Brimonal uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Brimonal 0.2%, kapi za oči, rastvor, 2 mg/ml
INN: Brimonidin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml rastvora sadrži 2 mg brimonidin tartarata, što odgovara 1,3 mg
brimonidina.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: benzalkonijum hlorid 0.05
mg/ml.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapi za oči, rastvor.
Bistar, slabo viskozan rastvor zelenakasto-žute boje, bez vidljivih
čestica.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Smanjenje povišenog intraokularnog pritiska (IOP) kod pacijenata sa
glaukomom otvorenog ugla ili okularnom hipertenzijom.
- Kao monoterapija kod pacijenata kod kojih je okularna primjena
beta-blokatora kontraindikovana.
- Kao dodatna terapija drugim ljekovima za snižavanje intraokularnog
pritiska (IOP) kada primjena jednog lijeka nije bila dovoljno efikasna
(vidjeti odjeljak 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Preporučeno doziranje kod odraslih osoba (uključujući i starije)
Preporučena doza je jedna kap rastvora Brimonal 0.2% u oboljelo oko/oči,
dva puta dnevno, približno na 12 sati. Nije potrebno podešavanje doze
kod starijih pacijenata.
Kao i kod upotrebe drugih kapi za oči, u cilju smanjenja sistemske
resorpcije lijeka, preporučuje se da se neposredno poslije ukapavanja
lijeka prstom pritisne suzna kesica na mjestu medijalnog kantusa
(okluzija otvora suznog kanala), u toku jednog 1 minuta.
Ako se koristi više od jednog oftalmološkog lijeka za lokalnu primjenu,
razmak između njihove primjene treba da bude 5-15 minuta.
Primjena kod insuficijencija jetre i bubrega
Lijek Brimonal 0.2% nije ispitivan kod pacijenata sa insuficijencijom
jetre ili bubrega (vidjeti odjeljak 4.4).
Primjena kod pedijatrijske populacije
Nisu sprovedene kliničke studije na adolescentima (uzrast od 12 do 17
godina).
Primjena lijeka Brimonal 0.2% se ne preporučuje kod djece mlađe od 12
godina, a kontraindikovana je njegova primjena kod novorođenčadi i male
djece (uzrast ispod 2 godine) (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 4.9).
Poznato je da se ozbiljna neželjena dejstva mogu javiti kod
novorođenčadi. Bezbjednost i efikasnost brimonidina kod djece nisu
utvrđene.
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu
supstancu lijeka,
- novorođenčad i djeca uzrasta ispod 2 godine (vidjeti odjeljak 4.8),
- pacijenti koji uzimaju ljekove iz grupe inhibitora monoaminooksidaze
(MAO) kao i pacijenti koji uzimaju antidepresive koji utiču na
noradrenergičku transmisiju (npr. triciklični antidepresivi i
mianserin).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kod djece uzrasta od dvije godine i više, posebno kod djece uzrasta od 2
do 7 godina i/ili djece tjelesne mase 20 kg i manje, terapiju treba
sprovoditi uz oprez i pažljivo ih pratiti zbog velike incidence i težine
somnolencije (vidjeti odjeljak 4.8).
Pri primjeni brimonidina, oprez je potreban kod pacijenata sa teškim ili
nestabilnim i nekontrolisanim kardiovaskularnim oboljenjima.
Kod nekih pacijenata (12,7%), koji su u sklopu kliničkih studija
primjenjivali brimonidin kapi za oči, javile su se alergijske reakcije
na oku (vidjeti odjeljak 4.8). Ukoliko dođe do pojave alergijskih
reakcija, primjenu lijeka Brimonal 0.2%, kapi za oči treba odmah
prekinuti.
Prijavljena je odložena okularna preosjetljivost sa brimonidin kapima za
oči, koja je u pojedinim slučajevima bila povezana sa povećanjem IOP.
Tokom primjene lijeka Brimonal 0.2%, posebnu pažnju treba obratiti na
pacijente sa depresijom, cerebralnom ili koronarnom insuficijencijom,
Raynaud-ovim fenomenom, ortostatskom hipotenzijom ili Birgerovom bolešću
(thromboangiitis obliterans).
Budući da brimonidin kapi za oči nisu ispitivane kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre ili bubrega, potreban je povećan oprez
prilikom njegove primjene kod ovih pacijenata.
Lijek Brimonal 0.2%, kapi za oči sadrži konzervans benzalkonijum hlorid,
koji može da izazove iritaciju oka. Izbjegavati kontakt sa mekim
kontaktnim sočivima. Prije ukapavanja izvaditi kontaktna sočiva iz očiju
i sačekati bar 15 minuta prije ponovnog stavljanja. Poznato je da može
doći do promjene boje mekih kontaktnih sočiva.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Primjena lijeka Brimonal 0.2% je kontraindikovana kod pacijenata koji
uzimaju ljekove iz grupe inhibitora monoaminooksidaze (MOA) i kod
pacijenata koji uzimaju antidepresive koji djeluju na noradrenergičku
transmisiju (npr. triciklični antidepresivi i mianserin) (vidjeti
odjeljak 4.3).
