blok)
- Teška hipotenzija (sistolni krvni pritisak < 85 mmHg)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hronična kongestivna insuficijencija srca
Kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca, tokom
prilagođavanja na veću dozu karvedilol može doći do pogoršanja srčane
insuficijencije ili retencije tečnosti. Ukoliko se takvi simptomi
pojave, treba povećati dozu diuretika, a doza karvedilola se ne smije
povećavati dok se kliničko stanje ne stabilizuje. Povremeno može biti
potrebno smanjiti dozu karvedilola ili, u rijetkim slučajevima,
privremeno prekinuti primjenu lijeka. Takvi slučajevi ne isključuju
kasniju uspješnu titraciju karvedilola.
Karvedilol u kombinaciji sa glikozidima digitalisa treba primjenjivati
sa oprezom, jer oba lijeka usporavaju AV sprovodljivost (vidjeti
odjeljak 4.5.).
Funkcija bubrega u kongestivnoj insuficijenciji srca
Reverzibilno pogoršanje funkcije bubrega opaženo je prilikom liječenja
karvedilolom kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom srca i
niskim krvnim pritiskom (sistolni krvni pritisak < 100 mmHg),
ishemijskom bolešću srca i difuznom vaskularnom bolešću i/ili od
ranije postojećom insuficijencijom bubrega.
Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom koji imaju ove
faktore rizika, tokom prilagođavanja na veću dozu lijeka Carvetrend
treba pratiti bubrežnu funkciju i u slučaju da dođe do težeg
pogoršanja bubrežne funkcije, Carvetrend treba obustaviti ili smanjiti
dozu.
Hronična opstruktivna bolest pluća
Kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća sa
bronhospastičnom komponentom koji koji nijesu na oralnoj ili
inhalacionoj terapiji, karvedilol treba koristiti oprezno i samo u
onim slučajevima u kojima je potencijalna korist veća od potencijalnog
rizika.
Kod pacijenata sklonih bronhospazmu može doći do pojave respiratornog
distresa usljed mogućeg povećanja otpora u disajnim putevima.
Pacijente treba pažljivo pratiti u početku liječenja i prilikom
povećavanja doze karvedilola, a dozu karvedilola treba smanjiti ako se
tokom liječenja primijeti bilo koji znak bronhospazma.
Dijabetes
Prilikom primjene karvedilola kod pacijenata sa dijabetes melitusom
potreban je oprez, jer rani znakovi i simptomi akutne hipoglikemije
mogu biti maskirani ili neprimjetni. Kod pacijenata sa hroničnom
insuficijencijom srca i dijabetesom primjena karvedilola može biti
povezana sa pogoršanjem kontrole glukoze u krvi.
Zbog toga kod dijabetičara prilikom uvođenja ili povećanja doze lijeka
Carvetrend treba redovno pratiti nivo glukoze u krvi i u skladu s tim
podesiti hipoglikemijsku terapiju (vidjeti odjeljak 4.5.).
Periferna vaskularna bolest
Kod pacijenata sa perifernom vaskularnom bolešću karvedilol treba
primjenjivati sa oprezom, budući da beta-blokatori mogu dovesti do
pojave ili pogoršanja simptoma arterijske insuficijencije.
Rejnoov fenomen
Kod pacijenata sa poremećajem periferne cirkulacije (Rejnoov fenomen)
može doći do pogoršanja simptoma.
Tireotoksikoza
Karvedilol može da maskira simptome tireotoksikoze.
Anestezija i veći hirurški zahvati
Kod pacijenata koji se podvrgavaju hirurškom zahvatu potreban je oprez
zbog sinergističkih negativnih inotropnih efekata karvedilola i
anestetika (vidjeti odjeljak 4.5.).
Bradikardija
Karvedilol može uzrokovati bradikardiju. Kada se broj otkucaja smanji
ispod 55 u minuti, dozu karvedilola treba smanjiti.
