Carboplasin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
NAZIV LIJEKA
Carboplasin^(®) 10mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: karboplatin
KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 10mg karboplatina.
Jedna bočica od 15 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 150 mg
karboplatina. Jedna bočica od 45 ml koncentrata za rastvor za infuziju
sadrži 450 mg karboplatina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Bistar, bezbojan do svijetložut rastvor bez čestica.
KLINIČKI PODACI
Terapijske indikacije
Lijek Carboplasin je indikovan za liječenje:
1. Epitelijalnog karcinoma ovarijuma u uznapredovaloj fazi bolesti i
to:
- Kao prva linija terapije
- Kao druga linija terapije, u slučajevima kada ni jedna druga
terapija nije dala rezultate
2. Mikrocelularnog karcinoma pluća.
Doziranje i način primjene
Doziranje i način primjene
Karboplatin se primjenjuje samo intravenski. Preporučena doza
karboplatina kod odraslih pacijenata koji prethodno nijesu primali
terapiju, sa normalnom funkcijom bubrega, tj. klirensom
kreatinina >60ml/min, iznosi 400 mg/m², kao pojedinačna intravenska doza
primijenjena kratkoročnom (15 do 60 minuta) infuzijom. Alternativno, za
određivanje doze može se koristiti dolje navedena Kalvertova formula.
Doza (mg) = ciljna PIK (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25]
+------------------------------------------------------------------------------+
| Doza (mg)= ciljna PIK (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25] |
+==========================+=========================+=========================+
| Ciljna PIK | Planirana hemioterapija | Terapijski status |
| | | pacijenta |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 5-7 mg/ml x min | Monoterapija | Prethodno neliječen |
| | karboplatinom | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 4-6 mg/ml x min | Monoterapija | Prethodno liječen |
| | karboplatinom | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 4-6 mg/ml x min | Karboplatin plus | Prethodno neliječen |
| | ciklofosfamid | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
Napomena: primjenom Kalvertove formule ukupna doza karboplatina se
izražava u mg, ne u mg/m².
Terapiju ne treba ponavljati dok ne prođu 4 nedjelje od prethodnog
terapijskog ciklusa karboplatinom i/ili dok broj neutrofila ne
dostigne najmanje 2000 ćelija/mm³, a broj trombocita najmanje 100 000
ćelija/mm³.
Smanjenje inicijalne doze za 20-25% se preporučuje kod pacijenata kod
kojih postoje faktori rizika kao što su prethodno mijelosupresivno
liječenje i loš status (ECOG-Zubrod 2-4 ili Karnofsky ispod 80).
Preporučuje se da se tokom prvog ciklusa karboplatina krvna slika
kontroliše nedjeljno, a radi prilagođavanja doze i planiranja daljeg
liječenja.
Igle i intravenski setovi koji sadrže aluminijum koji može doći u
kontakt sa karboplatinom, ne smiju se koristiti za pripremu ili
primjenu lijeka. Aluminijum reaguje sa karboplatinom što dovodi do
formiranja precipitata i/ili smanjenja jačine lijeka.
Potrebno je preduzeti odgovarajuće bezbjednosne mjere za opasne
supstance tokom rukovanja i primjene ovog lijeka. Osoblje koje rukuje
ovim lijekom treba da bude dobro obučeno za rad sa citotoksičnim
ljekovima i zaštićeno odgovarajućom opremom (zaštitne rukavice, maska
za lice i zašitna odjeća).
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, treba primjenjivati
niže doze karboplatina (prema Kalvertovoj formuli) i često
kontrolisati hematološke i parametre bubrežne funkcije.
Pacijenti sa klirensom kreatinina ispod 60ml/min imaju povećan rizik
od razvoja teške mijelosupresije. Frekvenca pojave teške leukopenije,
neutropenije ili trombocitopenije je održavana na oko 25%, primjenom
sljedećeg režima doziranja:
-----------------------------------------------------------------------
Vrijednost klirensa kreatinina Inicijalna doza (1. Dan)
---------------------------------- ------------------------------------
41-59 ml/min 250 mg/m² i.v.
16-40 ml/min 200 mg/m² i.v.
-----------------------------------------------------------------------
Postoje ograničeni podaci o primjeni injekcija karboplatina kod
pacijenata sa klirensom kreatinina 15 ml/min ili manjim, tako da se ne
može dati preporuka za doziranje.
Sve gore navedene preporuke za doziranje se odnose na inicijalni
terapijski ciklus. Doziranje u sljedećim terapijskim ciklusima treba
prilagoditi podnošljivosti terapije od strane pacijenata i
prihvatljivom nivou mijelosupresije.
Kombinovana terapija
Optimalna primjena karboplatina u kombinaciji sa drugim
mijelosupresivnim ljekovima zahtijeva prilagođavanje doze u zavisnosti
od lijeka koji se istovremeno primjenjuje i usvojenog protokola
liječenja.
Pedijatrijska populacija
Podaci o primjeni karboplatina kod pedijatrijskih pacijenata su
nedovoljni da bi se dale preporuke za doziranje u ovoj populaciji.
Stariji pacijenti
Kod pacijenata starijih od 65 godina, prilagođavanje doze karboplatina
je potrebno tokom prvog i sljedećih terapijskih ciklusa, u zavisnosti
od opšteg stanja pacijenta.
Rastvaranje i razblaživanje
Lijek se prije primjene mora razblažiti; vidjeti dio 6.6.
4.3 Kontraindikacije
Kontraindikacije za primjenu karboplatina su:
- preosjetljivost na aktivnu supstancu, druga jedinjenja koja sadrže
platinu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1;
- pacijenti sa teškom mijelosupresijom;
- već postojeće teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <30
ml/min), osim ako je ljekar procijenio da je korist od terapije veća
od rizika;
- pacijenti sa tumorima koji krvare;
- istovremena upotreba sa vakcinom protiv žute groznice (vidjeti dio
4.5.);
- pacijenti sa istorijom teških alergijskih reakcija ili druga
jedinjenja koja sadrže platinu.
Prilagođavanje doze može dozvoliti upotrebu u prisustvu blagih oštećenja
(vidjeti dio 4.2).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Mijelosupresija
Mijelosupresija, kao posljedica primjene karboplatina, usko je povezana
sa bubrežnim klirensom lijeka. Stoga, kod pacijenata sa abnormalnom
funkcijom bubrega ili kod onih koji primaju istovremenu terapiju
nefrotoksičnim ljekovima, mijelosupresija, a naročito trombocitopenija,
može biti teža i produžena.
Sama pojava, ozbiljnost i produženje toksičnosti će vjerovatno biti veće
kod onih pacijenata koji su prethodno primali opsežne terapije za
njihovu bolest ili cisplatin, imaju loš status učinka i uznapredovali su
godinama. Parametre bubrežne funkcije treba procijeniti prije, tokom i
posle terapije karboplatinom. Početne doze karboplatina kod ove grupe
pacijenata treba na odgovarajući način smanjiti (vidjeti dio 4.2) i
pažljivo pratiti efekte na krvnu sliku kroz česte analize u periodima
između terapijskih ciklusa. Mijelosupresivni efekti mogu biti aditivni
kod onih pacijenata koji primaju konkomitantnu hemioterapiju.
Krvnu sliku (uključujući trombocite, leukocite i hemoglobin) treba
pratiti tokom i nakon završetka terapije. Kombinovana terapija sa drugim
mijelosupresivnim ljekovima može zahtijevati promjenu
doziranja/rasporeda primjene lijeka, da bi se smanjili aditivni efekti.
Terapiju, generalno, ne treba ponavljati dok ne prođu 4 nedjelje od
prethodnog terapijskog ciklusa karboplatinom, kako bi se krvni elementi
vratili na zadovoljavajući nivo.
Pacijenti sa teškom ili perzistentnom mijelosupresijom su pod većim
rizikom od pojave komplikacija infekcija, uključujući i fatalne ishode
(vidjeti dio 4.8). Ukolko se nešto od ovoga javi, terapiju treba
prekinuti i razmotriti promjenu doze ili prekid terapije karboplatinom.
Alergijske reakcije
Kao i kod drugih ljekova koji sadrže platinu, alergijske reakcije
najčešće se javljaju tokom primjene lijeka i zahtijevaju prestanak
primjene lijeka. Pacijente treba pažljivo pratiti i obezbijediti im
simptomatsku terapiju (uključujući antihistaminike, adrenalin i/ili
glukokortikoide). Ukrštene reakcije, ponekad fatalne, zabilježene su
tokom primjene svih preparata koji sadrže platinu (vidjeti djelove 4.3.
i 4.8.).
Zatvarač bočice sadrži prirodnu suvu gumu (derivat lateksa), koji može
izazvati alergijsku reakciju.
Renalna toksičnost
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, efekat karboplatina na
hematopoetski sistem je izraženiji i dugotrajniji nego kod pacijenata sa
očuvanom funkcijom bubrega. U ovoj rizičnoj grupi pacijenata, terapija
karboplatinom mora da se sprovodi sa posebnim oprezom (vidjeti dio 4.2).
Mjere opreza:
Karboplatin treba davati pacijentima isključivo pod nadzorom ljekara
specijaliste, koji ima iskustva u primjeni antineoplastičnih ljekova.
Oprema za dijagnostiku i liječenje treba da bude dostupna za upravljanje
terapijom i
moguće komplikacije.
Krvna slika, kao i funkcionalni testovi jetre i bubrega moraju se
redovno pratiti. Analize krvne slike treba sprovoditi prije početka
terapije karboplatinom i u nedeljnim intervalima nakon toga. Primjenu
lijeka treba obustaviti ukoliko rezultati testova ukazuju na supresiju
kostne srži ili poremećaje funkcije bubrega ili jetre.
Hematološka toksičnost
Leukopenija, neutropenija i trombocitopenija su dozno-zavisne i
ograničavaju doziranje. Krvnu sliku treba često pratiti u toku primjene
karboplatina, kao i u slučaju pojave toksičnosti, sve dok se ne postigne
oporavak. Najniža vrijednost se prosječno javlja 21. dana kod pacijenata
na monoterapiji karboplatinom i 15. dana kod pacijenata koji dobijaju
karboplatin u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim agensima. Po
pravilu, pojedinačne, intermitentne cikluse karboplatina ne treba
ponavljati dok se ne normalizuje broj leukocita, neutrofila i
trombocita. Najniži nivoi trombocita najčešće se javljaju između 14. i
21. dana od primjene karboplatina. Veće smanjenje se vidi kod pacijenata
koji su prethodno primili ekstenzivnu mijelosupresivnu hemoterapiju.
Najniži nivoi bijelih krvnih ćelija se javljaju uglavnom između 14. i
28. dana od početka terapije. Ako broj neutrofila padne ispod 2000
ćelija/mm³ ili trombocita manje od 100.000 ćelija/mm³, treba uzeti u
obzir odlaganje terapije karboplatinom dok oporavak parametara kostne
srži ne bude očigledan. Ovaj oporavak obično traje 5 do 6 nedjelja.
