Carboplatin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Carboplatin Accord, 10mg/ml; koncentrat za rastvor za infuziju
INN: karboplatin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 10 mg karboplatina.
Bočica od 15 ml sadrži 150 mg karboplatina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Bistar, bezbojan do blago žuti rastvor bez vidljivih čestica.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Carboplatin Accord je indikovan za liječenje:
1. Epitelijalnog karcinoma ovarijuma u uznapredovaloj fazi bolesti i to:
- Kao prva linija terapije
- Kao druga linija terapije, u slučajevima kada ni jedna druga terapija
nije dala rezultate
2. Mikrocelularnog karcinoma pluća.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje i način primjene
Lijek karboplatin se primjenjuje samo intravenski.
Preporučena doza karboplatina kod odraslih pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega (npr. klirens kreatinina >60ml/min), koji prethodno
nijesu primali terapiju, iznosi 400 mg/m² tjelesne površine, kao
pojedinačna intravenska doza primijenjena infuzijom u trajanju od 15 do
60 minuta. Alternativno, za određivanje doze može se koristiti dolje
navedena Kalvertova formula:
Doza (mg) = ciljna PIK (mg/ml x min) x (GFR ml/min + 25)
------------------------------------------------------------------------
Ciljna PIK (površina Planirana hemoterapija Terapijski status
ispod krive) pacijenta
------------------------ ----------------------- -----------------------
5 – 7 mg/ml x min Monoterapija Prethodno neliječen
karboplatinom
4 – 6 mg/ml x min Monoterapija Prethodno liječen
karboplatinom
4 - 6 mg/ml x min Karboplatin plus Prethodno neliječen
ciklofosfamid
------------------------------------------------------------------------
Napomena: primjenom Kalvertove formule ukupna doza karboplatina se
izražava u mg, ne u mg/m².
Terapiju ne treba ponavljati dok ne prođu 4 nedjelje od prethodnog
terapijskog ciklusa karboplatinom i/ili dok broj neutrofila ne dostigne
najmanje 2000 ćelija/mm³, a broj trombocita najmanje 100000 ćelija/mm³.
Smanjenje inicijalne doze za 20%-25% se preporučuje kod pacijenata kod
kojih postoje faktori rizika kao što su prethodno liječenje
mijelosupresije i loš status (ECOG-Zubrod 2-4 ili Karnofsky ispod 80).
Preporučuje se da se tokom prvog ciklusa karboplatina krvna slika
kontroliše nedjeljno, a radi prilagođavanja doze i planiranja daljeg
liječenja.
Igle i intravenski setovi koji sadrže aluminijum koji može doći u
kontakt sa karboplatinom, ne smiju se koristiti za pripremu ili primjenu
lijeka. Aluminijum reaguje sa karboplatinom što dovodi do formiranja
precipitata i/ili smanjenja jačine lijeka.
Potrebno je preduzeti odgovarajuće bezbjednosne mjere za opasne
supstance tokom rukovanja i primjene ovog lijeka. Osoblje koje rukuje
ovim lijekom treba da bude dobro obučeno za rad sa citotoksičnim
ljekovima i zaštićeno odgovarajućom opremom (zaštitne rukavice, maska za
lice i zaštitna odjeća).
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, treba primjenjivati niže
doze karboplatina (prema Kalvertovoj formuli) i često kontrolisati
hematološke i parametre bubrežne funkcije.
Pacijenti sa klirensom kreatinina ispod 60ml/min imaju povećan rizik od
razvoja teške mijelosupresije. Frekvenca pojave teške leukopenije,
neutropenije ili trombocitopenije je održavana na oko 25%, primjenom
sljedećeg režima doziranja:
-----------------------------------------------------------------------
Klirens kreatinina Inicijalna doza (Dan 1)
-------------------------- --------------------------------------------
41-59 ml/min 250 mg/m² I.V.
16-40 ml/min 200 mg/m² I.V.
-----------------------------------------------------------------------
Postoje ograničene podaci o primjeni injekcija karboplatina kod
pacijenata sa klirensom kreatinina 15 mm/min ili manjim, tako da se ne
može dati preporuka za doziranje.
Sve gore navedene preporuke za doziranje se odnose na inicijalni
terapijski ciklus. Doziranje u sljedećim terapijskim ciklusima treba
prilagoditi podnošljivosti terapije od strane pacijenata i prihvatljivom
nivou mijelosupresije.
Kombinovana terapija
Optimalna primjena karboplatina u kombinaciji sa drugim
mijelosupresivnim ljekovima zahtijeva prilagođavanje doze u zavisnosti
od lijeka koji se istovremeno primjenjuje i usvojenog protokola
liječenja.
Pedijatrijska populacija
Podaci o primjeni karboplatina kod pedijatrijskih pacijenata su
nedovoljni da bi se dale preporuke za doziranje u ovoj populaciji.
Stariji pacijenti
Kod pacijenata starijih od 65 godina, prilagođavanje karboplatina je
potrebno tokom prvog i sljedećih terapijskih ciklusa, u zavisnosti od
opšteg stanja pacijenta.
Rastvaranje i razblaživanje
Lijek se prije primjene mora razblažiti; vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Karboplatin je kontraindikovan kod pacijenata:
- sa povećanom osjetljivošću na aktivnu supstancu ili pomoćne supstance
navedene u dijelu 6.1;
- sa postojećom teškom mijelosupresijom;
- sa postojećim teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina <30
ml/min), osim ako ljekar procijeni
da je korist za pacijenta veća od rizika
- sa tumorima koji krvare;
- koji istovremeno sa ovim lijekom treba da prime i vakcinu protiv žute
groznice (vidjeti dio 4.5);
- sa preosjetljivošću na karboplatin ili supstance koje sadrže platinu u
anamnezi
Prodešavanje doze omogućava primjenu lijeka kod blagih oštećenja
(vidjeti dio 4.2).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Mijelosupresija
Mijelosupresija, kao posljedica primjene karboplatina, je blisko
povezana sa bubrežnim klirensom: kod pacijenata sa abnormalnom funkcijom
bubrega ili kod pacijenata koji istovremeno dobijaju terapiju drugim
ljekovima sa nefrotoksičnim potencijalnom će se najverovatnije javiti
teška ili produžena mijelosupresija, naročito trombocitopenija.
Parametre renalne funkcije treba procjenjivati prije, tokom i nakon
završetka terapije karboplatinom. Početnu dozu karboplatina kod ovih
grupa pacijenata treba odgovarajuće smanjiti (vidjeti dio 4.2.), a
efekte lijeka pažljivo pratiti čestim analizama krvne slike u periodu
između terapijskih ciklusa. Mijelosupresivni efekti mogu biti aditivni
kod pacijenata koji primaju konkomitantnu hemoterapiju.
Krvnu sliku (uključujući trombocite, leukocite i hemoglobin) treba
prekontrolisati tokom i nakon završetka terapije. Kombinovana terapija
sa drugom mijelosupresivnim ljekovima može zahtijevati promjenu
doziranja/rasporeda primjene lijeka, da bi se smanjili aditivni efekti.
Terapiju, generalno, ne treba ponavljati dok ne prođu 4 nedjelje od
prethodnog terapijskog ciklusa karboplatinom, kako bi se krvni elementi
vratili na zadovoljavajući nivo.
Pacijenti sa teškom ili perzistentnom mijelosupresijom su pod većim
rizikom od pojave komplikacija infekcija, uključujući i fatalne ishode
(vidjeti dio 4.8). Ukolko se nešto od ovoga javi, terapiju treba
prekinuti i razmotriti promjenu doze ili prekid terapije karboplatinom.
Alergijske reakcije
Kao i kod drugih ljekova koji sadrže platinu, alergijske reakcije
najčešće se javljaju tokom primjene lijeka i zahtijevaju prestanak
primjene lijeka. Pacijente treba pažljivo pratiti i obezbijediti im
simptomatsku terapiju (uključujući antihistaminike, adrenalin i/ili
glukokortikoide). Ukrštene reakcije, ponekad fatalne, zabilježene su
tokom primjene svih preparata koji sadrže platinu (vidjeti djelove 4.3.
i 4.8.).
Zatvarač bočice sadrži priprodnu suvu gumu (derivat lateksa), koji može
izazvati alergijsku reakciju.
Renalna toksičnost
Kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije, efekat karboplatina na
hematopoetski sistem je izraženiji i dugotrajniji nego kod pacijenata sa
očuvanom bubrežnom funkcijom. U ovoj rizičnoj grupi pacijenata, terapija
karboplatinom mora da se sprovodi sa posebnim oprezom (vidjeti dio 4.2).
Upozorenja
Karboplatin treba davati pacijentima isključivo pod nadzorom ljekara
specijaliste, koji ima iskustva u primjeni antineoplastičnih ljekova.
Treba da budu dostupne dijagnostičke i terapijske procedure za
sprovodjenje terapije i kontrolu mogućih komplikacija.
Krvna slika, kao i testovi za ispitivanje funkcije jetre i bubrega
moraju se redovno sprovoditi. Krvnu sliku treba prekontrolisati prije
početka terapije karboplatinom, a kasnije jednom nedjeljno. Primjenu
lijeka treba obustaviti ukoliko rezultati testova ukazuju na supresiju
kostne srži ili poremećaje funkcije bubrega ili jetre.
Hematološka toksičnost
Leukopenija, neutropenija i trombocitopenija su dozno-zavisne i
ograničavaju doziranje. Krvnu sliku treba često pratiti u toku primjene
karboplatina, kao i u slučaju pojave toksičnosti, sve dok se ne postigne
oporavak. Najniža vrijednost se prosječno javlja 21. dana kod pacijenata
na monoterapiji karboplatinom i 15. dana kod pacijenata koji dobijaju
karboplatin u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim agensima. Po
pravilu, pojedinačne, intermitentne cikluse karboplatina ne treba
ponavljati dok se ne normalizuje broj leukocita, neutrofila i
trombocita. Najniži nivoi trombocita najčešće se javljaju između 14. i
21. dana od primjene karboplatina. Veće smanjenje se vidi kod pacijenata
koji su prethodno primili ekstenzivnu mijelosupresivnu hemoterapiju.
Najniži nivoi bijelih krvnih ćelija se javljaju uglavnom između 14. i
28.dana od početka terapije. Ako broj neutrofila padne ispod 2000
ćelija/mm³ ili trombocita manje od 100.000 ćelija/mm³, treba uzeti u
obzir odlaganje terapije karboplatinom dok oporavak parametara kostne
srži ne bude očigledan. Ovaj oporavak obično traje 5 do 6 nedjelja.
Transfuzije mogu biti neophodne i preporučuje se smanjenje doze za
naknadni tretman.
Anemija je česta i kumulativna i veoma rijetko zahtijeva primjenu
transfuzije.