Preosjetljivost
Oprez je potreban kod pacijenata sa teškim reakcijama preosjetljivosti u
anamnezi, kao i kod pacijenata koji su na terapiji desenzibilizacije,
budući da beta-blokatori mogu pojačati osjetljivost na alergene, kao i
težinu anafilaktičkih reakcija.
Psorijaza
Kod pacijenata sa psorijazom povezanom sa terapijom beta-blokatorima u
anamnezi, prije primjene karvedilola treba procijeniti odnos rizika i
koristi.
Istovremena primjena blokatora kalcijumskih kanala
Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju blokatore kalcijumskih kanala
tipa verapamila ili diltiazema, odnosno druge antiaritmike, potrebno je
pažljivo kontrolisati EKG i krvni pritisak (vidjeti odjeljak 4.5.).
Feohromocitom
Kod pacijenata sa feohromocitomom, prije primjene beta-blokatora, treba
započeti primjenu alfa-blokatora. Iako karvedilol ispoljava i alfa- i
beta- blokatorsku farmakološku aktivnost, nema iskustava sa njegovom
primjenom kod ovih stanja. Zato je potreban oprez pri primjeni
karvedilola kod pacijenata za koje se sumnja da imaju feohromocitom.
Prinzmetalova angina
Agensi sa neselektivnom beta-blokatorskom aktivnošću mogu provocirati
bol u grudima kod pacijenata sa Prinzmetalovom (varijantnom) anginom
pektoris. Nema kliničkih iskustava o primjeni karvedilola kod ovih
pacijenata, iako alfa-blokatorska aktivnost karvedilola može spriječiti
pojavu takvih simptoma. Međutim, potreban je oprez kada se karvedilol
daje bolesnicima za koje se sumnja da imaju Prinzmetalovu anginu.
Kontaktna sočiva
Pacijente koji koriste kontaktna sočiva treba upozoriti na mogućnost
smanjenog lučenja suza.
Sindrom obustave
Iako sa prekidom terapije nije zabilježena pojava angine pektoris, ovaj
lijek treba obustavljati postepeno (tokom perioda od 2 nedjelje) posebno
kod pacijenata sa ishemijskim oboljenjem srca, jer Carvetrend ima beta
blokatorsku aktivnost.
Upotreba karvedilola kod pacijenata sa simptomatskom kongestivnom
srčanom insuficijenijom, nije pokazala da smanjuje mortalitet.
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili
glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne smiju uzimati ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima ili druge vrste interakcija
Farmakokinetičke interakcije
Karvedilol je supstrat kao i inhibitor P-glikoproteina. Zbog toga
bioraspoloživost ljekova čiji se transport vrši P-glikoproteinom, može
biti povećana prilikom istovremene primjene sa karvedilolom.
Bioraspoloživost karvedilola može biti modifikovana induktorima ili
inhibitorima P-glikoproteina.
Inhibitori, kao i induktori, CYP2D6 i CYP2C9, mogu stereoselektivno
izmijeniti sistemski i/ili presistemski metabolizam karvedilola, što
dovodi do povećanja ili smanjenja koncentracija R- i S-karvedilola u
plazmi (vidjeti odjeljak 5.2). Neki primjeri koji su primijećeni kod
pacijenata ili kod zdravih osoba su nabrojani ispod, ali lista nije
potpuna.
Digoksin: Prilikom istovremene primjene digoksina i karvedilola,
koncentracije digoksina povećavaju se za za približno 15%. Na početku
liječenja prilikom prilagođavanja doze ili prekida liječenja
karvedilolom, preporučuje se pojačano praćenje nivoa digoksina (vidjeti
odjeljak 4.4)..