Iako nisu rađena posebna ispitivanja interakcija lijeka Brimonal kapi za
oči sa drugim ljekovima, treba razmotriti mogućnost aditivnog ili
potencirajućeg dejstva sa depresorima CNS-a (npr. alkohol, barbiturati,
opijati, sedativi ili anestetici).
Podaci o nivoima kateholamina u cirkulaciji posle aplikacije brimonidin
kapi za oči nisu raspoloživi. Ipak, savjetuje se oprez kod pacijenata
koji primaju ljekove koji mogu da utiču na metabolizam ili ponovno
preuzimanje amina prisutnih u cirkulaciji (npr. hlorpromazin,
metilfenidat, rezerpin).
Klinički irelevantan pad krvnog pritiska zabilježen je kod nekih
pacijenata nakon primjene lijeka Brimonal kapi za oči. Zbog toga je
potreban povećan oprez kod njihove istovremene primjene sa
antihipertenzivima i/ili kardiotoničnim glikozidima.
Savjetuje se oprez prilikom istovremenog uvođenja u terapiju (ili
promjena doze) lijeka sa sistemskim djelovanjem (bez obzira na
farmaceutski oblik), a koji može da stupi u interakciju sa alfa
adrenergičkim agonistima ili interferirati sa njihovim aktivnošću, kao
što su agonisti ili antagonisti adrenergičkih receptora (npr.
izoprenalin i prazosin).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Bezbjednost primjene lijeka Brimonal kapi za oči lijeka tokom trudnoće
nije utvrđena.
U studijama na životinjama, brimonidin tartarat nije ispoljio teratogene
efekte.
Kod kunića su nivoi brimonidin tartarata u plazmi, viši od onih koji se
postižu tokom terapijske primjene lijeka kod ljudi, izazvali veću stopu
gubitka oplođenih jajašaca i postpartalno zaostajanje mladunaca u rastu.
Lijek Brimonal 0.2%, kapi za oči, ne treba koristiti u trudnoći, izuzev
u slučajevima kada potencijalna korist od njegove primjene za majku
prevazilazi potencijalni rizik za plod.
Dojenje
Nije poznato da li se brimonidin tartarat izlučuje u majčino mlijeko kod
ljudi. Poznato je međutim, da se izlučuje u mlijeko ženke pacova tokom
dojenja.
Lijek Brimonal 0.2%, kapi za oči ne treba primjenjivati u periodu
dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Brimonal 0.2% može prouzrokovati umor i/ili pospanost, što može
umanjiti sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
Lijek Brimonal 0.2% može izazvati zamagljen vid i/ili poremećaj vida,
što takođe može umanjiti sposobnost upravljanja motornim vozilima i
rukovanja mašinama, naročito noću ili u uslovima smanjene
osvijetljenosti. U tom slučaju, prije navedenih aktivnosti pacijent
treba prvo da sačeka da se ovi simptomi potpuno povuku.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešće prijavljena neželjena dejstva su suvoća usta, hiperemija oka i
peckanje/žarenje oka i javljaju se kod 22% do 25% pacijenata. Najčešće
su prolaznog karaktera i ozbiljnosti i ne zahtijevaju prekidanje
terapije.
Simptomi okularne alergijske reakcije su se javili kod 12.7% pacijenata
(kod 11.5% pacijenata je prekinuta terapija) u kliničkim studijama, kod
većine pacijenata, između trećeg i devetog mjeseca od početka terapije.
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana
opadajućim redom u pogledu ozbiljnosti.
Klasifikacija učestalosti neželjenih dejstava izvršena je prema
sljedećoj terminologiji:
Veoma česta (≥1/10),
Česta (≥1/100 do <1/10),
Povremena (≥1/1.000 do <1/100),
Rijetka (≥1/10.000 do <1/1.000),
Veoma rijetka (<1/10.000),
Nepoznate učestalosti (ne može da se procijeni na osnovu raspoloživih
podataka).
Kardiološki poremećaji
Povremena: palpitacije/aritmije (uključujući bradikardiju i tahikardiju)
Poremećaji nervnog sistema
Veoma česta: glavobolja, pospanost
Česta: nesvjestica, poremećaj čula ukusa
Veoma rijetka: sinkopa
Poremećaji na nivou oka
Veoma česta:
- iritacija oka (hiperemija, pečenje i žarenje, pruritus, osjećaj
prisustva stranog tijela u oku, konjunktivalni folikuli)
- zamagljen vid
- alergijski blefaritis, alergijski blefarokonjunktivitis, alergijski
konjunktivitis, alergijska reakcija oka i folikularni konjunktivitis.
