Bortezomib uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Bortezomib Accord, 3.5 mg, prašak za rastvor za injekciju
INN: bortezomib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 3.5 mg bortezomiba (u obliku estra boronske kiseline
i manitola).
Nakon rekonstitucije, 1 ml rastvora za subkutanu injekciju sadrži 2.5 mg
bortezomiba.
Nakon rekonstitucije, 1 ml rastvora za intravensku injekciju sadrži 1 mg
bortezomiba.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za injekciju.
Bijeli do gotovo bijeli kolač ili prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Bortezomib Accord je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji
sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za
liječenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji
su prethodno primili najmanje jednu liniju terapije i već su prošli
transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija ili ona za njih nije bila
prikladna.
Lijek Bortezomib Accord je indikovan u kombinaciji sa melfalanom i
prednizonom za liječenje odraslih pacijenata sa prethodno neliječenim
multiplim mijelomom, a koji ne ispunjavaju kriterijume za primjenu
visokih doza hemioterapije uz transplantaciju hematopoetskih matičnih
ćelija.
Lijek Bortezomib Accord je indikovan u kombinaciji sa deksametazonom ili
sa deksametazonom i talidomidom kao uvodno liječenje odraslih pacijenata
sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju
kriterijume za primjenu visokih doza hemioterapije uz transplantaciju
hematopoetskih matičnih ćelija.
Lijek Bortezomib Accord je indikovan u kombinaciji sa rituksimabom,
ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom za liječenje odraslih
pacijenata sa prethodno neliječenim limfomom mantle ćelija (MCL, od
engl. mantle cell lymphoma) za koje nije prikladna transplantacija
hematopoetskih matičnih ćelija.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje se mora započeti pod nadzorom ljekara, koji je iskusan u
liječenju pacijenata sa karcinomom, međutim, lijek Bortezomib Accord
može primijeniti zdravstveni radnik koji je iskusan u primjeni
hemioterapije. Zdravstveni radnik mora rekonstituisati lijek Bortezomib
Accord. (vidjeti dio 6.6.)
Doziranje za terapiju progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji su
prethodno primili barem jedan terapijski ciklus)
Monoterapija
Lijek Bortezomib Accord 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju
primjenjuje se putem intravenske ili subkutane injekcije u preporučenoj
dozi od 1,3 mg/m² tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije
nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u ciklusu liječenja koji traje 21 dan.
Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom.
Preporučuje se da pacijenti prime još dva dodatna ciklusa liječenja
lijekom Bortezomib Accord, nakon potvrđenog kompletnog odgovora. Takođe
se preporučuje da pacijenti, kod kojih je zabilježen terapijski odgovor,
ali nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno osam terapijskih
ciklusa lijeka Bortezomib Accord. Između dvije uzastopne doze lijeka
Bortezomib Accord mora proći najmanje 72 sata.
Podešavanje doze tokom liječenja i ponovnog uvođenja monoterapije
Liječenje lijekom Bortezomib Accord mora se prekinuti pri pojavi bilo
kakvih nehematoloških toksičnosti 3. stepena ili bilo kakvih
hematoloških toksičnosti 4. stepena, isključujući neuropatiju, kako je
objašnjeno u daljem tekstu (vidjeti takođe dio 4.4). Kada se povuku
simptomi toksičnosti, može se ponovo započeti liječenje lijekom
Bortezomib Accord, dozom smanjenom za 25 % (1,3 mg/m² smanjeno na 1,0
mg/m²; 1,0 mg/m² smanjeno na 0,7 mg/m²). Ukoliko se znaci toksičnosti ne
povuku, ili se ponovo pojave pri najnižoj dozi, potrebno je razmotriti
prestanak primjene lijeka Bortezomib Accord, osim ako je korist od
liječenja jasno veća od rizika.
Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija
Pacijente kod kojih se razvije neuropatski bol i/ili periferna
neuropatija povezani sa primjenom bortezomiba potrebno je liječiti kako
je prikazano u Tabeli 1 (vidjeti dio 4.4). Pacijenti sa već postojećom
teškom neuropatijom mogu se liječiti lijekom Bortezomib Accord samo
nakon pažljive procjene odnosa rizika i koristi terapije.
Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doziranja kod neuropatije izazvane
bortezomibom
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Stepen neuropatije | Prilagođavanje doze |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Stepen 1 (asimptomatski; gubitak | Nije potrebno |
| dubokih tetivnih refleksa ili | |
| parestezija) bez bolova ili | |
| gubitka funkcije | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Stepen 1 sa bolovima ili stepen | Smanjiti dozu lijeka Bortezomib |
| 2 (umjereni simptomi; ograničen | Accord na 1,0 mg/m² |
| uticaj na aktivnosti | |
| svakodnevnog života (ADL od | ili |
| engl. Activities of Daily | |
| Living**) | Promijeniti terapijski režim |
| | primjene lijeka Bortezomib Accord |
| | na 1,3 mg/m² jednom nedjeljno. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Stepen 2 sa bolovima ili stepen | Prekinuti terapiju lijekom |
| 3 (teški simptomi; ograničavaju | Bortezomib Accord dok se simptomi |
| aktivnosti brige o samom sebi u | toksičnosti ne povuku. Kad se |
| svakodnevnom životu***) | toksičnost povuče, ponovo |
| | započeti liječenje lijekom |
| | Bortezomib Accord, ali smanjiti |
| | dozu na 0,7 mg/m² jednom |
| | nedjeljno. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Stepen 4 (životno ugrožavajuće | Prekinuti terapiju lijekom |
| posljedice; indikovana je hitna | Bortezomib Accord. |
| intervencija) | |
| | |
| i/ili ozbiljna autonomna | |
| neuropatija. | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
*Na osnovu prilagođavanja doze u kliničkim ispitivanjima liječenja
multiplog mijeloma faze II i III i postmarketinškog iskustva.
Stepenovanje je zasnovano na Zajedničkim kriterijumima toksičnosti
Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v
4.0).
** Dnevne aktivnosti (ADL): odnosi se na pripremu obroka, kupovinu
namirnica ili odjeće, upotrebu telefona, upravljanje novcem, itd.;
*** Samostalna njega (ADL): odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje,
samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje ljekova i ne odnosi se
na osobe koje leže nepokretne u krevetu.
Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom
Lijek Bortezomib Accord 1 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje
se putem intravenske ili subkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3
mg/m² tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1.,
4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period
od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Između dvije
uzastopne doze lijeka Bortezomib Accord mora proći najmanje 72 sata.
Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primjenjuje u dozi od 30 mg/m² 4.
dana terapijskog ciklusa lijekom Bortezomib Accord, putem jednočasovne
intravenske infuzije, nakon primjene injekcije lijeka Bortezomib Accord.
Može se primijeniti do 8 ciklusa ove kombinovane terapije, sve dok
pacijent ne doživi progresiju i dok podnosi liječenje. Pacijenti koji
postignu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom najmanje 2
ciklusa nakon prvog dokaza potpunog odgovora, iako ovo može zahtijevati
liječenje u više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih se nastavlja
smanjivanje koncentracije paraproteina nakon 8 ciklusa, takođe mogu
nastaviti liječenje sve dok dobro podnose terapiju i dok je prisutan
odgovor na liječenje.
Za dodatne informacije vezane za pegilovani lipozomalni doksorubicin,
vidjeti odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.
Kombinacija sa deksametazonom
Lijek Bortezomib Accord 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju
primjenjuje se putem intravenske ili subkutsne injekcije u preporučenoj
dozi od 1,3 mg/m² tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije
nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21
dan. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom.
Između dvije uzastopne doza lijeka Bortezomib Accord mora proći najmanje
72 sata.
Deksametazon u dozi od 20 mg se primjenjuje peroralno 1., 2., 4., 5.,
8., 9., 11. i 12. dana tokom terapijskog ciklusa lijekom Bortezomib
Accord.
Pacijenti kod kojih je postignut odgovor na liječenje ili imaju stabilnu
bolest nakon 4 ciklusa ove kombinovane terapije, mogu da nastave da
primaju istu kombinaciju tokom maksimalno 4 dodatna ciklusa.
Za dodatne informacije vezane za deksametazon, vidjeti odgovarajući
Sažetak karakteristika lijeka.
Prilagođavanje doziranja kombinovane terapije kod pacijenata sa
progresivnim multiplim mijelomom
Za prilagođavanje doziranja lijeka Bortezomib Accord u kombinovanoj
terapiji slijediti smjernice o modifikaciji doziranja, koje su opisane
ranije u tekstu, u dijelu o monoterapiji.
Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom
koji ne ispunjavaju kriterijume za transplantaciju hematopoetskih
matičnih ćelija
Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom
Lijek Bortezomib Accord 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju
primjenjuje se u obliku intravenske ili subkutane injekcije, u
kombinaciji sa oralnim melfalanom i oralnim prednizonom, kao što je
prikazano u Tabeli 2.
Period od 6 nedjelja predstavlja terapijski ciklus. Tokom 1. do 4.
ciklusa, lijek Bortezomib Accord se primjenjuje dva puta nedjeljno, 1.,
4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dana. U ciklusima 5. -9., lijek
Bortezomib Accord se primjenjuje jednom nedjeljno, 1., 8., 22. i 29.
dana. Između dvije uzastopne doza lijeka Bortezomib Accord mora proći
najmanje 72 sata.
Melfalan i prednizon je potrebno primijeniti peroralno u danima 1., 2.,
3. i 4. u prvoj nedjelji svakog terapijskog ciklusa lijekom Bortezomib
Accord. Primjenjuje se 9 terapijskih ciklusa ovog kombinovanog
liječenja.