Ciklosporin:Dvije studije, koje su sprovedene na pacijentima sa
transplantiranim bubrezima i srcem i koji su primali ciklosporin oralno,
pokazale su povećanje plazma koncentracija ciklosporina nakon uvođenja
karvedilola u terapiju. Izgleda da karvedilol povećava resorpciju oralno
primijenjenog ciklosporina kroz inhibiciju aktivnosti P- glikoproteina u
crijevima. Da bi se održavali terapijski nivoi cikolosporina, potrebno
je smanjenje doze ciklosporina za 10-20%. Preporučuje se, usljed velikih
indvidualnih razlika u nivoima ciklosporina, da se pažljivo prate
koncentracije ciklosporina nakon uvođenja karvedilola u terapiju i da se
doza ciklosporina prilagodi na odgovarajući način.
U slučaju intravenske primjene ciklosporina, ne očekuje se interakcija
sa karvedilolom.
Rifampicin: U studiji na 12 zdravih ispitanika, primjena rifampicina je
smanjila koncentraciju karvedilola u plazmi najverovatnije indukcijom
P-glikoproteina što je dovelo do smanjenja resorpcije karvedilola u
crijevima i smanjenja antihipertenzivnog dejstva.
Amjodaron: Kod pacijenata sa insuficijencijom srca, amjodaron smanjuje
klirens S-karvedilola, vjerovatno inhibicijom CYP2C9. Srednja plazma
koncentracija R-karvedilola se nije promijenila. Posljedično, postoji
potencijalni rizik od povećanja blokade beta adrenergičkih receptora
izazvane povećanjem plazma koncentracije S-karvedilola.
Fluoksetin: U randomizovanoj, cross-over studiji na 10 pacijenata sa
srčanom insuficijencijom, istovremena primjena fluoksetina, snažnog
inhibitora CYP2D6, rezultovala je stereoselektivnom inhibicijom
metabolizma karvedilola sa povećanjem od 77% srednjeg PIK-a R(+)
enantiomera. Međutim, nijesu primijećene razlike u neželjenim dejstvima,
krvnom pritisku i srčanoj frekvenci između grupa.
Farmakodinamske interakcije
Insulin ili oralni hipoglikemici: Ljekovi sa beta-blokatorskim
svojstvima mogu pojačati djelovanje insulina i oralnih hipoglikemijskih
ljekova na smanjivanje šećera u krvi. Znaci hipoglikemije mogu biti
maskirani ili oslabljeni (pogotovo tahikardija). Zbog toga se kod
pacijenata koji primaju insulin ili oralne hipoglikemijske lijekove
preporučuje redovna kontrola glukoze u krvi (vidjeti odjeljak 4.4.).
Ljekovi koji smanjuju količinu kateholamina: Pacijente koji uzimaju
beta-blokatore i i lijek koji može da dovede do pražnjenja depoa
kateholamina (npr. rezerpin i inhibitori monoamino oksidaze) treba
pažljivo pratiti zbog pojave sniženog krvnog pritiska i/ili teške
bradikardije.
Digoksin: Istovremena primjena beta blokatora i digoksina može dovesti
do dodatnog usporavanja AV sprovodljivosti (vidjeti poglavlje 4.4).
Verapamil, diltiazem i drugi antiaritmici: U kombinaciji sa karvedilolom
mogu povećati rizik od poremećaja AV sprovodljivosti (vidjeti poglavlje
4.4).
Klonidin: Istovremena primjena klonidina i beta-blokatora može
potencirati efekte na sniženje krvnog pritiska i usporavanje otkucaja
srca.
Kada istovremeno liječenje beta-blokatorima i klonidinom treba
prekinuti, najprije treba prekinuti liječenje beta-blokatorom. Liječenje
klonidinom se može prekinuti nekoliko dana kasnije, postepenim
smanjivanjem doze.
Blokatori kalcijumskih kanala (vidjeti poglavlje 4.4): Izolovani
slučajevi poremećaja sprovodljivosti (rijetko sa hemodinamičkim
kompromisom) zabilježeni su pri istovremenoj primjeni karvedilola i
diltiazema. Zbog toga je, kao i kod drugih beta-blokatora, potrebno
pažljivo kontrolisati EKG i krvni pritisak ako se karvedilol primjenjuje
sa blokatorima kalcijumskih kanala, kao što su verapamil ili diltiazem.
