Cabometyx uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Cabometyx, 20 mg, film tableta
Cabometyx, 40 mg, film tableta
Cabometyx, 60 mg, film tableta
INN: kabozantinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Cabometyx, 20 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 20 mg kabozantiniba u obliku kabozantinib
(S)-malata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna film tableta sadrži 15,54 mg laktoze.
Cabometyx, 40 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 40 mg kabozantiniba u obliku kabozantinib
(S)-malata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna film tableta sadrži 31,07 mg laktoze.
Cabometyx, 60 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 60 mg kabozantiniba u obliku kabozantinib
(S)-malata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna film tableta sadrži 46,61 mg laktoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Cabometyx, 20 mg, film tableta
Tablete su žute boje, okrugle bez podione crte, sa utisnutom oznakom
„XL“ na jednoj strani i „20“ na drugoj strani tablete.
Cabometyx, 40 mg, film tableta
Tablete su žute boje, trouglastog oblika bez podione crte, sa utisnutom
oznakom „XL“ na jednoj strani i „40“ na drugoj strani tablete.
Cabometyx, 60 mg, film tableta
Tablete su žute boje, ovalnog oblika bez podione crte, sa utisnutom
oznakom „XL“ na jednoj strani i „60“ na drugoj strani tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Karcinom bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma, RCC)
Lijek Cabometyx je indikovan kao monoterapija za uznapredovali karcinom
bubrežnih ćelija:
- kao prva linija liječenja odraslih pacijenata sa srednjim ili lošim
rizikom (vidjeti dio 5.1)
- kod odraslih osoba, nakon prethodne terapije usmjerene na vaskularni
endotelni faktor rasta (engl. vascular endothelial growth factor,
VEGF) (vidjeti dio 5.1).
Lijek Cabometyx je u kombinaciji s nivolumabom indikovan za prvu liniju
liječenja uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija kod odraslih
(vidjeti dio 5.1).
Hepatocelularni karcinom (engl. hepatocellular carcinoma, HCC)
Lijek Cabometyx je indikovan kao monoterapija za liječenje
hepatocelularnog karcinoma (HCC) kod odraslih koji su prethodno liječeni
sorafenibom.
Diferencirani karcinom štitaste žlijezde (engl. differentiated thyroid
carcinoma, DTC)
Lijek Cabometyx je indikovan kao monoterapija za liječenje kod odraslih
sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim diferenciranim karcinomom
štitaste žlijezde (DTC), refraktornim ili koji ne ispunjava uslove za
liječenje radioaktivnim jodom (RAI), koji je napredovao tokom ili
poslije prethodne sistemske terapije.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom Cabometyx treba da započne ljekar sa iskustvom u
primjeni antikancerskih ljekova.
Doziranje
Cabometyx tablete i kabozantinib kapsule nisu biološki ekvivalentne i ne
smiju da se međusobno zamjenjuju (vidjeti dio 5.2).
Lijek Cabometyx kao monoterapija
U terapiji RCC, HCC i DTC, preporučena doza lijeka Cabometyx je 60 mg
jednom dnevno.
Terapiju treba nastaviti sve dok postoji klinička korist po pacijenta
ili dok se ne pojavi neprihvatljiva toksičnost.
Lijek Cabometyx u kombinaciji s nivolumabom kao prva linija liječenja
uznapredovalog RCC-a
Preporučena doza lijeka Cabometyx je 40 mg jednom dnevno u kombinaciji s
nivolumabom koji se daje intravenski u dozi od 240 mg na svake 2
nedjelje ili 480 mg na svake 4 nedjelje. Liječenje treba nastaviti sve
do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Nivolumab treba nastaviti do progresije bolesti, pojave neprihvatljive
toksičnosti ili do 24 mjeseca kod pacijenata bez progresije bolesti
(vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za doziranje nivolumaba).
Prilagođavanje terapije
U slučaju sumnje na pojavu neželjenih reakcija na lijek može se
zahtjevati privremeni prekid terapije i/ili smanjenje doze (vidjeti
Tabelu 1). Kada je potrebno smanjenje doze u monoterapiji, preporučuje
se smanjenje na 40 mg dnevno, a zatim na 20 mg dnevno.
Kada se lijek Cabometyx daje u kombinaciji s nivolumabom, preporučuje se
smanjenje doze na 20 mg lijeka Cabometix jednom dnevno, a potom na 20 mg
svaki drugi dan (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za nivolumab radi
preporučenog prilagođavanja terapije nivolumabom).
Prekid terapije preporučuje se u slučaju zbrinjavanja toksičnosti 3.
stepena ili višeg stepena prema kriterijumima CTCAE ili u slučaju
nepodnošljive toksičnosti 2. stepena. Smanjenje doze se preporučuje u
slučaju neželjenih reakcija koje, ako potraju, mogu postati ozbiljne ili
nepodnošljive.
Ukoliko propusti da uzme dozu, pacijent ne smije da uzme propuštenu dozu
ako je do sljedeće doze preostalo manje od 12 sati.
Tabela 1: Preporučeno prilagođavanje doza lijeka Cabometyx u slučaju
neželjenih reakcija
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Neželjena reakcija i težina | Prilagođavanje terapije |
+===========================================================================+===========================================================================+
| Neželjene reakcije 1. i 2. stepena koje su podnošljive i lako se | Prilagođavanje doze obično nije potrebno. |
| zbrinjavaju | |
| | Uvesti suportivne mjere kako je naznačeno. |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Neželjene reakcije 2. stepena koje nisu podnošljive i ne mogu da se | Prekinuti terapiju dok se neželjene reakcije ne povuku do ≤ 1. stepena. |
| zbrinu smanjenjem doze ili suportivnim mjerama | |
| | Uvesti suportivne mjere kako je naznačeno. |
| | |
| | Razmotriti ponovno uvođenje terapije sa smanjenom dozom. |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Neželjene reakcije 3. stepena (osim abnormalnih laboratorijskih nalaza | Prekinuti terapiju dok se neželjene reakcije ne povuku do ≤ 1. stepena. |
| koji nisu klinički značajni) | |
| | Uvesti suportivne mjere kako je naznačeno. |
| | |
| | Ponovo uvesti terapiju sa smanjenom dozom. |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Neželjene reakcije 4. stepena (osim abnormalnih laboratorijskih nalaza | Prekinuti terapiju. |
| koji nisu klinički značajni) | |
| | Uvesti odgovarajuću medicinsku njegu. |
| | |
| | Ako se neželjena reakcija povuče do ≤ 1. stepena, ponovo započeti |
| | terapiju sa smanjenom dozom. |
| | |
| | Ako se neželjena reakcija ne povuče, trajno obustaviti terapiju. |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Povećanje enzima jetre kod pacijenata s karcinomom bubrežnih ćelija | |
| liječenih lijekom Cabometyx u kombinaciji sa nivolumabom | |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| ----------------------------------------------------------------------- | +-----------------------------------------------------------------------+ |
| ALT ili AST > 3 puta gornje granice normalnih vrijednosti (GGN), ali | | Prekinuti liječenje lijekom Cabometyx i nivolumabom dok se neželjene | |
| ≤10 puta GGN bez istovremeno ukupnog bilirubina ≥ 2 puta GGN | | reakcije ne povuku do ≤ 1. stepena. | |
| ----------------------------------------------------------------------- | | | |
| | | Ako se sumnja na imunološki posredovanu reakciju, može se razmotriti | |
| ----------------------------------------------------------------------- | | terapija kortikosteroidima (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za | |
| | | nivolumab). | |
| | | | |
| | | Nakon oporavka, može se razmotriti ponovno uvođenje liječenja jednim | |
| | | lijekom ili uzastopno sa oba lijeka. Ukoliko se ponovno započinje s | |
| | | nivolumabom, vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za nivolumab. | |
| | +=======================================================================+ |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| ----------------------------------------------------------------------- | Trajno obustaviti terapiju lijekom Cabometyx i nivolumabom. |
| ALT ili AST > 10 puta GGN ili > 3 puta GGN uz istovremeni ukupni | |
| bilirubin ≥ 2 puta GGN | Ako se sumnja na imunološki posredovanu reakciju, može se razmotriti |
| ----------------------------------------------------------------------- | terapija kortikosteroidima (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za |
| | nivolumab). |
| ----------------------------------------------------------------------- | |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
Napomena: Stepeni toksičnosti određeni su u skladu sa Kriterijumima
standardne terminologije za neželjena dejstva Nacionalnog instituta za
karcinom, verzija 4.0 (engl. National Cancer Institute Common
Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE, v4.0)
Istovremena primjena drugih ljekova
Istovremenu primjenu ljekova koji su jaki inhibitori CYP3A4 treba
sprovoditi uz oprez, a hroničnu istovremenu primjenu ljekova koji su
jaki induktori CYP3A4 treba izbjegavati (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Treba razmotriti istovremenu upotrebu alternativnog lijeka koji nema ili
ima minimalan potencijal za indukciju ili inhibiciju CYP3A4.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno posebno prilagođavanje doze kod primjene kabozantiniba kod
starijih osoba (≥ 65 godina).
Rasa
Prilagođavanje doze prema rasnoj pripadnosti nije potrebno (vidjeti dio
5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kabozantinib treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim ili
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.
Primjena kabozantiniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega pošto bezbjednost i efikasnost primjene kod
ove populacije nisu utvrđene.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre prilagođavanje doze
nije potrebno. S obzirom da su dostupni samo ograničeni podaci za
pacijente sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B),
preporuke za doziranje se ne mogu dati. Stoga se kod ovih pacijenata
preporučuje pažljivo praćenje cjelokupne bezbjednosti (vidjeti djelove
4.4 i 5.2). Primjena kabozantiniba se ne preporučuje kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije (Child Pugh C) jetre jer ne postoji kliničko
iskustvo kod ovih pacijenata (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije srca
Postoje ograničeni podaci o pacijentima sa oštećenjem funkcije srca.
Nije moguće dati posebne preporuke za doziranje.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost kabozantiniba kod djece i adolescenata uzrasta
do 18 godina još uvijek nijesu utvrđene. Trenutno dostupni podaci
opisani su u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se ne može dati preporuka o
doziranju.
Način primjene
Lijek Cabometyx je namijenjen za oralnu primjenu. Tablete treba
progutati cijele i ne drobiti ih. Pacijente treba posavjetovati da ništa
ne jedu najmanje 2 sata prije i jedan sat poslije uzimanja lijeka
Cabometyx.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
S obzirom na to da većina neželjenih reakcija nastupa u ranoj fazi
liječenja, ljekar mora pažljivo da prati pacijenta tokom prvih osam
nedjelja terapije kako bi odredio da li je potrebno prilagođavanje doze.
Neželjene reakcije koje se uglavnom javljaju rano uključuju
hipokalcemiju, hipokalemiju, trombocitopeniju, hipertenziju, sindrom
palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES), proteinuriju i
gastrointestinalne (GI) događaje (bol u abdomenu, upala sluzokože,
konstipacija, proliv, povraćanje).
U slučaju sumnje na neželjene reakcije, može biti potrebno privremeno
prekinuti primjenu ili smanjiti dozu kabozantiniba (vidjeti dio 4.2):
Kod liječenja karcinoma bubrežnih ćelija nakon prethodne terapije
usmjerene na vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF), doza je zbog
neželjenih događaja bila smanjena kod 59,8%, a doziranje prekinuto kod
70% pacijenata koji su primali kabozantinib u pivotalnoj kliničkoj
studiji (METEOR). Bila su potrebna dva smanjenja doze kod 19,3%
pacijenata. Medijana vremena do prvog smanjenja doze iznosila je 55
dana, a do prvog prekida doziranja 38 dana.
Kod liječenja prethodno netretiranog karcinoma bubrežnih ćelija, doza je
bila smanjena kod 46%, a doziranje prekinuto kod 73% pacijenata koji su
primali kabozantinib u kliničkoj studiji (CABOSUN).
Kada se kabozantinib daje u kombinaciji s nivolumabom kao prva linija
liječenja kod uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija, doza je zbog
neželjenih događaja bila smanjena kod 54,1%, a doziranje prekinuto kod
73,4% pacijenata koji su primali kabozantinib u kliničkoj studiji
(CA2099ER). Bila su potrebna dva smanjenja doze kod 9,4% pacijenata.
Medijana vremena do prvog smanjenja doze iznosila je 106 dana, a do
prvog prekida doziranja 68 dana.
Kod liječenja hepatocelularnog karcinoma nakon prethodne sistemske
terapije, doza je bila smanjena kod 62 %, a doziranje prekinuto kod 84%
pacijenata liječenih kabozantinibom u kliničkoj studiji (CELESTIAL). Dva
smanjenja doze bila su potrebna kod 33% pacijenata. Medijana vremena do
prvog smanjenja doze iznosila je 38 dana, a do prvog prekida doziranja
28 dana. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata sa blagim ili
umjerenim oštećenjem funkcije jetre.
Kod liječenja diferenciranog karcinoma štitaste žlijezde, doza je bila
smanjena kod 67 %, a doziranje prekinuto kod 71 % pacijenata liječenih
kabozantinibom u kliničkoj studiji (COSMIC-311). Dva smanjenja doze bila
su potrebna kod 33 % pacijenata. Medijana vremena do prvog smanjenja
doze iznosila je 57 dana, a do prvog prekida doziranja 38,5 dana.
Hepatotoksičnost
Kod pacijenata liječenih kabozantinibom često su bile primijećene
abnormalnosti testova funkcije jetre (povećanja alanin aminotransferaze
[ALT], aspartat aminotransferaze [AST] i bilirubina). Preporučuje se
sprovođenje testova funkcije jetre (ALT, AST i bilirubin) prije uvođenja
terapije kabozantinibom i pažljivo praćenje tokom terapije. Kod
pacijenata sa pogoršanjem testova funkcije jetre za koje se smatra da je
povezano sa terapijom kabozantinibom (odnosno, ako nema jasnog drugog
razloga), potrebno je pratiti savjete za prilagođavanje doze navedene u
Tabeli 1 (vidjeti dio 4.2).
Kada se kabozantinib daje u kombinaciji s nivolumabom, zabilježene su
veće učestalosti povišenja ALT i AST stepena 3 i 4 u odnosu na
monoterapiju kabozantinibom kod pacijenata sa uznapredovalim RCC
(vidjeti dio 4.8). Enzime jetre treba pratiti prije početka i periodično
tokom liječenja. Treba se pridržavati terapijskih smjernica za oba
lijeka (vidjeti dio 4.2 i Sažetak karakteristika lijeka za nivolumab).
Prijavljeni su rijetki slučajevi sindroma nestajanja žučnih kanala. Svi
slučajevi su se pojavili kod pacijenata koji su primali inhibitore
imunoloških kontrolnih tačaka, bilo prije ili istovremeno sa liječenjem
kabozantinibom.
Kabozantinib se uglavnom eliminiše kroz jetru. Preporučuje se pažljivo
praćenje ukupne bezbjednosti kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti i djelove 4.2 i 5.2). Kod relativno
većeg udjela pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh B) došlo je do razvoja hepatičke encefalopatije uz terapiju
kabozantinibom. Upotreba kabozantiniba se ne preporučuje kod pacijenata
sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C, vidjeti dio 4.2).
Hepatička encefalopatija
U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), hepatička
encefalopatija prijavljena je češće u grupi koja je primala kabozantinib
nego u grupi koja je primala placebo. Kabozantinib je povezan sa
dijarejom, povraćanjem, smanjenim apetitom i abnormalnostima
elektrolita. Kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom kod kojih je
oštećena funkcija jetre, navedeni efekti koji nisu povezani sa jetrom
mogu biti precipitirajući faktori za razvoj hepatičke encefalopatije.
Pacijente treba pratiti radi znakova i simptoma hepatičke
encefalopatije.
Perforacije i fistule
Prilikom primjene kabozantiniba primijećene su ozbiljne, u nekim
slučajevima i smrtonosne, GI perforacije i fistule. Kod pacijenata koji
imaju inflamatornu bolest crijeva (npr. Kronovu bolest, ulcerozni
kolitis, peritonitis, divertikulitis ili apendicitis), infiltraciju GI
trakta tumorom ili komplikacije poslije operacije GI trakta (naročito
komplikacije koje su povezane sa usporenim ili nepotpunim zarastanjem)
treba napraviti pažljivu procjenu prije početka terapije kabozantinibom,
a nakon toga pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave
simptoma perforacija i fistula, uključujući i apscese i sepsu.
Perzistentna ili ponavljajuća dijareja za vrijeme terapije može biti
faktor rizika za razvoj analne fistule. Kod pacijenata kod kojih se
pojavi GI perforacija ili fistula koja ne može odgovarajuće da se
zbrine, treba obustaviti primjenu kabozantiniba.
Gastrointestinalni poremećaji
Dijareja, mučnina/povraćanje, smanjeni apetit i stomatitis/bol u ustima
bili su neki od najčešće prijavljenih gastrointestinalnih neželjenih
događaja (vidjeti dio 4.8). Potrebno je primijeniti hitno medicinsko
liječenje, uključujući i suportivnu njegu antiemeticima, antidijaroicima
ili antacidima, kako bi se spriječili dehidracija, disbalans elektrolita
i gubitak tjelesne mase. Potrebno je razmotriti privremeni prekid
doziranja ili smanjenje doze ili trajni prekid doziranja kabozantiniba u
slučaju perzistentnih ili rekurentnih značajnih gastrointestinalnih
neželjenih reakcija (vidjeti Tabelu 1).
Tromboembolijski događaji
Prilikom primjene kabozantiniba primijećeni su događaji venske
tromboembolije, uključujući i plućnu emboliju, kao i arterijske
tromboembolije, ponekad fatalni. Kabozantinib treba primjenjivati sa
oprezom kod pacijenata koji imaju povećan rizik od ovakvih događaja ili
ih imaju u anamnezi. U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL)
prijavljena je tromboza portne vene, kao i jedan fatalni događaj u grupi
pacijenata koji su liječeni kabozantinibom. Pokazalo se da su pacijenti
sa invazijom portne vene u anamnezi bili u većem riziku od razvoja
tromboze portne vene. Kod pacijenata koji razviju akutni infarkt
miokarda ili bilo koju drugu klinički značajnu tromboembolijsku
komplikaciju, treba obustaviti primjenu kabozantiniba.
Hemoragija
Prilikom primjene kabozantiniba primijećena su teška krvarenja, koja su
ponekad bila fatalna. Kod pacijenata koji u anamnezi imaju teška
krvarenja potrebno je napraviti pažljivu procjenu prije početka terapije
kabozantinibom. Kabozantinib se ne smije davati pacijenatima sa teškim
krvarenjem ili sa rizikom od teškog krvarenja.
U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), smrtonosni
hemorhagijski događaji prijavljeni su u većoj incidenci u grupi koja je
primala kabozantinib nego u grupi koja je primala placebo.
Predisponirajući faktori rizika od teške hemoragije kod populacije sa
uznapredovalim hepatocelularnim karcinomom mogu uključivati invaziju
tumora u velike krvne sudove i prisustvo ciroze jetre što dovodi do
varikoziteta jednjaka, portne hipertenzije i trombocitopenije. Iz
studije CELESTIAL bili su isključeni pacijenti koji su istovremeno
liječeni antikoagulansima ili antitrombocitnim ljekovima. Ispitanici sa
neliječenim ili nepotpuno izliječenim varikozitetima sa krvarenjem ili
visokim rizikom od krvarenja takođe su bili isključeni iz studije.
Studija kabozantiniba u kombinaciji sa nivolumabom kao prve linije
liječenja kod uznapredovalog RCC-a (CA2099ER) isključila je pacijente sa
antikoagulansima u terapijskim dozama.
Aneurizme i disekcije arterije
Primjena inhibitora VEGF puta kod pacijenata sa ili bez hipertenzije
može da podstakne stvaranje aneurizama i/ili disekcija arterije. Prije
početka primjene kabozantiniba potrebno je pažljivo razmotriti ovaj
rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili
aneurizma u anamnezi.
Trombocitopenija
U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL) i u studiji
diferenciranog karcinoma štitaste žlijezde (COSMIC-311), prijavljene su
trombocitopenija i smanjeni broj trombocita. Potrebno je pratiti nivoe
trombocita za vrijeme terapije kabozantinibom i prilagoditi dozu u
skladu sa težinom trombocitopenije (vidjeti Tabelu 1).
Komplikacije sa ranama
Prilikom primjene kabozantiniba primijećene su komplikacije sa ranama.
Ako je moguće, terapiju kabozantinibom treba prekinuti najmanje 28 dana
prije zakazane operacije, uključujući i stomatološke operacije ili
invazivne stomatološke procedure. Odluku o nastavku terapije
kabozantinibom nakon operacije treba donijeti na osnovu kliničke
procjene o adekvatnom zarastanju rane. Primjenu kabozantiniba treba
obustaviti kod pacijenata kod kojih se jave komplikacije sa zarastanjem
rana koje zahtijevaju medicinsku intervenciju.
Hipertenzija
Prilikom primjene kabozantiniba primijećena je hipertenzija, uključujući
hipertenzivnu krizu. Prije uvođenja kabozantiniba krvni pritisak treba
dobro kontrolisati. Ubrzo nakon uvođenja kabozantiniba, krvni pritisak
treba pratiti redovno i po potrebi liječiti odgovarajućom
antihipertenzivnom terapijom. U slučaju perzistentne hipertenzije
prisutne bez obzira na primjenu antihipertenziva, liječenje
kabozantinibom treba prekinuti sve dok se ne uspostavi kontrola krvnog
pritiska, nakon čega se može nastaviti sa primjenom kabozantiniba u
smanjenoj dozi. Ako je hipertenzija teška i perzistentna bez obzira na
primjenu antihipertenzivne terapije i smanjenja doze kabozantiniba,
primjenu kabozantiniba treba obustaviti. Ako se javi hipertenzivna
kriza, primjenu kabozantiniba treba obustaviti.
Osteonekroza
Prilikom primjene kabozantiniba zabilježeni su slučajevi osteonekroze
vilice (engl. osteonecrosis of the jaw, ONJ). Prije početka primjene
kabozantiniba i periodično tokom terapije kabozantinibom treba obaviti
oralni pregled. Pacijente treba savjetovati o održavanju oralne
higijene. Ako je moguće, liječenje kabozantinibom treba prekinuti
najmanje 28 dana prije zakazane stomatološke operacije ili invazivne
stomatološke procedure. Potreban je oprez kod pacijenata koji primaju
ljekove povezane sa osteonekrozom vilice, poput bisfosfonata. Primjena
kabozantiniba mora da se prekine kod pacijenata kod kojih se pojavi
osteonekroza vilice.
Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije
Prilikom primjene kabozantiniba primijećen je sindrom palmarno-plantarne
eritrodizestezije (PPES). U teškim slučajevima PPES, treba razmotriti
prekid terapije kabozantinibom. Kada se PPES povuče do 1. stepena,
primjenu kabozantiniba treba nastaviti sa smanjenom dozom.
Proteinurija
Prilikom primjene kabozantiniba primijećena je proteinurija. Za vrijeme
terapije kabozantinibom treba redovno kontrolisati proteine u urinu. Kod
pacijenata kod kojih se razvije nefrotski sindrom, primjenu
kabozantiniba treba obustaviti.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije
Prilikom primjene kabozantiniba primijećen je sindrom posteriorne
reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy
syndrome, PRES). Mogućnost postojanja ovog sindroma treba razmotriti kod
svakog pacijenta kod kog je prisutno više simptoma, uključujući i
epileptične napade, glavobolju, poremećaje vida, konfuziju ili promjenu
mentalne funkcije. Kod pacijenata sa PRES treba obustaviti terapiju
kabozantinibom.
Produženje QT intervala
Kabozantinib treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa produženjem
QT intervala u anamnezi, kod pacijenata koji uzimaju antiaritmike ili
kod pacijenata sa relevantnim prethodno postojećim oboljenjima srca,
bradikardijom ili disbalansom elektrolita. Kada se primjenjuje
kabozantinib, treba razmotriti povremeno praćenje EKG-a i elektrolita
tokom liječenja (kalcijum, kalijum i magnezijum u serumu).
Disfunkcija tireoidee
Početno laboratorijsko mjerenje funkcije tireoidee preporučuje se kod
svih pacijenata. Pacijente sa već postojećom hipotireozom ili
hipertireozom treba liječiti prema uobičajenoj medicinskoj praksi prije
početka liječenja kabozantinibom. Tokom liječenja kabozantinibom sve
pacijente treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma poremećaja
funkcije tireoidee. Tokom liječenja kabozantinibom potrebno je
periodično provjeravati funkciju tireoidee. Pacijenti koji razviju
disfunkciju tireoidee treba da se liječe prema standardnoj medicinskoj
praksi.
Abnormalnosti biohemijskih laboratorijskih testova
Kabozantinib je povezan sa povećanom incidencom abnormalnosti
elektrolita (uključujući i hipokalemiju, hiperkalemiju,
hipomagnezijemiju, hipokalcemiju, hiponatrijemiju). Pri primjeni
kabozantiniba kod pacijenata sa karcinomom štitaste žlijezde,
primijećena je veća učestalost i/ili veći stepen težine hipokalcijemije
(uključujući stepen 3 i 4), u poređenju sa pacijenatima koji boluju od
nekog drugog karcinoma. Preporučuje se praćenje biohemijskih parametara
tokom terapije kabozantinibom i, po potrebi, uvođenje odgovarajuće
supstitucione terapije u skladu sa standardnom kliničkom praksom.
Slučajevi hepatičke encefalopatije kod pacijenata sa hepatocelularnim
karcinomom mogu se pripisati razvoju poremećaja elektrolita. Potrebno je
razmotriti privremeni prekid doziranja ili smanjenje doze ili trajni
prekid doziranja kabozantiniba u slučaju perzistentnih ili rekurentnih
značajnih abnormalnosti (vidjeti Tabelu 1).
Induktori i inhibitori CYP3A4
Kabozantinib je supstrat CYP3A4. Istovremena primjena kabozantiniba sa
jakim inhibitorom CYP3A4 ketokonazolom dovela je do povećanja
izloženosti plazme kabozantinibu. Potreban je oprez prilikom primjene
kabozantiniba sa ljekovima koji su jaki inhibitori CYP3A4. Istovremena
primjena kabozantiniba sa jakim induktorom CYP3A4 rifampicinom dovela je
do smanjenja izloženosti plazme kabozantinibu. Stoga, treba izbjegavati
hroničnu primjenu ljekova koji su jaki induktori CYP3A4 sa
kabozantinibom (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).
Supstrati P-glikoproteina
U sistemu za ispitivanje prolaska u oba smjera na MDCK-MDR1 ćelijama,
kabozantinib se pokazao kao inhibitor (IC₅₀ = 7,0 μM) ali ne i supstrat
transportne aktivnosti P-glikoproteina (P-gp). Stoga, moguće je da
kabozantinib može povećati koncentracije supstrata P-gp u plazmi koji se
primjenjuju istovremeno sa kabozantinibom. Ispitanike treba upozoriti u
vezi sa uzimanjem supstrata P-gp (npr. feksofenadina, aliskirena,
ambrisentana, dabigatraneteksilata, digoksina, kolhicina, maraviroka,
posakonazola, ranolazina, saksagliptina, sitagliptina, talinolola,
tolvaptana) tokom primjene kabozantiniba (vidjeti dio 4.5).
Inhibitori MRP2
Primjena inhibitora MRP2 može dovesti do povećanja koncentracija
kabozantiniba u plazmi. Stoga, istovremenoj primjeni inhibitora MRP2
(npr. ciklosporina, efavirenza, emtricitabina) treba pristupiti sa
oprezom (vidjeti dio 4.5).
Ekscipijensi
Laktoza
Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu,
potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne
smiju da uzimaju ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj.
zanemarljive količine, te se može smatrati da je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekat drugih ljekova na kabozantinib
Inhibitori i induktori CYP3A4
Primjena jakog inhibitora CYP3A4 ketokonazola (400 mg dnevno tokom 27
dana) kod zdravih dobrovoljaca izazvala je smanjenje klirensa
kabozantiniba (za 29%) i povećanje izloženosti plazme kabozantinibu
(PIK) nakon primjene jedne doze za 38%. Stoga, istovremenoj primjeni
jakih inhibitora CYP3A4 (npr. ritonavira, itrakonazola, eritromicina,
klaritromicina, soka od grejpfruta) sa kabozantinibom treba pristupiti
uz oprez.
Primjena jakog induktora CYP3A4 rifampicina (600 mg dnevno tokom 31
dana) kod zdravih dobrovoljaca izazvala je povećanje klirensa
kabozantiniba (za 4,3 puta) i smanjenje izloženosti plazme kabozantinibu
(PIK) za 77%. Stoga, istovremenu hroničnu primjenu jakih induktora
CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, rifampicina, fenobarbitala ili
biljnih preparata koji sadrže kantarion [Hypericum perforatum]) sa
kabozantinibom treba izbjegavati.
Ljekovi koji mijenjaju pH želuca
Istovremena primjena inhibitora protonske pumpe (IPP) esomeprazola (40
mg dnevno tokom 6 dana) sa jednokratnom dozom od 100 mg kabozantiniba
kod zdravih dobrovoljaca nije imala klinički značajan efekat na
izloženost plazme kabozantinibu (PIK). Nije potrebno prilagođavanje doze
kada se ljekovi koji mijenjaju pH želuca (tj. inhibitori protonske
pumpe, antagonisti H2 receptora i antacidi) primjenjuju istovremeno sa
kabozantinibom.
Inhibitori MRP2
In vitro podaci pokazuju da je kabozantinib supstrat MRP2. Stoga,
primjena inhibitora MRP2 može dovesti do povećanja koncentracija
kabozantiniba u plazmi.
Sekvestranti žučne kiseline
Sekvestranti žučne kiseline, kao što su holestiramin i holestagel, mogu
imati interakciju sa kabozantinibom i uticati na apsorpciju (ili
reapsorpciju) i dovesti do mogućeg smanjenja izloženosti (vidjeti dio
5.2). Klinički značaj ovih mogućih interakcija nije poznat.
Efekat kabozantiniba na druge ljekove
Efekat kabozantiniba na farmakokinetiku kontracepcijskih steroida nije
ispitan. Budući da nije sigurno da se kontracepcijski efekat neće
promijeniti, preporučuje se primjena dodatnih metoda kontracepcije, kao
što su mehanička sredstva kontracepcije.
Uticaj kabozantiniba na farmakokinetiku varfarina nije ispitivan. Moguća
je interakcija sa varfarinom. U slučaju takve kombinacije, treba pratiti
vrijednosti INR (engl. international normalised ratio).