Tabela2: Preporučeno doziranje za lijek Bortezomib Accord kada se
primjenjuje u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom
+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+
| Lijek Bortezomib Accord dva puta nedjeljno (1. - 4. ciklus) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Btz (1,3 | 1.-- -- ---4. | 8. dan 11. | period odmora | 22. 25. dan | 29. 32. | period odmora |
| mg/m²) | | | | dan | | |
| | dan dan | dan | | | dan dan | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| M (9 mg/m²) | 1. 2. 3. 4. | -- -- | period odmora | -- -- | -- -- | period odmora |
| | | | | | | |
| P (60mg/m²) | dan dan dan | | | | | |
| | dan | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Lijek Bortezomib Accord jednom nedjeljno (5. - 9. ciklus) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Btz (1,3 | 1. -- -- -- -- | 8.dan | period odmora | 22. dan | 29. dan | period odmora |
| mg/m²) | dan | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| M (9 mg/m²) | 1. 2. 3. 4. | -- | period odmora | -- | | period odmora |
| | dan dan dan | | | | | |
| P (60 mg/m²) | dan | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
Btz = Bortezomib Accord; M = melfalan, P = prednizon
Podešavanje doze za vrijeme i kod ponovnog uvođenja kombinovanog
liječenja melfalanom i prednizonom
Prije početka novog terapijskog ciklusa :
- Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 10⁹/l, a apsolutni broj neutrofila
mora biti ≥ 1,0 x 10⁹/l.
- Nehematološka toksičnost mora biti svedena na 1. stepen ili početnu
težinu.
Tabela 3: Podešavanje doze u toku narednih ciklusa liječenja lijekom
Bortezomib Accord u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom
+:--------------------------------:+:---------------------------------:+
| Toksičnost | Podešavanje doze ili odlaganje |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Hematološka toksičnost tokom | Razmotriti smanjenje doze |
| ciklusa | melfalana za 25% u sljedećem |
| | ciklusu. |
| - Ukoliko je u toku prethodnog | |
| ciklusa zapaženo produženo | |
| trajanje neutropenije 4. | |
| stepena ili trombocitopenije | |
| ili trombocitopenije sa | |
| krvarenjem. | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| - Ukoliko je broj trombocita ≤ | Terapija lijekom Bortezomib |
| 30 x 10⁹/l ili apsolutni broj | Accord se mora prekinuti. |
| neutrofila (ANC) ≤ 0,75 x | |
| 10⁹/l na dan primjene doze | |
| lijeka Bortezomib Accord | |
| (osim 1. dana) | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| - Ukoliko se prekine primjena | Dozu lijeka Bortezomib Accord |
| nekoliko doza lijeka | potrebno je smanjiti za jedan |
| Bortezomib Accord u jednom | dozni nivo (sa 1,3 mg/m² na 1 |
| ciklusu (≥ 3 doze tokom | mg/m², ili sa 1 mg/m² na 0,7 |
| primjene dva puta nedjeljno | mg/m²) |
| ili ≥ 2 doze tokom primjene | |
| jednom nedjeljno) | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| ≥ 3. stepen nehematoloških | Liječenje lijekom Bortezomib |
| toksičnosti | Accord potrebno je prekinuti dok |
| | se simptomi toksičnosti ne svedu |
| | na 1. stepen ili početnu težinu. |
| | Potom se ponovo može uvesti |
| | liječenje lijekom Bortezomib |
| | Accord sa dozom smanjenom za |
| | jedan dozni nivo (sa 1,3 mg/m² na |
| | 1 mg/m² ili sa 1 mg/m² na 0,7 |
| | mg/m²). U slučaju neuropatskog |
| | bola povezanog sa primjenom |
| | lijeka Bortezomib i/ili periferne |
| | neuropatije, pričekati sa |
| | primjenom i/ili prilagoditi dozu |
| | lijeka Bortezomib Accord kako je |
| | prikazano u Tabeli1. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu, vidjeti odgovarajući
Sažetak karakteristika lijeka.
Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom
koji ispunjavaju kriterijume za transplantaciju hematopoetskih matičnih
ćelija (indukciona terapija)
Kombinovana terapija sa deksametazonom
Lijek Bortezomib Accord 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju
primjenjuje se putem intravenske ili subkutane injekcije pri
preporučenoj dozi od 1,3 mg/m² tjelesne površine, dva puta nedjeljno
tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u ciklusu liječenja od 21
dan. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom.
Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza lijeka Bortezomib
Accord.
Deksametazon u dozi od 40 mg se primjenjuje oralno u danima 1., 2., 3.,
4., 8., 9., 10. i 11. tokom terapijskog ciklusa lijekom Bortezomib
Accord.
Primjenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.
Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom
Lijek Bortezomib Accord 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju
primjenjuje se putem intravenske ili subkutane injekcije pri
preporučenoj dozi od 1,3 mg/m² tjelesne površine, dva puta nedjeljno
tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u ciklusu liječenja od 28
dana. Ovaj period od 4 nedjelje se smatra jednim terapijskim ciklusom.
Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza lijeka Bortezomib
Accord.
Deksametazon u dozi od 40 mg se primjenjuje oralno u danima 1., 2., 3.,
4., 8., 9., 10. i 11. tokom terapijskog ciklusa lijekom Bortezomib
Accord.
Talidomid se primjenjuje peroralno, u dozi od 50 mg dnevno, od 1. do 14.
dana i, ukoliko se doza dobro podnosi, nakon toga se može povećati na
100 mg od 15. - 28. dana, i nakon toga dalje na 200 mg dnevno počev od
2. ciklusa (vidjeti Tabelu 4).
Primjenjuju se 4 ciklusa ove kombinovane terapije. Preporučeno je da
pacijenti sa najmanjim parcijalnim odgovorom dobiju 2 dodatna ciklusa.
Tabela 4: Doziranje lijeka Bortezomib Accord u kombinovanoj terapiji kod
pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju
kriterijume za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija
+---------+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+
| Btz+ Dx | 1. do 4. ciklus |
| +----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| | Nedjelja | 1 | 2 | 3 |
| +----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| | Btz (1,3 | dan 1, 4 | dan 8, 11 | period odmora |
| | mg/m²) | | | |
| +----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| | Dx 40 mg | dan 1, 2, 3, 4 | dan 8, 9, 10, | - |
| | | | 11 | |
+---------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| Btz + | 1. ciklus |
| Dx +T | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Nedjelja | 1 | 2 | 3 | 4 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Btz (1,3 | dan 1, 4 | dan 8, 11 | period odmora | period odmora |
| | mg/m²) | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | T 50 mg | dnevno | dnevno | - | - |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | T 100 mg^(a) | - | - | dnevno | dnevno |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Dx 40 mg | dan 1, 2, 3, 4 | dan 8, 9, 10, | - | - |
| | | | 11 | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 2. do 4.^(b) ciklus |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Btz (1,3 | dan 1, 4 | dan 8, 11 | period odmora | period odmora |
| | mg/m²) | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | T 200 mg^(a) | dnevno | dnevno | dnevno | dnevno |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Dx 40 mg | dan 1, 2, 3, 4 | dan 8, 9, 10, | - | - |
| | | | 11 | | |
+---------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
Btz=bortezomib; Dx=deksametazon; T=talidomid
^(a) Doza talidomida se može povećati na 100 mg od 3. nedjelje 1.
ciklusa samo ukoliko se dobro podnosi doza od 50 mg, i na 200 mg od
2.ciklusa nadalje ako se dobro podnosi doza od 100 mg.
^(b) Pacijentima koji nakon 4 ciklusa postignu najmanje parcijalan
odgovor, može se dati do 6 ciklusa
Prilagođavanje doze kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za
transplantaciju
Za prilagođavanje doziranja lijeka Bortezomib Accord potrebno je
slijediti smjernice za promjenu doze opisane za monoterapiju.
Dodatno, kad se lijek Bortezomib Accord primjenjuje u kombinaciji sa
ostalim hemioterapeuticima, u slučaju toksičnosti treba razmotriti
adekvatno smanjenje doze tih ljekova, a u skladu sa preporukama iz
Sažetka karakteristika lijeka.
Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim limfomom mantle ćelija
(MCL, od engl. mantle cell lymphoma)
Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i
prednizonom (BtzR-CAP)
Lijek Bortezomib Accord 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju se
primjenjuje putem intravenske ili subkutane injekcije u preporučenoj
dozi od 1,3 mg/m² tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije
nedjelje 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega slijedi period odmora od 10
dana tokom 12.-21. dana. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim
terapijskim ciklusom.
Preporučuje se šest terapijskih ciklusa lijekom Bortezomib Accord, iako
se pacijentima za koje je odgovor prvi put zabilježen tek u 6. ciklusu,
mogu dati dva dodatna terapijska ciklusa lijeka Bortezomib Accord.
Potrebno je da prođe najmanje 72 sata između primjene dvije uzastopne
doze lijeka Bortezomib Accord.
Sljedeći ljekovi primjenjuju se 1. dana svakog tronedjeljnog terapijskog
ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Accord kao intravenska infuzija:
rituksimab 375 mg/m², ciklofosfamid 750 mg/m² i doksorubicin 50 mg/m².
Prednizon se primjenjuje peroralno, u dozi 100 mg/m² 1., 2., 3., 4. i 5.
dana svakog terapijskog ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Accord.
Podešavanje doze tokom terapije kod pacijenta sa prethodno neliječenim
limfomom mantle ćelija
Prije započinjanja novog ciklusa liječenja:
- Broj trombocita mora biti ≥ 100 000 ćelija/μl, a apsolutni broj
neutrofila mora biti ≥ 1500 ćelija/μl.