Hemolitičko-uremijski sindrom (eng. Haemolytical Uraemic Syndrome - HUS)
Hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) je neželjeno dejstvo koja može
ugroziti život. Primjena karboplatina mora se prekinuti kod prvih
znakova koji na bilo koji način mogu upućivati na mikroangiopatsku
hemolitičku anemiju, kao što je naglo opadanje hemoglobina uz
istovremenu trombocitopeniju, povećanje serumskog bilirubina, serumskog
kreatinina, uree u krvi ili LDH. Bubrežna insuficijencija može biti
ireverzibilna i nakon prekida terapije može zahtijevati dijalizu.
Slučajevi akutne promijelocitne leukemije i mijelodisplastični
sindrom/akutna mijeloidna leukemija su zabilježeni nekoliko godina nakon
terapije karboplatinom ili drugom antineoplastičnom terapijom.
Veno-okluzivna bolest jetre
Zabilježeni su i slučajevi veno-okluzivne bolesti jetre (sindrom
opstrukcije sinusioda jetre), od kojih su neki bili fatalni. Pacijente
treba pažljivo pratiti na pojavu zakova i simptoma abnormalnosti
funkcije jetre ili portalne hipertenzije, koji nijesu očigledno
posljedica metastaza u jetri.
Sindrom lize tumora (eng. Tumour lysis syndrome - TLS)
U postmarketinškom praćenju sindrom lize tumora je prijavljen kod
pacijenata nakon primjene karboplatina, kao monoterapije, ili u
kombinaciji sa drugim hemoterapeuticima. Pacijente kod kojih postoji
rizik od pojave sindroma lize tumora, kao što su oni sa brzorastućim
tumorima, sa velikom tumorskom masom ili visoko osjetljivi na
citotoksične ljekove, treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće
mjere opreza.
Renalna toksičnost
Učestalost i ozbiljnost nefrotoksičnosti izraženiji su kod pacijenata
čija je funkcija bubrega bila oštećena prije primjene karboplatina. Nije
jasno ustanovljeno da li odgovarajuća hidratacija može spriječiti
oštećenje bubrega kod ovih pacijenata, ali smanjenje doze ili prekid
terapije su neophodni ukoliko postoji težak poremećaj parametara
ispitivanja funkcije bubrega. Oštećenje funkcije bubrega se češće javlja
kod pacijenata kod kojih se prethodno javila nefrotoksičnost, kao
posljedica primjene cisplatina.
Neurotoksičnost
Iako su znaci periferne neurološke toksičnosti, generalno, česti i
blagi, ograničeni na paresteziju i sniženje koštano-tetivnih refleksa,
njihova učestalost je povećana kod pacijenta starijih od 65 godina i/ili
kod kod pacijenta koju su prethodno dobijali cisplatin. Praćenje
pacijenta i neurološke preglede treba redovno sprovoditi.
Poremećaji vida, uključujući gubitak vida, zabilježeni su kod pacijenata
sa oštećenom bubrežnom funkcijom poslije primjene injekcija karboplatina
u dozama većim od preporučenih. Do oporavka vida, potpunog ili u
značajnom stepenu, dolazi u nedjeljama poslije prekida primjene ovih
visokih doza lijeka.
Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (eng. Reversible
Posterior Leukoencephalopathy Syndrome PRES)
Zabilježeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne
leukoencefalopatije (PRES) kod pacijenata koji su primali karboplatin u
kombinaciji sa hemoterapijom. Javlja se rijetko i reverzibilan je
(prestaje nakon obustavljanja terapije), pri čemu se brzo razvija
neurološki poremećaj koji obuhvata epileptičke napade, hipertenziju,
glavobolju, konfuziju, sljepilo i druge poremećaje vida i neurološke
poremećaje (vidjeti dio 4.8). Dijagnoza sindroma reverzibilne
posteriorne leukoencefalopatije se zasniva na radiološkoj potvrdi,
najbolje primjenom magnetne rezonance.
Primjena kod starijih pacijenata
U studijama koje su uključile kombinovanu terapiju karboplatinom i
ciklofosfamidom, kod starijih pacijenata koji su dobijali karboplatin
bila je veća vjerovatnoća za nastanak teške trombocitopenije, u
poređenju sa mlađim pacijentima. Pošto je bubrežna funkcija kod starih
često smanjena, to treba uzeti u obzir kod određivanja doze.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost kod djece nije utvrđena.
Ostalo
Tokom terapije karboplatinom zabilježena su oštećenja sluha.
Ototoksičnost može da bude izraženija kod djece i češće se javlja kod
pacijenata koji su prethodno liječeni cisplatinom. Slučajevi vremenski
odloženog gubitka sluha su bili zabilježeni u pedijatrijskoj populaciji
pacijenata. Kod ove populacije se preporučuje dugotrajno audiometrijsko
praćenje.
Primjena živih ili živih atenuisanih vakcina kod pacijenata sa
oslabljenim imunitetom zbog primjene hemoterapijskih agenasa,
uključujući karboplatin, može dovesti do ozbiljnih ili fatalnih
infekcija. Vakcinaciju živim vakcinama treba izbjeći kod pacijenata koji
primaju karboplatin. Mrtve ili inaktivisane vakcine mogu se
primjenjivati. Međutim, odgovor na ove vakcine može biti smanjen.
Opremu koja sadrži aluminijum ne treba koristiti tokom pripreme i
primjene karboplatina (vidjeti dio 4.5).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Karboplatin može reagovati sa aluminijumom i dovesti do nastanka crnog
precipitata. Igle, špricevi, kateteri ili kompleti za IV primjenu lijeka
koji sadrže aluminijum i koji mogu doći u kontakt sa karboplatinom, ne
treba koristiti za pripremanje i primjenu lijeka.
Zbog povećanog rizika od tromboze kod postojanja tumora, česta je
antikoagulantna terapija. Zbog velike intraindividualne varijabilnosti u
koagulaciji krvi tokom bolesti i eventualnih interakcija između oralnih
antikoagulansa i antikancerskih ljekova, potrebno je, ako se odluči da
se pacijentu da oralni antikoagulans, povećati učestalost kontrole INR.
Potreban je oprez i mnogo češća kontrola i praćenje INR tokom
istovremene primjene varfarina i karboplatina, jer je zabilježeno
povećanje INR.
Istovremena primjena je kontraindikovana
- Vakcinacija protiv žute groznice: rizik od vakcinalne bolesti (vidjeti
dio 4.3.).
Istovremena primjena se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4)
- Žive atenuisane vakcine (izuzev žute groznice koja je
kontraindikovana): rizik od sistemske, moguće fatalne bolesti. Rizik je
povećan kod imunusuprimiranih osoba zbog prirode bolesti. Primjenjivati
inaktivisane vakcine, ako postoje (poliomijelitis).
- Fenitoin, fosfenitoin: rizik od egzacerbacije konvulzija zbog smanjene
intestinalne resorpcije fenitoina usljed primjene citotoksičnog lijeka
ili povećan rizik od toksičnosti, ili gubitak efikasnosti citotoksičnog
lijeka zbog povećanog hepatičkog metabolizma izazvanog fenitoinom
Istovremenu primjenu treba razmotriti
- Ciklosporin (i ekstrapolacijom takrolimusa i sirolimusa): izražena
imunosupresija sa rizikom od limfoproliferacije.
- Nefrotoksični ili ototoksični ljekovi, kao što su aminoglikozidi,
vankomicin, kapreomicin i diuretici, jer može doći do pojačanja ili
pogoršanja toksičnosti zbog uticaja karboplatina na renalni klirens ovih
supstanci.
- Aminoglikozidi: istovremenu primjenu karboplatina i aminoglikozida
treba razmotriti zbog kumulativne nefrotoksičnosti i toksičnog dejstva
na sluh, posebno kod pacijenata sa teško oštećenom bubrežnom funkcijom.
- Diuetici Henleove petlje: istovremenu primjenu karboplatina i
diuretika Henleove petlje treba razmotriti zbog kumulativne
nefrotoksičnosti i toksičnosti za sluh.
Primjena karboplatina u kombinaciji sa drugim mijelosupresivnim agensima
mora veoma pažljivo da se planira kada su u pitanju doziranje i vrijeme
primjene, da bi se minimizirala aditivna dejstava.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Supresija gonada koja dovodi do amenoreje i azospermije, može se javiti
kod pacijenata koji primaju antineoplastičnu terapiju. Ovi efekti su
izgleda povezani sa dozom i dužinom primjene i mogu da budu
ireverzibilni. Predviđanje stepena oštećenja funkcije testisa i
ovarijuma je komplikovano zbog česte kombinovane primjene više
antineoplastičnih ljekova. Tada je teško procijeniti efekte pojedinačnih
ljekova.
Muškarcima u godinama polne zrelosti koji su na terapiji karboplatinom
se ne preporučuje potomstvo tokom trajanja terapije, kao i u periodu do
6 mjeseci nakon završetka terapije. Takođe, preporučuje se da potraže
savjet o čuvanju sperme prije početka terapije, zbog mogućnosti nastanka
ireverzibilnog steriliteta zbog primjene karboplatina.
Trudnoća
Injekcije karboplatina mogu izazvati oštećenje fetusa kada se primijene
kod trudnica Pokazano je da su injekcije karboplatina embriotoksične i
teratogene kod pacova koji su primali lijek tokom perioda organogeneze.
Kontrolisane studije kod trudnica nijesu sprovedene.
Bezbjedna primjena karboplatina u trudnoći nije utvrđena. Ispitivanja na
životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost. Pokazano je da je
karboplatin embriotoksičan i teratogen kod pacova i mutagen in vivo i in
vitro.
Bezbjedna upotreba karboplatina tokom trudnoće nije utvrđena: studije
kod životinja pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti 5.3.). I
muškarci i žene koje primaju karboplatin treba da budu informisani o
potencijalnom riziku na štetne efekte na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).
Za žene koje su trudne ili planiraju potomstvo za vrijeme terapije
savjetuje se korišćenje efikasne kontracepcije. Karboplatin ne treba
koristiti kod trudnica, osim ukoliko korist za majku ne prevazilazi
mogući rizik za fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se karboplatin izlučuje u humano mlijeko.
Zbog mogućih štetnih efekata na odojče, ako je tokom perioda dojenja
neophodna primjena lijeka, dojenje se mora prekinuti.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju lijeka na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama. Međutim, karboplatin može izazvati
mučninu, povraćanje, poremećaje vida i ototoksičnost. Zbog toga,
pacijente treba upozoriti na moguć uticaj ovih neželjenih dejstava na
sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Učestalost prijavljenih neželjenih dejstava je zasnovana na kumulativnoj
bazi podataka 1893 pacijenta koji su dobijali karboplatin kao
monoterapiju i postmarketinškom iskustvu.