Supstrati P-glikoproteina
U sistemu za ispitivanje prolaska u oba smjera na MDCK-MDR1 ćelijama,
kabozantinib se pokazao kao inhibitor (IC₅₀ = 7,0 mikroM), ali ne i
supstrat transportne aktivnosti P-gp. Stoga, moguće je da kabozantinib
može povećati koncentracije supstrata P-gp u plazmi koji se primjenjuju
istovremeno sa kabozantinibom. Ispitanike treba upozoriti u vezi sa
uzimanjem supstrata P-gp (npr. feksofenadina, aliskirena, ambrisentana,
dabigatraneteksilata, digoksina, kolhicina, maraviroka, posakonazola,
ranolazina, saksagliptina, sitagliptina, talinolola, tolvaptana) tokom
primjene kabozantiniba.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena
Ženama u reproduktivnom periodu mora se savjetovati da izbjegavaju
trudnoću dok primaju kabozantinib. Partnerke muškaraca koji primaju
kabozantinib takođe moraju da izbjegavaju trudnoću. Muški i ženski
pacijenti i njihovi partneri moraju da koriste efikasne metode
kontracepcije tokom terapije i najmanje 4 mjeseca nakon završetka
terapije. Budući da postoji mogućnost da oralni kontraceptivi ne
predstavljaju „efikasnu metodu kontracepcije“, treba ih koristiti uz
primjenu dodatne metode, kao što su mehanička sredstva kontracepcije
(vidjeti dio 4.5).
Plodnost
Nema podataka o uticaju na plodnost kod ljudi. Na osnovu pretkliničkih
podataka o bezbjednosti primjene, plodnost kod muškaraca i žena može
biti ugrožena terapijom kabozantinibom (vidjeti dio 5.3). Muškarce i
žene treba savjetovati da potraže savjet i razmisle o očuvanju plodnosti
prije započinjanja terapije.
Trudnoća
Nisu sprovedene studije primjene kabozantiniba kod trudnica. Ispitivanja
na životinjama su pokazala embriofetalne i teratogene efekte (vidjeti
dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Kabozantinib se ne smije
primjenjivati tokom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtjeva
liječenje kabozantinibom.
Dojenje
Nije poznato da li se kabozantinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Zbog potencijalne opasnosti za odojče, majke treba da
obustave dojenje tokom terapije kabozantinibom i najmanje 4 mjeseca
poslije završetka terapije.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Kabozantinib ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Neželjene reakcije kao što su umor i slabost se
povezuju sa kabozantinibom. Zbog toga, pacijente treba savjetovati da
budu oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Kabozantinib kao monoterapija
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće ozbiljne neželjene reakcije na lijek kod pacijenata sa
karcinomom bubrežnih ćelija (incidenca ≥1%) bile su pneumonija, bol u
abdomenu, dijareja, mučnina, hipertenzija, embolija, hiponatrijemija,
plućna embolija, povraćanje, dehidracija, umor, astenija, smanjen
apetit, tromboza dubokih vena, vrtoglavica, hipomagnezijemija i sindrom
palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES).
Najčešće neželjene reakcije bilo kog stepena (pojavile su se kod
najmanje 25% pacijenata) kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija
uključivale su dijareju, umor, mučninu, smanjeni apetit, PPES,
hipertenziju, smanjenje tjelesne težine, povraćanje, disgeuziju,
konstipaciju i povišene vrijednosti AST. Hipertenzija je bila češće
primijećena kod populacije prethodno neliječenih pacijenata sa RCC (67%)
nego kod pacijenata sa RCC koji su prethodno liječeni terapijom
usmjerenom na VEGF (37%).
Najčešće ozbiljne neželjene reakcije na lijek kod populacije pacijenata
sa hepatocelularnim karcinomom (incidenca ≥1%) su hepatička
encefalopatija, astenija, umor, PPES, dijareja, hiponatrijemija,
povraćanje, bol u abdomenu i trombocitopenija.
Najčešće neželjene reakcije bilo kog stepena (pojavile su se kod
najmanje 25% pacijenata) kod populacije pacijenata sa hepatocelularnim
karcinomom uključivale su dijareju, smanjen apetit, PPES, umor, mučninu,
hipertenziju i povraćanje.
Najčešće ozbiljne neželjene reakcije na lijek kod populacije pacijenata
sa diferenciranim karcinomom štitaste žlijezde (incidenca ≥1 %) su
dijareja, pleuralna efuzija, pneumonija, plućna embolija, hipertenzija,
anemija, duboka venska tromboza, hipokalcijemija, osteonekroza vilice,
bol, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, povraćanje i
oštećenje funkcije bubrega.
Najčešće neželjene reakcije bilo kog stepena (pojavile su se kod
najmanje 25% pacijenata) kod populacije pacijenata sa diferenciranim
karcinomom štitaste žlijezde uključivale su dijareju, PPES,
hipertenziju, umor, smanjeni apetit, mučninu, povećanje alanin
aminotransferaze, povećanje aspartat aminotransferaze i hipokalcijemiju.
Tabelarni spisak neželjenih reakcija
Neželjene reakcije u skupu podataka za pacijente liječene monoterapijom
kabozantiniba u RCC-u, HCC-u i DTC-u (n=1128) ili prijavljene nakon
stavljanja kabozantiniba u promet, navedene su u Tabeli 2. Ove neželjene
reakcije navode se prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i
kategorijama učestalosti. Učestalost se zasniva na svim stepenima i
definiše se kao: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 i <1/10); povremena
(≥1/1000 i <1/100), nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su
date prema opadajućoj težini.
Tabela 2: Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama ili nakon
stavljanja lijeka u promet kod pacijenata liječenih kabozantinibom u
monoterapiji
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+=====================================+=======================================================+
| Često | apsces, pneumonija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | anemija, trombocitopenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | neutropenija, limfopenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Endokrini poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | hipotireoza* |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | smanjen apetit, hipomagnezijemija, hipokalijemija, |
| | hipoalbuminemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | dehidracija, hipofosfatemija, hiponatrijemija, |
| | hipokalcijemija, hiperkalijemija |
| | |
| | hiperbilirubinemija, hiperglikemija, hipoglikemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | disgeuzija, glavobolja, vrtoglavica |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | periferna neuropatija^(a) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Povremeno | konvulzije, cerebrovaskularni insult, sindrom |
| | posteriorne reverzibilne encefalopatije |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | tinitus |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Povremeno | akutni infarkt miokarda |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | hipertenzija, krvarenje^(b)* |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | venska tromboza^(c) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Povremeno | hipertenzivna kriza, arterijska tromboza, arterijska |
| | embolija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Nepoznato | aneurizme i disekcije arterije |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | disfonija, dispneja, kašalj |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | plućna embolija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Povremeno | pneumotoraks |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | dijareja*, mučnina, povraćanje, stomatitis, |
| | konstipacija, bol u abdomenu, dispepsija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | gastrointestinalna perforacija*, pankreatitis, |
| | fistula*, gastroezofagealna refluksna bolest, |
| | hemoroidi, bol u ustima, suva usta, disfagija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Povremeno | glosodinija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | hepatička encefalopatija* |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Povremeno | holestatski hepatitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, osip |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | pruritus, alopecija, suva koža, akneiformni |
| | dermatitis, promjena boje kose, hiperkeratoza, eritem |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Nepoznato | kožni vaskulitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | bol u ekstremitetima |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | spazam mišića, artralgija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Povremeno | osteonekroza vilice |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | proteinurija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | umor, upala sluzokože, astenija, periferni edem |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Ispitivanja^(a) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | smanjenje tjelesne mase, povišene vrijednosti ALT u |
| | serumu, povišene vrijednosti AST u serumu |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | povišena vrijednost ALP u krvi, povišene vrijednosti |
| | GGT, povišene vrijednosti kreatinina u krvi, povišene |
| | vrijednosti amilaze, povišene vrijednosti lipaze, |
| | povišene vrijednosti holesterola u krvi, povišene |
| | vrijednosti triglicerida u krvi |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Povrede, trovanje i proceduralne komplikacije |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Povremeno | komplikacija rane^(e) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
* Vidjeti dio 4.8 Opis odabranih neželjenih reakcija za dodatni opis
^(a) Uključujući polineuropatiju; periferna neuropatija je uglavnom
senzorna
^(b) Uključujući epistaksu kao najčešće prijavljenu neželjenu reakciju
^(c) Sve venske tromboze, uključujući duboke venske tromboze
^(d) Na osnovu prijavljenih neželjenih reakcija
^(e) Otežano zarastanje rana i komplikacija na mjestu reza i
dehiscencija rane
Kabozantinib u kombinaciji s nivolumabom kao prva linija liječenja
uznapredovalog RCC-a
Sažetak bezbjednosnog profila
Kada se kabozantinib daje u kombinaciji sa nivolumabom, prije početka
liječenja vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za nivolumab. Za dodatne
informacije o sigurnosnom profilu monoterapije nivolumabom, vidjeti
Sažetak karakteristika lijeka za nivolumab.
U skupu podataka za kabozantinib primjenjivanog u dozi od 40 mg jednom
dnevno u kombinaciji sa nivolumabom od 240 mg svake dvije nedjelje u
terapiji RCC-a (n = 320), uz minimalno praćenje od 16 mjeseci, najčešće
ozbiljne neželjene reakcije (incidenca ≥1%) su dijareja, pneumonitis,
plućna embolija, upala pluća, hiponatrijemija, pireksija,
insuficijencija nadbubrežne žlijezde, povraćanje, dehidracija.
Najčešće neželjene reakcije (≥25%) bile su dijareja, umor, sindrom
palmarno-plantarne eritrodizestezije, stomatitis, mišićno-koštani bol,
hipertenzija, osip, hipotireoza, smanjenje apetita, mučnina, bolovi u
abdomenu. Većina neželjenih reakcija bila je blaga do umjerena (1. ili
2. stepena).
Tabelarna lista neželjenih reakcija
Neželjene reakcije identifikovane u kliničkom ispitivanju kabozantiniba
u kombinaciji sa nivolumabom navedene su u Tabeli 3, prema MedDRA
klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti. Učestalost je
zasnovana na svim stepenima i definiše se kao: veoma često (≥1/10),
često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100); nepoznato (ne može
se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije
učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj
ozbiljnosti.
Tabela 3: Neželjene reakcije kabozantiniba u kombinaciji sa nivolumabom
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+=====================================+======================================================+
| Veoma često | infekcija gornjih disajnih puteva |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | pneumonija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | eozinofilija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | preosjetljivost (uključujući anafilaktičku reakciju) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | reakcija preosjetljivosti povezana sa infuzijom |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Endokrini poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | hipotireoza, hipertireoza |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | insuficijencija nadbubrežne žlijezde |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | hipofizitis, tireoiditis |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | smanjen apetit |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | dehidracija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | disgeuzija, vrtoglavica, glavobolja |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | periferna neuropatija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | autoimuni encefalitis, Guillain-Barréov sindrom, |
| | mijastenični sindrom |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | tinitus |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | suvoća oka, zamagljen vid |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | uveitis |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | atrijalna fibrilacija, tahikardija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | miokarditis |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | hipertenzija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | tromboza^(a) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | arterijska embolija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | disfonija, dispneja, kašalj |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | pneumonitis, plućna embolija, epistaksa, pleuralni |
| | izliv |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | pneumotoraks |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | dijareja, povraćanje, mučnina, konstipacija, |
| | stomatitis, bol u abdomenu, dispepsija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | kolitis, gastritis, bol u ustima, suva usta, |
| | hemoroidi |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | pankreatitis, perforacija tankog crijeva^(b), |
| | glosodinija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | hepatitis |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato | sindrom nestajanja žučnih kanala^(c) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, |
| | osip^(d), pruritus |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | alopecija, suva koža, eritem, promjena boje kose |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | psorijaza, urtikarija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato | kožni vaskulitis |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | mišićno-koštani bol^(e), artralgija, spazam mišića |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | artritis |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | miopatija, osteonekroza vilice, fistula |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | proteinurija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | bubrežna insuficijencija, akutno oštećenje bubrega |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | nefritis |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | umor, pireksija, edem |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | bol, bol u grudima |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Ispitivanja^(f) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | porast ALT-a, porast AST-a, hipofosfatemija, |
| | hipokalcijemija, hipomagnezijemija, hiponatrijemija, |
| | hiperglikemija, limfopenija, povećana vrijednost |
| | alkalne fosfataze, povećana vrijednost lipaze, |
| | povećana vrijednost amilaze, trombocitopenija, |
| | povećana vrijednost kreatinina, anemija, |
| | leukopenija, hiperkalijemija, neutropenija, |
| | hiperkalcijemija, hipoglikemija, hipokalijemija, |
| | porast ukupnog bilirubina, hipermagnezijemija, |
| | hipernatrijemija, smanjenje tjelesne mase |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | povišene vrijednosti holesterola u krvi, povišene |
| | vrijednosti triglicerida u krvi |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
Učestalost neželjenih reakcija prikazanih u Tabeli 3 ne mora se u
potpunosti pripisati samo kabozantinibu, već im može doprinijeti osnovna
bolest ili nivolumab koji se primjenjuje u kombinaciji.
^(a) Tromboza je složeni pojam koji uključuje trombozu portalne vene,
trombozu plućne vene, plućnu trombozu, trombozu aorte, arterijsku
trombozu, duboku vensku trombozu, trombozu karlične vene, trombozu
šuplje vene, vensku trombozu, trombozu vene ekstremiteta
^(b) Prijavljeni su slučajevi sa smrtnim ishodom
^(c) Uz prethodnu ili istovremenu izloženost inhibitorima imunoloških
kontrolnih tačaka
^(d) Osip je složeni pojam koji uključuje dermatitis, akneiformni
dermatitis, bulozni dermatitis, eksfolijativni osip, eritematozni osip,
folikularni osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip,
pruritički osip i izbijanje kožnih promjena uzrokovanih lijekom
^(e) Mišićno-koštani bol je složeni pojam koji uključuje bol u leđima,
bol u kostima, bol u mišićima i kostima grudi, nelagodu u mišićima i
kostima, mialgiju, bol u vratu, bol u ekstremitetima, bol u kičmi
^(f) Učestalosti laboratorijskih pojmova odražavaju udio pacijenata kod
kojih je došlo do pogoršanja laboratorijskih parametara u odnosu na
početne vrijednosti, sa izuzetkom smanjenja tjelesne mase, povišenih
vrijednosti holesterola u krvi i povišenih vrijednosti triglicerida u
krvi
Opis odabranih neželjenih reakcija
Podaci o sljedećim neželjenim reakcijama baziraju se na podacima
pacijenata koji su primali lijek Cabometyx od 60 mg oralno jednom dnevno
kao monoterapiju u pivotalnim studijama karcinoma bubrežnih ćelija (RCC)
nakon prethodne terapije usmjerene na VEGF i prethodno neliječenih
pacijenata sa RCC i kod hepatocelularnog karcinoma nakon prethodne
sistemske terapije i kod pacijenata sa diferenciranim karcinoma štitaste
žlijezde, refraktornim ili nepodobnim za radioaktivni jod (RAI), kod
kojih je došlo do progresije tokom ili poslije prethodne sistemske
terapije ili pacijenata koji su primali lijek Cabometyx od 40 mg oralno
jednom dnevno u kombinaciji sa nivolumabom u prvoj liniji liječenja
uznapredovalog RCC (dio 5.1).
Gastrointestinalna (GI) perforacija (vidjeti dio 4.4)
U studiji RCC nakon prethodne terapije usmjerene na VEGF (METEOR),
gastrointestinalne perforacije prijavljene su kod 0,9% (3/331)
pacijenata sa RCC na terapiji kabozantinibom. Događaji su bili 2. ili 3.
stepena. Medijana vremena do pojave iznosila je 10,0 nedjelja.
U studiji prethodno neliječenog RCC (CABOSUN), gastrointestinalne
perforacije prijavljene su kod 2,6% (2/78) pacijenata na terapiji
kabozantinibom. Događaji su bili 4. i 5. stepena.
U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), gastrointestinalne
perforacije prijavljene su kod 0,9% pacijenata na terapiji
kabozantinibom (4/467). Svi događaji bili su 3. ili 4. stepena. Medijana
vremena do pojave iznosila je 5,9 nedjelja.
U studiji diferenciranog karcinoma štitaste žlijezde (COSMIC-311),
gastrointestinalne perforacije 4. stepena prijavljene su kod 0,6 %
pacijenata na terapiji kabozantinibom i pojavile su se nakon 14 nedjelja
od početka terapije.
U kombinaciji sa nivolumabom kao prvoj liniji liječenja uznapredovalog
RCC-a (CA2099ER), učestalost GI perforacija bila je 1,3% (4/320)
liječenih pacijenata. Jedan događaj je bio 3. stepena, dva su bila 4.
stepena i jedan događaj 5. stepena (smrtni ishod).
U kliničkom programu primjene kabozantiniba bilo je pojave smrtonosnih
perforacija.
Hepatička encefalopatija (vidjeti dio 4.4)
U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), hepatička
encefalopatija (hepatička encefalopatija, encefalopatija,
hiperamonemična encefalopatija) prijavljena je kod 5,6% pacijenata koji
su primali terapiju kabozantinibom (26/467); događaji od 3. do 4.
stepena kod 2,8% i jedan (0,2%) događaj 5. stepena. Medijana vremena do
pojave iznosila je 5,9 nedjelja.
U studijama karcinoma bubrežnih ćelija (METEOR, CABOSUN i CA2099ER) i u
studiji diferenciranog karcinoma štitaste žlijezde (COSMIC-311) nisu
prijavljeni slučajevi hepatičke encefalopatije.
Dijareja (vidjeti dio 4.4)
U studiji karcinoma bubrežnih ćelija nakon prethodne terapije usmjerene
na VEGF (METEOR), dijareja je prijavljena kod 74% pacijenata sa
karcinomom bubrežnih ćelija koji su primali terapiju kabozantinibom
(245/331); događaji od 3. do 4. stepena kod 11%. Medijana vremena do
pojave iznosila je 4,9 nedjelja.
U studiji prethodno neliječenog karcinoma bubrežnih ćelija (CABOSUN),
dijareja je prijavljena kod 73% pacijenata koji su primali terapiju
kabozantinibom (57/78); događaji od 3. do 4. stepena kod 10%.
U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), dijareja je
prijavljena kod 54% pacijenata koji su primali terapiju kabozantinibom
(251/467); događaji od 3. do 4. stepena kod 9,9%. Medijana vremena do
pojave svih događaja iznosila je 4,1 nedjelja. Dijareja je dovela do
prilagođavanja doze kod 84/467 (18%), privremenog prekida doziranja kod
69/467 (15%) i potpunog prekida doziranja kod 5/467 (1%) ispitanika.
U studiji diferenciranog karcinoma štitaste žlijezde (COSMIC-311),
dijareja je prijavljena kod 62% pacijenata koji su primali terapiju
kabozantinibom (105/170); događaji od 3. do 4. stepena kod 7,6%.
Dijareja je dovela do smanjenja doze kod 24/170 (14%) i potpunog prekida
doziranja kod 36/170 (21%) ispitanika.
U kombinaciji sa nivolumabom kao prvoj liniji liječenja uznapredovalog
RCC-a (CA2099ER), učestalost dijareje zabilježena je kod 64,7% (207/320)
liječenih pacijenata; događaji 3. i 4. stepena kod 8,4% (27/320).
Srednje vrijeme do početka svih događaja bilo je 12,9 nedjelja. Do
odlaganja ili smanjenja doze došlo je kod 26,3% (84/320), a do prekida
liječenja kod 2,2% (7/320) pacijenata sa dijarejom.
Fistule (vidjeti dio 4.4)
U studiji RCC nakon prethodne terapije usmjerene na VEGF (METEOR),
fistule su prijavljene kod 1,2% (4/331) pacijenata na terapiji
kabozantinibom i uključivale su analne fistule kod 0,6% (2/331)
pacijenata na terapiji kabozantinibom. Jedan događaj bio je 3. stepena,
ostali su bili 2. stepena. Medijana vremena do pojave iznosila je 30,3
nedjelje.
U studiji prethodno neliječenog RCC (CABOSUN) nije bilo prijavljenih
slučajeva fistula.
U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), fistule su prijavljene
kod 1,5% (7/467) pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom. Medijana
vremena do pojave iznosila je 14 nedjelja.
U studiji diferenciranog karcinoma štitaste žlijezde (COSMIC-311)
fistule (dvije analne i jedna faringealna fistula) su prijavljene kod
1,8% (3/170) pacijenata na terapiji kabozantinibom.
U kombinaciji sa nivolumabom kao prvoj liniji liječenja uznapredovalog
RCC-a (CA2099ER), učestalost fistula zabilježena je kod 0,9% (3/320)
liječenih pacijenata i nivo ozbiljnosti je 1. stepena.
U kliničkom programu primjene kabozantiniba bilo je pojave smrtonosnih
fistula.
Hemoragija (vidjeti dio 4.4)
U studiji RCC nakon prethodne terapije usmjerene na VEGF (METEOR),
incidenca teških hemoragijskih događaja (≥ 3. stepena) iznosila je 2,1%
(7/331) kod pacijenata sa RCC na terapiji kabozantinibom. Medijana
vremena do pojave iznosila je 20,9 nedjelja.
U studiji prethodno neliječenog RCC (CABOSUN), incidenca teških
hemoragijskih događaja (≥ 3. stepena) kod pacijenata sa RCC liječenih
kabozantinibom iznosila je 5,1% (4/78).
U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), incidenca teških
hemoragijskih događaja (≥ 3. stepena) iznosila je 7,3% kod pacijenata
koji su primali terapiju kabozantinibom (34/467). Medijana vremena do
pojave iznosila je 9,1 nedjelju.
U kombinaciji sa nivolumabom kao prvoj liniji liječenja uznapredovalog
RCC-a (CA2099ER), incidenca krvarenja ≥ 3. stepena zabilježena je kod
1,9% (6/320) liječenih pacijenata.
U studiji diferenciranog karcinoma štitaste žlijezde (COSMIC-311)
incidenca teških hemoragijskih događaja (≥ 3. stepena) zabilježena je
kod 2,4% (4/170) liječenih pacijenata. Medijana vremena do pojave
iznosila je 80,5 dana.
U kliničkom programu primjene kabozantiniba bilo je pojave smrtonosnih
krvarenja.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) (vidjeti dio 4.4)
U studijama METEOR, CABOSUN, CA2099ER ili CELESTIAL nije bio prijavljen
slučaj PRES, ali je pojava PRES bila prijavljena kod jednog pacijenta u
DTC studiji (COSMIC-311) i rijetko prijavljena u drugim kliničkim
ispitivanjima (kod 2/4872 ispitanika; 0,04%).
Porast jetrenih enzima kod pacijenata sa RCC-om liječenih kombinacijom
kabozantiniba i nivolumaba
U kliničkoj studiji prethodno neliječenih pacijenata sa RCC-om koji su
primali kabozantinib u kombinaciji sa nivolumabom, zapažena je veća
incidenca 3. i 4. stepena porasta ALT-a (10,1%) i porasta AST-a (8,2%)
3. i 4. stepena u odnosu na monoterapiju kabozantinibom kod pacijenata
sa uznapredovalim RCC-om (ALT se povećao za 3,6%, a AST se povećao za
3,3% u studiji METEOR). Medijana vremena do početka pojave porasta ALT-a
ili AST-a >2. stepena iznosila je 10,1 nedjelju (raspon: 2 do 106,6
nedjelja; n = 85). Kod pacijenata sa povišenim ALT ili AST ≥ 2. stepena,
povećanje se povuklo na 0-1. stepen kod 91% pacijenata, sa medijanom
vremena do tog poboljšanja od 2,29 nedjelja (raspon: 0,4 do 108,1
nedjelju).
Među 45 pacijenata sa povišenim ALT-a ili AST-a ≥ 2. stepena koji su
ponovno liječeni ili kabozantinibom (n = 10) ili nivolumabom (n = 10)
ili njihovom kombinacijom (n = 25), ponovno je došlo do porasta ALT-a
ili AST-a ≥2 stepena kod 4 pacijenta koji su primali kabozantinib, kod 3
pacijenta koji su primali nivolumab i kod 8 pacijenata koji su primali
kabozantinib i nivolumab u kombinaciji.
Hipotireoza
U ispitivanju kod RCC-a, nakon prethodne VEGF-ciljane terapije (METEOR),
incidenca hipotireoze bila je 21% (68/331).
U ispitivanju prethodno neliječenog RCC-a (CABOSUN), incidenca
hipotireoze bila je 23% (18/78) kod pacijenata sa RCC-om liječenih
kabozantinibom.
U ispitivanju HCC-a (CELESTIAL) incidenca hipotireoze bila je 8,1%
(38/467) pacijenata liječenih kabozantinibom, a događaji 3. stepena u
0,4% (2/467).
U ispitivanju DTC-a (COSMIC-311) incidenca hipotireoze bila je 2,4%
(4/170), svi slučajevi 1. i 2. stepena, ni jedan nije zahtijevao
prilagođavanje terapije.
U kombinaciji sa nivolumabom, u prvoj liniji liječenja uznapredovalog
RCC-a (CA2099ER) incidenca hipotireoze bila je 35,6% (114/320).
Pedijatrijska populacija (vidjeti dio 5.1)
U studiji ADVL1211, ograničena ispitivanja postupnog povećavanja
(eskalacije) doze kabozantiniba kod pedijatrijskih pacijenata i
adolescenata sa rekurentnim ili refraktornim čvrstim tumorima
uključujući i CNS tumore, sljedeći događaji: povećan nivo aspartat
aminotransferaze (AST) (veoma često, 76,9%), povećan nivo alanin
aminotransferaze (ALT) (veoma često, 71,8%), smanjen broj limfocita
(veoma često, 48,7%), smanjen broj neutrofila (veoma često, 35,9%) i
povećan nivo lipaze (veoma često, 33,3%) su primijećeni sa većom
učestalošću kod svih ispitanika u svim doznim grupama uključenim u
bezbjednosnu populaciju (N=39), u poređenju sa odraslima. Povećane stope
za ove Preferirane pojmove (engl. Preferred Terms, PTs) odnose se na
bilo koji stepen, kao i na stepen 3/4 ovih neželjenih dejstava.
Prijavljeni neželjeni događaji su kvalitativno u skladu sa priznatim
bezbjednosnim profilom za kabozantinib u odrasloj populaciji. Međutim,
mali broj ispitanika onemogućava konačnu procjenu trendova i učestalosti
i dalje poređenje sa priznatim bezbjednosnim profilom kabozantiniba.
U studiji ADVL1622 ispitivanja primjene kabozantiniba kod djece i mladih
odraslih osoba sa sljedećim stratumima solidnih tumora: Ewing-ov sarkom,
rabdomiosarkom, nerabdomiosarkomski sarkomi mekog tkiva (engl.
non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcomas, NRTSS), osteosarkom, Wilms-ov
tumor i drugi rijetki solidni tumori (nestatistička kohorta),
bezbjednosni profil kod djece i mladih odraslih osoba liječenih
kabozantinibom u svim stratumima bio je uporediv sa onim uočenim kod
odraslih liječenih kabozantinibom.
Kod djece sa otvorenim pločama rasta pri liječenju kabozantinibom
primijećeno je njihovo proširenje.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Ne postoji posebna terapija za predoziranje kabozantinibom, a mogući
simptomi predoziranja nisu utvrđeni.
U slučaju sumnje na predoziranje, treba prekinuti primjenu kabozantiniba
i primijeniti suportivne mjere. Metaboličke kliničke laboratorijske
parametre treba pratiti bar jednom nedjeljno ili kako se smatra klinički
potrebnim za procjenu bilo kojih mogućih promjena. Neželjene reakcije
povezane sa predoziranjem treba liječiti simptomatski.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze
ATC kod: L01EX07
Mehanizam dejstva
Kabozantinib je mali molekul koji inhibira višestruke receptore tirozin
kinaze (RTK) povezane sa rastom tumora i angiogenezom, patološkom
pregradnjom kostiju, rezistencijom na lijek i metastatskom progresijom
karcinoma. Ispitivano je inhibitorno dejstvo kabozantiniba na razne
kinaze i utvrđeno je da je kabozantinib inhibitor receptora MET
(receptor faktora rasta hepatocita) i VEGF (vaskularni endotelni faktor
rasta). Pored toga, kabozantinib inhibira druge tirozin kinaze,
uključujući i receptor GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, receptor
faktora rasta matičnih ćelija (KIT), TRKB, Fms-sličnu tirozin kinazu 3
(FLT3) i TIE-2.
Farmakodinamski efekti
Kabozantinib je pokazao dozno zavisnu inhibiciju rasta tumora, regresiju
tumora i/ili je inhibirao metastaze u širokom spektru pretkliničkih
modela tumora.
Elektrofiziologija srca
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju, kod pacijenata sa medularnim
karcinomom tireoidne žlijezde uočeno je povećanje u odnosu na početne
vrijednosti QT intervala korigovanog prema Fridericia metodi (QTcF) od
10 do 15 msec 29. dana (ali ne i prvog dana) nakon početka liječenja
kabozantinibom (pri dozi od 140 mg jednom dnevno). Ovaj efekat nije bio
povezan sa promjenom morfologije talasa ili promjenama ritma rada srca.
Nijedan od ispitanika koji su primali kabozantinib u ovoj studiji nije
imao potvrđen QTcF >500 msec, kao ni bilo koji od ispitanika koji su
primali kabozantinib u studijama RCC ili HCC (pri dozi od 60 mg).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Karcinom bubrežnih ćelija
Randomizovana studija kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija
nakon prethodne terapije usmjerene na vaskularni endotelni faktor rasta
(VEGF)(METEOR)
Bezbjednost i efikasnost lijeka Cabometyx u liječenju karcinoma
bubrežnih ćelija nakon prethodne terapije usmjerene na vaskularni
endotelni faktor rasta (VEGF) procijenjene su u randomizovanoj,
multicentričnoj, otvorenoj studiji faze 3 (METEOR). Pacijenti (N=658) sa
uznapredovalim svijetloćelijskim RCC koji su prethodno primili najmanje
jedan inhibitor receptora tirozin kinaze VEGF receptora (VEGFR TKI) bili
su randomizovani (1:1) kako bi primali kabozantinib (N=330) ili
everolimus (N=328). Pacijenti su prethodno mogli da prime i druge
terapije, uključujući i citokine i antitijela na VEGF, receptor
programirane smrti 1 (PD-1) ili njegove ligande. Bilo je dozvoljeno
uključenje pacijenata sa liječenim metastazama na mozgu. Preživljavanje
bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) bilo je
procijenjeno od strane zaslijepljene Komisije za nezavisni radiološki
pregled (engl. Independent Radiology Committee, IRC), a primarna analiza
sprovedena je među prvih 375 randomizovanih ispitanika. Sekundarni
parametri praćenja ishoda efikasnosti bili su stopa objektivnog odgovora
(engl. objective response rate, ORR) i ukupno preživljavanje (engl.
overall survival, OS). Procjene tumora sprovođene su na svakih 8
nedjelja tokom prvih 12 mjeseci, a poslije toga na svakih 12 nedjelja.
