Bosentan uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Bosentan Pharmascience, 62,5 mg, film tableta
Bosentan Pharmascience, 125 mg, film tableta
INN: bosentan
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Bosentan Pharamscience, 62,5 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 62,5 mg bosentana (u obliku bosentan
monohidrata).
Bosentan Pharamscience, 125 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 125 mg bosentana (u obliku bosentan
monohidrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bosentan Pharamscience, 62,5 mg, film tableta
Narandžasto-bijele, okrugle, film tablete, prečnika približno 6 mm i
debljine 3,2 mm, sa utisnutim “B” sa jedne strane i “62.5” sa druge
strane.
Bosentan Pharamscience, 125 mg, film tableta
Narandžasto-bijele, ovalne, film tablete, dužine približno 11 mm,
širine 5,1 mm i debljine 4,2 mm, sa utisnutim “B” sa jedne strane i
“125” sa druge strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje plućne arterijske hipertenzije (PAH) radi poboljšanja
kapaciteta za obavljanje fizičkih aktivnosti i drugih simptoma, kod
pacijenata sa SZO funkcionalnom klasom III. Efikasnost je pokazana
kod:
- primarne (idiopatske i nasljedne) plućne arterijske hipertenzije,
- PAH koja se javlja kao posljedica sklerodermije bez značajne
intersticijalne bolesti pluća,
- PAH udružene sa kongenitalnim sistemsko-pulmonalnim šantom i
Eisenmenger-ovom fiziologijom.
Neka poboljšanja su zapažena i kod pacijenata sa plućnom arterijskom
hipertenzijom SZO funkcionalne klase II (vidjeti odjeljak 5.1).
Lijek Bosentan Pharmascience je takođe indikovan za smanjenje broja
novih ulkusa na prstima kod pacijenata sa sistemskom sklerozom i
aktivnim ulkusima na prstima (vidjeti odjeljak 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Način primjene
Tablete treba uzimati oralno, ujutro i uveče, sa ili bez hrane.
Potrebno je film tablete progutati sa vodom.
Doziranje
Plućna arterijska hipertenzija
Liječenje treba da započne i prati isključivo ljekar koji ima iskustva u
liječenju PAH.
U pakovanju lijeka je Kartica upozorenja za pacijenta, koja sadrži važne
bezbjednosne informacije kojih pacijenti moraju biti svjesni prije i
tokom liječenja lijekom Bosentan Pharmascience.
Odrasli
Kod odraslih pacijenata, liječenje lijekom Bosentan Pharmascience treba
započeti dozom od 62,5 mg dva puta dnevno tokom 4 nedjelje, a zatim
povećavati dozu do doze održavanja od 125 mg dva puta dnevno. Iste
preporuke treba primijeniti pri ponovnom uvođenju lijeka Bosentan
Pharamscience poslije prekida liječenja (vidjeti odjeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijski farmakokinetički podaci su pokazali da su koncentracije
bosentana u plazmi kod djece sa PAH-om uzrasta od 1 do 15 godina bile u
prosjeku niže nego kod odraslih pacijenata, i nije dolazilo do njihovog
povećanja sa povećanjem doze bosentana iznad 2 mg/kg tjelesne težine ili
povećanjem učestalosti doziranja sa dva na tri puta dnevno (vidjeti
odjeljak 5.2). Povećanje doze ili učestalosti doziranja vjerovatno neće
dovesti do dodatne kliničke koristi.
Na osnovu ovih farmakokinetičkih podataka, kada se koristi kod djece sa
PAH-om uzrasta 1 godine i starije, preporučena početna i doza održavanja
je 2 mg/kg tjelesne mase, ujutru i uveče.
Kod novorođenčadi sa perzistentnom plućnom hipertenzijom (PPHN – engl.
persistant pulmonary hypertension of newborn), nije se pokazala korist
primjene bosentana u standardnom liječenju. Nije moguće dati preporuke o
doziranju (vidjeti odjeljke 5.1 i 5.2).
Postupak u slučaju pogoršanja PAH
U slučaju pogoršanja kliničke slike (npr. smanjenje pređenog puta u
6-minutnom testu hoda za najmanje 10% u poređenju sa mjerenjima prije
liječenja) uprkos liječenju lijekom Bosentan Pharmascience tokom
najmanje 8 nedjelja (ciljnom dozom tokom najmanje 4 nedjelje), treba
razmotriti alternativnu terapiju. Međutim, kod pojedinih pacijenata kod
kojih nije došlo do poboljšanja nakon 8 nedjelja liječenja lijekom
Bosentan Pharmascience, odgovor na terapiju može se još uvijek javiti
nakon dodatnih 4 do 8 nedjelja liječenja.
U slučaju naknadnog pogoršanja kliničke slike uprkos primjeni lijeka
Bosentan Pharmascience (tj. nakon nekoliko mjeseci liječenja), terapiju
treba ponovo razmotriti. Kod pojedinih pacijenata koji nisu odgovorili
na dozu od 125 mg lijeka bosentan dva puta dnevno, može doći do blagog
poboljšanja fizičkih sposobnosti kada se doza poveća na 250 mg dva puta
dnevno. Međutim, treba izvršiti pažljivu procjenu odnosa koristi i
rizika, uzimajući u obzir da je toksično djelovanje na jetru
dozno-zavisno (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).
Prekid liječenja
Nema dovoljno podataka o posljedicama naglog prekida primjene lijeka
Bosentan Pharmascience kod pacijenata sa plućnom aterijskom
hipertenzijom. Nema ni dokaza o akutnom pogoršanju bolesti (rebound
efektu). Međutim, kako bi se izbjeglo moguće pogoršanje bolesti zbog
potencijalnog rebound efekta, treba razmotriti postepeno smanjivanje
doze lijeka (prepoloviti dozu tokom 3 do 7 dana). Preporučuje se
intenzivno praćenje pacijenata tokom perioda obustavljanja terapije.
Kada se donese odluka o ukidanju lijeka Bosentan Pharmascience, to treba
uraditi postepeno, uz uvođenje alternativne terapije.
Sistemska skleroza sa već postojećim ulkusima na prstima
Liječenje treba da započne i prati samo ljekar sa iskustvom u liječenju
sistemske skleroze.
U pakovanje lijeka uključena je Kartica upozorenja za pacijenta koja
sadrži važne bezbjednosne informacije kojih pacijenti moraju biti
svjesni prije i tokom terapije lijekom Bosentan Pharmascience.
Odrasli
Liječenje lijekom Bosentan Pharmascience treba započeti dozom od 62,5 mg
dva puta dnevno tokom 4 nedjelje i zatim povećati dozu do doze
održavanja od 125 mg dva puta dnevno. Iste preporuke važe i pri ponovnom
uvođenju lijeka Bosentan Pharmascience nakon prekida liječenja (vidjeti
odjeljak 4.4).
Iskustvo vezano uz ovu indikaciju ograničeno je šestomjesečnim trajanjem
kontrolisane kliničke studije (vidjeti odjeljak 5.1).
Treba redovno provjeravati odgovor pacijenta na terapiju, kao i potrebu
za dugotrajnom terapijom. Treba pažljivo procijeniti odnos koristi i
rizika, s obzirom na to da je bosentan toksičan za jetru (vidjeti
odjeljke 4.4 i 4.8).
Pedijatrijska populacija
Nema podataka o bezbjednosti i efikasnosti kod pacijenata mlađih od 18
godina. Farmakokinetički podaci za lijek Bosentan Pharmascience kod male
djece sa ovom bolešću nisu dostupni.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Lijek Bosentan Pharmascience je kontraindikovan kod pacijenata sa
umjerenim do teškim poremećajem funkcije jetre (vidjeti odjeljke 4.3,
4.4 i 5.2). Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije jetre (tj. Child-Pugh klasa A) (vidjeti odjeljak
5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata na dijalizi
(vidjeti odjeljak 5.2).
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
- Umjerena do teška oštećenja funkcije jetre, tj. Child-Pugh klasa B ili
C (vidjeti odjeljak 5.2).
- Početne vrijednosti aminotransferaza jetre, tj. aspartat
aminotransferaze (AST) i/ili alanin aminotransferaze (ALT), 3 ili više
puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti (engl. upper limit
of normal, ULN; vidjeti odjeljak 4.4).
- Istovremena primjena ciklosporina A (vidjeti odjeljak 4.5).
- Trudnoća (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.6).
- Žene u reproduktivnom periodu koje ne koriste pouzdane metode
kontracepcije (vidjeti odjeljke 4.4, 4.5 i
4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Efikasnost lijeka Bosentan Pharmascience nije utvrđena kod pacijenata sa
teškom plućnom arterijskom hipertenzijom. Ako se kliničko stanje
pogorša, trebalo bi razmotriti prelazak na terapiju koja se preporučuje
u teškoj fazi bolesti (npr. epoprostenol) (vidjeti odjeljak 4.2).
Odnos koristi i rizika za bosentan nije utvrđen kod pacijenata sa PAH
SZO funkcionalne klase I.
Terapiju lijekom Bosentan Pharmascience treba započeti jedino ako je
sistemski sistolni krvni pritisak viši od 85 mm Hg. Nije pokazano da
lijek Bosentan Pharmascience ima koristan efekat na izliječenje
postojećih ulkusa na prstima.
Funkcija jetre
Povećanja vrijednosti aminotransferaza jetre, tj. aspartat i alanin
aminotransferaza (AST i/ili ALT), udružena sa primjenom bosentana su
dozno-zavisna. Promjene vrijednosti enzima jetre obično se javljaju u
prvih 26 nedjelja liječenja, ali se takođe mogu javiti i kasnije u toku
liječenja (vidjeti odjeljak 4.8). Povećanje vrijednosti enzima jetre
djelimično može biti uzrokovano kompetitivnom inhibicijom eliminacije
žučnih soli iz hepatocita, kao i drugim, još neutvrđenim mehanizmima
poremećaja funkcije jetre. Nije isključen ni imunološki mehanizam, kao
ni nakupljanje bosentana u hepatocitima koje dovodi do citolize sa
potencijalnim teškim oštećenjem jetre. Rizik od disfunkcije jetre može
takođe biti povećan kada se ljekovi koji su inhibitori pumpe za
izlučivanje žučnih soli, npr. rifampicin, glibenklamid i ciklosporin A
(vidjeti odjeljke 4.3 i 4.5), primjenjuju istovremeno sa bosentanom, ali
su o ovome dostupni ograničeni podaci.
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
| Vrijednosti aminotransferaza jetre moraju biti izmjereni prije početka liječenja i nakon |
| toga u mjesečnim intervalima za vrijeme trajanja liječenja lijekom Bosentan Pharmascience. |
| Vrijednosti aminotransferaza jetre se takođe moraju mjeriti 2 nedjelje nakon svakog |
| povećanja doze. |
| |
| Preporuke u slučaju povećanja vrijednosti ALT/AST |
+=====================================+=======================================================+
| ALT/AST nivoi | Preporuke za liječenje i praćenje |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| > 3 i ≤ 5 x ULN | Rezultat treba da bude potvrđen drugim testom |
| | funkcije jetre; ako je potvrđen, odluka o nastavku |
| | liječenja lijekom Bosentan Pharmascience, vjerovatno |
| | uz smanjenu dozu, ili o prekidu primjene lijeka |
| | Bosentan Pharmascience (vidjeti odjeljak 4.2) treba |
| | da se donese na individualnoj osnovi. Praćenje |
| | vrijednosti aminotransferaza treba da se nastavi |
| | najmanje svake 2 nedjelje. Ako se vrijednosti |
| | aminotransferaza vrate na vrijednosti prije |
| | liječenja, treba razmotriti nastavak ili ponovno |
| | uvođenje lijeka Bosentan Pharmascience u skladu sa |
| | uslovima opisanim u nastavku. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| > 5 i ≤ 8 x ULN | Rezultat treba da bude potvrđen drugim testom |
| | funkcije jetre: ako je potvrđen, liječenje treba da |
| | se zaustavi i vrijednosti aminotransferaza prate |
| | najmanje svake 2 nedjelje. Ako se vrijednosti |
| | aminotransferaza vrate na vrijednosti prije |
| | liječenja, treba razmotriti ponovno uvođenje lijeka |
| | Bosentan Pharmascience u skladu sa uslovima opisanim |
| | u nastavku. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| > 8 x ULN | Liječenje se mora prekinuti i ponovno uvođenje lijeka |
| | Bosentan Pharmascience ne treba razmatrati. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| U slučaju udruženih kliničkih simptoma oštećenja jetre, tj. mučnine, povraćanja, groznice, |
| abdominalnog bola, žutice, neuobičajene letargije ili iscrpljenosti, sindroma sličnog gripu |
| (artralgije, mialgije, groznice), liječenje se mora prekinuti bez razmatranja ponovnog |
| liječenja lijekom Bosentan Pharmascience. |
| |
| Ponovno uvođenje terapije |
| |
| Ponovno uvođenje liječenja lijekom Bosentan Pharmascience treba razmotriti jedino ako |
| koristi od liječenja lijekom Bosentan Pharmascience nadmašuju moguće rizike i kada su |
| vrijednosti aminotransferaza jetre u okviru vrijednosti prije liječenja. Preporučuje se |
| savjet hepatologa. Ponovno uvođenje treba da bude u skladu sa smjernicama opisanim u |
| odjeljku 4.2. Vrijednosti aminotransferaza treba provjeriti do 3 dana nakon ponovnog |
| početka liječenja, zatim ponovo nakon sljedeće 2 nedjelje, a zatim u skladu sa gore |
| navedenim preporukama. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
ULN = engl. Upper Limit of Normal (gornja granica normalne vrijednosti)
Koncentracija hemoglobina
Liječenje bosentanom je bilo udruženo sa dozno-zavisnim smanjenjima
koncentracije hemoglobina (vidjeti odjeljak 4.8). U placebom
kontrolisanim studijama, smanjenja koncentracije hemoglobina povezana sa
bosentanom nisu bila progresivna, i stabilizovala su se nakon 4-12
nedjelja liječenja. Preporučuje se provjeravanje koncentracije
hemoglobina prije početka liječenja, svakog mjeseca za vrijeme prva 4
mjeseca i zatim kvartalno. Ako se javi klinički značajno smanjenje u
koncentraciji hemoglobina, dalja procjena i ispitivanje treba preduzeti
da se odredi uzrok i potreba za specifičnim liječenjem. U
postmarketinškom periodu, bili su prijavljeni slučajevi anemije koji su
zahtijevali transfuziju eritrocita (vidjeti odjeljak 4.8).
Žene u reproduktivnom periodu
Pošto lijek Bosentan Pharmascience može da smanji efikasnost hormonskih
kontraceptiva, a uzimajući u obzir rizik od pogoršanja plućne
hipertenzije u trudnoći, kao i teratogene efekte primijećene kod
životinja:
- Liječenje lijekom Bosentan Pharmascience se ne smije započeti kod žena
u reproduktivnom periodu osim ako ne praktikuju upotrebu pouzdane
metode kontracepcije i ako rezultat testa na trudnoću prije početka
liječenja nije negativan.
- Hormonski kontraceptivi ne mogu biti jedina metoda kontracepcije tokom
liječenja lijekom Bosentan Pharmascience.
- Preporučuje se testiranje na trudnoću tokom liječenja kako bi se
trudnoća rano otkrila.
Za više informacija, vidjeti odjeljke 4.5 i 4.6.
Okluzivna bolest plućnih vena
Slučajevi plućnog edema su bili prijavljeni kod primjene vazodilatatora
(uglavnom prostaciklina) kod pacijenata sa okluzivnom bolešću plućnih
vena. Zato, ukoliko se pojave znakovi plućnog edema kod primjene lijeka
Bosentan Pharmascience kod pacijenata sa PAH-om, mogućnost udružene
okluzivne bolesti vena treba razmotriti. U postmarketinškom periodu,
rijetko su zabilježeni slučajevi plućnog edema kod pacijenata liječenih
lijekom Bosentan Pharmascience, i kod kojih je postojala sumnja na
dijagnozu okluzivne bolesti plućnih vena.
Pacijenti sa plućnom arterijskom hipertenzijom i istovremenom
insuficijencijom lijeve komore
Nije sprovedena specifična studija kod pacijenata sa plućnom
hipertenzijom i istovremenom disfunkcijom lijeve komore. Međutim, 1611
pacijenata (804 pacijenta liječenih bosentanom i 807 pacijenata koji su
dobijali placebo) sa teškom hroničnom srčanom insuficijencijom (engl.
Chronic Heart Failure, CHF) je bilo na terapiji u prosječnom trajanju od
1,5 godine u placebom kontrolisanoj studiji (studija AC-052-301/302
[ENABLE-1&2]). U ovoj studiji bila je povećana incidencija
hospitalizacije zbog CHF za vrijeme prvih 4-8 nedjelja liječenja
bosentanom, koja je mogla biti rezultat retencije tečnosti. U ovoj
studiji, retencija tečnosti se manifestovala ranim dobijanjem na težini,
smanjenjem koncentracije hemoglobina i povećanjem incidencije edema
nogu. Na kraju ove studije, nije bilo razlike u ukupnim
hospitalizacijama zbog srčane insuficijencije niti mortaliteta između
pacijenata koji su dobijali bosentan i onih koji su dobijali placebo.
Zbog toga je preporučeno da pacijenti budu praćeni u slučaju pojave
znakova retencije tečnosti (npr. povećanje težine), naročito ukoliko
istovremeno imaju tešku sistolnu disfunkciju. Ako se ovo javi,
preporučuje se početak liječenja diureticima, ili da se doza postojećih
diuretika poveća. Liječenje diureticima treba da bude razmotreno kod
pacijenata sa dokazanom retencijom tečnosti prije početka liječenja
lijekom Bosentan Pharmascience.
Plućna arterijska hipertenzija udružena sa HIV infekcijom
Postoji ograničeno iskustvo kliničkih studija sa upotrebom lijeka
Bosentan Pharmascience kod pacijenata sa PAH-om udruženim sa HIV
infekcijom, na terapiji antiretrovirusnim ljekovima (vidjeti odjeljak
5.1). Studija interakcije između bosentana i kombinacije lopinavira +
ritonavira kod zdravih ispitanika pokazala je povećane koncentracije
bosentana u plazmi sa najvišim nivoom u toku prva 4 dana liječenja
(vidjeti odjeljak 4.5). Kada se započinje liječenje lijekom Bosentan
Pharmascience kod pacijenata kojima su propisani inhibitori proteaze sa
pojačivačem ritonavirom, pacijentovu podnošljivost lijeka Bosentan
Pharmascience potrebno je pratiti sa posebnom pažnjom na početku faze
uvođenja, zbog rizika od hipotenzije i testova funkcije jetre. Povećani
dugoročni rizik od hepatotoksičnosti i hematoloških neželjenih događaja
ne može se isključiti kada se bosentan koristi u kombinaciji sa
antiretrovirusnim ljekovima. Zbog potencijala za interakcije koje su
vezane za indukcioni efekat bosentana na CYP450 (vidjeti odjeljak 4.5),
koji može uticati na efikasnost antiretroviralne terapije, ove pacijente
treba takođe pažljivo pratiti u pogledu njihove HIV infekcije.
Plućna hipertenzija kao posljedica hronične opstruktivne plućne bolesti
(HOBP)
Bezbjednost i podnošljivost bosentana ispitana je u istraživačkoj,
nekontrolisanoj 12-nedjeljnoj studiji kod 11 pacijenata sa plućnom
hipertenzijom kao posljedicom teške HOPB (faza III prema klasifikaciji
GOLD). Uočeno je povećanje minutne ventilacije i smanjenje zasićenosti
kiseonikom, a najčešći neželjeni događaj bila je dispnea, koja je
nestala prekidom terapije bosentanom.
Istovremena primjena sa drugim ljekovima
Istovremena primjena lijeka Bosentan Pharmascience i ciklosporina A je
kontraindikovana (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.5).
Istovremena primjena lijeka Bosentan Pharmascience sa glibenklamidom,
flukonazolom i rifampicinom se ne preporučuje. Za više pojedinosti
vidjeti odjeljak 4.5.
Istovremenu primjenu inhibitora CYP3A4 i CYP2C9 sa lijekom Bosentan
Pharmascience treba izbjegavati (vidjeti odjeljak 4.5).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Bosentan je induktor citohroma P450 (CYP) izoenzima CYP2C9 i CYP3A4. In
vitro podaci takođe sugerišu indukciju CYP2C19. Posljedično,
koncentracije u plazmi supstanci metabolizovanih ovim izoenzimima biće
smanjene kada se primijene istovremeno sa bosentanom. Mogućnost izmjene
efikasnosti ljekova koji se metabolišu ovim izoenzimima treba
razmotriti. Doziranje ovih ljekova može da zahtijeva prilagođavanje
nakon uvođenja, promjene doze ili prekida istovremenog liječenja lijekom
Bosentan Pharmascience.
Bosentan se metaboliše preko CYP2C9 i CYP3A4. Inhibicija ovih izoenzima
može povećati koncentraciju bosentana u plazmi (vidjeti ketokonazol).
Uticaj CYP2C9 inhibitora na koncentraciju bosentana nije ispitan.
Kombinaciju treba primijeniti sa oprezom.
Flukonazol i drugi inhibitori CYP2C9 i CYP3A4: Istovremena primjena sa
flukonazolom, koji inhibira uglavnom CYP2C9, ali do određenog stepena i
CYP3A4, može voditi velikom povećanju koncentracije bosentana u plazmi.
Kombinovanje se ne preporučuje. Iz istog razloga se ne preporučuje ni
istovremena primjena jakog CYP3A4 inhibitora (kao što su ketokonazol,
itrakonazol ili ritonavir) kao i CYP2C9 inhibitora (kao što je
vorikonazol) sa bosentanom.
Ciklosporin A: istovremena primjena lijeka Bosentan Pharmascience i
ciklosporina A (inhibitora kalcineurina) je kontraindikovana (vidjeti
odjeljak 4.3). Kod istovremene primjene, početne koncentracije bosentana
bile su približno 30 puta veće od onih izmjerenih samo sa bosentanom. U
stanju ravnoteže, koncentracije bosentana u plazmi bile su 3 do 4 puta
veće nego samo sa bosentanom. Mehanizam ove interakcije je
najvjerovatnije inhibicija preuzimanja bosentana u hepatocite,
posredovanog transportnim proteinima, koju prouzrokuje ciklosporin.
Koncentracije ciklosporina A (CYP3A4 supstrata) u krvi smanjile su se za
približno 50%. Ovo je najvjerovatnije posljedica indukcije CYP3A4
izazvane bosentanom.