Transfuzije mogu biti neophodne i preporučuje se smanjenje doze za
naknadni tretman.
Anemija je česta i kumulativna, ali rijetko zahtjeva transfuziju.
Hemolitičko-uremijski sindrom (engl. Haemolytical Uraemic Syndrome -
HUS)
Hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) je neželjeno dejstvo koje može
ugroziti život. Primjenu karboplatina treba prekinuti kod prvih znakova
koji na bilo koji način mogu upućivati na mikroangiopatsku hemolitičku
anemiju, kao što je nagli pad vrijednosti hemoglobina uz istovremenu
trombocitopeniju, povećanje serumskog bilirubina, serumskog kreatinina,
uree ili LDH u krvi. Bubrežna insuficijencija može biti ireverzibilna i
nakon prekida terapije može zahtijevati dijalizu.
Kod pacijenata liječenih karboplatinom prijavljena je hemolitička
anemija uz prisutnost seroloških antitijela izazvanih ljekovima. Ovaj
događaj može biti fatalan.
Akutna promijelocitna leukemija i mijelodisplastični sindrom
(MDS)/akutna mijeloidna leukemija (AML) prijavljeni su i godinama nakon
primjene terapije karboplatina i drugih antineoplastičnih agenasa.
Veno-okluzivna bolest jetre
Prijavljeni su slučajevi veno-okluzivne bolesti jetre (sindrom
opstrukcije sinusoida jetre), od kojih su neki bili fatalni. Kod
pacijenata treba pratiti pojavu simptoma abnormalne funkcije jetre ili
portalne hipertenzije, koji nijesu očigledno posljedica metastaza u
jetri.
Sindrom lize tumora (eng. Tumour lysis syndrome - TLS)
U postmarketinškom praćenju sindrom lize tumora je prijavljen kod
pacijenata nakon primjene karboplatina, kao monoterapije, ili u
kombinaciji sa drugim hemoterapijskim agensima. Pacijente kod kojih
postoji rizik od pojave sindroma lize tumora, kao što su oni sa visokom
proliferativnom stopom, sa velikom tumorskom masom ili visokom
osjetljivošću na citotoksične ljekove, treba pažljivo pratiti i
preduzeti odgovarajuće mjere opreza.
Renalna toksičnost
Učestalost i ozbiljnost nefrotoksičnosti izraženiji su kod pacijenata
čija je funkcija bubrega bila oštećena prije primjene karboplatina. Nije
jasno ustanovljeno da li odgovarajuća hidratacija može spriječiti
oštećenje bubrega kod ovih pacijenata, ali smanjenje doze ili prekid
terapije su neophodni ukoliko postoji težak poremećaj parametara
ispitivanja funkcije bubrega. Oštećenje funkcije bubrega se češće javlja
kod pacijenata kod kojih se prethodno javila nefrotoksičnost, kao
posljedica primjene cisplatina.
Neurotoksičnost
Iako su znaci periferne neurološke toksičnosti, generalno, česti i
blagi, ograničeni na paresteziju i smanjenje koštano-tetivnih refleksa,
njihova učestalost je povećana kod pacijenta starijih od 65 godina i/ili
kod pacijenta koju su prethodno bili liječeni cisplatinom. Praćenje
pacijenata i neurološke preglede treba redovno sprovoditi.
Poremećaji vida, uključujući i gubitak vida, zabilježeni su kod
pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega posle primjene karboplatina u
dozama većim od preporučenih. Nakon prestanka primjene velikih doza
karboplatina unutar nekoliko nedjelja, vid se gotovo u potpunosti ili
potpuno vraća u normalu.
Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (eng. Reversible
Posterior Leukoencephalopathy Syndrome PRES)
Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne
leukoencefalopatije (RPLS) kod pacijenata koji su primali karboplatin u
kombinovanoj hemoterapiji. RPLS je rijetko neurološko stanje koje se
brzo razvija i reverzibilno je nakon prestanka liječenja, a može
uključivati epileptičke napade, hipertenziju, glavobolju, stanje
konfuzije, slijepilo i druge vizuelne i neurološke poremećaje (vidjeti
dio 4.8).
Dijagnoza sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije se
zasniva na radiološkoj potvrdi, najbolje primjenom magnetne rezonance
(engl. Magnetic Resonance Imaging – MRI).
Primjena kod starijih pacijenata
U stuijama koje su uključile kombinovanu terapiju karboplatinom i
ciklofosfamidom, kod starijih pacijenata koji su dobijali karboplatin
bila je veća vjerovatnoća za nastanak teške trombocitopenije, u
poređenju sa mlađim pacijentima. Pošto je bubrežna funkcija kod starih
često smanjena, to treba uzeti u obzir kod određivanja doze.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost kod djece nije utvrđena.
Ostalo
Tokom terapije karboplatinom zabilježena su oštećenja sluha.
Ototoksičnost može da bude izraženija kod djece i češće se javlja kod
pacijenata koji su prethodno liječeni cisplatinom. Slučajevi vremenski
odloženog gubitka sluha su bili zabilježeni u pedijatrijskoj populaciji
pacijenata. Kod ove populacije se preporučuje dugotrajno audiometrijsko
praćenje.
Primjena živih ili živih atenuisanih vakcina kod pacijenata sa
oslabljenim imunitetom zbog primjene hemoterapijskih agenasa,
uključujući karboplatin, može dovesti do ozbiljnih ili fatalnih
infekcija. Vakcinaciju živim vakcinama treba izbjeći kod pacijenata koji
primaju karboplatin. Mrtve ili inaktivisane vakcine mogu se
primjenjivati. Međutim, odgovor na ove vakcine može biti smanjen.
Opremu koja sadrži aluminijum ne treba koristiti tokom pripreme i
primjene karboplatina (vidjeti dio 4.5).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Karboplatin može da stupi u interakciju sa aluminijumom i formira crni
precipitat. Igle, špriceve, katetere ili IV setove koji sadrže
aluminijumske djelove koji mogu doći u kontakt sa karboplatinom, ne
treba koristiti za pripremu ili primjenu lijeka.
Zbog povećanog rizika od nastanka tromba zbog tumora, primjena
antikoagulanasa je česta. Velike intra- individualne razlike u pogledu
koagulacije krvi u toku bolesti i moguće interakcije između oralnih
antikoagulanasa i antikancerskih ljekova, zahtijevaju, ukoliko se donese
odluka da se pacijent liječi oralnim antikoagulansima, povećanu
frekvencu praćenja INR vrijednosti.
Istovremena primjena je kontraindikovana
- Vakcinacija protiv žute groznice: rizik od pojave smrtonosne
generalizovane vakcinalne bolesti (vidjeti dio 4.3.).
Istovremena primjena se ne preporučuje
- Žive atenuisane vakcine (izuzev žute groznice): rizik od sistemske,
moguće fatalne bolesti. Rizik je povećan kod imunosuprimiranih osoba
zbog prirode bolesti. Primjenjivati inaktivisane vakcine, ako postoje
(poliomijelitis).
- Fenitoin, fosfenitoin: rizik od egzacerbacije konvulzija zbog smanjene
intestinalne resorpcije fenitoina usljed primjene citotoksičnog lijeka
ili povećan rizik od toksičnosti, ili gubitak efikasnosti
citotoksičnog lijeka zbog povećanog hepatičkog metabolizma izazvanog
fenitoinom.
Istovremenu primjenu treba razmotriti
- Ciklosporin (i ekstrapolacijom takrolimusa i sirolimusa): izražena
imunosupresija sa rizikom od limfoproliferacije.
- Istovremena primjena sa nefrotoksičnim i/ili ototoksičnim ljekovima
kakvi su aminoglikozidni antibiotici, vankomicin, kapreomicin i
diuetici) može povećati ili pogoršati toksičnost, posebno kod
pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, zbog promjena bubrežnog
klirensa izazvanih karboplatinom.
- Diuretici Henleove petlje: istovremenu primjenu karboplatina i
diuretika Henleove petlje treba oprezno razmotriti zbog kumulativne
nefrotoksičnosti i ototoksičnosti.
Kombinovana terapija sa drugim mijelosupresivnim agensima može
zahtijevati promjene doze ili reprogramiranje doza kako bi se
minimizirali aditivni mijelosupresivni efekti.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Supresija gonada koja dovodi do amenoreje i azospermije, može se javiti
kod pacijenata koji primaju antineoplastičnu terapiju. Ovi efekti su
izgleda povezani sa dozom i dužinom primjene i mogu da budu
ireverzibilni. Predviđanje stepena oštećenja funkcije testisa i
ovarijuma je komplikovano, zbog česte kombinovane primjene više
antineoplastičnih ljekova, kada je teško procijeniti efekte pojedinačnih
ljekova.
Muškarcima u godinama polne zrelosti koji su na terapiji karboplatinom
se ne preporučuje potomstvo tokom trajanja terapije, kao i u periodu do
6 mjeseci nakon završetka terapije. Takođe, preporučuje se da potraže
savjet o čuvanju sperme prije početka terapije, zbog mogućnosti nastanka
ireverzibilnog steriliteta zbog primjene karboplatina.
Trudnoća
Injekcije karboplatina mogu izazvati oštećenje fetusa kada se primjene
kod trudnih žena. Pokazano je da su injekcije karboplatina
embriotoksične i teratogene kod pacova koji su primali lijek tokom
perioda organogeneze. Kontrolisane studije kod trudnih žena nijesu
sprovedene.
Bezbjedna upotreba karboplatina u trudnoći nije utvrđena. Muškarci i
žene koji primaju karboplatin treba da budu obavješteni o potencijalnom
riziku od neželjenih efekata na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Žene u
reproduktivnom periodu treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću
korišćenjem efikasne kontracepcije i moraju se upoznati sa mogućim
potencijalno štetnim efektima lijeka na fetus. Karboplatin ne bi trebalo
da se koristi kod trudnica ili žena u reproduktivnoj dobi koje bi mogle
ostati trudne osim ako potencijalna korist za majku ne nadmašuje moguće
rizike za fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se karboplatin izlučuje u humano mlijeko.
Zbog mogućeg toksičnog djelovanja na novorođenče, dojenje se mora
prekinuti ako je majka na terapiji karboplatinom.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijsu sprovedena ispitivanja o uticaju lijeka na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama. Međutim, karboplatin može izazvati
mučninu, povraćanje, poremećaje vida i ototoksičnost. Zbog toga,
pacijente treba upozoriti na uticaj ovih neželjenih dejstava na
sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Učestalost prijavljenih neželjenih dejstava je zasnovana na kumulativnoj
bazi podataka 1893 pacijenta koji su dobijali karboplatin kao
monoterapiju i postmarketinškom iskustvu.