Početni demografski podaci i karakteristike bolesti u grupama koje su
primale kabozantinib i everolimus bili su slični. Većina pacijenata bili
su muškarci (75%), sa medijanom starosti od 62 godine. Sedamdeset jedan
procenat (71%) pacijenata prethodno je primilo samo jedan VEGFR TKI; 41%
pacijenata primilo je sunitinib kao jedini prethodni VEGFR TKI. Prema
Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) kriterijumima za
prognostičke kategorije rizika, 46% pacijenata spadalo je u kategoriju
povoljnog rizika (0 faktora rizika), 42% srednjeg (1 faktor rizika) i
13% lošeg rizika (2 ili 3 faktora rizika). Pedeset i četiri procenta
(54%) pacijenata imalo je 3 ili više organa zahvaćenih metastatskom
bolešću, uključujući i pluća (63%), limfne čvorove (62%), jetru (29%) i
kosti (22%). Medijana trajanja terapije iznosila je 7,6 mjeseci (raspon
0,3 – 20,5) za pacijente koji su primali kabozantinib i 4,4 mjeseca
(raspon 0,21 – 18,9) za pacijente koji su primali everolimus.
Pokazalo se statistički značajno poboljšanje PFS za lijek Cabometyx u
poređenju sa everolimusom (Slika 1 i Tabela 4). Planirana interim
analiza OS sprovedena je u vrijeme sprovođenja analize PFS i nije
dostigla granicu statističkog značaja (202 događaja, HR=0,68 [0,51;
0,90]; p=0,006). U sljedećoj neplaniranoj interim analizi OS, pokazalo
se statistički značajno poboljšanje kod pacijenata randomizovanih u
grupu koja je primala kabozantinib u poređenju sa grupom koja je primala
lijek everolimus (320 događaja, medijana od 21,4 mjeseca naspram 16,5
mjeseci; HR=0,66 [0,53; 0,83]; p=0,0003; Slika 2). Uporedivi rezultati
za OS utvrđeni su u analizi praćenja (deskriptivnoj) na 430 događaja.
Eksplorativne analize PFS i OS kod populacije koja treba da primi
terapiju (engl. intent-to-treat, ITT) takođe su pokazale dosljedne
rezultate u prilog kabozantinibu u poređenju sa everolimusom u
različitim podgrupama prema starosti (<65 naspram ≥65), polu, MSKCC
grupama rizika (povoljnog, srednjeg, lošeg rizika), ECOG statusu (0
naspram 1), vremenu od dijagnoze do randomizacije (<1 godine naspram ≥1
godine), MET statusu tumora (visok naspram nizak naspram nepoznat),
metastazama na kostima (odsustvo naspram prisustvo), visceralnim
metastazama (odsustvo naspram prisustvo), visceralnim i metastazama na
kostima (odsustvo naspram prisustvo), broju prethodnih VEGFR-TKI (1
naspram ≥2), trajanju primjene prvog VEGFR-TKI (≤6 mjeseci naspram >6
mjeseci).
Rezultati stope objektivnog odgovora prikazani su u Tabeli 5.
Slika 1: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti
kod ispitanika sa RCC nakon prethodne terapije usmjerene na vaskularni
endotelni faktor rasta (VEGF) prema Komisiji za nezavisni radiološki
pregled (prvih 375 randomizovanih ispitanika) (METEOR)
+------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Vjerovatnoća | [] |
| preživljavanja | |
| bez progresije | |
| bolesti | |
+:================:+:=========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+
| | Mjeseci |
+------------------+-----------+------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj pacijenata koji su pod | |
| rizikom: | |
+------------------+-----------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Cabometyx | 187 | 152 | 92 | 68 | 20 | 6 | 2 |
+------------------+------------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Everolimus | 188 | 99 | 46 | 29 | 10 | 2 | 0 |
+------------------+------------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
Tabela 4: Sažeti prikaz rezultata PFS kod ispitanika sa RCC nakon
prethodne terapije usmjerene na vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF)
prema Komisiji za nezavisni radiološki pregled (METEOR)
+---------------+-----------------------------+-----------------------------+
| | Populacija za primarnu | Populacija koja treba da |
| | analizu | primi terapiju (ITT) |
| | | |
| | PFS | |
+===============+:============:+:============:+:============:+:============:+
| Ishod | Cabometyx | Everolimus | Cabometyx | Everolimus |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | N = 187 | N = 188 | N = 330 | N = 328 |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Medijana PFS | 7,4 (5,6; | 3,8 (3,7; | 7,4 (6,6; | 3,9 (3,7; |
| (95% CI), | 9,1) | 5,4) | 9,1) | 5,1) |
| mjeseci | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| HR (95% CI), | 0,58 (0,45; 0,74), p<0,0001 | 0,51 (0,41; 0,62), p<0,0001 |
| | | |
| p-vrijednost¹ | | |
+---------------+-----------------------------+-----------------------------+
¹ stratifikovani log-rank test
ITT (engl. intet to treat)
Slika 2: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja kod ispitanika sa
RCC nakon prethodne terapije usmjerene na vaskularni endotelni faktor
rasta (VEGF) (METEOR)
+------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Vjerovatnoća | [] |
| ukupnog | |
| preživljavanja | |
+:================:+:==========:+:==========:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| | Mjeseci |
+------------------+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj pacijenata koji su pod rizikom: | |
+-------------------------------+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Cabometyx | 330 | 318 | 296 | 264 | 239 | 178 | 105 | 41 | 6 | 3 | 0 |
+-------------------------------+----------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Everolimus | 328 | 307 | 262 | 229 | 202 | 141 | 82 | 32 | 8 | 1 | 0 |
+-------------------------------+----------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
Tabela 5: Sažeti prikaz rezultata ORR kod ispitanika sa RCC nakon
prethodne terapije usmjerene na vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF)
prema Komisiji za nezavisni radiološki pregled i procjeni ispitivača
+---------------+-----------------------------+-----------------------------+
| | Primarna analiza ORR kod | ORR kod populacije koja |
| | | treba da primi terapiju |
| | populacije koja treba da | prema procjeni ispitivača |
| | primi terapiju prema IRC | |
+===============+:============:+:============:+:============:+:============:+
| Ishod | Cabometyx | Everolimus | Cabometyx | Everolimus |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | N = 330 | N = 328 | N = 330 | N = 328 |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| ORR (samo | 17% (13%; | 3% (2%; 6%) | 24% (19%; | 4% (2%; 7%) |
| parcijalni | 22%) | | 29%) | |
| odgovori) | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| p-vrijednost¹ | p<0,0001 | p< 0,0001 |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Parcijalni | 17% | 3% | 24% | 4% |
| odgovor | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Medijana | 1,91 (1,6; | 2,14 (1,9; | 1,91 (1,3; | 3,50 (1,8; |
| vremena do | 11,0) | 9,2) | 9,8) | 5,6) |
| prvog | | | | |
| odgovora, | | | | |
| mjeseci (95% | | | | |
| CI) | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Stabilna | 65% | 62% | 63% | 63% |
| bolest kao | | | | |
| | | | | |
| najbolji | | | | |
| odgovor | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Progresivna | 12% | 27% | 9% | 27% |
| bolest | | | | |
| | | | | |
| kao najbolji | | | | |
| | | | | |
| odgovor | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
¹ hi-kvadrat test
Randomizovana studija kod pacijenata sa prethodno neliječenim karcinomom
bubrežnih ćelija (CABOSUN)
Bezbjednost i efikasnost lijeka Cabometyx za terapiju prethodno
neliječenog karcinoma bubrežnih ćelija procijenjene su u randomizovanoj,
otvorenoj, multicentričnoj studiji (CABOSUN). Pacijenti (N=157) sa
prethodno neliječenim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim
svijetloćelijskim RCC bili su randomizovani (1:1) kako bi primali
kabozantinib (N=79) ili sunitinib (N=78). Pacijenti su morali da imaju
bolest srednjeg ili lošeg rizika prema kategorijama grupa rizika
definisanih od strane Međunarodnog konzorcijuma za bazu podataka o
metastatskom karcinomu bubrežnih ćelija (engl. International Metastatic
RCC Database Consortium, IMDC). Pacijenti su stratifikovani prema IMDC
grupama rizika i prisustva metastaza kostiju (da/ne). Kod približno 75%
pacijenata bila je sprovedena nefrektomija prije početka terapije.
Kod bolesti srednjeg rizika bili su ispunjeni jedan ili dva sljedeća
faktora rizika, dok je kod bolesti lošeg rizika bilo ispunjeno tri ili
više faktora: vrijeme od dijagnoze RCC do sistemskog liječenja <1
godine, Hgb < donje granice normale (engl. lower limit of normal, LLN),
korigovani kalcijum > gornje granice normale (engl. upper limit of
normal, ULN), KPS (Karnofsky skala) < 80%, broj neutrofila > ULN i broj
trombocita > ULN.
Primarni ishod bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS).
Sekundarni parametri praćenja ishoda efikasnosti bili su stopa
objektivnog odgovora (ORR) i ukupno preživljavanje (OS). Procjene tumora
sprovođene su na svakih 12 nedjelja.
Početni demografski podaci i karakteristike bolesti u grupama koje su
primale kabozantinib i sunitinib bili su slični. Pacijenti su većinom
bili muškarci (78%) sa medijanom starosti od 62 godine. Prema IMDC
grupama rizika, 81% pacijenata pripadalo je grupi sa srednjim (1-2
faktora rizika), a 19% grupi sa lošim rizikom (≥3 faktora rizika). Kod
većine pacijenata (87%) ECOG status bio je 0 ili 1; 13% pacijenata imalo
je ECOG status 2. Trideset i šest procenata (36%) pacijenata imalo je
metastaze na kostima.
Prema retrospektivnoj procjeni zaslijepljene Komisije za nezavisni
radiološki pregled (IRC) pokazalo se statistički značajno poboljšanje
PFS uz kabozantinib u odnosu na sunitinib (Slika 3 i Tabela 6).
Rezultati analize za PFS koju je sproveo ispitivač bili su u skladu sa
rezultatima analize IRC.
Povoljan efekat kabozantiniba u poređenju sa sunitinibom pokazao se i
kod pacijenata sa pozitivnim i kod pacijenata sa negativnim
MET-statusom, s tim da je veća aktivnost primijećena kod pacijenata sa
pozitivnim MET-statusom nego kod onih sa negativnim MET-statusom
(HR=0,32 (0,16; 0,63) naspram 0,67 (0,37; 1,23)).
Terapija kabozantinibom bila je povezana sa trendom dužeg preživljavanja
u poređenju sa sunitinibom (Tabela 6). Ispitivanje nije imalo snagu za
analizu ukupnog preživljavanja (OS), a podaci još nisu bili spremni za
analizu.
Rezultati za stopu objektivnog odgovora (ORR) sažeto su prikazani u
Tabeli 6.
Slika 3: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti
kod prethodno neliječenih ispitanika sa RCC prema Komisiji za nezavisni
radiološki pregled
+------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Vjerovatnoća | [] |
| preživljavanja | |
| bez progresije | |
| bolesti | |
+:================:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+
| | Mjeseci |
+------------------+---------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj pacijenata koji su pod rizikom: | |
+--------------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Cabometyx | 79 | 51 | 37 | 24 | 239 | 18 | 12 | 5 | 2 | 1 | 0 |
+--------------------------------+---------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Sunitinib | 78 | 36 | 21 | 12 | 202 | 5 | 3 | 2 | 1 | 0 | 0 |
+--------------------------------+---------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
Tabela 6: Rezultati efikasnosti kod prethodno neliječenih ispitanika sa
RCC (ITT populacija, studija CABOSUN)
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Cabometyx | Sunitinib |
| | | |
| | (N=79) | (N=78) |
+==========================+=========================+=========================+
| Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) prema IRC ^(a) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS (95% CI), | 8,6 (6,2; 14,0) | 5,3 (3,0; 8,2) |
| mjeseci | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR (95% CI); | 0,48 (0,32; 0,73) |
| stratifikovan ^(b,c) | |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| Dvostrana log-rank | p=0,0005 |
| p-vrijednost: | |
| stratifikovana ^(b) | |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) prema ispitivaču |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS (95% CI), | 8,3 (6,5; 12,4) | 5,4 (3,4; 8,2) |
| mjeseci | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR (95% CI); | 0,56 (0,37; 0,83) |
| stratifikovan ^(b,c) | |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| Dvostrana log-rank | p=0,0042 |
| p-vrijednost: | |
| stratifikovana ^(b) | |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje (OS) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS (95% CI), | 30,3 (14,6; NP) | 21,0 (16,3; 27,0) |
| mjeseci | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR (95% CI); | 0,74 (0,47; 1,14) |
| stratifikovan ^(b,c) | |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora n (%) prema IRC |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potpuni odgovor | 0 | 0 |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Parcijalni odgovor | 16 (20) | 7 (9) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ORR (samo parcijalni | 16 (20) | 7 (9) |
| odgovor) | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stabilna bolest | 43 (54) | 30 (38) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Progresivna bolest | 14 (18) | 23 (29) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora n (%) prema ispitivaču |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potpuni odgovor | 1 (1) | 0 |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Parcijalni odgovor | 25 (32) | 9 (12) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ORR (samo parcijalni | 26 (33) | 9 (12) |
| odgovor) | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stabilna bolest | 34 (43) | 29 (37) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Progresivna bolest | 14 (18) | 19 (24) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
^(a) u skladu sa EU cenzurom
^(b) Faktori stratifikacije prema IxRS (engl. Interactive Voice/Web
Response System - interaktivni sistem govornog/mrežnog odgovora)
obuhvataju IMDC kategorije rizika (srednji rizik, loš rizik i metastaze
na kostima (da, ne))
^(c) Procijenjeno na osnovu Cox-ovog modela proporcionalnog rizika
prilagođenog za faktore stratifikacije prema IxRS. Koeficijent rizika <1
ukazuje na preživljavanje bez progresije bolesti u korist kabozantiniba
Randomizovano ispitivanje faze 3 kabozantiniba u kombinaciji sa
nivolumabom u odnosu na sunitinib (CA2099ER)
Bezbjednost i efikasnost kabozantiniba u dnevnoj dozi od 40 mg oralno u
kombinaciji sa nivolumabom od 240 mg intravenski svake 2 nedjelje za
prvu liniju liječenja uznapredovalog/metastatskog RCC-a procjenjivani su
u fazi 3, randomizovanom, otvorenom studijom (CA2099ER). Ispitivanje je
obuhvatilo pacijente (18 godina i starije) sa uznapredovalim ili
metastatskim svijetloćelijskim RCC-om, funkcionalnim statusom prema
Karnofskom (KPS) > 70 %, a uključene su i mjerljive bolesti prema RECIST
(engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) 1.1 bez obzira na
njihov PD-L1 status ili IMDC rizičnu grupu. Ispitivanje je isključilo
pacijente sa autoimunom bolešću ili drugim medicinskim stanjima koja
zahtijevaju sistemsku imunosupresiju, pacijente koji su prethodno
liječeni anti-PD-1, anti PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ili anti-CTLA-4
antitijelom, pacijente sa slabo kontrolisanom hipertenzijom uprkos
antihipertenzivnoj terapiji, pacijente sa aktivnim metastazama u mozgu i
nekontrolisanom insuficijencijom nadbubrežne žlijezde. Pacijenti su bili
stratifikovani prema IMDC prognostičkom rezultatu, PD-L1 ekspresiji
tumora i regiji.
Ukupno 651 pacijent je randomizovan da prima oralno 40 mg kabozantiniba
jednom dnevno u kombinaciji sa 240 mg nivolumaba (n = 323) intravenozno
svake 2 nedjelje ili sunitinib (n = 328) 50 mg dnevno, oralno tokom 4
nedjelje, nakon čega slijedi 2 nedjelje odmora. Liječenje se nastavljalo
do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti uz primjenu
nivoalumaba do 24 mjeseca. Liječenje izvan početne progresije prema
RECIST-u verzija 1.1, procijenjeno od strane istraživača, bilo je
dozvoljeno ako je pacijent imao kliničku korist i ako je podnosio
ispitivani lijek, kako je utvrdio istraživač. Prva procjena tumora nakon
početka je izvršena nakon 12 nedjelja (± 7 dana) nakon randomizacije.
Naknadne procjene tumora sprovođene su na svakih 6 nedjelja (± 7 dana)
do 60. nedjelje, zatim svakih 12 nedjelja (± 14 dana) do radiografske
progresije, potvrđeno slijepim nezavisnim centralnim pregledom (engl.
Blinded Independent Central review, BICR). Primarna mjera ishoda
efikasnosti bila je PFS kako je utvrđeno BICR -om. Dodatne mjere
efikasnosti uključivale su OS i ORR kao ključne sekundarne krajnje
tačke.
Početne karakteristike su uglavnom bile uravnotežene između dvije grupe.
Medijana starosti je bila 61 godina (raspon: 28-90) sa 38,4% ≥ 65 godina
i 9,5% ≥ 75 godina. Većina pacijenata bili su muškarci (73,9%) i bijelci
(81,9%). Osam procenata pacijenata bili su Azijci, 23,2% i 76,5%
pacijenata imali su bazni KPS od 70 do 80%, odnosno 90 do 100%.
Distribucija pacijenata prema kategorijama rizika IMDC -a bila je 22,6%
povoljna, 57,6% srednja i 19,7% siromašna. Za tumorsku ekspresiju PD-L1,
72,5% pacijenata imalo je ekspresiju PD-L1 <1% ili neodređenu, a 24,9%
pacijenata je imalo ekspresiju PD-L1 ≥ 1%. 11,5% pacijenata imalo je
tumore sa sarkomatoidnim osobinama. Medijana trajanja liječenja iznosila
je 14,26 mjeseci (raspon: 0,2 - 27,3 mjeseca) kod pacijenata liječenih
kabozantinibom u kombinaciji sa nivolumabom i 9,23 mjeseca (raspon:
0,8 - 27,6 mjeseci) kod pacijenata liječenih sunitinibom.
Studija je pokazala statistički značajnu korist u PFS, OS i ORR za
pacijente randomizovane za primjenu kabozantiniba u kombinaciji sa
nivolumabom u poređenju sa sunitinibom.
Rezultati efikasnosti primarne analize (minimalno praćenje 10,6 mjeseci;
medijana praćenja 18,1 mjesec) prikazani su u Tabeli 7.
Tabela 7: Rezultati efikasnosti (CA2099ER)
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| | Nivolumab + | Sunitinib |
| | kabozantinib | (n = 328) |
| | (n = 323) | |
+=======================+========================+========================+
| Preživljavanje bez | | |
| progresije bolesti | | |
| (PFS) prema BICR-u | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Događaji | 144 (44,6%) | 191 (58,2%) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Odnos rizika^(a) | 0,51 |
+-----------------------+-------------------------------------------------+
| 95% CI | (0,41; 0,64) |
+-----------------------+-------------------------------------------------+
| p‑vrijednost^(b, c) | < 0,0001 |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Medijana (95% CI)^(d) | 16,59 (12,45; 24,94) | 8,31 (6,97; 9,69) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Ukupno preživljavanje | | |
| (OS) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Događaji | 67 (20,7%) | 99 (30,2%) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Odnos rizika^(a) | 0,60 |
+-----------------------+-------------------------------------------------+
| 98,89% CI | (0,40; 0,89) |
+-----------------------+-------------------------------------------------+
| p‑vrijednost^(b,c,e) | 0,0010 |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Medijana (95% CI) | N.E. | N.E. (22,6; N.E.) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Stopa (95% CI) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Nakon 6 mjeseci | 93,1 (89,7; 95,4) | 86,2 (81,9; 89,5) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Stopa objektivnog | 180 (55,7%) | 89 (27,1%) |
| odgovora (ORR) prema | | |
| BICR | | |
| | | |
| (CR + PR) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| (95% CI)^(f) | (50,1; 61,2) | (22,4; 32,3) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Razlika u ORR | 28,6 (21,7; 35,6) |
| (95% CI)^(g) | |
+-----------------------+-------------------------------------------------+
| p‑vrijednost^(h) | < 0,0001 |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Potpuni odgovor (CR) | 26 (8,0%) | 15 (4,6%) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Djelimičan odgovor | 154 (47,7%) | 74 (22,6%) |
| (PR) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Stabilna bolest (SD) | 104 (32,2%) | 138 (42,1%) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Medijana trajanja | | |
| odgovora^(d) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Mjeseci (raspon) | 20,17 (17,31; N.E.) | 11,47 (8,31; 18,43) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Medijana vremena do | | |
| prvog odgovora | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Mjeseci (raspon) | 2,83 (1,0‑19,4) | 4,17 (1,7‑12,3) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
^(a) Stratifikovani Cox-ov model proporcionalnih opasnosti. Odnos
opasnosti je nivolumab i kabozantinib u odnosu na sunitinib.
^(b) Dvostrane p-vrijednosti iz stratifikovanog redovnog test log-rank.
^(c) Log-rank test stratifikovan prema prognostičkom rezutatu za rizik
prema IMDC kriterijumima (0, 1-2, 3-6), tumorskoj ekspresiji PD-L1 (≥1%
naspram <1% ili neodređeno) i regionu (SAD/Kanada/zapadna
Evropa/Sjeverna Evropa, ostatak svijeta) kako je unijeto u IRT (engl.
Interactive Response Technology).
^(d) Zasnovano na procjeni prema Kaplan-Meier-u.
^(e) Granica za statističku značajnost p-vrijednost <0,0111.
^(f) CI zasnovan na Clopper-ovoj i Pearson-ovoj metodi.
^(g) Razlika u stopi objektivnog odgovora (nivolumab + kabozantinib -
sunitinib) prilagođena za stratume prema DerSimonian-u i Laird-u
^(h) Dvostrane p-vrijednosti iz Cochran-Mantel-Haenszel-ovog (CMH)
testa.
N.E. = ne može se procijeniti (engl. non- estimable)
Primarna analiza PFS-a uključivala je cenzuru za novo liječenje protiv
kancera (Tabela 7). Rezultati za PFS sa i bez cenzure za novo liječenje
protiv kancera bili su dosljedni.
Korist u pogledu PFS-a primijećena je kod grupe liječenih kabozantinibom
u kombinaciji sa nivolumabom u odnosu na grupu liječenu sunitinibom, bez
obzira na tumorsku ekspresiju PD L1. Medijana PFS-a kod tumorske
ekspresije PD L1 ≥ 1% iznosila je 13,08 mjeseci za kabozantinib u
kombinaciji sa nivolumabom i 4,67 mjeseci u grupi koja je primala
sunitinib (HR = 0,45; 95% CI: 0,29; 0,68). Kod tumorske ekspresije PD L1
< 1% medijana PFS-a iznosila je 19,84 mjeseca za kabozantinib u
kombinaciji sa nivolumabom i 9,26 mjeseci u grupi koja je primala
sunitinib (HR = 0,50; 95% CI: 0,38; 0,65).
Korist u pogledu PFS-a primijećena je kod grupe liječenih kabozantinibom
u kombinaciji sa nivolumabom u odnosu na sunitinib, bez obzira na
kategoriju rizika (IMDC). Medijana PFS-a u grupi sa povoljnim rizikom
nije dostignuta za kabozantinib u kombinaciji s nivolumabom i 12,81
mjesec je iznosila u grupi koja je primala sunitinib (HR = 0,60; 95% CI:
0,37; 0,98). Medijana PFS-a u grupi srednjeg rizika iznosila je 17,71
mjesec za kabozantinib u kombinaciji sa nivolumabom i 8,38 mjeseci u
grupi koja je primala sunitinib (HR = 0,54; 95 % CI: 0,41; 0,73).
Medijana PFS-a u grupi visokog rizika iznosila je 12,29 mjeseci za
kabozantinib u kombinaciji sa nivolumabom i 4,21 mjesec je iznosila u
grupi koja je primala sunitinib (HR = 0,36; 95 % CI: 0,23; 0,58).
Ažurirane PFS i OS analize izvršene su kada su svi pacijenti imali
minimalno praćenje od 16 mjeseci i medijana praćenja od 23,5 mjeseci
(vidjeti slike 4 i 5). Odnos opasnosti od PFS -a bio je 0,52 (95% CI:
0,43; 0,64). Odnos rizika za OS bio je 0,66 (95% CI: 0,50; 0,87).
Ažurirani podaci o efikasnosti (PFS i OS) u podgrupama za IMDC
kategorije rizika i nivoe izraženosti PD-L1 potvrdili su originalne
rezultate. Ažuriranom analizom postiže se medijana PFS -a za povoljnu
rizičnu grupu.
Slika 4: Kaplan-Meier-ova kriva PFS-a (CA2099ER)
+------------------+------------------------------------------------------------------+
| Vjerovatnoća | [] |
| preživljavanja | |
| bez progresije | |
| bolesti | |
+==================+==================================================================+
Preživljavanje bez progresije bolesti prema BICR-u (mjeseci)
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj ispitanika pod rizikom |
| |
| Nivolumab + kabozantinib |
+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+
| 323 | 280 | 236 | 201 | 166 | 145 | 102 | 56 | 26 | 5 | 2 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Sunitinib |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 328 | 230 | 160 | 122 | 87 | 61 | 37 | 17 | 7 | 2 | 1 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
[]Nivolumab + kabozantinib (događaji: 175/323), medijana i 95,0 % CI:
16,95 (12,58; 19,38)
[]Sunitinib (događaji: 206/328), medijana i 950 % CI: 8,31 (6,93; 9,69)
Slika 5: Kaplan-Meier-ova kriva OS-a (CA2099ER)
+------------------+-------------------------------------------------------------------+
| Vjerovatnoća | [] |
| preživljavanja | |
+==================+===================================================================+
Ukupno preživljavanje (mjeseci)
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj ispitanika pod rizikom |
| |
| Nivolumab + kabozantinib |
+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+
| 323 | 308 | 295 | 283 | 269 | 255 | 220 | 147 | 84 | 40 | 10 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Sunitinib |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 328 | 295 | 272 | 254 | 236 | 217 | 189 | 118 | 62 | 22 | 4 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
[]Nivolumab + kabozantinib (događaji: 86/323), medijana i 95 % CI: NE
[]Sunitinib (događaji: 116/328), medijana i 95 % CI:29,47 (28,35; NE)
Hepatocelularni karcinom
Kontrolisano ispitivanje kod pacijenata koji su primali sorafenib
(CELESTIAL)
Bezbjednost i efikasnost lijeka Cabometyx procijenjene su u
randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji faze 3
(CELESTIAL). Pacijenti (N=707) sa hepatocelularnim karcinomom koji ne
odgovaraju na kurativno liječenje i koji su prethodno liječeni
sorafenibom zbog uznapredovale bolesti randomizovani su (2:1) za
primanje kabozantiniba (N=470) ili placeba (N=237). Pacijenti su mogli
da prime jednu drugu prethodnu sistemsku terapiju za uznapredovalu
bolest uz sorafenib. Randomizacija je stratifikovana prema etiologiji
bolesti (HBV [s HCV-om ili bez], HCV [bez HBV-a] ili drugo), geografskim
područjem (Azija, drugi regioni) i prisustvu ekstrahepatalnog širenja
bolesti i/ili makrovaskularnih invazija (Da, Ne).
Primarni parametar praćenja ishoda efikasnosti bilo je ukupno
preživljavanje (OS). Sekundarni parametri praćenja ishoda efikasnosti
bili su preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i stopa objektivnog
odgovora (ORR), koje procjenjuje ispitivač prema kriterijumu RECIST 1.1.
Procjene tumora sprovođene su na svakih osam nedjelja. Ispitanici su
nastavili sa terapijom u okviru slijepe studije nakon radiološke
progresije bolesti dok su imali kliničke koristi ili do potrebe za
naknadnom sistemskom terapijom protiv karcinoma ili lokalnom terapijom
protiv karcinoma usmjerenom na jetru. Prelaz sa placeba na kabozantinib
nije bio dozvoljen za vrijeme zaslijepljene faze liječenja.
Početni demografski podaci i karakteristike bolesti bile su slične
između grupe koja je primala kabozantinib i grupe koja je primala
placebo i prikazane su u nastavku za svih 707 randomizovanih pacijenata:
Većina pacijenata (82%) bili su muškarci: medijana starosti bio je 64
godine. Većina pacijenata (56%) bili su bijelci, a 34% pacijenata
Azijci. ECOG funkcionalni status 0 imalo je 53% pacijenata, a 47% imalo
je ECOG funkcionalni status 1. Gotovo svi pacijenti (99 %) imali su
Child Pugh A, a 1 % Child Pugh B.
Etiologija za HCC uključivala je 38% virus hepatitisa B (HBV), 21% virus
hepatitisa C (HCV), 40% drugo (ni HBV niti HCV). Makroskopsku vaskularnu
invaziju i/ili širenje ekstrahepatičnog tumora imalo je 78%. Nivo
alfa-fetoproteina (AFP) ≥400 μg/L imalo je 41%. Lokoregionalnom
transarterijskom embolizacijom ili hemoinfuzijskim procedurama liječeno
je 44%. Radioterapiju prije liječenja kabozantinibom imalo je 37%.
Medijana trajanja liječenja sorafenibom iznosila je 5,32 mjeseca.
Sedamdeset dva procenta (72%) pacijenata prethodno je primilo jedan, a
28% njih dva režima sistemske terapije zbog uznapredovale bolesti.
Statistički značajno poboljšanje ukupnog preživljavanja dokazano je za
kabozantinib u poređenju sa placebom (Tabela 8 i slika 6).
Nalazi za PFS i ORR sažeto su navedeni u Tabeli 8.
