Calixta uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Calixta, 30 mg, film tableta
INN: mirtazapin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 30 mg mirtazapina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom je laktoza, monohidrat. Jedna
film tableta sadrži 88,8 mg laktoze, monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Calixta 30 mg film tablete su crveno-braon boje, elipsaste, bikonveksne,
sa podionom crtom na jednoj strani, dužine 12,1 mm i širine 6,1 mm.
Tableta se može podijeliti na dvije jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Mirtazapin je indikovan za liječenje epizoda teške depresije kod
odraslih osoba.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Uobičajena efikasna dnevna doza iznosi između 15 i 45 mg.
Liječenje se započinje dozom od 15 ili 30 mg.
Mirtazapin počinje pokazivati svoj efekat uglavnom poslije 1 - 2
nedjelje od početka liječenja. Liječenje odgovarajućom dozom trebalo bi
da pokaže pozitivan odgovor u roku od 2 - 4 nedjelje. Ako rezultat
liječenja nije zadovoljavajući, tada se doza može povećati do maksimalne
preporučene doze. Ukoliko nema odgovarajućeg efekta u naredne 2-4
nedjelje, liječenje treba prekinuti.
Pacijenti sa depresijom moraju se liječiti kroz period od barem 6
mjeseci kako bi se obezbjedilo da više nemaju nikakvih simptoma bolesti.
Preporučuje se postupan prekid liječenja sa mirtazapinom kako bi se
izbjegli simptomi odvikavanja (vidjeti dio 4.4).
Stariji pacijenti
Preporučena doza je ista kao i za odrasle. Kod starijih pacijenata dozu
treba povećavati pod strogom kontrolom, do zadovoljavajućeg i bezbjednog
kliničkog odgovora.
Pacijenti sa poremećenom funkcijom bubrega
Kod pacijenata sa umjerenom do teškom bubrežnom insuficijencijom
(klirens kreatinina < 40 ml/min), izlučivanje mirtazapina može biti
smanjeno. To treba uzeti u obzir kod propisivanja mirtazapina ovoj grupi
pacijenata (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa poremećenom funkcijom jetre
Kod pacijenata sa poremećenom funkcijom jetre izlučivanje mirtazapina
može biti smanjeno. To treba uzeti u obizir kada se mirtazapin propisuje
ovoj grupi pacijenata, a naročito kod pacijenata sa teškim oštećenjem
jetre, jer ne postoje klinička ispitivanja u ovoj grupi pacijenata
(vidjeti dio 4.4 ).
Pedijatrijska populacija
Mirtazapin se ne smije primjenjivati kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina, zato što efikasnost nije bila dokazana u dva kratkotrajna
klinička ispitivanja (vidjeti dio 5.1) i zbog bezbjednosnih razloga
(vidjeti djelove 4.4, 4.8 i 5.1).
Način primjene
Mirtazapin ima poluvrijeme eliminacije od 20-40 sati i zbog toga je
lijek Calixta^(®) pogodan za primjenu jednom dnevno. Lijek treba uzimati
kao pojedinačnu dozu prije odlaska na spavanje. Lijek Calixta^(®) se
takođe može primijeniti u dvije podijeljene doze (jedna ujutru i jedna
uveče, s tim da se veća doza uzme uveče).
Lijek se uzima oralnim putem sa tečnošću, tako da se tablete progutaju
bez žvakanja.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od ostalih pomoćnih
supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1.
Kontraindikovana je istovremena primjena sa inhibitorima monoamino
oksidaze (MAO) (vidjeti dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pedijatrijska populacija
Mirtazapin se ne smije primjenjivati za liječenje djece i adolescenata
uzrasta do 18 godina. Suicidalno ponašanje (pokušaj samoubistva i
suicidalne misli) kao i neprijateljstvo prema drugima (izražena
agresivnost, otpor i bijes) su češće uočeni u kliničkim ispitivanjima
kod djece i adolescenata koji su dobijali antidepresive u odnosu na
djecu i adolescente koji su dobijali placebo. Ako se ljekar u slučaju
kliničke potrebe, ipak odluči za liječenje mirtazapinom, pacijenata je
potrebno pažljivo pratiti u smislu detekcije pojave suicidalnih
simptoma. Dosadašnjim kliničkim ispitivanjima nije dokazana efikasnost i
dugotrajna bezbjednost primjene mirtazapina kod djece i adolescenata
uzrasta do 18 godina u pogledu rasta, razvoja i sazrijevanja.
Suicid/suicidalne misli ili kliničko pogoršanje
Depresija je povezana sa povećanim rizikom od pojave suicidalnih misli,
samopovrijeđivanja i suicida (samoubistvom povezani događaji). Taj rizik
postoji dok ne dođe do značajne remisije bolesti. Kako do poboljšanja ne
mora doći tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja, ili duže, pacijente
treba pažljivo pratiti dok ne dođe do poboljšanja. Opšte kliničko
iskustvo ukazuje da rizik od suicida raste u ranim fazama oporavka.
Pacijenti sa suicidalnim događajima u anamnezi, ili oni koji pokazuju
značajan stepen suicidalnih ideja prije početka liječenja, obično imaju
veći rizik od pojave suicidalnih misli ili pokušaja, pa ih je tokom
liječenja potrebno pažljivo pratiti. Meta-analiza placebom kontrolisanih
kliničkih ispitivanja antidepresiva kod odraslih pacijenata sa
psihijatrijskim poremećajima, pokazala je veći rizik suicidalnog
ponašanja kod pacijenata mlađih od 25 godina koji su bili na terapiji
antidepresivima u odnosu na one koji su dobijali placebo.
Potrebno je stalno pratiti pacijente na terapiji antidepresivima,
naročito onih sa visokim rizikom, i to posebno na početku terapije i
nakon promjena doze. Pacijente (i osobe koje o njima brinu) treba
upozoriti na potrebu praćenja pojave bilo kakvog kliničkog pogoršanja,
suicidalnog ponašanja ili razmišljanja, kao i neobičnih promjena u
ponašanju, i odmah potražiti savjet ljekara u slučaju pojave takvih
simptoma.
S obzirom na mogućnost suicida, naročito na početku liječenja, pacijentu
treba dati samo ograničen broj tableta mirtazapina kako bi se smanjio
rizik od predoziranja.
Supresija koštane srži
Zabilježena je supresija koštane srži prilikom primjene mirtazapina i
često se manifestuje kao granulocitopenija ili agranulocitoza. U
kliničkim ispitivanjima mirtazapina, reverzibilna agranulozitoza se
rijetko javljala. U postmarketinškom periodu vrlo rijetko su uočeni
slučajevi agranulocitoze sa mirtazapinom, uglavnom reverzibilne prirode,
ali u nekim slučajevima i fatalni. Fatalni slučajevi uglavnom su se
desili kod pacijenata starijih od 65 godina. Ljekar mora obratiti pažnju
na simptome, kao što su povišena tjelesna temperatura, bol u grlu,
stomatitis ili druge znake infekcije. Kad se takvi simptomi pojave,
liječenje treba prekinuti i provjeriti krvnu sliku.
Žutica
U slučaju pojave žutice, liječenje mirtazapinom treba prekinuti.
Stanja kod kojih je potreban nadzor
Pažljivo doziranje, kao i redovna i stroga kontrola je potrebna kod
pacijenata sa:
- epilepsijom i organskim sindromom mozga. Iako kliničko iskustvo
pokazuje da su epileptički napadi rijetki tokom liječenja mirtazapinom,
liječenje treba, kao i sa ostalim antidepresivima, započeti oprezno kod
pacijenata sa epilepsijom u anamnezi. Liječenje treba prekinuti kod svih
pacijenata kod kojih se jave napadi, ili se poveća njihova učestalost.
- poremećenom funkcijom jetre: nakon pojedinačne oralne doze od 15 mg
mirtazapina, izlučivanje mirtazapina je smanjeno za oko 35% kod
pacijenata sa blagim do srednje teškim oštećenjem jetre, u poređenju sa
osobama čija je funkcija jetre normalna. Prosječna koncentracija
mirtazapina u plazmi bila je povišena za oko 55%.
- poremećenom funkcijom bubrega: nakon pojedinačne oralne doze od 15 mg
mirtazapina kod pacijenata sa srednje teškim (klirens kreatinina < 40
ml/min) i teškim (klirens kreatinina ≤ 10 ml/min) oštećenjem funkcije
bubrega, izlučivanje mirtazapina je bilo smanjeno za oko 30%, odnosno
50%, u poređenju sa zdravim osobama. Prosječna koncentracija mirtazapina
u plazmi bila je povišena za oko 55%, odnosno za 115%. Kod pacijenata sa
blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 80 ml/min)
nijesu uočene značajne razlike u poređenju sa kontrolnom grupom.
- bolestima srca, npr. smetnjama sprovođenja, anginom pektoris i svježim
infarktom miokarda, kod kojih su potrebne uobičajene mjere opreza i
pažljiva primjena ostalih ljekova.
- niskim krvnim pritiskom.
- - dijabetesom; kod pacijenata sa dijabetesom, antidepresivi mogu
poremetiti kontrolu glikemije. Potrebno je pažljivo praćenje i po
potrebi prilagođavanje doze insulina i/ili oralnih hipoglikemika.