Česta:
- lokalna iritacija (hiperemija i edem kapka, blefaritis, edem
konjunktive sa sekrecijom, bol u oku i suzenje)
- fotofobija
- erozija i prebojenost rožnjače
- suvoća očiju
- bljedilo konjuktive
- abnormalni vid
- konjunktivitis
Veoma rijetka:
- iritis (prednji uveitis)
- mioza
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Česta: simptomi na nivou gornjih djelova respiratornog trakta
Povremena: nazalna suvoća
Rijetka: dispnea
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma česta: suvoća usta
Česta: gastrointestinalni simptomi
Vaskularni poremećaji
Veoma rijetka: hipertenzija, hipotenzija
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Veoma česta: umor
Česta: astenija
Imunološki poremećaji
Povremena: sistemske alergijske reakcije
Psihijatrijski poremećaji
Povremena: depresija
Veoma rijetka: insomnija
Sljedeće neželjene reakcije su primijećene tokom postmarketinškog
praćenja primjene brimonidina u kliničkoj praksi. Budući da su
prijavljivane na dobrovoljnoj osnovi iz populacije nepoznate veličine,
ne može se napraviti adekvatna procjena njihove učestalosti.
Nepoznata učestalost:
Poremećaji na nivou oka:
-iridociklitis (prednji uveitis)
-svrab očnog kapka
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
-kožne reakcije koje uključuju eritem, edem lica, svrab, osip i
vazodilataciju
U slučajevima u kojima je brimonidin primijenjen kao dio liječenja
kongenitalnog glaukoma, zabilježeni su simptomi predoziranja
brimonidinom kao što je gubitak svijesti, letargija, somnolencija,
hipotenzija, hipotonija, bradikardija, hipotermija, cijanoza, bljedilo,
depresija disanja i apneja kod novorođenčadi i male djece u toku
terapije brimonidinom (vidjeti odjeljak 4.3).
U tromjesečnoj studiji faze III kod djece uzrasta od 2 do 7 godina sa
glaukomom neodgovarajuće kontrolisanim beta-blokatorima, zapažena je
visoka prevalenca somnolencija (55%) kada se brimonidin koristio kao
dodatna terapija. Kod 8% djece simptomi su bili ozbiljni, a u 13%
slučajeva došlo je do prekida liječenja. Učestalost pospanosti smanjuje
se sa uzrastom, tako da je najniža bila u grupi sedmogodišnje djece
(25%) ali se pojavljuje češće kod djece čija je tjelesna mase manje od
20 kg (63%) u poređenju sa djecom čija je tjelesna masa veća od 20 kg
(25%) (vidjeti odeljak 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Oftalmičko predoziranje (odrasli):
Simptomi predoziranja nakon okularne primjene kod odraslih bili su
praćeni neželjenim reakcijama koje su već opisane.
Sistemsko predoziranje u slučaju gutanja lijeka (odrasli):
Podaci koji se odnose na sistemsko predoziranje kao rezultat slučajne
ingestije lijeka kod odraslih su vrlo ograničeni. Jedino neželjeno
dejstvo koje je do sada zabilježeno bila je hipotenzija. Zabilježeno je
da je epizoda hipotenzije bila praćena rebound hipertenzijom.
Terapija predoziranja nakon oralne primjene lijeka je suportivna i
simptomatska; mora se održavati prohodnost disajnih puteva.
Nakon oralnog predoziranja drugim α-2-agonistima zabilježeni su sljedeći
simptomi: hipotenzija, astenija, povraćanje, letargija, sedacija,
bradikardija, aritmija, mioza, apnea, hipotonija, hipotermija,
respiratorna depresija i konvulzije.
Pedijatrijska populacija
Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih neželjenih dejstava izazvanih
nenamjernom ingestijom brimonidina kod djece. Zabilježeni su simptomi
depresije CNS-a, karakteristična privremena koma ili nizak nivo
svijesti, letargija, pospanost, hipotonija, bradikardija, hipotermija,
bljedilo, respiratorna depresija i apneja, što je sve zahtijevalo prijem
na odjeljenje intenzivne njege sa intubacijom ukoliko je bilo potrebno.
Svi slučajevi su riješeni potpunim oporavkom u roku od 6-24 sata.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi u terapiji glaukoma i miotici;
adrenomimetici u terapiji glaukoma
ATC kod: S01EA05
Brimonidin je agonista alfa-2-adrenergičkih receptora koji je 1000 puta
selektivniji za alfa-2-adrenergičke receptore, nego za
alfa-1-adrenergičke receptore.
Zahvaljujući ovoj selektivnosti tokom primjene brimonidina ne dolazi do
pojave midrijaze i vazokonstrikcije, povezane sa ksenograftovima u
retini, u mikrocirkulaciji oka.
Lokalna primjena brimonidin tartarata u oko dovodi do sniženja
intraokularnog pritiska (IOP) kod ljudi, sa minimalnim uticajem na
kardiovaskularne i pulmonalne parametre.
Ograničeni podaci koji su dostupni za pacijente sa bronhijalnom astmom
ne ukazuju na neželjene reakcije.
Brimonidin ima brz početak djelovanja; maksimalni okularni hipotenzivni
efekt na postiže se 2 sata poslije primjene lijeka. U dvije 1-godišnje
kliničke studije, brimonidin je doveo do sniženja IOP u prosjeku za 4-6
mmHg.
Fluorofotometrijske studije na životinjama i ljudima pokazuju da
brimonidin tartarat ima dvostruki mehanizam djelovanja. Smatra se da
snižava IOP tako što smanjuje stvaranje očne vodice i povećava
uveoskleralno oticanje.
