Brilique uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Brilique^(®), film tablete, 60 mg
INN: Tikagrelor
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 60 mg tikagrelora.
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta (tableta).
Okrugle, bikonveksne, film tablete ružičaste boje sa utisnutim oznakama
‘60’ iznad slova ‘T’ na jednoj strani tablete i bez oznake sa druge
strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Brilique, primijenjen istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom
(ASA), indikovan je za prevenciju aterotrombotskih događaja kod odraslih
pacijenata sa:
- akutnim koronarnim sindromom (ACS), ili
- infarktom miokarda u anamnezi (IM) i visokim rizikom za razvoj
aterotrombotskog događaja (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Pacijenti koji uzimaju lijek Brilique treba istovremeno svakodnevno da
uzimaju ASA u niskoj dozi održavanja od 75 – 150 mg, osim ukoliko to
nije specifično kontraindikovano.
Akutni koronarni sindromi
Terapiju ljekom Brilique treba započeti inicijalnom udarnom,
pojedinačnom dozom od 180 mg (dvije tablete od 90 mg), a zatim nastaviti
dozom od 90 mg dva puta na dan. Preporučuje se da terapija traje do
12 mjeseci, osim ukoliko prekid primjene lijeka Brilique nije klinički
indikovan (vidjeti odjeljak 5.1).
Infarkt miokarda u anamnezi
Kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi u periodu od najmanje
godinu dana i visokim rizikom od aterotrombotskih događaja potrebno je
produženo liječenje; preporučena doza je 60 mg lijeka Brilique dvaput
dnevno (vidjeti odjeljak 5.1). Kod pacijenata sa akutnim koronarnim
sindromom sa visokim rizikom od aterotrombotskog događaja, liječenje se
može započeti bez prekida liječenja kao nastavak terapije nakon početnog
jednogodišnjeg liječenja lijekom Brilique od 90 mg ili drugim
inhibitorom receptora adenozin difosfata (ADP). Liječenje se takođe može
započeti do 2 godine nakon infarkta miokarda, ili unutar jedne godine
nakon prekida prethodnog liječenja inhibitorom ADP receptora. Postoje
ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti lijeka Brilique nakon 3
godine produženog liječenja.
Ako je potrebno prebacivanje, prva doza lijeka Brilique mora se
primijeniti 24 sata nakon posljednje doze drugog antitrombocitnog
lijeka.
Propuštena doza
Privremene prekide terapije takođe treba izbjegavati. Pacijent koji
propusti neku dozu lijeka Brilique treba da uzme samo jednu tabletu
(svoju narednu dozu) u planirano vrijeme.
Posebne populacije
Starija populacija
Prilagođavanje doze nije potrebno kod starijih osoba (vidjeti
odjeljak 5.2).
Oštećenje bubrega
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem bubrega
(vidjeti odjeljak 5.2). Nema raspoloživih informacija vezanih za
liječenje pacijenata na dijalizi, pa se stoga tikagrelor ne preporučuje
kod ovih pacijenata.
Oštećenje jetre
Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre, stoga je njegova upotreba kod ovih pacijenata kontraindikovana
(vidjeti odjeljak 4.3). Za pacijente sa umjerenim oštećenjem funkcije
jetre dostupni su samo ograničeni podaci. Prilagođavanje doze se ne
preporučuje, ali tikagrelor treba primjenjivati sa oprezom (vidjeti
odjeljke 4.4 i 5.2). Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa
blagim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Brilique kod djece mlađe od 18 godina u
indikacijama odobrenim za odrasle nije ustanovljena. Nema raspoloživih
podataka.
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
Lijek Brilique se može uzimati sa ili bez hrane. Za pacijente koji ne
mogu da progutaju cijele tablete, tablete mogu biti smrvljene do finog
praška i razmućene u pola čaše vode i pacijent treba da popije odmah.
Čaša se može dopuniti sa još pola čaše vode i popiti. Takođe, dobijena
mješavina se može primijeniti preko nazogastrične sonde (CH8 ili veće).
Važno je isprati nazogastričnu sondu vodom nakon primjene mješavine.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu
supstancu navedenu u odjeljku 6.1 (vidjeti odjeljak 4.8).
- Aktivno patološko krvarenje.
- Prethodno intrakranijalno krvarenje (vidjeti odjeljak 4.8).
- Umjereno do teško oštećenje jetre (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 5.2).
- Istovremena primjena tikagrelora sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr.
ketokonazol,
klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) je kontraindikovana, s
obzirom na to da istovremena primjena može da dovede do značajnog
povećanja izloženosti tikagreloru (vidjeti odjeljak 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Rizik od krvarenja
Upotrebu tikagrelora kod pacijenata sa poznatim rizikom od krvarenja
treba uskladiti u odnosu na koristi od prevencije aterotrombotskih
događaja (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1). Ukoliko je primjena klinički
indikovana, tikagrelor treba oprezno koristiti kod sljedećih grupa
pacijenata:
- Pacijenti skloni krvarenju (npr. zbog nedavne traume, nedavne hirurške
intervencije, poremećaja koagulacije, aktivnog ili nedavnog
gastrointestinalnog krvarenja). Upotreba tikagrelora je
kontraindikovana kod pacijenata sa aktivnim patološkim krvarenjem, kod
pacijenata sa ranijom intrakranijalnom hemoragijom i kod pacijenata sa
umjerenim do teškim oštećenjem jetre (vidjeti odjeljak 4.3).
- Pacijenti kod kojih se istovremeno primjenjuju ljekovi koji mogu da
povećaju rizik od krvarenja (npr. nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
(NSAIL), oralni antikoagulansi i/ili fibrinolitici) unutar 24 sata od
primjene tikagrelora.
Transfuzija trombocita nije poništila antitrombotsko dejstvo tikagrelora
kod zdravih dobrovoljaca, i malo je vjerovatno da bi bila od kliničke
koristi kod pacijenata sa krvarenjem. S obzirom na to da istovremena
primjena tikagrelora i dezmopresina nije smanjila vrijeme krvarenja
određeno standardizovanim metodama, nije vjerovatno da će dezmopresin
biti efikasan u zbrinjavanju kliničkih događaja krvarenja (vidjeti
odjeljak 4.5).
Antifibrinolitička terapija (aminokaproična kiselina ili traneksamična
kiselina) i/ili rekombinantni faktor VIIa mogu da povećaju hemostazu.
Terapija tikagrelorom može ponovo da se primjenjuje pošto se uzrok
krvarenja identifikuje i stavi pod kontrolu.
Hirurška intervencija
Pacijentima treba savjetovati da obavijeste svoje ljekare i zubare
ukoliko uzimaju tikagrelor prije nego što se zakaže bilo kakva hirurška
intervencija i prije nego što uzmu bilo koji novi lijek.
Kod pacijenata u PLATO studiji koji su se podvrgavali koronarnom
arterijskom bajpasu sa graftom (CABG), tikagrelor je dovodio do više
krvarenja nego klopidogrel kada je primjena lijeka prekinuta 1 dan prije
hirurškog zahvata, ali je stopa većih krvarenja bila slična u poređenju
sa onom zabilježenom kod klopidogrela pošto je terapija prekinuta dva
ili više dana prije hirurškog zahvata (vidjeti odjeljak 4.8). Ukoliko
pacijent treba da se podvrgne elektivnom hirurškom zahvatu, a
antiagregaciono dejstvo nije poželjno, primjenu tikagrelora treba
prekinuti 7 dana prije operacije (vidjeti odjeljak 5.1).
Pacijenti sa prethodnim ishemijskim moždanim udarom
Pacijenti sa akutnim koronarnim sindromom koji su prethodno imali
ishemijski moždani udar mogu biti liječeni tikagrelorom najduže tokom 12
mjeseci (studija PLATO).
U studiju PEGASUS nijesu bili uključeni pacijenti sa infarktom miokarda
u anamnezi i prethodnim ishemijskim moždanim udarom. Stoga se kod ovih
pacijenata, zbog nedostatka podataka, ne preporučuje liječenje u
trajanju dužem od godinu dana.
Oštećenje funkcije jetre
Primjena tikagrelora je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.3). Iskustvo sa
tikagrelorom kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre je
ograničeno, stoga se kod ovih pacijenata preporučuje oprez (vidjeti
odjeljke 4.2 i 5.2).
Pacijenti kod kojih postoji rizik od bradikardijskih događaja
S obzirom na to da su primijećene uglavnom asimptomatske ventrikularne
pauze u jednoj ranijoj kliničkoj studiji, pacijenti sa povećanim rizikom
od bradikardijskih događaja (npr. pacijenti bez pejsmejkera koji pate od
sindroma bolesnog sinusa, AV bloka drugog i trećeg stepena, ili sinkopa
koje su u vezi sa bradikardijom) isključeni su iz glavne PLATO studije u
kojoj su procjenjivani bezbjednost i efikasnost tikagrelora. Stoga, zbog
ograničenog kliničkog iskustva, tikagrelor treba koristiti oprezno kod
ovih pacijenata (vidjeti odjeljak 5.1).
Osim toga, treba biti oprezan pri istovremenoj primjeni tikagrelora sa
ljekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju. Međutim, u PLATO
studiji nijesu zabilježeni bilo kakvi dokazi o klinički značajnim
neželjenim reakcijama nakon istovremene primjene sa jednim ili više
ljekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju (npr. 96% beta
blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i verapamil, i 4%
digoksin) (vidjeti odjeljak 4.5).
Tokom Holter podstudije u okviru PLATO studije, više pacijenata je imalo
ventrikularne pauze >3 sekunde sa tikagrelorom nego sa klopidogrelom
tokom akutne faze ACS. Povećanje ventrikularne pauze utvrđeno Holter
podstudijom pri primjeni tikagrelora bilo je veće kod pacijenata sa
hroničnom srčanom insuficijencijom (CHF) nego kod opšte ispitivane
populacije tokom akutne faze ACS, ali ne i poslije mjesec dana primjene
tikagrelora ili u poređenju sa klopidogrelom. Nije bilo neželjenih
kliničkih posljedica udruženih sa ovim disbalansom (uključujući sinkopu
ili ugradnju pejsmejkera) kod ove populacije pacijenata (vidjeti
odjeljak 5.1).
Dispneja
Dispneja je zabilježena kod pacijenata liječenih tikagrelorom. Dispneja
je obično blagog do umjerenog intenziteta i često se povlači bez potrebe
za prekidom terapije. Kod pacijenata sa astmom/HOBP može postojati
povećani apsolutni rizik od javljanja dispneje pri primjeni tikagrelora.
Tikagrelor treba koristiti oprezno kod pacijenata sa ranijom istorijom
astme i/ili HOBP. Ovaj mehanizam još uvijek nije objašnjen. Ukoliko
pacijent prijavi novonastalu, produženu ili pogoršanu dispneju, to treba
potpuno ispitati i ukoliko je pacijent ne podnosi, terapiju lijekom
tikagrelorom treba prekinuti. Za više detalja vidjeti odjeljak 4.8.
Povećanje kreatinina
Nivoi kreatinina mogu da se povećaju tokom terapije tikagrelorom. Ovaj
mehanizam još uvijek nije objašnjen. Bubrežnu funkciju treba
provjeravati u skladu sa uobičajenom medicinskom praksom. Kod pacijenata
sa ACS, preporučuje se provjera bubrežne funkcije mjesec dana nakon
početka terapije tikagrelorom, posvećujući posebnu pažnju pacijentima ≥
75 godina, pacijentima sa umjerenim/teškim oštećenjem bubrega, kao i
onima koji istovremeno dobijaju terapiju nekim antagonistom
angiotenzinskih receptora (ARB).
Povećanje mokraćne kiseline
Hiperurikemija se može javiti kod pacijenata na terapiji tikagrelorom
(vidjeti odjeljak 4.8).
Treba biti oprezan kada se tikagrelor daje pacijentima sa ranijom
istorijom hiperurikemije ili uričnog artritisa (gihta). Iz
predostrožnosti, upotreba tikagrelora kod pacijenata sa nefropatijom
izazvanom mokraćnom kiselinom se ne preporučuje.
Ostalo
Na osnovu odnosa zabilježenog u studiji PLATO između doze održavanja ASA
i relativne efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom,
istovremena primjena tikagrelora i visoke doze održavanja ASA (>300 mg)
se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 5.1).
Prevremeni prekid terapije
Prevremeni prekid antitrombocitne terapije, uključujući i lijek
Brilique, može rezultirati povećanim rizikom od smrti usljed
kardiovaskularnog zastoja ili infarkta miokarda zbog postojeće bolesti.
Stoga prevremeni prekid terapije treba izbjegavati.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Tikagrelor je primarno supstrat CYP3A4 i blagi inhibitor CYP3A4.
Tikagrelor je takođe supstrat P-glikoproteina (P-gp) i slab inhibitor
P-gp, i može da poveća izloženost supstratima P-gp.
Uticaj drugih ljekova na tikagrelor
Ljekovi koji se metabolišu putem CYP3A4
Inhibitori CYP3A4
- Snažni inhibitori CYP3A4 – Istovremena primjena ketokonazola i
tikagrelora povećala je C_(max) i PIK tikagrelora za 2,4 puta odnosno
7,3 puta. C_(max) i PIK aktivnog metabolita su bili smanjeni za 89%,
odnosno 56%. Može se očekivati da drugi snažni inhibitori CYP3A4
(klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) imaju slično
dejstvo, pa je njihova istovremena upotreba sa tikagrelorom
kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).
- Umjereni inhibitori CYP3A4 – Istovremena primjena diltiazema sa
tikagrelorom povećala je C_(max) tikagrelora za 69% i PIK za 2,7 puta,
a smanjila je C_(max) aktivnog metabolita za 38%, dok je PIK bila
nepromijenjena. Tikagrelor nije imao nikakav uticaj na nivoe
diltiazema u plazmi. Može se očekivati da drugi umjereni inhibitori
CYP3A4 (npr. amprenavir, aprepitant, eritromicin i flukonazol) imaju
slično dejstvo i da se isto tako mogu istovremeno davati sa
tikagrelorom.
Induktori CYP3A
Istovremena primjena rifampicina sa tikagrelorom smanjila je C_(max) i
PIK tikagrelora za 73% odnosno 86%. C_(max) aktivnog metabolita je bila
nepromijenjena, a PIK je bila smanjena za 46%. Može se očekivati da
ostali induktori CYP3A (npr. fenitoin, karbamazepin i fenobarbital)
takođe smanje izloženost tikagreloru. Istovremena primjena tikagrelora
sa snažnim induktorima CYP3A može da smanji izloženost i efikasnost
tikagrelora, pa se ne proporučuje njihova istovremena primjena.
Ciklosporin (P-gp i CYP3A inhibitor)
Istovremena primjena ciklosporina (600 mg) s tikagrelorom povećala je
C_(max) tikagrelora 2,3 puta, a njegov PIK 2,8 puta. PIK aktivnog
metabolita je bila povećana za 32% i C_(max) je bila smanjena za 15% u
prisustvu ciklosporina.
Nema dostupnih podataka o istovremenoj primjeni tikagrelora sa ostalim
ljekovima koji su takođe snažni inhibitori P-glikoproteina i umjereni
inhibitori CYP3A4 (npr. verapamil, hinidin) koji takođe mogu da povećaju
izloženost tikagreloru. Ako se kombinacija ovih ljekova ne može izbjeći,
potreban je oprez prilikom njihove istovremene primjene.
Ostalo
Kliničke studije farmakološke interakcije su pokazale da istovremena
primjena tikagrelora i heparina, enoksaparina i ASA ili dezmopresina
nema nikakav uticaj na farmakokinetiku tikagrelora ili njegovog aktivnog
metabolita, kao ni na agregaciju trombocita izazvanu ADP u poređenju sa
samim tikagrelorom. Ukoliko je klinički indikovano, ljekove koji
mijenjaju hemostazu treba oprezno koristiti u kombinaciji sa
tikagrelorom.
Primijećeno je dvostruko povećanje izloženosti tikagreloru nakon dnevnog
unosa velikih količina soka od grejpfruta (3x200 ml). Ne očekuje se da
je ovo povećanje izloženosti klinički relevantno za većinu pacijenata.
Uticaj tikagrelora na druge ljekove
Ljekovi koje metaboliše CYP3A4
- Simvastatin – Istovremena primjena tikagrelora i simvastatina povećala
je C_(max) simvastatina za 81%, a PIK za 56%, i povećala je C_(max)
simvastatinske kiseline za 64%, a PIK za 52%; u nekim individualnim
slučajevima došlo je do povećanja za 2 do 3 puta. Istovremena primjena
tikagrelora sa dozama simvastatina većim od 40 mg na dan može da
izazove neželjena dejstva simvastatina i njih treba odmjeriti u odnosu
na potencijalne koristi. Simvastatin nije imao nikakav uticaj na nivoe
tikagrelora u plazmi. Tikagrelor bi mogao da ima sličan uticaj na
lovastatin. Istovremena upotreba tikagrelora sa simvastatinom ili
lovastatinom u dozama većim od 40 mg se ne preporučuje (vidjeti
odjeljak 4.4).
- Atorvastatin – Istovremena primjena atorvastatina i tikagrelora
povećala je C_(max) atorvastatinske kiseline za 23% i PIK za 36%.
Slična povećanja PIK i C_(max) su zabilježena kod svih metabolita
atorvastatinske kiseline. Ova povećanja se ne smatraju klinički
značajnim.
- Sličan uticaj na druge statine koji se metabolišu putem CYP3A4 se ne
može isključiti. Pacijenti iz PLATO studije koji su dobijali
tikagrelor uzimali su različite statine, bez zabrinutosti da je to
moglo da utiče na bezbjednost statina u 93% kohorte PLATO studije koja
je uzimala ove ljekove.
Tikagrelor je blagi inhibitor CYP3A4. Istovremena primjena tikagrelora i
supstrata CYP3A4 sa uskim terapijskim indeksima (tj. cisaprida ili ergot
alkaloida) se ne preporučuje, s obzirom na to da tikagrelor može da
poveća izloženost ovim ljekovima.
Supstrati P-glikoproteina (P-gp) (uključujući digoksin, ciklosporin)
Istovremena primjena tikagrelora povećala je C_(max) digoksina za 75%, a
PIK za 28%. Srednji minimalni nivoi digoksina između dvije doze su se
povećali za oko 30% pri istovremenoj primjeni tikagrelora, sa
individualnim maksimalnim povećanjima do 2 puta. U prisustvu digoksina
nije bilo uticaja na C_(max) i PIK tikagrelora i njegovog aktivnog
metabolita. Stoga se preporučuje odgovarajuće kliničko i/ili
laboratorijsko praćenje kada se daju P-gp zavisni ljekovi sa uskim
terapijskim indeksom, kao što su digoksin ili ciklosporin, istovremeno
sa tikagrelorom.
Nije bilo efekta tikagrelora na nive ciklosporina u krvi. Efekat
tikagrelora na ostale supstrate P-g nije ispitivan.