Takrolimus, sirolimus: istovremena primjena takrolimusa ili sirolimusa
sa bosentanom nije bila ispitana kod ljudi, ali može dovesti do
povećanja koncentracije bosentana u plazmi po analogiji sa istovremenom
primjenom ciklosporina A. Takođe, bosentan može da smanji koncentracije
takrolimusa i sirolimusa u plazmi. Zbog toga, istovremena primjena
bosentana sa takrolimusom ili sirolimusom nije preporučljiva.
Pacijente kojima je potrebna ova kombinacija bi trebalo pažljivo pratiti
zbog neželjenih događaja vezanih za bosentan i zbog koncentracije
takrolimusa ili sirolimusa u krvi.
Glibenklamid: istovremena primjena bosentana od 125 mg dva puta dnevno
tokom 5 dana smanjila je koncentracije glibenklamida (CYP3A4 supstrata)
u plazmi za 40%, sa snažnim značajnim smanjenjem hipoglikemijskog
efekta. Koncentracije bosentana u plazmi bile su takođe smanjene za 29%.
Pored toga, povećana incidencija povišenih vrijednosti aminotransferaza
je bila primijećena kod pacijenata koji su primali istovremenu terapiju.
Oba lijeka, glibenklamid i bosentan, inhibiraju pumpu za izlučivanje
žučnih soli, što može da objasni povišene vrijednosti aminotransferaza.
Zbog se ova kombinacija ne smije primjenjivati. Podaci o interakcijama
sa drugim derivatima sulfoniluree nisu dostupni.
Rifampicin: istovremena primjena 125 mg bosentana dva puta dnevno sa
rifampicinom, jakim induktorom CYP2C9 i CYP3A4, kod 9 zdravih ispitanika
tokom 7 dana, smanjila je koncentracije bosentana u plazmi za 58%, i ovo
smanjenje je moglo dostići skoro 90% u pojedinom slučaju. Kao rezultat,
značajno smanjenje efekta bosentana se očekuje kada se primjeni
istovremeno sa rifampicinom. Istovremena upotreba rifampicina i lijeka
Bosentan Pharmascience se ne preporučuje. Podaci za druge CYP3A4
induktore, npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i kantarion su
nedostupni, ali se očekuje da njihova istovremena primjena vodi
smanjenju sistemske izloženosti bosentanu. Klinički značajno smanjenje
efikasnosti se ne može isključiti.
Lopinavir + ritonavir (i drugi inhibitori proteaze pojačani
ritonavirom): istovremena primjena 125 mg bosentana dva puta dnevno sa
400 mg lopinavira i 100 mg ritonavira dva puta dnevno, tokom 9,5 dana
kod zdravih dobrovoljaca, dala je početne koncentracije bosentana u
plazmi koje su bile približno 48 puta više od onih izmjerenih nakon
primjene samo bosentana. Devetog dana, koncentracije bosentana u plazmi
bile su približno 5 puta više nego pri primjeni samo bosentana.
Inhibicija preuzimanja u hepatocite, posredovanog transportnim
proteinima, i inhibicija CYP 3A4, izazvane ritonavirom, koje smanjuju
klirens bosentana, po svemu sudeći su uzroci ove interakcije. Pri
istovremenoj primjeni sa lopinavirom i ritonavirom ili sa drugim
inhibitorima proteaze pojačanim ritonavirom, potrebno je da se prati
podnošljivost lijeka Bosentan Pharmascience.
Nakon istovremene primjene bosentana tokom 9,5 dana, izloženosti
lopinaviru i ritonaviru u plazmi su se smanjile na nivo koji nije bio
klinički značajan (za približno 14%, odnosno 17%). Međutim, puna
indukcija od strane bosentana možda nije bila dostignuta, pa dalje
smanjenje inhibitora proteaze nije moguće isključiti. Preporučuje se
odgovarajuće praćenje terapije HIV infekcije. Slični efekti se mogu
očekivati sa drugim inhibitorima proteaze pojačanim ritonavirom (vidjeti
odjeljak 4.4).
Drugi antiretrovirusni ljekovi: nema specifične preporuke za druge
dostupne antiretrovirusne ljekove zbog nedostatka podataka. Zbog
značajne hepatoksičnosti nevirapina, koja bi mogla pojačati
hepatotoksičnost bosentana, kombinacija nevirapina i bosentana se ne
preporučuje.
Hormonski kontraceptivi: istovremena primjena 125 mg bosentana dva puta
dnevno tokom 7 dana sa pojedinačnom dozom oralnog kontraceptiva koji
sadrži noretisteron 1 mg i etinilestradiol 35 mcg smanjila je PIK
noretisterona i etinilestradiola za 14%, odnosno 31%. Ipak, smanjenja
izloženosti su bila čak do 56%, odnosno 66%, po pojedinačom ispitaniku.
Zbog toga se kontraceptivi bazirani samo na hormonima, bez obzira na
način primjene (tj. oralni, injekcioni, transdermalni ili implantabilni
oblici), ne smatraju pouzdanom metodom kontracepcije (vidjeti odjeljke
4.4 i 4.6).
Varfarin: istovremena primjena 500 mg bosentana dva puta dnevno tokom 6
dana smanjila je koncentracije u plazmi i S-varfarina (CYP2C9 supstrat)
i R-varfarina (CYP3A4 supstrat) za 29%, odnosno 38%. Kliničko iskustvo
istovremene primjene bosentana sa varfarinom kod pacijenata sa plućnom
arterijskom hipertenzijom nije pokazalo klinički značajne promjene u
vrijednostima internacionalnog normalizovanog odnosa (engl.
International Normalized Ratio, INR) ili u dozi varfarina (između
početne i krajnje vrijednosti u kliničkim studijama). Pored toga,
učestalost promjena u dozi varfarina za vrijeme studija zbog promjena u
INR ili zbog neželjenih događaja bila je slična između pacijenata
tretiranih bosentanom i placebom. Nije potrebno prilagođavanje doze
varfarina i sličnih oralnih antikoagulanasa u početku primjene
bosentana, ali intenzivno praćenje INR-a je preporučljivo, naročito u
početku liječenja bosentanom i kod povećanja doze.
Simvastatin: istovremena primjena 125 mg bosentana dva puta dnevno tokom
5 dana smanjila je koncentracije u plazmi simvastatina (CYP3A4
supstrat), i njegovog aktivnog β-hidroksi kiselog metabolita za 34%,
odnosno 46%. Istovremena primjena simvastatina nije uticala na
koncentracije bosentana u plazmi. Praćenje nivoa holesterola i naknadno
prilagođavanje doziranja treba razmotriti.
Ketokonazol: istovremena primjena 62,5 mg bosentana dva puta dnevno sa
ketokonazolom, jakim inhibitorom CYP3A4, tokom 6 dana, povećala je
koncentracije bosentana u plazmi približno 2 puta. Nije bilo neophodno
prilagođavanje doze bosentana. Mada nije pokazano kroz in vivo studije,
slična povećanja koncentracija bosentana u plazmi se očekuju sa drugim
jakim inhibitorima CYP3A4 (kao što su itrakonazol ili ritonavir). Ipak,
kada se kombinuje sa CYP3A4 inhibitorom, kod pacijenata koji su slabi
metabolizeri CYP2C9, postoji rizik od povećanja koncentracija bosentana
u plazmi, što može biti jačeg intenziteta i time voditi potencijalnim
štetnim neželjenim događajima.
Epoprostenol: ograničeni podaci dobijeni iz studije (AC-052-356,
(BREATHE-3)) u kojoj je 10 pedijatrijskih pacijenata primalo kombinaciju
bosentana i epoprostenola ukazuju da su poslije primjene obje,
pojedinačne i ponovljene doze, C_(max) i PIK vrijednosti bosentana bile
slične kod pacijenata sa ili bez kontinuirane infuzije epoprostenola
(vidjeti odjeljak 5.1).
Sildenafil: istovremena primjena 125 mg bosentana dva puta dnevno (u
stanju dinamičke ravnoteže) sa 80 mg sildenafila tri puta dnevno (u
stanju dinamičke ravnoteže) tokom 6 dana kod zdravih dobrovoljaca dovelo
je do smanjenja PIK-a sildenafila za 63% i povećanja PIK bosentana za
50%. Preporučuje se oprez u slučaju istovremene primjene.
Tadalafil: bosentan (125 mg dva puta dnevno) smanjio je sistemsku
izloženost tadalafila (40 mg jednom dnevno) za 42% i C_(max) za 27%
nakon istovremene primjene višestrukih doza. Tadalafil ne utiče na
sistemsku izloženost bosentana ili njegovih metabolite (PIK i C_(max)).
Digoksin: istovremena primjena 500 mg bosentana dva puta dnevno sa
digoksinom, tokom 7 dana, smanjila je PIK, C_(max) i C_(min) digoksina
za 12%, 9%, odnosno 23%. Mogući mehanizam te interakcije jeste indukcija
P-glikoproteina. Za ovu interakciju je malo vjerovatno da je klinički
značajna.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija su sprovođene samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost
(teratogenost, embriotoksičnost; vidjeti odjeljak 5.3). Ne postoje
pouzdani podaci o upotrebi lijeka Bosentan Pharmascience kod trudnica.
Potencijalni rizik za ljude je još uvijek nepoznat. Lijek Bosentan
Pharmascience je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti odjeljak 4.3).
Žena u reproduktivnom periodu
Prije početka liječenja lijekom Bosentan Pharmascience žena u
reproduktivnom periodu, potrebno je provjeriti da nisu trudne, dati im
odgovarajući savjet o pouzdanim metodama kontracepcije, i inicirati
pouzdanu kontracepciju. Pacijenti i ljekari moraju biti svjesni da zbog
potencijalnih farmakokinetičkih interakcija, lijek Bosentan
Pharmascience može učiniti hormonske kontraceptive neefikasnim (vidjeti
odjeljak 4.5). Zbog toga, žene u reproduktivnom periodu ne smiju da
koriste hormonske kontraceptive (uključujući oralne, injekcione,
transdermalne ili implantabilne oblike) kao jedinu metodu kontracepcije,
već moraju koristiti dodatnu ili alternativnu pouzdanu metodu
kontracepcije. Ako postoji bilo kakva nedoumica o tome koji kontraceptiv
treba savjetovati pojedinačnoj pacijentkinji, preporučuje se
konsultacija sa ginekologom. Zbog mogućeg izostanka efekta hormonske
kontracepcije za vrijeme liječenja lijekom Bosentan Pharmascience, i
takođe imajući u vidu da u trudnoći dolazi do teškog pogoršanja plućne
hipertenzije, preporučuju se mjesečni testovi na trudnoću za vrijeme
liječenja lijekom Bosentan Pharmascience, kako bi se trudnoća rano
otkrila.
Dojenje
Nije poznato da li se bosentan izlučuje u humano mlijeko. Ne preporučuje
se dojenje tokom terapije lijekom Bosentan Pharmascience.
Plodnost
Studije na životinjama su pokazale efekat na testise (vidjeti odjeljak
5.3). U studiji u kojoj se proučavao uticaj bosentana na funkciju
testisa kod muškaraca sa PAH, 6 od 24 pacijenta (25%) je imalo smanjenu
koncentraciju spermatozoida u odnosu na početne vrijednosti za najmanje
50%, nakon 6 mjeseci liječenja. Na osnovu ovih podataka i pretkliničkih
podataka, ne može se isključiti mogućnost štetnog uticaja bosentana na
spermatogenezu kod muškaraca. Kod djece muškog pola takođe ne može da se
isključi dugoročan uticaj na plodnost nakon liječenja lijekom Bosentan
Pharmascience.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene specifične studije za procjenu direktnog uticaja
lijeka Bosentan Pharmascience na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Međutim, lijek Bosentan Pharmascience može izazvati
hipotenziju, sa simptomima vrtoglavice, zamagljenog vida ili sinkope,
što može da utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
U 20 placebom kontrolisanih studija, sprovedenih kod različitih
terapijskih indikacija, ukupno 2486 pacijenata je liječeno bosentanom u
dnevnim dozama od 100 mg do 2000 mg, a 1838 pacijenata je primalo
placebo. Prosječno trajanje liječenja iznosilo je 45 nedjelja. Neželjene
reakcije na lijek su definisane kao događaji koji su se javili kod
najmanje 1% pacijenata koji su primali bosentan i sa učestalošću od
najmanje 0,5% većom nego kod onih koji su primali placebo. Najčešće
neželjene reakcije su glavobolja (11,5%), edem/zadržavanje tečnosti
(13,2%), abnormalni nalazi funkcije jetre (10,9%) i anemija/smanjenje
koncentracije hemoglobina (9,9%).
Liječenje bosentanom bilo je udruženo sa dozno-zavisnim povećanjima
vrijednosti aminotransferaza jetre i smanjenjima koncentracije
hemoglobina (vidjeti odjeljak 4.4).
Neželjene reakcije primijećene u 20 placebom kontrolisanih studija i
postmarektinškom iskustvu sa bosentanom navedene su prema učestalosti,
koristeći sljedeću konvenciju: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i
<1/10); povremeno (≥1/1000 i < 1/100); rijetko (≥1/10000 i <1/1000);
veoma rijetko (<1/10000); nepoznato (učestalost se ne može procijeniti
na osnovu dostupnih podataka).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u
opadajućem redosljedu prema ozbiljnosti. Nema klinički značajnih razlika
u neželjenim reakcijama primijećenim između ukupnog zbira podataka i
odobrenih indikacija.
+---------------------------+------------+-------------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena reakcija |
+===========================+============+===============================+
| Poremećaji krvi i limfnog | Često | Anemija, smanjenje |
| sistema | | koncentracije hemoglobina |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4) |
| +------------+-------------------------------+
| | Nepoznato | Anemija ili smanjenje |
| | | koncentracije hemoglobina |
| | | koje zahtijeva transfuziju |
| | | eritrocita¹ |
| +------------+-------------------------------+
| | Povremeno | Trombocitopenija¹ |
| +------------+-------------------------------+
| | Povremeno | Neutropenija, leukopenija¹ |
+---------------------------+------------+-------------------------------+
| Imunološki poremećaji | Često | Reakcije preosjetljivosti |
| | | (uključujući dermatitis, |
| | | pruritus i osip)² |
| +------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Anafilaksa i/ili angioedem¹ |
+---------------------------+------------+-------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma | Glavobolja³ |
| sistema | često | |
| +------------+-------------------------------+
| | Često | Sinkopa^(1, 4) |
+---------------------------+------------+-------------------------------+
| Poremećaji oka | Nepoznato | Zamagljen vid¹ |
+---------------------------+------------+-------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Često | Palpitacije^(1, 4) |
+---------------------------+------------+-------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Često | Crvenilo uz osjećaj vrućine |
| +------------+-------------------------------+
| | Često | Hipotenzija^(1, 4) |
+---------------------------+------------+-------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | Često | Nazalna kongestija¹ |
| medijastinalni poremećaji | | |
+---------------------------+------------+-------------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Gastroezofagealna refluksna |
| poremećaji | | bolest, Dijareja |
+---------------------------+------------+-------------------------------+
| Hepatobilijarni | Veoma | Odstupanja u rezultatima |
| poremećaji | često | pretraga |
| | | |
| | | funkcije jetre (vidjeti |
| | | odjeljak 4.4) |
| +------------+-------------------------------+
| | Povremeno | Povišene vrijednosti |
| | | aminotransferaza udružene sa |
| | | hepatitisom (uključujući |
| | | moguće pogoršanje postojećeg |
| | | hepatitisa) i/ili žuticom¹ |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4) |
| +------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Ciroza jetre, insuficijencija |
| | | jetre¹ |
+---------------------------+------------+-------------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Eritem |
| potkožnog tkiva | | |
+---------------------------+------------+-------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma | Edem, zadržavanje tečnosti⁵ |
| reakcije na mjestu | često | |
| primjene | | |
+---------------------------+------------+-------------------------------+
¹Podaci dobijeni iz postmarketinškog iskustva, učestalosti koje se
baziraju na statističkom modelovanju podataka iz placebom kontrolisanih
kliničkih ispitivanja.
²Reakcije preosjetljivosti prijavljene su kod 9,9% pacijenata koji su
primali bosentan i kod 9,1% pacijenata koji su primali placebo.
³Glavobolja je bila prijavljena kod 11,5% pacijenata koji su primali
bosentan i kod 9,8% pacijenata koji su primali placebo.
⁴Ovi tipovi reakacije mogu biti povezani sa osnovnom bolešću.
⁵Edem ili zadržavanje tečnosti bili su prijavljeni kod 13,2% pacijenata
koji su primali bonsentan i kod 10,9% pacijenata koji su primali
placebo.
U postmarketinškom periodu, rijetki slučajevi neobjašnjive ciroze jetre
prijavljeni su nakon produžene terapije bosentanom kod pacijenata sa
višestrukim komorbiditetima i terapijama ljekovima. Takođe je bilo i
rijetkih prijava insuficijencije jetre. Ovi slučajevi ukazuju na veliku
važnost striktnog pridržavanja mjesečnog rasporeda praćenja funkcije
jetre za vrijeme terapije bosentanom (vidjeti odjeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Nekontrolisane studije kod pedijatrijskih pacijenata
Bezbjednosni profil u prvoj nekontrolisanoj pedijatrijskoj studiji
sprovedenoj sa film tabletom (BREATHE-3: n = 19, medijana uzrasta 10
godina, [raspon 3 – 15 godina], otvoreno doziranje bosentana 2 mg/kg dva
puta dnevno; liječenje u trajanju od 12 nedjelja) je bio sličan onom
primijećenom u pivotalnim studijama kod odraslih pacijenata sa PAH-om. U
BREATHE-3, najčešće neželjene reakcije bile su crvenilo (21%),
glavobolja i abnormalni nalaz funkcije jetre (svaki 16%).
Analiza objedinjenih podataka iz nekontrolisanih pedijatrijskih studija
sprovedenih kod pacijenata sa PAH-om liječenih disperzibilnim tabletama
bosentana od 32 mg (FUTURE 1/2, FUTURE 3/produžetak) je uključila ukupno
100 djece na terapiji bosentanom u dozi 2 mg/kg dva puta na dan (n=33),
2 mg/kg tri puta na dan (n=31), ili 4 mg/kg dva puta na dan (n=36). Pri
uključivanju u studiju, šest pacijenata je bilo uzrasta između 3 mjeseca
i 1 godine, 15 djece je bilo uzrasta između 1 i 2 godine i 79 djece
između 2 i 12 godina. Medijana vremena trajanja terapije je bila 71.8
nedjelja (raspon 0,4 – 258 nedjelja).
Bezbjednosni profil u ovoj analizi objedinjenih podataka nekontrolisanih
pedijatrijskih studija je bio sličan onom primijećenom u pivotalnim
studijama kod odraslih pacijenata sa PAH izuzev kod infekcija, koje su
bile češće prijavljene nego kod odraslih (69,0% u odnosu na 41,3%). Ova
razlika u učestalosti infekcije može biti djelimično usled duže medijane
vremena izloženosti pedijatrijske grupe (medijana 71,8 nedjelja) u
poređenju sa grupom odraslih (medijana 17,4 nedjelja). Najčešći
neželjeni događaji su bili infekcije gornjeg respiratornog trakta (25%),
plućna (arterijska) hipertenzija (20%), nazofaringitis (17%), pireksija
(15%), povraćanje (13%), bronhitis (10%), abdominalni bol (10%) i
dijareja (10%). Nije bilo relevantne razlike u učestalosti neželjenih
događaja među pacijentima starijim i mlađim od 2 godine, međutim ovo je
zasnovano na samo 21 djetetu mlađem od 2 godine, uključujući 6
pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do 1 godine. Neželjeni događaji
poremećaja jetre i anemije/sniženja hemoglobin se javilo kod 9% i 5%
pacijenata.
U randomizovanoj, placebom kontrolisanoj studiji, sprovedenoj na
pacijentima sa PPHN-om (FUTURE-4), ukupno 13 novorođenčadi je liječeno
bosentanom u obliku disperzibilnih tableta dozom od 2 mg/kg dva puta na
dan (8 pacijenata je primalo placebo). Medijana trajanja liječenja
bosentanom odnosno placebom, je bila 4.5 dana (raspon 0.5 – 10.0 dana)
odnosno 4.0 dana (raspon 2.5 – 6.5 dana). Najčešći neželjeni događaji
kod pacijenata koji su primali bosentan i placebo su bili anemija ili
smanjenje hemoglobina (kod 7, odnosno 2 pacijenta), generalizovani edem
(kod 3, odnosno 0 pacijenata), i povraćanje (kod 2, odnosno 0
pacijenata).
Odstupanja u rezultatima laboratorijskih pretraga
Odstupanja u rezultatima laboratorijskih pretraga funkcije jetre
Tokom kliničkog programa, dozno-zavisna povećanja vrijednosti
aminotransferaza jetre su se generalno javljala tokom prvih 26 nedjelja
liječenja, obično su se razvijala postepeno, i bila su uglavnom
asimptomatska. U postmarketinškom periodu zabilježeni su rijetki
slučajevi ciroze jetre i insuficijencije jetre.
Mehanizam ovog neželjenog dejstva je nejasan. Ova povećanja vrijednosti
aminotransferaza mogu da se povuku spontano u nastavku liječenja sa
održavajućom dozom bosentana ili nakon smanjenja doze, ali prekid ili
obustava mogu da budu neophodni (vidjeti odjeljak 4.4).
U 20 integrisanih placebom kontrolisanih studija, povećanja vrijednosti
aminotransferaza jetre ≥3 puta od gornje granice normale (ULN) su
primijećena kod 11,2% pacijenata liječenih bosentanom u poređenju sa
2,4% pacijenata koji su primali placebo. Povećanja za ≥ 8 x ULN
primijećena su kod 3,6% pacijenata liječenih bosentanom i kod 0,4%
pacijenata liječenih placebom. Povećanja vrijednosti aminotransferaza
bila su udružena sa povećanom koncentracijom bilirubina (≥ 2 x ULN) bez
dokaza o bilijarnoj opstrukciji kod 0,2% (5 pacijenata) na bosentanu i
kod 0,3% (6 pacijenata) na placebu.
U analizi objedinjenih podataka 100 pacijenata sa PAH-om iz
nekontrolisanih pedijatrijskih studija FUTURE
1/2 i FUTURE 3/produžetak, zabilježeno je povišenje vrijednosti
aminotransferaza jetre ≥ 3 x ULN kod 2% pacijenata.
