Calquence uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Calquence, 100 mg, film tableta
INN: akalabrutinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 100 mg akalabrutiniba (u obliku akalabrutinib
maleata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Narandžasta, ovalna, bikonveksna tableta veličine 7,5 x 13 mm, s
utisnutom oznakom „ACA 100“ na jednoj strani i bez oznaka na drugoj
strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Calquence je u monoterapiji ili u kombinaciji s obinutuzumabom
indikovan za liječenje prethodno neliječenih odraslih pacijenata s
hroničnom limfocitnom leukemijom (HLL).
Lijek Calquence je u monoterapiji indikovan za liječenje odraslih
pacijenata s hroničnom limfocitnom leukemijom (HLL) koji su primili
najmanje jednu prethodnu terapiju.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje ovim lijekom treba da započne i nadgleda ljekar sa iskustvom u
primjeni ljekova protiv kancera.
Doziranje
Preporučena doza je 100 mg akalabrutiniba dva puta dnevno (što odgovara
ukupnoj dnevnoj dozi od 200 mg). Za informacije o preporučenom doziranju
obinutuzumaba pogledajte informacije o propisivanju lijeka obinutuzumab.
Interval između primjene dvije doze iznosi približno 12 sati.
Liječenje lijekom Calquence treba nastaviti do progresije bolesti ili
pojave neprihvatljive toksičnosti.
Podešavanje doze
Neželjene reakcije
Preporuke za podešavanje doze lijeka Calquence u slučaju neželjenih
reakcija ≥ 3.gradusa navedene su u Tabeli 1.
Tabela 1. Preporuke u vezi s podešavanjem doze u slučaju neželjenih
reakcija*
+--------------------+------------+------------------------------------+
| Neželjena reakcija | Pojava | Modifikacija doze |
| | neželjene | |
| | reakcije | (početna doza = 100 mg približno |
| | | svakih 12 sati) |
+:===================+:===========+:===================================+
| Trombocitopenija | Prva i | Pivremeno prekinuti liječenje |
| gradusa 3 praćena | druga | lijekom Calquence. |
| krvarenjem, | | |
| | | Nakon što se toksičnost ublaži do |
| trombocitopenija | | gradusa 1 ili početnog nivoa, |
| gradusa 4 | | liječenje lijekom Calquence može |
| | | se nastaviti u dozi od 100 mg |
| ili | | približno svakih 12 sati. |
| | | |
| neutropenija | | |
| gradusa 4 koja | | |
| traje duže od 7 | | |
| dana | | |
| | | |
| Nehematološke | | |
| toksičnosti | | |
| gradusa 3 ili | | |
| višeg | | |
| +------------+------------------------------------+
| | Treća | Privremeno prekinuti liječenje |
| | | lijekom Calquence. |
| | | |
| | | Nakon što se toksičnost ublaži do |
| | | gradusa 1 ili |
| | | |
| | | početnog nivoa, liječenje lijekom |
| | | Calquence može se nastaviti uz |
| | | smanjenu učestalost primjene, tj. |
| | | 100 mg jednom dnevno. |
| +------------+------------------------------------+
| | Četvrta | Trajno obustaviti liječenje |
| | | lijekom Calquence |
+--------------------+------------+------------------------------------+
*Gradus neželjenih reakcija utvrđen je na osnovu verzije 4.03
Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene reakcije Nacionalnog
instituta za kancer (engl. National Cancer Institute Common Terminology
Criteria for Advijerse Events, NCI CTCAE).
Interakcije
Preporuke za primjenu lijeka Calquence zajedno s inhibitorima ili
induktorima CYP3A navedene su u Tabeli 2 (vidjeti dio 4.5).
Tabela 2. Primjena u kombinaciji s inhibitorima ili induktorima CYP3A
+------------+------------------+-----------------------------------------+
| | Istovremeno | Preporuke za primjenu lijeka Calquence |
| | primijenjen | |
| | lijek | |
+:===========+:================:+:========================================+
| CYP3A | Snažan inhibitor | Izbjegavati istovremenu primjenu. |
| | CYP3A | |
| inhibitori | | Ako će se navedeni inhibitori |
| | | koristiti kratkoročno (kao što su |
| | | |
| | | ljekovi za liječenje infekcije do |
| | | sedam dana), primjenu |
| | | |
| | | lijeka Calquence treba privremeno |
| | | prekinuti. |
| +------------------+-----------------------------------------+
| | Umjeren | Nema podešavanja doze. Pacijente koji |
| | inhibitor CYP3A | uzimaju umjerene inhibitore CYP3A |
| | | treba pažljivo pratiti zbog mogućih |
| | | neželjenih reakcija. |
| +------------------+-----------------------------------------+
| | Slab inhibitor | Nije potrebno podešavati dozu. |
| | CYP3A | |
+------------+------------------+-----------------------------------------+
| CYP3A | Snažan induktor | Izbjegavati istovremenu primjenu. |
| | CYP3A | |
| induktori | | |
+------------+------------------+-----------------------------------------+
Tablete akalabrutiniba se mogu davati istovremeno sa sredstvima za
smanjenje želudačne kiseline (inhibitori protonske pumpe, antagonisti
H2-receptora, antacidi), za razliku od kapsula akalabrutiniba koje
pokazuju smanjenu resorpciju kada se daju sa sredstvima za smanjenje
kiseline (videti odeljak 4.5).
Propuštena doza
Ako pacijent propusti dozu lijeka Calquence za više od 3 sata, treba ga
uputiti da sljedeću dozu uzme u uobičajeno vrijeme. Ne smije se uzeti
dvostruka doza lijeka Calquence kako bi se nadoknadila propuštena doza.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (uzrasta ≥ 65
godina starosti) (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedena posebna klinička ispitivanja kod pacijenata s
oštećenjem funkcije bubrega. U sklopu kliničkih ispitivanja lijeka
Calquence liječeni su pacijenti s blagim ili umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata s
blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina >
30 ml/min). Potrebno je održavati odgovarajuću hidrataciju i periodično
pratiti nivo kreatinina u serumu. Lijek Calquence se kod pacijenata s
teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min)
smije primjenjivati samo ako korist nadmašuje rizik liječenja i te
pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih znakova toksičnosti. Nema
podataka o primjeni kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega
ni pacijenata na dijalizi (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata s blagim ili
umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A, Child-Pugh B ili nivo
ukupnog bilirubina 1,5 – 3 puta iznad gornje granice normale [GGN] uz
bilo koju vrijednost AST). Međutim, pacijente s umjerenim oštećenjem
funkcije jetre treba pažljivo pratiti zbog mogućih znakova toksičnosti.
Primjena lijeka Calquence ne preporučuje se kod pacijenata s teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C ili nivo ukupnog bilirubina > 3
x GGN uz bilo koju vrijednost AST) (vidjeti dio 5.2).
Teška bolest srca
Pacijenti sa teškom kardiovaskularnom bolešću nijesu mogli učestvovati u
kliničkim ispitivanjima lijeka Calquence.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Calquence još nisu utvrđene kod djece i
adolescenata uzrasta od 0 do 18 godina. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Calquence namijenjen je za oralnu primjenu. Tablete se moraju
progutati cijele s vodom u približno isto vrijeme svakog dana, a mogu se
uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 4.5). Tablete se ne smiju
žvakati, mrviti, rastvarati ili dijeliti.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Krvarenje
Kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su primali lijek
Calquence u monoterapiji ili u kombinaciji s obinutuzumabom zabilježena
su značajna krvarenja, uključujući krvarenje u centralnom nervnom
sistemu i gastrointestinalno krvarenje, od kojih su neka imala smrtni
ishod. Ti događaji su zabilježeni i kod pacijenata s trombocitopenijom i
kod onih bez trombocitopenije. Sveukupno su krvarenja bila manje teški
događaji koji su uključivali nastanak modrica i petehije (vidjeti dio
4.8).
Mehanizam u pozadini događaja krvarenja nije sasvim razjašnjen.
Rizik od krvarenja može biti povećan kod pacijenata koji primaju
antitrombotike. Kod primjene antitrombotika treba postupati uz oprez i
razmotriti dodatno praćenje zbog mogućih znakova krvarenja kad je
njihova istovremena primjena medicinski neophodna. Varfarin ili drugi
antagonisti vitamina K ne smiju se primjenjivati istovremeno s lijekom
Calquence.
Potrebno je razmotriti odnos koristi i rizika privremenog prekida
primjene lijeka Calquence tokom najmanje 3 dana prije i posle hirurškog
zahvata.
Infekcije
Kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su uzimali lijek
Calquence u monoterapiji ili u kombinaciji s obinutuzumabom zabilježene
su ozbiljne infekcije (bakterijske, virusne ili gljivične), uključujući
i događaje sa smrtnim ishodom. Te su se infekcije pretežno javljale bez
neutropenije gradusa 3 ili 4, dok je neutropenijska infekcija
zabilježena kod 1,9% svih pacijenata. Zabilježene su infekcije
uzrokovane reaktivacijom virusa hepatitisa B (HBV) i herpesa zostera,
aspergiloza i progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
(vidjeti dio 4.8).
Reaktivacija virusa
Kod pacijenata koji su uzimali lijek Calquence zabilježeni su slučajevi
reaktivacije virusa hepatitisa B. Prije početka liječenja lijekom
Calquence treba utvrditi status infekcije virusom hepatitisa B (HBV).
Ako pacijent ima pozitivan serološki nalaz na hepatitis B, prije početka
liječenja potrebno je konsultovati specijalistu za liječenje bolesti
jetre a stanje pacijenta pratiti i liječiti u skladu s lokalnim
medicinskim standardima kako bi se sprečila reaktivacija hepatitisa B.
Nakon primjene lijeka Calquence kod pacijenata koji su prethodno ili
istovremeno primali imunosupresivnu terapiju zabilježeni su slučajevi
progresivne multifokalne encefalopatije (PML), uključujući i neke sa
smrtnim ishodom. Ljekari treba da uzmu u obzir PML tokom diferencijalne
dijagnoze kod pacijenata kod kojih je došlo do pojave novih ili
pogoršanja postojećih neuroloških, kognitivnih ili bihevioralnih znakova
ili simptoma. Ako se posumnja na PML, treba obaviti odgovarajuće
dijagnostičke procjene i privremeno prekinuti liječenje lijekom
Calquence dok se PML ne isključi. U slučaju bilo kakve sumnje treba
razmotriti upućivanje pacijenata neurologu i sprovođenje odgovarajućih
dijagnostičkih ispitivanja PML, uključujući snimanje magnetnom
rezonancom (MR), po mogućnosti s kontrastnim sredstvom, ispitivanje
cerebrospinalne tečnosti na prisustvo DNK JC virusa i ponovljene
neurološke analize.
Treba razmotriti uvođenje profilakse u skladu sa standardnim liječenjem
pacijenata s povećanim rizikom od oportunističkih infekcija. Pacijente
treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma infekcije i po
potrebi im uvesti odgovarajuću terapiju.
Citopenije
Kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su uzimali lijek
Calquence u monoterapiji ili u kombinaciji s obinutuzumabom tokom
liječenja su se razvile citopenije gradusa 3 ili 4, uključujući
neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju. Potrebno je kontrolisati
kompletnu krvnu sliku u skladu sa medicinskim indikacijama (vidjeti dio
4.8).
Drugi primarni maligniteti
Kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su uzimali lijek
Calquence u monoterapiji ili u kombinaciji s obinutuzumabom zabilježeni
su drugi primarni maligniteti, uključujući kancer kože i druge oblike
kancera. Kancer kože zabilježen je često. Pacijente treba pratiti zbog
moguće pojave kancera kože i savjetovati im da izbegavaju izlaganje
suncu (vidjeti dio 4.8).
Atrijalna fibrilacija
Kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su uzimali lijek
Calquence u monoterapiji ili u kombinaciji s obinutuzumabom zabilježene
su atrijalna fibrilacija/undulacija. Pacijente treba pratiti zbog moguće
pojave simptoma atrijalne fibrilacije i undulacije (npr. palpitacija,
vrtoglavica, sinkope, bola u grudnom košu, dispneja) i po potrebi
uraditi EKG (vidjeti djelove 4.5 i 4.2). Kod pacijenata kod kojih se
tokom liječenja lijekom Calquence razvije atrijalna fibrilacija treba
izvršiti detaljnu procjenu rizika od nastanka tromboembolijske bolesti.
Kod pacijenata s visokim rizikom od tromboembolijske bolesti treba
razmotriti strogo kontrolisano liječenje antikoagulansima i zamjenu
lijeka Calquence nekim drugim lijekom.
Drugi ljekovi
Istovremena primjena lijeka Calquence sa snažnim inhibitorima CYP3A može
povećati izloženost akalabrutinibu, a time i rizik od toksičnosti. S
druge strane, istovremena primjena induktora CYP3A može smanjiti
izloženost akalabrutinibu, što za posljedicu ima rizik od nedostatka
efikasnosti. Treba izbjegavati istovremenu primjenu sa snažnim
inhibitorima CYP3A. Ako će se ti inhibitori koristiti kratkoročno (npr.
za liječenje infekcije tokom perioda od najviše sedam dana), liječenje
lijekom Calquence treba prekinuti. Ako se primenjuje umjeren inhibitor
CYP3A, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih znakova toksičnosti
(vidjeti djelove 4.2 i 4.5). Istovremenu primjenu sa snažnim induktorima
CYP3A4 treba izbjegavati zbog rizika od nedostatka efikasnosti.
Lijek Calquence sadrži natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, te se može
reći da je u suštini bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Akalabrutinib i njegov aktivni metabolit prvenstveno se metabolišu
posredstvom enzima 3A4 citohroma P450 (CYP3A4) i oba su supstrati
P-glikoproteina (P-gp) i proteina koji uzrokuje rezistenciju kancera
dojke na liječenje (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).
Aktivne supstance koje mogu da povećaju koncentraciju akalabrutiniba u
plazmi
CYP3A/P-gp inhibitori
Kod zdravih ispitanika (N=17) je istovremena primjena sa snažnim
inhibitorom CYP3A/P-gp-a (200 mg itrakonazola jednom dnevno tokom
perioda od 5 dana) povećala Cmax akalabrutiniba 3,9 puta, a njegov AUC
5,0 puta.
Treba izbjegavati istovremenu primjenu sa snažnim inhibitorima
CYP3A/P-gp. Ako će se snažni inhibitori CYP3A/P-gp (npr. ketokonazol,
konivaptan, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ritonavir,
telaprevir, posakonazol, vorikonazol) primjenjivati kratkoročno,
liječenje lijekom Calquence treba prekinuti (vidjeti dio 4.2).
Istovremena primjena sa umjerenim inhibitorima CYP3A (400 mg flukonazola
kao pojedinačna doza ili 200 mg izavukonazola kao ponovljena doza tokom
5 dana) kod zdravih pojedinaca povećala je Cmax i AUC akalabrutiniba za
1,4 do 2 puta, dok je Cmax i AUC aktivnog metabolita ACP-5862 smanjen za
0,65 puta do 0,88 puta u odnosu na slučaj kada je akalabrutinib doziran
sam. Nije potrebno prilagođavanje doze u kombinaciji sa umjerenim
inhibitorima CYP3A. Pacijente je potrebno pažljivo pratiti zbog
neželjenih reakcija (vidjeti dio 4.2).
Aktivne supstance koje mogu da smanje koncentraciju akalabrutiniba u
plazmi
CYP3A induktori
Kod zdravih ispitanika (N=24) je istovremena primjena snažnog induktora
CYP3A (600 mg rifampicina jednom dnevno tokom perioda od 9 dana)
smanjila Cmax akalabrutiniba za 68%, a njegov AUC za 77%.
Treba izbjegavati istovremenu primjenu sa snažnim induktorima aktivnosti
CYP3A (npr. fenitoinom, rifampicinom, karbamazepinom). Treba izbjegavati
istovremeno liječenje kantarionom koji može dovesti do nepredvidljivih
smanjenja koncentracija akalabrutiniba u plazmi.
Ljekovi koji smanjuju količinu želudačne kiseline
Nisu zabilježene klinički značajne razlike u farmakokinetici
akalabrutiniba kada je tableta akalabrutiniba od 100 mg korišćena
istovremeno sa inhibitorom protonske pumpe (rabeprazol 20 mg dva puta
dnevno 3 dana). Tablete akalabrutiniba se mogu davati istovremeno sa
sredstvima za smanjenje želudačne kiseline (inhibitori protonske pumpe,
antagonisti H2-receptora, antacidi), za razliku od kapsula
akalabrutiniba koje pokazuju smanjenu resorpciju kada se daju sa
sredstvima za smanjenje kiseline.
Aktivne supstance kojima lijek Calquence može da promijeni koncentracije
u plazmi
Supstrati CYP3A
Na osnovu podataka prikupljenih in vitro ne može se isključiti mogućnost
da je akalabrutinib inhibitor CYP3A4 u crijevima i da može povećati
izloženost supstratima CYP3A4 osjetljivim na crijevni metabolizam putem
enzima CYP3A. Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni akalabrutiniba
sa supstratima CYP3A4 uskog terapijskog raspona koji se primjenjuju
peroralno (npr. ciklosporinom, ergotaminom, pimozidom).
Dejstvo akalabrutiniba na CYP1A2 supstrate
Ispitivanja in vitro pokazuju da akalabrutinib indukuje CYP1A2.
Istovremena primjena akalabrutiniba sa supstratima CYP1A2 (npr.
teofilinom, kofeinom) može smanjiti izloženost tim ljekovima.
Dejstvo akalabrutiniba i njegovog aktivnog metabolita (ACP-5862) na
sisteme prenosa ljekova
Akalabrutinib može da poveća izloženost istovremeno primijenjenim
supstratima BCRP (npr. metotreksatu) inhibiranjem BCRP u crijevima
(vidjeti dio 5.2). Kako bi se minimizirala mogućnost interakcije u
probavnom sistemu, oralne supstrate BCRP uskog terapijskog raspona,
poput metotreksata, treba uzeti najmanje 6 sati prije ili nakon
akalabrutiniba.
ACP-5862 može povećati izloženost istovremeno primijenjenim supstratima
MATE1 (npr. metforminu) inhibiranjem MATE1 (vidjeti dio 5.2). Pacijente
koji uz Calquence uzimaju i ljekove čija raspoloživost zavisi od MATE1
(npr. metformin) treba pratiti zbog mogućih znakova promijenjene
podnošljivosti usljed povećane izloženosti istovremeno primijenjenom
lijeku.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene reproduktivne dobi
Ženama koje mogu da rađaju treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok
uzimaju lijek Calquence.
Plodnost
Nema podataka o dejstvu lijeka Calquence na plodnost kod ljudi. U
nekliničkim ispitivanjima akalabrutiniba na mužjacima i ženkama pacova
nijesu zabilježena štetna dejstva na parametre plodnosti (vidjeti dio
5.3).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni akalabrutiniba kod trudnica ili su ti podaci
ograničeni. Prema nalazima iz ispitivanja na životinjama, izlaganje
akalabrutinibu tokom trudnoće može predstavljati rizik za plod. Kod
pacova je primjećena distocija (otežan ili dugotrajan okot), a primjena
na skotnim ženkama zečeva bila je povezana sa smanjenim rastom ploda
(vidjeti dio 5.3).
Lijek Calquence se ne smije primjenjivati tokom trudnoće, osim u
slučajevima kada kliničko stanje žene zahtijeva liječenje
akalabrutinibom.
Dojenje
Nije poznato da li se akalabrutinib izlučuje u majčino mlijeko kod
ljudi. Nema podataka o dejstvu akalabrutiniba na odojče ili na
proizvodnju mlijeka. Akalabrutinib i njegov aktivni metabolit bili su
prisutni u mlijeku ženki pacova u laktaciji. Ne može se isključiti rizik
za odojče. Dojiljama se savjetuje da ne doje tokom liječenja i još 2
dana nakon primjene poslednje doze lijeka Calquence.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Calquence nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, tokom
liječenja akalabrutinibom prijavljeni su umor i vrtoglavica, pa
pacijentima koji primijete te simptome treba savjetovati da ne
upravljaju vozilima i ne rade s mašinama dok se simptomi ne povuku.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Od 1040 pacijenata liječenih lijekom Calquence u monoterapiji najčešće
(≥ 20%) prijavljene neželjene reakcije na lijek bilo kog gradusa bile su
infekcija (66,7%), glavobolja (37,8%), dijareja (36,7%), nastanak
modrica (34,1%), bol u mišićima i kostima (33,1%), mučnina (21,7%), umor
(21,3%), kašalj (21%) i osip (20,3%). Najčešće (≥ 5%) prijavljene
neželjene reakcije na lijek ≥ gradusa 3 bile su infekcija (17,6%),
leukopenija (14,3%), neutropenija (14,2%) i anemija (7,8%).