Ljekovi koji se metabolišu putem CYP2C9
Istovremena primjena tikagrelora sa tolbutamidom nije dovela do promjene
nivoa bilo kog od ovih ljekova u plazmi, što ukazuje da tikagrelor nije
inhibitor CYP2C9 i da nije vjerovatno da može da promijeni metabolizam
ljekova kao što su varfarin i tolbutamid koji je posredovan sa CYP2C9.
Oralna sredstva za kontracepciju
Istovremena primjena tikagrelora i levonorgestrela i etinil estradiola
povećala je izloženost etinil estradiolu za približno 20%, ali nije
dovela do promjene farmakokinetike levonorgestrela. Ne očekuje se bilo
kakav klinički relevantan uticaj na efikasnost oralnih sredstava za
kontracepciju kada se levonorgestrel i etinil estradiol daju istovremeno
sa tikagrelorom.
Ljekovi za koje se zna da izazivaju bradikardiju
Zbog primijećenih uglavnom asimptomatskih ventrikularnih pauza i
bradikardije, treba biti oprezan kada se tikagrelor daje istovremeno sa
ljekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju (vidjeti odjeljak
4.4). Međutim, u PLATO studiji nijesu zabilježeni bilo kakvi dokazi o
klinički značajnim neželjenim reakcijama nakon istovremene primjene
jednog ili više ljekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju (npr.
96% beta blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i
verapamil, i 4% digoksin).
Druge istovremene terapije
U kliničkim studijama, tikagrelor je istovremeno davan sa ASA,
inhibitorima protonske pumpe, statinima, beta-blokatorima, inhibitorima
angiotenzin-konvertujućih enzima i blokatorima receptora angiotenzina po
potrebi, u zavisnosti od istovremeno prisutnih stanja, dugotrajno kao i
heparin, niskomolekularni heparin i intravenski inhibitori GpIIb/IIIa
tokom kraćih perioda (vidjeti odjeljak 5.1). Nisu zabilježeni bilo kakvi
dokazi o klinički značajnim neželjenim interakcijama sa ovim ljekovima.
Istovremena primjena tikagrelora sa heparinom, enoksaparinom ili
dezmopresinom nije imala nikakav uticaj na aktivirano parcijalno
tromboplastinsko vrijeme (aPTT), aktivirano vrijeme koagulacije (ACT)
ili određivanje faktora Xa. Međutim, zbog potencijalnih farmakodinamskih
interakcija, treba biti oprezan pri istovremenoj primjeni tikagrelora i
ljekova za koje se zna da mijenjaju hemostazu.
Zbog izvještaja o abnormalnostima kožnog krvarenja pri primjeni SSRI
(npr. paroksetin, sertralin, icitalopram), savjetuje se oprez kada se
SSRI primjenjuju sa tikagrelorom, s obzirom na to da to može da poveća
rizik od krvarenja.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće mjere
kontracepcije, kako bi izbjegle trudnoću tokom terapije tikagrelorom.
Trudnoća
Podaci o upotrebi tikagrelora kod trudnica nedostaju ili su ograničeni.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti
odjeljak 5.3). Tikagrelor se ne preporučuje tokom trudnoće.
Dojenje
Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni kod životinja
pokazuju da se tikagrelor i njegovi aktivni metaboliti izlučuju u
mlijeko (vidjeti odjeljak 5.3). Rizik po novorođenče/dijete se ne može
isključiti. Neophodno je donijeti odluku da li će se prekinuti dojenje
ili prekinuti/odložiti terapija tikagrelorom, uzimajući u obzir korist
od dojenja za dijete i korist od terapije za ženu.
Fertilitet
Tikagrelor nije imao nikakav uticaj na muški ili ženski fertilitet kod
životinja (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje
mašinama
Tikagrelor ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama. Tokom liječenja tikagrelorom,
prijavljene su vrtoglavica i konfuzija. Stoga, pacijenti koji osjete ove
simptome treba da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima ili
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil tikagrelora procjenjivan je u dvije studije 3. faze
(PLATO i PEGASUS) na više od 39000 pacijenata (vidjeti odjeljak 5.1).
U studiji PLATO, incidenca prekida liječenja zbog neželjenih događaja
bila je viša kod pacijenata koji su primali tikagrelor, nego kod onih
koji su primali klopidogrel (7,4% naprema 5,4%). U studiji PEGASUS,
incidenca prekida liječenja zbog neželjenih događaja bila je viša kod
pacijenata koji su primali tikagrelor nego kod onih koji su primali samo
acetilsalicilnu kiselinu (16,1% za tikagrelol od 60 mg u kombinaciji s
acetilsalicilnom kiselinom, naprema 8,5% za terapiju samo
acetilsalicilnom kiselinom). Najčešće zabilježene neželjene reakcije kod
pacijenata liječenih tikagrelorom bile su krvarenje i dispneja (vidjeti
odjeljak 4.4).
Kratak tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije su identifikovane nakon sprovedenih studija
ili tokom praćenja tikagrelora nakon stavljanja lijeka u promet
(Tabela 1).
Neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti i klasi sistema
organa. Kategorije učestalosti su definisane na sljedeći način: veoma
često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1,000 do <1/100),
rijetko (≥1/10,000 do <1/1,000), veoma rijetko (<1/10,000), nepoznato
(ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1 Neželjene reakcije na lijek prema učestalosti i klasama sistema organa |
| (SOC) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klasifikacija | Veoma često | Često | Povremeno |
| sistema organa | | | |
+====================+:===================+:===================+:===================+
| Dobroćudne, | | | Krvarenja |
| zloćudne i | | | tumora^(a) |
| nespecifikovane | | | |
| neoplazme | | | |
| (uključujući ciste | | | |
| i polipe) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i | Krvarenja povezana | | |
| limfnog sistema | s poremećajima | | |
| | krvi^(b) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji imunog | | | Preosjetljivost, |
| sistema | | | uključujući |
| | | | angioedem^(c) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji | Hiperurikemija^(d) | Giht/Urični | |
| metabolizma i | | artritis | |
| ishrane | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Psihijatrijski | | | Konfuzija |
| poremećaji | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | | Vrtoglavica, | Intrakranijalno |
| sistema | | sinkopa, | krvarenje |
| | | glavobolja | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji oka | | | Krvarenje oka^(e) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji uha i | | Vrtoglavica | Hemoragija iz uha |
| labirinta | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vaskularni | | Hipotenzija | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Respiratorni, | Dispneja | Krvarenja u | |
| torakalni i | | respiratornom | |
| medijastinalni | | sistemu^(f) | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | | Gastrointestinalno | Retroperitonealna |
| poremećaji | | krvarenje^(g), | hemoragija |
| | | dijareja, mučnina, | |
| | | dispepsija, | |
| | | konstipacija | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | | Potkožno ili | |
| potkožnog tkiva | | dermalno | |
| | | krvarenje^(h), | |
| | | ospa, pruritus | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Mišićno-skeletni | | | Mišićna |
| poremećaji i | | | krvarenja^(i) |
| poremećaji | | | |
| vezivnog tkiva | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bubrežni i | | Krvarenje u | |
| urinarni | | urinarnom traktu | |
| poremećaji | | ^(j) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | Krvarenja u |
| reproduktivnog | | | reproduktivnom |
| sistema i dojki | | | sistemu^(k) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Laboratorijske | | Povišen kreatinin | |
| analize | | u krvi^(d) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povrede, trovanje | | Postproceduralno | |
| i proceduralne | | krvarenje, | |
| komplikacije | | traumatska | |
| | | krvarenja^(l) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
a npr. krvarenje raka mokraćne bešike, raka želuca ili raka debelog
crijeva
b npr. povećana sklonost stvaranju modrica, spontanom hematomu,
hemoragijskoj dijatezi
c Identifikovano nakon stavljanja lijeka u promet
d Učestalosti dobijene iz laboratorijskih analiza (nivo mokraćne
kiseline se povećava do >gornje granice normale u odnosu na početnu
vrijednost koja je ispod ili unutar referentnog raspona. Nivo
kreatinina se povećava do >50% od početne vrijednosti), a ne
učestalost prijava neželjenih događaja.
e npr. konjunktivalno, retinalno, intraokularno krvarenje
f npr. epistaksa, hemoptiza
g npr. gingivalno krvarenje, rektalno krvarenje, krvarenje ulkusa na
želucu
h npr. ekhimoza, kožno krvarenje, petehija
i npr. hemartroza, krvarenje mišića
j npr. hematurija, hemoragijski cistitis
k npr. vaginalno krvarenje, hematospermija, postmenopauzalno krvarenje
l npr. kontuzija, traumatski hematom, traumatsko krvarenje
Opis odabranih neželjenih reakcija
Krvarenje
Zaključci o krvarenju iz studije PLATO
Ukupni ishodi događaja sa krvarenjem u PLATO studiji prikazani su u
Tabeli 2.
Tabela 2 – Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan-Meierova
procjena nakon 12 mjeseci (PLATO)
+:---------------------------------+:-------------+:------------+:--------------+
| | tikagrelor | klopidogrel | P-vrijednost* |
| | 90mg dva | | |
| | puta | (%/godina) | |
| | dnevno | | |
| | | N=9186 | |
| | N=9235 | | |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| PLATO ukupna veća | 11.6 | 11.2 | 0.4336 |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| PLATO veća fatalna/opasna po | 5.8 | 5.8 | 0.6988 |
| život | | | |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| Ne-CABG PLATO veća | 4.5 | 3.8 | 0.0264 |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| Ne-proceduralna PLATO veća | 3.1 | 2.3 | 0.0058 |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| PLATO ukupna veća + manja | 16.1 | 14.6 | 0.0084 |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| Ne-proceduralna PLATO veća + | 5.9 | 4.3 | <0.0001 |
| manja | | | |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| TIMI-definisana veća | 7.9 | 7.7 | 0.5669 |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| TIMI-definisana veća + manja | 11.4 | 10.9 | 0.3272 |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
Definicije kategorije krvarenja:
Veća fatalna/opasna po život krvarenja: klinički očigledna sa smanjenjem
hemoglobina >50 g/l ili transfuzijom ≥4 jedinice eritrocita; ili
fatalna; ili intrakranijalna; ili intraperikardijalna sa srčanom
tamponadom; ili sa hipovolemijskim šokom ili teškom hipotenzijom koja
iziskuje presore ili hiruršku intervenciju.
Veća druga: klinički očigledna sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l
ili transfuzijom 2-3 jedinice eritrocita; ili značajno
onesposobljavajuća.
Manja krvarenja: iziskuju medicinsku intervenciju za prekid ili terapiju
krvarenja.
TIMI Veće krvarenje: klinički očigledno sa smanjenjem
hemoglobina >50 g/l ili intrakranijalnom hemoragijom.
TIMI Manje krvarenje: klinički očigledno sa smanjenjem hemoglobina od
30-50 g/l.
*p-vrijednost izračunata iz Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda s
terapijskom grupom kao jedinom eksplanatornom varijablom.
Tikargrelor i klopidogrel se nijesu razlikovali po stopi PLATO većih
fatalnih/opasnih po život krvarenja, PLATO ukupnih većih krvarenja, TIMI
većih krvarenja ili TIMI manjih krvarenja (Tabela 2). Međutim, veći broj
PLATO kombinovanih većih + manjih krvarenja se javio sa tikagrelorom u
poređenju sa klopidogrelom. Nekolicina pacijenata iz PLATO studije je
imala fatalna krvarenja: 20 (0.2%) koji su dobijali tikagrelor i
23 (0.3%) koji su dobijali klopidogrel (vidjeti odjeljak 4.4).
Na osnovu starosti, pola, težine, rase, geografske oblasti, istovremenih
stanja, istovremene terapije i medicinske istorije, uključujući i
prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak, nijesu mogla da
se predvide ukupna ili neproceduralna veća krvarenja u PLATO studiji.
Tako nijedna grupa nije identifikovana kao posebno rizična za bilo koju
podgrupu krvarenja.
Krvarenje u vezi sa CAB: u PLATO studiji, 42% od 1584 pacijenata
(12% kohorte) koji su podvrgnuti operaciji zbog koronarnog arterijskog
bajpasa sa graftom (CABG) imalo je PLATO veće fatalno/opasno po život
krvarenje, bez bilo kakve razlike između terapijskih grupa. Fatalno CABG
krvarenje se javilo kod 6 pacijenata iz svake terapijske grupe (vidjeti
odjeljak 4.4).
Krvarenje koje nije u vezi sa CABG i krvarenje koje nije u vezi sa
procedurom: tikagrelor i klopidogrel se nijesu razlikovali po
PLATO-definisanim većim fatalnim/po život opasnim krvarenjima koja
nijesu bila u vezi sa CABG, ali PLATO-definisana ukupna veća, TIMI veća
i TIMI veća + manja krvarenja su bila češća sa tikagrelorom. Slično
tome, pošto su eliminisana sva krvarenja koja su bila u vezi sa
procedurom, veći broj krvarenja se javio kod grupe koja je dobijala
tikagrelor nego kod grupe koja je dobijala klopidogrel (Tabela 2).
Prekid terapije zbog krvarenja koje nije bilo u vezi sa procedurom bio
je češći kod grupe koja je dobijala tikagrelor (2.9%) nego kod grupe
koja je dobijala klopidogrel (1.2%; p<0.001).
Intrakranijalno krvarenje: broj intrakranijalnih krvarenja koja nisu
bila u vezi sa procedurom bio je veći kod grupe koja je dobijala
tikagrelor (n=27 krvarenja kod 26 pacijenata, 0.3%) nego kod grupe koja
je dobijala klopidogrel (n=14 krvarenja, 0.2%), od čega je 11 krvarenja
u grupi koja je dobijala tikagrelor i 1 u grupi koja je dobijala
klopidogrel bilo fatalno. Nije bilo razlike u ukupnim fatalnim
krvarenjima.
Zaključci o krvarenju iz studije PEGASUS
Ukupni ishodi događaja sa krvarenjem u PEGASUS studiji prikazani su u
Tabeli 3.
Tabela 3 – Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan-Meireova
procjena nakon 36 mjeseci (PEGASUS)
+-------------------+-------------------------------------+-------------------+------------------+
| | tikagrelor 60 mg dva put | samo | |
| | | acetilsalicilna | |
| | dnevno + acetilsalicilna kiselina | kiselina | |
| | | | |
| | N = 6958 | N = 6996 | |
+:==================+:=================+:=================+:==================+:=================+
| Bezbjednosni | KM% | Odnos hazarda | KM% | p-vrijednost |
| ishodi | | (95% CI) | | |
+-------------------+------------------+------------------+-------------------+------------------+
| Kategorije krvarenja definisane po TIMI |
+-------------------+------------------+------------------+-------------------+------------------+
| TIMI velika | 2,3 | 2.32 (1.68, | 1,1 | <0,0001 |
| | | 3.21) | | |
| | | 33333.21)3,21) | | |
+-------------------+------------------+------------------+-------------------+------------------+
| Fatalna | 0,3 | 1.00 (0,44, | 0,3 | 1,0000 |
| | | 2,27) | | |
+-------------------+------------------+------------------+-------------------+------------------+
| ICH | 0,6 | 1.33 (0,77, | 0,5 | 0,3130 |
| | | 2,31) | | |
+-------------------+------------------+------------------+-------------------+------------------+
| Ostala TIMI | 1,6 | 3.61 (2,31, | 0,5 | <0,0001 |
| velika | | 5,65) | | |
+-------------------+------------------+------------------+-------------------+------------------+
| TIMI velika ili | 3,4 | 2.54 (1.93, | 1.4 | <0,0001 |
| manja | | 3.35) | | |
+-------------------+------------------+------------------+-------------------+------------------+
| TIMI velika ili | 16,6 | 2.64 (2.35, | 7,0 | <0,0001 |
| manja | | 2.97) | | |
| | | | | |
| ili koja | | | | |
| zahtijevaju | | | | |
| medicinsku | | | | |
| pažnju | | | | |
+-------------------+------------------+------------------+-------------------+------------------+
| Kategorije krvarenja definisane po PLATO |
+-------------------+------------------+------------------+-------------------+------------------+
| PLATO velika | 3,5 | 2.57 (1.95, | 1,4 | <0,0001 |
| | | 3.37) | | |
+-------------------+------------------+------------------+-------------------+------------------+
| Fatalna/opasna po | 2,4 | 2.38 (1,73, | 1,1 | <0,0001 |
| | | 3,26) | | |
| život | | | | |
+-------------------+------------------+------------------+-------------------+------------------+
| Ostala PLATO | 1,1 | 3.37 (1,95, | 0,3 | <0,0001 |
| velika | | 5,83) | | |
+-------------------+------------------+------------------+-------------------+------------------+
| PLATO velika | 15,2 | 2.71 (2.40, | 6,2 | <0,0001 |
| ili manja | | 3.08) | | |
+-------------------+------------------+------------------+-------------------+------------------+
Definicije kategorija krvarenja:
TIMI velika: fatalno krvarenje, ILI bilo koje intrakranijalno
krvarenje, ILI klinički jasni znaci krvarenja povezanog sa smanjenjem
hemoglobina (Hgb) od ≥50 g/l, ili, kada Hgb nije dostupan, smanjenjem
hematokrita (Hct) od 15%.
Fatalna: događaj krvarenja koji je direktno doveo do smrti unutar 7
dana.
ICH: intrakranijalno krvarenje
Ostala TIMI velika: ne-fatalna, ne-ICH TIMI velika krvarenja
TIMI manja: klinički vidljiva, sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l.
TIMI koja zahtijevaju medicinsku pažnju: koja zahtijevaju
intervenciju, ILI koja su dovela do hospitalizacije, ILI koja
zahtijevaju hitnu medicinsku procjenu.
PLATO velika fatalna/opasna po život: fatalna krvarenja, ILI bilo koje
intrakranijalno krvarenje, ILI intraperikardijalno krvarenje sa
srčanom tamponadom, ILI sa hipovolemijskim šokom ili teškom
hipotenzijom koja zahtijeva ljekove za povišenje krvnog pritiska ili
operaciju, ILI klinički vidljivo sa smanjenjem hemoglobina od >50 g/l
ili transfuzijom ≥4 jedinice eritrocita
Ostala PLATO velika: značajno onesposobljenje osobe, ILI klinički
vidljiva sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l, ILI transfuzijom 2-3
jedinice eritrocita.
PLATO manja: zahtijeva medicinsku intervenciju za zaustavljanje ili
liječenje krvarenja.
U studiji PEGASUS, TIMI velika krvarenja su bila češća za tikagrelor od
60 mg dvaput dnevno, nego kod primjene samo acetilsalicilne kiseline.
Nije primijećen povećan rizik od fatalnih krvarenja, dok je kod
intrakranijalnih krvarenja primijećeno samo malo povećanje, u poređenju
sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom. Bilo je nekoliko fatalnih
događaja krvarenja tokom studije, 11 (0,3%) kod terapije tikagrelorom od
60 mg i 12 (0,3%) kod terapije samo acetilsalicilnom kiselinom.
Primijećeni povećani rizik od TIMI velikih krvarenja kod terapije
tikagrelorom od 60 mg bio je primarno posljedica veće učestalosti drugih
TIMI velikih krvarenja, nastalih kao posljedica događaja u
gastrointestinalnom sistemu.