Neželjena dejstva su prikazana prema MedDRA klasifikaciji, korišćenjem
sljedećih kategorija učestalosti:
- Veoma često (≥ 1/10)
- Često (≥ 1/100 do < 1/10)
- Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)
- Rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000)
- Veoma rijetko (< 1/10 000)
- Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | MedDRA termin |
+========================+=====================+=======================+
| Infekcije i | Često | Infekcije^(*) |
| infestacije | | |
| +---------------------+-----------------------+
| | Nepoznato | Pneumonija |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Neoplazme, benigne, | Nepoznato | Sekundarni malignitet |
| maligne i nespecifične | | povezan sa terapijom |
| (uključujući ciste i | | |
| polipe) | | |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma često | Trombocitopenija, |
| limfnog sistema | | neutropenija, |
| | | leukopenija, anemija |
| +---------------------+-----------------------+
| | Često | Hemoragija^(*) |
| +---------------------+-----------------------+
| | Nepoznato | Insuficijencija |
| | | kostne srži, |
| | | hemolitički- uremički |
| | | sindrom |
| +---------------------+-----------------------+
| | Rijetko | febrilna neutropenija |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji imunog | Često | Preosjetljivost, |
| sistema | | |
| | | anafilaktoidna |
| | | reakcija |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji metabolizma | Nepoznato | Dehidratacija, |
| i ishrane | | anoreksija, sindrom |
| | | lize tumora (TLS) |
| +---------------------+-----------------------+
| | Rijetko | hiponatrijemija |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Periferna |
| sistema | | neuropatija, |
| | | parestezija, |
| | | |
| | | smanjenje |
| | | koštano-tetivnih |
| | | refleksa, senzorni |
| | | poremećaj, disgeuzija |
| +---------------------+-----------------------+
| | Nepoznato | Cerebrovaskularni |
| | | događaj^(*) |
| | | |
| | | Sindrom reverzibilne |
| | | posteriorne |
| | | leukoencefalopatije |
| | | (RPLS) |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji oka | Često | Poremećaj vida |
| | | (uključujući rijetke |
| | | slučajeve gubitka |
| | | vida) |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji uha i | Često | Ototoksičnost |
| labirinta | | |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Kardiološki | Često | Kardiovaskularne |
| poremećaji | | bolesti^(*) |
| +---------------------+-----------------------+
| | Nepoznato | Srčana |
| | | insuficijencija^(*) |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Vaskularni | Nepoznato | Embolija^(*), |
| poremećaji | | hipertenzija, |
| | | hipotenzija |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Respiratorni, | Često | Respiratorni |
| torakalni i | | poremećaji, |
| medijastinalni | | intersticijalna |
| poremećaji | | bolest pluća, |
| | | bronhospazam |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | MedDRA termin |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Povraćanje, |
| poremećaji | | mučnina, |
| | | abdominalni bol |
| +---------------------+-----------------------+
| | Često | Dijareja, |
| | | konstipacija, |
| | | oštećenje mukoznih |
| | | membrana |
| +---------------------+-----------------------+
| | Nepoznato | Stomatitis, |
| | | pankreatitis |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Alopecija, |
| potkožnog | | oboljenje kože |
| | | |
| tkiva | | |
| +---------------------+-----------------------+
| | Nepoznato | Urtikarija, osip, |
| | | eritem, pruritus |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Često | Mišično-skeletne |
| mišićno-koštanog | | bolesti |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega i | Često | Urogenitalne |
| urinarnog sistema | | bolesti |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Astenija |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +---------------------+-----------------------+
| | Nepoznato | Nekroza na mjestu |
| | | injekcije, reakcija |
| | | na mjestu |
| | | injekcije, |
| | | ekstravazacija na |
| | | mjestu davanja |
| | | injekcije, eritem |
| | | na mjestu primjene |
| | | injekcije, slabost |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Laboratorijska | Veoma često | Smanjene |
| ispitivanja | | vrijednosti |
| | | klirensa |
| | | kreatinina, |
| | | povećane |
| | | vrijednosti uree u |
| | | krvi, povećane |
| | | vrijednosti alkalne |
| | | fosfataze (ALT) u |
| | | krvi, povećane |
| | | vrijednosti |
| | | aspartat- |
| | | aminotransferaze |
| | | (AST) u krvi, |
| | | povećane |
| | | vrijednosti |
| | | funkcionalnih |
| | | testova jetre, |
| | | smanjene |
| | | vrijednosti |
| | | natrijuma u krvi, |
| | | smanjene |
| | | vrijednosti |
| | | kalijuma u krvi, |
| | | smanjene |
| | | vrijednosti |
| | | kalcijuma u krvi, |
| | | smanjene |
| | | vrijednosti |
| | | |
| | | magnezijuma u krvi |
| +---------------------+-----------------------+
| | Često | Povećane |
| | | vrijednosti |
| | | bilirubina u krvi, |
| | | povećane |
| | | vrijednosti |
| | | kreatinina u krvi, |
| | | povećane |
| | | vrijednosti |
| | | mokraćne kiseline u |
| | | krvi |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
*: Fatalno u < 1%, fatalni kardiovaskularni događaji u < 1% uključujući
srčanu insuficijenciju, emboliju i cerebrovaskularne kombinovane
događaje.
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema:
Mijelosupresija je toksična reakcija koja ograničava dozu karboplatina.
Kod pacijenata sa normalnim početnim vrijednostima, trombocitopenija sa
brojem trombocita manjim od 50 000/mm³ se javljala kod 25% pacijenata,
neutropenija sa brojem granulocita manjim od 1 000/mm³ kod 18%
pacijenata i leukopenija sa brojem bijelih krvnih zrnaca manjim od 2
000/mm³ kod 14% pacijenata. Najniža vrijednost se obično javljala 21.
dana. Mijelosupresija se može pogoršati kombinacijom karboplatina s
drugim mijelosupresivnim suspstancama ili terapijama.
Mijelotoksičnost je mnogo teža kod prethodno liječenih pacijenata,
posebno kod pacijenata prethodno liječenih cisplatinom i pacijenata sa
oštećenom bubrežnom funkcijom. Kod pacijenta koji su lošeg opšteg
stanja, takođe dolazi do izražene leukopenije i trombocitopenije. Ovi
efekti, iako obično reverzibilni, dovode do infekcija i hemoragijskih
komplikacija kod 4%, odnosno 5% pacijenata koji su dobijali karboplatin.
Ove komplikacije dovode do smrtnog ishoda kod manje od 1% pacijenata.
Anemija sa vrijednošću hemoglobina ispod 8 g/dl, zapažena je kod 15%
pacijenata sa normalnim početnim vrijednostima. Učestalost anemije raste
sa povećanjem izloženosti karboplatinu.
Mijelosupresija može biti ozbiljnija i može trajati duže kod pacijenata
sa oštećenom bubrežnom funkcijom, koji su prethodno primali agresivnu
terapiju, lošim perfomansama, kod pacijenata starijih od 65 godina.
Kod maksimalno tolerisanih doza karboplatina koji se primjenjuje kao
pojedinačna terapija, trombocitopenija, sa brojem trombocita manjim od
50 x 10⁹/L, se javljala približno kod trećine pacijenata. Najniža
vrijednost se obično javljala između 14. i 21. dana, sa oporavkom u roku
od 35 dana od početka terapije.
Leukopenija se javila kod približno 20% pacijenata. Najniži nivo opaža
se između 14. i 18. dana i oporavak je sporiji, a najčešće se javlja u
roku od 42 dana od početka terapije.
Neutropenija sa brojem granulocita manjim od 1 x 10⁹/L se javlja
približno kod petine pacijenata.
Nivo hemoglobina manji od 9,5 mg/100ml se javio kod 48% pacijenata sa
normalnim početnim vrijednostima.
Benigne neoplazme, maligne i nespecifične (uključujući ciste i polipe)
Prijavljeni su sekundarni akutni maligni tumori kod pacijenata koji
primaju kombinovanu citostatsku terapiju koja uključuje karboplatin.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Veoma rijetko se javljala fibroza pluća koja se manifestuje stezanjem u
grudima i dispnejom. Ovo treba razmotriti ako se isključi stanje plućne
preosjetljivosti (vidjeti pod ,,Opšti poremećaji’’ u nastavku teksta).
Gastrointestinalni poremećaji
Povraćanje se javlja kod 65% pacijenata, od kojih je kod jedne trećine u
teškom obliku. Mučnina se javlja kod dodatnih 15% pacijenata. Pacijenti
koji su prethodno bili na terapiji (posebno pacijenti prethodno liječeni
cisplatinom) skloniji su povraćanju.
Mučnina i povraćanje se obično odloženo javljaju, 6-12 h nakon primjene
karboplatina, obično prestaju tokom 24 h, i generalno, dobro reaguju na
antiemetike ili se sprječavaju primjenom antiemetika. Veća vjerovatnoća
povraćanja je kada se karboplatin daje u kombinaciji sa drugim
emeticima. Ostale gastrointestinalne tegobe su bol kod 8% pacijenata,
dijareja i opstipacija kod 6% pacijenata.
Takođe su se javljali i grčevi.
Poremećaji nervnog sistema
Periferna neuropatija (uglavnom parestezije i sniženje koštano-tetivnih
refleksa) javila se kod 4% pacijenata koji su dobijali karboplatin. Kod
pacijenata starijih od 65 godina i pacijenata prethodno liječenih
cisplatinom, kao i onih koji su u dužem periodu primali karboplatin,
postoji povećan rizik.
Klinički značajni senzorni poremećaji (npr. poremećaji vida i promjene
ukusa) javljali su se kod 1% pacijenata.
Ukupna učestalost neuroloških neželjenih dejstava je izgleda povećana
kod pacijenata koji su dobijali karboplatin u kombinovanoj terapiji.
Ovaj nalaz, takođe, može biti povezan sa dužom, kumulativnom izloženošću
lijeku.
Parestezija prisutna prije započinjanja terapije karboplatinom, naročito
ukoliko se odnosi na prethodno liječenje cisplatinom, može trajati ili
pogoršati liječenje karboplatinom (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji na nivou oka
Poremećaji vida, uključujući gubitak vida obično su povezani sa
primjenom visokih terapijskih doza kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom
funkcijom.
Poremećaji na nivou uha i labirinta
Veoma često: Subkliničko smanjenje oštrine sluha događalo se kod 15%
pacijenata u visokofrekventnom opsegu (4000-8000 Hz), što je određeno
audiogramom. Prijavljivani su i veoma rijetki slučajevi hipoakuzije.
Često: Tinitus (zujanje u ušima) je često prijavljen. Gubitak sluha kao
posljedica primjene cisplatina, može dovesti do perzistentnih simptoma
ili njihovog pogoršanja. Kod primjene karboplatina u dozama većim od
preporučenih, kao što je slučaj i sa drugim ototoksičnim agensima,
klinički značajan gubitak sluha je zabilježen kod pedijatrijskih
pacijenata.
Hepatobilijarni poremećaji
Promjena funkcije jetre zabilježena je kod pacijenata sa normalnim
početnim vrijednostima, uključujući povećanje ukupnog bilirubina kod 5%,
aspartat aminotransferaze kod 15% i alkalne fosfataze kod 24% pacijenta.
Ove promjene su generalno bile blage i reverzibilne kod približno
polovine od ukupnog broja pacijenata.
Kod malobrojnih pacijenata koji su primili veoma visoke doze
karboplatina i autolognu transplantaciju kostne srži, došlo je do teškog
poremećaja funkcionalnih testova jetre.