U FUTURE-4 studiji koja je uključila 13 novorođenčadi sa PPHN koji su
bili na terapiji bosentanom 2 mg/kg dva puta na dan, tokom manje od 10
dana (raspon 0,5 – 10,0 dana) nije bilo slučajeva povišenja vrijednosti
aminotransferaza jetre ≥ 3 x ULN tokom terapije, ali jedan slučaj
hepatitisa se pojavio 3 dana nakon završetka terapije bosentanom.
Hemoglobin
U placebom kontrolisanim studijama kod odraslih pacijenata, smanjenje
koncentracije hemoglobina ispod 10 g/dL u odnosu na početnu vrijednost
prijavljeno je kod 8,0% pacijenata liječenih bosentanom i kod 3,9%
pacijenata liječenih placebom (vidjeti odjeljak 4.4).
U analizi objedinjenih podataka 100 djece sa PAH-om iz nekontrolisanih
pedijatrijskih studija FUTURE 1/2 I FUTURE 3/produžetak, smanjenje
koncentracije hemoglobina u odnosu na početne vrijednosti na manje od 10
g/dL je prijavljeno kod 10,0% pacijenata. Nije bilo smanjenja
vrijednosti ispod 8 g/dL.
U FUTURE-4 studiji, kod 6 od 13 novorođenčadi sa PPHN liječene
bosentanom, došlo je do sniženja koncentracije hemoglobina sa
vrijednosti koje su bile u granicama normale na početku liječenja do
vrijednosti ispod donjih granica normale tokom terapije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Bosentan je bio primijenjen u pojedinačnoj dozi do 2400 mg kod zdravih
ispitanika, i do 2000 mg/dan tokom 2 mjeseca kod pacijenata sa bolešću
različitom od plućne hipertenzije. Najčešća neželjena reakcija bila je
glavobolja blagog do umjerenog intenziteta.
Teško predoziranje može dovesti do pomenute hipotenzije zahtijevajući
aktivnu kardiovaskularnu podršku. U postmarketinškom periodu, prijavljen
je jedan slučaj predoziranja sa 10000 mg bosentana kod pacijenta
adolescenta muškog pola. Imao je simptome mučnine, povraćanja,
hipotenzije, vrtoglavice, znojenja i zamagljen vid. U potpunosti se
oporavio u roku od 24 sata, uz podršku za održavanje krvnog pritiska.
Napomena: bosentan se ne uklanja dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ostali antihipertenzivi
ATC kod: C02KX01
Mehanizam dejstva
Bosentan je dvostruki antagonista receptora za endotelin (engl.
endothelin receptor antagonist, ERA) sa afinitetom za oba tipa receptora
za endotelin, A i B (ET_(A) i ET_(B)). Bosentan smanjuje i plućni i
sistemski vaskularni otpor, što dovodi do povećanja minutnog volumena
srca bez povećanja srčane frekvencije.
Neurohormon endotelin-1 (ET-1) je jedan od najjačih poznatih
vazokonstriktora koji može da ubrza fibrozu, proliferaciju ćelija,
hipertrofiju srca i remodelovanje, a djeluje i proinflamatorno. Ovi
efekti su posredovani vezivanjem endotelina za ET_(A) i ET_(B) receptore
lokalizovane u endotelu i vaskularnim glatkim mišićnim ćelijama.
Koncentracija ET-1 u tkivima i plazmi je povećana u nekoliko
kardiovaskularnih poremećaja i bolesti vezivnog tkiva, uključujući
plućnu arterijsku hipertenziju, sklerodermiju, akutnu i hroničnu srčanu
insuficijenciju, ishemiju miokarda, sistemsku hipertenziju i
aterosklerozu, što ukazuje na patogenu ulogu ET-1 u ovim bolestima. Kod
plućne arterijske hipertenzije i srčane insuficijencije, u odsustvu
antagonizma na receptore za endotelin, povišene koncentracije ET-1 su
strogo povezane sa težinom i prognozom ovih bolesti.
Bosentan je u kompeticiji sa ET-1 i drugim ET peptidima za vezivanje za
oba receptora, ET_(A) i ET_(B), sa neznatno većim afinitetom za ET_(A)
receptore (Ki = 4,1-43 nanomola) nego za ET_(B) receptore (Ki = 38-730
nanomola). Bosentan je specifičan antagonista ET receptora, tj. ne
vezuje se za druge receptore.
Efikasnost
Životinjski modeli
U životinjskim modelima plućne hipertenzije, bosentan je pri hroničnoj
oralnoj primjeni doveo do smanjenja plućnog vaskularnog otpora i vratio
je u prethodno stanje plućnu vaskularnu hipertrofiju i hipertrofiju
desne komore. U životinjskim modelima plućne fibroze, bosentan je
smanjio deponovanje kolagena u plućima.
Efikasnost kod odraslih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom
Dvije randomizovane, dvostruko-slijepe, multicentrične, placebom
kontrolisane studije su bile sprovedene na 32 (studija AC-052-351) i 213
(studija AC-052-352 [BREATHE-1]) odraslih pacijenata sa SZO
funkcionalnom klasom III-IV plućne arterijske hipertenzije (primarna
plućna hipertenzija ili plućna hipertenzija uglavnom kao posljedica
sklerodermije). Nakon 4 nedjelje primjene bosentana od 62,5 mg dva puta
dnevno, doze održavanja ispitivane u ovim studijama bile su: 125 mg dva
puta dnevno u studiji AC-052-351, i 125 mg dva puta dnevno i 250 mg dva
puta dnevno u studiji AC-052-352.
Bosentan je dodat terapiji koju su u tom trenutku pacijenti uzimali, a u
koju su mogli biti uključeni: antikoagulansi, vazodilatatori (npr.
blokatori kalcijumovih kanala), diuretici, kiseonik i digoksin i njihove
kombinacije, ali ne i epoprostenol. Kontrola je bila placebo zajedno sa
trenutnom terapijom.
Primarni parametar praćenja ishoda u obje studije bio je promjena u
pređenom putu nakon 6 minuta, nakon 12 nedjelja terapije u prvoj studiji
i poslije 16 nedjelja u drugoj studiji. U obje studije liječenje
bosentanom dovelo je do značajnog povećanja fizičke sposobnosti.
Povećanja u udaljenosti pređenoj hodanjem u odnosu na početnu vrijednost
ispravljena s obzirom na placebo iznosila su 76 metara (p= 0,02; t-test)
u studiji AC-052-351, i 44 metra (p= 0,0002; Mann-Whitney U test) u
studiji AC-052-352. Razlike između dvije grupe, 125 mg dva puta dnevno i
250 mg dva puta dnevno, nisu bile statistički značajne, ali postignut je
nešto bolji kapacitet za vježbanje u grupi koja je dobijala 250 mg dva
puta dnevno.
Povećanje pređenog puta bilo je vidljivo nakon 4 nedjelje liječenja a
bilo je jasno uočljivo nakon 8 nedjelja liječenja, i bilo je održavano
tokom 28 nedjelja trajanja dvostruko slijepog liječenja u jednoj
podgrupi populacije pacijenata.
U retrospektivnoj analizi pacijenata koji su odgovorili na terapiju
(responderi), a koja se zasnivala na promjenama u pređenom putu, SZO
funkcionalnoj klasi i dispnei, kod 95 pacijenata koji su dobijali
bosentan 125 mg dva puta dnevno, u randomizovanoj placebom kontrolisanoj
studiji, ustanovljeno je da je u 8. nedjelji 66 pacijenata imalo
poboljšanje, 22 je bilo stabilno, a 7 je doživjelo pogoršanje. Od 22
pacijenta čije je stanje bilo stabilno nakon 8 nedjelja, kod njih 6 je
došlo do poboljšanja u nedjeljama 12/16, a kod 4 je došlo do pogoršanja
u odnosu na početnu vrijednost. Od 7 pacijenata kod kojih je došlo do
pogoršanja u 8. nedelji, kod njih 3 je došlo do poboljšanja u nedjeljama
12/16, a kod 4 je došlo do pogoršanja u poređenju sa početnim
vrijednostima.
Invazivni hemodinamski parametri određeni su samo u prvoj studiji.
Liječenje bosentanom dovelo je do značajnog povećanja srčanog indeksa,
što je bilo udruženo sa značajnim smanjenjem plućnog arterijskog
pritiska, plućnog vaskularnog otpora i prosječnog pritiska u desnoj
pretkomori.
Tokom liječenja bosentanom uočeno je smanjenje simptoma plućne
arterijske hipertenzije. Mjerenje dispnee za vrijeme testa hodanja
takođe je pokazalo da je došlo do poboljšanja kod pacijenata liječenih
bosentanom. U AC-052-352 studiji, na početku terapije 92% od 213
pacijenata imalo je SZO funkcionalnu klasu III, a 8% klasu IV. Liječenje
bosentanom dovelo je do poboljšanja SZO funkcionalne klase kod 42,4%
pacijenata (i kod 30,4% pacijenata koji su dobijali placebo). Ukupna
promjena SZO funkcionalne klase, u obje studije, bila je značajno bolja
kod pacijenata liječenih bosentanom, u poređenju sa onima koji su
dobijali placebo. Liječenje bosentanom bilo je udruženo sa značajnim
smanjenjem brzine pogoršanja kliničke slike u 28. nedjelji, u odnosu na
placebo (10,7% u odnosu na 37,1%; p=0,0015).
U randomizovanoj, dvostrukoj slijepoj, multicentričnoj, placebom
kontrolisanoj studiji (AC-052-364 [EARLY]), 185 PAH pacijenata SZO
funkcionalne klase II (srednja početna vrijednost udaljenosti pređene
šestominutnim hodanjem od 435 metara) dobijalo je bosentan 62,5 mg dva
puta dnevno tokom 4 nedjelje, a zatim 125 mg dva puta dnevno (n=93) ili
placebo (n=92) tokom 6 mjeseci. Uključeni pacijenti prethodno nisu
dobijali terapiju za PAH (n=156) ili su bili na stabilnim dozama
sildenafila (n=29). Koprimarne mjere ishoda bile su: procenat promjena u
plućnom vaskularnom otporu (PVR) i promjena u udaljenosti pređenoj
šestominutnim hodanjem, nakon 6 mjeseci terapije u odnosu na stanje
prije liječenja, u poređenju sa placebom. Tabela u nastavku prikazuje
unaprijed specificirane analize plana ispitivanja.
+---------------+-------------------------------+-----------------------------+
| | PVR (dyn.s/cm⁵) | 6-minutna pređena |
| | | udaljenost hodom (m) |
+===============+:=============:+:=============:+:============:+:============:+
| | Placebo (n = | Bosentan (n = | Placebo (n = | Bosentan (n |
| | 88) | 80) | 91) | = 86) |
+---------------+---------------+---------------+--------------+--------------+
| Početna | 802 (365) | 851 (535) | 431 (92) | 443 (83) |
| vrijednost | | | | |
| (BL); srednja | | | | |
| vrijednost | | | | |
| (SD) | | | | |
+---------------+---------------+---------------+--------------+--------------+
| Promjena u | 128 (465) | -69 (475) | -8 (79) | 11 (74) |
| odnosu na BL; | | | | |
| srednja | | | | |
| vrijednost | | | | |
| (SD) | | | | |
+---------------+---------------+---------------+--------------+--------------+
| Efekat | -22,6% | 19 |
| liječenja | | |
+---------------+-------------------------------+-----------------------------+
| 95% CI | -34, -10 | -4, 42 |
+---------------+-------------------------------+-----------------------------+
| p-vrijednost | < 0,0001 | 0,0758 |
+---------------+-------------------------------+-----------------------------+
CI = interval pouzdanosti, PVR = plućni vaskularni otpor (engl.
pulmonary vascular resistance)
Kod liječenja bosentanom došlo je u odnosu na placebo do smanjenja
brzine pogoršanja kliničke slike koju zajednički određuju progresija
simptoma, hospitalizacija zbog PAH i smrt (proporcionalno smanjenje
rizika za 77%, 95% interval pouzdanosti [CI] 20%-94%, p=0,0114).
Efekasnost terapije zasnivala se najviše na komponenti smanjena
progresije simptoma. Dogodila se jedna hospitalizacija izazvana
pogoršanjem PAH u grupi koja je dobijala bosentan, i tri u grupi koja je
dobijala placebo. Samo se po jedan smrtni slučaj dogodio u svakoj
ispitivanoj grupi tokom trajanja šestomjesečnog dvostruko slijepog
ispitivanja, tako da se ne može izvesti zaključak o uticaju na
preživljavanje.
Dugoročni podaci su dobijeni od svih 173 pacijenta koji su liječeni
bosentanom u kontrolisanoj fazi i/ili koji su sa placeba prešli na
bosentan u produženoj otvorenoj fazi liječenja u studiji EARLY. Srednje
trajanje izloženosti bosentanu iznosilo je 3,6 +/- 1,8 godina (do 6,1
godina), pri čemu je 73% pacijenata liječeno najmanje 3 godine, a 62%
najmanje 4 godine. Pacijenti su mogli dobiti dodatnu terapiju za PAH po
potrebi, u otvorenom produžetku liječenja. Većina pacijenata imala je
dijagnozu idiopatskog ili nasljednog PAH-a (61%). Sveukupno, 78%
pacijenata ostalo je u SZO funkcionalnoj klasi II. Kaplan-Meier-ove
procjene preživljavanja iznosile su 90% i 85% nakon 3 odnosno 4 godine
nakon početka liječenja. U istim vremenskim razdobljima, kod 88% i 79%
pacijenata nije došlo do pogoršanja PAH (definisano kao smrtni slučaj iz
bilo kog razloga, transplantacija pluća, atrijalna septostomija ili
započinjanje intravenske ili subkutane primjene prostanoida). Relativni
doprinosi prethodnog liječenja placebom u dvostruko slijepoj fazi
studije, kao i drugih ljekova uvedenih tokom otvorenog perioda
produžetka liječenja, nisu poznati.
U prospektivnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj,
placebom kontrolisanoj studiji (AC-052-405 [BREATHE-5]), pacijenti sa
plućnom arterijskom hipertenzijom SZO funkcionalne klase III i
Eisenmenger-ovom fiziologijom udruženom sa kongenitalnom bolešću srca
primali su bosentan 62,5 mg dva puta dnevno tokom 4 nedjelje, zatim 125
mg dva puta dnevno tokom narednih 12 nedjelja (n=37, od kojih je 31 imao
pretežno desno-lijevi, bidirekcioni šant). Primarni cilj studije bio je
da se pokaže da bosentan nije pogoršao hipoksemiju. Nakon 16 nedjelja,
prosječna saturacija kiseonikom se povećala u grupi koja je dobijala
bosentan za 1,0% (95% CI –0,7% - 2,8%) u poređenju sa grupom koja je
dobijala placebo (n=17 pacijenata), što pokazuje da bosentan nije
pogoršao hipoksemiju. Prosječan plućni vaskularni otpor bio je značajno
smanjen u grupi koja je dobijala bosentan (dominantan efekat uočen je u
podgrupi pacijenata sa bidirekcionim srčanim šantom). Nakon 16 nedjelja,
prosječno povećanje 6-minutne udaljenosti pređene hodanjem iznosilo je
53 metra (korigovano s obzirom na placebo; p=0,0079), što ukazuje da je
došlo do poboljšanja fizičkih sposobnosti. Dvadeset i šest pacijenata
nastavilo je da prima bosentan tokom produžene otvorene faze
(AC-052-409) studije BREATHE-5, koja je trajala 24 nedjelje (prosječno
trajanje liječenja bilo je 24,4 +/- 2,0 nedjelje) i efikasnost je
uglavnom bila održana.
Otvorena, nekomparativna studija (AC-052-362 [BREATHE-4]) sprovedena je
kod 16 pacijenata sa PAH-om, SZO funkcionalne klase III, udruženom sa
HIV infekcijom. Pacijenti su liječeni bosentanom 62,5 mg dva puta dnevno
tokom 4 nedjelje, a zatim sa 125 mg dva puta dnevno tokom narednih 12
nedjelja. Nakon 16 nedjelja liječenja, došlo je do značajnog poboljšanja
fizičke sposobnosti u odnosu na početne vrijednosti; srednje povećanje
6-minutne postignute udaljenosti hodom iznosilo je 91,4 metra u odnosu
na 332,6 metara koja čine prosječnu pređenu udaljenost prije početka
liječenja (p<0,001). Ne može se izvesti formalan zaključak o uticaju
bosentana na efikasnost antiretrovirusne terapije (vidjeti odjeljak
4.4).
Ne postoje studije koje bi pokazale povoljno djelovanje liječenja
lijekom Bosentan Pharmascience na preživljavanje pacijenata. Međutim,
dugoročna vitalnost je zabilježena kod 235 pacijenata liječenih
bosentanom u dvije pivotalne, placebom kontrolisane studije (AC-052-351
i AC-052-352) i/ili njihova dva nekontrolisanaa otvorena produženja.
Srednje trajanje izloženosti bosentanu iznosilo je 1,9 godina +/- 0,7
godina (min: 0,1 godina; max: 3,3 godine), a srednja vrijednost vremena
praćenja pacijenta iznosila je od 2,0 +/- 0,6 godina. Većina pacijenata
imala je dijagnozu primarne plućne arterijske hipertenzije (72%) pa su
bili u SZO funkcionalnoj klasi III (84%). U cjelokupnoj populaciji
pacijenata, Kaplan-Meier-ova procjena preživljavanja iznosila je 93% i
84% poslije 1, odnosno 2 godine od početka liječenja bosentanom.
Procjena preživljavanja bila je niža u podgrupi pacijenata kod kojih je
PAH pratio sistemsku sklerozu.
Procijenjene vrijednosti možda su mogle biti pod uticajem početka
liječenja epoprostenolom kod 43/235 pacijenata.
Studije sprovedene kod djece sa plućnom arterijskom hipertenzijom
BREATHE-3 (AC-052-356)
Bosentan film tablete su ispitivane u otvorenoj nekontrolisanoj studiji
kod 19 pedijatrijskih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom,
uzrasta 3-15 godina. Studija je primarno dizajnirana kao
farmakokinetička studija (vidjeti odjeljak 5.2). Obuhvaćeno je 10
pacijenata sa primarnom plućnom hipertenzijom i 9 pacijenata sa plućnom
arterijskom hipertenzijom povezanom sa kongenitalnim srčanim bolestima i
imali su SZO funkcionalne klase II (n=15 pacijenata, 79%) ili III (n=4
pacijenta, 21%) na početku studije. Pacijenti su bili podijeljeni u tri
grupe prema tjelesnoj masi i primali su doze od otprilike 2 mg/kg tokom
12 nedjelja. Polovina pacijenata u svakoj grupi je već bila liječena
intravenski epoprostenolom, i doza epoprostenola je ostala konstantna
tokom trajanja studije.
Hemodinamski parametri su određeni kod 17 pacijenata. Prosječno
povećanje indeksa srca iznosilo je 0,5 l/min/m² u odnosu na početne
vrijednosti, prosječno smanjenje plućnog arterijskog pritiska iznosilo
je 8 mmHg, i prosječno smanjenje PVR je bilo 389 dyn·sec·cm⁻⁵. Ova
poboljšanja hemodinamskih parametara bila su slična sa ili bez
istovremene primjene epoprostenola. Promjene u parametrima testa fizičke
aktivnosti nakon 12 nedjelja liječenja, bile su veoma varijabilne i nisu
bile statistički značajne.
FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)
FUTURE 1 je bila otvorena, nekontrolisana studija sprovedena sa
bosentanom u obliku tablete za oralnu suspenziju primijenjenim u dozi
održavanja od 4 mg/kg dva puta na dan kod 36 pacijenata uzrasta od 2 do
11 godina. Primarno je dizajnirana kao farmakokinetička studija (vidjeti
odjeljak 5.2). Na početku, pacijenti su imali idiopatsku (31 pacijent
ili 86%) ili porodičnu (5 pacijenata ili 14%) plućnu hipertenziju i bili
su prema SZO u funkcionalnoj klasi II (n=23 pacijenta, 64%) ili klase
III (n=13 pacijenata ili 36%). U FUTURE 1 studiji, medijana izloženosti
ispitivanom liječenju bila je 13,1 nedjelju (raspon: 8,4 do 21,1). Od
ovih pacijenata, njih 33 je bilo izloženo produženom liječenju
bosentanom u obliku tableta za oralnu suspenziju u dozi od 4 mg/kg dva
puta na dan u fazi nekontrolisanog produžetka studije FUTURE 2, i za
njih je medijana sveukupnog trajanja liječenja iznosila 2,3 godine
(raspon: 0,2 do 5,0 godina). Na početku studije FUTURE 1, 9 pacijenata
je uzimalo epoprostenol. 9 pacijenata je prvi put primalo PAH-specifičnu
terapiju tokom studije. Kaplan-Meier-ova procjena preživljavanja bez
događaja pogoršanja PAH-a (smrt, transplantacija pluća ili
hospitalizacija zbog PAH-a) nakon 2 godine je bila 78,9%.
Kaplan-Meier-ova procjena ukupnog preživljavanja nakon 2 godine je bila
91,2%.
FUTURE 3 (AC-052-373)
U ovoj otvorenoj randomizovanoj studiji sa 32 mg bosentana u obliku
tablete za oralnu suspenziju, 64 djece sa stabilnom PAH uzrasta od 3
mjeseca do 11 godina je bilo randomizovano u grupe liječenja bosentanom
u dozi od 2 mg/kg dva puta na dan (n=33) ili u dozi od 2 mg/kg tri puta
na dan (n=31) tokom 24 nedjelje. Od toga, 43 (67,2%) ih je bilo uzrasta
≥ 2 do 11 godina, 15 (23,4%) ih je bilo uzrasta između 1 i 2 godine, i 6
(9,4%) ih je bilo uzrasta između 3 mjeseca i 1 godine. Studija je
primarno dizajnirana kao farmakokinetička studija (vidjeti odjeljak 5.2)
i mjere ishoda efikasnosti su bile samo eksploratorne. Etiologija PAH u
skladu sa Dana Point klasifikacijom, je uključivala idiopatsku PAH
(46%), nasljednu PAH (3%), udruženu PAH poslije korektivne operacije na
srcu (38%) i PAH udruženu sa urođenim srčanim oboljenjem sa
sistemsko-pulmonalnim šantom, uključujući Eisenmenger-ov sindrom (13%).