Uzorci povećanih krvarenja sličnih kategoriji TIMI velika krvarenja,
primijećeni su i za kategorije TIMI velika ili manja krvarenja te PLATO
velika i PLATO velika ili manja krvarenja (vidjeti tabelu 3). Prekid
liječenja zbog krvarenja bio je češći kod terapije tikagrelorom od 60
mg, u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom (6,2%
odnosno 1,5%). Većina ovih krvarenja bila je blaža (klasifikovana kao
TIMI krvarenja koja zahtijevaju medicinski nadzor), npr. epistaksa,
stvaranje modrica i hematom.
Profil krvarenja kod terapije tikagrelorom od 60 mg bio je isti u
višestrukim prethodno definisanim podgrupama (npr. po starosti, polu,
tjelesnoj težini, rasi, geografskoj regiji, po prisutnim stanjima i
primjenjivanim ljekovima i po anamnezi) za krvarenja u kategorijama TIMI
velika, TIMI velika ili manja i PLATO velika krvarenja.
Intrakranijalno krvarenje: slične stope spontanih intrakranijalnih
krvarenja prijavljene su kod terapije tikagrelorom od 60 mg i kod
terapije samo acetilsalicilnom kiselinom (n = 13, 0,2% u obije
terapijske grupe). Učestalost pojave traumatskih i proceduralnih
intrakranijalnih krvarenja bila je nešto veća kod terapije tikagrelorom
od 60 mg (n = 15, 0,2%), u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom
kiselinom (n=10, 0,1%). Zabilježeno je 6 fatalnih intrakranijalnih
krvarenja kod terapije tikagrelorom od 60 mg i 5 fatalnih
intrakranijalnih krvarenja kod terapije samo acetilsalicilnom kiselinom.
Učestalost intrakranijalnih krvarenja bila je niska u obije terapijske
grupe, uzevši u obzir značajne faktore komorbiditeta i kardiovaskularne
rizične faktore ispitivane populacije.
Dispneja
Dispneja, osjećaj nedostatka daha, je zabilježena kod pacijenata
liječenih tikagrelorom. U PLATO studiji, neželjeni događaji u vidu
dispneje (dispneja, dispneja pri mirovanju, dispneja pri fizičkom
naporu, paroksizmalna noćna dispneja i noćna dispneja), su kada su
rezultati kombinovani, zabilježene kod 13.8% pacijenata liječenih
tikagrelorom i kod 7.8% pacijenata liječenih klopidogrelom. Kod 2.2%
pacijenata koji su uzimali tikagrelor i kod 0.6% koji si uzimali
klopidogrel istraživači su smatrali da je dispneja uzročno povezana sa
tretmanom u PLATO studiji, a kod malog broja pacijenata ona je bila
ozbiljna (0.14% tikagrelor; 0.02% klopidogrel) (vidjeti odjeljak 4.4).
Većina zabilježenih simptoma dispneje je bila blagog do umjerenog
intenziteta i u većini slučajeva je zabilježena kao pojedinačna epizoda
ubrzo nakon započinjanja terapije.
U poređenju sa pacijentima liječenim klopidogrelom, pacijenti sa
astmom/HOBP liječeni tikagrelorom mogu da imaju povećan rizik od
javljanja dispneje koja nije ozbiljna (3.29% tikagrelor prema 0.53%
klopidogrel) i ozbiljne dispneje (0.38% tikagrelor prema 0.00%
klopidogrel). U apsolutnom smislu, ovaj rizik je bio veći neko kod
ukupne PLATO populacije. Tikagrelor treba oprezno koristiti kod
pacijenata sa prethodnom istorijom astme i/ili HOBP (vidjeti odjeljak
4.4).
Oko 30% epizoda je riješeno u roku od 7 dana. PLATO studija je
uključivala pacijente sa kongestivnom srčanom insuficijencijom,
hroničnom opstruktivnom bolešću pluća ili astmom na početku studije; kod
ovih pacijenata, kao i kod starijih pacijenata, postojala je veća
vjerovatnoća za javljanje dispneje. Što se tiče grupe koja je dobijala
lijek Brilique, kod 0.9% pacijenata je prekinuta primjena ovog lijeka
zbog dispneje u odnosu na 0.1% pacijenata koji su dobijali klopidogrel.
Viša incidenca dispneje pri primjeni lijeka Brilique nije bila udružena
sa novim ili pogoršanim bolestima srca ili pluća (vidjeti odjeljak 4.4).
Brilique ne utiče na rezultate testa funkcije pluća.
U studiji PEGASUS, dispneja je prijavljena kod 14,2% pacijenata koji su
uzimali tikagrelor od 60 mg dvaput dnevno i kod 5,5% pacijenata koji su
uzimali samo acetilsalicilnu kiselinu. Kao i u studiji PLATO, najviše
prijavljenih događaja dispneje bilo je blage do umjerene jačine (vidjeti
odjeljak 4.4). Pacijenti koji su prijavljivali dispneju češće su bili
starije dobi i češće su na početku ispitivanja imali dispneju, HOPB ili
astmu.
Laboratorijske analize
Povećanje nivoa mokraćne kiseline: u PLATO studiji se koncentracija
mokraćne kiseline u serumu povećala preko gornje granice normalne
vrijednosti kod 22% pacijenata koji su dobijali tikagrelor u odnosu na
13% pacijenata koji su dobijali klopidogrel. Odgovarajuće vrijednosti u
studiji PEGASUS bile su 9,1%, 8,8% odnosno 5,5% za tikagrelor u dozi od
90 mg ili 60 mg, odnosno za placebo. Srednja koncentracija mokraćne
kiseline u serumu se povećala za približno 15% poslije primjene
tikagrelora u odnosu na približno 7.5% poslije primjene klopidogrela, a
poslije prekida tretmana se smanjila za približno 7% kod grupe koja je
dobijala tikagrelor, ali nikakvo smanjenje nije zabilježeno kod grupe
koja je dobijala klopidogrel. U studiji PEGASUS, zapaženo je
reverzibilno povećanje srednjeg serumskog nivoa mokraćne kiseline od
6,3% odnosno 5,6% za tikagrelor od 90 mg odnosno 60 mg, u poređenju sa
smanjenjem od 1,5% u grupi koja je primala placebo.
U studiji PLATO, učestalost uričnog artritisa bila je 0,2% za tikagrelor
u odnosu na 0,1% za klopidogrel. Odgovarajuće vrijednosti za giht/urični
artritis u studiji PEGASUS bile su 1,6%, 1,5% i 1,1% za tikagrelor od 90
mg ili 60 mg, odnosno za placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Tikagrelor se dobro podnosi u pojedinačnim dozama do 900 mg.
Gastrointestinalna toksičnost je bila dozno ograničavajuća u studiji sa
pojedinačnim dozama koje su povećavane. Druge klinički relevantne
neželjene reakcije koje mogu da se jave pri predoziranju uključuju
dispneju i ventrikularne pauze (vidjeti odjeljak 4.8).
U slučaju predoziranja, treba voditi računa o ovim potencijalnim
neželjenim reakcijama i razmotriti primjenu EKG praćenja.
Trenutno nije poznat antidot koji bi poništio dejstva tikagrelora, a ne
očekuje se da tikagrelor može da se eliminiše dijalizom (vidjeti
odjeljak 4.4). Pri liječenju predoziranja se treba pridržavati lokalne
standardne medicinske prakse. Očekivano dejstvo prekomjerne doze
tikagrelora je rizik od produženog krvarenja udružen sa inhibicijom
trombocita. Malo je vjerovatno da će transfuzija trombocita biti od
kliničke koristi kod pacijenata sa krvarenjem (vidjeti odjeljak 4.4).
Ukoliko dođe do krvarenja, treba primijeniti odgovarajuće suportivne
mjere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Inhibitori agregacije trombocita izuzimajući
heparin
ATC kod: B01AC24
Mehanizam djelovanja
Lijek Brilique sadrži tikagrelor koji pripada hemijskoj klasi
ciklopentiltriazolopirimidina (CPTP) i on je oralni, direktno djelujući,
selektivni i reverzibilni antagonist receptora P2Y₁₂ koji sprječava
adenozin difosfatom (ADP) posredovanu P2Y₁₂ zavisnu aktivaciju i
agregaciju trombocita. Tikagrelor ne sprječava vezivanje ADP, već kada
se veže sa P2Y₁₂ receptorom sprječava ADP indukovano prenošenje signala.
Pošto trombociti učestvuju u nastanku i/ili razvoju trombotičkih
komplikacija aterosklerotskih bolesti, pokazano je da inhibicija
funkcije trombocita smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja, kao
što su smrt, infarkt miokarda ili moždani udar.
Tikagrelor takođe povećava lokalni endogeni nivo adenozina inhibicijom
ekvilibrativnog nukleozidnog transportera-1 (ENT-1).
Dokumentovano je da tikagrelor povećava sljedeće adenozinom indukovane
efekte kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa akutnim koronarnim
sindromom (AKS): vazodilatacija (mjereno kao povećanje koronarnog
protoka krvi kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa AKS; glavobolje),
inhibicija funkcije trombocita (u humanoj punoj krvi in vitro) i
dispneja. Međutim, veza između primijećenog povećanja adenozina i
kliničkih ishoda (npr. morbiditeta-mortaliteta) nije u potpunosti
razjašnjena.
Farmakodinamska dejstva
Javljanje dejstva
Kod pacijenata sa stabilnim oboljenjem koronarnih arterija koji dobijaju
ASA, farmakološko dejstvo tikagrelora se brzo javlja, što se dokazuje
srednjom inhibicijom agregacije trombocita (IPA) za tikagrelor pola sata
poslije udarne doze od 180 mg od 41%, gdje se maksimalno IPA dejstvo od
89% dostiže 2‑4 sata poslije primjene doze i održava između 2‑8 sati.
90% pacijenata je imalo finalnu vrijednost IPA >70% 2 sata poslije
primjene doze.
Prestanak dejstva
Ukoliko se planira CABG postupak, rizik od krvarenja je kod tikagrelora
povećan u odnosu na klopidogrel kada se primjena lijeka prekine manje od
96 sati prije procedure.
Podaci o prelasku sa jednog na drugi lijek
Prelazak sa klopidogrela 75 mg na tikagrelor 90 mg dva puta dnevno
dovodi do apsolutnog povećanja IPA od 26,4%, a prelazak sa tikagrelora
na klopidogrel dovodi do apsolutnog smanjenja IPA od 24,5%. Pacijenti se
mogu prebacivati sa klopidogrela na tikagrelor bez prekidanja
antiagregacionog dejstva (vidjeti odjeljak 4.2).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Klinički dokazi o efikasnosti i bezbjednosti tikagrelora dobijeni su iz
dva klinička ispitivanja faze III:
- Studija PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], poređenje
tikagrelora i klopidogrela, oba primijenjena u kombinaciji sa
acetilsalicilnom kiselinom i drugom standardnom terapijom.
- Studija PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry
Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients],
poređenje kombinacije tikagrelora i acetilsalicilne kiseline sa
samostalnom terapijom acetilsalicilnom kiselinom.
Studija PLATO (akutni koronarni sindromi)
PLATO studija je uključivala 18624 pacijenta koji su se javili u roku od
24 sata nakon javljanja simptoma nestabilne angine (UA), infarkta
miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI) ili infarkta miokarda sa
elevacijom ST segmenta (STEMI), koji su inicijalno zbrinuti nehirurškim
metodama ili uz pomoć perkutane koronarne intervencije (PCI) ili
koronarnog arterijskog bajpas grafta (CABG).
Klinička efikasnost
Nakon prethodne svakodnevne primjene ASA, tikagrelor u dozi od 90 mg dva
puta na dan se pokazao superiornijim od klopidogrela koji je
primjenjivan u dozi od 75 mg na dan u prevenciji ukupnog primarnog cilja
kardiovaskularne [CV] smrti, infarkta miokarda [MI] ili moždanog udara,
sa razlikama koje su u vezi sa kardiovaskularnom smrću i infarktom
miokarda. Pacijenti su dobili udarnu dozu klopidogrela od 300 mg (moguće
i 600 mg ukoliko su podvrgnuti PCI) ili 180 mg tikagrelora.
Rezultat se pojavio rano (smanjenje apsolutnog rizika – absolute risk
reduction [ARR] 0,6% i smanjenje relativnog rizika- Relative Risk
Reduction [RRR] od 12% poslije 30 dana), sa konstantnim terapijskim
efektom tokom cjelokupnog perioda od 12 mjeseci, što je dalo godišnje
ARR od 1,9% i RRR od 16%. Ovo ukazuje da je adekvatno liječiti pacijente
tikagrelorom u dozi od 90 mg dva puta na dan do 12 mjeseci (vidjeti
odjeljak 4.2). Liječenje 54 pacijenta sa ACS tikagrelorom umjesto
klopidogrelom će spriječiti 1 aterotrombotski događaj; liječenje
91 pacijenta će spriječiti 1 kardiovaskularnu smrt (vidjeti Sliku 1 i
Tabelu 4).
Terapijski efekat tikagrelora u odnosu na klopidogrel izgleda
konzistentan kod mnogih podgrupa, uključujući one podijeljene na osnovu
težine, pola, medicinske istorije dijabetes melitusa, tranzitornog
ishemijskog ataka ili nehemoragijskog moždanog udara ili
revaskularizacije, istovremenih terapija koje su uključivale heparine,
GpIIb/IIIa inhibitore i inhibitore protonske pumpe (vidjeti
odjeljak 4.5); završnoj dijagnozi prema indeksu događaja (STEMI, NSTEMI,
ili UA); i načinu liječenja planiranom pri randomizaciji (invazivna ili
nehirurška).
Slabo značajne terapijske interakcije zabilježene su po regionima, gdje
je HR (hazard ratio) za primarni cilj bio povoljniji za tikagrelor u
ostatku svijeta, a povoljniji za klopidogrel u Severnoj Americi, što je
predstavljalo približno 10% ukupne ispitivane populacije (interakcijska
p-vrijednost=0,045). Eksplorativne analize su ukazale na moguću
povezanost sa dozom ASA, tako da je smanjena efikasnost zabilježena kada
je tikagrelor primjenjivan zajedno sa povećanim dozama ASA. Hronične
dnevne doze ASA koje treba davati istovremeno sa tikagrelorom treba da
budu 75-150 mg (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Slika 1 prikazuje procjenu rizika za prvo pojavljivanje bilo kojeg
događaja kompozitnog ishoda efikasnosti.
Slika 1 – Analiza primarnog kliničkog kompozitnog ishoda KV smrti,
infarkta miokarda i moždanog udara (PLATO)
[]
Tikagrelor je smanjio javljanje ukupnog primarnog cilja u poređenju sa
klopidogrelom kako kod UA/NSTEMI tako i kod STEMI populacije
(Tabela 4). Prema tome, lijek Brilique od 90 mg primijenjen dva puta
dnevno zajedno sa niskom dozom acetilsalicilne kiseline može se
primjenjivati kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom
(nestabilna angina, infarkt miokarda bez ST elevacije [NSTEMI] ili
infarkt miokarda sa ST elevacijom [STEMI]); uključujući pacijente koji
su liječeni ljekovima, kao i one koji su liječeni perkutanom
koronarnom intervencijom (PCI) ili aortokoronarnom premosnicom (CABG).
Tabela 4 – Analiza primarnih i sekundarnih ishoda efikasnosti (PLATO)
+:---------------+:----------:+:-----------:+:----------:+:--------:+:--------------:+
| | Brilique | Klopidogrel | ARR^(a) | RRR^(a) | p-vrijednost |
| | 90 mg dva | 75 mg | | (%) | |
| | puta | jednom | (%/godina) | (95% CI) | |
| | dnevno | dnevno (% | | | |
| | | pacijenata | | | |
| | (% | sa | | | |
| | pacijenata | događajem) | | | |
| | sa | | | | |
| | događajem) | N=9291 | | | |
| | | | | | |
| | N=9333 | | | | |
+----------------+------------+-------------+------------+----------+----------------+
| KV smrt, MI | 9,3 | 10,9 | 1,9 | 16 (8, | 0,0003 |
| (izuzimajući | | | | 23) | |
| asimptomatski | | | | | |
| MI) ili | | | | | |
| moždani udar | | | | | |
+----------------+------------+-------------+------------+----------+----------------+
| Planirana | 8,5 | 10,0 | 1,7 | 16 (6, | 0,0025 |
| invazivna | | | | 25) | |
| terapija | | | | | |
+----------------+------------+-------------+------------+----------+----------------+
| Planirana | 11,3 | 13,2 | 2,3 | 15 (0,3, | 0,0444^(d) |
| nehirurška | | | | 27) | |
| terapija | | | | | |
+----------------+------------+-------------+------------+----------+----------------+
| KV smrt | 3,8 | 4,8 | 1,1 | 21 (9, | 0,0013 |
| | | | | 31) | |
+----------------+------------+-------------+------------+----------+----------------+
| IM (izuzev | 5,4 | 6,4 | 1,1 | 16 (5, | 0,0045 |
| asimptomatskog | | | | 25) | |
| IM)^(b) | | | | | |
+----------------+------------+-------------+------------+----------+----------------+
| Moždani udar | 1,3 | 1,1 | -0,2 | -17 | 0,2249 |
| | | | | (-52, | |
| | | | | 9) | |
+----------------+------------+-------------+------------+----------+----------------+
| Mortalitet iz | 9,7 | 11,5 | 2,1 | 16 (8, | 0,0001 |
| svih uzroka, | | | | 23) | |
| IM (izuzev | | | | | |
| asimptomatskog | | | | | |
| IM), ili | | | | | |
| moždani udar | | | | | |
+----------------+------------+-------------+------------+----------+----------------+
| KV smrt, | 13,8 | 15,7 | 2,1 | 12 (5, | 0,0006 |
| ukupni IM, | | | | 19) | |
| moždani udar, | | | | | |
| SRI, RI, TIA, | | | | | |
| ili drugi | | | | | |
| ATE^(c) | | | | | |
+----------------+------------+-------------+------------+----------+----------------+
| Mortalitet iz | 4,3 | 5,4 | 1,4 | 22 (11, | 0,0003^(d) |
| svih uzroka | | | | 31) | |
+----------------+------------+-------------+------------+----------+----------------+
| Definitivna | 1,2 | 1,7 | 0,6 | 32 (8, | 0,0123^(d) |
| tromboza | | | | 49) | |
| stenta | | | | | |
+----------------+------------+-------------+------------+----------+----------------+
^(a)ARR = apsolutno smanjenje rizika; RRR = relativno smanjenje rizika =
(1-HR) x 100%. Negativno RRR ukazuje na povećanje relativnog rizika.
^(b)izuzimajući asimptomatski infarkt miokarda.
^(c)SRI = ozbiljna recidivna ishemija; RI = recidivna ishemija; TIA =
tranzitorni ishemijski atak; ATE = arterijski trombotski događaj. Ukupni
IM uključuju i asimptomatske IM, gdje se datum otkrivanja događaja
smatra datumom događaja.
^(d)nominalna vrijednost značajnosti; sve druge su formalno statistički
značajne prema prethodno definisanim hijerarhijskim testovima.