Slučajevi akutne, fulminantne nekroze ćelija jetre javljali su se posle
primjene visokih doza karboplatina.
Veoma često: dolazi do porasta koncentracije alkalne fosfataze češće
nego aspartat aminotransferaze, alanin aminotransferaze ili ukupnog
bilirubina, a većina ovih abnormalnosti nestaju spontano tokom
liječenja.
Rijetko: teško oštećenje jetre (uključujući akutnu nekrozu jetre) je
zabilježeno kada se primjenjuju veće doze lijeka od preporučenih.
Bubrežni i urinarni poremećaji
Kada se primjeni u uobičajenoj dozi, nastanak poremećaja renalne
funkcije je povremen, uprkos činjenici da je karboplatin primjenjivan
bez hidratacije velikim volumenom tečnosti i/ili forsirane diureze.
Povećanje serumskog kreatinina javlja se kod 6% pacijenata, povećanje
uree kod 14% i povećanje mokraćne kiseline kod 5% pacijenata. Ove
promjene su obično blage i reverzibilne kod približno polovine
pacijenata. Dokazano je da je klirens kreatinina najosjetljiviji
pokazatelj bubrežne funkcije kod pacijenata na terapiji karboplatinom.
Kod 27% pacijenta sa početnom vrijednošću od 60 ml/min ili većom,
zapaženo je smanjenje klirensa kreatinina tokom primjene karboplatina.
Oštećenje funkcije bubrega se češće javlja kod pacijenata kod kojih se
prethodno javljala nefrotoksičnost, kao posljedica terapije cisplatinom.
Veoma često: Toksičnost bubrega obično nije dozno limitirana kod
pacijenata koji primaju karboplatin, niti zahtijevaju preventivne mjere
kao što su rehidratacija tečnošću i forsiranom diurezom.
Često: pogoršanje bubrežne funkcije, koje se ogleda smanjenjem klirensa
kreatinina ispod 60 ml/min.
Poremećaji imunog sistema
Anafilaktičke reakcije, ponekad fatalne, mogu se najčešće javiti tokom
par minuta poslije injekcije lijeka: edem lica, dispneja, tahikardija,
sniženje arterijskog krvnog pritiska, urtikarija, anafilaktički šok,
bronhospazam.
Prijavljeni su i slučajevi pojave groznice bez očiglednog uzroka.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Javljaju se eritematozni osip, groznica i svrab. Ove reakcije su slične
onima koje se viđaju poslije primjene cisplatina, ali u nekoliko
slučajeva nije bilo ukrštene reakcije.
Ispitivanja
Sniženje serumskog natrijuma, kalijuma, kalcijuma i magnezijuma se
javlja kod 29%, 20%, 22% , odnosno 29% pacijenata. Uglavnom su
zabilježeni slučajevi rane hiponatrijemije. Gubici elektrolita su mali i
većinom su bez kliničkih simptoma.
Srčani poremećaji
Zabilježeni su izolovani kardiovaskularni događaji (srčana slabost,
embolije) kao i izolovani slučajevi cerebrovaskularnih događaja.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Zabilježene su reakcije na mjestu primjene lijeka (pečenje, bol,
crvenilo, oticanje, urtikarija, nekroza sa ekstravazacijom).
Groznica, jeza i mukozitis su povremeno prijavljivani.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Tokom kliničkih studija, nijesu zabilježeni slučajevi predoziranja
lijekom.
Simptomi:
Simptomi predoziranja uključuju mijelosupresiju, oštećenje funkcije
bubrega, jetre i sluha. Izvještaji o primjeni doza do 1600 mg/m² ukazuju
da su se pacijenti osjećali veoma loše, što je bilo praćeno pojavom
dijareje i alopecije. Primjena doza karboplatina većih od preporučene je
povezana sa gubitkom vida (vidjeti dio 4.4).
Terapija:
Nema poznatog antidota. Ukoliko je neophodno, primjeniti suportivnu
terapiju za mijelosupresiju, oštećenje bubrežne, hepatičke i slušne
funkcije.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali antineoplastici, jedinjenje platine
ATC kod: L01XA02
Karboplatin, kao i cisplatin, se vezuje za DNK i dovodi do unakrsnog
povezivanja dva lanca DNK. DNK reaktivnost je u korelaciji sa
citotoksičnošću.
Pedijatrijski pacijenti: bezbjednost i efikasnost kod djece nije
utvrđena.
5.2. Farmakokinetički podaci
Kod primjene karboplatina postoji linearna povezanost između doze i
koncentracije u plazmi ukupne i slobodne (ultrafiltrat) platine.
Površina ispod krive (PIK) za ukupnu platinu takođe pokazuje linearan
odnos sa dozom, kada je klirens kreatinina ≥ 60 ml/min.
Ponovljeno doziranje tokom četiri uzastopna dana nije dovelo do
akumulacije platine u plazmi. Nakon jednočasovne infuzije (20-520
mg/m²), nivoi ukupne platine i slobodne (ultrafiltrat) platine u plazmi
opadaju bifazno prateći kinetiku prvog reda. Slobodna platina, u
početnoj fazi (t alfa) ima poluvrijeme eliminacije oko 90 minuta, a u
kasnijoj fazi (t beta) poluvrijeme eliminacije oko 6 sati. Slobodna
platina je u obliku karboplatina u prva 4 sata nakon primjene.
Karboplatin se izlučuje prvenstveno putem urina, uz oporavak od oko 65%
od primijenjene platine u roku od 24 sata. Većina lijeka se izlučuje u
prvih 6 sati. Oko 32% od date doze karboplatina se izlučuje
nepromijenjeno.
Vezivanje za proteine plazme u visini od 85-89%, karboplatin dostiže u
roku od 24 sata od administracije, iako u prva 4 sata, samo do 29% doze
je vezano za proteine plazme. Pacijenti sa lošom funkcijom bubrega mogu
zahtijevati prilagođavanje doze zbog promijenjene farmakokinetike
karboplatina.
Kod pedijatrijskih pacijenata klirens karboplatina varira za 3 do 4
puta. Kao i kod odraslih pacijenata, literatura ukazuje na to da
bubrežna funkcija može doprinijeti varijacijama klirensa karboplatina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pokazano je da je djelovanje karboplatina embriotoksično i mutageno kod
pacova. On je mutagen in vivo, kao i in vitro i mada karcinogeni
potencijal karboplatina nije proučavan, pokazalo se da su jedinjenja sa
sličnim mehanizmom djelovanja i mutagenošću kancerogena.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onih koji su
navedeni u odjeljku 6.6 pod naslovom “Razblaživanje”.
Aluminijum reaguje sa karboplatinom što dovodi do formiranja precipitata
i/ili smanjenja jačine lijeka.
Ovaj lijek ne smije doći u kontakt sa infuzionim setovima, špricevima i
injekcionim iglama koje sadrže aluminijum, pošto se aktivnost
antineoplastika može smanjiti.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka
18 mjeseci
Rok upotrebe lijeka nakon prvog otvaranja:
Sadržaj bočice treba upotrebiti odmah nakon otvaranja, ili u roku do 14
dana na temperaturi do 25° C,
ako se lijek otvara i čuva u aseptičnim uslovima. U suprotnom,
odgovornost snosi korisnik.
Rok upotrebe nakon razblaženja:
Prije primjene, lijek se mora razblažiti 5% rastvorom glukoze ili 0,9%
rastvorom natrijum hlorida i treba ga odmah primijeniti.
Hemijska i fizička stabilnost proizvoda, nakon razblaživanja, potvrđena
je za period od 8 sati na 25° C. Sa mikrobiološke tačke gledišta,
razblažen rastvor treba odmah primijeniti. Ako se odmah ne primijeni,
odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe preuzima
korisnik, osim ako se razblaženje vrši pod kontrolisanim i validiranim
aseptičnim uslovima.
6.4 Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti. Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka, vidjeti
odjeljak 6.3.
6.5 Priroda i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je bezbojna staklena bočica hidrolitičke
grupe I, zapremine 20 ml ili 50 ml. Bočica je zatvorena zatvaračem od
bromobutilgume tip I (20 mm). Zatvarač je fiksiran aluminijumskim
prstenom preko koga se nalazi polipropilenski disk. U bočici se nalazi
15 ml ili 45 ml koncentrata za rastvor za infuziju.
Bočice se pakuju u zaštitnu navlaku u cilju zaštite životne sredine, u
slučaju da dođe do loma bočice. Spoljašnje pakovanje je složiva
kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica od 15 ml ili 45 ml,
koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu. Rastvor za infuziju
se, prije primjene, mora obavezno vizuelno pregledati zbog eventualnog
prisustva čestica - precipitata.
Odlaganje:
Bilo koji neiskorišćen lijek ili otpadni materijal trebalo bi odlagati u
skladu sa važećim propisima.
Razblaživanje:
Prije davanja infuzije, lijek se mora razblažiti sa 5% rastvorom glukoze
ili 0,9% rastvorom natrijum hlorida, do najniže koncentracije od
0,5mg/ml.
Vodič za bezbjedno rukovanje antineoplastičnim ljekovima
1. Samo osoblje obučeno za bezbjednu primjenu hemoterapijskih sredstava
treba da obavlja pripremu lijeka za primjenu.
2.Priprema lijeka treba da se obavlja u posebnom, isključivo za tu
svrhu, namijenjenom prostoru.
3. Treba koristiti zaštitne rukavice.
4. Treba preduzeti mjere opreza kako bi se izbjeglo da lijek slučajno
dođe u dodir sa očima. U slučaju dodira sa očima, isprati vodom i / ili
fiziološkim rastvorom.
5. Pripremu citotoksičnih preparata ne smiju da obavljaju trudnice.
6. Treba preduzeti adekvatnu zaštitu i mjere opreza prilikom uklanjanja
opreme (špricevi, igle, itd) koja se koristi za rekonstituciju
citotoksičnih ljekova. Sav iskorišćeni materijal, uključujući pri tome i
tjelesni otpad, odnosno tjelesne izlučevine, se može odlagati
stavljanjem u dvostruko zapečaćene polietilenske kese. Spaljivanje
vršiti na temperaturi od 1000 ° C. Tečni otpad se može isprati velikom
količinom vode.
7. Radnu površinu treba prekriti upijajućim papirom sa plastičnom
pozadinom, koji služi za jednokratnu upotrebu.
8. Na svim špricevima i kompletima treba koristiti Luer-Lock-ov pribor.
Kako bi se izbjeglo eventualno stvaranje aerosola, a da bi se umanjio
pritisak, preporučuje se upotreba velike igle za bušenje, kao i igle za
odvod vazduha.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Carboplasin®, koncentrat za rastvor za infuziju, 10mg/ml, bočica
staklena, 1 x 15 ml: 2030/22/2746 - 8002
Carboplasin®, koncentrat za rastvor za infuziju, 10mg/ml, bočica
staklena, 1 x 45 ml: 2030/22/2744 - 8003
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 28.05.2010. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 08.12.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2022. godine.