Neželjena dejstva su prikazana prema MedDRA klasifikaciji, korišćenjem
sljedećih kategorija učestalosti:
- Veoma često (≥ 1/10)
- Često (≥ 1/100 do < 1/10)
- Povremeno (≥ 1/1,000 do < 1/100)
- Rijetko (≥ 1/10,000 do < 1/1,000)
- Veoma rijetko (< 1/10,000)
- Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | MedDRA termin |
+:======================+:======================+:======================+
| Neoplazme, maligne i | Nepoznato | Sekundarni malignitet |
| benigne i | | povezan sa terapijom |
| nespecifične | | |
| (uključujući ciste i | | |
| polipe) | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Infekcije i | Često | Infekcije^(*) |
| infestacije | | |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Nepoznato | Pneumonija |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma često | Trombocitopenija, |
| limfnog sistema | | neutropenija, |
| | | leukopenija, anemija |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Često | Hemoragija^(*) |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Nepoznato | Insuficijencija |
| | | koštane srži, |
| | | hemolitički- uremički |
| | | sindrom |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Rijetko | febrilna neutropenija |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji imunog | Često | Preosjetljivost, |
| sistema | | anafilaktoidna |
| | | reakcija |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Nepoznato | Dehidratacija, |
| metabolizma i ishrane | | anoreksija, sindrom |
| | | lize tumora |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Rijetko | Hiponatrijemija |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Periferna |
| sistema | | neuropatija, |
| | | parestezije, |
| | | smanjenje |
| | | koštano-tetivnih |
| | | refleksa, senzorni |
| | | poremećaj, disgeuzija |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Nepoznato | Cerebrovaskularni |
| | | događaj^(*) |
| | | |
| | | Sindrom reverzibilne |
| | | posteriorne |
| | | leukoencefalopatije |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji oka | Često | Poremećaj vida, |
| | | (uključujući rijetke |
| | | slučajeve gubitka |
| | | vida) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji uha i | Često | Ototoksičnost |
| centra za ravnotežu | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Kardiološki | Često | Kardiovaskularne |
| poremećaji | | bolesti^(*) |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Nepoznato | Srčana |
| | | insuficijencija^(*) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Vaskularni poremećaji | Nepoznato | Embolija^(*), |
| | | hipertenzija, |
| | | hipotenzija |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Respiratorni, | Često | Respiratorne bolesti, |
| torakalni i | | intersticijalna |
| medijastinalni | | bolest pluća, |
| poremećaji | | bronhospazam |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Povraćanje, mučnina, |
| poremećaji | | abdominalni bol |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Često | Dijareja, |
| | | opstipacija, |
| | | oštećenje mukoznih |
| | | membrana |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Nepoznato | Stomatitis, |
| | | pankreatitis |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Alopecija, oboljenje |
| potkožnog tkiva | | kože |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Nepoznato | Urtikarija, osip, |
| | | eritem, pruritus |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Često | Mišično-skeletne |
| mišićno-skeletnog, i | | bolesti |
| vezivnog tkiva | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega i | Često | Urogenitalne bolesti |
| urinarnog sistema | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Astenija |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Nepoznato | Nekroza na mjestu |
| | | injekcije, rekacija |
| | | na mjestu injekcije, |
| | | ekstravazacija na |
| | | mjestu davanja |
| | | injekcije, eritem na |
| | | mjestu injekcije, |
| | | slabost |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Laboratorijska | Veoma često | Smanjen renalni |
| ispitivanja | | klirens kreatinina, |
| | | povećana |
| | | koncentracija uree u |
| | | krvi, povećana |
| | | alkalna fosfataza |
| | | (ALT) u krvi, |
| | | povećana aspartat- |
| | | aminotransferaza |
| | | (AST) u krvi, |
| | | abnormalni |
| | | funkcionalni testovi |
| | | jetre, smanjen |
| | | natrijum u krvi, |
| | | smanjen kalijum u |
| | | krvi, smanjen |
| | | kalcijum u krvi, |
| | | smanjen magnezijum u |
| | | krvi |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Često | Povećan bilirubin u |
| | | krvi, povećan |
| | | kreatinin u krvi, |
| | | povećana mokraćna |
| | | kiselina u krvi |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
*: Fatalno u <1%, fatalni kardiovaskularni događaji u <1% uključujući
srčanu insuficijenciju, emboliju i cerebrovaskularne kombinovane
događaje.
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema:
Mijelosupresija je toksična reakcija koja ograničava dozu karboplatina.
Kod pacijenata sa normalnim početnim vrijednostima, trombocitopenija sa
brojem trombocita manjim od 50 000/mm³ se javljala kod 25% pacijenata,
neutropenija sa brojem granulocita manjim od 1 000/mm³ kod 18%
pacijenata i leukopenija sa brojem bijelih krvnih zrnaca manjim od 2
000/mm³ kod 14% pacijenata. Najniža vrijednost se obično javljala
21.dana. Mijelosupresija se može pogoršati kombinacijom karboplatina s
drugim mijelosupresivnim suspstancama ili terapijama.
Mijelotoksičnost je mnogo teža kod prethodno liječenih pacijenata,
posebno kod pacijenata prethodno liječenih cisplatinom i pacijenata sa
oštećenom bubrežnom funkcijom. Kod pacijenta koji su lošeg opšteg
stanja, takođe dolazi do izražene leukopenije i trombocitopenije. Ovi
efekti, iako obično reverzibilni, dovode do infekcija i hemoragijskih
komplikacija kod 4%, odnosno 5% pacijenata koji su dobijali karboplatin.
Ove komplikacije dovode do smrtnog ishoda kod manje od 1% pacijenata.
Anemija sa vrijednošću hemoglobina ispod 8 g/dl, zapažena je kod 15%
pacijenata sa normalnim početnim vrijednostima. Učestalost anemije raste
sa povećanjem izloženosti karboplatinu.
Mijelosupresija može biti ozbiljnija i može trajati duže kod pacijenata
sa oštećenom bubrežnom funkcijom, koji su prethodno primali agresivnu
terapiju, lošim perfomansama, kod pacijenata starijih od 65 godina.
Kod maksimalno tolerisanih doza karboplatina koji se primjenjuje kao
pojedinačna terapija, trombocitopenija, sa brojem trombocita manjim od
50 x 10⁹ /L, se javljala približno kod trećine pacijenata. Najniža
vrijednost se obično javljala između 14. i 21. dana, sa oporavkom u roku
od 35 dana od početka terapije.
Leukopenija se javila kod približno 20% pacijenata. Najniži nivo opaža
se između 14. i 18. dana i oporavak je sporiji, a najčešće se javlja u
roku od 42 dana od početka terapije.
Neutropenija sa brojem granulocita manjim od 1 X 10⁹/L se javlja
približno kod petine pacijenata.
Nivo hemoglobina manji od 9,5 mg/100ml se javio kod 48% pacijenata sa
normalnim početnim vrijednostima.
Benigne neoplazme, maligne i nespecifične (uključujući ciste i polipe)
Prijavljeni su sekundarni akutni maligni tumori kod pacijenata koji
primaju kombinovanu citostatsku terapiju koja uključuje karboplatin.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Veoma rijetko se javljala fibroza pluća koja se manifestuje stezanjem u
grudima i dispnejom. Ovo treba razmotriti ako se isključi stanje plućne
preosjetljivosti (vidjeti pod ,,Opšti poremećaji’’ u nastavku teksta).
Gastrointestinalni poremećaji
Povraćanje se javlja kod 65% pacijenata, od kojih je kod jedne trećine u
teškom obliku. Mučnina se javlja kod dodatnih 15% pacijenata. Pacijenti
koji su prethodno bili na terapiji (posebno pacijenti prethodno liječeni
cisplatinom) skloniji su povraćanju.
Mučnina i povraćanje se obično odloženo javljaju, 6-12 h nakon primjene
karboplatina, obično prestaju tokom 24 h, i generalno, dobro reaguju na
antiemetike ili se sprječavaju primjenom antiemetika. Veća vjerovatnoća
povraćanja je kada se karboplatin daje u kombinaciji sa drugim
emeticima. Ostale gastrointestinalne tegobe su bol kod 8% pacijenata,
dijareja i opstipacija kod 6% pacijenata.
Takođe su se javljali i grčevi.
Poremećaji nervnog sistema
Periferna neuropatija (uglavnom parestezije i sniženje koštano-tetivnih
refleksa) javila se kod 4% pacijenata koji su dobijali karboplatin. Kod
pacijenata starijih od 65 godina i pacijenata prethodno liječenih
cisplatinom, kao i onih koji su u dužem periodu primali karboplatin,
postoji povećan rizik.
Klinički značajni senzorni poremećaji (npr. poremećaji vida i promjene
ukusa) javljali su se kod 1% pacijenata.
Ukupna učestalost neuroloških neželjenih dejstava je izgleda povećana
kod pacijenata koji su dobijali karboplatin u kombinovanoj terapiji.
Ovaj nalaz, takođe, može biti povezan sa dužom, kumulativnom izloženošću
lijeku.
Parestezija prisutna prije započinjanja terapije karboplatinom, naročito
ukoliko se odnosi na prethodno liječenje cisplatinom, može trajati ili
pogoršati liječenje karboplatinom (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji na nivou oka
Poremećaji vida, uključujući gubitak vida obično su povezani sa
primjenom visokih terapijskih doza kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom
funkcijom.
Poremećaji na nivou uha i labirinta
Veoma često: Subkliničko smanjenje oštrine sluha događalo se kod 15%
pacijenata u visokofrekventnom opsegu (4000-8000 Hz), što je određeno
audiogramom. Prijavljivani su i veoma rijetki slučajevi hipoakuzije.
Često: Tinitus (zujanje u ušima) je često prijavljen. Gubitak sluha kao
posljedica primjene karboplatina, može dovesti do perzistentnih simptoma
ili njihovog pogoršanja. Kod primjene karboplatina u dozama većim od
preporučenih, kao što je slučaj i sa drugim ototoksičnim agensima,
klinički značajan gubitak sluha je zabilježen kod pedijatrijskih
pacijenata.
Hepatobilijarni poremecaji
Promjena funkcije jetre zabilježena je kod pacijenata sa normalnim
početnim vrijednostima, uključujući povećanje ukupnog bilirubina kod 5%,
aspartat aminotransferaze kod 15% i alkalne fosfataze kod 24% pacijenta.
Ove promjene su generalno bile blage i reverzibilne kod približno
polovine od ukupnog broja pacijenata.
Kod malobrojnih pacijenata koji su primili veoma visoke doze
karboplatina i autolognu transplantaciju kostne srži, došlo je do teškog
poremećaja funkcionalnih testova jetre.