Kao i kod drugih antidepresiva, treba paziti na sljedeće:
- kad primjenjujemo antidepresive kod pacijenata sa shizofrenijom ili
drugim psihotičnim poremećajima, jer može doći do pogoršanja psihotičnih
simptoma; paranoidne misli se mogu pojačati;
- tokom liječenja depresivne faze bipolarnog poremećaja
(manično-depresivne psihoze) jer može preći u maničnu fazu. Pacijente sa
anamnezom manije/hipomanije treba stalno pratiti. Terapiju mirtazapinom
treba prekinuti ako pacijent uđe u maničnu fazu;
- iako primjena mirtazapina ne izaziva zavisnost, postmarketinško
iskustvo pokazuje da nagli prekid nakon dugotrajne primjene može ponekad
prouzrokovati simptome zavisnosti. Većina tih reakcija su blage i
prolazne. Među najčešće prijavljenim simptomima zavisnosti su:
vrtoglavica, agitacija, anksioznost, mučnina i glavobolja. Iako su
navedeni kao simptomi zavisnosti, treba uzeti u obzir da ti simptomi
mogu proizlaziti i iz osnovne bolesti. Kao što je navedeno u dijelu 4.2,
preporučuje se postepeni prekid terapije mirtazapinom;
- potreban je oprez kod pacijenata sa smetnjama pri mokrenju, npr.
hipertrofiji prostate i kod pacijenata sa akutnim glaukomom uskog ugla i
povišenim intra-okularnim pritiskom (iako ne bi trebalo očekivati
smetnje, jer lijek ima vrlo slabo antiholinergičko dejstvo);
- kod pacijenata sa akatizijom/psihomotornim nemirom: upotreba
antidepresiva povezuje se sa razvojem akatizije koju karakteriše
subjektivno neprijatni ili stresni nemir i potreba za kretanjem, često
praćen nemogućnošću mirnog sjedenja ili stajanja. Vjerovatnoća pojave
takvih simptoma veća je u prvih nekoliko nedjelja liječenja. Kod
pacijenata kod kojih se razviju takvi simptomi, povećanje doze moglo bi
biti štetno.
- slučajevi produženja QT intervala, torsades de pointes, ventrikularne
tahikardije i iznenadne smrti, zabilježeni su tokom post-marketinškog
korištenja mirtazapina. Većina slučajeva koja se pojavila je povezana sa
predoziranjem ili kod pacijenata koji imaju druge faktore rizika za
produženje QT intervala, uključujući istovremenu upotrebu ljekova koji
produžuju korigovani QT interval (QTc) (vidjeti dijelove 4.5 i 4.9).
Potreban je oprez kod propisivanja mirtazapina kod pacijenatra sa
poznatom kardiovaskularnom bolešću ili produženjem QT intervala u
istoriji bolesti, kao i kod istovremenog uzimanja drugih ljekova koji
produžavaju korigovani QT interval (QTc).
Hiponatremija
Hiponatrijemija, vjerovatno izazvana neadekvatnim lučenjem
antidiuretskog hormona (SIADH), vrlo je rijetko zabilježena tokom
primjene mirtazapina. Neophodan je oprez kod rizičnih pacijenata kao što
su stariji pacijenti, ili pacijenti koji se istovremeno liječe
preparatima za koje je poznato da izazivaju hiponatrijemiju.
Serotoninski sindrom
Interakcija sa serotonergičkim aktivnim supstancama: serotoninski
sindrom može se javiti kada se selektivni inhibitori ponovnog
preuzimanja serotonina (SSRI) istovremeno koriste sa drugim
serotonergičkim aktivnim supstancama (vidjeti dio 4.5). Simptomi
serotoninskog sindroma mogu biti hipertermija, mišićna rigidnost,
mioklonus, nestabilnost autonomnog nervnog sistema sa mogućom brzom
fluktuacijom vitalnih znakova, promjene mentalnog statusa koje uključuju
konfuziju, razdražljivost, i krajnju agitaciju koja može napredovati do
delirijuma i kome. Potreban je oprez i pažljivije praćenje stanja
pacijenta kada se ove aktivne supstance primjenjuju u kombinaciji sa
mirtazapinom. Liječenje sa mirtazapinom mora se prekinuti ako dođe do
pojave navedenih simptoma i mora se započeti sa simptomatskim
liječenjem. Iz postmarketinškog iskustva se vidi da se serotoninski
sindrom javlja vrlo rijetko kod pacijenata koji se liječe samo sa
mirtazapinom (vidjeti dio 4.8 ).
Teške kožne neželjene reakcije
Teške kožne neželjene reakcije (eng.severe cutaneous adverse reactions,
SCARs), uključujući Stevens Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu
epidermalnu nekrolizu (TEN), reakciju na lijek sa eozinofilijom i
sistemskim simptomima (DRESS), bulozni dermatitis i multiformni eritem,
koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne, prijavljene su u vezi sa
liječenjem mirtazapinom.
Ako se pojave znaci i simptomi koji upućuju na ove reakcije, primjenu
lijeka mirtazapin treba odmah prekinuti.
Ako je pacijent razvio neku od ovih reakcija uz primjenu mirtazapina,
kod tog pacijenta se ni u kojem trenutku ne smije ponovo započeti
liječenje mirtazapinom.
Stariji pacijenti
Stariji pacijenti su često osjetljiviji, što se posebno odnosi na
neželjena dejstva antidepresiva. Za vrijeme kliničkih ispitivanja sa
mirtazapinom, neželjena dejstva nijesu zabilježena sa većom učestalošću
kod starijih pacijenata nego u drugim starosnim grupama.
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajima
nepodnošenja galaktoze, Lapp deficitom laktaze, ili malapsorpcijom
glukoze-galaktoze, ne bi smjeli da uzimaju ovaj lijek.
4. 5. Interakcije sa drugim ljekovima i drugi oblici interkcija
Farmakodinamske interakcije
Mirtazapin se ne smije primjenjivati istovremeno sa MAO inhibitorima
niti u toku 2 nedjelje po prestanku njihove primjene. U obrnutom smjeru,
potrebno je da prođu oko dvije nedjelje prije nego što pacijenti
liječeni mirtazapinom, mogu biti liječeni MAO inhibitorima (vidjeti dio
4.3).
Osim toga, kao i sa SSRI, istovremena primjena sa drugim serotonergičkim
aktivnim supstancama (L-triptofan, triptani, tramadol, linezolid, SSRI,
venlafaksin, litijum, kantarion ili Hypericum perforatum i buprenorfin),
može izazvati neželjeno dejstvo serotonina (serotoninski sindrom:
vidjeti dio 4.4). Potrebno je savjetovati oprez i stalno kliničko
praćenje kada se te aktivne supstance kombinuju sa mirtazapinom.
Mirtazapin može povećati sedativni efekat benzodiazepina i drugih
sedativa (većine antipsihotika, antihistaminskih H1 antagonista,
opioida). Treba biti oprezan kod istovremene primjene ovih ljekova.
Mirtazapin može povećati depresivno djelovanje alkohola na CNS.
Pacijentima treba preporučiti izbjegavanje konzumiranja alkohola za
vrijeme liječenja mirtazapinom.
Mirtazapin je u dozi od 30 mg jednom dnevno prouzrokovao mali, ali
statistički značajan porast internacionalno normalizovanog odnosa (INR)
kod osoba liječenih varfarinom. Pošto se kod većih doza mirtazapina ne
može isključiti naglašeniji efekat, preporučuje se praćenje INRa u
slučaju istovremenog liječenja varfarinom i mirtazapinom.
Rizik od produženja QT intervala i/ili ventrikularnih aritmija (npr.
torsades de pointes) može se povećati istovremenom primjenom ljekova
koji produžavaju korigovani QT interval (QTc) (npr. neki antipsihotici i
antibiotici).
Farmakokinetičke interakcije
Karbamazepin i fenitoin, induktori CYP3A4, dvostruko su povećali klirens
mirtazapina što je prouzrokovalo smanjenje prosječne koncentracije
mirtazapina u plazmi za 60%, odnosno za 45%. Kada se karbamazepin, ili
bilo koji induktor metabolizma jetre (npr. rifampicin) doda terapiji
mirtazapinom, može se javiti potreba za povećanjem doze mirtazapina. Ako
se pak liječenje takvim lijekom prekine, može se ukazati potreba za
smanjenjem doze mirtazapina.
Istovremena primjena ketokonazola, jakog inhibitora CYP3A4, povećala je
maksimalne koncentracije u plazmi za oko 40%, a površinu ispod krive
(PIC) mirtazapina za oko 50%.
Kada se cimetidin (slabi inhibitor CYP1A2, CYP2D6 i CYP3A4) primjeni
istovremeno sa mirtazapinom, srednja vrijednost koncentracije
mirtazapina u plazmi se može povećati za >50 %. Potreban je oprez i
eventualno sniženje doza kad se primjenjuje istovremeno mirtazapin sa
jakim CYP3A4 inhibitorima, inhibitorima HIV proteaze, azolnim
antimikoticima, eritromicinom, cimetidinom, ili nefazodonom.