Kliničke studije su pokazale da je brimonidin tartarat efikasan u
kombinaciji sa beta blokatorima za okularnu primjenu. Kratkotrajne
kliničke studije takođe pokazuju da brimonidin u kapima za oči ima
klinički značajan aditivni efekat u kombinaciji sa travoprostom (6
nedjelja) i latanoprostom (3 mjeseca).
5.2. Farmakokinetički podaci
a) Opšte karakteristike
Poslije lokalne primjene na oko 0,2%-nog rastvora dva puta dnevno tokom
10 dana, koncentracije brimonidina u plazmi su bile niske (prosječna
vrijednost C_(max) iznosi 0,06 ng/ml). Došlo je do blage akumulacije
lijeka u krvi poslije ponovljene primjene (2 x dnevno 10 dana). Površina
ispod krive koncentracije lijeka u krvi u funkciji vremena tokom 12 sati
u ravnotežnom stanju (PIK_(0-12h)) iznosila je 0,31 ng·h/ml u poređenju
sa 0,23 ng·h/ml nakon jedne doze. Prosječno poluvrijeme eliminacije
lijeka iz sistemske cirkulacije bilo je oko 3 sata kod ljudi nakon
lokalne primjene.
Vezivanje brimonidina za proteine plazme poslije lokalne primjene na oko
je oko 29%.
In vitro i in vivo ispitivanja pokazala su da se brimonidin reverzibilno
vezuje za melanin u tkivima oka. Poslije dvije nedelje okularne primjene
brimonidina, koncentracije lijeka u irisu, cilijarnom tijelu, horoideji
i retini bile su 3 do 17 puta više od onih koje su izmjerene poslije
njegove jednokratne primjene. U odsustvu melanina ne dolazi do
akumulacije.
Još uvijek nije poznat značaj vezivanja bromonidina za melanin kod
ljudi. Međutim, nisu uočene značajne okularne neželjene reakcije tokom
biomikroskopskih ispitivanja pacijenata koji su bili liječeni
brimonidinom u kapima za oči do jedne godine. Takođe, nisu utvrđeni
značajni okularni toksični efekti tokom jednogodišnje studije
bezbjednosti na majmunima koji su dobijali približno 4 puta veće doze
brimonidin tartarata u odnosu na preporučene doze kod ljudi.
Poslije oralne primjene kod ljudi, brimonidin se dobro resorbuje i brzo
eliminiše. Veći dio primijenjene doze (oko 75%) izluči se urinom u
obliku metabolita za 5 dana od primjene lijeka. Nepromijenjen lijek nije
uočen u urinu. In vitro ispitivanja, na životinjskoj i ljudskoj jetri,
pokazuju da se metabolizam brimonidina odvija većim dijelom posredstvom
aldehid oksidaze i citohroma P450. Prema tome, sistemska eliminacija
brimonidina se primarno odvija putem metabolizma u jetri.
Farmakokinetički profil
Nisu uočena veća odstupanja od dozne proporcionalnosti za vrijednosti
C_(max) i PIK nakon jedne lokalno primijenjene doze od 0,08%, 0,2% i
0,5% brimonidina.
b) Karakteristike kod pacijenata
Karakteristike kod starijih pacijenata
Vrijednosti C_(max), PIK i poluvremena eliminacije nakon primjene jedne
doze brimonidina bile su slične kod starijih (65 godina i stariji) i
mlađih odraslih osoba, što pokazuje da godine starosti ne utiču na
sistemsku resorpciju i eliminaciju bromonidina.
Podaci iz tromjesečne kliničke studije na starijim pacijentima pokazuju
da je sistemska izloženost bromonidinu bila veoma niska.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni u konvencionalnim ispitivanjima
farmakološke bezbjednosti lijeka, toksičnosti pri ponovljenom doziranju,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti ne
ukazuju na postojanje posebnih rizika pri primjeni lijeka kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
benzalkonijum hlorid;
natrijum hlorid;
hipromeloza;
vinska kiselina;
dinatrijum tartarat, dihidrat;
natrijum hidroksid;
voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Fizičke i hemijske inkompatibilnosti nisu opisane.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 2 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja bočice: 28 dana.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti.
Ne čuvati u frižideru i ne zamrzavati.
Posle svake primjene lijeka bočicu odmah zatvoriti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje gotovog lijeka je bočica sa kapaljkom. Bočica i
kapaljka su od polietilena niske gustine (LDPE). Bočica je zatvorena
bijelim polipropilenskim (PP) zatvaračem sa navojem i LDPE sigurnosnim
prstenom plave boje. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u
kojoj se nalazi jedna bočica sa 10 ml rastvora i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Brimonal 0.2%, kapi za oči, rastvor, 2 mg/ml, bočica sa kapaljkom, 1x10
ml: 2030/19/542 - 5050
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Brimonal 0.2%, kapi za oči, rastvor, 2 mg/ml, bočica sa kapaljkom, 1x10
ml: 04.10.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2019. godine
1. NAZIV LIJEKA
Brimonal 0.2%, kapi za oči, rastvor, 2 mg/ml
INN: Brimonidin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml rastvora sadrži 2 mg brimonidin tartarata, što odgovara 1,3 mg
brimonidina.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: benzalkonijum hlorid 0.05
mg/ml.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapi za oči, rastvor.