Slučajevi akutne, fulminantne nekroze ćelija jetre javljali su se posle
primjene visokih doza karboplatina.
Veoma često: dolazi do porasta koncentracije alkalne fosfataze češće
nego aspartat aminotransferaze, alanin aminotransferaze ili ukupnog
bilirubina, a većina ovih abnormalnosti nestaju spontano tokom
liječenja.
Rijetko: teško oštećenje jetre (uključujući akutnu nekrozu jetre) se
dešava kada se primjenjuju veće doze lijeka od preporučenih.
Bubrežni i urinarni poremećaji
Kada se primjeni u uobičajenoj dozi, nastanak poremećaja renalne
funkcije je povremen, uprkos činjenici da je karboplatin primjenjivan
bez hidratacije velikim volumenom tečnosti i/ili forsirane diureze.
Povećanje serumskog kreatinina javlja se kod 6% pacijenata, povećanje
uree kod 14% i povećanje mokraćne kiseline kod 5% pacijenata. Ove
promjene su obično blage i reverzibilne kod približno polovine
pacijenata. Dokazano je da je klirens kreatinina najosjetljiviji
pokazatelj bubrežne funkcije kod pacijenata na terapiji karboplatinom.
Kod 27% pacijenta sa početnom vrijednošću od 60 ml/min ili većom,
zapaženo je smanjenje klirensa kreatinina tokom primjene karboplatina.
Oštećenje funkcije bubrega se češće javlja kod pacijenata kod kojih se
prethodno javljala nefrotoksičnost, kao posljedica terapije cisplatinom.
Veoma često: Toksičnost bubrega obično nije dozno limitirana kod
pacijenata koji primaju karboplatin, niti zahtijevaju preventivne mjere
kao što su rehidratacija tečnošću i forsiranom diurezom.
Često: pogoršanje bubrežne funkcije, koje se ogleda smanjenjem klirensa
kreatinina ispod 60 ml/min.
Poremećaji imunog sistema
Anafilaktičke reakcije, ponekad fatalne, mogu se najčešće javiti tokom
par minuta poslije injekcije lijeka: edem lica, dispneja, tahikardija,
sniženje arterijskog krvnog pritiska, urtikarija, anafilaktički šok,
bronhospazam.
Prijavljeni su i slučajevi pojave groznice bez očiglednog uzroka.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Javljaju se eritematozni osip, groznica i svrab. Ove reakcije su slične
onima koje se viđaju poslije primjene cisplatina, ali u nekoliko
slučajeva nije bilo ukrštene reakcije.
Ispitivanja
Sniženje serumskog natrijuma, kalijuma, kalcijuma i magnezijuma se
javlja kod 29%, 20%, 22% , odnosno 29% pacijenata. Uglavnom su
zabilježeni slučajevi rane hiponatrijemije. Gubici elektrolita su mali i
većinom su bez kliničkih simptoma.
Srčani poremećaji
Zabilježeni su izolovani kardiovaskularni događaji (srčana slabost,
embolije) kao i izolovani slučajevi cerebrovaskularnih događaja.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Zabilježene su reakcije na mjestu primjene lijeka (pečenje, bol,
crvenilo, oticanje, urtikarija, nekroza sa ekstravazacijom).
Groznica, jeza i mukozitis su povremeno prijavljivani.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Tokom kliničkih studija, nijesu zabilježeni slučajevi predoziranja
lijekom.
Simptomi:
Simptomi predoziranja uključuju mijelosupresiju, oštećenje funkcije
bubrega, jetre i sluha. Izvještaji o primjeni doza do 1600 mg/m² ukazuju
da su se pacijenti osjećali veoma loše, što je bilo praćeno pojavom
dijareje i alopecije. Primjena doza karboplatina većih od preporučena je
povezano sa gubitkom vida (vidjeti dio 4.4).
Terapija:
Nema poznatog antidota. Ukoliko je neophodno, primijeniti suportivnu
terapiju za mijelosupresiju, oštećenje bubrežne, hepatičke i slušne
funkcije.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali antineoplastici, jedinjenje platine
ATC kod: L01XA02
Karboplatin, kao i cisplatin, se vezuje za DNK i dovodi do unakrsnog
povezivanja dva lanca DNK. DNK reaktivnost je u koleraciji sa
citotoksičnošću.
Pedijatrijski pacijenti: bezbjednost i efikasnost kod djece nije
utvrđena.
5.2. Farmakokinetički podaci
Kod primjene karboplatina postoji linearna povezanost između doze i
koncentracije u plazmi ukupne i slobodne (ultrafiltrat) platine.
Površina ispod krive (PIK) za ukupnu platinu takođe pokazuje linearan
odnos sa dozom, kada je klirens kreatinina ≥ 60 ml/min.
Ponovljeno doziranje tokom četiri uzastopna dana nije dovelo do
akumulacija platine u plazmi. Nakon jednočasovne infuzije (20-520
mg/m²), nivoi ukupne platine i slobodne (ultrafiltrat) platine u plazmi
opadaju bifazno prateći kinetiku prvog reda. Slobodna platina, u
početnoj fazi (t alfa) ima poluvrijeme eliminacije oko 90 minuta, a u
kasnijoj fazi (t beta) poluvrijeme eliminacije oko 6 sati. Slobodna
platina je u obliku karboplatina u prva 4 sata nakon primjene.
Vezivanje za proteine plazme u visini od 85-89%, karboplatin dostiže u
roku od 24 sata od administracije, iako u prva 4 sata, samo do 29% doze
je vezano za proteine plazme.
Karboplatin se izlučuje prvenstveno putem urina, uz oporavak od oko 65%
od primijenjene platine u roku od 24 sata. Većina lijeka se izlučuje u
prvih 6 sati. Oko 32% od date doze karboplatina se izlučuje
nepromijenjeno. Ukupni tjelesni i bubrežni klirens slobodne platine je u
korelaciji sa stopom glomerulne filtracije ali ne i tubularne sekrecije.
Pacijenti sa lošom funkcijom bubrega mogu zahtijevati prilagođavanje
doze zbog promijenjene farmakokinetike karboplatina.
Kod pedijatrijskih pacijenata klirens karboplatina varira za 3 do 4
puta. Kao i kod odraslih pacijenata, literatura ukazuje na to da
bubrežna funkcija može doprinijeti varijacijama klirensa karboplatina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pokazano je da je djelovanje karboplatina embriotoksično i mutageno kod
pacova. On je mutagen in vivo, kao i in vitro i, mada karcinogeni
potencijal karboplatina nije proučavan, pokazalo se da su jedinjenja sa
sličnim mehanizmom djelovanja i mutagenošću kancerogena.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije koristiti sa drugim ljekovima, osim sa onim
ljekovima koji su navedeni u dijelu 6.6.
Karboplatin može reagovati sa aluminijumom i stvoriti crni precipitat.
Za pripremu i primjenu karboplatina se ne smiju koristiti igle,
špricevi, kateteri ili kompleti za intravensku primjenu koji sadrže
aluminijum koji može doći u kontakt sa karboplatinom. Precipitacija može
dovesti do smanjenja antineoplastične akrivnosti.
6.3. Rok upotrebe
Prije otvaranja bočice
2 godine
Nakon razblaživanja
Hemijska i fizička stabilnost dokazana je nakon razblaživanja sa
glukozom, rastvorom za infuziju, 5% u toku 30 sati na temperaturi 2 - 8
°C i 24 sata na temperaturi do 25 °C i nakon razblaživanja sa natrijum
hloridom, rastvorom za infuziju 0,9% u toku 30 sati na temperaturi 2 - 8
°C i 8 sati na temperaturi do 25 °C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primijeniti nakon
pripreme za upotrebu.
Ako se odmah ne upotrijebi, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su
odgovornost korisnika, osim ako se razblaživanje ne vrši pod
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. U tim uslovima rok
upotrebe rekonstituisanog rastvora iznosi 24 sata na temperaturi od 2 -
8°C.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Uslovi čuvanja prije prvog otvaranja: na temperaturi do 25ºC. Ne držati
u frižideru i ne zamrzavati.
Lijek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja razblaženog lijeka vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Karboplatin infuzija se isporučuje u bočici od 15 ml, od tamnog stakla
(tip I) koja sadrži 15 ml koncentrata za rastvor. Bočice su zatvorene
sivim butilnim gumenim čepom / Grey Westar gumeni čep sa aluminijumskim
flip off zatvaračem. U jednom pakovanju se nalazi 1 bočica.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu.
Kontaminacija
U slučaju kontakta karboplatina sa očima ili kožom, oprati područje
većom količinom vode ili fiziološkog rastvora. Krema se može koristiti
za tretman prolaznog uboda kože. Zatražite medicinski savjet u slučaju
kontakta lijeka sa očima.
Odlaganje:
Bilo koji neiskorišćen lijek ili otpadni materijal trebalo bi odlagati u
skladu sa važećim propisima.
Razblaživanje:
Prije davanja infuzije, lijek se mora razblažiti sa 5% rastvorom glukoze
ili 0,9% rastvorom natrijum hlorida, do najniže koncentracije od
0,5mg/ml.
Vodič za bezbjedno rukovanje antineoplastičnim ljekovima
1. Samo osoblje obučeno za bezbjednu primjenu hemoterapijskih sredstava
treba da obavlja pripremu lijeka za primjenu.
2.Priprema lijeka treba da se obavlja u posebnom, isključivo za tu
svrhu, namijenjenom prostoru.
3. Treba koristiti zaštitne rukavice.
4. Treba preduzeti mjere opreza kako bi se izbjeglo da lijek slučajno
dođe u dodir sa očima. U slučaju dodira sa očima, isprati vodom i / ili
fiziološkim rastvorom.
5. Pripremu citotoksičnih preparata ne smiju da obavljaju trudnice.
6. Treba preduzeti adekvatnu zaštitu i mjere opreza prilikom uklanjanja
opreme (špricevi, igle, itd) koja se koristi za rekonstituciju
citotoksičnih ljekova. Sav iskorišćeni materijal, uključujući pri tome i
tjelesni otpad, odnosno tjelesne izlučevine, se može odlagati
stavljanjem u dvostruko zapečaćene polietilenske kese. Spaljivanje
vršiti na temperaturi od 1000 ° C. Tečni otpad se može isprati velikom
količinom vode.
7. Radnu površinu treba prekriti upijajućim papirom sa plastičnom
pozadinom, koji služi za jednokratnu upotrebu.
8. Na svim špricevima i kompletima treba koristiti Luer-Lock-ov pribor.
Kako bi se izbjeglo eventualno stvaranje aerosola, a da bi se umanjio
pritisak, preporučuje se upotreba velike igle za bušenje, kao i igle za
odvod vazduha.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/1522 - 6905
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
12.07.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
Carboplatin Accord, 10mg/ml; koncentrat za rastvor za infuziju
INN: karboplatin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 10 mg karboplatina.