- Broj trombocita mora biti ≥ 75 000 ćelija/μl, kod pacijenta sa
infiltracijom kostne srži i sa sekvestracijom u slezini.
- Hemoglobin ≥ 8 g/dl .
- Nehematološka toksičnost mora biti svedena do 1. stepena ili osnovnog
nivoa.
Terapija lijekom Bortezomib Accord mora se prekinuti u slučaju nastupa
bilo koje nehematološke toksičnosti ≥ 3. stepena povezane sa
bortezomibom (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti ≥
3.stepena (takođe vidjeti dio 4.4). Za prilagođavanje doze, vidjeti
Tabelu 5 ispod.
Faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primijeniti za
hematološku toksičnost, u skladu sa lokalnom standardnom praksom.
Profilaktička primjena faktora stimulacije kolonija granulocita mora se
uzeti u obzir kod ponovljenih kašnjenja primjena ciklusa. Transfuziju
trombocita za liječenje trombocitopenije treba razmotriti kada je to
klinički opravdano.
Tabela 5: Podešavanje doze tokom liječenja kod pacijenata sa prethodno
neliječenim limfomom mantle ćelija
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Toksičnost | Podešavanje doze ili odlaganje |
+=====================================+=====================================+
| Hematološka toksičnost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| - Neutropenija ≥ 3. stepena sa | Terapija lijekom Bortezomib Accord |
| temperaturom, neutropenija 4. | mora se prekinuti do 2 nedjelje, |
| stepena koja traje duže od 7 | dok pacijent ne dostigne apsolutni |
| dana, broj trombocita < 10 000 | broj neutrofila ≥ 750 ćelija/μl i |
| ćelija/μl. | broj trombocita ≥ 25 000 ćelija/μl. |
| | |
| | - Ako se, nakon prestanka primjene |
| | lijeka Bortezomib Accord, |
| | toksičnost ne povuče, kako je |
| | definisano iznad, lijek |
| | Bortezomib Accord se mora |
| | prestati primjenjivati. |
| | |
| | - Ako se toksičnost povuče, tj. |
| | pacijent ima apsolutni broj |
| | neutrofila ≥ 750 ćelija/μl i broj |
| | trombocita ≥ 25 000 ćelija/μl, |
| | lijek Bortezomib Accord se može |
| | ponovo uvesti u dozi smanjenoj za |
| | jedan dozni nivo (sa 1,3 mg/m² na |
| | 1 mg/m² ili sa 1 mg/m² na 0,7 |
| | mg/m²). |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| - Ako je broj trombocita < 25 000 | Terapija lijekom Bortezomib Accord |
| ćelija/μl ili apsolutni broj | se mora prekinuti |
| neutrofila < 750 ćelija/μl na dan | |
| primjene doze lijeka Bortezomib | |
| Accord (različit od 1. dana | |
| svakog ciklusa) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nehematološke toksičnosti stepena ≥ | Liječenje lijekom Bortezomib Accord |
| 3 za koje se smatra da su povezane | mora se prekinuti dok se simptomi |
| sa bortezomibom | toksičnosti ne povuku do drugog |
| | stepena ili manjeg. Nakon toga, |
| | lijek Bortezomib Accord se može |
| | ponovo uvesti u dozi smanjenoj za |
| | jedan dozni nivo (sa 1,3 mg/m² na 1 |
| | mg/m² ili sa 1 mg/m² na 0,7 mg/m²). |
| | U slučaju neuropatskog bola |
| | povezanog sa bortezomibom i/ili |
| | periferne neuropatije, pričekajte |
| | sa primjenom i/ili prilagodite dozu |
| | lijeka Bortezomib Accord kako je |
| | prikazano u Tabeli 1. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Dodatno, kada se lijek Bortezomib Accord daje u kombinaciji sa drugim
hemioterapeuticima, u slučaju toksičnosti, treba razmotriti adekvatno
smanjenje doze tih ljekova, a u skladu sa preporukama iz odgovarajućeg
Sažetka karakteristika lijeka.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nema dokaza koji ukazuju da je neophodno podešavanje doze kod pacijenata
starijih od 65 godina, sa multiplim mijelomom ili sa limfomom mantle
ćelija.
Ne postoje ispitivanja o primjeni bortezomiba kod starijih pacijenta sa
prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume
za primjenu visokih doza hemioterapije uz transplantaciju hematopoetskih
matičnih ćelija, tako da ne postoje preporuke o doziranju u ovoj
populaciji.
U ispitivanju sa pacijentima prethodno neliječenim od limfoma mantle
ćelija, 42,9% pacijenta koji su dobijali bortezomib bilo je u starosnoj
dobi između 65-74 godine, dok je 10,4% pacijenta bilo starije od 75
godina. Kod pacijenata starijih od 75 godina, oba terapijska režima,
BtzR-CAP kao i R-CHOP, su bila slabije tolerisana (vidjeti dio 4.8).
Oštećenje funkcije jetre
Pacijentima sa blagim oštećenjem funkcije jetre podešavanje doze nije
potrebno i potrebno ih je liječiti preporučenim dozama. Kod pacijenata
sa umjerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre liječenje lijekom
Bortezomib Accord je potrebno započeti nižom dozom od 0,7 mg/m² po
injekciji tokom prvog ciklusa liječenja, a naknadno se može razmotriti
povećanje doze na 1,0 mg/m² ili dalje smanjenje doze na 0,5 mg/m², na
osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju (vidjeti Tabelu 6 i djelove
4.4 i 5.2).
Tabela 6: Preporučena modifikacija početne doze lijeka Bortezomib Accord
kod pacijenata sporemećajem funkcije jetre
+:------------:+:-------------:+:-------------:+:---------------------:+
| Stepen | Koncentracija | Koncentracije | Prilagođavanje |
| oštećenja | bilirubina | SGOT | početne doze |
| jetre* | | | |
| | | (AST) | |
+--------------+---------------+---------------+-----------------------+
| blago | ≤ 1,0x ULN | > ULN | nema |
| +---------------+---------------+-----------------------+
| | > 1,0x-1,5x | bilo koja | nema |
| | ULN | | |
+--------------+---------------+---------------+-----------------------+
| umjereno | > 1,5x-3x ULN | bilo koja | U prvom ciklusu |
| | | | liječenja smanjiti |
| | | | dozu lijeka |
| | | | Bortezomib Accord na |
| | | | 0,7 mg/m². Razmotriti |
| | | | povećanje doze na 1,0 |
| | | | mg/m² ili dalje |
| | | | smanjenje doze na 0,5 |
| | | | mg/m² u sljedećim |
| | | | ciklusima na osnovu |
| | | | toga kako pacijent |
| | | | podnosi terapiju. |
+--------------+---------------+---------------+ |
| teško | > 3x ULN | bilo koja | |
+--------------+---------------+---------------+-----------------------+
Skraćenice: SGOT = serumska glutamat oksaloacetat transaminaza;
AST = aspartat aminotransferaza; ULN = gornja granica normalnog raspona.
*Zasnovano na klasifikaciji Radne grupe za poremećaj funkcije organa
Nacionalnog instituta za rak za kategorizaciju oštećenja funkcije jetre
(blago, umjereno, teško).
Oštećenje funkcije bubrega
Budući da se farmakokinetika bortezomiba ne mijenja kod pacijenata sa
blagom do umjerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina
[CrCL] > 20 ml/min/1,73 m²), prilagođavanje doze kod ovih pacijenata
nije potrebno. Nije poznato da li je farmakokinetika bortezomiba
promijenjena kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega ([CrCL] <
20 ml/min/1,73 m²), koji nijesu na dijalizi. Budući da se tokom dijalize
može smanjiti koncentracija lijeka Bortezomib Accord, lijek je potrebno
primijeniti nakon postupka dijalize (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Bortezomib Accord kod djece uzrasta do
18 godina nije utvrđena (vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Trenutno dostupni
podaci opisani su u dijelu 5.1, ali ne mogu se dati preporuke za
doziranje.
Način primjene
Lijek Bortezomib Accord 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju namijenjen
je za intravensku ili subkutanu primjenu.
Lijek Bortezomib Accord se ne smije primijeniti drugim putevima
primjene. Intratekalna primjena dovela je do smrti.
Intravenska injekcija
Rekonstituisani rastvor praška Bortezomib Accord, 3.5 mg se primjenjuje
kao intravenska bolus injekcija u trajanju od 3 do 5 sekundi kroz
periferni ili centralni venski kateter, koji se potom mora isprati 9
mg/ml (0,9%) rastvorom natrijum hlorida za injekciju. Najmanje 72 sata
mora da prođe između dvije uzastopne doze lijeka Bortezomib Accord.
Subkutana injekcija
Rekonstituisani rastvor praška Bortezomib Accord, 3.5 mg se primjenjuje
subkutano, u butinu (lijevu ili desnu) ili u abdomen (sa lijeve ili
desne strane). Rastvor treba injektovati subkutano, pod uglom od 45 do
90°. Mjesta primjene injekcije potrebno je sukcesivno rotirati.
Ukoliko dođe do pojave reakcije na mjestu primjene tokom subkutane
primjene rastvora lijeka Bortezomib Accord, preporučuje se da se smanji
koncentracija lijeka Bortezomib Accord u rastvoru prilikom davanja
lijeka subkutano (Bortezomib Accord 3.5 mg rekonstituisati da sadrži 1
mg/ml umjesto 2,5 mg/ml) ili se preporučuje prelazak na intravensku
primjenu.
Kada se lijek Bortezomib Accord primjenjuje u kombinaciji sa drugim
ljekovima, potražite odgovarajuće inforomacije u Sažetku karakteristika
lijeka tih ljekova.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na bor ili neku od pomoćnih
supstanci (navedenih u dijelu 6.1.)
