Cancidas uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
CANCIDAS, 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
CANCIDAS, 70 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: kaspofungin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
CANCIDAS, 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Jedna bočica sadrži 50 mg kaspofungina (u obliku kaspofungin acetata).
CANCIDAS, 70 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Jedna bočica sadrži 70 mg kaspofungina (u obliku kaspofungin acetata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.
Prije rekonstitucije, prašak je kompaktan, bijele do skoro bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Liječenje invazivne kandidijaze kod odraslih ili pedijatrijskih
pacijenata.
- Liječenje invazivne aspergiloze kod odraslih ili pedijatrijskih
pacijenata koji ne reaguju na amfotericin B, lipidne formulacije
amfotericina B i/ili itrakonazola, ili ne podnose te ljekove.
Izostanak odgovora na liječenje (refraktornost) definiše se kao
napredovanje infekcije ili izostanak poboljšanja nakon najmanje 7 dana
prethodnog uzimanja terapijskih doza efikasne antigljivične terapije.
- Empirijska terapija za suspektne gljivične infekcije (poput infekcija
gljivicama Candida ili Aspergillus) kod odraslih ili pedijatrijskih
febrilnih pacijenata sa neutropenijom.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje kaspofunginom mora da započne ljekar koji ima iskustvo u
liječenju invazivnih fungalnih infekcija.
Doziranje
Odrasli pacijenti
Prvog dana liječenja treba dati jednokratnu udarnu dozu od 70 mg, a
zatim nastaviti sa primjenom 50 mg lijeka dnevno. Kod pacijenata čija je
tjelesna masa iznad 80 kg preporučuje se da se, nakon primjene početne
udarne doze od 70 mg, nastavi sa primjenom kaspofungina u dozi od 70 mg
dnevno (vidjeti dio 5.2). Nije potrebno prilagođavati dozu u odnosu na
pol ili rasu pacijenta (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 12 mjeseci do 17 godina)
Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 12 mjeseci do 17 godina) doza
lijeka se određuje na osnovu površine tijela pacijenta (vidjeti Uputstvo
za upotrebu kod pedijatrijskih pacijenata, Mosteller[1]-ova formula).
Kod svih indikacija prvog dana liječenja treba dati jednokratnu udarnu
dozu od 70 mg/m² (ne smije da pređe stvarnu dozu od 70 mg), a zatim
nastaviti sa primjenom 50 mg/m² lijeka dnevno (ne smije da pređe stvarnu
dozu od 70 mg dnevno). Ukoliko se dnevna doza od 50 mg/m² dobro podnosi,
ali ne daje odgovarajući klinički odgovor, dnevna doza može da se poveća
na 70 mg/m² dnevno (ne smije da pređe stvarnu dozu od 70 mg dnevno).
Efikasnost i bezbjednost kaspofungina nijesu dovoljno ispitivani u
kliničkim studijama na novorođenčadima i odojčadima uzrasta ispod 12
mjeseci. Stoga se preporučuje oprez ako se lijek daje ovoj uzrasnoj
grupi. Ograničeni podaci ukazuju na to da se može razmotriti primjena
kaspofungina u dozi od 25 mg/m² dnevno kod novorođenčadi i odojčadi
(uzrasta ispod 3 mjeseca) i 50 mg/m² maloj djeci (uzrasta od 3 do 11
mjeseci) (vidjeti dio 5.2).
Dužina terapije
Dužina empirijske terapije mora se odrediti na osnovu kliničkog odgovora
pacijenta na terapiju. Liječenje se mora nastaviti do 72 sata nakon
nestanka simptoma neutropenije (apsolutni broj neutrofila ≥ 500).
Liječenje kod pacijenata sa dijagnostikovanom gljivičnom infekcijom mora
trajati najmanje 14 dana i mora se nastaviti najmanje 7 dana nakon
prestanka neutropenije i nestanka kliničkih simptoma.
Dužina liječenja invanzivne kandidijaze mora se odrediti na osnovu
kliničkog i mikrobiološkog odgovora pacijenta. Nakon što se znaci i
simptomi invazivne kandidijaze poboljšaju, a mikrobiološke kulture
postanu negativne, može da se razmotri prelazak na liječenje oralnim
antimikoticima. Uopšteno, antigljivična terapija treba da se nastavi još
najmanje 14 dana nakon dobijanja posljednje pozitivne kulture.
Dužina liječenja invazivne aspergiloze treba da se odredi za svaki
slučaj pojedinačno, a na osnovu težine osnovne bolesti, oporavka od
imunosupresije i kliničkog odgovora pacijenta. Uopšteno, terapija treba
da se nastavi još najmanje 7 dana nakon nestanka simptoma.
Podaci o bezbijednosti lijeka kada terapija traje duže od 4 nedjelje su
ograničeni. Međutim, dostupni podaci pokazuju da se kaspofungin dobro
podnosi pri dužem trajanju liječenja (do 162 dana kod odraslih
pacijenata i do 87 dana kod pedijatrijskih pacijenata).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata (65 godina i stariji) površina ispod krive (PIK)
povećava se za približno 30%. Međutim, nije potrebno sistematsko
prilagođavanje doze. Terapijsko iskustvo kod pacijenata od 65 godina i
starijih je ograničeno (vidjeti dio 5.2).
Bubrežna insuficijencija
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom (vidjeti dio 5.2).
Insuficijencija jetre
Kod odraslih pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre (Child-Pugh
skor 5 do 6) dozu ne treba prilagođavati. Kod odraslih pacijenata sa
umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh skor 7 do 9) preporučena
doza kaspofungina, na osnovu farmakokinetičkih podataka, je 35 mg
dnevno. Prvog dana liječenja mora se primijeniti početna udarna doza od
70 mg. Nema kliničkih iskustava kod odraslih pacijenata sa teškom
insuficijencijom jetre (Child-Pugh skor veći od 9), kao ni kod
pedijatrijskih pacijenata sa bilo kojim stepenom insuficijencije jetre
(vidjeti dio 4.4).
Istovremena primjena sa induktorima metaboličkih enzima
Ograničeni podaci pokazuju da se povećanje dnevne doze kaspofungina na
70 mg nakon primjene udarne doze od 70 mg mora razmotriti kada se
kaspofungin daje odraslim pacijentima istovremeno sa nekim induktorima
metaboličkih enzima (vidjeti dio 4.5). Kada se kaspofungin daje
pedijatrijskim pacijentima (uzrasta od 12 mjeseci do 17 godina)
istovremeno sa ovim istim induktorima metaboličkih enzima (vidjeti dio
4.5) treba uzeti u obzir primjenu kaspofungina u dozi od 70 mg/m² dnevno
(ne smije da pređe stvarnu dozu od 70 mg dnevno).
Način primjene
Nakon rekonstitucije i razblaživanja rastvor treba primijeniti kao sporu
intravensku infuziju u trajanju od približno sat vremena. Za uputstva za
rekonstituciju vidjeti dio 6.6.
Dostupne su bočice od 50 mg i 70 mg.
Kaspofungin treba da se daje u obliku pojedinačne infuzije jednom
dnevno.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju drugu pomoćnu
supstancu navedenu u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pri primjeni kaspofungina zabilježeni su slučajevi anafilakse. Ako se
ona pojavi, mora se prekinuti primjena kaspofungina i primijeniti
odgovarajuće liječenje. Prijavljena su neželjena dejstva koja bi mogla
biti posredovana histaminom, uključujući osip, oticanje lica, angioedem,
pruritus, osjećaj toplote ili bronhospazam zbog kojih bi moglo biti
neophodno prekinuti liječenje i/ili primijeniti odgovarajuće liječenje.
Ograničeni podaci ukazuju da kaspofungin ne djeluje na rjeđe sojeve
kvasnica koji nijesu iz roda Candida i plijesni koje nijesu iz roda
Aspergillus. Efikasnost kaspofungina na te gljivične patogene nije
utvrđena.
Istovremena primjena kaspofungina i ciklosporina ispitivana je kod
zdravih odraslih dobrovoljaca i kod odraslih pacijenata. Kod nekih
zdravih odraslih dobrovoljaca koji su primili dvije doze od 3 mg/kg
ciklosporina sa kaspofunginom zabilježen je prolazni porast vrijednosti
alanin-transaminaze (ALT) i aspartat-transaminaze (AST) koje su bile
manje ili jednake trostrukoj vrijednosti gornje granice normale (Upper
Limit of Normal – ULN) i koje su se vratile na normalne vrijednosti
nakon prekida terapije. U retrospektivnom kliničkom ispitivanju na 40
pacijenata tokom primjene nakon stavljanja lijeka u promet, koji su
primali kaspofungin i ciklosporin tokom 1 do 290 dana (srednji broj dana
17,5) nije bilo prijavljenih ozbiljnih neželjenih dejstava povezanih sa
jetrom,. Ovi podaci ukazuju na to da se kaspofungin i ciklosporin mogu
davati istovremeno pacijentima kod kojih je očekivana korist veća od
mogućeg rizika terapije. Prilikom istovremene primjene kaspofungina i
ciklosporina treba pažljivo pratiti vrijednosti jetrenih enzima.
Kod odraslih pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre PIK se povećava
za oko 20%, odnosno 75% kod odraslih pacijenata sa umjerenom
insuficijencijom jetre. Kod odraslih pacijenata sa umjerenom
insuficijencijom jetre preporučuje se smanjenje dnevne doze na 35 mg.
Nema kliničkih iskustava sa odraslim pacijentima sa teškom
insuficijencijom jetre, ni sa pedijatrijskim pacijentima sa bilo kojim
stepenom insuficijencije jetre. Očekuje se veća izloženost nego kod
pacijenata sa umjerenom insuficijencijom jetre, pa se kod tih pacijenata
kaspofungin treba da daje oprezno (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Zapaženi su poremjećaji vrijednosti laboratorijskih testova funkcije
jetre kod zdravih dobrovoljaca, kao i kod odraslih i pedijatrijskih
pacijenata liječenih kaspofunginom. Kod nekih odraslih i pedijatrijskih
pacijenata sa u osnovi teškim stanjem, koji su istovremeno sa
kaspofunginom uzimali i druge ljekove, prijavljeni su slučajevi klinički
značajnog poremećaja funkcije jetre, hepatitisa i insuficijencije jetre;
uzročna veza sa kaspofunginom nije ustanovljena. Neophodno je pažljivo
pratiti pacijente kod kojih se uoče znaci pogoršanja funcije jetre, kada
je potrebno ponovo procijeniti odnos koristi i rizika terapije
kaspofunginom.
Nakon stavljanja kaspofungina u promet prijavljeni su slučajevi
Stevens-Johnson-ovog sindroma (SJS) i toksične epidermalne nekrolize
(TEN). Potreban je oprez kod pacijenata s kožnom alergijskom reakcijom u
anamnezi (videti dio 4.8).
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po bočici, odnosno
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istraživanja in vitro pokazuju da kaspofungin nije inhibitor nijednog od
enzima u sistemu citohrom P450 (CYP). U kliničkim ispitivanjima
kaspofungin nije indukovao metabolizam drugih supstanci koji se odvija
posredstvom enzima CYP3A4. Kaspofungin nije supstrat za P-glikoprotein,
a slab je supstrat za enzime citohroma P450. Međutim, farmakološka i
klinička ispitivanja su pokazala da kaspofungin stupa u interakcije sa
drugim ljekovima (vidjeti donji tekst).
U dva klinička istraživanja sprovedena na zdravim odraslim
dobrovoljcima, ciklosporin A (jedna doza od 4 mg/kg ili dvije doze od 3
mg/kg u razmaku od 12 sati) je povećao PIK kaspofungina za oko 35%. Taj
porast vrijednosti PIK-a je vjerovatno posljedica smanjenog preuzimanja
kaspofungina od strane jetre. Kaspofungin nije povećao koncentraciju
ciklosporina u plazmi. Kod istovremene primjene kaspofungina i
ciklosporina uočen je prolazni porast vrijednosti jetrenih enzima ALT i
AST koje su bile do tri puta veće od gornje granice normale, a koje su
se vratile na normalne vrijednosti nakon prestanka uzimanja lijeka. U
retrospektivnom kliničkom ispitivanju sprovedenom na 40 pacijenata koji
su liječeni nakon stavljanja lijeka u promet, a koji su primali
kaspofungin i ciklosporin tokom 1 do 290 dana (medijana broja dana 17,5)
nije bilo prijavljenih ozbiljnih neželjenih događaja povezanih sa jetrom
(vidjeti dio 4.4). Ako se ova dva lijeka daju istovremeno treba pažljivo
pratiti vrijednost jetrenih enzima.
Kod zdravih odraslih dobrovoljaca kaspofungin je snizio najnižu
koncentraciju takrolimusa za 26%. Stoga, kod pacijenata koji istovremeno
uzimaju ova dva lijeka, mora se uvesti standardno praćenje nivoa
takrolimusa u krvi i obavezno prilagoditi njegova doza na odgovarajući
način.
Rezultati kliničkih istraživanja na zdravim odraslim dobrovoljcima
pokazuju da itrakonazol, amfotericin B, mikofenolat, nelfinavir ili
takrolimus ne utiču na farmakokinetiku kaspofungina na klinički značajan
način. Kaspofungin nije imao uticaj na farmakokinetiku amfotericina B,
itrakonazola, rifampicina ili mikofenolat-mofetila. Iako su podaci o
bezbjednosti ograničeni, čini se da, pri istovremenoj primjeni
kaspofungina i amfotericina B, itrakonazola, nelfinavira ili
mikofenolat-mofetila nije neophodno primijeniti posebne mjere opreza.
Rifampicin je povećao PIK kaspofungina za 60% i najnižu koncentraciju
kaspofungina za 170% prvog dana njihove istovremene primjene kod zdravih
odraslih dobrovoljaca. Najniža koncentracija kaspofungina postepeno se
snižavala nakon ponovljene primjene. Nakon dvije nedjelje primjene
rifampicin je ispoljio slab efekat na PIK, ali su najniže koncentracije
bile za 30% niže nego kod odraslih ispitanika koji su primali samo
kaspofungin. Mehanizam interakcije mogao bi da bude posljedica početne
inhibicije i naknadne indukcije transportnih proteina. Sličan efekat
može da se očekuje i za druge ljekove koji indukuju metaboličke enzime.
Ograničeni podaci iz populacionih farmakokinetičkih ispitivanja pokazuju
da istovremena primjena kaspofungina sa induktorima kao što su
efavirenz, nevirapin, rifampicin, deksametazon, fenitoin ili
karbamazepin, može da dovede do smanjenja PIK-a kaspofungina. Prilikom
istovremene primjene sa induktorima metaboličkih enzima potrebno je
razmotriti povećanje dnevne doze kaspofungina kod odraslih pacijenata na
70 mg, nakon primjene početne udarne doze od 70 mg (vidjeti dio 4.2).
Sve studije sa odraslim pacijentima u kojima su ispitivane gore navedene
interakcije između ljekova, sprovedene su sa dnevnim dozama kaspofungina
od 50 mg ili 70 mg. Interakcije između drugih ljekova i viših doza
kaspofungina nijesu formalno ispitane.
Kod pedijatrijskih pacijenata, rezultati regresione analize
farmakokinetičkih podataka ukazuju na to da istovremena primjena
kaspofungina i deksametazona može da dovede do klinički značajnog
smanjenja najniže koncentracije kaspofungina. Ovaj nalaz može da
sugeriše da će i kod pedijatrijskih pacijenata doći do sličnih smanjenja
kod primjene induktora kao i kod odraslih pacijenata. Kada se
kaspofungin primjenjuje kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 12
mjeseci do 17 godina) istovremeno sa induktorima klirensa ljekova kao
što su to rifampicin, efavirenz, nevirapin, fenitoin, deksametazon ili
karbamazepin, treba razmotriti mogućnost primjene kaspofungina u dozi od
70 mg/m² dnevno (ne smije da pređe stvarnu dozu od 70 mg dnevno).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
U ispitivanjima sprovedenim na mužjacima i ženkama pacova, kaspofungin
nije imao uticaja na plodnost (vidjeti dio 5.3). Nema kliničkih podataka
na osnovu kojih se može procijeniti uticaj kaspofungina na plodnost.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni kaspofungina kod trudnica
ograničeni. Kaspofungin ne smije da se daje u trudnoći osim u
slučajevima kada je to apsolutno neophodno. Ispitivanja na životinjama
pokazala su razvojnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ispitivanja na
laboratorijskim životinjama pokazala su da kaspofungin prolazi kroz
placentalnu barijeru.
Dojenje
Nije poznato da li se kaspofungin izlučuje u majčino mlijeko. Dostupni
farmakodinamski/toksikološki podaci kod životinja pokazuju da se
kaspofungin izlučuje u mlijeko. Žene koje primaju kaspofungin ne smiju
da doje.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Uticaj ovog lijeka na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja
motornim vozilima i rukovanja
mašinama, nije ispitivan.
4.8. Neželjena dejstva
Prijavljene su reakcije preosjetljivosti (anafilaksa i neželjena dejstva
koja mogu biti posredovana histaminom) (vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata sa invazivnom aspergilozom bili su prijavljeni i plućni
edem, akutni respiratorni distres sindrom kod odraslih (ARDS) i
radiografski vidljivi infiltrati.
Odrasli pacijenti
U kliničkim ispitivanjima 1865 odraslih osoba je primilo pojedinačnu ili
više doza kaspofungina: 564 febrilna pacijenta sa neutropenijom
(ispitivanje empirijskog liječenja), 382 pacijenta sa invazivnom
kandidijazom, 228 pacijenata sa invazivnom aspergilozom, 297 pacijenata
sa lokalizovanim infekcijama Candidom i 394 pojedinca uključena u fazu I
ispitivanja. U kliničkom ispitivanju empirijskog liječenja pacijenti su
primali hemoterapiju zbog maligne bolesti ili im je urađena
transplantacija matičnih ćelija hematopoeze (uključujući 39 alogenih
transplantacija). U kliničkim ispitivanjima u kojima su uključeni
pacijenti sa potvrđenom infekcijom uzrokovanom rodom Candida, kod većine
pacijenata sa invazivnom infekcijom rodom Candida postojalo je neko
teško osnovno oboljenje (na primjer hematološka ili neka druga maligna
bolest, nedavni veliki hirurški zahvat, HIV infekcija) zbog koga su
pacijenti morali da istovremeno uzimaju više ljekova. Pacijenti sa
infekcijama rodom Aspergillus uključeni u istraživanje koje nije bilo
poredbeno često su imali ozbiljno predisponirajuće stanje (na primjer
presađivanje koštane srži ili transplantaciju perifernih matičnih
ćelija, hematološke maligne bolesti, solidne tumore ili presađivanje
organa) zbog čega su morali da primaju više ljekova istovremeno.
Jedno od čestih neželjenih dejstava koje je prijavljeno u svim
populacijama pacijenata bilo je flebitis, na mestu davanja injekcije.
Ostale lokalne neželjene reakcije bile su eritem, bol/osjetljivost,
svrab, iscjedak i osjećaj pečenja.