NAZIV LIJEKA
Carboplasin^(®) 10mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: karboplatin
KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 10mg karboplatina.
Jedna bočica od 15 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 150 mg
karboplatina. Jedna bočica od 45 ml koncentrata za rastvor za infuziju
sadrži 450 mg karboplatina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Bistar, bezbojan do svijetložut rastvor bez čestica.
KLINIČKI PODACI
Terapijske indikacije
Lijek Carboplasin je indikovan za liječenje:
1. Epitelijalnog karcinoma ovarijuma u uznapredovaloj fazi bolesti i
to:
- Kao prva linija terapije
- Kao druga linija terapije, u slučajevima kada ni jedna druga
terapija nije dala rezultate
2. Mikrocelularnog karcinoma pluća.
Doziranje i način primjene
Doziranje i način primjene
Karboplatin se primjenjuje samo intravenski. Preporučena doza
karboplatina kod odraslih pacijenata koji prethodno nijesu primali
terapiju, sa normalnom funkcijom bubrega, tj. klirensom
kreatinina >60ml/min, iznosi 400 mg/m², kao pojedinačna intravenska doza
primijenjena kratkoročnom (15 do 60 minuta) infuzijom. Alternativno, za
određivanje doze može se koristiti dolje navedena Kalvertova formula.
Doza (mg) = ciljna PIK (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25]
+------------------------------------------------------------------------------+
| Doza (mg)= ciljna PIK (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25] |
+==========================+=========================+=========================+
| Ciljna PIK | Planirana hemioterapija | Terapijski status |
| | | pacijenta |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 5-7 mg/ml x min | Monoterapija | Prethodno neliječen |
| | karboplatinom | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 4-6 mg/ml x min | Monoterapija | Prethodno liječen |
| | karboplatinom | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 4-6 mg/ml x min | Karboplatin plus | Prethodno neliječen |
| | ciklofosfamid | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
Napomena: primjenom Kalvertove formule ukupna doza karboplatina se
izražava u mg, ne u mg/m².
Terapiju ne treba ponavljati dok ne prođu 4 nedjelje od prethodnog
terapijskog ciklusa karboplatinom i/ili dok broj neutrofila ne
dostigne najmanje 2000 ćelija/mm³, a broj trombocita najmanje 100 000
ćelija/mm³.
Smanjenje inicijalne doze za 20-25% se preporučuje kod pacijenata kod
kojih postoje faktori rizika kao što su prethodno mijelosupresivno
liječenje i loš status (ECOG-Zubrod 2-4 ili Karnofsky ispod 80).
Preporučuje se da se tokom prvog ciklusa karboplatina krvna slika
kontroliše nedjeljno, a radi prilagođavanja doze i planiranja daljeg
liječenja.
Igle i intravenski setovi koji sadrže aluminijum koji može doći u
kontakt sa karboplatinom, ne smiju se koristiti za pripremu ili
primjenu lijeka. Aluminijum reaguje sa karboplatinom što dovodi do
formiranja precipitata i/ili smanjenja jačine lijeka.
Potrebno je preduzeti odgovarajuće bezbjednosne mjere za opasne
supstance tokom rukovanja i primjene ovog lijeka. Osoblje koje rukuje
ovim lijekom treba da bude dobro obučeno za rad sa citotoksičnim
ljekovima i zaštićeno odgovarajućom opremom (zaštitne rukavice, maska
za lice i zašitna odjeća).
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, treba primjenjivati
niže doze karboplatina (prema Kalvertovoj formuli) i često
kontrolisati hematološke i parametre bubrežne funkcije.
Pacijenti sa klirensom kreatinina ispod 60ml/min imaju povećan rizik
od razvoja teške mijelosupresije. Frekvenca pojave teške leukopenije,
neutropenije ili trombocitopenije je održavana na oko 25%, primjenom
sljedećeg režima doziranja:
-----------------------------------------------------------------------
Vrijednost klirensa kreatinina Inicijalna doza (1. Dan)
---------------------------------- ------------------------------------
41-59 ml/min 250 mg/m² i.v.
16-40 ml/min 200 mg/m² i.v.
-----------------------------------------------------------------------
Postoje ograničeni podaci o primjeni injekcija karboplatina kod
pacijenata sa klirensom kreatinina 15 ml/min ili manjim, tako da se ne
može dati preporuka za doziranje.
Sve gore navedene preporuke za doziranje se odnose na inicijalni
terapijski ciklus. Doziranje u sljedećim terapijskim ciklusima treba
prilagoditi podnošljivosti terapije od strane pacijenata i
prihvatljivom nivou mijelosupresije.
Kombinovana terapija
Optimalna primjena karboplatina u kombinaciji sa drugim
mijelosupresivnim ljekovima zahtijeva prilagođavanje doze u zavisnosti
od lijeka koji se istovremeno primjenjuje i usvojenog protokola
liječenja.
Pedijatrijska populacija
Podaci o primjeni karboplatina kod pedijatrijskih pacijenata su
nedovoljni da bi se dale preporuke za doziranje u ovoj populaciji.
Stariji pacijenti
Kod pacijenata starijih od 65 godina, prilagođavanje doze karboplatina
je potrebno tokom prvog i sljedećih terapijskih ciklusa, u zavisnosti
od opšteg stanja pacijenta.
Rastvaranje i razblaživanje
Lijek se prije primjene mora razblažiti; vidjeti dio 6.6.
4.3 Kontraindikacije
Kontraindikacije za primjenu karboplatina su:
- preosjetljivost na aktivnu supstancu, druga jedinjenja koja sadrže
platinu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1;
- pacijenti sa teškom mijelosupresijom;
- već postojeće teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <30
ml/min), osim ako je ljekar procijenio da je korist od terapije veća
od rizika;
- pacijenti sa tumorima koji krvare;
- istovremena upotreba sa vakcinom protiv žute groznice (vidjeti dio
4.5.);
- pacijenti sa istorijom teških alergijskih reakcija ili druga
jedinjenja koja sadrže platinu.
Prilagođavanje doze može dozvoliti upotrebu u prisustvu blagih oštećenja
(vidjeti dio 4.2).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Mijelosupresija
Mijelosupresija, kao posljedica primjene karboplatina, usko je povezana
sa bubrežnim klirensom lijeka. Stoga, kod pacijenata sa abnormalnom
funkcijom bubrega ili kod onih koji primaju istovremenu terapiju
nefrotoksičnim ljekovima, mijelosupresija, a naročito trombocitopenija,
može biti teža i produžena.
Sama pojava, ozbiljnost i produženje toksičnosti će vjerovatno biti veće
kod onih pacijenata koji su prethodno primali opsežne terapije za
njihovu bolest ili cisplatin, imaju loš status učinka i uznapredovali su
godinama. Parametre bubrežne funkcije treba procijeniti prije, tokom i
posle terapije karboplatinom. Početne doze karboplatina kod ove grupe
pacijenata treba na odgovarajući način smanjiti (vidjeti dio 4.2) i
pažljivo pratiti efekte na krvnu sliku kroz česte analize u periodima
između terapijskih ciklusa. Mijelosupresivni efekti mogu biti aditivni
kod onih pacijenata koji primaju konkomitantnu hemioterapiju.
Krvnu sliku (uključujući trombocite, leukocite i hemoglobin) treba
pratiti tokom i nakon završetka terapije. Kombinovana terapija sa drugim
mijelosupresivnim ljekovima može zahtijevati promjenu
doziranja/rasporeda primjene lijeka, da bi se smanjili aditivni efekti.
Terapiju, generalno, ne treba ponavljati dok ne prođu 4 nedjelje od
prethodnog terapijskog ciklusa karboplatinom, kako bi se krvni elementi
vratili na zadovoljavajući nivo.
Pacijenti sa teškom ili perzistentnom mijelosupresijom su pod većim
rizikom od pojave komplikacija infekcija, uključujući i fatalne ishode
(vidjeti dio 4.8). Ukolko se nešto od ovoga javi, terapiju treba
prekinuti i razmotriti promjenu doze ili prekid terapije karboplatinom.
Alergijske reakcije
Kao i kod drugih ljekova koji sadrže platinu, alergijske reakcije
najčešće se javljaju tokom primjene lijeka i zahtijevaju prestanak
primjene lijeka. Pacijente treba pažljivo pratiti i obezbijediti im
simptomatsku terapiju (uključujući antihistaminike, adrenalin i/ili
glukokortikoide). Ukrštene reakcije, ponekad fatalne, zabilježene su
tokom primjene svih preparata koji sadrže platinu (vidjeti djelove 4.3.
i 4.8.).
Zatvarač bočice sadrži prirodnu suvu gumu (derivat lateksa), koji može
izazvati alergijsku reakciju.
Renalna toksičnost
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, efekat karboplatina na
hematopoetski sistem je izraženiji i dugotrajniji nego kod pacijenata sa
očuvanom funkcijom bubrega. U ovoj rizičnoj grupi pacijenata, terapija
karboplatinom mora da se sprovodi sa posebnim oprezom (vidjeti dio 4.2).
Mjere opreza:
Karboplatin treba davati pacijentima isključivo pod nadzorom ljekara
specijaliste, koji ima iskustva u primjeni antineoplastičnih ljekova.
Oprema za dijagnostiku i liječenje treba da bude dostupna za upravljanje
terapijom i
moguće komplikacije.
Krvna slika, kao i funkcionalni testovi jetre i bubrega moraju se
redovno pratiti. Analize krvne slike treba sprovoditi prije početka
terapije karboplatinom i u nedeljnim intervalima nakon toga. Primjenu
lijeka treba obustaviti ukoliko rezultati testova ukazuju na supresiju
kostne srži ili poremećaje funkcije bubrega ili jetre.
Hematološka toksičnost
Leukopenija, neutropenija i trombocitopenija su dozno-zavisne i
ograničavaju doziranje. Krvnu sliku treba često pratiti u toku primjene
karboplatina, kao i u slučaju pojave toksičnosti, sve dok se ne postigne
oporavak. Najniža vrijednost se prosječno javlja 21. dana kod pacijenata
na monoterapiji karboplatinom i 15. dana kod pacijenata koji dobijaju
karboplatin u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim agensima. Po
pravilu, pojedinačne, intermitentne cikluse karboplatina ne treba
ponavljati dok se ne normalizuje broj leukocita, neutrofila i
trombocita. Najniži nivoi trombocita najčešće se javljaju između 14. i
21. dana od primjene karboplatina. Veće smanjenje se vidi kod pacijenata
koji su prethodno primili ekstenzivnu mijelosupresivnu hemoterapiju.
Najniži nivoi bijelih krvnih ćelija se javljaju uglavnom između 14. i
28. dana od početka terapije. Ako broj neutrofila padne ispod 2000
ćelija/mm³ ili trombocita manje od 100.000 ćelija/mm³, treba uzeti u
obzir odlaganje terapije karboplatinom dok oporavak parametara kostne
srži ne bude očigledan. Ovaj oporavak obično traje 5 do 6 nedjelja.
Transfuzije mogu biti neophodne i preporučuje se smanjenje doze za
naknadni tretman.