Bistar, slabo viskozan rastvor zelenakasto-žute boje, bez vidljivih
čestica.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Smanjenje povišenog intraokularnog pritiska (IOP) kod pacijenata sa
glaukomom otvorenog ugla ili okularnom hipertenzijom.
- Kao monoterapija kod pacijenata kod kojih je okularna primjena
beta-blokatora kontraindikovana.
- Kao dodatna terapija drugim ljekovima za snižavanje intraokularnog
pritiska (IOP) kada primjena jednog lijeka nije bila dovoljno efikasna
(vidjeti odjeljak 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Preporučeno doziranje kod odraslih osoba (uključujući i starije)
Preporučena doza je jedna kap rastvora Brimonal 0.2% u oboljelo oko/oči,
dva puta dnevno, približno na 12 sati. Nije potrebno podešavanje doze
kod starijih pacijenata.
Kao i kod upotrebe drugih kapi za oči, u cilju smanjenja sistemske
resorpcije lijeka, preporučuje se da se neposredno poslije ukapavanja
lijeka prstom pritisne suzna kesica na mjestu medijalnog kantusa
(okluzija otvora suznog kanala), u toku jednog 1 minuta.
Ako se koristi više od jednog oftalmološkog lijeka za lokalnu primjenu,
razmak između njihove primjene treba da bude 5-15 minuta.
Primjena kod insuficijencija jetre i bubrega
Lijek Brimonal 0.2% nije ispitivan kod pacijenata sa insuficijencijom
jetre ili bubrega (vidjeti odjeljak 4.4).
Primjena kod pedijatrijske populacije
Nisu sprovedene kliničke studije na adolescentima (uzrast od 12 do 17
godina).
Primjena lijeka Brimonal 0.2% se ne preporučuje kod djece mlađe od 12
godina, a kontraindikovana je njegova primjena kod novorođenčadi i male
djece (uzrast ispod 2 godine) (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 4.9).
Poznato je da se ozbiljna neželjena dejstva mogu javiti kod
novorođenčadi. Bezbjednost i efikasnost brimonidina kod djece nisu
utvrđene.
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu
supstancu lijeka,
- novorođenčad i djeca uzrasta ispod 2 godine (vidjeti odjeljak 4.8),
- pacijenti koji uzimaju ljekove iz grupe inhibitora monoaminooksidaze
(MAO) kao i pacijenti koji uzimaju antidepresive koji utiču na
noradrenergičku transmisiju (npr. triciklični antidepresivi i
mianserin).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kod djece uzrasta od dvije godine i više, posebno kod djece uzrasta od 2
do 7 godina i/ili djece tjelesne mase 20 kg i manje, terapiju treba
sprovoditi uz oprez i pažljivo ih pratiti zbog velike incidence i težine
somnolencije (vidjeti odjeljak 4.8).
Pri primjeni brimonidina, oprez je potreban kod pacijenata sa teškim ili
nestabilnim i nekontrolisanim kardiovaskularnim oboljenjima.
Kod nekih pacijenata (12,7%), koji su u sklopu kliničkih studija
primjenjivali brimonidin kapi za oči, javile su se alergijske reakcije
na oku (vidjeti odjeljak 4.8). Ukoliko dođe do pojave alergijskih
reakcija, primjenu lijeka Brimonal 0.2%, kapi za oči treba odmah
prekinuti.
Prijavljena je odložena okularna preosjetljivost sa brimonidin kapima za
oči, koja je u pojedinim slučajevima bila povezana sa povećanjem IOP.
Tokom primjene lijeka Brimonal 0.2%, posebnu pažnju treba obratiti na
pacijente sa depresijom, cerebralnom ili koronarnom insuficijencijom,
Raynaud-ovim fenomenom, ortostatskom hipotenzijom ili Birgerovom bolešću
(thromboangiitis obliterans).
Budući da brimonidin kapi za oči nisu ispitivane kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre ili bubrega, potreban je povećan oprez
prilikom njegove primjene kod ovih pacijenata.
Lijek Brimonal 0.2%, kapi za oči sadrži konzervans benzalkonijum hlorid,
koji može da izazove iritaciju oka. Izbjegavati kontakt sa mekim
kontaktnim sočivima. Prije ukapavanja izvaditi kontaktna sočiva iz očiju
i sačekati bar 15 minuta prije ponovnog stavljanja. Poznato je da može
doći do promjene boje mekih kontaktnih sočiva.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Primjena lijeka Brimonal 0.2% je kontraindikovana kod pacijenata koji
uzimaju ljekove iz grupe inhibitora monoaminooksidaze (MOA) i kod
pacijenata koji uzimaju antidepresive koji djeluju na noradrenergičku
transmisiju (npr. triciklični antidepresivi i mianserin) (vidjeti
odjeljak 4.3).