Ispitivanja interakcija nijesu otkrila nikakve relevantne
farmakokinetičke efekte pri istovremenoj primjeni mirtazapina sa
paroksetinom, amitriptilinom, risperidonom ili litijumom.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo na odraslim osobama.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ograničeni podaci o upotrebi mirtazapina kod trudnica ne ukazuju na
povećani rizik od pojave kongenitalnih malformacija. Ispitivanja na
životinjama nijesu pokazala ni jedan teratogeni efekat koji bi bio
klinički relevantan, međutim uočena je toksičnost u razvoju potomstva
(vidjeti dio 5.3).
Epidemiološki podaci pokazuju da primjena inhibitora ponovnog
preuzimanja serotonina (SSRI) u trudnoći, a naročito u kasnoj trudnoći,
može povećati rizik od perzistentne plućne hipertenzije kod
novorođenčadi (PPHN). Iako, ni jedna studija nije proučavala povezanost
PPHN i liječenja sa mirtazapinom, treba uzeti u obzir da postoji
potencijalni rizik u odnosu na mehanizam reakcije (povišene vrijednosti
serotonina).
Potreban je oprez kod propisivanja ovog lijeka trudnicama. Ako se
tablete mirtazapina primjenjuju do ili nedugo prije rođenja, tada se
preporučuje postnatalno praćenje novorođenčeta kako bi se na vrijeme
uočili mogući efekti zbog prekida terapije.
Dojenje
Ispitivanja na životinjama i ograničeni podaci ispitivanja kod ljudi
ukazuju da do izlučivanja mirtazapina u majčino mlijeko dolazi u vrlo
malim količinama. Odluku o tome nastaviti ili prekinuti dojenje, ili
nastaviti ili prekinuti terapiju sa mirtazapinom treba donijeti
uzimajući u obzir dobrobit dojenja za dijete ili korist terapije
mirtazapinom za majku.
Plodnost
Pretkliničke studije reproduktivne toksičnosti na životinjama nijesu
pokazale bilo kakve efekte na plodnost.
4.7 Uticaj na psihofizičke sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje
mašinama
Tablete mirtazapina imaju mali ili umjereni uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Mirtazapin može narušiti
koncentraciju i budnost (naročito na početku terapije). Pacijenti bi
trebalo da izbjegavaju izvođenje potencijalno opasnih radnji, koje
zahtijevaju budnost i dobru koncetraciju, kao što su upravljanje
motornim vozilom ili rukovanje mašinama.
4.8 Neželjena dejstva
Pacijenti koji pate od depresije opisuju brojne simptome koji su
povezani sa njihovom osnovnom bolesti. Zbog toga je ponekad teško
ustanoviti, koji simptomi su posljedica bolesti, a koji su posljedica
liječenja mirtazapinom.
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće zabilježena neželjena dejstva, koja se javljaju kod više od 5%
pacijenata liječenih mirtazapinom, u randomiziranim, placebom
kontrolisanim ispitivanima (vidjeti Tabelu 1) su: somnolencija,
sedacija, suva usta, povećanje tjelesne mase, povećanje apetita,
vrtoglavica i umor.
Izvršena je analiza svih randomiziranih, placebo-kontrolisanih studija
kod pacijenata liječenih mirtazapinom (uključujući uz depresiju i druge
indikacije) radi evaluacije neželjenih dejstava. Meta-analiza je
obuhvatila 20 studija sa planiranim trajanjem liječenja do 12 nedjelja,
sa 1.501 pacijentom (134 bolesničke godine) koji su dobijali doze
mirtazapina do 60 mg, i 850 pacijenata (79 bolesničkih godina) koji su
dobijali placebo. Produžene faze tih ispitivanja isključene su kako bi
se održala uporedivost sa placebom.
Teške kožne neželjene reakcije (SCARs), uključujući Stevens-Johnsonov
sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), reakciju na lijek
sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), bulozni dermatitis i
multiformni eritem prijavljene su u vezi sa liječenjem mirtazapinom.
(vidjeti dio 4.4)
Tabela 1 pokazuje kategorizovanu incidencu neželjenih dejstava koje su
se u kliničkim ispitivanjima pojavile statistički značajno češće tokom
liječenja mirtazapinom nego sa placebom uz dodatak neželjenih dejstava
iz spontanog prijavljivanja. Učestalost neželjenih dejstava iz spontanog
prijavljivanja zasnovana je na vrijednostima prijavljivanja tih
neželjenih dejstava u kliničkim ispitivanjima. Učestalost neželjenih
dejstava iz spontanog prijavljivanja za koje nije bilo prijava u
randomiziranom, placebo-kontrolisanom ispitivanju kod pacijenata na
mirtazapinu, označena je kao "nepoznata".
Tabela 1. Neželjena dejstva mirtazapina
+------------------+---------------------+--------------------+----------------+--------------+---------------------+
| Sistem organa | Vrlo često (≥1/10) | Često (≥1/100 i | Povremeno | Rijetko | Učestalost |
| | | <1/10) | (≥1/1 000 i | (≥1/10 000 | nepoznata (ne može |
| | | | <1/100) | to <1/1 000) | se procijeniti iz |
| | | | | | dostupnih podataka) |
+==================+=====================+====================+================+==============+=====================+
| Poremećaji krvi | | | | | Supresija koštane |
| i limfnog | | | | | srži |
| sistema | | | | | |
| | | | | | (granulocitopenija, |
| | | | | | agranulocitoza, |
| | | | | | aplastična anemija, |
| | | | | | trombocitopenija), |
| | | | | | |
| | | | | | eozinofilija |
+------------------+---------------------+--------------------+----------------+--------------+---------------------+
| Endokrini | | | | | Neadekvatno lučenje |
| poremećaji | | | | | antidiuretskog |
| | | | | | hormona, |
| | | | | | hiperprolaktinemija |
| | | | | | (i povezani |
| | | | | | simptomi |
| | | | | | galaktoreja i |
| | | | | | ginekomastija) |
+------------------+---------------------+--------------------+----------------+--------------+---------------------+
| Poremećaji | Povećanje tjelesne | | | | Hiponatrijemija |
| metabolizma i | mase¹ | | | | |
| prehrane | | | | | |
| | Povećani apetit¹ | | | | |
+------------------+---------------------+--------------------+----------------+--------------+---------------------+
| Psihijatrijski | | Abnormalni snovi | Noćne more², | Agresivnost | Suicidalna |
| poremećaji | | | | | razmišljanja⁶ |
| | | Konfuzija | Manija, | | |
| | | | | | Suicidalno |
| | | Anksioznost^(2, 5) | Agitacija², | | ponašanje⁶ |
| | | | | | somnambulizam |
| | | Nesanica^(3, 5) | Halucinacije, | | |
| | | | | | |
| | | | Psihomotorni | | |
| | | | nemir (uklj. | | |
| | | | akatiziju, | | |
| | | | hiperkineziju) | | |
+------------------+---------------------+--------------------+----------------+--------------+---------------------+
| Poremećaji | Somnolencija^(1, 4) | Letargija¹, | Parestezija², | Mioklonus | Konvulzije |
| nervnog sistema | | | | | (insulti), |
| | Sedacija^(1, 4) | Vrtoglavica, | Nemir nogu, | | |
| | | | | | Serotoninski |
| | Glavobolja² | Tremor, | Sinkopa | | sindrom, |
| | | | | | |
| | | Amnezija⁷ | | | Oralna parestezija, |
| | | | | | |
| | | | | | Dizartrija |
+------------------+---------------------+--------------------+----------------+--------------+---------------------+
| Poremećaji | | Ortostatska | Hipotenzija² | | |
| krvnih sudova | | hipotenzija | | | |
+------------------+---------------------+--------------------+----------------+--------------+---------------------+
| Poremećaji | Suvoća usta | Mučnina³, | Oralna | Pankreatitis | Edem usta, |
| digestivnog | | | | | |
| sistema | | Proliv², | hipoestezija | | Pojačana salivacija |
| | | | | | |
| | | Povraćanje², | | | |
| | | | | | |
| | | Konstipacija¹ | | | |
+------------------+---------------------+--------------------+----------------+--------------+---------------------+
| Poremećaji jetre | | | | Povišene | |
| i žuči | | | | aktivnosti | |
| | | | | serumskih | |
| | | | | transaminaza | |
+------------------+---------------------+--------------------+----------------+--------------+---------------------+
| Poremećaji kože | | Egzantem² | | | Stevens-Johnsonov |
| i potkožnog | | | | | sindrom, |
| tkiva | | | | | |
| | | | | | Bulozni dermatitis, |
| | | | | | |
| | | | | | Erythema |
| | | | | | multiforme, |
| | | | | | |
| | | | | | Toksična |
| | | | | | epidermalna |
| | | | | | nekroliza, |
| | | | | | |
| | | | | | Reakcija na lijek |
| | | | | | sa eozinofilijom i |
| | | | | | sistemskim |
| | | | | | simptomima (DRESS) |
+------------------+---------------------+--------------------+----------------+--------------+---------------------+
| Poremećaji | | Artralgija, | | | Rabdomioliza |
| mišićno-koštanog | | | | | |
| sistema i | | Mijalgija, | | | |
| vezivnog tkiva | | | | | |
| | | Bol u leđima¹ | | | |
+------------------+---------------------+--------------------+----------------+--------------+---------------------+
| Poremećaji | | | | | Urinarna |
| bubrega i | | | | | |
| urinarnog trakta | | | | | retencija |
+------------------+---------------------+--------------------+----------------+--------------+---------------------+
| Opšti poremećaji | | Periferni edem¹, | | | Generalizovani |
| i reakcije na | | | | | edemi, |
| mjestu primjene | | Umor | | | |
| | | | | | Lokalizovani edemi |
+------------------+---------------------+--------------------+----------------+--------------+---------------------+
| Laboratorijska | | | | | Povećanje |
| ispitivanja | | | | | vrijednosti kreatin |
| | | | | | kinaze |
+------------------+---------------------+--------------------+----------------+--------------+---------------------+
¹ U kliničkim ispitivanjima ta su neželjena dejstva bila statistički
značajno učestalija tokom liječenja mirtazapinom nego uz placebo.