Prijavljene kliničke i laboratorijske abnormalnosti kod svih odraslih
koji su primali kaspofungin (ukupno njih 1780) po pravilu su bile blage
i zbog njih je rijetko bilo potrebno da se prekine sa uzimanjem lijeka.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Sljedeća neželjena dejstva prijavljena su tokom kliničkih ispitivanja
i/ili nakon stavljanja lijeka u promet:
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
| Klasifikacija | Česta (≥ 1/100 i | Povremena(>1/1000 i < | Nepoznata(ne |
| sistema organa | < 1/10) | 1/100) | može da se |
| | | | procijeni iz |
| | | | dostupnih |
| | | | podataka) |
+:===================+:==================+==========================+:================+
| Poremećaji na | smanjenje | anemija, | |
| nivou krvi i | hemoglobina, | trombocitopenija, | |
| limfnog sistema | smanjenje | koagulopatija, | |
| | hematokrita, | leukopenija, povećanje | |
| | smanjenje broja | broja eozinofila, | |
| | leukocita | smanjenje broja | |
| | | trombocita, povećanje | |
| | | broja trombocita, | |
| | | smanjenje broja | |
| | | limfocita, povećanje | |
| | | broja leukocita, | |
| | | smanjenje broja | |
| | | neutrofila | |
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
| Poremećaji | hipokalijemija | opterećenje tečnošću u | |
| metabolizma i | | organizmu, | |
| ishrane | | hipomagnezijemija, | |
| | | anoreksija, elektrolitni | |
| | | disbalans, | |
| | | hiperglikemija, | |
| | | hipokalcemija, | |
| | | metabolička acidoza | |
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
| Psihijatrijski | | anksioznost, | |
| poremećaji | | dezorijentisanost, | |
| | | insomnija | |
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja | nesvjestica, disgezija, | |
| sistema | | parestezija, somnolenca, | |
| | | tremor, hipoestezija | |
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
| Poremećaji na | | okularni ikterus, | |
| nivou oka | | zamućenje vida, edem | |
| | | očnih kapaka, povećana | |
| | | lakrimacija | |
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
| Kardiološki | | palpitacije, | |
| poremećaji | | tahikardija, aritmija, | |
| | | atrijalna fibrilacija, | |
| | | kongestivna srčana | |
| | | insuficijencija | |
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
| Vaskularni | flebitis | tromboflebitis, | |
| poremećaji | | crvenilo, naleti | |
| | | vrućine, hipertenzija, | |
| | | hipotenzija | |
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
| Respiratorni, | dispneja | nazalna kongestija, | |
| torakalni i | | faringolaringealni bol, | |
| medijastinalni | | tahipneja, bronhospazam, | |
| poremećaji | | kašalj, noćna | |
| | | paroksizmalna dispneja, | |
| | | hipoksija, krkljanje, | |
| | | šištanje | |
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | mučnina, | abdominalni bol, bol u | |
| poremećaji | dijareja, | gornjim partijama | |
| | povraćanje | abdomena, suvoća usta, | |
| | | dispepsija, osjećaj | |
| | | nelagodnosti u stomaku, | |
| | | abdominalna distenzija, | |
| | | ascites, konstipacija, | |
| | | disfagija, nadutost | |
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
| Hepatobilijarni | povećanje | holestaza, | |
| poremećaji | vrijednosti | hepatomegalija, | |
| | jetrenih | hiperbilirubinemija, | |
| | parametara | žutica, poremećaj | |
| | (alanin | funkcije jetre, | |
| | aminotransferaza, | hepatotoksičnost, | |
| | aspartat | oboljenje jetre, | |
| | aminotransferaza, | povećanje aktivnosti | |
| | alkalna fosfataza | gama-glutamiltransferaze | |
| | u krvi, | | |
| | konjugovani | | |
| | bilirubin, | | |
| | bilirubin u krvi) | | |
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
| Poremećaji na | osip, pruritus, | erythema multiforme, | toksična |
| nivou kože i | eritem, | makularni osip, | epidermalna |
| potkožnog tkiva | hiperhidroza | makulo-papularni osip, | nekroliza i |
| | | osip sa pruritusom, | Stevens- |
| | | urtikarija, alergijski | |
| | | dermatitis, | Johnson-ov |
| | | generalizovani pruritus, | sindrom |
| | | eritematozni osip, | |
| | | generalizovani osip, | (vidjeti dio |
| | | morbiliformni osip, | 4.4). |
| | | lezije na koži | |
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
| Poremećaji | artralgija | bol u leđima, bol u | |
| mišićno-skeletnog, | | ekstremitetima, bol u | |
| koštanog i | | kostima, slabost mišića, | |
| vezivnog tkiva | | mijalgija | |
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
| Poremećaji na | | renalna insuficijencija, | |
| nivou bubrega i | | akutna renalna | |
| urinarnog sistema | | insuficijencija | |
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | pireksija, | bol, bol na mjestu | |
| reakcije na mjestu | groznica, svrab | postavljanja katetera, | |
| primene | na mjestu | zamor, osjećaj hladnoće, | |
| | primjene | osjećaj vrućine, eritem | |
| | | na mjestu infuzije, | |
| | | induracije na mjestu | |
| | | infuzije, bol na mjestu | |
| | | infuzije, otok na mjestu | |
| | | infuzije, flebitis na | |
| | | mjestu primjene | |
| | | injekcije, periferni | |
| | | edem, preosjetljivost, | |
| | | osjećaj nelagodnosti u | |
| | | grudima, bol u grudima, | |
| | | otok lica, osjećaj | |
| | | promjene temperature | |
| | | tijela, induracija, | |
| | | ekstravazacija na mjestu | |
| | | infuzije, iritacija na | |
| | | mjestu infuzije, | |
| | | flebitis na mjestu | |
| | | infuzije, osip na mjestu | |
| | | infuzije, urtikarija na | |
| | | mjestu infuzije, eritem | |
| | | na mjestu primjene | |
| | | injekcije, edem na | |
| | | mjestu primjene | |
| | | injekcije, bol na mjestu | |
| | | primjene injekcije, otok | |
| | | na mjestu primjene | |
| | | injekcije, malaksalost, | |
| | | edem | |
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
| Laboratorijska | snižene | povišena vrijednost | |
| ispitivanja | vrijednosti | kreatinina u krvi, | |
| | kalijuma, snižene | pozitivan nalaz | |
| | vrijednosti | eritrocita u urinu, | |
| | albumina u krvi | snižena vrijednost | |
| | | ukupnih proteina, | |
| | | prisustvo proteina u | |
| | | urinu, produženo | |
| | | protrombinsko vrijeme, | |
| | | skraćeno protrombinsko | |
| | | vijreme, smanjenje | |
| | | vrijednosti natrijuma u | |
| | | krvi, povećanje | |
| | | vrijednosti natrijuma u | |
| | | krvi, smanjenje | |
| | | vrijednosti kalcijuma u | |
| | | krvi, povećanje | |
| | | vrijednosti kalcijuma u | |
| | | krvi, smanjenje | |
| | | vrijednosti hlorida u | |
| | | krvi, povećanje | |
| | | vrijednosti glukoze u | |
| | | krvi, smanjenje | |
| | | vrijednosti magnezijuma | |
| | | u krvi, smanjenje | |
| | | vrijednosti fosfora u | |
| | | krvi, povećanje | |
| | | vrijednosti fosfora u | |
| | | krvi, povećanje | |
| | | vrijednosti uree u krvi, | |
| | | produženo aktivirano | |
| | | parcijalno | |
| | | tromboplastinsko | |
| | | vrijeme, smanjenje | |
| | | vrijednosti bikarbonata | |
| | | u krvi, povećanje | |
| | | vrijednosti hlorida u | |
| | | krvi, povećanje | |
| | | vrijednosti kalijuma u | |
| | | krvi, povećanje | |
| | | vrijednosti krvnog | |
| | | pritiska, smanjenje | |
| | | vrijednosti mokraćne | |
| | | kiseline u krvi, | |
| | | prisustvo krvi u urinu, | |
| | | nenormalan zvuk pri | |
| | | disanju, smanjenje | |
| | | vrijednosti ugljen | |
| | | dioksida u izdahnutom | |
| | | vazduhu, povećanje | |
| | | koncentracije | |
| | | imunosupresiva u krvi, | |
| | | povećanje INR | |
| | | vrijednosti, pojava | |
| | | krvnih cilindara u | |
| | | urinu, pozitivan test na | |
| | | leukocite u urinu i | |
| | | povećanje pH urina. | |
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
Kaspofungin je takođe bio ispitivan pri dozi od 150 mg dnevno (u
trajanju do 51 dana) na 100 odraslih pacijenata (vidjeti dio 5.1).
Studija je poredila kaspofungin u dozi od 50 mg dnevno (nakon primjene
udarne doze od 70 mg prvog dana) sa dnevnom dozom od 150 mg u liječenju
invazivne kandidijaze. U ovoj grupi pacijenata, bezbjednost kaspofungina
pri višoj dozi djelovala je generalno slično bezbjednosti koja je
ispoljena kod pacijenata koji su primali dnevnu dozu od 50 mg
kaspofungina. Broj pacijenata kod kojih su se ispoljila ozbiljna
neželjena dejstva koja su bila povezana sa primjenom lijeka ili
neželjena dejstva povezana sa primjenom lijeka zbog kojih se moralo
prekinuti liječenje kaspofunginom je bio uporediv u obije grupe.
Pedijatrijski pacijenti
Podaci iz 5 kliničkih studija sa ukupno 171 pedijatrijskim pacijentom
pokazuju da ukupna učestalost kliničkih neželjenih dejstava (26,3 %;
95%CI -19,9, 33,6) nije lošija nego što je zabilježeno kod odraslih
pacijenata liječenih kaspofunginom (43,1%; 95% CI -40,0, 46,2). Međutim,
pedijatrijski pacijenti vjerovatno imaju drugačiji profil neželjenih
dejstava u odnosu na odrasle pacijente. Najčešća neželjena dejstva
povezana sa primjenom kaspofungina zabilježena kod pedijatrijskih
pacijenata bila su pireksija (11,7%), osip (4,7%) i glavobolja (2,9%).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Prijavljena su sljedeća neželjena dejstva:
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Klasifikacija | Veoma česta (≥ 1/10) | Česta (≥ 1/100 i < |
| | | 1/10) |
| Sistema organa | | |
+:======================+:======================+=======================+
| Poremećaji na nivou | | povećanje broja |
| krvi i limfnog | | eozinofila |
| sistema | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | | glavobolja |
| sistema | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Kardiološki | | tahikardija |
| poremećaji | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Vaskularni poremećaji | | crvenilo uz osećaj |
| | | vrućine, hipotenzija |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Hepatobilijarni | | povišene vrijednosti |
| poremećaji | | enzima jetre (AST, |
| | | ALT) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji na nivou | | osip, pruritus |
| kože i potkožnog | | |
| tkiva | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | groznica | drhtavica, bol na |
| reakcije na mjestu | | mjestu postavljanja |
| primjene | | katetera |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Laboratorijska | | snižene vrijednosti |
| ispitivanja | | kalijuma u krvi, |
| | | hipomagnezijemija, |
| | | povišene vrijednosti |
| | | glukoze, snižene |
| | | vrijednosti fosfora, |
| | | povišene vrijednosti |
| | | fosfora |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Opisano je nenamjerno uzimanje kaspofungina u količini do 400 mg u
jednom danu. To nije prouzrokovalo nikakva klinički značajna neželjena
dejstva. Kaspofungin se ne može ukloniti iz organizma dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali antimikotici za sistemsku upotrebu.
ATC kod: J02AX04
Mehanizam dejstva
Kaspofungin acetat je polusintetsko lipopeptidno (ehinokandinsko)
jedinjenje koje se sintetiše iz fermentacijskog produkta vrste Glarea
lozoyensis. Kaspofungin acetat inhibiše sintezu beta-(1,3)-D-glukana,
esencijalnog sastavnog dijela ćelijskog zida mnogih filamentoznih
gljivica i kvasnica. Ćelije sisara ne sadrže beta-(1,3)-D-glukan.
Dokazano je fungicidno dejstvo kaspofungina na kvasnice roda Candida.
Ispitivanja in vitro i in vivo pokazala su da izlaganje Aspergillus-a
dejstvu kaspofungina dovodi do lize i odumiranja apikalnih djelova hifa
i mjesta grananja na kojima se odvijaju rast i dioba ćelija.
Farmakodinamski efekti
Kaspofungin djeluje in vitro protiv vrsta roda Aspergillus (Aspergillus
fumigatus [N=75], Aspergillus flavus [N=111], Aspergillus niger [N=31],
Aspergillus nidulans [N=8], Aspergillus terreus [N=52] i Aspergillus
candidus [N=3]). Kaspofungin djeluje in vitro protiv vrsta roda Candida
(Candida albicans [N=1032], Candida dubliniensis [N=100], Candida
globrata [N=151], Candida guilliermondii [N=67], Candida kefyr [N=62],
Candida krusei [N=147], Candida lipolytica [N=20], Candida lusitaniae
[N=80], Candida parapsilosis [N=215], Candida rugosa [N=1] i Candida
tropicalis [N=258]), uključujući izolate sa višestrukim mutacijama
transportnog sistema koji uzrokuju rezistenciju, kao i one sa urođenom
ili stečenom rezistencijom na flukonazol, amfotericin B i 5-flucitozin.
Sprovedeno je ispitivanje osjetljivosti na osnovu modifikovane metode
M38-A2 (za vrste roda Aspergillus) i metode M27-A3 (za vrste roda
Candida) Instituta za kliničke i laboratorijske standarde (CLSI, ranije
poznat pod imenom Nacionalni komitet za standarde kliničkih
laboratorija, NCCLS).
EUCAST je uspostavio standardizovane metode testiranja osjetljivosti na
kvasnice.
EUCAST granične vrijednosti za kaspofungin još uvijek nijesu
ustanovljene zbog značajnih varijacija u opsezima MIK vrijednosti za
kaspofungin među laboratorijama. Umjesto graničnih vrijednosti, izolati
roda Candida koji su osjetljivi na anidulafungin, isto kao i na
mikafungin treba da se smatraju osjetljivim na kaspofungin. Slično tome,
izolati vrste C. parapsilosis intermedijarno osjetljive na anidulafungin
i mikafungin mogu da se smatraju intermedijerno osjetljivim na
kaspofungin.
Mehanizmi rezistencije
Kod malog broja pacijenata za vrijeme liječenja pronađeni su izolati
vrste Candida koji su imali smanjenu osjetljivost na kaspofungin (MIK
vrijednosti za kaspofungin >2 mg/l (uvećanje MIK vrijednosti 4 do 30
puta) zabilježene su prilikom primjene standardizovanog MIK ispitivanja
odobrenog od strane CLSI). Mehanizam rezistencije je identifikovan kao
mutacija gena FKS1 i/ili FKS2 (za C, glabrata). Ovi slučajevi su
povezani sa lošim kliničkim rezultatima.
Identifikovan je razvoj in vitro rezistencije vrsta roda Aspergillus na
kaspofungin. Ograničena klinička iskustva ukazuju na pojavu rezistencije
na kaspofungin kod pacijenata sa invazivnom aspergilozom. Mehanizam
rezistencije nije utvrđen. Pojava rezistencije različitih kliničkih
izolata roda Aspergillus na kaspofungin je rijetka. Primijećena je
rezistencija kod roda Candida na kaspofungin, ali incidenca varira u
zavisnosti od vrste ili regiona.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Invazivna kandidijaza kod odraslih pacijenata: 239 pacijenata uključeno
je u inicijalno ispitivanje u kome je poređeno dejstvo kaspofungina i
amfotericina B u liječenju invazivne kandidijaze. 24 pacijenta su imali
neutropeniju. Najčešće dijagnoze su bile infekcije krvotoka
(kandidemija) (77%, n=186) i peritonitis uzrokovan vrstama roda Candida
(8%, n=19); pacijenti sa endokarditisom, osteomijelitisom ili
meningitisom uzrokovanim vrstama roda Candida nijesu bili uključeni u
ovo ispitivanje. Nakon udarne doze od 70 mg pacijenti su primali po 50
mg kaspofungina jednom dnevno, dok se amfotericin B davao u dozama od
0,6 do 0,7 mg/kg/dan pacijentima koji nijesu imali neutropeniju, ili u
dozama od 0,7 do 1,0 mg/kg/dan pacijentima sa neutropenijom. Srednje
vrijeme trajanja intravenske terapije iznosilo je 11,9 dana, uz raspon
od 1 do 28 dana. Smatralo se da je odgovor povoljan ako su nestali
simptomi infekcije i ako se mikrobiološki dokazalo odsustvo infekcije
vrstama roda Candida. U primarnu analizu efikasnosti (analiza MITT) po
okončanju intravenske terapije bila su uključena 224 pacijenta; stope
povoljnih odgovora na liječenje invazivne kandidijaze kaspofunginom (73%
[80/109]) bile su uporedive sa stopama dobijenim kod terapije
amfotericinom B (62% [71/115]) [12,7% razlike (interval pouzdanosti od
95,6% CI -0,7, 26,0)]. Kod pacijenata sa kandidemijom stopa povoljnih
odgovora po okončanju IV terapije kaspofunginom (72% [66/92]) bila je u
primarnoj analizi efikasnosti (analiza MITT) uporediva sa stopama
dobijenim kod terapije amfotericinom B (63% [59/94]) [10,0% razlike
(interval pouzdanosti od 95,0% CI -4,5, 24,5)]. Podaci o pacijentima kod
kojih mjesto infekcije nije bilo u krvi znatno su ograničeniji. Stopa
povoljnih odgovora kod pacijenata sa neutropenijom iznosila je 7/14
(50%) kod pacijenata koji su liječeni kaspofunginom, a 4/10 (40%) kod
pacijenata koji su primali amfotericin B. Ove ograničene podatke
podržavaju podaci dobijeni u kliničkim ispitivanjima empirijskog
liječenja.
U drugoj studiji, pacijenti sa invazivnom kandidijazom su primili dnevno
kaspofungin u dozi od 50 mg/dan (nakon udarne doze od 70 mg prvog dana)
ili kaspofungin u dozi od 150 mg/dnevno (vidjeti dio 4.8). U ovoj
studiji, kaspofungin je primijenjivan duže od 2 sata (umjesto rutinske
primjene u trajanju od 1 sata). Studija nije uključivala pacijente sa
endokarditisom, meningitisom ili osteomijelitisom suspektno izazvanim
Candida rodom. S obzirom da je ovo bila primarna terapijska studija,
pacijenti koji su ispoljili refraktarnost na prethodnu upotrebu
antifungalne terapije su takođe bili isključeni. Broj pacijenata sa
neutropenijom koji su ušli u studiju je takođe bio ograničen (8,0%).
Efikasnost je bila sekundarni parametar praćenja u ovoj studiji.
Pacijenti koji su ispunili kriterijume uključivanja u studiju i primili
jednu ili više doza studijskog lijeka su bili uključeni u analizu
efikasnosti. Željeni procenat efekta na kraju terapije je bio približno
isti u obije grupe: 72% (73/102), odnosno 78% (74/95), za kaspofungin od
50 mg, odnosno od 150 mg (razlika 6,3% [95% CI -5,9, 18,4]).
Invazivna aspergiloza kod odraslih pacijenata: U otvorenom,
nekomparativnom ispitivanju bezbjednosti, podnošljivosti i efikasnosti
kaspofungina uključeno je 69 odraslih pacijenata (uzrasta od 18 do 80
godina) sa invazivnom aspergilozom. Pacijenti su imali ili refraktornu
bolest tj. bolest koja ne odgovara na standardno liječenje (napredovanje
bolesti ili izostanak poboljšanja pri liječenju sa drugim antimikoticima
koje su primali najmanje 7 dana) (84% uključenih pacijenata) ili nijesu
podnosili druge standardne antimikotike (16% uključenih pacijenata). Kod
većine pacijenata postojala je neka osnovna bolest (hematološka maligna
bolest [N=24], alogena transplantacija koštane srži ili transplantacija
matičnih ćelija [N=18], presađivanje organa [N=8], solidni tumor [N=3]
ili neko drugo stanje [N=10]. Pri postavljanju dijagnoze invazivne
aspergiloze, kao i pri procjeni odgovora na terapiju (za povoljan
odgovor smatralo se klinički značajno poboljšanje potvrđeno
radiografski, kao i poboljšanje znakova i simptoma bolesti) korišćene su
precizne definicije u skladu sa kriterijumima Grupe za istraživanje
mikoza (Mycoses Study Group Criteria). Srednja dužina liječenja bila je
33,7 dana uz raspon od 1 do 162 dana. Grupa nezavisnih stručnjaka
procijenila je da je na liječenje povoljno odgovorilo 41% (26/63)
pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu kaspofungina. Kod
pacijenata koji su primali kaspofungin duže od 7 dana povoljan odgovor
je uočen kod 50% (26/52). Kod pacijenata koji ili nijesu odgovarali na
prethodnu standardnu terapiju drugim antimikoticima ili je nijesu
podnosili povoljan odgovor je uočen kod njih 36% (19/53), odnosno 70%
(7/10). Iako su doze prethodne antigljivične terapije kod pet pacijenata
(ti pacijenti su uključeni u studiju kao oni koji nijesu odgovarali na
prethodnu terapiju) bile niže od onih koje se uobičajeno primjenjuju za
liječenje invazivne aspergiloze, stopa povoljnih odgovora tokom
liječenja kaspofunginom kod tih pacijenata bila je slična onoj kod
preostalih pacijenata koji nijesu odgovarali na prethodnu terapiju (2/5
u odnosu na 17/48). Stopa povoljnih odgovora kod pacijenata sa plućnim
oboljenjem iznosila je 47% (21/45), a ta stopa je bila 28% (5/18) kod
pacijenata sa bolestima koje nijesu bile plućne. Među pacijentima sa
bolestima koje nijesu bile plućne uočen je povoljan odgovor kod dva od
osam pacijenata sa dokazanom, vjerovatnom ili mogućom zahvaćenošću
centralnog nervnog sistema (CNS).