Anemija je česta i kumulativna, ali rijetko zahtjeva transfuziju.
Hemolitičko-uremijski sindrom (engl. Haemolytical Uraemic Syndrome -
HUS)
Hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) je neželjeno dejstvo koje može
ugroziti život. Primjenu karboplatina treba prekinuti kod prvih znakova
koji na bilo koji način mogu upućivati na mikroangiopatsku hemolitičku
anemiju, kao što je nagli pad vrijednosti hemoglobina uz istovremenu
trombocitopeniju, povećanje serumskog bilirubina, serumskog kreatinina,
uree ili LDH u krvi. Bubrežna insuficijencija može biti ireverzibilna i
nakon prekida terapije može zahtijevati dijalizu.
Kod pacijenata liječenih karboplatinom prijavljena je hemolitička
anemija uz prisutnost seroloških antitijela izazvanih ljekovima. Ovaj
događaj može biti fatalan.
Akutna promijelocitna leukemija i mijelodisplastični sindrom
(MDS)/akutna mijeloidna leukemija (AML) prijavljeni su i godinama nakon
primjene terapije karboplatina i drugih antineoplastičnih agenasa.
Veno-okluzivna bolest jetre
Prijavljeni su slučajevi veno-okluzivne bolesti jetre (sindrom
opstrukcije sinusoida jetre), od kojih su neki bili fatalni. Kod
pacijenata treba pratiti pojavu simptoma abnormalne funkcije jetre ili
portalne hipertenzije, koji nijesu očigledno posljedica metastaza u
jetri.
Sindrom lize tumora (eng. Tumour lysis syndrome - TLS)
U postmarketinškom praćenju sindrom lize tumora je prijavljen kod
pacijenata nakon primjene karboplatina, kao monoterapije, ili u
kombinaciji sa drugim hemoterapijskim agensima. Pacijente kod kojih
postoji rizik od pojave sindroma lize tumora, kao što su oni sa visokom
proliferativnom stopom, sa velikom tumorskom masom ili visokom
osjetljivošću na citotoksične ljekove, treba pažljivo pratiti i
preduzeti odgovarajuće mjere opreza.
Renalna toksičnost
Učestalost i ozbiljnost nefrotoksičnosti izraženiji su kod pacijenata
čija je funkcija bubrega bila oštećena prije primjene karboplatina. Nije
jasno ustanovljeno da li odgovarajuća hidratacija može spriječiti
oštećenje bubrega kod ovih pacijenata, ali smanjenje doze ili prekid
terapije su neophodni ukoliko postoji težak poremećaj parametara
ispitivanja funkcije bubrega. Oštećenje funkcije bubrega se češće javlja
kod pacijenata kod kojih se prethodno javila nefrotoksičnost, kao
posljedica primjene cisplatina.
Neurotoksičnost
Iako su znaci periferne neurološke toksičnosti, generalno, česti i
blagi, ograničeni na paresteziju i smanjenje koštano-tetivnih refleksa,
njihova učestalost je povećana kod pacijenta starijih od 65 godina i/ili
kod pacijenta koju su prethodno bili liječeni cisplatinom. Praćenje
pacijenata i neurološke preglede treba redovno sprovoditi.
Poremećaji vida, uključujući i gubitak vida, zabilježeni su kod
pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega posle primjene karboplatina u
dozama većim od preporučenih. Nakon prestanka primjene velikih doza
karboplatina unutar nekoliko nedjelja, vid se gotovo u potpunosti ili
potpuno vraća u normalu.
Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (eng. Reversible
Posterior Leukoencephalopathy Syndrome PRES)
Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne
leukoencefalopatije (RPLS) kod pacijenata koji su primali karboplatin u
kombinovanoj hemoterapiji. RPLS je rijetko neurološko stanje koje se
brzo razvija i reverzibilno je nakon prestanka liječenja, a može
uključivati epileptičke napade, hipertenziju, glavobolju, stanje
konfuzije, slijepilo i druge vizuelne i neurološke poremećaje (vidjeti
dio 4.8).
Dijagnoza sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije se
zasniva na radiološkoj potvrdi, najbolje primjenom magnetne rezonance
(engl. Magnetic Resonance Imaging – MRI).
Primjena kod starijih pacijenata
U stuijama koje su uključile kombinovanu terapiju karboplatinom i
ciklofosfamidom, kod starijih pacijenata koji su dobijali karboplatin
bila je veća vjerovatnoća za nastanak teške trombocitopenije, u
poređenju sa mlađim pacijentima. Pošto je bubrežna funkcija kod starih
često smanjena, to treba uzeti u obzir kod određivanja doze.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost kod djece nije utvrđena.
Ostalo
Tokom terapije karboplatinom zabilježena su oštećenja sluha.
Ototoksičnost može da bude izraženija kod djece i češće se javlja kod
pacijenata koji su prethodno liječeni cisplatinom. Slučajevi vremenski
odloženog gubitka sluha su bili zabilježeni u pedijatrijskoj populaciji
pacijenata. Kod ove populacije se preporučuje dugotrajno audiometrijsko
praćenje.
Primjena živih ili živih atenuisanih vakcina kod pacijenata sa
oslabljenim imunitetom zbog primjene hemoterapijskih agenasa,
uključujući karboplatin, može dovesti do ozbiljnih ili fatalnih
infekcija. Vakcinaciju živim vakcinama treba izbjeći kod pacijenata koji
primaju karboplatin. Mrtve ili inaktivisane vakcine mogu se
primjenjivati. Međutim, odgovor na ove vakcine može biti smanjen.
Opremu koja sadrži aluminijum ne treba koristiti tokom pripreme i
primjene karboplatina (vidjeti dio 4.5).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Karboplatin može da stupi u interakciju sa aluminijumom i formira crni
precipitat. Igle, špriceve, katetere ili IV setove koji sadrže
aluminijumske djelove koji mogu doći u kontakt sa karboplatinom, ne
treba koristiti za pripremu ili primjenu lijeka.
Zbog povećanog rizika od nastanka tromba zbog tumora, primjena
antikoagulanasa je česta. Velike intra- individualne razlike u pogledu
koagulacije krvi u toku bolesti i moguće interakcije između oralnih
antikoagulanasa i antikancerskih ljekova, zahtijevaju, ukoliko se donese
odluka da se pacijent liječi oralnim antikoagulansima, povećanu
frekvencu praćenja INR vrijednosti.
Istovremena primjena je kontraindikovana
- Vakcinacija protiv žute groznice: rizik od pojave smrtonosne
generalizovane vakcinalne bolesti (vidjeti dio 4.3.).
Istovremena primjena se ne preporučuje
- Žive atenuisane vakcine (izuzev žute groznice): rizik od sistemske,
moguće fatalne bolesti. Rizik je povećan kod imunosuprimiranih osoba
zbog prirode bolesti. Primjenjivati inaktivisane vakcine, ako postoje
(poliomijelitis).
- Fenitoin, fosfenitoin: rizik od egzacerbacije konvulzija zbog smanjene
intestinalne resorpcije fenitoina usljed primjene citotoksičnog lijeka
ili povećan rizik od toksičnosti, ili gubitak efikasnosti
citotoksičnog lijeka zbog povećanog hepatičkog metabolizma izazvanog
fenitoinom.
Istovremenu primjenu treba razmotriti
- Ciklosporin (i ekstrapolacijom takrolimusa i sirolimusa): izražena
imunosupresija sa rizikom od limfoproliferacije.
- Istovremena primjena sa nefrotoksičnim i/ili ototoksičnim ljekovima
kakvi su aminoglikozidni antibiotici, vankomicin, kapreomicin i
diuetici) može povećati ili pogoršati toksičnost, posebno kod
pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, zbog promjena bubrežnog
klirensa izazvanih karboplatinom.
- Diuretici Henleove petlje: istovremenu primjenu karboplatina i
diuretika Henleove petlje treba oprezno razmotriti zbog kumulativne
nefrotoksičnosti i ototoksičnosti.
Kombinovana terapija sa drugim mijelosupresivnim agensima može
zahtijevati promjene doze ili reprogramiranje doza kako bi se
minimizirali aditivni mijelosupresivni efekti.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Supresija gonada koja dovodi do amenoreje i azospermije, može se javiti
kod pacijenata koji primaju antineoplastičnu terapiju. Ovi efekti su
izgleda povezani sa dozom i dužinom primjene i mogu da budu
ireverzibilni. Predviđanje stepena oštećenja funkcije testisa i
ovarijuma je komplikovano, zbog česte kombinovane primjene više
antineoplastičnih ljekova, kada je teško procijeniti efekte pojedinačnih
ljekova.
Muškarcima u godinama polne zrelosti koji su na terapiji karboplatinom
se ne preporučuje potomstvo tokom trajanja terapije, kao i u periodu do
6 mjeseci nakon završetka terapije. Takođe, preporučuje se da potraže
savjet o čuvanju sperme prije početka terapije, zbog mogućnosti nastanka
ireverzibilnog steriliteta zbog primjene karboplatina.
Trudnoća
Injekcije karboplatina mogu izazvati oštećenje fetusa kada se primjene
kod trudnih žena. Pokazano je da su injekcije karboplatina
embriotoksične i teratogene kod pacova koji su primali lijek tokom
perioda organogeneze. Kontrolisane studije kod trudnih žena nijesu
sprovedene.
Bezbjedna upotreba karboplatina u trudnoći nije utvrđena. Muškarci i
žene koji primaju karboplatin treba da budu obavješteni o potencijalnom
riziku od neželjenih efekata na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Žene u
reproduktivnom periodu treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću
korišćenjem efikasne kontracepcije i moraju se upoznati sa mogućim
potencijalno štetnim efektima lijeka na fetus. Karboplatin ne bi trebalo
da se koristi kod trudnica ili žena u reproduktivnoj dobi koje bi mogle
ostati trudne osim ako potencijalna korist za majku ne nadmašuje moguće
rizike za fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se karboplatin izlučuje u humano mlijeko.
Zbog mogućeg toksičnog djelovanja na novorođenče, dojenje se mora
prekinuti ako je majka na terapiji karboplatinom.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijsu sprovedena ispitivanja o uticaju lijeka na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama. Međutim, karboplatin može izazvati
mučninu, povraćanje, poremećaje vida i ototoksičnost. Zbog toga,
pacijente treba upozoriti na uticaj ovih neželjenih dejstava na
sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Učestalost prijavljenih neželjenih dejstava je zasnovana na kumulativnoj
bazi podataka 1893 pacijenta koji su dobijali karboplatin kao
monoterapiju i postmarketinškom iskustvu.