Ove ljekove ne treba primjenjivati intravenski.
Antihipertenzivi: Kao i ostali beta-blokatori, karvedilol može
potencirati dejstvo drugih istovremeno primijenjenih ljekova koji imaju
antihipertenzivno dejstvo (npr. antagonisti alfa₁ receptora) ili koji
hipotenziju kao dio profila neželjenih dejstava.
Anestetici: Tokom anestezije posebnu pažnju treba obratiti na
sinergističke negativne inotropne efekte karvedilola i anestetika.
NSAIL: Istovremena primjena nesteroidnih antiinflamatornih ljekova
(NSAIL) i beta-adrenergičkih blokatora može uzrokovati povećanje krvnog
pritiska i smanjiti kontrolu krvnog pritiska.
Beta-agonisti bronhodilatatori: Kardio-neselektivni beta blokatori
antagonizuju bronhodilatatorno dejstvo bronhodilatatora beta-agonista.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema adekvatnih kliničkih iskustava o primjeni karvedilola kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama su nedovoljna da se utvrdi dejstvo na
trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porođaj i postnatalni razvoj (vidjeti
poglavlje 5.3). Nije poznato kakav je potencijalni rizik kod ljudi.
Karvedilol se ne smije koristiti tokom trudnoće, osim ako je
potencijalna korist veća od potencijalnog rizika.
Beta blokatori smanjuju perfuziju placente, što može da dovede do
intrauterine fetalne smrti i prevremenog porođaja, odnosno
nedonesenosti. Dodatno, mogu se javiti neželjeni efekti (specijalno
hipoglikemija i bradikardija) kod fetusa ili novorođenčeta. Postoji i
povećani rizik od kardioloških i pulmoloških komplikacija kod
novorođenčeta u postnatalnom periodu. Ispitivanja na životinjama nijesu
pokazala jasno teratogeno dejstvo karvedilola (vidjeti poglavlje 5.3).
Dojenje
Ispitivanja na životinjama pokazala su da se karvedilol ili njegovi
metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Nepoznato je da li se karvedilol
izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. Zato se ne preporučuje dojenje
tokom terapije karvedilolom.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti upravljanja motornim vozilima i
rukovanja mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja dejstva na sposobnosti prilikom
upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
Kao što je to slučaj i sa drugim ljekovima koji dovode do promjena u
krvnom pritisku, pacijente koji uzimaju karvedilol treba upozoriti da ne
upravljaju vozilima i mašinama ako osjete vrtoglavicu ili slične
simptome. Ovo se posebno odnosi na početak liječenja, promjene uterapiji
i u kombinaciji sa alkoholom.
4.8. Neželjena dejstva
(a) Rezime bezbjednosnog profila
Učestalost neželjenih dejstava nije dozno zavisna, sa izuzetkom
vrtoglavice, poremećaja vida i bradikardije.
(b) Prikaz neželjenih dejstava
Rizik od pojave većine neželjenih dejstava udruženih sa karvedilolom je
sličan u svim indikacijama. Izuzeci su opisani u dijelu (c).
Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava rangirana je korišćenjem
sljedeće konvencije: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100, < 1/10);
povremeno (≥ 1/1000, < 1/100); rijetko (≥ 1/10000, < 1/1000); veoma
rijetko (< 1/10000), nepoznata (učestalost se ne može procijeniti na
osnovu raspoloživih podataka).
Infekcije i infestacije
Često: bronhitis, pneumonija, infekcije gornjeg respiratornog trakta,
infekcije urinarnog trakta.