Iako nisu rađena posebna ispitivanja interakcija lijeka Brimonal kapi za
oči sa drugim ljekovima, treba razmotriti mogućnost aditivnog ili
potencirajućeg dejstva sa depresorima CNS-a (npr. alkohol, barbiturati,
opijati, sedativi ili anestetici).
Podaci o nivoima kateholamina u cirkulaciji posle aplikacije brimonidin
kapi za oči nisu raspoloživi. Ipak, savjetuje se oprez kod pacijenata
koji primaju ljekove koji mogu da utiču na metabolizam ili ponovno
preuzimanje amina prisutnih u cirkulaciji (npr. hlorpromazin,
metilfenidat, rezerpin).
Klinički irelevantan pad krvnog pritiska zabilježen je kod nekih
pacijenata nakon primjene lijeka Brimonal kapi za oči. Zbog toga je
potreban povećan oprez kod njihove istovremene primjene sa
antihipertenzivima i/ili kardiotoničnim glikozidima.
Savjetuje se oprez prilikom istovremenog uvođenja u terapiju (ili
promjena doze) lijeka sa sistemskim djelovanjem (bez obzira na
farmaceutski oblik), a koji može da stupi u interakciju sa alfa
adrenergičkim agonistima ili interferirati sa njihovim aktivnošću, kao
što su agonisti ili antagonisti adrenergičkih receptora (npr.
izoprenalin i prazosin).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Bezbjednost primjene lijeka Brimonal kapi za oči lijeka tokom trudnoće
nije utvrđena.
U studijama na životinjama, brimonidin tartarat nije ispoljio teratogene
efekte.
Kod kunića su nivoi brimonidin tartarata u plazmi, viši od onih koji se
postižu tokom terapijske primjene lijeka kod ljudi, izazvali veću stopu
gubitka oplođenih jajašaca i postpartalno zaostajanje mladunaca u rastu.
Lijek Brimonal 0.2%, kapi za oči, ne treba koristiti u trudnoći, izuzev
u slučajevima kada potencijalna korist od njegove primjene za majku
prevazilazi potencijalni rizik za plod.
Dojenje
Nije poznato da li se brimonidin tartarat izlučuje u majčino mlijeko kod
ljudi. Poznato je međutim, da se izlučuje u mlijeko ženke pacova tokom
dojenja.
Lijek Brimonal 0.2%, kapi za oči ne treba primjenjivati u periodu
dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Brimonal 0.2% može prouzrokovati umor i/ili pospanost, što može
umanjiti sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
Lijek Brimonal 0.2% može izazvati zamagljen vid i/ili poremećaj vida,
što takođe može umanjiti sposobnost upravljanja motornim vozilima i
rukovanja mašinama, naročito noću ili u uslovima smanjene
osvijetljenosti. U tom slučaju, prije navedenih aktivnosti pacijent
treba prvo da sačeka da se ovi simptomi potpuno povuku.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešće prijavljena neželjena dejstva su suvoća usta, hiperemija oka i
peckanje/žarenje oka i javljaju se kod 22% do 25% pacijenata. Najčešće
su prolaznog karaktera i ozbiljnosti i ne zahtijevaju prekidanje
terapije.
Simptomi okularne alergijske reakcije su se javili kod 12.7% pacijenata
(kod 11.5% pacijenata je prekinuta terapija) u kliničkim studijama, kod
većine pacijenata, između trećeg i devetog mjeseca od početka terapije.
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana
opadajućim redom u pogledu ozbiljnosti.
Klasifikacija učestalosti neželjenih dejstava izvršena je prema
sljedećoj terminologiji:
Veoma česta (≥1/10),
Česta (≥1/100 do <1/10),
Povremena (≥1/1.000 do <1/100),
Rijetka (≥1/10.000 do <1/1.000),
Veoma rijetka (<1/10.000),
Nepoznate učestalosti (ne može da se procijeni na osnovu raspoloživih
podataka).
Kardiološki poremećaji
Povremena: palpitacije/aritmije (uključujući bradikardiju i tahikardiju)
Poremećaji nervnog sistema
Veoma česta: glavobolja, pospanost
Česta: nesvjestica, poremećaj čula ukusa
Veoma rijetka: sinkopa
Poremećaji na nivou oka
Veoma česta:
- iritacija oka (hiperemija, pečenje i žarenje, pruritus, osjećaj
prisustva stranog tijela u oku, konjunktivalni folikuli)
- zamagljen vid
- alergijski blefaritis, alergijski blefarokonjunktivitis, alergijski
konjunktivitis, alergijska reakcija oka i folikularni konjunktivitis.