Bočica od 15 ml sadrži 150 mg karboplatina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Bistar, bezbojan do blago žuti rastvor bez vidljivih čestica.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Carboplatin Accord je indikovan za liječenje:
1. Epitelijalnog karcinoma ovarijuma u uznapredovaloj fazi bolesti i to:
- Kao prva linija terapije
- Kao druga linija terapije, u slučajevima kada ni jedna druga terapija
nije dala rezultate
2. Mikrocelularnog karcinoma pluća.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje i način primjene
Lijek karboplatin se primjenjuje samo intravenski.
Preporučena doza karboplatina kod odraslih pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega (npr. klirens kreatinina >60ml/min), koji prethodno
nijesu primali terapiju, iznosi 400 mg/m² tjelesne površine, kao
pojedinačna intravenska doza primijenjena infuzijom u trajanju od 15 do
60 minuta. Alternativno, za određivanje doze može se koristiti dolje
navedena Kalvertova formula:
Doza (mg) = ciljna PIK (mg/ml x min) x (GFR ml/min + 25)
------------------------------------------------------------------------
Ciljna PIK (površina Planirana hemoterapija Terapijski status
ispod krive) pacijenta
------------------------ ----------------------- -----------------------
5 – 7 mg/ml x min Monoterapija Prethodno neliječen
karboplatinom
4 – 6 mg/ml x min Monoterapija Prethodno liječen
karboplatinom
4 - 6 mg/ml x min Karboplatin plus Prethodno neliječen
ciklofosfamid
------------------------------------------------------------------------
Napomena: primjenom Kalvertove formule ukupna doza karboplatina se
izražava u mg, ne u mg/m².
Terapiju ne treba ponavljati dok ne prođu 4 nedjelje od prethodnog
terapijskog ciklusa karboplatinom i/ili dok broj neutrofila ne dostigne
najmanje 2000 ćelija/mm³, a broj trombocita najmanje 100000 ćelija/mm³.
Smanjenje inicijalne doze za 20%-25% se preporučuje kod pacijenata kod
kojih postoje faktori rizika kao što su prethodno liječenje
mijelosupresije i loš status (ECOG-Zubrod 2-4 ili Karnofsky ispod 80).
Preporučuje se da se tokom prvog ciklusa karboplatina krvna slika
kontroliše nedjeljno, a radi prilagođavanja doze i planiranja daljeg
liječenja.
Igle i intravenski setovi koji sadrže aluminijum koji može doći u
kontakt sa karboplatinom, ne smiju se koristiti za pripremu ili primjenu
lijeka. Aluminijum reaguje sa karboplatinom što dovodi do formiranja
precipitata i/ili smanjenja jačine lijeka.
Potrebno je preduzeti odgovarajuće bezbjednosne mjere za opasne
supstance tokom rukovanja i primjene ovog lijeka. Osoblje koje rukuje
ovim lijekom treba da bude dobro obučeno za rad sa citotoksičnim
ljekovima i zaštićeno odgovarajućom opremom (zaštitne rukavice, maska za
lice i zaštitna odjeća).
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, treba primjenjivati niže
doze karboplatina (prema Kalvertovoj formuli) i često kontrolisati
hematološke i parametre bubrežne funkcije.
Pacijenti sa klirensom kreatinina ispod 60ml/min imaju povećan rizik od
razvoja teške mijelosupresije. Frekvenca pojave teške leukopenije,
neutropenije ili trombocitopenije je održavana na oko 25%, primjenom
sljedećeg režima doziranja:
-----------------------------------------------------------------------
Klirens kreatinina Inicijalna doza (Dan 1)
-------------------------- --------------------------------------------
41-59 ml/min 250 mg/m² I.V.
16-40 ml/min 200 mg/m² I.V.
-----------------------------------------------------------------------
Postoje ograničene podaci o primjeni injekcija karboplatina kod
pacijenata sa klirensom kreatinina 15 mm/min ili manjim, tako da se ne
može dati preporuka za doziranje.
Sve gore navedene preporuke za doziranje se odnose na inicijalni
terapijski ciklus. Doziranje u sljedećim terapijskim ciklusima treba
prilagoditi podnošljivosti terapije od strane pacijenata i prihvatljivom
nivou mijelosupresije.
Kombinovana terapija
Optimalna primjena karboplatina u kombinaciji sa drugim
mijelosupresivnim ljekovima zahtijeva prilagođavanje doze u zavisnosti
od lijeka koji se istovremeno primjenjuje i usvojenog protokola
liječenja.
Pedijatrijska populacija
Podaci o primjeni karboplatina kod pedijatrijskih pacijenata su
nedovoljni da bi se dale preporuke za doziranje u ovoj populaciji.
Stariji pacijenti
Kod pacijenata starijih od 65 godina, prilagođavanje karboplatina je
potrebno tokom prvog i sljedećih terapijskih ciklusa, u zavisnosti od
opšteg stanja pacijenta.
Rastvaranje i razblaživanje
Lijek se prije primjene mora razblažiti; vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Karboplatin je kontraindikovan kod pacijenata:
- sa povećanom osjetljivošću na aktivnu supstancu ili pomoćne supstance
navedene u dijelu 6.1;
- sa postojećom teškom mijelosupresijom;
- sa postojećim teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina <30
ml/min), osim ako ljekar procijeni
da je korist za pacijenta veća od rizika
- sa tumorima koji krvare;
- koji istovremeno sa ovim lijekom treba da prime i vakcinu protiv žute
groznice (vidjeti dio 4.5);
- sa preosjetljivošću na karboplatin ili supstance koje sadrže platinu u
anamnezi
Prodešavanje doze omogućava primjenu lijeka kod blagih oštećenja
(vidjeti dio 4.2).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Mijelosupresija
Mijelosupresija, kao posljedica primjene karboplatina, je blisko
povezana sa bubrežnim klirensom: kod pacijenata sa abnormalnom funkcijom
bubrega ili kod pacijenata koji istovremeno dobijaju terapiju drugim
ljekovima sa nefrotoksičnim potencijalnom će se najverovatnije javiti
teška ili produžena mijelosupresija, naročito trombocitopenija.
Parametre renalne funkcije treba procjenjivati prije, tokom i nakon
završetka terapije karboplatinom. Početnu dozu karboplatina kod ovih
grupa pacijenata treba odgovarajuće smanjiti (vidjeti dio 4.2.), a
efekte lijeka pažljivo pratiti čestim analizama krvne slike u periodu
između terapijskih ciklusa. Mijelosupresivni efekti mogu biti aditivni
kod pacijenata koji primaju konkomitantnu hemoterapiju.
Krvnu sliku (uključujući trombocite, leukocite i hemoglobin) treba
prekontrolisati tokom i nakon završetka terapije. Kombinovana terapija
sa drugom mijelosupresivnim ljekovima može zahtijevati promjenu
doziranja/rasporeda primjene lijeka, da bi se smanjili aditivni efekti.
Terapiju, generalno, ne treba ponavljati dok ne prođu 4 nedjelje od
prethodnog terapijskog ciklusa karboplatinom, kako bi se krvni elementi
vratili na zadovoljavajući nivo.
Pacijenti sa teškom ili perzistentnom mijelosupresijom su pod većim
rizikom od pojave komplikacija infekcija, uključujući i fatalne ishode
(vidjeti dio 4.8). Ukolko se nešto od ovoga javi, terapiju treba
prekinuti i razmotriti promjenu doze ili prekid terapije karboplatinom.
Alergijske reakcije
Kao i kod drugih ljekova koji sadrže platinu, alergijske reakcije
najčešće se javljaju tokom primjene lijeka i zahtijevaju prestanak
primjene lijeka. Pacijente treba pažljivo pratiti i obezbijediti im
simptomatsku terapiju (uključujući antihistaminike, adrenalin i/ili
glukokortikoide). Ukrštene reakcije, ponekad fatalne, zabilježene su
tokom primjene svih preparata koji sadrže platinu (vidjeti djelove 4.3.
i 4.8.).
Zatvarač bočice sadrži priprodnu suvu gumu (derivat lateksa), koji može
izazvati alergijsku reakciju.
Renalna toksičnost
Kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije, efekat karboplatina na
hematopoetski sistem je izraženiji i dugotrajniji nego kod pacijenata sa
očuvanom bubrežnom funkcijom. U ovoj rizičnoj grupi pacijenata, terapija
karboplatinom mora da se sprovodi sa posebnim oprezom (vidjeti dio 4.2).
Upozorenja
Karboplatin treba davati pacijentima isključivo pod nadzorom ljekara
specijaliste, koji ima iskustva u primjeni antineoplastičnih ljekova.
Treba da budu dostupne dijagnostičke i terapijske procedure za
sprovodjenje terapije i kontrolu mogućih komplikacija.
Krvna slika, kao i testovi za ispitivanje funkcije jetre i bubrega
moraju se redovno sprovoditi. Krvnu sliku treba prekontrolisati prije
početka terapije karboplatinom, a kasnije jednom nedjeljno. Primjenu
lijeka treba obustaviti ukoliko rezultati testova ukazuju na supresiju
kostne srži ili poremećaje funkcije bubrega ili jetre.
Hematološka toksičnost
Leukopenija, neutropenija i trombocitopenija su dozno-zavisne i
ograničavaju doziranje. Krvnu sliku treba često pratiti u toku primjene
karboplatina, kao i u slučaju pojave toksičnosti, sve dok se ne postigne
oporavak. Najniža vrijednost se prosječno javlja 21. dana kod pacijenata
na monoterapiji karboplatinom i 15. dana kod pacijenata koji dobijaju
karboplatin u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim agensima. Po
pravilu, pojedinačne, intermitentne cikluse karboplatina ne treba
ponavljati dok se ne normalizuje broj leukocita, neutrofila i
trombocita. Najniži nivoi trombocita najčešće se javljaju između 14. i
21. dana od primjene karboplatina. Veće smanjenje se vidi kod pacijenata
koji su prethodno primili ekstenzivnu mijelosupresivnu hemoterapiju.
Najniži nivoi bijelih krvnih ćelija se javljaju uglavnom između 14. i
28.dana od početka terapije. Ako broj neutrofila padne ispod 2000
ćelija/mm³ ili trombocita manje od 100.000 ćelija/mm³, treba uzeti u
obzir odlaganje terapije karboplatinom dok oporavak parametara kostne
srži ne bude očigledan. Ovaj oporavak obično traje 5 do 6 nedjelja.
Transfuzije mogu biti neophodne i preporučuje se smanjenje doze za
naknadni tretman.
Anemija je česta i kumulativna i veoma rijetko zahtijeva primjenu
transfuzije.