Pacijenti su bili u SZO funkcionalnoj klasi I (n=19 pacijenata, 29%),
klasi II (n=27 pacijenata, 42%) ili klasa III (n=18 pacijenata, 28%) na
početku ispitivanja. Pri ulasku u studiju, pacijenti su bili liječeni
ljekovima za PAH (najčešće PDE-5 inhibitor – sildenafil) u monoterapiji
[35,9%], bosentan u monoterapiji [10,9%] i kombinaciju bosentana,
iloprosta i sildenafila kod 10,9% pacijenata i nastavili su svoju PAH
terapiju tokom studije.
Na početku studije, manje od polovine pacijenata uključenih u studiju
(45,3% [29/64]) liječeno je bosentanom
u monoterapiji, bez kombinacije sa drugim ljekovima za PAH. 40,6%
(26/64) i dalje su liječeni bosentanom u monoterapiji tokom 24 nedjelje
ispitivanja bez pogoršanja PAH. Analiza cjelokupne uključene populacije
(64 pacijenta) je pokazala da je većina ostala stabilna (bez pogoršanja)
zasnovano na nepedijatrijskoj specifičnoj procjeni funkcionalne klase
prema SZO (97% dva puta na dan, 100% tri puta na dan) i ukupnom utisku
kliničkog stanja (94% dva puta na dan, 93% tri puta na dan) tokom
perioda terapije. Kaplan-Meier-ova procjena preživljavanja bez događaja
pogoršanja PAH (smrtni ishod, transplantacija pluća ili hospitalizacija
zbog pogoršanja PAH) nakon 24 nedjelje je bila 96,9% odnosno 96,7% u
grupama koje dobijaju lijek dva odnosno tri puta na dan. Nije bilo
dokaza o bilo kakvoj kliničkoj koristi primjene doze od 2 mg/kg tri puta
na dan u poređenju sa dozom od 2 mg/kg, dva puta na dan.
Studija sprovedena kod novorođenčadi sa perzistentnom pulmonalnom
hipertenzijom (PPHN):
FUTURE 4 (AC-052-391)
Ovo je bila dvostruko slijepa, placebom kontrolisana, randomizovana
studija kod prijevremeno ili na vrijeme rođene djece (gestaciona starost
36-42 nedjelje) sa PPHN. Pacijenti sa suboptimalnim odgovorom na
inhalirani azot oksid (iNO), uprkos najmanje 4 sata kontinuirane
terapije, su dobijali bosentan disperzibilne tablete u dozi od 2 mg/kg
dva puta na dan (N=13) ili placebo (N=8) putem nazogastrične sonde kao
dodatnu terapiju uz iNO do kompletne obustave iNO ili do neuspjeha
terapije (definisano kao potreba za ekstrakorporalnom oksigenacijom
membrane (ECMO) ili uvođenjem alternativnog pulmonalnog vazodilatatora)
i to najduže 14 dana.
Medijana izloženosti ispitivanom liječenju bila je 4,5 dana (raspon: 0,5
– 10,0) u grupi koja je primala bosentan, i 4,0 dana (raspon: 2,5 – 6,5)
u grupi koja je primala placebo.
Rezultati nisu ukazivali na dodatnu korist od primjene bosentana u ovoj
populaciji:
•Medijana vremena do kompletne obustave iNO je bila 3,7 dana (95% CLs
1,17, 6,95) u grupi koja je primala bosentan, i 2,9 dana (95% CLs 1,26,
4,23) u grupi koja je primala placebo (p=0,34).
•Medijana vremena do potpunog odvikavanja od mehaničke ventilacije je
bila 10,8 dana (95% CLs 3,21, 12,21 dana) u grupi koja je primala
bosentan, i 8,6 dana (95% CLs 3,71, 9,66 dana) u grupi koja je primala
placebo (p=0,24).
•Kod jednog pacijenta u grupi koja je primala bosentan došlo je do
terapijskog neuspjeha (potrebe za ECMO prema definiciji iz protokola),
koji je utvrđen na osnovu povećanja vrijednosti indeksa oksigenacije u
toku 8 sati od davanja prve doze ispitivanog lijeka. Ovaj pacijent se
oporavio u toku 60 dana perioda praćenja.
Kombinacija sa epoprostenolom
Kombinacija bosentana i epoprostenola je ispitivana u dvije studije:
AC-052-355 (BREATHE-2) i AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 je bila
multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, sa paralelnim grupama,
studija bosentana u odnosu na placebo, kod 33 pacijenta sa ozbiljnom
plućnom arterijskom hipertenzijom koji su istovremeno primali
epoprostenol. AC-052-356 je bila otvorena, nekontrolisana studija: 10 od
19 pedijatrijskih pacijenata je bilo istovremeno na terapiji bosentanom
i epoprostenolom tokom 12 nedjelja studije. Bezbjednosni profil
kombinacije se nije razlikovao od očekivanog za svaku komponentu
posebno. Kombinovanu terapiju su dobro podnosili i djeca i odrasli.
Klinička korist kombinovane terapije nije pokazana.
Sistemska skleroza sa ulkusima na prstima
Dvije randomizovane, dvostruko slijepe, multicentrične, placebom
kontrolisane studije su sprovedene kod 122 (studija AC-052-401,
[RAPIDS-1]) i 190 (studija AC-052-331 [RAPIDS-2]) odraslih pacijenata sa
sistemskom sklerozom i ulkusima na prstima (bilo da postoje ulkusi na
prstima ili su postojali tokom prethodne godine). U studiji AC-052-331,
pacijenti su morali da imaju najmanje jedan ulkus u skorije vrijeme, a
85% pacijenata u ove dvije studije imalo je aktivne ulkuse na prstima
prije početka terapije. Nakon 4 nedjelje primjene bosentana u dozi 62,5
mg dva puta dnevno, u obje studije doza održavanja iznosila je 125 mg
dva puta dnevno. Dvostruko slijepa terapija trajala je 16 nedjelja u
studiji AC-052-401, i 24 nedjelje u studiji AC-052-331.
Dodatni ljekovi za sistemsku sklerozu i ulkuse na prstima bili su
dozvoljeni ukoliko su uzimani u kontinuitetu najmanje 1 mjesec prije
početka primjene bosentana i tokom dvostruko slijepog perioda studije.
Primarna mjera ishoda u obje studije bila je broj novih ulkusa na
prstima na kraju studije u odnosu na početne vrijednosti. Liječenje
bosentanom dovelo je do pojave manjeg broja novih ulkusa na prstima u
poređenju sa placebom. U studiji AC-052-401, za vrijeme 16-nedjeljnog
dvostruko slijepog perioda, kod pacijenata u bosentan grupi pojavilo se
u prosjeku 1,4 nova ulkusa na prstima u odnosu na 2,7 nova ulkusa na
prstima u grupi koja je primal placebo (p=0,0042). U studiji AC-052-331,
tokom 24-nedjeljnog dvostruko slijepog perioda, odgovarajuće vrijednosti
bile su 1,9 odnosno 2,7 novih ulkusa u grupi koja je primala bosentan
odnosno placebo (p=0,0351). U obje studije, pokazano je da je manje
vjerovatno da pacijenti koji su uzimali bosentan razviju višestruke
ulkuse na prstima tokom studije i da je kod njih potrebno duže vrijeme
za razvoj svakog sljedećeg ulkusa nego kod pacijenata koji su dobijali
placebo. Efekat bosentana na smanjenje broja novih ulkusa na prstima bio
je izraženiji kod pacijenata koji su imali višestruke ulkuse na prstima.
Ni u jednoj od ove dvije studije nije uočeno da bosentan ima uticaja na
vrijeme zacjeljivanja ulkusa na prstima.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika bosentana je ispitana uglavnom na zdravim ispitanicima.
Ograničeni podaci dobijeni na pacijentima pokazuju da je izloženost
bosentanu kod odraslih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom
približno 2 puta veća nego kod zdravih odraslih ispitanika.
Kod zdravih ispitanika, bosentan pokazuje dozno- i vremenski-zavisnu
farmakokinetiku. Klirens i volumen distribucije se smanjuju sa
povećanjem intravenske doze i povećavaju se sa vremenom. Nakon oralne
primjene, sistemska izloženost je proporcionalna dozi sve do doze od 500
mg. Sa većim oralnim dozama, C_(max) i PIK se povećavaju manje nego što
je proporcionalno datoj dozi.
Resorpcija
Kod zdravih ispitanika, apsolutna bioraspoloživost bosentana je
približno 50% i nezavisna je od hrane. Maksimalne koncentacije u plazmi
se postižu za 3-5 sati.
Distribucija
Bosentan se vezuje za proteine plazme u visokom stepenu (>98%), uglavnom
za albumin. Bosentan ne prodire u eritrocite. Nakon primjene intravenske
doze od 250 mg, određen je volumen distribucije (V_(ss)) od oko 18
litara.
Biotransformacija i eliminacija
Nakon pojedinačne intravenske doze od 250 mg, klirens je bio 8,2 l/h.
Terminalno poluvreme eliminacije (t_(1/2)) bilo je 5,4 sati.
Pri ponovljenom doziranju, koncentracije bosentana u plazmi smanjuju se
postepeno na 50%-65% od onih utvrđenih poslije primjene pojedinačne
doze. Ovo smanjenje je vjerovatno posljedica autoindukcije enzima jetre.
Stanje dinamičke ravnoteže se postiže unutar 3-5 dana.
Bosentan se eliminiše putem žuči, nakon metabolizma u jetri pomoću
citohroma P450, izoenzima CYP2C9 i CYP3A4 u jetri. Manje od 3%
primijenjene oralne doze se izlučuje urinom.
Bosentan formira tri metabolita i samo jedan od njih je farmakološki
aktivan. Ovaj metabolit se uglavnom izlučuje nepromijenjen putem žuči.
Kod odraslih pacijenata, izloženost aktivnom metabolitu je veća nego kod
zdravih ispitanika. Kod pacijenata sa holestazom, izloženost aktivnom
metabolitu može biti povećana.
Bosentan je induktor CYP2C9 i CYP3A4 i vjerovatno i CYP2C19 i
P-glikoproteina. Bosentan je inhibirao pumpu za izbacivanje žučnih soli,
in vitro, u kulturama hepatocita.
In vitro podaci su pokazali da bosentan nije imao relevantni inhibitorni
uticaj na ispitivane CYP izoenzime (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6,
2E1, 3A4). Zbog toga se ne očekuje da bosentan poveća koncentracije u
plazmi ljekova koji se metabolišu ovim izoenzimima.
Farmakokinetika kod posebnih populacija
Na osnovu dostupnih podataka, ne očekuje se da će na farmakokinetiku
bosentana kod odraslih u značajnom
stepenu uticati pol, tjelesna masa, rasa ili starost.
Djeca
Farmakokinetika je ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata u 4 kliničke
studije (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 i FUTURE-4, vidjeti odjeljak
5.1). Zbog ograničenosti podataka kod djece mlađe od 2 godine,
farmakokinetika u tom uzrastu još uvijek nije dobro opisana.
Studija AC-052-356 (BREATHE-3) je ispitivala farmakokinetiku pojedinačne
i višestrukih oralnih doza film tableta bosentana kod 19 djece uzrasta
od 3 do 15 godina sa pulmonalnom arterijskom hipertenzijom (PAH) koji su
dobijali dozu na osnovu njihove tjelesne težine od 2 mg/kg dva puta
dnevno.
U ovoj studiji, izloženost bosentanu smanjila se sa vremenom u skladu sa
poznatim autoindukcijskim svojstvima bosentana. Prosječne vrijednosti
PIK (CV%) bosentana kod pedijatrijskih pacijenata koji su dobijali
31,25, 62,5 i 125 mg dva puta dnevno bile su 3496 (49), 5428 (79)
odnosno 6124 (27) nanograma·h/ml, i samim tim niže od vrijednosti 8149
(47) nanograma·h/ml utvrđene kod odraslih pacijenata sa plućnom
arterijskom hipertenzijom koji su bili na dozi od 125 mg dva puta
dnevno. U stanju ravnoteže, sistemska izloženost kod pedijatrijskih
pacijenata tjelesne mase 10-20 kg, 20-40 kg i >40 kg iznosila je 43%,
67% odnosno 75% od sistemske izloženosti kod odraslih.
U studiji (AC-052-365 [FUTURE 1]) 36 pedijatrijskih pacijenata sa PAH,
uzrasta od 2 do 11 godina, dobijalo je disperzibilne tablete. Dozna
proporcionalnost nije utvrđena, budući da su koncentracije bosentana u
plazmi i PIK u stanju ravnoteže bili slični kod doza od 2 i 4 mg/kg
primijenjenih oralno (PIKτ: 3577 nanograma·h/ml pri dozi od 2 mg/kg dva
puta dnevno, i 3371 nanograma·h/ml za dozu 4 mg/kg dva puta dnevno).
Prosječna izloženost bosentanu kod pedijatrijskih pacijenata bila je oko
jedne polovine izloženosti kod odraslih pacijenata pri dozi održavanja
od 125 mg dva puta dnevno, ali je pokazano i veliko preklapanje sa
izloženošću kod odraslih.
U studiji AC-052-373 (FUTURE 3), u kojoj su korišćene disperzibilne
tablete, izloženost bosentanu kod pacijenata na terapiji sa 2 mg/kg dva
puta na dan je bila uporediva onoj u FUTURE 1 studiji. U cjelokupnoj
populaciji (n=31), primjena doze od 2 mg/kg dva puta na dan je dovela do
dnevne izloženosti lijeku od 8535 nanograma·h/ml; vrijednost PIKτ je
bila 4268 nanograma·h/ml (CV: 61%). Kod pacijenata uzrasta između 3
mjeseca i 2 godine, dnevna izloženost je bila 7879 nanograma·h/ml;
vrijednost PIKτ je bila 3939 nanograma·h/ml (CV: 72%). Kod pacijenata
uzrasta između 3 mjeseca i 1 godine (n=2), vrijednost PIKτ je bila 5914
nanograma·h/ml (CV: 85%), i kod pacijenata uzrasta između 1 i 2 godine
(n=7), PIKτ je bila 3507 nanograma·h/ml (CV:70%). Kod pacijenata
starijih od 2 godine (n=22), dnevna izloženost je bila 8820
nanograma·h/ml; vrijednost PIKτ je bila 4410 nanograma·h/ml (CV:58%).
Doziranje bosentana od 2 mg/kg tri puta na dan nije povećavalo
izloženost; dnevna izloženost je bila 7275 nanograma·h/ml (CV: 83%,
n=27).
Na osnovu rezultata studija BREATHE-3, FUTURE 1 I FUTURE-3, izgleda da
izloženost bosentanu dostiže plato u nižim dozama kod pedijatrijskih
pacijenata u odnosu na odrasle, i da doze veće od 2 mg/kg dva puta na
dan (4 mg/kg dva puta na dan ili 2 mg/kg tri puta na dan) neće dovesti
do veće izloženosti bosentanu kod pedijatrijskih pacijenata.
U studiji AC-052-391 (FUTURE 4) sprovedenoj kod novorođenčadi,
koncentracije bosentana su polako i kontinuirano rasle tokom prvog
intervala doziranja, dovodeći do niske izloženosti (PIK₀₋₁₂ u punoj
krvi: 164 nanograma·h/ml, n=11). U stanju ravnoteže, PIKτ je bila 6165
nanograma·h/ml (CV: 133%, n=7), koja je slična izloženosti zapaženoj kod
odraslih pacijenata sa PAH koji su dobijali 125 mg dva puta na dan i
uzimajući u obzir odnos distribucije krv/plazma od 0,6.
Posljedice ovih nalaza u odnosu na hepatotoksičnost nisu poznate. Pol i
istovremena primjena intravenskog epoprostenola nije imala značajan
uticaj na farmakokinetiku bosentana.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A)
nisu uočene značajne promjene u farmakokinetici bosentana. U stanju
ravnoteže PIK bosentana bila je za 9% veća a PIK aktivnog metabolita, Ro
48-5033, za 33% veća kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre
u odnosu na zdrave ispitanike.
Uticaj umjerenog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) na
farmakokinetiku bosentana i njegovog primarnog metabolita Ro 48-5033
ispitan je u studiji u koju je bilo uključeno 5 pacijenata sa plućnom
hipertenzijom udruženom sa portalnom hipertenzijom i oštećenjem funkcije
jetre, Child-Pugh klase B, i 3 pacijenta sa plućnom arterijskom
hipertenzijom druge etiologije i normalnom funkcijom jetre. Kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre Child-Pugh klase B, u stanju
ravnoteže srednja vrijednost PIK (95% CI) bosentana bila je 360
(212-613) nanograma·h/ml, tj. 4,7 puta veća, a srednja vrijednost PIK
(95% CI) aktivnog metabolita Ro 48-5033 bila je 106 (58,4-192)
nanograma·h/ml, tj. 12,4 puta veća nego kod pacijenata sa normalnom
funkcijom jetre (bosentan: srednja vrijednost PIK [95% CI]: 76,1
[9,07-638] nanograma·h/ml; Ro 48-5033: srednja vrijednost PIK [95% CI]
8,57 [1,28-57,2] nanograma·h/ml). Iako je broj uključenih pacijenata bio
ograničen i samim tim varijabilnost visoka, ovi podaci ukazuju na
značajno povećanu izloženost bosentanu i njegovom primarnom metabolitu,
Ro 48-5033, kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh
klasa B).
Farmakokinetika bosentana nije ispitivana kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre Child-Pugh klase C. Bosentan je kontraindikovan kod
pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre, tj.
Child-Pugh klasom B ili C (vidjeti odjeljak 4.3).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
15-30 ml/min), koncentracije bosentana u plazmi smanjene su za približno
10%, a koncentracije metabolita bosentana povećane su za oko
2 puta, u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Ne
zahtijeva se prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega. Nema iskustva sa primjenom bosentana kod pacijenata na
dijalizi. Na osnovu fizičko-hemijskih osobina i visokog stepena
vezivanja za proteine plazme, za bosentan se ne očekuje da se može
ukloniti iz cirkulacije dijalizom u značajnom stepenu (vidjeti odjeljak
4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Studija karcinogenosti na miševima u trajanju od 2 godine je pokazala
kombinovanu incidenciju hepatocelularnih adenoma i karcinoma kod
mužjaka, ali ne i ženki, pri koncentracijama u plazmi koje su bile 2 do
4 puta veće od terapijskih kod ljudi. Kod pacova, oralna primjena
bosentana tokom 2 godine je dovela do malog ali značajnog povećanja
kombinovane incidencije adenoma tireoidnih folikularnih ćelija i
karcinoma kod mužjaka, ali ne i kod ženki, pri koncentracijama u plazmi
koje su bile oko 9 do 14 puta veće od koncentracija postignutih pri
primjeni terapijskih doza kod ljudi. Bosentan je bio negativan u
testovima genotoksičnosti. Postoje dokazi o blagom poremećaju tireoidne
hormonalne ravnoteže indukovane bosentanom kod pacova. Međutim, nema
dokaza da bosentan utiče na tireoidnu funkciju (tiroksin, TSH) kod
ljudi.
Dejstvo bosentana na mitohondrijalnu funkciju nije poznato.
Pokazano je da je bosentan teratogen kod pacova pri plazma
koncentracijama koje su 1,5 puta veće od koncentracije koja se postiže
pri primjeni terapijskih doza kod ljudi. Teratogeni efekti, uključujući
malformacije glave i lica, kao i velikih krvnih sudova, bili su
dozno-zavisni. Slične malformacije su uočene i za druge antagoniste ET
receptora, kao i na miševima bez ET receptora (knock-out), što ukazuje
na klasni efekat. Odgovarajuće mjere opreza se moraju preduzeti kada su
u pitanju žene u reproduktivnom periodu (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i
4.6).
Kod glodara, hronična primjena antagonista endotelinskih receptora je
povezana sa razvojem tubularne atrofije testisa i smanjenjem
fertiliteta.
U studijama ispitivanja uticaja bosentana na fertilitet kod mužjaka i
ženki pacova, nisu primijećeni uticaji na broj spermatozoida, njihovu
pokretljivost i vijabilnost, ili na sposobnost oplođenja ili fertilitet
pri izloženosti dozama koje su bile 21 odnosno 43 puta veće od
očekivanih terapijskih nivoa kod ljudi; takođe nije bilo neželjenih
dejstava na razvoj embriona prije implanatacije ili na samu
implantaciju.
Blago povećanje incidencije tubularne atrofije testisa je primijećeno
kod pacova koji su dobijali bosentan oralnim putem u dozama od 125
mg/kg/dan (što je oko 4 puta više od maksimalne preporučene doze za
ljude [MRHD, engl. maximum recommended human dose] i ujedno najniža
testirana doza) tokom dvije godine, ali ne i pri dozama do 1500
mg/kg/dan (što je oko 50 puta veće od MRHD) tokom 6 mjeseci. Tokom
studija toksičnosti kod juvenilnih pacova, u kojoj su pacovi tretirani
od 4. postpartalnog dana sve do odraslog doba, zabilježena su smanjenja
apsolutne mase testisa i epididimisa i smanjen broj spermatozoida u
epididimusu nakon odvikavanja. Doza bez štetnog efekta - NOAEL (engl. No
observed adverse effect level) je bila 21 put (21. postpartalni dan) i
2,3 puta (69. postpartalni dan) veća u odnosu na terapijsku izloženost
kod ljudi.
Međutim, nisu primijećeni uticaji na opšti razvoj, rast, senzornu i
kognitivnu funkciju, kao ni na reproduktivnu sposobnost pri izloženosti
7 puta (kod mužjaka) odnosno 19 puta (kod ženki) većoj od terapijske
izloženosti kod ljudi na 21. postpartalni dan. U odraslom dobu (69.
postpartalni dan) nisu primijećeni uticaji bosentana pri izloženosti 1,3
puta (kod mužjaka) i 2,6 puta (kod ženki) većoj od terapijske
izloženosti kod djece sa PAH.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Kukuruzni skrob, preželatinizovan 1500
Povidon (E1201)
Natrijum skrob glikolat
Magnezijum stearat (E572)
Film omotač:
Hidroksipropil metil celuloza (E464)
Titan dioksid (E171)
Gvožđe oksid, žuti (E172)
Gvožđe oksid, crveni (E172)
Triacetin (E1518)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
36 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/aluminijumski perforirani blister
djeljiv na pojedinačne doze. Jedan blister sadrži 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera
djeljiva na pojedinačne doze sa po 14 film tableta (ukupno 56 film
tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka i otpadnog materijala treba ukloniti u
skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Bosentan Pharmascience, film tableta, 62.5 mg, blister, 56 (1x56) film
tableta: 2030/22/160 - 5103
Bosentan Pharmascience, film tableta, 125 mg, blister, 56 (1x56) film
tableta: 2030/22/161 - 5104
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
31.01.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Bosentan Pharmascience, 62,5 mg, film tableta
Bosentan Pharmascience, 125 mg, film tableta
INN: bosentan
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Bosentan Pharamscience, 62,5 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 62,5 mg bosentana (u obliku bosentan
monohidrata).