Genetska PLATO podstudija
CYP2C19 i ABCB1 genotipizacija 10285 pacijenata u PLATO studiji
omogućila je da se utvrdi povezanost grupa genotipova sa ishodima PLATO
studije. Na superiornost tikagrelora u odnosu na klopidogrel u smanjenju
većih kardiovaskularnih događaja nije značajno uticao CYP2C19 ili ABCB1
genotip pacijenata. Slično kao i u ukupnoj PLATO studiji, ukupna veća
krvarenja u PLATO studiji nijesu se značajno razlikovala za tikagrelor i
klopidogrel, bez obzira na CYP2C19 ili ABCB1 genotip. Ne-CABG PLATO veća
krvarenja su se povećala sa tikagrelorom u poređenju sa klopidogrelom
kod pacijenata sa gubitkom jednog ili više funkcionalnih alela CYP2C19,
ali je bilo slično kao i kod klopidogrela kod pacijenata bez gubitka
funkcionalnih alela.
Kombinovani ukupni cilj efikasnosti i bezbjednosti
Kombinovani ukupni cilj efikasnosti i bezbjednosti (KV smrt, IM, moždani
udar, ili ukupna veća krvarenja definisana u PLATO studiji) ukazuje da
korist od efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom nije
umanjena događajima sa većim krvarenjima (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92;
p=0,0257) tokom perioda od 12 mjeseci poslije ACS.
Klinička bezbjednost
Holter podstudija
Da bi ispitali javljanje ventrikularne pauze i drugih aritmijskih
epizoda tokom PLATO studije, istraživači su sproveli praćenje uz pomoć
Holter podstudije kod jedne podgrupe koja je uključivala skoro
3000 pacijenata, od kojih su kod približno 2000 zabilježeni nalazi kako
u akutnoj fazi ACS, tako i poslije mjesec dana. Primarna promjenljiva od
interesa bila je javljanje ventrikularne pauze ≥3 sekunde. Više
pacijenata je imalo ventrikularne pauze sa tikagrelorom (6,0%) nego sa
klopidogrelom (3,5%) u akutnoj fazi, a 2,2% odnosno 1,6% ih je imalo
posle mjesec dana (vidjeti odjeljak 4.4). Povećanje ventrikularne pauze
u akutnoj fazi ACS bilo je izraženije kod pacijenata koji su dobijali
tikagrelor sa prethodnom istorijom CHF (9,2% prema 5,4% kod pacijenata
bez prethodne CHF); kod pacijenata koji su dobijali klopidogrel, 4,0%
kod onih sa u odnosu na 3,6% onih bez prethodne CHF. Ovakav disbalans se
nije javio poslije mjesec dana: 2,0% u odnosu 2,1% pacijenata koji su
dobijali tikagrelor sa odnosno bez prethodne CHF ; i 3,8% u odnosu na
1,4% pacijenata koji su dobijali klopidogrel. Nije bilo neželjenih
kliničkih posljedica udruženih sa ovim disbalansom (uključujući ugradnju
pejsmejkera) kod ove populacije pacijenata.
Studija PEGASUS (infarkt miokarda u anamnezi)
Studija PEGASUS TIMI-54 je bila događajima uslovljena, randomizovana,
dvostruko slijepa, placebom kontrolisana, međunarodna, multicentrična
studija sa paralelnim grupama koja je uključivala 21162 pacijenta, za
procjenu prevencije aterotrombotskih događaja sa tikagrelorom
primjenjivanim u 2 doze (ili 90 mg dva puta dnevno ili 60 mg dva puta
dnevno) u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom (75 – 150 mg), u
poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom kod pacijenata sa
infarktom miokarda u anamnezi i dodatnim faktorima rizika za
aterotrombozu.
Za učešće u studiji bili su pogodni pacijenti uzrasta od 50 ili više
godina, s IM u anamnezi (1 do 3 godine prije randomizacije) te koji su
imali najmanje jedan od sljedećih faktora rizika za aterotrombozu:
starost ≥65 godina, dijabetes mellitus koji treba liječiti, drugi
prethodni IM, dokaz bolesti koronarnih arterija koja zahvata višestruke
krvne sudove, ili hronično oštećenje funkcije bubrega koje nije u
završnom stadijumu.
Pacijenti nijesu bili pogodni za učešće ako je postojala planirana
primjena antagonista P2Y12 receptora, dipiridamola, cilostazola ili
antikoagulantne terapije tokom perioda ispitivanja; ako su imali
poremećaj krvarenja ili istoriju ishemijskog moždanog udara ili
intrakranijalnog krvarenja, tumor centralnog nervnog sistema ili
abnormalnost intrakranijalnih krvnih sudova; ako su imali krvarenje u
digestivnom sistemu tokom prethodnih 6 mjeseci ili veliki hirurški
zahvat tokom prethodnih 30 dana.
Klinička efikasnost
Slika 2 – Analiza primarnog kliničkog složenog parametra praćenja ishoda
koji se sastoji od KV smrti, infarkta miokarda i moždanog udara
(PEGASUS)
[]
Tabela 5 – Analiza primarnih i sekundarnih ishoda efikasnosti (PEGASUS)
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| | Tikagrelor 60 mg dva puta dnevno | Samo acetilsalicilna kiselina | p- vrijednost |
| | | | |
| | + acetilsalicilna kiselina | N = 7067 | |
| | | | |
| | N = 7045 | | |
| | | | |
| | N = 7045 | | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| Karakteristika | Pacijenti s događajem | KM % | HR (95% CI) | Pacijenti s događajem | KM % | |
+:====================================+:====================================+:====================================+:====================================+:====================================+:====================================+:====================================+
| Primarni ishod |
+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Kompozitni | 487 (6,9%) | 7,8% | 0,84 (0,74, 0,95) | 578 (8,2%) | 9,0% | 0,0043 (s) |
| | | | | | | |
| ishod KV smrt | | | | | | |
| | | | | | | |
| /IM /moždani udar | | | | | | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| KV smrt | 174 (2,5%) | 2,9% | 0,83 | 210 (3,0%) | 3,4% | 0,0676 |
| | | | | | | |
| | | | (0,68, 1,01) | | | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| IM | 285 (4,0%) | 4,5% | 0,84 | 338 (4,8%) | 5,2% | 0,0314 |
| | | | | | | |
| | | | (0,72, 0,98) | | | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Moždani udar | 91 (1,3%) | 1,5% | 0,75 | 122 (1,7%) | 1,9% | 0,0337 |
| | | | | | | |
| | | | (0,57, 0,98) | | | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Sekundarni ishod |
+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| KV smrt | 174 (2,5%) | 2,9% | 0,83 | 210 (3,0%) | 3,4% | - |
| | | | | | | |
| | | | (0,68, 1,01) | | | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Mortalitet svih | 289 (4,1%) | 4,7% | 0,89 (0,76, 1,04) | 326 (4,6%) | 5,2% | - |
| | | | | | | |
| uzroka | | | | | | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
Odnos hazarda i p-vrijednosti su izračunate odvojeno za tikagrelor
prema terapiji samo acetilsalicilnom kiselinom iz Cox-ovog modela
proporcionalnih hazarda s terapijskom grupom kao jedinom
eksplanatornom varijablom.
KM procenat izračunat nakon 36 mjeseci.
Napomena: broj prvih događaja za komponente KV smrt, IM i moždani udar
su stvarni broj prvih događaja za svaku komponentu i ne zbrajaju se u
broj događaja u kompozitnom ishodu.
(s) označava statističku značajnost
CI = interval pouzdanosti; KV = kardiovaskularni; HR = odnos hazarda;
KM = Kaplan-Meier; IM = infarkt miokarda; N = broj pacijenata.
Oba režima tikagrelora, 60 mg dva puta dnevno i 90 mg dva puta dnevno, u
kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom, bili su superiorni u odnosu na
terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom u prevenciji aterotrombotskih
događaja (kompozitni ishod: KV smrt, IM i moždani udar), uz dosljedan
učinak liječenja tokom cijelog perioda ispitivanja, rezultirajući sa 16%
RRR i 1,27% ARR za tikagrelor 60 mg, te 15% RRR i 1,19% ARR za
tikagrelor 90 mg.
Iako su profili efikasnosti za doze od 90 mg i 60 mg bili slični,
postoje dokazi da se niža doza bolje podnosi i da ima bolji bezbjednosni
profil s obzirom na rizik od krvarenja i dispneje. Stoga se za
prevenciju aterotrombotskih događaja (KV smrt, IM i moždani udar) kod
pacijenata s IM u anamnezi i visokim rizikom za razvoj aterotrombotskih
događaja preporučuje samo primjena lijeka Brilique od 60 mg dva puta
dnevno u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom.
U odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom, tikagrelor od 60
mg dva puta dnevno značajno je smanjio primarni kompozitni ishod KV
smrti, IM i moždanog udara. Svaka od komponenti doprinijela je smanjenju
primarnog kompozitnog ishoda (KV smrt 17% RRR, IM 16% RRR i moždani udar
25% RRR).
RRR za kompozitni krajnji ishod od 1. do 360. dana (17% RRR) te od 361.
dana nadalje (16% RRR) bio je sličan. Postoje ograničeni podaci o
efikasnosti i bezbjednosti tikagrelora nakon 3 godine produženog
liječenja.
Nije bilo dokaza o koristi (bez smanjenja primarnog kompozitnog ishoda
kadriovaskularne smrti, IM i moždanog udara, ali uz povećanje velikog
krvarenja) kada se tikagrelor u dozi od 60 mg dva puta dnevno
primjenjivao kod klinički stabilnih pacijenata koji su imali IM prije >2
godine, ili više od godinu dana nakon prekida liječenja prethodnim
inhibitorom ADP receptora (takođe vidjeti odjeljak 4.2).
Klinička bezbjednost
Stopa prekida liječenja tikagrelorom u dozi od 60 mg zbog krvarenja i
dispneje bila je viša kod pacijenata starosti > 75 godina (42%) nego kod
mlađih pacijenata (raspon: 23 – 31%), uz razliku u odnosu na placebo
veću od 10% (42% prema 29%) kod pacijenata starijih od 75 godina.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je ukinula obavezu da se podnose rezultati
studija dobijeni sa lijekom Brilique kod svih podgrupa pedijatrijske
populacije sa akutnim koronarnim sindromom ili infarktom miokarda u
anamnezi (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o primjeni u
pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Tikagrelor pokazuje linearnu farmakokinetiku, a izloženost tikagreloru i
aktivnom metabolitu (AR‑C124910XX) je približno srazmjerna sa dozom do
1260 mg.
Resorpcija
Resorpcija tikagrelora je brza, a srednje t_(max) iznosi približno
1,5 sat. Formiranje glavnog cirkulišućeg metabolita AR-C124910XX (takođe
aktivnog) tikagrelora je brzo, sa srednjim t_(max) od približno
2,5 sata. Poslije oralne primjene tikagrelora u dozi od 90 mg na prazan
stomak, C_(max) iznosi 529 ng/ml, a PIK iznosi 3451 ng*h/ml. Odnos
metabolita i osnovnog jedinjenja je 0,28 za C_(max) i 0,42 za PIK.
Farmakokinetike tikagrelora i AR-C124910XX kod pacijenata sa infarktom
miokarda u anamnezi bile su uglavnom slične onoj u populaciji pacijenata
sa akutnim koronarnim sindromom. Na osnovu populacione farmakokinetičke
analize u studiji PEGASUS, medijana tikagrelora C_(max) bila je 391
ng/ml, a PIK 3801 ng*h/ml u stanju ravnoteže, za tikagrelor od 60 mg. Za
tikagrelor od 90 mg, C_(max) je bila 627 ng/ml, a PIK 6255 ng*h/ml u
stanju ravnoteže.
Procijenjeno je da srednja apsolutna biološka raspoloživost tikagrelora
iznosi 36%. Konzumiranje obroka sa visokim sadržajem masti dovelo je do
21% povećanja PIK tikagrelora i 22% smanjenja C_(max) aktivnog
metabolita, ali to nije imalo nikakav uticaj na C_(max) tikagrelora ili
PIK aktivnog metabolita. Smatra se da ove male promjene imaju minimalan
klinički značaj, pa se stoga tikagrelor može davati sa ili bez hrane.
Tikagrelor kao i njegov aktivan metabolit su supstrati P-gp.
Tikagrelor u obliku smrvljenih tableta razmućenih u vodi, kada se da
oralno ili preko nazogastrične sonde u želudac, ima bioraspoloživost
koja odgovara cijelim tabletama u smislu C_(max) i PIK tikagrelora i
aktivnog metabolita. Inicijalna izloženost (0,5 i 1 sat nakon doze)
smrvljenih tableta razmućenih u vodi bila je veća u odnosu na cijele
tablete, sa identičnim profilom koncentracije nakon 2 do 48 sati.
Distribucija
Volumen distribucije tikagrelora u stanju ravnoteže je 87,5 l.
Tikagrelor i njegov aktivni metabolit se u velikoj mjeri vezuju za
proteine humane plazme (>99,0%).
Biotransformacija
CYP3A4 je glavni enzim odgovoran za metabolizam tikagrelora i formiranje
aktivnog metabolita, a njihove interakcije sa drugim CYP3A supstratima
se kreću od aktivacije do inhibicije.
Glavni metabolit tikagrelora je AR-C124910XX, koji je takođe aktivan,
što je procijenjeno na osnovu in vitro vezivanja za P2Y₁₂ ADP receptor
trombocita. Sistemska izloženost aktivnom metabolitu iznosi približno
30‑40% izloženosti tikagreloru.
Eliminacija
Primarni put eliminacije tikagrelora je metabolizam u jetri. Kada se
daje radioobilježeni tikagrelor, srednja nađena radioaktivnost iznosi
približno 84% (57,8% u fecesu, 26,5% u urinu). Nađene količine
tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita u urinu su bile manje od
1% doze. Primarni put eliminacije aktivnog metabolita je najverovatnije
bilijarna sekrecija. Srednje t_(1/2) je bilo približno 7 sati za
tikagrelor i 8,5 sati za njegov aktivni metabolit.
Posebne populacije
Starije osobe
Više izloženosti tikagreloru (približno 25%, kako za C_(max) tako i za
PIK) i njegovom aktivnom metabolitu su zabilježene kod starijih
pacijenata (≥ 75godina) sa ACS u poređenju sa mlađim pacijentima, što je
utvrđeno na osnovu populacione farmakokinetičke analize. Ove razlike se
ne smatraju klinički značajnim (vidjeti odjeljak 4.2).
Pedijatrijska populacija
Tikagrelor nije procjenjivan kod pedijatrijske populacije (vidjeti
odjeljke 4.2 i 5 1).
Pol
Veća izloženost tikagreloru i njegovom aktivnom metabolitu je
zabilježena kod žena u odnosu na muškarce. Ove razlike nijesu smatrane
klinički značajnim.
Oštećenje bubrega
Izloženost tikagreloru bila je približno 20% manja, a izloženost
aktivnom metabolitu približno 17% veća kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) u poređenju
sa ispitanicima sa normalnom bubrežnom funkcijom (vidjeti odjeljak 4.2).
Oštećenje jetre
C_(max) i PIK tikagrelora su bile 12% odnosno 23% više kod pacijenata sa
blagim oštećenjem jetre u odnosu na usklađene zdrave ispitanike,
međutim, IPA učinak tikagrelora bio je sličan između dvije grupe. Nije
potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije jetre. Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre te ne postoje podaci o farmakokinetici kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata koji
su na početku studije imali umjereno ili teško povećanje za jednu ili
više analiza funkcije jetre, koncentracije tikagrelora u plazmi bile su
u prosjeku slične ili veće od onih kod pacijenata bez početnog
povećanja. Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Etnička pripadnost
Pacijenti azijskog porijekla imaju 39% višu srednju biološku
raspoloživost u odnosu na pacijente bijele rase. Pacijenti koji su se
izjasnili kao pripadnici crne rase imali su 18% nižu biološku
raspoloživost tikagrelora u poređenju sa pacijentima bijele rase. U
kliničkim farmakološkim studijama izloženost (C_(max) i PIK) tikagreloru
je kod ispitanika japanskog porekla bila približno 40% (20% poslije
prilagođavanja po pitanju tjelesne težine) viša u poređenju sa onom kod
ispitanika bijele rase. Izloženost kod ispitanika koji se smatraju
hispanskog ili latino porijekla bila je slična onoj kod ispitanika
bijele rase.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci o tikagreloru i njegovom glavnom metabolitu nijesu
pokazali neprihvatljiv rizik od neželjenih dejstava za ljude na osnovu
konvencionalnih farmakoloških studija bezbjednosti, toksičnosti
pojedinačnih i ponovljenih doza i genotoksičnog potencijala.
Gastrointestinalna iritacija je zabilježena kod nekoliko životinjskih
vrsta pri klinički relevantnim nivoima izloženosti (vidjeti odjeljak
4.8).
Kod ženki pacova su visoke doze tikagrelora dovele do povećane incidence
tumora materice (adenokarcinoma), kao i do povećane incidence adenoma
jetre. Mehanizam nastanka tumora materice je vjerovatno hormonski
disbalans koji može da dovede do tumora kod pacova. Mehanizam nastanka
adenoma jetre je vjerovatno posljedica indukcije enzima u jetri koji su
specifični za glodare. To znači da se smatra malo vjerovatnim da ovi
nalazi vezani za kancerogenost mogu da budu relevantni kod ljudi.
Kod pacova su zabilježene manje razvojne anomalije pri primjeni doza
koje su bile toksične za majke (granica bezbjednosti od 5,1). Kod kunića
je zabilježeno blago kašnjenje sazrijevanja jetre i razvoja skeleta na
fetusima majki koje su dobijale visoke doze bez ispoljavanja toksičnosti
za majku (granica bezbjednosti od 4,5).
Studije na pacovima i kunićima su pokazale reproduktivnu toksičnost sa
blago smanjenim povećanjem tjelesne težine majki i smanjenom neonatalnom
vijabilnošću i težinom na rođenju i usporenim rastom. Tikagrelor je
dovodio do neredovnih ciklusa (uglavnom produženih ciklusa) kod ženki
pacova, ali nije uticao na ukupni fertilitet kod mužjaka i ženki pacova.
Farmakokinetičke studije sprovedene sa radioobilježenim tikagrelorom su
pokazale da se osnovno jedinjenje i njegovi metaboliti izlučuju u
mlijeko pacova (vidjeti odjeljak 4.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijensa)
Jezgro tablete
Manitol (E421)
Kalcijum hidrogenfosfat dihidrat
Magnezijum stearat (E470b)
Natrijum skrobglikolat, tip A
Hidroksipropilceluloza (E463)
Film tablete
hipromeloza (E464)
makrogol 400
titan dioksid (E171)
gvožđe oksid, crni (E172)
gvožđe oksid, crveni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Aluminijumski blister kalendarski
obilježen i sa simbolima sunca i mjeseca koji sadrži 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4
blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Brilique^(®), film tableta, blister, 56 x 60 mg: 2030/19/45 – 6731
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Brilique^(®), film tableta, blister, 56 x 60 mg: 21.02.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2019. godine
1. NAZIV LIJEKA
Brilique^(®), film tablete, 60 mg
INN: Tikagrelor
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 60 mg tikagrelora.