Česta:
- lokalna iritacija (hiperemija i edem kapka, blefaritis, edem
konjunktive sa sekrecijom, bol u oku i suzenje)
- fotofobija
- erozija i prebojenost rožnjače
- suvoća očiju
- bljedilo konjuktive
- abnormalni vid
- konjunktivitis
Veoma rijetka:
- iritis (prednji uveitis)
- mioza
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Česta: simptomi na nivou gornjih djelova respiratornog trakta
Povremena: nazalna suvoća
Rijetka: dispnea
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma česta: suvoća usta
Česta: gastrointestinalni simptomi
Vaskularni poremećaji
Veoma rijetka: hipertenzija, hipotenzija
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Veoma česta: umor
Česta: astenija
Imunološki poremećaji
Povremena: sistemske alergijske reakcije
Psihijatrijski poremećaji
Povremena: depresija
Veoma rijetka: insomnija
Sljedeće neželjene reakcije su primijećene tokom postmarketinškog
praćenja primjene brimonidina u kliničkoj praksi. Budući da su
prijavljivane na dobrovoljnoj osnovi iz populacije nepoznate veličine,
ne može se napraviti adekvatna procjena njihove učestalosti.
Nepoznata učestalost:
Poremećaji na nivou oka:
-iridociklitis (prednji uveitis)
-svrab očnog kapka
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
-kožne reakcije koje uključuju eritem, edem lica, svrab, osip i
vazodilataciju
U slučajevima u kojima je brimonidin primijenjen kao dio liječenja
kongenitalnog glaukoma, zabilježeni su simptomi predoziranja
brimonidinom kao što je gubitak svijesti, letargija, somnolencija,
hipotenzija, hipotonija, bradikardija, hipotermija, cijanoza, bljedilo,
depresija disanja i apneja kod novorođenčadi i male djece u toku
terapije brimonidinom (vidjeti odjeljak 4.3).
U tromjesečnoj studiji faze III kod djece uzrasta od 2 do 7 godina sa
glaukomom neodgovarajuće kontrolisanim beta-blokatorima, zapažena je
visoka prevalenca somnolencija (55%) kada se brimonidin koristio kao
dodatna terapija. Kod 8% djece simptomi su bili ozbiljni, a u 13%
slučajeva došlo je do prekida liječenja. Učestalost pospanosti smanjuje
se sa uzrastom, tako da je najniža bila u grupi sedmogodišnje djece
(25%) ali se pojavljuje češće kod djece čija je tjelesna mase manje od
20 kg (63%) u poređenju sa djecom čija je tjelesna masa veća od 20 kg
(25%) (vidjeti odeljak 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Oftalmičko predoziranje (odrasli):
Simptomi predoziranja nakon okularne primjene kod odraslih bili su
praćeni neželjenim reakcijama koje su već opisane.
Sistemsko predoziranje u slučaju gutanja lijeka (odrasli):
Podaci koji se odnose na sistemsko predoziranje kao rezultat slučajne
ingestije lijeka kod odraslih su vrlo ograničeni. Jedino neželjeno
dejstvo koje je do sada zabilježeno bila je hipotenzija. Zabilježeno je
da je epizoda hipotenzije bila praćena rebound hipertenzijom.
Terapija predoziranja nakon oralne primjene lijeka je suportivna i
simptomatska; mora se održavati prohodnost disajnih puteva.
Nakon oralnog predoziranja drugim α-2-agonistima zabilježeni su sljedeći
simptomi: hipotenzija, astenija, povraćanje, letargija, sedacija,
bradikardija, aritmija, mioza, apnea, hipotonija, hipotermija,
respiratorna depresija i konvulzije.
Pedijatrijska populacija
Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih neželjenih dejstava izazvanih
nenamjernom ingestijom brimonidina kod djece. Zabilježeni su simptomi
depresije CNS-a, karakteristična privremena koma ili nizak nivo
svijesti, letargija, pospanost, hipotonija, bradikardija, hipotermija,
bljedilo, respiratorna depresija i apneja, što je sve zahtijevalo prijem
na odjeljenje intenzivne njege sa intubacijom ukoliko je bilo potrebno.
Svi slučajevi su riješeni potpunim oporavkom u roku od 6-24 sata.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi u terapiji glaukoma i miotici;
adrenomimetici u terapiji glaukoma
ATC kod: S01EA05
Brimonidin je agonista alfa-2-adrenergičkih receptora koji je 1000 puta
selektivniji za alfa-2-adrenergičke receptore, nego za
alfa-1-adrenergičke receptore.
Zahvaljujući ovoj selektivnosti tokom primjene brimonidina ne dolazi do
pojave midrijaze i vazokonstrikcije, povezane sa ksenograftovima u
retini, u mikrocirkulaciji oka.
Lokalna primjena brimonidin tartarata u oko dovodi do sniženja
intraokularnog pritiska (IOP) kod ljudi, sa minimalnim uticajem na
kardiovaskularne i pulmonalne parametre.
Ograničeni podaci koji su dostupni za pacijente sa bronhijalnom astmom
ne ukazuju na neželjene reakcije.
Brimonidin ima brz početak djelovanja; maksimalni okularni hipotenzivni
efekt na postiže se 2 sata poslije primjene lijeka. U dvije 1-godišnje
kliničke studije, brimonidin je doveo do sniženja IOP u prosjeku za 4-6
mmHg.
Fluorofotometrijske studije na životinjama i ljudima pokazuju da
brimonidin tartarat ima dvostruki mehanizam djelovanja. Smatra se da
snižava IOP tako što smanjuje stvaranje očne vodice i povećava
uveoskleralno oticanje.