Bosentan Pharamscience, 125 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 125 mg bosentana (u obliku bosentan
monohidrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bosentan Pharamscience, 62,5 mg, film tableta
Narandžasto-bijele, okrugle, film tablete, prečnika približno 6 mm i
debljine 3,2 mm, sa utisnutim “B” sa jedne strane i “62.5” sa druge
strane.
Bosentan Pharamscience, 125 mg, film tableta
Narandžasto-bijele, ovalne, film tablete, dužine približno 11 mm,
širine 5,1 mm i debljine 4,2 mm, sa utisnutim “B” sa jedne strane i
“125” sa druge strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje plućne arterijske hipertenzije (PAH) radi poboljšanja
kapaciteta za obavljanje fizičkih aktivnosti i drugih simptoma, kod
pacijenata sa SZO funkcionalnom klasom III. Efikasnost je pokazana
kod:
- primarne (idiopatske i nasljedne) plućne arterijske hipertenzije,
- PAH koja se javlja kao posljedica sklerodermije bez značajne
intersticijalne bolesti pluća,
- PAH udružene sa kongenitalnim sistemsko-pulmonalnim šantom i
Eisenmenger-ovom fiziologijom.
Neka poboljšanja su zapažena i kod pacijenata sa plućnom arterijskom
hipertenzijom SZO funkcionalne klase II (vidjeti odjeljak 5.1).
Lijek Bosentan Pharmascience je takođe indikovan za smanjenje broja
novih ulkusa na prstima kod pacijenata sa sistemskom sklerozom i
aktivnim ulkusima na prstima (vidjeti odjeljak 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Način primjene
Tablete treba uzimati oralno, ujutro i uveče, sa ili bez hrane.
Potrebno je film tablete progutati sa vodom.
Doziranje
Plućna arterijska hipertenzija
Liječenje treba da započne i prati isključivo ljekar koji ima iskustva u
liječenju PAH.
U pakovanju lijeka je Kartica upozorenja za pacijenta, koja sadrži važne
bezbjednosne informacije kojih pacijenti moraju biti svjesni prije i
tokom liječenja lijekom Bosentan Pharmascience.
Odrasli
Kod odraslih pacijenata, liječenje lijekom Bosentan Pharmascience treba
započeti dozom od 62,5 mg dva puta dnevno tokom 4 nedjelje, a zatim
povećavati dozu do doze održavanja od 125 mg dva puta dnevno. Iste
preporuke treba primijeniti pri ponovnom uvođenju lijeka Bosentan
Pharamscience poslije prekida liječenja (vidjeti odjeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijski farmakokinetički podaci su pokazali da su koncentracije
bosentana u plazmi kod djece sa PAH-om uzrasta od 1 do 15 godina bile u
prosjeku niže nego kod odraslih pacijenata, i nije dolazilo do njihovog
povećanja sa povećanjem doze bosentana iznad 2 mg/kg tjelesne težine ili
povećanjem učestalosti doziranja sa dva na tri puta dnevno (vidjeti
odjeljak 5.2). Povećanje doze ili učestalosti doziranja vjerovatno neće
dovesti do dodatne kliničke koristi.
Na osnovu ovih farmakokinetičkih podataka, kada se koristi kod djece sa
PAH-om uzrasta 1 godine i starije, preporučena početna i doza održavanja
je 2 mg/kg tjelesne mase, ujutru i uveče.
Kod novorođenčadi sa perzistentnom plućnom hipertenzijom (PPHN – engl.
persistant pulmonary hypertension of newborn), nije se pokazala korist
primjene bosentana u standardnom liječenju. Nije moguće dati preporuke o
doziranju (vidjeti odjeljke 5.1 i 5.2).
Postupak u slučaju pogoršanja PAH
U slučaju pogoršanja kliničke slike (npr. smanjenje pređenog puta u
6-minutnom testu hoda za najmanje 10% u poređenju sa mjerenjima prije
liječenja) uprkos liječenju lijekom Bosentan Pharmascience tokom
najmanje 8 nedjelja (ciljnom dozom tokom najmanje 4 nedjelje), treba
razmotriti alternativnu terapiju. Međutim, kod pojedinih pacijenata kod
kojih nije došlo do poboljšanja nakon 8 nedjelja liječenja lijekom
Bosentan Pharmascience, odgovor na terapiju može se još uvijek javiti
nakon dodatnih 4 do 8 nedjelja liječenja.
U slučaju naknadnog pogoršanja kliničke slike uprkos primjeni lijeka
Bosentan Pharmascience (tj. nakon nekoliko mjeseci liječenja), terapiju
treba ponovo razmotriti. Kod pojedinih pacijenata koji nisu odgovorili
na dozu od 125 mg lijeka bosentan dva puta dnevno, može doći do blagog
poboljšanja fizičkih sposobnosti kada se doza poveća na 250 mg dva puta
dnevno. Međutim, treba izvršiti pažljivu procjenu odnosa koristi i
rizika, uzimajući u obzir da je toksično djelovanje na jetru
dozno-zavisno (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).
Prekid liječenja
Nema dovoljno podataka o posljedicama naglog prekida primjene lijeka
Bosentan Pharmascience kod pacijenata sa plućnom aterijskom
hipertenzijom. Nema ni dokaza o akutnom pogoršanju bolesti (rebound
efektu). Međutim, kako bi se izbjeglo moguće pogoršanje bolesti zbog
potencijalnog rebound efekta, treba razmotriti postepeno smanjivanje
doze lijeka (prepoloviti dozu tokom 3 do 7 dana). Preporučuje se
intenzivno praćenje pacijenata tokom perioda obustavljanja terapije.
Kada se donese odluka o ukidanju lijeka Bosentan Pharmascience, to treba
uraditi postepeno, uz uvođenje alternativne terapije.
Sistemska skleroza sa već postojećim ulkusima na prstima
Liječenje treba da započne i prati samo ljekar sa iskustvom u liječenju
sistemske skleroze.
U pakovanje lijeka uključena je Kartica upozorenja za pacijenta koja
sadrži važne bezbjednosne informacije kojih pacijenti moraju biti
svjesni prije i tokom terapije lijekom Bosentan Pharmascience.
Odrasli
Liječenje lijekom Bosentan Pharmascience treba započeti dozom od 62,5 mg
dva puta dnevno tokom 4 nedjelje i zatim povećati dozu do doze
održavanja od 125 mg dva puta dnevno. Iste preporuke važe i pri ponovnom
uvođenju lijeka Bosentan Pharmascience nakon prekida liječenja (vidjeti
odjeljak 4.4).
Iskustvo vezano uz ovu indikaciju ograničeno je šestomjesečnim trajanjem
kontrolisane kliničke studije (vidjeti odjeljak 5.1).
Treba redovno provjeravati odgovor pacijenta na terapiju, kao i potrebu
za dugotrajnom terapijom. Treba pažljivo procijeniti odnos koristi i
rizika, s obzirom na to da je bosentan toksičan za jetru (vidjeti
odjeljke 4.4 i 4.8).
Pedijatrijska populacija
Nema podataka o bezbjednosti i efikasnosti kod pacijenata mlađih od 18
godina. Farmakokinetički podaci za lijek Bosentan Pharmascience kod male
djece sa ovom bolešću nisu dostupni.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Lijek Bosentan Pharmascience je kontraindikovan kod pacijenata sa
umjerenim do teškim poremećajem funkcije jetre (vidjeti odjeljke 4.3,
4.4 i 5.2). Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije jetre (tj. Child-Pugh klasa A) (vidjeti odjeljak
5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata na dijalizi
(vidjeti odjeljak 5.2).
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
- Umjerena do teška oštećenja funkcije jetre, tj. Child-Pugh klasa B ili
C (vidjeti odjeljak 5.2).
- Početne vrijednosti aminotransferaza jetre, tj. aspartat
aminotransferaze (AST) i/ili alanin aminotransferaze (ALT), 3 ili više
puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti (engl. upper limit
of normal, ULN; vidjeti odjeljak 4.4).
- Istovremena primjena ciklosporina A (vidjeti odjeljak 4.5).
- Trudnoća (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.6).
- Žene u reproduktivnom periodu koje ne koriste pouzdane metode
kontracepcije (vidjeti odjeljke 4.4, 4.5 i
4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Efikasnost lijeka Bosentan Pharmascience nije utvrđena kod pacijenata sa
teškom plućnom arterijskom hipertenzijom. Ako se kliničko stanje
pogorša, trebalo bi razmotriti prelazak na terapiju koja se preporučuje
u teškoj fazi bolesti (npr. epoprostenol) (vidjeti odjeljak 4.2).
Odnos koristi i rizika za bosentan nije utvrđen kod pacijenata sa PAH
SZO funkcionalne klase I.
Terapiju lijekom Bosentan Pharmascience treba započeti jedino ako je
sistemski sistolni krvni pritisak viši od 85 mm Hg. Nije pokazano da
lijek Bosentan Pharmascience ima koristan efekat na izliječenje
postojećih ulkusa na prstima.
Funkcija jetre
Povećanja vrijednosti aminotransferaza jetre, tj. aspartat i alanin
aminotransferaza (AST i/ili ALT), udružena sa primjenom bosentana su
dozno-zavisna. Promjene vrijednosti enzima jetre obično se javljaju u
prvih 26 nedjelja liječenja, ali se takođe mogu javiti i kasnije u toku
liječenja (vidjeti odjeljak 4.8). Povećanje vrijednosti enzima jetre
djelimično može biti uzrokovano kompetitivnom inhibicijom eliminacije
žučnih soli iz hepatocita, kao i drugim, još neutvrđenim mehanizmima
poremećaja funkcije jetre. Nije isključen ni imunološki mehanizam, kao
ni nakupljanje bosentana u hepatocitima koje dovodi do citolize sa
potencijalnim teškim oštećenjem jetre. Rizik od disfunkcije jetre može
takođe biti povećan kada se ljekovi koji su inhibitori pumpe za
izlučivanje žučnih soli, npr. rifampicin, glibenklamid i ciklosporin A
(vidjeti odjeljke 4.3 i 4.5), primjenjuju istovremeno sa bosentanom, ali
su o ovome dostupni ograničeni podaci.
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
| Vrijednosti aminotransferaza jetre moraju biti izmjereni prije početka liječenja i nakon |
| toga u mjesečnim intervalima za vrijeme trajanja liječenja lijekom Bosentan Pharmascience. |
| Vrijednosti aminotransferaza jetre se takođe moraju mjeriti 2 nedjelje nakon svakog |
| povećanja doze. |
| |
| Preporuke u slučaju povećanja vrijednosti ALT/AST |
+=====================================+=======================================================+
| ALT/AST nivoi | Preporuke za liječenje i praćenje |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| > 3 i ≤ 5 x ULN | Rezultat treba da bude potvrđen drugim testom |
| | funkcije jetre; ako je potvrđen, odluka o nastavku |
| | liječenja lijekom Bosentan Pharmascience, vjerovatno |
| | uz smanjenu dozu, ili o prekidu primjene lijeka |
| | Bosentan Pharmascience (vidjeti odjeljak 4.2) treba |
| | da se donese na individualnoj osnovi. Praćenje |
| | vrijednosti aminotransferaza treba da se nastavi |
| | najmanje svake 2 nedjelje. Ako se vrijednosti |
| | aminotransferaza vrate na vrijednosti prije |
| | liječenja, treba razmotriti nastavak ili ponovno |
| | uvođenje lijeka Bosentan Pharmascience u skladu sa |
| | uslovima opisanim u nastavku. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| > 5 i ≤ 8 x ULN | Rezultat treba da bude potvrđen drugim testom |
| | funkcije jetre: ako je potvrđen, liječenje treba da |
| | se zaustavi i vrijednosti aminotransferaza prate |
| | najmanje svake 2 nedjelje. Ako se vrijednosti |
| | aminotransferaza vrate na vrijednosti prije |
| | liječenja, treba razmotriti ponovno uvođenje lijeka |
| | Bosentan Pharmascience u skladu sa uslovima opisanim |
| | u nastavku. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| > 8 x ULN | Liječenje se mora prekinuti i ponovno uvođenje lijeka |
| | Bosentan Pharmascience ne treba razmatrati. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| U slučaju udruženih kliničkih simptoma oštećenja jetre, tj. mučnine, povraćanja, groznice, |
| abdominalnog bola, žutice, neuobičajene letargije ili iscrpljenosti, sindroma sličnog gripu |
| (artralgije, mialgije, groznice), liječenje se mora prekinuti bez razmatranja ponovnog |
| liječenja lijekom Bosentan Pharmascience. |
| |
| Ponovno uvođenje terapije |
| |
| Ponovno uvođenje liječenja lijekom Bosentan Pharmascience treba razmotriti jedino ako |
| koristi od liječenja lijekom Bosentan Pharmascience nadmašuju moguće rizike i kada su |
| vrijednosti aminotransferaza jetre u okviru vrijednosti prije liječenja. Preporučuje se |
| savjet hepatologa. Ponovno uvođenje treba da bude u skladu sa smjernicama opisanim u |
| odjeljku 4.2. Vrijednosti aminotransferaza treba provjeriti do 3 dana nakon ponovnog |
| početka liječenja, zatim ponovo nakon sljedeće 2 nedjelje, a zatim u skladu sa gore |
| navedenim preporukama. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
ULN = engl. Upper Limit of Normal (gornja granica normalne vrijednosti)
Koncentracija hemoglobina
Liječenje bosentanom je bilo udruženo sa dozno-zavisnim smanjenjima
koncentracije hemoglobina (vidjeti odjeljak 4.8). U placebom
kontrolisanim studijama, smanjenja koncentracije hemoglobina povezana sa
bosentanom nisu bila progresivna, i stabilizovala su se nakon 4-12
nedjelja liječenja. Preporučuje se provjeravanje koncentracije
hemoglobina prije početka liječenja, svakog mjeseca za vrijeme prva 4
mjeseca i zatim kvartalno. Ako se javi klinički značajno smanjenje u
koncentraciji hemoglobina, dalja procjena i ispitivanje treba preduzeti
da se odredi uzrok i potreba za specifičnim liječenjem. U
postmarketinškom periodu, bili su prijavljeni slučajevi anemije koji su
zahtijevali transfuziju eritrocita (vidjeti odjeljak 4.8).
Žene u reproduktivnom periodu
Pošto lijek Bosentan Pharmascience može da smanji efikasnost hormonskih
kontraceptiva, a uzimajući u obzir rizik od pogoršanja plućne
hipertenzije u trudnoći, kao i teratogene efekte primijećene kod
životinja:
- Liječenje lijekom Bosentan Pharmascience se ne smije započeti kod žena
u reproduktivnom periodu osim ako ne praktikuju upotrebu pouzdane
metode kontracepcije i ako rezultat testa na trudnoću prije početka
liječenja nije negativan.
- Hormonski kontraceptivi ne mogu biti jedina metoda kontracepcije tokom
liječenja lijekom Bosentan Pharmascience.
- Preporučuje se testiranje na trudnoću tokom liječenja kako bi se
trudnoća rano otkrila.
Za više informacija, vidjeti odjeljke 4.5 i 4.6.
Okluzivna bolest plućnih vena
Slučajevi plućnog edema su bili prijavljeni kod primjene vazodilatatora
(uglavnom prostaciklina) kod pacijenata sa okluzivnom bolešću plućnih
vena. Zato, ukoliko se pojave znakovi plućnog edema kod primjene lijeka
Bosentan Pharmascience kod pacijenata sa PAH-om, mogućnost udružene
okluzivne bolesti vena treba razmotriti. U postmarketinškom periodu,
rijetko su zabilježeni slučajevi plućnog edema kod pacijenata liječenih
lijekom Bosentan Pharmascience, i kod kojih je postojala sumnja na
dijagnozu okluzivne bolesti plućnih vena.
Pacijenti sa plućnom arterijskom hipertenzijom i istovremenom
insuficijencijom lijeve komore
Nije sprovedena specifična studija kod pacijenata sa plućnom
hipertenzijom i istovremenom disfunkcijom lijeve komore. Međutim, 1611
pacijenata (804 pacijenta liječenih bosentanom i 807 pacijenata koji su
dobijali placebo) sa teškom hroničnom srčanom insuficijencijom (engl.
Chronic Heart Failure, CHF) je bilo na terapiji u prosječnom trajanju od
1,5 godine u placebom kontrolisanoj studiji (studija AC-052-301/302
[ENABLE-1&2]). U ovoj studiji bila je povećana incidencija
hospitalizacije zbog CHF za vrijeme prvih 4-8 nedjelja liječenja
bosentanom, koja je mogla biti rezultat retencije tečnosti. U ovoj
studiji, retencija tečnosti se manifestovala ranim dobijanjem na težini,
smanjenjem koncentracije hemoglobina i povećanjem incidencije edema
nogu. Na kraju ove studije, nije bilo razlike u ukupnim
hospitalizacijama zbog srčane insuficijencije niti mortaliteta između
pacijenata koji su dobijali bosentan i onih koji su dobijali placebo.
Zbog toga je preporučeno da pacijenti budu praćeni u slučaju pojave
znakova retencije tečnosti (npr. povećanje težine), naročito ukoliko
istovremeno imaju tešku sistolnu disfunkciju. Ako se ovo javi,
preporučuje se početak liječenja diureticima, ili da se doza postojećih
diuretika poveća. Liječenje diureticima treba da bude razmotreno kod
pacijenata sa dokazanom retencijom tečnosti prije početka liječenja
lijekom Bosentan Pharmascience.
Plućna arterijska hipertenzija udružena sa HIV infekcijom
Postoji ograničeno iskustvo kliničkih studija sa upotrebom lijeka
Bosentan Pharmascience kod pacijenata sa PAH-om udruženim sa HIV
infekcijom, na terapiji antiretrovirusnim ljekovima (vidjeti odjeljak
5.1). Studija interakcije između bosentana i kombinacije lopinavira +
ritonavira kod zdravih ispitanika pokazala je povećane koncentracije
bosentana u plazmi sa najvišim nivoom u toku prva 4 dana liječenja
(vidjeti odjeljak 4.5). Kada se započinje liječenje lijekom Bosentan
Pharmascience kod pacijenata kojima su propisani inhibitori proteaze sa
pojačivačem ritonavirom, pacijentovu podnošljivost lijeka Bosentan
Pharmascience potrebno je pratiti sa posebnom pažnjom na početku faze
uvođenja, zbog rizika od hipotenzije i testova funkcije jetre. Povećani
dugoročni rizik od hepatotoksičnosti i hematoloških neželjenih događaja
ne može se isključiti kada se bosentan koristi u kombinaciji sa
antiretrovirusnim ljekovima. Zbog potencijala za interakcije koje su
vezane za indukcioni efekat bosentana na CYP450 (vidjeti odjeljak 4.5),
koji može uticati na efikasnost antiretroviralne terapije, ove pacijente
treba takođe pažljivo pratiti u pogledu njihove HIV infekcije.
Plućna hipertenzija kao posljedica hronične opstruktivne plućne bolesti
(HOBP)
Bezbjednost i podnošljivost bosentana ispitana je u istraživačkoj,
nekontrolisanoj 12-nedjeljnoj studiji kod 11 pacijenata sa plućnom
hipertenzijom kao posljedicom teške HOPB (faza III prema klasifikaciji
GOLD). Uočeno je povećanje minutne ventilacije i smanjenje zasićenosti
kiseonikom, a najčešći neželjeni događaj bila je dispnea, koja je
nestala prekidom terapije bosentanom.
Istovremena primjena sa drugim ljekovima
Istovremena primjena lijeka Bosentan Pharmascience i ciklosporina A je
kontraindikovana (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.5).
Istovremena primjena lijeka Bosentan Pharmascience sa glibenklamidom,
flukonazolom i rifampicinom se ne preporučuje. Za više pojedinosti
vidjeti odjeljak 4.5.
Istovremenu primjenu inhibitora CYP3A4 i CYP2C9 sa lijekom Bosentan
Pharmascience treba izbjegavati (vidjeti odjeljak 4.5).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Bosentan je induktor citohroma P450 (CYP) izoenzima CYP2C9 i CYP3A4. In
vitro podaci takođe sugerišu indukciju CYP2C19. Posljedično,
koncentracije u plazmi supstanci metabolizovanih ovim izoenzimima biće
smanjene kada se primijene istovremeno sa bosentanom. Mogućnost izmjene
efikasnosti ljekova koji se metabolišu ovim izoenzimima treba
razmotriti. Doziranje ovih ljekova može da zahtijeva prilagođavanje
nakon uvođenja, promjene doze ili prekida istovremenog liječenja lijekom
Bosentan Pharmascience.
Bosentan se metaboliše preko CYP2C9 i CYP3A4. Inhibicija ovih izoenzima
može povećati koncentraciju bosentana u plazmi (vidjeti ketokonazol).
Uticaj CYP2C9 inhibitora na koncentraciju bosentana nije ispitan.
Kombinaciju treba primijeniti sa oprezom.
Flukonazol i drugi inhibitori CYP2C9 i CYP3A4: Istovremena primjena sa
flukonazolom, koji inhibira uglavnom CYP2C9, ali do određenog stepena i
CYP3A4, može voditi velikom povećanju koncentracije bosentana u plazmi.
Kombinovanje se ne preporučuje. Iz istog razloga se ne preporučuje ni
istovremena primjena jakog CYP3A4 inhibitora (kao što su ketokonazol,
itrakonazol ili ritonavir) kao i CYP2C9 inhibitora (kao što je
vorikonazol) sa bosentanom.
Ciklosporin A: istovremena primjena lijeka Bosentan Pharmascience i
ciklosporina A (inhibitora kalcineurina) je kontraindikovana (vidjeti
odjeljak 4.3). Kod istovremene primjene, početne koncentracije bosentana
bile su približno 30 puta veće od onih izmjerenih samo sa bosentanom. U
stanju ravnoteže, koncentracije bosentana u plazmi bile su 3 do 4 puta
veće nego samo sa bosentanom. Mehanizam ove interakcije je
najvjerovatnije inhibicija preuzimanja bosentana u hepatocite,
posredovanog transportnim proteinima, koju prouzrokuje ciklosporin.
Koncentracije ciklosporina A (CYP3A4 supstrata) u krvi smanjile su se za
približno 50%. Ovo je najvjerovatnije posljedica indukcije CYP3A4
izazvane bosentanom.