Neželjena dejstva su prikazana prema MedDRA klasifikaciji, korišćenjem
sljedećih kategorija učestalosti:
- Veoma često (≥ 1/10)
- Često (≥ 1/100 do < 1/10)
- Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)
- Rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000)
- Veoma rijetko (< 1/10 000)
- Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | MedDRA termin |
+========================+=====================+=======================+
| Infekcije i | Često | Infekcije^(*) |
| infestacije | | |
| +---------------------+-----------------------+
| | Nepoznato | Pneumonija |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Neoplazme, benigne, | Nepoznato | Sekundarni malignitet |
| maligne i nespecifične | | povezan sa terapijom |
| (uključujući ciste i | | |
| polipe) | | |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma često | Trombocitopenija, |
| limfnog sistema | | neutropenija, |
| | | leukopenija, anemija |
| +---------------------+-----------------------+
| | Često | Hemoragija^(*) |
| +---------------------+-----------------------+
| | Nepoznato | Insuficijencija |
| | | kostne srži, |
| | | hemolitički- uremički |
| | | sindrom |
| +---------------------+-----------------------+
| | Rijetko | febrilna neutropenija |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji imunog | Često | Preosjetljivost, |
| sistema | | |
| | | anafilaktoidna |
| | | reakcija |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji metabolizma | Nepoznato | Dehidratacija, |
| i ishrane | | anoreksija, sindrom |
| | | lize tumora (TLS) |
| +---------------------+-----------------------+
| | Rijetko | hiponatrijemija |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Periferna |
| sistema | | neuropatija, |
| | | parestezija, |
| | | |
| | | smanjenje |
| | | koštano-tetivnih |
| | | refleksa, senzorni |
| | | poremećaj, disgeuzija |
| +---------------------+-----------------------+
| | Nepoznato | Cerebrovaskularni |
| | | događaj^(*) |
| | | |
| | | Sindrom reverzibilne |
| | | posteriorne |
| | | leukoencefalopatije |
| | | (RPLS) |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji oka | Često | Poremećaj vida |
| | | (uključujući rijetke |
| | | slučajeve gubitka |
| | | vida) |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji uha i | Često | Ototoksičnost |
| labirinta | | |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Kardiološki | Često | Kardiovaskularne |
| poremećaji | | bolesti^(*) |
| +---------------------+-----------------------+
| | Nepoznato | Srčana |
| | | insuficijencija^(*) |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Vaskularni | Nepoznato | Embolija^(*), |
| poremećaji | | hipertenzija, |
| | | hipotenzija |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Respiratorni, | Često | Respiratorni |
| torakalni i | | poremećaji, |
| medijastinalni | | intersticijalna |
| poremećaji | | bolest pluća, |
| | | bronhospazam |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | MedDRA termin |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Povraćanje, |
| poremećaji | | mučnina, |
| | | abdominalni bol |
| +---------------------+-----------------------+
| | Često | Dijareja, |
| | | konstipacija, |
| | | oštećenje mukoznih |
| | | membrana |
| +---------------------+-----------------------+
| | Nepoznato | Stomatitis, |
| | | pankreatitis |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Alopecija, |
| potkožnog | | oboljenje kože |
| | | |
| tkiva | | |
| +---------------------+-----------------------+
| | Nepoznato | Urtikarija, osip, |
| | | eritem, pruritus |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Često | Mišično-skeletne |
| mišićno-koštanog | | bolesti |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega i | Često | Urogenitalne |
| urinarnog sistema | | bolesti |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Astenija |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +---------------------+-----------------------+
| | Nepoznato | Nekroza na mjestu |
| | | injekcije, reakcija |
| | | na mjestu |
| | | injekcije, |
| | | ekstravazacija na |
| | | mjestu davanja |
| | | injekcije, eritem |
| | | na mjestu primjene |
| | | injekcije, slabost |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Laboratorijska | Veoma često | Smanjene |
| ispitivanja | | vrijednosti |
| | | klirensa |
| | | kreatinina, |
| | | povećane |
| | | vrijednosti uree u |
| | | krvi, povećane |
| | | vrijednosti alkalne |
| | | fosfataze (ALT) u |
| | | krvi, povećane |
| | | vrijednosti |
| | | aspartat- |
| | | aminotransferaze |
| | | (AST) u krvi, |
| | | povećane |
| | | vrijednosti |
| | | funkcionalnih |
| | | testova jetre, |
| | | smanjene |
| | | vrijednosti |
| | | natrijuma u krvi, |
| | | smanjene |
| | | vrijednosti |
| | | kalijuma u krvi, |
| | | smanjene |
| | | vrijednosti |
| | | kalcijuma u krvi, |
| | | smanjene |
| | | vrijednosti |
| | | |
| | | magnezijuma u krvi |
| +---------------------+-----------------------+
| | Često | Povećane |
| | | vrijednosti |
| | | bilirubina u krvi, |
| | | povećane |
| | | vrijednosti |
| | | kreatinina u krvi, |
| | | povećane |
| | | vrijednosti |
| | | mokraćne kiseline u |
| | | krvi |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
*: Fatalno u < 1%, fatalni kardiovaskularni događaji u < 1% uključujući
srčanu insuficijenciju, emboliju i cerebrovaskularne kombinovane
događaje.
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema:
Mijelosupresija je toksična reakcija koja ograničava dozu karboplatina.
Kod pacijenata sa normalnim početnim vrijednostima, trombocitopenija sa
brojem trombocita manjim od 50 000/mm³ se javljala kod 25% pacijenata,
neutropenija sa brojem granulocita manjim od 1 000/mm³ kod 18%
pacijenata i leukopenija sa brojem bijelih krvnih zrnaca manjim od 2
000/mm³ kod 14% pacijenata. Najniža vrijednost se obično javljala 21.
dana. Mijelosupresija se može pogoršati kombinacijom karboplatina s
drugim mijelosupresivnim suspstancama ili terapijama.
Mijelotoksičnost je mnogo teža kod prethodno liječenih pacijenata,
posebno kod pacijenata prethodno liječenih cisplatinom i pacijenata sa
oštećenom bubrežnom funkcijom. Kod pacijenta koji su lošeg opšteg
stanja, takođe dolazi do izražene leukopenije i trombocitopenije. Ovi
efekti, iako obično reverzibilni, dovode do infekcija i hemoragijskih
komplikacija kod 4%, odnosno 5% pacijenata koji su dobijali karboplatin.
Ove komplikacije dovode do smrtnog ishoda kod manje od 1% pacijenata.
Anemija sa vrijednošću hemoglobina ispod 8 g/dl, zapažena je kod 15%
pacijenata sa normalnim početnim vrijednostima. Učestalost anemije raste
sa povećanjem izloženosti karboplatinu.
Mijelosupresija može biti ozbiljnija i može trajati duže kod pacijenata
sa oštećenom bubrežnom funkcijom, koji su prethodno primali agresivnu
terapiju, lošim perfomansama, kod pacijenata starijih od 65 godina.
Kod maksimalno tolerisanih doza karboplatina koji se primjenjuje kao
pojedinačna terapija, trombocitopenija, sa brojem trombocita manjim od
50 x 10⁹/L, se javljala približno kod trećine pacijenata. Najniža
vrijednost se obično javljala između 14. i 21. dana, sa oporavkom u roku
od 35 dana od početka terapije.
Leukopenija se javila kod približno 20% pacijenata. Najniži nivo opaža
se između 14. i 18. dana i oporavak je sporiji, a najčešće se javlja u
roku od 42 dana od početka terapije.
Neutropenija sa brojem granulocita manjim od 1 x 10⁹/L se javlja
približno kod petine pacijenata.
Nivo hemoglobina manji od 9,5 mg/100ml se javio kod 48% pacijenata sa
normalnim početnim vrijednostima.
Benigne neoplazme, maligne i nespecifične (uključujući ciste i polipe)
Prijavljeni su sekundarni akutni maligni tumori kod pacijenata koji
primaju kombinovanu citostatsku terapiju koja uključuje karboplatin.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Veoma rijetko se javljala fibroza pluća koja se manifestuje stezanjem u
grudima i dispnejom. Ovo treba razmotriti ako se isključi stanje plućne
preosjetljivosti (vidjeti pod ,,Opšti poremećaji’’ u nastavku teksta).
Gastrointestinalni poremećaji
Povraćanje se javlja kod 65% pacijenata, od kojih je kod jedne trećine u
teškom obliku. Mučnina se javlja kod dodatnih 15% pacijenata. Pacijenti
koji su prethodno bili na terapiji (posebno pacijenti prethodno liječeni
cisplatinom) skloniji su povraćanju.
Mučnina i povraćanje se obično odloženo javljaju, 6-12 h nakon primjene
karboplatina, obično prestaju tokom 24 h, i generalno, dobro reaguju na
antiemetike ili se sprječavaju primjenom antiemetika. Veća vjerovatnoća
povraćanja je kada se karboplatin daje u kombinaciji sa drugim
emeticima. Ostale gastrointestinalne tegobe su bol kod 8% pacijenata,
dijareja i opstipacija kod 6% pacijenata.
Takođe su se javljali i grčevi.
Poremećaji nervnog sistema
Periferna neuropatija (uglavnom parestezije i sniženje koštano-tetivnih
refleksa) javila se kod 4% pacijenata koji su dobijali karboplatin. Kod
pacijenata starijih od 65 godina i pacijenata prethodno liječenih
cisplatinom, kao i onih koji su u dužem periodu primali karboplatin,
postoji povećan rizik.
Klinički značajni senzorni poremećaji (npr. poremećaji vida i promjene
ukusa) javljali su se kod 1% pacijenata.
Ukupna učestalost neuroloških neželjenih dejstava je izgleda povećana
kod pacijenata koji su dobijali karboplatin u kombinovanoj terapiji.
Ovaj nalaz, takođe, može biti povezan sa dužom, kumulativnom izloženošću
lijeku.
Parestezija prisutna prije započinjanja terapije karboplatinom, naročito
ukoliko se odnosi na prethodno liječenje cisplatinom, može trajati ili
pogoršati liječenje karboplatinom (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji na nivou oka
Poremećaji vida, uključujući gubitak vida obično su povezani sa
primjenom visokih terapijskih doza kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom
funkcijom.
Poremećaji na nivou uha i labirinta
Veoma često: Subkliničko smanjenje oštrine sluha događalo se kod 15%
pacijenata u visokofrekventnom opsegu (4000-8000 Hz), što je određeno
audiogramom. Prijavljivani su i veoma rijetki slučajevi hipoakuzije.
Često: Tinitus (zujanje u ušima) je često prijavljen. Gubitak sluha kao
posljedica primjene cisplatina, može dovesti do perzistentnih simptoma
ili njihovog pogoršanja. Kod primjene karboplatina u dozama većim od
preporučenih, kao što je slučaj i sa drugim ototoksičnim agensima,
klinički značajan gubitak sluha je zabilježen kod pedijatrijskih
pacijenata.
Hepatobilijarni poremećaji
Promjena funkcije jetre zabilježena je kod pacijenata sa normalnim
početnim vrijednostima, uključujući povećanje ukupnog bilirubina kod 5%,
aspartat aminotransferaze kod 15% i alkalne fosfataze kod 24% pacijenta.
Ove promjene su generalno bile blage i reverzibilne kod približno
polovine od ukupnog broja pacijenata.
Kod malobrojnih pacijenata koji su primili veoma visoke doze
karboplatina i autolognu transplantaciju kostne srži, došlo je do teškog
poremećaja funkcionalnih testova jetre.