² U kliničkim ispitivanjima ta su neželjena dejstva bila učestalija
tokom primjene placeba nego tokom liječenja mirtazapinom, ali ne i
statistički značajno učestalija.
³ U kliničkim ispitivanjima ta su neželjena dejstva bila statistički
značajno učestalija tokom liječenja placebom nego mirtazapinom.
⁴ Smanjenje doze generalno ne dovodi do smanjenja somnolencije/sedacije
ali može ugroziti antidepresivni efekat.
⁵ Generalno, nakon liječenja antidepresivima, mogu se razviti, ili
postati teži, nemir i nesanica (koji mogu biti simptomi depresije).
Tokom liječenja mirtazapinom, zabilježen je razvoj, ili pogoršanje
nemira i nesanice.
⁶ Zabilježeni su slučajevi suicidalnih misli i suicidalnog ponašanja
tokom liječenja mirtazapinom, ili brzo poslije prekida liječenja
(vidjeti dio 4.4).
⁷U većini slučajeva pacijenti su se oporavili nakon prestanka uzimanja
lijeka
U laboratorijskim analizama tokom kliničkih studija uočeno je prolazno
povećanje transaminaza i gamaglutamil transferaze (ipak, pridružena
neželjena dejstva nijesu prijavljivana statistički značajno češće sa
mirtazapinom u odnosu na palcebo).
Pedijatrijska populacija
Sljedeća neželjena dejstva su često zabilježena u kliničkim
ispitivanjima kod djece: porast tjelesne mase, urtikarija i
hipertrigliceridemija (takođe vidjeti dio 5.1.).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Dosadašnje iskustvo koje se tiče predoziranja mirtazapinom pokazuje da
su simptomi obično blagi. Zabilježeni su depresija centralnog nervnog
sistema sa dezorijentacijom i produženom sedacijom, tahikardija kao i
blaga hiper ili hipotenzija. Međutim, postoji mogućnost pojave mnogo
ozbiljnijih ishoda (uključujući i fatalne) ukoliko je primjenjena doza
mirtazapina mnogo veća od terapijske, posebno u kombinovanom
predoziranju sa drugim ljekovima. U ovim slučajevima produženje QT
intervala i torsade de pointes su takođe prijavljivani.
U slučaju predoziranja treba primijeniti odgovarajuću simptomatsku
terapiju i terapiju za održavanje životnih funkcija. Potrebno je
praćenje EKG-a. Takođe, treba razmotriti primjenu aktivnog uglja ili
ispiranje želuca.
Pedijatrijska populacija
U slučaju predoziranja kod pedijatrijske populacije potrebno je
primijeniti odgovarajuće mjere kao što su propisane za odrasle osobe.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Psihoanaleptici, ostali antidepresivi
ATC kod: N06AX11
Mehanizam djelovanja/farmakodinamski efekti
Mirtazapin je centralno djelujući presinaptički antagonista
α₂-receptora, koji povećava centralnu noradrenergičku i serotoninergičku
neurotransmisiju. Poboljšanje serotoninergičke neurotransmisije odvija
se specifično preko 5-HT₁ receptora, jer su 5-HT₂ i 5-HT₃ receptori
blokirani mirtazapinom. Smatra se da oba enantiomera mirtazapina
doprinose njegovom antidepresivnom dejstvu, S(+) enantiomer blokiranjem
α₂- i 5-HT₂ receptora, a enantiomer R(-) blokiranjem 5-HT₃ receptora.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Za sedativni efekat odgovorno je antagonističko dejstvo mirtazapina na
histaminske H₁-receptore.
Mirtazapin nema gotovo nikakav antiholinergički efekat, a u terapijskim
dozama ima samo ograničeni efekat (npr.ortostatska hipotenzija) na
kardiovaskularni sistem.
Efekat mirtazapina na QTc interval ispitivan je primjenom uobičajene
doze od 45 mg i supraterapijske doze od 75 mg u randomiziranoj, placebom
i moksifloksacinom kontrolisanoj kliničkoj studiji, koja je uključivala
54 zdrava dobrovoljca. Linearno modelovanje e-maxa pokazalo je da je
produženje QTc intervala ostalo ispod praga koji se smatra klinički
značajnim (vidjeti dio 4.4.).
Pedijatrijska populacija
Dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana ispitivanja
kod djece između 7 i 18 godina starosti koja boluju od teške depresije
(n=259), primjenom fleksibilnog doziranja tokom prve 4 nedjelje (15 do
45 mg mirtazapina), nakon koje je slijedilo fiksno doziranje (15, 30 ili
45 mg mirtazapina) kroz iduće 4 nedjelje nijesu pokazala značajne
razlike između mirtazapina i placeba u odnosu na primaran i sekundaran
ishod liječenja. Značajan porast tjelesne mase (≥7%) zabilježen je u
48,8% ispitanika koji su primali mirtazapin prema 5,7% ispitanika koji
su primali placebo. Takođe su često zabilježene i urtikarija (11,8%
naspram 6,8%) i hipertrigliceridiemija (2,9% naspram 0%).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene mirtazapin se brzo i dobro resorbuje
(bioraspoloživost je oko 50%), maksimalne koncentracije u plazmi postiže
za oko 2 sata poslije primjene. Unos hrane nema nikakav efekat na
farmakokinetiku mirtazapina.
Distribucija
Oko 85% mirtazapina se vezuje za proteine plazme.
Metabolizam
Glavni putevi biotransformacije su demetilacija i oksidacija, poslije
čega slijedi konjugacija. U in vitro uslovima dokazano je da su u
metabolizam mirtazapina uključeni mikrozomalni enzimi jetre ljudi
citohrom P450 i to CYP2D6 i CYP1A2 koji učestvuju u formiranju
8-hidroksimetabolita mirtazapina gde se smatra da je enzim CYP3A4
odgovoran za formiranje N-demetil i N-oksid metabolita. Demetilirani
metabolit je farmakološki aktivan i ima isti farmakokinetički profil kao
aktivna supstanca.
Izlučivanje
Mirtazapin se najvećim dijelom metaboliše i eliminiše u obliku
metabolita urinom i fecesom. Prosječno poluvrijeme eliminacije je 20-40
sati, što omogućava doziranje jednom dnevno. Zabilježeno je i duže
poluvrijeme eliminacije do 65 sati, a ono može biti i kraće kod mlađih
muškaraca. Poluvrijeme eliminacije mirtazapina je dovoljno kako bi se
omogućilapojedinačna primjena na dan. Stanje dinamičke ravnoteže postiže
se nakon 3 do 4 dana, nakon čega nema više dalje akumulacije.
Linearnost/nelinearnost
Mirtazapin pokazuje linearnu farmakokinetiku unutar preporučenih doza.
Posebne populacije pacijenata
Klirens mirtazapina može biti smanjen kao posljedica oštećenja funkcije
bubrega ili jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci, zasnovani na uobičajenim farmakološkim
ispitivanjima bezbjednosti primjene, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, reproduktivne i razvojne
toksičnosti ne ukazuju na rizik primjene kod ljudi.
U reproduktivnim studijama toksičnosti na pacovima i kunićima, nije
uočeno teratogeno dejstvo mirtazapina. U dva sistemska izlaganja u
poređenju sa maksimalnom terapijskom dozom kod ljudi, došlo je do
povećanja spontanih pobačaja, smanjenja mase mladunčadi i smanjenja
preživljavanja tokom prva tri dana laktacije kod pacova.
U seriji ispitivanja genske mutacije, oštećenja hromozoma i DNK pokazano
je da mirtazapin nije genotoksičan. U ispitivanjima karcinogenosti
mirtazapina primijećena je veća učestalost tumora štitaste žlijezde kod
pacova, kao i hepatocelularnih tumora kod miševa. Analiza rezultata
pokazala je da se radi o promjenama specifičnim za vrstu i
negenotoksičnim odgovorima na dugotrajnu primjenu visokih doza induktora
enzima jetre.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Calixta 30 mg film tablete
Tabletno jezgro: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna;
hidroksipropil celuloza; kukuruzni skrob; preželatinirani skrob;
silicijumdioksid, koloidni, bezvodni; talk; magnezijumstearat.