Hemolitičko-uremijski sindrom (eng. Haemolytical Uraemic Syndrome - HUS)
Hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) je neželjeno dejstvo koja može
ugroziti život. Primjena karboplatina mora se prekinuti kod prvih
znakova koji na bilo koji način mogu upućivati na mikroangiopatsku
hemolitičku anemiju, kao što je naglo opadanje hemoglobina uz
istovremenu trombocitopeniju, povećanje serumskog bilirubina, serumskog
kreatinina, uree u krvi ili LDH. Bubrežna insuficijencija može biti
ireverzibilna i nakon prekida terapije može zahtijevati dijalizu.
Slučajevi akutne promijelocitne leukemije i mijelodisplastični
sindrom/akutna mijeloidna leukemija su zabilježeni nekoliko godina nakon
terapije karboplatinom ili drugom antineoplastičnom terapijom.
Veno-okluzivna bolest jetre
Zabilježeni su i slučajevi veno-okluzivne bolesti jetre (sindrom
opstrukcije sinusioda jetre), od kojih su neki bili fatalni. Pacijente
treba pažljivo pratiti na pojavu zakova i simptoma abnormalnosti
funkcije jetre ili portalne hipertenzije, koji nijesu očigledno
posljedica metastaza u jetri.
Sindrom lize tumora (eng. Tumour lysis syndrome - TLS)
U postmarketinškom praćenju sindrom lize tumora je prijavljen kod
pacijenata nakon primjene karboplatina, kao monoterapije, ili u
kombinaciji sa drugim hemoterapeuticima. Pacijente kod kojih postoji
rizik od pojave sindroma lize tumora, kao što su oni sa brzorastućim
tumorima, sa velikom tumorskom masom ili visoko osjetljivi na
citotoksične ljekove, treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće
mjere opreza.
Renalna toksičnost
Učestalost i ozbiljnost nefrotoksičnosti izraženiji su kod pacijenata
čija je funkcija bubrega bila oštećena prije primjene karboplatina. Nije
jasno ustanovljeno da li odgovarajuća hidratacija može spriječiti
oštećenje bubrega kod ovih pacijenata, ali smanjenje doze ili prekid
terapije su neophodni ukoliko postoji težak poremećaj parametara
ispitivanja funkcije bubrega. Oštećenje funkcije bubrega se češće javlja
kod pacijenata kod kojih se prethodno javila nefrotoksičnost, kao
posljedica primjene cisplatina.
Neurotoksičnost
Iako su znaci periferne neurološke toksičnosti, generalno, česti i
blagi, ograničeni na paresteziju i sniženje koštano-tetivnih refleksa,
njihova učestalost je povećana kod pacijenta starijih od 65 godina i/ili
kod kod pacijenta koju su prethodno dobijali cisplatin. Praćenje
pacijenta i neurološke preglede treba redovno sprovoditi.
Poremećaji vida, uključujući gubitak vida, zabilježeni su kod pacijenata
sa oštećenom bubrežnom funkcijom poslije primjene injekcija karboplatina
u dozama većim od preporučenih. Do oporavka vida, potpunog ili u
značajnom stepenu, dolazi u nedjeljama poslije prekida primjene ovih
visokih doza lijeka.
Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (eng. Reversible
Posterior Leukoencephalopathy Syndrome PRES)
Zabilježeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne
leukoencefalopatije (PRES) kod pacijenata koji su primali karboplatin u
kombinaciji sa hemoterapijom. Javlja se rijetko i reverzibilan je
(prestaje nakon obustavljanja terapije), pri čemu se brzo razvija
neurološki poremećaj koji obuhvata epileptičke napade, hipertenziju,
glavobolju, konfuziju, sljepilo i druge poremećaje vida i neurološke
poremećaje (vidjeti dio 4.8). Dijagnoza sindroma reverzibilne
posteriorne leukoencefalopatije se zasniva na radiološkoj potvrdi,
najbolje primjenom magnetne rezonance.
Primjena kod starijih pacijenata
U studijama koje su uključile kombinovanu terapiju karboplatinom i
ciklofosfamidom, kod starijih pacijenata koji su dobijali karboplatin
bila je veća vjerovatnoća za nastanak teške trombocitopenije, u
poređenju sa mlađim pacijentima. Pošto je bubrežna funkcija kod starih
često smanjena, to treba uzeti u obzir kod određivanja doze.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost kod djece nije utvrđena.
Ostalo
Tokom terapije karboplatinom zabilježena su oštećenja sluha.
Ototoksičnost može da bude izraženija kod djece i češće se javlja kod
pacijenata koji su prethodno liječeni cisplatinom. Slučajevi vremenski
odloženog gubitka sluha su bili zabilježeni u pedijatrijskoj populaciji
pacijenata. Kod ove populacije se preporučuje dugotrajno audiometrijsko
praćenje.
Primjena živih ili živih atenuisanih vakcina kod pacijenata sa
oslabljenim imunitetom zbog primjene hemoterapijskih agenasa,
uključujući karboplatin, može dovesti do ozbiljnih ili fatalnih
infekcija. Vakcinaciju živim vakcinama treba izbjeći kod pacijenata koji
primaju karboplatin. Mrtve ili inaktivisane vakcine mogu se
primjenjivati. Međutim, odgovor na ove vakcine može biti smanjen.
Opremu koja sadrži aluminijum ne treba koristiti tokom pripreme i
primjene karboplatina (vidjeti dio 4.5).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Karboplatin može reagovati sa aluminijumom i dovesti do nastanka crnog
precipitata. Igle, špricevi, kateteri ili kompleti za IV primjenu lijeka
koji sadrže aluminijum i koji mogu doći u kontakt sa karboplatinom, ne
treba koristiti za pripremanje i primjenu lijeka.
Zbog povećanog rizika od tromboze kod postojanja tumora, česta je
antikoagulantna terapija. Zbog velike intraindividualne varijabilnosti u
koagulaciji krvi tokom bolesti i eventualnih interakcija između oralnih
antikoagulansa i antikancerskih ljekova, potrebno je, ako se odluči da
se pacijentu da oralni antikoagulans, povećati učestalost kontrole INR.
Potreban je oprez i mnogo češća kontrola i praćenje INR tokom
istovremene primjene varfarina i karboplatina, jer je zabilježeno
povećanje INR.
Istovremena primjena je kontraindikovana
- Vakcinacija protiv žute groznice: rizik od vakcinalne bolesti (vidjeti
dio 4.3.).
Istovremena primjena se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4)
- Žive atenuisane vakcine (izuzev žute groznice koja je
kontraindikovana): rizik od sistemske, moguće fatalne bolesti. Rizik je
povećan kod imunusuprimiranih osoba zbog prirode bolesti. Primjenjivati
inaktivisane vakcine, ako postoje (poliomijelitis).
- Fenitoin, fosfenitoin: rizik od egzacerbacije konvulzija zbog smanjene
intestinalne resorpcije fenitoina usljed primjene citotoksičnog lijeka
ili povećan rizik od toksičnosti, ili gubitak efikasnosti citotoksičnog
lijeka zbog povećanog hepatičkog metabolizma izazvanog fenitoinom
Istovremenu primjenu treba razmotriti
- Ciklosporin (i ekstrapolacijom takrolimusa i sirolimusa): izražena
imunosupresija sa rizikom od limfoproliferacije.
- Nefrotoksični ili ototoksični ljekovi, kao što su aminoglikozidi,
vankomicin, kapreomicin i diuretici, jer može doći do pojačanja ili
pogoršanja toksičnosti zbog uticaja karboplatina na renalni klirens ovih
supstanci.
- Aminoglikozidi: istovremenu primjenu karboplatina i aminoglikozida
treba razmotriti zbog kumulativne nefrotoksičnosti i toksičnog dejstva
na sluh, posebno kod pacijenata sa teško oštećenom bubrežnom funkcijom.
- Diuetici Henleove petlje: istovremenu primjenu karboplatina i
diuretika Henleove petlje treba razmotriti zbog kumulativne
nefrotoksičnosti i toksičnosti za sluh.
Primjena karboplatina u kombinaciji sa drugim mijelosupresivnim agensima
mora veoma pažljivo da se planira kada su u pitanju doziranje i vrijeme
primjene, da bi se minimizirala aditivna dejstava.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Supresija gonada koja dovodi do amenoreje i azospermije, može se javiti
kod pacijenata koji primaju antineoplastičnu terapiju. Ovi efekti su
izgleda povezani sa dozom i dužinom primjene i mogu da budu
ireverzibilni. Predviđanje stepena oštećenja funkcije testisa i
ovarijuma je komplikovano zbog česte kombinovane primjene više
antineoplastičnih ljekova. Tada je teško procijeniti efekte pojedinačnih
ljekova.
Muškarcima u godinama polne zrelosti koji su na terapiji karboplatinom
se ne preporučuje potomstvo tokom trajanja terapije, kao i u periodu do
6 mjeseci nakon završetka terapije. Takođe, preporučuje se da potraže
savjet o čuvanju sperme prije početka terapije, zbog mogućnosti nastanka
ireverzibilnog steriliteta zbog primjene karboplatina.
Trudnoća
Injekcije karboplatina mogu izazvati oštećenje fetusa kada se primijene
kod trudnica Pokazano je da su injekcije karboplatina embriotoksične i
teratogene kod pacova koji su primali lijek tokom perioda organogeneze.
Kontrolisane studije kod trudnica nijesu sprovedene.
Bezbjedna primjena karboplatina u trudnoći nije utvrđena. Ispitivanja na
životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost. Pokazano je da je
karboplatin embriotoksičan i teratogen kod pacova i mutagen in vivo i in
vitro.
Bezbjedna upotreba karboplatina tokom trudnoće nije utvrđena: studije
kod životinja pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti 5.3.). I
muškarci i žene koje primaju karboplatin treba da budu informisani o
potencijalnom riziku na štetne efekte na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).
Za žene koje su trudne ili planiraju potomstvo za vrijeme terapije
savjetuje se korišćenje efikasne kontracepcije. Karboplatin ne treba
koristiti kod trudnica, osim ukoliko korist za majku ne prevazilazi
mogući rizik za fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se karboplatin izlučuje u humano mlijeko.
Zbog mogućih štetnih efekata na odojče, ako je tokom perioda dojenja
neophodna primjena lijeka, dojenje se mora prekinuti.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju lijeka na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama. Međutim, karboplatin može izazvati
mučninu, povraćanje, poremećaje vida i ototoksičnost. Zbog toga,
pacijente treba upozoriti na moguć uticaj ovih neželjenih dejstava na
sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Učestalost prijavljenih neželjenih dejstava je zasnovana na kumulativnoj
bazi podataka 1893 pacijenta koji su dobijali karboplatin kao
monoterapiju i postmarketinškom iskustvu.