Tabela br. 8: Rezultati efikasnosti za HCC (populacija pacijenata koja
treba da primi terapiju, CELESTIAL)
+--------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| | Cabometyx | Placebo |
| | | |
| | (N=470) | (N=237) |
+:=========================+:===================+:==================+:====================+
| Ukupno preživljavanje |
+--------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Medijana OS (95% CI), | 10,2 (9,1; 12,0) | 8,0 (6,8; 9,4) |
| mjeseci | | |
+--------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| HR (95% CI)^(1,2) | 0,76 (0,63; 0,92) |
+--------------------------+--------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost¹ | p=0,0049 |
+--------------------------+--------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS)³ |
+--------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Medijana PFS u mjesecima | 5,2 (4,0; 5,5) | 1,9 (1,9; 1,9) |
| (95% CI) | | |
+--------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| HR (95% CI)¹ | 0,44 (0,36; 0,52) |
+--------------------------+--------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost¹ | p<0,0001 |
+--------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Kaplan-Meier-ova | |
| „landmark“ procjena | |
| procenta ispitanika bez | |
| događaja poslije 3 | |
| mjeseca | |
+--------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| % (95% CI) | 67,0% (62,2%; | 33,3% (27,1%; 39,7%) |
| | 71,3%) | |
+--------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora n (%)³ |
+--------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Potpuni odgovori (CR) | 0 | 0 |
+--------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Djelimični odgovori (PR) | 18 (4) | 1 (0,4) |
+--------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| ORR (CR+PR) | 18 (4) | 1 (0,4) |
+--------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| p-vrijednost^(1,4) | p=0,0086 |
+--------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Stabilna bolest | 282 (60) | 78 (33) |
+--------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Progresivna bolest | 98 (21) | 131 (55) |
+--------------------------+----------------------------------------+---------------------+
¹ dvostrani, stratifikovani log-rank test sa etiologijom bolesti (HBV
[sa ili bez HCV-a], HCV [bez HBV-a] ili drugo), geografskim regionom
(Azija, drugi regioni) i prisustvom ekstrahepatalnog širenja bolesti
i/ili makrovaskularnih invazija (Da, Ne) kao faktori stratifikacije
(prema IVRS podacima)
² procijenjeno pomoću Cox-ovog modela proporcionalnog hazarda
³ kako je procijenio ispitivač prema kriterijumu RECIST 1.1
⁴ stratifikovani Cochran-Mantel-Haenszel-ov (CMH) test
Slika 6: Kaplan-Meier-ova kriva OS-a (CELESTIAL)
[]
Mjeseci
Cabometyx
Placebo
Vjerovatnoća preživljavanja
Broj pod rizikom:
Cabometyx
Placebo
Slika 7: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti
(CELESTIAL)
[]
Broj pod rizikom:
Cabometyx
Placebo
Cabometyx
Placebo
Mjeseci
Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti
Incidenca sistemske terapije protiv karcinoma isključujući zračenja i
lokalne sistemske, neprotokolarne terapije protiv karcinoma usmjerene na
jetru (NPACT) iznosila je 26% u grupi koja je primala kabozantinib i 33%
u grupi koja je primala placebo. Ispitanici koji su primali te terapije
morali su da prekinu liječenje. Eksplorativna analiza ukupnog
preživljavanja cenzurisana za upotrebu NPACT-a podržala je primarnu
analizu: HR, prilagođen za faktore stratifikacije (prema IxRS), iznosio
je 0,66 (95% CI: 0,52; 0,84; p-vrijednost = 0,0005 za stratifikovani
log-rank). Kaplan-Meier-ove procjene za medijanu trajanja ukupnog
preživljavanja iznosile su 11,1 mjesec u grupi koja je primala
kabozantinib u poređenju sa 6,9 mjeseci u grupi koja je primala placebo,
procijenjena razlika od 4,2 mjeseca u medijanama.
Kvalitet života (engl. quality of life, QoL) koji nije specifičan za
bolest procijenjen je pomoću instrumenta za mjerenje EuroQoL EQ-5D-5L.
Negativan efekat kabozantiniba u odnosu na placebo na rezultat indeksa
korisnosti EQ-5D primijećen je tokom prvih nekoliko nedjelja terapije.
Nakon tog perioda dostupni su samo ograničeni podaci o kvalitetu života.
Diferencirani karcinom štitaste žlijezde
Placebo-kontrolisana studija kod odraslih pacijenata koji su prethodno
primali sistemsku terapiju i koji su refraktorni ili ne ispunjavaju
uslove za liječenje radioaktivnim jodom (COSMIC-311)
Bezbjednost i efikasnost lijeka Cabometyx je procijenjena u COSMIC-311,
randomizovanom (2:1), dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom,
multicentričnom ispitivanju kod odraslih pacijenata sa lokalno
uznapredovalom ili metastatskom bolešću sa diferenciranim karcinomom
štitaste žlijezde koji je napredovao nakon dvije prethodne terapije
ciljane na VEGFR (uključujući, ali ne ograničavajući se na, lenvatinib
ili sorafenib) i bili su refraktorni ili nisu ispunjavali uslove za
liječenje radioaktivnim jodom. Pacijenti sa mjerljivom bolešću i
dokumentovanom radiografskom progresijom prema RECIST 1.1 prema
istraživaču, tokom ili nakon liječenja TKI ciljanim na VEGFR,
randomizovani su (N=258) da primaju kabozantinib 60 mg oralno jednom
dnevno (N=170) ili placebo (N= 88).
Randomizacija je stratifikovana na osnovu prethodnog prijema lenvatiniba
(da naspram ne) i starosti (≤ 65 godina naspram > 65 godina).
Pacijentima koji zadovoljavaju uslove randomiziranim na placebo
dozvoljeno je da pređu na kabozantinib nakon potvrde progresivne bolesti
od strane slijepe nezavisne komisije za radiološki pregled (engl.
blinded independent radiology review committee, BIRC). Ispitanici su
nastavili sa terapijom u okviru slijepe studije sve dok su imali
kliničku korist ili dok nije došlo do neprihvatljive toksičnosti.
Primarni parametri praćenja ishoda efikasnosti bili su preživljavanje
bez progresije bolesti (PFS) u ITT populaciji i stopa objektivnog
odgovora (ORR) kod prvih 100 randomiziranih pacijenata, kako je
procijenio BIRC prema RECIST 1.1. Procjene tumora su vršene svakih 8
nedjelja nakon randomizacije tokom prvih 12 mjeseci studije, zatim
svakih 12 nedjelja nakon toga. Ukupno preživljavanje (OS) je bio dodatni
parametar praćenja ishoda.
Primarna analiza PFS-a je obuhvatila 187 randomiziranih pacijenata, 125
na kabozantinib i 62 na placebo. Početne demografske i karakteristike
bolesti su generalno bile uravnotežene za obe grupe liječenja. Medijalna
starost je bila 66 godina (raspon od 32 do 85 godina), 51% je bilo ≥ 65
godina, 13% je bilo ≥ 75 godina. Većina pacijenata su bili bijelci
(70%), 18% pacijenata su bili Azijati i 55% su bile žene. Histološki,
55% je imalo potvrđenu dijagnozu papilarnog karcinoma štitaste žlijezde,
48% je imalo folikularni karcinom štitaste žlijezde, uključujući 17%
pacijenata sa karcinomom štitaste žlijezde Hurthle-ovih ćelija.
Metastaze su bile prisutne kod 95% pacijenata: pluća u 68%, limfni
čvorovi u 67%, kosti u 29%, pleura u 18% i jetra u 15%. Pet pacijenata
nije primalo prethodni RAI zbog neispunjavanja uslova, 63% je prethodno
primalo lenvatinib, 60% prethodno je primalo sorafenib, a 23% je primalo
i sorafenib i lenvatinib. Početni ECOG funkcionalni status bio je 0
(48%) ili 1 (52%).
Srednje trajanje liječenja bilo je 4,4 mjeseca u grupi koja je primala
kabozantinib i 2,3 mjeseca u grupi koja je primala placebo.
Rezultati primarne analize (sa graničnim datumom od 19. avgusta 2020. i
medijanom praćenja od 6,2 mjeseca za PFS) i ažurirane analize (sa
graničnim datumom od 8. februara 2021. i medijanom praćenja od 10,1
mjeseca za PFS) su predstavljeni u Tabeli 9. Ispitivanje nije pokazalo
statistički značajno poboljšanje ORR za pacijente randomizirane na
kabozantinib (n=67) u poređenju sa placebom (n=33): 15% naspram 0%.
Ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS (medijana
praćenja 6,2 mjeseca) za pacijente randomizirane na kabozantinib (n=125)
u poređenju sa placebom (n=62).
Urađena je ažurirana analiza PFS i OS (medijana praćenja 10,1 mjesec)
uključujući 258 randomiziranih pacijenata, 170 na kabozantinib i 88 na
placebo.
Analiza ukupnog preživljavanja imala je ometajuće faktore jer su
subjekti koji su primali placebo sa potvrđenom progresijom bolesti imali
mogućnost da pređu na kabozantinib.
Tabela 9: Rezultati efikasnosti iz studije COSMIC-311
+-----------------+-----------------------------+------------------------------------------+
| | Primarna analiza¹ (ITT) | Ažurirana analiza² (puni ITT) |
+=================+:============:+:============:+:==========:+:============:+:============:+
| | Cabometyx | Placebo | Cabometyx | Placebo |
| | (n=125) | (n=62) | (n=170) | (n=88) |
+-----------------+--------------+--------------+---------------------------+--------------+
| Preživljavaje | | | | |
| bez | | | | |
| napredovanja | | | | |
| bolesti* | | | | |
+-----------------+--------------+--------------+------------+--------------+--------------+
| Broj događaja, | 31 (25) | 43 (69) | 62 (36) | 69 (78) |
| (%) | | | | |
+-----------------+--------------+---------------------------+--------------+--------------+
| Progresivna | 25 (20) | 41 (66) | 50 (29) | 65 (74) |
| bolest | | | | |
+-----------------+--------------+---------------------------+--------------+--------------+
| Smrt | 6 (4,8) | 2 (3,2) | 12 (7,1) | 4 (4,5) |
+-----------------+--------------+---------------------------+--------------+--------------+
| Medijana PFS u | N.E. (5,7; | 1,9 (1,8; 3,6) | 11,0 (7,4; | 1,9 (1,9; |
| mjesecima (96% | N.E.) | | 13,8) | 3,7) |
| CI) | | | | |
+-----------------+--------------+---------------------------+--------------+--------------+
| Odnos rizika | 0,22 (0,13; 0,36) | 0,22 (0,15; 0,32) |
| (96% CI)³ | | |
+-----------------+------------------------------------------+-----------------------------+
| p‑vrijednost⁴ | < 0,0001 | |
+-----------------+------------------------------------------+--------------+--------------+
| Ukupno | | | |
| preživljavanje | | | |
+-----------------+--------------+---------------------------+--------------+--------------+
| Događaji, n (%) | 17 (14) | 14 (23) | 37 (22) | 21 (24) |
+-----------------+--------------+---------------------------+--------------+--------------+
| Odnos rizika³ | 0,54 (0,27; 1,11) | 0,76 (0,45; 1,31) |
| (95% CI) | | |
+-----------------+------------------------------------------+-----------------------------+
| | Primarna analiza¹ |
+-----------------+-----------------------------+------------------------------------------+
| Stopa | | |
| objektivnog | | |
| odgovora (ORR)⁵ | | |
+-----------------+-----------------------------+------------------------------------------+
| | Cabometyx | Placebo |
| | (n=67) | (n=33) |
+-----------------+-----------------------------+------------------------------------------+
| Ukupni odgovor, | 10 (15) | 0 (0) |
| (%) | | |
+-----------------+-----------------------------+------------------------------------------+
| Potpuni | 0 | 0 |
| odgovor | | |
+-----------------+-----------------------------+------------------------------------------+
| Djelimični | 10 (15) | 0 |
| odgovor | | |
+-----------------+-----------------------------+------------------------------------------+
| Stabilna | 46 (69) | 14 (42) |
| bolest | | |
+-----------------+-----------------------------+------------------------------------------+
| Progresivna | 4 (6) | 18 (55) |
| bolest | | |
+-----------------+-----------------------------+------------------------------------------+
* Primarna analiza PFS-a uključivala je cenzuru za novo liječenje protiv
karcinoma. Rezultati za PFS sa i bez cenzure za novo liječenje protiv
karcinoma bili su dosljedni.
CI, interval pouzdanosti; N.E. = ne može se procijeniti (engl. non-
estimable)
¹ Krajnji datum primarne analize je 19. avgust 2020.
² Krajnji datum sekundarne analize je 08. februar 2021.
³ Procijenjeno korišćenjem modela Cox-ovog proporcionalnog rizika.
⁴ Log-rank test stratificiran primanjem prethodnog liječenja
lenvatinibom (da naspram ne) i starosti (≤ 65 godina naspram > 65
godina) kao faktorima stratifikacije (prema IXRS podacima).
⁵ Na osnovu prvih 100 pacijenata uključenih u studiju sa medijanom
praćenja od 8,9 mjeseci, n=67 u cabometyx grupi i n=33 u placebo grupi.
Poboljšanje ORR-a nije bilo statistički značajno.
Slika 8: Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti u
ispitivanju COSMIC-311 (ažurirana analiza [krajnji datum: 08. februar
2021.], N=258)
[]
Mjeseci
Broj pod rizikom:
Cabometyx
Placebo
Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije
Cabometyx
Placebo
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
nekih ispitivanja lijeka Cabometyx u jednoj ili više podgrupa
pedijatrijske populacije za terapiju solidnih malignih tumora (vidjeti
dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
ADVL 1211
Studiju faze 1 (ADVL1211) kabozantiniba kod pedijatrijskih pacijenata sa
solidnim tumorima sprovela je Dječija onkološka grupa (engl. Children
Oncology Group, COG). Pacijenti koji zadovoljavaju uslove za ispitivanje
su imali ≥2 godine i ≤18 godina. Ova studija je uključivala pacijente sa
3 nivoa doze: 30 mg/m², 40 mg/m² i 55 mg/m², jednom dnevno po
kontinuiranom rasporedu doziranja (nedjeljno doziranje prema površini
tijela i zaokruženo na najbližih 20 mg). Kabozantinib je doziran na
osnovu površine tijela (engl. Body surface area, BSA) prema nomogramu
doziranja.
Cilj je bio da se definišu limiti toksičnosti koji ograničavaju dozu
(enlg. dose limiting toxicities, DLT), da se odredi preporučena doza
faze 2 (engl. recommended phase 2 dose, RP2D), da se dobiju preliminarni
podaci o farmakokinetici kod djece i da se istraži efikasnost kod
solidnih tumora. Bio je uključen 41 pacijent, od kojih je 36 bilo moguće
u potpunosti procijeniti. Pacijenti su imali različite solidne tumore:
MTC (n=5), osteosarkom (n=2), EVS (n=4), rabdomiosarkom (RMS) (n=2),
drugi sarkom mekih tkiva (STS) (n=4 ), Wilms-ov tumor (WT) (n=2),
hepatoblastom (n=2), HCC (n=2), RCC (n=3), tumori centralnog nervnog
sistema (CNS) (n=9) i drugi ( n=6).
Od 36 ispitanika u populaciji koja se može procijeniti, četiri
ispitanika (11,1%) su imala najbolji ukupan odgovor na PR, a osam
ispitanika (22,2%) je imalo SD (u trajanju od najmanje 6 ciklusa). Od 12
ispitanika sa PR ili SD većim ili jednakim 6 ciklusa, 10 ispitanika je
bilo u grupama koje su primale kabozantinib od 40 mg/m² ili 55 mg/m²
(sedam i tri, redom).
Na osnovu centralnog pregleda, djelimični odgovori su primijećeni kod
2/5 pacijenata sa MTC, jednog pacijenta sa Wilms-ovim tumorom i jednog
pacijenta sa sarkomom svijetlih ćelija.
ADVL 1622
Studija ADVL1622 je procijenjivala aktivnost kabozantiniba u odabranim
pedijatrijskim solidnim tumorima. Ovo multicentrično, otvoreno
dvostepeno ispitivanje faze 2 uključivalo je sljedeće stratume solidnog
tumora: stratume ne-osteosarkoma (uključujući Ewing-ov sarkom,
rabdomiosarkom (RMS), nerabdomiosarkomske sarkome mekog tkiva (NRTS) i
Wilms-ov tumor), stratum osteoresarkoma i stratume rijetkih solidnih
tumora (uključujući medularni karcinom štitaste žlijezde (MTC), karcinom
bubrežnih ćelija (RCC), hepatocelularni karcinom (HCC), hepatoblastom,
adrenokortikalni karcinom i druge solidne tumore). Kabozantinib je
primijenjivan oralno jednom dnevno prema kontinuiranom rasporedu
doziranja od 28-dnevnih ciklusa u dozi od 40 mg/m²/dan (kumulativna
nedjeljna doza od 280 mg/m² korišćenjem doznog nomograma). Ispitanici su
bili ≥2 i ≤30 godina starosti u vrijeme ulaska u studiju za sve stratume
osim gornje starosne granice od ≤18 godina za MTC, RCC i HCC.
Za stratume ne-osteosarkoma i rijetkih tumora primarna mjera ishoda je
bila stopa objektivnog odgovora (ORR). Za stratum osteosarkoma, korišćen
je dvostepeni dizajn koji je uključivao dvostruke mjere ishoda
objektivnog odgovora (CR + PR) na osnovu kriterijuma za procjenu
odgovora kod solidnih tumora (RECIST) verzije 1.1 i uspjeha liječenja
definisanog SD-om za ≥4 mjeseca. Procijenjena je farmakokinetika
kabozantiniba kod pedijatrijskih ispitanika i adolescenata (vidjeti dio
5.2).
Sažetak rezultata efikasnosti
Na zaključni datum prikupljanja podataka (30. jun 2021), 108/109
ispitanika je primilo najmanje jednu dozu kabozantiniba. Svaka
statistička kohorta u stratumu ne-osteosarkoma uključivala je 13
ispitanika. Nijesu primijećeni odgovori u ovim statističkim kohortama.
Stratum osteosarkoma obuhvatao je ukupno 29 ispitanika, uključujući 17
djece (uzrasta od 9 do 17 godina) i 12 odraslih (uzrasta od 18 do 22
godine).
U stratumu osteosarkoma, svi subjekti su prethodno primili sistemsku
terapiju. Uočen je PR kod jedne odrasle osobe i jednog djeteta. Stopa
kontrole bolesti (engl. Disease Control Rate, DCR) bila je 34,5% (95%
CI: 17,9, 54,3).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene kabozantiniba, vršne koncentracije kabozantiniba u
plazmi postižu se za 3 do 4 sata nakon uzimanja doze. Profili zavisnosti
koncentracije u plazmi od vremena pokazuju drugu vršnu vrijednost
apsorpcije otprilike 24 sata nakon primjene, što ukazuje na mogućnost da
kabozantinib podliježe enterohepatičkoj cirkulaciji.
Ponavljanje dnevne doze kabozantiniba od 140 mg tokom 19 dana
rezultiralo je otprilike četvorostruko do petorostruko većom srednjom
vrijednosti akumulacije kabozantiniba (na osnovu PIK) u poređenju sa
primjenom jedne doze; stanje dinamičke ravnoteže postignuto je otprilike
15. dana.
Obrok sa visokim sadržajem masti umjereno je povećao C_(max) i PIK
vrijednosti (41%, odnosno 57%) u odnosu na stanje gladovanja kod zdravih
dobrovoljaca koji su primili jednu peroralnu dozu kabozantiniba od 140
mg. Ne postoje podaci o tačnom uticaju hrane uzete 1 sat poslije
primjene kabozantiniba.
Nije bilo moguće dokazati bioekvivalentnost između oblika kapsule i
tablete kabozantiniba nakon primjene jedne doze od 140 mg kod zdravih
ispitanika. Uočen je porast C_(max) za 19% prilikom primjene tableta u
poređenju sa primjenom kapsula. Uočena je razlika u PIK između tableta
kabozantiniba i kapsula kabozantiniba manja od 10%.
Distribucija
Kabozantinib se in vitro u velikom procentu vezuje za proteine u
ljudskoj plazmi (≥ 99,7%). Na osnovu populacionog farmakokinetičkog (PK)
modela, volumen distribucije centralnog kompartmana je procijenjen na
212 L.
Biotransformacija
Kabozantinib se metabolizovao in vivo. Četiri metabolita bila su
prisutna u plazmi pri izloženosti (PIK) većoj od 10% u odnosu na aktivnu
supstancu, a to su: XL184-N-oksid, XL184 produkt razgradnje amida, XL184
monohidroksi-sulfat i 6-dezmetilsulfat produkta razgradnje amida. Dva
nekonjugovana metabolita (XL184-N-oksid i XL184 produkt razgradnje
amida), koji posjeduju <1% potentnosti kabozantiniba za inhibiciju
ciljne kinaze, predstavlja <10% ukupne izloženosti plazme lijeku.
Kabozantinib je supstrat za metabolizam putem CYP3A4 in vitro; budući da
je neutralizujuće antitijelo na CYP3A4 inhibiralo stvaranje metabolita
XL184 N-oksida za >80% pri inkubaciji sa mikrozomima ljudske jetre (HLM)
katalizovanoj NADPH; za razliku od toga, neutralizujuća antitela na
CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1 nisu imala
efekat na stvaranje metabolita kabozantiniba. Neutralizujuće antitelo na
CYP2C9 pokazalo je minimalni efekat na stvaranje metabolita
kabozantiniba (tj. smanjenje <20%).
Eliminacija
Prema populacionoj PK analizi kabozantiniba korišćenjem podataka
prikupljenih od 1883 pacijenta i 140 zdravih dobrovoljaca nakon oralne
primjene doza od 20 mg do 140 mg, terminalno poluvrijeme eliminacije
kabozantiniba u plazmi iznosi približno 110 sati. Srednja vrijednost
klirensa (CL/F) u stanju dinamičke ravnoteže procijenjena je na 2,48
l/h. U okviru perioda prikupljanja od 48 dana, nakon primjene jedne doze
¹⁴C-kabozantiniba kod zdravih dobrovoljaca, otprilike 81% od ukupno
primjenjene radioaktivnosti je izlučeno, od čega 54% fecesom i 27%
urinom.
Farmakokinetika kod posebnih populacija pacijenata
Oštećenje funkcije bubrega
U studiji koja je obuhvatila pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega
bila je primijenjena doza od 60 mg kabozantiniba, odnosi geometrijskih
srednjih vrijednosti dobijenih metodom najmanjih kvadrata za ukupni
kabozantinib u plazmi, C_(max) i PIK_(0-inf) bili su 19% i 30% viši za
ispitanike sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (90% CI za C_(max)
91,60% do 155,51%; PIK_(0-inf) 98,79% do 171,26%) i 2% i 6-7% viši (90%
CI za C_(max) 78,64% do 133,52%; PIK_(0-inf) 79,61% do 140,11%) za
ispitanike sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa
ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Geometrijska srednja
vrijednost za nevezani kabozantinib u plazmi PIK_(0-inf) bila je 0,2%
viša za ispitanike sa blagim oštećenjem bubrega (90% CI 55,9% do 180%) i
17% viša (90% CI 65,1% do 209,7%) za ispitanike sa umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom
bubrega. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega nisu
ispitivani.
Oštećenje funkcije jetre
Na osnovu integrisane populacione farmakokinetičke analize kabozantiniba
kod zdravih ispitanika i pacijenata oboljelih od kancera (uključujući
HCC) nije primijećena klinički značajna razlika u srednjoj izloženosti
između ispitanika sa normalnom funkcijom jetre (n=1425) i blago
oštećenom funkcijom jetre (n=558). Postoje ograničeni podaci kod
ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (n=15) prema
kriterijumima Nacionalnog Instituta za Kancer – radne grupe za
disfunkciju organa (engl. National Cancer Institute – Organ Dysfunction
working Group, NCI-ODWG). Farmakokinetika kabozantiniba nije
procijenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Rasa
Populaciona PK analiza nije otkrila klinički značajne razlike u PK
kabozantiniba na osnovu rase.
Pedijatrijska populacija
Podaci dobijeni simulacijom sprovedenom s populacijskim
farmakokinetičkim modelom razvijenim kod zdravih ispitanika kao i kod
odraslih pacijenata sa različitim tipovima maligniteta pokazuju da kod
adolescenata u dobi od 12 godina i starijih, doza od 40 mg kabozantiniba
jednom dnevno za pacijente težine < 40 kg ili doza od 60 mg jednom
dnevno za pacijente težine ≥ 40 kg rezultuje izloženošću u plazmi
sličnoj onoj koja se postiže kod odraslih liječenih sa 60 mg
kabozantiniba jednom dnevno (vidjeti dio 4.2).
U dvije kliničke studije koje je sprovela Dječija onkološka grupa (engl.
Children Oncology Group, COG) kod pedijatrijskih pacijenata sa solidnim
tumorima (ADVL1211 i ADVL1622), kabozantinib je doziran na osnovu
površine tijela (BSA) prema nomogramu doziranja, korišćenjem dostupnih
tableta od 20 mg i 60 mg namijenjenih odraslima. Među 55 pacijenata,
medijalna starost je bila 13 godina (raspon: 4 do 18 godina).
Populaciona PK analiza je napravljena korišćenjem PK podataka
prikupljenih u obe studije. Framakokinetika kabozantiniba je adekvatno
opisana dvokompartmanskim modelom sa procesima eliminacije i apsorpcije
prvog reda. Nije bilo dokaza da starost, pol, etnička pripadnost i tip
tumora utiču na farmakokinetiku kabozantiniba kod djece i adolescenata.
Utvrđeno je da je samo tjelesna površina (BSA) značajan predskazivač PK
kabozantiniba. Zavisnost od doze nije primijećena u razvijenom modelu za
tri testirana nivoa doze (30, 40 i 55 mg/m²). Izloženost kod djece i
adolescenata nakon primjene doze od 40 mg/m² na bazi BSA su slične
izloženosti kod odraslih kojima je primijenjena fiksna doza od 60 mg
jednom dnevno.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Neželjene reakcije koje nisu primijećene u kliničkim ispitivanjima, ali
su uočene kod životinja pri nivoima izloženosti sličnima nivoima
kliničke izloženosti kod ljudi i sa mogućom važnošću za kliničku
primjenu, bile su sljedeće:
U studijama toksičnosti ponovljenih doza kod pacova i pasa u trajanju do
6 mjeseci, ciljni organi za toksičnost bili su gastrointestinalni trakt,
koštana srž, limfno tkivo, bubreg i nadbubrežno tkivo i tkivo
reproduktivnog trakta. Nivo na kom nisu uočena neželjena dejstva (NOAEL)
za ove nalaze bio je manji od nivoa kliničke izloženosti kod ljudi pri
predviđenoj terapijskoj dozi.
Kabozantinib nije pokazao mutageni ili klastogeni potencijal u
standardnom skupu testova genotoksičnosti. Kancerogeni potencijal
kabozantiniba procijenjen je kod dvije vrste: rasH2 transgenih miševa i
Sprague-Dawley pacova. U dvogodišnjoj studiji kancerogenosti kod pacova,
neoplastični nalazi povezani sa kabozantinibom sastojali su se od
povećane incidencije benignog feohromocitoma, samog ili u kombinaciji sa
malignim feohromocitomom / kompleksnim malignim feohromocitomom srži
nadbubrežne žlijezde kod oba pola kod izloženosti koje su znatno niže od
predviđene izloženosti kod ljudi. Klinički značaj neoplastičnih lezija
primijećenih kod pacova nije poznat, ali je vjerovatno mali.
Kabozantinib se nije pokazao kancerogenim na rasH2 modelu miševa pri
nešto višoj izloženosti nego što je predviđena terapijska izloženost kod
ljudi.
Studije plodnosti kod pacova pokazale su smanjenu plodnost kod mužjaka i
ženki. Pored toga, primijećena je hipospermatogeneza kod mužjaka pasa
pri nivoima izloženosti koji su manji od nivoa kliničke izloženosti kod
ljudi pri primjeni predviđene terapijske doze.
Sprovedene su studije embriofetalnog razvoja kod pacova i kunića.
Kabozantinib je kod pacova prouzrokovao postimplantacioni gubitak
embriona, fetalni edem, rascep nepca/usne, aplaziju kože i savijen ili
rudimentarni rep. Kod kunića, kabozantinib je prouzrokovao promjene u
mekom tkivu fetusa (smanjena veličina slezine, smanjenje ili gubitak
srednjeg režnja pluća) i povećanu incidencu ukupnih malformacija kod
fetusa. NOAEL nivoi za embriofetalnu toksičnost i teratogene nalaze bili
su manji od nivoa kliničke izloženosti kod ljudi prilikom primjene
predviđene terapijske doze.
Kod mladih pacova (koji su uporedivi sa pedijatrijskom populacijom
starosti >2 godine) kod kojih je primijenjen kabozantinib došlo je do
povećanja parametara leukocita, smanjenja hematopoeze,
pubescentnog/nezrelog ženskog reproduktivnog sistema (bez odloženog
vaginalnog otvaranja), abnormalnosti zuba, smanjenog mineralnog sadržaja
i gustine kostiju, pigmentacije jetre i limfocitne hiperplazije limfnih
čvorova. Promjene na materici/jajnicima i smanjena hematopoeza pokazale
su se prolaznim, dok su efekti na parametre kostiju i pigmentaciju jetre
bili dugoročni. Studije na mladim pacovima (koji su uporedivi sa
pedijatrijskom populacijom starosti <2 godine) pokazale su slične nalaze
povezane sa liječenjem, sa dodatnim nalazima u muškom reproduktivnom
sistemu (degeneracija i/ili atrofija sjemenih kanalića u testisima,
smanjena luminalna sperma u epididimisu), i pokazalo se da su
osjetljiviji na toksičnost povezanu sa kabozantinibom pri uporedivim
nivoima doza.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
Celuloza, mikrokristalna
Laktoza, bezvodna
Hidroksipropilceluloza
Kroskarmeloza natrijum
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
Film omotač
Opadry Yellow
Hipromeloza 2910
Titan dioksid (E171)
Triacetin
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa polipropilenskim sigurnosnim
zatvaračem za djecu, tri kanistra sa desikantom (silika-gel) i
poliestarskom zavojnicom. Boca sadrži 30 film tableta. Spoljašnje
pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 HDPE boca sa
30 film tableta i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Cabometyx, 20 mg, film tableta, boca, plastična, 30 film tableta:
2030/25/464 – 3712
Cabometyx, 40 mg, film tableta, boca, plastična, 30 film tableta:
2030/25/465 – 3711
Cabometyx, 60 mg, film tableta, boca, plastična, 30 film tableta:
2030/25/466 – 3713
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
30.01.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025, godine
1. NAZIV LIJEKA
Cabometyx, 20 mg, film tableta
Cabometyx, 40 mg, film tableta
Cabometyx, 60 mg, film tableta
INN: kabozantinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Cabometyx, 20 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 20 mg kabozantiniba u obliku kabozantinib
(S)-malata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna film tableta sadrži 15,54 mg laktoze.