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta (tableta).
Okrugle, bikonveksne, film tablete ružičaste boje sa utisnutim oznakama
‘60’ iznad slova ‘T’ na jednoj strani tablete i bez oznake sa druge
strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Brilique, primijenjen istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom
(ASA), indikovan je za prevenciju aterotrombotskih događaja kod odraslih
pacijenata sa:
- akutnim koronarnim sindromom (ACS), ili
- infarktom miokarda u anamnezi (IM) i visokim rizikom za razvoj
aterotrombotskog događaja (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Pacijenti koji uzimaju lijek Brilique treba istovremeno svakodnevno da
uzimaju ASA u niskoj dozi održavanja od 75 – 150 mg, osim ukoliko to
nije specifično kontraindikovano.
Akutni koronarni sindromi
Terapiju ljekom Brilique treba započeti inicijalnom udarnom,
pojedinačnom dozom od 180 mg (dvije tablete od 90 mg), a zatim nastaviti
dozom od 90 mg dva puta na dan. Preporučuje se da terapija traje do
12 mjeseci, osim ukoliko prekid primjene lijeka Brilique nije klinički
indikovan (vidjeti odjeljak 5.1).
Infarkt miokarda u anamnezi
Kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi u periodu od najmanje
godinu dana i visokim rizikom od aterotrombotskih događaja potrebno je
produženo liječenje; preporučena doza je 60 mg lijeka Brilique dvaput
dnevno (vidjeti odjeljak 5.1). Kod pacijenata sa akutnim koronarnim
sindromom sa visokim rizikom od aterotrombotskog događaja, liječenje se
može započeti bez prekida liječenja kao nastavak terapije nakon početnog
jednogodišnjeg liječenja lijekom Brilique od 90 mg ili drugim
inhibitorom receptora adenozin difosfata (ADP). Liječenje se takođe može
započeti do 2 godine nakon infarkta miokarda, ili unutar jedne godine
nakon prekida prethodnog liječenja inhibitorom ADP receptora. Postoje
ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti lijeka Brilique nakon 3
godine produženog liječenja.
Ako je potrebno prebacivanje, prva doza lijeka Brilique mora se
primijeniti 24 sata nakon posljednje doze drugog antitrombocitnog
lijeka.
Propuštena doza
Privremene prekide terapije takođe treba izbjegavati. Pacijent koji
propusti neku dozu lijeka Brilique treba da uzme samo jednu tabletu
(svoju narednu dozu) u planirano vrijeme.
Posebne populacije
Starija populacija
Prilagođavanje doze nije potrebno kod starijih osoba (vidjeti
odjeljak 5.2).
Oštećenje bubrega
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem bubrega
(vidjeti odjeljak 5.2). Nema raspoloživih informacija vezanih za
liječenje pacijenata na dijalizi, pa se stoga tikagrelor ne preporučuje
kod ovih pacijenata.
Oštećenje jetre
Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre, stoga je njegova upotreba kod ovih pacijenata kontraindikovana
(vidjeti odjeljak 4.3). Za pacijente sa umjerenim oštećenjem funkcije
jetre dostupni su samo ograničeni podaci. Prilagođavanje doze se ne
preporučuje, ali tikagrelor treba primjenjivati sa oprezom (vidjeti
odjeljke 4.4 i 5.2). Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa
blagim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Brilique kod djece mlađe od 18 godina u
indikacijama odobrenim za odrasle nije ustanovljena. Nema raspoloživih
podataka.
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
Lijek Brilique se može uzimati sa ili bez hrane. Za pacijente koji ne
mogu da progutaju cijele tablete, tablete mogu biti smrvljene do finog
praška i razmućene u pola čaše vode i pacijent treba da popije odmah.
Čaša se može dopuniti sa još pola čaše vode i popiti. Takođe, dobijena
mješavina se može primijeniti preko nazogastrične sonde (CH8 ili veće).
Važno je isprati nazogastričnu sondu vodom nakon primjene mješavine.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu
supstancu navedenu u odjeljku 6.1 (vidjeti odjeljak 4.8).
- Aktivno patološko krvarenje.
- Prethodno intrakranijalno krvarenje (vidjeti odjeljak 4.8).
- Umjereno do teško oštećenje jetre (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 5.2).
- Istovremena primjena tikagrelora sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr.
ketokonazol,
klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) je kontraindikovana, s
obzirom na to da istovremena primjena može da dovede do značajnog
povećanja izloženosti tikagreloru (vidjeti odjeljak 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Rizik od krvarenja
Upotrebu tikagrelora kod pacijenata sa poznatim rizikom od krvarenja
treba uskladiti u odnosu na koristi od prevencije aterotrombotskih
događaja (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1). Ukoliko je primjena klinički
indikovana, tikagrelor treba oprezno koristiti kod sljedećih grupa
pacijenata:
- Pacijenti skloni krvarenju (npr. zbog nedavne traume, nedavne hirurške
intervencije, poremećaja koagulacije, aktivnog ili nedavnog
gastrointestinalnog krvarenja). Upotreba tikagrelora je
kontraindikovana kod pacijenata sa aktivnim patološkim krvarenjem, kod
pacijenata sa ranijom intrakranijalnom hemoragijom i kod pacijenata sa
umjerenim do teškim oštećenjem jetre (vidjeti odjeljak 4.3).
- Pacijenti kod kojih se istovremeno primjenjuju ljekovi koji mogu da
povećaju rizik od krvarenja (npr. nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
(NSAIL), oralni antikoagulansi i/ili fibrinolitici) unutar 24 sata od
primjene tikagrelora.
Transfuzija trombocita nije poništila antitrombotsko dejstvo tikagrelora
kod zdravih dobrovoljaca, i malo je vjerovatno da bi bila od kliničke
koristi kod pacijenata sa krvarenjem. S obzirom na to da istovremena
primjena tikagrelora i dezmopresina nije smanjila vrijeme krvarenja
određeno standardizovanim metodama, nije vjerovatno da će dezmopresin
biti efikasan u zbrinjavanju kliničkih događaja krvarenja (vidjeti
odjeljak 4.5).
Antifibrinolitička terapija (aminokaproična kiselina ili traneksamična
kiselina) i/ili rekombinantni faktor VIIa mogu da povećaju hemostazu.
Terapija tikagrelorom može ponovo da se primjenjuje pošto se uzrok
krvarenja identifikuje i stavi pod kontrolu.
Hirurška intervencija
Pacijentima treba savjetovati da obavijeste svoje ljekare i zubare
ukoliko uzimaju tikagrelor prije nego što se zakaže bilo kakva hirurška
intervencija i prije nego što uzmu bilo koji novi lijek.
Kod pacijenata u PLATO studiji koji su se podvrgavali koronarnom
arterijskom bajpasu sa graftom (CABG), tikagrelor je dovodio do više
krvarenja nego klopidogrel kada je primjena lijeka prekinuta 1 dan prije
hirurškog zahvata, ali je stopa većih krvarenja bila slična u poređenju
sa onom zabilježenom kod klopidogrela pošto je terapija prekinuta dva
ili više dana prije hirurškog zahvata (vidjeti odjeljak 4.8). Ukoliko
pacijent treba da se podvrgne elektivnom hirurškom zahvatu, a
antiagregaciono dejstvo nije poželjno, primjenu tikagrelora treba
prekinuti 7 dana prije operacije (vidjeti odjeljak 5.1).
Pacijenti sa prethodnim ishemijskim moždanim udarom
Pacijenti sa akutnim koronarnim sindromom koji su prethodno imali
ishemijski moždani udar mogu biti liječeni tikagrelorom najduže tokom 12
mjeseci (studija PLATO).
U studiju PEGASUS nijesu bili uključeni pacijenti sa infarktom miokarda
u anamnezi i prethodnim ishemijskim moždanim udarom. Stoga se kod ovih
pacijenata, zbog nedostatka podataka, ne preporučuje liječenje u
trajanju dužem od godinu dana.
Oštećenje funkcije jetre
Primjena tikagrelora je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.3). Iskustvo sa
tikagrelorom kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre je
ograničeno, stoga se kod ovih pacijenata preporučuje oprez (vidjeti
odjeljke 4.2 i 5.2).
Pacijenti kod kojih postoji rizik od bradikardijskih događaja
S obzirom na to da su primijećene uglavnom asimptomatske ventrikularne
pauze u jednoj ranijoj kliničkoj studiji, pacijenti sa povećanim rizikom
od bradikardijskih događaja (npr. pacijenti bez pejsmejkera koji pate od
sindroma bolesnog sinusa, AV bloka drugog i trećeg stepena, ili sinkopa
koje su u vezi sa bradikardijom) isključeni su iz glavne PLATO studije u
kojoj su procjenjivani bezbjednost i efikasnost tikagrelora. Stoga, zbog
ograničenog kliničkog iskustva, tikagrelor treba koristiti oprezno kod
ovih pacijenata (vidjeti odjeljak 5.1).
Osim toga, treba biti oprezan pri istovremenoj primjeni tikagrelora sa
ljekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju. Međutim, u PLATO
studiji nijesu zabilježeni bilo kakvi dokazi o klinički značajnim
neželjenim reakcijama nakon istovremene primjene sa jednim ili više
ljekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju (npr. 96% beta
blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i verapamil, i 4%
digoksin) (vidjeti odjeljak 4.5).
Tokom Holter podstudije u okviru PLATO studije, više pacijenata je imalo
ventrikularne pauze >3 sekunde sa tikagrelorom nego sa klopidogrelom
tokom akutne faze ACS. Povećanje ventrikularne pauze utvrđeno Holter
podstudijom pri primjeni tikagrelora bilo je veće kod pacijenata sa
hroničnom srčanom insuficijencijom (CHF) nego kod opšte ispitivane
populacije tokom akutne faze ACS, ali ne i poslije mjesec dana primjene
tikagrelora ili u poređenju sa klopidogrelom. Nije bilo neželjenih
kliničkih posljedica udruženih sa ovim disbalansom (uključujući sinkopu
ili ugradnju pejsmejkera) kod ove populacije pacijenata (vidjeti
odjeljak 5.1).
Dispneja
Dispneja je zabilježena kod pacijenata liječenih tikagrelorom. Dispneja
je obično blagog do umjerenog intenziteta i često se povlači bez potrebe
za prekidom terapije. Kod pacijenata sa astmom/HOBP može postojati
povećani apsolutni rizik od javljanja dispneje pri primjeni tikagrelora.
Tikagrelor treba koristiti oprezno kod pacijenata sa ranijom istorijom
astme i/ili HOBP. Ovaj mehanizam još uvijek nije objašnjen. Ukoliko
pacijent prijavi novonastalu, produženu ili pogoršanu dispneju, to treba
potpuno ispitati i ukoliko je pacijent ne podnosi, terapiju lijekom
tikagrelorom treba prekinuti. Za više detalja vidjeti odjeljak 4.8.
Povećanje kreatinina
Nivoi kreatinina mogu da se povećaju tokom terapije tikagrelorom. Ovaj
mehanizam još uvijek nije objašnjen. Bubrežnu funkciju treba
provjeravati u skladu sa uobičajenom medicinskom praksom. Kod pacijenata
sa ACS, preporučuje se provjera bubrežne funkcije mjesec dana nakon
početka terapije tikagrelorom, posvećujući posebnu pažnju pacijentima ≥
75 godina, pacijentima sa umjerenim/teškim oštećenjem bubrega, kao i
onima koji istovremeno dobijaju terapiju nekim antagonistom
angiotenzinskih receptora (ARB).
Povećanje mokraćne kiseline
Hiperurikemija se može javiti kod pacijenata na terapiji tikagrelorom
(vidjeti odjeljak 4.8).
Treba biti oprezan kada se tikagrelor daje pacijentima sa ranijom
istorijom hiperurikemije ili uričnog artritisa (gihta). Iz
predostrožnosti, upotreba tikagrelora kod pacijenata sa nefropatijom
izazvanom mokraćnom kiselinom se ne preporučuje.
Ostalo
Na osnovu odnosa zabilježenog u studiji PLATO između doze održavanja ASA
i relativne efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom,
istovremena primjena tikagrelora i visoke doze održavanja ASA (>300 mg)
se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 5.1).
Prevremeni prekid terapije
Prevremeni prekid antitrombocitne terapije, uključujući i lijek
Brilique, može rezultirati povećanim rizikom od smrti usljed
kardiovaskularnog zastoja ili infarkta miokarda zbog postojeće bolesti.
Stoga prevremeni prekid terapije treba izbjegavati.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Tikagrelor je primarno supstrat CYP3A4 i blagi inhibitor CYP3A4.
Tikagrelor je takođe supstrat P-glikoproteina (P-gp) i slab inhibitor
P-gp, i može da poveća izloženost supstratima P-gp.
Uticaj drugih ljekova na tikagrelor
Ljekovi koji se metabolišu putem CYP3A4
Inhibitori CYP3A4
- Snažni inhibitori CYP3A4 – Istovremena primjena ketokonazola i
tikagrelora povećala je C_(max) i PIK tikagrelora za 2,4 puta odnosno
7,3 puta. C_(max) i PIK aktivnog metabolita su bili smanjeni za 89%,
odnosno 56%. Može se očekivati da drugi snažni inhibitori CYP3A4
(klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) imaju slično
dejstvo, pa je njihova istovremena upotreba sa tikagrelorom
kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).
- Umjereni inhibitori CYP3A4 – Istovremena primjena diltiazema sa
tikagrelorom povećala je C_(max) tikagrelora za 69% i PIK za 2,7 puta,
a smanjila je C_(max) aktivnog metabolita za 38%, dok je PIK bila
nepromijenjena. Tikagrelor nije imao nikakav uticaj na nivoe
diltiazema u plazmi. Može se očekivati da drugi umjereni inhibitori
CYP3A4 (npr. amprenavir, aprepitant, eritromicin i flukonazol) imaju
slično dejstvo i da se isto tako mogu istovremeno davati sa
tikagrelorom.
Induktori CYP3A
Istovremena primjena rifampicina sa tikagrelorom smanjila je C_(max) i
PIK tikagrelora za 73% odnosno 86%. C_(max) aktivnog metabolita je bila
nepromijenjena, a PIK je bila smanjena za 46%. Može se očekivati da
ostali induktori CYP3A (npr. fenitoin, karbamazepin i fenobarbital)
takođe smanje izloženost tikagreloru. Istovremena primjena tikagrelora
sa snažnim induktorima CYP3A može da smanji izloženost i efikasnost
tikagrelora, pa se ne proporučuje njihova istovremena primjena.
Ciklosporin (P-gp i CYP3A inhibitor)
Istovremena primjena ciklosporina (600 mg) s tikagrelorom povećala je
C_(max) tikagrelora 2,3 puta, a njegov PIK 2,8 puta. PIK aktivnog
metabolita je bila povećana za 32% i C_(max) je bila smanjena za 15% u
prisustvu ciklosporina.
Nema dostupnih podataka o istovremenoj primjeni tikagrelora sa ostalim
ljekovima koji su takođe snažni inhibitori P-glikoproteina i umjereni
inhibitori CYP3A4 (npr. verapamil, hinidin) koji takođe mogu da povećaju
izloženost tikagreloru. Ako se kombinacija ovih ljekova ne može izbjeći,
potreban je oprez prilikom njihove istovremene primjene.
Ostalo
Kliničke studije farmakološke interakcije su pokazale da istovremena
primjena tikagrelora i heparina, enoksaparina i ASA ili dezmopresina
nema nikakav uticaj na farmakokinetiku tikagrelora ili njegovog aktivnog
metabolita, kao ni na agregaciju trombocita izazvanu ADP u poređenju sa
samim tikagrelorom. Ukoliko je klinički indikovano, ljekove koji
mijenjaju hemostazu treba oprezno koristiti u kombinaciji sa
tikagrelorom.
Primijećeno je dvostruko povećanje izloženosti tikagreloru nakon dnevnog
unosa velikih količina soka od grejpfruta (3x200 ml). Ne očekuje se da
je ovo povećanje izloženosti klinički relevantno za većinu pacijenata.
Uticaj tikagrelora na druge ljekove
Ljekovi koje metaboliše CYP3A4
- Simvastatin – Istovremena primjena tikagrelora i simvastatina povećala
je C_(max) simvastatina za 81%, a PIK za 56%, i povećala je C_(max)
simvastatinske kiseline za 64%, a PIK za 52%; u nekim individualnim
slučajevima došlo je do povećanja za 2 do 3 puta. Istovremena primjena
tikagrelora sa dozama simvastatina većim od 40 mg na dan može da
izazove neželjena dejstva simvastatina i njih treba odmjeriti u odnosu
na potencijalne koristi. Simvastatin nije imao nikakav uticaj na nivoe
tikagrelora u plazmi. Tikagrelor bi mogao da ima sličan uticaj na
lovastatin. Istovremena upotreba tikagrelora sa simvastatinom ili
lovastatinom u dozama većim od 40 mg se ne preporučuje (vidjeti
odjeljak 4.4).
- Atorvastatin – Istovremena primjena atorvastatina i tikagrelora
povećala je C_(max) atorvastatinske kiseline za 23% i PIK za 36%.
Slična povećanja PIK i C_(max) su zabilježena kod svih metabolita
atorvastatinske kiseline. Ova povećanja se ne smatraju klinički
značajnim.
- Sličan uticaj na druge statine koji se metabolišu putem CYP3A4 se ne
može isključiti. Pacijenti iz PLATO studije koji su dobijali
tikagrelor uzimali su različite statine, bez zabrinutosti da je to
moglo da utiče na bezbjednost statina u 93% kohorte PLATO studije koja
je uzimala ove ljekove.
Tikagrelor je blagi inhibitor CYP3A4. Istovremena primjena tikagrelora i
supstrata CYP3A4 sa uskim terapijskim indeksima (tj. cisaprida ili ergot
alkaloida) se ne preporučuje, s obzirom na to da tikagrelor može da
poveća izloženost ovim ljekovima.
Supstrati P-glikoproteina (P-gp) (uključujući digoksin, ciklosporin)
Istovremena primjena tikagrelora povećala je C_(max) digoksina za 75%, a
PIK za 28%. Srednji minimalni nivoi digoksina između dvije doze su se
povećali za oko 30% pri istovremenoj primjeni tikagrelora, sa
individualnim maksimalnim povećanjima do 2 puta. U prisustvu digoksina
nije bilo uticaja na C_(max) i PIK tikagrelora i njegovog aktivnog
metabolita. Stoga se preporučuje odgovarajuće kliničko i/ili
laboratorijsko praćenje kada se daju P-gp zavisni ljekovi sa uskim
terapijskim indeksom, kao što su digoksin ili ciklosporin, istovremeno
sa tikagrelorom.
Nije bilo efekta tikagrelora na nive ciklosporina u krvi. Efekat
tikagrelora na ostale supstrate P-g nije ispitivan.