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Često: anemija
Rijetko: trombocitopenija
Veoma rijetko: leukopenija
Imunološki poremećaji
Veoma rijetko: preosjetljivost (alergijske reakcije)
Poremećaji metabolizma i ishrane
Često: povećanje tjelesne mase, hiperholesterolemija, smanjena kontrola
glukoze u krvi (hiperglikemija, hipoglikemija) kod pacijenata koji već
imaju dijabetes melitus
Psihijatrijski poremećaji
Često: depresija, depresivno raspoloženje
Povremeno: poremećaji spavanja
Poremećaji nervnog sistema
Veoma često: vrtoglavica, glavobolja
Povremeno: presinkopa, sinkopa, parestezija
Poremećaji na nivou oka
Često: poremećaj vida, smanjeno lučenje suza (suvo oko), iritacija oka
Kardiološki poremećaji
Veoma često: srčana insuficijencija
Često: bradikardija, edem (uključujući generalizovani, periferni,
zavisni i genitalni edem, edem nogu), hipervolemija i višak tečnosti
Povremeno: AV blok, angina pektoris
Vaskularni poremećaji
Veoma često: hipotenzija
Često: ortostatska hipotenzija, poremećaj periferne cirkulacije (hladni
ekstremiteti, periferna vaskularna bolest, pogoršanje intermitentne
klaudikacije i Rejnoov fenomen)
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Često: dispnea, edem pluća, astma kod predisponiranih pacijenata
Rijetko: kongestija nosa, simptomi slični gripu
Gastrointestinalni poremećaji
Često: nauzeja, dijareja, povraćanje, dispepsija, abdominalni bol
Povremeno: konstipacija
Rijetko: suva usta
Hepatobilijarni poremećaji
Veoma rijetko: povećan nivo alanin-aminotransferaze (ALT),
aspartat-aminotransferaze (AST) i gama-glutamiltransferaze (GGT)
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Povremeno: reakcije na koži (npr. alergijski egzantem, dermatitis,
urtikarija, pruritus, psorijatične i lichen planus-u slične lezije na
koži), alopecija
Veoma rijetko: teška kožna neželjena dejstva (multiformni eritem,
Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza)
Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva
Često: bol u ekstremitetima
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
Često: bubrežna insuficijencija i poremećaji bubrežne funkcije kod
pacijenata sa difuznom vaskularnom bolešću i/ili oslabljenom funkcijom
bubrega, poremećaji mokrenja
Veoma rijetko: urinarna inkontinencija kod žena
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki
Povremeno: erektilna disfunkcija
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Veoma često: astenija (zamor)
Često: bol
(c) Opis specifičnih neželjenih dejstava
Vrtoglavica, sinkopa, glavobolja i astenija su obično blagi i veća je
vjerovatnoća da će se dogoditi na početku liječenja.
Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom može doći do
pogoršanja srčane insuficijencije i retencije tečnosti u toku
povećavanja doze karvedilola (vidjeti odjeljak 4.4.).
Srčana insuficijencija je često prijavljivano neželjeno dejstvo i kod
pacijenata koji su dobijali placebo i kod pacijenata koji su dobijali
karvedilol (14,5%, odnosno 15,4%, kod pacijenata sa poremećenom
funkcijom lijeve komore nakon akutnog infarkta miokarda).
Prijavljeno je reverzibilno pogoršanje bubrežne funkcije tokom terapije
karvedilolom kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom i
niskim krvnim pritiskom, ishemijskom bolešću srca i difuznom vaskularnom
bolešću, i/ili već postojećom bubrežnom insuficijencijom (vidjeti
odjeljak 4.4.).
Zbog beta-blokirajućih svojstava karvedilola, latentni dijabetes melitus
može postati manifestni, manifestni dijabetes se može pogoršati, a
povratna regulacija glukoze u krvi inhibirati.
Karvedilol može izazvati urinarnu inkontinenciju kod žena, koja se
povlači nakon prestanka uzimanja lijeka.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi i znaci
Predoziranje može izazvati tešku hipotenziju, bradikardiju,
insuficijencija srca, kardiogeni šok i srčani zastoj. Mogu se pojaviti
i teškoće sa disanjem, bronhospazam, povraćanje, poremećaj svijesti i
generalizovane konvulzije.