Empirijsko liječenje odraslih febrilnih pacijenata sa neutropenijom:
Ukupno 1111 pacijenata sa upornom groznicom (perzistentnom povišenom
temperaturom) i neutropenijom bilo je uključeno u kliničko ispitivanje i
liječeno sa 50 mg kaspofungina jednom dnevno nakon početne udarne doze
od 70 mg kaspofungina ili lipozomalnim amfotericinom B u dozi od 3,0
mg/kg/dan. Pacijenti koji su ispunjavali kriterijume za uključivanje
primali su hemoterapiju zbog neke maligne bolesti ili im je urađena
transplantacija matičnih ćelija hematopoeze, a imali su neutropeniju
(<500 ćelija/mm³ tokom 96 sati) i povišenu temperaturu (>38,0^(o)C) koje
se nijesu povukle nakon ≥ 96 sati parenteralne primjene antibiotika.
Pacijenti su bili liječeni u trajanju do 72 sata nakon povlačenja
neutropenije, a najduže 28 dana. Pacijenti koji su imali potvrđenu
gljivičnu infekciju mogli su i duže da se liječe. Ako je pacijent dobro
podnosio lijek, ali temperatura nije prestajala i pacijentovo kliničko
stanje se pogoršavalo nakon 5 dana terapije, doza ispitivanog lijeka
mogla je da se poveća na 70 mg/dan kaspofungina (13,3% tretiranih
pacijenata) ili na 5,0 mg/kg/dan lipozomalnog amfotericina B (14,3%
tretiranih pacijenata). 1095 pacijenata bilo je uključeno u primarnu
analizu efikasnosti Modified Intention-To-Treat (MITT) ukupnih povoljnih
odgovora na terapiju: kaspofungin (33,9%) je bio efikasan isto kao i
lipozomalni amfotericin B (33,7%) [0,2 % razlike (interval pouzdanosti:
95,2% CI -5,6, 6,0)]. Ukupan povoljan odgovor na terapiju zahtijevao je
ispunjavanje svih 5 kriterijuma: (1) uspješno liječenje svih gljivičnih
infekcija koje su bile prisutne na početku ispitivanja (kaspofungin
51,9% [14/27], lipozomalni amfotericin B 25,9% [7/27]), (2) bez
novonastalih gljivičnih infekcija za vrijeme primanja ispitivanog lijeka
ili 7 dana nakon završetka terapije (kaspofungin 94,8% [527/556],
lipozomalni amfotericin B 95,5% [515/539]), (3) preživljavanje 7 dana
nakon završetka terapije ispitivanim lijekom (kaspofungin 92,6%
[515/556], lipozomalni amfotericin B 89,2% [481/539]), (4) da nije bilo
prekida terapije zbog toksičnosti ili nedostatka efikasnosti ispitivanog
lijeka (kaspofungin 89,7% [499/556], lipozomalni amfotericin B 85,5%
[461/539]), i (5) prestanak temperature za vreme trajanja neutropenije
(kaspofungin 41,2% [229/556], lipozomalni amfotericin B 41,4%
[223/539]). Infekcije prisutne na početku ispitivanja, a uzrokovane
vrstama roda Aspergillus reagovale su na terapiju kaspofunginom u 41,7%
(5/12), a lipozomalnim amfotericinom B u 8,3% (1/12) slučajeva.
Infekcije prisutne na početku ispitivanja, a uzrokovane vrstama roda
Candida reagovale su na terapiju kaspofunginom u 66,7% (8/12), a
lipozomalnim amfotericinom B u 41,7% (5/12) slučajeva. Kod pacijenata
koji su primali kaspofungin pojavile su se novonastale gljivične
infekcije rijetkim vrstama kvasaca i plijesni: vrsta Trichosporon (1),
vrsta Fusarium (1), vrsta Mucor (1) i vrsta Rhizopus (1).
Pedijatrijski pacijenti
Bezbjednost i efikasnost kaspofungina ispitivana je kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do 17 godina u dva prospektivna,
multicentrična klinička ispitivanja. Dizajn studije, dijagnostički
kriterijumi, kao i kriterijumi za procjenu efikasnosti bili su slični
kao i u odgovarajućim studijama sprovedenim na odraslim pacijentima
(vidjeti dio 5.1).
U prvu studiju bila su uključena 82 pacijenta uzrasta između 2 i 17
godina. To je bila randomizovana, dvostruko-slijepa studija u kojoj su
poređeni kaspofungin (50 mg/m² IV, jednom dnevno nakon primjene udarne
doze od 70-mg/m² prvog dana terapije [ukupna dnevna doza nije smjela da
bude veća od 70 mg]) i lipozomalni amfotericin B (3 mg/kg, IV, dnevno)
raspoređeni u grupe prema načinu liječenja u odnosu 2:1 (56 pacijenata
je primalo kaspofungin, a 26 lipozomalni amfotericin B), a kao
empirijska terapija kod pedijatrijskih pacijenata sa upornom povišenom
temperaturom i neutropenijom. Ukupna stopa uspjeha terapije prema
rezultatima MITT analize, a prilagođeno na osnovu stratifikovanja
rizika, bila je 46,6% (26/56) kod pacijenata liječenih kaspofunginom i
32,2% (8/25) kod pacijenata koji su primali lipozomalni amfotericin B.
Druga studija je bila prospektivna, otvorena, neporedbena studija u
kojoj su procjenjivani bezbjednost i efikasnost kaspofungina kod
pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6 mjeseci do 17 godina) sa
invazivnom kandidijazom, ezofagealnom kandidijazom i invazivnom
aspergilozom (kao terapija spasavanja). U studiju je uključeno 49
pacijenata koji su primali kaspofungin u dozi od 50 mg/m² IV, jednom
dnevno nakon primjene udarne doze od 70 mg/m² prvog dana terapije
(ukupna dnevna doza ne smije da bude veća od 70 mg), a njih 48 je
uključeno u MITT analizu. 37 pacijenata je imalo invazivnu kandidijazu,
10 invazivnu aspergilozu, a 1 pacijent je imao ezofagealnu kandidijazu.
Prema MITT analizi, povoljan odgovor na kraju terapije kaspofunginom, a
za pojedinačne indikacije, bio je: 81% (30/37) za invazivnu kandidijazu,
50% (5/10) za invazivnu aspergilozu i 100% (1/1) za ezofagealnu
kandidijazu.
U dvostruko slijepom, randomizovanom (2:1), lijekom komparatorom
kontrolisanom kliničkom ispitivanju, procijenjena je bezbjednost,
podnošljivosti i efikasnost kaspofungina (2 mg/kg/dan intravenski,
primijenjenog infuzijom tokom 2 sata) u poređenju sa amfotericin B
deoksikolatom (1 mg/kg/dan) kod novorođenčadi i odojčadi mlađih od 3
mjeseca sa invanzivnom kandidijazom (potvrđena kutura). Zbog lošeg
odziva za uključivanje u studiju ispitivanje je ranije prekinuto i samo
je 51 pacijent randomizovan. Udio pacijenata sa preživljavanjem bez
gljivične infekcije u 2. nedjelji nakon liječenja u grupi koja je
primala kaspofungin (71,0%) bio je sličan onom koji je zabilježen u
grupi koja je liječena amfotericin B deoksikolatom (68,8%). Na osnovu
ovog ispitivanja, ne mogu se donijeti preporuke o doziranju kod
novorođenčadi i odojčadi.
5.2. Farmakokinetički podaci
Distribucija
Kaspofungin se u visokom stepenu vezuje za albumine. Udio nevezanog
kaspofungina u plazmi (slobodna frakcija) kreće se u rasponu od 3,5% kod
zdravih dobrovoljaca do 7,6% kod pacijenata sa invazivnom kandidijazom.
Distribucija je veoma važna za farmakokinetiku kaspofungina i kontroliše
brzinu i alfa- i beta-faze dispozicije (raspoređivanja) lijeka.
Distribucija u tkivima dostiže maksimum 1,5 do 2 dana nakon doziranja
kada je 92% doze distribuirano u tkiva. Vjerovatno se samo mala frakcija
kaspofungina raspoređenog u tkiva kasnije vraća u plazmu u izvornom
obliku. Stoga se eliminacija odvija bez postizanja ravnoteže u
distribuciji pa je za sada nemoguće izmjeriti stvarni volumen
distribucije kaspofungina.
Biotransformacija
Kaspofungin se spontano razgrađuje u jedinjenje otvorenog prstena. Dalji
metabolizam uključuje hidrolizu peptida i N-acetilaciju. Dva
intermedijarna produkta koji nastaju pri razgradnji kaspofungina u
jedinjenje otvorenog prstena formiraju kovalentne adukte za proteine
plazme što za rezultat ima slabo i ireverzibilno vezivanje za proteine
plazme.
Istraživanja in vitro pokazuju da kaspofungin nije inhibitor enzima 1A2,
2A6, 2C9, 2C19, 2D6 niti 3A4 citohroma P450. U kliničkim ispitivanjima
kaspofungin nije ni indukovao, niti inhibirao metabolizam drugih ljekova
posredovan enzimom CYP3A4. Kaspofungin nije supstrat za P-glikoprotein i
slab je supstrat za enzime citohroma P450.
Eliminacija
Kaspofungin se sporo eliminiše iz plazme uz klirens od 10 do 12 ml/min.
Nakon jednokratne intravenske infuzije u trajanju od sat vremena
koncentracije kaspofungina u plazmi opadaju po polifaznom modelu. Kratka
alfa-faza eliminacije nastupa ubrzo nakon završetka infuzije, a nakon
nje slijedi beta-faza sa poluvremenom eliminacije od 9 do 11 sati. Zatim
slijedi dodatna, gama-faza sa poluvremenom eliminacije od 45 sati.
Dominantni mehanizam koji utiče na klirens plazme je njegova
distribucija, a ne izlučivanje ili biotransformacija.
Oko 75% radioaktivne doze izluči se tokom 27 dana: 41% u urinu i 34% u
fecesu. Tokom prvih 30 sati nakon primjene lijeka, mala količina
kaspofungina se izluči ili biotransformiše. Izlučivanje je sporo i
konačno poluvrijeme uklanjanja radioaktivnosti iznosi 12 do 15 dana.
Mala količina kaspofungina se izluči u urinu u nepromjenjenom obliku
(oko 1,4% unijete doze).
Farmakokinetika kaspofungina je umjereno nelinearna, pri čemu se
akumulacija lijeka povećava sa porastom doze, a vrijeme za postizanje
ravnotežnog stanja je dozno zavisno nakon primjene višestrukih doza.
Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata
Povećana koncentracija kaspofungina uočena je kod odraslih pacijenata sa
bubrežnom insuficijencijom i blagom insuficijencijom jetre, kod žena i
starijih osoba. Ovaj porast je uopšteno bio umjeren i ne toliko veliki
da bi bilo potrebno prilagođavati dozu. Kod pacijenata sa umjerenom
insuficijencijom jetre ili kod pacijenata sa povećanom tjelesnom masom
može biti potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dalji tekst).
Tjelesna masa: Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena na
odraslim pacijentima sa kandidijazom pokazala je da tjelesna masa utiče
na farmakokinetiku kaspofungina. Sa porastom tjelesne mase smanjuje se
koncentracija lijeka u plazmi. Procjenjuje se da je srednja izloženost
djelovanju kaspofungina kod odraslih pacijenta sa tjelesnom masom od 80
kg oko 23% manja od one kod odraslog pacijenta teškog 60 kg (vidjeti dio
4.2).
Insuficijencija jetre: Kod odraslih pacijenata sa blagom
insuficijencijom jetre PIK je porasla za 20%, a kod pacijenata sa
umjerenom insuficijencijom jetre za 75%. Nema kliničkih iskustava kod
odraslih pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre, kao ni kod
pedijatrijskih pacijenata sa bilo kojim stepenom insuficijencije jetre.
Ispitivanja sa primjenom višestrukih doza pokazala su da se sa
smanjenjem doze na 35 mg dnevno kod odraslih pacijenata sa umjerenom
insuficijencijom jetre dobija PIK sličan onom kao kod odraslih
pacijenata sa normalnom funkcijom jetre koji primaju standardne doze
lijeka (vidjeti dio 4.2).
Insuficijencija bubrega: Kliničko ispitivanje sa jednokratnom dozom od
70 mg pokazalo je da je farmakokinetika kaspofungina kod zdravih
odraslih dobrovoljaca sa blagom insuficijencijom bubrega (klirens
kreatinina 50 do 80 ml/min) bila slična onoj kod kontrolne grupe. Kod
umjerene (klirens kreatinina 31 do 49 ml/min), uznapredovale (klirens
kreatinina 5 do 30 ml/min) i terminalne (klirens kreatinina < 10 ml/min
i zavisnost od dijalize) insuficijencije bubrega, koncentracije
kaspofungina u plazmi samo su umjereno porasle nakon primjene
jednokratne doze (raspon: 30 do 49% porasta vrijednosti PIK). Međutim,
kod odraslih pacijenata sa invazivnom kandidijazom, ezofagealnom
kandidijazom ili invazivnom aspergilozom koji su primali višestruke
dnevne doze kaspofungina od 50 mg nije uočen značajniji uticaj blage do
uznapredovale insuficijencije bubrega na koncentracije kaspofungina. Kod
pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom dozu ne treba prilagođavati.
Kaspofungin ne može da se ukloni iz organizma dijalizom tako da nakon
hemodijalize nije potrebno davati dodatne doze lijeka.
Pol: Koncentracije kaspofungina u plazmi bile su u prosjeku 17-38% veće
kod žena nego kod muškaraca.
Starije osobe: Kod starijih muškaraca uočen je umjereni porast PIK (28%)
i C_(24h) (32%) u poređenju sa mladim muškarcima. Kod pacijenata na
empirijskoj terapiji ili kod pacijenata sa invazivnom kandidijazom
sličan umjereni uticaj godina starosti je uočen kod starijih pacijenata
u odnosu na mlađe.
Rasa: Farmakokinetički podaci pokazuju da nema klinički značajnih
razlika u farmakokinetici kaspofungina između osoba bijele rase, crne
rase, hispano i mestika.
Pedijatrijski pacijenti:
Kod adolescenata (uzrasta od 12 do 17 godina) koji su primali
kaspofungin u dozi od 50 mg/m² dnevno (maksimalna doza od 70 mg dnevno)
vrijednosti PIK_(0-24h) kaspofungina u plazmi uopšteno su bile uporedive
sa vrijednostima zabilježenim kod odraslih pacijenata koji su primali
kaspofungin u dozi od 50 mg dnevno. Svi adolescenti su primali doze > 50
mg dnevno, a njih 6 od 8 je primalo maksimalnu dozu od 70 mg dnevno.
Koncentracije kaspofungina u plazmi kod ovih adolescenata smanjene su u
skladu sa smanjenjem kod odraslih pacijenata koji su primali dozu od 70
mg dnevno, a to je doza koja se najčešće daje adolescentima.
Kod djece (uzrasta od 2 do 11 godina) koja su primala kaspofungin u dozi
od 50 mg/m² dnevno (maksimalna doza 70 mg dnevno) vrijednosti
PIK_(0-24h) kaspofungina u plazmi nakon primjene višestrukih doza bile
su uporedive sa vrijednostima zabilježenim kod odraslih subjekata koji
su primali kaspofungin u dozi od 50 mg dnevno.
Kod male djece (uzrasta od 12 do 23 mjeseca) koja su primala kaspofungin
u dozi od 50 mg/m² dnevno (maksimalna doza 70 mg dnevno) vrijednosti
PIK_(0-24h) kaspofungina u plazmi nakon primjene višestrukih doza bile
su uporedive sa vrijednostima zabilježenim kod odraslih subjekata koji
su primali kaspofungin u dozi od 50 mg dnevno, kao i sa vrijednostima
kod starije djece (uzrasta od 2 do 11 godina) koja su primala
kaspofungin u dozi od 50 mg/m² dnevno.
Sveukupni raspoloživi farmakokinetički podaci, kao i podaci o
efikasnosti i bezbjednosti lijeka su ograničeni za pacijente uzrasta od
3 do 10 mjeseci. Farmakokinetički podaci dobijeni od jednog 10-mjesečnog
deteta koje je primalo dnevnu dozu od 50 mg/m² pokazali su da su se
vrijednosti PIK_(0-24h) kretale u istom opsegu kao i kod starije djece i
odraslih koji su primali dozu od 50 mg/m², odnosno 50 mg, a kod jednog
6-mjesečnog djeteta koje je primalo dozu od 50 mg/m² uočene su nešto
veće vrijednosti PIK_(0-24h).
Kod novorođenčadi i odojčadi (uzrasta < 3 mjeseca) koji su primali
kaspofungin u dozi od 25 mg/m² dnevno (odgovarajuća srednja dnevna doza
od 2,1 mg/kg) maksimalne koncentracije kaspofungina (C_(1h)) i najniže
koncentracije kaspofungina (C_(24h)) nakon primjene višestrukih doza
bile su uporedive sa koncentracijama zabilježenim kod odraslih
pacijenata koji su dobijali kaspofungin u dozi od 50 mg dnevno. Prvog
dana terapije C_(1h) bila je uporediva, a C_(24h) je bila blago povećana
(36%) kod ovih novorođenčadi i odojčadi u poređenju sa odraslim
pacijentima. Međutim, zabilježene su varijacije i kod C_(1h) (četvrtog
dana terapije geometrijska sredina je iznosila 11,73 μg/ml, a
vrijednosti su se kretale u opsegu od 2,63 do 22,05 μg/mL) i kod C_(24h)
(četvrtog dana terapije geometrijska sredina je iznosila 3,55 μg/mL, a
vrijednosti su se kretale u opsegu od 0,13 do 7,17 μg/mL). U ovoj
studiji nijesu rađena mjerenja vrijednosti PIK_(0-24h) zbog nedovoljne
količine uzoraka plazme. Treba napomenuti da efikasnost i bezbjednost
kaspofungina nijesu odgovarajuće ispitivani u prospektivnim kliničkim
ispitivanjima na novorođenčadi i odojčadi uzrasta ispod 3 mjeseca.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Istraživanja toksičnosti ponovljenih intravenskih doza do 7-8 mg/kg na
pacovima i majmunima pokazala su reakcije na mjestu primjene injekcije
kod pacova i kod majmuna, znakove oslobađanja histamina kod pacova i
znakove neželjenih efekata na jetru kod majmuna. Ispitivanja razvojne
toksičnosti kod pacova pokazala su da je kaspofungin prouzrokovao
smanjenje tjelesne mase fetusa i povećanu učestalost nepotpunog
okoštavanja kostiju karlice, rebara i lobanje pri dozama od 5 mg/kg što
je bilo povezano sa neželjenim efektima kod majke – na primjer sa
znacima oslobađanja histamina kod trudnih ženki pacova. Uočena je i
češća pojava vratnih rebara. Kaspofugin je ispoljio negativni rezultat
na in vitro testu moguće genotoksičnosti, kao i na in vivo hromozomskom
testu koštane srži kod miševa. Dugoročna istraživanja karcinogenosti kod
laboratorijskih životinja nijesu sprovedena. Primjena kaspofungina u
dozama do 5 mg/kg/dan u istraživanjima sprovedenim na mužjacima i
ženkama pacova, nije uticala na plodnost.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Saharoza;
Manitol (E421);
Sirćetna kiselina, glacijalna;
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH).