Takrolimus, sirolimus: istovremena primjena takrolimusa ili sirolimusa
sa bosentanom nije bila ispitana kod ljudi, ali može dovesti do
povećanja koncentracije bosentana u plazmi po analogiji sa istovremenom
primjenom ciklosporina A. Takođe, bosentan može da smanji koncentracije
takrolimusa i sirolimusa u plazmi. Zbog toga, istovremena primjena
bosentana sa takrolimusom ili sirolimusom nije preporučljiva.
Pacijente kojima je potrebna ova kombinacija bi trebalo pažljivo pratiti
zbog neželjenih događaja vezanih za bosentan i zbog koncentracije
takrolimusa ili sirolimusa u krvi.
Glibenklamid: istovremena primjena bosentana od 125 mg dva puta dnevno
tokom 5 dana smanjila je koncentracije glibenklamida (CYP3A4 supstrata)
u plazmi za 40%, sa snažnim značajnim smanjenjem hipoglikemijskog
efekta. Koncentracije bosentana u plazmi bile su takođe smanjene za 29%.
Pored toga, povećana incidencija povišenih vrijednosti aminotransferaza
je bila primijećena kod pacijenata koji su primali istovremenu terapiju.
Oba lijeka, glibenklamid i bosentan, inhibiraju pumpu za izlučivanje
žučnih soli, što može da objasni povišene vrijednosti aminotransferaza.
Zbog se ova kombinacija ne smije primjenjivati. Podaci o interakcijama
sa drugim derivatima sulfoniluree nisu dostupni.
Rifampicin: istovremena primjena 125 mg bosentana dva puta dnevno sa
rifampicinom, jakim induktorom CYP2C9 i CYP3A4, kod 9 zdravih ispitanika
tokom 7 dana, smanjila je koncentracije bosentana u plazmi za 58%, i ovo
smanjenje je moglo dostići skoro 90% u pojedinom slučaju. Kao rezultat,
značajno smanjenje efekta bosentana se očekuje kada se primjeni
istovremeno sa rifampicinom. Istovremena upotreba rifampicina i lijeka
Bosentan Pharmascience se ne preporučuje. Podaci za druge CYP3A4
induktore, npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i kantarion su
nedostupni, ali se očekuje da njihova istovremena primjena vodi
smanjenju sistemske izloženosti bosentanu. Klinički značajno smanjenje
efikasnosti se ne može isključiti.
Lopinavir + ritonavir (i drugi inhibitori proteaze pojačani
ritonavirom): istovremena primjena 125 mg bosentana dva puta dnevno sa
400 mg lopinavira i 100 mg ritonavira dva puta dnevno, tokom 9,5 dana
kod zdravih dobrovoljaca, dala je početne koncentracije bosentana u
plazmi koje su bile približno 48 puta više od onih izmjerenih nakon
primjene samo bosentana. Devetog dana, koncentracije bosentana u plazmi
bile su približno 5 puta više nego pri primjeni samo bosentana.
Inhibicija preuzimanja u hepatocite, posredovanog transportnim
proteinima, i inhibicija CYP 3A4, izazvane ritonavirom, koje smanjuju
klirens bosentana, po svemu sudeći su uzroci ove interakcije. Pri
istovremenoj primjeni sa lopinavirom i ritonavirom ili sa drugim
inhibitorima proteaze pojačanim ritonavirom, potrebno je da se prati
podnošljivost lijeka Bosentan Pharmascience.
Nakon istovremene primjene bosentana tokom 9,5 dana, izloženosti
lopinaviru i ritonaviru u plazmi su se smanjile na nivo koji nije bio
klinički značajan (za približno 14%, odnosno 17%). Međutim, puna
indukcija od strane bosentana možda nije bila dostignuta, pa dalje
smanjenje inhibitora proteaze nije moguće isključiti. Preporučuje se
odgovarajuće praćenje terapije HIV infekcije. Slični efekti se mogu
očekivati sa drugim inhibitorima proteaze pojačanim ritonavirom (vidjeti
odjeljak 4.4).
Drugi antiretrovirusni ljekovi: nema specifične preporuke za druge
dostupne antiretrovirusne ljekove zbog nedostatka podataka. Zbog
značajne hepatoksičnosti nevirapina, koja bi mogla pojačati
hepatotoksičnost bosentana, kombinacija nevirapina i bosentana se ne
preporučuje.
Hormonski kontraceptivi: istovremena primjena 125 mg bosentana dva puta
dnevno tokom 7 dana sa pojedinačnom dozom oralnog kontraceptiva koji
sadrži noretisteron 1 mg i etinilestradiol 35 mcg smanjila je PIK
noretisterona i etinilestradiola za 14%, odnosno 31%. Ipak, smanjenja
izloženosti su bila čak do 56%, odnosno 66%, po pojedinačom ispitaniku.
Zbog toga se kontraceptivi bazirani samo na hormonima, bez obzira na
način primjene (tj. oralni, injekcioni, transdermalni ili implantabilni
oblici), ne smatraju pouzdanom metodom kontracepcije (vidjeti odjeljke
4.4 i 4.6).
Varfarin: istovremena primjena 500 mg bosentana dva puta dnevno tokom 6
dana smanjila je koncentracije u plazmi i S-varfarina (CYP2C9 supstrat)
i R-varfarina (CYP3A4 supstrat) za 29%, odnosno 38%. Kliničko iskustvo
istovremene primjene bosentana sa varfarinom kod pacijenata sa plućnom
arterijskom hipertenzijom nije pokazalo klinički značajne promjene u
vrijednostima internacionalnog normalizovanog odnosa (engl.
International Normalized Ratio, INR) ili u dozi varfarina (između
početne i krajnje vrijednosti u kliničkim studijama). Pored toga,
učestalost promjena u dozi varfarina za vrijeme studija zbog promjena u
INR ili zbog neželjenih događaja bila je slična između pacijenata
tretiranih bosentanom i placebom. Nije potrebno prilagođavanje doze
varfarina i sličnih oralnih antikoagulanasa u početku primjene
bosentana, ali intenzivno praćenje INR-a je preporučljivo, naročito u
početku liječenja bosentanom i kod povećanja doze.
Simvastatin: istovremena primjena 125 mg bosentana dva puta dnevno tokom
5 dana smanjila je koncentracije u plazmi simvastatina (CYP3A4
supstrat), i njegovog aktivnog β-hidroksi kiselog metabolita za 34%,
odnosno 46%. Istovremena primjena simvastatina nije uticala na
koncentracije bosentana u plazmi. Praćenje nivoa holesterola i naknadno
prilagođavanje doziranja treba razmotriti.
Ketokonazol: istovremena primjena 62,5 mg bosentana dva puta dnevno sa
ketokonazolom, jakim inhibitorom CYP3A4, tokom 6 dana, povećala je
koncentracije bosentana u plazmi približno 2 puta. Nije bilo neophodno
prilagođavanje doze bosentana. Mada nije pokazano kroz in vivo studije,
slična povećanja koncentracija bosentana u plazmi se očekuju sa drugim
jakim inhibitorima CYP3A4 (kao što su itrakonazol ili ritonavir). Ipak,
kada se kombinuje sa CYP3A4 inhibitorom, kod pacijenata koji su slabi
metabolizeri CYP2C9, postoji rizik od povećanja koncentracija bosentana
u plazmi, što može biti jačeg intenziteta i time voditi potencijalnim
štetnim neželjenim događajima.
Epoprostenol: ograničeni podaci dobijeni iz studije (AC-052-356,
(BREATHE-3)) u kojoj je 10 pedijatrijskih pacijenata primalo kombinaciju
bosentana i epoprostenola ukazuju da su poslije primjene obje,
pojedinačne i ponovljene doze, C_(max) i PIK vrijednosti bosentana bile
slične kod pacijenata sa ili bez kontinuirane infuzije epoprostenola
(vidjeti odjeljak 5.1).
Sildenafil: istovremena primjena 125 mg bosentana dva puta dnevno (u
stanju dinamičke ravnoteže) sa 80 mg sildenafila tri puta dnevno (u
stanju dinamičke ravnoteže) tokom 6 dana kod zdravih dobrovoljaca dovelo
je do smanjenja PIK-a sildenafila za 63% i povećanja PIK bosentana za
50%. Preporučuje se oprez u slučaju istovremene primjene.
Tadalafil: bosentan (125 mg dva puta dnevno) smanjio je sistemsku
izloženost tadalafila (40 mg jednom dnevno) za 42% i C_(max) za 27%
nakon istovremene primjene višestrukih doza. Tadalafil ne utiče na
sistemsku izloženost bosentana ili njegovih metabolite (PIK i C_(max)).
Digoksin: istovremena primjena 500 mg bosentana dva puta dnevno sa
digoksinom, tokom 7 dana, smanjila je PIK, C_(max) i C_(min) digoksina
za 12%, 9%, odnosno 23%. Mogući mehanizam te interakcije jeste indukcija
P-glikoproteina. Za ovu interakciju je malo vjerovatno da je klinički
značajna.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija su sprovođene samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost
(teratogenost, embriotoksičnost; vidjeti odjeljak 5.3). Ne postoje
pouzdani podaci o upotrebi lijeka Bosentan Pharmascience kod trudnica.
Potencijalni rizik za ljude je još uvijek nepoznat. Lijek Bosentan
Pharmascience je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti odjeljak 4.3).
Žena u reproduktivnom periodu
Prije početka liječenja lijekom Bosentan Pharmascience žena u
reproduktivnom periodu, potrebno je provjeriti da nisu trudne, dati im
odgovarajući savjet o pouzdanim metodama kontracepcije, i inicirati
pouzdanu kontracepciju. Pacijenti i ljekari moraju biti svjesni da zbog
potencijalnih farmakokinetičkih interakcija, lijek Bosentan
Pharmascience može učiniti hormonske kontraceptive neefikasnim (vidjeti
odjeljak 4.5). Zbog toga, žene u reproduktivnom periodu ne smiju da
koriste hormonske kontraceptive (uključujući oralne, injekcione,
transdermalne ili implantabilne oblike) kao jedinu metodu kontracepcije,
već moraju koristiti dodatnu ili alternativnu pouzdanu metodu
kontracepcije. Ako postoji bilo kakva nedoumica o tome koji kontraceptiv
treba savjetovati pojedinačnoj pacijentkinji, preporučuje se
konsultacija sa ginekologom. Zbog mogućeg izostanka efekta hormonske
kontracepcije za vrijeme liječenja lijekom Bosentan Pharmascience, i
takođe imajući u vidu da u trudnoći dolazi do teškog pogoršanja plućne
hipertenzije, preporučuju se mjesečni testovi na trudnoću za vrijeme
liječenja lijekom Bosentan Pharmascience, kako bi se trudnoća rano
otkrila.
Dojenje
Nije poznato da li se bosentan izlučuje u humano mlijeko. Ne preporučuje
se dojenje tokom terapije lijekom Bosentan Pharmascience.
Plodnost
Studije na životinjama su pokazale efekat na testise (vidjeti odjeljak
5.3). U studiji u kojoj se proučavao uticaj bosentana na funkciju
testisa kod muškaraca sa PAH, 6 od 24 pacijenta (25%) je imalo smanjenu
koncentraciju spermatozoida u odnosu na početne vrijednosti za najmanje
50%, nakon 6 mjeseci liječenja. Na osnovu ovih podataka i pretkliničkih
podataka, ne može se isključiti mogućnost štetnog uticaja bosentana na
spermatogenezu kod muškaraca. Kod djece muškog pola takođe ne može da se
isključi dugoročan uticaj na plodnost nakon liječenja lijekom Bosentan
Pharmascience.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene specifične studije za procjenu direktnog uticaja
lijeka Bosentan Pharmascience na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Međutim, lijek Bosentan Pharmascience može izazvati
hipotenziju, sa simptomima vrtoglavice, zamagljenog vida ili sinkope,
što može da utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
U 20 placebom kontrolisanih studija, sprovedenih kod različitih
terapijskih indikacija, ukupno 2486 pacijenata je liječeno bosentanom u
dnevnim dozama od 100 mg do 2000 mg, a 1838 pacijenata je primalo
placebo. Prosječno trajanje liječenja iznosilo je 45 nedjelja. Neželjene
reakcije na lijek su definisane kao događaji koji su se javili kod
najmanje 1% pacijenata koji su primali bosentan i sa učestalošću od
najmanje 0,5% većom nego kod onih koji su primali placebo. Najčešće
neželjene reakcije su glavobolja (11,5%), edem/zadržavanje tečnosti
(13,2%), abnormalni nalazi funkcije jetre (10,9%) i anemija/smanjenje
koncentracije hemoglobina (9,9%).
Liječenje bosentanom bilo je udruženo sa dozno-zavisnim povećanjima
vrijednosti aminotransferaza jetre i smanjenjima koncentracije
hemoglobina (vidjeti odjeljak 4.4).
Neželjene reakcije primijećene u 20 placebom kontrolisanih studija i
postmarektinškom iskustvu sa bosentanom navedene su prema učestalosti,
koristeći sljedeću konvenciju: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i
<1/10); povremeno (≥1/1000 i < 1/100); rijetko (≥1/10000 i <1/1000);
veoma rijetko (<1/10000); nepoznato (učestalost se ne može procijeniti
na osnovu dostupnih podataka).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u
opadajućem redosljedu prema ozbiljnosti. Nema klinički značajnih razlika
u neželjenim reakcijama primijećenim između ukupnog zbira podataka i
odobrenih indikacija.
+---------------------------+------------+-------------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena reakcija |
+===========================+============+===============================+
| Poremećaji krvi i limfnog | Često | Anemija, smanjenje |
| sistema | | koncentracije hemoglobina |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4) |
| +------------+-------------------------------+
| | Nepoznato | Anemija ili smanjenje |
| | | koncentracije hemoglobina |
| | | koje zahtijeva transfuziju |
| | | eritrocita¹ |
| +------------+-------------------------------+
| | Povremeno | Trombocitopenija¹ |
| +------------+-------------------------------+
| | Povremeno | Neutropenija, leukopenija¹ |
+---------------------------+------------+-------------------------------+
| Imunološki poremećaji | Često | Reakcije preosjetljivosti |
| | | (uključujući dermatitis, |
| | | pruritus i osip)² |
| +------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Anafilaksa i/ili angioedem¹ |
+---------------------------+------------+-------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma | Glavobolja³ |
| sistema | često | |
| +------------+-------------------------------+
| | Često | Sinkopa^(1, 4) |
+---------------------------+------------+-------------------------------+
| Poremećaji oka | Nepoznato | Zamagljen vid¹ |
+---------------------------+------------+-------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Često | Palpitacije^(1, 4) |
+---------------------------+------------+-------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Često | Crvenilo uz osjećaj vrućine |
| +------------+-------------------------------+
| | Često | Hipotenzija^(1, 4) |
+---------------------------+------------+-------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | Često | Nazalna kongestija¹ |
| medijastinalni poremećaji | | |
+---------------------------+------------+-------------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Gastroezofagealna refluksna |
| poremećaji | | bolest, Dijareja |
+---------------------------+------------+-------------------------------+
| Hepatobilijarni | Veoma | Odstupanja u rezultatima |
| poremećaji | često | pretraga |
| | | |
| | | funkcije jetre (vidjeti |
| | | odjeljak 4.4) |
| +------------+-------------------------------+
| | Povremeno | Povišene vrijednosti |
| | | aminotransferaza udružene sa |
| | | hepatitisom (uključujući |
| | | moguće pogoršanje postojećeg |
| | | hepatitisa) i/ili žuticom¹ |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4) |
| +------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Ciroza jetre, insuficijencija |
| | | jetre¹ |
+---------------------------+------------+-------------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Eritem |
| potkožnog tkiva | | |
+---------------------------+------------+-------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma | Edem, zadržavanje tečnosti⁵ |
| reakcije na mjestu | često | |
| primjene | | |
+---------------------------+------------+-------------------------------+
¹Podaci dobijeni iz postmarketinškog iskustva, učestalosti koje se
baziraju na statističkom modelovanju podataka iz placebom kontrolisanih
kliničkih ispitivanja.
²Reakcije preosjetljivosti prijavljene su kod 9,9% pacijenata koji su
primali bosentan i kod 9,1% pacijenata koji su primali placebo.
³Glavobolja je bila prijavljena kod 11,5% pacijenata koji su primali
bosentan i kod 9,8% pacijenata koji su primali placebo.
⁴Ovi tipovi reakacije mogu biti povezani sa osnovnom bolešću.
⁵Edem ili zadržavanje tečnosti bili su prijavljeni kod 13,2% pacijenata
koji su primali bonsentan i kod 10,9% pacijenata koji su primali
placebo.
U postmarketinškom periodu, rijetki slučajevi neobjašnjive ciroze jetre
prijavljeni su nakon produžene terapije bosentanom kod pacijenata sa
višestrukim komorbiditetima i terapijama ljekovima. Takođe je bilo i
rijetkih prijava insuficijencije jetre. Ovi slučajevi ukazuju na veliku
važnost striktnog pridržavanja mjesečnog rasporeda praćenja funkcije
jetre za vrijeme terapije bosentanom (vidjeti odjeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Nekontrolisane studije kod pedijatrijskih pacijenata
Bezbjednosni profil u prvoj nekontrolisanoj pedijatrijskoj studiji
sprovedenoj sa film tabletom (BREATHE-3: n = 19, medijana uzrasta 10
godina, [raspon 3 – 15 godina], otvoreno doziranje bosentana 2 mg/kg dva
puta dnevno; liječenje u trajanju od 12 nedjelja) je bio sličan onom
primijećenom u pivotalnim studijama kod odraslih pacijenata sa PAH-om. U
BREATHE-3, najčešće neželjene reakcije bile su crvenilo (21%),
glavobolja i abnormalni nalaz funkcije jetre (svaki 16%).
Analiza objedinjenih podataka iz nekontrolisanih pedijatrijskih studija
sprovedenih kod pacijenata sa PAH-om liječenih disperzibilnim tabletama
bosentana od 32 mg (FUTURE 1/2, FUTURE 3/produžetak) je uključila ukupno
100 djece na terapiji bosentanom u dozi 2 mg/kg dva puta na dan (n=33),
2 mg/kg tri puta na dan (n=31), ili 4 mg/kg dva puta na dan (n=36). Pri
uključivanju u studiju, šest pacijenata je bilo uzrasta između 3 mjeseca
i 1 godine, 15 djece je bilo uzrasta između 1 i 2 godine i 79 djece
između 2 i 12 godina. Medijana vremena trajanja terapije je bila 71.8
nedjelja (raspon 0,4 – 258 nedjelja).
Bezbjednosni profil u ovoj analizi objedinjenih podataka nekontrolisanih
pedijatrijskih studija je bio sličan onom primijećenom u pivotalnim
studijama kod odraslih pacijenata sa PAH izuzev kod infekcija, koje su
bile češće prijavljene nego kod odraslih (69,0% u odnosu na 41,3%). Ova
razlika u učestalosti infekcije može biti djelimično usled duže medijane
vremena izloženosti pedijatrijske grupe (medijana 71,8 nedjelja) u
poređenju sa grupom odraslih (medijana 17,4 nedjelja). Najčešći
neželjeni događaji su bili infekcije gornjeg respiratornog trakta (25%),
plućna (arterijska) hipertenzija (20%), nazofaringitis (17%), pireksija
(15%), povraćanje (13%), bronhitis (10%), abdominalni bol (10%) i
dijareja (10%). Nije bilo relevantne razlike u učestalosti neželjenih
događaja među pacijentima starijim i mlađim od 2 godine, međutim ovo je
zasnovano na samo 21 djetetu mlađem od 2 godine, uključujući 6
pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do 1 godine. Neželjeni događaji
poremećaja jetre i anemije/sniženja hemoglobin se javilo kod 9% i 5%
pacijenata.
U randomizovanoj, placebom kontrolisanoj studiji, sprovedenoj na
pacijentima sa PPHN-om (FUTURE-4), ukupno 13 novorođenčadi je liječeno
bosentanom u obliku disperzibilnih tableta dozom od 2 mg/kg dva puta na
dan (8 pacijenata je primalo placebo). Medijana trajanja liječenja
bosentanom odnosno placebom, je bila 4.5 dana (raspon 0.5 – 10.0 dana)
odnosno 4.0 dana (raspon 2.5 – 6.5 dana). Najčešći neželjeni događaji
kod pacijenata koji su primali bosentan i placebo su bili anemija ili
smanjenje hemoglobina (kod 7, odnosno 2 pacijenta), generalizovani edem
(kod 3, odnosno 0 pacijenata), i povraćanje (kod 2, odnosno 0
pacijenata).
Odstupanja u rezultatima laboratorijskih pretraga
Odstupanja u rezultatima laboratorijskih pretraga funkcije jetre
Tokom kliničkog programa, dozno-zavisna povećanja vrijednosti
aminotransferaza jetre su se generalno javljala tokom prvih 26 nedjelja
liječenja, obično su se razvijala postepeno, i bila su uglavnom
asimptomatska. U postmarketinškom periodu zabilježeni su rijetki
slučajevi ciroze jetre i insuficijencije jetre.
Mehanizam ovog neželjenog dejstva je nejasan. Ova povećanja vrijednosti
aminotransferaza mogu da se povuku spontano u nastavku liječenja sa
održavajućom dozom bosentana ili nakon smanjenja doze, ali prekid ili
obustava mogu da budu neophodni (vidjeti odjeljak 4.4).
U 20 integrisanih placebom kontrolisanih studija, povećanja vrijednosti
aminotransferaza jetre ≥3 puta od gornje granice normale (ULN) su
primijećena kod 11,2% pacijenata liječenih bosentanom u poređenju sa
2,4% pacijenata koji su primali placebo. Povećanja za ≥ 8 x ULN
primijećena su kod 3,6% pacijenata liječenih bosentanom i kod 0,4%
pacijenata liječenih placebom. Povećanja vrijednosti aminotransferaza
bila su udružena sa povećanom koncentracijom bilirubina (≥ 2 x ULN) bez
dokaza o bilijarnoj opstrukciji kod 0,2% (5 pacijenata) na bosentanu i
kod 0,3% (6 pacijenata) na placebu.
U analizi objedinjenih podataka 100 pacijenata sa PAH-om iz
nekontrolisanih pedijatrijskih studija FUTURE
1/2 i FUTURE 3/produžetak, zabilježeno je povišenje vrijednosti
aminotransferaza jetre ≥ 3 x ULN kod 2% pacijenata.