Neželjena dejstva su prikazana prema MedDRA klasifikaciji, korišćenjem
sljedećih kategorija učestalosti:
- Veoma često (≥ 1/10)
- Često (≥ 1/100 do < 1/10)
- Povremeno (≥ 1/1,000 do < 1/100)
- Rijetko (≥ 1/10,000 do < 1/1,000)
- Veoma rijetko (< 1/10,000)
- Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | MedDRA termin |
+:======================+:======================+:======================+
| Neoplazme, maligne i | Nepoznato | Sekundarni malignitet |
| benigne i | | povezan sa terapijom |
| nespecifične | | |
| (uključujući ciste i | | |
| polipe) | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Infekcije i | Često | Infekcije^(*) |
| infestacije | | |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Nepoznato | Pneumonija |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma često | Trombocitopenija, |
| limfnog sistema | | neutropenija, |
| | | leukopenija, anemija |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Često | Hemoragija^(*) |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Nepoznato | Insuficijencija |
| | | koštane srži, |
| | | hemolitički- uremički |
| | | sindrom |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Rijetko | febrilna neutropenija |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji imunog | Često | Preosjetljivost, |
| sistema | | anafilaktoidna |
| | | reakcija |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Nepoznato | Dehidratacija, |
| metabolizma i ishrane | | anoreksija, sindrom |
| | | lize tumora |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Rijetko | Hiponatrijemija |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Periferna |
| sistema | | neuropatija, |
| | | parestezije, |
| | | smanjenje |
| | | koštano-tetivnih |
| | | refleksa, senzorni |
| | | poremećaj, disgeuzija |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Nepoznato | Cerebrovaskularni |
| | | događaj^(*) |
| | | |
| | | Sindrom reverzibilne |
| | | posteriorne |
| | | leukoencefalopatije |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji oka | Često | Poremećaj vida, |
| | | (uključujući rijetke |
| | | slučajeve gubitka |
| | | vida) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji uha i | Često | Ototoksičnost |
| centra za ravnotežu | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Kardiološki | Često | Kardiovaskularne |
| poremećaji | | bolesti^(*) |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Nepoznato | Srčana |
| | | insuficijencija^(*) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Vaskularni poremećaji | Nepoznato | Embolija^(*), |
| | | hipertenzija, |
| | | hipotenzija |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Respiratorni, | Često | Respiratorne bolesti, |
| torakalni i | | intersticijalna |
| medijastinalni | | bolest pluća, |
| poremećaji | | bronhospazam |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Povraćanje, mučnina, |
| poremećaji | | abdominalni bol |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Često | Dijareja, |
| | | opstipacija, |
| | | oštećenje mukoznih |
| | | membrana |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Nepoznato | Stomatitis, |
| | | pankreatitis |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Alopecija, oboljenje |
| potkožnog tkiva | | kože |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Nepoznato | Urtikarija, osip, |
| | | eritem, pruritus |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Često | Mišično-skeletne |
| mišićno-skeletnog, i | | bolesti |
| vezivnog tkiva | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega i | Često | Urogenitalne bolesti |
| urinarnog sistema | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Astenija |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Nepoznato | Nekroza na mjestu |
| | | injekcije, rekacija |
| | | na mjestu injekcije, |
| | | ekstravazacija na |
| | | mjestu davanja |
| | | injekcije, eritem na |
| | | mjestu injekcije, |
| | | slabost |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Laboratorijska | Veoma često | Smanjen renalni |
| ispitivanja | | klirens kreatinina, |
| | | povećana |
| | | koncentracija uree u |
| | | krvi, povećana |
| | | alkalna fosfataza |
| | | (ALT) u krvi, |
| | | povećana aspartat- |
| | | aminotransferaza |
| | | (AST) u krvi, |
| | | abnormalni |
| | | funkcionalni testovi |
| | | jetre, smanjen |
| | | natrijum u krvi, |
| | | smanjen kalijum u |
| | | krvi, smanjen |
| | | kalcijum u krvi, |
| | | smanjen magnezijum u |
| | | krvi |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Često | Povećan bilirubin u |
| | | krvi, povećan |
| | | kreatinin u krvi, |
| | | povećana mokraćna |
| | | kiselina u krvi |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
*: Fatalno u <1%, fatalni kardiovaskularni događaji u <1% uključujući
srčanu insuficijenciju, emboliju i cerebrovaskularne kombinovane
događaje.
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema:
Mijelosupresija je toksična reakcija koja ograničava dozu karboplatina.
Kod pacijenata sa normalnim početnim vrijednostima, trombocitopenija sa
brojem trombocita manjim od 50 000/mm³ se javljala kod 25% pacijenata,
neutropenija sa brojem granulocita manjim od 1 000/mm³ kod 18%
pacijenata i leukopenija sa brojem bijelih krvnih zrnaca manjim od 2
000/mm³ kod 14% pacijenata. Najniža vrijednost se obično javljala
21.dana. Mijelosupresija se može pogoršati kombinacijom karboplatina s
drugim mijelosupresivnim suspstancama ili terapijama.
Mijelotoksičnost je mnogo teža kod prethodno liječenih pacijenata,
posebno kod pacijenata prethodno liječenih cisplatinom i pacijenata sa
oštećenom bubrežnom funkcijom. Kod pacijenta koji su lošeg opšteg
stanja, takođe dolazi do izražene leukopenije i trombocitopenije. Ovi
efekti, iako obično reverzibilni, dovode do infekcija i hemoragijskih
komplikacija kod 4%, odnosno 5% pacijenata koji su dobijali karboplatin.
Ove komplikacije dovode do smrtnog ishoda kod manje od 1% pacijenata.
Anemija sa vrijednošću hemoglobina ispod 8 g/dl, zapažena je kod 15%
pacijenata sa normalnim početnim vrijednostima. Učestalost anemije raste
sa povećanjem izloženosti karboplatinu.
Mijelosupresija može biti ozbiljnija i može trajati duže kod pacijenata
sa oštećenom bubrežnom funkcijom, koji su prethodno primali agresivnu
terapiju, lošim perfomansama, kod pacijenata starijih od 65 godina.
Kod maksimalno tolerisanih doza karboplatina koji se primjenjuje kao
pojedinačna terapija, trombocitopenija, sa brojem trombocita manjim od
50 x 10⁹ /L, se javljala približno kod trećine pacijenata. Najniža
vrijednost se obično javljala između 14. i 21. dana, sa oporavkom u roku
od 35 dana od početka terapije.
Leukopenija se javila kod približno 20% pacijenata. Najniži nivo opaža
se između 14. i 18. dana i oporavak je sporiji, a najčešće se javlja u
roku od 42 dana od početka terapije.
Neutropenija sa brojem granulocita manjim od 1 X 10⁹/L se javlja
približno kod petine pacijenata.
Nivo hemoglobina manji od 9,5 mg/100ml se javio kod 48% pacijenata sa
normalnim početnim vrijednostima.
Benigne neoplazme, maligne i nespecifične (uključujući ciste i polipe)
Prijavljeni su sekundarni akutni maligni tumori kod pacijenata koji
primaju kombinovanu citostatsku terapiju koja uključuje karboplatin.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Veoma rijetko se javljala fibroza pluća koja se manifestuje stezanjem u
grudima i dispnejom. Ovo treba razmotriti ako se isključi stanje plućne
preosjetljivosti (vidjeti pod ,,Opšti poremećaji’’ u nastavku teksta).
Gastrointestinalni poremećaji
Povraćanje se javlja kod 65% pacijenata, od kojih je kod jedne trećine u
teškom obliku. Mučnina se javlja kod dodatnih 15% pacijenata. Pacijenti
koji su prethodno bili na terapiji (posebno pacijenti prethodno liječeni
cisplatinom) skloniji su povraćanju.
Mučnina i povraćanje se obično odloženo javljaju, 6-12 h nakon primjene
karboplatina, obično prestaju tokom 24 h, i generalno, dobro reaguju na
antiemetike ili se sprječavaju primjenom antiemetika. Veća vjerovatnoća
povraćanja je kada se karboplatin daje u kombinaciji sa drugim
emeticima. Ostale gastrointestinalne tegobe su bol kod 8% pacijenata,
dijareja i opstipacija kod 6% pacijenata.
Takođe su se javljali i grčevi.
Poremećaji nervnog sistema
Periferna neuropatija (uglavnom parestezije i sniženje koštano-tetivnih
refleksa) javila se kod 4% pacijenata koji su dobijali karboplatin. Kod
pacijenata starijih od 65 godina i pacijenata prethodno liječenih
cisplatinom, kao i onih koji su u dužem periodu primali karboplatin,
postoji povećan rizik.
Klinički značajni senzorni poremećaji (npr. poremećaji vida i promjene
ukusa) javljali su se kod 1% pacijenata.
Ukupna učestalost neuroloških neželjenih dejstava je izgleda povećana
kod pacijenata koji su dobijali karboplatin u kombinovanoj terapiji.
Ovaj nalaz, takođe, može biti povezan sa dužom, kumulativnom izloženošću
lijeku.
Parestezija prisutna prije započinjanja terapije karboplatinom, naročito
ukoliko se odnosi na prethodno liječenje cisplatinom, može trajati ili
pogoršati liječenje karboplatinom (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji na nivou oka
Poremećaji vida, uključujući gubitak vida obično su povezani sa
primjenom visokih terapijskih doza kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom
funkcijom.
Poremećaji na nivou uha i labirinta
Veoma često: Subkliničko smanjenje oštrine sluha događalo se kod 15%
pacijenata u visokofrekventnom opsegu (4000-8000 Hz), što je određeno
audiogramom. Prijavljivani su i veoma rijetki slučajevi hipoakuzije.
Često: Tinitus (zujanje u ušima) je često prijavljen. Gubitak sluha kao
posljedica primjene karboplatina, može dovesti do perzistentnih simptoma
ili njihovog pogoršanja. Kod primjene karboplatina u dozama većim od
preporučenih, kao što je slučaj i sa drugim ototoksičnim agensima,
klinički značajan gubitak sluha je zabilježen kod pedijatrijskih
pacijenata.
Hepatobilijarni poremecaji
Promjena funkcije jetre zabilježena je kod pacijenata sa normalnim
početnim vrijednostima, uključujući povećanje ukupnog bilirubina kod 5%,
aspartat aminotransferaze kod 15% i alkalne fosfataze kod 24% pacijenta.
Ove promjene su generalno bile blage i reverzibilne kod približno
polovine od ukupnog broja pacijenata.
Kod malobrojnih pacijenata koji su primili veoma visoke doze
karboplatina i autolognu transplantaciju kostne srži, došlo je do teškog
poremećaja funkcionalnih testova jetre.