Liječenje
U prvih nekoliko sati po unošenju od koristi mogu biti ispiranje želuca
i izazivanje povraćanja.
Uz opšte suportivne mjere, moraju se pratiti i korigovati vitalni znaci,
ako je neophodno u uslovima intenzivne nege.
Pacijente treba postaviti da leže na leđima. Kada postoji bradikardija
može se dati atropin 0,5 mg do 2 mg i.v. i/ili glukagon 1 do 10 mg i.v.
(poslije čega, ako je potrebno, slijedi spora i.v. infuzija od 2 do 5
mg/sat). Kao pomoć ventrikularnoj funkciji preporučuje se glukagon ili
simpatomimetici (dobutamin, izoprenalin). Ako je potrebno obezbijediti
pozitivni inotropni efekat, treba razmotriti primjenu inhibitora
fosfodiesteraze (PDE). Može biti potrebna terapija pejsmejkerom. Za
prekomjernu hipotenziju mogu se intravenski davati tečnosti. Ukoliko je
periferna vazodilatacija dominantni činilac trovanja, treba uz stalno
praćenje stanja cirkulacije primijeniti norepinefrin ili noradrenalin i
to ili u dozi od 5 do 10 mikrograma i.v., koju treba ponavljati u skladu
sa odgovorom krvnog pritiska, ili infuzijom u dozi od 5 mikrograma u
minuti koja se titrira do odgovarajućeg krvnog pritiska.
U slučaju bradikardije koja ne reaguje na ljekove, treba uvesti
pejsmejker.
U slučaju bronhospazma treba dati beta-simpatomimetike (u vidu aerosola
ili intravenski) ili aminofilin intravenski u obliku spore injekcije ili
infuzije. U slučaju pojave konvulzija, preporučuje se davanje spore i.v.
injekcije diazepama ili klonazepama.
U slučajevima težeg predoziranja sa simptomima šoka, opisanu suportivnu
terapiju treba nastaviti dovoljno dugo, tj. dok se pacijent ne
stabilizuje, jer se mogu očekivati produženo poluvrijeme eliminacije i
preraspodjela karvedilola iz dubljih odjeljaka.
5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: blokatori alfa i beta adrenergičkih receptora
ATC kod: C07AG02
Karvedilol je vazodilatirajući ne-selektivni beta-blokator.
Vazodilatacija se prevashodno ostvaruje preko antagonizma alfa₁
receptora.
Karvedilol vazodilatacijom smanjuje periferni vaskularni otpor i
beta-blokadom suprimira sistem renin-angiotenzin-aldosteron. Aktivnost
renina u plazmi je smanjena, a do retencije tečnosti dolazi rijetko.
Karvedilol nema intrinzičku simpatomimetičku aktivnost, i poput
propranolola, ima svojstva membranskog stabilizatora.
Klinička ispitivanja su pokazala da ravnoteža vazodilatacije i
beta-blokade koja se postiže karvedilolom dovodi do sljedećih dejstava:
- Kod hipertenzivnih pacijenata, smanjenje krvnog pritiska nije povezano
sa paralelnim povećanjem ukupnog perifernog otpora, što se inače viđa
sa čistim beta blokatorima. Puls je blago smanjen. Održavaju se i
protok krvi kroz bubrege i bubrežna funkcija. Periferni protok se
takođe održava, tako da rijetko dolazi do pojave hladnih udova, koja
inače često prati ljekove sa beta-blokatorskom aktivnošću.
- Kod pacijenata sa disfunkcijom lijeve komore ili hroničnom srčanom
insuficijencijom, karvedilol je pokazao povoljno dejstvo na
hemodinamiku i poboljšanje ejekcione frakcije i dimenzija lijeve
komore.