Akutna difuzna infiltrativna oboljenja pluća i perikarda.
Kada se lijek Bortezomib Accord primjenjuje u kombinaciji sa drugim
ljekovima, za dodatne kontraindikacije pogledajte Sažetak karakteristika
lijeka tih ljekova.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kada se lijek Bortezomib Accord primjenjuje u kombinaciji sa drugim
ljekovima, prije započinjanja liječenja lijekom Bortezomib Accord
potrebno je proučiti njihove Sažetke karakteristika lijeka. Kada se
primjenjuje talidomid, potrebno je posebnu pažnju usmjeriti na
testiranja na trudnoću i preventivne preporuke ukoliko je potrebno
(vidjeti dio 4.6).
Intratekalna primjena
Nenamjerna intratekalna primjena bortezomiba dovela je do smrtnih
slučajeva. Lijek Bortezomib Accord 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju
primjenjuje se intravenski ili subkutano. Lijek Bortezomib Accord ne
smije se primijeniti intratekalno.
Gastrointestinalna toksičnost
Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje
i opstipaciju, vrlo često se javlja kod liječenja bortezomibom.
Povremeno su prijavljeni slučajevi ileusa (vidjeti dio 4.8). Zbog toga,
pacijente kod kojih se pojavi opstipacija treba pažljivo pratiti.
Hematološka toksičnost
Terapija bortezomibom je vrlo često povezana sa hematološkim
toksičnostima (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U kliničkim
ispitivanjima kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma, koji su
liječeni bortezomibom i kod pacijenata sa prethodno neliječnim limfomom
mantle ćelija liječenih bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom,
ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BtzR-CAP), jedna od
najčešćih hematoloških toksičnosti bila je prolazna trombocitopenija.
Broj trombocita je bio najniži 11. dana svakog ciklusa liječenja
bortezomibom i obično se do sljedećeg ciklusa broj trombocita
normalizovao. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji. U
ispitivanju kod pacijenata sa multiplim mijelomom liječenih jednim
lijekom, najniža izmjerena srednja vrijednost broja trombocita iznosila
je približno 40% početne vrijednosti, odnosno 50% u ispitivanju kod
pacijenata sa limfomom mantle ćelija. Kod pacijenata sa uznapredovalim
mijelomom, težina trombocitopenije bila je povezana sa brojem trombocita
prije započinjanja terapije: kod početnog broja trombocita < 75 000/µl,
90% od 21 pacijenata imalo je ≤ 25 000/µl trombocita za vrijeme
ispitivanja, uključujući njih 14% sa
< 10 000/ µl; nasuprot tome, kod početnog broja trombocita > 75 000/ µl,
samo 14% od 309 pacijenata imalo je ≤ 25 000/ µl trombocita za vrijeme
ispitivanja.
Kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija (isptivanje LYM-3002),
postojala je viša incidenca (56,7% naspram 5,8%) trombocitopenije
stepena ≥ 3 u grupi liječenoj bortezomibom (BtzR-CAP), u odnosu na grupu
koja nije liječena bortezomibom (rituksimab, ciklofosfamid,
doksorubicin, vinkristin i prednizon [R-CHOP]). Dvije liječene grupe
imale su sličnu ukupnu incidencu događaja krvarenja svih stepena (6,3% u
BtzR-CAP grupi i 5,0% u R-CHOP grupi) kao i stepena 3 i više za događaje
krvarenja (BtzR-CAP: 4 pacijenta [1,7%]; R-CHOP: 3 pacijenta [1,2%]). U
BtzR-CAP grupi, 22,5% pacijenta primilo je transfuzije trombocita u
odnosu na 2,9% pacijenta u R-CHOP grupi.
Gastrointestinalno i intracerebralno krvarenje bilo je prijavljeno tokom
terapije bortezomibom.
Zbog toga je broj trombocita potrebno odrediti prije svake doze lijeka
Bortezomiba Accord. Liječenje lijekom Bortezomib Accord mora se
prekinuti ako je broj trombocita < 25 000/µl, a u slučaju primjene
kombinovane terapije sa melfalanom i prednizonom, kada je broj
trombocita ≤ 30 000/µl (vidjeti dio 4.2). Moguću korist od liječenja
treba pažljivo ocijeniti u odnosu na rizik, naročito u slučaju umjerene
do teške trombocitopenije i faktora rizika od krvarenja.
Za vrijeme liječenja lijekom Bortezomib Accord potrebno je često
određivati kompletnu i diferencijalnu krvnu sliku, uključujući i ukupan
broj trombocita. Treba razmotriti transfuziju trombocitima, kada je to
klinički opravdano (vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija, zabilježena je prolazna
reverzibilna neutropenija između ciklusa, bez dokaza kumulativne
neutropenije. Broj neutrofila je bio najniži 11. dana svakog ciklusa
liječenja bortezomibom i obično se normalizovao do sljedećeg ciklusa. U
kliničkom ispitivanju LYM-3002, potpora u vidu faktora stimulacije
kolonija primijenjena je kod 78% pacijenta u BtzR-CAP grupi i kod 61%
pacijenta u R-CHOP grupi. Budući da pacijenti sa neutropenijom imaju
povećan rizik od infekcija, oni se moraju nadgledati u cilju prevencije
i pravilnog liječenja infekcije ukoliko do nje dođe.
Faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primijeniti u slučaju
hematološke toksičnosti u skladu sa standardnom lokalnom praksom.
Profilaktička primjena faktora stimulacije kolonija granulocita mora se
uzeti u obzir kod ponovljenih kašnjenja primjena ciklusa (vidjeti dio
4.2).
Reaktivacija virusa herpes zoster
Preporučuje se antivirusna profilaksa kod pacijenta koji se liječe
lijekom Bortezomib Accord.
U kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa prethodno neliječenim
multiplim mijelomom, ukupna incidenca reaktivacije virusa herpes zoster
bila je češća kod pacijenata koji su primali bortezomib
+melfalan+prednizon (14%), u poređenju sa grupom melfalan+prednizon
(4%).
Kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija (ispitivanje LYM-3002),
incidenca infekcije virusom herpes zoster bila je 6,7% u BtzR-CAP grupi
i 1,2% u R-CHOP grupi (vidjeti dio 4.8).
Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) i infekcija
Kada se rituksimab primjenjuje u kombinaciji sa lijekom Bortezomib
Accord, kod pacijenata sa rizikom od HBV infekcije, prije početka
liječenja uvijek se mora obaviti skrining na HBV. Nosioci hepatitis B
virusa i pacijenti sa infekcijom ovim virusom u anamnezi, moraju se
pažljivo nadgledati radi detekcije kliničkih i laboratorijskih znakova
aktivne HBV infekcije tokom i nakon primjene rituksimaba u kombinaciji
sa bortezomibom. Treba razmotriti primjenu antivirusne profilakse. Za
više informacija pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za rituksimab.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
Vrlo su rijetko zabilježeni slučajevi John Cunningham (JC) virusne
infekcije nepoznate uzročno-posljedične veze, koji su rezultirali
progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) i smrću kod
pacijenata liječenih bortezomibom. Pacijenti kod kojih je
dijagnostifikovana PML, prethodno ili istovremeno su uzimali
imunosupresivnu terapiju. Većina slučajeva PML-a bila je
dijagnostifikovana unutar 12 mjeseci od primjene prve doze bortezomiba.
Pacijente je potrebno pratiti u regularnim intervalima na pojavu bilo
kog novog ili pogoršanje postojećih neuroloških simptoma ili znakova
koji mogu da nagovijeste PML, kao dio diferencijalne dijagnoze problema
sa CNS-om. Ukoliko se posumnja na dijagnozu PML, pacijenta je potrebno
uputiti na specijalistički pregled i započeti odgovarajuće dijagnostičke
procedure za PML. Ukoliko se dijagnostifikuje PML, terapiju lijekom
Bortezomib Accord potrebno je prekinuti.
Periferna neuropatija
Liječenje bortezomibom vrlo je često povezano sa perifernom
neuropatijom, koja je pretežno senzorna. Međutim, prijavljeni su i
slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne
neuropatije. Incidenca periferne neuropatije raste na početku liječenja,
a zapaženo je da dostiže maksimum tokom 5. ciklusa.
Preporučuje se da se pacijenti pažljivo prate da bi se vidjelo da li
imaju simptome neuropatije, kao što su osjećaj žarenja, hiperestezija,
hipoestezija, parestezija, nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.
U ispitivanju faze III koja je poredila intravensku i subkutanu primjenu
bortezomiba, incidenca periferne neuropatije stepena ≥ 2 bila je 24% u
grupi sa subkutanom primjenom injekcije, i 41% u grupi koja je dobijala
intravensku injekciju (p = 0,0124). Periferna neuropatija stepena ≥ 3 se
javila kod 6% pacijenata u grupi koja je dobijala terapiju subkutano, u
odnosu na 16% u grupi koja je terapiju dobijala intravenskim putem (p =
0,0264). Incidenca periferene neuropatije svih stepena težine je u
ranijim ispitivanjima sa bortezomibom bila niža u odnosu na studiju
MMY-3021 prilikom intravenske primjene.
Pacijente kod kojih se pojavi nova ili im se pogorša postojeća periferna
neuropatija treba podvrgnuti neurološkom pregledu, i kod njih može biti
neophodna promjena doze ili režima davanja lijeka Bortezomib Accord
(vidjeti dio 4.2). Neuropatija se liječi suportivnim mjerama i drugim
terapijskim metodama.