Od 223 pacijenta liječena lijekom Calquence u kombinovanoj terapiji
najčešće (≥ 20%) prijavljene neželjene reakcije na lijek bilo kog
gradusa bile su infekcija (74%), bol u mišićima i kostima (44,8%),
dijareja (43,9%), glavobolja (43%), leukopenija (31,8%), neutropenija
(31,8%), kašalj (30,5%), umor (30,5%), artralgija (26,9%), mučnina
(26,9%), vrtoglavica (23,8%) i konstipacija (20,2%). Najčešće (≥ 5%)
prijavljene neželjene reakcije na lijek gradusa ≥ 3 bile su leukopenija
(30%), neutropenija (30%), infekcija (21,5%), trombocitopenija (9%) i
anemija (5,8%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije utvrđene su u kliničkim ispitivanjima kod
pacijenata koji su uzimali lijek Calquence za liječenje hematoloških
maligniteta. Medijana trajanja liječenja lijekom Calquence u
objedinjenom skupu podataka bila je 26,2 mjeseca.
Neželjene reakcije na ljekove navedene su prema klasi sistema organa
(SOC) u rječniku medicinske terminologije MedDRA. U svakoj klasi sistema
organa neželjene reakcije su razvrstane prema učestalosti, tako da se
prvo navode najčešće. Pored toga, odgovarajuća kategorija po učestalosti
za svaku neželjenu reakciju na lijek definiše se kao: veoma često (≥
1/10); često (> 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100);
rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000); nepoznato
(ne može se procijeniti na osnovu postojećih podataka). U svakoj grupi
učestalosti, neželjene reakcije predstavljene su po opadajućoj
ozbiljnosti.
Tabela 3. Neželjene reakcije na lijek* kod pacijenata s hematološkim
malignitetima koji su liječeni akalabrutinibom u monoterapiji (n=1040)
+---------------+---------------------+------------------+----------------+
| MedDRA | MedDRA termin | Ukupna | Učestalost |
| klasifikacija | | učestalost | neželjenih |
| sistema | | | reakcija ≥ 3. |
| organa | | (svi gradusi | gradusa prema |
| | | prema CTCAE | |
| | | kriterijumima) | CTCAE |
| | | | kriterijumima† |
+:==============+=====================+:================:+:==============:+
| Infekcije i | Infekcija gornjeg | Veoma često | 0,8% |
| infestacije | respiratornog | (22%) | |
| | trakta | | |
| +---------------------+------------------+----------------+
| | Sinusitis | Veoma često | 0,3% |
| | | (10,7%) | |
| +---------------------+------------------+----------------+
| | Pneumonija | Često (8,7%) | 5,1% |
| +---------------------+------------------+----------------+
| | Infekcija | Često (8,5%) | 1,5% |
| | urinarnog trakta | | |
| +---------------------+------------------+----------------+
| | Nazofaringitis | Često (7,4%) | 0% |
| +---------------------+------------------+----------------+
| | Bronhitis | Često (7,6%) | 0,3% |
| +---------------------+------------------+----------------+
| | Infekcije virusom | Često (5,9%) | 0,7% |
| | herpesa^(†) | | |
| +---------------------+------------------+----------------+
| | Infekcije | Povremeno (0,5%) | 0,4% |
| | gljivicama roda | | |
| | Aspergillus^(†) | | |
| +---------------------+------------------+----------------+
| | Reaktivacija | Povremeno (0,1%) | 0,1% |
| | virusa hepatitis | | |
| | B | | |
+---------------+---------------------+------------------+----------------+
+--------------------+----------------------------+----------------+----------------+
| MedDRA | MedDRA termin | Ukupna | Učestalost |
| klasifikacija | | učestalost | neželjenih |
| sistema organa | | | reakcija ≥ 3. |
| | | (svi gradusi | gradusa prema |
| | | prema CTCAE | |
| | | kriterijumima) | CTCAE |
| | | | |
| | | | kriterijumima† |
+:===================+============================+================+:===============+
| Benigne, maligne i | Drugi primarni | Veoma često | 4,1% |
| neodređene | malignitet^(†) | (12,2%) | |
| neoplazme | | | 0,5% |
| | Nemelanomski kancer kože | Često (6,6%) | |
| | | | 3,8% |
| | Drugi primarni malignitet | Često (6,5%) | |
| | osim nemelanomskog kancera | | |
| | kože† | | |
+--------------------+----------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji krvi i | Neutropenija^(†) | Veoma često | 14,2% |
| limfnog sistema | | (15,7%) | |
| +----------------------------+----------------+----------------+
| | Anemija^(†) | Veoma često | 7,8% |
| | | (13,8%) | |
| +----------------------------+----------------+----------------+
| | Trombocitopenija^(†) | Često (8,9%) | 4,8% |
| +----------------------------+----------------+----------------+
| | Limfocitoza | Povremeno | 0,2% |
| | | (0,3%) | |
+--------------------+----------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Sindrom lize tumora^(±) | Povremeno | 0,4% |
| metabolizma | | (0,5%) | |
| | | | |
| i ishrane | | | |
+--------------------+----------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Veoma često | 1,1% |
| sistema | | (37,8%) | |
| +----------------------------+----------------+----------------+
| | Vrtoglavica | Veoma često | 0,2% |
| | | (13,4%) | |
+--------------------+----------------------------+----------------+----------------+
| Srčani poremećaji | Atrijalna | Često (4,4%) | 1,3% |
| | fibrilacija/undulacija^(†) | | |
+--------------------+----------------------------+----------------+----------------+
| Vaskularni | Pojava modrica^(†) | Veoma često | 0% |
| poremećaji | | (34,1%) | |
| | Kontuzija | | 0% |
| | | Veoma često | |
| | Petehije | (21,7%) | 0% |
| | | | |
| | Ekhimoze | Veoma često | 0% |
| | | (10,7%) | |
| | | | |
| | | Često (6,3%) | |
| +----------------------------+----------------+----------------+
| | Krvarenje/hematom^(†) | Veoma često | 1,8% |
| | | (12,6%) | |
| | Gastrointestinalno | | 0,6% |
| | krvarenje | Često (2,3%) | |
| | | | 0,5% |
| | Intrakranijalno krvarenje | Često (1%) | |
| +----------------------------+----------------+----------------+
| | Epistaksa | Često (7%) | 0,3% |
+--------------------+----------------------------+----------------+----------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja | Veoma često | 2,6% |
| poremećaji | | (36,7%) | |
| +----------------------------+----------------+----------------+
| | Mučnina | Veoma često | 1,2% |
| | | (21,7%) | |
| +----------------------------+----------------+----------------+
| | Zatvor | Veoma često | 0,1% |
| | | (14,5%) | |
| +----------------------------+----------------+----------------+
| | Povraćanje | Veoma često | 0,9% |
| | | (13,3%) | |
| +----------------------------+----------------+----------------+
| | Bol u trbuhu^(†) | Veoma često | 1% |
| | | (12,5%) | |
+--------------------+----------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji kože i | Osip† | Veoma često | 0,6% |
| potkožnih tkiva | | (20,3%) | |
+--------------------+----------------------------+----------------+----------------+
| Muskuloskeletni | Mišićno-koštana bol^(†) | Veoma često | 1,5% |
| poremećaji i | | (33,1%) | |
| poremećaji | | | |
| vezivnog tkiva | | | |
| +----------------------------+----------------+----------------+
| | Artralgija | Veoma često | 0,7% |
| | | (19,1%) | |
+--------------------+----------------------------+----------------+----------------+
| MedDRA | MedDRA termin | Ukupna | Učestalost |
| klasifikacija | | učestalost | neželjenih |
| sistema organa | | | reakcija ≥ 3. |
| | | (svi gradusi | gradusa prema |
| | | prema CTCAE | |
| | | kriterijumima) | CTCAE |
| | | | |
| | | | kriterijumima† |
+--------------------+----------------------------+----------------+----------------+
| Opšti poremećaji i | Umor | Veoma često | 1,7% |
| stanja na mjestu | | (21,3%) | |
| primjene | | | |
| +----------------------------+----------------+----------------+
| | Astenija | Često (5,3%) | 0,8% |
+--------------------+----------------------------+----------------+----------------+
| Ispitivanja¶ | Smanjenje nivoa | Veoma često | 10,1% |
| | hemoglobina^(§) | (42,6%) | |
| (nalazi na osnovu | | | |
| rezultata testova) | | | |
| +----------------------------+----------------+----------------+
| | Smanjen apsolutni broj | Veoma često | 20,7% |
| | neutrofila^(§) | (41,8%) | |
| +----------------------------+----------------+----------------+
| | Smanjen broj | Veoma često | 6,9% |
| | trombocita^(§) | (31,1%) | |
+--------------------+----------------------------+----------------+----------------+
*Prema verziji 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene
događaje Nacionalnog instituta za kancer (NCI CTCAE).
†Zbirni termin koji uključuje više neželjenih reakcija na lijek.
±Zabilježen je jedan slučaj sindroma lize tumora uzrokovanog lijekom u
grupi liječenoj akalabrutinibom u ispitivanju ASCEND.
§Odnosi se na incidencu laboratorijskih nalaza, a ne prijavljenih
neželjenih reakcija.
¶ Navedeno kao gradus prema CTCAE kriterijumima
Tabela 4. Neželjene reakcije na lijek* kod pacijenata s hematološkim
malignitetima koji su liječeni akalabrutinibom u kombinovanoj terapiji
(n=223)
+-----------------+------------------------+----------------+----------------+
| MedDRA | MedDRA termin | Ukupna | Učestalost |
| klasifikacija | | učestalost | neželjenih |
| sistema | | | reakcija ≥ 3. |
| organa | | (svi gradusi | gradusa prema |
| | | prema CTCAE | |
| | | kriterijumima) | CTCAE |
| | | | kriterijumima† |
+=================+========================+================+:==============:+
| Infekcije i | Infekcija gornjeg | Veoma često | 1,8% |
| infestacije | respiratornog trakta | (31,4%) | |
| +------------------------+----------------+----------------+
| | Sinusitis | Veoma često | 0,4% |
| | | (15,2%) | |
| +------------------------+----------------+----------------+
| | Nazofaringitis | Veoma često | 0,4% |
| | | (13,5%) | |
| +------------------------+----------------+----------------+
| | Infekcija urinarnog | Veoma često | 0,9% |
| | trakta | (13%) | |
| +------------------------+----------------+----------------+
| | Pneumonija | Veoma često | 5,4% |
| | | (10,8%) | |
| +------------------------+----------------+----------------+
| | Bronhitis | Često (9,9%) | 0% |
| +------------------------+----------------+----------------+
| | Infekcije virusom | Često (6,7%) | 1,3% |
| | herpesa† | | |
| +------------------------+----------------+----------------+
| | Progresivna | Povremeno | 0,4% |
| | multifokalna | (0,4%) | |
| | | | |
| | leukoencefalopatija | | |
| +------------------------+----------------+----------------+
| | Reaktivacija virusa | Povremeno | 0,1% |
| | hepatitis B | (0,9%) | |
| +------------------------+----------------+----------------+
| | Infekcije gljivicama | Veoma rijetko | 0% |
| | roda Aspergillus† | (0%) | |
+-----------------+------------------------+----------------+----------------+
| Benigne, | Drugi primarni | Veoma | 4,0% |
| maligne i | malignitet† | Često(13%) | |
| neodređene | | Često (7,6%) | 0,4% |
| neoplazme | Nemelanomski kancer | | |
| | kože† | Često (6,3%) | 3,6% |
| | | | |
| | Drugi primarni | | |
| | malignitet osim | | |
| | nemelanomskog kancera | | |
| | kože† | | |
+-----------------+------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji krvi | Neutropenija^(†) | Veoma često | 30% |
| i limfnog | | (31,8%) | |
| sistema | | | |
| +------------------------+----------------+----------------+
| | Trombocitopenija^(†) | Veoma često | 9% |
| | | (13,9%) | |
| +------------------------+----------------+----------------+
| | Anemija^(†) | Veoma često | 5,8% |
| | | (11,7%) | |
| +------------------------+----------------+----------------+
| | Limfocitoza | Povremeno | 0,4% |
| | | (0,4%) | |
+-----------------+------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Sindrom tumorske lize | Povremeno | 1,3% |
| metabolizma i | ^(±) | (1,8%) | |
| ishrane | | | |
+-----------------+------------------------+----------------+----------------+
+--------------------+----------------------------+----------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Veoma često | 0,9% |
| sistema | | (43%) | |
| +----------------------------+----------------+---------------+
| | Vrtoglavica | Veoma često | 0% |
| | | (23,8%) | |
+:===================+:===========================+:===============+:==============+
| Srčani poremećaji | Atrijalna | Često (3,1%) | 0,9% |
| | fibrilacija/undulacija^(†) | | |
+--------------------+----------------------------+----------------+---------------+
| Vaskularni | Pojava modrica^(†) | Veoma često | 0% |
| poremećaji | | (38,6%) | |
| | Kontuzija | | 0% |
| | | Veoma često | |
| | Petehije | (27,4%) | 0% |
| | | | |
| | Ekhimoze | Veoma često | 0% |
| | | (11,2%) | |
| | | | |
| | | Često (3,1%) | |
| +----------------------------+----------------+---------------+
| | Krvarenje/hematom^(†) | Veoma često | 1,3% |
| | | (17,5%) | |
| | Gastrointestinalno | | 0,9% |
| | krvarenje | Često (3,6%) | |
| | | | 0% |
| | Intrakranijalno krvarenje | Povremeno | |
| | | (0,9%) | |
| +----------------------------+----------------+---------------+
| | Epistaksa | Često (8,5%) | 0% |
+--------------------+----------------------------+----------------+---------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja | Veoma često | 4,5% |
| poremećaji | | (43,9%) | |
| +----------------------------+----------------+---------------+
| | Mučnina | Veoma često | 0% |
| | | (26,9%) | |
| +----------------------------+----------------+---------------+
| | Zatvor | Veoma često | 0% |
| | | (20,2%) | |
| +----------------------------+----------------+---------------+
| | Povraćanje | Veoma često | 0,9% |
| | | (19,3%) | |
| +----------------------------+----------------+---------------+
| | Bol u trbuhu^(†) | Veoma često | 1,3% |
| | | (14,8%) | |
+--------------------+----------------------------+----------------+---------------+
| Poremećaji kože i | Osip^(†) | Veoma često | 1,8% |
| potkožnih tkiva | | (30,9%) | |
+--------------------+----------------------------+----------------+---------------+
| Muskuloskeletni | Mišićno-koštana bol^(†) | Veoma često | 2,2% |
| poremećaji i | | (44,8%) | |
| poremećaji | | | |
| vezivnog tkiva | | | |
| +----------------------------+----------------+---------------+
| | Artralgija | Veoma često | 1,3% |
| | | (26,9%) | |
+--------------------+----------------------------+----------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | Umor | Veoma često | 1,8% |
| stanja na mjestu | | (30,5%) | |
| primjene | | | |
| +----------------------------+----------------+---------------+
| | Astenija | Često (7,6%) | 0,4% |
+--------------------+----------------------------+----------------+---------------+
| Ispitivanja^(¶) | Smanjen apsolutni broj | Veoma često | 35% |
| | neutrofila^(§) | (57,4%) | |
| (nalazi na osnovu | | | |
| rezultata testova) | | | |
| +----------------------------+----------------+---------------+
| | Smanjen broj | Veoma često | 10,8% |
| | trombocita^(§) | (46,2%) | |
| +----------------------------+----------------+---------------+
| | Smanjenje nivoa | Veoma često | 9% |
| | hemoglobina^(§) | (43,9%) | |
+--------------------+----------------------------+----------------+---------------+
*Prema verziji 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene
događaje Nacionalnog instituta za kancer (NCI CTCAE).
†Zbirni termin koji uključuje više neželjenih reakcija na lijek.
±Zabilježen je jedan slučaj sindroma lize tumora uzrokovanog lijekom u
grupi liječenoj akalabrutinibom u ispitivanju ASCEND.
§Odnosi se na incidencu laboratorijskih nalaza, a ne prijavljenih
neželjenih reakcija.
¶ Navedeno kao gradus prema CTCAE kriterijumima.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Prekid lečenja i smanjenje doze zbog neželjenih reakcija
Od 1040 pacijenata liječenih lijekom Calquence u monoterapiji, njih 9,3%
prekinulo je liječenje zbog neželjenih reakcija. One su najčešće
uključivale pneumoniju, trombocitopeniju i dijareju. Smanjenja doze zbog
neželjenih reakcija zabilježena su kod 4,2% pacijenata. One su najčešće
uključivale reaktivaciju hepatitisa B, sepsu i dijareju.
Od 223 pacijenata liječenih lijekom Calquence u kombinovanoj terapiji,
njih 10,8% prekinulo je liječenje zbog neželjenih reakcija. One su
najčešće uključivale pneumoniju, trombocitopeniju i dijareju. Smanjenja
doze zbog neželjenih reakcija zabilježene su kod 6,7% pacijenata. One su
najčešće uključivale neutropeniju, dijareju i povraćanje.
Stariji pacijenti
Od 1040 pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima lijeka
Calquence u monoterapiji, njih 41% bilo je starije od 65 godina i mlađe
od 75 godina, dok je njih 22% imalo 75 ili više godina. Nijesu
zabilježene klinički značajne razlike u bezbjednosti ili efikasnosti
lijeka između pacijenata starosti ≥ 65 godina i onih mlađih od tog
uzrasta.
Od 223 pacijenta koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima lijeka
Calquence u kombinaciji sa obinutuzumabom, njih 47% bilo je starije od
65 godina i mlađe od 75 godina, dok je njih 26% imalo 75 ili više
godina. Nisu zabilježene klinički značajne razlike u bezbjednosti ili
efikasnosti lijeka između pacijenata starosti ≥ 65 godina i onih mlađih
od tog uzrasta.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema specifične terapije za predoziranje akalabrutinibom i nisu utvrđeni
simptomi predoziranja. U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo
pratiti zbog znakova i simptoma neželjenih reakcija, i uvesti
odgovarajuću sistemsku terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori proteinske kinaze
ATC kod: L01EL02
Mehanizam dejstva
Akalabrutinib je selektivan inhibitor Brutonove tirozinske kinaze (BTK).
BTK je molekul koji učestvuje u signalizaciji putem B-ćelijskih
antigenskih receptora i citokinskih receptora. U B-ćelijama,
signalizacija u kojoj učestvuje BTK zaslužna je za preživljavanje i
proliferaciju B-ćelija i neophodna je za ćelijsku adheziju, migraciju i
hemotaksu.
Akalabrutinib i njegov aktivni metabolit (ACP-5862) se kovalentnom vezom
vezuju za cisteinski ostatak na aktivnom mestu BTK i tako dovode do
ireverzibilne inaktivacije BTK uz minimalnu interakciju s elementima
izvan ciljnog mjesta.
Farmakodinamska dejstva
Kod pacijenata sa malignitetima B-ćelija koji su uzimali dozu
akalabrutiniba od 100 mg dva puta dnevno, medijana zauzetosti BTK
aktivnih mjesta u stanju dinamičke ravnoteže, koja je iznosila ≥ 95% u
perifernoj krvi, održala se tokom perioda od 12 sati, a rezultat toga
bila je inaktivacija BTK tokom cijelog preporučenog intervala doziranja.
Elektrofiziologija srca
Dejstvo akalabrutiniba na QTc interval ocenjivalo se kod 46 zdravih
muškaraca i žena u randomizovanom, dvostruko slijepom, detaljnom
ispitivanju dejstava na QT interval u kojem su se koristili placebo i
pozitivne kontrole. Kad se primjenjivao u supraterapijskim dozama koje
su bile četvorostruko veće od maksimalne preporučene doze, lijek
Calquence nije produžio QT/QTc interval u klinički značajnoj mjeri (≤ 10
ms) (vidjeti djelove 4.4, 4.8 i 5.3).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Pacijenti sa prethodno neliječenom HLL
Bezbjednost i efikasnost lijeka Calquence kod prethodno neliječene HLL
procijenjene su su u randomizovanom, multicentričnom, otvorenom
ispitivanju faze 3 (ELEVATE-TN) koje je obuhvatilo 535 pacijenata.
Pacijenti su uzimali lijek Calquence plus obinutuzumab, Calquence u
monoterapiji ili obinutuzumab plus hlorambucil. U ispitivanje ELEVATE-TN
bili su uključeni pacijenti starosti 65 ili više godina i oni od 18 do
65 godina s drugim istovremenim medicinskim stanjima.
Njih 27,9% imalo je klirens kreatinina (eng. creatinine clearance, CrCl)
<60 ml/min. Među pacijentima mlađim od 65 godina, kod njih 16,1%
medijana rezultata na skali CIRS-G iznosila je 8. Pacijenti uključeni u
ispitivanje mogli su da primaju antitrombotike. U ispitivanju nisu mogli
da učestvuju pacijenti kojima je bila potrebna antikoagulacija
varfarinom ili ekvivalentnim antagonistima vitamina K.
Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1:1 u jednu od 3 grupe kako
bi uzimali lijek
- Calquence plus obinutuzumab (Calquence+G): Calquence se primjenjivao u
dozi od 100 mg dva puta dnevno od 1. dana 1. ciklusa pa sve do
progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Obinutuzumab
se primenjivao od 1. dana 2. ciklusa tokom maksimalno 6. ciklusa
liječenja. Obinutuzumab se primenjivao u dozi od 1000 mg 1. i 2. dana
(100 mg 1. dana i 900 mg 2. dana) a zatim 8. i 15. dana 2. ciklusa, a
zatim u dozi od 1000 mg 1. dana 3–7. ciklusa liječenja. Svaki ciklus
je trajao 28 dana.
- Calquence u monoterapiji: Calquence se primjenjivao u dozi od 100 mg
dva puta dnevno sve do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive
toksičnosti.
- Obinutuzumab plus hlorambucil (GClb): Obinutuzumab i hlorambucil
primjenjivali su se tokom maksimalno 6 ciklusa liječenja. Obinutuzumab
se primjenjivao u dozi od 1000 mg 1. i 2. dana (100 mg 1. dana i 900
mg 2. dana) a zatim 8. i 15. dana 1. ciklusa, a zatim u dozi od 1000
mg 1. dana 2–6. ciklusa liječenja. Hlorambucil se primjenjivao u dozi
od 0,5 mg/kg 1. i 15. dana 1– 6. ciklusa liječenja. Svaki ciklus je
trajao 28 dana.
Pacijenti su bili stratifikovani prema statusu delecije 17p (prisutna
naspram odsutna), funkcionalnom ECOG statusu (0 ili 1 naspram 2) i
geografskom regionu (Sjeverna Amerika i Zapadna Evropa naspram ostalih).
Nakon potvrđene progresije bolesti 45 pacijenata koji su bili
randomizovani u grupu koja je primala GClb prešlo je na Calquence u
monoterapiji. U Tabeli 5 sažeto su prikazane početne demografske
karakteristike i karakteristike bolesti u ispitivanoj populaciji.
Tabela 5. Početne karakteristike pacijenata s prethodno neliječenim HLL
u ispitivanju ELEVATE-TN
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Karakteristika | Calquence | Calquence | Obinutuzumab |
| | plus | | |
| | | u | plus |
| | obinutuzumab | monoterapiji | hlorambucil |
| | | | N=177 |
| | N=179 | N=179 | |
+:============================+:=============+:=============+:=============+
| Starost, godine; medijana | 70 (41–88) | 70 (44–87) | 71 (46–91) |
| (raspon) | | | |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Muškarci % | 62 | 62 | 59,9 |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Bijelci; % | 91,6 | 95 | 93,2 |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Funkcionalni status ECOG | 94,4 | 92,2 | 94,4 |
| 0–1; % | | | |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Medijana vremena od | 30,5 | 24,4 | 30,7 |
| dijagnoze (mjeseci) | | | |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Velika tumorska masa uz | 25,7 | 38 | 31,1 |
| limfne čvorove ≥ 5 cm, % | | | |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Citogenetska | 9,5 | 8,9 | 9 |
| kategorija/FISH; % | | | |
| | 17,3 | 17,3 | 18,6 |
| Delecija 17p | | | |
| | 11,7 | 10,6 | 11,9 |
| Delecija 11q | | | |
| | 57,5 | 66,5 | 65,5 |
| Mutacija gena TP53 | | | |
| Nemutiran gen IGHV | 16,2 | 17,3 | 18,1 |
| | | | |
| Složen kariotip (≥ 3 | | | |
| aberacije) | | | |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Stadijum bolesti prema Rai | | | |
| klasifikaciji; % | | | |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+
| 0 | 1,7 | 0 | 0,6 |
| | | | |
| I | 30,2 | 26,8 | 28,2 |
| | | | |
| II | 20,1 | 24,6 | 27,1 |
| | | | |
| III | 26,8 | 27,9 | 22,6 |
| | | | |
| IV | 21,2 | 20,7 | 21,5 |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+
FISH = fluorescentna in situ hibridizacija
Primarni parametar praćenja bio je preživljavanje bez progresije bolesti
(engl. progression-free survival, PFS) u grupi koja je uzimala
Calquence+G u odnosu na onu koja je uzimala GClb prema procjeni
nezavisnog odbora za ocjenu na osnovu kriterijuma Međunarodne radne
grupe za hroničnu limfocitnu leukemiju (engl. International Workshop for
Chronic Lymphocytic Leukemia, IWCLL) iz 2008. godine, uzimajući u obzir
obrazloženje za limfocitozu povezanu s liječenjem (Cheson, 2012). Uz
medijanu od 28,3 mjeseca praćenja, rezultati za PFS prema ocjeni
nezavisnog odbora za ocjenu ukazali su na statistički značajno smanjenje
rizika od progresije bolesti ili smrti za 90% kod prethodno neliječenih
pacijenata sa HLL u grupi koja je uzimala Calquence+G u odnosu na onu
koja je uzimala GClb. Rezultati za efikasnost prikazani su u Tabeli 6.
Tabela 6. Rezultati za efikasnost prema ocjeni Nezavisnog odbora za
ocjenu kod pacijenata sa HLL u ispitivanju ELEVATE-TN
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Calquence plus | Calquence u | Obinutuzumab plus |
| | obinutuzumab N=179 | monoterapiji N=179 | hlorambucil N=177 |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| Preživljavanje bez progresije bolesti* |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Broj događaja (%) | 14 (7,8) | 26 (14,5) | 93 (52,5) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Progresija | 9 (5) | 20 (11,2) | 82 (46,3) |
| bolesti, n (%) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smrtni slučajevi | 5 (2,8) | 6 (3,4) | 11 (6,2) |
| (%) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana (95% CI), | NP | NP (34,2, NP) | 22,6 (20,2, 27,6) |
| mjeseci | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HR† (95% CI) | 0,10 (0,06, 0,17) | 0,20 (0,13, 0,30) | - |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| P-vrijednost | < 0,0001 | < 0,0001 | - |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 24-mjesečna | 92,7 (87,4, 95,8) | 87,3 (80,9, 91,7) | 46,7 (38,5, 54,6) |
| procjena, % | | | |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ukupno preživljavanje^(a) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smrtni slučajevi | 9 (5) | 11 (6,1) | 17 (9,6) |
| (%) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stopa rizika (95% | 0,47 (0,21, 1,06) | 0,60 (0,28, 1,27) | - |
| CI) † | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stopa najboljeg ukupnog odgovora* (CR + CRi + nPR + PR) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ORR, n (%) | 168 (93,9) | 153 (85,5) | 139 (78,5) |
| | | | |
| (95% CI) | (89,3, 96,5) | (79,6, 89,9) | (71,9, 83,9) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| P-vrijednost | <0,0001 | 0,0763 | - |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| CR, n (%) | 23 (12,8) | 1 (0,6) | 8 (4,5) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| CRi, n (%) | 1 (0,6) | 0 | 0 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| nPR, n (%) | 1 (0,6) | 2 (1,1) | 3 (1,7) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| PR, n (%) | 143 (79,9) | 150 (83,8) | 128 (72,3) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; HR (engl. hazard
ratio) = stopa rizika; NP = nije postignuto; CR (engl. complete
response) = potpun odgovor; CRi (engl. complete response with incomplete
blood count recovery) = potpun odgovor uz nepotpun oporavak broja krvnih
zrnaca; nPR (engl. nodular partial response) = djelimičan odgovor u
limfnim čvorovima; ORR (engl. overall response rate) = stopa ukupnog
odgovora; PR (engl. partial response) = djelimičan odgovor;
* Prema procjeni IRC
† Na osnovu stratifikovanog Koksovog modela proporcionalnih rizika
^(a) Medijana ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) nije
postignuta ni u jednoj od liječenih grupa.
[]Rezultati za PFS uz Calquence u kombinaciji s obinutuzumabom ili bez
njega bili su dosljedni u svim podgrupama pacijenata, uključujući one s
visokorizičnim karakteristikama. U visokorizičnoj populaciji sa HLL
(delecija 17p, delecija 11q, mutacija gena TP53 ili nemutiran IGHV), HR
za PFS uz Calquence u kombinaciji s obinutuzumabom ili bez njega u
odnosu na obinutuzumab plus hlorambucil iznosio je 0,08 (95% CI [0,04;
0,15]) odnosno 0,13 (95% CI [0,08; 0,21]).
+------------+------------------------------------------+--------------------------------------+
| | Calquence u monoterapiji | Calquence+G |
| +------------+------------+----------------+------------+------------+------------+
| | N | Stopa | 95% CI | N | Stopa | 95% CI |
| | | | | | | |
| | | rizika | | | rizika | |
+:===========+:===========+:===========+:===============+:===========+:===========+:===========+
| Svi | 179 | 0,20 | (0,13, 0,30) | 179 | 0,10 | (0,06, |
| ispitanici | | | | | | 0,17) |
+------------+------------+------------+----------------+------------+------------+------------+
| Delecija | 19 | 0,20 | (0,06, 0,64) | 21 | 0,13 | (0,04, |
| 17P | | | | | | 0,46) |
| | 160 | 0,20 | (0,12, 0,31) | 158 | 0,09 | (0,05, |
| Da | | | | | | 0,17) |
| | | | | | | |
| Ne | | | | | | |
+------------+------------+------------+----------------+------------+------------+------------+
| Mutacija | 19 | 0,15 | (0,05, 0,46) | 21 | 0,04 | (0,01, |
| gena TP53 | | | | | | 0,22) |
| | 160 | 0,20 | (0,12, 0,32) | 158 | 0,11 | (0,06, |
| Da | | | | | | 0,20) |
| | | | | | | |
| Ne | | | | | | |
+------------+------------+------------+----------------+------------+------------+------------+
| Delecija | 23 | 0,23 | (0,09, 0,61) | 25 | 0,10 | (0,03, |
| 17P | | | | | | 0,34) |
| | 156 | 0,19 | (0,11, 0,31) | 154 | 0,10 | (0,05, |
| ili/i | | | | | | 0,18) |
| mutacija | | | | | | |
| gena TP53 | | | | | | |
| | | | | | | |
| Da | | | | | | |
| | | | | | | |
| Ne | | | | | | |
+------------+------------+------------+----------------+------------+------------+------------+
| Mutacija | 58 | 0,69 | (0,31, 1,56) | 74 | 0,15 | (0,04, |
| gena IGHV | | | | | | 0,52) |
| | 119 | 0,11 | (0,07, 0,19) | 103 | 0,08 | (0,04, |
| Mutiran | | | | | | 0,16) |
| | | | | | | |
| Nemutiran | | | | | | |
+------------+------------+------------+----------------+------------+------------+------------+
| Delecija | 31 | 0,07 | (0,02, 0,22) | 31 | 0,09 | (0,03, |
| 11q | | | | | | 0,26) |
| | 148 | 0,26 | (0,16, 0,41) | 148 | 0,10 | (0,05, |
| Da | | | | | | 0,20) |
| | | | | | | |
| Ne | | | | | | |
+------------+------------+------------+----------------+------------+------------+------------+
| Složen | 31 | 0,10 | (0,03, 0,33) | 29 | 0,09 | (0,03, |
| | | | | | | 0,29) |
| kariotip | 117 | 0,27 | (0,16, 0,46) | 126 | 0,11 | (0,05, |
| | | | | | | 0,21) |
| Da | | | | | | |
| | | | | | | |
| Ne | | | | | | |
+------------+------------+------------+----------------+------------+------------+------------+
Tabela 7. Analiza PFS u podgrupama (ispitivanje ELEVATE-TN)
Što se tiče podataka o dugoročnoj primjeni, medijana praćenja bila je
58,2 mjeseca za grupu koja je primala Calquence+G, 58,1 mjesec za grupu
koja je primala Calquence i 58,2 mjeseca za grupu koja je primala GClb.
Medijana PFS koje je procjenio istraživač nije postignuta za lijek
Calquence+G i monoterapiju lijekom Calquence, dok je u grupi koja je
primala GClb bila 27,8 mjeseci. U vrijeme najnovijeg presjeka podataka,
ukupno 72 pacijenta (40,7%) koji su originalno randomizovani da primaju
GClb prešla su na monoterapiju lijekom Calquence. Medijana ukupnog
preživljavanja nije postignuta ni u jednoj grupi, uz ukupno 76 smrti: 18
(10,1%) u grupi koja je primala Calquence+G, 30 (16,8%) u grupi koja je
primala monoterapiju lijekom Calquence i 28 (15,8%) u grupi koja je
primala GClb.
Tabela 8. Rezultati za efikasnost prema oceni istraživača kod pacijenata
sa HLL (ELEVATE-TN)
+----------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| | Calquence plus | Monoterapija | Obinutuzumab plus |
| | obinutuzumab | lijekom Calquence | hlorambucil |
| | | | |
| | N = 179 | N = 179 | (n = 177) |
+================+=====================+=====================+=====================+
| Preživljavanje | |
| bez progresije | |
| bolesti | |
+----------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| Broj događaja | 27 (15,1) | 50 (27,9) | 124 (70,1) |
| (%) | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| PD, n (%) | 14 (7,8) | 30 (16,8) | 112 (63,3) |
+----------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| Smrtni | 13 (7,3) | 20 (11,2) | 12 (6,8) |
| slučajevi (%) | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| Medijana (95% | NR | NR (66,5, NR) | 27,8 (22,6, 33,2) |
| CI), mjeseci | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| HR^(†) (95% | 0,11 (0,07, 0,16) | 0,21 (0,15, 0,30) | - |
| CI) | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| Ukupno | |
| preživljavanje | |
+----------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| Smrtni | 18 (10,1) | 30 (16,8) | 28 (15,8) |
| slučajevi (%) | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| Stopa rizika | 0,55 (0,30, 0,99) | 0,98 (0,58, 1,64) | - |
| (95% CI) ^(†) | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+---------------------+
CI = interval pouzdanosti; HR = stopa rizika; NR = nije postignuto
^(*) interval pouzdanosti od 95% na osnovu Kaplan-Majerove procjene.
Procjena zasnovana na stratifikovanom Koksovom modelu proporcionalnih
rizika za stopu rizika (95% CI) stratifikovanog statusom delecije 17p
(da naspram ne)
Slika 1. Kaplan-Mejerova kriva za PFS prema oceni istraživača kod
pacijenata sa HLL (ELEVATE-TN) (populacija predviđena za lečenje)
[Dijagram, linijski dijagram Automatski generisan opis]
Vreme od randomizacije (mjeseci)
Preživljavanje bez progresije bolesti (%)
GClb
Calquence
Calquence+G
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Mjeseci 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 70
------------- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ---- ---- ---- ---- ---- ----
Calquence 179 167 163 158 156 155 153 150 149 146 142 141 137 135 133 130 129 124 120 93 63 39 22 6 1
Calquence+G 179 175 170 168 164 163 160 157 156 156 153 152 151 146 144 141 140 138 133 99 65 39 27 7 1
GClb 177 163 156 153 139 125 110 100 86 82 67 66 56 49 44 40 38 31 30 20 13 8 7 2 0
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Pacijenti sa HLL koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju
Bezbednost i efikasnost lijeka Calquence kod relapsne ili refraktorne
HLL ocjenjivane su u randomizovanom, multicentričnom, otvorenom
ispitivanju faze 3 (ASCEND) sa 310 pacijenata koji su primili najmanje
jednu prethodnu terapiju koja nije uključivala inhibitore BCL-2 ili
inhibitore B-ćelijskog receptora. Pacijenti su uzimali lijek Calquence u
monoterapiji ili idelalisib plus rituksimab odnosno bendamustin plus
rituksimab prema izboru istraživača. Pacijenti uključeni u ispitivanje
mogli su da primaju antitrombotike. U ispitivanju nisu mogli da
učestvuju pacijenti kojima je bila potrebna antikoagulacija varfarinom
ili ekvivalentnim antagonistima vitamina K.
Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1 : 1 za primanje jedne od
sledećih terapija:
- Calquence u dozi od 100 mg dva puta dnevno sve do progresije bolesti
ili pojave neprihvatljive toksičnosti ili
- Izbor istraživača:
- Idelalisib u dozi od 150 mg dva puta dnevno u kombinaciji s
rituksimabom, koji je primjenjen u dozi od 375 mg/m2 IV 1. dana
prvog ciklusa, nakon čega su usledile 4 doze od 500 mg/m2 IV svake 2
nedelje i još 3 doze svake 4 nedelje, što je činilo ukupno 8
infuzija
- Bendamustin u dozi od 70 mg/m² (1. i 2. dana svakog 28-dnevnog
ciklusa) u kombinaciji s rituksimabom (375 mg/m²/500 mg/m²) 1. dana
svakog 28-dnevnog ciklusa tokom najviše 6 ciklusa
Pacijenti su bili stratifikovani prema statusu delecije 17p (prisutna
naspram odsutna), funkcionalnom ECOG statusu (0 ili 1 naspram 2) i broju
prethodnih terapija (1–3 naspram ≥ 4). Nakon potvrđene progresije
bolesti 35 pacijenata koji su bili randomizovani za primanje idelalisiba
plus rituksimaba ili bendamustina plus rituksimaba prema izboru
istraživača prešlo je na Calquence. U tabeli 9 sažeto su prikazane
početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti u studijskoj
populaciji.
Tabela 9. Početne karakteristike pacijenata sa HLL (ASCEND)
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| Karakteristika | Monoterapija | Idelalisib + |
| | lijekom | rituksimab ili |
| | Calquence | bendamustin + |
| | | rituksimab prema |
| | N = 155 | izboru |
| | | istraživača |
| | | |
| | | N = 155 |
+==================================+:=============:+:=================:+
| Starost, godine; medijana | 68 (32–89) | 67 (34–90) |
| (raspon) | | |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| Muškarci; % | 69,7 | 64,5 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| Belci; % | 93,5 | 91,0 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| Funkcionalni status ECOG; % | | |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| 0 | 37,4 | 35,5 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| 1 | 50,3 | 51,0 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| 2 | 12,3 | 13,5 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| Medijana vremena od dijagnoze | 85,3 | 79,0 |
| (mjeseci) | | |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| Velika tumorska masa uz limfne | 49,0 | 48,4 |
| čvorove ≥ 5 cm, % | | |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| Medijana broja prethodnih | 1 (1 – 8) | 2 (1 – 10) |
| terapija za HLL (raspon) | | |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| Broj prethodnih terapija za HLL; | | |
| % | | |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| 1 | 52,9 | 43,2 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| 2 | 25,8 | 29,7 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| 3 | 11,0 | 15,5 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| ≥ 4 | 10,3 | 11,6 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| Citogenetska kategorija/FISH; % | | |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| Delecija 17p | 18,1 | 13,5 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| Delecija 11q | 25,2 | 28,4 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| TP53 mutacija | 25,2 | 21,9 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| Nemutiran IGHV | 76,1 | 80,6 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| Složen kariotip (≥ 3 | 32,3 | 29,7 |
| aberacije) | | |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| Stadijum bolesti prema Rai | | |
| klasifikaciji; % | | |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| 0 | 1,3 | 2,6 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| I | 25,2 | 20,6 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| II | 31,6 | 34,8 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| III | 13,5 | 11,6 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| IV | 28,4 | 29,7 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
Primarna krajnja tačka bio je PFS prema ocjeni Nezavisnog odbora za
ocjenu IWCLL kriterijuma iz 2008. godine, uzimajući u obzir obrazloženje
za limfocitozu povezanu s liječenjem (Cheson, 2012). Nakon medijane
praćenja od 16,1 mjeseca, PFS u grupi liječenoj lijekom Calquence ukazao
je na statistički značajno smanjenje rizika od smrti ili progresije
bolesti za 69%. Rezultati za efikasnost prikazani su u tabeli 10. Na
slici 2 prikazana je Kaplan-Mejerova kriva za PFS.