Slučajevi akutne, fulminantne nekroze ćelija jetre javljali su se posle
primjene visokih doza karboplatina.
Veoma često: dolazi do porasta koncentracije alkalne fosfataze češće
nego aspartat aminotransferaze, alanin aminotransferaze ili ukupnog
bilirubina, a većina ovih abnormalnosti nestaju spontano tokom
liječenja.
Rijetko: teško oštećenje jetre (uključujući akutnu nekrozu jetre) je
zabilježeno kada se primjenjuju veće doze lijeka od preporučenih.
Bubrežni i urinarni poremećaji
Kada se primjeni u uobičajenoj dozi, nastanak poremećaja renalne
funkcije je povremen, uprkos činjenici da je karboplatin primjenjivan
bez hidratacije velikim volumenom tečnosti i/ili forsirane diureze.
Povećanje serumskog kreatinina javlja se kod 6% pacijenata, povećanje
uree kod 14% i povećanje mokraćne kiseline kod 5% pacijenata. Ove
promjene su obično blage i reverzibilne kod približno polovine
pacijenata. Dokazano je da je klirens kreatinina najosjetljiviji
pokazatelj bubrežne funkcije kod pacijenata na terapiji karboplatinom.
Kod 27% pacijenta sa početnom vrijednošću od 60 ml/min ili većom,
zapaženo je smanjenje klirensa kreatinina tokom primjene karboplatina.
Oštećenje funkcije bubrega se češće javlja kod pacijenata kod kojih se
prethodno javljala nefrotoksičnost, kao posljedica terapije cisplatinom.
Veoma često: Toksičnost bubrega obično nije dozno limitirana kod
pacijenata koji primaju karboplatin, niti zahtijevaju preventivne mjere
kao što su rehidratacija tečnošću i forsiranom diurezom.
Često: pogoršanje bubrežne funkcije, koje se ogleda smanjenjem klirensa
kreatinina ispod 60 ml/min.
Poremećaji imunog sistema
Anafilaktičke reakcije, ponekad fatalne, mogu se najčešće javiti tokom
par minuta poslije injekcije lijeka: edem lica, dispneja, tahikardija,
sniženje arterijskog krvnog pritiska, urtikarija, anafilaktički šok,
bronhospazam.
Prijavljeni su i slučajevi pojave groznice bez očiglednog uzroka.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Javljaju se eritematozni osip, groznica i svrab. Ove reakcije su slične
onima koje se viđaju poslije primjene cisplatina, ali u nekoliko
slučajeva nije bilo ukrštene reakcije.
Ispitivanja
Sniženje serumskog natrijuma, kalijuma, kalcijuma i magnezijuma se
javlja kod 29%, 20%, 22% , odnosno 29% pacijenata. Uglavnom su
zabilježeni slučajevi rane hiponatrijemije. Gubici elektrolita su mali i
većinom su bez kliničkih simptoma.
Srčani poremećaji
Zabilježeni su izolovani kardiovaskularni događaji (srčana slabost,
embolije) kao i izolovani slučajevi cerebrovaskularnih događaja.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Zabilježene su reakcije na mjestu primjene lijeka (pečenje, bol,
crvenilo, oticanje, urtikarija, nekroza sa ekstravazacijom).
Groznica, jeza i mukozitis su povremeno prijavljivani.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Tokom kliničkih studija, nijesu zabilježeni slučajevi predoziranja
lijekom.
Simptomi:
Simptomi predoziranja uključuju mijelosupresiju, oštećenje funkcije
bubrega, jetre i sluha. Izvještaji o primjeni doza do 1600 mg/m² ukazuju
da su se pacijenti osjećali veoma loše, što je bilo praćeno pojavom
dijareje i alopecije. Primjena doza karboplatina većih od preporučene je
povezana sa gubitkom vida (vidjeti dio 4.4).
Terapija:
Nema poznatog antidota. Ukoliko je neophodno, primjeniti suportivnu
terapiju za mijelosupresiju, oštećenje bubrežne, hepatičke i slušne
funkcije.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali antineoplastici, jedinjenje platine
ATC kod: L01XA02
Karboplatin, kao i cisplatin, se vezuje za DNK i dovodi do unakrsnog
povezivanja dva lanca DNK. DNK reaktivnost je u korelaciji sa
citotoksičnošću.
Pedijatrijski pacijenti: bezbjednost i efikasnost kod djece nije
utvrđena.
5.2. Farmakokinetički podaci
Kod primjene karboplatina postoji linearna povezanost između doze i
koncentracije u plazmi ukupne i slobodne (ultrafiltrat) platine.
Površina ispod krive (PIK) za ukupnu platinu takođe pokazuje linearan
odnos sa dozom, kada je klirens kreatinina ≥ 60 ml/min.
Ponovljeno doziranje tokom četiri uzastopna dana nije dovelo do
akumulacije platine u plazmi. Nakon jednočasovne infuzije (20-520
mg/m²), nivoi ukupne platine i slobodne (ultrafiltrat) platine u plazmi
opadaju bifazno prateći kinetiku prvog reda. Slobodna platina, u
početnoj fazi (t alfa) ima poluvrijeme eliminacije oko 90 minuta, a u
kasnijoj fazi (t beta) poluvrijeme eliminacije oko 6 sati. Slobodna
platina je u obliku karboplatina u prva 4 sata nakon primjene.
Karboplatin se izlučuje prvenstveno putem urina, uz oporavak od oko 65%
od primijenjene platine u roku od 24 sata. Većina lijeka se izlučuje u
prvih 6 sati. Oko 32% od date doze karboplatina se izlučuje
nepromijenjeno.
Vezivanje za proteine plazme u visini od 85-89%, karboplatin dostiže u
roku od 24 sata od administracije, iako u prva 4 sata, samo do 29% doze
je vezano za proteine plazme. Pacijenti sa lošom funkcijom bubrega mogu
zahtijevati prilagođavanje doze zbog promijenjene farmakokinetike
karboplatina.
Kod pedijatrijskih pacijenata klirens karboplatina varira za 3 do 4
puta. Kao i kod odraslih pacijenata, literatura ukazuje na to da
bubrežna funkcija može doprinijeti varijacijama klirensa karboplatina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pokazano je da je djelovanje karboplatina embriotoksično i mutageno kod
pacova. On je mutagen in vivo, kao i in vitro i mada karcinogeni
potencijal karboplatina nije proučavan, pokazalo se da su jedinjenja sa
sličnim mehanizmom djelovanja i mutagenošću kancerogena.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onih koji su
navedeni u odjeljku 6.6 pod naslovom “Razblaživanje”.
Aluminijum reaguje sa karboplatinom što dovodi do formiranja precipitata
i/ili smanjenja jačine lijeka.
Ovaj lijek ne smije doći u kontakt sa infuzionim setovima, špricevima i
injekcionim iglama koje sadrže aluminijum, pošto se aktivnost
antineoplastika može smanjiti.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka
18 mjeseci
Rok upotrebe lijeka nakon prvog otvaranja:
Sadržaj bočice treba upotrebiti odmah nakon otvaranja, ili u roku do 14
dana na temperaturi do 25° C,
ako se lijek otvara i čuva u aseptičnim uslovima. U suprotnom,
odgovornost snosi korisnik.
Rok upotrebe nakon razblaženja:
Prije primjene, lijek se mora razblažiti 5% rastvorom glukoze ili 0,9%
rastvorom natrijum hlorida i treba ga odmah primijeniti.
Hemijska i fizička stabilnost proizvoda, nakon razblaživanja, potvrđena
je za period od 8 sati na 25° C. Sa mikrobiološke tačke gledišta,
razblažen rastvor treba odmah primijeniti. Ako se odmah ne primijeni,
odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe preuzima
korisnik, osim ako se razblaženje vrši pod kontrolisanim i validiranim
aseptičnim uslovima.
6.4 Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti. Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka, vidjeti
odjeljak 6.3.
6.5 Priroda i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je bezbojna staklena bočica hidrolitičke
grupe I, zapremine 20 ml ili 50 ml. Bočica je zatvorena zatvaračem od
bromobutilgume tip I (20 mm). Zatvarač je fiksiran aluminijumskim
prstenom preko koga se nalazi polipropilenski disk. U bočici se nalazi
15 ml ili 45 ml koncentrata za rastvor za infuziju.
Bočice se pakuju u zaštitnu navlaku u cilju zaštite životne sredine, u
slučaju da dođe do loma bočice. Spoljašnje pakovanje je složiva
kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica od 15 ml ili 45 ml,
koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu. Rastvor za infuziju
se, prije primjene, mora obavezno vizuelno pregledati zbog eventualnog
prisustva čestica - precipitata.
Odlaganje:
Bilo koji neiskorišćen lijek ili otpadni materijal trebalo bi odlagati u
skladu sa važećim propisima.
Razblaživanje:
Prije davanja infuzije, lijek se mora razblažiti sa 5% rastvorom glukoze
ili 0,9% rastvorom natrijum hlorida, do najniže koncentracije od
0,5mg/ml.
Vodič za bezbjedno rukovanje antineoplastičnim ljekovima
1. Samo osoblje obučeno za bezbjednu primjenu hemoterapijskih sredstava
treba da obavlja pripremu lijeka za primjenu.
2.Priprema lijeka treba da se obavlja u posebnom, isključivo za tu
svrhu, namijenjenom prostoru.
3. Treba koristiti zaštitne rukavice.
4. Treba preduzeti mjere opreza kako bi se izbjeglo da lijek slučajno
dođe u dodir sa očima. U slučaju dodira sa očima, isprati vodom i / ili
fiziološkim rastvorom.
5. Pripremu citotoksičnih preparata ne smiju da obavljaju trudnice.
6. Treba preduzeti adekvatnu zaštitu i mjere opreza prilikom uklanjanja
opreme (špricevi, igle, itd) koja se koristi za rekonstituciju
citotoksičnih ljekova. Sav iskorišćeni materijal, uključujući pri tome i
tjelesni otpad, odnosno tjelesne izlučevine, se može odlagati
stavljanjem u dvostruko zapečaćene polietilenske kese. Spaljivanje
vršiti na temperaturi od 1000 ° C. Tečni otpad se može isprati velikom
količinom vode.
7. Radnu površinu treba prekriti upijajućim papirom sa plastičnom
pozadinom, koji služi za jednokratnu upotrebu.
8. Na svim špricevima i kompletima treba koristiti Luer-Lock-ov pribor.
Kako bi se izbjeglo eventualno stvaranje aerosola, a da bi se umanjio
pritisak, preporučuje se upotreba velike igle za bušenje, kao i igle za
odvod vazduha.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Carboplasin®, koncentrat za rastvor za infuziju, 10mg/ml, bočica
staklena, 1 x 15 ml: 2030/22/2746 - 8002
Carboplasin®, koncentrat za rastvor za infuziju, 10mg/ml, bočica
staklena, 1 x 45 ml: 2030/22/2744 - 8003
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 28.05.2010. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 08.12.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2022. godine.