Kod pacijenata koji primaju lijek Bortezomib Accord u kombinaciji sa
ljekovima za koje je poznato da su povezani sa neuropatijom (npr.
talidomidom), mora se razmotriti rano i redovno praćenje, putem
neurološke procjene, simptoma neuropatije koji se jave tokom liječenja,
pa je potrebno razmotriti odgovarajuće smanjenje doze ili obustavljanje
terapije.
Pored periferne neuropatije i autonomna neuropatija može da doprinese
pojavi nekih drugih neželjenih dejstava, kao što su posturalna
hipotenzija i teška opstipacija sa ileusom. Podaci o autonomnoj
neuropatiji i njenom uticaju na razvoj neželjenih reakcija su
ograničeni.
Epileptički napadi
Epileptički napadi su bili povremeno prijavljeni kod pacijenata bez
prethodnih epileptičnih napada ili epilepsije u anamnezi. Posebna pažnja
je potrebana za liječenje pacijenata sa bilo kojim faktorom rizika za
nastanak epileptičkih napada.
Hipotenzija
Liječenje bortezomibom često je povezano sa ortostatskom/posturalnom
hipotenzijom. Većina neželjenih reakcija je blage do umjere prirode i
zapažaju se tokom cijelog liječenja. Pacijenti koji su razvili
ortostatsku hipotenziju za vrijeme liječenja bortezomibom (primijenjenog
intravenski) nijesu imali znake ortostatske hipotenzije prije liječenja
bortezomibom. Kod većine pacijenata bilo je potrebno liječiti
ortostatsku hipotenziju. Mali broj pacijenata sa ortostatskom
hipotenzijom imao je sinkope. Ortostatska/posturalna hipotenzija nije
bila akutno povezana sa bolus infuzijom bortezomiba. Mehanizam ovog
događaja nije poznat, mada djelimično može da bude posljedica autonomne
neuropatije. Autonomna neuropatija može da bude povezana sa bortezomibom
ili bortezomib može pogoršati neko već postojeće stanje, kao što su
dijabetička neuropatija ili amiloidna neuropatija. Savjetuje se oprez
kod liječenja pacijenata koji imaju sinkopu u anamnezi i primaju ljekove
za koje se zna da su povezani sa hipotenzijom ili koji su dehidrirani
usljed rekurentnih dijareja ili povraćanja. Liječenje
ortostatske/posturalne hipotenzije može uključivati prilagođavanje doze
antihipertenzivnih ljekova, rehidraciju ili primjenu mineralokortikoida
i/ili simpatomimetika. Pacijente je potrebno savjetovati da potraže
savjet ljekara ukoliko imaju simptome vrtoglavice, ošamućenosti ili
napade nesvjestice.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, od engl.
Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)
Bili su prijavljeni slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne
encefalopatije (PRES) kod pacijenata koji su primali bortezomib. PRES je
rijetko neurološko stanje koje je često reverzibilno, brzo se razvija, a
može uključivati napade, hipertenziju, glavobolju, letargiju, konfuziju,
sljepoću i druge vizuelne i neurološke poremećaje. Za potvrdu dijagnoze
koristi se snimanje mozga, naročito magnetna rezonanca (MRI, od engl.
Magnetic Resonance Imaging). Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES,
potrebno je prekinuti primjenu lijeka Bortezomib Accord.
Srčana insuficijencija
Tokom liječenja bortezomibom su prijavljeni akutni razvoj ili
egzacerbacija kongestivne srčane insuficijencije i/ili novonastalo
smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore. Retencija tečnosti može biti
predisponirajući faktor za pojavu znakova i simptoma srčane
insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za razvoj bolesti srca
ili sa postojećim srčanim oboljenjem potrebno je pažljivo pratiti.
Elektrokardiogramske pretrage
U kliničkim ispitivanjima su prijavljeni izolovani slučajevi produženja
QT intervala, ali uzročno-posljedična povezanost nije ustanovljena.
Plućne bolesti
Kod pacijenata na terapiji bortezomibom, prijavljeni su rijetki
slučajevi akutnih difuznih infiltrativnih oboljenja pluća nepoznate
etiologije, kao što je pneumonitis, intersticijalna pneumonija,
infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (vidjeti
dio 4.8). Neki od tih događaja imali su smrtni ishod. Prije liječenja,
preporučuje se radiografija grudnog koša da bi poslužila kao početni
nalaz u slučaju eventualnih postterapijskih promjena na plućima.
U slučaju pojave novih ili pogoršanja postojećih plućnih simptoma (npr.
kašalj, dispneja), pacijente je potrebno podvrgnuti brzoj dijagnostičkoj
evaluaciji i liječiti na odgovarajući način. Potrebno je dobro
razmotriti odnos koristi i rizika prije nastavka liječenja lijekom
Bortezomib Accord.
Tokom kliničkog ispitivanja, dvoje pacijenata (od ukupno 2) koji su
primali visoku dozu citarabina
(2 g/m² na dan) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata sa
daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsa akutne mijelogene leukemije,
umrlo je usljed akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) na početku
liječenja, a ispitivanje je bilo prekinuto. Zbog toga se ne preporučuje
ovaj kombinovani režim sa istovremenom primjenom visokih doza citarabina
(2g/m² na dan) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata.
Insuficijencija bubrega
Bubrežne komplikacije česte su kod pacijenata sa multiplim mijelomom.
Pacijente sa insuficijencijom bubrega potrebno je pažljivo pratiti
(vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Insuficijencija jetre
Metabolizam bortezomiba se odvija u jetri dejstvom enzima jetre.
Izloženost bortezomibu povećana je kod pacijenata sa umjerenom ili
teškom insuficijencijom jetre, pa je kod ovih pacijenata potrebno
smanjiti doze lijeka Bortezomib Accord i potrebno ih je pažljivo pratiti
u smislu ispoljavanja toksičnih efekata (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Reakcije jetre
Rijetki slučajevi akutne insuficijencije jetre su zabilježeni kod
pacijenata koji imaju ozbiljna osnovna oboljenja, i koji su istovremeno
primali bortezomib i konkomitantne ljekove. Druge prijavljene hepatičke
reakcije su uključivale porast enzima jetre, hiperbilirubinemiju i
hepatitis. Takve promjene mogu biti reverzibilne nakon prekida liječenja
bortezomibom (vidjeti dio 4.8).
Sindrom lize tumora
Budući da je bortezomib citotoksičan agens koji može brzo da uništi
maligne plazma ćelije i ćelije limfoma mantle ćelija, mogu se pojaviti
komplikacije zbog sindroma lize tumora. Rizik od sindroma lize tumora
postoji kod pacijenata sa velikom tumorskom masom prije liječenja. Ove
pacijente je potrebno pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mjere
opreza.
Mjere opreza kod istovremene primjene drugih ljekova
Pacijente koji primaju bortezomib u kombinaciji sa jakim inhibitorima
enzima CYP3A4 treba pažljivo pratiti. Potreban je oprez kad se
bortezomib kombinuje sa supstratima enzima CYP3A4 ili CYP2C19 (vidjeti
dio 4.5).
Potrebno je potvrditi normalnu funkciju jetre i sa oprezom pristupiti
pacijentima koji uzimaju oralne hipoglikemike (vidjeti dio 4.5).
Potencijalne reakcije posredovane imunokompleksima
Povremeno su prijavljene reakcije koje bi mogle biti posredovane
imunokompleksima, kao što su serumska bolest, poliartritis sa osipom i
proliferativni glomerulonefritis. Primjenu bortezomiba potrebno je
prekinuti ako se pojave ozbiljne reakcije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
In vitro ispitivanja pokazuju da je bortezomib slabi inhibitor izoenzima
citohroma P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovi ograničenog
učešća (7%) enzima CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da će
fenotip slabog metabolizatora CYP2D6 uticati na ukupnu raspoloživost
bortezomiba.
Ispitivanje interakcija ljekova, kojim je procjenjivan uticaj
ketokonazola, jakog CYP3A4 inhibitora, na farmakokinetiku bortezomiba
(primijenjenog intravenski), je pokazalo prosječno povećanje PIK
bortezomiba za 35% (CI_(90%) [1,032 do 1,772]), bazirano na podacima za
12 pacijenata. Zbog toga je potrebno pažljivo pratiti pacijente kad im
se daje bortezomib u kombinaciji sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4
(npr. ketokonazol, ritonavir).
U ispitivanju interakcija ljekova, kojim je procjenjivan uticaj
omeprazola, jakog inhibitora CYP2C19, na farmakokinetiku bortezomiba
(primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog uticaja na
farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima za 17 pacijenata.
Ispitivanje interakcija ljekova kojim je procjenjivan uticaj
rifampicina, jakog CYP3A4 induktora, na farmakokinetiku bortezomiba
(primijenjenog intravenski), pokazalo je prosječno smanjenje PIK
bortezomiba za 45%, bazirano na podacima kod 6 pacijenata. Prema tome se
ne preporučuje istovremena primjena bortezomiba i jakih induktora enzima
CYP3A4 (npr. rifampicina, karbamazepina, fenitoina, fenobarbitala i
kantariona), jer efikasnost lijeka može biti smanjena.
U istom ispitivanju interakcija ljekova u kojem se procjenjivao efekat
deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba
(primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog uticaja na
farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima kod 7 pacijenata.
Ispitivanje interakcija ljekova u kojem se procjenjivao uticaj melfalana
i prednizona na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski),
pokazalo je srednje povećanje PIK bortezomiba od 17%, bazirano na
podacima kod 21 pacijenta, što se ne smatra klinički značajnim.
Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija je bila povremeno, a
hiperglikemija često zabilježena kod pacijenata sa dijabetesom koji su
primali oralne hipoglikemike. Kod pacijenata na terapiji oralnim
antidijabeticima koji primaju lijek Bortezomib Accord može biti potrebno
pažljivo praćenje nivoa glukoze u krvi i po potrebi prilagođavanje doze
antidijabetika.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Kontracepcija kod muškaraca i žena
Muškarci i žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti efikasne mjere
kontracepcije tokom liječenja i tokom perioda do 3 mjeseca nakon
terapije lijekom Bortezomib Accord.
Plodnost
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja lijeka Bortezomiba Accord na
fertilitet (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti bortezomibu tokom
trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.
U pretkliničkim ispitivanjima, bortezomib nije imao uticaj na
embrionalno/fetalni razvoj mladunaca pacova i kunića pri najvišim dozama
koje su ženke mogle podnijeti. Nijesu sprovedena ispitivanja na
životinjama koja bi utvrdila efekat lijeka bortezomiba na porođaj i
postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Lijek Bortezomib Accord se ne
smije primjenjivati tokom trudnoće, osim ako kliničko stanje
pacijentkinje ne zahtijeva liječenje lijekom Bortezomib Accord.
Ako se lijek Bortezomib Accord primjenjuje tokom trudnoće ili ako
pacijentkinja ostane u drugom stanju dok primijenjuje ovaj lijek,
pacijentkinju je potrebno upozoriti na mogući rizik za fetus.
Talidomid je poznata humana teratogena aktivna supstanca koja izaziva
teške, životno ugrožavajuće defekte novorođenčeta. Talidomid je
kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena sa reproduktivnim
potencijalom, osim ukoliko nijesu ispunjeni svi uslovi predviđeni
talidomidskim programom prevencije trudnoće. Pacijenti koji primaju
lijek Bortezomib Accord u kombinaciji sa talidomidom moraju se
pridržavati programa prevencije trudnoće. Za dodatne informacije
pogledajte Sažetak karakteristika lijeka talidomida.
Dojenje
Nije poznato da li se lijek bortezomib izlučuje u majčino mlijeko.
Budući da postoji mogućnost ozbiljnih neželjenih dejstava lijeka
Bortezomib Accord na odojče, ženama se savjetuje da prekinu dojenje za
vrijeme liječenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Bortezomib Accord može da ima umjeren uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Lijek Bortezomib
Accord može vrlo često biti povezan sa umorom, često sa vrtoglavicom,
povremeno sa sinkopom i često sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom
ili zamagljenim vidom. Zbog toga, pacijenti na terapiji lijekom
Bortezomib Accord, moraju biti oprezni pri vožnji ili rukovanju
mašinama, i potrebno je savjetovati im da ne voze i ne rukuju mašinama
ukoliko se jave gore navedeni simptomi (takođe vidjeti i dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Ozbiljne neželjene reakcije koje su povremeno prijavljivane tokom
liječenja bortezomibom uključuju: srčanu insuficijenciju, sindrom lize
tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne
encefalopatije, akutne difuzne infiltrativne plućne poremećaje i rijetko
autonomnu neuropatiju.
Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom terapije bortezomibom su:
mučnina, dijareja, opstipacija, povraćanje, umor, pireksija,
trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija
(uključujući senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen apetit,
dispneja, osip, herpes zoster i mialgija.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Multipli mijelom
Za neželjene reakcije navedene u Tabeli 7, istraživači su smatrali da
postoji barem mogućnost ili vjerovatnost uzročno-posljedične povezanosti
sa bortezomibom. Spisak neželjenih reakcija je zasnovan na integrisanim
podacima dobijenih od 5 476 pacijenta od kojih je 3 996 bilo liječeno
bortezomibom u dozi od 1,3 mg/m2 i uključen je u Tabelu 7.
Sveukupno, bortezomib je primijenjen za liječenje multiplog mijeloma kod
3 974 pacijenta.
Neželjene reakcije, u daljem tekstu, navedene su prema organskim
sistemima i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija je izražena kao:
veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i <
1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000),
nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane prema
ozbiljnosti, po opadajućem redoslijedu. Osnov za izradu Tabele 7 bila je
verzija 14.1 MedDRA-e. Takođe su uključene neželjene reakcije
zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet, a koje nisu bile
primijećene u kliničkim ispitivanjima.
Tabela 7: Neželjene reakcije kod pacijenta s multiplim mijelomom, koji
su liječeni bortezomibom u kliničkim ispitivanjima i sve postmarketinške
neželjene reakcije nezavisne od indikacije
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Klasifikacija | Incidenca | Neželjena reakcija |
| organskih sistema | | |
+====================+=============+===================================+
| Infekcije i | Često | herpes zoster (uključujući |
| infestacije | | diseminovani i oftalmički), |
| | | pneumonija*, herpes simpleks*, |
| | | gljivična infekcija* |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | infekcija*, bakterijske |
| | | infekcije*, virusne infekcije*, |
| | | sepsa (uključujući septički |
| | | šok)*, bronhopneumonija, |
| | | infekcija virusom herpesa*, |
| | | herpetični |
| | | meningoencefalitis^(#), |
| | | bakterijemija (uključujući |
| | | stafilokoknu), hordeolum |
| | | (čmičak), influenca, celulitis, |
| | | infekcija povezana sa sredstvom, |
| | | kožna infekcija*, infekcija uha*, |
| | | infekcija stafilokokom, infekcija |
| | | zuba* |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | meningitis (uključujući |
| | | bakterijski), infekcija |
| | | Epstein-Barrovim virusom, |
| | | genitalni herpes, tonzilitis, |
| | | mastoiditis, sindrom postvirusnog |
| | | umora |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Benigne, maligne i | Rijetko | maligna neoplazma, plazmocitna |
| nespecifične | | leukemija, karcinom renalnih |
| neoplazme | | ćelija, tkivna masa, Mycosis |
| (uključujući ciste | | fungoides, benigna neoplazma * |
| i polipe) | | |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma često | trombocitopenija *, neutropenija |
| limfnog sistema | | *, anemija* |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Često | leukopenija*, limfopenija * |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | pancitopenija*, febrilna |
| | | neutropenija, koagulopatija*, |
| | | leukocitoza*, limfadenopatija, |
| | | hemolitička anemija^(#) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | diseminovana intravaskularna |
| | | koagulacija, trombocitoza*, |
| | | sindrom hiperviskoznosti, |
| | | nespecifični poremećaj |
| | | trombocita, trombotička |
| | | mikroangiopatija (uključujući |
| | | trombocitopenijsku purpuru) ^(#), |
| | | nespecifična oboljenja krvi, |
| | | hemoragijska dijateza, limfocitna |
| | | infiltracija |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | angioedem^(#), preosjetljivost* |
| imunološkog | | |
| sistema | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | anafilaktički šok, amiloidoza, |
| | | reakcija tipa III posredovana |
| | | imunokompleksima |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Cushing-ov sindrom*, |
| endokrinog sistema | | hipertireoza*, neadekvatna |
| | | sekrecija antidiuretskog hormona |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | hipotireoza |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Poremećaji | Veoma često | smanjen apetit |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Često | dehidracija, hipokalijemija*, |
| | | hiponatrijemija*, abnormalna |
| | | glukoza u krvi*, |
| | | hipokalcijemija*, poremećaj |
| | | enzima * |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | sindrom lize tumora, izostanak |
| | | uspješnog rasta*, |
| | | hipomagnezijemija *, |
| | | hipofosfatemija*, |
| | | hiperkalijemija*, |
| | | hiperkalcijemija*, |
| | | hipernatrijemija*, abnormalna |
| | | koncentracija mokraćne kiseline*, |
| | | dijabetes melitus*, retencija |
| | | tečnosti |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | hipermagnezijemija*, acidoza, |
| | | elektrolitni disbalans*, |
| | | preopterećenost tečnostima, |
| | | hipohloremija*, hipovolemija, |
| | | hiperhloremija*, |
| | | hiperfosfatemija*, poremećaj |
| | | metabolizma, nedostatak vitamina |
| | | B kompleksa, nedostatak vitamina |
| | | B12, giht, pojačan apetit, |
| | | netolerancija na alkohol |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Psihijatrijski | Često | poremećaji i smetnje |
| poremećaji | | raspoloženja*, anksiozni |
| | | poremećaj*, poremećaji i smetnje |
| | | spavanja* |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | mentalni poremećaj*, |
| | | halucinacije*, psihotični |
| | | poremećaj*, konfuzija*, nemir |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | suicidalne ideje *, poremećaj |
| | | prilagođavanja, delirijum, |
| | | smanjeni libido |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | neuropatije*, periferna senzorna |
| sistema | | neuropatija, dizestezija*, |
| | | neuralgija* |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Često | motorna neuropatija*, gubitak |
| | | svijesti (uključujući sinkopu), |
| | | vrtoglavica*, disgeuzija*, |
| | | letargija, glavobolja* |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | tremor, periferna senzomotorna |
| | | neuropatija, diskinezija*, |
| | | poremećaji cerebelarne |
| | | koordinacije i poremećaji |
| | | ravnoteže *, gubitak pamćenja |
| | | (isključujući demenciju)*, |
| | | encefalopatija*, sindrom |
| | | posteriorne reverzibilne |
| | | encefalopatije^(#), |
| | | neurotoksičnost, poremećaji sa |
| | | epileptičkim napadima*, |
| | | postherpetička neuralgija, |
| | | poremećaj govora*, sindrom |
| | | nemirnih nogu, migrena, išijas, |
| | | poremećaj pažnje, abnormalni |
| | | refleksi*, parosmija |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | cerebralna hemoragija*, |
| | | intrakranijalna hemoragija |
| | | (uključujući subarahnoidalnu)*, |
| | | edem mozga, tranzitorni |
| | | ishemijski napad, koma, disbalans |
| | | autonomnog nervnog sistema, |
| | | autonomna neuropatija, kranijalna |
| | | paraliza*, paraliza*, pareza*, |
| | | presinkopa, sindrom moždanog |
| | | stabla, cerebrovaskularni |
| | | poremećaj, lezije korijena nerva, |
| | | psihomotorna hiperaktivnost, |
| | | kompresija spinalnih živaca, |
| | | nespecifični kognitivni |
| | | poremećaj, motorna disfunkcija, |
| | | nespecifični poremećaj nervnog |
| | | sistema, radikulitis, |
| | | balavljenje, hipotonija |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Poremećaji oka | Često | oticanje oka*, abnormalan vid*, |
| | | konjunktivitis* |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | hemoragija u oku*, infekcija |
| | | očnih kapka*, halacion^(#), |
| | | blefaritis^(#), zapaljenje oka*, |
| | | diplopija, suvo oko*, iritacija |
| | | oka*, bol u predjelu oka , |
| | | pojačana lakrimacija, iscjedak iz |
| | | oka |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | kornealne lezije*, egzoftalmus, |