6.2. Inkompatibilnosti
Ne miješati sa sredstvima za razblaživanje koja sadrže glukozu jer lijek
CANCIDAS nije stabilan u razblaživačima koji sadrže glukozu. Zbog
nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Rekonstituisani koncentrat: mora odmah da se upotrijebi. Podaci o
stabilnosti pokazuju da koncentrat za pravljenje rastvora za infuziju
može da se čuva do 24 sata ako se bočica čuva na temperaturi od 25°C ili
nižoj i ako je prašak rekonstituisan sa vodom za injekcije.
Razblaženi rastvor za infuziju koji se daje pacijentu: mora odmah da se
upotrijebi. Podaci o stabilnosti ukazuju na to da proizvod može da se
iskoristi u roku od 24 sata kada se čuva na temperaturi od 25°C ili
nižoj, ili u roku od 48 sati ako se kesa za intravensku infuziju
(bočica) čuva u frižideru (na temperaturi od +2 do +8°C) i razblaži sa
rastvorom natrijum hlorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9%), 4,5 mg/ml
(0,45%) ili 2,25 mg/ml (0,225%) ili sa Ringerovim rastvorom sa laktatom.
Lijek CANCIDAS ne sadrži konzervanse. Sa mikrobiološke tačke gledišta
proizvod mora odmah da se upotrijebi. Ukoliko se odmah ne upotrijebi,
vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika, a
vrijeme čuvanja pod uobičajenim okolnostima ne smije da bude duže od 24
sata na temperaturi od +2 do +8°C, osim ukoliko rekonstitucija i
razblaživanje nijesu urađeni pod kontrolisanim i validiranim aseptičkim
uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Neotvorena bočica: čuvati u frižideru na temperaturi od +2 do +8°C.
Za uslove čuvanja rekonstituisanog i razblaženog lijeka vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
CANCIDAS, 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Unutrašnje pakovanje lijeka CANCIDAS je staklena bočica od 10 ml (staklo
tip I) sa sivim gumenim čepom (butil guma) i plastičnim zatvaračem sa
aluminijumskim prstenom crvene boje.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica i uputstvo za lijek.
CANCIDAS, 70 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Unutrašnje pakovanje lijeka CANCIDAS je staklena bočica od 10 ml (staklo
tip I) sa sivim gumenim čepom (butil guma) i plastičnim zatvaračem sa
aluminijumskim prstenom narandžaste boje.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica i uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Rekonstitucija lijeka Cancidas
NE KORISTITI RAZBLAŽIVAČE KOJI SADRŽE GLUKOZU zato što lijek CANCIDAS
nije stabilan u razblaživačima koji sadrže glukozu. LIJEK CANCIDAS SE NE
SMIJE MJEŠATI NITI DAVATI U ISTOVREMENOJ INFUZIJI SA DRUGIM LJEKOVIMA
zato što ne postoje podaci o kompatibilnosti lijeka CANCIDAS sa drugim
intravenskim supstancama, aditivima ili medicinskim proizvodima.
Izvršiti vizuelni pregled rastvora za infuziju da bi se utvrdilo ima li
prisustva stranih čestica (nerastvorenog materijala) ili promjene boje.
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
CANCIDAS, 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
UPUTSTVO ZA UPOTREBU KOD ODRASLIH PACIJENATA
Prvi korak – Rekonstitucija konvencionalnih bočica
Da bi se izvršila rekonstitucija praška, bočica mora da bude na sobnoj
temperaturi. Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 ml vode za injekcije.
Koncentracija tako rekonstituisane bočice biće 5,2 mg/ml.
Kompaktni liofilizovani prašak, bijele do skoro bijele boje, potpuno će
se rastvoriti. Sadržaj bočice lagano mućkati sve dok se ne dobije bistar
rastvor. Izvršiti vizuelni pregled rekonstituisanog rastvora da bi se
utvrdilo ima li prisustva stranih čestica (nerastvorenog materijala) ili
promjene boje. Ovako rekonstituisani rastvor može da se čuva do 24 sata
na temperaturi od 25°C ili nižoj.
Drugi korak – Dodavanje rekonstituisanog lijeka CANCIDAS rastvoru za
infuziju koji se daje pacijentu
Finalni rastvor za infuziju priprema se sa sljedećim razblaživačima:
natrijum hlorid rastvor za injekciju ili Ringerov rastvor sa laktatom.
Rastvor za infuziju priprema se tako što se pod aseptičnim uslovima doda
odgovarajuća količina rekonstituisanog koncentrata (kao što je to
prikazano na donjoj tabeli) u kesi ili boci za infuziju od 250 ml. Kada
je to medicinski neophodno, mogu da se koriste i infuzije manjeg
volumena od 100 ml za dnevne doze od 50 mg ili 35 mg. Rastvor ne smije
da se koristi ako je mutan ili ako ima talog.
PRIPREMA RASTVORA ZA INFUZIJU ZA ODRASLE PACIJENTE
+------------------+------------------+------------------+------------------+
| DOZA* | Volumen | Standardna | Smanjeni volumen |
| | rekonstituisanog | priprema | infuzije |
| | lijeka CANCIDAS | (rekonstituisani | |
| | za prenos u kesu | lijek CANCIDAS | (rekonstituisani |
| | ili bocu za | dodat u 250 ml), | lijek CANCIDAS |
| | infuziju | finalna | dodat u 100 ml), |
| | | koncentracija | finalna |
| | | | koncentracija |
+:=================+:=================+:=================+:=================+
| 50 mg | 10 ml | 0,20 mg/ml | - |
+------------------+------------------+------------------+------------------+
| 50 mg za | 10 ml | - | 0,47 mg/ml |
| smanjeni volumen | | | |
| infuzije | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+
| 35 mg za | 7 ml | 0,14 mg/ml | - |
| pacijente sa | | | |
| umjerenom | | | |
| insuficijencijom | | | |
| jetre (iz jedne | | | |
| bočice od 50 mg) | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+
| 35 mg za | 7 ml | - | 0,34 mg/ml |
| pacijente sa | | | |
| umjerenom | | | |
| insuficijencijom | | | |
| jetre (iz jedne | | | |
| bočice od 50 mg) | | | |
| za smanjeni | | | |
| volumen infuzije | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+
*10,5 ml se mora koristiti za rekonstituciju svih bočica.
UPUTSTVO ZA UPOTREBU KOD PEDIJATRIJSKIH PACIJENATA
Izračunavanje površine tijela (BSA) za određivanje doza za djecu
Prije pripreme infuzije izračunati površinu tijela (BSA) pacijenta
pomoću sljedeće formule (Mosteller-ova formula):
BSA (m²) = √Visina (cm) × Masa (kg)/3600
Priprema infuzije od 70 mg/m² za pedijatrijske pacijente uzrasta > 3
mjeseca (korišćenjem bočice od 50 mg):
1. Utvrditi tačnu udarnu dozu koja će se koristiti kod datog
pedijatrijskog pacijenta pomoću površine tijela pacijenta
(izračunate korišćenjem gornje formule) i sljedeće jednačine:
BSA (m²) × 70 mg/m² = udarna doza
Maksimalna udarna doza prvog dana terapije ne smije da bude veća od 70
mg bez obzira kolika je izračunata doza za datog pacijenta.
2. Ujednačiti temperaturu bočice lijeka CANCIDAS koja je bila u
frižideru sa sobnom temperaturom.
3. Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 ml vode za injekcije.^(a) Ovako
rekonstituisani rastvor može da se čuva do 24 sata na temperaturi od
≤ 25°C.^(b) Na ovaj način dobija se finalna koncentracija
kaspofungina u bočici od 5,2 mg/ml.
4. Iz bočice odvaditi količinu lijeka koja je jednaka izračunatoj
udarnoj dozi (Prvi korak). Pod aseptičnim uslovima prenijeti ovu
količinu (ml)^(c) rekonstituisanog lijeka CANCIDAS u kesu (ili bocu)
za infuziju koja sadrži 250 ml 0,9%-nog, 0,45%-nog ili 0,225%-nog
natrijum hlorida za injekcije ili Ringerov rastvor sa laktatom.
Takođe, ako se tako odabere, količina (ml)^(c) rekonstituisanog
lijeka CANCIDAS može da se doda u smanjeni volumen 0,9%-nog,
0,45%-nog ili 0,225%-nog natrijum hlorida za injekcije ili
Ringerovog rastvora sa laktatima pri čemu finalna koncentracija ne
smije da bude veća od 0,5 mg/ml. Ovaj rastvor za infuziju mora da se
iskoristi u vremenu od 24 sata ukoliko se čuva na temperaturi ≤ 25°C
ili u vremenu od 48 sati ukoliko se čuva u frižideru na temperaturi
od +2 do +8°C.
Priprema infuzije od 50 mg/m² za pedijatrijske pacijente uzrasta > 3
mjeseca (korišćenjem bočice od 50 mg):
1. Utvrditi tačnu dnevnu dozu održavanja koja će se koristiti kod datog
pedijatrijskog pacijenta pomoću površine tijela pacijenta
(izračunate korišćenjem gornje formule) i slijedeće jednačine:
BSA (m²) × 50 mg/m² = dnevna doza održavanja
Dnevna doza održavanja ne smije da bude veća od 70 mg bez obzira
kolika je izračunata doza za datog pacijenta.
2. Ujednačiti temperaturu bočice lijeka CANCIDAS koja je bila u
frižideru sa sobnom temperaturom.
3. Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 ml vode za injekcije.^(a) Ovako
rekonstituisani rastvor može da se čuva do 24 sata na temperaturi od
≤ 25°C.^(b) Na ovaj način dobija se finalna koncentracija
kaspofungina u bočici od 5,2 mg/ml.
4. Iz bočice odvaditi količinu lijeka koja je jednaka izračunatoj
dnevnoj dozi održavanja (Prvi korak). Pod aseptičnim uslovima
prenijeti ovu količinu (ml)^(c) rekonstituisanog lijeka CANCIDAS u
kesu (ili bocu) za infuziju koja sadrži 250 ml 0,9%-nog, 0,45%-nog
ili 0,225%-nog natrijum hlorida za injekcije ili Ringerovog rastvora
sa laktatom. Takođe, ako se tako odabere, količina (ml)^(c)
rekonstituisanog lijeka CANCIDAS može da se doda u smanjeni volumen
0,9%-nog, 0,45%-nog ili 0,225%-nog natrijum hlorida za injekcije ili
Ringerovog rastvora sa laktatom pri čemu finalna koncentracija ne
smije da bude veća od 0,5 mg/ml. Ovaj rastvor za infuziju mora da se
iskoristi u vremenu od 24 sata ukoliko se čuva na temperaturi ≤ 25°C
ili u vremenu od 48 sati ukoliko se čuva u frižideru na temperaturi
od +2 do +8°C.
Napomene tokom pripreme:
- Kompaktni liofilizovani prašak, bijele do skoro bijele boje, potpuno
će se rastvoriti. Sadržaj bočice lagano mućkati sve dok se ne dobije
bistar rastvor.
b Izvršiti vizuelni pregled rekonstituisanog rastvora da bi se
utvrdilo ima li prisustva stranih čestica (nerastvorenog materijala)
ili promjene boje tokom rekonstitucije i prije infuzije. Rastvor ne
smije da se koristi ako je mutan ili ako ima talog.
c Lijek CANCIDAS je formulisan tako da omogućava dobijanje pune doze
navedene na naljepnici bočice (50 mg) kada se količina od 10 ml izvadi
iz bočice
CANCIDAS, 70 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
UPUTSTVO ZA UPOTREBU KOD ODRASLIH PACIJENATA
Prvi korak – Rekonstitucija konvencionalnih bočica
Da bi se izvršila rekonstitucija praška bočica mora da bude na sobnoj
temperaturi. Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 ml vode za injekcije.
Koncentracija tako rekonstituisane bočice biće 7,2 mg/ml.
Kompaktni liofilizovani prašak, bijele do skoro bijele boje, potpuno će
se rastvoriti. Sadržaj bočice lagano mućkati sve dok se ne dobije bistar
rastvor. Izvršiti vizuelni pregled rekonstituisanog rastvora da bi se
utvrdilo ima li prisustva stranih čestica (nerastvorenog materijala) ili
promjene boje. Ovako rekonstituisani rastvor može da se čuva do 24 sata
na temperaturi od 25°C ili nižoj.
Drugi korak – Dodavanje rekonstituisanog lijeka CANCIDAS rastvoru za
infuziju koji se daje pacijentu
Finalni rastvor za infuziju priprema se sa sljedećim razblaživačima:
natrijum hlorid rastvor za injekciju ili Ringerov rastvor sa laktatom.
Rastvor za infuziju priprema se tako što se pod aseptičnim uslovima doda
odgovarajuća količina rekonstituisanog koncentrata (kao što je to
prikazano na donjoj tabeli) u kesu ili bocu za infuziju od 250 ml. Kada
je to medicinski neophodno, mogu da se koriste i infuzije manjeg
volumena od 100 ml za dnevne doze od 50 mg ili 35 mg. Rastvor ne smije
da se koristi ako je mutan ili ako ima talog.
PRIPREMA RASTVORA ZA INFUZIJU ZA ODRASLE PACIJENTE
+------------------+------------------+------------------+------------------+
| DOZA* | Volumen | Standardna | Smanjeni volumen |
| | rekonstituisanog | priprema | infuzije |
| | lijeka CANCIDAS | (rekonstituisani | |
| | za prenos u kesu | lijek CANCIDAS | (rekonstituisani |
| | ili bocu za | dodat u 250 ml), | lijek CANCIDAS |
| | infuziju | finalna | dodat u 100 ml), |
| | | koncentracija | finalna |
| | | | koncentracija |
+:=================+:=================+:=================+:=================+
| 70 mg | 10 ml | 0,28 mg/ml | Ne preporučuje |
| | | | se |
+------------------+------------------+------------------+------------------+
| 70 mg | 14 ml | 0,28 mg/ml | Ne preporučuje |
| | | | se |
| (iz dvije bočice | | | |
| od 50 mg)** | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+
| 35 mg za | 5 ml | 0,14 mg/ml | 0,34 mg/ml |
| pacijente sa | | | |
| umjerenom | | | |
| insuficijencijom | | | |
| jetre (iz jedne | | | |
| bočice od 70 mg) | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+
*10,5 ml se mora koristiti za rekonstituciju svih bočica.
**Ukoliko se na raspolaganju ne nalazi bočica od 70 mg, doza od 70 mg
može da se pripremi iz dvije bočice od 50 mg.
UPUTSTVO ZA UPOTREBU KOD PEDIJATRIJSKIH PACIJENATA
Izračunavanje površine tijela (BSA) za određivanje doza za djecu
Prije pripreme infuzije izračunati površinu tijela (BSA) pacijenta
pomoću sljedeće formule (Mosteller-ova formula):
BSA (m²) = √Visina (cm) × Masa (kg)/3600
Priprema infuzije od 70 mg/m² za pedijatrijske pacijente uzrasta > 3
mjeseca (korišćenjem bočice od 70 mg):
1. Utvrditi tačnu udarnu dozu koja će se koristiti kod datog
pedijatrijskog pacijenta pomoću površine tijela pacijenta
(izračunate korišćenjem gornje formule) i sljedeće jednačine:
BSA (m²) × 70 mg/m² = udarna doza
Maksimalna udarna doza prvog dana terapije ne smije da bude veća od 70
mg bez obzira kolika je izračunata doza za datog pacijenta.
2. Ujednačiti temperaturu bočice lijeka CANCIDAS koja je bila u
frižideru sa sobnom temperaturom.
3. Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 ml vode za injekcije.^(a) Ovako
rekonstituisani rastvor može da se čuva do 24 sata na temperaturi od
≤ 25°C.^(b) Na ovaj način dobija se finalna koncentracija
kaspofungina u bočici od 7,2 mg/ml.
4. Iz bočice izvaditi količinu lijeka koja je jednaka izračunatoj
udarnoj dozi (Prvi korak). Pod aseptičnim uslovima prenijeti ovu
količinu (ml)^(c) rekonstituisanog lijeka CANCIDAS u kesu (ili bocu)
za infuziju koja sadrži 250 ml 0,9%-nog, 0,45%-nog ili 0,225%-nog
natrijum hlorida za injekcije ili Ringerov rastvor sa laktatom.
Takođe, ako se tako odabere, količina (ml)^(c) rekonstituisanog
lijeka CANCIDAS može da se doda u smanjeni volumen 0,9%-nog,
0,45%-nog ili 0,225%-nog natrijum hlorida za injekcije ili
Ringerovog rastvora sa laktatima pri čemu finalna koncentracija ne
smije da bude veća od 0,5 mg/ml. Ovaj rastvor za infuziju mora da se
iskoristi u vremenu od 24 sata ukoliko se čuva na temperaturi ≤ 25°C
ili u vremenu od 48 sati ukoliko se čuva u frižideru na temperaturi
od +2 do +8°C.
Priprema infuzije od 50 mg/m² za pedijatrijske pacijente uzrasta > 3
mjeseca (korišćenjem bočice od 70 mg):
1. Utvrditi tačnu dnevnu dozu održavanja koja će se koristiti kod datog
pedijatrijskog pacijenta pomoću površine tijela pacijenta
(izračunate korišćenjem gornje formule) i sljedeće jednačine:
BSA (m²) × 50 mg/m² = dnevna doza održavanja
Dnevna doza održavanja ne smije da bude veća od 70 mg bez obzira
kolika je izračunata doza za datog pacijenta.
2. Ujednačiti temperaturu bočice lijeka CANCIDAS koja je bila u
frižideru sa sobnom temperaturom.
3. Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 ml vode za injekcije.^(a) Ovako
rekonstituisani rastvor može da se čuva do 24 sata na temperaturi od
≤ 25°C.^(b) Na ovaj način dobija se finalna koncentracija
kaspofungina u bočici od 7,2 mg/ml.
4. Iz bočice odvaditi količinu lijeka koja je jednaka izračunatoj
dnevnoj dozi održavanja (Prvi korak). Pod aseptičnim uslovima
prenijeti ovu količinu (ml)^(c) rekonstituisanog lijeka CANCIDAS u
kesu (ili bocu) za infuziju koja sadrži 250 ml 0,9%-nog, 0,45%-nog
ili 0,225%-nog natrijum-hlorida za injekcije ili Ringerovog rastvora
sa laktatom. Takođe, ako se tako odabere, količina (ml)^(c)
rekonstituisanog lijeka CANCIDAS može da se doda u smanjeni volumen
0,9%-nog, 0,45%-nog ili 0,225%-nog natrijum-hlorida za injekcije ili
Ringerovog rastvora sa laktatom pri čemu finalna koncentracija ne
smije da bude veća od 0,5 mg/ml. Ovaj rastvor za infuziju mora da se
iskoristi u vremenu od 24 sata ukoliko se čuva na temperaturi ≤ 25°C
ili u vremenu od 48 sati ukoliko se čuva u frižideru na temperaturi
od +2 do +8°C.
Napomene tokom pripreme:
- Kompaktni liofilizovani prašak, bijele do skoro bijele boje, potpuno
će se rastvoriti. Sadržaj bočice lagano mućkati sve dok se ne dobije
bistar rastvor.
b Izvršiti vizuelni pregled rekonstituisanog rastvora da bi se
utvrdilo ima li prisustva stranih čestica (nerastvorenog materijala)
ili promjene boje tokom rekonstitucije i prije infuzije. Rastvor ne
smije da se koristi ako je mutan ili ako ima talog.
c Lijek CANCIDAS je formulisan tako da omogućava dobijanje pune doze
navedene na naljepnici bočice (70 mg) kada se količina od 10 ml odvadi
iz bočice
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
CANCIDAS, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg, bočica,
staklena, 1x50mg: 2030/23/1008 - 6637
CANCIDAS, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 70 mg, bočica,
staklena, 1x70mg: 2030/23/1010 - 6636
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 25.07.2011. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 10.03.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2023. godine
[1] Mosteller AD: Pojednostavljena formula za izračunavanje površine
tela, N Engl J Med 1987, Oct 22; 317 (17); 1098
1. NAZIV LIJEKA
CANCIDAS, 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
CANCIDAS, 70 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: kaspofungin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
CANCIDAS, 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Jedna bočica sadrži 50 mg kaspofungina (u obliku kaspofungin acetata).