Cabometyx, 40 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 40 mg kabozantiniba u obliku kabozantinib
(S)-malata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna film tableta sadrži 31,07 mg laktoze.
Cabometyx, 60 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 60 mg kabozantiniba u obliku kabozantinib
(S)-malata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna film tableta sadrži 46,61 mg laktoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Cabometyx, 20 mg, film tableta
Tablete su žute boje, okrugle bez podione crte, sa utisnutom oznakom
„XL“ na jednoj strani i „20“ na drugoj strani tablete.
Cabometyx, 40 mg, film tableta
Tablete su žute boje, trouglastog oblika bez podione crte, sa utisnutom
oznakom „XL“ na jednoj strani i „40“ na drugoj strani tablete.
Cabometyx, 60 mg, film tableta
Tablete su žute boje, ovalnog oblika bez podione crte, sa utisnutom
oznakom „XL“ na jednoj strani i „60“ na drugoj strani tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Karcinom bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma, RCC)
Lijek Cabometyx je indikovan kao monoterapija za uznapredovali karcinom
bubrežnih ćelija:
- kao prva linija liječenja odraslih pacijenata sa srednjim ili lošim
rizikom (vidjeti dio 5.1)
- kod odraslih osoba, nakon prethodne terapije usmjerene na vaskularni
endotelni faktor rasta (engl. vascular endothelial growth factor,
VEGF) (vidjeti dio 5.1).
Lijek Cabometyx je u kombinaciji s nivolumabom indikovan za prvu liniju
liječenja uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija kod odraslih
(vidjeti dio 5.1).
Hepatocelularni karcinom (engl. hepatocellular carcinoma, HCC)
Lijek Cabometyx je indikovan kao monoterapija za liječenje
hepatocelularnog karcinoma (HCC) kod odraslih koji su prethodno liječeni
sorafenibom.
Diferencirani karcinom štitaste žlijezde (engl. differentiated thyroid
carcinoma, DTC)
Lijek Cabometyx je indikovan kao monoterapija za liječenje kod odraslih
sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim diferenciranim karcinomom
štitaste žlijezde (DTC), refraktornim ili koji ne ispunjava uslove za
liječenje radioaktivnim jodom (RAI), koji je napredovao tokom ili
poslije prethodne sistemske terapije.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom Cabometyx treba da započne ljekar sa iskustvom u
primjeni antikancerskih ljekova.
Doziranje
Cabometyx tablete i kabozantinib kapsule nisu biološki ekvivalentne i ne
smiju da se međusobno zamjenjuju (vidjeti dio 5.2).
Lijek Cabometyx kao monoterapija
U terapiji RCC, HCC i DTC, preporučena doza lijeka Cabometyx je 60 mg
jednom dnevno.
Terapiju treba nastaviti sve dok postoji klinička korist po pacijenta
ili dok se ne pojavi neprihvatljiva toksičnost.
Lijek Cabometyx u kombinaciji s nivolumabom kao prva linija liječenja
uznapredovalog RCC-a
Preporučena doza lijeka Cabometyx je 40 mg jednom dnevno u kombinaciji s
nivolumabom koji se daje intravenski u dozi od 240 mg na svake 2
nedjelje ili 480 mg na svake 4 nedjelje. Liječenje treba nastaviti sve
do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Nivolumab treba nastaviti do progresije bolesti, pojave neprihvatljive
toksičnosti ili do 24 mjeseca kod pacijenata bez progresije bolesti
(vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za doziranje nivolumaba).
Prilagođavanje terapije
U slučaju sumnje na pojavu neželjenih reakcija na lijek može se
zahtjevati privremeni prekid terapije i/ili smanjenje doze (vidjeti
Tabelu 1). Kada je potrebno smanjenje doze u monoterapiji, preporučuje
se smanjenje na 40 mg dnevno, a zatim na 20 mg dnevno.
Kada se lijek Cabometyx daje u kombinaciji s nivolumabom, preporučuje se
smanjenje doze na 20 mg lijeka Cabometix jednom dnevno, a potom na 20 mg
svaki drugi dan (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za nivolumab radi
preporučenog prilagođavanja terapije nivolumabom).
Prekid terapije preporučuje se u slučaju zbrinjavanja toksičnosti 3.
stepena ili višeg stepena prema kriterijumima CTCAE ili u slučaju
nepodnošljive toksičnosti 2. stepena. Smanjenje doze se preporučuje u
slučaju neželjenih reakcija koje, ako potraju, mogu postati ozbiljne ili
nepodnošljive.
Ukoliko propusti da uzme dozu, pacijent ne smije da uzme propuštenu dozu
ako je do sljedeće doze preostalo manje od 12 sati.
Tabela 1: Preporučeno prilagođavanje doza lijeka Cabometyx u slučaju
neželjenih reakcija
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Neželjena reakcija i težina | Prilagođavanje terapije |
+===========================================================================+===========================================================================+
| Neželjene reakcije 1. i 2. stepena koje su podnošljive i lako se | Prilagođavanje doze obično nije potrebno. |
| zbrinjavaju | |
| | Uvesti suportivne mjere kako je naznačeno. |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Neželjene reakcije 2. stepena koje nisu podnošljive i ne mogu da se | Prekinuti terapiju dok se neželjene reakcije ne povuku do ≤ 1. stepena. |
| zbrinu smanjenjem doze ili suportivnim mjerama | |
| | Uvesti suportivne mjere kako je naznačeno. |
| | |
| | Razmotriti ponovno uvođenje terapije sa smanjenom dozom. |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Neželjene reakcije 3. stepena (osim abnormalnih laboratorijskih nalaza | Prekinuti terapiju dok se neželjene reakcije ne povuku do ≤ 1. stepena. |
| koji nisu klinički značajni) | |
| | Uvesti suportivne mjere kako je naznačeno. |
| | |
| | Ponovo uvesti terapiju sa smanjenom dozom. |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Neželjene reakcije 4. stepena (osim abnormalnih laboratorijskih nalaza | Prekinuti terapiju. |
| koji nisu klinički značajni) | |
| | Uvesti odgovarajuću medicinsku njegu. |
| | |
| | Ako se neželjena reakcija povuče do ≤ 1. stepena, ponovo započeti |
| | terapiju sa smanjenom dozom. |
| | |
| | Ako se neželjena reakcija ne povuče, trajno obustaviti terapiju. |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Povećanje enzima jetre kod pacijenata s karcinomom bubrežnih ćelija | |
| liječenih lijekom Cabometyx u kombinaciji sa nivolumabom | |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| ----------------------------------------------------------------------- | +-----------------------------------------------------------------------+ |
| ALT ili AST > 3 puta gornje granice normalnih vrijednosti (GGN), ali | | Prekinuti liječenje lijekom Cabometyx i nivolumabom dok se neželjene | |
| ≤10 puta GGN bez istovremeno ukupnog bilirubina ≥ 2 puta GGN | | reakcije ne povuku do ≤ 1. stepena. | |
| ----------------------------------------------------------------------- | | | |
| | | Ako se sumnja na imunološki posredovanu reakciju, može se razmotriti | |
| ----------------------------------------------------------------------- | | terapija kortikosteroidima (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za | |
| | | nivolumab). | |
| | | | |
| | | Nakon oporavka, može se razmotriti ponovno uvođenje liječenja jednim | |
| | | lijekom ili uzastopno sa oba lijeka. Ukoliko se ponovno započinje s | |
| | | nivolumabom, vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za nivolumab. | |
| | +=======================================================================+ |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| ----------------------------------------------------------------------- | Trajno obustaviti terapiju lijekom Cabometyx i nivolumabom. |
| ALT ili AST > 10 puta GGN ili > 3 puta GGN uz istovremeni ukupni | |
| bilirubin ≥ 2 puta GGN | Ako se sumnja na imunološki posredovanu reakciju, može se razmotriti |
| ----------------------------------------------------------------------- | terapija kortikosteroidima (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za |
| | nivolumab). |
| ----------------------------------------------------------------------- | |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
Napomena: Stepeni toksičnosti određeni su u skladu sa Kriterijumima
standardne terminologije za neželjena dejstva Nacionalnog instituta za
karcinom, verzija 4.0 (engl. National Cancer Institute Common
Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE, v4.0)
Istovremena primjena drugih ljekova
Istovremenu primjenu ljekova koji su jaki inhibitori CYP3A4 treba
sprovoditi uz oprez, a hroničnu istovremenu primjenu ljekova koji su
jaki induktori CYP3A4 treba izbjegavati (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Treba razmotriti istovremenu upotrebu alternativnog lijeka koji nema ili
ima minimalan potencijal za indukciju ili inhibiciju CYP3A4.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno posebno prilagođavanje doze kod primjene kabozantiniba kod
starijih osoba (≥ 65 godina).
Rasa
Prilagođavanje doze prema rasnoj pripadnosti nije potrebno (vidjeti dio
5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kabozantinib treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim ili
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.
Primjena kabozantiniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega pošto bezbjednost i efikasnost primjene kod
ove populacije nisu utvrđene.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre prilagođavanje doze
nije potrebno. S obzirom da su dostupni samo ograničeni podaci za
pacijente sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B),
preporuke za doziranje se ne mogu dati. Stoga se kod ovih pacijenata
preporučuje pažljivo praćenje cjelokupne bezbjednosti (vidjeti djelove
4.4 i 5.2). Primjena kabozantiniba se ne preporučuje kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije (Child Pugh C) jetre jer ne postoji kliničko
iskustvo kod ovih pacijenata (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije srca
Postoje ograničeni podaci o pacijentima sa oštećenjem funkcije srca.
Nije moguće dati posebne preporuke za doziranje.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost kabozantiniba kod djece i adolescenata uzrasta
do 18 godina još uvijek nijesu utvrđene. Trenutno dostupni podaci
opisani su u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se ne može dati preporuka o
doziranju.
Način primjene
Lijek Cabometyx je namijenjen za oralnu primjenu. Tablete treba
progutati cijele i ne drobiti ih. Pacijente treba posavjetovati da ništa
ne jedu najmanje 2 sata prije i jedan sat poslije uzimanja lijeka
Cabometyx.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
S obzirom na to da većina neželjenih reakcija nastupa u ranoj fazi
liječenja, ljekar mora pažljivo da prati pacijenta tokom prvih osam
nedjelja terapije kako bi odredio da li je potrebno prilagođavanje doze.
Neželjene reakcije koje se uglavnom javljaju rano uključuju
hipokalcemiju, hipokalemiju, trombocitopeniju, hipertenziju, sindrom
palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES), proteinuriju i
gastrointestinalne (GI) događaje (bol u abdomenu, upala sluzokože,
konstipacija, proliv, povraćanje).
U slučaju sumnje na neželjene reakcije, može biti potrebno privremeno
prekinuti primjenu ili smanjiti dozu kabozantiniba (vidjeti dio 4.2):
Kod liječenja karcinoma bubrežnih ćelija nakon prethodne terapije
usmjerene na vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF), doza je zbog
neželjenih događaja bila smanjena kod 59,8%, a doziranje prekinuto kod
70% pacijenata koji su primali kabozantinib u pivotalnoj kliničkoj
studiji (METEOR). Bila su potrebna dva smanjenja doze kod 19,3%
pacijenata. Medijana vremena do prvog smanjenja doze iznosila je 55
dana, a do prvog prekida doziranja 38 dana.
Kod liječenja prethodno netretiranog karcinoma bubrežnih ćelija, doza je
bila smanjena kod 46%, a doziranje prekinuto kod 73% pacijenata koji su
primali kabozantinib u kliničkoj studiji (CABOSUN).
Kada se kabozantinib daje u kombinaciji s nivolumabom kao prva linija
liječenja kod uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija, doza je zbog
neželjenih događaja bila smanjena kod 54,1%, a doziranje prekinuto kod
73,4% pacijenata koji su primali kabozantinib u kliničkoj studiji
(CA2099ER). Bila su potrebna dva smanjenja doze kod 9,4% pacijenata.
Medijana vremena do prvog smanjenja doze iznosila je 106 dana, a do
prvog prekida doziranja 68 dana.
Kod liječenja hepatocelularnog karcinoma nakon prethodne sistemske
terapije, doza je bila smanjena kod 62 %, a doziranje prekinuto kod 84%
pacijenata liječenih kabozantinibom u kliničkoj studiji (CELESTIAL). Dva
smanjenja doze bila su potrebna kod 33% pacijenata. Medijana vremena do
prvog smanjenja doze iznosila je 38 dana, a do prvog prekida doziranja
28 dana. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata sa blagim ili
umjerenim oštećenjem funkcije jetre.
Kod liječenja diferenciranog karcinoma štitaste žlijezde, doza je bila
smanjena kod 67 %, a doziranje prekinuto kod 71 % pacijenata liječenih
kabozantinibom u kliničkoj studiji (COSMIC-311). Dva smanjenja doze bila
su potrebna kod 33 % pacijenata. Medijana vremena do prvog smanjenja
doze iznosila je 57 dana, a do prvog prekida doziranja 38,5 dana.
Hepatotoksičnost
Kod pacijenata liječenih kabozantinibom često su bile primijećene
abnormalnosti testova funkcije jetre (povećanja alanin aminotransferaze
[ALT], aspartat aminotransferaze [AST] i bilirubina). Preporučuje se
sprovođenje testova funkcije jetre (ALT, AST i bilirubin) prije uvođenja
terapije kabozantinibom i pažljivo praćenje tokom terapije. Kod
pacijenata sa pogoršanjem testova funkcije jetre za koje se smatra da je
povezano sa terapijom kabozantinibom (odnosno, ako nema jasnog drugog
razloga), potrebno je pratiti savjete za prilagođavanje doze navedene u
Tabeli 1 (vidjeti dio 4.2).
Kada se kabozantinib daje u kombinaciji s nivolumabom, zabilježene su
veće učestalosti povišenja ALT i AST stepena 3 i 4 u odnosu na
monoterapiju kabozantinibom kod pacijenata sa uznapredovalim RCC
(vidjeti dio 4.8). Enzime jetre treba pratiti prije početka i periodično
tokom liječenja. Treba se pridržavati terapijskih smjernica za oba
lijeka (vidjeti dio 4.2 i Sažetak karakteristika lijeka za nivolumab).
Prijavljeni su rijetki slučajevi sindroma nestajanja žučnih kanala. Svi
slučajevi su se pojavili kod pacijenata koji su primali inhibitore
imunoloških kontrolnih tačaka, bilo prije ili istovremeno sa liječenjem
kabozantinibom.
Kabozantinib se uglavnom eliminiše kroz jetru. Preporučuje se pažljivo
praćenje ukupne bezbjednosti kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti i djelove 4.2 i 5.2). Kod relativno
većeg udjela pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh B) došlo je do razvoja hepatičke encefalopatije uz terapiju
kabozantinibom. Upotreba kabozantiniba se ne preporučuje kod pacijenata
sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C, vidjeti dio 4.2).
Hepatička encefalopatija
U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), hepatička
encefalopatija prijavljena je češće u grupi koja je primala kabozantinib
nego u grupi koja je primala placebo. Kabozantinib je povezan sa
dijarejom, povraćanjem, smanjenim apetitom i abnormalnostima
elektrolita. Kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom kod kojih je
oštećena funkcija jetre, navedeni efekti koji nisu povezani sa jetrom
mogu biti precipitirajući faktori za razvoj hepatičke encefalopatije.
Pacijente treba pratiti radi znakova i simptoma hepatičke
encefalopatije.
Perforacije i fistule
Prilikom primjene kabozantiniba primijećene su ozbiljne, u nekim
slučajevima i smrtonosne, GI perforacije i fistule. Kod pacijenata koji
imaju inflamatornu bolest crijeva (npr. Kronovu bolest, ulcerozni
kolitis, peritonitis, divertikulitis ili apendicitis), infiltraciju GI
trakta tumorom ili komplikacije poslije operacije GI trakta (naročito
komplikacije koje su povezane sa usporenim ili nepotpunim zarastanjem)
treba napraviti pažljivu procjenu prije početka terapije kabozantinibom,
a nakon toga pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave
simptoma perforacija i fistula, uključujući i apscese i sepsu.
Perzistentna ili ponavljajuća dijareja za vrijeme terapije može biti
faktor rizika za razvoj analne fistule. Kod pacijenata kod kojih se
pojavi GI perforacija ili fistula koja ne može odgovarajuće da se
zbrine, treba obustaviti primjenu kabozantiniba.
Gastrointestinalni poremećaji
Dijareja, mučnina/povraćanje, smanjeni apetit i stomatitis/bol u ustima
bili su neki od najčešće prijavljenih gastrointestinalnih neželjenih
događaja (vidjeti dio 4.8). Potrebno je primijeniti hitno medicinsko
liječenje, uključujući i suportivnu njegu antiemeticima, antidijaroicima
ili antacidima, kako bi se spriječili dehidracija, disbalans elektrolita
i gubitak tjelesne mase. Potrebno je razmotriti privremeni prekid
doziranja ili smanjenje doze ili trajni prekid doziranja kabozantiniba u
slučaju perzistentnih ili rekurentnih značajnih gastrointestinalnih
neželjenih reakcija (vidjeti Tabelu 1).
Tromboembolijski događaji
Prilikom primjene kabozantiniba primijećeni su događaji venske
tromboembolije, uključujući i plućnu emboliju, kao i arterijske
tromboembolije, ponekad fatalni. Kabozantinib treba primjenjivati sa
oprezom kod pacijenata koji imaju povećan rizik od ovakvih događaja ili
ih imaju u anamnezi. U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL)
prijavljena je tromboza portne vene, kao i jedan fatalni događaj u grupi
pacijenata koji su liječeni kabozantinibom. Pokazalo se da su pacijenti
sa invazijom portne vene u anamnezi bili u većem riziku od razvoja
tromboze portne vene. Kod pacijenata koji razviju akutni infarkt
miokarda ili bilo koju drugu klinički značajnu tromboembolijsku
komplikaciju, treba obustaviti primjenu kabozantiniba.
Hemoragija
Prilikom primjene kabozantiniba primijećena su teška krvarenja, koja su
ponekad bila fatalna. Kod pacijenata koji u anamnezi imaju teška
krvarenja potrebno je napraviti pažljivu procjenu prije početka terapije
kabozantinibom. Kabozantinib se ne smije davati pacijenatima sa teškim
krvarenjem ili sa rizikom od teškog krvarenja.
U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), smrtonosni
hemorhagijski događaji prijavljeni su u većoj incidenci u grupi koja je
primala kabozantinib nego u grupi koja je primala placebo.
Predisponirajući faktori rizika od teške hemoragije kod populacije sa
uznapredovalim hepatocelularnim karcinomom mogu uključivati invaziju
tumora u velike krvne sudove i prisustvo ciroze jetre što dovodi do
varikoziteta jednjaka, portne hipertenzije i trombocitopenije. Iz
studije CELESTIAL bili su isključeni pacijenti koji su istovremeno
liječeni antikoagulansima ili antitrombocitnim ljekovima. Ispitanici sa
neliječenim ili nepotpuno izliječenim varikozitetima sa krvarenjem ili
visokim rizikom od krvarenja takođe su bili isključeni iz studije.
Studija kabozantiniba u kombinaciji sa nivolumabom kao prve linije
liječenja kod uznapredovalog RCC-a (CA2099ER) isključila je pacijente sa
antikoagulansima u terapijskim dozama.
Aneurizme i disekcije arterije
Primjena inhibitora VEGF puta kod pacijenata sa ili bez hipertenzije
može da podstakne stvaranje aneurizama i/ili disekcija arterije. Prije
početka primjene kabozantiniba potrebno je pažljivo razmotriti ovaj
rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili
aneurizma u anamnezi.
Trombocitopenija
U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL) i u studiji
diferenciranog karcinoma štitaste žlijezde (COSMIC-311), prijavljene su
trombocitopenija i smanjeni broj trombocita. Potrebno je pratiti nivoe
trombocita za vrijeme terapije kabozantinibom i prilagoditi dozu u
skladu sa težinom trombocitopenije (vidjeti Tabelu 1).
Komplikacije sa ranama
Prilikom primjene kabozantiniba primijećene su komplikacije sa ranama.
Ako je moguće, terapiju kabozantinibom treba prekinuti najmanje 28 dana
prije zakazane operacije, uključujući i stomatološke operacije ili
invazivne stomatološke procedure. Odluku o nastavku terapije
kabozantinibom nakon operacije treba donijeti na osnovu kliničke
procjene o adekvatnom zarastanju rane. Primjenu kabozantiniba treba
obustaviti kod pacijenata kod kojih se jave komplikacije sa zarastanjem
rana koje zahtijevaju medicinsku intervenciju.
Hipertenzija
Prilikom primjene kabozantiniba primijećena je hipertenzija, uključujući
hipertenzivnu krizu. Prije uvođenja kabozantiniba krvni pritisak treba
dobro kontrolisati. Ubrzo nakon uvođenja kabozantiniba, krvni pritisak
treba pratiti redovno i po potrebi liječiti odgovarajućom
antihipertenzivnom terapijom. U slučaju perzistentne hipertenzije
prisutne bez obzira na primjenu antihipertenziva, liječenje
kabozantinibom treba prekinuti sve dok se ne uspostavi kontrola krvnog
pritiska, nakon čega se može nastaviti sa primjenom kabozantiniba u
smanjenoj dozi. Ako je hipertenzija teška i perzistentna bez obzira na
primjenu antihipertenzivne terapije i smanjenja doze kabozantiniba,
primjenu kabozantiniba treba obustaviti. Ako se javi hipertenzivna
kriza, primjenu kabozantiniba treba obustaviti.
Osteonekroza
Prilikom primjene kabozantiniba zabilježeni su slučajevi osteonekroze
vilice (engl. osteonecrosis of the jaw, ONJ). Prije početka primjene
kabozantiniba i periodično tokom terapije kabozantinibom treba obaviti
oralni pregled. Pacijente treba savjetovati o održavanju oralne
higijene. Ako je moguće, liječenje kabozantinibom treba prekinuti
najmanje 28 dana prije zakazane stomatološke operacije ili invazivne
stomatološke procedure. Potreban je oprez kod pacijenata koji primaju
ljekove povezane sa osteonekrozom vilice, poput bisfosfonata. Primjena
kabozantiniba mora da se prekine kod pacijenata kod kojih se pojavi
osteonekroza vilice.
Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije
Prilikom primjene kabozantiniba primijećen je sindrom palmarno-plantarne
eritrodizestezije (PPES). U teškim slučajevima PPES, treba razmotriti
prekid terapije kabozantinibom. Kada se PPES povuče do 1. stepena,
primjenu kabozantiniba treba nastaviti sa smanjenom dozom.
Proteinurija
Prilikom primjene kabozantiniba primijećena je proteinurija. Za vrijeme
terapije kabozantinibom treba redovno kontrolisati proteine u urinu. Kod
pacijenata kod kojih se razvije nefrotski sindrom, primjenu
kabozantiniba treba obustaviti.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije
Prilikom primjene kabozantiniba primijećen je sindrom posteriorne
reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy
syndrome, PRES). Mogućnost postojanja ovog sindroma treba razmotriti kod
svakog pacijenta kod kog je prisutno više simptoma, uključujući i
epileptične napade, glavobolju, poremećaje vida, konfuziju ili promjenu
mentalne funkcije. Kod pacijenata sa PRES treba obustaviti terapiju
kabozantinibom.
Produženje QT intervala
Kabozantinib treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa produženjem
QT intervala u anamnezi, kod pacijenata koji uzimaju antiaritmike ili
kod pacijenata sa relevantnim prethodno postojećim oboljenjima srca,
bradikardijom ili disbalansom elektrolita. Kada se primjenjuje
kabozantinib, treba razmotriti povremeno praćenje EKG-a i elektrolita
tokom liječenja (kalcijum, kalijum i magnezijum u serumu).
Disfunkcija tireoidee
Početno laboratorijsko mjerenje funkcije tireoidee preporučuje se kod
svih pacijenata. Pacijente sa već postojećom hipotireozom ili
hipertireozom treba liječiti prema uobičajenoj medicinskoj praksi prije
početka liječenja kabozantinibom. Tokom liječenja kabozantinibom sve
pacijente treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma poremećaja
funkcije tireoidee. Tokom liječenja kabozantinibom potrebno je
periodično provjeravati funkciju tireoidee. Pacijenti koji razviju
disfunkciju tireoidee treba da se liječe prema standardnoj medicinskoj
praksi.
Abnormalnosti biohemijskih laboratorijskih testova
Kabozantinib je povezan sa povećanom incidencom abnormalnosti
elektrolita (uključujući i hipokalemiju, hiperkalemiju,
hipomagnezijemiju, hipokalcemiju, hiponatrijemiju). Pri primjeni
kabozantiniba kod pacijenata sa karcinomom štitaste žlijezde,
primijećena je veća učestalost i/ili veći stepen težine hipokalcijemije
(uključujući stepen 3 i 4), u poređenju sa pacijenatima koji boluju od
nekog drugog karcinoma. Preporučuje se praćenje biohemijskih parametara
tokom terapije kabozantinibom i, po potrebi, uvođenje odgovarajuće
supstitucione terapije u skladu sa standardnom kliničkom praksom.
Slučajevi hepatičke encefalopatije kod pacijenata sa hepatocelularnim
karcinomom mogu se pripisati razvoju poremećaja elektrolita. Potrebno je
razmotriti privremeni prekid doziranja ili smanjenje doze ili trajni
prekid doziranja kabozantiniba u slučaju perzistentnih ili rekurentnih
značajnih abnormalnosti (vidjeti Tabelu 1).
Induktori i inhibitori CYP3A4
Kabozantinib je supstrat CYP3A4. Istovremena primjena kabozantiniba sa
jakim inhibitorom CYP3A4 ketokonazolom dovela je do povećanja
izloženosti plazme kabozantinibu. Potreban je oprez prilikom primjene
kabozantiniba sa ljekovima koji su jaki inhibitori CYP3A4. Istovremena
primjena kabozantiniba sa jakim induktorom CYP3A4 rifampicinom dovela je
do smanjenja izloženosti plazme kabozantinibu. Stoga, treba izbjegavati
hroničnu primjenu ljekova koji su jaki induktori CYP3A4 sa
kabozantinibom (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).
Supstrati P-glikoproteina
U sistemu za ispitivanje prolaska u oba smjera na MDCK-MDR1 ćelijama,
kabozantinib se pokazao kao inhibitor (IC₅₀ = 7,0 μM) ali ne i supstrat
transportne aktivnosti P-glikoproteina (P-gp). Stoga, moguće je da
kabozantinib može povećati koncentracije supstrata P-gp u plazmi koji se
primjenjuju istovremeno sa kabozantinibom. Ispitanike treba upozoriti u
vezi sa uzimanjem supstrata P-gp (npr. feksofenadina, aliskirena,
ambrisentana, dabigatraneteksilata, digoksina, kolhicina, maraviroka,
posakonazola, ranolazina, saksagliptina, sitagliptina, talinolola,
tolvaptana) tokom primjene kabozantiniba (vidjeti dio 4.5).
Inhibitori MRP2
Primjena inhibitora MRP2 može dovesti do povećanja koncentracija
kabozantiniba u plazmi. Stoga, istovremenoj primjeni inhibitora MRP2
(npr. ciklosporina, efavirenza, emtricitabina) treba pristupiti sa
oprezom (vidjeti dio 4.5).
Ekscipijensi
Laktoza
Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu,
potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne
smiju da uzimaju ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj.
zanemarljive količine, te se može smatrati da je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekat drugih ljekova na kabozantinib
Inhibitori i induktori CYP3A4
Primjena jakog inhibitora CYP3A4 ketokonazola (400 mg dnevno tokom 27
dana) kod zdravih dobrovoljaca izazvala je smanjenje klirensa
kabozantiniba (za 29%) i povećanje izloženosti plazme kabozantinibu
(PIK) nakon primjene jedne doze za 38%. Stoga, istovremenoj primjeni
jakih inhibitora CYP3A4 (npr. ritonavira, itrakonazola, eritromicina,
klaritromicina, soka od grejpfruta) sa kabozantinibom treba pristupiti
uz oprez.
Primjena jakog induktora CYP3A4 rifampicina (600 mg dnevno tokom 31
dana) kod zdravih dobrovoljaca izazvala je povećanje klirensa
kabozantiniba (za 4,3 puta) i smanjenje izloženosti plazme kabozantinibu
(PIK) za 77%. Stoga, istovremenu hroničnu primjenu jakih induktora
CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, rifampicina, fenobarbitala ili
biljnih preparata koji sadrže kantarion [Hypericum perforatum]) sa
kabozantinibom treba izbjegavati.
Ljekovi koji mijenjaju pH želuca
Istovremena primjena inhibitora protonske pumpe (IPP) esomeprazola (40
mg dnevno tokom 6 dana) sa jednokratnom dozom od 100 mg kabozantiniba
kod zdravih dobrovoljaca nije imala klinički značajan efekat na
izloženost plazme kabozantinibu (PIK). Nije potrebno prilagođavanje doze
kada se ljekovi koji mijenjaju pH želuca (tj. inhibitori protonske
pumpe, antagonisti H2 receptora i antacidi) primjenjuju istovremeno sa
kabozantinibom.
Inhibitori MRP2
In vitro podaci pokazuju da je kabozantinib supstrat MRP2. Stoga,
primjena inhibitora MRP2 može dovesti do povećanja koncentracija
kabozantiniba u plazmi.
Sekvestranti žučne kiseline
Sekvestranti žučne kiseline, kao što su holestiramin i holestagel, mogu
imati interakciju sa kabozantinibom i uticati na apsorpciju (ili
reapsorpciju) i dovesti do mogućeg smanjenja izloženosti (vidjeti dio
5.2). Klinički značaj ovih mogućih interakcija nije poznat.
Efekat kabozantiniba na druge ljekove
Efekat kabozantiniba na farmakokinetiku kontracepcijskih steroida nije
ispitan. Budući da nije sigurno da se kontracepcijski efekat neće
promijeniti, preporučuje se primjena dodatnih metoda kontracepcije, kao
što su mehanička sredstva kontracepcije.
Uticaj kabozantiniba na farmakokinetiku varfarina nije ispitivan. Moguća
je interakcija sa varfarinom. U slučaju takve kombinacije, treba pratiti
vrijednosti INR (engl. international normalised ratio).
Supstrati P-glikoproteina
U sistemu za ispitivanje prolaska u oba smjera na MDCK-MDR1 ćelijama,
kabozantinib se pokazao kao inhibitor (IC₅₀ = 7,0 mikroM), ali ne i
supstrat transportne aktivnosti P-gp. Stoga, moguće je da kabozantinib
može povećati koncentracije supstrata P-gp u plazmi koji se primjenjuju
istovremeno sa kabozantinibom. Ispitanike treba upozoriti u vezi sa
uzimanjem supstrata P-gp (npr. feksofenadina, aliskirena, ambrisentana,
dabigatraneteksilata, digoksina, kolhicina, maraviroka, posakonazola,
ranolazina, saksagliptina, sitagliptina, talinolola, tolvaptana) tokom
primjene kabozantiniba.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena
Ženama u reproduktivnom periodu mora se savjetovati da izbjegavaju
trudnoću dok primaju kabozantinib. Partnerke muškaraca koji primaju
kabozantinib takođe moraju da izbjegavaju trudnoću. Muški i ženski
pacijenti i njihovi partneri moraju da koriste efikasne metode
kontracepcije tokom terapije i najmanje 4 mjeseca nakon završetka
terapije. Budući da postoji mogućnost da oralni kontraceptivi ne
predstavljaju „efikasnu metodu kontracepcije“, treba ih koristiti uz
primjenu dodatne metode, kao što su mehanička sredstva kontracepcije
(vidjeti dio 4.5).
Plodnost
Nema podataka o uticaju na plodnost kod ljudi. Na osnovu pretkliničkih
podataka o bezbjednosti primjene, plodnost kod muškaraca i žena može
biti ugrožena terapijom kabozantinibom (vidjeti dio 5.3). Muškarce i
žene treba savjetovati da potraže savjet i razmisle o očuvanju plodnosti
prije započinjanja terapije.
Trudnoća
Nisu sprovedene studije primjene kabozantiniba kod trudnica. Ispitivanja
na životinjama su pokazala embriofetalne i teratogene efekte (vidjeti
dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Kabozantinib se ne smije
primjenjivati tokom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtjeva
liječenje kabozantinibom.
Dojenje
Nije poznato da li se kabozantinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Zbog potencijalne opasnosti za odojče, majke treba da
obustave dojenje tokom terapije kabozantinibom i najmanje 4 mjeseca
poslije završetka terapije.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Kabozantinib ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Neželjene reakcije kao što su umor i slabost se
povezuju sa kabozantinibom. Zbog toga, pacijente treba savjetovati da
budu oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Kabozantinib kao monoterapija
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće ozbiljne neželjene reakcije na lijek kod pacijenata sa
karcinomom bubrežnih ćelija (incidenca ≥1%) bile su pneumonija, bol u
abdomenu, dijareja, mučnina, hipertenzija, embolija, hiponatrijemija,
plućna embolija, povraćanje, dehidracija, umor, astenija, smanjen
apetit, tromboza dubokih vena, vrtoglavica, hipomagnezijemija i sindrom
palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES).
Najčešće neželjene reakcije bilo kog stepena (pojavile su se kod
najmanje 25% pacijenata) kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija
uključivale su dijareju, umor, mučninu, smanjeni apetit, PPES,
hipertenziju, smanjenje tjelesne težine, povraćanje, disgeuziju,
konstipaciju i povišene vrijednosti AST. Hipertenzija je bila češće
primijećena kod populacije prethodno neliječenih pacijenata sa RCC (67%)
nego kod pacijenata sa RCC koji su prethodno liječeni terapijom
usmjerenom na VEGF (37%).
Najčešće ozbiljne neželjene reakcije na lijek kod populacije pacijenata
sa hepatocelularnim karcinomom (incidenca ≥1%) su hepatička
encefalopatija, astenija, umor, PPES, dijareja, hiponatrijemija,
povraćanje, bol u abdomenu i trombocitopenija.
Najčešće neželjene reakcije bilo kog stepena (pojavile su se kod
najmanje 25% pacijenata) kod populacije pacijenata sa hepatocelularnim
karcinomom uključivale su dijareju, smanjen apetit, PPES, umor, mučninu,
hipertenziju i povraćanje.
Najčešće ozbiljne neželjene reakcije na lijek kod populacije pacijenata
sa diferenciranim karcinomom štitaste žlijezde (incidenca ≥1 %) su
dijareja, pleuralna efuzija, pneumonija, plućna embolija, hipertenzija,
anemija, duboka venska tromboza, hipokalcijemija, osteonekroza vilice,
bol, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, povraćanje i
oštećenje funkcije bubrega.
Najčešće neželjene reakcije bilo kog stepena (pojavile su se kod
najmanje 25% pacijenata) kod populacije pacijenata sa diferenciranim
karcinomom štitaste žlijezde uključivale su dijareju, PPES,
hipertenziju, umor, smanjeni apetit, mučninu, povećanje alanin
aminotransferaze, povećanje aspartat aminotransferaze i hipokalcijemiju.
Tabelarni spisak neželjenih reakcija
Neželjene reakcije u skupu podataka za pacijente liječene monoterapijom
kabozantiniba u RCC-u, HCC-u i DTC-u (n=1128) ili prijavljene nakon
stavljanja kabozantiniba u promet, navedene su u Tabeli 2. Ove neželjene
reakcije navode se prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i
kategorijama učestalosti. Učestalost se zasniva na svim stepenima i
definiše se kao: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 i <1/10); povremena
(≥1/1000 i <1/100), nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su
date prema opadajućoj težini.
Tabela 2: Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama ili nakon
stavljanja lijeka u promet kod pacijenata liječenih kabozantinibom u
monoterapiji
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+=====================================+=======================================================+
| Često | apsces, pneumonija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | anemija, trombocitopenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | neutropenija, limfopenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Endokrini poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | hipotireoza* |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | smanjen apetit, hipomagnezijemija, hipokalijemija, |
| | hipoalbuminemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | dehidracija, hipofosfatemija, hiponatrijemija, |
| | hipokalcijemija, hiperkalijemija |
| | |
| | hiperbilirubinemija, hiperglikemija, hipoglikemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | disgeuzija, glavobolja, vrtoglavica |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | periferna neuropatija^(a) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Povremeno | konvulzije, cerebrovaskularni insult, sindrom |
| | posteriorne reverzibilne encefalopatije |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | tinitus |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Povremeno | akutni infarkt miokarda |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | hipertenzija, krvarenje^(b)* |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | venska tromboza^(c) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Povremeno | hipertenzivna kriza, arterijska tromboza, arterijska |
| | embolija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Nepoznato | aneurizme i disekcije arterije |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | disfonija, dispneja, kašalj |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | plućna embolija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Povremeno | pneumotoraks |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | dijareja*, mučnina, povraćanje, stomatitis, |
| | konstipacija, bol u abdomenu, dispepsija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | gastrointestinalna perforacija*, pankreatitis, |
| | fistula*, gastroezofagealna refluksna bolest, |
| | hemoroidi, bol u ustima, suva usta, disfagija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Povremeno | glosodinija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | hepatička encefalopatija* |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Povremeno | holestatski hepatitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, osip |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | pruritus, alopecija, suva koža, akneiformni |
| | dermatitis, promjena boje kose, hiperkeratoza, eritem |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Nepoznato | kožni vaskulitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | bol u ekstremitetima |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | spazam mišića, artralgija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Povremeno | osteonekroza vilice |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | proteinurija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | umor, upala sluzokože, astenija, periferni edem |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Ispitivanja^(a) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | smanjenje tjelesne mase, povišene vrijednosti ALT u |
| | serumu, povišene vrijednosti AST u serumu |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | povišena vrijednost ALP u krvi, povišene vrijednosti |
| | GGT, povišene vrijednosti kreatinina u krvi, povišene |
| | vrijednosti amilaze, povišene vrijednosti lipaze, |
| | povišene vrijednosti holesterola u krvi, povišene |
| | vrijednosti triglicerida u krvi |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Povrede, trovanje i proceduralne komplikacije |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Povremeno | komplikacija rane^(e) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
* Vidjeti dio 4.8 Opis odabranih neželjenih reakcija za dodatni opis
^(a) Uključujući polineuropatiju; periferna neuropatija je uglavnom
senzorna
^(b) Uključujući epistaksu kao najčešće prijavljenu neželjenu reakciju
^(c) Sve venske tromboze, uključujući duboke venske tromboze
^(d) Na osnovu prijavljenih neželjenih reakcija
^(e) Otežano zarastanje rana i komplikacija na mjestu reza i
dehiscencija rane
Kabozantinib u kombinaciji s nivolumabom kao prva linija liječenja
uznapredovalog RCC-a
Sažetak bezbjednosnog profila
Kada se kabozantinib daje u kombinaciji sa nivolumabom, prije početka
liječenja vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za nivolumab. Za dodatne
informacije o sigurnosnom profilu monoterapije nivolumabom, vidjeti
Sažetak karakteristika lijeka za nivolumab.
U skupu podataka za kabozantinib primjenjivanog u dozi od 40 mg jednom
dnevno u kombinaciji sa nivolumabom od 240 mg svake dvije nedjelje u
terapiji RCC-a (n = 320), uz minimalno praćenje od 16 mjeseci, najčešće
ozbiljne neželjene reakcije (incidenca ≥1%) su dijareja, pneumonitis,
plućna embolija, upala pluća, hiponatrijemija, pireksija,
insuficijencija nadbubrežne žlijezde, povraćanje, dehidracija.
Najčešće neželjene reakcije (≥25%) bile su dijareja, umor, sindrom
palmarno-plantarne eritrodizestezije, stomatitis, mišićno-koštani bol,
hipertenzija, osip, hipotireoza, smanjenje apetita, mučnina, bolovi u
abdomenu. Većina neželjenih reakcija bila je blaga do umjerena (1. ili
2. stepena).
Tabelarna lista neželjenih reakcija
Neželjene reakcije identifikovane u kliničkom ispitivanju kabozantiniba
u kombinaciji sa nivolumabom navedene su u Tabeli 3, prema MedDRA
klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti. Učestalost je
zasnovana na svim stepenima i definiše se kao: veoma često (≥1/10),
često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100); nepoznato (ne može
se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije
učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj
ozbiljnosti.
Tabela 3: Neželjene reakcije kabozantiniba u kombinaciji sa nivolumabom
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+=====================================+======================================================+
| Veoma često | infekcija gornjih disajnih puteva |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | pneumonija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | eozinofilija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | preosjetljivost (uključujući anafilaktičku reakciju) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | reakcija preosjetljivosti povezana sa infuzijom |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Endokrini poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | hipotireoza, hipertireoza |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | insuficijencija nadbubrežne žlijezde |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | hipofizitis, tireoiditis |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | smanjen apetit |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | dehidracija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | disgeuzija, vrtoglavica, glavobolja |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | periferna neuropatija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | autoimuni encefalitis, Guillain-Barréov sindrom, |
| | mijastenični sindrom |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | tinitus |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | suvoća oka, zamagljen vid |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | uveitis |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | atrijalna fibrilacija, tahikardija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | miokarditis |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | hipertenzija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | tromboza^(a) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | arterijska embolija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | disfonija, dispneja, kašalj |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | pneumonitis, plućna embolija, epistaksa, pleuralni |
| | izliv |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | pneumotoraks |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | dijareja, povraćanje, mučnina, konstipacija, |
| | stomatitis, bol u abdomenu, dispepsija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | kolitis, gastritis, bol u ustima, suva usta, |
| | hemoroidi |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | pankreatitis, perforacija tankog crijeva^(b), |
| | glosodinija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | hepatitis |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato | sindrom nestajanja žučnih kanala^(c) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, |
| | osip^(d), pruritus |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | alopecija, suva koža, eritem, promjena boje kose |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | psorijaza, urtikarija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato | kožni vaskulitis |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | mišićno-koštani bol^(e), artralgija, spazam mišića |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | artritis |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | miopatija, osteonekroza vilice, fistula |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | proteinurija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | bubrežna insuficijencija, akutno oštećenje bubrega |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | nefritis |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | umor, pireksija, edem |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | bol, bol u grudima |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Ispitivanja^(f) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | porast ALT-a, porast AST-a, hipofosfatemija, |
| | hipokalcijemija, hipomagnezijemija, hiponatrijemija, |
| | hiperglikemija, limfopenija, povećana vrijednost |
| | alkalne fosfataze, povećana vrijednost lipaze, |
| | povećana vrijednost amilaze, trombocitopenija, |
| | povećana vrijednost kreatinina, anemija, |
| | leukopenija, hiperkalijemija, neutropenija, |
| | hiperkalcijemija, hipoglikemija, hipokalijemija, |
| | porast ukupnog bilirubina, hipermagnezijemija, |
| | hipernatrijemija, smanjenje tjelesne mase |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | povišene vrijednosti holesterola u krvi, povišene |
| | vrijednosti triglicerida u krvi |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
Učestalost neželjenih reakcija prikazanih u Tabeli 3 ne mora se u
potpunosti pripisati samo kabozantinibu, već im može doprinijeti osnovna
bolest ili nivolumab koji se primjenjuje u kombinaciji.
^(a) Tromboza je složeni pojam koji uključuje trombozu portalne vene,
trombozu plućne vene, plućnu trombozu, trombozu aorte, arterijsku
trombozu, duboku vensku trombozu, trombozu karlične vene, trombozu
šuplje vene, vensku trombozu, trombozu vene ekstremiteta
^(b) Prijavljeni su slučajevi sa smrtnim ishodom
^(c) Uz prethodnu ili istovremenu izloženost inhibitorima imunoloških
kontrolnih tačaka
^(d) Osip je složeni pojam koji uključuje dermatitis, akneiformni
dermatitis, bulozni dermatitis, eksfolijativni osip, eritematozni osip,
folikularni osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip,
pruritički osip i izbijanje kožnih promjena uzrokovanih lijekom
^(e) Mišićno-koštani bol je složeni pojam koji uključuje bol u leđima,
bol u kostima, bol u mišićima i kostima grudi, nelagodu u mišićima i
kostima, mialgiju, bol u vratu, bol u ekstremitetima, bol u kičmi
^(f) Učestalosti laboratorijskih pojmova odražavaju udio pacijenata kod
kojih je došlo do pogoršanja laboratorijskih parametara u odnosu na
početne vrijednosti, sa izuzetkom smanjenja tjelesne mase, povišenih
vrijednosti holesterola u krvi i povišenih vrijednosti triglicerida u
krvi
Opis odabranih neželjenih reakcija
Podaci o sljedećim neželjenim reakcijama baziraju se na podacima
pacijenata koji su primali lijek Cabometyx od 60 mg oralno jednom dnevno
kao monoterapiju u pivotalnim studijama karcinoma bubrežnih ćelija (RCC)
nakon prethodne terapije usmjerene na VEGF i prethodno neliječenih
pacijenata sa RCC i kod hepatocelularnog karcinoma nakon prethodne
sistemske terapije i kod pacijenata sa diferenciranim karcinoma štitaste
žlijezde, refraktornim ili nepodobnim za radioaktivni jod (RAI), kod
kojih je došlo do progresije tokom ili poslije prethodne sistemske
terapije ili pacijenata koji su primali lijek Cabometyx od 40 mg oralno
jednom dnevno u kombinaciji sa nivolumabom u prvoj liniji liječenja
uznapredovalog RCC (dio 5.1).
Gastrointestinalna (GI) perforacija (vidjeti dio 4.4)
U studiji RCC nakon prethodne terapije usmjerene na VEGF (METEOR),
gastrointestinalne perforacije prijavljene su kod 0,9% (3/331)
pacijenata sa RCC na terapiji kabozantinibom. Događaji su bili 2. ili 3.
stepena. Medijana vremena do pojave iznosila je 10,0 nedjelja.
U studiji prethodno neliječenog RCC (CABOSUN), gastrointestinalne
perforacije prijavljene su kod 2,6% (2/78) pacijenata na terapiji
kabozantinibom. Događaji su bili 4. i 5. stepena.
U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), gastrointestinalne
perforacije prijavljene su kod 0,9% pacijenata na terapiji
kabozantinibom (4/467). Svi događaji bili su 3. ili 4. stepena. Medijana
vremena do pojave iznosila je 5,9 nedjelja.
U studiji diferenciranog karcinoma štitaste žlijezde (COSMIC-311),
gastrointestinalne perforacije 4. stepena prijavljene su kod 0,6 %
pacijenata na terapiji kabozantinibom i pojavile su se nakon 14 nedjelja
od početka terapije.
U kombinaciji sa nivolumabom kao prvoj liniji liječenja uznapredovalog
RCC-a (CA2099ER), učestalost GI perforacija bila je 1,3% (4/320)
liječenih pacijenata. Jedan događaj je bio 3. stepena, dva su bila 4.
stepena i jedan događaj 5. stepena (smrtni ishod).
U kliničkom programu primjene kabozantiniba bilo je pojave smrtonosnih
perforacija.
Hepatička encefalopatija (vidjeti dio 4.4)
U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), hepatička
encefalopatija (hepatička encefalopatija, encefalopatija,
hiperamonemična encefalopatija) prijavljena je kod 5,6% pacijenata koji
su primali terapiju kabozantinibom (26/467); događaji od 3. do 4.
stepena kod 2,8% i jedan (0,2%) događaj 5. stepena. Medijana vremena do
pojave iznosila je 5,9 nedjelja.
U studijama karcinoma bubrežnih ćelija (METEOR, CABOSUN i CA2099ER) i u
studiji diferenciranog karcinoma štitaste žlijezde (COSMIC-311) nisu
prijavljeni slučajevi hepatičke encefalopatije.
Dijareja (vidjeti dio 4.4)
U studiji karcinoma bubrežnih ćelija nakon prethodne terapije usmjerene
na VEGF (METEOR), dijareja je prijavljena kod 74% pacijenata sa
karcinomom bubrežnih ćelija koji su primali terapiju kabozantinibom
(245/331); događaji od 3. do 4. stepena kod 11%. Medijana vremena do
pojave iznosila je 4,9 nedjelja.
U studiji prethodno neliječenog karcinoma bubrežnih ćelija (CABOSUN),
dijareja je prijavljena kod 73% pacijenata koji su primali terapiju
kabozantinibom (57/78); događaji od 3. do 4. stepena kod 10%.
U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), dijareja je
prijavljena kod 54% pacijenata koji su primali terapiju kabozantinibom
(251/467); događaji od 3. do 4. stepena kod 9,9%. Medijana vremena do
pojave svih događaja iznosila je 4,1 nedjelja. Dijareja je dovela do
prilagođavanja doze kod 84/467 (18%), privremenog prekida doziranja kod
69/467 (15%) i potpunog prekida doziranja kod 5/467 (1%) ispitanika.
U studiji diferenciranog karcinoma štitaste žlijezde (COSMIC-311),
dijareja je prijavljena kod 62% pacijenata koji su primali terapiju
kabozantinibom (105/170); događaji od 3. do 4. stepena kod 7,6%.
Dijareja je dovela do smanjenja doze kod 24/170 (14%) i potpunog prekida
doziranja kod 36/170 (21%) ispitanika.
U kombinaciji sa nivolumabom kao prvoj liniji liječenja uznapredovalog
RCC-a (CA2099ER), učestalost dijareje zabilježena je kod 64,7% (207/320)
liječenih pacijenata; događaji 3. i 4. stepena kod 8,4% (27/320).
Srednje vrijeme do početka svih događaja bilo je 12,9 nedjelja. Do
odlaganja ili smanjenja doze došlo je kod 26,3% (84/320), a do prekida
liječenja kod 2,2% (7/320) pacijenata sa dijarejom.
Fistule (vidjeti dio 4.4)
U studiji RCC nakon prethodne terapije usmjerene na VEGF (METEOR),
fistule su prijavljene kod 1,2% (4/331) pacijenata na terapiji
kabozantinibom i uključivale su analne fistule kod 0,6% (2/331)
pacijenata na terapiji kabozantinibom. Jedan događaj bio je 3. stepena,
ostali su bili 2. stepena. Medijana vremena do pojave iznosila je 30,3
nedjelje.
U studiji prethodno neliječenog RCC (CABOSUN) nije bilo prijavljenih
slučajeva fistula.
U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), fistule su prijavljene
kod 1,5% (7/467) pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom. Medijana
vremena do pojave iznosila je 14 nedjelja.
U studiji diferenciranog karcinoma štitaste žlijezde (COSMIC-311)
fistule (dvije analne i jedna faringealna fistula) su prijavljene kod
1,8% (3/170) pacijenata na terapiji kabozantinibom.
U kombinaciji sa nivolumabom kao prvoj liniji liječenja uznapredovalog
RCC-a (CA2099ER), učestalost fistula zabilježena je kod 0,9% (3/320)
liječenih pacijenata i nivo ozbiljnosti je 1. stepena.
U kliničkom programu primjene kabozantiniba bilo je pojave smrtonosnih
fistula.
Hemoragija (vidjeti dio 4.4)
U studiji RCC nakon prethodne terapije usmjerene na VEGF (METEOR),
incidenca teških hemoragijskih događaja (≥ 3. stepena) iznosila je 2,1%
(7/331) kod pacijenata sa RCC na terapiji kabozantinibom. Medijana
vremena do pojave iznosila je 20,9 nedjelja.
U studiji prethodno neliječenog RCC (CABOSUN), incidenca teških
hemoragijskih događaja (≥ 3. stepena) kod pacijenata sa RCC liječenih
kabozantinibom iznosila je 5,1% (4/78).
U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), incidenca teških
hemoragijskih događaja (≥ 3. stepena) iznosila je 7,3% kod pacijenata
koji su primali terapiju kabozantinibom (34/467). Medijana vremena do
pojave iznosila je 9,1 nedjelju.
U kombinaciji sa nivolumabom kao prvoj liniji liječenja uznapredovalog
RCC-a (CA2099ER), incidenca krvarenja ≥ 3. stepena zabilježena je kod
1,9% (6/320) liječenih pacijenata.
U studiji diferenciranog karcinoma štitaste žlijezde (COSMIC-311)
incidenca teških hemoragijskih događaja (≥ 3. stepena) zabilježena je
kod 2,4% (4/170) liječenih pacijenata. Medijana vremena do pojave
iznosila je 80,5 dana.
U kliničkom programu primjene kabozantiniba bilo je pojave smrtonosnih
krvarenja.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) (vidjeti dio 4.4)
U studijama METEOR, CABOSUN, CA2099ER ili CELESTIAL nije bio prijavljen
slučaj PRES, ali je pojava PRES bila prijavljena kod jednog pacijenta u
DTC studiji (COSMIC-311) i rijetko prijavljena u drugim kliničkim
ispitivanjima (kod 2/4872 ispitanika; 0,04%).
Porast jetrenih enzima kod pacijenata sa RCC-om liječenih kombinacijom
kabozantiniba i nivolumaba
U kliničkoj studiji prethodno neliječenih pacijenata sa RCC-om koji su
primali kabozantinib u kombinaciji sa nivolumabom, zapažena je veća
incidenca 3. i 4. stepena porasta ALT-a (10,1%) i porasta AST-a (8,2%)
3. i 4. stepena u odnosu na monoterapiju kabozantinibom kod pacijenata
sa uznapredovalim RCC-om (ALT se povećao za 3,6%, a AST se povećao za
3,3% u studiji METEOR). Medijana vremena do početka pojave porasta ALT-a
ili AST-a >2. stepena iznosila je 10,1 nedjelju (raspon: 2 do 106,6
nedjelja; n = 85). Kod pacijenata sa povišenim ALT ili AST ≥ 2. stepena,
povećanje se povuklo na 0-1. stepen kod 91% pacijenata, sa medijanom
vremena do tog poboljšanja od 2,29 nedjelja (raspon: 0,4 do 108,1
nedjelju).
Među 45 pacijenata sa povišenim ALT-a ili AST-a ≥ 2. stepena koji su
ponovno liječeni ili kabozantinibom (n = 10) ili nivolumabom (n = 10)
ili njihovom kombinacijom (n = 25), ponovno je došlo do porasta ALT-a
ili AST-a ≥2 stepena kod 4 pacijenta koji su primali kabozantinib, kod 3
pacijenta koji su primali nivolumab i kod 8 pacijenata koji su primali
kabozantinib i nivolumab u kombinaciji.
Hipotireoza
U ispitivanju kod RCC-a, nakon prethodne VEGF-ciljane terapije (METEOR),
incidenca hipotireoze bila je 21% (68/331).
U ispitivanju prethodno neliječenog RCC-a (CABOSUN), incidenca
hipotireoze bila je 23% (18/78) kod pacijenata sa RCC-om liječenih
kabozantinibom.
U ispitivanju HCC-a (CELESTIAL) incidenca hipotireoze bila je 8,1%
(38/467) pacijenata liječenih kabozantinibom, a događaji 3. stepena u
0,4% (2/467).
U ispitivanju DTC-a (COSMIC-311) incidenca hipotireoze bila je 2,4%
(4/170), svi slučajevi 1. i 2. stepena, ni jedan nije zahtijevao
prilagođavanje terapije.
U kombinaciji sa nivolumabom, u prvoj liniji liječenja uznapredovalog
RCC-a (CA2099ER) incidenca hipotireoze bila je 35,6% (114/320).
Pedijatrijska populacija (vidjeti dio 5.1)
U studiji ADVL1211, ograničena ispitivanja postupnog povećavanja
(eskalacije) doze kabozantiniba kod pedijatrijskih pacijenata i
adolescenata sa rekurentnim ili refraktornim čvrstim tumorima
uključujući i CNS tumore, sljedeći događaji: povećan nivo aspartat
aminotransferaze (AST) (veoma često, 76,9%), povećan nivo alanin
aminotransferaze (ALT) (veoma često, 71,8%), smanjen broj limfocita
(veoma često, 48,7%), smanjen broj neutrofila (veoma često, 35,9%) i
povećan nivo lipaze (veoma često, 33,3%) su primijećeni sa većom
učestalošću kod svih ispitanika u svim doznim grupama uključenim u
bezbjednosnu populaciju (N=39), u poređenju sa odraslima. Povećane stope
za ove Preferirane pojmove (engl. Preferred Terms, PTs) odnose se na
bilo koji stepen, kao i na stepen 3/4 ovih neželjenih dejstava.
Prijavljeni neželjeni događaji su kvalitativno u skladu sa priznatim
bezbjednosnim profilom za kabozantinib u odrasloj populaciji. Međutim,
mali broj ispitanika onemogućava konačnu procjenu trendova i učestalosti
i dalje poređenje sa priznatim bezbjednosnim profilom kabozantiniba.
U studiji ADVL1622 ispitivanja primjene kabozantiniba kod djece i mladih
odraslih osoba sa sljedećim stratumima solidnih tumora: Ewing-ov sarkom,
rabdomiosarkom, nerabdomiosarkomski sarkomi mekog tkiva (engl.
non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcomas, NRTSS), osteosarkom, Wilms-ov
tumor i drugi rijetki solidni tumori (nestatistička kohorta),
bezbjednosni profil kod djece i mladih odraslih osoba liječenih
kabozantinibom u svim stratumima bio je uporediv sa onim uočenim kod
odraslih liječenih kabozantinibom.
Kod djece sa otvorenim pločama rasta pri liječenju kabozantinibom
primijećeno je njihovo proširenje.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Ne postoji posebna terapija za predoziranje kabozantinibom, a mogući
simptomi predoziranja nisu utvrđeni.
U slučaju sumnje na predoziranje, treba prekinuti primjenu kabozantiniba
i primijeniti suportivne mjere. Metaboličke kliničke laboratorijske
parametre treba pratiti bar jednom nedjeljno ili kako se smatra klinički
potrebnim za procjenu bilo kojih mogućih promjena. Neželjene reakcije
povezane sa predoziranjem treba liječiti simptomatski.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze
ATC kod: L01EX07
Mehanizam dejstva
Kabozantinib je mali molekul koji inhibira višestruke receptore tirozin
kinaze (RTK) povezane sa rastom tumora i angiogenezom, patološkom
pregradnjom kostiju, rezistencijom na lijek i metastatskom progresijom
karcinoma. Ispitivano je inhibitorno dejstvo kabozantiniba na razne
kinaze i utvrđeno je da je kabozantinib inhibitor receptora MET
(receptor faktora rasta hepatocita) i VEGF (vaskularni endotelni faktor
rasta). Pored toga, kabozantinib inhibira druge tirozin kinaze,
uključujući i receptor GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, receptor
faktora rasta matičnih ćelija (KIT), TRKB, Fms-sličnu tirozin kinazu 3
(FLT3) i TIE-2.
Farmakodinamski efekti
Kabozantinib je pokazao dozno zavisnu inhibiciju rasta tumora, regresiju
tumora i/ili je inhibirao metastaze u širokom spektru pretkliničkih
modela tumora.
Elektrofiziologija srca
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju, kod pacijenata sa medularnim
karcinomom tireoidne žlijezde uočeno je povećanje u odnosu na početne
vrijednosti QT intervala korigovanog prema Fridericia metodi (QTcF) od
10 do 15 msec 29. dana (ali ne i prvog dana) nakon početka liječenja
kabozantinibom (pri dozi od 140 mg jednom dnevno). Ovaj efekat nije bio
povezan sa promjenom morfologije talasa ili promjenama ritma rada srca.
Nijedan od ispitanika koji su primali kabozantinib u ovoj studiji nije
imao potvrđen QTcF >500 msec, kao ni bilo koji od ispitanika koji su
primali kabozantinib u studijama RCC ili HCC (pri dozi od 60 mg).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Karcinom bubrežnih ćelija
Randomizovana studija kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija
nakon prethodne terapije usmjerene na vaskularni endotelni faktor rasta
(VEGF)(METEOR)
Bezbjednost i efikasnost lijeka Cabometyx u liječenju karcinoma
bubrežnih ćelija nakon prethodne terapije usmjerene na vaskularni
endotelni faktor rasta (VEGF) procijenjene su u randomizovanoj,
multicentričnoj, otvorenoj studiji faze 3 (METEOR). Pacijenti (N=658) sa
uznapredovalim svijetloćelijskim RCC koji su prethodno primili najmanje
jedan inhibitor receptora tirozin kinaze VEGF receptora (VEGFR TKI) bili
su randomizovani (1:1) kako bi primali kabozantinib (N=330) ili
everolimus (N=328). Pacijenti su prethodno mogli da prime i druge
terapije, uključujući i citokine i antitijela na VEGF, receptor
programirane smrti 1 (PD-1) ili njegove ligande. Bilo je dozvoljeno
uključenje pacijenata sa liječenim metastazama na mozgu. Preživljavanje
bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) bilo je
procijenjeno od strane zaslijepljene Komisije za nezavisni radiološki
pregled (engl. Independent Radiology Committee, IRC), a primarna analiza
sprovedena je među prvih 375 randomizovanih ispitanika. Sekundarni
parametri praćenja ishoda efikasnosti bili su stopa objektivnog odgovora
(engl. objective response rate, ORR) i ukupno preživljavanje (engl.
overall survival, OS). Procjene tumora sprovođene su na svakih 8
nedjelja tokom prvih 12 mjeseci, a poslije toga na svakih 12 nedjelja.
Početni demografski podaci i karakteristike bolesti u grupama koje su
primale kabozantinib i everolimus bili su slični. Većina pacijenata bili
su muškarci (75%), sa medijanom starosti od 62 godine. Sedamdeset jedan
procenat (71%) pacijenata prethodno je primilo samo jedan VEGFR TKI; 41%
pacijenata primilo je sunitinib kao jedini prethodni VEGFR TKI. Prema
Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) kriterijumima za
prognostičke kategorije rizika, 46% pacijenata spadalo je u kategoriju
povoljnog rizika (0 faktora rizika), 42% srednjeg (1 faktor rizika) i
13% lošeg rizika (2 ili 3 faktora rizika). Pedeset i četiri procenta
(54%) pacijenata imalo je 3 ili više organa zahvaćenih metastatskom
bolešću, uključujući i pluća (63%), limfne čvorove (62%), jetru (29%) i
kosti (22%). Medijana trajanja terapije iznosila je 7,6 mjeseci (raspon
0,3 – 20,5) za pacijente koji su primali kabozantinib i 4,4 mjeseca
(raspon 0,21 – 18,9) za pacijente koji su primali everolimus.
Pokazalo se statistički značajno poboljšanje PFS za lijek Cabometyx u
poređenju sa everolimusom (Slika 1 i Tabela 4). Planirana interim
analiza OS sprovedena je u vrijeme sprovođenja analize PFS i nije
dostigla granicu statističkog značaja (202 događaja, HR=0,68 [0,51;
0,90]; p=0,006). U sljedećoj neplaniranoj interim analizi OS, pokazalo
se statistički značajno poboljšanje kod pacijenata randomizovanih u
grupu koja je primala kabozantinib u poređenju sa grupom koja je primala
lijek everolimus (320 događaja, medijana od 21,4 mjeseca naspram 16,5
mjeseci; HR=0,66 [0,53; 0,83]; p=0,0003; Slika 2). Uporedivi rezultati
za OS utvrđeni su u analizi praćenja (deskriptivnoj) na 430 događaja.
Eksplorativne analize PFS i OS kod populacije koja treba da primi
terapiju (engl. intent-to-treat, ITT) takođe su pokazale dosljedne
rezultate u prilog kabozantinibu u poređenju sa everolimusom u
različitim podgrupama prema starosti (<65 naspram ≥65), polu, MSKCC
grupama rizika (povoljnog, srednjeg, lošeg rizika), ECOG statusu (0
naspram 1), vremenu od dijagnoze do randomizacije (<1 godine naspram ≥1
godine), MET statusu tumora (visok naspram nizak naspram nepoznat),
metastazama na kostima (odsustvo naspram prisustvo), visceralnim
metastazama (odsustvo naspram prisustvo), visceralnim i metastazama na
kostima (odsustvo naspram prisustvo), broju prethodnih VEGFR-TKI (1
naspram ≥2), trajanju primjene prvog VEGFR-TKI (≤6 mjeseci naspram >6
mjeseci).
Rezultati stope objektivnog odgovora prikazani su u Tabeli 5.
Slika 1: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti
kod ispitanika sa RCC nakon prethodne terapije usmjerene na vaskularni
endotelni faktor rasta (VEGF) prema Komisiji za nezavisni radiološki
pregled (prvih 375 randomizovanih ispitanika) (METEOR)
+------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Vjerovatnoća | [] |
| preživljavanja | |
| bez progresije | |
| bolesti | |
+:================:+:=========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+
| | Mjeseci |
+------------------+-----------+------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj pacijenata koji su pod | |
| rizikom: | |
+------------------+-----------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Cabometyx | 187 | 152 | 92 | 68 | 20 | 6 | 2 |
+------------------+------------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Everolimus | 188 | 99 | 46 | 29 | 10 | 2 | 0 |
+------------------+------------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
Tabela 4: Sažeti prikaz rezultata PFS kod ispitanika sa RCC nakon
prethodne terapije usmjerene na vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF)
prema Komisiji za nezavisni radiološki pregled (METEOR)
+---------------+-----------------------------+-----------------------------+
| | Populacija za primarnu | Populacija koja treba da |
| | analizu | primi terapiju (ITT) |
| | | |
| | PFS | |
+===============+:============:+:============:+:============:+:============:+
| Ishod | Cabometyx | Everolimus | Cabometyx | Everolimus |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | N = 187 | N = 188 | N = 330 | N = 328 |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Medijana PFS | 7,4 (5,6; | 3,8 (3,7; | 7,4 (6,6; | 3,9 (3,7; |
| (95% CI), | 9,1) | 5,4) | 9,1) | 5,1) |
| mjeseci | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| HR (95% CI), | 0,58 (0,45; 0,74), p<0,0001 | 0,51 (0,41; 0,62), p<0,0001 |
| | | |
| p-vrijednost¹ | | |
+---------------+-----------------------------+-----------------------------+
¹ stratifikovani log-rank test
ITT (engl. intet to treat)
Slika 2: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja kod ispitanika sa
RCC nakon prethodne terapije usmjerene na vaskularni endotelni faktor
rasta (VEGF) (METEOR)
+------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Vjerovatnoća | [] |
| ukupnog | |
| preživljavanja | |
+:================:+:==========:+:==========:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| | Mjeseci |
+------------------+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj pacijenata koji su pod rizikom: | |
+-------------------------------+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Cabometyx | 330 | 318 | 296 | 264 | 239 | 178 | 105 | 41 | 6 | 3 | 0 |
+-------------------------------+----------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Everolimus | 328 | 307 | 262 | 229 | 202 | 141 | 82 | 32 | 8 | 1 | 0 |
+-------------------------------+----------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
Tabela 5: Sažeti prikaz rezultata ORR kod ispitanika sa RCC nakon
prethodne terapije usmjerene na vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF)
prema Komisiji za nezavisni radiološki pregled i procjeni ispitivača
+---------------+-----------------------------+-----------------------------+
| | Primarna analiza ORR kod | ORR kod populacije koja |
| | | treba da primi terapiju |
| | populacije koja treba da | prema procjeni ispitivača |
| | primi terapiju prema IRC | |
+===============+:============:+:============:+:============:+:============:+
| Ishod | Cabometyx | Everolimus | Cabometyx | Everolimus |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | N = 330 | N = 328 | N = 330 | N = 328 |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| ORR (samo | 17% (13%; | 3% (2%; 6%) | 24% (19%; | 4% (2%; 7%) |
| parcijalni | 22%) | | 29%) | |
| odgovori) | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| p-vrijednost¹ | p<0,0001 | p< 0,0001 |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Parcijalni | 17% | 3% | 24% | 4% |
| odgovor | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Medijana | 1,91 (1,6; | 2,14 (1,9; | 1,91 (1,3; | 3,50 (1,8; |
| vremena do | 11,0) | 9,2) | 9,8) | 5,6) |
| prvog | | | | |
| odgovora, | | | | |
| mjeseci (95% | | | | |
| CI) | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Stabilna | 65% | 62% | 63% | 63% |
| bolest kao | | | | |
| | | | | |
| najbolji | | | | |
| odgovor | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Progresivna | 12% | 27% | 9% | 27% |
| bolest | | | | |
| | | | | |
| kao najbolji | | | | |
| | | | | |
| odgovor | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
¹ hi-kvadrat test
Randomizovana studija kod pacijenata sa prethodno neliječenim karcinomom
bubrežnih ćelija (CABOSUN)
Bezbjednost i efikasnost lijeka Cabometyx za terapiju prethodno
neliječenog karcinoma bubrežnih ćelija procijenjene su u randomizovanoj,
otvorenoj, multicentričnoj studiji (CABOSUN). Pacijenti (N=157) sa
prethodno neliječenim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim
svijetloćelijskim RCC bili su randomizovani (1:1) kako bi primali
kabozantinib (N=79) ili sunitinib (N=78). Pacijenti su morali da imaju
bolest srednjeg ili lošeg rizika prema kategorijama grupa rizika
definisanih od strane Međunarodnog konzorcijuma za bazu podataka o
metastatskom karcinomu bubrežnih ćelija (engl. International Metastatic
RCC Database Consortium, IMDC). Pacijenti su stratifikovani prema IMDC
grupama rizika i prisustva metastaza kostiju (da/ne). Kod približno 75%
pacijenata bila je sprovedena nefrektomija prije početka terapije.
Kod bolesti srednjeg rizika bili su ispunjeni jedan ili dva sljedeća
faktora rizika, dok je kod bolesti lošeg rizika bilo ispunjeno tri ili
više faktora: vrijeme od dijagnoze RCC do sistemskog liječenja <1
godine, Hgb < donje granice normale (engl. lower limit of normal, LLN),
korigovani kalcijum > gornje granice normale (engl. upper limit of
normal, ULN), KPS (Karnofsky skala) < 80%, broj neutrofila > ULN i broj
trombocita > ULN.
Primarni ishod bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS).
Sekundarni parametri praćenja ishoda efikasnosti bili su stopa
objektivnog odgovora (ORR) i ukupno preživljavanje (OS). Procjene tumora
sprovođene su na svakih 12 nedjelja.
Početni demografski podaci i karakteristike bolesti u grupama koje su
primale kabozantinib i sunitinib bili su slični. Pacijenti su većinom
bili muškarci (78%) sa medijanom starosti od 62 godine. Prema IMDC
grupama rizika, 81% pacijenata pripadalo je grupi sa srednjim (1-2
faktora rizika), a 19% grupi sa lošim rizikom (≥3 faktora rizika). Kod
većine pacijenata (87%) ECOG status bio je 0 ili 1; 13% pacijenata imalo
je ECOG status 2. Trideset i šest procenata (36%) pacijenata imalo je
metastaze na kostima.
Prema retrospektivnoj procjeni zaslijepljene Komisije za nezavisni
radiološki pregled (IRC) pokazalo se statistički značajno poboljšanje
PFS uz kabozantinib u odnosu na sunitinib (Slika 3 i Tabela 6).
Rezultati analize za PFS koju je sproveo ispitivač bili su u skladu sa
rezultatima analize IRC.
Povoljan efekat kabozantiniba u poređenju sa sunitinibom pokazao se i
kod pacijenata sa pozitivnim i kod pacijenata sa negativnim
MET-statusom, s tim da je veća aktivnost primijećena kod pacijenata sa
pozitivnim MET-statusom nego kod onih sa negativnim MET-statusom
(HR=0,32 (0,16; 0,63) naspram 0,67 (0,37; 1,23)).
Terapija kabozantinibom bila je povezana sa trendom dužeg preživljavanja
u poređenju sa sunitinibom (Tabela 6). Ispitivanje nije imalo snagu za
analizu ukupnog preživljavanja (OS), a podaci još nisu bili spremni za
analizu.
Rezultati za stopu objektivnog odgovora (ORR) sažeto su prikazani u
Tabeli 6.
Slika 3: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti
kod prethodno neliječenih ispitanika sa RCC prema Komisiji za nezavisni
radiološki pregled
+------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Vjerovatnoća | [] |
| preživljavanja | |
| bez progresije | |
| bolesti | |
+:================:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+
| | Mjeseci |
+------------------+---------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj pacijenata koji su pod rizikom: | |
+--------------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Cabometyx | 79 | 51 | 37 | 24 | 239 | 18 | 12 | 5 | 2 | 1 | 0 |
+--------------------------------+---------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Sunitinib | 78 | 36 | 21 | 12 | 202 | 5 | 3 | 2 | 1 | 0 | 0 |
+--------------------------------+---------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
Tabela 6: Rezultati efikasnosti kod prethodno neliječenih ispitanika sa
RCC (ITT populacija, studija CABOSUN)
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Cabometyx | Sunitinib |
| | | |
| | (N=79) | (N=78) |
+==========================+=========================+=========================+
| Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) prema IRC ^(a) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS (95% CI), | 8,6 (6,2; 14,0) | 5,3 (3,0; 8,2) |
| mjeseci | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR (95% CI); | 0,48 (0,32; 0,73) |
| stratifikovan ^(b,c) | |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| Dvostrana log-rank | p=0,0005 |
| p-vrijednost: | |
| stratifikovana ^(b) | |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) prema ispitivaču |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS (95% CI), | 8,3 (6,5; 12,4) | 5,4 (3,4; 8,2) |
| mjeseci | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR (95% CI); | 0,56 (0,37; 0,83) |
| stratifikovan ^(b,c) | |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| Dvostrana log-rank | p=0,0042 |
| p-vrijednost: | |
| stratifikovana ^(b) | |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje (OS) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS (95% CI), | 30,3 (14,6; NP) | 21,0 (16,3; 27,0) |
| mjeseci | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR (95% CI); | 0,74 (0,47; 1,14) |
| stratifikovan ^(b,c) | |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora n (%) prema IRC |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potpuni odgovor | 0 | 0 |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Parcijalni odgovor | 16 (20) | 7 (9) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ORR (samo parcijalni | 16 (20) | 7 (9) |
| odgovor) | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stabilna bolest | 43 (54) | 30 (38) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Progresivna bolest | 14 (18) | 23 (29) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora n (%) prema ispitivaču |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potpuni odgovor | 1 (1) | 0 |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Parcijalni odgovor | 25 (32) | 9 (12) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ORR (samo parcijalni | 26 (33) | 9 (12) |
| odgovor) | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stabilna bolest | 34 (43) | 29 (37) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Progresivna bolest | 14 (18) | 19 (24) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
^(a) u skladu sa EU cenzurom
^(b) Faktori stratifikacije prema IxRS (engl. Interactive Voice/Web
Response System - interaktivni sistem govornog/mrežnog odgovora)
obuhvataju IMDC kategorije rizika (srednji rizik, loš rizik i metastaze
na kostima (da, ne))
^(c) Procijenjeno na osnovu Cox-ovog modela proporcionalnog rizika
prilagođenog za faktore stratifikacije prema IxRS. Koeficijent rizika <1
ukazuje na preživljavanje bez progresije bolesti u korist kabozantiniba
Randomizovano ispitivanje faze 3 kabozantiniba u kombinaciji sa
nivolumabom u odnosu na sunitinib (CA2099ER)
Bezbjednost i efikasnost kabozantiniba u dnevnoj dozi od 40 mg oralno u
kombinaciji sa nivolumabom od 240 mg intravenski svake 2 nedjelje za
prvu liniju liječenja uznapredovalog/metastatskog RCC-a procjenjivani su
u fazi 3, randomizovanom, otvorenom studijom (CA2099ER). Ispitivanje je
obuhvatilo pacijente (18 godina i starije) sa uznapredovalim ili
metastatskim svijetloćelijskim RCC-om, funkcionalnim statusom prema
Karnofskom (KPS) > 70 %, a uključene su i mjerljive bolesti prema RECIST
(engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) 1.1 bez obzira na
njihov PD-L1 status ili IMDC rizičnu grupu. Ispitivanje je isključilo
pacijente sa autoimunom bolešću ili drugim medicinskim stanjima koja
zahtijevaju sistemsku imunosupresiju, pacijente koji su prethodno
liječeni anti-PD-1, anti PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ili anti-CTLA-4
antitijelom, pacijente sa slabo kontrolisanom hipertenzijom uprkos
antihipertenzivnoj terapiji, pacijente sa aktivnim metastazama u mozgu i
nekontrolisanom insuficijencijom nadbubrežne žlijezde. Pacijenti su bili
stratifikovani prema IMDC prognostičkom rezultatu, PD-L1 ekspresiji
tumora i regiji.
Ukupno 651 pacijent je randomizovan da prima oralno 40 mg kabozantiniba
jednom dnevno u kombinaciji sa 240 mg nivolumaba (n = 323) intravenozno
svake 2 nedjelje ili sunitinib (n = 328) 50 mg dnevno, oralno tokom 4
nedjelje, nakon čega slijedi 2 nedjelje odmora. Liječenje se nastavljalo
do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti uz primjenu
nivoalumaba do 24 mjeseca. Liječenje izvan početne progresije prema
RECIST-u verzija 1.1, procijenjeno od strane istraživača, bilo je
dozvoljeno ako je pacijent imao kliničku korist i ako je podnosio
ispitivani lijek, kako je utvrdio istraživač. Prva procjena tumora nakon
početka je izvršena nakon 12 nedjelja (± 7 dana) nakon randomizacije.
Naknadne procjene tumora sprovođene su na svakih 6 nedjelja (± 7 dana)
do 60. nedjelje, zatim svakih 12 nedjelja (± 14 dana) do radiografske
progresije, potvrđeno slijepim nezavisnim centralnim pregledom (engl.
Blinded Independent Central review, BICR). Primarna mjera ishoda
efikasnosti bila je PFS kako je utvrđeno BICR -om. Dodatne mjere
efikasnosti uključivale su OS i ORR kao ključne sekundarne krajnje
tačke.
Početne karakteristike su uglavnom bile uravnotežene između dvije grupe.
Medijana starosti je bila 61 godina (raspon: 28-90) sa 38,4% ≥ 65 godina
i 9,5% ≥ 75 godina. Većina pacijenata bili su muškarci (73,9%) i bijelci
(81,9%). Osam procenata pacijenata bili su Azijci, 23,2% i 76,5%
pacijenata imali su bazni KPS od 70 do 80%, odnosno 90 do 100%.
Distribucija pacijenata prema kategorijama rizika IMDC -a bila je 22,6%
povoljna, 57,6% srednja i 19,7% siromašna. Za tumorsku ekspresiju PD-L1,
72,5% pacijenata imalo je ekspresiju PD-L1 <1% ili neodređenu, a 24,9%
pacijenata je imalo ekspresiju PD-L1 ≥ 1%. 11,5% pacijenata imalo je
tumore sa sarkomatoidnim osobinama. Medijana trajanja liječenja iznosila
je 14,26 mjeseci (raspon: 0,2 - 27,3 mjeseca) kod pacijenata liječenih
kabozantinibom u kombinaciji sa nivolumabom i 9,23 mjeseca (raspon:
0,8 - 27,6 mjeseci) kod pacijenata liječenih sunitinibom.
Studija je pokazala statistički značajnu korist u PFS, OS i ORR za
pacijente randomizovane za primjenu kabozantiniba u kombinaciji sa
nivolumabom u poređenju sa sunitinibom.
Rezultati efikasnosti primarne analize (minimalno praćenje 10,6 mjeseci;
medijana praćenja 18,1 mjesec) prikazani su u Tabeli 7.
Tabela 7: Rezultati efikasnosti (CA2099ER)
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| | Nivolumab + | Sunitinib |
| | kabozantinib | (n = 328) |
| | (n = 323) | |
+=======================+========================+========================+
| Preživljavanje bez | | |
| progresije bolesti | | |
| (PFS) prema BICR-u | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Događaji | 144 (44,6%) | 191 (58,2%) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Odnos rizika^(a) | 0,51 |
+-----------------------+-------------------------------------------------+
| 95% CI | (0,41; 0,64) |
+-----------------------+-------------------------------------------------+
| p‑vrijednost^(b, c) | < 0,0001 |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Medijana (95% CI)^(d) | 16,59 (12,45; 24,94) | 8,31 (6,97; 9,69) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Ukupno preživljavanje | | |
| (OS) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Događaji | 67 (20,7%) | 99 (30,2%) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Odnos rizika^(a) | 0,60 |
+-----------------------+-------------------------------------------------+
| 98,89% CI | (0,40; 0,89) |
+-----------------------+-------------------------------------------------+
| p‑vrijednost^(b,c,e) | 0,0010 |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Medijana (95% CI) | N.E. | N.E. (22,6; N.E.) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Stopa (95% CI) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Nakon 6 mjeseci | 93,1 (89,7; 95,4) | 86,2 (81,9; 89,5) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Stopa objektivnog | 180 (55,7%) | 89 (27,1%) |
| odgovora (ORR) prema | | |
| BICR | | |
| | | |
| (CR + PR) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| (95% CI)^(f) | (50,1; 61,2) | (22,4; 32,3) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Razlika u ORR | 28,6 (21,7; 35,6) |
| (95% CI)^(g) | |
+-----------------------+-------------------------------------------------+
| p‑vrijednost^(h) | < 0,0001 |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Potpuni odgovor (CR) | 26 (8,0%) | 15 (4,6%) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Djelimičan odgovor | 154 (47,7%) | 74 (22,6%) |
| (PR) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Stabilna bolest (SD) | 104 (32,2%) | 138 (42,1%) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Medijana trajanja | | |
| odgovora^(d) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Mjeseci (raspon) | 20,17 (17,31; N.E.) | 11,47 (8,31; 18,43) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Medijana vremena do | | |
| prvog odgovora | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Mjeseci (raspon) | 2,83 (1,0‑19,4) | 4,17 (1,7‑12,3) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
^(a) Stratifikovani Cox-ov model proporcionalnih opasnosti. Odnos
opasnosti je nivolumab i kabozantinib u odnosu na sunitinib.
^(b) Dvostrane p-vrijednosti iz stratifikovanog redovnog test log-rank.
^(c) Log-rank test stratifikovan prema prognostičkom rezutatu za rizik
prema IMDC kriterijumima (0, 1-2, 3-6), tumorskoj ekspresiji PD-L1 (≥1%
naspram <1% ili neodređeno) i regionu (SAD/Kanada/zapadna
Evropa/Sjeverna Evropa, ostatak svijeta) kako je unijeto u IRT (engl.
Interactive Response Technology).
^(d) Zasnovano na procjeni prema Kaplan-Meier-u.
^(e) Granica za statističku značajnost p-vrijednost <0,0111.
^(f) CI zasnovan na Clopper-ovoj i Pearson-ovoj metodi.
^(g) Razlika u stopi objektivnog odgovora (nivolumab + kabozantinib -
sunitinib) prilagođena za stratume prema DerSimonian-u i Laird-u
^(h) Dvostrane p-vrijednosti iz Cochran-Mantel-Haenszel-ovog (CMH)
testa.
N.E. = ne može se procijeniti (engl. non- estimable)
Primarna analiza PFS-a uključivala je cenzuru za novo liječenje protiv
kancera (Tabela 7). Rezultati za PFS sa i bez cenzure za novo liječenje
protiv kancera bili su dosljedni.
Korist u pogledu PFS-a primijećena je kod grupe liječenih kabozantinibom
u kombinaciji sa nivolumabom u odnosu na grupu liječenu sunitinibom, bez
obzira na tumorsku ekspresiju PD L1. Medijana PFS-a kod tumorske
ekspresije PD L1 ≥ 1% iznosila je 13,08 mjeseci za kabozantinib u
kombinaciji sa nivolumabom i 4,67 mjeseci u grupi koja je primala
sunitinib (HR = 0,45; 95% CI: 0,29; 0,68). Kod tumorske ekspresije PD L1
< 1% medijana PFS-a iznosila je 19,84 mjeseca za kabozantinib u
kombinaciji sa nivolumabom i 9,26 mjeseci u grupi koja je primala
sunitinib (HR = 0,50; 95% CI: 0,38; 0,65).
Korist u pogledu PFS-a primijećena je kod grupe liječenih kabozantinibom
u kombinaciji sa nivolumabom u odnosu na sunitinib, bez obzira na
kategoriju rizika (IMDC). Medijana PFS-a u grupi sa povoljnim rizikom
nije dostignuta za kabozantinib u kombinaciji s nivolumabom i 12,81
mjesec je iznosila u grupi koja je primala sunitinib (HR = 0,60; 95% CI:
0,37; 0,98). Medijana PFS-a u grupi srednjeg rizika iznosila je 17,71
mjesec za kabozantinib u kombinaciji sa nivolumabom i 8,38 mjeseci u
grupi koja je primala sunitinib (HR = 0,54; 95 % CI: 0,41; 0,73).
Medijana PFS-a u grupi visokog rizika iznosila je 12,29 mjeseci za
kabozantinib u kombinaciji sa nivolumabom i 4,21 mjesec je iznosila u
grupi koja je primala sunitinib (HR = 0,36; 95 % CI: 0,23; 0,58).
Ažurirane PFS i OS analize izvršene su kada su svi pacijenti imali
minimalno praćenje od 16 mjeseci i medijana praćenja od 23,5 mjeseci
(vidjeti slike 4 i 5). Odnos opasnosti od PFS -a bio je 0,52 (95% CI:
0,43; 0,64). Odnos rizika za OS bio je 0,66 (95% CI: 0,50; 0,87).
Ažurirani podaci o efikasnosti (PFS i OS) u podgrupama za IMDC
kategorije rizika i nivoe izraženosti PD-L1 potvrdili su originalne
rezultate. Ažuriranom analizom postiže se medijana PFS -a za povoljnu
rizičnu grupu.
Slika 4: Kaplan-Meier-ova kriva PFS-a (CA2099ER)
+------------------+------------------------------------------------------------------+
| Vjerovatnoća | [] |
| preživljavanja | |
| bez progresije | |
| bolesti | |
+==================+==================================================================+
Preživljavanje bez progresije bolesti prema BICR-u (mjeseci)
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj ispitanika pod rizikom |
| |
| Nivolumab + kabozantinib |
+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+
| 323 | 280 | 236 | 201 | 166 | 145 | 102 | 56 | 26 | 5 | 2 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Sunitinib |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 328 | 230 | 160 | 122 | 87 | 61 | 37 | 17 | 7 | 2 | 1 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
[]Nivolumab + kabozantinib (događaji: 175/323), medijana i 95,0 % CI:
16,95 (12,58; 19,38)
[]Sunitinib (događaji: 206/328), medijana i 950 % CI: 8,31 (6,93; 9,69)
Slika 5: Kaplan-Meier-ova kriva OS-a (CA2099ER)
+------------------+-------------------------------------------------------------------+
| Vjerovatnoća | [] |
| preživljavanja | |
+==================+===================================================================+
Ukupno preživljavanje (mjeseci)
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj ispitanika pod rizikom |
| |
| Nivolumab + kabozantinib |
+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+
| 323 | 308 | 295 | 283 | 269 | 255 | 220 | 147 | 84 | 40 | 10 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Sunitinib |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 328 | 295 | 272 | 254 | 236 | 217 | 189 | 118 | 62 | 22 | 4 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
[]Nivolumab + kabozantinib (događaji: 86/323), medijana i 95 % CI: NE
[]Sunitinib (događaji: 116/328), medijana i 95 % CI:29,47 (28,35; NE)
Hepatocelularni karcinom
Kontrolisano ispitivanje kod pacijenata koji su primali sorafenib
(CELESTIAL)
Bezbjednost i efikasnost lijeka Cabometyx procijenjene su u
randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji faze 3
(CELESTIAL). Pacijenti (N=707) sa hepatocelularnim karcinomom koji ne
odgovaraju na kurativno liječenje i koji su prethodno liječeni
sorafenibom zbog uznapredovale bolesti randomizovani su (2:1) za
primanje kabozantiniba (N=470) ili placeba (N=237). Pacijenti su mogli
da prime jednu drugu prethodnu sistemsku terapiju za uznapredovalu
bolest uz sorafenib. Randomizacija je stratifikovana prema etiologiji
bolesti (HBV [s HCV-om ili bez], HCV [bez HBV-a] ili drugo), geografskim
područjem (Azija, drugi regioni) i prisustvu ekstrahepatalnog širenja
bolesti i/ili makrovaskularnih invazija (Da, Ne).
Primarni parametar praćenja ishoda efikasnosti bilo je ukupno
preživljavanje (OS). Sekundarni parametri praćenja ishoda efikasnosti
bili su preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i stopa objektivnog
odgovora (ORR), koje procjenjuje ispitivač prema kriterijumu RECIST 1.1.
Procjene tumora sprovođene su na svakih osam nedjelja. Ispitanici su
nastavili sa terapijom u okviru slijepe studije nakon radiološke
progresije bolesti dok su imali kliničke koristi ili do potrebe za
naknadnom sistemskom terapijom protiv karcinoma ili lokalnom terapijom
protiv karcinoma usmjerenom na jetru. Prelaz sa placeba na kabozantinib
nije bio dozvoljen za vrijeme zaslijepljene faze liječenja.
Početni demografski podaci i karakteristike bolesti bile su slične
između grupe koja je primala kabozantinib i grupe koja je primala
placebo i prikazane su u nastavku za svih 707 randomizovanih pacijenata:
Većina pacijenata (82%) bili su muškarci: medijana starosti bio je 64
godine. Većina pacijenata (56%) bili su bijelci, a 34% pacijenata
Azijci. ECOG funkcionalni status 0 imalo je 53% pacijenata, a 47% imalo
je ECOG funkcionalni status 1. Gotovo svi pacijenti (99 %) imali su
Child Pugh A, a 1 % Child Pugh B.
Etiologija za HCC uključivala je 38% virus hepatitisa B (HBV), 21% virus
hepatitisa C (HCV), 40% drugo (ni HBV niti HCV). Makroskopsku vaskularnu
invaziju i/ili širenje ekstrahepatičnog tumora imalo je 78%. Nivo
alfa-fetoproteina (AFP) ≥400 μg/L imalo je 41%. Lokoregionalnom
transarterijskom embolizacijom ili hemoinfuzijskim procedurama liječeno
je 44%. Radioterapiju prije liječenja kabozantinibom imalo je 37%.
Medijana trajanja liječenja sorafenibom iznosila je 5,32 mjeseca.
Sedamdeset dva procenta (72%) pacijenata prethodno je primilo jedan, a
28% njih dva režima sistemske terapije zbog uznapredovale bolesti.
Statistički značajno poboljšanje ukupnog preživljavanja dokazano je za
kabozantinib u poređenju sa placebom (Tabela 8 i slika 6).
Nalazi za PFS i ORR sažeto su navedeni u Tabeli 8.
Tabela br. 8: Rezultati efikasnosti za HCC (populacija pacijenata koja
treba da primi terapiju, CELESTIAL)
+--------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| | Cabometyx | Placebo |
| | | |
| | (N=470) | (N=237) |
+:=========================+:===================+:==================+:====================+
| Ukupno preživljavanje |
+--------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Medijana OS (95% CI), | 10,2 (9,1; 12,0) | 8,0 (6,8; 9,4) |
| mjeseci | | |
+--------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| HR (95% CI)^(1,2) | 0,76 (0,63; 0,92) |
+--------------------------+--------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost¹ | p=0,0049 |
+--------------------------+--------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS)³ |
+--------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Medijana PFS u mjesecima | 5,2 (4,0; 5,5) | 1,9 (1,9; 1,9) |
| (95% CI) | | |
+--------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| HR (95% CI)¹ | 0,44 (0,36; 0,52) |
+--------------------------+--------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost¹ | p<0,0001 |
+--------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Kaplan-Meier-ova | |
| „landmark“ procjena | |
| procenta ispitanika bez | |
| događaja poslije 3 | |
| mjeseca | |
+--------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| % (95% CI) | 67,0% (62,2%; | 33,3% (27,1%; 39,7%) |
| | 71,3%) | |
+--------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora n (%)³ |
+--------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Potpuni odgovori (CR) | 0 | 0 |
+--------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Djelimični odgovori (PR) | 18 (4) | 1 (0,4) |
+--------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| ORR (CR+PR) | 18 (4) | 1 (0,4) |
+--------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| p-vrijednost^(1,4) | p=0,0086 |
+--------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Stabilna bolest | 282 (60) | 78 (33) |
+--------------------------+----------------------------------------+---------------------+
| Progresivna bolest | 98 (21) | 131 (55) |
+--------------------------+----------------------------------------+---------------------+
¹ dvostrani, stratifikovani log-rank test sa etiologijom bolesti (HBV
[sa ili bez HCV-a], HCV [bez HBV-a] ili drugo), geografskim regionom
(Azija, drugi regioni) i prisustvom ekstrahepatalnog širenja bolesti
i/ili makrovaskularnih invazija (Da, Ne) kao faktori stratifikacije
(prema IVRS podacima)
² procijenjeno pomoću Cox-ovog modela proporcionalnog hazarda
³ kako je procijenio ispitivač prema kriterijumu RECIST 1.1
⁴ stratifikovani Cochran-Mantel-Haenszel-ov (CMH) test
Slika 6: Kaplan-Meier-ova kriva OS-a (CELESTIAL)
[]
Mjeseci
Cabometyx
Placebo
Vjerovatnoća preživljavanja
Broj pod rizikom:
Cabometyx
Placebo
Slika 7: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti
(CELESTIAL)
[]
Broj pod rizikom:
Cabometyx
Placebo
Cabometyx
Placebo
Mjeseci
Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti
Incidenca sistemske terapije protiv karcinoma isključujući zračenja i
lokalne sistemske, neprotokolarne terapije protiv karcinoma usmjerene na
jetru (NPACT) iznosila je 26% u grupi koja je primala kabozantinib i 33%
u grupi koja je primala placebo. Ispitanici koji su primali te terapije
morali su da prekinu liječenje. Eksplorativna analiza ukupnog
preživljavanja cenzurisana za upotrebu NPACT-a podržala je primarnu
analizu: HR, prilagođen za faktore stratifikacije (prema IxRS), iznosio
je 0,66 (95% CI: 0,52; 0,84; p-vrijednost = 0,0005 za stratifikovani
log-rank). Kaplan-Meier-ove procjene za medijanu trajanja ukupnog
preživljavanja iznosile su 11,1 mjesec u grupi koja je primala
kabozantinib u poređenju sa 6,9 mjeseci u grupi koja je primala placebo,
procijenjena razlika od 4,2 mjeseca u medijanama.
Kvalitet života (engl. quality of life, QoL) koji nije specifičan za
bolest procijenjen je pomoću instrumenta za mjerenje EuroQoL EQ-5D-5L.
Negativan efekat kabozantiniba u odnosu na placebo na rezultat indeksa
korisnosti EQ-5D primijećen je tokom prvih nekoliko nedjelja terapije.
Nakon tog perioda dostupni su samo ograničeni podaci o kvalitetu života.
Diferencirani karcinom štitaste žlijezde
Placebo-kontrolisana studija kod odraslih pacijenata koji su prethodno
primali sistemsku terapiju i koji su refraktorni ili ne ispunjavaju
uslove za liječenje radioaktivnim jodom (COSMIC-311)
Bezbjednost i efikasnost lijeka Cabometyx je procijenjena u COSMIC-311,
randomizovanom (2:1), dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom,
multicentričnom ispitivanju kod odraslih pacijenata sa lokalno
uznapredovalom ili metastatskom bolešću sa diferenciranim karcinomom
štitaste žlijezde koji je napredovao nakon dvije prethodne terapije
ciljane na VEGFR (uključujući, ali ne ograničavajući se na, lenvatinib
ili sorafenib) i bili su refraktorni ili nisu ispunjavali uslove za
liječenje radioaktivnim jodom. Pacijenti sa mjerljivom bolešću i
dokumentovanom radiografskom progresijom prema RECIST 1.1 prema
istraživaču, tokom ili nakon liječenja TKI ciljanim na VEGFR,
randomizovani su (N=258) da primaju kabozantinib 60 mg oralno jednom
dnevno (N=170) ili placebo (N= 88).
Randomizacija je stratifikovana na osnovu prethodnog prijema lenvatiniba
(da naspram ne) i starosti (≤ 65 godina naspram > 65 godina).
Pacijentima koji zadovoljavaju uslove randomiziranim na placebo
dozvoljeno je da pređu na kabozantinib nakon potvrde progresivne bolesti
od strane slijepe nezavisne komisije za radiološki pregled (engl.
blinded independent radiology review committee, BIRC). Ispitanici su
nastavili sa terapijom u okviru slijepe studije sve dok su imali
kliničku korist ili dok nije došlo do neprihvatljive toksičnosti.
Primarni parametri praćenja ishoda efikasnosti bili su preživljavanje
bez progresije bolesti (PFS) u ITT populaciji i stopa objektivnog
odgovora (ORR) kod prvih 100 randomiziranih pacijenata, kako je
procijenio BIRC prema RECIST 1.1. Procjene tumora su vršene svakih 8
nedjelja nakon randomizacije tokom prvih 12 mjeseci studije, zatim
svakih 12 nedjelja nakon toga. Ukupno preživljavanje (OS) je bio dodatni
parametar praćenja ishoda.
Primarna analiza PFS-a je obuhvatila 187 randomiziranih pacijenata, 125
na kabozantinib i 62 na placebo. Početne demografske i karakteristike
bolesti su generalno bile uravnotežene za obe grupe liječenja. Medijalna
starost je bila 66 godina (raspon od 32 do 85 godina), 51% je bilo ≥ 65
godina, 13% je bilo ≥ 75 godina. Većina pacijenata su bili bijelci
(70%), 18% pacijenata su bili Azijati i 55% su bile žene. Histološki,
55% je imalo potvrđenu dijagnozu papilarnog karcinoma štitaste žlijezde,
48% je imalo folikularni karcinom štitaste žlijezde, uključujući 17%
pacijenata sa karcinomom štitaste žlijezde Hurthle-ovih ćelija.
Metastaze su bile prisutne kod 95% pacijenata: pluća u 68%, limfni
čvorovi u 67%, kosti u 29%, pleura u 18% i jetra u 15%. Pet pacijenata
nije primalo prethodni RAI zbog neispunjavanja uslova, 63% je prethodno
primalo lenvatinib, 60% prethodno je primalo sorafenib, a 23% je primalo
i sorafenib i lenvatinib. Početni ECOG funkcionalni status bio je 0
(48%) ili 1 (52%).
Srednje trajanje liječenja bilo je 4,4 mjeseca u grupi koja je primala
kabozantinib i 2,3 mjeseca u grupi koja je primala placebo.
Rezultati primarne analize (sa graničnim datumom od 19. avgusta 2020. i
medijanom praćenja od 6,2 mjeseca za PFS) i ažurirane analize (sa
graničnim datumom od 8. februara 2021. i medijanom praćenja od 10,1
mjeseca za PFS) su predstavljeni u Tabeli 9. Ispitivanje nije pokazalo
statistički značajno poboljšanje ORR za pacijente randomizirane na
kabozantinib (n=67) u poređenju sa placebom (n=33): 15% naspram 0%.
Ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS (medijana
praćenja 6,2 mjeseca) za pacijente randomizirane na kabozantinib (n=125)
u poređenju sa placebom (n=62).
Urađena je ažurirana analiza PFS i OS (medijana praćenja 10,1 mjesec)
uključujući 258 randomiziranih pacijenata, 170 na kabozantinib i 88 na
placebo.
Analiza ukupnog preživljavanja imala je ometajuće faktore jer su
subjekti koji su primali placebo sa potvrđenom progresijom bolesti imali
mogućnost da pređu na kabozantinib.
Tabela 9: Rezultati efikasnosti iz studije COSMIC-311
+-----------------+-----------------------------+------------------------------------------+
| | Primarna analiza¹ (ITT) | Ažurirana analiza² (puni ITT) |
+=================+:============:+:============:+:==========:+:============:+:============:+
| | Cabometyx | Placebo | Cabometyx | Placebo |
| | (n=125) | (n=62) | (n=170) | (n=88) |
+-----------------+--------------+--------------+---------------------------+--------------+
| Preživljavaje | | | | |
| bez | | | | |
| napredovanja | | | | |
| bolesti* | | | | |
+-----------------+--------------+--------------+------------+--------------+--------------+
| Broj događaja, | 31 (25) | 43 (69) | 62 (36) | 69 (78) |
| (%) | | | | |
+-----------------+--------------+---------------------------+--------------+--------------+
| Progresivna | 25 (20) | 41 (66) | 50 (29) | 65 (74) |
| bolest | | | | |
+-----------------+--------------+---------------------------+--------------+--------------+
| Smrt | 6 (4,8) | 2 (3,2) | 12 (7,1) | 4 (4,5) |
+-----------------+--------------+---------------------------+--------------+--------------+
| Medijana PFS u | N.E. (5,7; | 1,9 (1,8; 3,6) | 11,0 (7,4; | 1,9 (1,9; |
| mjesecima (96% | N.E.) | | 13,8) | 3,7) |
| CI) | | | | |
+-----------------+--------------+---------------------------+--------------+--------------+
| Odnos rizika | 0,22 (0,13; 0,36) | 0,22 (0,15; 0,32) |
| (96% CI)³ | | |
+-----------------+------------------------------------------+-----------------------------+
| p‑vrijednost⁴ | < 0,0001 | |
+-----------------+------------------------------------------+--------------+--------------+
| Ukupno | | | |
| preživljavanje | | | |
+-----------------+--------------+---------------------------+--------------+--------------+
| Događaji, n (%) | 17 (14) | 14 (23) | 37 (22) | 21 (24) |
+-----------------+--------------+---------------------------+--------------+--------------+
| Odnos rizika³ | 0,54 (0,27; 1,11) | 0,76 (0,45; 1,31) |
| (95% CI) | | |
+-----------------+------------------------------------------+-----------------------------+
| | Primarna analiza¹ |
+-----------------+-----------------------------+------------------------------------------+
| Stopa | | |
| objektivnog | | |
| odgovora (ORR)⁵ | | |
+-----------------+-----------------------------+------------------------------------------+
| | Cabometyx | Placebo |
| | (n=67) | (n=33) |
+-----------------+-----------------------------+------------------------------------------+
| Ukupni odgovor, | 10 (15) | 0 (0) |
| (%) | | |
+-----------------+-----------------------------+------------------------------------------+
| Potpuni | 0 | 0 |
| odgovor | | |
+-----------------+-----------------------------+------------------------------------------+
| Djelimični | 10 (15) | 0 |
| odgovor | | |
+-----------------+-----------------------------+------------------------------------------+
| Stabilna | 46 (69) | 14 (42) |
| bolest | | |
+-----------------+-----------------------------+------------------------------------------+
| Progresivna | 4 (6) | 18 (55) |
| bolest | | |
+-----------------+-----------------------------+------------------------------------------+
* Primarna analiza PFS-a uključivala je cenzuru za novo liječenje protiv
karcinoma. Rezultati za PFS sa i bez cenzure za novo liječenje protiv
karcinoma bili su dosljedni.
CI, interval pouzdanosti; N.E. = ne može se procijeniti (engl. non-
estimable)
¹ Krajnji datum primarne analize je 19. avgust 2020.
² Krajnji datum sekundarne analize je 08. februar 2021.
³ Procijenjeno korišćenjem modela Cox-ovog proporcionalnog rizika.
⁴ Log-rank test stratificiran primanjem prethodnog liječenja
lenvatinibom (da naspram ne) i starosti (≤ 65 godina naspram > 65
godina) kao faktorima stratifikacije (prema IXRS podacima).
⁵ Na osnovu prvih 100 pacijenata uključenih u studiju sa medijanom
praćenja od 8,9 mjeseci, n=67 u cabometyx grupi i n=33 u placebo grupi.
Poboljšanje ORR-a nije bilo statistički značajno.
Slika 8: Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti u
ispitivanju COSMIC-311 (ažurirana analiza [krajnji datum: 08. februar
2021.], N=258)
[]
Mjeseci
Broj pod rizikom:
Cabometyx
Placebo
Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije
Cabometyx
Placebo
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
nekih ispitivanja lijeka Cabometyx u jednoj ili više podgrupa
pedijatrijske populacije za terapiju solidnih malignih tumora (vidjeti
dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
ADVL 1211
Studiju faze 1 (ADVL1211) kabozantiniba kod pedijatrijskih pacijenata sa
solidnim tumorima sprovela je Dječija onkološka grupa (engl. Children
Oncology Group, COG). Pacijenti koji zadovoljavaju uslove za ispitivanje
su imali ≥2 godine i ≤18 godina. Ova studija je uključivala pacijente sa
3 nivoa doze: 30 mg/m², 40 mg/m² i 55 mg/m², jednom dnevno po
kontinuiranom rasporedu doziranja (nedjeljno doziranje prema površini
tijela i zaokruženo na najbližih 20 mg). Kabozantinib je doziran na
osnovu površine tijela (engl. Body surface area, BSA) prema nomogramu
doziranja.
Cilj je bio da se definišu limiti toksičnosti koji ograničavaju dozu
(enlg. dose limiting toxicities, DLT), da se odredi preporučena doza
faze 2 (engl. recommended phase 2 dose, RP2D), da se dobiju preliminarni
podaci o farmakokinetici kod djece i da se istraži efikasnost kod
solidnih tumora. Bio je uključen 41 pacijent, od kojih je 36 bilo moguće
u potpunosti procijeniti. Pacijenti su imali različite solidne tumore:
MTC (n=5), osteosarkom (n=2), EVS (n=4), rabdomiosarkom (RMS) (n=2),
drugi sarkom mekih tkiva (STS) (n=4 ), Wilms-ov tumor (WT) (n=2),
hepatoblastom (n=2), HCC (n=2), RCC (n=3), tumori centralnog nervnog
sistema (CNS) (n=9) i drugi ( n=6).
Od 36 ispitanika u populaciji koja se može procijeniti, četiri
ispitanika (11,1%) su imala najbolji ukupan odgovor na PR, a osam
ispitanika (22,2%) je imalo SD (u trajanju od najmanje 6 ciklusa). Od 12
ispitanika sa PR ili SD većim ili jednakim 6 ciklusa, 10 ispitanika je
bilo u grupama koje su primale kabozantinib od 40 mg/m² ili 55 mg/m²
(sedam i tri, redom).
Na osnovu centralnog pregleda, djelimični odgovori su primijećeni kod
2/5 pacijenata sa MTC, jednog pacijenta sa Wilms-ovim tumorom i jednog
pacijenta sa sarkomom svijetlih ćelija.
ADVL 1622
Studija ADVL1622 je procijenjivala aktivnost kabozantiniba u odabranim
pedijatrijskim solidnim tumorima. Ovo multicentrično, otvoreno
dvostepeno ispitivanje faze 2 uključivalo je sljedeće stratume solidnog
tumora: stratume ne-osteosarkoma (uključujući Ewing-ov sarkom,
rabdomiosarkom (RMS), nerabdomiosarkomske sarkome mekog tkiva (NRTS) i
Wilms-ov tumor), stratum osteoresarkoma i stratume rijetkih solidnih
tumora (uključujući medularni karcinom štitaste žlijezde (MTC), karcinom
bubrežnih ćelija (RCC), hepatocelularni karcinom (HCC), hepatoblastom,
adrenokortikalni karcinom i druge solidne tumore). Kabozantinib je
primijenjivan oralno jednom dnevno prema kontinuiranom rasporedu
doziranja od 28-dnevnih ciklusa u dozi od 40 mg/m²/dan (kumulativna
nedjeljna doza od 280 mg/m² korišćenjem doznog nomograma). Ispitanici su
bili ≥2 i ≤30 godina starosti u vrijeme ulaska u studiju za sve stratume
osim gornje starosne granice od ≤18 godina za MTC, RCC i HCC.
Za stratume ne-osteosarkoma i rijetkih tumora primarna mjera ishoda je
bila stopa objektivnog odgovora (ORR). Za stratum osteosarkoma, korišćen
je dvostepeni dizajn koji je uključivao dvostruke mjere ishoda
objektivnog odgovora (CR + PR) na osnovu kriterijuma za procjenu
odgovora kod solidnih tumora (RECIST) verzije 1.1 i uspjeha liječenja
definisanog SD-om za ≥4 mjeseca. Procijenjena je farmakokinetika
kabozantiniba kod pedijatrijskih ispitanika i adolescenata (vidjeti dio
5.2).
Sažetak rezultata efikasnosti
Na zaključni datum prikupljanja podataka (30. jun 2021), 108/109
ispitanika je primilo najmanje jednu dozu kabozantiniba. Svaka
statistička kohorta u stratumu ne-osteosarkoma uključivala je 13
ispitanika. Nijesu primijećeni odgovori u ovim statističkim kohortama.
Stratum osteosarkoma obuhvatao je ukupno 29 ispitanika, uključujući 17
djece (uzrasta od 9 do 17 godina) i 12 odraslih (uzrasta od 18 do 22
godine).
U stratumu osteosarkoma, svi subjekti su prethodno primili sistemsku
terapiju. Uočen je PR kod jedne odrasle osobe i jednog djeteta. Stopa
kontrole bolesti (engl. Disease Control Rate, DCR) bila je 34,5% (95%
CI: 17,9, 54,3).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene kabozantiniba, vršne koncentracije kabozantiniba u
plazmi postižu se za 3 do 4 sata nakon uzimanja doze. Profili zavisnosti
koncentracije u plazmi od vremena pokazuju drugu vršnu vrijednost
apsorpcije otprilike 24 sata nakon primjene, što ukazuje na mogućnost da
kabozantinib podliježe enterohepatičkoj cirkulaciji.
Ponavljanje dnevne doze kabozantiniba od 140 mg tokom 19 dana
rezultiralo je otprilike četvorostruko do petorostruko većom srednjom
vrijednosti akumulacije kabozantiniba (na osnovu PIK) u poređenju sa
primjenom jedne doze; stanje dinamičke ravnoteže postignuto je otprilike
15. dana.
Obrok sa visokim sadržajem masti umjereno je povećao C_(max) i PIK
vrijednosti (41%, odnosno 57%) u odnosu na stanje gladovanja kod zdravih
dobrovoljaca koji su primili jednu peroralnu dozu kabozantiniba od 140
mg. Ne postoje podaci o tačnom uticaju hrane uzete 1 sat poslije
primjene kabozantiniba.
Nije bilo moguće dokazati bioekvivalentnost između oblika kapsule i
tablete kabozantiniba nakon primjene jedne doze od 140 mg kod zdravih
ispitanika. Uočen je porast C_(max) za 19% prilikom primjene tableta u
poređenju sa primjenom kapsula. Uočena je razlika u PIK između tableta
kabozantiniba i kapsula kabozantiniba manja od 10%.
Distribucija
Kabozantinib se in vitro u velikom procentu vezuje za proteine u
ljudskoj plazmi (≥ 99,7%). Na osnovu populacionog farmakokinetičkog (PK)
modela, volumen distribucije centralnog kompartmana je procijenjen na
212 L.
Biotransformacija
Kabozantinib se metabolizovao in vivo. Četiri metabolita bila su
prisutna u plazmi pri izloženosti (PIK) većoj od 10% u odnosu na aktivnu
supstancu, a to su: XL184-N-oksid, XL184 produkt razgradnje amida, XL184
monohidroksi-sulfat i 6-dezmetilsulfat produkta razgradnje amida. Dva
nekonjugovana metabolita (XL184-N-oksid i XL184 produkt razgradnje
amida), koji posjeduju <1% potentnosti kabozantiniba za inhibiciju
ciljne kinaze, predstavlja <10% ukupne izloženosti plazme lijeku.
Kabozantinib je supstrat za metabolizam putem CYP3A4 in vitro; budući da
je neutralizujuće antitijelo na CYP3A4 inhibiralo stvaranje metabolita
XL184 N-oksida za >80% pri inkubaciji sa mikrozomima ljudske jetre (HLM)
katalizovanoj NADPH; za razliku od toga, neutralizujuća antitela na
CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1 nisu imala
efekat na stvaranje metabolita kabozantiniba. Neutralizujuće antitelo na
CYP2C9 pokazalo je minimalni efekat na stvaranje metabolita
kabozantiniba (tj. smanjenje <20%).
Eliminacija
Prema populacionoj PK analizi kabozantiniba korišćenjem podataka
prikupljenih od 1883 pacijenta i 140 zdravih dobrovoljaca nakon oralne
primjene doza od 20 mg do 140 mg, terminalno poluvrijeme eliminacije
kabozantiniba u plazmi iznosi približno 110 sati. Srednja vrijednost
klirensa (CL/F) u stanju dinamičke ravnoteže procijenjena je na 2,48
l/h. U okviru perioda prikupljanja od 48 dana, nakon primjene jedne doze
¹⁴C-kabozantiniba kod zdravih dobrovoljaca, otprilike 81% od ukupno
primjenjene radioaktivnosti je izlučeno, od čega 54% fecesom i 27%
urinom.
Farmakokinetika kod posebnih populacija pacijenata
Oštećenje funkcije bubrega
U studiji koja je obuhvatila pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega
bila je primijenjena doza od 60 mg kabozantiniba, odnosi geometrijskih
srednjih vrijednosti dobijenih metodom najmanjih kvadrata za ukupni
kabozantinib u plazmi, C_(max) i PIK_(0-inf) bili su 19% i 30% viši za
ispitanike sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (90% CI za C_(max)
91,60% do 155,51%; PIK_(0-inf) 98,79% do 171,26%) i 2% i 6-7% viši (90%
CI za C_(max) 78,64% do 133,52%; PIK_(0-inf) 79,61% do 140,11%) za
ispitanike sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa
ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Geometrijska srednja
vrijednost za nevezani kabozantinib u plazmi PIK_(0-inf) bila je 0,2%
viša za ispitanike sa blagim oštećenjem bubrega (90% CI 55,9% do 180%) i
17% viša (90% CI 65,1% do 209,7%) za ispitanike sa umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom
bubrega. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega nisu
ispitivani.
Oštećenje funkcije jetre
Na osnovu integrisane populacione farmakokinetičke analize kabozantiniba
kod zdravih ispitanika i pacijenata oboljelih od kancera (uključujući
HCC) nije primijećena klinički značajna razlika u srednjoj izloženosti
između ispitanika sa normalnom funkcijom jetre (n=1425) i blago
oštećenom funkcijom jetre (n=558). Postoje ograničeni podaci kod
ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (n=15) prema
kriterijumima Nacionalnog Instituta za Kancer – radne grupe za
disfunkciju organa (engl. National Cancer Institute – Organ Dysfunction
working Group, NCI-ODWG). Farmakokinetika kabozantiniba nije
procijenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Rasa
Populaciona PK analiza nije otkrila klinički značajne razlike u PK
kabozantiniba na osnovu rase.
Pedijatrijska populacija
Podaci dobijeni simulacijom sprovedenom s populacijskim
farmakokinetičkim modelom razvijenim kod zdravih ispitanika kao i kod
odraslih pacijenata sa različitim tipovima maligniteta pokazuju da kod
adolescenata u dobi od 12 godina i starijih, doza od 40 mg kabozantiniba
jednom dnevno za pacijente težine < 40 kg ili doza od 60 mg jednom
dnevno za pacijente težine ≥ 40 kg rezultuje izloženošću u plazmi
sličnoj onoj koja se postiže kod odraslih liječenih sa 60 mg
kabozantiniba jednom dnevno (vidjeti dio 4.2).
U dvije kliničke studije koje je sprovela Dječija onkološka grupa (engl.
Children Oncology Group, COG) kod pedijatrijskih pacijenata sa solidnim
tumorima (ADVL1211 i ADVL1622), kabozantinib je doziran na osnovu
površine tijela (BSA) prema nomogramu doziranja, korišćenjem dostupnih
tableta od 20 mg i 60 mg namijenjenih odraslima. Među 55 pacijenata,
medijalna starost je bila 13 godina (raspon: 4 do 18 godina).
Populaciona PK analiza je napravljena korišćenjem PK podataka
prikupljenih u obe studije. Framakokinetika kabozantiniba je adekvatno
opisana dvokompartmanskim modelom sa procesima eliminacije i apsorpcije
prvog reda. Nije bilo dokaza da starost, pol, etnička pripadnost i tip
tumora utiču na farmakokinetiku kabozantiniba kod djece i adolescenata.
Utvrđeno je da je samo tjelesna površina (BSA) značajan predskazivač PK
kabozantiniba. Zavisnost od doze nije primijećena u razvijenom modelu za
tri testirana nivoa doze (30, 40 i 55 mg/m²). Izloženost kod djece i
adolescenata nakon primjene doze od 40 mg/m² na bazi BSA su slične
izloženosti kod odraslih kojima je primijenjena fiksna doza od 60 mg
jednom dnevno.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Neželjene reakcije koje nisu primijećene u kliničkim ispitivanjima, ali
su uočene kod životinja pri nivoima izloženosti sličnima nivoima
kliničke izloženosti kod ljudi i sa mogućom važnošću za kliničku
primjenu, bile su sljedeće:
U studijama toksičnosti ponovljenih doza kod pacova i pasa u trajanju do
6 mjeseci, ciljni organi za toksičnost bili su gastrointestinalni trakt,
koštana srž, limfno tkivo, bubreg i nadbubrežno tkivo i tkivo
reproduktivnog trakta. Nivo na kom nisu uočena neželjena dejstva (NOAEL)
za ove nalaze bio je manji od nivoa kliničke izloženosti kod ljudi pri
predviđenoj terapijskoj dozi.
Kabozantinib nije pokazao mutageni ili klastogeni potencijal u
standardnom skupu testova genotoksičnosti. Kancerogeni potencijal
kabozantiniba procijenjen je kod dvije vrste: rasH2 transgenih miševa i
Sprague-Dawley pacova. U dvogodišnjoj studiji kancerogenosti kod pacova,
neoplastični nalazi povezani sa kabozantinibom sastojali su se od
povećane incidencije benignog feohromocitoma, samog ili u kombinaciji sa
malignim feohromocitomom / kompleksnim malignim feohromocitomom srži
nadbubrežne žlijezde kod oba pola kod izloženosti koje su znatno niže od
predviđene izloženosti kod ljudi. Klinički značaj neoplastičnih lezija
primijećenih kod pacova nije poznat, ali je vjerovatno mali.
Kabozantinib se nije pokazao kancerogenim na rasH2 modelu miševa pri
nešto višoj izloženosti nego što je predviđena terapijska izloženost kod
ljudi.
Studije plodnosti kod pacova pokazale su smanjenu plodnost kod mužjaka i
ženki. Pored toga, primijećena je hipospermatogeneza kod mužjaka pasa
pri nivoima izloženosti koji su manji od nivoa kliničke izloženosti kod
ljudi pri primjeni predviđene terapijske doze.
Sprovedene su studije embriofetalnog razvoja kod pacova i kunića.
Kabozantinib je kod pacova prouzrokovao postimplantacioni gubitak
embriona, fetalni edem, rascep nepca/usne, aplaziju kože i savijen ili
rudimentarni rep. Kod kunića, kabozantinib je prouzrokovao promjene u
mekom tkivu fetusa (smanjena veličina slezine, smanjenje ili gubitak
srednjeg režnja pluća) i povećanu incidencu ukupnih malformacija kod
fetusa. NOAEL nivoi za embriofetalnu toksičnost i teratogene nalaze bili
su manji od nivoa kliničke izloženosti kod ljudi prilikom primjene
predviđene terapijske doze.
Kod mladih pacova (koji su uporedivi sa pedijatrijskom populacijom
starosti >2 godine) kod kojih je primijenjen kabozantinib došlo je do
povećanja parametara leukocita, smanjenja hematopoeze,
pubescentnog/nezrelog ženskog reproduktivnog sistema (bez odloženog
vaginalnog otvaranja), abnormalnosti zuba, smanjenog mineralnog sadržaja
i gustine kostiju, pigmentacije jetre i limfocitne hiperplazije limfnih
čvorova. Promjene na materici/jajnicima i smanjena hematopoeza pokazale
su se prolaznim, dok su efekti na parametre kostiju i pigmentaciju jetre
bili dugoročni. Studije na mladim pacovima (koji su uporedivi sa
pedijatrijskom populacijom starosti <2 godine) pokazale su slične nalaze
povezane sa liječenjem, sa dodatnim nalazima u muškom reproduktivnom
sistemu (degeneracija i/ili atrofija sjemenih kanalića u testisima,
smanjena luminalna sperma u epididimisu), i pokazalo se da su
osjetljiviji na toksičnost povezanu sa kabozantinibom pri uporedivim
nivoima doza.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
Celuloza, mikrokristalna
Laktoza, bezvodna
Hidroksipropilceluloza
Kroskarmeloza natrijum
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
Film omotač
Opadry Yellow
Hipromeloza 2910
Titan dioksid (E171)
Triacetin
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa polipropilenskim sigurnosnim
zatvaračem za djecu, tri kanistra sa desikantom (silika-gel) i
poliestarskom zavojnicom. Boca sadrži 30 film tableta. Spoljašnje
pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 HDPE boca sa
30 film tableta i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Cabometyx, 20 mg, film tableta, boca, plastična, 30 film tableta:
2030/25/464 – 3712
Cabometyx, 40 mg, film tableta, boca, plastična, 30 film tableta:
2030/25/465 – 3711
Cabometyx, 60 mg, film tableta, boca, plastična, 30 film tableta:
2030/25/466 – 3713
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
30.01.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025, godine