Ljekovi koji se metabolišu putem CYP2C9
Istovremena primjena tikagrelora sa tolbutamidom nije dovela do promjene
nivoa bilo kog od ovih ljekova u plazmi, što ukazuje da tikagrelor nije
inhibitor CYP2C9 i da nije vjerovatno da može da promijeni metabolizam
ljekova kao što su varfarin i tolbutamid koji je posredovan sa CYP2C9.
Oralna sredstva za kontracepciju
Istovremena primjena tikagrelora i levonorgestrela i etinil estradiola
povećala je izloženost etinil estradiolu za približno 20%, ali nije
dovela do promjene farmakokinetike levonorgestrela. Ne očekuje se bilo
kakav klinički relevantan uticaj na efikasnost oralnih sredstava za
kontracepciju kada se levonorgestrel i etinil estradiol daju istovremeno
sa tikagrelorom.
Ljekovi za koje se zna da izazivaju bradikardiju
Zbog primijećenih uglavnom asimptomatskih ventrikularnih pauza i
bradikardije, treba biti oprezan kada se tikagrelor daje istovremeno sa
ljekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju (vidjeti odjeljak
4.4). Međutim, u PLATO studiji nijesu zabilježeni bilo kakvi dokazi o
klinički značajnim neželjenim reakcijama nakon istovremene primjene
jednog ili više ljekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju (npr.
96% beta blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i
verapamil, i 4% digoksin).
Druge istovremene terapije
U kliničkim studijama, tikagrelor je istovremeno davan sa ASA,
inhibitorima protonske pumpe, statinima, beta-blokatorima, inhibitorima
angiotenzin-konvertujućih enzima i blokatorima receptora angiotenzina po
potrebi, u zavisnosti od istovremeno prisutnih stanja, dugotrajno kao i
heparin, niskomolekularni heparin i intravenski inhibitori GpIIb/IIIa
tokom kraćih perioda (vidjeti odjeljak 5.1). Nisu zabilježeni bilo kakvi
dokazi o klinički značajnim neželjenim interakcijama sa ovim ljekovima.
Istovremena primjena tikagrelora sa heparinom, enoksaparinom ili
dezmopresinom nije imala nikakav uticaj na aktivirano parcijalno
tromboplastinsko vrijeme (aPTT), aktivirano vrijeme koagulacije (ACT)
ili određivanje faktora Xa. Međutim, zbog potencijalnih farmakodinamskih
interakcija, treba biti oprezan pri istovremenoj primjeni tikagrelora i
ljekova za koje se zna da mijenjaju hemostazu.
Zbog izvještaja o abnormalnostima kožnog krvarenja pri primjeni SSRI
(npr. paroksetin, sertralin, icitalopram), savjetuje se oprez kada se
SSRI primjenjuju sa tikagrelorom, s obzirom na to da to može da poveća
rizik od krvarenja.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće mjere
kontracepcije, kako bi izbjegle trudnoću tokom terapije tikagrelorom.
Trudnoća
Podaci o upotrebi tikagrelora kod trudnica nedostaju ili su ograničeni.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti
odjeljak 5.3). Tikagrelor se ne preporučuje tokom trudnoće.
Dojenje
Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni kod životinja
pokazuju da se tikagrelor i njegovi aktivni metaboliti izlučuju u
mlijeko (vidjeti odjeljak 5.3). Rizik po novorođenče/dijete se ne može
isključiti. Neophodno je donijeti odluku da li će se prekinuti dojenje
ili prekinuti/odložiti terapija tikagrelorom, uzimajući u obzir korist
od dojenja za dijete i korist od terapije za ženu.
Fertilitet
Tikagrelor nije imao nikakav uticaj na muški ili ženski fertilitet kod
životinja (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje
mašinama
Tikagrelor ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama. Tokom liječenja tikagrelorom,
prijavljene su vrtoglavica i konfuzija. Stoga, pacijenti koji osjete ove
simptome treba da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima ili
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil tikagrelora procjenjivan je u dvije studije 3. faze
(PLATO i PEGASUS) na više od 39000 pacijenata (vidjeti odjeljak 5.1).
U studiji PLATO, incidenca prekida liječenja zbog neželjenih događaja
bila je viša kod pacijenata koji su primali tikagrelor, nego kod onih
koji su primali klopidogrel (7,4% naprema 5,4%). U studiji PEGASUS,
incidenca prekida liječenja zbog neželjenih događaja bila je viša kod
pacijenata koji su primali tikagrelor nego kod onih koji su primali samo
acetilsalicilnu kiselinu (16,1% za tikagrelol od 60 mg u kombinaciji s
acetilsalicilnom kiselinom, naprema 8,5% za terapiju samo
acetilsalicilnom kiselinom). Najčešće zabilježene neželjene reakcije kod
pacijenata liječenih tikagrelorom bile su krvarenje i dispneja (vidjeti
odjeljak 4.4).
Kratak tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije su identifikovane nakon sprovedenih studija
ili tokom praćenja tikagrelora nakon stavljanja lijeka u promet
(Tabela 1).
Neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti i klasi sistema
organa. Kategorije učestalosti su definisane na sljedeći način: veoma
često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1,000 do <1/100),
rijetko (≥1/10,000 do <1/1,000), veoma rijetko (<1/10,000), nepoznato
(ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1 Neželjene reakcije na lijek prema učestalosti i klasama sistema organa |
| (SOC) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klasifikacija | Veoma često | Često | Povremeno |
| sistema organa | | | |
+====================+:===================+:===================+:===================+
| Dobroćudne, | | | Krvarenja |
| zloćudne i | | | tumora^(a) |
| nespecifikovane | | | |
| neoplazme | | | |
| (uključujući ciste | | | |
| i polipe) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i | Krvarenja povezana | | |
| limfnog sistema | s poremećajima | | |
| | krvi^(b) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji imunog | | | Preosjetljivost, |
| sistema | | | uključujući |
| | | | angioedem^(c) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji | Hiperurikemija^(d) | Giht/Urični | |
| metabolizma i | | artritis | |
| ishrane | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Psihijatrijski | | | Konfuzija |
| poremećaji | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | | Vrtoglavica, | Intrakranijalno |
| sistema | | sinkopa, | krvarenje |
| | | glavobolja | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji oka | | | Krvarenje oka^(e) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji uha i | | Vrtoglavica | Hemoragija iz uha |
| labirinta | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vaskularni | | Hipotenzija | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Respiratorni, | Dispneja | Krvarenja u | |
| torakalni i | | respiratornom | |
| medijastinalni | | sistemu^(f) | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | | Gastrointestinalno | Retroperitonealna |
| poremećaji | | krvarenje^(g), | hemoragija |
| | | dijareja, mučnina, | |
| | | dispepsija, | |
| | | konstipacija | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | | Potkožno ili | |
| potkožnog tkiva | | dermalno | |
| | | krvarenje^(h), | |
| | | ospa, pruritus | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Mišićno-skeletni | | | Mišićna |
| poremećaji i | | | krvarenja^(i) |
| poremećaji | | | |
| vezivnog tkiva | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bubrežni i | | Krvarenje u | |
| urinarni | | urinarnom traktu | |
| poremećaji | | ^(j) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | Krvarenja u |
| reproduktivnog | | | reproduktivnom |
| sistema i dojki | | | sistemu^(k) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Laboratorijske | | Povišen kreatinin | |
| analize | | u krvi^(d) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povrede, trovanje | | Postproceduralno | |
| i proceduralne | | krvarenje, | |
| komplikacije | | traumatska | |
| | | krvarenja^(l) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
a npr. krvarenje raka mokraćne bešike, raka želuca ili raka debelog
crijeva
b npr. povećana sklonost stvaranju modrica, spontanom hematomu,
hemoragijskoj dijatezi
c Identifikovano nakon stavljanja lijeka u promet
d Učestalosti dobijene iz laboratorijskih analiza (nivo mokraćne
kiseline se povećava do >gornje granice normale u odnosu na početnu
vrijednost koja je ispod ili unutar referentnog raspona. Nivo
kreatinina se povećava do >50% od početne vrijednosti), a ne
učestalost prijava neželjenih događaja.
e npr. konjunktivalno, retinalno, intraokularno krvarenje
f npr. epistaksa, hemoptiza
g npr. gingivalno krvarenje, rektalno krvarenje, krvarenje ulkusa na
želucu
h npr. ekhimoza, kožno krvarenje, petehija
i npr. hemartroza, krvarenje mišića
j npr. hematurija, hemoragijski cistitis
k npr. vaginalno krvarenje, hematospermija, postmenopauzalno krvarenje
l npr. kontuzija, traumatski hematom, traumatsko krvarenje
Opis odabranih neželjenih reakcija
Krvarenje
Zaključci o krvarenju iz studije PLATO
Ukupni ishodi događaja sa krvarenjem u PLATO studiji prikazani su u
Tabeli 2.
Tabela 2 – Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan-Meierova
procjena nakon 12 mjeseci (PLATO)
+:---------------------------------+:-------------+:------------+:--------------+
| | tikagrelor | klopidogrel | P-vrijednost* |
| | 90mg dva | | |
| | puta | (%/godina) | |
| | dnevno | | |
| | | N=9186 | |
| | N=9235 | | |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| PLATO ukupna veća | 11.6 | 11.2 | 0.4336 |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| PLATO veća fatalna/opasna po | 5.8 | 5.8 | 0.6988 |
| život | | | |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| Ne-CABG PLATO veća | 4.5 | 3.8 | 0.0264 |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| Ne-proceduralna PLATO veća | 3.1 | 2.3 | 0.0058 |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| PLATO ukupna veća + manja | 16.1 | 14.6 | 0.0084 |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| Ne-proceduralna PLATO veća + | 5.9 | 4.3 | <0.0001 |
| manja | | | |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| TIMI-definisana veća | 7.9 | 7.7 | 0.5669 |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| TIMI-definisana veća + manja | 11.4 | 10.9 | 0.3272 |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
Definicije kategorije krvarenja:
Veća fatalna/opasna po život krvarenja: klinički očigledna sa smanjenjem
hemoglobina >50 g/l ili transfuzijom ≥4 jedinice eritrocita; ili
fatalna; ili intrakranijalna; ili intraperikardijalna sa srčanom
tamponadom; ili sa hipovolemijskim šokom ili teškom hipotenzijom koja
iziskuje presore ili hiruršku intervenciju.
Veća druga: klinički očigledna sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l
ili transfuzijom 2-3 jedinice eritrocita; ili značajno
onesposobljavajuća.
Manja krvarenja: iziskuju medicinsku intervenciju za prekid ili terapiju
krvarenja.
TIMI Veće krvarenje: klinički očigledno sa smanjenjem
hemoglobina >50 g/l ili intrakranijalnom hemoragijom.
TIMI Manje krvarenje: klinički očigledno sa smanjenjem hemoglobina od
30-50 g/l.
*p-vrijednost izračunata iz Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda s
terapijskom grupom kao jedinom eksplanatornom varijablom.
Tikargrelor i klopidogrel se nijesu razlikovali po stopi PLATO većih
fatalnih/opasnih po život krvarenja, PLATO ukupnih većih krvarenja, TIMI
većih krvarenja ili TIMI manjih krvarenja (Tabela 2). Međutim, veći broj
PLATO kombinovanih većih + manjih krvarenja se javio sa tikagrelorom u
poređenju sa klopidogrelom. Nekolicina pacijenata iz PLATO studije je
imala fatalna krvarenja: 20 (0.2%) koji su dobijali tikagrelor i
23 (0.3%) koji su dobijali klopidogrel (vidjeti odjeljak 4.4).
Na osnovu starosti, pola, težine, rase, geografske oblasti, istovremenih
stanja, istovremene terapije i medicinske istorije, uključujući i
prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak, nijesu mogla da
se predvide ukupna ili neproceduralna veća krvarenja u PLATO studiji.
Tako nijedna grupa nije identifikovana kao posebno rizična za bilo koju
podgrupu krvarenja.
Krvarenje u vezi sa CAB: u PLATO studiji, 42% od 1584 pacijenata
(12% kohorte) koji su podvrgnuti operaciji zbog koronarnog arterijskog
bajpasa sa graftom (CABG) imalo je PLATO veće fatalno/opasno po život
krvarenje, bez bilo kakve razlike između terapijskih grupa. Fatalno CABG
krvarenje se javilo kod 6 pacijenata iz svake terapijske grupe (vidjeti
odjeljak 4.4).
Krvarenje koje nije u vezi sa CABG i krvarenje koje nije u vezi sa
procedurom: tikagrelor i klopidogrel se nijesu razlikovali po
PLATO-definisanim većim fatalnim/po život opasnim krvarenjima koja
nijesu bila u vezi sa CABG, ali PLATO-definisana ukupna veća, TIMI veća
i TIMI veća + manja krvarenja su bila češća sa tikagrelorom. Slično
tome, pošto su eliminisana sva krvarenja koja su bila u vezi sa
procedurom, veći broj krvarenja se javio kod grupe koja je dobijala
tikagrelor nego kod grupe koja je dobijala klopidogrel (Tabela 2).
Prekid terapije zbog krvarenja koje nije bilo u vezi sa procedurom bio
je češći kod grupe koja je dobijala tikagrelor (2.9%) nego kod grupe
koja je dobijala klopidogrel (1.2%; p<0.001).
Intrakranijalno krvarenje: broj intrakranijalnih krvarenja koja nisu
bila u vezi sa procedurom bio je veći kod grupe koja je dobijala
tikagrelor (n=27 krvarenja kod 26 pacijenata, 0.3%) nego kod grupe koja
je dobijala klopidogrel (n=14 krvarenja, 0.2%), od čega je 11 krvarenja
u grupi koja je dobijala tikagrelor i 1 u grupi koja je dobijala
klopidogrel bilo fatalno. Nije bilo razlike u ukupnim fatalnim
krvarenjima.
Zaključci o krvarenju iz studije PEGASUS
Ukupni ishodi događaja sa krvarenjem u PEGASUS studiji prikazani su u
Tabeli 3.
Tabela 3 – Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan-Meireova
procjena nakon 36 mjeseci (PEGASUS)
+-------------------+-------------------------------------+-------------------+------------------+
| | tikagrelor 60 mg dva put | samo | |
| | | acetilsalicilna | |
| | dnevno + acetilsalicilna kiselina | kiselina | |
| | | | |
| | N = 6958 | N = 6996 | |
+:==================+:=================+:=================+:==================+:=================+
| Bezbjednosni | KM% | Odnos hazarda | KM% | p-vrijednost |
| ishodi | | (95% CI) | | |
+-------------------+------------------+------------------+-------------------+------------------+
| Kategorije krvarenja definisane po TIMI |
+-------------------+------------------+------------------+-------------------+------------------+
| TIMI velika | 2,3 | 2.32 (1.68, | 1,1 | <0,0001 |
| | | 3.21) | | |
| | | 33333.21)3,21) | | |
+-------------------+------------------+------------------+-------------------+------------------+
| Fatalna | 0,3 | 1.00 (0,44, | 0,3 | 1,0000 |
| | | 2,27) | | |
+-------------------+------------------+------------------+-------------------+------------------+
| ICH | 0,6 | 1.33 (0,77, | 0,5 | 0,3130 |
| | | 2,31) | | |
+-------------------+------------------+------------------+-------------------+------------------+
| Ostala TIMI | 1,6 | 3.61 (2,31, | 0,5 | <0,0001 |
| velika | | 5,65) | | |
+-------------------+------------------+------------------+-------------------+------------------+
| TIMI velika ili | 3,4 | 2.54 (1.93, | 1.4 | <0,0001 |
| manja | | 3.35) | | |
+-------------------+------------------+------------------+-------------------+------------------+
| TIMI velika ili | 16,6 | 2.64 (2.35, | 7,0 | <0,0001 |
| manja | | 2.97) | | |
| | | | | |
| ili koja | | | | |
| zahtijevaju | | | | |
| medicinsku | | | | |
| pažnju | | | | |
+-------------------+------------------+------------------+-------------------+------------------+
| Kategorije krvarenja definisane po PLATO |
+-------------------+------------------+------------------+-------------------+------------------+
| PLATO velika | 3,5 | 2.57 (1.95, | 1,4 | <0,0001 |
| | | 3.37) | | |
+-------------------+------------------+------------------+-------------------+------------------+
| Fatalna/opasna po | 2,4 | 2.38 (1,73, | 1,1 | <0,0001 |
| | | 3,26) | | |
| život | | | | |
+-------------------+------------------+------------------+-------------------+------------------+
| Ostala PLATO | 1,1 | 3.37 (1,95, | 0,3 | <0,0001 |
| velika | | 5,83) | | |
+-------------------+------------------+------------------+-------------------+------------------+
| PLATO velika | 15,2 | 2.71 (2.40, | 6,2 | <0,0001 |
| ili manja | | 3.08) | | |
+-------------------+------------------+------------------+-------------------+------------------+
Definicije kategorija krvarenja:
TIMI velika: fatalno krvarenje, ILI bilo koje intrakranijalno
krvarenje, ILI klinički jasni znaci krvarenja povezanog sa smanjenjem
hemoglobina (Hgb) od ≥50 g/l, ili, kada Hgb nije dostupan, smanjenjem
hematokrita (Hct) od 15%.
Fatalna: događaj krvarenja koji je direktno doveo do smrti unutar 7
dana.
ICH: intrakranijalno krvarenje
Ostala TIMI velika: ne-fatalna, ne-ICH TIMI velika krvarenja
TIMI manja: klinički vidljiva, sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l.
TIMI koja zahtijevaju medicinsku pažnju: koja zahtijevaju
intervenciju, ILI koja su dovela do hospitalizacije, ILI koja
zahtijevaju hitnu medicinsku procjenu.
PLATO velika fatalna/opasna po život: fatalna krvarenja, ILI bilo koje
intrakranijalno krvarenje, ILI intraperikardijalno krvarenje sa
srčanom tamponadom, ILI sa hipovolemijskim šokom ili teškom
hipotenzijom koja zahtijeva ljekove za povišenje krvnog pritiska ili
operaciju, ILI klinički vidljivo sa smanjenjem hemoglobina od >50 g/l
ili transfuzijom ≥4 jedinice eritrocita
Ostala PLATO velika: značajno onesposobljenje osobe, ILI klinički
vidljiva sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l, ILI transfuzijom 2-3
jedinice eritrocita.
PLATO manja: zahtijeva medicinsku intervenciju za zaustavljanje ili
liječenje krvarenja.
U studiji PEGASUS, TIMI velika krvarenja su bila češća za tikagrelor od
60 mg dvaput dnevno, nego kod primjene samo acetilsalicilne kiseline.
Nije primijećen povećan rizik od fatalnih krvarenja, dok je kod
intrakranijalnih krvarenja primijećeno samo malo povećanje, u poređenju
sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom. Bilo je nekoliko fatalnih
događaja krvarenja tokom studije, 11 (0,3%) kod terapije tikagrelorom od
60 mg i 12 (0,3%) kod terapije samo acetilsalicilnom kiselinom.
Primijećeni povećani rizik od TIMI velikih krvarenja kod terapije
tikagrelorom od 60 mg bio je primarno posljedica veće učestalosti drugih
TIMI velikih krvarenja, nastalih kao posljedica događaja u
gastrointestinalnom sistemu.