CANCIDAS, 70 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Jedna bočica sadrži 70 mg kaspofungina (u obliku kaspofungin acetata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.
Prije rekonstitucije, prašak je kompaktan, bijele do skoro bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Liječenje invazivne kandidijaze kod odraslih ili pedijatrijskih
pacijenata.
- Liječenje invazivne aspergiloze kod odraslih ili pedijatrijskih
pacijenata koji ne reaguju na amfotericin B, lipidne formulacije
amfotericina B i/ili itrakonazola, ili ne podnose te ljekove.
Izostanak odgovora na liječenje (refraktornost) definiše se kao
napredovanje infekcije ili izostanak poboljšanja nakon najmanje 7 dana
prethodnog uzimanja terapijskih doza efikasne antigljivične terapije.
- Empirijska terapija za suspektne gljivične infekcije (poput infekcija
gljivicama Candida ili Aspergillus) kod odraslih ili pedijatrijskih
febrilnih pacijenata sa neutropenijom.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje kaspofunginom mora da započne ljekar koji ima iskustvo u
liječenju invazivnih fungalnih infekcija.
Doziranje
Odrasli pacijenti
Prvog dana liječenja treba dati jednokratnu udarnu dozu od 70 mg, a
zatim nastaviti sa primjenom 50 mg lijeka dnevno. Kod pacijenata čija je
tjelesna masa iznad 80 kg preporučuje se da se, nakon primjene početne
udarne doze od 70 mg, nastavi sa primjenom kaspofungina u dozi od 70 mg
dnevno (vidjeti dio 5.2). Nije potrebno prilagođavati dozu u odnosu na
pol ili rasu pacijenta (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 12 mjeseci do 17 godina)
Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 12 mjeseci do 17 godina) doza
lijeka se određuje na osnovu površine tijela pacijenta (vidjeti Uputstvo
za upotrebu kod pedijatrijskih pacijenata, Mosteller[1]-ova formula).
Kod svih indikacija prvog dana liječenja treba dati jednokratnu udarnu
dozu od 70 mg/m² (ne smije da pređe stvarnu dozu od 70 mg), a zatim
nastaviti sa primjenom 50 mg/m² lijeka dnevno (ne smije da pređe stvarnu
dozu od 70 mg dnevno). Ukoliko se dnevna doza od 50 mg/m² dobro podnosi,
ali ne daje odgovarajući klinički odgovor, dnevna doza može da se poveća
na 70 mg/m² dnevno (ne smije da pređe stvarnu dozu od 70 mg dnevno).
Efikasnost i bezbjednost kaspofungina nijesu dovoljno ispitivani u
kliničkim studijama na novorođenčadima i odojčadima uzrasta ispod 12
mjeseci. Stoga se preporučuje oprez ako se lijek daje ovoj uzrasnoj
grupi. Ograničeni podaci ukazuju na to da se može razmotriti primjena
kaspofungina u dozi od 25 mg/m² dnevno kod novorođenčadi i odojčadi
(uzrasta ispod 3 mjeseca) i 50 mg/m² maloj djeci (uzrasta od 3 do 11
mjeseci) (vidjeti dio 5.2).
Dužina terapije
Dužina empirijske terapije mora se odrediti na osnovu kliničkog odgovora
pacijenta na terapiju. Liječenje se mora nastaviti do 72 sata nakon
nestanka simptoma neutropenije (apsolutni broj neutrofila ≥ 500).
Liječenje kod pacijenata sa dijagnostikovanom gljivičnom infekcijom mora
trajati najmanje 14 dana i mora se nastaviti najmanje 7 dana nakon
prestanka neutropenije i nestanka kliničkih simptoma.
Dužina liječenja invanzivne kandidijaze mora se odrediti na osnovu
kliničkog i mikrobiološkog odgovora pacijenta. Nakon što se znaci i
simptomi invazivne kandidijaze poboljšaju, a mikrobiološke kulture
postanu negativne, može da se razmotri prelazak na liječenje oralnim
antimikoticima. Uopšteno, antigljivična terapija treba da se nastavi još
najmanje 14 dana nakon dobijanja posljednje pozitivne kulture.
Dužina liječenja invazivne aspergiloze treba da se odredi za svaki
slučaj pojedinačno, a na osnovu težine osnovne bolesti, oporavka od
imunosupresije i kliničkog odgovora pacijenta. Uopšteno, terapija treba
da se nastavi još najmanje 7 dana nakon nestanka simptoma.
Podaci o bezbijednosti lijeka kada terapija traje duže od 4 nedjelje su
ograničeni. Međutim, dostupni podaci pokazuju da se kaspofungin dobro
podnosi pri dužem trajanju liječenja (do 162 dana kod odraslih
pacijenata i do 87 dana kod pedijatrijskih pacijenata).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata (65 godina i stariji) površina ispod krive (PIK)
povećava se za približno 30%. Međutim, nije potrebno sistematsko
prilagođavanje doze. Terapijsko iskustvo kod pacijenata od 65 godina i
starijih je ograničeno (vidjeti dio 5.2).
Bubrežna insuficijencija
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom (vidjeti dio 5.2).
Insuficijencija jetre
Kod odraslih pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre (Child-Pugh
skor 5 do 6) dozu ne treba prilagođavati. Kod odraslih pacijenata sa
umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh skor 7 do 9) preporučena
doza kaspofungina, na osnovu farmakokinetičkih podataka, je 35 mg
dnevno. Prvog dana liječenja mora se primijeniti početna udarna doza od
70 mg. Nema kliničkih iskustava kod odraslih pacijenata sa teškom
insuficijencijom jetre (Child-Pugh skor veći od 9), kao ni kod
pedijatrijskih pacijenata sa bilo kojim stepenom insuficijencije jetre
(vidjeti dio 4.4).
Istovremena primjena sa induktorima metaboličkih enzima
Ograničeni podaci pokazuju da se povećanje dnevne doze kaspofungina na
70 mg nakon primjene udarne doze od 70 mg mora razmotriti kada se
kaspofungin daje odraslim pacijentima istovremeno sa nekim induktorima
metaboličkih enzima (vidjeti dio 4.5). Kada se kaspofungin daje
pedijatrijskim pacijentima (uzrasta od 12 mjeseci do 17 godina)
istovremeno sa ovim istim induktorima metaboličkih enzima (vidjeti dio
4.5) treba uzeti u obzir primjenu kaspofungina u dozi od 70 mg/m² dnevno
(ne smije da pređe stvarnu dozu od 70 mg dnevno).
Način primjene
Nakon rekonstitucije i razblaživanja rastvor treba primijeniti kao sporu
intravensku infuziju u trajanju od približno sat vremena. Za uputstva za
rekonstituciju vidjeti dio 6.6.
Dostupne su bočice od 50 mg i 70 mg.
Kaspofungin treba da se daje u obliku pojedinačne infuzije jednom
dnevno.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju drugu pomoćnu
supstancu navedenu u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pri primjeni kaspofungina zabilježeni su slučajevi anafilakse. Ako se
ona pojavi, mora se prekinuti primjena kaspofungina i primijeniti
odgovarajuće liječenje. Prijavljena su neželjena dejstva koja bi mogla
biti posredovana histaminom, uključujući osip, oticanje lica, angioedem,
pruritus, osjećaj toplote ili bronhospazam zbog kojih bi moglo biti
neophodno prekinuti liječenje i/ili primijeniti odgovarajuće liječenje.
Ograničeni podaci ukazuju da kaspofungin ne djeluje na rjeđe sojeve
kvasnica koji nijesu iz roda Candida i plijesni koje nijesu iz roda
Aspergillus. Efikasnost kaspofungina na te gljivične patogene nije
utvrđena.
Istovremena primjena kaspofungina i ciklosporina ispitivana je kod
zdravih odraslih dobrovoljaca i kod odraslih pacijenata. Kod nekih
zdravih odraslih dobrovoljaca koji su primili dvije doze od 3 mg/kg
ciklosporina sa kaspofunginom zabilježen je prolazni porast vrijednosti
alanin-transaminaze (ALT) i aspartat-transaminaze (AST) koje su bile
manje ili jednake trostrukoj vrijednosti gornje granice normale (Upper
Limit of Normal – ULN) i koje su se vratile na normalne vrijednosti
nakon prekida terapije. U retrospektivnom kliničkom ispitivanju na 40
pacijenata tokom primjene nakon stavljanja lijeka u promet, koji su
primali kaspofungin i ciklosporin tokom 1 do 290 dana (srednji broj dana
17,5) nije bilo prijavljenih ozbiljnih neželjenih dejstava povezanih sa
jetrom,. Ovi podaci ukazuju na to da se kaspofungin i ciklosporin mogu
davati istovremeno pacijentima kod kojih je očekivana korist veća od
mogućeg rizika terapije. Prilikom istovremene primjene kaspofungina i
ciklosporina treba pažljivo pratiti vrijednosti jetrenih enzima.
Kod odraslih pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre PIK se povećava
za oko 20%, odnosno 75% kod odraslih pacijenata sa umjerenom
insuficijencijom jetre. Kod odraslih pacijenata sa umjerenom
insuficijencijom jetre preporučuje se smanjenje dnevne doze na 35 mg.
Nema kliničkih iskustava sa odraslim pacijentima sa teškom
insuficijencijom jetre, ni sa pedijatrijskim pacijentima sa bilo kojim
stepenom insuficijencije jetre. Očekuje se veća izloženost nego kod
pacijenata sa umjerenom insuficijencijom jetre, pa se kod tih pacijenata
kaspofungin treba da daje oprezno (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Zapaženi su poremjećaji vrijednosti laboratorijskih testova funkcije
jetre kod zdravih dobrovoljaca, kao i kod odraslih i pedijatrijskih
pacijenata liječenih kaspofunginom. Kod nekih odraslih i pedijatrijskih
pacijenata sa u osnovi teškim stanjem, koji su istovremeno sa
kaspofunginom uzimali i druge ljekove, prijavljeni su slučajevi klinički
značajnog poremećaja funkcije jetre, hepatitisa i insuficijencije jetre;
uzročna veza sa kaspofunginom nije ustanovljena. Neophodno je pažljivo
pratiti pacijente kod kojih se uoče znaci pogoršanja funcije jetre, kada
je potrebno ponovo procijeniti odnos koristi i rizika terapije
kaspofunginom.
Nakon stavljanja kaspofungina u promet prijavljeni su slučajevi
Stevens-Johnson-ovog sindroma (SJS) i toksične epidermalne nekrolize
(TEN). Potreban je oprez kod pacijenata s kožnom alergijskom reakcijom u
anamnezi (videti dio 4.8).
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po bočici, odnosno
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istraživanja in vitro pokazuju da kaspofungin nije inhibitor nijednog od
enzima u sistemu citohrom P450 (CYP). U kliničkim ispitivanjima
kaspofungin nije indukovao metabolizam drugih supstanci koji se odvija
posredstvom enzima CYP3A4. Kaspofungin nije supstrat za P-glikoprotein,
a slab je supstrat za enzime citohroma P450. Međutim, farmakološka i
klinička ispitivanja su pokazala da kaspofungin stupa u interakcije sa
drugim ljekovima (vidjeti donji tekst).
U dva klinička istraživanja sprovedena na zdravim odraslim
dobrovoljcima, ciklosporin A (jedna doza od 4 mg/kg ili dvije doze od 3
mg/kg u razmaku od 12 sati) je povećao PIK kaspofungina za oko 35%. Taj
porast vrijednosti PIK-a je vjerovatno posljedica smanjenog preuzimanja
kaspofungina od strane jetre. Kaspofungin nije povećao koncentraciju
ciklosporina u plazmi. Kod istovremene primjene kaspofungina i
ciklosporina uočen je prolazni porast vrijednosti jetrenih enzima ALT i
AST koje su bile do tri puta veće od gornje granice normale, a koje su
se vratile na normalne vrijednosti nakon prestanka uzimanja lijeka. U
retrospektivnom kliničkom ispitivanju sprovedenom na 40 pacijenata koji
su liječeni nakon stavljanja lijeka u promet, a koji su primali
kaspofungin i ciklosporin tokom 1 do 290 dana (medijana broja dana 17,5)
nije bilo prijavljenih ozbiljnih neželjenih događaja povezanih sa jetrom
(vidjeti dio 4.4). Ako se ova dva lijeka daju istovremeno treba pažljivo
pratiti vrijednost jetrenih enzima.
Kod zdravih odraslih dobrovoljaca kaspofungin je snizio najnižu
koncentraciju takrolimusa za 26%. Stoga, kod pacijenata koji istovremeno
uzimaju ova dva lijeka, mora se uvesti standardno praćenje nivoa
takrolimusa u krvi i obavezno prilagoditi njegova doza na odgovarajući
način.
Rezultati kliničkih istraživanja na zdravim odraslim dobrovoljcima
pokazuju da itrakonazol, amfotericin B, mikofenolat, nelfinavir ili
takrolimus ne utiču na farmakokinetiku kaspofungina na klinički značajan
način. Kaspofungin nije imao uticaj na farmakokinetiku amfotericina B,
itrakonazola, rifampicina ili mikofenolat-mofetila. Iako su podaci o
bezbjednosti ograničeni, čini se da, pri istovremenoj primjeni
kaspofungina i amfotericina B, itrakonazola, nelfinavira ili
mikofenolat-mofetila nije neophodno primijeniti posebne mjere opreza.
Rifampicin je povećao PIK kaspofungina za 60% i najnižu koncentraciju
kaspofungina za 170% prvog dana njihove istovremene primjene kod zdravih
odraslih dobrovoljaca. Najniža koncentracija kaspofungina postepeno se
snižavala nakon ponovljene primjene. Nakon dvije nedjelje primjene
rifampicin je ispoljio slab efekat na PIK, ali su najniže koncentracije
bile za 30% niže nego kod odraslih ispitanika koji su primali samo
kaspofungin. Mehanizam interakcije mogao bi da bude posljedica početne
inhibicije i naknadne indukcije transportnih proteina. Sličan efekat
može da se očekuje i za druge ljekove koji indukuju metaboličke enzime.
Ograničeni podaci iz populacionih farmakokinetičkih ispitivanja pokazuju
da istovremena primjena kaspofungina sa induktorima kao što su
efavirenz, nevirapin, rifampicin, deksametazon, fenitoin ili
karbamazepin, može da dovede do smanjenja PIK-a kaspofungina. Prilikom
istovremene primjene sa induktorima metaboličkih enzima potrebno je
razmotriti povećanje dnevne doze kaspofungina kod odraslih pacijenata na
70 mg, nakon primjene početne udarne doze od 70 mg (vidjeti dio 4.2).
Sve studije sa odraslim pacijentima u kojima su ispitivane gore navedene
interakcije između ljekova, sprovedene su sa dnevnim dozama kaspofungina
od 50 mg ili 70 mg. Interakcije između drugih ljekova i viših doza
kaspofungina nijesu formalno ispitane.
Kod pedijatrijskih pacijenata, rezultati regresione analize
farmakokinetičkih podataka ukazuju na to da istovremena primjena
kaspofungina i deksametazona može da dovede do klinički značajnog
smanjenja najniže koncentracije kaspofungina. Ovaj nalaz može da
sugeriše da će i kod pedijatrijskih pacijenata doći do sličnih smanjenja
kod primjene induktora kao i kod odraslih pacijenata. Kada se
kaspofungin primjenjuje kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 12
mjeseci do 17 godina) istovremeno sa induktorima klirensa ljekova kao
što su to rifampicin, efavirenz, nevirapin, fenitoin, deksametazon ili
karbamazepin, treba razmotriti mogućnost primjene kaspofungina u dozi od
70 mg/m² dnevno (ne smije da pređe stvarnu dozu od 70 mg dnevno).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
U ispitivanjima sprovedenim na mužjacima i ženkama pacova, kaspofungin
nije imao uticaja na plodnost (vidjeti dio 5.3). Nema kliničkih podataka
na osnovu kojih se može procijeniti uticaj kaspofungina na plodnost.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni kaspofungina kod trudnica
ograničeni. Kaspofungin ne smije da se daje u trudnoći osim u
slučajevima kada je to apsolutno neophodno. Ispitivanja na životinjama
pokazala su razvojnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ispitivanja na
laboratorijskim životinjama pokazala su da kaspofungin prolazi kroz
placentalnu barijeru.
Dojenje
Nije poznato da li se kaspofungin izlučuje u majčino mlijeko. Dostupni
farmakodinamski/toksikološki podaci kod životinja pokazuju da se
kaspofungin izlučuje u mlijeko. Žene koje primaju kaspofungin ne smiju
da doje.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Uticaj ovog lijeka na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja
motornim vozilima i rukovanja
mašinama, nije ispitivan.
4.8. Neželjena dejstva
Prijavljene su reakcije preosjetljivosti (anafilaksa i neželjena dejstva
koja mogu biti posredovana histaminom) (vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata sa invazivnom aspergilozom bili su prijavljeni i plućni
edem, akutni respiratorni distres sindrom kod odraslih (ARDS) i
radiografski vidljivi infiltrati.
Odrasli pacijenti
U kliničkim ispitivanjima 1865 odraslih osoba je primilo pojedinačnu ili
više doza kaspofungina: 564 febrilna pacijenta sa neutropenijom
(ispitivanje empirijskog liječenja), 382 pacijenta sa invazivnom
kandidijazom, 228 pacijenata sa invazivnom aspergilozom, 297 pacijenata
sa lokalizovanim infekcijama Candidom i 394 pojedinca uključena u fazu I
ispitivanja. U kliničkom ispitivanju empirijskog liječenja pacijenti su
primali hemoterapiju zbog maligne bolesti ili im je urađena
transplantacija matičnih ćelija hematopoeze (uključujući 39 alogenih
transplantacija). U kliničkim ispitivanjima u kojima su uključeni
pacijenti sa potvrđenom infekcijom uzrokovanom rodom Candida, kod većine
pacijenata sa invazivnom infekcijom rodom Candida postojalo je neko
teško osnovno oboljenje (na primjer hematološka ili neka druga maligna
bolest, nedavni veliki hirurški zahvat, HIV infekcija) zbog koga su
pacijenti morali da istovremeno uzimaju više ljekova. Pacijenti sa
infekcijama rodom Aspergillus uključeni u istraživanje koje nije bilo
poredbeno često su imali ozbiljno predisponirajuće stanje (na primjer
presađivanje koštane srži ili transplantaciju perifernih matičnih
ćelija, hematološke maligne bolesti, solidne tumore ili presađivanje
organa) zbog čega su morali da primaju više ljekova istovremeno.
Jedno od čestih neželjenih dejstava koje je prijavljeno u svim
populacijama pacijenata bilo je flebitis, na mestu davanja injekcije.
Ostale lokalne neželjene reakcije bile su eritem, bol/osjetljivost,
svrab, iscjedak i osjećaj pečenja.