Kliničke studije su pokazale da je brimonidin tartarat efikasan u
kombinaciji sa beta blokatorima za okularnu primjenu. Kratkotrajne
kliničke studije takođe pokazuju da brimonidin u kapima za oči ima
klinički značajan aditivni efekat u kombinaciji sa travoprostom (6
nedjelja) i latanoprostom (3 mjeseca).
5.2. Farmakokinetički podaci
a) Opšte karakteristike
Poslije lokalne primjene na oko 0,2%-nog rastvora dva puta dnevno tokom
10 dana, koncentracije brimonidina u plazmi su bile niske (prosječna
vrijednost C_(max) iznosi 0,06 ng/ml). Došlo je do blage akumulacije
lijeka u krvi poslije ponovljene primjene (2 x dnevno 10 dana). Površina
ispod krive koncentracije lijeka u krvi u funkciji vremena tokom 12 sati
u ravnotežnom stanju (PIK_(0-12h)) iznosila je 0,31 ng·h/ml u poređenju
sa 0,23 ng·h/ml nakon jedne doze. Prosječno poluvrijeme eliminacije
lijeka iz sistemske cirkulacije bilo je oko 3 sata kod ljudi nakon
lokalne primjene.
Vezivanje brimonidina za proteine plazme poslije lokalne primjene na oko
je oko 29%.
In vitro i in vivo ispitivanja pokazala su da se brimonidin reverzibilno
vezuje za melanin u tkivima oka. Poslije dvije nedelje okularne primjene
brimonidina, koncentracije lijeka u irisu, cilijarnom tijelu, horoideji
i retini bile su 3 do 17 puta više od onih koje su izmjerene poslije
njegove jednokratne primjene. U odsustvu melanina ne dolazi do
akumulacije.
Još uvijek nije poznat značaj vezivanja bromonidina za melanin kod
ljudi. Međutim, nisu uočene značajne okularne neželjene reakcije tokom
biomikroskopskih ispitivanja pacijenata koji su bili liječeni
brimonidinom u kapima za oči do jedne godine. Takođe, nisu utvrđeni
značajni okularni toksični efekti tokom jednogodišnje studije
bezbjednosti na majmunima koji su dobijali približno 4 puta veće doze
brimonidin tartarata u odnosu na preporučene doze kod ljudi.
Poslije oralne primjene kod ljudi, brimonidin se dobro resorbuje i brzo
eliminiše. Veći dio primijenjene doze (oko 75%) izluči se urinom u
obliku metabolita za 5 dana od primjene lijeka. Nepromijenjen lijek nije
uočen u urinu. In vitro ispitivanja, na životinjskoj i ljudskoj jetri,
pokazuju da se metabolizam brimonidina odvija većim dijelom posredstvom
aldehid oksidaze i citohroma P450. Prema tome, sistemska eliminacija
brimonidina se primarno odvija putem metabolizma u jetri.
Farmakokinetički profil
Nisu uočena veća odstupanja od dozne proporcionalnosti za vrijednosti
C_(max) i PIK nakon jedne lokalno primijenjene doze od 0,08%, 0,2% i
0,5% brimonidina.
b) Karakteristike kod pacijenata
Karakteristike kod starijih pacijenata
Vrijednosti C_(max), PIK i poluvremena eliminacije nakon primjene jedne
doze brimonidina bile su slične kod starijih (65 godina i stariji) i
mlađih odraslih osoba, što pokazuje da godine starosti ne utiču na
sistemsku resorpciju i eliminaciju bromonidina.
Podaci iz tromjesečne kliničke studije na starijim pacijentima pokazuju
da je sistemska izloženost bromonidinu bila veoma niska.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni u konvencionalnim ispitivanjima
farmakološke bezbjednosti lijeka, toksičnosti pri ponovljenom doziranju,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti ne
ukazuju na postojanje posebnih rizika pri primjeni lijeka kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
benzalkonijum hlorid;
natrijum hlorid;
hipromeloza;
vinska kiselina;
dinatrijum tartarat, dihidrat;
natrijum hidroksid;
voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Fizičke i hemijske inkompatibilnosti nisu opisane.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 2 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja bočice: 28 dana.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti.
Ne čuvati u frižideru i ne zamrzavati.
Posle svake primjene lijeka bočicu odmah zatvoriti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje gotovog lijeka je bočica sa kapaljkom. Bočica i
kapaljka su od polietilena niske gustine (LDPE). Bočica je zatvorena
bijelim polipropilenskim (PP) zatvaračem sa navojem i LDPE sigurnosnim
prstenom plave boje. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u
kojoj se nalazi jedna bočica sa 10 ml rastvora i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Brimonal 0.2%, kapi za oči, rastvor, 2 mg/ml, bočica sa kapaljkom, 1x10
ml: 2030/19/542 - 5050
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Brimonal 0.2%, kapi za oči, rastvor, 2 mg/ml, bočica sa kapaljkom, 1x10
ml: 04.10.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2019. godine