Film omotač: hipromeloza; makrogol 6000; titandioksid (E171); talk;
gvožđe (III) oksid, crveni (E172) i gvožđe (III) oksid, žuti (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Čuvati u originalnom pakovanju, u cilju zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
30 film tableta (2x15) u PVC/PVDC/Al blisteru, u kartonskoj kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/3563 - 3586
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.06.2011. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 02.12.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
Calixta, 30 mg, film tableta
INN: mirtazapin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 30 mg mirtazapina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom je laktoza, monohidrat. Jedna
film tableta sadrži 88,8 mg laktoze, monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Calixta 30 mg film tablete su crveno-braon boje, elipsaste, bikonveksne,
sa podionom crtom na jednoj strani, dužine 12,1 mm i širine 6,1 mm.
Tableta se može podijeliti na dvije jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Mirtazapin je indikovan za liječenje epizoda teške depresije kod
odraslih osoba.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Uobičajena efikasna dnevna doza iznosi između 15 i 45 mg.
Liječenje se započinje dozom od 15 ili 30 mg.
Mirtazapin počinje pokazivati svoj efekat uglavnom poslije 1 - 2
nedjelje od početka liječenja. Liječenje odgovarajućom dozom trebalo bi
da pokaže pozitivan odgovor u roku od 2 - 4 nedjelje. Ako rezultat
liječenja nije zadovoljavajući, tada se doza može povećati do maksimalne
preporučene doze. Ukoliko nema odgovarajućeg efekta u naredne 2-4
nedjelje, liječenje treba prekinuti.
Pacijenti sa depresijom moraju se liječiti kroz period od barem 6
mjeseci kako bi se obezbjedilo da više nemaju nikakvih simptoma bolesti.
Preporučuje se postupan prekid liječenja sa mirtazapinom kako bi se
izbjegli simptomi odvikavanja (vidjeti dio 4.4).
Stariji pacijenti
Preporučena doza je ista kao i za odrasle. Kod starijih pacijenata dozu
treba povećavati pod strogom kontrolom, do zadovoljavajućeg i bezbjednog
kliničkog odgovora.
Pacijenti sa poremećenom funkcijom bubrega
Kod pacijenata sa umjerenom do teškom bubrežnom insuficijencijom
(klirens kreatinina < 40 ml/min), izlučivanje mirtazapina može biti
smanjeno. To treba uzeti u obzir kod propisivanja mirtazapina ovoj grupi
pacijenata (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa poremećenom funkcijom jetre
Kod pacijenata sa poremećenom funkcijom jetre izlučivanje mirtazapina
može biti smanjeno. To treba uzeti u obizir kada se mirtazapin propisuje
ovoj grupi pacijenata, a naročito kod pacijenata sa teškim oštećenjem
jetre, jer ne postoje klinička ispitivanja u ovoj grupi pacijenata
(vidjeti dio 4.4 ).
Pedijatrijska populacija
Mirtazapin se ne smije primjenjivati kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina, zato što efikasnost nije bila dokazana u dva kratkotrajna
klinička ispitivanja (vidjeti dio 5.1) i zbog bezbjednosnih razloga
(vidjeti djelove 4.4, 4.8 i 5.1).
Način primjene
Mirtazapin ima poluvrijeme eliminacije od 20-40 sati i zbog toga je
lijek Calixta^(®) pogodan za primjenu jednom dnevno. Lijek treba uzimati
kao pojedinačnu dozu prije odlaska na spavanje. Lijek Calixta^(®) se
takođe može primijeniti u dvije podijeljene doze (jedna ujutru i jedna
uveče, s tim da se veća doza uzme uveče).
Lijek se uzima oralnim putem sa tečnošću, tako da se tablete progutaju
bez žvakanja.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od ostalih pomoćnih
supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1.
Kontraindikovana je istovremena primjena sa inhibitorima monoamino
oksidaze (MAO) (vidjeti dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pedijatrijska populacija
Mirtazapin se ne smije primjenjivati za liječenje djece i adolescenata
uzrasta do 18 godina. Suicidalno ponašanje (pokušaj samoubistva i
suicidalne misli) kao i neprijateljstvo prema drugima (izražena
agresivnost, otpor i bijes) su češće uočeni u kliničkim ispitivanjima
kod djece i adolescenata koji su dobijali antidepresive u odnosu na
djecu i adolescente koji su dobijali placebo. Ako se ljekar u slučaju
kliničke potrebe, ipak odluči za liječenje mirtazapinom, pacijenata je
potrebno pažljivo pratiti u smislu detekcije pojave suicidalnih
simptoma. Dosadašnjim kliničkim ispitivanjima nije dokazana efikasnost i
dugotrajna bezbjednost primjene mirtazapina kod djece i adolescenata
uzrasta do 18 godina u pogledu rasta, razvoja i sazrijevanja.
Suicid/suicidalne misli ili kliničko pogoršanje
Depresija je povezana sa povećanim rizikom od pojave suicidalnih misli,
samopovrijeđivanja i suicida (samoubistvom povezani događaji). Taj rizik
postoji dok ne dođe do značajne remisije bolesti. Kako do poboljšanja ne
mora doći tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja, ili duže, pacijente
treba pažljivo pratiti dok ne dođe do poboljšanja. Opšte kliničko
iskustvo ukazuje da rizik od suicida raste u ranim fazama oporavka.
Pacijenti sa suicidalnim događajima u anamnezi, ili oni koji pokazuju
značajan stepen suicidalnih ideja prije početka liječenja, obično imaju
veći rizik od pojave suicidalnih misli ili pokušaja, pa ih je tokom
liječenja potrebno pažljivo pratiti. Meta-analiza placebom kontrolisanih
kliničkih ispitivanja antidepresiva kod odraslih pacijenata sa
psihijatrijskim poremećajima, pokazala je veći rizik suicidalnog
ponašanja kod pacijenata mlađih od 25 godina koji su bili na terapiji
antidepresivima u odnosu na one koji su dobijali placebo.
Potrebno je stalno pratiti pacijente na terapiji antidepresivima,
naročito onih sa visokim rizikom, i to posebno na početku terapije i
nakon promjena doze. Pacijente (i osobe koje o njima brinu) treba
upozoriti na potrebu praćenja pojave bilo kakvog kliničkog pogoršanja,
suicidalnog ponašanja ili razmišljanja, kao i neobičnih promjena u
ponašanju, i odmah potražiti savjet ljekara u slučaju pojave takvih
simptoma.
S obzirom na mogućnost suicida, naročito na početku liječenja, pacijentu
treba dati samo ograničen broj tableta mirtazapina kako bi se smanjio
rizik od predoziranja.
Supresija koštane srži
Zabilježena je supresija koštane srži prilikom primjene mirtazapina i
često se manifestuje kao granulocitopenija ili agranulocitoza. U
kliničkim ispitivanjima mirtazapina, reverzibilna agranulozitoza se
rijetko javljala. U postmarketinškom periodu vrlo rijetko su uočeni
slučajevi agranulocitoze sa mirtazapinom, uglavnom reverzibilne prirode,
ali u nekim slučajevima i fatalni. Fatalni slučajevi uglavnom su se
desili kod pacijenata starijih od 65 godina. Ljekar mora obratiti pažnju
na simptome, kao što su povišena tjelesna temperatura, bol u grlu,
stomatitis ili druge znake infekcije. Kad se takvi simptomi pojave,
liječenje treba prekinuti i provjeriti krvnu sliku.
Žutica
U slučaju pojave žutice, liječenje mirtazapinom treba prekinuti.
Stanja kod kojih je potreban nadzor
Pažljivo doziranje, kao i redovna i stroga kontrola je potrebna kod
pacijenata sa:
- epilepsijom i organskim sindromom mozga. Iako kliničko iskustvo
pokazuje da su epileptički napadi rijetki tokom liječenja mirtazapinom,
liječenje treba, kao i sa ostalim antidepresivima, započeti oprezno kod
pacijenata sa epilepsijom u anamnezi. Liječenje treba prekinuti kod svih
pacijenata kod kojih se jave napadi, ili se poveća njihova učestalost.
- poremećenom funkcijom jetre: nakon pojedinačne oralne doze od 15 mg
mirtazapina, izlučivanje mirtazapina je smanjeno za oko 35% kod
pacijenata sa blagim do srednje teškim oštećenjem jetre, u poređenju sa
osobama čija je funkcija jetre normalna. Prosječna koncentracija
mirtazapina u plazmi bila je povišena za oko 55%.
- poremećenom funkcijom bubrega: nakon pojedinačne oralne doze od 15 mg
mirtazapina kod pacijenata sa srednje teškim (klirens kreatinina < 40
ml/min) i teškim (klirens kreatinina ≤ 10 ml/min) oštećenjem funkcije
bubrega, izlučivanje mirtazapina je bilo smanjeno za oko 30%, odnosno
50%, u poređenju sa zdravim osobama. Prosječna koncentracija mirtazapina
u plazmi bila je povišena za oko 55%, odnosno za 115%. Kod pacijenata sa
blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 80 ml/min)
nijesu uočene značajne razlike u poređenju sa kontrolnom grupom.
- bolestima srca, npr. smetnjama sprovođenja, anginom pektoris i svježim
infarktom miokarda, kod kojih su potrebne uobičajene mjere opreza i
pažljiva primjena ostalih ljekova.
- niskim krvnim pritiskom.
- - dijabetesom; kod pacijenata sa dijabetesom, antidepresivi mogu
poremetiti kontrolu glikemije. Potrebno je pažljivo praćenje i po
potrebi prilagođavanje doze insulina i/ili oralnih hipoglikemika.