| | | retinitis, skotom, nespecifični |
| | | poremećaj u predjelu oka |
| | | (uključujući i očne kapke), |
| | | stečeni dakrioadenitis, |
| | | fotofobija, fotopsija, optička |
| | | neuropatija#, različit stepen |
| | | oštećenja vida (do pojave |
| | | sljepila )* |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Poremećaji uha i | Često | Vertigo* |
| labirinta | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | Disakuzija (uključujući |
| | | tinitus)*, oštećenje sluha (do i |
| | | uključujući gluvoću), nelagodnost |
| | | u ušima* |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | hemoragija uha, vestibularni |
| | | neuronitis, nespecifični |
| | | poremećaj uha |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Kardiološki | Povremeno | tamponada srca^(#), |
| poremećaji | | kardiopulmonalni arest*, |
| | | fibrilacija srca (uključujući |
| | | atrijalnu), srčana |
| | | insuficijencija (uključujući |
| | | insuficijenciju lijeve i desne |
| | | komore )*, aritmija*, |
| | | tahikardija*, palpitacije, angina |
| | | pektoris, perikarditis |
| | | (uključujući perikardijalni |
| | | izliv)*, kardiomiopatija*, |
| | | ventrikularna disfunkcija*, |
| | | bradikardija |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | atrijalni flater, infarkt |
| | | miokarda*, atrioventrikularni |
| | | blok*, kardiovaskularni poremećaj |
| | | (uključujući kardiogeni šok), |
| | | Torsade de pointes, nestabilna |
| | | angina, poremećaji srčanih |
| | | zalistaka*, insuficijencija |
| | | koronarnih arterija, sinusni |
| | | arest |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Vaskularni | Često | hipotenzija*, ortostatska |
| poremećaji | | hipotenzija, hipertenzija * |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | cerebrovaskularni događaj^(#), |
| | | duboka venska tromboza*, |
| | | krvarenje*, tromboflebitis |
| | | (uključujući površinski), kolaps |
| | | cirkulacije (uključujući |
| | | hipovolemijski šok), flebitis, |
| | | crvenilo uz osjećaj vrućine*, |
| | | hematom (uključujući |
| | | perirenalni)*, slaba periferna |
| | | cirkulacija*, vaskulitis, |
| | | hiperemija (uključujući |
| | | okularnu)* |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | periferna embolija, limfedem, |
| | | bljedoća, eritromegalija, |
| | | vazodilatacija, diskoloracija |
| | | vena, venska insuficijencija |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Respiratorni, | Često | dispneja*, epistaksa, infekcija |
| torakalni i | | gornjih/donjih respiratornih |
| medijastinalni | | puteva*, kašalj* |
| poremećaji | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | plućna embolija, pleuralna |
| | | efuzija, plućni edem (uključujući |
| | | akutni), plućno alveolarno |
| | | krvarenje^(#), bronhospazam, |
| | | hronična opstruktivna plućna |
| | | bolest*, hipoksemija*, kongestija |
| | | respiratornog trakta*, hipoksija, |
| | | pleuritis*, štucanje, rinoreja, |
| | | disfonija, vizing |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | Respiratorni zastoj, akutni |
| | | respiratorni distres sindrom, |
| | | apnea, pneumotoraks, atelektaza, |
| | | plućna hipertenzija, hemoptiza, |
| | | hiperventilacija, ortopneja, |
| | | pneumonitis, respiratorna |
| | | alkaloza, tahipneja, plućna |
| | | fibroza, bronhijalni poremećaj*, |
| | | hipokapnija*, intersticijska |
| | | bolest pluća, infitracija pluća, |
| | | stezanje u grlu, suvo grlo, |
| | | povećana sekrecija iz gornjih |
| | | respiratornih puteva, iritacija |
| | | grla, sindrom kašlja gornjih |
| | | respiratornih puteva |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | mučnina i simptomi povraćanja*, |
| poremećaji | | dijareja*, opstipacija |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Često | gastrointestinalna hemoragija |
| | | (uključujući mukoznu)*, |
| | | dispepsija, stomatitis*, |
| | | distenzija abdomena, |
| | | orofaringealni bol*, abdominalni |
| | | bol (uključujući |
| | | gastrointestinalni bol i bol u |
| | | slezini)*, oralni poremećaji*, |
| | | flatulencija |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | pankreatitis (uključujući |
| | | hronični) *, hematemeza, oticanje |
| | | usana*, gastrointestinalna |
| | | opstrukcija (uključujući |
| | | opstrukciju tankog crijeva, |
| | | ileus)*, nelagoda u abdomenu, |
| | | ulceracije u ustima*, enteritis*, |
| | | gastritis*, krvarenje desni, |
| | | gastroezofagealna refluksna |
| | | bolest*, kolitis (uključujući |
| | | clostridium difficile)*, |
| | | ishemijski kolitis#, |
| | | gastrointestinalna inflamacija*, |
| | | disfagija, sindrom iritabilnog |
| | | kolona, nespecifični |
| | | gastrointestinalni poremećaj, |
| | | obložen jezik, poremećaj |
| | | motiliteta gastrointestinalnog |
| | | trakta *, poremećaj pljuvačnih |
| | | žlijezda* |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | akutni pankreatitis, |
| | | peritonitis*, edem jezika*, |
| | | ascites, ezofagitis, heilitis, |
| | | fekalna inkontinencija, atonija |
| | | analnog sfinktera, fekalom*, |
| | | gastrointestinalne ulceracije i |
| | | perforacije*, gingivalna |
| | | hipertrofija, megakolon, rektalni |
| | | iscjedak, orofaringealni |
| | | mjehurići*, bol u predjelu usana, |
| | | peridontitis, analne fisure, |
| | | promjene uobičajenog rada |
| | | crijeva, proktalgija, abnormalni |
| | | feces |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Hepatobilijarni | Često | abnormalnost enzima jetre* |
| poremećaji | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | hepatotoksičnost (uključujući |
| | | poremećaj jetre), hepatitis*, |
| | | holestaza |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | insuficijencija jetre, |
| | | hepatomegalija, Budd-Chiarijev |
| | | sindrom, citomegalovirusni |
| | | hepatitis, hepatička hemoragija, |
| | | holelitijaza |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | osip*, pruritus*, eritem, suva |
| potkožnog tkiva | | koža |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | multiformni eritem, urtikarija, |
| | | akutna febrilna neutrofilna |
| | | dermatoza, toksična erupcija |
| | | kože, toksična epidermalna |
| | | nekroliza^(#), Stevens-Johnsonov |
| | | sindrom^(#), dermatitis*, |
| | | poremećaj dlake*, petehije, |
| | | ekhimoza, lezije kože, purpura, |
| | | kožni noduli*, psorijaza, |
| | | hiperhidroza, noćno znojenje, |
| | | dekubitalni ulkus^(#), akne*, |
| | | plikovi*, poremećaj pigmentacije* |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | kožna reakcija, Jessnerova |
| | | limfocitna infiltracija, sindrom |
| | | palmarno plantarne |
| | | eritrodisestezije (sindrom šaka |
| | | stopalo), potkožno krvarenje, |
| | | Livedo reticularis, kožna |
| | | induracija, papule, reakcija |
| | | fotoosjetljivosti, seboreja, |
| | | hladan znoj, nespecifični kožni |
| | | poremećaj, eritroza, kožni |
| | | čirevi, poremećaj noktiju |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Poremećaji | Veoma često | muskuloskeletni bol* |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Često | spazam mišića*, bol u |
| | | ekstremitetima, mišićna slabost |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | grčevi u mišićima , oticanje |
| | | zglobova, artritis*, ukočenost |
| | | zglobova, miopatija*, osjećaj |
| | | težine |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | rabdomioliza, sindrom |
| | | temporomandibularnog zgloba, |
| | | fistula, tečnost u zglobovima, |
| | | bol u vilici, poremećaj kostiju, |
| | | infekcije i zapaljenje |
| | | mišićno-koštanog sistema i |
| | | vezivnog tkiva*, sinovijalna |
| | | cista |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Poremećaji bubrega | Često | oštećenje bubrega * |
| i urinarnog | | |
| sistema | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | akutna insuficijencija bubrega, |
| | | hronična insuficijencija |
| | | bubrega*, infekcija mokraćnog |
| | | sistema*, znaci i simptomi |
| | | poremećaja urinarnog trakta*, |
| | | hematurija*, retencija mokraće, |
| | | poremećaj mokrenja*, |
| | | proteinurija, azotemija, |
| | | oligurija*, polakiurija |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | iritacija mokraćne bešike |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | vaginalna hemoragija, genitalna |
| reproduktivnog | | bol*, erektilna disfunkcija |
| sistema i dojki | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | poremećaj testisa*, prostatitis, |
| | | poremećaj dojki kod žena, |
| | | osjetljivost epididimisa, |
| | | epididimitis, pelvični bol, |
| | | ulceracija na vulvi |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Kongenitalni, | Rijetko | aplazija, gastrointestinalne |
| nasljedni i | | malformacije, ihtioza |
| genetski | | |
| poremećaji | | |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | pireksija*, umor, astenija |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Često | edemi (uključujući periferne), |
| | | drhtavica, bol*, malaksalost* |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | pogoršanje opšteg fizičkog |
| | | zdravlja*, edem lica*, reakcija |
| | | na mjestu primjene*, poremećaj |
| | | sluznice*, bol u grudima, |
| | | poremećaj hodanja, osjećaj |
| | | hladnoće, ekstravazacija*, |
| | | komplikacije povezane sa |
| | | kateterom*, promjene u osjećaju |
| | | žeđi*, nelagoda u grudima, |
| | | osjećaj promjene temperature |
| | | tijela*, bol na mjestu primjene* |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | smrt (uključujući iznenadnu), |
| | | multiorganska insuficijencija, |
| | | krvarenje na mjestu primjene*, |
| | | hernija (uključujući hijatus |
| | | herniju)*, poremećaj zarastanja*, |
| | | zapaljenje, flebitis na mjestu |
| | | primjene*, osjetljivost, ulkus, |
| | | iritabilnost, bol u grudima |
| | | ne-kardijalnog porijekla, bol na |
| | | mjestu katetera, osjećaj stranog |
| | | tijela |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Ispitivanja | Često | smanjenje tjelesne mase |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | hiperbilirubinemija*, abnormalan |
| | | nalaz proteina*, povećana težina, |
| | | abnormalne analize krvi*, povećan |
| | | C-reaktivni protein |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | abnormalni gasova u krvi*, |
| | | abnormalnosti na |
| | | elektrokardiogramu (uključujući |
| | | prolongaciju QT intervala)*, |
| | | abnormalnosti u vrijednosti INR*, |
| | | snižen pH želuca, povećana |
| | | agregacija trombocita, povišene |
| | | vrijednosti troponina I, |
| | | identifikacija virusa i |
| | | serologija*, abnormalnosti |
| | | prilikom analize urina* |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Povrede, trovanja | Povremeno | pad, kontuzija |
| i proceduralne | | |
| komplikacije | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | reakcije na mjestu transfuzije, |
| | | prelomi*, rigor*, povreda lica, |
| | | povreda zgloba*, opekotine, |
| | | laceracija, proceduralni bol, |
| | | radijacijske povrede* |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Operativne i | Rijetko | aktivacija makrofaga |
| medicinske | | |
| procedure | | |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
* Grupisanje više od jednog MedDRA preporučenog medicinskog termina.