U FUTURE-4 studiji koja je uključila 13 novorođenčadi sa PPHN koji su
bili na terapiji bosentanom 2 mg/kg dva puta na dan, tokom manje od 10
dana (raspon 0,5 – 10,0 dana) nije bilo slučajeva povišenja vrijednosti
aminotransferaza jetre ≥ 3 x ULN tokom terapije, ali jedan slučaj
hepatitisa se pojavio 3 dana nakon završetka terapije bosentanom.
Hemoglobin
U placebom kontrolisanim studijama kod odraslih pacijenata, smanjenje
koncentracije hemoglobina ispod 10 g/dL u odnosu na početnu vrijednost
prijavljeno je kod 8,0% pacijenata liječenih bosentanom i kod 3,9%
pacijenata liječenih placebom (vidjeti odjeljak 4.4).
U analizi objedinjenih podataka 100 djece sa PAH-om iz nekontrolisanih
pedijatrijskih studija FUTURE 1/2 I FUTURE 3/produžetak, smanjenje
koncentracije hemoglobina u odnosu na početne vrijednosti na manje od 10
g/dL je prijavljeno kod 10,0% pacijenata. Nije bilo smanjenja
vrijednosti ispod 8 g/dL.
U FUTURE-4 studiji, kod 6 od 13 novorođenčadi sa PPHN liječene
bosentanom, došlo je do sniženja koncentracije hemoglobina sa
vrijednosti koje su bile u granicama normale na početku liječenja do
vrijednosti ispod donjih granica normale tokom terapije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Bosentan je bio primijenjen u pojedinačnoj dozi do 2400 mg kod zdravih
ispitanika, i do 2000 mg/dan tokom 2 mjeseca kod pacijenata sa bolešću
različitom od plućne hipertenzije. Najčešća neželjena reakcija bila je
glavobolja blagog do umjerenog intenziteta.
Teško predoziranje može dovesti do pomenute hipotenzije zahtijevajući
aktivnu kardiovaskularnu podršku. U postmarketinškom periodu, prijavljen
je jedan slučaj predoziranja sa 10000 mg bosentana kod pacijenta
adolescenta muškog pola. Imao je simptome mučnine, povraćanja,
hipotenzije, vrtoglavice, znojenja i zamagljen vid. U potpunosti se
oporavio u roku od 24 sata, uz podršku za održavanje krvnog pritiska.
Napomena: bosentan se ne uklanja dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ostali antihipertenzivi
ATC kod: C02KX01
Mehanizam dejstva
Bosentan je dvostruki antagonista receptora za endotelin (engl.
endothelin receptor antagonist, ERA) sa afinitetom za oba tipa receptora
za endotelin, A i B (ET_(A) i ET_(B)). Bosentan smanjuje i plućni i
sistemski vaskularni otpor, što dovodi do povećanja minutnog volumena
srca bez povećanja srčane frekvencije.
Neurohormon endotelin-1 (ET-1) je jedan od najjačih poznatih
vazokonstriktora koji može da ubrza fibrozu, proliferaciju ćelija,
hipertrofiju srca i remodelovanje, a djeluje i proinflamatorno. Ovi
efekti su posredovani vezivanjem endotelina za ET_(A) i ET_(B) receptore
lokalizovane u endotelu i vaskularnim glatkim mišićnim ćelijama.
Koncentracija ET-1 u tkivima i plazmi je povećana u nekoliko
kardiovaskularnih poremećaja i bolesti vezivnog tkiva, uključujući
plućnu arterijsku hipertenziju, sklerodermiju, akutnu i hroničnu srčanu
insuficijenciju, ishemiju miokarda, sistemsku hipertenziju i
aterosklerozu, što ukazuje na patogenu ulogu ET-1 u ovim bolestima. Kod
plućne arterijske hipertenzije i srčane insuficijencije, u odsustvu
antagonizma na receptore za endotelin, povišene koncentracije ET-1 su
strogo povezane sa težinom i prognozom ovih bolesti.
Bosentan je u kompeticiji sa ET-1 i drugim ET peptidima za vezivanje za
oba receptora, ET_(A) i ET_(B), sa neznatno većim afinitetom za ET_(A)
receptore (Ki = 4,1-43 nanomola) nego za ET_(B) receptore (Ki = 38-730
nanomola). Bosentan je specifičan antagonista ET receptora, tj. ne
vezuje se za druge receptore.
Efikasnost
Životinjski modeli
U životinjskim modelima plućne hipertenzije, bosentan je pri hroničnoj
oralnoj primjeni doveo do smanjenja plućnog vaskularnog otpora i vratio
je u prethodno stanje plućnu vaskularnu hipertrofiju i hipertrofiju
desne komore. U životinjskim modelima plućne fibroze, bosentan je
smanjio deponovanje kolagena u plućima.
Efikasnost kod odraslih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom
Dvije randomizovane, dvostruko-slijepe, multicentrične, placebom
kontrolisane studije su bile sprovedene na 32 (studija AC-052-351) i 213
(studija AC-052-352 [BREATHE-1]) odraslih pacijenata sa SZO
funkcionalnom klasom III-IV plućne arterijske hipertenzije (primarna
plućna hipertenzija ili plućna hipertenzija uglavnom kao posljedica
sklerodermije). Nakon 4 nedjelje primjene bosentana od 62,5 mg dva puta
dnevno, doze održavanja ispitivane u ovim studijama bile su: 125 mg dva
puta dnevno u studiji AC-052-351, i 125 mg dva puta dnevno i 250 mg dva
puta dnevno u studiji AC-052-352.
Bosentan je dodat terapiji koju su u tom trenutku pacijenti uzimali, a u
koju su mogli biti uključeni: antikoagulansi, vazodilatatori (npr.
blokatori kalcijumovih kanala), diuretici, kiseonik i digoksin i njihove
kombinacije, ali ne i epoprostenol. Kontrola je bila placebo zajedno sa
trenutnom terapijom.
Primarni parametar praćenja ishoda u obje studije bio je promjena u
pređenom putu nakon 6 minuta, nakon 12 nedjelja terapije u prvoj studiji
i poslije 16 nedjelja u drugoj studiji. U obje studije liječenje
bosentanom dovelo je do značajnog povećanja fizičke sposobnosti.
Povećanja u udaljenosti pređenoj hodanjem u odnosu na početnu vrijednost
ispravljena s obzirom na placebo iznosila su 76 metara (p= 0,02; t-test)
u studiji AC-052-351, i 44 metra (p= 0,0002; Mann-Whitney U test) u
studiji AC-052-352. Razlike između dvije grupe, 125 mg dva puta dnevno i
250 mg dva puta dnevno, nisu bile statistički značajne, ali postignut je
nešto bolji kapacitet za vježbanje u grupi koja je dobijala 250 mg dva
puta dnevno.
Povećanje pređenog puta bilo je vidljivo nakon 4 nedjelje liječenja a
bilo je jasno uočljivo nakon 8 nedjelja liječenja, i bilo je održavano
tokom 28 nedjelja trajanja dvostruko slijepog liječenja u jednoj
podgrupi populacije pacijenata.
U retrospektivnoj analizi pacijenata koji su odgovorili na terapiju
(responderi), a koja se zasnivala na promjenama u pređenom putu, SZO
funkcionalnoj klasi i dispnei, kod 95 pacijenata koji su dobijali
bosentan 125 mg dva puta dnevno, u randomizovanoj placebom kontrolisanoj
studiji, ustanovljeno je da je u 8. nedjelji 66 pacijenata imalo
poboljšanje, 22 je bilo stabilno, a 7 je doživjelo pogoršanje. Od 22
pacijenta čije je stanje bilo stabilno nakon 8 nedjelja, kod njih 6 je
došlo do poboljšanja u nedjeljama 12/16, a kod 4 je došlo do pogoršanja
u odnosu na početnu vrijednost. Od 7 pacijenata kod kojih je došlo do
pogoršanja u 8. nedelji, kod njih 3 je došlo do poboljšanja u nedjeljama
12/16, a kod 4 je došlo do pogoršanja u poređenju sa početnim
vrijednostima.
Invazivni hemodinamski parametri određeni su samo u prvoj studiji.
Liječenje bosentanom dovelo je do značajnog povećanja srčanog indeksa,
što je bilo udruženo sa značajnim smanjenjem plućnog arterijskog
pritiska, plućnog vaskularnog otpora i prosječnog pritiska u desnoj
pretkomori.
Tokom liječenja bosentanom uočeno je smanjenje simptoma plućne
arterijske hipertenzije. Mjerenje dispnee za vrijeme testa hodanja
takođe je pokazalo da je došlo do poboljšanja kod pacijenata liječenih
bosentanom. U AC-052-352 studiji, na početku terapije 92% od 213
pacijenata imalo je SZO funkcionalnu klasu III, a 8% klasu IV. Liječenje
bosentanom dovelo je do poboljšanja SZO funkcionalne klase kod 42,4%
pacijenata (i kod 30,4% pacijenata koji su dobijali placebo). Ukupna
promjena SZO funkcionalne klase, u obje studije, bila je značajno bolja
kod pacijenata liječenih bosentanom, u poređenju sa onima koji su
dobijali placebo. Liječenje bosentanom bilo je udruženo sa značajnim
smanjenjem brzine pogoršanja kliničke slike u 28. nedjelji, u odnosu na
placebo (10,7% u odnosu na 37,1%; p=0,0015).
U randomizovanoj, dvostrukoj slijepoj, multicentričnoj, placebom
kontrolisanoj studiji (AC-052-364 [EARLY]), 185 PAH pacijenata SZO
funkcionalne klase II (srednja početna vrijednost udaljenosti pređene
šestominutnim hodanjem od 435 metara) dobijalo je bosentan 62,5 mg dva
puta dnevno tokom 4 nedjelje, a zatim 125 mg dva puta dnevno (n=93) ili
placebo (n=92) tokom 6 mjeseci. Uključeni pacijenti prethodno nisu
dobijali terapiju za PAH (n=156) ili su bili na stabilnim dozama
sildenafila (n=29). Koprimarne mjere ishoda bile su: procenat promjena u
plućnom vaskularnom otporu (PVR) i promjena u udaljenosti pređenoj
šestominutnim hodanjem, nakon 6 mjeseci terapije u odnosu na stanje
prije liječenja, u poređenju sa placebom. Tabela u nastavku prikazuje
unaprijed specificirane analize plana ispitivanja.
+---------------+-------------------------------+-----------------------------+
| | PVR (dyn.s/cm⁵) | 6-minutna pređena |
| | | udaljenost hodom (m) |
+===============+:=============:+:=============:+:============:+:============:+
| | Placebo (n = | Bosentan (n = | Placebo (n = | Bosentan (n |
| | 88) | 80) | 91) | = 86) |
+---------------+---------------+---------------+--------------+--------------+
| Početna | 802 (365) | 851 (535) | 431 (92) | 443 (83) |
| vrijednost | | | | |
| (BL); srednja | | | | |
| vrijednost | | | | |
| (SD) | | | | |
+---------------+---------------+---------------+--------------+--------------+
| Promjena u | 128 (465) | -69 (475) | -8 (79) | 11 (74) |
| odnosu na BL; | | | | |
| srednja | | | | |
| vrijednost | | | | |
| (SD) | | | | |
+---------------+---------------+---------------+--------------+--------------+
| Efekat | -22,6% | 19 |
| liječenja | | |
+---------------+-------------------------------+-----------------------------+
| 95% CI | -34, -10 | -4, 42 |
+---------------+-------------------------------+-----------------------------+
| p-vrijednost | < 0,0001 | 0,0758 |
+---------------+-------------------------------+-----------------------------+
CI = interval pouzdanosti, PVR = plućni vaskularni otpor (engl.
pulmonary vascular resistance)
Kod liječenja bosentanom došlo je u odnosu na placebo do smanjenja
brzine pogoršanja kliničke slike koju zajednički određuju progresija
simptoma, hospitalizacija zbog PAH i smrt (proporcionalno smanjenje
rizika za 77%, 95% interval pouzdanosti [CI] 20%-94%, p=0,0114).
Efekasnost terapije zasnivala se najviše na komponenti smanjena
progresije simptoma. Dogodila se jedna hospitalizacija izazvana
pogoršanjem PAH u grupi koja je dobijala bosentan, i tri u grupi koja je
dobijala placebo. Samo se po jedan smrtni slučaj dogodio u svakoj
ispitivanoj grupi tokom trajanja šestomjesečnog dvostruko slijepog
ispitivanja, tako da se ne može izvesti zaključak o uticaju na
preživljavanje.
Dugoročni podaci su dobijeni od svih 173 pacijenta koji su liječeni
bosentanom u kontrolisanoj fazi i/ili koji su sa placeba prešli na
bosentan u produženoj otvorenoj fazi liječenja u studiji EARLY. Srednje
trajanje izloženosti bosentanu iznosilo je 3,6 +/- 1,8 godina (do 6,1
godina), pri čemu je 73% pacijenata liječeno najmanje 3 godine, a 62%
najmanje 4 godine. Pacijenti su mogli dobiti dodatnu terapiju za PAH po
potrebi, u otvorenom produžetku liječenja. Većina pacijenata imala je
dijagnozu idiopatskog ili nasljednog PAH-a (61%). Sveukupno, 78%
pacijenata ostalo je u SZO funkcionalnoj klasi II. Kaplan-Meier-ove
procjene preživljavanja iznosile su 90% i 85% nakon 3 odnosno 4 godine
nakon početka liječenja. U istim vremenskim razdobljima, kod 88% i 79%
pacijenata nije došlo do pogoršanja PAH (definisano kao smrtni slučaj iz
bilo kog razloga, transplantacija pluća, atrijalna septostomija ili
započinjanje intravenske ili subkutane primjene prostanoida). Relativni
doprinosi prethodnog liječenja placebom u dvostruko slijepoj fazi
studije, kao i drugih ljekova uvedenih tokom otvorenog perioda
produžetka liječenja, nisu poznati.
U prospektivnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj,
placebom kontrolisanoj studiji (AC-052-405 [BREATHE-5]), pacijenti sa
plućnom arterijskom hipertenzijom SZO funkcionalne klase III i
Eisenmenger-ovom fiziologijom udruženom sa kongenitalnom bolešću srca
primali su bosentan 62,5 mg dva puta dnevno tokom 4 nedjelje, zatim 125
mg dva puta dnevno tokom narednih 12 nedjelja (n=37, od kojih je 31 imao
pretežno desno-lijevi, bidirekcioni šant). Primarni cilj studije bio je
da se pokaže da bosentan nije pogoršao hipoksemiju. Nakon 16 nedjelja,
prosječna saturacija kiseonikom se povećala u grupi koja je dobijala
bosentan za 1,0% (95% CI –0,7% - 2,8%) u poređenju sa grupom koja je
dobijala placebo (n=17 pacijenata), što pokazuje da bosentan nije
pogoršao hipoksemiju. Prosječan plućni vaskularni otpor bio je značajno
smanjen u grupi koja je dobijala bosentan (dominantan efekat uočen je u
podgrupi pacijenata sa bidirekcionim srčanim šantom). Nakon 16 nedjelja,
prosječno povećanje 6-minutne udaljenosti pređene hodanjem iznosilo je
53 metra (korigovano s obzirom na placebo; p=0,0079), što ukazuje da je
došlo do poboljšanja fizičkih sposobnosti. Dvadeset i šest pacijenata
nastavilo je da prima bosentan tokom produžene otvorene faze
(AC-052-409) studije BREATHE-5, koja je trajala 24 nedjelje (prosječno
trajanje liječenja bilo je 24,4 +/- 2,0 nedjelje) i efikasnost je
uglavnom bila održana.
Otvorena, nekomparativna studija (AC-052-362 [BREATHE-4]) sprovedena je
kod 16 pacijenata sa PAH-om, SZO funkcionalne klase III, udruženom sa
HIV infekcijom. Pacijenti su liječeni bosentanom 62,5 mg dva puta dnevno
tokom 4 nedjelje, a zatim sa 125 mg dva puta dnevno tokom narednih 12
nedjelja. Nakon 16 nedjelja liječenja, došlo je do značajnog poboljšanja
fizičke sposobnosti u odnosu na početne vrijednosti; srednje povećanje
6-minutne postignute udaljenosti hodom iznosilo je 91,4 metra u odnosu
na 332,6 metara koja čine prosječnu pređenu udaljenost prije početka
liječenja (p<0,001). Ne može se izvesti formalan zaključak o uticaju
bosentana na efikasnost antiretrovirusne terapije (vidjeti odjeljak
4.4).
Ne postoje studije koje bi pokazale povoljno djelovanje liječenja
lijekom Bosentan Pharmascience na preživljavanje pacijenata. Međutim,
dugoročna vitalnost je zabilježena kod 235 pacijenata liječenih
bosentanom u dvije pivotalne, placebom kontrolisane studije (AC-052-351
i AC-052-352) i/ili njihova dva nekontrolisanaa otvorena produženja.
Srednje trajanje izloženosti bosentanu iznosilo je 1,9 godina +/- 0,7
godina (min: 0,1 godina; max: 3,3 godine), a srednja vrijednost vremena
praćenja pacijenta iznosila je od 2,0 +/- 0,6 godina. Većina pacijenata
imala je dijagnozu primarne plućne arterijske hipertenzije (72%) pa su
bili u SZO funkcionalnoj klasi III (84%). U cjelokupnoj populaciji
pacijenata, Kaplan-Meier-ova procjena preživljavanja iznosila je 93% i
84% poslije 1, odnosno 2 godine od početka liječenja bosentanom.
Procjena preživljavanja bila je niža u podgrupi pacijenata kod kojih je
PAH pratio sistemsku sklerozu.
Procijenjene vrijednosti možda su mogle biti pod uticajem početka
liječenja epoprostenolom kod 43/235 pacijenata.
Studije sprovedene kod djece sa plućnom arterijskom hipertenzijom
BREATHE-3 (AC-052-356)
Bosentan film tablete su ispitivane u otvorenoj nekontrolisanoj studiji
kod 19 pedijatrijskih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom,
uzrasta 3-15 godina. Studija je primarno dizajnirana kao
farmakokinetička studija (vidjeti odjeljak 5.2). Obuhvaćeno je 10
pacijenata sa primarnom plućnom hipertenzijom i 9 pacijenata sa plućnom
arterijskom hipertenzijom povezanom sa kongenitalnim srčanim bolestima i
imali su SZO funkcionalne klase II (n=15 pacijenata, 79%) ili III (n=4
pacijenta, 21%) na početku studije. Pacijenti su bili podijeljeni u tri
grupe prema tjelesnoj masi i primali su doze od otprilike 2 mg/kg tokom
12 nedjelja. Polovina pacijenata u svakoj grupi je već bila liječena
intravenski epoprostenolom, i doza epoprostenola je ostala konstantna
tokom trajanja studije.
Hemodinamski parametri su određeni kod 17 pacijenata. Prosječno
povećanje indeksa srca iznosilo je 0,5 l/min/m² u odnosu na početne
vrijednosti, prosječno smanjenje plućnog arterijskog pritiska iznosilo
je 8 mmHg, i prosječno smanjenje PVR je bilo 389 dyn·sec·cm⁻⁵. Ova
poboljšanja hemodinamskih parametara bila su slična sa ili bez
istovremene primjene epoprostenola. Promjene u parametrima testa fizičke
aktivnosti nakon 12 nedjelja liječenja, bile su veoma varijabilne i nisu
bile statistički značajne.
FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)
FUTURE 1 je bila otvorena, nekontrolisana studija sprovedena sa
bosentanom u obliku tablete za oralnu suspenziju primijenjenim u dozi
održavanja od 4 mg/kg dva puta na dan kod 36 pacijenata uzrasta od 2 do
11 godina. Primarno je dizajnirana kao farmakokinetička studija (vidjeti
odjeljak 5.2). Na početku, pacijenti su imali idiopatsku (31 pacijent
ili 86%) ili porodičnu (5 pacijenata ili 14%) plućnu hipertenziju i bili
su prema SZO u funkcionalnoj klasi II (n=23 pacijenta, 64%) ili klase
III (n=13 pacijenata ili 36%). U FUTURE 1 studiji, medijana izloženosti
ispitivanom liječenju bila je 13,1 nedjelju (raspon: 8,4 do 21,1). Od
ovih pacijenata, njih 33 je bilo izloženo produženom liječenju
bosentanom u obliku tableta za oralnu suspenziju u dozi od 4 mg/kg dva
puta na dan u fazi nekontrolisanog produžetka studije FUTURE 2, i za
njih je medijana sveukupnog trajanja liječenja iznosila 2,3 godine
(raspon: 0,2 do 5,0 godina). Na početku studije FUTURE 1, 9 pacijenata
je uzimalo epoprostenol. 9 pacijenata je prvi put primalo PAH-specifičnu
terapiju tokom studije. Kaplan-Meier-ova procjena preživljavanja bez
događaja pogoršanja PAH-a (smrt, transplantacija pluća ili
hospitalizacija zbog PAH-a) nakon 2 godine je bila 78,9%.
Kaplan-Meier-ova procjena ukupnog preživljavanja nakon 2 godine je bila
91,2%.
FUTURE 3 (AC-052-373)
U ovoj otvorenoj randomizovanoj studiji sa 32 mg bosentana u obliku
tablete za oralnu suspenziju, 64 djece sa stabilnom PAH uzrasta od 3
mjeseca do 11 godina je bilo randomizovano u grupe liječenja bosentanom
u dozi od 2 mg/kg dva puta na dan (n=33) ili u dozi od 2 mg/kg tri puta
na dan (n=31) tokom 24 nedjelje. Od toga, 43 (67,2%) ih je bilo uzrasta
≥ 2 do 11 godina, 15 (23,4%) ih je bilo uzrasta između 1 i 2 godine, i 6
(9,4%) ih je bilo uzrasta između 3 mjeseca i 1 godine. Studija je
primarno dizajnirana kao farmakokinetička studija (vidjeti odjeljak 5.2)
i mjere ishoda efikasnosti su bile samo eksploratorne. Etiologija PAH u
skladu sa Dana Point klasifikacijom, je uključivala idiopatsku PAH
(46%), nasljednu PAH (3%), udruženu PAH poslije korektivne operacije na
srcu (38%) i PAH udruženu sa urođenim srčanim oboljenjem sa
sistemsko-pulmonalnim šantom, uključujući Eisenmenger-ov sindrom (13%).