Kao i kod drugih antidepresiva, treba paziti na sljedeće:
- kad primjenjujemo antidepresive kod pacijenata sa shizofrenijom ili
drugim psihotičnim poremećajima, jer može doći do pogoršanja psihotičnih
simptoma; paranoidne misli se mogu pojačati;
- tokom liječenja depresivne faze bipolarnog poremećaja
(manično-depresivne psihoze) jer može preći u maničnu fazu. Pacijente sa
anamnezom manije/hipomanije treba stalno pratiti. Terapiju mirtazapinom
treba prekinuti ako pacijent uđe u maničnu fazu;
- iako primjena mirtazapina ne izaziva zavisnost, postmarketinško
iskustvo pokazuje da nagli prekid nakon dugotrajne primjene može ponekad
prouzrokovati simptome zavisnosti. Većina tih reakcija su blage i
prolazne. Među najčešće prijavljenim simptomima zavisnosti su:
vrtoglavica, agitacija, anksioznost, mučnina i glavobolja. Iako su
navedeni kao simptomi zavisnosti, treba uzeti u obzir da ti simptomi
mogu proizlaziti i iz osnovne bolesti. Kao što je navedeno u dijelu 4.2,
preporučuje se postepeni prekid terapije mirtazapinom;
- potreban je oprez kod pacijenata sa smetnjama pri mokrenju, npr.
hipertrofiji prostate i kod pacijenata sa akutnim glaukomom uskog ugla i
povišenim intra-okularnim pritiskom (iako ne bi trebalo očekivati
smetnje, jer lijek ima vrlo slabo antiholinergičko dejstvo);
- kod pacijenata sa akatizijom/psihomotornim nemirom: upotreba
antidepresiva povezuje se sa razvojem akatizije koju karakteriše
subjektivno neprijatni ili stresni nemir i potreba za kretanjem, često
praćen nemogućnošću mirnog sjedenja ili stajanja. Vjerovatnoća pojave
takvih simptoma veća je u prvih nekoliko nedjelja liječenja. Kod
pacijenata kod kojih se razviju takvi simptomi, povećanje doze moglo bi
biti štetno.
- slučajevi produženja QT intervala, torsades de pointes, ventrikularne
tahikardije i iznenadne smrti, zabilježeni su tokom post-marketinškog
korištenja mirtazapina. Većina slučajeva koja se pojavila je povezana sa
predoziranjem ili kod pacijenata koji imaju druge faktore rizika za
produženje QT intervala, uključujući istovremenu upotrebu ljekova koji
produžuju korigovani QT interval (QTc) (vidjeti dijelove 4.5 i 4.9).
Potreban je oprez kod propisivanja mirtazapina kod pacijenatra sa
poznatom kardiovaskularnom bolešću ili produženjem QT intervala u
istoriji bolesti, kao i kod istovremenog uzimanja drugih ljekova koji
produžavaju korigovani QT interval (QTc).
Hiponatremija
Hiponatrijemija, vjerovatno izazvana neadekvatnim lučenjem
antidiuretskog hormona (SIADH), vrlo je rijetko zabilježena tokom
primjene mirtazapina. Neophodan je oprez kod rizičnih pacijenata kao što
su stariji pacijenti, ili pacijenti koji se istovremeno liječe
preparatima za koje je poznato da izazivaju hiponatrijemiju.
Serotoninski sindrom
Interakcija sa serotonergičkim aktivnim supstancama: serotoninski
sindrom može se javiti kada se selektivni inhibitori ponovnog
preuzimanja serotonina (SSRI) istovremeno koriste sa drugim
serotonergičkim aktivnim supstancama (vidjeti dio 4.5). Simptomi
serotoninskog sindroma mogu biti hipertermija, mišićna rigidnost,
mioklonus, nestabilnost autonomnog nervnog sistema sa mogućom brzom
fluktuacijom vitalnih znakova, promjene mentalnog statusa koje uključuju
konfuziju, razdražljivost, i krajnju agitaciju koja može napredovati do
delirijuma i kome. Potreban je oprez i pažljivije praćenje stanja
pacijenta kada se ove aktivne supstance primjenjuju u kombinaciji sa
mirtazapinom. Liječenje sa mirtazapinom mora se prekinuti ako dođe do
pojave navedenih simptoma i mora se započeti sa simptomatskim
liječenjem. Iz postmarketinškog iskustva se vidi da se serotoninski
sindrom javlja vrlo rijetko kod pacijenata koji se liječe samo sa
mirtazapinom (vidjeti dio 4.8 ).
Teške kožne neželjene reakcije
Teške kožne neželjene reakcije (eng.severe cutaneous adverse reactions,
SCARs), uključujući Stevens Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu
epidermalnu nekrolizu (TEN), reakciju na lijek sa eozinofilijom i
sistemskim simptomima (DRESS), bulozni dermatitis i multiformni eritem,
koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne, prijavljene su u vezi sa
liječenjem mirtazapinom.
Ako se pojave znaci i simptomi koji upućuju na ove reakcije, primjenu
lijeka mirtazapin treba odmah prekinuti.
Ako je pacijent razvio neku od ovih reakcija uz primjenu mirtazapina,
kod tog pacijenta se ni u kojem trenutku ne smije ponovo započeti
liječenje mirtazapinom.
Stariji pacijenti
Stariji pacijenti su često osjetljiviji, što se posebno odnosi na
neželjena dejstva antidepresiva. Za vrijeme kliničkih ispitivanja sa
mirtazapinom, neželjena dejstva nijesu zabilježena sa većom učestalošću
kod starijih pacijenata nego u drugim starosnim grupama.
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajima
nepodnošenja galaktoze, Lapp deficitom laktaze, ili malapsorpcijom
glukoze-galaktoze, ne bi smjeli da uzimaju ovaj lijek.
4. 5. Interakcije sa drugim ljekovima i drugi oblici interkcija
Farmakodinamske interakcije
Mirtazapin se ne smije primjenjivati istovremeno sa MAO inhibitorima
niti u toku 2 nedjelje po prestanku njihove primjene. U obrnutom smjeru,
potrebno je da prođu oko dvije nedjelje prije nego što pacijenti
liječeni mirtazapinom, mogu biti liječeni MAO inhibitorima (vidjeti dio
4.3).
Osim toga, kao i sa SSRI, istovremena primjena sa drugim serotonergičkim
aktivnim supstancama (L-triptofan, triptani, tramadol, linezolid, SSRI,
venlafaksin, litijum, kantarion ili Hypericum perforatum i buprenorfin),
može izazvati neželjeno dejstvo serotonina (serotoninski sindrom:
vidjeti dio 4.4). Potrebno je savjetovati oprez i stalno kliničko
praćenje kada se te aktivne supstance kombinuju sa mirtazapinom.
Mirtazapin može povećati sedativni efekat benzodiazepina i drugih
sedativa (većine antipsihotika, antihistaminskih H1 antagonista,
opioida). Treba biti oprezan kod istovremene primjene ovih ljekova.
Mirtazapin može povećati depresivno djelovanje alkohola na CNS.
Pacijentima treba preporučiti izbjegavanje konzumiranja alkohola za
vrijeme liječenja mirtazapinom.
Mirtazapin je u dozi od 30 mg jednom dnevno prouzrokovao mali, ali
statistički značajan porast internacionalno normalizovanog odnosa (INR)
kod osoba liječenih varfarinom. Pošto se kod većih doza mirtazapina ne
može isključiti naglašeniji efekat, preporučuje se praćenje INRa u
slučaju istovremenog liječenja varfarinom i mirtazapinom.
Rizik od produženja QT intervala i/ili ventrikularnih aritmija (npr.
torsades de pointes) može se povećati istovremenom primjenom ljekova
koji produžavaju korigovani QT interval (QTc) (npr. neki antipsihotici i
antibiotici).
Farmakokinetičke interakcije
Karbamazepin i fenitoin, induktori CYP3A4, dvostruko su povećali klirens
mirtazapina što je prouzrokovalo smanjenje prosječne koncentracije
mirtazapina u plazmi za 60%, odnosno za 45%. Kada se karbamazepin, ili
bilo koji induktor metabolizma jetre (npr. rifampicin) doda terapiji
mirtazapinom, može se javiti potreba za povećanjem doze mirtazapina. Ako
se pak liječenje takvim lijekom prekine, može se ukazati potreba za
smanjenjem doze mirtazapina.
Istovremena primjena ketokonazola, jakog inhibitora CYP3A4, povećala je
maksimalne koncentracije u plazmi za oko 40%, a površinu ispod krive
(PIC) mirtazapina za oko 50%.
Kada se cimetidin (slabi inhibitor CYP1A2, CYP2D6 i CYP3A4) primjeni
istovremeno sa mirtazapinom, srednja vrijednost koncentracije
mirtazapina u plazmi se može povećati za >50 %. Potreban je oprez i
eventualno sniženje doza kad se primjenjuje istovremeno mirtazapin sa
jakim CYP3A4 inhibitorima, inhibitorima HIV proteaze, azolnim
antimikoticima, eritromicinom, cimetidinom, ili nefazodonom.