Tabela 10. Rezultati za efikasnost prema oceni Nezavisnog odbora za
ocjenu kod pacijenata sa HLL (ASCEND)
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Monoterapija lijekom | Idelalisib + rituksimab |
| | Calquence | ili bendamustin + |
| | | rituksimab prema izboru |
| | N = 155 | istraživača |
| | | |
| | | N = 155 |
+===========================+=========================+=========================+
| Preživljavanje bez progresije bolesti^(*) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 27 (17,4) | 68 (43,9) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PD, n (%) | 19 (12,3) | 59 (38,1) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smrtni slučajevi (%) | 8 (5,2) | 9 (5,8) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (95% CI), | NR | 16,5 (14,0, 17,1) |
| mjjeseci | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR^(†) (95% CI) | 0,31 (0,20, 0,49) |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| P-vrednost | <0,0001 |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 15-mesečna procjena, % | 82,6 (75,0, 88,1) | 54,9 (45,4, 63,5) |
| (95% CI) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno preživljavanje^(a) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smrtni slučajevi (%) | 15 (9,7) | 18 (11,6) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa rizika (95% CI) | 0,84 (0,42, 1,66) | - |
| ^(†) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa najboljeg ukupnog odgovora^(*) (CR + CRi + nPR + PR)** |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ORR, n (%) | 126 (81,3) | 117 (75,5) |
| | | |
| (95% CI) | (74,4, 86,6) | (68,1, 81,6) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| P-vrednost | 0,2248 | - |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CR, n (%) | 0 | 2 (1,3) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PR, n (%) | 126 (81,3) | 115 (74,2) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Trajanje odgovora (DoR) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (95% CI), | NR | 13,6 (11,9, NR) |
| mjeseci | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CI = interval pouzdanosti; HR = stopa rizika; NR = nije postignuto; CR = |
| potpun odgovor; CRi = potpun odgovor uz nepotpun oporavak broja krvnih |
| zrnaca; nPR = delimičan odgovor u limfnim čvorovima; ORR = stopa ukupnog |
| odgovora; PR = delimičan odgovor; PD = progresivna bolest |
| |
| ^(*) Prema procjeni IRC |
| |
| ^(a) Medijana ukupnog preživljavanja nije postignuta ni u jednoj od liječenih |
| grupa. P < 0,6089 za OS. |
| |
| ** CRi i nPR imaju vrednost 0. |
| |
| ^(†) Na osnovu stratifikovanog Koksovog modela proporcionalnih rizika |
+-------------------------------------------------------------------------------+
Slika 2. Kaplan-Meier-ova kriva za PFS prema ocjeni Nezavisnog odbora za
ocjenu kod pacijenata sa HLL u ispitivanju ASCEND (populacija predviđena
za liječenje)
[]
Preživljavanje bez progresije bolesti (%)
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj pacijenata u riziku |
+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+
| Meseci | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 |
+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+
| Calquence | 155 | 153 | 153 | 149 | 147 | 146 | 145 | 143 | 143 | 139 | 139 | 137 | 118 | 116 | 73 | 61 | 60 | 25 | 21 | 21 | 1 | 1 | 1 | 0 |
+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+
| Izbor istraživača | 155 | 150 | 150 | 146 | 144 | 142 | 136 | 130 | 129 | 112 | 105 | 101 | 82 | 77 | 56 | 44 | 39 | 18 | 10 | 8 | 0 | | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+
Rezultati za PFS uz Calquence bili su dosledni u svim podgrupama
pacijenata, uključujući one s visokorizičnim karakteristikama. U
visokorizičnoj populaciji sa HLL (delecija 17p, delecija 11q, mutacija
gena TP53 ili nemutiran IGHV), HR za PFS bio je 0,27 [95% CI (0,17,
0,44)].
Tabela 11. Analiza PFS na osnovu procjene Nezavisnog odbora za ocenu u
podgrupama (studija ASCEND)
+---------------------------+------------------------------------------------------+
| | Monoterapija lijekom Calquence |
| +----------------+----------------+--------------------+
| | N | Stopa rizika | 95% CI |
+:=========================:+:==============:+:==============:+:==================:+
| Svi ispitanici | 155 | 0,30 | (0,19, 0,48) |
+---------------------------+----------------+----------------+--------------------+
| Del 17P | 28 | 0,21 | (0,07, 0,68) |
| | | | (0,21, 0,54) |
| Da | 127 | 0,33 | |
| | | | |
| Ne | | | |
+---------------------------+----------------+----------------+--------------------+
| TP53 mutacija | 39 | 0,24 | (0,11, 0,56) |
| | | | (0,20, 0,57) |
| Da | 113 | 0,33 | |
| | | | |
| Ne | | | |
+---------------------------+----------------+----------------+--------------------+
| Del 17P ili TP53 mutacija | 45 | 0,21 | (0,09, 0,48) |
| | | | (0,21, 0,61) |
| Da | 108 | 0,36 | |
| | | | |
| Ne | | | |
+---------------------------+----------------+----------------+--------------------+
| IGHV mutacija | 33 | 0,32 | (0,11, 0,94) |
| | | | (0,19, 0,52) |
| Mutiran | 118 | 0,32 | |
| | | | |
| Nemutiran | | | |
+---------------------------+----------------+----------------+--------------------+
| Del 11q | 39 | 0,28 | (0,11, 0,70) |
| | | | (0,19, 0,53) |
| Da | 116 | 0,31 | |
| | | | |
| Ne | | | |
+---------------------------+----------------+----------------+--------------------+
| Složen kariotip | 50 | 0,32 | (0,16, 0,63) |
| | | | (0,12, 0,44) |
| Da | 97 | 0,23 | |
| | | | |
| Ne | | | |
+---------------------------+----------------+----------------+--------------------+
U konačnoj analizi, sa medijanom praćenja od 46,5 mjeseci za Calquence i
45,3 mjeseca za IR/BR, primjećeno je smanjenje rizika od progresije
bolesti ili smrti po procjeni istraživača od 72% za pacijente u grupi
koja je primala lijek Calquence. Medijana PFS koje je procjenio
istraživač nije postignuta u grupi liječenoj lijekom Calquence, dok je u
onoj koja je primala IR/BR bila 16,8 mjeseci. Rezultati efikasnosti
prema ocjeni istraživača (INV) prikazani su u tabeli 12. Na slici 3
prikazana je Kaplan-Mejerova kriva za PFS koje je procijenio istraživač.
Tabela 12. Rezultati efikasnosti prilikom konačne analize prema ocjeni
istraživača kod pacijenata sa HLL (ASCEND)
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Monoterapija lijekom | Idelalisib + rituksimab |
| | Calquence | ili bendamustin + |
| | | rituksimab prema izboru |
| | N = 155 | istraživača |
| | | |
| | | N = 155 |
+=========================+=========================+=========================+
| Preživljavanje bez progresije bolesti^(*) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 62 (40,0) | 119 (76,8) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PD, n (%) | 43 (27,7) | 102 (65,8) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smrtni slučajevi (%) | 19 (12,3) | 17 (11,0) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (95% CI), | NR | 16,8 (14,1, 22,5) |
| mjeseci | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR^(†) (95% CI) | 0,28 (0,20, 0,38) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje^(a) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smrtni slučajevi (%) | 41 (26,5) | 54 (34,8) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa rizika (95% CI) | 0,69 (0,46, 1,04) | - |
| ^(†) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CI = interval pouzdanosti; HR = stopa rizika; NR = nije postignuto; |
| PD=progresivna bolest |
| |
| ^(*) Prema procjeni INV |
| |
| ^(a) Medijana ukupnog preživljavanja P = 0,0783 za ukupno preživljavanje. |
| |
| ^(†) Na osnovu stratifikovanog Koksovog modela proporcionalnih rizika |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Slika 3. Kaplan-Mejerova kriva za PFS prema procjeni istraživača
prilikom konačne analize kod pacijenata sa HLL (ASCEND)
[Dijagram, linijski dijagram Automatski generisan opis]
Preživljavanje bez progresije bolesti (%)
Izbor istraživača
Calquence
Vreme od randomizacije (mjeseci)
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Mjeseci 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54
------------- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ----
Calquence 155 151 143 139 133 128 121 117 111 110 100 94 85 80 79 52 21 4 0
Izbor 155 147 138 118 95 76 66 62 52 42 35 32 28 26 23 12 5 0
istraživača
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Rezultati za PFS na osnovu procjene istraživača u konačnoj analizi za
Calquence bili su dosledni u svim podgrupama, uključujući one sa
visokorizičnim karakteristikama i bili su u skladu sa primarnom
analizom.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove ukinula je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Calquence u svim podgrupama pedijatrijske populacije
za liječenje HLL (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj
primeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika akalabrutiniba i njegovog aktivnog metabolita (ACP-5862)
ispitivana je kod zdravih ispitanika i pacijenata sa malignitetima
B-ćelija. Akalabrutinib pokazuje proporcionalnost dozi, a i
akalabrutinib i ACP-5862 imaju gotovo linearnu farmakokinetiku u rasponu
doza od 75 do 250 mg. Populacijsko farmakokinetičko modeliranje ukazuje
na to da je farmakokinetika akalabrutiniba i ACP-5862 slična među
pacijentima s različitim malignitetima B-ćelija. Kod primjene
preporučene doze od 100 mg dva puta dnevno kod pacijenata s
malignitetima B-ćelija (uključujući HLL) geometrijska srednja vrijednost
24-časovne površine ispod krive koncentracije lijeka u plazmi tokom
vrijemena (AUC24h) i maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) u stanju
dinamičke ravnoteže iznosile su 1679 ng•h/mL odnosno 438 ng/ml za
akalabrutinib i 4166 ng•h/ml odnosno 446 ng/ml za ACP-5862.
Pokazano je da su tablete lijeka Calquence i kapsule lijeka Calquence
bioekvivalentne. Tablete lijeka Calquence sadrže akalabrutinib maleata
oblik soli akalabrutiniba koji pokazuje veću rastvorljivost pri visokoj
pH od baze akalabrutiniba, a to je aktivni sastojak kapsula lijeka
Calquence. Tablete lijeka Calquence stoga imaju bolju resorpciju kada se
kombinuju sa agensima za smanjenje kiselosti.
Resorpcija
Vrijeme do postizanja vršnih koncentracija u plazmi (Tmax) iznosilo je
0,5–1,5 sati za akalabrutinib i 1,0 sat za ACP-5862. Apsolutna
bioraspoloživost lijeka Calquence iznosila je 25%.
Uticaj hrane na akalabrutinib
Kod zdravih ispitanika primjena jedne doze od 100 mg akalabrutiniba uz
visokokaloričan obrok s velikim udjelom masti (približno 918 kalorija,
59 grama ugljenih hidrata, 59 grama masti i 39 grama proteina) nije
uticala na srednju vrijednost AUC u poređenju s primjenom natašte.
Odgovarajuća vrijednost Cmax smanjila se za 69%, a vrijednost Tmax
povećala se za 1–2 sata.
Distribucija
Reverzibilno vezivanje za proteine u ljudskoj plazmi iznosilo je 99,4%
za akalabrutinib i 98,8% za ACP-5862. Srednja vrijednost odnosa
koncentracija u krvi i plazmi in vitro iznosila je 0,8 za akalabrutinib
i 0,7 za ACP-5862. Srednja vrijednost volumena distribucije
akalabrutiniba u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) iznosila je približno
34 L.
Biotransformacija/metabolizam
Akalabrutinib se in vitro metaboliše prvenstveno posredstvom enzima
CYP3A, a u manjoj mjeri konjugacijom s glutationom i hidrolizom amida.
Utvrđeno je da je glavni metabolit lijeka u plazmi ACP-5862, koji se
dalje metaboliše prvenstveno oksidacijom u kojoj posreduje CYP3A, pri
čemu je geometrijska srednja vrijednost izloženosti (AUC) približno 2–3
puta veća od izloženosti akalabrutinibu. ACP-5862 je približno 50%
slabiji od akalabrutiniba s obzirom na inhibiciju BTK.
Ispitivanja in vitro pokazuju da akalabrutinib ne inhibira CYP1A2,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 ni UGT2B7 pri klinički
značajnim koncentracijama i da nije vjerovatno da će uticati na klirens
supstrata tih CYP enzima.
Ispitivanja in vitro pokazuju da ACP-5862 ne inhibira CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 ni UGT2B7 pri klinički
značajnim koncentracijama i da nije verovatno da će uticati na klirens
supstrata tih CYP enzima.
Interakcija sa proteinima transporterima
Ispitivanja in vitro pokazuju da su akalabrutinib i ACP-5862 supstrati
P-gp i BCRP. Međutim, nije vjerovatno da će istovremena primjena s
inhibitorima BCRP dovesti do klinički važnih interakcija između ljekova.
Istovremena primjena s inhibitorom OATP1B1/1B3 (jedna doza od 600 mg
rifampina) povećala je Cmax akalabrutiniba 1,2 puta, a njegov AUC 1,4
puta (N=24, zdravi ispitanici), što nije klinički značajno.
Ni akalabrutinib ni ACP-5862 ne inhibiraju P-gp, OAT1, OAT3, OCT2,
OATP1B1, OATP1B3 i
MATE2-K pri klinički značajnim koncentracijama. Pri klinički značajnim
koncentracijama akalabrutinib može da inhibira BCRP u crijevima, dok
ACP-5862 može da inhibira MATE1 (vidjeti dio 4.5). Akalabrutinib ne
inhibira MATE1, a ACP-5862 ne inhibira BCRP pri klinički značajnim
koncentracijama.
Eliminacija
Nakon peroralne primjene jedne doze od 100 mg akalabrutiniba, terminalno
poluvrijeme eliminacije (t1/2) akalabrutiniba iznosilo je 1,4 sata.
Vrijednost t_(1/2) njegovog aktivnog metabolita ACP-5862 bilo je
približno 6,6 sati.
Srednja vrijednost prividnog klirensa nakon peroralne primjene (CL/F)
kod pacijenata s malignitetima B-ćelija iznosila je 134 L/h za
akalabrutinib i 22 L/h za ACP-5862.
Nakon primjene jedne doze od 100 mg radioaktivno označenog [¹⁴C]
akalabrutiniba kod zdravih ispitanika, 84% doze pronađeno je u fecesu, a
12% u mokraći, dok se manje od 2% doze izlučilo u obliku neizmjenjenog
akalabrutiniba.
Specijalne populacije
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, starost (> 18 godina),
pol, rasa (bijelci, crnci) i tjelesna masa nisu imale klinički značajnih
uticaja na farmakokinetiku akalabrutiniba i njegovog aktivnog metabolita
(ACP-5862).
Pedijatrijska populacija
Nijesu sprovedena ispitivanja farmakokinetike lijeka Calquence kod
pacijenata mlađih od 18 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Akalabrutinib se minimalno eliminiše putem bubrega. Nije sprovedeno
farmakokinetičko ispitivanje kod pacijenata s oštećenjem funkcije
bubrega.
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, nije uočena klinički
značajna razlika u farmakokinetici kod 408 ispitanika s blagim
oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 60 – 89 ml/min/1,73 m² na osnovu
procjene MDRD) i 109 ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
(eGFR 30 – 59 ml/min/1,73 m²) u odnosu na 192 ispitanika s normalnom
funkcijom bubrega (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). Farmakokinetika
akalabrutiniba nije opisana kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije
bubrega (eGFR < 29 ml/min/1,73 m²) ni kod onih s oštećenjem funkcije
bubrega koje zahtijeva dijalizu. Pacijenti s nivoima kreatinina > 2,5 x
GGN prema kriterijumima zdravstvene ustanove nisu bili uključeni u
klinička ispitivanja (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Akalabrutinib se metaboliše u jetri. U posebnim ispitivanjima primjene
kod oštećenja funkcije jetre, izloženost akalabrutinibu (AUC) bila je
1,9 puta veća kod ispitanika s blagim (n=6) (Child-Pugh A), 1,5 puta
veća kod pacijenata s umjerenim (n=6) (Child-Pugh B) i 5,3 puta veća kod
pacijenata s teškim (n=8) (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre u
odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom jetre (n=6). Kod ispitanika s
umjerenim oštećenjem funkcije jetre lijek nije značajno uticao na
markere relevantne za sposobnost eliminacije ljekova, pa je dejstvo
umjerenog oštećenja funkcije jetre u tom ispitivanju verovatno bilo
potcijenjeno. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, nije uočena
klinički značajna razlika između ispitanika s blagim (n=79) ili
umjerenim (n=6) oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin 1,5 - 3 x
GGN uz bilo koju vrijednost AST) i ispitanika s normalnom (n=613)
funkcijom jetre (ukupan bilirubin i AST unutar normalnog raspona)
(vidjeti dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kancerogenost
Ispitivanja kancerogenosti sa akalabrutinibom nisu izvršena.
Genotoksičnost/mutagenost/fototoksičnost
Akalabrutinib nije bio mutagen na bakterijskom testu reverzne mutacije,
testu hromozomskih aberacija in vitro ni mikronukleusnom testu na
kostnoj srži miševa in vivo.
Akalabrutinib se pokazao potencijalno fototoksičnim na testu
fototoksičnosti in vitro na liniji ćelija 3T3 (vidjeti dio 4.4).
Toksičnost nakon primjene ponovljenih doza
Kod pacova su pri svim nivoima doza uočena mikroskopska dejstva na
pankreas (krvarenje/pigmentacija/upala/fibroza ostrvaca) minimalne do
blage težine. U ispitivanjima u trajanju do 6 mjeseci uočena su dejstva
minimalne do blage težine na bubrezima (tubularna bazofilija, tubularna
regeneracija i upala) kod primjene doze kojom se postiže nivo
izloženosti pri kojoj nisu uočena štetna dejstva (eng. No Observed
Advijerse Effect Level, NOAEL), a koja je kod pacova iznosila 30 mg/kg
na dan. Srednja vrijednost izloženosti (AUC) kod primjene doza kojima se
postiže NOAEL kod mužjaka i ženki pacova bila je 0,6 odnosno 1 put veća
od kliničke izloženosti koja se postiže primjenom preporučene doze od
100 mg dva puta dnevno. Doza kojom se postiže najniži nivo izloženosti
pri kojem su uočena štetna dejstva (engl. Lowest Observed Advijerse
Effect Level, LOAEL) u vidu reverzibilnih dejstava na bubrege (umjerena
tubularna degeneracija) i jetru (nekroza pojedinačnih hepatocita) u
ispitivanjima hronične primjene kod pacova iznosila je 100 mg/kg dnevno
i njom je postignuta izloženost 4,2 puta veća od kliničke izloženosti
koja se postiže primjenom preporučene doze od 100 mg dva puta dnevno. U
ispitivanjima kod pasa u trajanju od 9 mjeseci NOAEL je iznosio 10 mg/kg
dnevno, što odgovara izloženosti 3 puta većoj od kliničkog AUC pri
preporučenoj kliničkoj dozi. Kod pasa su pri dozi od 30 mg/kg dnevno
(izloženost 9 puta veća od kliničkog AUC) uočene minimalna tubularna
degeneracija u bubrezima, blaga smanjenja težine slezine i prolazna
minimalna do blaga povećanja mase eritrocita i porast vrijednosti ALT i
ALP. Toksična dejstva na srce kod pacova (krvarenje, upala, nekroza
miokarda) i pasa (perivaskularna/vaskularna upala) uočena su samo kod
životinja koje su uginule tokom ispitivanja pri dozama većim od
maksimalne podnošljive doze (MTD). Izloženost kod pacova i pasa sa
dejstvom na srce bila je najmanje 6,8 odnosno 25 puta veća od kliničkog
AUC. Reverzibilnost dejstva na srce nije se mogla ocjeniti jer je ona
uočena samo kod primjene doza većih od maksimalne podnošljive doze.
Reproduktivna toksikologija
Nisu uočena dejstva na plodnost mužjaka i ženki pacova pri nivoima
izloženosti 10 odnosno 9 puta većim od kliničkog AUC pri preporučenoj
dozi.
Kod skotnih ženki pacova nisu uočena dejstva na embriofetalni razvoj i
preživljavanje pri nivoima izloženosti (AUC) približno 9 puta većim od
onih koje se postižu kod pacijenata primjenom preporučene doze od 100 mg
dva puta dnevno. U dva ispitivanja dejstva na reprodukciju pacova uočena
je distocija (dugotrajan/otežan okot) pri izloženosti > 2,3 puta većoj
od kliničke izloženosti koja se postiže primjenom doze od 100 mg dva
puta dnevno. Utvrđeno je prisustvo akalabrutiniba i njegovog aktivnog
metabolita u plazmi ploda pacova. Akalabrutinib i njegov aktivni
metabolit bili su prisutni u mlijeku ženki pacova u laktaciji.
U ispitivanju embriofetalnih dejstava na skotnim ženkama zečeva uočene
su smanjena tjelesna masa ploda i odloženo okoštavanje pri nivoima
izloženosti toksičnim za majku koje su bile 2,4 puta veće od AUC kod
ljudi pri preporučenoj dozi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
Manitol (E421)
Mikrokristalna celuloza (E460)
Hidroksipropil celuloza, nisko supstituisana (E463)
Natrijum stearil fumarat
Film tablete
Hipromeloza (E464)
Kopovidon
Titan dioksid (E171)
Makrogol
Trigliceridi, srednje dužine lanca
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Calquence, 100 mg, 56 film tableta
Unutrašnje pakovanje je aluminijumski blister sa simbolima sunca/mjeseca
koji sadrži 8 film tableta. Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija u
kojoj se nalazi 7 blistera sa po 8 film tableta i Uputstvo za lijek.
Calquence, 100 mg, 60 film tableta
Unutrašnje pakovanje je aluminijumski blister sa simbolima sunca/mjeseca
koji sadrži 10 film tableta. Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija u
kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 film tableta i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal odlažu se u skladu sa
lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glorarij d.o.o.
Vojisavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Calquence, film tableta, 100 mg, blister, 56 (7x8) film tableta:
2030/24/4436 - 8277
Calquence, film tableta, 100 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
2030/24/4437 - 8278
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
14.09.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Calquence, 100 mg, film tableta
INN: akalabrutinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 100 mg akalabrutiniba (u obliku akalabrutinib
maleata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Narandžasta, ovalna, bikonveksna tableta veličine 7,5 x 13 mm, s
utisnutom oznakom „ACA 100“ na jednoj strani i bez oznaka na drugoj
strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Calquence je u monoterapiji ili u kombinaciji s obinutuzumabom
indikovan za liječenje prethodno neliječenih odraslih pacijenata s
hroničnom limfocitnom leukemijom (HLL).
Lijek Calquence je u monoterapiji indikovan za liječenje odraslih
pacijenata s hroničnom limfocitnom leukemijom (HLL) koji su primili
najmanje jednu prethodnu terapiju.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje ovim lijekom treba da započne i nadgleda ljekar sa iskustvom u
primjeni ljekova protiv kancera.
Doziranje
Preporučena doza je 100 mg akalabrutiniba dva puta dnevno (što odgovara
ukupnoj dnevnoj dozi od 200 mg). Za informacije o preporučenom doziranju
obinutuzumaba pogledajte informacije o propisivanju lijeka obinutuzumab.
Interval između primjene dvije doze iznosi približno 12 sati.
Liječenje lijekom Calquence treba nastaviti do progresije bolesti ili
pojave neprihvatljive toksičnosti.
Podešavanje doze
Neželjene reakcije
Preporuke za podešavanje doze lijeka Calquence u slučaju neželjenih
reakcija ≥ 3.gradusa navedene su u Tabeli 1.
Tabela 1. Preporuke u vezi s podešavanjem doze u slučaju neželjenih
reakcija*
+--------------------+------------+------------------------------------+
| Neželjena reakcija | Pojava | Modifikacija doze |
| | neželjene | |
| | reakcije | (početna doza = 100 mg približno |
| | | svakih 12 sati) |
+:===================+:===========+:===================================+
| Trombocitopenija | Prva i | Pivremeno prekinuti liječenje |
| gradusa 3 praćena | druga | lijekom Calquence. |
| krvarenjem, | | |
| | | Nakon što se toksičnost ublaži do |
| trombocitopenija | | gradusa 1 ili početnog nivoa, |
| gradusa 4 | | liječenje lijekom Calquence može |
| | | se nastaviti u dozi od 100 mg |
| ili | | približno svakih 12 sati. |
| | | |
| neutropenija | | |
| gradusa 4 koja | | |
| traje duže od 7 | | |
| dana | | |
| | | |
| Nehematološke | | |
| toksičnosti | | |
| gradusa 3 ili | | |
| višeg | | |
| +------------+------------------------------------+
| | Treća | Privremeno prekinuti liječenje |
| | | lijekom Calquence. |
| | | |
| | | Nakon što se toksičnost ublaži do |
| | | gradusa 1 ili |
| | | |
| | | početnog nivoa, liječenje lijekom |
| | | Calquence može se nastaviti uz |
| | | smanjenu učestalost primjene, tj. |
| | | 100 mg jednom dnevno. |
| +------------+------------------------------------+
| | Četvrta | Trajno obustaviti liječenje |
| | | lijekom Calquence |
+--------------------+------------+------------------------------------+
*Gradus neželjenih reakcija utvrđen je na osnovu verzije 4.03
Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene reakcije Nacionalnog
instituta za kancer (engl. National Cancer Institute Common Terminology
Criteria for Advijerse Events, NCI CTCAE).
Interakcije
Preporuke za primjenu lijeka Calquence zajedno s inhibitorima ili
induktorima CYP3A navedene su u Tabeli 2 (vidjeti dio 4.5).
Tabela 2. Primjena u kombinaciji s inhibitorima ili induktorima CYP3A
+------------+------------------+-----------------------------------------+
| | Istovremeno | Preporuke za primjenu lijeka Calquence |
| | primijenjen | |
| | lijek | |
+:===========+:================:+:========================================+
| CYP3A | Snažan inhibitor | Izbjegavati istovremenu primjenu. |
| | CYP3A | |
| inhibitori | | Ako će se navedeni inhibitori |
| | | koristiti kratkoročno (kao što su |
| | | |
| | | ljekovi za liječenje infekcije do |
| | | sedam dana), primjenu |
| | | |
| | | lijeka Calquence treba privremeno |
| | | prekinuti. |
| +------------------+-----------------------------------------+
| | Umjeren | Nema podešavanja doze. Pacijente koji |
| | inhibitor CYP3A | uzimaju umjerene inhibitore CYP3A |
| | | treba pažljivo pratiti zbog mogućih |
| | | neželjenih reakcija. |
| +------------------+-----------------------------------------+
| | Slab inhibitor | Nije potrebno podešavati dozu. |
| | CYP3A | |
+------------+------------------+-----------------------------------------+
| CYP3A | Snažan induktor | Izbjegavati istovremenu primjenu. |
| | CYP3A | |
| induktori | | |
+------------+------------------+-----------------------------------------+
Tablete akalabrutiniba se mogu davati istovremeno sa sredstvima za
smanjenje želudačne kiseline (inhibitori protonske pumpe, antagonisti
H2-receptora, antacidi), za razliku od kapsula akalabrutiniba koje
pokazuju smanjenu resorpciju kada se daju sa sredstvima za smanjenje
kiseline (videti odeljak 4.5).
Propuštena doza
Ako pacijent propusti dozu lijeka Calquence za više od 3 sata, treba ga
uputiti da sljedeću dozu uzme u uobičajeno vrijeme. Ne smije se uzeti
dvostruka doza lijeka Calquence kako bi se nadoknadila propuštena doza.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (uzrasta ≥ 65
godina starosti) (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedena posebna klinička ispitivanja kod pacijenata s
oštećenjem funkcije bubrega. U sklopu kliničkih ispitivanja lijeka
Calquence liječeni su pacijenti s blagim ili umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata s
blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina >
30 ml/min). Potrebno je održavati odgovarajuću hidrataciju i periodično
pratiti nivo kreatinina u serumu. Lijek Calquence se kod pacijenata s
teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min)
smije primjenjivati samo ako korist nadmašuje rizik liječenja i te
pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih znakova toksičnosti. Nema
podataka o primjeni kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega
ni pacijenata na dijalizi (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata s blagim ili
umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A, Child-Pugh B ili nivo
ukupnog bilirubina 1,5 – 3 puta iznad gornje granice normale [GGN] uz
bilo koju vrijednost AST). Međutim, pacijente s umjerenim oštećenjem
funkcije jetre treba pažljivo pratiti zbog mogućih znakova toksičnosti.
Primjena lijeka Calquence ne preporučuje se kod pacijenata s teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C ili nivo ukupnog bilirubina > 3
x GGN uz bilo koju vrijednost AST) (vidjeti dio 5.2).
Teška bolest srca
Pacijenti sa teškom kardiovaskularnom bolešću nijesu mogli učestvovati u
kliničkim ispitivanjima lijeka Calquence.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Calquence još nisu utvrđene kod djece i
adolescenata uzrasta od 0 do 18 godina. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Calquence namijenjen je za oralnu primjenu. Tablete se moraju
progutati cijele s vodom u približno isto vrijeme svakog dana, a mogu se
uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 4.5). Tablete se ne smiju
žvakati, mrviti, rastvarati ili dijeliti.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Krvarenje
Kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su primali lijek
Calquence u monoterapiji ili u kombinaciji s obinutuzumabom zabilježena
su značajna krvarenja, uključujući krvarenje u centralnom nervnom
sistemu i gastrointestinalno krvarenje, od kojih su neka imala smrtni
ishod. Ti događaji su zabilježeni i kod pacijenata s trombocitopenijom i
kod onih bez trombocitopenije. Sveukupno su krvarenja bila manje teški
događaji koji su uključivali nastanak modrica i petehije (vidjeti dio
4.8).
Mehanizam u pozadini događaja krvarenja nije sasvim razjašnjen.
Rizik od krvarenja može biti povećan kod pacijenata koji primaju
antitrombotike. Kod primjene antitrombotika treba postupati uz oprez i
razmotriti dodatno praćenje zbog mogućih znakova krvarenja kad je
njihova istovremena primjena medicinski neophodna. Varfarin ili drugi
antagonisti vitamina K ne smiju se primjenjivati istovremeno s lijekom
Calquence.
Potrebno je razmotriti odnos koristi i rizika privremenog prekida
primjene lijeka Calquence tokom najmanje 3 dana prije i posle hirurškog
zahvata.
Infekcije
Kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su uzimali lijek
Calquence u monoterapiji ili u kombinaciji s obinutuzumabom zabilježene
su ozbiljne infekcije (bakterijske, virusne ili gljivične), uključujući
i događaje sa smrtnim ishodom. Te su se infekcije pretežno javljale bez
neutropenije gradusa 3 ili 4, dok je neutropenijska infekcija
zabilježena kod 1,9% svih pacijenata. Zabilježene su infekcije
uzrokovane reaktivacijom virusa hepatitisa B (HBV) i herpesa zostera,
aspergiloza i progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
(vidjeti dio 4.8).
Reaktivacija virusa
Kod pacijenata koji su uzimali lijek Calquence zabilježeni su slučajevi
reaktivacije virusa hepatitisa B. Prije početka liječenja lijekom
Calquence treba utvrditi status infekcije virusom hepatitisa B (HBV).
Ako pacijent ima pozitivan serološki nalaz na hepatitis B, prije početka
liječenja potrebno je konsultovati specijalistu za liječenje bolesti
jetre a stanje pacijenta pratiti i liječiti u skladu s lokalnim
medicinskim standardima kako bi se sprečila reaktivacija hepatitisa B.
Nakon primjene lijeka Calquence kod pacijenata koji su prethodno ili
istovremeno primali imunosupresivnu terapiju zabilježeni su slučajevi
progresivne multifokalne encefalopatije (PML), uključujući i neke sa
smrtnim ishodom. Ljekari treba da uzmu u obzir PML tokom diferencijalne
dijagnoze kod pacijenata kod kojih je došlo do pojave novih ili
pogoršanja postojećih neuroloških, kognitivnih ili bihevioralnih znakova
ili simptoma. Ako se posumnja na PML, treba obaviti odgovarajuće
dijagnostičke procjene i privremeno prekinuti liječenje lijekom
Calquence dok se PML ne isključi. U slučaju bilo kakve sumnje treba
razmotriti upućivanje pacijenata neurologu i sprovođenje odgovarajućih
dijagnostičkih ispitivanja PML, uključujući snimanje magnetnom
rezonancom (MR), po mogućnosti s kontrastnim sredstvom, ispitivanje
cerebrospinalne tečnosti na prisustvo DNK JC virusa i ponovljene
neurološke analize.
Treba razmotriti uvođenje profilakse u skladu sa standardnim liječenjem
pacijenata s povećanim rizikom od oportunističkih infekcija. Pacijente
treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma infekcije i po
potrebi im uvesti odgovarajuću terapiju.
Citopenije
Kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su uzimali lijek
Calquence u monoterapiji ili u kombinaciji s obinutuzumabom tokom
liječenja su se razvile citopenije gradusa 3 ili 4, uključujući
neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju. Potrebno je kontrolisati
kompletnu krvnu sliku u skladu sa medicinskim indikacijama (vidjeti dio
4.8).
Drugi primarni maligniteti
Kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su uzimali lijek
Calquence u monoterapiji ili u kombinaciji s obinutuzumabom zabilježeni
su drugi primarni maligniteti, uključujući kancer kože i druge oblike
kancera. Kancer kože zabilježen je često. Pacijente treba pratiti zbog
moguće pojave kancera kože i savjetovati im da izbegavaju izlaganje
suncu (vidjeti dio 4.8).
Atrijalna fibrilacija
Kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su uzimali lijek
Calquence u monoterapiji ili u kombinaciji s obinutuzumabom zabilježene
su atrijalna fibrilacija/undulacija. Pacijente treba pratiti zbog moguće
pojave simptoma atrijalne fibrilacije i undulacije (npr. palpitacija,
vrtoglavica, sinkope, bola u grudnom košu, dispneja) i po potrebi
uraditi EKG (vidjeti djelove 4.5 i 4.2). Kod pacijenata kod kojih se
tokom liječenja lijekom Calquence razvije atrijalna fibrilacija treba
izvršiti detaljnu procjenu rizika od nastanka tromboembolijske bolesti.
Kod pacijenata s visokim rizikom od tromboembolijske bolesti treba
razmotriti strogo kontrolisano liječenje antikoagulansima i zamjenu
lijeka Calquence nekim drugim lijekom.
Drugi ljekovi
Istovremena primjena lijeka Calquence sa snažnim inhibitorima CYP3A može
povećati izloženost akalabrutinibu, a time i rizik od toksičnosti. S
druge strane, istovremena primjena induktora CYP3A može smanjiti
izloženost akalabrutinibu, što za posljedicu ima rizik od nedostatka
efikasnosti. Treba izbjegavati istovremenu primjenu sa snažnim
inhibitorima CYP3A. Ako će se ti inhibitori koristiti kratkoročno (npr.
za liječenje infekcije tokom perioda od najviše sedam dana), liječenje
lijekom Calquence treba prekinuti. Ako se primenjuje umjeren inhibitor
CYP3A, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih znakova toksičnosti
(vidjeti djelove 4.2 i 4.5). Istovremenu primjenu sa snažnim induktorima
CYP3A4 treba izbjegavati zbog rizika od nedostatka efikasnosti.
Lijek Calquence sadrži natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, te se može
reći da je u suštini bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Akalabrutinib i njegov aktivni metabolit prvenstveno se metabolišu
posredstvom enzima 3A4 citohroma P450 (CYP3A4) i oba su supstrati
P-glikoproteina (P-gp) i proteina koji uzrokuje rezistenciju kancera
dojke na liječenje (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).
Aktivne supstance koje mogu da povećaju koncentraciju akalabrutiniba u
plazmi
CYP3A/P-gp inhibitori
Kod zdravih ispitanika (N=17) je istovremena primjena sa snažnim
inhibitorom CYP3A/P-gp-a (200 mg itrakonazola jednom dnevno tokom
perioda od 5 dana) povećala Cmax akalabrutiniba 3,9 puta, a njegov AUC
5,0 puta.
Treba izbjegavati istovremenu primjenu sa snažnim inhibitorima
CYP3A/P-gp. Ako će se snažni inhibitori CYP3A/P-gp (npr. ketokonazol,
konivaptan, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ritonavir,
telaprevir, posakonazol, vorikonazol) primjenjivati kratkoročno,
liječenje lijekom Calquence treba prekinuti (vidjeti dio 4.2).
Istovremena primjena sa umjerenim inhibitorima CYP3A (400 mg flukonazola
kao pojedinačna doza ili 200 mg izavukonazola kao ponovljena doza tokom
5 dana) kod zdravih pojedinaca povećala je Cmax i AUC akalabrutiniba za
1,4 do 2 puta, dok je Cmax i AUC aktivnog metabolita ACP-5862 smanjen za
0,65 puta do 0,88 puta u odnosu na slučaj kada je akalabrutinib doziran
sam. Nije potrebno prilagođavanje doze u kombinaciji sa umjerenim
inhibitorima CYP3A. Pacijente je potrebno pažljivo pratiti zbog
neželjenih reakcija (vidjeti dio 4.2).
Aktivne supstance koje mogu da smanje koncentraciju akalabrutiniba u
plazmi
CYP3A induktori
Kod zdravih ispitanika (N=24) je istovremena primjena snažnog induktora
CYP3A (600 mg rifampicina jednom dnevno tokom perioda od 9 dana)
smanjila Cmax akalabrutiniba za 68%, a njegov AUC za 77%.
Treba izbjegavati istovremenu primjenu sa snažnim induktorima aktivnosti
CYP3A (npr. fenitoinom, rifampicinom, karbamazepinom). Treba izbjegavati
istovremeno liječenje kantarionom koji može dovesti do nepredvidljivih
smanjenja koncentracija akalabrutiniba u plazmi.
Ljekovi koji smanjuju količinu želudačne kiseline
Nisu zabilježene klinički značajne razlike u farmakokinetici
akalabrutiniba kada je tableta akalabrutiniba od 100 mg korišćena
istovremeno sa inhibitorom protonske pumpe (rabeprazol 20 mg dva puta
dnevno 3 dana). Tablete akalabrutiniba se mogu davati istovremeno sa
sredstvima za smanjenje želudačne kiseline (inhibitori protonske pumpe,
antagonisti H2-receptora, antacidi), za razliku od kapsula
akalabrutiniba koje pokazuju smanjenu resorpciju kada se daju sa
sredstvima za smanjenje kiseline.
Aktivne supstance kojima lijek Calquence može da promijeni koncentracije
u plazmi
Supstrati CYP3A
Na osnovu podataka prikupljenih in vitro ne može se isključiti mogućnost
da je akalabrutinib inhibitor CYP3A4 u crijevima i da može povećati
izloženost supstratima CYP3A4 osjetljivim na crijevni metabolizam putem
enzima CYP3A. Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni akalabrutiniba
sa supstratima CYP3A4 uskog terapijskog raspona koji se primjenjuju
peroralno (npr. ciklosporinom, ergotaminom, pimozidom).
Dejstvo akalabrutiniba na CYP1A2 supstrate
Ispitivanja in vitro pokazuju da akalabrutinib indukuje CYP1A2.
Istovremena primjena akalabrutiniba sa supstratima CYP1A2 (npr.
teofilinom, kofeinom) može smanjiti izloženost tim ljekovima.
Dejstvo akalabrutiniba i njegovog aktivnog metabolita (ACP-5862) na
sisteme prenosa ljekova
Akalabrutinib može da poveća izloženost istovremeno primijenjenim
supstratima BCRP (npr. metotreksatu) inhibiranjem BCRP u crijevima
(vidjeti dio 5.2). Kako bi se minimizirala mogućnost interakcije u
probavnom sistemu, oralne supstrate BCRP uskog terapijskog raspona,
poput metotreksata, treba uzeti najmanje 6 sati prije ili nakon
akalabrutiniba.
ACP-5862 može povećati izloženost istovremeno primijenjenim supstratima
MATE1 (npr. metforminu) inhibiranjem MATE1 (vidjeti dio 5.2). Pacijente
koji uz Calquence uzimaju i ljekove čija raspoloživost zavisi od MATE1
(npr. metformin) treba pratiti zbog mogućih znakova promijenjene
podnošljivosti usljed povećane izloženosti istovremeno primijenjenom
lijeku.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene reproduktivne dobi
Ženama koje mogu da rađaju treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok
uzimaju lijek Calquence.
Plodnost
Nema podataka o dejstvu lijeka Calquence na plodnost kod ljudi. U
nekliničkim ispitivanjima akalabrutiniba na mužjacima i ženkama pacova
nijesu zabilježena štetna dejstva na parametre plodnosti (vidjeti dio
5.3).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni akalabrutiniba kod trudnica ili su ti podaci
ograničeni. Prema nalazima iz ispitivanja na životinjama, izlaganje
akalabrutinibu tokom trudnoće može predstavljati rizik za plod. Kod
pacova je primjećena distocija (otežan ili dugotrajan okot), a primjena
na skotnim ženkama zečeva bila je povezana sa smanjenim rastom ploda
(vidjeti dio 5.3).
Lijek Calquence se ne smije primjenjivati tokom trudnoće, osim u
slučajevima kada kliničko stanje žene zahtijeva liječenje
akalabrutinibom.
Dojenje
Nije poznato da li se akalabrutinib izlučuje u majčino mlijeko kod
ljudi. Nema podataka o dejstvu akalabrutiniba na odojče ili na
proizvodnju mlijeka. Akalabrutinib i njegov aktivni metabolit bili su
prisutni u mlijeku ženki pacova u laktaciji. Ne može se isključiti rizik
za odojče. Dojiljama se savjetuje da ne doje tokom liječenja i još 2
dana nakon primjene poslednje doze lijeka Calquence.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Calquence nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, tokom
liječenja akalabrutinibom prijavljeni su umor i vrtoglavica, pa
pacijentima koji primijete te simptome treba savjetovati da ne
upravljaju vozilima i ne rade s mašinama dok se simptomi ne povuku.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Od 1040 pacijenata liječenih lijekom Calquence u monoterapiji najčešće
(≥ 20%) prijavljene neželjene reakcije na lijek bilo kog gradusa bile su
infekcija (66,7%), glavobolja (37,8%), dijareja (36,7%), nastanak
modrica (34,1%), bol u mišićima i kostima (33,1%), mučnina (21,7%), umor
(21,3%), kašalj (21%) i osip (20,3%). Najčešće (≥ 5%) prijavljene
neželjene reakcije na lijek ≥ gradusa 3 bile su infekcija (17,6%),
leukopenija (14,3%), neutropenija (14,2%) i anemija (7,8%).