Prijavljene kliničke i laboratorijske abnormalnosti kod svih odraslih
koji su primali kaspofungin (ukupno njih 1780) po pravilu su bile blage
i zbog njih je rijetko bilo potrebno da se prekine sa uzimanjem lijeka.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Sljedeća neželjena dejstva prijavljena su tokom kliničkih ispitivanja
i/ili nakon stavljanja lijeka u promet:
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
| Klasifikacija | Česta (≥ 1/100 i | Povremena(>1/1000 i < | Nepoznata(ne |
| sistema organa | < 1/10) | 1/100) | može da se |
| | | | procijeni iz |
| | | | dostupnih |
| | | | podataka) |
+:===================+:==================+==========================+:================+
| Poremećaji na | smanjenje | anemija, | |
| nivou krvi i | hemoglobina, | trombocitopenija, | |
| limfnog sistema | smanjenje | koagulopatija, | |
| | hematokrita, | leukopenija, povećanje | |
| | smanjenje broja | broja eozinofila, | |
| | leukocita | smanjenje broja | |
| | | trombocita, povećanje | |
| | | broja trombocita, | |
| | | smanjenje broja | |
| | | limfocita, povećanje | |
| | | broja leukocita, | |
| | | smanjenje broja | |
| | | neutrofila | |
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
| Poremećaji | hipokalijemija | opterećenje tečnošću u | |
| metabolizma i | | organizmu, | |
| ishrane | | hipomagnezijemija, | |
| | | anoreksija, elektrolitni | |
| | | disbalans, | |
| | | hiperglikemija, | |
| | | hipokalcemija, | |
| | | metabolička acidoza | |
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
| Psihijatrijski | | anksioznost, | |
| poremećaji | | dezorijentisanost, | |
| | | insomnija | |
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja | nesvjestica, disgezija, | |
| sistema | | parestezija, somnolenca, | |
| | | tremor, hipoestezija | |
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
| Poremećaji na | | okularni ikterus, | |
| nivou oka | | zamućenje vida, edem | |
| | | očnih kapaka, povećana | |
| | | lakrimacija | |
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
| Kardiološki | | palpitacije, | |
| poremećaji | | tahikardija, aritmija, | |
| | | atrijalna fibrilacija, | |
| | | kongestivna srčana | |
| | | insuficijencija | |
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
| Vaskularni | flebitis | tromboflebitis, | |
| poremećaji | | crvenilo, naleti | |
| | | vrućine, hipertenzija, | |
| | | hipotenzija | |
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
| Respiratorni, | dispneja | nazalna kongestija, | |
| torakalni i | | faringolaringealni bol, | |
| medijastinalni | | tahipneja, bronhospazam, | |
| poremećaji | | kašalj, noćna | |
| | | paroksizmalna dispneja, | |
| | | hipoksija, krkljanje, | |
| | | šištanje | |
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | mučnina, | abdominalni bol, bol u | |
| poremećaji | dijareja, | gornjim partijama | |
| | povraćanje | abdomena, suvoća usta, | |
| | | dispepsija, osjećaj | |
| | | nelagodnosti u stomaku, | |
| | | abdominalna distenzija, | |
| | | ascites, konstipacija, | |
| | | disfagija, nadutost | |
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
| Hepatobilijarni | povećanje | holestaza, | |
| poremećaji | vrijednosti | hepatomegalija, | |
| | jetrenih | hiperbilirubinemija, | |
| | parametara | žutica, poremećaj | |
| | (alanin | funkcije jetre, | |
| | aminotransferaza, | hepatotoksičnost, | |
| | aspartat | oboljenje jetre, | |
| | aminotransferaza, | povećanje aktivnosti | |
| | alkalna fosfataza | gama-glutamiltransferaze | |
| | u krvi, | | |
| | konjugovani | | |
| | bilirubin, | | |
| | bilirubin u krvi) | | |
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
| Poremećaji na | osip, pruritus, | erythema multiforme, | toksična |
| nivou kože i | eritem, | makularni osip, | epidermalna |
| potkožnog tkiva | hiperhidroza | makulo-papularni osip, | nekroliza i |
| | | osip sa pruritusom, | Stevens- |
| | | urtikarija, alergijski | |
| | | dermatitis, | Johnson-ov |
| | | generalizovani pruritus, | sindrom |
| | | eritematozni osip, | |
| | | generalizovani osip, | (vidjeti dio |
| | | morbiliformni osip, | 4.4). |
| | | lezije na koži | |
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
| Poremećaji | artralgija | bol u leđima, bol u | |
| mišićno-skeletnog, | | ekstremitetima, bol u | |
| koštanog i | | kostima, slabost mišića, | |
| vezivnog tkiva | | mijalgija | |
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
| Poremećaji na | | renalna insuficijencija, | |
| nivou bubrega i | | akutna renalna | |
| urinarnog sistema | | insuficijencija | |
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | pireksija, | bol, bol na mjestu | |
| reakcije na mjestu | groznica, svrab | postavljanja katetera, | |
| primene | na mjestu | zamor, osjećaj hladnoće, | |
| | primjene | osjećaj vrućine, eritem | |
| | | na mjestu infuzije, | |
| | | induracije na mjestu | |
| | | infuzije, bol na mjestu | |
| | | infuzije, otok na mjestu | |
| | | infuzije, flebitis na | |
| | | mjestu primjene | |
| | | injekcije, periferni | |
| | | edem, preosjetljivost, | |
| | | osjećaj nelagodnosti u | |
| | | grudima, bol u grudima, | |
| | | otok lica, osjećaj | |
| | | promjene temperature | |
| | | tijela, induracija, | |
| | | ekstravazacija na mjestu | |
| | | infuzije, iritacija na | |
| | | mjestu infuzije, | |
| | | flebitis na mjestu | |
| | | infuzije, osip na mjestu | |
| | | infuzije, urtikarija na | |
| | | mjestu infuzije, eritem | |
| | | na mjestu primjene | |
| | | injekcije, edem na | |
| | | mjestu primjene | |
| | | injekcije, bol na mjestu | |
| | | primjene injekcije, otok | |
| | | na mjestu primjene | |
| | | injekcije, malaksalost, | |
| | | edem | |
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
| Laboratorijska | snižene | povišena vrijednost | |
| ispitivanja | vrijednosti | kreatinina u krvi, | |
| | kalijuma, snižene | pozitivan nalaz | |
| | vrijednosti | eritrocita u urinu, | |
| | albumina u krvi | snižena vrijednost | |
| | | ukupnih proteina, | |
| | | prisustvo proteina u | |
| | | urinu, produženo | |
| | | protrombinsko vrijeme, | |
| | | skraćeno protrombinsko | |
| | | vijreme, smanjenje | |
| | | vrijednosti natrijuma u | |
| | | krvi, povećanje | |
| | | vrijednosti natrijuma u | |
| | | krvi, smanjenje | |
| | | vrijednosti kalcijuma u | |
| | | krvi, povećanje | |
| | | vrijednosti kalcijuma u | |
| | | krvi, smanjenje | |
| | | vrijednosti hlorida u | |
| | | krvi, povećanje | |
| | | vrijednosti glukoze u | |
| | | krvi, smanjenje | |
| | | vrijednosti magnezijuma | |
| | | u krvi, smanjenje | |
| | | vrijednosti fosfora u | |
| | | krvi, povećanje | |
| | | vrijednosti fosfora u | |
| | | krvi, povećanje | |
| | | vrijednosti uree u krvi, | |
| | | produženo aktivirano | |
| | | parcijalno | |
| | | tromboplastinsko | |
| | | vrijeme, smanjenje | |
| | | vrijednosti bikarbonata | |
| | | u krvi, povećanje | |
| | | vrijednosti hlorida u | |
| | | krvi, povećanje | |
| | | vrijednosti kalijuma u | |
| | | krvi, povećanje | |
| | | vrijednosti krvnog | |
| | | pritiska, smanjenje | |
| | | vrijednosti mokraćne | |
| | | kiseline u krvi, | |
| | | prisustvo krvi u urinu, | |
| | | nenormalan zvuk pri | |
| | | disanju, smanjenje | |
| | | vrijednosti ugljen | |
| | | dioksida u izdahnutom | |
| | | vazduhu, povećanje | |
| | | koncentracije | |
| | | imunosupresiva u krvi, | |
| | | povećanje INR | |
| | | vrijednosti, pojava | |
| | | krvnih cilindara u | |
| | | urinu, pozitivan test na | |
| | | leukocite u urinu i | |
| | | povećanje pH urina. | |
+--------------------+-------------------+--------------------------+-----------------+
Kaspofungin je takođe bio ispitivan pri dozi od 150 mg dnevno (u
trajanju do 51 dana) na 100 odraslih pacijenata (vidjeti dio 5.1).
Studija je poredila kaspofungin u dozi od 50 mg dnevno (nakon primjene
udarne doze od 70 mg prvog dana) sa dnevnom dozom od 150 mg u liječenju
invazivne kandidijaze. U ovoj grupi pacijenata, bezbjednost kaspofungina
pri višoj dozi djelovala je generalno slično bezbjednosti koja je
ispoljena kod pacijenata koji su primali dnevnu dozu od 50 mg
kaspofungina. Broj pacijenata kod kojih su se ispoljila ozbiljna
neželjena dejstva koja su bila povezana sa primjenom lijeka ili
neželjena dejstva povezana sa primjenom lijeka zbog kojih se moralo
prekinuti liječenje kaspofunginom je bio uporediv u obije grupe.
Pedijatrijski pacijenti
Podaci iz 5 kliničkih studija sa ukupno 171 pedijatrijskim pacijentom
pokazuju da ukupna učestalost kliničkih neželjenih dejstava (26,3 %;
95%CI -19,9, 33,6) nije lošija nego što je zabilježeno kod odraslih
pacijenata liječenih kaspofunginom (43,1%; 95% CI -40,0, 46,2). Međutim,
pedijatrijski pacijenti vjerovatno imaju drugačiji profil neželjenih
dejstava u odnosu na odrasle pacijente. Najčešća neželjena dejstva
povezana sa primjenom kaspofungina zabilježena kod pedijatrijskih
pacijenata bila su pireksija (11,7%), osip (4,7%) i glavobolja (2,9%).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Prijavljena su sljedeća neželjena dejstva:
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Klasifikacija | Veoma česta (≥ 1/10) | Česta (≥ 1/100 i < |
| | | 1/10) |
| Sistema organa | | |
+:======================+:======================+=======================+
| Poremećaji na nivou | | povećanje broja |
| krvi i limfnog | | eozinofila |
| sistema | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | | glavobolja |
| sistema | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Kardiološki | | tahikardija |
| poremećaji | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Vaskularni poremećaji | | crvenilo uz osećaj |
| | | vrućine, hipotenzija |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Hepatobilijarni | | povišene vrijednosti |
| poremećaji | | enzima jetre (AST, |
| | | ALT) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji na nivou | | osip, pruritus |
| kože i potkožnog | | |
| tkiva | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | groznica | drhtavica, bol na |
| reakcije na mjestu | | mjestu postavljanja |
| primjene | | katetera |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Laboratorijska | | snižene vrijednosti |
| ispitivanja | | kalijuma u krvi, |
| | | hipomagnezijemija, |
| | | povišene vrijednosti |
| | | glukoze, snižene |
| | | vrijednosti fosfora, |
| | | povišene vrijednosti |
| | | fosfora |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Opisano je nenamjerno uzimanje kaspofungina u količini do 400 mg u
jednom danu. To nije prouzrokovalo nikakva klinički značajna neželjena
dejstva. Kaspofungin se ne može ukloniti iz organizma dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali antimikotici za sistemsku upotrebu.
ATC kod: J02AX04
Mehanizam dejstva
Kaspofungin acetat je polusintetsko lipopeptidno (ehinokandinsko)
jedinjenje koje se sintetiše iz fermentacijskog produkta vrste Glarea
lozoyensis. Kaspofungin acetat inhibiše sintezu beta-(1,3)-D-glukana,
esencijalnog sastavnog dijela ćelijskog zida mnogih filamentoznih
gljivica i kvasnica. Ćelije sisara ne sadrže beta-(1,3)-D-glukan.
Dokazano je fungicidno dejstvo kaspofungina na kvasnice roda Candida.
Ispitivanja in vitro i in vivo pokazala su da izlaganje Aspergillus-a
dejstvu kaspofungina dovodi do lize i odumiranja apikalnih djelova hifa
i mjesta grananja na kojima se odvijaju rast i dioba ćelija.
Farmakodinamski efekti
Kaspofungin djeluje in vitro protiv vrsta roda Aspergillus (Aspergillus
fumigatus [N=75], Aspergillus flavus [N=111], Aspergillus niger [N=31],
Aspergillus nidulans [N=8], Aspergillus terreus [N=52] i Aspergillus
candidus [N=3]). Kaspofungin djeluje in vitro protiv vrsta roda Candida
(Candida albicans [N=1032], Candida dubliniensis [N=100], Candida
globrata [N=151], Candida guilliermondii [N=67], Candida kefyr [N=62],
Candida krusei [N=147], Candida lipolytica [N=20], Candida lusitaniae
[N=80], Candida parapsilosis [N=215], Candida rugosa [N=1] i Candida
tropicalis [N=258]), uključujući izolate sa višestrukim mutacijama
transportnog sistema koji uzrokuju rezistenciju, kao i one sa urođenom
ili stečenom rezistencijom na flukonazol, amfotericin B i 5-flucitozin.
Sprovedeno je ispitivanje osjetljivosti na osnovu modifikovane metode
M38-A2 (za vrste roda Aspergillus) i metode M27-A3 (za vrste roda
Candida) Instituta za kliničke i laboratorijske standarde (CLSI, ranije
poznat pod imenom Nacionalni komitet za standarde kliničkih
laboratorija, NCCLS).
EUCAST je uspostavio standardizovane metode testiranja osjetljivosti na
kvasnice.
EUCAST granične vrijednosti za kaspofungin još uvijek nijesu
ustanovljene zbog značajnih varijacija u opsezima MIK vrijednosti za
kaspofungin među laboratorijama. Umjesto graničnih vrijednosti, izolati
roda Candida koji su osjetljivi na anidulafungin, isto kao i na
mikafungin treba da se smatraju osjetljivim na kaspofungin. Slično tome,
izolati vrste C. parapsilosis intermedijarno osjetljive na anidulafungin
i mikafungin mogu da se smatraju intermedijerno osjetljivim na
kaspofungin.
Mehanizmi rezistencije
Kod malog broja pacijenata za vrijeme liječenja pronađeni su izolati
vrste Candida koji su imali smanjenu osjetljivost na kaspofungin (MIK
vrijednosti za kaspofungin >2 mg/l (uvećanje MIK vrijednosti 4 do 30
puta) zabilježene su prilikom primjene standardizovanog MIK ispitivanja
odobrenog od strane CLSI). Mehanizam rezistencije je identifikovan kao
mutacija gena FKS1 i/ili FKS2 (za C, glabrata). Ovi slučajevi su
povezani sa lošim kliničkim rezultatima.
Identifikovan je razvoj in vitro rezistencije vrsta roda Aspergillus na
kaspofungin. Ograničena klinička iskustva ukazuju na pojavu rezistencije
na kaspofungin kod pacijenata sa invazivnom aspergilozom. Mehanizam
rezistencije nije utvrđen. Pojava rezistencije različitih kliničkih
izolata roda Aspergillus na kaspofungin je rijetka. Primijećena je
rezistencija kod roda Candida na kaspofungin, ali incidenca varira u
zavisnosti od vrste ili regiona.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Invazivna kandidijaza kod odraslih pacijenata: 239 pacijenata uključeno
je u inicijalno ispitivanje u kome je poređeno dejstvo kaspofungina i
amfotericina B u liječenju invazivne kandidijaze. 24 pacijenta su imali
neutropeniju. Najčešće dijagnoze su bile infekcije krvotoka
(kandidemija) (77%, n=186) i peritonitis uzrokovan vrstama roda Candida
(8%, n=19); pacijenti sa endokarditisom, osteomijelitisom ili
meningitisom uzrokovanim vrstama roda Candida nijesu bili uključeni u
ovo ispitivanje. Nakon udarne doze od 70 mg pacijenti su primali po 50
mg kaspofungina jednom dnevno, dok se amfotericin B davao u dozama od
0,6 do 0,7 mg/kg/dan pacijentima koji nijesu imali neutropeniju, ili u
dozama od 0,7 do 1,0 mg/kg/dan pacijentima sa neutropenijom. Srednje
vrijeme trajanja intravenske terapije iznosilo je 11,9 dana, uz raspon
od 1 do 28 dana. Smatralo se da je odgovor povoljan ako su nestali
simptomi infekcije i ako se mikrobiološki dokazalo odsustvo infekcije
vrstama roda Candida. U primarnu analizu efikasnosti (analiza MITT) po
okončanju intravenske terapije bila su uključena 224 pacijenta; stope
povoljnih odgovora na liječenje invazivne kandidijaze kaspofunginom (73%
[80/109]) bile su uporedive sa stopama dobijenim kod terapije
amfotericinom B (62% [71/115]) [12,7% razlike (interval pouzdanosti od
95,6% CI -0,7, 26,0)]. Kod pacijenata sa kandidemijom stopa povoljnih
odgovora po okončanju IV terapije kaspofunginom (72% [66/92]) bila je u
primarnoj analizi efikasnosti (analiza MITT) uporediva sa stopama
dobijenim kod terapije amfotericinom B (63% [59/94]) [10,0% razlike
(interval pouzdanosti od 95,0% CI -4,5, 24,5)]. Podaci o pacijentima kod
kojih mjesto infekcije nije bilo u krvi znatno su ograničeniji. Stopa
povoljnih odgovora kod pacijenata sa neutropenijom iznosila je 7/14
(50%) kod pacijenata koji su liječeni kaspofunginom, a 4/10 (40%) kod
pacijenata koji su primali amfotericin B. Ove ograničene podatke
podržavaju podaci dobijeni u kliničkim ispitivanjima empirijskog
liječenja.
U drugoj studiji, pacijenti sa invazivnom kandidijazom su primili dnevno
kaspofungin u dozi od 50 mg/dan (nakon udarne doze od 70 mg prvog dana)
ili kaspofungin u dozi od 150 mg/dnevno (vidjeti dio 4.8). U ovoj
studiji, kaspofungin je primijenjivan duže od 2 sata (umjesto rutinske
primjene u trajanju od 1 sata). Studija nije uključivala pacijente sa
endokarditisom, meningitisom ili osteomijelitisom suspektno izazvanim
Candida rodom. S obzirom da je ovo bila primarna terapijska studija,
pacijenti koji su ispoljili refraktarnost na prethodnu upotrebu
antifungalne terapije su takođe bili isključeni. Broj pacijenata sa
neutropenijom koji su ušli u studiju je takođe bio ograničen (8,0%).
Efikasnost je bila sekundarni parametar praćenja u ovoj studiji.
Pacijenti koji su ispunili kriterijume uključivanja u studiju i primili
jednu ili više doza studijskog lijeka su bili uključeni u analizu
efikasnosti. Željeni procenat efekta na kraju terapije je bio približno
isti u obije grupe: 72% (73/102), odnosno 78% (74/95), za kaspofungin od
50 mg, odnosno od 150 mg (razlika 6,3% [95% CI -5,9, 18,4]).
Invazivna aspergiloza kod odraslih pacijenata: U otvorenom,
nekomparativnom ispitivanju bezbjednosti, podnošljivosti i efikasnosti
kaspofungina uključeno je 69 odraslih pacijenata (uzrasta od 18 do 80
godina) sa invazivnom aspergilozom. Pacijenti su imali ili refraktornu
bolest tj. bolest koja ne odgovara na standardno liječenje (napredovanje
bolesti ili izostanak poboljšanja pri liječenju sa drugim antimikoticima
koje su primali najmanje 7 dana) (84% uključenih pacijenata) ili nijesu
podnosili druge standardne antimikotike (16% uključenih pacijenata). Kod
većine pacijenata postojala je neka osnovna bolest (hematološka maligna
bolest [N=24], alogena transplantacija koštane srži ili transplantacija
matičnih ćelija [N=18], presađivanje organa [N=8], solidni tumor [N=3]
ili neko drugo stanje [N=10]. Pri postavljanju dijagnoze invazivne
aspergiloze, kao i pri procjeni odgovora na terapiju (za povoljan
odgovor smatralo se klinički značajno poboljšanje potvrđeno
radiografski, kao i poboljšanje znakova i simptoma bolesti) korišćene su
precizne definicije u skladu sa kriterijumima Grupe za istraživanje
mikoza (Mycoses Study Group Criteria). Srednja dužina liječenja bila je
33,7 dana uz raspon od 1 do 162 dana. Grupa nezavisnih stručnjaka
procijenila je da je na liječenje povoljno odgovorilo 41% (26/63)
pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu kaspofungina. Kod
pacijenata koji su primali kaspofungin duže od 7 dana povoljan odgovor
je uočen kod 50% (26/52). Kod pacijenata koji ili nijesu odgovarali na
prethodnu standardnu terapiju drugim antimikoticima ili je nijesu
podnosili povoljan odgovor je uočen kod njih 36% (19/53), odnosno 70%
(7/10). Iako su doze prethodne antigljivične terapije kod pet pacijenata
(ti pacijenti su uključeni u studiju kao oni koji nijesu odgovarali na
prethodnu terapiju) bile niže od onih koje se uobičajeno primjenjuju za
liječenje invazivne aspergiloze, stopa povoljnih odgovora tokom
liječenja kaspofunginom kod tih pacijenata bila je slična onoj kod
preostalih pacijenata koji nijesu odgovarali na prethodnu terapiju (2/5
u odnosu na 17/48). Stopa povoljnih odgovora kod pacijenata sa plućnim
oboljenjem iznosila je 47% (21/45), a ta stopa je bila 28% (5/18) kod
pacijenata sa bolestima koje nijesu bile plućne. Među pacijentima sa
bolestima koje nijesu bile plućne uočen je povoljan odgovor kod dva od
osam pacijenata sa dokazanom, vjerovatnom ili mogućom zahvaćenošću
centralnog nervnog sistema (CNS).