- Kod pacijenata sa stabilnom anginom pektoris, Carvetrend je pokazao
antiishemijska i antianginalna svojstva. Akutne hemodinamske studije
pokazale su da Carvetrend smanjuje ventrikulno opterećenje na kraju
sistole i na kraju dijastole.
Karvedilol nije pokazao neželjeni uticaj na metaboličke faktore rizika
za koronarna srčana oboljenja. Ne utiče na normalni profil serumskih
lipida i kod hipertenzivnih sa dislipidemijom, nakon 6 mjeseci oralne
terapije, pokazao je povoljan efekat na serumske lipide.
U dvije studije, karvedilol u dozi od 25 mg dva puta dnevno je
upoređivan sa drugim antianginalnim ljekovima čija je efikasnost
dokazana kod pacijenata sa hroničnom stabilnom anginom pektoris koja se
javlja pri fizičkom naporu. Izabrani su režimi doziranja koji se
najčešće koriste u kliničkoj praksi. Oba ispitivanja su bila dizajnirana
kao dvostruko slijepa, paralelnih grupa. Primarni cilj ispitivanja je
bio ukupno vrijeme vježbanja (UVV)
+:-----------+:---------------------+:------------------+:----------------+
| Izveštaj | Kontrola (doza) | Broj pacijenata | Trajanje |
| br.: | | karvedilol / | terapije |
+------------+----------------------+-------------------+-----------------+
| | | komparator | |
+------------+----------------------+-------------------+-----------------+
| 060 | Verapamil (120mg | 126/122 | 12 nedjelja |
| | 3x dnevno) | | |
+------------+----------------------+-------------------+-----------------+
| 061 | ISDN s.r. (40mg 2x | 93/94 | 12 nedjelja |
| | dnevno) | | |
+------------+----------------------+-------------------+-----------------+
Rezultati oba istraživanja, kroz nivoe lijeka u krvi nakon 12 nedjelja
terapije, su jasno demonstrirali da za UVV nema statistički značajne
razlike između kontrolnih grupa. Međutim, odnosi rizika dobijeni
Koksovim modelom proporcionalnog rizika su pokazali trend koji ide u
prilog karvedilolu, ukazujući da je u prosjeku efikasnost karvedilola
iznosila114% efikasnosti verapamila (90% CI: 85-152%) i 134% efikasnosti
ISDN (90% CI: 96-185%). Ovo se takođe pokazalo tačnim kroz rezultate
vremena do pojave anginoznog bola (time to angina, TTA) i vremena do
pojave depresije ST – segmenta (time to ST-segment depression, TST).
Povećanje UVV je bilo oko 50 sekundi u svim grupama; poboljšanja TTA i
TST su bili oko 30 sekundi, što je klinički relevantno.
U studiji 060, mjerenja dobijena iz holtera koji je nošen 48h, su
pokazala smanjenje broja i dužine trajanja depresije ST-segmenta (tiha
ishemija miokarda) u obje kontrolne grupe. Karvedilol je takođe smanjio
prevremene atrijalne i ventrikularne kontrakcije (PAC, PVC), parove i
nizove.
5.2. Farmakokinetički podaci
Karvedilol je supstrat P-glikoproteina, transportera u sluznici crijeva,
koji igra veliku ulogu u bioraspoloživosti pojedinih ljekova. Apsolutna
biološka raspoloživost karvedilola kod ljudi iznosi približno 22% (od
10-49%).
Kod ljudi karvedilol se metaboliše u jetri putem oksidacije i
konjugacije u različite metabolite koji se izlučuju putem žuči.
Oksidativni metabolizam karvedilola je stereoselektivan. R-enantiomer se
pretežno metaboliše putem CYP2D6 i CYP1A2, dok se S-enantiomer uglavnom
metaboliše putem CYP2C9 i u manjoj mjeri putem CYP2D6. Drugi CYP450
izoenzim uključen u metabolizam karvedilola uključuje CYP3A4, CYP2E1 i
CYP2C19. Maksimalna koncentracija R-karvedilola u plazmi je dva puta
viša od S-karvedilola.