Od 223 pacijenta liječena lijekom Calquence u kombinovanoj terapiji
najčešće (≥ 20%) prijavljene neželjene reakcije na lijek bilo kog
gradusa bile su infekcija (74%), bol u mišićima i kostima (44,8%),
dijareja (43,9%), glavobolja (43%), leukopenija (31,8%), neutropenija
(31,8%), kašalj (30,5%), umor (30,5%), artralgija (26,9%), mučnina
(26,9%), vrtoglavica (23,8%) i konstipacija (20,2%). Najčešće (≥ 5%)
prijavljene neželjene reakcije na lijek gradusa ≥ 3 bile su leukopenija
(30%), neutropenija (30%), infekcija (21,5%), trombocitopenija (9%) i
anemija (5,8%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije utvrđene su u kliničkim ispitivanjima kod
pacijenata koji su uzimali lijek Calquence za liječenje hematoloških
maligniteta. Medijana trajanja liječenja lijekom Calquence u
objedinjenom skupu podataka bila je 26,2 mjeseca.
Neželjene reakcije na ljekove navedene su prema klasi sistema organa
(SOC) u rječniku medicinske terminologije MedDRA. U svakoj klasi sistema
organa neželjene reakcije su razvrstane prema učestalosti, tako da se
prvo navode najčešće. Pored toga, odgovarajuća kategorija po učestalosti
za svaku neželjenu reakciju na lijek definiše se kao: veoma često (≥
1/10); često (> 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100);
rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000); nepoznato
(ne može se procijeniti na osnovu postojećih podataka). U svakoj grupi
učestalosti, neželjene reakcije predstavljene su po opadajućoj
ozbiljnosti.
Tabela 3. Neželjene reakcije na lijek* kod pacijenata s hematološkim
malignitetima koji su liječeni akalabrutinibom u monoterapiji (n=1040)
+---------------+---------------------+------------------+----------------+
| MedDRA | MedDRA termin | Ukupna | Učestalost |
| klasifikacija | | učestalost | neželjenih |
| sistema | | | reakcija ≥ 3. |
| organa | | (svi gradusi | gradusa prema |
| | | prema CTCAE | |
| | | kriterijumima) | CTCAE |
| | | | kriterijumima† |
+:==============+=====================+:================:+:==============:+
| Infekcije i | Infekcija gornjeg | Veoma često | 0,8% |
| infestacije | respiratornog | (22%) | |
| | trakta | | |
| +---------------------+------------------+----------------+
| | Sinusitis | Veoma često | 0,3% |
| | | (10,7%) | |
| +---------------------+------------------+----------------+
| | Pneumonija | Često (8,7%) | 5,1% |
| +---------------------+------------------+----------------+
| | Infekcija | Često (8,5%) | 1,5% |
| | urinarnog trakta | | |
| +---------------------+------------------+----------------+
| | Nazofaringitis | Često (7,4%) | 0% |
| +---------------------+------------------+----------------+
| | Bronhitis | Često (7,6%) | 0,3% |
| +---------------------+------------------+----------------+
| | Infekcije virusom | Često (5,9%) | 0,7% |
| | herpesa^(†) | | |
| +---------------------+------------------+----------------+
| | Infekcije | Povremeno (0,5%) | 0,4% |
| | gljivicama roda | | |
| | Aspergillus^(†) | | |
| +---------------------+------------------+----------------+
| | Reaktivacija | Povremeno (0,1%) | 0,1% |
| | virusa hepatitis | | |
| | B | | |
+---------------+---------------------+------------------+----------------+
+--------------------+----------------------------+----------------+----------------+
| MedDRA | MedDRA termin | Ukupna | Učestalost |
| klasifikacija | | učestalost | neželjenih |
| sistema organa | | | reakcija ≥ 3. |
| | | (svi gradusi | gradusa prema |
| | | prema CTCAE | |
| | | kriterijumima) | CTCAE |
| | | | |
| | | | kriterijumima† |
+:===================+============================+================+:===============+
| Benigne, maligne i | Drugi primarni | Veoma često | 4,1% |
| neodređene | malignitet^(†) | (12,2%) | |
| neoplazme | | | 0,5% |
| | Nemelanomski kancer kože | Često (6,6%) | |
| | | | 3,8% |
| | Drugi primarni malignitet | Često (6,5%) | |
| | osim nemelanomskog kancera | | |
| | kože† | | |
+--------------------+----------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji krvi i | Neutropenija^(†) | Veoma često | 14,2% |
| limfnog sistema | | (15,7%) | |
| +----------------------------+----------------+----------------+
| | Anemija^(†) | Veoma često | 7,8% |
| | | (13,8%) | |
| +----------------------------+----------------+----------------+
| | Trombocitopenija^(†) | Često (8,9%) | 4,8% |
| +----------------------------+----------------+----------------+
| | Limfocitoza | Povremeno | 0,2% |
| | | (0,3%) | |
+--------------------+----------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Sindrom lize tumora^(±) | Povremeno | 0,4% |
| metabolizma | | (0,5%) | |
| | | | |
| i ishrane | | | |
+--------------------+----------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Veoma često | 1,1% |
| sistema | | (37,8%) | |
| +----------------------------+----------------+----------------+
| | Vrtoglavica | Veoma često | 0,2% |
| | | (13,4%) | |
+--------------------+----------------------------+----------------+----------------+
| Srčani poremećaji | Atrijalna | Često (4,4%) | 1,3% |
| | fibrilacija/undulacija^(†) | | |
+--------------------+----------------------------+----------------+----------------+
| Vaskularni | Pojava modrica^(†) | Veoma često | 0% |
| poremećaji | | (34,1%) | |
| | Kontuzija | | 0% |
| | | Veoma često | |
| | Petehije | (21,7%) | 0% |
| | | | |
| | Ekhimoze | Veoma često | 0% |
| | | (10,7%) | |
| | | | |
| | | Često (6,3%) | |
| +----------------------------+----------------+----------------+
| | Krvarenje/hematom^(†) | Veoma često | 1,8% |
| | | (12,6%) | |
| | Gastrointestinalno | | 0,6% |
| | krvarenje | Često (2,3%) | |
| | | | 0,5% |
| | Intrakranijalno krvarenje | Često (1%) | |
| +----------------------------+----------------+----------------+
| | Epistaksa | Često (7%) | 0,3% |
+--------------------+----------------------------+----------------+----------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja | Veoma često | 2,6% |
| poremećaji | | (36,7%) | |
| +----------------------------+----------------+----------------+
| | Mučnina | Veoma često | 1,2% |
| | | (21,7%) | |
| +----------------------------+----------------+----------------+
| | Zatvor | Veoma često | 0,1% |
| | | (14,5%) | |
| +----------------------------+----------------+----------------+
| | Povraćanje | Veoma često | 0,9% |
| | | (13,3%) | |
| +----------------------------+----------------+----------------+
| | Bol u trbuhu^(†) | Veoma često | 1% |
| | | (12,5%) | |
+--------------------+----------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji kože i | Osip† | Veoma često | 0,6% |
| potkožnih tkiva | | (20,3%) | |
+--------------------+----------------------------+----------------+----------------+
| Muskuloskeletni | Mišićno-koštana bol^(†) | Veoma često | 1,5% |
| poremećaji i | | (33,1%) | |
| poremećaji | | | |
| vezivnog tkiva | | | |
| +----------------------------+----------------+----------------+
| | Artralgija | Veoma često | 0,7% |
| | | (19,1%) | |
+--------------------+----------------------------+----------------+----------------+
| MedDRA | MedDRA termin | Ukupna | Učestalost |
| klasifikacija | | učestalost | neželjenih |
| sistema organa | | | reakcija ≥ 3. |
| | | (svi gradusi | gradusa prema |
| | | prema CTCAE | |
| | | kriterijumima) | CTCAE |
| | | | |
| | | | kriterijumima† |
+--------------------+----------------------------+----------------+----------------+
| Opšti poremećaji i | Umor | Veoma često | 1,7% |
| stanja na mjestu | | (21,3%) | |
| primjene | | | |
| +----------------------------+----------------+----------------+
| | Astenija | Često (5,3%) | 0,8% |
+--------------------+----------------------------+----------------+----------------+
| Ispitivanja¶ | Smanjenje nivoa | Veoma često | 10,1% |
| | hemoglobina^(§) | (42,6%) | |
| (nalazi na osnovu | | | |
| rezultata testova) | | | |
| +----------------------------+----------------+----------------+
| | Smanjen apsolutni broj | Veoma često | 20,7% |
| | neutrofila^(§) | (41,8%) | |
| +----------------------------+----------------+----------------+
| | Smanjen broj | Veoma često | 6,9% |
| | trombocita^(§) | (31,1%) | |
+--------------------+----------------------------+----------------+----------------+
*Prema verziji 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene
događaje Nacionalnog instituta za kancer (NCI CTCAE).
†Zbirni termin koji uključuje više neželjenih reakcija na lijek.
±Zabilježen je jedan slučaj sindroma lize tumora uzrokovanog lijekom u
grupi liječenoj akalabrutinibom u ispitivanju ASCEND.
§Odnosi se na incidencu laboratorijskih nalaza, a ne prijavljenih
neželjenih reakcija.
¶ Navedeno kao gradus prema CTCAE kriterijumima
Tabela 4. Neželjene reakcije na lijek* kod pacijenata s hematološkim
malignitetima koji su liječeni akalabrutinibom u kombinovanoj terapiji
(n=223)
+-----------------+------------------------+----------------+----------------+
| MedDRA | MedDRA termin | Ukupna | Učestalost |
| klasifikacija | | učestalost | neželjenih |
| sistema | | | reakcija ≥ 3. |
| organa | | (svi gradusi | gradusa prema |
| | | prema CTCAE | |
| | | kriterijumima) | CTCAE |
| | | | kriterijumima† |
+=================+========================+================+:==============:+
| Infekcije i | Infekcija gornjeg | Veoma često | 1,8% |
| infestacije | respiratornog trakta | (31,4%) | |
| +------------------------+----------------+----------------+
| | Sinusitis | Veoma često | 0,4% |
| | | (15,2%) | |
| +------------------------+----------------+----------------+
| | Nazofaringitis | Veoma često | 0,4% |
| | | (13,5%) | |
| +------------------------+----------------+----------------+
| | Infekcija urinarnog | Veoma često | 0,9% |
| | trakta | (13%) | |
| +------------------------+----------------+----------------+
| | Pneumonija | Veoma često | 5,4% |
| | | (10,8%) | |
| +------------------------+----------------+----------------+
| | Bronhitis | Često (9,9%) | 0% |
| +------------------------+----------------+----------------+
| | Infekcije virusom | Često (6,7%) | 1,3% |
| | herpesa† | | |
| +------------------------+----------------+----------------+
| | Progresivna | Povremeno | 0,4% |
| | multifokalna | (0,4%) | |
| | | | |
| | leukoencefalopatija | | |
| +------------------------+----------------+----------------+
| | Reaktivacija virusa | Povremeno | 0,1% |
| | hepatitis B | (0,9%) | |
| +------------------------+----------------+----------------+
| | Infekcije gljivicama | Veoma rijetko | 0% |
| | roda Aspergillus† | (0%) | |
+-----------------+------------------------+----------------+----------------+
| Benigne, | Drugi primarni | Veoma | 4,0% |
| maligne i | malignitet† | Često(13%) | |
| neodređene | | Često (7,6%) | 0,4% |
| neoplazme | Nemelanomski kancer | | |
| | kože† | Često (6,3%) | 3,6% |
| | | | |
| | Drugi primarni | | |
| | malignitet osim | | |
| | nemelanomskog kancera | | |
| | kože† | | |
+-----------------+------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji krvi | Neutropenija^(†) | Veoma često | 30% |
| i limfnog | | (31,8%) | |
| sistema | | | |
| +------------------------+----------------+----------------+
| | Trombocitopenija^(†) | Veoma često | 9% |
| | | (13,9%) | |
| +------------------------+----------------+----------------+
| | Anemija^(†) | Veoma često | 5,8% |
| | | (11,7%) | |
| +------------------------+----------------+----------------+
| | Limfocitoza | Povremeno | 0,4% |
| | | (0,4%) | |
+-----------------+------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Sindrom tumorske lize | Povremeno | 1,3% |
| metabolizma i | ^(±) | (1,8%) | |
| ishrane | | | |
+-----------------+------------------------+----------------+----------------+
+--------------------+----------------------------+----------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Veoma često | 0,9% |
| sistema | | (43%) | |
| +----------------------------+----------------+---------------+
| | Vrtoglavica | Veoma često | 0% |
| | | (23,8%) | |
+:===================+:===========================+:===============+:==============+
| Srčani poremećaji | Atrijalna | Često (3,1%) | 0,9% |
| | fibrilacija/undulacija^(†) | | |
+--------------------+----------------------------+----------------+---------------+
| Vaskularni | Pojava modrica^(†) | Veoma često | 0% |
| poremećaji | | (38,6%) | |
| | Kontuzija | | 0% |
| | | Veoma često | |
| | Petehije | (27,4%) | 0% |
| | | | |
| | Ekhimoze | Veoma često | 0% |
| | | (11,2%) | |
| | | | |
| | | Često (3,1%) | |
| +----------------------------+----------------+---------------+
| | Krvarenje/hematom^(†) | Veoma često | 1,3% |
| | | (17,5%) | |
| | Gastrointestinalno | | 0,9% |
| | krvarenje | Često (3,6%) | |
| | | | 0% |
| | Intrakranijalno krvarenje | Povremeno | |
| | | (0,9%) | |
| +----------------------------+----------------+---------------+
| | Epistaksa | Često (8,5%) | 0% |
+--------------------+----------------------------+----------------+---------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja | Veoma često | 4,5% |
| poremećaji | | (43,9%) | |
| +----------------------------+----------------+---------------+
| | Mučnina | Veoma često | 0% |
| | | (26,9%) | |
| +----------------------------+----------------+---------------+
| | Zatvor | Veoma često | 0% |
| | | (20,2%) | |
| +----------------------------+----------------+---------------+
| | Povraćanje | Veoma često | 0,9% |
| | | (19,3%) | |
| +----------------------------+----------------+---------------+
| | Bol u trbuhu^(†) | Veoma često | 1,3% |
| | | (14,8%) | |
+--------------------+----------------------------+----------------+---------------+
| Poremećaji kože i | Osip^(†) | Veoma često | 1,8% |
| potkožnih tkiva | | (30,9%) | |
+--------------------+----------------------------+----------------+---------------+
| Muskuloskeletni | Mišićno-koštana bol^(†) | Veoma često | 2,2% |
| poremećaji i | | (44,8%) | |
| poremećaji | | | |
| vezivnog tkiva | | | |
| +----------------------------+----------------+---------------+
| | Artralgija | Veoma često | 1,3% |
| | | (26,9%) | |
+--------------------+----------------------------+----------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | Umor | Veoma često | 1,8% |
| stanja na mjestu | | (30,5%) | |
| primjene | | | |
| +----------------------------+----------------+---------------+
| | Astenija | Često (7,6%) | 0,4% |
+--------------------+----------------------------+----------------+---------------+
| Ispitivanja^(¶) | Smanjen apsolutni broj | Veoma često | 35% |
| | neutrofila^(§) | (57,4%) | |
| (nalazi na osnovu | | | |
| rezultata testova) | | | |
| +----------------------------+----------------+---------------+
| | Smanjen broj | Veoma često | 10,8% |
| | trombocita^(§) | (46,2%) | |
| +----------------------------+----------------+---------------+
| | Smanjenje nivoa | Veoma često | 9% |
| | hemoglobina^(§) | (43,9%) | |
+--------------------+----------------------------+----------------+---------------+
*Prema verziji 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene
događaje Nacionalnog instituta za kancer (NCI CTCAE).
†Zbirni termin koji uključuje više neželjenih reakcija na lijek.
±Zabilježen je jedan slučaj sindroma lize tumora uzrokovanog lijekom u
grupi liječenoj akalabrutinibom u ispitivanju ASCEND.
§Odnosi se na incidencu laboratorijskih nalaza, a ne prijavljenih
neželjenih reakcija.
¶ Navedeno kao gradus prema CTCAE kriterijumima.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Prekid lečenja i smanjenje doze zbog neželjenih reakcija
Od 1040 pacijenata liječenih lijekom Calquence u monoterapiji, njih 9,3%
prekinulo je liječenje zbog neželjenih reakcija. One su najčešće
uključivale pneumoniju, trombocitopeniju i dijareju. Smanjenja doze zbog
neželjenih reakcija zabilježena su kod 4,2% pacijenata. One su najčešće
uključivale reaktivaciju hepatitisa B, sepsu i dijareju.
Od 223 pacijenata liječenih lijekom Calquence u kombinovanoj terapiji,
njih 10,8% prekinulo je liječenje zbog neželjenih reakcija. One su
najčešće uključivale pneumoniju, trombocitopeniju i dijareju. Smanjenja
doze zbog neželjenih reakcija zabilježene su kod 6,7% pacijenata. One su
najčešće uključivale neutropeniju, dijareju i povraćanje.
Stariji pacijenti
Od 1040 pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima lijeka
Calquence u monoterapiji, njih 41% bilo je starije od 65 godina i mlađe
od 75 godina, dok je njih 22% imalo 75 ili više godina. Nijesu
zabilježene klinički značajne razlike u bezbjednosti ili efikasnosti
lijeka između pacijenata starosti ≥ 65 godina i onih mlađih od tog
uzrasta.
Od 223 pacijenta koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima lijeka
Calquence u kombinaciji sa obinutuzumabom, njih 47% bilo je starije od
65 godina i mlađe od 75 godina, dok je njih 26% imalo 75 ili više
godina. Nisu zabilježene klinički značajne razlike u bezbjednosti ili
efikasnosti lijeka između pacijenata starosti ≥ 65 godina i onih mlađih
od tog uzrasta.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema specifične terapije za predoziranje akalabrutinibom i nisu utvrđeni
simptomi predoziranja. U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo
pratiti zbog znakova i simptoma neželjenih reakcija, i uvesti
odgovarajuću sistemsku terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori proteinske kinaze
ATC kod: L01EL02
Mehanizam dejstva
Akalabrutinib je selektivan inhibitor Brutonove tirozinske kinaze (BTK).
BTK je molekul koji učestvuje u signalizaciji putem B-ćelijskih
antigenskih receptora i citokinskih receptora. U B-ćelijama,
signalizacija u kojoj učestvuje BTK zaslužna je za preživljavanje i
proliferaciju B-ćelija i neophodna je za ćelijsku adheziju, migraciju i
hemotaksu.
Akalabrutinib i njegov aktivni metabolit (ACP-5862) se kovalentnom vezom
vezuju za cisteinski ostatak na aktivnom mestu BTK i tako dovode do
ireverzibilne inaktivacije BTK uz minimalnu interakciju s elementima
izvan ciljnog mjesta.
Farmakodinamska dejstva
Kod pacijenata sa malignitetima B-ćelija koji su uzimali dozu
akalabrutiniba od 100 mg dva puta dnevno, medijana zauzetosti BTK
aktivnih mjesta u stanju dinamičke ravnoteže, koja je iznosila ≥ 95% u
perifernoj krvi, održala se tokom perioda od 12 sati, a rezultat toga
bila je inaktivacija BTK tokom cijelog preporučenog intervala doziranja.
Elektrofiziologija srca
Dejstvo akalabrutiniba na QTc interval ocenjivalo se kod 46 zdravih
muškaraca i žena u randomizovanom, dvostruko slijepom, detaljnom
ispitivanju dejstava na QT interval u kojem su se koristili placebo i
pozitivne kontrole. Kad se primjenjivao u supraterapijskim dozama koje
su bile četvorostruko veće od maksimalne preporučene doze, lijek
Calquence nije produžio QT/QTc interval u klinički značajnoj mjeri (≤ 10
ms) (vidjeti djelove 4.4, 4.8 i 5.3).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Pacijenti sa prethodno neliječenom HLL
Bezbjednost i efikasnost lijeka Calquence kod prethodno neliječene HLL
procijenjene su su u randomizovanom, multicentričnom, otvorenom
ispitivanju faze 3 (ELEVATE-TN) koje je obuhvatilo 535 pacijenata.
Pacijenti su uzimali lijek Calquence plus obinutuzumab, Calquence u
monoterapiji ili obinutuzumab plus hlorambucil. U ispitivanje ELEVATE-TN
bili su uključeni pacijenti starosti 65 ili više godina i oni od 18 do
65 godina s drugim istovremenim medicinskim stanjima.
Njih 27,9% imalo je klirens kreatinina (eng. creatinine clearance, CrCl)
<60 ml/min. Među pacijentima mlađim od 65 godina, kod njih 16,1%
medijana rezultata na skali CIRS-G iznosila je 8. Pacijenti uključeni u
ispitivanje mogli su da primaju antitrombotike. U ispitivanju nisu mogli
da učestvuju pacijenti kojima je bila potrebna antikoagulacija
varfarinom ili ekvivalentnim antagonistima vitamina K.
Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1:1 u jednu od 3 grupe kako
bi uzimali lijek
- Calquence plus obinutuzumab (Calquence+G): Calquence se primjenjivao u
dozi od 100 mg dva puta dnevno od 1. dana 1. ciklusa pa sve do
progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Obinutuzumab
se primenjivao od 1. dana 2. ciklusa tokom maksimalno 6. ciklusa
liječenja. Obinutuzumab se primenjivao u dozi od 1000 mg 1. i 2. dana
(100 mg 1. dana i 900 mg 2. dana) a zatim 8. i 15. dana 2. ciklusa, a
zatim u dozi od 1000 mg 1. dana 3–7. ciklusa liječenja. Svaki ciklus
je trajao 28 dana.
- Calquence u monoterapiji: Calquence se primjenjivao u dozi od 100 mg
dva puta dnevno sve do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive
toksičnosti.
- Obinutuzumab plus hlorambucil (GClb): Obinutuzumab i hlorambucil
primjenjivali su se tokom maksimalno 6 ciklusa liječenja. Obinutuzumab
se primjenjivao u dozi od 1000 mg 1. i 2. dana (100 mg 1. dana i 900
mg 2. dana) a zatim 8. i 15. dana 1. ciklusa, a zatim u dozi od 1000
mg 1. dana 2–6. ciklusa liječenja. Hlorambucil se primjenjivao u dozi
od 0,5 mg/kg 1. i 15. dana 1– 6. ciklusa liječenja. Svaki ciklus je
trajao 28 dana.
Pacijenti su bili stratifikovani prema statusu delecije 17p (prisutna
naspram odsutna), funkcionalnom ECOG statusu (0 ili 1 naspram 2) i
geografskom regionu (Sjeverna Amerika i Zapadna Evropa naspram ostalih).
Nakon potvrđene progresije bolesti 45 pacijenata koji su bili
randomizovani u grupu koja je primala GClb prešlo je na Calquence u
monoterapiji. U Tabeli 5 sažeto su prikazane početne demografske
karakteristike i karakteristike bolesti u ispitivanoj populaciji.
Tabela 5. Početne karakteristike pacijenata s prethodno neliječenim HLL
u ispitivanju ELEVATE-TN
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Karakteristika | Calquence | Calquence | Obinutuzumab |
| | plus | | |
| | | u | plus |
| | obinutuzumab | monoterapiji | hlorambucil |
| | | | N=177 |
| | N=179 | N=179 | |
+:============================+:=============+:=============+:=============+
| Starost, godine; medijana | 70 (41–88) | 70 (44–87) | 71 (46–91) |
| (raspon) | | | |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Muškarci % | 62 | 62 | 59,9 |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Bijelci; % | 91,6 | 95 | 93,2 |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Funkcionalni status ECOG | 94,4 | 92,2 | 94,4 |
| 0–1; % | | | |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Medijana vremena od | 30,5 | 24,4 | 30,7 |
| dijagnoze (mjeseci) | | | |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Velika tumorska masa uz | 25,7 | 38 | 31,1 |
| limfne čvorove ≥ 5 cm, % | | | |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Citogenetska | 9,5 | 8,9 | 9 |
| kategorija/FISH; % | | | |
| | 17,3 | 17,3 | 18,6 |
| Delecija 17p | | | |
| | 11,7 | 10,6 | 11,9 |
| Delecija 11q | | | |
| | 57,5 | 66,5 | 65,5 |
| Mutacija gena TP53 | | | |
| Nemutiran gen IGHV | 16,2 | 17,3 | 18,1 |
| | | | |
| Složen kariotip (≥ 3 | | | |
| aberacije) | | | |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Stadijum bolesti prema Rai | | | |
| klasifikaciji; % | | | |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+
| 0 | 1,7 | 0 | 0,6 |
| | | | |
| I | 30,2 | 26,8 | 28,2 |
| | | | |
| II | 20,1 | 24,6 | 27,1 |
| | | | |
| III | 26,8 | 27,9 | 22,6 |
| | | | |
| IV | 21,2 | 20,7 | 21,5 |
+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+
FISH = fluorescentna in situ hibridizacija
Primarni parametar praćenja bio je preživljavanje bez progresije bolesti
(engl. progression-free survival, PFS) u grupi koja je uzimala
Calquence+G u odnosu na onu koja je uzimala GClb prema procjeni
nezavisnog odbora za ocjenu na osnovu kriterijuma Međunarodne radne
grupe za hroničnu limfocitnu leukemiju (engl. International Workshop for
Chronic Lymphocytic Leukemia, IWCLL) iz 2008. godine, uzimajući u obzir
obrazloženje za limfocitozu povezanu s liječenjem (Cheson, 2012). Uz
medijanu od 28,3 mjeseca praćenja, rezultati za PFS prema ocjeni
nezavisnog odbora za ocjenu ukazali su na statistički značajno smanjenje
rizika od progresije bolesti ili smrti za 90% kod prethodno neliječenih
pacijenata sa HLL u grupi koja je uzimala Calquence+G u odnosu na onu
koja je uzimala GClb. Rezultati za efikasnost prikazani su u Tabeli 6.
Tabela 6. Rezultati za efikasnost prema ocjeni Nezavisnog odbora za
ocjenu kod pacijenata sa HLL u ispitivanju ELEVATE-TN
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Calquence plus | Calquence u | Obinutuzumab plus |
| | obinutuzumab N=179 | monoterapiji N=179 | hlorambucil N=177 |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| Preživljavanje bez progresije bolesti* |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Broj događaja (%) | 14 (7,8) | 26 (14,5) | 93 (52,5) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Progresija | 9 (5) | 20 (11,2) | 82 (46,3) |
| bolesti, n (%) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smrtni slučajevi | 5 (2,8) | 6 (3,4) | 11 (6,2) |
| (%) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana (95% CI), | NP | NP (34,2, NP) | 22,6 (20,2, 27,6) |
| mjeseci | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HR† (95% CI) | 0,10 (0,06, 0,17) | 0,20 (0,13, 0,30) | - |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| P-vrijednost | < 0,0001 | < 0,0001 | - |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 24-mjesečna | 92,7 (87,4, 95,8) | 87,3 (80,9, 91,7) | 46,7 (38,5, 54,6) |
| procjena, % | | | |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ukupno preživljavanje^(a) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smrtni slučajevi | 9 (5) | 11 (6,1) | 17 (9,6) |
| (%) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stopa rizika (95% | 0,47 (0,21, 1,06) | 0,60 (0,28, 1,27) | - |
| CI) † | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stopa najboljeg ukupnog odgovora* (CR + CRi + nPR + PR) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ORR, n (%) | 168 (93,9) | 153 (85,5) | 139 (78,5) |
| | | | |
| (95% CI) | (89,3, 96,5) | (79,6, 89,9) | (71,9, 83,9) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| P-vrijednost | <0,0001 | 0,0763 | - |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| CR, n (%) | 23 (12,8) | 1 (0,6) | 8 (4,5) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| CRi, n (%) | 1 (0,6) | 0 | 0 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| nPR, n (%) | 1 (0,6) | 2 (1,1) | 3 (1,7) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| PR, n (%) | 143 (79,9) | 150 (83,8) | 128 (72,3) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; HR (engl. hazard
ratio) = stopa rizika; NP = nije postignuto; CR (engl. complete
response) = potpun odgovor; CRi (engl. complete response with incomplete
blood count recovery) = potpun odgovor uz nepotpun oporavak broja krvnih
zrnaca; nPR (engl. nodular partial response) = djelimičan odgovor u
limfnim čvorovima; ORR (engl. overall response rate) = stopa ukupnog
odgovora; PR (engl. partial response) = djelimičan odgovor;
* Prema procjeni IRC
† Na osnovu stratifikovanog Koksovog modela proporcionalnih rizika
^(a) Medijana ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) nije
postignuta ni u jednoj od liječenih grupa.
[]Rezultati za PFS uz Calquence u kombinaciji s obinutuzumabom ili bez
njega bili su dosljedni u svim podgrupama pacijenata, uključujući one s
visokorizičnim karakteristikama. U visokorizičnoj populaciji sa HLL
(delecija 17p, delecija 11q, mutacija gena TP53 ili nemutiran IGHV), HR
za PFS uz Calquence u kombinaciji s obinutuzumabom ili bez njega u
odnosu na obinutuzumab plus hlorambucil iznosio je 0,08 (95% CI [0,04;
0,15]) odnosno 0,13 (95% CI [0,08; 0,21]).
+------------+------------------------------------------+--------------------------------------+
| | Calquence u monoterapiji | Calquence+G |
| +------------+------------+----------------+------------+------------+------------+
| | N | Stopa | 95% CI | N | Stopa | 95% CI |
| | | | | | | |
| | | rizika | | | rizika | |
+:===========+:===========+:===========+:===============+:===========+:===========+:===========+
| Svi | 179 | 0,20 | (0,13, 0,30) | 179 | 0,10 | (0,06, |
| ispitanici | | | | | | 0,17) |
+------------+------------+------------+----------------+------------+------------+------------+
| Delecija | 19 | 0,20 | (0,06, 0,64) | 21 | 0,13 | (0,04, |
| 17P | | | | | | 0,46) |
| | 160 | 0,20 | (0,12, 0,31) | 158 | 0,09 | (0,05, |
| Da | | | | | | 0,17) |
| | | | | | | |
| Ne | | | | | | |
+------------+------------+------------+----------------+------------+------------+------------+
| Mutacija | 19 | 0,15 | (0,05, 0,46) | 21 | 0,04 | (0,01, |
| gena TP53 | | | | | | 0,22) |
| | 160 | 0,20 | (0,12, 0,32) | 158 | 0,11 | (0,06, |
| Da | | | | | | 0,20) |
| | | | | | | |
| Ne | | | | | | |
+------------+------------+------------+----------------+------------+------------+------------+
| Delecija | 23 | 0,23 | (0,09, 0,61) | 25 | 0,10 | (0,03, |
| 17P | | | | | | 0,34) |
| | 156 | 0,19 | (0,11, 0,31) | 154 | 0,10 | (0,05, |
| ili/i | | | | | | 0,18) |
| mutacija | | | | | | |
| gena TP53 | | | | | | |
| | | | | | | |
| Da | | | | | | |
| | | | | | | |
| Ne | | | | | | |
+------------+------------+------------+----------------+------------+------------+------------+
| Mutacija | 58 | 0,69 | (0,31, 1,56) | 74 | 0,15 | (0,04, |
| gena IGHV | | | | | | 0,52) |
| | 119 | 0,11 | (0,07, 0,19) | 103 | 0,08 | (0,04, |
| Mutiran | | | | | | 0,16) |
| | | | | | | |
| Nemutiran | | | | | | |
+------------+------------+------------+----------------+------------+------------+------------+
| Delecija | 31 | 0,07 | (0,02, 0,22) | 31 | 0,09 | (0,03, |
| 11q | | | | | | 0,26) |
| | 148 | 0,26 | (0,16, 0,41) | 148 | 0,10 | (0,05, |
| Da | | | | | | 0,20) |
| | | | | | | |
| Ne | | | | | | |
+------------+------------+------------+----------------+------------+------------+------------+
| Složen | 31 | 0,10 | (0,03, 0,33) | 29 | 0,09 | (0,03, |
| | | | | | | 0,29) |
| kariotip | 117 | 0,27 | (0,16, 0,46) | 126 | 0,11 | (0,05, |
| | | | | | | 0,21) |
| Da | | | | | | |
| | | | | | | |
| Ne | | | | | | |
+------------+------------+------------+----------------+------------+------------+------------+
Tabela 7. Analiza PFS u podgrupama (ispitivanje ELEVATE-TN)
Što se tiče podataka o dugoročnoj primjeni, medijana praćenja bila je
58,2 mjeseca za grupu koja je primala Calquence+G, 58,1 mjesec za grupu
koja je primala Calquence i 58,2 mjeseca za grupu koja je primala GClb.
Medijana PFS koje je procjenio istraživač nije postignuta za lijek
Calquence+G i monoterapiju lijekom Calquence, dok je u grupi koja je
primala GClb bila 27,8 mjeseci. U vrijeme najnovijeg presjeka podataka,
ukupno 72 pacijenta (40,7%) koji su originalno randomizovani da primaju
GClb prešla su na monoterapiju lijekom Calquence. Medijana ukupnog
preživljavanja nije postignuta ni u jednoj grupi, uz ukupno 76 smrti: 18
(10,1%) u grupi koja je primala Calquence+G, 30 (16,8%) u grupi koja je
primala monoterapiju lijekom Calquence i 28 (15,8%) u grupi koja je
primala GClb.
Tabela 8. Rezultati za efikasnost prema oceni istraživača kod pacijenata
sa HLL (ELEVATE-TN)
+----------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| | Calquence plus | Monoterapija | Obinutuzumab plus |
| | obinutuzumab | lijekom Calquence | hlorambucil |
| | | | |
| | N = 179 | N = 179 | (n = 177) |
+================+=====================+=====================+=====================+
| Preživljavanje | |
| bez progresije | |
| bolesti | |
+----------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| Broj događaja | 27 (15,1) | 50 (27,9) | 124 (70,1) |
| (%) | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| PD, n (%) | 14 (7,8) | 30 (16,8) | 112 (63,3) |
+----------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| Smrtni | 13 (7,3) | 20 (11,2) | 12 (6,8) |
| slučajevi (%) | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| Medijana (95% | NR | NR (66,5, NR) | 27,8 (22,6, 33,2) |
| CI), mjeseci | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| HR^(†) (95% | 0,11 (0,07, 0,16) | 0,21 (0,15, 0,30) | - |
| CI) | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| Ukupno | |
| preživljavanje | |
+----------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| Smrtni | 18 (10,1) | 30 (16,8) | 28 (15,8) |
| slučajevi (%) | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| Stopa rizika | 0,55 (0,30, 0,99) | 0,98 (0,58, 1,64) | - |
| (95% CI) ^(†) | | | |
+----------------+---------------------+---------------------+---------------------+
CI = interval pouzdanosti; HR = stopa rizika; NR = nije postignuto
^(*) interval pouzdanosti od 95% na osnovu Kaplan-Majerove procjene.
Procjena zasnovana na stratifikovanom Koksovom modelu proporcionalnih
rizika za stopu rizika (95% CI) stratifikovanog statusom delecije 17p
(da naspram ne)
Slika 1. Kaplan-Mejerova kriva za PFS prema oceni istraživača kod
pacijenata sa HLL (ELEVATE-TN) (populacija predviđena za lečenje)
[Dijagram, linijski dijagram Automatski generisan opis]
Vreme od randomizacije (mjeseci)
Preživljavanje bez progresije bolesti (%)
GClb
Calquence
Calquence+G
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Mjeseci 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 70
------------- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ---- ---- ---- ---- ---- ----
Calquence 179 167 163 158 156 155 153 150 149 146 142 141 137 135 133 130 129 124 120 93 63 39 22 6 1
Calquence+G 179 175 170 168 164 163 160 157 156 156 153 152 151 146 144 141 140 138 133 99 65 39 27 7 1
GClb 177 163 156 153 139 125 110 100 86 82 67 66 56 49 44 40 38 31 30 20 13 8 7 2 0
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Pacijenti sa HLL koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju
Bezbednost i efikasnost lijeka Calquence kod relapsne ili refraktorne
HLL ocjenjivane su u randomizovanom, multicentričnom, otvorenom
ispitivanju faze 3 (ASCEND) sa 310 pacijenata koji su primili najmanje
jednu prethodnu terapiju koja nije uključivala inhibitore BCL-2 ili
inhibitore B-ćelijskog receptora. Pacijenti su uzimali lijek Calquence u
monoterapiji ili idelalisib plus rituksimab odnosno bendamustin plus
rituksimab prema izboru istraživača. Pacijenti uključeni u ispitivanje
mogli su da primaju antitrombotike. U ispitivanju nisu mogli da
učestvuju pacijenti kojima je bila potrebna antikoagulacija varfarinom
ili ekvivalentnim antagonistima vitamina K.
Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1 : 1 za primanje jedne od
sledećih terapija:
- Calquence u dozi od 100 mg dva puta dnevno sve do progresije bolesti
ili pojave neprihvatljive toksičnosti ili
- Izbor istraživača:
- Idelalisib u dozi od 150 mg dva puta dnevno u kombinaciji s
rituksimabom, koji je primjenjen u dozi od 375 mg/m2 IV 1. dana
prvog ciklusa, nakon čega su usledile 4 doze od 500 mg/m2 IV svake 2
nedelje i još 3 doze svake 4 nedelje, što je činilo ukupno 8
infuzija
- Bendamustin u dozi od 70 mg/m² (1. i 2. dana svakog 28-dnevnog
ciklusa) u kombinaciji s rituksimabom (375 mg/m²/500 mg/m²) 1. dana
svakog 28-dnevnog ciklusa tokom najviše 6 ciklusa
Pacijenti su bili stratifikovani prema statusu delecije 17p (prisutna
naspram odsutna), funkcionalnom ECOG statusu (0 ili 1 naspram 2) i broju
prethodnih terapija (1–3 naspram ≥ 4). Nakon potvrđene progresije
bolesti 35 pacijenata koji su bili randomizovani za primanje idelalisiba
plus rituksimaba ili bendamustina plus rituksimaba prema izboru
istraživača prešlo je na Calquence. U tabeli 9 sažeto su prikazane
početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti u studijskoj
populaciji.
Tabela 9. Početne karakteristike pacijenata sa HLL (ASCEND)
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| Karakteristika | Monoterapija | Idelalisib + |
| | lijekom | rituksimab ili |
| | Calquence | bendamustin + |
| | | rituksimab prema |
| | N = 155 | izboru |
| | | istraživača |
| | | |
| | | N = 155 |
+==================================+:=============:+:=================:+
| Starost, godine; medijana | 68 (32–89) | 67 (34–90) |
| (raspon) | | |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| Muškarci; % | 69,7 | 64,5 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| Belci; % | 93,5 | 91,0 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| Funkcionalni status ECOG; % | | |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| 0 | 37,4 | 35,5 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| 1 | 50,3 | 51,0 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| 2 | 12,3 | 13,5 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| Medijana vremena od dijagnoze | 85,3 | 79,0 |
| (mjeseci) | | |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| Velika tumorska masa uz limfne | 49,0 | 48,4 |
| čvorove ≥ 5 cm, % | | |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| Medijana broja prethodnih | 1 (1 – 8) | 2 (1 – 10) |
| terapija za HLL (raspon) | | |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| Broj prethodnih terapija za HLL; | | |
| % | | |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| 1 | 52,9 | 43,2 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| 2 | 25,8 | 29,7 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| 3 | 11,0 | 15,5 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| ≥ 4 | 10,3 | 11,6 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| Citogenetska kategorija/FISH; % | | |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| Delecija 17p | 18,1 | 13,5 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| Delecija 11q | 25,2 | 28,4 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| TP53 mutacija | 25,2 | 21,9 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| Nemutiran IGHV | 76,1 | 80,6 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| Složen kariotip (≥ 3 | 32,3 | 29,7 |
| aberacije) | | |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| Stadijum bolesti prema Rai | | |
| klasifikaciji; % | | |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| 0 | 1,3 | 2,6 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| I | 25,2 | 20,6 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| II | 31,6 | 34,8 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| III | 13,5 | 11,6 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
| IV | 28,4 | 29,7 |
+----------------------------------+---------------+-------------------+
Primarna krajnja tačka bio je PFS prema ocjeni Nezavisnog odbora za
ocjenu IWCLL kriterijuma iz 2008. godine, uzimajući u obzir obrazloženje
za limfocitozu povezanu s liječenjem (Cheson, 2012). Nakon medijane
praćenja od 16,1 mjeseca, PFS u grupi liječenoj lijekom Calquence ukazao
je na statistički značajno smanjenje rizika od smrti ili progresije
bolesti za 69%. Rezultati za efikasnost prikazani su u tabeli 10. Na
slici 2 prikazana je Kaplan-Mejerova kriva za PFS.