Slučajevi akutne, fulminantne nekroze ćelija jetre javljali su se posle
primjene visokih doza karboplatina.
Veoma često: dolazi do porasta koncentracije alkalne fosfataze češće
nego aspartat aminotransferaze, alanin aminotransferaze ili ukupnog
bilirubina, a većina ovih abnormalnosti nestaju spontano tokom
liječenja.
Rijetko: teško oštećenje jetre (uključujući akutnu nekrozu jetre) se
dešava kada se primjenjuju veće doze lijeka od preporučenih.
Bubrežni i urinarni poremećaji
Kada se primjeni u uobičajenoj dozi, nastanak poremećaja renalne
funkcije je povremen, uprkos činjenici da je karboplatin primjenjivan
bez hidratacije velikim volumenom tečnosti i/ili forsirane diureze.
Povećanje serumskog kreatinina javlja se kod 6% pacijenata, povećanje
uree kod 14% i povećanje mokraćne kiseline kod 5% pacijenata. Ove
promjene su obično blage i reverzibilne kod približno polovine
pacijenata. Dokazano je da je klirens kreatinina najosjetljiviji
pokazatelj bubrežne funkcije kod pacijenata na terapiji karboplatinom.
Kod 27% pacijenta sa početnom vrijednošću od 60 ml/min ili većom,
zapaženo je smanjenje klirensa kreatinina tokom primjene karboplatina.
Oštećenje funkcije bubrega se češće javlja kod pacijenata kod kojih se
prethodno javljala nefrotoksičnost, kao posljedica terapije cisplatinom.
Veoma često: Toksičnost bubrega obično nije dozno limitirana kod
pacijenata koji primaju karboplatin, niti zahtijevaju preventivne mjere
kao što su rehidratacija tečnošću i forsiranom diurezom.
Često: pogoršanje bubrežne funkcije, koje se ogleda smanjenjem klirensa
kreatinina ispod 60 ml/min.
Poremećaji imunog sistema
Anafilaktičke reakcije, ponekad fatalne, mogu se najčešće javiti tokom
par minuta poslije injekcije lijeka: edem lica, dispneja, tahikardija,
sniženje arterijskog krvnog pritiska, urtikarija, anafilaktički šok,
bronhospazam.
Prijavljeni su i slučajevi pojave groznice bez očiglednog uzroka.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Javljaju se eritematozni osip, groznica i svrab. Ove reakcije su slične
onima koje se viđaju poslije primjene cisplatina, ali u nekoliko
slučajeva nije bilo ukrštene reakcije.
Ispitivanja
Sniženje serumskog natrijuma, kalijuma, kalcijuma i magnezijuma se
javlja kod 29%, 20%, 22% , odnosno 29% pacijenata. Uglavnom su
zabilježeni slučajevi rane hiponatrijemije. Gubici elektrolita su mali i
većinom su bez kliničkih simptoma.
Srčani poremećaji
Zabilježeni su izolovani kardiovaskularni događaji (srčana slabost,
embolije) kao i izolovani slučajevi cerebrovaskularnih događaja.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Zabilježene su reakcije na mjestu primjene lijeka (pečenje, bol,
crvenilo, oticanje, urtikarija, nekroza sa ekstravazacijom).
Groznica, jeza i mukozitis su povremeno prijavljivani.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Tokom kliničkih studija, nijesu zabilježeni slučajevi predoziranja
lijekom.
Simptomi:
Simptomi predoziranja uključuju mijelosupresiju, oštećenje funkcije
bubrega, jetre i sluha. Izvještaji o primjeni doza do 1600 mg/m² ukazuju
da su se pacijenti osjećali veoma loše, što je bilo praćeno pojavom
dijareje i alopecije. Primjena doza karboplatina većih od preporučena je
povezano sa gubitkom vida (vidjeti dio 4.4).
Terapija:
Nema poznatog antidota. Ukoliko je neophodno, primijeniti suportivnu
terapiju za mijelosupresiju, oštećenje bubrežne, hepatičke i slušne
funkcije.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali antineoplastici, jedinjenje platine
ATC kod: L01XA02
Karboplatin, kao i cisplatin, se vezuje za DNK i dovodi do unakrsnog
povezivanja dva lanca DNK. DNK reaktivnost je u koleraciji sa
citotoksičnošću.
Pedijatrijski pacijenti: bezbjednost i efikasnost kod djece nije
utvrđena.
5.2. Farmakokinetički podaci
Kod primjene karboplatina postoji linearna povezanost između doze i
koncentracije u plazmi ukupne i slobodne (ultrafiltrat) platine.
Površina ispod krive (PIK) za ukupnu platinu takođe pokazuje linearan
odnos sa dozom, kada je klirens kreatinina ≥ 60 ml/min.
Ponovljeno doziranje tokom četiri uzastopna dana nije dovelo do
akumulacija platine u plazmi. Nakon jednočasovne infuzije (20-520
mg/m²), nivoi ukupne platine i slobodne (ultrafiltrat) platine u plazmi
opadaju bifazno prateći kinetiku prvog reda. Slobodna platina, u
početnoj fazi (t alfa) ima poluvrijeme eliminacije oko 90 minuta, a u
kasnijoj fazi (t beta) poluvrijeme eliminacije oko 6 sati. Slobodna
platina je u obliku karboplatina u prva 4 sata nakon primjene.
Vezivanje za proteine plazme u visini od 85-89%, karboplatin dostiže u
roku od 24 sata od administracije, iako u prva 4 sata, samo do 29% doze
je vezano za proteine plazme.
Karboplatin se izlučuje prvenstveno putem urina, uz oporavak od oko 65%
od primijenjene platine u roku od 24 sata. Većina lijeka se izlučuje u
prvih 6 sati. Oko 32% od date doze karboplatina se izlučuje
nepromijenjeno. Ukupni tjelesni i bubrežni klirens slobodne platine je u
korelaciji sa stopom glomerulne filtracije ali ne i tubularne sekrecije.
Pacijenti sa lošom funkcijom bubrega mogu zahtijevati prilagođavanje
doze zbog promijenjene farmakokinetike karboplatina.
Kod pedijatrijskih pacijenata klirens karboplatina varira za 3 do 4
puta. Kao i kod odraslih pacijenata, literatura ukazuje na to da
bubrežna funkcija može doprinijeti varijacijama klirensa karboplatina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pokazano je da je djelovanje karboplatina embriotoksično i mutageno kod
pacova. On je mutagen in vivo, kao i in vitro i, mada karcinogeni
potencijal karboplatina nije proučavan, pokazalo se da su jedinjenja sa
sličnim mehanizmom djelovanja i mutagenošću kancerogena.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije koristiti sa drugim ljekovima, osim sa onim
ljekovima koji su navedeni u dijelu 6.6.
Karboplatin može reagovati sa aluminijumom i stvoriti crni precipitat.
Za pripremu i primjenu karboplatina se ne smiju koristiti igle,
špricevi, kateteri ili kompleti za intravensku primjenu koji sadrže
aluminijum koji može doći u kontakt sa karboplatinom. Precipitacija može
dovesti do smanjenja antineoplastične akrivnosti.
6.3. Rok upotrebe
Prije otvaranja bočice
2 godine
Nakon razblaživanja
Hemijska i fizička stabilnost dokazana je nakon razblaživanja sa
glukozom, rastvorom za infuziju, 5% u toku 30 sati na temperaturi 2 - 8
°C i 24 sata na temperaturi do 25 °C i nakon razblaživanja sa natrijum
hloridom, rastvorom za infuziju 0,9% u toku 30 sati na temperaturi 2 - 8
°C i 8 sati na temperaturi do 25 °C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primijeniti nakon
pripreme za upotrebu.
Ako se odmah ne upotrijebi, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su
odgovornost korisnika, osim ako se razblaživanje ne vrši pod
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. U tim uslovima rok
upotrebe rekonstituisanog rastvora iznosi 24 sata na temperaturi od 2 -
8°C.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Uslovi čuvanja prije prvog otvaranja: na temperaturi do 25ºC. Ne držati
u frižideru i ne zamrzavati.
Lijek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja razblaženog lijeka vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Karboplatin infuzija se isporučuje u bočici od 15 ml, od tamnog stakla
(tip I) koja sadrži 15 ml koncentrata za rastvor. Bočice su zatvorene
sivim butilnim gumenim čepom / Grey Westar gumeni čep sa aluminijumskim
flip off zatvaračem. U jednom pakovanju se nalazi 1 bočica.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu.
Kontaminacija
U slučaju kontakta karboplatina sa očima ili kožom, oprati područje
većom količinom vode ili fiziološkog rastvora. Krema se može koristiti
za tretman prolaznog uboda kože. Zatražite medicinski savjet u slučaju
kontakta lijeka sa očima.
Odlaganje:
Bilo koji neiskorišćen lijek ili otpadni materijal trebalo bi odlagati u
skladu sa važećim propisima.
Razblaživanje:
Prije davanja infuzije, lijek se mora razblažiti sa 5% rastvorom glukoze
ili 0,9% rastvorom natrijum hlorida, do najniže koncentracije od
0,5mg/ml.
Vodič za bezbjedno rukovanje antineoplastičnim ljekovima
1. Samo osoblje obučeno za bezbjednu primjenu hemoterapijskih sredstava
treba da obavlja pripremu lijeka za primjenu.
2.Priprema lijeka treba da se obavlja u posebnom, isključivo za tu
svrhu, namijenjenom prostoru.
3. Treba koristiti zaštitne rukavice.
4. Treba preduzeti mjere opreza kako bi se izbjeglo da lijek slučajno
dođe u dodir sa očima. U slučaju dodira sa očima, isprati vodom i / ili
fiziološkim rastvorom.
5. Pripremu citotoksičnih preparata ne smiju da obavljaju trudnice.
6. Treba preduzeti adekvatnu zaštitu i mjere opreza prilikom uklanjanja
opreme (špricevi, igle, itd) koja se koristi za rekonstituciju
citotoksičnih ljekova. Sav iskorišćeni materijal, uključujući pri tome i
tjelesni otpad, odnosno tjelesne izlučevine, se može odlagati
stavljanjem u dvostruko zapečaćene polietilenske kese. Spaljivanje
vršiti na temperaturi od 1000 ° C. Tečni otpad se može isprati velikom
količinom vode.
7. Radnu površinu treba prekriti upijajućim papirom sa plastičnom
pozadinom, koji služi za jednokratnu upotrebu.
8. Na svim špricevima i kompletima treba koristiti Luer-Lock-ov pribor.
Kako bi se izbjeglo eventualno stvaranje aerosola, a da bi se umanjio
pritisak, preporučuje se upotreba velike igle za bušenje, kao i igle za
odvod vazduha.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/1522 - 6905
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
12.07.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2022. godine