Uzorci povećanih krvarenja sličnih kategoriji TIMI velika krvarenja,
primijećeni su i za kategorije TIMI velika ili manja krvarenja te PLATO
velika i PLATO velika ili manja krvarenja (vidjeti tabelu 3). Prekid
liječenja zbog krvarenja bio je češći kod terapije tikagrelorom od 60
mg, u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom (6,2%
odnosno 1,5%). Većina ovih krvarenja bila je blaža (klasifikovana kao
TIMI krvarenja koja zahtijevaju medicinski nadzor), npr. epistaksa,
stvaranje modrica i hematom.
Profil krvarenja kod terapije tikagrelorom od 60 mg bio je isti u
višestrukim prethodno definisanim podgrupama (npr. po starosti, polu,
tjelesnoj težini, rasi, geografskoj regiji, po prisutnim stanjima i
primjenjivanim ljekovima i po anamnezi) za krvarenja u kategorijama TIMI
velika, TIMI velika ili manja i PLATO velika krvarenja.
Intrakranijalno krvarenje: slične stope spontanih intrakranijalnih
krvarenja prijavljene su kod terapije tikagrelorom od 60 mg i kod
terapije samo acetilsalicilnom kiselinom (n = 13, 0,2% u obije
terapijske grupe). Učestalost pojave traumatskih i proceduralnih
intrakranijalnih krvarenja bila je nešto veća kod terapije tikagrelorom
od 60 mg (n = 15, 0,2%), u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom
kiselinom (n=10, 0,1%). Zabilježeno je 6 fatalnih intrakranijalnih
krvarenja kod terapije tikagrelorom od 60 mg i 5 fatalnih
intrakranijalnih krvarenja kod terapije samo acetilsalicilnom kiselinom.
Učestalost intrakranijalnih krvarenja bila je niska u obije terapijske
grupe, uzevši u obzir značajne faktore komorbiditeta i kardiovaskularne
rizične faktore ispitivane populacije.
Dispneja
Dispneja, osjećaj nedostatka daha, je zabilježena kod pacijenata
liječenih tikagrelorom. U PLATO studiji, neželjeni događaji u vidu
dispneje (dispneja, dispneja pri mirovanju, dispneja pri fizičkom
naporu, paroksizmalna noćna dispneja i noćna dispneja), su kada su
rezultati kombinovani, zabilježene kod 13.8% pacijenata liječenih
tikagrelorom i kod 7.8% pacijenata liječenih klopidogrelom. Kod 2.2%
pacijenata koji su uzimali tikagrelor i kod 0.6% koji si uzimali
klopidogrel istraživači su smatrali da je dispneja uzročno povezana sa
tretmanom u PLATO studiji, a kod malog broja pacijenata ona je bila
ozbiljna (0.14% tikagrelor; 0.02% klopidogrel) (vidjeti odjeljak 4.4).
Većina zabilježenih simptoma dispneje je bila blagog do umjerenog
intenziteta i u većini slučajeva je zabilježena kao pojedinačna epizoda
ubrzo nakon započinjanja terapije.
U poređenju sa pacijentima liječenim klopidogrelom, pacijenti sa
astmom/HOBP liječeni tikagrelorom mogu da imaju povećan rizik od
javljanja dispneje koja nije ozbiljna (3.29% tikagrelor prema 0.53%
klopidogrel) i ozbiljne dispneje (0.38% tikagrelor prema 0.00%
klopidogrel). U apsolutnom smislu, ovaj rizik je bio veći neko kod
ukupne PLATO populacije. Tikagrelor treba oprezno koristiti kod
pacijenata sa prethodnom istorijom astme i/ili HOBP (vidjeti odjeljak
4.4).
Oko 30% epizoda je riješeno u roku od 7 dana. PLATO studija je
uključivala pacijente sa kongestivnom srčanom insuficijencijom,
hroničnom opstruktivnom bolešću pluća ili astmom na početku studije; kod
ovih pacijenata, kao i kod starijih pacijenata, postojala je veća
vjerovatnoća za javljanje dispneje. Što se tiče grupe koja je dobijala
lijek Brilique, kod 0.9% pacijenata je prekinuta primjena ovog lijeka
zbog dispneje u odnosu na 0.1% pacijenata koji su dobijali klopidogrel.
Viša incidenca dispneje pri primjeni lijeka Brilique nije bila udružena
sa novim ili pogoršanim bolestima srca ili pluća (vidjeti odjeljak 4.4).
Brilique ne utiče na rezultate testa funkcije pluća.
U studiji PEGASUS, dispneja je prijavljena kod 14,2% pacijenata koji su
uzimali tikagrelor od 60 mg dvaput dnevno i kod 5,5% pacijenata koji su
uzimali samo acetilsalicilnu kiselinu. Kao i u studiji PLATO, najviše
prijavljenih događaja dispneje bilo je blage do umjerene jačine (vidjeti
odjeljak 4.4). Pacijenti koji su prijavljivali dispneju češće su bili
starije dobi i češće su na početku ispitivanja imali dispneju, HOPB ili
astmu.
Laboratorijske analize
Povećanje nivoa mokraćne kiseline: u PLATO studiji se koncentracija
mokraćne kiseline u serumu povećala preko gornje granice normalne
vrijednosti kod 22% pacijenata koji su dobijali tikagrelor u odnosu na
13% pacijenata koji su dobijali klopidogrel. Odgovarajuće vrijednosti u
studiji PEGASUS bile su 9,1%, 8,8% odnosno 5,5% za tikagrelor u dozi od
90 mg ili 60 mg, odnosno za placebo. Srednja koncentracija mokraćne
kiseline u serumu se povećala za približno 15% poslije primjene
tikagrelora u odnosu na približno 7.5% poslije primjene klopidogrela, a
poslije prekida tretmana se smanjila za približno 7% kod grupe koja je
dobijala tikagrelor, ali nikakvo smanjenje nije zabilježeno kod grupe
koja je dobijala klopidogrel. U studiji PEGASUS, zapaženo je
reverzibilno povećanje srednjeg serumskog nivoa mokraćne kiseline od
6,3% odnosno 5,6% za tikagrelor od 90 mg odnosno 60 mg, u poređenju sa
smanjenjem od 1,5% u grupi koja je primala placebo.
U studiji PLATO, učestalost uričnog artritisa bila je 0,2% za tikagrelor
u odnosu na 0,1% za klopidogrel. Odgovarajuće vrijednosti za giht/urični
artritis u studiji PEGASUS bile su 1,6%, 1,5% i 1,1% za tikagrelor od 90
mg ili 60 mg, odnosno za placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Tikagrelor se dobro podnosi u pojedinačnim dozama do 900 mg.
Gastrointestinalna toksičnost je bila dozno ograničavajuća u studiji sa
pojedinačnim dozama koje su povećavane. Druge klinički relevantne
neželjene reakcije koje mogu da se jave pri predoziranju uključuju
dispneju i ventrikularne pauze (vidjeti odjeljak 4.8).
U slučaju predoziranja, treba voditi računa o ovim potencijalnim
neželjenim reakcijama i razmotriti primjenu EKG praćenja.
Trenutno nije poznat antidot koji bi poništio dejstva tikagrelora, a ne
očekuje se da tikagrelor može da se eliminiše dijalizom (vidjeti
odjeljak 4.4). Pri liječenju predoziranja se treba pridržavati lokalne
standardne medicinske prakse. Očekivano dejstvo prekomjerne doze
tikagrelora je rizik od produženog krvarenja udružen sa inhibicijom
trombocita. Malo je vjerovatno da će transfuzija trombocita biti od
kliničke koristi kod pacijenata sa krvarenjem (vidjeti odjeljak 4.4).
Ukoliko dođe do krvarenja, treba primijeniti odgovarajuće suportivne
mjere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Inhibitori agregacije trombocita izuzimajući
heparin
ATC kod: B01AC24
Mehanizam djelovanja
Lijek Brilique sadrži tikagrelor koji pripada hemijskoj klasi
ciklopentiltriazolopirimidina (CPTP) i on je oralni, direktno djelujući,
selektivni i reverzibilni antagonist receptora P2Y₁₂ koji sprječava
adenozin difosfatom (ADP) posredovanu P2Y₁₂ zavisnu aktivaciju i
agregaciju trombocita. Tikagrelor ne sprječava vezivanje ADP, već kada
se veže sa P2Y₁₂ receptorom sprječava ADP indukovano prenošenje signala.
Pošto trombociti učestvuju u nastanku i/ili razvoju trombotičkih
komplikacija aterosklerotskih bolesti, pokazano je da inhibicija
funkcije trombocita smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja, kao
što su smrt, infarkt miokarda ili moždani udar.
Tikagrelor takođe povećava lokalni endogeni nivo adenozina inhibicijom
ekvilibrativnog nukleozidnog transportera-1 (ENT-1).
Dokumentovano je da tikagrelor povećava sljedeće adenozinom indukovane
efekte kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa akutnim koronarnim
sindromom (AKS): vazodilatacija (mjereno kao povećanje koronarnog
protoka krvi kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa AKS; glavobolje),
inhibicija funkcije trombocita (u humanoj punoj krvi in vitro) i
dispneja. Međutim, veza između primijećenog povećanja adenozina i
kliničkih ishoda (npr. morbiditeta-mortaliteta) nije u potpunosti
razjašnjena.
Farmakodinamska dejstva
Javljanje dejstva
Kod pacijenata sa stabilnim oboljenjem koronarnih arterija koji dobijaju
ASA, farmakološko dejstvo tikagrelora se brzo javlja, što se dokazuje
srednjom inhibicijom agregacije trombocita (IPA) za tikagrelor pola sata
poslije udarne doze od 180 mg od 41%, gdje se maksimalno IPA dejstvo od
89% dostiže 2‑4 sata poslije primjene doze i održava između 2‑8 sati.
90% pacijenata je imalo finalnu vrijednost IPA >70% 2 sata poslije
primjene doze.
Prestanak dejstva
Ukoliko se planira CABG postupak, rizik od krvarenja je kod tikagrelora
povećan u odnosu na klopidogrel kada se primjena lijeka prekine manje od
96 sati prije procedure.
Podaci o prelasku sa jednog na drugi lijek
Prelazak sa klopidogrela 75 mg na tikagrelor 90 mg dva puta dnevno
dovodi do apsolutnog povećanja IPA od 26,4%, a prelazak sa tikagrelora
na klopidogrel dovodi do apsolutnog smanjenja IPA od 24,5%. Pacijenti se
mogu prebacivati sa klopidogrela na tikagrelor bez prekidanja
antiagregacionog dejstva (vidjeti odjeljak 4.2).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Klinički dokazi o efikasnosti i bezbjednosti tikagrelora dobijeni su iz
dva klinička ispitivanja faze III:
- Studija PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], poređenje
tikagrelora i klopidogrela, oba primijenjena u kombinaciji sa
acetilsalicilnom kiselinom i drugom standardnom terapijom.
- Studija PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry
Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients],
poređenje kombinacije tikagrelora i acetilsalicilne kiseline sa
samostalnom terapijom acetilsalicilnom kiselinom.
Studija PLATO (akutni koronarni sindromi)
PLATO studija je uključivala 18624 pacijenta koji su se javili u roku od
24 sata nakon javljanja simptoma nestabilne angine (UA), infarkta
miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI) ili infarkta miokarda sa
elevacijom ST segmenta (STEMI), koji su inicijalno zbrinuti nehirurškim
metodama ili uz pomoć perkutane koronarne intervencije (PCI) ili
koronarnog arterijskog bajpas grafta (CABG).
Klinička efikasnost
Nakon prethodne svakodnevne primjene ASA, tikagrelor u dozi od 90 mg dva
puta na dan se pokazao superiornijim od klopidogrela koji je
primjenjivan u dozi od 75 mg na dan u prevenciji ukupnog primarnog cilja
kardiovaskularne [CV] smrti, infarkta miokarda [MI] ili moždanog udara,
sa razlikama koje su u vezi sa kardiovaskularnom smrću i infarktom
miokarda. Pacijenti su dobili udarnu dozu klopidogrela od 300 mg (moguće
i 600 mg ukoliko su podvrgnuti PCI) ili 180 mg tikagrelora.
Rezultat se pojavio rano (smanjenje apsolutnog rizika – absolute risk
reduction [ARR] 0,6% i smanjenje relativnog rizika- Relative Risk
Reduction [RRR] od 12% poslije 30 dana), sa konstantnim terapijskim
efektom tokom cjelokupnog perioda od 12 mjeseci, što je dalo godišnje
ARR od 1,9% i RRR od 16%. Ovo ukazuje da je adekvatno liječiti pacijente
tikagrelorom u dozi od 90 mg dva puta na dan do 12 mjeseci (vidjeti
odjeljak 4.2). Liječenje 54 pacijenta sa ACS tikagrelorom umjesto
klopidogrelom će spriječiti 1 aterotrombotski događaj; liječenje
91 pacijenta će spriječiti 1 kardiovaskularnu smrt (vidjeti Sliku 1 i
Tabelu 4).
Terapijski efekat tikagrelora u odnosu na klopidogrel izgleda
konzistentan kod mnogih podgrupa, uključujući one podijeljene na osnovu
težine, pola, medicinske istorije dijabetes melitusa, tranzitornog
ishemijskog ataka ili nehemoragijskog moždanog udara ili
revaskularizacije, istovremenih terapija koje su uključivale heparine,
GpIIb/IIIa inhibitore i inhibitore protonske pumpe (vidjeti
odjeljak 4.5); završnoj dijagnozi prema indeksu događaja (STEMI, NSTEMI,
ili UA); i načinu liječenja planiranom pri randomizaciji (invazivna ili
nehirurška).
Slabo značajne terapijske interakcije zabilježene su po regionima, gdje
je HR (hazard ratio) za primarni cilj bio povoljniji za tikagrelor u
ostatku svijeta, a povoljniji za klopidogrel u Severnoj Americi, što je
predstavljalo približno 10% ukupne ispitivane populacije (interakcijska
p-vrijednost=0,045). Eksplorativne analize su ukazale na moguću
povezanost sa dozom ASA, tako da je smanjena efikasnost zabilježena kada
je tikagrelor primjenjivan zajedno sa povećanim dozama ASA. Hronične
dnevne doze ASA koje treba davati istovremeno sa tikagrelorom treba da
budu 75-150 mg (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Slika 1 prikazuje procjenu rizika za prvo pojavljivanje bilo kojeg
događaja kompozitnog ishoda efikasnosti.
Slika 1 – Analiza primarnog kliničkog kompozitnog ishoda KV smrti,
infarkta miokarda i moždanog udara (PLATO)
[]
Tikagrelor je smanjio javljanje ukupnog primarnog cilja u poređenju sa
klopidogrelom kako kod UA/NSTEMI tako i kod STEMI populacije
(Tabela 4). Prema tome, lijek Brilique od 90 mg primijenjen dva puta
dnevno zajedno sa niskom dozom acetilsalicilne kiseline može se
primjenjivati kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom
(nestabilna angina, infarkt miokarda bez ST elevacije [NSTEMI] ili
infarkt miokarda sa ST elevacijom [STEMI]); uključujući pacijente koji
su liječeni ljekovima, kao i one koji su liječeni perkutanom
koronarnom intervencijom (PCI) ili aortokoronarnom premosnicom (CABG).
Tabela 4 – Analiza primarnih i sekundarnih ishoda efikasnosti (PLATO)
+:---------------+:----------:+:-----------:+:----------:+:--------:+:--------------:+
| | Brilique | Klopidogrel | ARR^(a) | RRR^(a) | p-vrijednost |
| | 90 mg dva | 75 mg | | (%) | |
| | puta | jednom | (%/godina) | (95% CI) | |
| | dnevno | dnevno (% | | | |
| | | pacijenata | | | |
| | (% | sa | | | |
| | pacijenata | događajem) | | | |
| | sa | | | | |
| | događajem) | N=9291 | | | |
| | | | | | |
| | N=9333 | | | | |
+----------------+------------+-------------+------------+----------+----------------+
| KV smrt, MI | 9,3 | 10,9 | 1,9 | 16 (8, | 0,0003 |
| (izuzimajući | | | | 23) | |
| asimptomatski | | | | | |
| MI) ili | | | | | |
| moždani udar | | | | | |
+----------------+------------+-------------+------------+----------+----------------+
| Planirana | 8,5 | 10,0 | 1,7 | 16 (6, | 0,0025 |
| invazivna | | | | 25) | |
| terapija | | | | | |
+----------------+------------+-------------+------------+----------+----------------+
| Planirana | 11,3 | 13,2 | 2,3 | 15 (0,3, | 0,0444^(d) |
| nehirurška | | | | 27) | |
| terapija | | | | | |
+----------------+------------+-------------+------------+----------+----------------+
| KV smrt | 3,8 | 4,8 | 1,1 | 21 (9, | 0,0013 |
| | | | | 31) | |
+----------------+------------+-------------+------------+----------+----------------+
| IM (izuzev | 5,4 | 6,4 | 1,1 | 16 (5, | 0,0045 |
| asimptomatskog | | | | 25) | |
| IM)^(b) | | | | | |
+----------------+------------+-------------+------------+----------+----------------+
| Moždani udar | 1,3 | 1,1 | -0,2 | -17 | 0,2249 |
| | | | | (-52, | |
| | | | | 9) | |
+----------------+------------+-------------+------------+----------+----------------+
| Mortalitet iz | 9,7 | 11,5 | 2,1 | 16 (8, | 0,0001 |
| svih uzroka, | | | | 23) | |
| IM (izuzev | | | | | |
| asimptomatskog | | | | | |
| IM), ili | | | | | |
| moždani udar | | | | | |
+----------------+------------+-------------+------------+----------+----------------+
| KV smrt, | 13,8 | 15,7 | 2,1 | 12 (5, | 0,0006 |
| ukupni IM, | | | | 19) | |
| moždani udar, | | | | | |
| SRI, RI, TIA, | | | | | |
| ili drugi | | | | | |
| ATE^(c) | | | | | |
+----------------+------------+-------------+------------+----------+----------------+
| Mortalitet iz | 4,3 | 5,4 | 1,4 | 22 (11, | 0,0003^(d) |
| svih uzroka | | | | 31) | |
+----------------+------------+-------------+------------+----------+----------------+
| Definitivna | 1,2 | 1,7 | 0,6 | 32 (8, | 0,0123^(d) |
| tromboza | | | | 49) | |
| stenta | | | | | |
+----------------+------------+-------------+------------+----------+----------------+
^(a)ARR = apsolutno smanjenje rizika; RRR = relativno smanjenje rizika =
(1-HR) x 100%. Negativno RRR ukazuje na povećanje relativnog rizika.
^(b)izuzimajući asimptomatski infarkt miokarda.
^(c)SRI = ozbiljna recidivna ishemija; RI = recidivna ishemija; TIA =
tranzitorni ishemijski atak; ATE = arterijski trombotski događaj. Ukupni
IM uključuju i asimptomatske IM, gdje se datum otkrivanja događaja
smatra datumom događaja.
^(d)nominalna vrijednost značajnosti; sve druge su formalno statistički
značajne prema prethodno definisanim hijerarhijskim testovima.
Genetska PLATO podstudija
CYP2C19 i ABCB1 genotipizacija 10285 pacijenata u PLATO studiji
omogućila je da se utvrdi povezanost grupa genotipova sa ishodima PLATO
studije. Na superiornost tikagrelora u odnosu na klopidogrel u smanjenju
većih kardiovaskularnih događaja nije značajno uticao CYP2C19 ili ABCB1
genotip pacijenata. Slično kao i u ukupnoj PLATO studiji, ukupna veća
krvarenja u PLATO studiji nijesu se značajno razlikovala za tikagrelor i
klopidogrel, bez obzira na CYP2C19 ili ABCB1 genotip. Ne-CABG PLATO veća
krvarenja su se povećala sa tikagrelorom u poređenju sa klopidogrelom
kod pacijenata sa gubitkom jednog ili više funkcionalnih alela CYP2C19,
ali je bilo slično kao i kod klopidogrela kod pacijenata bez gubitka
funkcionalnih alela.
Kombinovani ukupni cilj efikasnosti i bezbjednosti
Kombinovani ukupni cilj efikasnosti i bezbjednosti (KV smrt, IM, moždani
udar, ili ukupna veća krvarenja definisana u PLATO studiji) ukazuje da
korist od efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom nije
umanjena događajima sa većim krvarenjima (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92;
p=0,0257) tokom perioda od 12 mjeseci poslije ACS.
Klinička bezbjednost
Holter podstudija
Da bi ispitali javljanje ventrikularne pauze i drugih aritmijskih
epizoda tokom PLATO studije, istraživači su sproveli praćenje uz pomoć
Holter podstudije kod jedne podgrupe koja je uključivala skoro
3000 pacijenata, od kojih su kod približno 2000 zabilježeni nalazi kako
u akutnoj fazi ACS, tako i poslije mjesec dana. Primarna promjenljiva od
interesa bila je javljanje ventrikularne pauze ≥3 sekunde. Više
pacijenata je imalo ventrikularne pauze sa tikagrelorom (6,0%) nego sa
klopidogrelom (3,5%) u akutnoj fazi, a 2,2% odnosno 1,6% ih je imalo
posle mjesec dana (vidjeti odjeljak 4.4). Povećanje ventrikularne pauze
u akutnoj fazi ACS bilo je izraženije kod pacijenata koji su dobijali
tikagrelor sa prethodnom istorijom CHF (9,2% prema 5,4% kod pacijenata
bez prethodne CHF); kod pacijenata koji su dobijali klopidogrel, 4,0%
kod onih sa u odnosu na 3,6% onih bez prethodne CHF. Ovakav disbalans se
nije javio poslije mjesec dana: 2,0% u odnosu 2,1% pacijenata koji su
dobijali tikagrelor sa odnosno bez prethodne CHF ; i 3,8% u odnosu na
1,4% pacijenata koji su dobijali klopidogrel. Nije bilo neželjenih
kliničkih posljedica udruženih sa ovim disbalansom (uključujući ugradnju
pejsmejkera) kod ove populacije pacijenata.
Studija PEGASUS (infarkt miokarda u anamnezi)
Studija PEGASUS TIMI-54 je bila događajima uslovljena, randomizovana,
dvostruko slijepa, placebom kontrolisana, međunarodna, multicentrična
studija sa paralelnim grupama koja je uključivala 21162 pacijenta, za
procjenu prevencije aterotrombotskih događaja sa tikagrelorom
primjenjivanim u 2 doze (ili 90 mg dva puta dnevno ili 60 mg dva puta
dnevno) u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom (75 – 150 mg), u
poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom kod pacijenata sa
infarktom miokarda u anamnezi i dodatnim faktorima rizika za
aterotrombozu.
Za učešće u studiji bili su pogodni pacijenti uzrasta od 50 ili više
godina, s IM u anamnezi (1 do 3 godine prije randomizacije) te koji su
imali najmanje jedan od sljedećih faktora rizika za aterotrombozu:
starost ≥65 godina, dijabetes mellitus koji treba liječiti, drugi
prethodni IM, dokaz bolesti koronarnih arterija koja zahvata višestruke
krvne sudove, ili hronično oštećenje funkcije bubrega koje nije u
završnom stadijumu.
Pacijenti nijesu bili pogodni za učešće ako je postojala planirana
primjena antagonista P2Y12 receptora, dipiridamola, cilostazola ili
antikoagulantne terapije tokom perioda ispitivanja; ako su imali
poremećaj krvarenja ili istoriju ishemijskog moždanog udara ili
intrakranijalnog krvarenja, tumor centralnog nervnog sistema ili
abnormalnost intrakranijalnih krvnih sudova; ako su imali krvarenje u
digestivnom sistemu tokom prethodnih 6 mjeseci ili veliki hirurški
zahvat tokom prethodnih 30 dana.
Klinička efikasnost
Slika 2 – Analiza primarnog kliničkog složenog parametra praćenja ishoda
koji se sastoji od KV smrti, infarkta miokarda i moždanog udara
(PEGASUS)
[]
Tabela 5 – Analiza primarnih i sekundarnih ishoda efikasnosti (PEGASUS)
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| | Tikagrelor 60 mg dva puta dnevno | Samo acetilsalicilna kiselina | p- vrijednost |
| | | | |
| | + acetilsalicilna kiselina | N = 7067 | |
| | | | |
| | N = 7045 | | |
| | | | |
| | N = 7045 | | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| Karakteristika | Pacijenti s događajem | KM % | HR (95% CI) | Pacijenti s događajem | KM % | |
+:====================================+:====================================+:====================================+:====================================+:====================================+:====================================+:====================================+
| Primarni ishod |
+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Kompozitni | 487 (6,9%) | 7,8% | 0,84 (0,74, 0,95) | 578 (8,2%) | 9,0% | 0,0043 (s) |
| | | | | | | |
| ishod KV smrt | | | | | | |
| | | | | | | |
| /IM /moždani udar | | | | | | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| KV smrt | 174 (2,5%) | 2,9% | 0,83 | 210 (3,0%) | 3,4% | 0,0676 |
| | | | | | | |
| | | | (0,68, 1,01) | | | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| IM | 285 (4,0%) | 4,5% | 0,84 | 338 (4,8%) | 5,2% | 0,0314 |
| | | | | | | |
| | | | (0,72, 0,98) | | | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Moždani udar | 91 (1,3%) | 1,5% | 0,75 | 122 (1,7%) | 1,9% | 0,0337 |
| | | | | | | |
| | | | (0,57, 0,98) | | | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Sekundarni ishod |
+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| KV smrt | 174 (2,5%) | 2,9% | 0,83 | 210 (3,0%) | 3,4% | - |
| | | | | | | |
| | | | (0,68, 1,01) | | | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Mortalitet svih | 289 (4,1%) | 4,7% | 0,89 (0,76, 1,04) | 326 (4,6%) | 5,2% | - |
| | | | | | | |
| uzroka | | | | | | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
Odnos hazarda i p-vrijednosti su izračunate odvojeno za tikagrelor
prema terapiji samo acetilsalicilnom kiselinom iz Cox-ovog modela
proporcionalnih hazarda s terapijskom grupom kao jedinom
eksplanatornom varijablom.
KM procenat izračunat nakon 36 mjeseci.
Napomena: broj prvih događaja za komponente KV smrt, IM i moždani udar
su stvarni broj prvih događaja za svaku komponentu i ne zbrajaju se u
broj događaja u kompozitnom ishodu.
(s) označava statističku značajnost
CI = interval pouzdanosti; KV = kardiovaskularni; HR = odnos hazarda;
KM = Kaplan-Meier; IM = infarkt miokarda; N = broj pacijenata.
Oba režima tikagrelora, 60 mg dva puta dnevno i 90 mg dva puta dnevno, u
kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom, bili su superiorni u odnosu na
terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom u prevenciji aterotrombotskih
događaja (kompozitni ishod: KV smrt, IM i moždani udar), uz dosljedan
učinak liječenja tokom cijelog perioda ispitivanja, rezultirajući sa 16%
RRR i 1,27% ARR za tikagrelor 60 mg, te 15% RRR i 1,19% ARR za
tikagrelor 90 mg.
Iako su profili efikasnosti za doze od 90 mg i 60 mg bili slični,
postoje dokazi da se niža doza bolje podnosi i da ima bolji bezbjednosni
profil s obzirom na rizik od krvarenja i dispneje. Stoga se za
prevenciju aterotrombotskih događaja (KV smrt, IM i moždani udar) kod
pacijenata s IM u anamnezi i visokim rizikom za razvoj aterotrombotskih
događaja preporučuje samo primjena lijeka Brilique od 60 mg dva puta
dnevno u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom.
U odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom, tikagrelor od 60
mg dva puta dnevno značajno je smanjio primarni kompozitni ishod KV
smrti, IM i moždanog udara. Svaka od komponenti doprinijela je smanjenju
primarnog kompozitnog ishoda (KV smrt 17% RRR, IM 16% RRR i moždani udar
25% RRR).
RRR za kompozitni krajnji ishod od 1. do 360. dana (17% RRR) te od 361.
dana nadalje (16% RRR) bio je sličan. Postoje ograničeni podaci o
efikasnosti i bezbjednosti tikagrelora nakon 3 godine produženog
liječenja.
Nije bilo dokaza o koristi (bez smanjenja primarnog kompozitnog ishoda
kadriovaskularne smrti, IM i moždanog udara, ali uz povećanje velikog
krvarenja) kada se tikagrelor u dozi od 60 mg dva puta dnevno
primjenjivao kod klinički stabilnih pacijenata koji su imali IM prije >2
godine, ili više od godinu dana nakon prekida liječenja prethodnim
inhibitorom ADP receptora (takođe vidjeti odjeljak 4.2).
Klinička bezbjednost
Stopa prekida liječenja tikagrelorom u dozi od 60 mg zbog krvarenja i
dispneje bila je viša kod pacijenata starosti > 75 godina (42%) nego kod
mlađih pacijenata (raspon: 23 – 31%), uz razliku u odnosu na placebo
veću od 10% (42% prema 29%) kod pacijenata starijih od 75 godina.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je ukinula obavezu da se podnose rezultati
studija dobijeni sa lijekom Brilique kod svih podgrupa pedijatrijske
populacije sa akutnim koronarnim sindromom ili infarktom miokarda u
anamnezi (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o primjeni u
pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Tikagrelor pokazuje linearnu farmakokinetiku, a izloženost tikagreloru i
aktivnom metabolitu (AR‑C124910XX) je približno srazmjerna sa dozom do
1260 mg.
Resorpcija
Resorpcija tikagrelora je brza, a srednje t_(max) iznosi približno
1,5 sat. Formiranje glavnog cirkulišućeg metabolita AR-C124910XX (takođe
aktivnog) tikagrelora je brzo, sa srednjim t_(max) od približno
2,5 sata. Poslije oralne primjene tikagrelora u dozi od 90 mg na prazan
stomak, C_(max) iznosi 529 ng/ml, a PIK iznosi 3451 ng*h/ml. Odnos
metabolita i osnovnog jedinjenja je 0,28 za C_(max) i 0,42 za PIK.
Farmakokinetike tikagrelora i AR-C124910XX kod pacijenata sa infarktom
miokarda u anamnezi bile su uglavnom slične onoj u populaciji pacijenata
sa akutnim koronarnim sindromom. Na osnovu populacione farmakokinetičke
analize u studiji PEGASUS, medijana tikagrelora C_(max) bila je 391
ng/ml, a PIK 3801 ng*h/ml u stanju ravnoteže, za tikagrelor od 60 mg. Za
tikagrelor od 90 mg, C_(max) je bila 627 ng/ml, a PIK 6255 ng*h/ml u
stanju ravnoteže.
Procijenjeno je da srednja apsolutna biološka raspoloživost tikagrelora
iznosi 36%. Konzumiranje obroka sa visokim sadržajem masti dovelo je do
21% povećanja PIK tikagrelora i 22% smanjenja C_(max) aktivnog
metabolita, ali to nije imalo nikakav uticaj na C_(max) tikagrelora ili
PIK aktivnog metabolita. Smatra se da ove male promjene imaju minimalan
klinički značaj, pa se stoga tikagrelor može davati sa ili bez hrane.
Tikagrelor kao i njegov aktivan metabolit su supstrati P-gp.
Tikagrelor u obliku smrvljenih tableta razmućenih u vodi, kada se da
oralno ili preko nazogastrične sonde u želudac, ima bioraspoloživost
koja odgovara cijelim tabletama u smislu C_(max) i PIK tikagrelora i
aktivnog metabolita. Inicijalna izloženost (0,5 i 1 sat nakon doze)
smrvljenih tableta razmućenih u vodi bila je veća u odnosu na cijele
tablete, sa identičnim profilom koncentracije nakon 2 do 48 sati.
Distribucija
Volumen distribucije tikagrelora u stanju ravnoteže je 87,5 l.
Tikagrelor i njegov aktivni metabolit se u velikoj mjeri vezuju za
proteine humane plazme (>99,0%).
Biotransformacija
CYP3A4 je glavni enzim odgovoran za metabolizam tikagrelora i formiranje
aktivnog metabolita, a njihove interakcije sa drugim CYP3A supstratima
se kreću od aktivacije do inhibicije.
Glavni metabolit tikagrelora je AR-C124910XX, koji je takođe aktivan,
što je procijenjeno na osnovu in vitro vezivanja za P2Y₁₂ ADP receptor
trombocita. Sistemska izloženost aktivnom metabolitu iznosi približno
30‑40% izloženosti tikagreloru.
Eliminacija
Primarni put eliminacije tikagrelora je metabolizam u jetri. Kada se
daje radioobilježeni tikagrelor, srednja nađena radioaktivnost iznosi
približno 84% (57,8% u fecesu, 26,5% u urinu). Nađene količine
tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita u urinu su bile manje od
1% doze. Primarni put eliminacije aktivnog metabolita je najverovatnije
bilijarna sekrecija. Srednje t_(1/2) je bilo približno 7 sati za
tikagrelor i 8,5 sati za njegov aktivni metabolit.
Posebne populacije
Starije osobe
Više izloženosti tikagreloru (približno 25%, kako za C_(max) tako i za
PIK) i njegovom aktivnom metabolitu su zabilježene kod starijih
pacijenata (≥ 75godina) sa ACS u poređenju sa mlađim pacijentima, što je
utvrđeno na osnovu populacione farmakokinetičke analize. Ove razlike se
ne smatraju klinički značajnim (vidjeti odjeljak 4.2).
Pedijatrijska populacija
Tikagrelor nije procjenjivan kod pedijatrijske populacije (vidjeti
odjeljke 4.2 i 5 1).
Pol
Veća izloženost tikagreloru i njegovom aktivnom metabolitu je
zabilježena kod žena u odnosu na muškarce. Ove razlike nijesu smatrane
klinički značajnim.
Oštećenje bubrega
Izloženost tikagreloru bila je približno 20% manja, a izloženost
aktivnom metabolitu približno 17% veća kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) u poređenju
sa ispitanicima sa normalnom bubrežnom funkcijom (vidjeti odjeljak 4.2).
Oštećenje jetre
C_(max) i PIK tikagrelora su bile 12% odnosno 23% više kod pacijenata sa
blagim oštećenjem jetre u odnosu na usklađene zdrave ispitanike,
međutim, IPA učinak tikagrelora bio je sličan između dvije grupe. Nije
potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije jetre. Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre te ne postoje podaci o farmakokinetici kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata koji
su na početku studije imali umjereno ili teško povećanje za jednu ili
više analiza funkcije jetre, koncentracije tikagrelora u plazmi bile su
u prosjeku slične ili veće od onih kod pacijenata bez početnog
povećanja. Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Etnička pripadnost
Pacijenti azijskog porijekla imaju 39% višu srednju biološku
raspoloživost u odnosu na pacijente bijele rase. Pacijenti koji su se
izjasnili kao pripadnici crne rase imali su 18% nižu biološku
raspoloživost tikagrelora u poređenju sa pacijentima bijele rase. U
kliničkim farmakološkim studijama izloženost (C_(max) i PIK) tikagreloru
je kod ispitanika japanskog porekla bila približno 40% (20% poslije
prilagođavanja po pitanju tjelesne težine) viša u poređenju sa onom kod
ispitanika bijele rase. Izloženost kod ispitanika koji se smatraju
hispanskog ili latino porijekla bila je slična onoj kod ispitanika
bijele rase.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci o tikagreloru i njegovom glavnom metabolitu nijesu
pokazali neprihvatljiv rizik od neželjenih dejstava za ljude na osnovu
konvencionalnih farmakoloških studija bezbjednosti, toksičnosti
pojedinačnih i ponovljenih doza i genotoksičnog potencijala.
Gastrointestinalna iritacija je zabilježena kod nekoliko životinjskih
vrsta pri klinički relevantnim nivoima izloženosti (vidjeti odjeljak
4.8).
Kod ženki pacova su visoke doze tikagrelora dovele do povećane incidence
tumora materice (adenokarcinoma), kao i do povećane incidence adenoma
jetre. Mehanizam nastanka tumora materice je vjerovatno hormonski
disbalans koji može da dovede do tumora kod pacova. Mehanizam nastanka
adenoma jetre je vjerovatno posljedica indukcije enzima u jetri koji su
specifični za glodare. To znači da se smatra malo vjerovatnim da ovi
nalazi vezani za kancerogenost mogu da budu relevantni kod ljudi.
Kod pacova su zabilježene manje razvojne anomalije pri primjeni doza
koje su bile toksične za majke (granica bezbjednosti od 5,1). Kod kunića
je zabilježeno blago kašnjenje sazrijevanja jetre i razvoja skeleta na
fetusima majki koje su dobijale visoke doze bez ispoljavanja toksičnosti
za majku (granica bezbjednosti od 4,5).
Studije na pacovima i kunićima su pokazale reproduktivnu toksičnost sa
blago smanjenim povećanjem tjelesne težine majki i smanjenom neonatalnom
vijabilnošću i težinom na rođenju i usporenim rastom. Tikagrelor je
dovodio do neredovnih ciklusa (uglavnom produženih ciklusa) kod ženki
pacova, ali nije uticao na ukupni fertilitet kod mužjaka i ženki pacova.
Farmakokinetičke studije sprovedene sa radioobilježenim tikagrelorom su
pokazale da se osnovno jedinjenje i njegovi metaboliti izlučuju u
mlijeko pacova (vidjeti odjeljak 4.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijensa)
Jezgro tablete
Manitol (E421)
Kalcijum hidrogenfosfat dihidrat
Magnezijum stearat (E470b)
Natrijum skrobglikolat, tip A
Hidroksipropilceluloza (E463)
Film tablete
hipromeloza (E464)
makrogol 400
titan dioksid (E171)
gvožđe oksid, crni (E172)
gvožđe oksid, crveni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Aluminijumski blister kalendarski
obilježen i sa simbolima sunca i mjeseca koji sadrži 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4
blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Brilique^(®), film tableta, blister, 56 x 60 mg: 2030/19/45 – 6731
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Brilique^(®), film tableta, blister, 56 x 60 mg: 21.02.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2019. godine