Tabela 10. Rezultati za efikasnost prema oceni Nezavisnog odbora za
ocjenu kod pacijenata sa HLL (ASCEND)
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Monoterapija lijekom | Idelalisib + rituksimab |
| | Calquence | ili bendamustin + |
| | | rituksimab prema izboru |
| | N = 155 | istraživača |
| | | |
| | | N = 155 |
+===========================+=========================+=========================+
| Preživljavanje bez progresije bolesti^(*) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 27 (17,4) | 68 (43,9) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PD, n (%) | 19 (12,3) | 59 (38,1) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smrtni slučajevi (%) | 8 (5,2) | 9 (5,8) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (95% CI), | NR | 16,5 (14,0, 17,1) |
| mjjeseci | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR^(†) (95% CI) | 0,31 (0,20, 0,49) |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| P-vrednost | <0,0001 |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 15-mesečna procjena, % | 82,6 (75,0, 88,1) | 54,9 (45,4, 63,5) |
| (95% CI) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno preživljavanje^(a) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smrtni slučajevi (%) | 15 (9,7) | 18 (11,6) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa rizika (95% CI) | 0,84 (0,42, 1,66) | - |
| ^(†) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa najboljeg ukupnog odgovora^(*) (CR + CRi + nPR + PR)** |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ORR, n (%) | 126 (81,3) | 117 (75,5) |
| | | |
| (95% CI) | (74,4, 86,6) | (68,1, 81,6) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| P-vrednost | 0,2248 | - |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CR, n (%) | 0 | 2 (1,3) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PR, n (%) | 126 (81,3) | 115 (74,2) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Trajanje odgovora (DoR) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (95% CI), | NR | 13,6 (11,9, NR) |
| mjeseci | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CI = interval pouzdanosti; HR = stopa rizika; NR = nije postignuto; CR = |
| potpun odgovor; CRi = potpun odgovor uz nepotpun oporavak broja krvnih |
| zrnaca; nPR = delimičan odgovor u limfnim čvorovima; ORR = stopa ukupnog |
| odgovora; PR = delimičan odgovor; PD = progresivna bolest |
| |
| ^(*) Prema procjeni IRC |
| |
| ^(a) Medijana ukupnog preživljavanja nije postignuta ni u jednoj od liječenih |
| grupa. P < 0,6089 za OS. |
| |
| ** CRi i nPR imaju vrednost 0. |
| |
| ^(†) Na osnovu stratifikovanog Koksovog modela proporcionalnih rizika |
+-------------------------------------------------------------------------------+
Slika 2. Kaplan-Meier-ova kriva za PFS prema ocjeni Nezavisnog odbora za
ocjenu kod pacijenata sa HLL u ispitivanju ASCEND (populacija predviđena
za liječenje)
[]
Preživljavanje bez progresije bolesti (%)
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj pacijenata u riziku |
+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+:====================:+
| Meseci | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 |
+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+
| Calquence | 155 | 153 | 153 | 149 | 147 | 146 | 145 | 143 | 143 | 139 | 139 | 137 | 118 | 116 | 73 | 61 | 60 | 25 | 21 | 21 | 1 | 1 | 1 | 0 |
+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+
| Izbor istraživača | 155 | 150 | 150 | 146 | 144 | 142 | 136 | 130 | 129 | 112 | 105 | 101 | 82 | 77 | 56 | 44 | 39 | 18 | 10 | 8 | 0 | | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+----------------------+
Rezultati za PFS uz Calquence bili su dosledni u svim podgrupama
pacijenata, uključujući one s visokorizičnim karakteristikama. U
visokorizičnoj populaciji sa HLL (delecija 17p, delecija 11q, mutacija
gena TP53 ili nemutiran IGHV), HR za PFS bio je 0,27 [95% CI (0,17,
0,44)].
Tabela 11. Analiza PFS na osnovu procjene Nezavisnog odbora za ocenu u
podgrupama (studija ASCEND)
+---------------------------+------------------------------------------------------+
| | Monoterapija lijekom Calquence |
| +----------------+----------------+--------------------+
| | N | Stopa rizika | 95% CI |
+:=========================:+:==============:+:==============:+:==================:+
| Svi ispitanici | 155 | 0,30 | (0,19, 0,48) |
+---------------------------+----------------+----------------+--------------------+
| Del 17P | 28 | 0,21 | (0,07, 0,68) |
| | | | (0,21, 0,54) |
| Da | 127 | 0,33 | |
| | | | |
| Ne | | | |
+---------------------------+----------------+----------------+--------------------+
| TP53 mutacija | 39 | 0,24 | (0,11, 0,56) |
| | | | (0,20, 0,57) |
| Da | 113 | 0,33 | |
| | | | |
| Ne | | | |
+---------------------------+----------------+----------------+--------------------+
| Del 17P ili TP53 mutacija | 45 | 0,21 | (0,09, 0,48) |
| | | | (0,21, 0,61) |
| Da | 108 | 0,36 | |
| | | | |
| Ne | | | |
+---------------------------+----------------+----------------+--------------------+
| IGHV mutacija | 33 | 0,32 | (0,11, 0,94) |
| | | | (0,19, 0,52) |
| Mutiran | 118 | 0,32 | |
| | | | |
| Nemutiran | | | |
+---------------------------+----------------+----------------+--------------------+
| Del 11q | 39 | 0,28 | (0,11, 0,70) |
| | | | (0,19, 0,53) |
| Da | 116 | 0,31 | |
| | | | |
| Ne | | | |
+---------------------------+----------------+----------------+--------------------+
| Složen kariotip | 50 | 0,32 | (0,16, 0,63) |
| | | | (0,12, 0,44) |
| Da | 97 | 0,23 | |
| | | | |
| Ne | | | |
+---------------------------+----------------+----------------+--------------------+
U konačnoj analizi, sa medijanom praćenja od 46,5 mjeseci za Calquence i
45,3 mjeseca za IR/BR, primjećeno je smanjenje rizika od progresije
bolesti ili smrti po procjeni istraživača od 72% za pacijente u grupi
koja je primala lijek Calquence. Medijana PFS koje je procjenio
istraživač nije postignuta u grupi liječenoj lijekom Calquence, dok je u
onoj koja je primala IR/BR bila 16,8 mjeseci. Rezultati efikasnosti
prema ocjeni istraživača (INV) prikazani su u tabeli 12. Na slici 3
prikazana je Kaplan-Mejerova kriva za PFS koje je procijenio istraživač.
Tabela 12. Rezultati efikasnosti prilikom konačne analize prema ocjeni
istraživača kod pacijenata sa HLL (ASCEND)
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Monoterapija lijekom | Idelalisib + rituksimab |
| | Calquence | ili bendamustin + |
| | | rituksimab prema izboru |
| | N = 155 | istraživača |
| | | |
| | | N = 155 |
+=========================+=========================+=========================+
| Preživljavanje bez progresije bolesti^(*) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 62 (40,0) | 119 (76,8) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PD, n (%) | 43 (27,7) | 102 (65,8) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smrtni slučajevi (%) | 19 (12,3) | 17 (11,0) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (95% CI), | NR | 16,8 (14,1, 22,5) |
| mjeseci | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR^(†) (95% CI) | 0,28 (0,20, 0,38) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje^(a) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smrtni slučajevi (%) | 41 (26,5) | 54 (34,8) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa rizika (95% CI) | 0,69 (0,46, 1,04) | - |
| ^(†) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CI = interval pouzdanosti; HR = stopa rizika; NR = nije postignuto; |
| PD=progresivna bolest |
| |
| ^(*) Prema procjeni INV |
| |
| ^(a) Medijana ukupnog preživljavanja P = 0,0783 za ukupno preživljavanje. |
| |
| ^(†) Na osnovu stratifikovanog Koksovog modela proporcionalnih rizika |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Slika 3. Kaplan-Mejerova kriva za PFS prema procjeni istraživača
prilikom konačne analize kod pacijenata sa HLL (ASCEND)
[Dijagram, linijski dijagram Automatski generisan opis]
Preživljavanje bez progresije bolesti (%)
Izbor istraživača
Calquence
Vreme od randomizacije (mjeseci)
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Mjeseci 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54
------------- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ----
Calquence 155 151 143 139 133 128 121 117 111 110 100 94 85 80 79 52 21 4 0
Izbor 155 147 138 118 95 76 66 62 52 42 35 32 28 26 23 12 5 0
istraživača
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Rezultati za PFS na osnovu procjene istraživača u konačnoj analizi za
Calquence bili su dosledni u svim podgrupama, uključujući one sa
visokorizičnim karakteristikama i bili su u skladu sa primarnom
analizom.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove ukinula je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Calquence u svim podgrupama pedijatrijske populacije
za liječenje HLL (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj
primeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika akalabrutiniba i njegovog aktivnog metabolita (ACP-5862)
ispitivana je kod zdravih ispitanika i pacijenata sa malignitetima
B-ćelija. Akalabrutinib pokazuje proporcionalnost dozi, a i
akalabrutinib i ACP-5862 imaju gotovo linearnu farmakokinetiku u rasponu
doza od 75 do 250 mg. Populacijsko farmakokinetičko modeliranje ukazuje
na to da je farmakokinetika akalabrutiniba i ACP-5862 slična među
pacijentima s različitim malignitetima B-ćelija. Kod primjene
preporučene doze od 100 mg dva puta dnevno kod pacijenata s
malignitetima B-ćelija (uključujući HLL) geometrijska srednja vrijednost
24-časovne površine ispod krive koncentracije lijeka u plazmi tokom
vrijemena (AUC24h) i maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) u stanju
dinamičke ravnoteže iznosile su 1679 ng•h/mL odnosno 438 ng/ml za
akalabrutinib i 4166 ng•h/ml odnosno 446 ng/ml za ACP-5862.
Pokazano je da su tablete lijeka Calquence i kapsule lijeka Calquence
bioekvivalentne. Tablete lijeka Calquence sadrže akalabrutinib maleata
oblik soli akalabrutiniba koji pokazuje veću rastvorljivost pri visokoj
pH od baze akalabrutiniba, a to je aktivni sastojak kapsula lijeka
Calquence. Tablete lijeka Calquence stoga imaju bolju resorpciju kada se
kombinuju sa agensima za smanjenje kiselosti.
Resorpcija
Vrijeme do postizanja vršnih koncentracija u plazmi (Tmax) iznosilo je
0,5–1,5 sati za akalabrutinib i 1,0 sat za ACP-5862. Apsolutna
bioraspoloživost lijeka Calquence iznosila je 25%.
Uticaj hrane na akalabrutinib
Kod zdravih ispitanika primjena jedne doze od 100 mg akalabrutiniba uz
visokokaloričan obrok s velikim udjelom masti (približno 918 kalorija,
59 grama ugljenih hidrata, 59 grama masti i 39 grama proteina) nije
uticala na srednju vrijednost AUC u poređenju s primjenom natašte.
Odgovarajuća vrijednost Cmax smanjila se za 69%, a vrijednost Tmax
povećala se za 1–2 sata.
Distribucija
Reverzibilno vezivanje za proteine u ljudskoj plazmi iznosilo je 99,4%
za akalabrutinib i 98,8% za ACP-5862. Srednja vrijednost odnosa
koncentracija u krvi i plazmi in vitro iznosila je 0,8 za akalabrutinib
i 0,7 za ACP-5862. Srednja vrijednost volumena distribucije
akalabrutiniba u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) iznosila je približno
34 L.
Biotransformacija/metabolizam
Akalabrutinib se in vitro metaboliše prvenstveno posredstvom enzima
CYP3A, a u manjoj mjeri konjugacijom s glutationom i hidrolizom amida.
Utvrđeno je da je glavni metabolit lijeka u plazmi ACP-5862, koji se
dalje metaboliše prvenstveno oksidacijom u kojoj posreduje CYP3A, pri
čemu je geometrijska srednja vrijednost izloženosti (AUC) približno 2–3
puta veća od izloženosti akalabrutinibu. ACP-5862 je približno 50%
slabiji od akalabrutiniba s obzirom na inhibiciju BTK.
Ispitivanja in vitro pokazuju da akalabrutinib ne inhibira CYP1A2,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 ni UGT2B7 pri klinički
značajnim koncentracijama i da nije vjerovatno da će uticati na klirens
supstrata tih CYP enzima.
Ispitivanja in vitro pokazuju da ACP-5862 ne inhibira CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 ni UGT2B7 pri klinički
značajnim koncentracijama i da nije verovatno da će uticati na klirens
supstrata tih CYP enzima.
Interakcija sa proteinima transporterima
Ispitivanja in vitro pokazuju da su akalabrutinib i ACP-5862 supstrati
P-gp i BCRP. Međutim, nije vjerovatno da će istovremena primjena s
inhibitorima BCRP dovesti do klinički važnih interakcija između ljekova.
Istovremena primjena s inhibitorom OATP1B1/1B3 (jedna doza od 600 mg
rifampina) povećala je Cmax akalabrutiniba 1,2 puta, a njegov AUC 1,4
puta (N=24, zdravi ispitanici), što nije klinički značajno.
Ni akalabrutinib ni ACP-5862 ne inhibiraju P-gp, OAT1, OAT3, OCT2,
OATP1B1, OATP1B3 i
MATE2-K pri klinički značajnim koncentracijama. Pri klinički značajnim
koncentracijama akalabrutinib može da inhibira BCRP u crijevima, dok
ACP-5862 može da inhibira MATE1 (vidjeti dio 4.5). Akalabrutinib ne
inhibira MATE1, a ACP-5862 ne inhibira BCRP pri klinički značajnim
koncentracijama.
Eliminacija
Nakon peroralne primjene jedne doze od 100 mg akalabrutiniba, terminalno
poluvrijeme eliminacije (t1/2) akalabrutiniba iznosilo je 1,4 sata.
Vrijednost t_(1/2) njegovog aktivnog metabolita ACP-5862 bilo je
približno 6,6 sati.
Srednja vrijednost prividnog klirensa nakon peroralne primjene (CL/F)
kod pacijenata s malignitetima B-ćelija iznosila je 134 L/h za
akalabrutinib i 22 L/h za ACP-5862.
Nakon primjene jedne doze od 100 mg radioaktivno označenog [¹⁴C]
akalabrutiniba kod zdravih ispitanika, 84% doze pronađeno je u fecesu, a
12% u mokraći, dok se manje od 2% doze izlučilo u obliku neizmjenjenog
akalabrutiniba.
Specijalne populacije
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, starost (> 18 godina),
pol, rasa (bijelci, crnci) i tjelesna masa nisu imale klinički značajnih
uticaja na farmakokinetiku akalabrutiniba i njegovog aktivnog metabolita
(ACP-5862).
Pedijatrijska populacija
Nijesu sprovedena ispitivanja farmakokinetike lijeka Calquence kod
pacijenata mlađih od 18 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Akalabrutinib se minimalno eliminiše putem bubrega. Nije sprovedeno
farmakokinetičko ispitivanje kod pacijenata s oštećenjem funkcije
bubrega.
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, nije uočena klinički
značajna razlika u farmakokinetici kod 408 ispitanika s blagim
oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 60 – 89 ml/min/1,73 m² na osnovu
procjene MDRD) i 109 ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
(eGFR 30 – 59 ml/min/1,73 m²) u odnosu na 192 ispitanika s normalnom
funkcijom bubrega (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). Farmakokinetika
akalabrutiniba nije opisana kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije
bubrega (eGFR < 29 ml/min/1,73 m²) ni kod onih s oštećenjem funkcije
bubrega koje zahtijeva dijalizu. Pacijenti s nivoima kreatinina > 2,5 x
GGN prema kriterijumima zdravstvene ustanove nisu bili uključeni u
klinička ispitivanja (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Akalabrutinib se metaboliše u jetri. U posebnim ispitivanjima primjene
kod oštećenja funkcije jetre, izloženost akalabrutinibu (AUC) bila je
1,9 puta veća kod ispitanika s blagim (n=6) (Child-Pugh A), 1,5 puta
veća kod pacijenata s umjerenim (n=6) (Child-Pugh B) i 5,3 puta veća kod
pacijenata s teškim (n=8) (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre u
odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom jetre (n=6). Kod ispitanika s
umjerenim oštećenjem funkcije jetre lijek nije značajno uticao na
markere relevantne za sposobnost eliminacije ljekova, pa je dejstvo
umjerenog oštećenja funkcije jetre u tom ispitivanju verovatno bilo
potcijenjeno. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, nije uočena
klinički značajna razlika između ispitanika s blagim (n=79) ili
umjerenim (n=6) oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin 1,5 - 3 x
GGN uz bilo koju vrijednost AST) i ispitanika s normalnom (n=613)
funkcijom jetre (ukupan bilirubin i AST unutar normalnog raspona)
(vidjeti dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kancerogenost
Ispitivanja kancerogenosti sa akalabrutinibom nisu izvršena.
Genotoksičnost/mutagenost/fototoksičnost
Akalabrutinib nije bio mutagen na bakterijskom testu reverzne mutacije,
testu hromozomskih aberacija in vitro ni mikronukleusnom testu na
kostnoj srži miševa in vivo.
Akalabrutinib se pokazao potencijalno fototoksičnim na testu
fototoksičnosti in vitro na liniji ćelija 3T3 (vidjeti dio 4.4).
Toksičnost nakon primjene ponovljenih doza
Kod pacova su pri svim nivoima doza uočena mikroskopska dejstva na
pankreas (krvarenje/pigmentacija/upala/fibroza ostrvaca) minimalne do
blage težine. U ispitivanjima u trajanju do 6 mjeseci uočena su dejstva
minimalne do blage težine na bubrezima (tubularna bazofilija, tubularna
regeneracija i upala) kod primjene doze kojom se postiže nivo
izloženosti pri kojoj nisu uočena štetna dejstva (eng. No Observed
Advijerse Effect Level, NOAEL), a koja je kod pacova iznosila 30 mg/kg
na dan. Srednja vrijednost izloženosti (AUC) kod primjene doza kojima se
postiže NOAEL kod mužjaka i ženki pacova bila je 0,6 odnosno 1 put veća
od kliničke izloženosti koja se postiže primjenom preporučene doze od
100 mg dva puta dnevno. Doza kojom se postiže najniži nivo izloženosti
pri kojem su uočena štetna dejstva (engl. Lowest Observed Advijerse
Effect Level, LOAEL) u vidu reverzibilnih dejstava na bubrege (umjerena
tubularna degeneracija) i jetru (nekroza pojedinačnih hepatocita) u
ispitivanjima hronične primjene kod pacova iznosila je 100 mg/kg dnevno
i njom je postignuta izloženost 4,2 puta veća od kliničke izloženosti
koja se postiže primjenom preporučene doze od 100 mg dva puta dnevno. U
ispitivanjima kod pasa u trajanju od 9 mjeseci NOAEL je iznosio 10 mg/kg
dnevno, što odgovara izloženosti 3 puta većoj od kliničkog AUC pri
preporučenoj kliničkoj dozi. Kod pasa su pri dozi od 30 mg/kg dnevno
(izloženost 9 puta veća od kliničkog AUC) uočene minimalna tubularna
degeneracija u bubrezima, blaga smanjenja težine slezine i prolazna
minimalna do blaga povećanja mase eritrocita i porast vrijednosti ALT i
ALP. Toksična dejstva na srce kod pacova (krvarenje, upala, nekroza
miokarda) i pasa (perivaskularna/vaskularna upala) uočena su samo kod
životinja koje su uginule tokom ispitivanja pri dozama većim od
maksimalne podnošljive doze (MTD). Izloženost kod pacova i pasa sa
dejstvom na srce bila je najmanje 6,8 odnosno 25 puta veća od kliničkog
AUC. Reverzibilnost dejstva na srce nije se mogla ocjeniti jer je ona
uočena samo kod primjene doza većih od maksimalne podnošljive doze.
Reproduktivna toksikologija
Nisu uočena dejstva na plodnost mužjaka i ženki pacova pri nivoima
izloženosti 10 odnosno 9 puta većim od kliničkog AUC pri preporučenoj
dozi.
Kod skotnih ženki pacova nisu uočena dejstva na embriofetalni razvoj i
preživljavanje pri nivoima izloženosti (AUC) približno 9 puta većim od
onih koje se postižu kod pacijenata primjenom preporučene doze od 100 mg
dva puta dnevno. U dva ispitivanja dejstva na reprodukciju pacova uočena
je distocija (dugotrajan/otežan okot) pri izloženosti > 2,3 puta većoj
od kliničke izloženosti koja se postiže primjenom doze od 100 mg dva
puta dnevno. Utvrđeno je prisustvo akalabrutiniba i njegovog aktivnog
metabolita u plazmi ploda pacova. Akalabrutinib i njegov aktivni
metabolit bili su prisutni u mlijeku ženki pacova u laktaciji.
U ispitivanju embriofetalnih dejstava na skotnim ženkama zečeva uočene
su smanjena tjelesna masa ploda i odloženo okoštavanje pri nivoima
izloženosti toksičnim za majku koje su bile 2,4 puta veće od AUC kod
ljudi pri preporučenoj dozi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
Manitol (E421)
Mikrokristalna celuloza (E460)
Hidroksipropil celuloza, nisko supstituisana (E463)
Natrijum stearil fumarat
Film tablete
Hipromeloza (E464)
Kopovidon
Titan dioksid (E171)
Makrogol
Trigliceridi, srednje dužine lanca
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Calquence, 100 mg, 56 film tableta
Unutrašnje pakovanje je aluminijumski blister sa simbolima sunca/mjeseca
koji sadrži 8 film tableta. Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija u
kojoj se nalazi 7 blistera sa po 8 film tableta i Uputstvo za lijek.
Calquence, 100 mg, 60 film tableta
Unutrašnje pakovanje je aluminijumski blister sa simbolima sunca/mjeseca
koji sadrži 10 film tableta. Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija u
kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 film tableta i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal odlažu se u skladu sa
lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glorarij d.o.o.
Vojisavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Calquence, film tableta, 100 mg, blister, 56 (7x8) film tableta:
2030/24/4436 - 8277
Calquence, film tableta, 100 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
2030/24/4437 - 8278
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
14.09.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine