Bulnexo uputstvo za upotrebu
САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
§ ∆ Bulnexo 2 mg + 0.5 mg сублингвална таблета
ИНН: бупренорфин, налоксон
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Једна сублингвална таблета садржи 2 mg бупренорфина (у облику
бупренорфин хидрохлорида) и 0.5 mg налоксона (у облику налоксон
хидрохлорид дихидрата).
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:
Једна сублингвална таблета садржи 27.34 mg лактозе (у облику лактозе,
монохидрат).
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Сублингвална таблета.
Bulnexo 2 mg + 0.5 mg сублингвалне таблете су округле, биконвексне,
необложене таблете, бијеле до скоро бијеле боје, са утиснутом ознаком
„N2“ са једне стране и логом стрелице „↑“ са друге стране.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Супституциона терапија код зависности од опиоида у склопу медицинског,
социјалног и психолошког третмана. Сврха налоксона, као компоненте
лијека је да спријечи интравенску злоупотребу овог лијека. Лијек Bulnexo
је индикован за примјену код одраслих и адолесцената старијих од 15
година који су пристали да се лијече од зависности.
4.2. Дозирање и начин примјене
Лијечење се мора одвијати под надзором љекара са искуством у лијечењу
зависности од опиоида.
Мјере опреза које треба предузети прије увођења
Прије започињања лијечења, мора се утврдити који је тип опиоидне
зависности (тј. дуго- или кратко-дјелујућим опиоидима), вријеме посљедње
употребе опиоида и степен опиоидне зависности.
Да би се избјегла нагла појава симптома обуставе, бупренорфин, налоксон
или сам бупренорфин требало би увести само када се јаве објективни и
јасни симптоми обуставе (приказани, на примјер, резултатом који указује
на благо до умјерено повлачење на валидираној клиничкој скали обуставе
опиоида (енгл. Clinical Opioid Withdrawal Scale, COWS).
- Пацијенти зависни од хероина или кратко-дјелујућих опиоида, прву дозу
бупренорфина, налоксона морају да узму када се појаве симптоми обуставе,
али не раније од 6 сати након што је пацијент посљедњи пут користио
опиоиде.
- За пацијенте који су на терапији метадоном, дозу метадона морају
смањити на максимално 30 mg/дан прије почетка терапије комбинацијом
бупренорфин/налоксон. Дуго полувријеме елиминације метадона треба узети
у обзир приликом започињања терапије бупренорфином, налоксоном. Прву
дозу комбинације бупренорфин/налоксон треба узимати тек када се појаве
знаци обуставе, али не раније од 24 сата након што је пацијент посљедњи
пут користио метадон. Бупренорфин може да испровоцира симптоме обуставе
код пацијената који су зависни од метадона.
Дозирање
Почетак (увођење) терапије
Препоручена почетна доза код одраслих и адолесцената старијих од 15
година је 4 mg/1 mg (двије таблете лијека Bulnexo 2 mg + 0.5 mg), и та
се доза може поновити до максималне дозе од 12 mg /3 mg првог дана да би
се минимизирали прекомјерни симптоми повлачења и одржао пацијент на
терапији.
Током увођења терапије, препоручује се свакодневно контролисање дозирања
лијека како би се осигурало правилно сублингвално постављање дозе и
посматрање одговора пацијента на терапију, као показатељ ефикасности
дозе титрације према клиничком дејству.
Стабилизација дозе и терапија одржавања
Након увођења терапије првог дана, пацијент титрацијом мора бити брзо
стабилизован на одговарајућу дозу одржавања како би се постигла доза
која ће пацијента задржати на терапији и супримирати ефекте повлачења од
опиода у складу са поновном процјеном клиничког и психолошког стања
пацијента. Максимална дневна доза бупренорфина не смије бити већа од 24
mg.
Током терапије одржавања, можда ће бити неопходно периодично враћати
пацијенту нову дозу одржавања као одговор на променљиве потребе
пацијента.
Дозирање рјеђе од једном дневно
Након постизања задовољавајуће стабилизације, учесталост дозирања лијека
Bulnexo може бити смањена до дозирања сваког другог дана у двоструко
појединачно титрираној дневној дози. На примјер, пацијенту који је
стабилизован дневном дозом од 8 mg/2 mg, може се дати 16 mg/4 mg сваки
други дан, без примјене лијека у међувремену. Код неких пацијената,
након постизања задовољавајуће стабилизације, учесталост дозирања лијека
Bulnexo може се смањити на 3 пута недјељно (на примјер, понедјељком,
сриједом и петком). Доза која се даје понедјељком и сриједом треба да
буде двоструко виша од појединачно титриране дневне дозе, а доза петком
треба да буде три пута виша од појединачно титриране дневне дозе, без
узимања дозе у међувремену. Међутим, укупна дневна доза не смије да буде
већа од 24 mg. Пацијентима којима је потребна титрирана дневна доза > 8
mg /дан, овакав режим дозирања можда неће бити одговарајући.
Обуставa лијека од стране љекара
Након што је постигнута задовољавајућа стабилизација, уз сагласност
пацијента, доза се може постепено смањивати до ниже дозе одржавања; у
неким повољним случајевима лијечење може бити и прекинуто.
Доступност сублингвалне таблете у јачини од 2 mg + 0.5 mg омогућава
постепено смањивање дозе. За пацијенте којима је потребна нижа доза
бупренорфина, могу се користити сублингвалне таблете бупренорфина од 0.4
mg.
Пацијенте треба пратити након обуставе лијека од стране љекара због
могућности појаве рецидива.
Замјена бупренорфин и бупренорфин/налоксон
Када се дају сублингвално, бупренорфин/налоксон и бупренорфин имају
сличне клиничке ефекте и међусобно су замјенљиви, међутим, прије него
што пређете са бупренорфина/налоксона на бупренорфин, љекар који
прописује ову промјену мора да се договори са пацијентом о овој
промјени, а пацијент мора бити под надзором у случају да постоји потреба
за поновним подешавањем дозе.
Замјена сублингвалне таблете и филма (када је примјењиво)
Приликом преласка са Bulnexo сублингвалних таблета на
бупренорфин/налоксон филм, пацијенти морају почети са дозом једнакој
дози претходно примијењеног лијека. Међутим, прелазак са једног облика
лијека на други може захтијевати прилагођавање дозе. Због потенцијално
веће релативне биорасположивости филма бупренорфин/налоксон у поређењу
са сублингвалним таблетама бупренорфин/налоксон, пацијенте који прелазе
са сублингвалних таблета на филм треба пратити због могућег предозирања.
Они који прелазе са филмских таблета на сублингвалне таблете треба
пратити због могућег повлачења или других показатеља прениске дозе. У
клиничким испитивањима није се показало да је фармакокинетика филма
бупренорфин/налоксон досљедно слична јачини одговарајуће дозе
сублингвалних таблета бупренорфин/налоксон, нити комбинацијама
(погледати дио 5.2). Ако се пређе са бупренорфин/налоксон филма на
сублингвалне таблете бупренорфин/налоксон, пацијента треба пратити у
случају да постоји потреба за поновним прилагођавањем дозе. Не
препоручује се комбинација различитих формулација или наизмјенично
коришћење лијека у облику филма и сублингвалне таблете.
Посебне популације
Старије особе
Безбједност и ефикасност бупренорфина, налоксона код пацијената старијих
од 65 година нијесу утврђене.
Није могуће дати препоруку о дозирању.
Оштећење функције јетре
Како фармакокинетика бупренорфина, налоксона може бити измијењена код
пацијената са оштећењем функције јетре, препоручују се ниже почетне дозе
и пажљива титрација дозе код пацијената са благим до умјереним оштећењем
функције јетре. Бупренорфин, налоксон је контраиндикован код пацијената
са тешким оштећењем функције јетре (погледати дјелове 4.3 и 5.2).
Оштећење функције бубрега
Промјена дозе бупренорфина, налоксона није потребна код пацијената са
оштећењем функције бубрега. Препоручује се опрез код дозирања пацијената
са тешким оштећењем бубрега (клиренс креатинина <30 ml/мин) (погледати
дјелове 4.4 и 5.2).
Педијатријска популација
Безбједност и ефикасност бупренорфина, налоксона код дјеце млађе од 15
година нијесу утврђене. Нема доступних података о примјени код ове
популације.
Начин примјене
Љекари морају упозорити пацијенте да је сублингвални пут примјене једини
ефикасан и безбједан начин примјене овог лијека (погледати дио 4.4).
Таблету треба ставити под језик док се потпуно не растопи. Пацијенти не
треба да гутају или да конзумирају храну или пиће док се таблета потпуно
не растопи.
Ако се доза састоји од више таблета лијека Bulnexo различитих јачина,
таблете се могу узимати све истовремено или у два подијељена дијела;
други дио треба узети одмах након што се први дио растопи.
4.3. Контраиндикације
Преосјетљивост на активне супстанце или на било коју од помоћних
супстанци лијека, наведених у дијелу 6.1.
Тешка респираторна инсуфицијенција.
Тешко оштећење функције јетре.
Акутни алкохолизам или делиријум тременс.
Истовремена примјена опиоидних антагониста (налтрексон, налмефен) за
лијечење алкохолне или опиоидне зависности.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Погрешна употреба, злоупотреба и употреба лијека у незаконите сврхе
Бупренорфин се може погрешно употријебити или злоупотријебити на сличан
начин као и други опиоиди, законити или забрањени. Неки ризици погрешне
употребе и злоупотребе укључују предозирање, ширење крвљу преносивих
вирусних или локализованих и системских инфекција, респираторну
депресију и оштећење функције јетре. Погрешна употреба бупренорфина од
стране неког другог осим пацијента којем је бупренорфин намијењен,
представља додатни ризик појаве нових зависника од дрога који користе
бупренорфин као примарно средство зависности, и може се десити и ако
пацијент лијек користи за забрањену употребу или ако се лијек не заштити
од крађе.
Субоптимална терапија бупренорфином/налоксоном може довести до погрешне
употребе од стране пацијента, доводећи до предозирања или прекида
лијечења. Пацијент који је субдозиран бупренорфином, налоксоном може
наставити да реагује на неконтролисане симптоме обуставе тако да се сам
лијечи опиоидима, алкохолом или другим седативима-хипнотицима, као што
су бензодиазепини.
Да би се смањио ризик погрешне употребе, злоупотребе и употребе лијека у
сврхе за које није намијењен, потребно је да се предузму одговарајуће
мјере опреза приликом прописивања и издавања бупренорфина, као што је
избјегавање прописивања вишеструких количина лијека на почетку лијечења,
као и клиничко праћење пацијента које одговара пацијентовим потребама.
Комбиновање бупренорфина са налоксоном у лијеку Bulnexo има за циљ да
спријечи погрешну употребу и злоупотребу бупренорфина. Очекује се да ће
интравенска или интраназална злоупотреба лијека Bulnexo бити мања од
самог бупренорфина, с обзиром на то да налоксон у лијеку Bulnexo може
изазвати симптоме обуставе код зависника од хероина, метадона или других
опиоидних агониста.
Поремећаји дисања повезани са спавањем
Опиоиди могу изазвати поремећаје дисања повезане са спавањем, укључујући
централну апнеју у сну (енгл. central sleep apnoea - CSA) и хипоксемију
повезану са спавањем. Употреба опиоида повећава ризик од CSA зависно од
дозе. Код пацијената који имају CSA, треба размотрити смањење укупне
дозе опиоида.
Респираторна депресија
Пријављени су бројни случајеви смрти усљед респираторне депресије,
нарочито када је бупренорфин коришћен у комбинацији са бензодиазепинима
(погледати дио 4.5) или када се бупренорфин није користио у складу са
прописаним упутством. Смртни случајеви су такође пријављени заједно са
истовременом примјеном бупренорфина и других депресора, као што су
алкохол или други опиоиди. Ако се бупренорфин примјењује код неких особа
које нијесу зависне од неопиоидне супстанце и нијесу развиле толеранцију
на дејства опиоида, може доћи до по живот опасне респираторне депресије.
Овај лијек треба пажљиво примјењивати код пацијената са астмом или
респираторном инсуфицијенцијом (нпр. хронична опструктивна болест плућа,
плућно срце, смањен капацитет плућа, хипоксија, хиперкапнија, већ
постојећа респираторна депресија или кифосколиоза (закривљеност кичме
која доводи до потенцијално отежаног дисања)).
Бупренорфин, налоксон може код дјеце и особа које нијесу зависне,
приликом случајног или намјерног гутања изазвати тешку, по живот опасну,
респираторну депресију. Пацијенти морају бити упозорени да безбједно
чувају паковање лијека, да не отварају паковање лијека унапријед, да га
чувају ван домашаја дјеце и других чланова домаћинства, и да не узимају
овај лијек пред дјецом. У случају случајног гутања или сумње на гутање,
потребно је одмах потражити хитну медицинску помоћ.
ЦНС депресија
Бупренорфин, налоксон могу узроковати поспаност, нарочито ако се узму
заједно са алкохолом или депресорима централног нервног система (као што
су бензодиазепини, транквилизатори, седативи или хипнотици) (погледати
дјелове 4.5 и 4.7).
Ризик од истовремене употребе седатива као што су бензодиазепини или
слични љекови
Истовремена употреба бупренорфина/налоксона са седативима као што су
бензодиазепини или слични љекови може довести до седације, респираторне
депресије, коме и смрти. Због постојања ових ризика, истовремено
прописивање са овим седативним љековима резервисано је за пацијенте код
којих друга терапија није могућа. Уколико је донијета одлука да се
пропише бупренорфин/налоксон истовремено са седативним љековима, треба
прописати најмању ефикасну дозу седатива и дужина трајања терапије треба
да буде што је могуће краћа. Пацијента треба пажљиво пратити због
знакова и симптома респираторне депресије и седације. У овом случају,
строго је препоручено да се пацијент и његов старатељ информишу и да
буду свјесни о постојању ових симптома (погледати дио 4.5).
Серотонински синдром
Истовремена употреба лијека Bulnexo са другим серотонегичним љековима,
као што су: МАО инхибитори, селективни инхибитори преузимања серотонина
(SSRI), инхибитори преузимања серотонина и норепинефрина (SNRI) или
трициклични антидепресиви, може да доведе до појаве серотонинског
синдрома, стање које је потенцијално животно угрожавајуће (погледати дио
4.5). Уколико је истовремено лијечење са другим серотонергичким љековима
клинички оправдано, савјетује се пажљиво праћење пацијента, посебно
током започињања лијечења и повећања дозе.
Симптоми серотонинског синдрома могу обухватити: измјене менталног
статуса, нестабилност аутономног нервног система, неуромусклуларне
абнормалности, и/или гастроинтестиналне симптоме. Ако се сумња на
серотононски синдром, треба размотрити смањење дозе или прекид лијечења
у зависности од тежине симптома.
Зависност
Бупренорфин је парцијални агонист μ (mi)-опиоидних рецептора, а хронична
примјена доводи до зависности опиоидног типа. Студије на животињама, као
и клиничко искуство, показале су да бупренорфин може изазвати зависност,
али на нижем степену него потпуни агониста, нпр. морфијум.
Не препоручује се нагли прекид терапије, јер може довести до синдрома
обуставе примјене лијека, који може имати одложени почетак.
Хепатитис и хепатични догађаји
Случајеви акутног оштећења функције јетре пријављени су код зависника од
опиоида како у клиничким студијама, тако и у пријављеним нежељеним
реакцијама након стављања лијека у промет. Спектар поремећаја се кретао
у распону од пролазних асимтоматских повишених вриједности ензима јетре
до пријава појединачних случајева хепатичне инсуфицијенције, хепатичне
некрозе, хепатореналног синдрома, хепатичне енцефалопатије и смрти. У
многим случајевима, присуство постојећег митохондријалног оштећења
(генетска болест, поремећаји ензима јетре, инфекције вирусом хепатитиса
Б или хепатитиса Ц, злоупотреба алкохола, анорексија, истовремена
употреба других потенцијално хепатотоксичних љекова) и актуелна
интравенска употреба дрога могу бити узрок или могу допринијети оштећењу
јетре. Ови основни фактори морају се узети у обзир прије прописивања
бупренорфина, налоксона и током самог лијечења.
Када се сумња на хепатични догађај, потребна су даља биолошка и
етиолошка испитивања. У зависности од налаза, може се прекинути давање
лијека, али уз опрез, тако да се спријечи настанак симптома обуставе и
повратак на употребу нелегалних дрога. Ако се лијечење настави, треба
пажљиво пратити функцију јетре.
Изазивање синдрома обуставе од опиоида
При започињању терапије бупренорфином, налоксоном, љекар мора бити
свјестан дјелимичног агонистичког профила бупренорфина и да може
изазвати симптоме обуставе од лијека код пацијената зависних од опиоида,
посебно ако се примјењује раније од 6 сати од посљедње употребе хероина
или неког другог краткодјелујућег опиоида, или ако се примјењује мање од
24 сата након посљедње дозе метадона. Пацијенте треба јасно пратити
током периода преласка са бупренорфина или метадона у бупренорфин,
налоксон, јер су пријављени симптоми обуставе. Да би се избјегли смптоми
нагле обуставе, започињање терапије комбинацијом бупренорфина, налоксона
треба предузети када су видљиви објективни знаци обуставе (погледати дио
4.2).
Симптоми обуставе могу такође бити повезани са субоптималним дозирањем.
Оштећење функције јетре
Ефекти оштећења функције јетре на фармакокинетику бупренорфина и
налоксона процијењени су у постмаркетиншком истраживању. И бупренорфин и
налоксон се интензивно метаболишу у јетри и њихове измјерене
концентрације у плазми биле су веће код пацијената са умјереним и тешким
оштећењем функције јетре у поређењу са здравим испитаницимa. Пацијенте
треба пратити због знакова и симптома обуставе опиоида, токсичности или
предозирања узрокованих повећаним концентрацијама налоксона и/или
бупренорфина.
Прије почетка терапије, препоручују се основне анализе функције јетре и
утврђивање статуса вирусног хепатитиса. Код пацијената који су позитивни
на вирусни хепатитис, истовремено користе и друге љекове (погледати дио
4.5) и/или код којих је већ присутна дисфункција јетре, постоји већи
ризик убрзаног оштећења функције јетре. Препоручује се редовно праћење
функције јетре (погледати дио 4.4).
Бупренорфин/налоксон треба користити опрезно код пацијената са умјереним
оштећењем функције јетре (погледати дјелове 4.3 и 5.2). Код пацијената
са тешком инсуфицијенцијом јетре, употреба бупренорфина, налоксона је
контраиндикована.
Оштећење функције бубрега
Елиминација путем бубрега може се продужити, јер се 30% примијењене дозе
елиминише путем бубрега. Метаболити бупренорфина се акумулирају код
пацијената са инсуфицијенцијом бубрега. Препоручује се опрез при
дозирању код пацијената са тешким оштећењем функције бубрега (клиренс
креатинина <30 ml/мин) (погледати дјелове 4.2 и 5.2).
CYP 3А4 инхибитори
Љекови који инхибирају ензим CYP 3А4 могу довести до повећане
концентрације бупренорфина, због чега може бити потребно смањење дозе
бупренорфина, налоксона. Пацијентима који су већ били на терапији CYP
3А4 инхибиторима, требало би пажљиво титрирати дозу бупренорфина,
налоксона, јер смањена доза може бити довољна код ових пацијената
(погледати дио 4.5).
Ефекти групе љекова
Опиоиди могу узроковати ортостатску хипотензију код амбулантних
пацијената.
Опиоиди могу повећати притисак цереброспиналне течности, што може
узроковати епилептичне нападе, тако да опиоиде треба користити опрезно
код пацијената са повредом главе, интракранијалним лезијама, у другим
околностима у којима може бити повећан цереброспинални притисак, или код
пацијената са појавом епилептичних напада у анамнези.
Опиоиде треба користити опрезно код пацијената са хипотензијом,
хипертрофијом простате или стенозом уретре.
Миоза изазвана опиоидима, промјене у нивоу свијести или промјене у
перцепцији бола као симптоми болести, могу ометати процјену пацијента
или маскирати дијагнозу или клинички ток пратеће болести.
Опиоиде треба користити опрезно код пацијената са микседемом,
хипотиреодизмом или адренокортикалном инсуфицијенцијом (нпр. Адисонова
болест).
Показано је да опиоиди повећавају интрахоледохални притисак и треба их
опрезно користити код пацијената са дисфункцијом билијарног тракта.
Опиоиде треба примјењивати са опрезом код старијих или изнемоглих
пацијената.
На основу искуства са морфијумом, истовремена употреба инхибитора
моноаминооксидазе (МАОИ) може довести до претјераног дејства опиоида
(погледати дио 4.5).
Педијатријска популација
Употреба код адолесцената (узраста од 15 до <18 година)
Због недостатка података код адолесцената (узраста од 15 до <18 година),
пацијенте у овој старосној групи треба пажљиво пратити током лијечења.
Помоћне супстанце
Лијек Bulnexo садржи лактозу. Пацијенти са ријетким насљедним обољењем
интолеранције на галактозу, недостатком Lapp лактазе или
глукозно-галактозном малапсорпцијом, не смију користити овај лијек.
Овај лијек садржи мање од 1 mmol натријума (23 mg) по таблети, тј.
суштински је без натријума.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Бупренофин /налоксон не би требало узимати заједно са:
- алкохолним пићима или љековима који садрже алкохол, јер алкохол
појачава седативни ефекат бупренорфина (погледати дио 4.7).
Лијек Bulnexo треба пажљиво користити када се примјењује са:
- седативима као што су бензодиазепини или слични љекови: Истовремена
употреба опиоида са седативима као што су бензодиазепини или слични
љекови повећава ризик од седације, респираторне депресије, коме и смрти
због адитивног депресорног утицаја на ЦНС. Дозу и трајање истовремене
употребе седативних љекова треба ограничити (погледати дио 4.4).
Пацијенте треба упозорити да је изузетно опасно самостално примијенити
непрописане бензодиазепине током терапије овим лијеком, а такође их
треба упозорити да је истовремена употреба бензодиазепина са овим
лијеком дозвољена искључиво само према упутству љекара (погледати дио
4.4);
- габапентиноидима (габапентин и прегабалин), јер истовремена употреба
може довести до респираторне депресије, хипотензије, дубоке седације,
коме или смрти (погледати дио 4.4);
- осталим депресорима централног нервног система, другим опиоидним
дериватима (нпр. метадон, аналгетици и антитусици), одређеним
антидепресивима, седативним антагонистима H₁-рецептора, барбитуратима,
анксиолитицима, осим бензодиазепина, неуролептицима, клонидином и
сродним супстанцама: ове комбинације повећавају депресију централног
нервног система. Смањен ниво пажње може бити опасан при управљању
возилима и руковању машинама;
- надаље, одговарајућа аналгезија може бити тешко постигнута када се
пуни опиоидни агонист примјењује код пацијената који примају
бупренорфин, налоксон. Због тога постоји могућност предозирања пуним
агонистом, нарочито када се покушава превладати утицај парцијалног
агониста бупренорфина или када се нивои бупренорфина у плазми смањују;
- серотонергичним љековима попут МАО инхибитори, селективни инхибитори
преузимања серотонина (SSRI), инхибитори преузимања серотонина и
норепинефрина (SNRI) или трициклични антидепресиви, јер је повећан ризик
од појаве серотонинског синдрома, потенцијално животно угрожавајућег
стања (погледати дио 4.4);
- налтрексон и налмефен су опиоидни антагонисти који могу блокирати
фармаколошке ефекте бупренорфина. Истовремена примјена током лијечења
бупренорфином, налоксоном је контраиндикована због потенцијално опасне
интеракције која може довести до изненадне појаве дуготрајних и
интензивних симптома обуставе од опиоида (погледати дио 4.3);
- инхибитори CYP3А4: испитивање интеракција бупренорфина са
кетоконазолом (снажан инхибитор CYP3А4) довело је до повећања
вриједности C_(max) и ПИК-a (површина испод криве) бупренорфина
(приближно за 50% и за 70%, респективно) и, у мањој мјери,
норбупренорфина. Пацијенте који примају лијек Bulnexo треба пажљиво
пратити, а можда ће код њих бити потребно смањење дозе уколико се лијек
даје у комбинацији са јаким инхибиторима CYP3А4 (нпр. са инхибиторима
протеазе као што су ритонавир, нелфинавир или индинавир, или азолним
антимикотицима као што су кетоконазол или итраконазол, макролидни
антибиотици);
- CYP3А4 индуктори: истовремена употреба индуктора CYP3А4 са
бупренорфином може смањити концентрације бупренорфина у плазми, што
потенцијално доводи до субоптималног лијечења опиоидне зависности
бупренорфином. Препоручује се да се пацијенти који примају бупренорфин,
налоксон пажљиво прате уколико су истовремено примијењени и индуктори
ензима (нпр. фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, рифампицин). У складу
са тим, може бити потребно прилагодити дозу бупренорфина или индуктора
CYP3А4;
- на основу искуства са морфијумом, истовремена употреба инхибитора
моноаминооксидазе (МАОИ) може изазвати пojaчање дејства опиоида.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Трудноћа
Нема података или су подаци о примјени бупренорфина/налоксона код
трудница ограничени. Студије на животињама показале су репродуктивну
токсичност (погледати дио 5.3). Потенцијални ризик за људе није познат.
На крају трудноће, бупренорфин може изазвати респираторну депресију код
новорођенчета чак и након кратког периода примјене. Дуготрајна примјена
бупренорфина током посљедњег триместра трудноће може довести до синдрома
обуставе код новорођенчади (нпр. хипертонија, неонатални тремор,
неонатална агитација, миоклонус или конвулзије). Синдром се обично
појављује неколико сати до неколико дана након рођења.
Због дугог полувремена елиминације бупренорфина, на крају трудноће би
требало размотрити могућност праћења неонаталног развоја током неколико
дана, како би се спријечио ризик појаве респираторне депресије или
синдрома обуставе код новорођенчади.
Осим тога, љекар треба да процијени употребу бупренорфина, налоксона
током трудноће. Бупренорфин, налоксон треба користити током трудноће
само ако потенцијална корист превазилази потенцијални ризик за фетус.
Дојење
Није познато да ли се налоксон излучује у млијеко мајке. Бупренорфин и
његови метаболити се излучују у мајчино млијеко. Код пацова је утврђено
да бупренорфин инхибира лактацију. Према томе, дојење треба прекинути
током терапије лијеком Bulnexo.
Плодност
Студије на животињама показале су смањење фертилитета код високих доза
(системска изложеност >2.4 пута од изложености људи при максимално
препорученој дози бупренорфина од 24 mg, на основу вриједности ПИК)
(погледати дио 5.3.).
4.7. Утицај на способности управљања возилима и руковање машинама
Бупренорфин, налоксон мало до умјерено утичу на способност управљања
возилима и руковања машинама када се примјењују код опиоидно зависних
пацијената. Овај лијек може изазвати поспаност, вртоглавицу или
поремећај способности размишљања, нарочито на почетку лијечења и
прилагођавања дозе. Ако се узима заједно са алкохолом или депресорима
централног нервног система, утицај ће вјероватно бити израженији
(погледати дјелове 4.4 и 4.5).
Пацијенте треба упозорити да комбинација бупренорфин, налоксон може
штетно утицати на њихову способност управљања возилима и руковање
машинама.
4.8. Нежељена дејства
Сажетак сигурносног профила
Најчешће пријављена нежељена дејства у вези са лијечењем пријављена
током клиничких испитивања била су констипација и симптоми који су
најчешће повезани са обуставом примјене лијека (тј. несаница, главобоља,
мучнина, хиперхидроза и бол). Озбиљним су сматране неке пријаве
епилептичних напада, повраћања, дијареје и повишених вриједности
резултата тестова функције јетре.
Табеларни приказ нежељених дејстава
Сљедећа нежељена дејства, наведена у Табели 1 пријављена су током
кључних клиничких испитивања у којима је 342 од 472 пацијената (72.5%)
пријавило нежељена дејства и нежељена дејства пријављена током
постмаркетиншког праћења.
Учесталост могућих нежељених дејстава наведених у наставку је дефинисана
коришћењем сљедеће конвенције: веома често (≥1/10), често (≥1/100 до <
1/10), повремено (≥1/1000 до < 1/100), непознато (не може се процијенити
на основу доступних података).
Табела 1. Нежељена дејства у вези са лијечењем пријављена током
клиничких испитивања и постмаркетиншког искуства за комбинацију
бупренорфин, налоксон
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Класа система | Веома често | Често | Повремено | Непознато |
| органа | | | | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Инфекције и | | Инфлуенца | Инфекција | |
| инфестације | | | | |
| | | Инфекција | мокраћних путева | |
| | | | | |
| | | Фарингитис | Вагинална | |
| | | | | |
| | | Ринитис | инфекција | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Поремећаји крви и | | | Анемија | |
| лимфног система | | | | |
| | | | Леукоцитоза | |
| | | | | |
| | | | Леукопенија | |
| | | | | |
| | | | Лимфаденопатија | |
| | | | | |
| | | | Тромбоцитопенија | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Поремећаји имуног | | | Преосјетљивост | Анафилактички |
| система | | | | шок |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Поремећаји | | | Смањени апетит | |
| метаболизма и | | | | |
| исхране | | | Хипергликемија | |
| | | | | |
| | | | Хиперлипидемија | |
| | | | | |
| | | | Хипогликемија | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Психијатријски | Несаница | Анксиозност | Неуобичајени | Халуцинације |
| поремећаји | | | | |
| | | Депресија | снови | |
| | | | | |
| | | Смањени либидо | Агитација | |
| | | | | |
| | | Нервоза | Апатија | |
| | | | | |
| | | Неуобичајено | Деперсонализација | |
| | | | | |
| | | размишљање | Зависност од | |
| | | | лијека | |
| | | | | |
| | | | Еуфорично | |
| | | | | |
| | | | расположење | |
| | | | | |
| | | | Хостилност | |
| | | | (непријатељско | |
| | | | понашање) | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Поремећаји нервног | Главобоља | Мигрена | Амнезија | Хепатична |
| система | | | | |
| | | Вртоглавица | Хиперкинезија | енцефалопатија |
| | | | | |
| | | Хипертонија | Конвулзије | Синкопа |
| | | | | |
| | | Парестезије | Поремећај говора | |
| | | | | |
| | | Сомноленца | Тремор | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Поремећаји ока | | Амблиопија | Коњунктивитис | |
| | | | | |
| | | Поремећај | Миоза | |
| | | сузења | | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Поремећаји уха и | | | | Вертиго |
| лабиринта | | | | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Кардиолошки | | | Ангина пекторис | |
| поремећаји | | | | |
| | | | Брадикардија | |
| | | | | |
| | | | Инфаркт миокарда | |
| | | | | |
| | | | Палпитације | |
| | | | | |
| | | | Тахикардија | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Васкуларни | | Хипертензија | Хипотензија | Ортостатска |
| поремећаји | | | | хипотензија |
| | | Вазодилатација | | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Респираторни, | | Кашаљ | Астма | Бронхоспазам |
| торакални и | | | | |
| медијастинални | | | Диспнеја | Респираторна |
| поремећаји | | | | депресија |
| | | | Зијевање | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Гастроинтестинални | Констипација | Абдоминални | Улцерације у | Дентални |
| поремећаји | | бол | устима | каријес |
| | Наузеја | | | |
| | | Дијареја | Промјена боје | |
| | | | језика | |
| | | Диспепсија | | |
| | | | | |
| | | Флатуленција | | |
| | | | | |
| | | Повраћање | | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Хепатобилијарни | | | | Хепатитис |
| поремећаји | | | | |
| | | | | Акутни |
| | | | | хепатитис |
| | | | | |
| | | | | Жутица |
| | | | | |
| | | | | Хепатична |
| | | | | некроза |
| | | | | |
| | | | | Хепаторенални |
| | | | | синдром |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Поремећаји коже и | Хиперхидроза | Пруритус | Акне | Ангиоедем |
| поткожног ткива | | | | |
| | | Осип | Алопеција | |
| | | | | |
| | | Уртикарија | Ексфолијативни | |
| | | | | |
| | | | дерматитис | |
| | | | | |
| | | | Сува кожа | |
| | | | | |
| | | | Израслина на кожи | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Поремећаји | | Бол у леђима | Артритис | |
| мишићно-коштаног | | | | |
| система и везивног | | Артралгија | | |
| ткива | | | | |
| | | Спазми мишића | | |
| | | | | |
| | | Миалгија | | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Поремећаји бубрега | | Абнормалности | Албуминурија | |
| и уринарног | | урина | | |
| система | | | Дизурија | |
| | | | | |
| | | | Хематурија | |
| | | | | |
| | | | Нефролитијаза | |
| | | | | |
| | | | Ретенција урина | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Поремећаји | | Еректилна | Аменореја | |
| репродуктивног | | дисфункција | | |
| система и дојки | | | Поремећај | |
| | | | | |
| | | | ејакулације | |
| | | | | |
| | | | Менорагија | |
| | | | | |
| | | | Метрорагија | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Општи поремећаји и | Синдром | Астенија | Хипотермија | Неонатални |
| реакције на мјесту | обуставе | | | синдром |
| примјене | | Бол у грудима | | обуставе |
| | | | | |
| | | Дрхтавица | | |
| | | | | |
| | | Пирексија | | |
| | | | | |
| | | Малаксалост | | |
| | | | | |
| | | Бол | | |
| | | | | |
| | | Периферни едем | | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Испитивања | | Промјењени | Повишене | Повишене |
| | | налази | | вриједности |
| | | | вриједности | трансаминаза |
| | | тестова | | |
| | | функције | креатинина у крви | |
| | | | | |
| | | јетре | | |
| | | | | |
| | | Смањена | | |
| | | тјелесна | | |
| | | | | |
| | | маса | | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Повреде, тровања и | | Повреда | Топлотни удар | |
| процедуралне | | | | |
| компликације | | | | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
Опис одабраних нежељених дејстава
У случајевима интравенозне злоупотребе лијека, нека нежељена дејства су
повезана са чином злоупотребе, а не са лијеком и укључивале су локалне
реакције, понекад септичке (апсцес, целулитис) и потенцијално озбиљан
акутни хепатитис и друге инфекције као што су пнеумонија, ендокардитис
(поледати дио 4.4).
Код пацијената који имају изразиту зависност од лијека, иницијална
примјена бупренорфина може довести до синдрома обуставе лијека сличног
оном узрокованим примјеном налоксона (погледати дјелове 4.2 и 4.4).
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
фаx:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.mе
nezeljenadejstva@cinmed.mе
путем ИС здравствене заштите
QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:
[]
4.9. Предозирање
Симптоми
Респираторна депресија као резултат депресије централног нервног система
је примарни симптом који захтијева интервенцију у случају предозирања,
јер може довести до респираторног застоја и смрти. Знаци предозирања
могу такође укључивати сомноленцију, амблиoпију, миозу, хипотензију,
мучнину, повраћање и/или поремећаје говора.
Терапија
Потребно је примијенити опште супортивне мјере, укључујући строго
праћење респираторног и срчаног статуса пацијента. Требало би спровести
симптоматско лијечење респираторне депресије и стандардне мјере
интензивне његе. Потребно је осигурати проходност дисајних путева као и
помоћну и контролисану вентилацију. Пацијента треба пренијети на
одјељење у оквиру кога је доступна комплетна опрема за реанимацију.
Ако пацијент повраћа, мора се водити рачуна да се спријечи аспирација
повраћеног садржаја.
Препоручује се употреба опиоидног антагониста (тј. налоксона) упркос
умјереном дејству који тај антагонист може имати у отклањању
респираторних симптома изазваних предозирањем бупренорфином у поређењу
са његовим дејством на потпуног опиоидног агониста.
Ако се користи налоксон, потребно је узети у обзир дуго трајање
дјеловања бупренорфина приликом одређивања дужине терапије и медицинског
надзора потребног за отклањање утицаја предозирања. Налоксон се може
елиминисати брже од бупренорфина, што омогућава повратак претходно
контролисаних симптома предозирања бупренорфином, тако да може бити
потребна континуирана инфузија. Ако инфузија није могућа, можда ће бити
потребно поновљено дозирање налоксона. Даљу интравенску брзину инфузије
требало би титрирати према одговору пацијента.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: Остали љекови који дјелују на нервни систем,
љекови који се употребљавају у опиоидној зависности
АТЦ код: N07BC51
Механизам дејства
Бупренорфин је опиоидни парцијални агонист/антагонист који се везује за
μ (mi) и κ (kappa) опиоидне рецепторе у мозгу. Његова активност у
терапији опиоидног одржавања приписује се његовом спором реверзибилном
везивању за μ-опиоидне рецепторе, што током дужег периода може смањити
потребу зависних пацијената за опиоидима.
Током студија клиничке фармакологије, примијећени су опиоидни
агонистички „ефекти плафона“ (енгл. ceiling effects) код особа које су
зависне од опиоида.
Налоксон је антагонист μ-опиоидних рецептора. Када се примјењује орално
или сублингвално у уобичајеним дозама код пацијената у фази обуставе
(повлачења) опиоида, налоксон показује мали или никакав фармаколошки
ефекат због тога што се скоро потпуно метаболише путем метаболизма првог
пролаза кроз јетру. Међутим, када се примјењује интравенски код особа
које су зависне од опиоида, присуство налоксона у лијеку Bulnexo даје
значајне ефекте опиоидног антагониста и обуставе од опиоида, чиме се
спрјечава интравенска злоупотреба.
Клиничка ефикасност и безбједност
Подаци о ефикасности и безбједности бупренорфина, налоксона првенствено
су добијени из једногодишњег клиничког испитивања, које укључује
4-недјељно рандомизовано двоструко слијепо упоређивање комбинације
бупренорфин/налоксон, бупренорфина и плацеба праћено 48-недјељном
студијом о безбједности комбинације бупренорфин/налоксон. У овом
испитивању, 326 особа зависника од хероина било је насумично
рандомизованo: на 16 mg бупренорфина, налоксона на дан, 16 mg
бупренорфина на дан или плацебо. Код испитаника који су рандомизовани у
једну од двије групе које су примале активну терапију, дозирање је
започето са 8 mg бупренорфина првог дана, а другог дана испитаници су
добили 16 mg (двије таблете од 8 mg) бупренорфина. Трећег дана, они који
су рандомизовани у групу да примају бупренорфин, налоксон су пребачени
на комбиновану таблету. Испитаници су се свакодневно јављали на клинику
(од понедјељка до петка) ради процјене дозирања и ефикасности лијечења.
Потребне дозе за викенд, издаване су им за узимање код куће. Прво
примарно истраживање у испитивању је било да се процијени ефикасност
бупренорфина и комбинације бупренорфина/налоксона појединачно у односу
на плацебо. Проценат узорака урина, прикупљаних три пута недјељно који
су били негативни на опиоиде који нијесу били у испитивању, био је
статистички већи за бупренорфин, налоксон у односу на плацебо (p
<0.0001), и за бупренорфин у односу на плацебо (p <0.0001).
У двоструко слијепом, двоструко плацебом контролисаном испитивању у
паралелним групама, које пореди етанолни раствор бупренорфина наспрам
активном контролом пуног агониста, 162 испитаника је рандомизовано да
прими сублингвално 8 mg/дан етанолног раствора бупренорфина (доза која
је приближно упоредива са дозом од 12 mg/дан бупренорфина, налоксона),
или двије релативно ниске дозе активне контроле, од којих је једна била
довољно ниска да служи као алтернатива плацебу током 3 до 10 дана фазе
индукције, 16 недјеља фазе одржавања и 7 недјеља фазе детоксикације. До
трећег дана, бупренорфин је титриран до дозе одржавања; дозе активних
контрола титрирале су се постепено. На основу броја испитаника који су
остали на лијечењу и процента узорака урина прикупљаних три пута
недјељно који су били негативни на опиоиде, а који нијесу били у
испитивању, бупренорфин је био ефикаснији од ниско-дозне контроле у
задржавању хероинских зависника на лијечењу и на смањењу њихове употребе
опиода за вријеме лијечења. Ефикасност бупренорфина у дози од 8 mg/дан,
била је слична оној умјерене активне контролне дозе, али еквиваленција
није доказана.
5.2. Фармакокинетички подаци
+:-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Бупренорфин |
| |
| Ресорпција |
| |
| Када се узима орално, бупренорфин пролази кроз метаболизам првог пролаза кроз јетру са N-деалкилацијом и глукурокоњугацијом у танком цријеву и јетри. Употреба |
| овог лијека оралним путем је зато неодговарајућа. |
| |
| Максимална концентрација у плазми се постиже 90 минута након сублингвалне примјене. Концентрације бупренорфина у плазми су се повећале сублингвалном примјеном |
| бупренорфина, налоксона. И вриједности C_(max) и ПИК бупренорфина су се повећали са повећањем дозе (у распону од 4 до 16 mg), иако повећање није било |
| пропорционално дози, него мање. |
| |
| Табела 2. Средње вриједности фармакокинетичких параметара бупренорфина |
| |
| +------------------+-----------------+-----------------+:----------------:+ |
| | Фармакокинетички | бупренорфин, | бупренорфин, | бупренорфин, | |
| | параметар | налоксон 4 mg | налоксон 8 mg | налоксон 16 mg | |
| +------------------+-----------------+-----------------+------------------+ |
| | C_(max) ng/ml | 1.84 (39) | 3.0 (51) | 5.95 (38) | |
| +------------------+-----------------+-----------------+------------------+ |
| | ПИК₀₋₄₈ | 12.52 (35) | 20.22 (43) | 34.89 (33) | |
| | | | | | |
| | час ng/ml | | | | |
| +------------------+-----------------+-----------------+------------------+ |
| |
| Табела 3. Промјене фармакокинетичких параметара током сублингвалне или букалне примјене бупренорфин/налоксон филма у поређењу са сублингвалним таблетама |
| бупренорфин/налоксон |
| |
| +----------+-------------------+------------------+------------------+----------------+-------------------+------------------+------------------+----------------+ |
| | Дозирање | Фармако-кинетички | Повећање бупренорфина | Фармако-кинетички | Повећање налоксона | |
| | | параметар | | параметар | | |
| | | +------------------+------------------+----------------+ +------------------+------------------+----------------+ |
| | | | Поређење | Поређење | Поређење | | Поређење | Поређење | Поређење | |
| | | | сублингв. филм и | букалног филма и | букалног филма | | сублинг. филма и | букалног филма и | букалног филма | |
| | | | сублингв.таблете | сублингв.таблете | и | | сублингв.таблете | сублингв.таблете | и | |
| | | | | | сублингв.филма | | | | сублингв.филма | |
| +----------+-------------------+------------------+------------------+----------------+-------------------+------------------+------------------+----------------+ |
| | 1 × 2 | C_(max) | 22 % | 25 % | - | C_(max) | - | - | - | |
| | mg/0.5 | | | | | | | | | |
| | mg | | | | | | | | | |
| | +-------------------+------------------+------------------+----------------+-------------------+------------------+------------------+----------------+ |
| | | ПИК _(0-last) | - | 19 % | - | ПИК _(0-last) | - | - | - | |
| +----------+-------------------+------------------+------------------+----------------+-------------------+------------------+------------------+----------------+ |
| | 2 × 2 | C_(max) | - | 21 % | 21 % | C_(max) | - | 17 % | 21 % | |
| | mg/0.5 | | | | | | | | | |
| | mg | | | | | | | | | |
| | +-------------------+------------------+------------------+----------------+-------------------+------------------+------------------+----------------+ |
| | | ПИК _(0-last) | - | 23 % | 16 % | ПИК _(0-last) | - | 22 % | 24 % | |
| +----------+-------------------+------------------+------------------+----------------+-------------------+------------------+------------------+----------------+ |
| | 1 × 8 | C_(max) | 28 % | 34 % | - | C_(max) | 41 % | 54 % | - | |
| | mg/2 mg | | | | | | | | | |
| | +-------------------+------------------+------------------+----------------+-------------------+------------------+------------------+----------------+ |
| | | ПИК _(0-last) | 20 % | 25 % | - | ПИК _(0-last) | 30 % | 43 % | - | |
| +----------+-------------------+------------------+------------------+----------------+-------------------+------------------+------------------+----------------+ |
| | 1 × 12 | C_(max) | 37 % | 47 % | - | C_(max) | 57 % | 72 % | 9 % | |
| | mg/3 mg | | | | | | | | | |
| | +-------------------+------------------+------------------+----------------+-------------------+------------------+------------------+----------------+ |
| | | ПИК _(0-last) | 21 % | 29 % | - | ПИК _(0-last) | 45 % | 57 % | - | |
| +----------+-------------------+------------------+------------------+----------------+-------------------+------------------+------------------+----------------+ |
| | 1 × 8 | C_(max) | - | 27 % | 13 % | C_(max) | 17 % | 38 % | 19 % | |
| | mg/2 mg | | | | | | | | | |
| | plus 2 × | | | | | | | | | |
| | 2 mg/0.5 | | | | | | | | | |
| | mg | | | | | | | | | |
| | +-------------------+------------------+------------------+----------------+-------------------+------------------+------------------+----------------+ |
| | | ПИК _(0-last) | - | 23 % | - | ПИК _(0-last) | - | 30 % | 19 % | |
| +----------+-------------------+------------------+------------------+----------------+-------------------+------------------+------------------+----------------+ |
| |
| Напомена 1. „–“ означава да нема промјене када су интервали поверења од 90% за односе геометријских средина Cmax и AUC0last у опсjегу од 80% до 125%. Напомена 2. |
| Нема података за јачину филма од 4 mg/1 mg; пропорционалан је по саставу филму од 2 mg/0,5 mg и једнак је по величини филму од 2 × 2 mg/0,5 mg. |
| |
| Дистрибуција |
| |
| Након ресорпције бупренорфина слиједи фаза брзе дистрибуције (полувријеме дистрибуције од 2 до 5 часова). |
| |
| Бупренорфин је изузетно липофилан, због чега брзо продире кроз крвно-мождану баријеру. |
| |
| Приближно 96% бупренорфина је везано за протеине, првенствено алфа-глобулин и бета-глобулин. |
| |
| Биотрансформација |
| |
| Бупренорфин се метаболише првенствено путем N-деалкилације у јетри путем микросомалних ензима CYP3А4. Основни молекул и примарни деалкиловани метаболит |
| норбупренорфин се затим метаболишу глукуронидацијом. Норбупренорфин се везује за опиоидне рецепторе in vitro, међутим, није познато да ли норбупренорфин доприноси |
| укупном ефекту бупренорфина/налоксона. |
| |
| Eлиминација |
| |
| Елиминација бупренорфина је би- или три-експоненцијална, и има средње полувријеме елиминације у плазми од 32 сата. |
| |
| Бупренорфин се већински излучује путем фецеса билијарном ексрецијом глукурокоњугованих метаболита (70%), а остатак (~30 %) се излучује урином. |
| |
| Линеарност/нелинеарност |
| |
| Вриједности Cmax и AUC бупренорфина се линеарно повећавају са повећањем дозе (у распону од 4 до 16 mg), иако ово повећање није директно пропорционално дози. |
| |
| Налоксон |
| |
| Ресорпција и дистрибуција |
| |
| Након сублингвалне примјене бупренорфина/налоксона, концентрације налоксона у плазми су ниске и брзо опадају. Средње вриједности C_(max) налоксона у плазми биле |
| су прениске да би се процијенила пропорционалност дозе. |
| |
| Утврђено је да налоксон не утиче на фармакокинетику бупренорфина, а сличне концентрације бупренорфина у плазми постижу се сублингвалним таблетама бупренорфина и |
| сублингвалним филмом бупренорфин/налоксон. |
| |
| Дистрибуција |
| |
| Отприлике 45% налоксона је везано за протеине, првенствено за албумин. |
| |
| Биотрансформација |
| |
| Налоксон се метаболише у јетри, првенствено коњугацијом са глукуронском кисјелином, а излучује се урином. Налоксон 3-глукуронид настаје директном глукуронидацијом |
| налоксона, а такође долази до N-деалкилације и редукције 6-оксо групе. |
| |
| Елиминација |
| |
| Налоксон се излучује урином, а средње полувријеме елиминације из плазме је од 0,9 до 9 сати. |
| |
| Посебне популације |
| |
| Старији пацијенти |
| |
| Нема доступних података о фармакокинетици код старијих пацијената. |
| |
| Оштећење функције бубрега |
| |
| Елиминација путем бубрега има релативно малу улогу (~ 30%) у укупном клиренсу бупренорфина, налоксона. Није потребно прилагођавање дозе на основу функције |
| бубрега, али се препоручује опрез када се доза примјењује код пацијената са тешким оштећењем функције бубрега (погледати дио 4.3). |
| |
| Оштећење функције јетре |
| |
| Ефекат оштећења функције јетре на фармакокинетику бупренорфина и налоксона оцијењен је у постмаркетиншком истраживању. |
| |
| У Табели 4 су обједињени резултати клиничког испитивања у којем је изложеност бупренорфину и налоксону након примјене 2 mg + 0.5 mg сублингвалних таблета |
| бупренорфина/налоксона одређена код здравих особа и код особа различитог степена оштећења функције јетре. |
| |
| +:-------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+ |
| | Табела 4. Утицај оштећења функције јетре на фармакокинетичке параметре | |
| | бупренорфина и налоксона послије примјене бупренорфина, налоксона (промјена у | |
| | односу на здраве особе) | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | ФК параметар | Благо оштећење | Умјерено оштећење | Тешко оштећење | |
| | | функције јетре | функције јетре | функције јетре | |
| | | | (Child-Pugh класе | (Child-Pugh класе | |
| | | (Child-Pugh класе | Б) (n=8) | Ц) (n=8) | |
| | | A) (n=9) | | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Бупренорфин | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | C_(max) | Повећање од | Повећање од | Повећање од | |
| | | 1.2-пута | 1.1-пута | 1.7-пута | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | ПИК_(last) | Слично контролној | Повећање од | Повећање од | |
| | | групи | 1.6-пута | 2.8-пута | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | | |
| +-----------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Налоксон | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | C_(max) | Слично контролној | Повећање од | Повећање од | |
| | | групи | 2.7-пута | 11.3-пута | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | ПИК_(last) | Повећање од | Повећање од | Повећање од | |
| | | 0.2-пута | 3.2-пута | 14.0-пута | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| |
| Свеукупно, изложеност бупренорфину у плазми повећана је приближно 3 пута, а изложеност налоксону у плазми повећана је 14 пута, код пацијената са тешким оштећењем |
| функције јетре. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Комбинација бупренорфина и налоксона је испитивана у испитивањима акутне
токсичности и токсичности поновљених доза код животиња (до 90 дана код
пацова). Није примијећено синергистичко повећање токсичности. Нежељени
ефекти су били базирани на познатој фармаколошкој активности опиоидних
агонистичких и/или антагонистичких супстанци.
Комбинација (4:1) бупренорфин хидрохлорида и налоксон хидрохлорида није
имала мутагене ефекте у испитивању мутагености на бактеријама (Амесов
тест) и није била кластогена у in vitro цитогенетичком испитивању у
људским лимфоцитима или у интравенском микронуклеусном тесту код пацова.
Студије утицаја на репродукцију оралном примјеном бупренорфина:налоксона
(у однос 1:1) указују на то да се код пацова појавила ембриолеталност у
односу на матерналне токсичности при свим дозама. Најнижа испитивана
доза којој су пацови били изложени, одговарала је умношцима од 1x
изложености за бупренорфин и 5x за налоксон при максималној терапијској
дози за људе израчунате на основу mg/m². Није примијећена развојна
токсичност код кунића при матернално токсичним дозама. Поред тога,
тератогеност није примијећена ни код пацова или кунића. Пери-постнатална
студија није спроведена са бупренорфином, налоксоном; међутим,
матернална орална примјена великих доза бупренорфина током гестације и
лактације резултирала је тешким окотом (могуће као резултат седативног
ефекта бупренорфина), високим неонаталним морталитетом и благим
одлагањем развоја неких неуролошких функција (рефлекс усправљања и
реакција трзања) код неонаталних пацова.
Давањем комбинације бупренорфина/налоксона заједно са храном код пацова
у дози од 500 ppm или већој довело је до смањења плодности, што се
показало смањењем стопе зачећа женки пацова. Давање бупренорфина са
храном у дози од 100 ppm (процијењена изложеност одговара оној од око
2.4x вриједности за људе при дози од 24 mg бупренорфина, налоксона на
бази вриједности ПИК-a, концентрације налоксона у плазми су биле испод
границе детекције код пацова) није имало никакав негативни утицај на
плодност код женки.
Студија карциногености са бупренорфином, налоксоном је спроведена код
пацова у дозама од 7 mg/kg/дан, 30 mg/kg/дан и 120 mg/kg/дан, са
процијењеним експозицијама мултиплицираним од 3 до 75 пута, засноване на
дневној сублингвалној дози од 16 mg израчунатом на mg/m² за људе.
Статистички значајно повећање инциденце бенигних аденома интерстицијских
(Leydig-oвих) ћелија тестиса забиљежено је у свим дозним групама.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
лактоза, монохидрат,
манитол (Е421),
скроб, кукурузни,
повидон К 30,
лимунска кисјелина, безводна,
натријум цитрат,
арома лимете,
арома лимуна,
ацесулфам калијум,
натријум стеарил фумарат.
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
Двије (2) године.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Чувати на температури до 30°C, у оригиналном паковању ради заштите од
свјетлости.
6.5. Врста и садржај паковања
Таблете су паковане у блистер паковање од PА-Alu-РVC/Alu-PET фолије.
Блистер је дјељив на јединичне дозе са сигурносном заштитом за дјецу, са
7 таблета.
Картонска кутија садржи 7 таблета (1 блистер) или 28 таблета (4
блистера) и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Нема посебних захтјева.
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
§ ∆ Bulnexo, 2 mg + 0.5 mg, 7 сублингвалних таблета: 2030/20/1419 - 3951
§ ∆ Bulnexo, 2 mg + 0.5 mg, 28 сублингвалних таблета: 2030/20/1420 -
3952
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
§ ∆ Bulnexo, 2 mg + 0.5 mg, 7 сублингвалних таблета: 17.12.2020. године
§ ∆ Bulnexo, 2 mg + 0.5 mg, 28 сублингвалних таблета: 17.12.2020. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Јануар, 2025. године
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
§ ∆ Bulnexo 2 mg + 0.5 mg сублингвална таблета
ИНН: бупренорфин, налоксон
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Једна сублингвална таблета садржи 2 mg бупренорфина (у облику
бупренорфин хидрохлорида) и 0.5 mg налоксона (у облику налоксон
хидрохлорид дихидрата).
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:
Једна сублингвална таблета садржи 27.34 mg лактозе (у облику лактозе,
монохидрат).
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Сублингвална таблета.
Bulnexo 2 mg + 0.5 mg сублингвалне таблете су округле, биконвексне,
необложене таблете, бијеле до скоро бијеле боје, са утиснутом ознаком
„N2“ са једне стране и логом стрелице „↑“ са друге стране.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Супституциона терапија код зависности од опиоида у склопу медицинског,
социјалног и психолошког третмана. Сврха налоксона, као компоненте
лијека је да спријечи интравенску злоупотребу овог лијека. Лијек Bulnexo
је индикован за примјену код одраслих и адолесцената старијих од 15
година који су пристали да се лијече од зависности.
4.2. Дозирање и начин примјене
Лијечење се мора одвијати под надзором љекара са искуством у лијечењу
зависности од опиоида.
Мјере опреза које треба предузети прије увођења
Прије започињања лијечења, мора се утврдити који је тип опиоидне
зависности (тј. дуго- или кратко-дјелујућим опиоидима), вријеме посљедње
употребе опиоида и степен опиоидне зависности.
Да би се избјегла нагла појава симптома обуставе, бупренорфин, налоксон
или сам бупренорфин требало би увести само када се јаве објективни и
јасни симптоми обуставе (приказани, на примјер, резултатом који указује
на благо до умјерено повлачење на валидираној клиничкој скали обуставе
опиоида (енгл. Clinical Opioid Withdrawal Scale, COWS).
- Пацијенти зависни од хероина или кратко-дјелујућих опиоида, прву дозу
бупренорфина, налоксона морају да узму када се појаве симптоми обуставе,
али не раније од 6 сати након што је пацијент посљедњи пут користио
опиоиде.
- За пацијенте који су на терапији метадоном, дозу метадона морају
смањити на максимално 30 mg/дан прије почетка терапије комбинацијом
бупренорфин/налоксон. Дуго полувријеме елиминације метадона треба узети
у обзир приликом започињања терапије бупренорфином, налоксоном. Прву
дозу комбинације бупренорфин/налоксон треба узимати тек када се појаве
знаци обуставе, али не раније од 24 сата након што је пацијент посљедњи
пут користио метадон. Бупренорфин може да испровоцира симптоме обуставе
код пацијената који су зависни од метадона.
Дозирање
Почетак (увођење) терапије
Препоручена почетна доза код одраслих и адолесцената старијих од 15
година је 4 mg/1 mg (двије таблете лијека Bulnexo 2 mg + 0.5 mg), и та
се доза може поновити до максималне дозе од 12 mg /3 mg првог дана да би
се минимизирали прекомјерни симптоми повлачења и одржао пацијент на
терапији.
Током увођења терапије, препоручује се свакодневно контролисање дозирања
лијека како би се осигурало правилно сублингвално постављање дозе и
посматрање одговора пацијента на терапију, као показатељ ефикасности
дозе титрације према клиничком дејству.
Стабилизација дозе и терапија одржавања
Након увођења терапије првог дана, пацијент титрацијом мора бити брзо
стабилизован на одговарајућу дозу одржавања како би се постигла доза
која ће пацијента задржати на терапији и супримирати ефекте повлачења од
опиода у складу са поновном процјеном клиничког и психолошког стања
пацијента. Максимална дневна доза бупренорфина не смије бити већа од 24
mg.
Током терапије одржавања, можда ће бити неопходно периодично враћати
пацијенту нову дозу одржавања као одговор на променљиве потребе
пацијента.
Дозирање рјеђе од једном дневно
Након постизања задовољавајуће стабилизације, учесталост дозирања лијека
Bulnexo може бити смањена до дозирања сваког другог дана у двоструко
појединачно титрираној дневној дози. На примјер, пацијенту који је
стабилизован дневном дозом од 8 mg/2 mg, може се дати 16 mg/4 mg сваки
други дан, без примјене лијека у међувремену. Код неких пацијената,
након постизања задовољавајуће стабилизације, учесталост дозирања лијека
Bulnexo може се смањити на 3 пута недјељно (на примјер, понедјељком,
сриједом и петком). Доза која се даје понедјељком и сриједом треба да
буде двоструко виша од појединачно титриране дневне дозе, а доза петком
треба да буде три пута виша од појединачно титриране дневне дозе, без
узимања дозе у међувремену. Међутим, укупна дневна доза не смије да буде
већа од 24 mg. Пацијентима којима је потребна титрирана дневна доза > 8
mg /дан, овакав режим дозирања можда неће бити одговарајући.
Обуставa лијека од стране љекара
Након што је постигнута задовољавајућа стабилизација, уз сагласност
пацијента, доза се може постепено смањивати до ниже дозе одржавања; у
неким повољним случајевима лијечење може бити и прекинуто.
Доступност сублингвалне таблете у јачини од 2 mg + 0.5 mg омогућава
постепено смањивање дозе. За пацијенте којима је потребна нижа доза
бупренорфина, могу се користити сублингвалне таблете бупренорфина од 0.4
mg.
Пацијенте треба пратити након обуставе лијека од стране љекара због
могућности појаве рецидива.
Замјена бупренорфин и бупренорфин/налоксон
Када се дају сублингвално, бупренорфин/налоксон и бупренорфин имају
сличне клиничке ефекте и међусобно су замјенљиви, међутим, прије него
што пређете са бупренорфина/налоксона на бупренорфин, љекар који
прописује ову промјену мора да се договори са пацијентом о овој
промјени, а пацијент мора бити под надзором у случају да постоји потреба
за поновним подешавањем дозе.
Замјена сублингвалне таблете и филма (када је примјењиво)
Приликом преласка са Bulnexo сублингвалних таблета на
бупренорфин/налоксон филм, пацијенти морају почети са дозом једнакој
дози претходно примијењеног лијека. Међутим, прелазак са једног облика
лијека на други може захтијевати прилагођавање дозе. Због потенцијално
веће релативне биорасположивости филма бупренорфин/налоксон у поређењу
са сублингвалним таблетама бупренорфин/налоксон, пацијенте који прелазе
са сублингвалних таблета на филм треба пратити због могућег предозирања.
Они који прелазе са филмских таблета на сублингвалне таблете треба
пратити због могућег повлачења или других показатеља прениске дозе. У
клиничким испитивањима није се показало да је фармакокинетика филма
бупренорфин/налоксон досљедно слична јачини одговарајуће дозе
сублингвалних таблета бупренорфин/налоксон, нити комбинацијама
(погледати дио 5.2). Ако се пређе са бупренорфин/налоксон филма на
сублингвалне таблете бупренорфин/налоксон, пацијента треба пратити у
случају да постоји потреба за поновним прилагођавањем дозе. Не
препоручује се комбинација различитих формулација или наизмјенично
коришћење лијека у облику филма и сублингвалне таблете.
Посебне популације
Старије особе
Безбједност и ефикасност бупренорфина, налоксона код пацијената старијих
од 65 година нијесу утврђене.
Није могуће дати препоруку о дозирању.
Оштећење функције јетре
Како фармакокинетика бупренорфина, налоксона може бити измијењена код
пацијената са оштећењем функције јетре, препоручују се ниже почетне дозе
и пажљива титрација дозе код пацијената са благим до умјереним оштећењем
функције јетре. Бупренорфин, налоксон је контраиндикован код пацијената
са тешким оштећењем функције јетре (погледати дјелове 4.3 и 5.2).
Оштећење функције бубрега
Промјена дозе бупренорфина, налоксона није потребна код пацијената са
оштећењем функције бубрега. Препоручује се опрез код дозирања пацијената
са тешким оштећењем бубрега (клиренс креатинина <30 ml/мин) (погледати
дјелове 4.4 и 5.2).
Педијатријска популација
Безбједност и ефикасност бупренорфина, налоксона код дјеце млађе од 15
година нијесу утврђене. Нема доступних података о примјени код ове
популације.
Начин примјене
Љекари морају упозорити пацијенте да је сублингвални пут примјене једини
ефикасан и безбједан начин примјене овог лијека (погледати дио 4.4).
Таблету треба ставити под језик док се потпуно не растопи. Пацијенти не
треба да гутају или да конзумирају храну или пиће док се таблета потпуно
не растопи.
Ако се доза састоји од више таблета лијека Bulnexo различитих јачина,
таблете се могу узимати све истовремено или у два подијељена дијела;
други дио треба узети одмах након што се први дио растопи.
4.3. Контраиндикације
Преосјетљивост на активне супстанце или на било коју од помоћних
супстанци лијека, наведених у дијелу 6.1.
Тешка респираторна инсуфицијенција.
Тешко оштећење функције јетре.
Акутни алкохолизам или делиријум тременс.
Истовремена примјена опиоидних антагониста (налтрексон, налмефен) за
лијечење алкохолне или опиоидне зависности.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Погрешна употреба, злоупотреба и употреба лијека у незаконите сврхе
Бупренорфин се може погрешно употријебити или злоупотријебити на сличан
начин као и други опиоиди, законити или забрањени. Неки ризици погрешне
употребе и злоупотребе укључују предозирање, ширење крвљу преносивих
вирусних или локализованих и системских инфекција, респираторну
депресију и оштећење функције јетре. Погрешна употреба бупренорфина од
стране неког другог осим пацијента којем је бупренорфин намијењен,
представља додатни ризик појаве нових зависника од дрога који користе
бупренорфин као примарно средство зависности, и може се десити и ако
пацијент лијек користи за забрањену употребу или ако се лијек не заштити
од крађе.
Субоптимална терапија бупренорфином/налоксоном може довести до погрешне
употребе од стране пацијента, доводећи до предозирања или прекида
лијечења. Пацијент који је субдозиран бупренорфином, налоксоном може
наставити да реагује на неконтролисане симптоме обуставе тако да се сам
лијечи опиоидима, алкохолом или другим седативима-хипнотицима, као што
су бензодиазепини.
Да би се смањио ризик погрешне употребе, злоупотребе и употребе лијека у
сврхе за које није намијењен, потребно је да се предузму одговарајуће
мјере опреза приликом прописивања и издавања бупренорфина, као што је
избјегавање прописивања вишеструких количина лијека на почетку лијечења,
као и клиничко праћење пацијента које одговара пацијентовим потребама.
Комбиновање бупренорфина са налоксоном у лијеку Bulnexo има за циљ да
спријечи погрешну употребу и злоупотребу бупренорфина. Очекује се да ће
интравенска или интраназална злоупотреба лијека Bulnexo бити мања од
самог бупренорфина, с обзиром на то да налоксон у лијеку Bulnexo може
изазвати симптоме обуставе код зависника од хероина, метадона или других
опиоидних агониста.
Поремећаји дисања повезани са спавањем
Опиоиди могу изазвати поремећаје дисања повезане са спавањем, укључујући
централну апнеју у сну (енгл. central sleep apnoea - CSA) и хипоксемију
повезану са спавањем. Употреба опиоида повећава ризик од CSA зависно од
дозе. Код пацијената који имају CSA, треба размотрити смањење укупне
дозе опиоида.
Респираторна депресија
Пријављени су бројни случајеви смрти усљед респираторне депресије,
нарочито када је бупренорфин коришћен у комбинацији са бензодиазепинима
(погледати дио 4.5) или када се бупренорфин није користио у складу са
прописаним упутством. Смртни случајеви су такође пријављени заједно са
истовременом примјеном бупренорфина и других депресора, као што су
алкохол или други опиоиди. Ако се бупренорфин примјењује код неких особа
које нијесу зависне од неопиоидне супстанце и нијесу развиле толеранцију
на дејства опиоида, може доћи до по живот опасне респираторне депресије.
Овај лијек треба пажљиво примјењивати код пацијената са астмом или
респираторном инсуфицијенцијом (нпр. хронична опструктивна болест плућа,
плућно срце, смањен капацитет плућа, хипоксија, хиперкапнија, већ
постојећа респираторна депресија или кифосколиоза (закривљеност кичме
која доводи до потенцијално отежаног дисања)).
Бупренорфин, налоксон може код дјеце и особа које нијесу зависне,
приликом случајног или намјерног гутања изазвати тешку, по живот опасну,
респираторну депресију. Пацијенти морају бити упозорени да безбједно
чувају паковање лијека, да не отварају паковање лијека унапријед, да га
чувају ван домашаја дјеце и других чланова домаћинства, и да не узимају
овај лијек пред дјецом. У случају случајног гутања или сумње на гутање,
потребно је одмах потражити хитну медицинску помоћ.
ЦНС депресија
Бупренорфин, налоксон могу узроковати поспаност, нарочито ако се узму
заједно са алкохолом или депресорима централног нервног система (као што
су бензодиазепини, транквилизатори, седативи или хипнотици) (погледати
дјелове 4.5 и 4.7).
Ризик од истовремене употребе седатива као што су бензодиазепини или
слични љекови
Истовремена употреба бупренорфина/налоксона са седативима као што су
бензодиазепини или слични љекови може довести до седације, респираторне
депресије, коме и смрти. Због постојања ових ризика, истовремено
прописивање са овим седативним љековима резервисано је за пацијенте код
којих друга терапија није могућа. Уколико је донијета одлука да се
пропише бупренорфин/налоксон истовремено са седативним љековима, треба
прописати најмању ефикасну дозу седатива и дужина трајања терапије треба
да буде што је могуће краћа. Пацијента треба пажљиво пратити због
знакова и симптома респираторне депресије и седације. У овом случају,
строго је препоручено да се пацијент и његов старатељ информишу и да
буду свјесни о постојању ових симптома (погледати дио 4.5).
Серотонински синдром
Истовремена употреба лијека Bulnexo са другим серотонегичним љековима,
као што су: МАО инхибитори, селективни инхибитори преузимања серотонина
(SSRI), инхибитори преузимања серотонина и норепинефрина (SNRI) или
трициклични антидепресиви, може да доведе до појаве серотонинског
синдрома, стање које је потенцијално животно угрожавајуће (погледати дио
4.5). Уколико је истовремено лијечење са другим серотонергичким љековима
клинички оправдано, савјетује се пажљиво праћење пацијента, посебно
током започињања лијечења и повећања дозе.
Симптоми серотонинског синдрома могу обухватити: измјене менталног
статуса, нестабилност аутономног нервног система, неуромусклуларне
абнормалности, и/или гастроинтестиналне симптоме. Ако се сумња на
серотононски синдром, треба размотрити смањење дозе или прекид лијечења
у зависности од тежине симптома.
Зависност
Бупренорфин је парцијални агонист μ (mi)-опиоидних рецептора, а хронична
примјена доводи до зависности опиоидног типа. Студије на животињама, као
и клиничко искуство, показале су да бупренорфин може изазвати зависност,
али на нижем степену него потпуни агониста, нпр. морфијум.
Не препоручује се нагли прекид терапије, јер може довести до синдрома
обуставе примјене лијека, који може имати одложени почетак.
Хепатитис и хепатични догађаји
Случајеви акутног оштећења функције јетре пријављени су код зависника од
опиоида како у клиничким студијама, тако и у пријављеним нежељеним
реакцијама након стављања лијека у промет. Спектар поремећаја се кретао
у распону од пролазних асимтоматских повишених вриједности ензима јетре
до пријава појединачних случајева хепатичне инсуфицијенције, хепатичне
некрозе, хепатореналног синдрома, хепатичне енцефалопатије и смрти. У
многим случајевима, присуство постојећег митохондријалног оштећења
(генетска болест, поремећаји ензима јетре, инфекције вирусом хепатитиса
Б или хепатитиса Ц, злоупотреба алкохола, анорексија, истовремена
употреба других потенцијално хепатотоксичних љекова) и актуелна
интравенска употреба дрога могу бити узрок или могу допринијети оштећењу
јетре. Ови основни фактори морају се узети у обзир прије прописивања
бупренорфина, налоксона и током самог лијечења.
Када се сумња на хепатични догађај, потребна су даља биолошка и
етиолошка испитивања. У зависности од налаза, може се прекинути давање
лијека, али уз опрез, тако да се спријечи настанак симптома обуставе и
повратак на употребу нелегалних дрога. Ако се лијечење настави, треба
пажљиво пратити функцију јетре.
Изазивање синдрома обуставе од опиоида
При започињању терапије бупренорфином, налоксоном, љекар мора бити
свјестан дјелимичног агонистичког профила бупренорфина и да може
изазвати симптоме обуставе од лијека код пацијената зависних од опиоида,
посебно ако се примјењује раније од 6 сати од посљедње употребе хероина
или неког другог краткодјелујућег опиоида, или ако се примјењује мање од
24 сата након посљедње дозе метадона. Пацијенте треба јасно пратити
током периода преласка са бупренорфина или метадона у бупренорфин,
налоксон, јер су пријављени симптоми обуставе. Да би се избјегли смптоми
нагле обуставе, започињање терапије комбинацијом бупренорфина, налоксона
треба предузети када су видљиви објективни знаци обуставе (погледати дио
4.2).
Симптоми обуставе могу такође бити повезани са субоптималним дозирањем.
Оштећење функције јетре
Ефекти оштећења функције јетре на фармакокинетику бупренорфина и
налоксона процијењени су у постмаркетиншком истраживању. И бупренорфин и
налоксон се интензивно метаболишу у јетри и њихове измјерене
концентрације у плазми биле су веће код пацијената са умјереним и тешким
оштећењем функције јетре у поређењу са здравим испитаницимa. Пацијенте
треба пратити због знакова и симптома обуставе опиоида, токсичности или
предозирања узрокованих повећаним концентрацијама налоксона и/или
бупренорфина.
Прије почетка терапије, препоручују се основне анализе функције јетре и
утврђивање статуса вирусног хепатитиса. Код пацијената који су позитивни
на вирусни хепатитис, истовремено користе и друге љекове (погледати дио
4.5) и/или код којих је већ присутна дисфункција јетре, постоји већи
ризик убрзаног оштећења функције јетре. Препоручује се редовно праћење
функције јетре (погледати дио 4.4).
Бупренорфин/налоксон треба користити опрезно код пацијената са умјереним
оштећењем функције јетре (погледати дјелове 4.3 и 5.2). Код пацијената
са тешком инсуфицијенцијом јетре, употреба бупренорфина, налоксона је
контраиндикована.
Оштећење функције бубрега
Елиминација путем бубрега може се продужити, јер се 30% примијењене дозе
елиминише путем бубрега. Метаболити бупренорфина се акумулирају код
пацијената са инсуфицијенцијом бубрега. Препоручује се опрез при
дозирању код пацијената са тешким оштећењем функције бубрега (клиренс
креатинина <30 ml/мин) (погледати дјелове 4.2 и 5.2).
CYP 3А4 инхибитори
Љекови који инхибирају ензим CYP 3А4 могу довести до повећане
концентрације бупренорфина, због чега може бити потребно смањење дозе
бупренорфина, налоксона. Пацијентима који су већ били на терапији CYP
3А4 инхибиторима, требало би пажљиво титрирати дозу бупренорфина,
налоксона, јер смањена доза може бити довољна код ових пацијената
(погледати дио 4.5).
Ефекти групе љекова
Опиоиди могу узроковати ортостатску хипотензију код амбулантних
пацијената.
Опиоиди могу повећати притисак цереброспиналне течности, што може
узроковати епилептичне нападе, тако да опиоиде треба користити опрезно
код пацијената са повредом главе, интракранијалним лезијама, у другим
околностима у којима може бити повећан цереброспинални притисак, или код
пацијената са појавом епилептичних напада у анамнези.
Опиоиде треба користити опрезно код пацијената са хипотензијом,
хипертрофијом простате или стенозом уретре.
Миоза изазвана опиоидима, промјене у нивоу свијести или промјене у
перцепцији бола као симптоми болести, могу ометати процјену пацијента
или маскирати дијагнозу или клинички ток пратеће болести.
Опиоиде треба користити опрезно код пацијената са микседемом,
хипотиреодизмом или адренокортикалном инсуфицијенцијом (нпр. Адисонова
болест).
Показано је да опиоиди повећавају интрахоледохални притисак и треба их
опрезно користити код пацијената са дисфункцијом билијарног тракта.
Опиоиде треба примјењивати са опрезом код старијих или изнемоглих
пацијената.
На основу искуства са морфијумом, истовремена употреба инхибитора
моноаминооксидазе (МАОИ) може довести до претјераног дејства опиоида
(погледати дио 4.5).
Педијатријска популација
Употреба код адолесцената (узраста од 15 до <18 година)
Због недостатка података код адолесцената (узраста од 15 до <18 година),
пацијенте у овој старосној групи треба пажљиво пратити током лијечења.
Помоћне супстанце
Лијек Bulnexo садржи лактозу. Пацијенти са ријетким насљедним обољењем
интолеранције на галактозу, недостатком Lapp лактазе или
глукозно-галактозном малапсорпцијом, не смију користити овај лијек.
Овај лијек садржи мање од 1 mmol натријума (23 mg) по таблети, тј.
суштински је без натријума.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Бупренофин /налоксон не би требало узимати заједно са:
- алкохолним пићима или љековима који садрже алкохол, јер алкохол
појачава седативни ефекат бупренорфина (погледати дио 4.7).
Лијек Bulnexo треба пажљиво користити када се примјењује са:
- седативима као што су бензодиазепини или слични љекови: Истовремена
употреба опиоида са седативима као што су бензодиазепини или слични
љекови повећава ризик од седације, респираторне депресије, коме и смрти
због адитивног депресорног утицаја на ЦНС. Дозу и трајање истовремене
употребе седативних љекова треба ограничити (погледати дио 4.4).
Пацијенте треба упозорити да је изузетно опасно самостално примијенити
непрописане бензодиазепине током терапије овим лијеком, а такође их
треба упозорити да је истовремена употреба бензодиазепина са овим
лијеком дозвољена искључиво само према упутству љекара (погледати дио
4.4);
- габапентиноидима (габапентин и прегабалин), јер истовремена употреба
може довести до респираторне депресије, хипотензије, дубоке седације,
коме или смрти (погледати дио 4.4);
- осталим депресорима централног нервног система, другим опиоидним
дериватима (нпр. метадон, аналгетици и антитусици), одређеним
антидепресивима, седативним антагонистима H₁-рецептора, барбитуратима,
анксиолитицима, осим бензодиазепина, неуролептицима, клонидином и
сродним супстанцама: ове комбинације повећавају депресију централног
нервног система. Смањен ниво пажње може бити опасан при управљању
возилима и руковању машинама;
- надаље, одговарајућа аналгезија може бити тешко постигнута када се
пуни опиоидни агонист примјењује код пацијената који примају
бупренорфин, налоксон. Због тога постоји могућност предозирања пуним
агонистом, нарочито када се покушава превладати утицај парцијалног
агониста бупренорфина или када се нивои бупренорфина у плазми смањују;
- серотонергичним љековима попут МАО инхибитори, селективни инхибитори
преузимања серотонина (SSRI), инхибитори преузимања серотонина и
норепинефрина (SNRI) или трициклични антидепресиви, јер је повећан ризик
од појаве серотонинског синдрома, потенцијално животно угрожавајућег
стања (погледати дио 4.4);
- налтрексон и налмефен су опиоидни антагонисти који могу блокирати
фармаколошке ефекте бупренорфина. Истовремена примјена током лијечења
бупренорфином, налоксоном је контраиндикована због потенцијално опасне
интеракције која може довести до изненадне појаве дуготрајних и
интензивних симптома обуставе од опиоида (погледати дио 4.3);
- инхибитори CYP3А4: испитивање интеракција бупренорфина са
кетоконазолом (снажан инхибитор CYP3А4) довело је до повећања
вриједности C_(max) и ПИК-a (површина испод криве) бупренорфина
(приближно за 50% и за 70%, респективно) и, у мањој мјери,
норбупренорфина. Пацијенте који примају лијек Bulnexo треба пажљиво
пратити, а можда ће код њих бити потребно смањење дозе уколико се лијек
даје у комбинацији са јаким инхибиторима CYP3А4 (нпр. са инхибиторима
протеазе као што су ритонавир, нелфинавир или индинавир, или азолним
антимикотицима као што су кетоконазол или итраконазол, макролидни
антибиотици);
- CYP3А4 индуктори: истовремена употреба индуктора CYP3А4 са
бупренорфином може смањити концентрације бупренорфина у плазми, што
потенцијално доводи до субоптималног лијечења опиоидне зависности
бупренорфином. Препоручује се да се пацијенти који примају бупренорфин,
налоксон пажљиво прате уколико су истовремено примијењени и индуктори
ензима (нпр. фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, рифампицин). У складу
са тим, може бити потребно прилагодити дозу бупренорфина или индуктора
CYP3А4;
- на основу искуства са морфијумом, истовремена употреба инхибитора
моноаминооксидазе (МАОИ) може изазвати пojaчање дејства опиоида.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Трудноћа
Нема података или су подаци о примјени бупренорфина/налоксона код
трудница ограничени. Студије на животињама показале су репродуктивну
токсичност (погледати дио 5.3). Потенцијални ризик за људе није познат.
На крају трудноће, бупренорфин може изазвати респираторну депресију код
новорођенчета чак и након кратког периода примјене. Дуготрајна примјена
бупренорфина током посљедњег триместра трудноће може довести до синдрома
обуставе код новорођенчади (нпр. хипертонија, неонатални тремор,
неонатална агитација, миоклонус или конвулзије). Синдром се обично
појављује неколико сати до неколико дана након рођења.
Због дугог полувремена елиминације бупренорфина, на крају трудноће би
требало размотрити могућност праћења неонаталног развоја током неколико
дана, како би се спријечио ризик појаве респираторне депресије или
синдрома обуставе код новорођенчади.
Осим тога, љекар треба да процијени употребу бупренорфина, налоксона
током трудноће. Бупренорфин, налоксон треба користити током трудноће
само ако потенцијална корист превазилази потенцијални ризик за фетус.
Дојење
Није познато да ли се налоксон излучује у млијеко мајке. Бупренорфин и
његови метаболити се излучују у мајчино млијеко. Код пацова је утврђено
да бупренорфин инхибира лактацију. Према томе, дојење треба прекинути
током терапије лијеком Bulnexo.
Плодност
Студије на животињама показале су смањење фертилитета код високих доза
(системска изложеност >2.4 пута од изложености људи при максимално
препорученој дози бупренорфина од 24 mg, на основу вриједности ПИК)
(погледати дио 5.3.).
4.7. Утицај на способности управљања возилима и руковање машинама
Бупренорфин, налоксон мало до умјерено утичу на способност управљања
возилима и руковања машинама када се примјењују код опиоидно зависних
пацијената. Овај лијек може изазвати поспаност, вртоглавицу или
поремећај способности размишљања, нарочито на почетку лијечења и
прилагођавања дозе. Ако се узима заједно са алкохолом или депресорима
централног нервног система, утицај ће вјероватно бити израженији
(погледати дјелове 4.4 и 4.5).
Пацијенте треба упозорити да комбинација бупренорфин, налоксон може
штетно утицати на њихову способност управљања возилима и руковање
машинама.
4.8. Нежељена дејства
Сажетак сигурносног профила
Најчешће пријављена нежељена дејства у вези са лијечењем пријављена
током клиничких испитивања била су констипација и симптоми који су
најчешће повезани са обуставом примјене лијека (тј. несаница, главобоља,
мучнина, хиперхидроза и бол). Озбиљним су сматране неке пријаве
епилептичних напада, повраћања, дијареје и повишених вриједности
резултата тестова функције јетре.
Табеларни приказ нежељених дејстава
Сљедећа нежељена дејства, наведена у Табели 1 пријављена су током
кључних клиничких испитивања у којима је 342 од 472 пацијената (72.5%)
пријавило нежељена дејства и нежељена дејства пријављена током
постмаркетиншког праћења.
Учесталост могућих нежељених дејстава наведених у наставку је дефинисана
коришћењем сљедеће конвенције: веома често (≥1/10), често (≥1/100 до <
1/10), повремено (≥1/1000 до < 1/100), непознато (не може се процијенити
на основу доступних података).
Табела 1. Нежељена дејства у вези са лијечењем пријављена током
клиничких испитивања и постмаркетиншког искуства за комбинацију
бупренорфин, налоксон
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Класа система | Веома често | Често | Повремено | Непознато |
| органа | | | | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Инфекције и | | Инфлуенца | Инфекција | |
| инфестације | | | | |
| | | Инфекција | мокраћних путева | |
| | | | | |
| | | Фарингитис | Вагинална | |
| | | | | |
| | | Ринитис | инфекција | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Поремећаји крви и | | | Анемија | |
| лимфног система | | | | |
| | | | Леукоцитоза | |
| | | | | |
| | | | Леукопенија | |
| | | | | |
| | | | Лимфаденопатија | |
| | | | | |
| | | | Тромбоцитопенија | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Поремећаји имуног | | | Преосјетљивост | Анафилактички |
| система | | | | шок |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Поремећаји | | | Смањени апетит | |
| метаболизма и | | | | |
| исхране | | | Хипергликемија | |
| | | | | |
| | | | Хиперлипидемија | |
| | | | | |
| | | | Хипогликемија | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Психијатријски | Несаница | Анксиозност | Неуобичајени | Халуцинације |
| поремећаји | | | | |
| | | Депресија | снови | |
| | | | | |
| | | Смањени либидо | Агитација | |
| | | | | |
| | | Нервоза | Апатија | |
| | | | | |
| | | Неуобичајено | Деперсонализација | |
| | | | | |
| | | размишљање | Зависност од | |
| | | | лијека | |
| | | | | |
| | | | Еуфорично | |
| | | | | |
| | | | расположење | |
| | | | | |
| | | | Хостилност | |
| | | | (непријатељско | |
| | | | понашање) | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Поремећаји нервног | Главобоља | Мигрена | Амнезија | Хепатична |
| система | | | | |
| | | Вртоглавица | Хиперкинезија | енцефалопатија |
| | | | | |
| | | Хипертонија | Конвулзије | Синкопа |
| | | | | |
| | | Парестезије | Поремећај говора | |
| | | | | |
| | | Сомноленца | Тремор | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Поремећаји ока | | Амблиопија | Коњунктивитис | |
| | | | | |
| | | Поремећај | Миоза | |
| | | сузења | | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Поремећаји уха и | | | | Вертиго |
| лабиринта | | | | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Кардиолошки | | | Ангина пекторис | |
| поремећаји | | | | |
| | | | Брадикардија | |
| | | | | |
| | | | Инфаркт миокарда | |
| | | | | |
| | | | Палпитације | |
| | | | | |
| | | | Тахикардија | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Васкуларни | | Хипертензија | Хипотензија | Ортостатска |
| поремећаји | | | | хипотензија |
| | | Вазодилатација | | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Респираторни, | | Кашаљ | Астма | Бронхоспазам |
| торакални и | | | | |
| медијастинални | | | Диспнеја | Респираторна |
| поремећаји | | | | депресија |
| | | | Зијевање | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Гастроинтестинални | Констипација | Абдоминални | Улцерације у | Дентални |
| поремећаји | | бол | устима | каријес |
| | Наузеја | | | |
| | | Дијареја | Промјена боје | |
| | | | језика | |
| | | Диспепсија | | |
| | | | | |
| | | Флатуленција | | |
| | | | | |
| | | Повраћање | | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Хепатобилијарни | | | | Хепатитис |
| поремећаји | | | | |
| | | | | Акутни |
| | | | | хепатитис |
| | | | | |
| | | | | Жутица |
| | | | | |
| | | | | Хепатична |
| | | | | некроза |
| | | | | |
| | | | | Хепаторенални |
| | | | | синдром |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Поремећаји коже и | Хиперхидроза | Пруритус | Акне | Ангиоедем |
| поткожног ткива | | | | |
| | | Осип | Алопеција | |
| | | | | |
| | | Уртикарија | Ексфолијативни | |
| | | | | |
| | | | дерматитис | |
| | | | | |
| | | | Сува кожа | |
| | | | | |
| | | | Израслина на кожи | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Поремећаји | | Бол у леђима | Артритис | |
| мишићно-коштаног | | | | |
| система и везивног | | Артралгија | | |
| ткива | | | | |
| | | Спазми мишића | | |
| | | | | |
| | | Миалгија | | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Поремећаји бубрега | | Абнормалности | Албуминурија | |
| и уринарног | | урина | | |
| система | | | Дизурија | |
| | | | | |
| | | | Хематурија | |
| | | | | |
| | | | Нефролитијаза | |
| | | | | |
| | | | Ретенција урина | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Поремећаји | | Еректилна | Аменореја | |
| репродуктивног | | дисфункција | | |
| система и дојки | | | Поремећај | |
| | | | | |
| | | | ејакулације | |
| | | | | |
| | | | Менорагија | |
| | | | | |
| | | | Метрорагија | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Општи поремећаји и | Синдром | Астенија | Хипотермија | Неонатални |
| реакције на мјесту | обуставе | | | синдром |
| примјене | | Бол у грудима | | обуставе |
| | | | | |
| | | Дрхтавица | | |
| | | | | |
| | | Пирексија | | |
| | | | | |
| | | Малаксалост | | |
| | | | | |
| | | Бол | | |
| | | | | |
| | | Периферни едем | | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Испитивања | | Промјењени | Повишене | Повишене |
| | | налази | | вриједности |
| | | | вриједности | трансаминаза |
| | | тестова | | |
| | | функције | креатинина у крви | |
| | | | | |
| | | јетре | | |
| | | | | |
| | | Смањена | | |
| | | тјелесна | | |
| | | | | |
| | | маса | | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
| Повреде, тровања и | | Повреда | Топлотни удар | |
| процедуралне | | | | |
| компликације | | | | |
+--------------------+--------------+----------------+-------------------+----------------+
Опис одабраних нежељених дејстава
У случајевима интравенозне злоупотребе лијека, нека нежељена дејства су
повезана са чином злоупотребе, а не са лијеком и укључивале су локалне
реакције, понекад септичке (апсцес, целулитис) и потенцијално озбиљан
акутни хепатитис и друге инфекције као што су пнеумонија, ендокардитис
(поледати дио 4.4).
Код пацијената који имају изразиту зависност од лијека, иницијална
примјена бупренорфина може довести до синдрома обуставе лијека сличног
оном узрокованим примјеном налоксона (погледати дјелове 4.2 и 4.4).
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
фаx:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.mе
nezeljenadejstva@cinmed.mе
путем ИС здравствене заштите
QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:
[]
4.9. Предозирање
Симптоми
Респираторна депресија као резултат депресије централног нервног система
је примарни симптом који захтијева интервенцију у случају предозирања,
јер може довести до респираторног застоја и смрти. Знаци предозирања
могу такође укључивати сомноленцију, амблиoпију, миозу, хипотензију,
мучнину, повраћање и/или поремећаје говора.
Терапија
Потребно је примијенити опште супортивне мјере, укључујући строго
праћење респираторног и срчаног статуса пацијента. Требало би спровести
симптоматско лијечење респираторне депресије и стандардне мјере
интензивне његе. Потребно је осигурати проходност дисајних путева као и
помоћну и контролисану вентилацију. Пацијента треба пренијети на
одјељење у оквиру кога је доступна комплетна опрема за реанимацију.
Ако пацијент повраћа, мора се водити рачуна да се спријечи аспирација
повраћеног садржаја.
Препоручује се употреба опиоидног антагониста (тј. налоксона) упркос
умјереном дејству који тај антагонист може имати у отклањању
респираторних симптома изазваних предозирањем бупренорфином у поређењу
са његовим дејством на потпуног опиоидног агониста.
Ако се користи налоксон, потребно је узети у обзир дуго трајање
дјеловања бупренорфина приликом одређивања дужине терапије и медицинског
надзора потребног за отклањање утицаја предозирања. Налоксон се може
елиминисати брже од бупренорфина, што омогућава повратак претходно
контролисаних симптома предозирања бупренорфином, тако да може бити
потребна континуирана инфузија. Ако инфузија није могућа, можда ће бити
потребно поновљено дозирање налоксона. Даљу интравенску брзину инфузије
требало би титрирати према одговору пацијента.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: Остали љекови који дјелују на нервни систем,
љекови који се употребљавају у опиоидној зависности
АТЦ код: N07BC51
Механизам дејства
Бупренорфин је опиоидни парцијални агонист/антагонист који се везује за
μ (mi) и κ (kappa) опиоидне рецепторе у мозгу. Његова активност у
терапији опиоидног одржавања приписује се његовом спором реверзибилном
везивању за μ-опиоидне рецепторе, што током дужег периода може смањити
потребу зависних пацијената за опиоидима.
Током студија клиничке фармакологије, примијећени су опиоидни
агонистички „ефекти плафона“ (енгл. ceiling effects) код особа које су
зависне од опиоида.
Налоксон је антагонист μ-опиоидних рецептора. Када се примјењује орално
или сублингвално у уобичајеним дозама код пацијената у фази обуставе
(повлачења) опиоида, налоксон показује мали или никакав фармаколошки
ефекат због тога што се скоро потпуно метаболише путем метаболизма првог
пролаза кроз јетру. Међутим, када се примјењује интравенски код особа
које су зависне од опиоида, присуство налоксона у лијеку Bulnexo даје
значајне ефекте опиоидног антагониста и обуставе од опиоида, чиме се
спрјечава интравенска злоупотреба.
Клиничка ефикасност и безбједност
Подаци о ефикасности и безбједности бупренорфина, налоксона првенствено
су добијени из једногодишњег клиничког испитивања, које укључује
4-недјељно рандомизовано двоструко слијепо упоређивање комбинације
бупренорфин/налоксон, бупренорфина и плацеба праћено 48-недјељном
студијом о безбједности комбинације бупренорфин/налоксон. У овом
испитивању, 326 особа зависника од хероина било је насумично
рандомизованo: на 16 mg бупренорфина, налоксона на дан, 16 mg
бупренорфина на дан или плацебо. Код испитаника који су рандомизовани у
једну од двије групе које су примале активну терапију, дозирање је
започето са 8 mg бупренорфина првог дана, а другог дана испитаници су
добили 16 mg (двије таблете од 8 mg) бупренорфина. Трећег дана, они који
су рандомизовани у групу да примају бупренорфин, налоксон су пребачени
на комбиновану таблету. Испитаници су се свакодневно јављали на клинику
(од понедјељка до петка) ради процјене дозирања и ефикасности лијечења.
Потребне дозе за викенд, издаване су им за узимање код куће. Прво
примарно истраживање у испитивању је било да се процијени ефикасност
бупренорфина и комбинације бупренорфина/налоксона појединачно у односу
на плацебо. Проценат узорака урина, прикупљаних три пута недјељно који
су били негативни на опиоиде који нијесу били у испитивању, био је
статистички већи за бупренорфин, налоксон у односу на плацебо (p
<0.0001), и за бупренорфин у односу на плацебо (p <0.0001).
У двоструко слијепом, двоструко плацебом контролисаном испитивању у
паралелним групама, које пореди етанолни раствор бупренорфина наспрам
активном контролом пуног агониста, 162 испитаника је рандомизовано да
прими сублингвално 8 mg/дан етанолног раствора бупренорфина (доза која
је приближно упоредива са дозом од 12 mg/дан бупренорфина, налоксона),
или двије релативно ниске дозе активне контроле, од којих је једна била
довољно ниска да служи као алтернатива плацебу током 3 до 10 дана фазе
индукције, 16 недјеља фазе одржавања и 7 недјеља фазе детоксикације. До
трећег дана, бупренорфин је титриран до дозе одржавања; дозе активних
контрола титрирале су се постепено. На основу броја испитаника који су
остали на лијечењу и процента узорака урина прикупљаних три пута
недјељно који су били негативни на опиоиде, а који нијесу били у
испитивању, бупренорфин је био ефикаснији од ниско-дозне контроле у
задржавању хероинских зависника на лијечењу и на смањењу њихове употребе
опиода за вријеме лијечења. Ефикасност бупренорфина у дози од 8 mg/дан,
била је слична оној умјерене активне контролне дозе, али еквиваленција
није доказана.
5.2. Фармакокинетички подаци
+:-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Бупренорфин |
| |
| Ресорпција |
| |
| Када се узима орално, бупренорфин пролази кроз метаболизам првог пролаза кроз јетру са N-деалкилацијом и глукурокоњугацијом у танком цријеву и јетри. Употреба |
| овог лијека оралним путем је зато неодговарајућа. |
| |
| Максимална концентрација у плазми се постиже 90 минута након сублингвалне примјене. Концентрације бупренорфина у плазми су се повећале сублингвалном примјеном |
| бупренорфина, налоксона. И вриједности C_(max) и ПИК бупренорфина су се повећали са повећањем дозе (у распону од 4 до 16 mg), иако повећање није било |
| пропорционално дози, него мање. |
| |
| Табела 2. Средње вриједности фармакокинетичких параметара бупренорфина |
| |
| +------------------+-----------------+-----------------+:----------------:+ |
| | Фармакокинетички | бупренорфин, | бупренорфин, | бупренорфин, | |
| | параметар | налоксон 4 mg | налоксон 8 mg | налоксон 16 mg | |
| +------------------+-----------------+-----------------+------------------+ |
| | C_(max) ng/ml | 1.84 (39) | 3.0 (51) | 5.95 (38) | |
| +------------------+-----------------+-----------------+------------------+ |
| | ПИК₀₋₄₈ | 12.52 (35) | 20.22 (43) | 34.89 (33) | |
| | | | | | |
| | час ng/ml | | | | |
| +------------------+-----------------+-----------------+------------------+ |
| |
| Табела 3. Промјене фармакокинетичких параметара током сублингвалне или букалне примјене бупренорфин/налоксон филма у поређењу са сублингвалним таблетама |
| бупренорфин/налоксон |
| |
| +----------+-------------------+------------------+------------------+----------------+-------------------+------------------+------------------+----------------+ |
| | Дозирање | Фармако-кинетички | Повећање бупренорфина | Фармако-кинетички | Повећање налоксона | |
| | | параметар | | параметар | | |
| | | +------------------+------------------+----------------+ +------------------+------------------+----------------+ |
| | | | Поређење | Поређење | Поређење | | Поређење | Поређење | Поређење | |
| | | | сублингв. филм и | букалног филма и | букалног филма | | сублинг. филма и | букалног филма и | букалног филма | |
| | | | сублингв.таблете | сублингв.таблете | и | | сублингв.таблете | сублингв.таблете | и | |
| | | | | | сублингв.филма | | | | сублингв.филма | |
| +----------+-------------------+------------------+------------------+----------------+-------------------+------------------+------------------+----------------+ |
| | 1 × 2 | C_(max) | 22 % | 25 % | - | C_(max) | - | - | - | |
| | mg/0.5 | | | | | | | | | |
| | mg | | | | | | | | | |
| | +-------------------+------------------+------------------+----------------+-------------------+------------------+------------------+----------------+ |
| | | ПИК _(0-last) | - | 19 % | - | ПИК _(0-last) | - | - | - | |
| +----------+-------------------+------------------+------------------+----------------+-------------------+------------------+------------------+----------------+ |
| | 2 × 2 | C_(max) | - | 21 % | 21 % | C_(max) | - | 17 % | 21 % | |
| | mg/0.5 | | | | | | | | | |
| | mg | | | | | | | | | |
| | +-------------------+------------------+------------------+----------------+-------------------+------------------+------------------+----------------+ |
| | | ПИК _(0-last) | - | 23 % | 16 % | ПИК _(0-last) | - | 22 % | 24 % | |
| +----------+-------------------+------------------+------------------+----------------+-------------------+------------------+------------------+----------------+ |
| | 1 × 8 | C_(max) | 28 % | 34 % | - | C_(max) | 41 % | 54 % | - | |
| | mg/2 mg | | | | | | | | | |
| | +-------------------+------------------+------------------+----------------+-------------------+------------------+------------------+----------------+ |
| | | ПИК _(0-last) | 20 % | 25 % | - | ПИК _(0-last) | 30 % | 43 % | - | |
| +----------+-------------------+------------------+------------------+----------------+-------------------+------------------+------------------+----------------+ |
| | 1 × 12 | C_(max) | 37 % | 47 % | - | C_(max) | 57 % | 72 % | 9 % | |
| | mg/3 mg | | | | | | | | | |
| | +-------------------+------------------+------------------+----------------+-------------------+------------------+------------------+----------------+ |
| | | ПИК _(0-last) | 21 % | 29 % | - | ПИК _(0-last) | 45 % | 57 % | - | |
| +----------+-------------------+------------------+------------------+----------------+-------------------+------------------+------------------+----------------+ |
| | 1 × 8 | C_(max) | - | 27 % | 13 % | C_(max) | 17 % | 38 % | 19 % | |
| | mg/2 mg | | | | | | | | | |
| | plus 2 × | | | | | | | | | |
| | 2 mg/0.5 | | | | | | | | | |
| | mg | | | | | | | | | |
| | +-------------------+------------------+------------------+----------------+-------------------+------------------+------------------+----------------+ |
| | | ПИК _(0-last) | - | 23 % | - | ПИК _(0-last) | - | 30 % | 19 % | |
| +----------+-------------------+------------------+------------------+----------------+-------------------+------------------+------------------+----------------+ |
| |
| Напомена 1. „–“ означава да нема промјене када су интервали поверења од 90% за односе геометријских средина Cmax и AUC0last у опсjегу од 80% до 125%. Напомена 2. |
| Нема података за јачину филма од 4 mg/1 mg; пропорционалан је по саставу филму од 2 mg/0,5 mg и једнак је по величини филму од 2 × 2 mg/0,5 mg. |
| |
| Дистрибуција |
| |
| Након ресорпције бупренорфина слиједи фаза брзе дистрибуције (полувријеме дистрибуције од 2 до 5 часова). |
| |
| Бупренорфин је изузетно липофилан, због чега брзо продире кроз крвно-мождану баријеру. |
| |
| Приближно 96% бупренорфина је везано за протеине, првенствено алфа-глобулин и бета-глобулин. |
| |
| Биотрансформација |
| |
| Бупренорфин се метаболише првенствено путем N-деалкилације у јетри путем микросомалних ензима CYP3А4. Основни молекул и примарни деалкиловани метаболит |
| норбупренорфин се затим метаболишу глукуронидацијом. Норбупренорфин се везује за опиоидне рецепторе in vitro, међутим, није познато да ли норбупренорфин доприноси |
| укупном ефекту бупренорфина/налоксона. |
| |
| Eлиминација |
| |
| Елиминација бупренорфина је би- или три-експоненцијална, и има средње полувријеме елиминације у плазми од 32 сата. |
| |
| Бупренорфин се већински излучује путем фецеса билијарном ексрецијом глукурокоњугованих метаболита (70%), а остатак (~30 %) се излучује урином. |
| |
| Линеарност/нелинеарност |
| |
| Вриједности Cmax и AUC бупренорфина се линеарно повећавају са повећањем дозе (у распону од 4 до 16 mg), иако ово повећање није директно пропорционално дози. |
| |
| Налоксон |
| |
| Ресорпција и дистрибуција |
| |
| Након сублингвалне примјене бупренорфина/налоксона, концентрације налоксона у плазми су ниске и брзо опадају. Средње вриједности C_(max) налоксона у плазми биле |
| су прениске да би се процијенила пропорционалност дозе. |
| |
| Утврђено је да налоксон не утиче на фармакокинетику бупренорфина, а сличне концентрације бупренорфина у плазми постижу се сублингвалним таблетама бупренорфина и |
| сублингвалним филмом бупренорфин/налоксон. |
| |
| Дистрибуција |
| |
| Отприлике 45% налоксона је везано за протеине, првенствено за албумин. |
| |
| Биотрансформација |
| |
| Налоксон се метаболише у јетри, првенствено коњугацијом са глукуронском кисјелином, а излучује се урином. Налоксон 3-глукуронид настаје директном глукуронидацијом |
| налоксона, а такође долази до N-деалкилације и редукције 6-оксо групе. |
| |
| Елиминација |
| |
| Налоксон се излучује урином, а средње полувријеме елиминације из плазме је од 0,9 до 9 сати. |
| |
| Посебне популације |
| |
| Старији пацијенти |
| |
| Нема доступних података о фармакокинетици код старијих пацијената. |
| |
| Оштећење функције бубрега |
| |
| Елиминација путем бубрега има релативно малу улогу (~ 30%) у укупном клиренсу бупренорфина, налоксона. Није потребно прилагођавање дозе на основу функције |
| бубрега, али се препоручује опрез када се доза примјењује код пацијената са тешким оштећењем функције бубрега (погледати дио 4.3). |
| |
| Оштећење функције јетре |
| |
| Ефекат оштећења функције јетре на фармакокинетику бупренорфина и налоксона оцијењен је у постмаркетиншком истраживању. |
| |
| У Табели 4 су обједињени резултати клиничког испитивања у којем је изложеност бупренорфину и налоксону након примјене 2 mg + 0.5 mg сублингвалних таблета |
| бупренорфина/налоксона одређена код здравих особа и код особа различитог степена оштећења функције јетре. |
| |
| +:-------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+ |
| | Табела 4. Утицај оштећења функције јетре на фармакокинетичке параметре | |
| | бупренорфина и налоксона послије примјене бупренорфина, налоксона (промјена у | |
| | односу на здраве особе) | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | ФК параметар | Благо оштећење | Умјерено оштећење | Тешко оштећење | |
| | | функције јетре | функције јетре | функције јетре | |
| | | | (Child-Pugh класе | (Child-Pugh класе | |
| | | (Child-Pugh класе | Б) (n=8) | Ц) (n=8) | |
| | | A) (n=9) | | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Бупренорфин | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | C_(max) | Повећање од | Повећање од | Повећање од | |
| | | 1.2-пута | 1.1-пута | 1.7-пута | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | ПИК_(last) | Слично контролној | Повећање од | Повећање од | |
| | | групи | 1.6-пута | 2.8-пута | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | | |
| +-----------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Налоксон | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | C_(max) | Слично контролној | Повећање од | Повећање од | |
| | | групи | 2.7-пута | 11.3-пута | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | ПИК_(last) | Повећање од | Повећање од | Повећање од | |
| | | 0.2-пута | 3.2-пута | 14.0-пута | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| |
| Свеукупно, изложеност бупренорфину у плазми повећана је приближно 3 пута, а изложеност налоксону у плазми повећана је 14 пута, код пацијената са тешким оштећењем |
| функције јетре. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Комбинација бупренорфина и налоксона је испитивана у испитивањима акутне
токсичности и токсичности поновљених доза код животиња (до 90 дана код
пацова). Није примијећено синергистичко повећање токсичности. Нежељени
ефекти су били базирани на познатој фармаколошкој активности опиоидних
агонистичких и/или антагонистичких супстанци.
Комбинација (4:1) бупренорфин хидрохлорида и налоксон хидрохлорида није
имала мутагене ефекте у испитивању мутагености на бактеријама (Амесов
тест) и није била кластогена у in vitro цитогенетичком испитивању у
људским лимфоцитима или у интравенском микронуклеусном тесту код пацова.
Студије утицаја на репродукцију оралном примјеном бупренорфина:налоксона
(у однос 1:1) указују на то да се код пацова појавила ембриолеталност у
односу на матерналне токсичности при свим дозама. Најнижа испитивана
доза којој су пацови били изложени, одговарала је умношцима од 1x
изложености за бупренорфин и 5x за налоксон при максималној терапијској
дози за људе израчунате на основу mg/m². Није примијећена развојна
токсичност код кунића при матернално токсичним дозама. Поред тога,
тератогеност није примијећена ни код пацова или кунића. Пери-постнатална
студија није спроведена са бупренорфином, налоксоном; међутим,
матернална орална примјена великих доза бупренорфина током гестације и
лактације резултирала је тешким окотом (могуће као резултат седативног
ефекта бупренорфина), високим неонаталним морталитетом и благим
одлагањем развоја неких неуролошких функција (рефлекс усправљања и
реакција трзања) код неонаталних пацова.
Давањем комбинације бупренорфина/налоксона заједно са храном код пацова
у дози од 500 ppm или већој довело је до смањења плодности, што се
показало смањењем стопе зачећа женки пацова. Давање бупренорфина са
храном у дози од 100 ppm (процијењена изложеност одговара оној од око
2.4x вриједности за људе при дози од 24 mg бупренорфина, налоксона на
бази вриједности ПИК-a, концентрације налоксона у плазми су биле испод
границе детекције код пацова) није имало никакав негативни утицај на
плодност код женки.
Студија карциногености са бупренорфином, налоксоном је спроведена код
пацова у дозама од 7 mg/kg/дан, 30 mg/kg/дан и 120 mg/kg/дан, са
процијењеним експозицијама мултиплицираним од 3 до 75 пута, засноване на
дневној сублингвалној дози од 16 mg израчунатом на mg/m² за људе.
Статистички значајно повећање инциденце бенигних аденома интерстицијских
(Leydig-oвих) ћелија тестиса забиљежено је у свим дозним групама.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
лактоза, монохидрат,
манитол (Е421),
скроб, кукурузни,
повидон К 30,
лимунска кисјелина, безводна,
натријум цитрат,
арома лимете,
арома лимуна,
ацесулфам калијум,
натријум стеарил фумарат.
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
Двије (2) године.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Чувати на температури до 30°C, у оригиналном паковању ради заштите од
свјетлости.
6.5. Врста и садржај паковања
Таблете су паковане у блистер паковање од PА-Alu-РVC/Alu-PET фолије.
Блистер је дјељив на јединичне дозе са сигурносном заштитом за дјецу, са
7 таблета.
Картонска кутија садржи 7 таблета (1 блистер) или 28 таблета (4
блистера) и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Нема посебних захтјева.
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
§ ∆ Bulnexo, 2 mg + 0.5 mg, 7 сублингвалних таблета: 2030/20/1419 - 3951
§ ∆ Bulnexo, 2 mg + 0.5 mg, 28 сублингвалних таблета: 2030/20/1420 -
3952
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
§ ∆ Bulnexo, 2 mg + 0.5 mg, 7 сублингвалних таблета: 17.12.2020. године
§ ∆ Bulnexo, 2 mg + 0.5 mg, 28 сублингвалних таблета: 17.12.2020. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Јануар, 2025. године