Ispitivanja interakcija nijesu otkrila nikakve relevantne
farmakokinetičke efekte pri istovremenoj primjeni mirtazapina sa
paroksetinom, amitriptilinom, risperidonom ili litijumom.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo na odraslim osobama.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ograničeni podaci o upotrebi mirtazapina kod trudnica ne ukazuju na
povećani rizik od pojave kongenitalnih malformacija. Ispitivanja na
životinjama nijesu pokazala ni jedan teratogeni efekat koji bi bio
klinički relevantan, međutim uočena je toksičnost u razvoju potomstva
(vidjeti dio 5.3).
Epidemiološki podaci pokazuju da primjena inhibitora ponovnog
preuzimanja serotonina (SSRI) u trudnoći, a naročito u kasnoj trudnoći,
može povećati rizik od perzistentne plućne hipertenzije kod
novorođenčadi (PPHN). Iako, ni jedna studija nije proučavala povezanost
PPHN i liječenja sa mirtazapinom, treba uzeti u obzir da postoji
potencijalni rizik u odnosu na mehanizam reakcije (povišene vrijednosti
serotonina).
Potreban je oprez kod propisivanja ovog lijeka trudnicama. Ako se
tablete mirtazapina primjenjuju do ili nedugo prije rođenja, tada se
preporučuje postnatalno praćenje novorođenčeta kako bi se na vrijeme
uočili mogući efekti zbog prekida terapije.
Dojenje
Ispitivanja na životinjama i ograničeni podaci ispitivanja kod ljudi
ukazuju da do izlučivanja mirtazapina u majčino mlijeko dolazi u vrlo
malim količinama. Odluku o tome nastaviti ili prekinuti dojenje, ili
nastaviti ili prekinuti terapiju sa mirtazapinom treba donijeti
uzimajući u obzir dobrobit dojenja za dijete ili korist terapije
mirtazapinom za majku.
Plodnost
Pretkliničke studije reproduktivne toksičnosti na životinjama nijesu
pokazale bilo kakve efekte na plodnost.
4.7 Uticaj na psihofizičke sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje
mašinama
Tablete mirtazapina imaju mali ili umjereni uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Mirtazapin može narušiti
koncentraciju i budnost (naročito na početku terapije). Pacijenti bi
trebalo da izbjegavaju izvođenje potencijalno opasnih radnji, koje
zahtijevaju budnost i dobru koncetraciju, kao što su upravljanje
motornim vozilom ili rukovanje mašinama.
4.8 Neželjena dejstva
Pacijenti koji pate od depresije opisuju brojne simptome koji su
povezani sa njihovom osnovnom bolesti. Zbog toga je ponekad teško
ustanoviti, koji simptomi su posljedica bolesti, a koji su posljedica
liječenja mirtazapinom.
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće zabilježena neželjena dejstva, koja se javljaju kod više od 5%
pacijenata liječenih mirtazapinom, u randomiziranim, placebom
kontrolisanim ispitivanima (vidjeti Tabelu 1) su: somnolencija,
sedacija, suva usta, povećanje tjelesne mase, povećanje apetita,
vrtoglavica i umor.
Izvršena je analiza svih randomiziranih, placebo-kontrolisanih studija
kod pacijenata liječenih mirtazapinom (uključujući uz depresiju i druge
indikacije) radi evaluacije neželjenih dejstava. Meta-analiza je
obuhvatila 20 studija sa planiranim trajanjem liječenja do 12 nedjelja,
sa 1.501 pacijentom (134 bolesničke godine) koji su dobijali doze
mirtazapina do 60 mg, i 850 pacijenata (79 bolesničkih godina) koji su
dobijali placebo. Produžene faze tih ispitivanja isključene su kako bi
se održala uporedivost sa placebom.
Teške kožne neželjene reakcije (SCARs), uključujući Stevens-Johnsonov
sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), reakciju na lijek
sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), bulozni dermatitis i
multiformni eritem prijavljene su u vezi sa liječenjem mirtazapinom.
(vidjeti dio 4.4)
Tabela 1 pokazuje kategorizovanu incidencu neželjenih dejstava koje su
se u kliničkim ispitivanjima pojavile statistički značajno češće tokom
liječenja mirtazapinom nego sa placebom uz dodatak neželjenih dejstava
iz spontanog prijavljivanja. Učestalost neželjenih dejstava iz spontanog
prijavljivanja zasnovana je na vrijednostima prijavljivanja tih
neželjenih dejstava u kliničkim ispitivanjima. Učestalost neželjenih
dejstava iz spontanog prijavljivanja za koje nije bilo prijava u
randomiziranom, placebo-kontrolisanom ispitivanju kod pacijenata na
mirtazapinu, označena je kao "nepoznata".
Tabela 1. Neželjena dejstva mirtazapina
+------------------+---------------------+--------------------+----------------+--------------+---------------------+
| Sistem organa | Vrlo često (≥1/10) | Često (≥1/100 i | Povremeno | Rijetko | Učestalost |
| | | <1/10) | (≥1/1 000 i | (≥1/10 000 | nepoznata (ne može |
| | | | <1/100) | to <1/1 000) | se procijeniti iz |
| | | | | | dostupnih podataka) |
+==================+=====================+====================+================+==============+=====================+
| Poremećaji krvi | | | | | Supresija koštane |
| i limfnog | | | | | srži |
| sistema | | | | | |
| | | | | | (granulocitopenija, |
| | | | | | agranulocitoza, |
| | | | | | aplastična anemija, |
| | | | | | trombocitopenija), |
| | | | | | |
| | | | | | eozinofilija |
+------------------+---------------------+--------------------+----------------+--------------+---------------------+
| Endokrini | | | | | Neadekvatno lučenje |
| poremećaji | | | | | antidiuretskog |
| | | | | | hormona, |
| | | | | | hiperprolaktinemija |
| | | | | | (i povezani |
| | | | | | simptomi |
| | | | | | galaktoreja i |
| | | | | | ginekomastija) |
+------------------+---------------------+--------------------+----------------+--------------+---------------------+
| Poremećaji | Povećanje tjelesne | | | | Hiponatrijemija |
| metabolizma i | mase¹ | | | | |
| prehrane | | | | | |
| | Povećani apetit¹ | | | | |
+------------------+---------------------+--------------------+----------------+--------------+---------------------+
| Psihijatrijski | | Abnormalni snovi | Noćne more², | Agresivnost | Suicidalna |
| poremećaji | | | | | razmišljanja⁶ |
| | | Konfuzija | Manija, | | |
| | | | | | Suicidalno |
| | | Anksioznost^(2, 5) | Agitacija², | | ponašanje⁶ |
| | | | | | somnambulizam |
| | | Nesanica^(3, 5) | Halucinacije, | | |
| | | | | | |
| | | | Psihomotorni | | |
| | | | nemir (uklj. | | |
| | | | akatiziju, | | |
| | | | hiperkineziju) | | |
+------------------+---------------------+--------------------+----------------+--------------+---------------------+
| Poremećaji | Somnolencija^(1, 4) | Letargija¹, | Parestezija², | Mioklonus | Konvulzije |
| nervnog sistema | | | | | (insulti), |
| | Sedacija^(1, 4) | Vrtoglavica, | Nemir nogu, | | |
| | | | | | Serotoninski |
| | Glavobolja² | Tremor, | Sinkopa | | sindrom, |
| | | | | | |
| | | Amnezija⁷ | | | Oralna parestezija, |
| | | | | | |
| | | | | | Dizartrija |
+------------------+---------------------+--------------------+----------------+--------------+---------------------+
| Poremećaji | | Ortostatska | Hipotenzija² | | |
| krvnih sudova | | hipotenzija | | | |
+------------------+---------------------+--------------------+----------------+--------------+---------------------+
| Poremećaji | Suvoća usta | Mučnina³, | Oralna | Pankreatitis | Edem usta, |
| digestivnog | | | | | |
| sistema | | Proliv², | hipoestezija | | Pojačana salivacija |
| | | | | | |
| | | Povraćanje², | | | |
| | | | | | |
| | | Konstipacija¹ | | | |
+------------------+---------------------+--------------------+----------------+--------------+---------------------+
| Poremećaji jetre | | | | Povišene | |
| i žuči | | | | aktivnosti | |
| | | | | serumskih | |
| | | | | transaminaza | |
+------------------+---------------------+--------------------+----------------+--------------+---------------------+
| Poremećaji kože | | Egzantem² | | | Stevens-Johnsonov |
| i potkožnog | | | | | sindrom, |
| tkiva | | | | | |
| | | | | | Bulozni dermatitis, |
| | | | | | |
| | | | | | Erythema |
| | | | | | multiforme, |
| | | | | | |
| | | | | | Toksična |
| | | | | | epidermalna |
| | | | | | nekroliza, |
| | | | | | |
| | | | | | Reakcija na lijek |
| | | | | | sa eozinofilijom i |
| | | | | | sistemskim |
| | | | | | simptomima (DRESS) |
+------------------+---------------------+--------------------+----------------+--------------+---------------------+
| Poremećaji | | Artralgija, | | | Rabdomioliza |
| mišićno-koštanog | | | | | |
| sistema i | | Mijalgija, | | | |
| vezivnog tkiva | | | | | |
| | | Bol u leđima¹ | | | |
+------------------+---------------------+--------------------+----------------+--------------+---------------------+
| Poremećaji | | | | | Urinarna |
| bubrega i | | | | | |
| urinarnog trakta | | | | | retencija |
+------------------+---------------------+--------------------+----------------+--------------+---------------------+
| Opšti poremećaji | | Periferni edem¹, | | | Generalizovani |
| i reakcije na | | | | | edemi, |
| mjestu primjene | | Umor | | | |
| | | | | | Lokalizovani edemi |
+------------------+---------------------+--------------------+----------------+--------------+---------------------+
| Laboratorijska | | | | | Povećanje |
| ispitivanja | | | | | vrijednosti kreatin |
| | | | | | kinaze |
+------------------+---------------------+--------------------+----------------+--------------+---------------------+
¹ U kliničkim ispitivanjima ta su neželjena dejstva bila statistički
značajno učestalija tokom liječenja mirtazapinom nego uz placebo.