R-enantiomer se predominantno metaboliše hidroksilacijom.
Kod sporih CYP2D6 metabolizera raste plazma koncentracija karvedilola,
uglavnom R-enantiomera, što dovodi do povećanja alfa blokatorske
aktivnosti.
Vrijednosti u serumu dostižu maksimum 1 do 3 sata nakon oralne doze.
Postoji linearni odnos između doze i koncentracija u serumu. Prosječno
poluvrijeme eliminacije karvedilola je 6 sati. Primarni put izlučivanja
je preko fecesa.
Hrana ne utiče na bioraspoloživost, niti na maksimalne koncentracije u
serumu, iako vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u serumu
može biti odloženo.
Posebne populacije
Starije osobe: Godine nemaju statistički značajnog uticaja na
farmakokinetiku karvedilola kod pacijenata sa hipertenzijom.
Oslabljena funkcija jetre: U jednom ispitivanju na pacijentima sa
cirotičnim oboljenjem jetre, biološka raspoloživost karvedilola bila je
četiri puta veća, a maksimalni nivoi u plazmi pet puta veći nego kod
zdravih ispitanika.
Oslabljena funkcija bubrega: Budući da se karvedilol uglavnom izlučuje
preko fecesa, značajna akumulacija kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom nije vjerovatna.
Srčana insuficijencija: U studiji rađenoj u Japanu na 24 pacijenta sa
srčanom insuficijencijom, klirens R i S karvedilola je bio značajno niži
nego što je procijenjeno kod prethodno zdravih dobrovoljaca. Ovi
rezultati ukazuju da je farmakokinetika R-i S-karvedilola značajno
izmijenjena u prisustvu srčane insuficijencije kod pacijenata u Japanu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Tokom ispitivanja na životinjama nije dokazan teratogeni efekat
karvedilola. Kod zečeva je, tek nakon davanja velikih doza, primijećena
embriotoksičnost. Nije izvjesno kakva je relevantnost ovih nalaza za
humanu populaciju. Osim toga, studije na životinjama su pokazale da
karvedilol prolazi placentalnu barijeru i stoga treba imati na umu
moguće posljedice alfa- i beta-blokade na fetus i novorođenče čovjeka
(vidjeti odjeljak 4.6).
6. FARMACEUTSKE POJEDINOSTI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Celuloza, mikrokristalna
Laktoza, monohidrat
Hidroksipropilceluloza
Kukuruzni skrob
Talk
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati lijek van domašaja djece!
Čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Carvetrend^(®) tablete 6.25 mg: 28 (2x14) tableta u blisteru
(PVC/PVDC//A1)
Carvetrend^(®) tablete 12.5 mg: 28 (2x14) tableta u blisteru
(PVC/PVDC//A1)
Carvetrend^(®) tablete 25 mg: 28 (1x28) tableta u blisteru
(PVC/PVDC//A1)
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Carvetrend^(), tableta, 6,25 mg, blister, 28 tableta (2x14):
2030/14/390 - 1252
Carvetrend^(), tableta, 12,5 mg, blister, 28 tableta (2x14):
2030/14/391 - 1253
Carvetrend^(), tableta, 25 mg, blister, 28 tableta (1x28):
2030/14/392 - 1254
9. datum prVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE
Carvetrend^(), tableta, 6,25 mg, blister, 28 tableta (2x14):
28.10.2014. godine
Carvetrend^(), tableta, 12,5 mg, blister, 28 tableta (2x14):
28.10.2014. godine
Carvetrend^(), tableta, 25 mg, blister, 28 tableta (1x28): 28.10.2014.
godine
10. Datum POSLEDNJE revizije TEKSTA Sažetka OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
lijEKA
Oktobar, 2014. godine