Pacijenti su bili u SZO funkcionalnoj klasi I (n=19 pacijenata, 29%),
klasi II (n=27 pacijenata, 42%) ili klasa III (n=18 pacijenata, 28%) na
početku ispitivanja. Pri ulasku u studiju, pacijenti su bili liječeni
ljekovima za PAH (najčešće PDE-5 inhibitor – sildenafil) u monoterapiji
[35,9%], bosentan u monoterapiji [10,9%] i kombinaciju bosentana,
iloprosta i sildenafila kod 10,9% pacijenata i nastavili su svoju PAH
terapiju tokom studije.
Na početku studije, manje od polovine pacijenata uključenih u studiju
(45,3% [29/64]) liječeno je bosentanom
u monoterapiji, bez kombinacije sa drugim ljekovima za PAH. 40,6%
(26/64) i dalje su liječeni bosentanom u monoterapiji tokom 24 nedjelje
ispitivanja bez pogoršanja PAH. Analiza cjelokupne uključene populacije
(64 pacijenta) je pokazala da je većina ostala stabilna (bez pogoršanja)
zasnovano na nepedijatrijskoj specifičnoj procjeni funkcionalne klase
prema SZO (97% dva puta na dan, 100% tri puta na dan) i ukupnom utisku
kliničkog stanja (94% dva puta na dan, 93% tri puta na dan) tokom
perioda terapije. Kaplan-Meier-ova procjena preživljavanja bez događaja
pogoršanja PAH (smrtni ishod, transplantacija pluća ili hospitalizacija
zbog pogoršanja PAH) nakon 24 nedjelje je bila 96,9% odnosno 96,7% u
grupama koje dobijaju lijek dva odnosno tri puta na dan. Nije bilo
dokaza o bilo kakvoj kliničkoj koristi primjene doze od 2 mg/kg tri puta
na dan u poređenju sa dozom od 2 mg/kg, dva puta na dan.
Studija sprovedena kod novorođenčadi sa perzistentnom pulmonalnom
hipertenzijom (PPHN):
FUTURE 4 (AC-052-391)
Ovo je bila dvostruko slijepa, placebom kontrolisana, randomizovana
studija kod prijevremeno ili na vrijeme rođene djece (gestaciona starost
36-42 nedjelje) sa PPHN. Pacijenti sa suboptimalnim odgovorom na
inhalirani azot oksid (iNO), uprkos najmanje 4 sata kontinuirane
terapije, su dobijali bosentan disperzibilne tablete u dozi od 2 mg/kg
dva puta na dan (N=13) ili placebo (N=8) putem nazogastrične sonde kao
dodatnu terapiju uz iNO do kompletne obustave iNO ili do neuspjeha
terapije (definisano kao potreba za ekstrakorporalnom oksigenacijom
membrane (ECMO) ili uvođenjem alternativnog pulmonalnog vazodilatatora)
i to najduže 14 dana.
Medijana izloženosti ispitivanom liječenju bila je 4,5 dana (raspon: 0,5
– 10,0) u grupi koja je primala bosentan, i 4,0 dana (raspon: 2,5 – 6,5)
u grupi koja je primala placebo.
Rezultati nisu ukazivali na dodatnu korist od primjene bosentana u ovoj
populaciji:
•Medijana vremena do kompletne obustave iNO je bila 3,7 dana (95% CLs
1,17, 6,95) u grupi koja je primala bosentan, i 2,9 dana (95% CLs 1,26,
4,23) u grupi koja je primala placebo (p=0,34).
•Medijana vremena do potpunog odvikavanja od mehaničke ventilacije je
bila 10,8 dana (95% CLs 3,21, 12,21 dana) u grupi koja je primala
bosentan, i 8,6 dana (95% CLs 3,71, 9,66 dana) u grupi koja je primala
placebo (p=0,24).
•Kod jednog pacijenta u grupi koja je primala bosentan došlo je do
terapijskog neuspjeha (potrebe za ECMO prema definiciji iz protokola),
koji je utvrđen na osnovu povećanja vrijednosti indeksa oksigenacije u
toku 8 sati od davanja prve doze ispitivanog lijeka. Ovaj pacijent se
oporavio u toku 60 dana perioda praćenja.
Kombinacija sa epoprostenolom
Kombinacija bosentana i epoprostenola je ispitivana u dvije studije:
AC-052-355 (BREATHE-2) i AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 je bila
multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, sa paralelnim grupama,
studija bosentana u odnosu na placebo, kod 33 pacijenta sa ozbiljnom
plućnom arterijskom hipertenzijom koji su istovremeno primali
epoprostenol. AC-052-356 je bila otvorena, nekontrolisana studija: 10 od
19 pedijatrijskih pacijenata je bilo istovremeno na terapiji bosentanom
i epoprostenolom tokom 12 nedjelja studije. Bezbjednosni profil
kombinacije se nije razlikovao od očekivanog za svaku komponentu
posebno. Kombinovanu terapiju su dobro podnosili i djeca i odrasli.
Klinička korist kombinovane terapije nije pokazana.
Sistemska skleroza sa ulkusima na prstima
Dvije randomizovane, dvostruko slijepe, multicentrične, placebom
kontrolisane studije su sprovedene kod 122 (studija AC-052-401,
[RAPIDS-1]) i 190 (studija AC-052-331 [RAPIDS-2]) odraslih pacijenata sa
sistemskom sklerozom i ulkusima na prstima (bilo da postoje ulkusi na
prstima ili su postojali tokom prethodne godine). U studiji AC-052-331,
pacijenti su morali da imaju najmanje jedan ulkus u skorije vrijeme, a
85% pacijenata u ove dvije studije imalo je aktivne ulkuse na prstima
prije početka terapije. Nakon 4 nedjelje primjene bosentana u dozi 62,5
mg dva puta dnevno, u obje studije doza održavanja iznosila je 125 mg
dva puta dnevno. Dvostruko slijepa terapija trajala je 16 nedjelja u
studiji AC-052-401, i 24 nedjelje u studiji AC-052-331.
Dodatni ljekovi za sistemsku sklerozu i ulkuse na prstima bili su
dozvoljeni ukoliko su uzimani u kontinuitetu najmanje 1 mjesec prije
početka primjene bosentana i tokom dvostruko slijepog perioda studije.
Primarna mjera ishoda u obje studije bila je broj novih ulkusa na
prstima na kraju studije u odnosu na početne vrijednosti. Liječenje
bosentanom dovelo je do pojave manjeg broja novih ulkusa na prstima u
poređenju sa placebom. U studiji AC-052-401, za vrijeme 16-nedjeljnog
dvostruko slijepog perioda, kod pacijenata u bosentan grupi pojavilo se
u prosjeku 1,4 nova ulkusa na prstima u odnosu na 2,7 nova ulkusa na
prstima u grupi koja je primal placebo (p=0,0042). U studiji AC-052-331,
tokom 24-nedjeljnog dvostruko slijepog perioda, odgovarajuće vrijednosti
bile su 1,9 odnosno 2,7 novih ulkusa u grupi koja je primala bosentan
odnosno placebo (p=0,0351). U obje studije, pokazano je da je manje
vjerovatno da pacijenti koji su uzimali bosentan razviju višestruke
ulkuse na prstima tokom studije i da je kod njih potrebno duže vrijeme
za razvoj svakog sljedećeg ulkusa nego kod pacijenata koji su dobijali
placebo. Efekat bosentana na smanjenje broja novih ulkusa na prstima bio
je izraženiji kod pacijenata koji su imali višestruke ulkuse na prstima.
Ni u jednoj od ove dvije studije nije uočeno da bosentan ima uticaja na
vrijeme zacjeljivanja ulkusa na prstima.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika bosentana je ispitana uglavnom na zdravim ispitanicima.
Ograničeni podaci dobijeni na pacijentima pokazuju da je izloženost
bosentanu kod odraslih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom
približno 2 puta veća nego kod zdravih odraslih ispitanika.
Kod zdravih ispitanika, bosentan pokazuje dozno- i vremenski-zavisnu
farmakokinetiku. Klirens i volumen distribucije se smanjuju sa
povećanjem intravenske doze i povećavaju se sa vremenom. Nakon oralne
primjene, sistemska izloženost je proporcionalna dozi sve do doze od 500
mg. Sa većim oralnim dozama, C_(max) i PIK se povećavaju manje nego što
je proporcionalno datoj dozi.
Resorpcija
Kod zdravih ispitanika, apsolutna bioraspoloživost bosentana je
približno 50% i nezavisna je od hrane. Maksimalne koncentacije u plazmi
se postižu za 3-5 sati.
Distribucija
Bosentan se vezuje za proteine plazme u visokom stepenu (>98%), uglavnom
za albumin. Bosentan ne prodire u eritrocite. Nakon primjene intravenske
doze od 250 mg, određen je volumen distribucije (V_(ss)) od oko 18
litara.
Biotransformacija i eliminacija
Nakon pojedinačne intravenske doze od 250 mg, klirens je bio 8,2 l/h.
Terminalno poluvreme eliminacije (t_(1/2)) bilo je 5,4 sati.
Pri ponovljenom doziranju, koncentracije bosentana u plazmi smanjuju se
postepeno na 50%-65% od onih utvrđenih poslije primjene pojedinačne
doze. Ovo smanjenje je vjerovatno posljedica autoindukcije enzima jetre.
Stanje dinamičke ravnoteže se postiže unutar 3-5 dana.
Bosentan se eliminiše putem žuči, nakon metabolizma u jetri pomoću
citohroma P450, izoenzima CYP2C9 i CYP3A4 u jetri. Manje od 3%
primijenjene oralne doze se izlučuje urinom.
Bosentan formira tri metabolita i samo jedan od njih je farmakološki
aktivan. Ovaj metabolit se uglavnom izlučuje nepromijenjen putem žuči.
Kod odraslih pacijenata, izloženost aktivnom metabolitu je veća nego kod
zdravih ispitanika. Kod pacijenata sa holestazom, izloženost aktivnom
metabolitu može biti povećana.
Bosentan je induktor CYP2C9 i CYP3A4 i vjerovatno i CYP2C19 i
P-glikoproteina. Bosentan je inhibirao pumpu za izbacivanje žučnih soli,
in vitro, u kulturama hepatocita.
In vitro podaci su pokazali da bosentan nije imao relevantni inhibitorni
uticaj na ispitivane CYP izoenzime (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6,
2E1, 3A4). Zbog toga se ne očekuje da bosentan poveća koncentracije u
plazmi ljekova koji se metabolišu ovim izoenzimima.
Farmakokinetika kod posebnih populacija
Na osnovu dostupnih podataka, ne očekuje se da će na farmakokinetiku
bosentana kod odraslih u značajnom
stepenu uticati pol, tjelesna masa, rasa ili starost.
Djeca
Farmakokinetika je ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata u 4 kliničke
studije (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 i FUTURE-4, vidjeti odjeljak
5.1). Zbog ograničenosti podataka kod djece mlađe od 2 godine,
farmakokinetika u tom uzrastu još uvijek nije dobro opisana.
Studija AC-052-356 (BREATHE-3) je ispitivala farmakokinetiku pojedinačne
i višestrukih oralnih doza film tableta bosentana kod 19 djece uzrasta
od 3 do 15 godina sa pulmonalnom arterijskom hipertenzijom (PAH) koji su
dobijali dozu na osnovu njihove tjelesne težine od 2 mg/kg dva puta
dnevno.
U ovoj studiji, izloženost bosentanu smanjila se sa vremenom u skladu sa
poznatim autoindukcijskim svojstvima bosentana. Prosječne vrijednosti
PIK (CV%) bosentana kod pedijatrijskih pacijenata koji su dobijali
31,25, 62,5 i 125 mg dva puta dnevno bile su 3496 (49), 5428 (79)
odnosno 6124 (27) nanograma·h/ml, i samim tim niže od vrijednosti 8149
(47) nanograma·h/ml utvrđene kod odraslih pacijenata sa plućnom
arterijskom hipertenzijom koji su bili na dozi od 125 mg dva puta
dnevno. U stanju ravnoteže, sistemska izloženost kod pedijatrijskih
pacijenata tjelesne mase 10-20 kg, 20-40 kg i >40 kg iznosila je 43%,
67% odnosno 75% od sistemske izloženosti kod odraslih.
U studiji (AC-052-365 [FUTURE 1]) 36 pedijatrijskih pacijenata sa PAH,
uzrasta od 2 do 11 godina, dobijalo je disperzibilne tablete. Dozna
proporcionalnost nije utvrđena, budući da su koncentracije bosentana u
plazmi i PIK u stanju ravnoteže bili slični kod doza od 2 i 4 mg/kg
primijenjenih oralno (PIKτ: 3577 nanograma·h/ml pri dozi od 2 mg/kg dva
puta dnevno, i 3371 nanograma·h/ml za dozu 4 mg/kg dva puta dnevno).
Prosječna izloženost bosentanu kod pedijatrijskih pacijenata bila je oko
jedne polovine izloženosti kod odraslih pacijenata pri dozi održavanja
od 125 mg dva puta dnevno, ali je pokazano i veliko preklapanje sa
izloženošću kod odraslih.
U studiji AC-052-373 (FUTURE 3), u kojoj su korišćene disperzibilne
tablete, izloženost bosentanu kod pacijenata na terapiji sa 2 mg/kg dva
puta na dan je bila uporediva onoj u FUTURE 1 studiji. U cjelokupnoj
populaciji (n=31), primjena doze od 2 mg/kg dva puta na dan je dovela do
dnevne izloženosti lijeku od 8535 nanograma·h/ml; vrijednost PIKτ je
bila 4268 nanograma·h/ml (CV: 61%). Kod pacijenata uzrasta između 3
mjeseca i 2 godine, dnevna izloženost je bila 7879 nanograma·h/ml;
vrijednost PIKτ je bila 3939 nanograma·h/ml (CV: 72%). Kod pacijenata
uzrasta između 3 mjeseca i 1 godine (n=2), vrijednost PIKτ je bila 5914
nanograma·h/ml (CV: 85%), i kod pacijenata uzrasta između 1 i 2 godine
(n=7), PIKτ je bila 3507 nanograma·h/ml (CV:70%). Kod pacijenata
starijih od 2 godine (n=22), dnevna izloženost je bila 8820
nanograma·h/ml; vrijednost PIKτ je bila 4410 nanograma·h/ml (CV:58%).
Doziranje bosentana od 2 mg/kg tri puta na dan nije povećavalo
izloženost; dnevna izloženost je bila 7275 nanograma·h/ml (CV: 83%,
n=27).
Na osnovu rezultata studija BREATHE-3, FUTURE 1 I FUTURE-3, izgleda da
izloženost bosentanu dostiže plato u nižim dozama kod pedijatrijskih
pacijenata u odnosu na odrasle, i da doze veće od 2 mg/kg dva puta na
dan (4 mg/kg dva puta na dan ili 2 mg/kg tri puta na dan) neće dovesti
do veće izloženosti bosentanu kod pedijatrijskih pacijenata.
U studiji AC-052-391 (FUTURE 4) sprovedenoj kod novorođenčadi,
koncentracije bosentana su polako i kontinuirano rasle tokom prvog
intervala doziranja, dovodeći do niske izloženosti (PIK₀₋₁₂ u punoj
krvi: 164 nanograma·h/ml, n=11). U stanju ravnoteže, PIKτ je bila 6165
nanograma·h/ml (CV: 133%, n=7), koja je slična izloženosti zapaženoj kod
odraslih pacijenata sa PAH koji su dobijali 125 mg dva puta na dan i
uzimajući u obzir odnos distribucije krv/plazma od 0,6.
Posljedice ovih nalaza u odnosu na hepatotoksičnost nisu poznate. Pol i
istovremena primjena intravenskog epoprostenola nije imala značajan
uticaj na farmakokinetiku bosentana.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A)
nisu uočene značajne promjene u farmakokinetici bosentana. U stanju
ravnoteže PIK bosentana bila je za 9% veća a PIK aktivnog metabolita, Ro
48-5033, za 33% veća kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre
u odnosu na zdrave ispitanike.
Uticaj umjerenog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) na
farmakokinetiku bosentana i njegovog primarnog metabolita Ro 48-5033
ispitan je u studiji u koju je bilo uključeno 5 pacijenata sa plućnom
hipertenzijom udruženom sa portalnom hipertenzijom i oštećenjem funkcije
jetre, Child-Pugh klase B, i 3 pacijenta sa plućnom arterijskom
hipertenzijom druge etiologije i normalnom funkcijom jetre. Kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre Child-Pugh klase B, u stanju
ravnoteže srednja vrijednost PIK (95% CI) bosentana bila je 360
(212-613) nanograma·h/ml, tj. 4,7 puta veća, a srednja vrijednost PIK
(95% CI) aktivnog metabolita Ro 48-5033 bila je 106 (58,4-192)
nanograma·h/ml, tj. 12,4 puta veća nego kod pacijenata sa normalnom
funkcijom jetre (bosentan: srednja vrijednost PIK [95% CI]: 76,1
[9,07-638] nanograma·h/ml; Ro 48-5033: srednja vrijednost PIK [95% CI]
8,57 [1,28-57,2] nanograma·h/ml). Iako je broj uključenih pacijenata bio
ograničen i samim tim varijabilnost visoka, ovi podaci ukazuju na
značajno povećanu izloženost bosentanu i njegovom primarnom metabolitu,
Ro 48-5033, kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh
klasa B).
Farmakokinetika bosentana nije ispitivana kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre Child-Pugh klase C. Bosentan je kontraindikovan kod
pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre, tj.
Child-Pugh klasom B ili C (vidjeti odjeljak 4.3).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
15-30 ml/min), koncentracije bosentana u plazmi smanjene su za približno
10%, a koncentracije metabolita bosentana povećane su za oko
2 puta, u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Ne
zahtijeva se prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega. Nema iskustva sa primjenom bosentana kod pacijenata na
dijalizi. Na osnovu fizičko-hemijskih osobina i visokog stepena
vezivanja za proteine plazme, za bosentan se ne očekuje da se može
ukloniti iz cirkulacije dijalizom u značajnom stepenu (vidjeti odjeljak
4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Studija karcinogenosti na miševima u trajanju od 2 godine je pokazala
kombinovanu incidenciju hepatocelularnih adenoma i karcinoma kod
mužjaka, ali ne i ženki, pri koncentracijama u plazmi koje su bile 2 do
4 puta veće od terapijskih kod ljudi. Kod pacova, oralna primjena
bosentana tokom 2 godine je dovela do malog ali značajnog povećanja
kombinovane incidencije adenoma tireoidnih folikularnih ćelija i
karcinoma kod mužjaka, ali ne i kod ženki, pri koncentracijama u plazmi
koje su bile oko 9 do 14 puta veće od koncentracija postignutih pri
primjeni terapijskih doza kod ljudi. Bosentan je bio negativan u
testovima genotoksičnosti. Postoje dokazi o blagom poremećaju tireoidne
hormonalne ravnoteže indukovane bosentanom kod pacova. Međutim, nema
dokaza da bosentan utiče na tireoidnu funkciju (tiroksin, TSH) kod
ljudi.
Dejstvo bosentana na mitohondrijalnu funkciju nije poznato.
Pokazano je da je bosentan teratogen kod pacova pri plazma
koncentracijama koje su 1,5 puta veće od koncentracije koja se postiže
pri primjeni terapijskih doza kod ljudi. Teratogeni efekti, uključujući
malformacije glave i lica, kao i velikih krvnih sudova, bili su
dozno-zavisni. Slične malformacije su uočene i za druge antagoniste ET
receptora, kao i na miševima bez ET receptora (knock-out), što ukazuje
na klasni efekat. Odgovarajuće mjere opreza se moraju preduzeti kada su
u pitanju žene u reproduktivnom periodu (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i
4.6).
Kod glodara, hronična primjena antagonista endotelinskih receptora je
povezana sa razvojem tubularne atrofije testisa i smanjenjem
fertiliteta.
U studijama ispitivanja uticaja bosentana na fertilitet kod mužjaka i
ženki pacova, nisu primijećeni uticaji na broj spermatozoida, njihovu
pokretljivost i vijabilnost, ili na sposobnost oplođenja ili fertilitet
pri izloženosti dozama koje su bile 21 odnosno 43 puta veće od
očekivanih terapijskih nivoa kod ljudi; takođe nije bilo neželjenih
dejstava na razvoj embriona prije implanatacije ili na samu
implantaciju.
Blago povećanje incidencije tubularne atrofije testisa je primijećeno
kod pacova koji su dobijali bosentan oralnim putem u dozama od 125
mg/kg/dan (što je oko 4 puta više od maksimalne preporučene doze za
ljude [MRHD, engl. maximum recommended human dose] i ujedno najniža
testirana doza) tokom dvije godine, ali ne i pri dozama do 1500
mg/kg/dan (što je oko 50 puta veće od MRHD) tokom 6 mjeseci. Tokom
studija toksičnosti kod juvenilnih pacova, u kojoj su pacovi tretirani
od 4. postpartalnog dana sve do odraslog doba, zabilježena su smanjenja
apsolutne mase testisa i epididimisa i smanjen broj spermatozoida u
epididimusu nakon odvikavanja. Doza bez štetnog efekta - NOAEL (engl. No
observed adverse effect level) je bila 21 put (21. postpartalni dan) i
2,3 puta (69. postpartalni dan) veća u odnosu na terapijsku izloženost
kod ljudi.
Međutim, nisu primijećeni uticaji na opšti razvoj, rast, senzornu i
kognitivnu funkciju, kao ni na reproduktivnu sposobnost pri izloženosti
7 puta (kod mužjaka) odnosno 19 puta (kod ženki) većoj od terapijske
izloženosti kod ljudi na 21. postpartalni dan. U odraslom dobu (69.
postpartalni dan) nisu primijećeni uticaji bosentana pri izloženosti 1,3
puta (kod mužjaka) i 2,6 puta (kod ženki) većoj od terapijske
izloženosti kod djece sa PAH.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Kukuruzni skrob, preželatinizovan 1500
Povidon (E1201)
Natrijum skrob glikolat
Magnezijum stearat (E572)
Film omotač:
Hidroksipropil metil celuloza (E464)
Titan dioksid (E171)
Gvožđe oksid, žuti (E172)
Gvožđe oksid, crveni (E172)
Triacetin (E1518)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
36 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/aluminijumski perforirani blister
djeljiv na pojedinačne doze. Jedan blister sadrži 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera
djeljiva na pojedinačne doze sa po 14 film tableta (ukupno 56 film
tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka i otpadnog materijala treba ukloniti u
skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Bosentan Pharmascience, film tableta, 62.5 mg, blister, 56 (1x56) film
tableta: 2030/22/160 - 5103
Bosentan Pharmascience, film tableta, 125 mg, blister, 56 (1x56) film
tableta: 2030/22/161 - 5104
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
31.01.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2024. godine