² U kliničkim ispitivanjima ta su neželjena dejstva bila učestalija
tokom primjene placeba nego tokom liječenja mirtazapinom, ali ne i
statistički značajno učestalija.
³ U kliničkim ispitivanjima ta su neželjena dejstva bila statistički
značajno učestalija tokom liječenja placebom nego mirtazapinom.
⁴ Smanjenje doze generalno ne dovodi do smanjenja somnolencije/sedacije
ali može ugroziti antidepresivni efekat.
⁵ Generalno, nakon liječenja antidepresivima, mogu se razviti, ili
postati teži, nemir i nesanica (koji mogu biti simptomi depresije).
Tokom liječenja mirtazapinom, zabilježen je razvoj, ili pogoršanje
nemira i nesanice.
⁶ Zabilježeni su slučajevi suicidalnih misli i suicidalnog ponašanja
tokom liječenja mirtazapinom, ili brzo poslije prekida liječenja
(vidjeti dio 4.4).
⁷U većini slučajeva pacijenti su se oporavili nakon prestanka uzimanja
lijeka
U laboratorijskim analizama tokom kliničkih studija uočeno je prolazno
povećanje transaminaza i gamaglutamil transferaze (ipak, pridružena
neželjena dejstva nijesu prijavljivana statistički značajno češće sa
mirtazapinom u odnosu na palcebo).
Pedijatrijska populacija
Sljedeća neželjena dejstva su često zabilježena u kliničkim
ispitivanjima kod djece: porast tjelesne mase, urtikarija i
hipertrigliceridemija (takođe vidjeti dio 5.1.).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Dosadašnje iskustvo koje se tiče predoziranja mirtazapinom pokazuje da
su simptomi obično blagi. Zabilježeni su depresija centralnog nervnog
sistema sa dezorijentacijom i produženom sedacijom, tahikardija kao i
blaga hiper ili hipotenzija. Međutim, postoji mogućnost pojave mnogo
ozbiljnijih ishoda (uključujući i fatalne) ukoliko je primjenjena doza
mirtazapina mnogo veća od terapijske, posebno u kombinovanom
predoziranju sa drugim ljekovima. U ovim slučajevima produženje QT
intervala i torsade de pointes su takođe prijavljivani.
U slučaju predoziranja treba primijeniti odgovarajuću simptomatsku
terapiju i terapiju za održavanje životnih funkcija. Potrebno je
praćenje EKG-a. Takođe, treba razmotriti primjenu aktivnog uglja ili
ispiranje želuca.
Pedijatrijska populacija
U slučaju predoziranja kod pedijatrijske populacije potrebno je
primijeniti odgovarajuće mjere kao što su propisane za odrasle osobe.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Psihoanaleptici, ostali antidepresivi
ATC kod: N06AX11
Mehanizam djelovanja/farmakodinamski efekti
Mirtazapin je centralno djelujući presinaptički antagonista
α₂-receptora, koji povećava centralnu noradrenergičku i serotoninergičku
neurotransmisiju. Poboljšanje serotoninergičke neurotransmisije odvija
se specifično preko 5-HT₁ receptora, jer su 5-HT₂ i 5-HT₃ receptori
blokirani mirtazapinom. Smatra se da oba enantiomera mirtazapina
doprinose njegovom antidepresivnom dejstvu, S(+) enantiomer blokiranjem
α₂- i 5-HT₂ receptora, a enantiomer R(-) blokiranjem 5-HT₃ receptora.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Za sedativni efekat odgovorno je antagonističko dejstvo mirtazapina na
histaminske H₁-receptore.
Mirtazapin nema gotovo nikakav antiholinergički efekat, a u terapijskim
dozama ima samo ograničeni efekat (npr.ortostatska hipotenzija) na
kardiovaskularni sistem.
Efekat mirtazapina na QTc interval ispitivan je primjenom uobičajene
doze od 45 mg i supraterapijske doze od 75 mg u randomiziranoj, placebom
i moksifloksacinom kontrolisanoj kliničkoj studiji, koja je uključivala
54 zdrava dobrovoljca. Linearno modelovanje e-maxa pokazalo je da je
produženje QTc intervala ostalo ispod praga koji se smatra klinički
značajnim (vidjeti dio 4.4.).
Pedijatrijska populacija
Dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana ispitivanja
kod djece između 7 i 18 godina starosti koja boluju od teške depresije
(n=259), primjenom fleksibilnog doziranja tokom prve 4 nedjelje (15 do
45 mg mirtazapina), nakon koje je slijedilo fiksno doziranje (15, 30 ili
45 mg mirtazapina) kroz iduće 4 nedjelje nijesu pokazala značajne
razlike između mirtazapina i placeba u odnosu na primaran i sekundaran
ishod liječenja. Značajan porast tjelesne mase (≥7%) zabilježen je u
48,8% ispitanika koji su primali mirtazapin prema 5,7% ispitanika koji
su primali placebo. Takođe su često zabilježene i urtikarija (11,8%
naspram 6,8%) i hipertrigliceridiemija (2,9% naspram 0%).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene mirtazapin se brzo i dobro resorbuje
(bioraspoloživost je oko 50%), maksimalne koncentracije u plazmi postiže
za oko 2 sata poslije primjene. Unos hrane nema nikakav efekat na
farmakokinetiku mirtazapina.
Distribucija
Oko 85% mirtazapina se vezuje za proteine plazme.
Metabolizam
Glavni putevi biotransformacije su demetilacija i oksidacija, poslije
čega slijedi konjugacija. U in vitro uslovima dokazano je da su u
metabolizam mirtazapina uključeni mikrozomalni enzimi jetre ljudi
citohrom P450 i to CYP2D6 i CYP1A2 koji učestvuju u formiranju
8-hidroksimetabolita mirtazapina gde se smatra da je enzim CYP3A4
odgovoran za formiranje N-demetil i N-oksid metabolita. Demetilirani
metabolit je farmakološki aktivan i ima isti farmakokinetički profil kao
aktivna supstanca.
Izlučivanje
Mirtazapin se najvećim dijelom metaboliše i eliminiše u obliku
metabolita urinom i fecesom. Prosječno poluvrijeme eliminacije je 20-40
sati, što omogućava doziranje jednom dnevno. Zabilježeno je i duže
poluvrijeme eliminacije do 65 sati, a ono može biti i kraće kod mlađih
muškaraca. Poluvrijeme eliminacije mirtazapina je dovoljno kako bi se
omogućilapojedinačna primjena na dan. Stanje dinamičke ravnoteže postiže
se nakon 3 do 4 dana, nakon čega nema više dalje akumulacije.
Linearnost/nelinearnost
Mirtazapin pokazuje linearnu farmakokinetiku unutar preporučenih doza.
Posebne populacije pacijenata
Klirens mirtazapina može biti smanjen kao posljedica oštećenja funkcije
bubrega ili jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci, zasnovani na uobičajenim farmakološkim
ispitivanjima bezbjednosti primjene, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, reproduktivne i razvojne
toksičnosti ne ukazuju na rizik primjene kod ljudi.
U reproduktivnim studijama toksičnosti na pacovima i kunićima, nije
uočeno teratogeno dejstvo mirtazapina. U dva sistemska izlaganja u
poređenju sa maksimalnom terapijskom dozom kod ljudi, došlo je do
povećanja spontanih pobačaja, smanjenja mase mladunčadi i smanjenja
preživljavanja tokom prva tri dana laktacije kod pacova.
U seriji ispitivanja genske mutacije, oštećenja hromozoma i DNK pokazano
je da mirtazapin nije genotoksičan. U ispitivanjima karcinogenosti
mirtazapina primijećena je veća učestalost tumora štitaste žlijezde kod
pacova, kao i hepatocelularnih tumora kod miševa. Analiza rezultata
pokazala je da se radi o promjenama specifičnim za vrstu i
negenotoksičnim odgovorima na dugotrajnu primjenu visokih doza induktora
enzima jetre.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Calixta 30 mg film tablete
Tabletno jezgro: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna;
hidroksipropil celuloza; kukuruzni skrob; preželatinirani skrob;
silicijumdioksid, koloidni, bezvodni; talk; magnezijumstearat.
Film omotač: hipromeloza; makrogol 6000; titandioksid (E171); talk;
gvožđe (III) oksid, crveni (E172) i gvožđe (III) oksid, žuti (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Čuvati u originalnom pakovanju, u cilju zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
30 film tableta (2x15) u PVC/PVDC/Al blisteru, u kartonskoj kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/3563 - 3586
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.06.2011. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 02.12.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2022. godine