Empirijsko liječenje odraslih febrilnih pacijenata sa neutropenijom:
Ukupno 1111 pacijenata sa upornom groznicom (perzistentnom povišenom
temperaturom) i neutropenijom bilo je uključeno u kliničko ispitivanje i
liječeno sa 50 mg kaspofungina jednom dnevno nakon početne udarne doze
od 70 mg kaspofungina ili lipozomalnim amfotericinom B u dozi od 3,0
mg/kg/dan. Pacijenti koji su ispunjavali kriterijume za uključivanje
primali su hemoterapiju zbog neke maligne bolesti ili im je urađena
transplantacija matičnih ćelija hematopoeze, a imali su neutropeniju
(<500 ćelija/mm³ tokom 96 sati) i povišenu temperaturu (>38,0^(o)C) koje
se nijesu povukle nakon ≥ 96 sati parenteralne primjene antibiotika.
Pacijenti su bili liječeni u trajanju do 72 sata nakon povlačenja
neutropenije, a najduže 28 dana. Pacijenti koji su imali potvrđenu
gljivičnu infekciju mogli su i duže da se liječe. Ako je pacijent dobro
podnosio lijek, ali temperatura nije prestajala i pacijentovo kliničko
stanje se pogoršavalo nakon 5 dana terapije, doza ispitivanog lijeka
mogla je da se poveća na 70 mg/dan kaspofungina (13,3% tretiranih
pacijenata) ili na 5,0 mg/kg/dan lipozomalnog amfotericina B (14,3%
tretiranih pacijenata). 1095 pacijenata bilo je uključeno u primarnu
analizu efikasnosti Modified Intention-To-Treat (MITT) ukupnih povoljnih
odgovora na terapiju: kaspofungin (33,9%) je bio efikasan isto kao i
lipozomalni amfotericin B (33,7%) [0,2 % razlike (interval pouzdanosti:
95,2% CI -5,6, 6,0)]. Ukupan povoljan odgovor na terapiju zahtijevao je
ispunjavanje svih 5 kriterijuma: (1) uspješno liječenje svih gljivičnih
infekcija koje su bile prisutne na početku ispitivanja (kaspofungin
51,9% [14/27], lipozomalni amfotericin B 25,9% [7/27]), (2) bez
novonastalih gljivičnih infekcija za vrijeme primanja ispitivanog lijeka
ili 7 dana nakon završetka terapije (kaspofungin 94,8% [527/556],
lipozomalni amfotericin B 95,5% [515/539]), (3) preživljavanje 7 dana
nakon završetka terapije ispitivanim lijekom (kaspofungin 92,6%
[515/556], lipozomalni amfotericin B 89,2% [481/539]), (4) da nije bilo
prekida terapije zbog toksičnosti ili nedostatka efikasnosti ispitivanog
lijeka (kaspofungin 89,7% [499/556], lipozomalni amfotericin B 85,5%
[461/539]), i (5) prestanak temperature za vreme trajanja neutropenije
(kaspofungin 41,2% [229/556], lipozomalni amfotericin B 41,4%
[223/539]). Infekcije prisutne na početku ispitivanja, a uzrokovane
vrstama roda Aspergillus reagovale su na terapiju kaspofunginom u 41,7%
(5/12), a lipozomalnim amfotericinom B u 8,3% (1/12) slučajeva.
Infekcije prisutne na početku ispitivanja, a uzrokovane vrstama roda
Candida reagovale su na terapiju kaspofunginom u 66,7% (8/12), a
lipozomalnim amfotericinom B u 41,7% (5/12) slučajeva. Kod pacijenata
koji su primali kaspofungin pojavile su se novonastale gljivične
infekcije rijetkim vrstama kvasaca i plijesni: vrsta Trichosporon (1),
vrsta Fusarium (1), vrsta Mucor (1) i vrsta Rhizopus (1).
Pedijatrijski pacijenti
Bezbjednost i efikasnost kaspofungina ispitivana je kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do 17 godina u dva prospektivna,
multicentrična klinička ispitivanja. Dizajn studije, dijagnostički
kriterijumi, kao i kriterijumi za procjenu efikasnosti bili su slični
kao i u odgovarajućim studijama sprovedenim na odraslim pacijentima
(vidjeti dio 5.1).
U prvu studiju bila su uključena 82 pacijenta uzrasta između 2 i 17
godina. To je bila randomizovana, dvostruko-slijepa studija u kojoj su
poređeni kaspofungin (50 mg/m² IV, jednom dnevno nakon primjene udarne
doze od 70-mg/m² prvog dana terapije [ukupna dnevna doza nije smjela da
bude veća od 70 mg]) i lipozomalni amfotericin B (3 mg/kg, IV, dnevno)
raspoređeni u grupe prema načinu liječenja u odnosu 2:1 (56 pacijenata
je primalo kaspofungin, a 26 lipozomalni amfotericin B), a kao
empirijska terapija kod pedijatrijskih pacijenata sa upornom povišenom
temperaturom i neutropenijom. Ukupna stopa uspjeha terapije prema
rezultatima MITT analize, a prilagođeno na osnovu stratifikovanja
rizika, bila je 46,6% (26/56) kod pacijenata liječenih kaspofunginom i
32,2% (8/25) kod pacijenata koji su primali lipozomalni amfotericin B.
Druga studija je bila prospektivna, otvorena, neporedbena studija u
kojoj su procjenjivani bezbjednost i efikasnost kaspofungina kod
pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6 mjeseci do 17 godina) sa
invazivnom kandidijazom, ezofagealnom kandidijazom i invazivnom
aspergilozom (kao terapija spasavanja). U studiju je uključeno 49
pacijenata koji su primali kaspofungin u dozi od 50 mg/m² IV, jednom
dnevno nakon primjene udarne doze od 70 mg/m² prvog dana terapije
(ukupna dnevna doza ne smije da bude veća od 70 mg), a njih 48 je
uključeno u MITT analizu. 37 pacijenata je imalo invazivnu kandidijazu,
10 invazivnu aspergilozu, a 1 pacijent je imao ezofagealnu kandidijazu.
Prema MITT analizi, povoljan odgovor na kraju terapije kaspofunginom, a
za pojedinačne indikacije, bio je: 81% (30/37) za invazivnu kandidijazu,
50% (5/10) za invazivnu aspergilozu i 100% (1/1) za ezofagealnu
kandidijazu.
U dvostruko slijepom, randomizovanom (2:1), lijekom komparatorom
kontrolisanom kliničkom ispitivanju, procijenjena je bezbjednost,
podnošljivosti i efikasnost kaspofungina (2 mg/kg/dan intravenski,
primijenjenog infuzijom tokom 2 sata) u poređenju sa amfotericin B
deoksikolatom (1 mg/kg/dan) kod novorođenčadi i odojčadi mlađih od 3
mjeseca sa invanzivnom kandidijazom (potvrđena kutura). Zbog lošeg
odziva za uključivanje u studiju ispitivanje je ranije prekinuto i samo
je 51 pacijent randomizovan. Udio pacijenata sa preživljavanjem bez
gljivične infekcije u 2. nedjelji nakon liječenja u grupi koja je
primala kaspofungin (71,0%) bio je sličan onom koji je zabilježen u
grupi koja je liječena amfotericin B deoksikolatom (68,8%). Na osnovu
ovog ispitivanja, ne mogu se donijeti preporuke o doziranju kod
novorođenčadi i odojčadi.
5.2. Farmakokinetički podaci
Distribucija
Kaspofungin se u visokom stepenu vezuje za albumine. Udio nevezanog
kaspofungina u plazmi (slobodna frakcija) kreće se u rasponu od 3,5% kod
zdravih dobrovoljaca do 7,6% kod pacijenata sa invazivnom kandidijazom.
Distribucija je veoma važna za farmakokinetiku kaspofungina i kontroliše
brzinu i alfa- i beta-faze dispozicije (raspoređivanja) lijeka.
Distribucija u tkivima dostiže maksimum 1,5 do 2 dana nakon doziranja
kada je 92% doze distribuirano u tkiva. Vjerovatno se samo mala frakcija
kaspofungina raspoređenog u tkiva kasnije vraća u plazmu u izvornom
obliku. Stoga se eliminacija odvija bez postizanja ravnoteže u
distribuciji pa je za sada nemoguće izmjeriti stvarni volumen
distribucije kaspofungina.
Biotransformacija
Kaspofungin se spontano razgrađuje u jedinjenje otvorenog prstena. Dalji
metabolizam uključuje hidrolizu peptida i N-acetilaciju. Dva
intermedijarna produkta koji nastaju pri razgradnji kaspofungina u
jedinjenje otvorenog prstena formiraju kovalentne adukte za proteine
plazme što za rezultat ima slabo i ireverzibilno vezivanje za proteine
plazme.
Istraživanja in vitro pokazuju da kaspofungin nije inhibitor enzima 1A2,
2A6, 2C9, 2C19, 2D6 niti 3A4 citohroma P450. U kliničkim ispitivanjima
kaspofungin nije ni indukovao, niti inhibirao metabolizam drugih ljekova
posredovan enzimom CYP3A4. Kaspofungin nije supstrat za P-glikoprotein i
slab je supstrat za enzime citohroma P450.
Eliminacija
Kaspofungin se sporo eliminiše iz plazme uz klirens od 10 do 12 ml/min.
Nakon jednokratne intravenske infuzije u trajanju od sat vremena
koncentracije kaspofungina u plazmi opadaju po polifaznom modelu. Kratka
alfa-faza eliminacije nastupa ubrzo nakon završetka infuzije, a nakon
nje slijedi beta-faza sa poluvremenom eliminacije od 9 do 11 sati. Zatim
slijedi dodatna, gama-faza sa poluvremenom eliminacije od 45 sati.
Dominantni mehanizam koji utiče na klirens plazme je njegova
distribucija, a ne izlučivanje ili biotransformacija.
Oko 75% radioaktivne doze izluči se tokom 27 dana: 41% u urinu i 34% u
fecesu. Tokom prvih 30 sati nakon primjene lijeka, mala količina
kaspofungina se izluči ili biotransformiše. Izlučivanje je sporo i
konačno poluvrijeme uklanjanja radioaktivnosti iznosi 12 do 15 dana.
Mala količina kaspofungina se izluči u urinu u nepromjenjenom obliku
(oko 1,4% unijete doze).
Farmakokinetika kaspofungina je umjereno nelinearna, pri čemu se
akumulacija lijeka povećava sa porastom doze, a vrijeme za postizanje
ravnotežnog stanja je dozno zavisno nakon primjene višestrukih doza.
Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata
Povećana koncentracija kaspofungina uočena je kod odraslih pacijenata sa
bubrežnom insuficijencijom i blagom insuficijencijom jetre, kod žena i
starijih osoba. Ovaj porast je uopšteno bio umjeren i ne toliko veliki
da bi bilo potrebno prilagođavati dozu. Kod pacijenata sa umjerenom
insuficijencijom jetre ili kod pacijenata sa povećanom tjelesnom masom
može biti potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dalji tekst).
Tjelesna masa: Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena na
odraslim pacijentima sa kandidijazom pokazala je da tjelesna masa utiče
na farmakokinetiku kaspofungina. Sa porastom tjelesne mase smanjuje se
koncentracija lijeka u plazmi. Procjenjuje se da je srednja izloženost
djelovanju kaspofungina kod odraslih pacijenta sa tjelesnom masom od 80
kg oko 23% manja od one kod odraslog pacijenta teškog 60 kg (vidjeti dio
4.2).
Insuficijencija jetre: Kod odraslih pacijenata sa blagom
insuficijencijom jetre PIK je porasla za 20%, a kod pacijenata sa
umjerenom insuficijencijom jetre za 75%. Nema kliničkih iskustava kod
odraslih pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre, kao ni kod
pedijatrijskih pacijenata sa bilo kojim stepenom insuficijencije jetre.
Ispitivanja sa primjenom višestrukih doza pokazala su da se sa
smanjenjem doze na 35 mg dnevno kod odraslih pacijenata sa umjerenom
insuficijencijom jetre dobija PIK sličan onom kao kod odraslih
pacijenata sa normalnom funkcijom jetre koji primaju standardne doze
lijeka (vidjeti dio 4.2).
Insuficijencija bubrega: Kliničko ispitivanje sa jednokratnom dozom od
70 mg pokazalo je da je farmakokinetika kaspofungina kod zdravih
odraslih dobrovoljaca sa blagom insuficijencijom bubrega (klirens
kreatinina 50 do 80 ml/min) bila slična onoj kod kontrolne grupe. Kod
umjerene (klirens kreatinina 31 do 49 ml/min), uznapredovale (klirens
kreatinina 5 do 30 ml/min) i terminalne (klirens kreatinina < 10 ml/min
i zavisnost od dijalize) insuficijencije bubrega, koncentracije
kaspofungina u plazmi samo su umjereno porasle nakon primjene
jednokratne doze (raspon: 30 do 49% porasta vrijednosti PIK). Međutim,
kod odraslih pacijenata sa invazivnom kandidijazom, ezofagealnom
kandidijazom ili invazivnom aspergilozom koji su primali višestruke
dnevne doze kaspofungina od 50 mg nije uočen značajniji uticaj blage do
uznapredovale insuficijencije bubrega na koncentracije kaspofungina. Kod
pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom dozu ne treba prilagođavati.
Kaspofungin ne može da se ukloni iz organizma dijalizom tako da nakon
hemodijalize nije potrebno davati dodatne doze lijeka.
Pol: Koncentracije kaspofungina u plazmi bile su u prosjeku 17-38% veće
kod žena nego kod muškaraca.
Starije osobe: Kod starijih muškaraca uočen je umjereni porast PIK (28%)
i C_(24h) (32%) u poređenju sa mladim muškarcima. Kod pacijenata na
empirijskoj terapiji ili kod pacijenata sa invazivnom kandidijazom
sličan umjereni uticaj godina starosti je uočen kod starijih pacijenata
u odnosu na mlađe.
Rasa: Farmakokinetički podaci pokazuju da nema klinički značajnih
razlika u farmakokinetici kaspofungina između osoba bijele rase, crne
rase, hispano i mestika.
Pedijatrijski pacijenti:
Kod adolescenata (uzrasta od 12 do 17 godina) koji su primali
kaspofungin u dozi od 50 mg/m² dnevno (maksimalna doza od 70 mg dnevno)
vrijednosti PIK_(0-24h) kaspofungina u plazmi uopšteno su bile uporedive
sa vrijednostima zabilježenim kod odraslih pacijenata koji su primali
kaspofungin u dozi od 50 mg dnevno. Svi adolescenti su primali doze > 50
mg dnevno, a njih 6 od 8 je primalo maksimalnu dozu od 70 mg dnevno.
Koncentracije kaspofungina u plazmi kod ovih adolescenata smanjene su u
skladu sa smanjenjem kod odraslih pacijenata koji su primali dozu od 70
mg dnevno, a to je doza koja se najčešće daje adolescentima.
Kod djece (uzrasta od 2 do 11 godina) koja su primala kaspofungin u dozi
od 50 mg/m² dnevno (maksimalna doza 70 mg dnevno) vrijednosti
PIK_(0-24h) kaspofungina u plazmi nakon primjene višestrukih doza bile
su uporedive sa vrijednostima zabilježenim kod odraslih subjekata koji
su primali kaspofungin u dozi od 50 mg dnevno.
Kod male djece (uzrasta od 12 do 23 mjeseca) koja su primala kaspofungin
u dozi od 50 mg/m² dnevno (maksimalna doza 70 mg dnevno) vrijednosti
PIK_(0-24h) kaspofungina u plazmi nakon primjene višestrukih doza bile
su uporedive sa vrijednostima zabilježenim kod odraslih subjekata koji
su primali kaspofungin u dozi od 50 mg dnevno, kao i sa vrijednostima
kod starije djece (uzrasta od 2 do 11 godina) koja su primala
kaspofungin u dozi od 50 mg/m² dnevno.
Sveukupni raspoloživi farmakokinetički podaci, kao i podaci o
efikasnosti i bezbjednosti lijeka su ograničeni za pacijente uzrasta od
3 do 10 mjeseci. Farmakokinetički podaci dobijeni od jednog 10-mjesečnog
deteta koje je primalo dnevnu dozu od 50 mg/m² pokazali su da su se
vrijednosti PIK_(0-24h) kretale u istom opsegu kao i kod starije djece i
odraslih koji su primali dozu od 50 mg/m², odnosno 50 mg, a kod jednog
6-mjesečnog djeteta koje je primalo dozu od 50 mg/m² uočene su nešto
veće vrijednosti PIK_(0-24h).
Kod novorođenčadi i odojčadi (uzrasta < 3 mjeseca) koji su primali
kaspofungin u dozi od 25 mg/m² dnevno (odgovarajuća srednja dnevna doza
od 2,1 mg/kg) maksimalne koncentracije kaspofungina (C_(1h)) i najniže
koncentracije kaspofungina (C_(24h)) nakon primjene višestrukih doza
bile su uporedive sa koncentracijama zabilježenim kod odraslih
pacijenata koji su dobijali kaspofungin u dozi od 50 mg dnevno. Prvog
dana terapije C_(1h) bila je uporediva, a C_(24h) je bila blago povećana
(36%) kod ovih novorođenčadi i odojčadi u poređenju sa odraslim
pacijentima. Međutim, zabilježene su varijacije i kod C_(1h) (četvrtog
dana terapije geometrijska sredina je iznosila 11,73 μg/ml, a
vrijednosti su se kretale u opsegu od 2,63 do 22,05 μg/mL) i kod C_(24h)
(četvrtog dana terapije geometrijska sredina je iznosila 3,55 μg/mL, a
vrijednosti su se kretale u opsegu od 0,13 do 7,17 μg/mL). U ovoj
studiji nijesu rađena mjerenja vrijednosti PIK_(0-24h) zbog nedovoljne
količine uzoraka plazme. Treba napomenuti da efikasnost i bezbjednost
kaspofungina nijesu odgovarajuće ispitivani u prospektivnim kliničkim
ispitivanjima na novorođenčadi i odojčadi uzrasta ispod 3 mjeseca.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Istraživanja toksičnosti ponovljenih intravenskih doza do 7-8 mg/kg na
pacovima i majmunima pokazala su reakcije na mjestu primjene injekcije
kod pacova i kod majmuna, znakove oslobađanja histamina kod pacova i
znakove neželjenih efekata na jetru kod majmuna. Ispitivanja razvojne
toksičnosti kod pacova pokazala su da je kaspofungin prouzrokovao
smanjenje tjelesne mase fetusa i povećanu učestalost nepotpunog
okoštavanja kostiju karlice, rebara i lobanje pri dozama od 5 mg/kg što
je bilo povezano sa neželjenim efektima kod majke – na primjer sa
znacima oslobađanja histamina kod trudnih ženki pacova. Uočena je i
češća pojava vratnih rebara. Kaspofugin je ispoljio negativni rezultat
na in vitro testu moguće genotoksičnosti, kao i na in vivo hromozomskom
testu koštane srži kod miševa. Dugoročna istraživanja karcinogenosti kod
laboratorijskih životinja nijesu sprovedena. Primjena kaspofungina u
dozama do 5 mg/kg/dan u istraživanjima sprovedenim na mužjacima i
ženkama pacova, nije uticala na plodnost.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Saharoza;
Manitol (E421);
Sirćetna kiselina, glacijalna;
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH).
6.2. Inkompatibilnosti
Ne miješati sa sredstvima za razblaživanje koja sadrže glukozu jer lijek
CANCIDAS nije stabilan u razblaživačima koji sadrže glukozu. Zbog
nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Rekonstituisani koncentrat: mora odmah da se upotrijebi. Podaci o
stabilnosti pokazuju da koncentrat za pravljenje rastvora za infuziju
može da se čuva do 24 sata ako se bočica čuva na temperaturi od 25°C ili
nižoj i ako je prašak rekonstituisan sa vodom za injekcije.
Razblaženi rastvor za infuziju koji se daje pacijentu: mora odmah da se
upotrijebi. Podaci o stabilnosti ukazuju na to da proizvod može da se
iskoristi u roku od 24 sata kada se čuva na temperaturi od 25°C ili
nižoj, ili u roku od 48 sati ako se kesa za intravensku infuziju
(bočica) čuva u frižideru (na temperaturi od +2 do +8°C) i razblaži sa
rastvorom natrijum hlorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9%), 4,5 mg/ml
(0,45%) ili 2,25 mg/ml (0,225%) ili sa Ringerovim rastvorom sa laktatom.
Lijek CANCIDAS ne sadrži konzervanse. Sa mikrobiološke tačke gledišta
proizvod mora odmah da se upotrijebi. Ukoliko se odmah ne upotrijebi,
vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika, a
vrijeme čuvanja pod uobičajenim okolnostima ne smije da bude duže od 24
sata na temperaturi od +2 do +8°C, osim ukoliko rekonstitucija i
razblaživanje nijesu urađeni pod kontrolisanim i validiranim aseptičkim
uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Neotvorena bočica: čuvati u frižideru na temperaturi od +2 do +8°C.
Za uslove čuvanja rekonstituisanog i razblaženog lijeka vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
CANCIDAS, 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Unutrašnje pakovanje lijeka CANCIDAS je staklena bočica od 10 ml (staklo
tip I) sa sivim gumenim čepom (butil guma) i plastičnim zatvaračem sa
aluminijumskim prstenom crvene boje.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica i uputstvo za lijek.
CANCIDAS, 70 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Unutrašnje pakovanje lijeka CANCIDAS je staklena bočica od 10 ml (staklo
tip I) sa sivim gumenim čepom (butil guma) i plastičnim zatvaračem sa
aluminijumskim prstenom narandžaste boje.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica i uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Rekonstitucija lijeka Cancidas
NE KORISTITI RAZBLAŽIVAČE KOJI SADRŽE GLUKOZU zato što lijek CANCIDAS
nije stabilan u razblaživačima koji sadrže glukozu. LIJEK CANCIDAS SE NE
SMIJE MJEŠATI NITI DAVATI U ISTOVREMENOJ INFUZIJI SA DRUGIM LJEKOVIMA
zato što ne postoje podaci o kompatibilnosti lijeka CANCIDAS sa drugim
intravenskim supstancama, aditivima ili medicinskim proizvodima.
Izvršiti vizuelni pregled rastvora za infuziju da bi se utvrdilo ima li
prisustva stranih čestica (nerastvorenog materijala) ili promjene boje.
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
CANCIDAS, 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
UPUTSTVO ZA UPOTREBU KOD ODRASLIH PACIJENATA
Prvi korak – Rekonstitucija konvencionalnih bočica
Da bi se izvršila rekonstitucija praška, bočica mora da bude na sobnoj
temperaturi. Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 ml vode za injekcije.
Koncentracija tako rekonstituisane bočice biće 5,2 mg/ml.
Kompaktni liofilizovani prašak, bijele do skoro bijele boje, potpuno će
se rastvoriti. Sadržaj bočice lagano mućkati sve dok se ne dobije bistar
rastvor. Izvršiti vizuelni pregled rekonstituisanog rastvora da bi se
utvrdilo ima li prisustva stranih čestica (nerastvorenog materijala) ili
promjene boje. Ovako rekonstituisani rastvor može da se čuva do 24 sata
na temperaturi od 25°C ili nižoj.
Drugi korak – Dodavanje rekonstituisanog lijeka CANCIDAS rastvoru za
infuziju koji se daje pacijentu
Finalni rastvor za infuziju priprema se sa sljedećim razblaživačima:
natrijum hlorid rastvor za injekciju ili Ringerov rastvor sa laktatom.
Rastvor za infuziju priprema se tako što se pod aseptičnim uslovima doda
odgovarajuća količina rekonstituisanog koncentrata (kao što je to
prikazano na donjoj tabeli) u kesi ili boci za infuziju od 250 ml. Kada
je to medicinski neophodno, mogu da se koriste i infuzije manjeg
volumena od 100 ml za dnevne doze od 50 mg ili 35 mg. Rastvor ne smije
da se koristi ako je mutan ili ako ima talog.
PRIPREMA RASTVORA ZA INFUZIJU ZA ODRASLE PACIJENTE
+------------------+------------------+------------------+------------------+
| DOZA* | Volumen | Standardna | Smanjeni volumen |
| | rekonstituisanog | priprema | infuzije |
| | lijeka CANCIDAS | (rekonstituisani | |
| | za prenos u kesu | lijek CANCIDAS | (rekonstituisani |
| | ili bocu za | dodat u 250 ml), | lijek CANCIDAS |
| | infuziju | finalna | dodat u 100 ml), |
| | | koncentracija | finalna |
| | | | koncentracija |
+:=================+:=================+:=================+:=================+
| 50 mg | 10 ml | 0,20 mg/ml | - |
+------------------+------------------+------------------+------------------+
| 50 mg za | 10 ml | - | 0,47 mg/ml |
| smanjeni volumen | | | |
| infuzije | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+
| 35 mg za | 7 ml | 0,14 mg/ml | - |
| pacijente sa | | | |
| umjerenom | | | |
| insuficijencijom | | | |
| jetre (iz jedne | | | |
| bočice od 50 mg) | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+
| 35 mg za | 7 ml | - | 0,34 mg/ml |
| pacijente sa | | | |
| umjerenom | | | |
| insuficijencijom | | | |
| jetre (iz jedne | | | |
| bočice od 50 mg) | | | |
| za smanjeni | | | |
| volumen infuzije | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+
*10,5 ml se mora koristiti za rekonstituciju svih bočica.
UPUTSTVO ZA UPOTREBU KOD PEDIJATRIJSKIH PACIJENATA
Izračunavanje površine tijela (BSA) za određivanje doza za djecu
Prije pripreme infuzije izračunati površinu tijela (BSA) pacijenta
pomoću sljedeće formule (Mosteller-ova formula):
BSA (m²) = √Visina (cm) × Masa (kg)/3600
Priprema infuzije od 70 mg/m² za pedijatrijske pacijente uzrasta > 3
mjeseca (korišćenjem bočice od 50 mg):
1. Utvrditi tačnu udarnu dozu koja će se koristiti kod datog
pedijatrijskog pacijenta pomoću površine tijela pacijenta
(izračunate korišćenjem gornje formule) i sljedeće jednačine:
BSA (m²) × 70 mg/m² = udarna doza
Maksimalna udarna doza prvog dana terapije ne smije da bude veća od 70
mg bez obzira kolika je izračunata doza za datog pacijenta.
2. Ujednačiti temperaturu bočice lijeka CANCIDAS koja je bila u
frižideru sa sobnom temperaturom.
3. Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 ml vode za injekcije.^(a) Ovako
rekonstituisani rastvor može da se čuva do 24 sata na temperaturi od
≤ 25°C.^(b) Na ovaj način dobija se finalna koncentracija
kaspofungina u bočici od 5,2 mg/ml.
4. Iz bočice odvaditi količinu lijeka koja je jednaka izračunatoj
udarnoj dozi (Prvi korak). Pod aseptičnim uslovima prenijeti ovu
količinu (ml)^(c) rekonstituisanog lijeka CANCIDAS u kesu (ili bocu)
za infuziju koja sadrži 250 ml 0,9%-nog, 0,45%-nog ili 0,225%-nog
natrijum hlorida za injekcije ili Ringerov rastvor sa laktatom.
Takođe, ako se tako odabere, količina (ml)^(c) rekonstituisanog
lijeka CANCIDAS može da se doda u smanjeni volumen 0,9%-nog,
0,45%-nog ili 0,225%-nog natrijum hlorida za injekcije ili
Ringerovog rastvora sa laktatima pri čemu finalna koncentracija ne
smije da bude veća od 0,5 mg/ml. Ovaj rastvor za infuziju mora da se
iskoristi u vremenu od 24 sata ukoliko se čuva na temperaturi ≤ 25°C
ili u vremenu od 48 sati ukoliko se čuva u frižideru na temperaturi
od +2 do +8°C.
Priprema infuzije od 50 mg/m² za pedijatrijske pacijente uzrasta > 3
mjeseca (korišćenjem bočice od 50 mg):
1. Utvrditi tačnu dnevnu dozu održavanja koja će se koristiti kod datog
pedijatrijskog pacijenta pomoću površine tijela pacijenta
(izračunate korišćenjem gornje formule) i slijedeće jednačine:
BSA (m²) × 50 mg/m² = dnevna doza održavanja
Dnevna doza održavanja ne smije da bude veća od 70 mg bez obzira
kolika je izračunata doza za datog pacijenta.
2. Ujednačiti temperaturu bočice lijeka CANCIDAS koja je bila u
frižideru sa sobnom temperaturom.
3. Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 ml vode za injekcije.^(a) Ovako
rekonstituisani rastvor može da se čuva do 24 sata na temperaturi od
≤ 25°C.^(b) Na ovaj način dobija se finalna koncentracija
kaspofungina u bočici od 5,2 mg/ml.
4. Iz bočice odvaditi količinu lijeka koja je jednaka izračunatoj
dnevnoj dozi održavanja (Prvi korak). Pod aseptičnim uslovima
prenijeti ovu količinu (ml)^(c) rekonstituisanog lijeka CANCIDAS u
kesu (ili bocu) za infuziju koja sadrži 250 ml 0,9%-nog, 0,45%-nog
ili 0,225%-nog natrijum hlorida za injekcije ili Ringerovog rastvora
sa laktatom. Takođe, ako se tako odabere, količina (ml)^(c)
rekonstituisanog lijeka CANCIDAS može da se doda u smanjeni volumen
0,9%-nog, 0,45%-nog ili 0,225%-nog natrijum hlorida za injekcije ili
Ringerovog rastvora sa laktatom pri čemu finalna koncentracija ne
smije da bude veća od 0,5 mg/ml. Ovaj rastvor za infuziju mora da se
iskoristi u vremenu od 24 sata ukoliko se čuva na temperaturi ≤ 25°C
ili u vremenu od 48 sati ukoliko se čuva u frižideru na temperaturi
od +2 do +8°C.
Napomene tokom pripreme:
- Kompaktni liofilizovani prašak, bijele do skoro bijele boje, potpuno
će se rastvoriti. Sadržaj bočice lagano mućkati sve dok se ne dobije
bistar rastvor.
b Izvršiti vizuelni pregled rekonstituisanog rastvora da bi se
utvrdilo ima li prisustva stranih čestica (nerastvorenog materijala)
ili promjene boje tokom rekonstitucije i prije infuzije. Rastvor ne
smije da se koristi ako je mutan ili ako ima talog.
c Lijek CANCIDAS je formulisan tako da omogućava dobijanje pune doze
navedene na naljepnici bočice (50 mg) kada se količina od 10 ml izvadi
iz bočice
CANCIDAS, 70 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
UPUTSTVO ZA UPOTREBU KOD ODRASLIH PACIJENATA
Prvi korak – Rekonstitucija konvencionalnih bočica
Da bi se izvršila rekonstitucija praška bočica mora da bude na sobnoj
temperaturi. Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 ml vode za injekcije.
Koncentracija tako rekonstituisane bočice biće 7,2 mg/ml.
Kompaktni liofilizovani prašak, bijele do skoro bijele boje, potpuno će
se rastvoriti. Sadržaj bočice lagano mućkati sve dok se ne dobije bistar
rastvor. Izvršiti vizuelni pregled rekonstituisanog rastvora da bi se
utvrdilo ima li prisustva stranih čestica (nerastvorenog materijala) ili
promjene boje. Ovako rekonstituisani rastvor može da se čuva do 24 sata
na temperaturi od 25°C ili nižoj.
Drugi korak – Dodavanje rekonstituisanog lijeka CANCIDAS rastvoru za
infuziju koji se daje pacijentu
Finalni rastvor za infuziju priprema se sa sljedećim razblaživačima:
natrijum hlorid rastvor za injekciju ili Ringerov rastvor sa laktatom.
Rastvor za infuziju priprema se tako što se pod aseptičnim uslovima doda
odgovarajuća količina rekonstituisanog koncentrata (kao što je to
prikazano na donjoj tabeli) u kesu ili bocu za infuziju od 250 ml. Kada
je to medicinski neophodno, mogu da se koriste i infuzije manjeg
volumena od 100 ml za dnevne doze od 50 mg ili 35 mg. Rastvor ne smije
da se koristi ako je mutan ili ako ima talog.
PRIPREMA RASTVORA ZA INFUZIJU ZA ODRASLE PACIJENTE
+------------------+------------------+------------------+------------------+
| DOZA* | Volumen | Standardna | Smanjeni volumen |
| | rekonstituisanog | priprema | infuzije |
| | lijeka CANCIDAS | (rekonstituisani | |
| | za prenos u kesu | lijek CANCIDAS | (rekonstituisani |
| | ili bocu za | dodat u 250 ml), | lijek CANCIDAS |
| | infuziju | finalna | dodat u 100 ml), |
| | | koncentracija | finalna |
| | | | koncentracija |
+:=================+:=================+:=================+:=================+
| 70 mg | 10 ml | 0,28 mg/ml | Ne preporučuje |
| | | | se |
+------------------+------------------+------------------+------------------+
| 70 mg | 14 ml | 0,28 mg/ml | Ne preporučuje |
| | | | se |
| (iz dvije bočice | | | |
| od 50 mg)** | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+
| 35 mg za | 5 ml | 0,14 mg/ml | 0,34 mg/ml |
| pacijente sa | | | |
| umjerenom | | | |
| insuficijencijom | | | |
| jetre (iz jedne | | | |
| bočice od 70 mg) | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+
*10,5 ml se mora koristiti za rekonstituciju svih bočica.
**Ukoliko se na raspolaganju ne nalazi bočica od 70 mg, doza od 70 mg
može da se pripremi iz dvije bočice od 50 mg.
UPUTSTVO ZA UPOTREBU KOD PEDIJATRIJSKIH PACIJENATA
Izračunavanje površine tijela (BSA) za određivanje doza za djecu
Prije pripreme infuzije izračunati površinu tijela (BSA) pacijenta
pomoću sljedeće formule (Mosteller-ova formula):
BSA (m²) = √Visina (cm) × Masa (kg)/3600
Priprema infuzije od 70 mg/m² za pedijatrijske pacijente uzrasta > 3
mjeseca (korišćenjem bočice od 70 mg):
1. Utvrditi tačnu udarnu dozu koja će se koristiti kod datog
pedijatrijskog pacijenta pomoću površine tijela pacijenta
(izračunate korišćenjem gornje formule) i sljedeće jednačine:
BSA (m²) × 70 mg/m² = udarna doza
Maksimalna udarna doza prvog dana terapije ne smije da bude veća od 70
mg bez obzira kolika je izračunata doza za datog pacijenta.
2. Ujednačiti temperaturu bočice lijeka CANCIDAS koja je bila u
frižideru sa sobnom temperaturom.
3. Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 ml vode za injekcije.^(a) Ovako
rekonstituisani rastvor može da se čuva do 24 sata na temperaturi od
≤ 25°C.^(b) Na ovaj način dobija se finalna koncentracija
kaspofungina u bočici od 7,2 mg/ml.
4. Iz bočice izvaditi količinu lijeka koja je jednaka izračunatoj
udarnoj dozi (Prvi korak). Pod aseptičnim uslovima prenijeti ovu
količinu (ml)^(c) rekonstituisanog lijeka CANCIDAS u kesu (ili bocu)
za infuziju koja sadrži 250 ml 0,9%-nog, 0,45%-nog ili 0,225%-nog
natrijum hlorida za injekcije ili Ringerov rastvor sa laktatom.
Takođe, ako se tako odabere, količina (ml)^(c) rekonstituisanog
lijeka CANCIDAS može da se doda u smanjeni volumen 0,9%-nog,
0,45%-nog ili 0,225%-nog natrijum hlorida za injekcije ili
Ringerovog rastvora sa laktatima pri čemu finalna koncentracija ne
smije da bude veća od 0,5 mg/ml. Ovaj rastvor za infuziju mora da se
iskoristi u vremenu od 24 sata ukoliko se čuva na temperaturi ≤ 25°C
ili u vremenu od 48 sati ukoliko se čuva u frižideru na temperaturi
od +2 do +8°C.
Priprema infuzije od 50 mg/m² za pedijatrijske pacijente uzrasta > 3
mjeseca (korišćenjem bočice od 70 mg):
1. Utvrditi tačnu dnevnu dozu održavanja koja će se koristiti kod datog
pedijatrijskog pacijenta pomoću površine tijela pacijenta
(izračunate korišćenjem gornje formule) i sljedeće jednačine:
BSA (m²) × 50 mg/m² = dnevna doza održavanja
Dnevna doza održavanja ne smije da bude veća od 70 mg bez obzira
kolika je izračunata doza za datog pacijenta.
2. Ujednačiti temperaturu bočice lijeka CANCIDAS koja je bila u
frižideru sa sobnom temperaturom.
3. Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 ml vode za injekcije.^(a) Ovako
rekonstituisani rastvor može da se čuva do 24 sata na temperaturi od
≤ 25°C.^(b) Na ovaj način dobija se finalna koncentracija
kaspofungina u bočici od 7,2 mg/ml.
4. Iz bočice odvaditi količinu lijeka koja je jednaka izračunatoj
dnevnoj dozi održavanja (Prvi korak). Pod aseptičnim uslovima
prenijeti ovu količinu (ml)^(c) rekonstituisanog lijeka CANCIDAS u
kesu (ili bocu) za infuziju koja sadrži 250 ml 0,9%-nog, 0,45%-nog
ili 0,225%-nog natrijum-hlorida za injekcije ili Ringerovog rastvora
sa laktatom. Takođe, ako se tako odabere, količina (ml)^(c)
rekonstituisanog lijeka CANCIDAS može da se doda u smanjeni volumen
0,9%-nog, 0,45%-nog ili 0,225%-nog natrijum-hlorida za injekcije ili
Ringerovog rastvora sa laktatom pri čemu finalna koncentracija ne
smije da bude veća od 0,5 mg/ml. Ovaj rastvor za infuziju mora da se
iskoristi u vremenu od 24 sata ukoliko se čuva na temperaturi ≤ 25°C
ili u vremenu od 48 sati ukoliko se čuva u frižideru na temperaturi
od +2 do +8°C.
Napomene tokom pripreme:
- Kompaktni liofilizovani prašak, bijele do skoro bijele boje, potpuno
će se rastvoriti. Sadržaj bočice lagano mućkati sve dok se ne dobije
bistar rastvor.
b Izvršiti vizuelni pregled rekonstituisanog rastvora da bi se
utvrdilo ima li prisustva stranih čestica (nerastvorenog materijala)
ili promjene boje tokom rekonstitucije i prije infuzije. Rastvor ne
smije da se koristi ako je mutan ili ako ima talog.
c Lijek CANCIDAS je formulisan tako da omogućava dobijanje pune doze
navedene na naljepnici bočice (70 mg) kada se količina od 10 ml odvadi
iz bočice
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
CANCIDAS, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg, bočica,
staklena, 1x50mg: 2030/23/1008 - 6637
CANCIDAS, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 70 mg, bočica,
staklena, 1x70mg: 2030/23/1010 - 6636
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 25.07.2011. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 10.03.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2023. godine
[1] Mosteller AD: Pojednostavljena formula za izračunavanje površine
tela, N Engl J Med 1987, Oct 22; 317 (17); 1098