# postmarketinška neželjena reakcija nezavisna od indikacije.
Limfom mantle ćelija (MCL)
Bezbjedonosni profil bortezomiba kod 240 pacijenta sa MCLom liječenih sa
1,3 mg/m² bortezomiba u
kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i
prednizonom (BtzR-CAP), u odnosu na 242 pacijenta liječenih sa
rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i
prednizonom [R-CHOP] bio je relativno kompatibilan sa onim zapaženim kod
pacijenta s multiplim mijelomom sa glavnim razlikama koje su opisane
ispod. Dodatno identifikovane neželjene reakcije povezane sa primjenom
kombinovanog liječenja (BtzR-CAP) bile su hepatitis B infekcija (< 1%) i
ishemija miokarda (1,3%). Slična incidenca ovih događaja u obje
ispitivane grupe, ukazale su na to da se ove neželjene reakcije ne mogu
pripisati samom bortezomibu. Značajne razlike u studijama u populaciji
pacijenta sa limfomom mantle ćelija kada se uporede sa ispitivanjima sa
pacijentima sa multiplim mijelomom bile su: ≥ 5% viša incidenca
hematoloških neželjenih reakcija (neutropenija, trombocitopenija,
leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna neuropatija,
hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji dlakavosti.
Neželjene reakcije identifikovane poput onih sa incidencom ≥ 1%, slične
ili veće incidence u BtzR-CAP grupi sa barem mogućom ili vjerovatnom
uzročnom povezanošću sa komponentama grupe
BtzR-CAP, navedene su u Tabeli 8 ispod. Takođe su uključene neželjene
reakcije identifikovane u grupi BtzR-CAP za koje su istraživači smatrali
da imaju barem moguću ili vjerovatnu uzročnu povezanost sa bortezomibom
na temelju istorijskih podataka u ispitivanjima multiplog mijeloma.
Neželjene reakcije u daljem tekstu navedene su prema klasifikaciji
organskih sistema i grupi učestalosti.
Učestalost se definiše kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i <
1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000);
veoma rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti
iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti neželjenih
reakcija su prikazane prema ozbiljnosti, po opadajućem redoslijedu.
Osnov za izradu tabele 8 bila je verzija 16 MedDRA.
Tabela 8: Neželjene reakcije kod pacijenta s limfomom mantle ćelija
liječenih s BtzR-CAP u kliničkom ispitivanju
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Klasifikacija | Incidencija | Neželjena reakcija |
| organskih sistema | | |
+====================+=============+====================================+
| Infekcije i | Veoma često | pneumonija* |
| infestacije | | |
| +-------------+------------------------------------+
| | Često | sepsa (uključujući septički šok)*, |
| | | herpes zoster (uključujući |
| | | diseminovani i oftalmički), |
| | | infekcija virusom herpesa*, |
| | | bakterijske infekcije*, infekcija |
| | | gornjih/donjih respiratornih |
| | | puteva*, gljivična infekcija*, |
| | | Herpes simplex * |
| +-------------+------------------------------------+
| | Povremeno | hepatitis B, infekcija*, |
| | | bronhopneumonija |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma često | trombocitopenija*, febrilna |
| limfnog sistema | | neutropenija, neutropenija*, |
| | | leukopenija*, anemija*, |
| | | limfopenija* |
| +-------------+------------------------------------+
| | Povremeno | pancitopenija* |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Poremećaji | Često | preosjetljivost* |
| imunološkog | | |
| | | |
| sistema | | |
| +-------------+------------------------------------+
| | Povremeno | anafilaktička reakcija |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma često | smanjeni apetit |
| metabolizma i | | |
| | | |
| ishrane | | |
| +-------------+------------------------------------+
| | Često | hipokalijemija *, abnormalna |
| | | koncentracija glukoze u krvi *, |
| | | hiponatrijemija*, dijabetes |
| | | melitus*, retencija tečnosti |
| +-------------+------------------------------------+
| | Povremeno | sindrom lize tumora |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Psihijatrijski | Često | poremećaji sna i smetnje spavanja* |
| poremećaji | | |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | periferna senzorna neuropatija, |
| sistema | | disestezija*, neuralgija* |
| +-------------+------------------------------------+
| | Često | neuropatije*, motorna |
| | | neuropatija*, gubitak |
| | | svijesti(uključujući sinkopu), |
| | | encefalopatija*, periferna |
| | | senzo-motorna neuropatija, |
| | | vrtoglavica*, disgeuzija*, |
| | | autonomna neuropatija |
| +-------------+------------------------------------+
| | Povremeno | disbalans autonomnog nervnog |
| | | sistema |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Poremećaji oka | Često | abnormalan vid* |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Poremećaji uha i | Često | disakuzija (uključujući tinitus)* |
| labirinta | | |
| +-------------+------------------------------------+
| | Povremeno | vertigo*, oštećenje sluha (do i |
| | | uključujući gluvoću) |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Kardiološki | Često | fibrilacija srca (uključujući |
| poremećaji | | atrijalnu), aritmija*, |
| | | insuficijencija srca (uključujući |
| | | insuficijenciju lijeve i desne |
| | | komore)*, ishemija miokarda, |
| | | ventrikularna disfunkcija* |
| +-------------+------------------------------------+
| | Povremeno | kardiovaskularni poremećaj |
| | | (uključujući kardiogeni šok) |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Vaskularni | Često | hipertenzija*, hipotenzija*, |
| poremećaji | | ortostatska hipotenzija |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Respiratorni, | Često | dispneja*, kašalj*, štucanje |
| torkalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +-------------+------------------------------------+
| | Povremeno | akutni respiratorni distres |
| | | sindrom, plućna embolija, |
| | | pneumonitis, plućna hipertenzija, |
| | | plućni edem (uključujući akutni) |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | simptomi mučnine i povraćanja*, |
| poremećaji | | dijareja *, stomatitis*, |
| | | konstipacija |
| +-------------+------------------------------------+
| | Često | gastrointestinalno krvarenje |
| | | (uključujući mukozno)*, distenzija |
| | | abdomena, dispepsija, |
| | | orofaringealna bol *, gastritis*, |
| | | ulceracije u ustima*, nelagoda u |
| | | abdomenu, disfagija, |
| | | gastrointestinalna zapaljenja*, |
| | | bol u abdomenu (uključujući |
| | | gastrointestinalnu bol i bol u |
| | | slezini)*, poremećaj u ustima* |
| +-------------+------------------------------------+
| | Povremeno | kolitis (uključujući Clostridium |
| | | difficile)* |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Hepatobilijarni | Često | hepatotoksičnost (uključujući |
| poremećaji | | poremećaj jetre) |
| +-------------+------------------------------------+
| | Povremeno | insuficijencija jetre |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma često | poremećaj dlakavosti* |
| potkožnog tkiva | | |
| +-------------+------------------------------------+
| | Često | pruritus*, dermatitis*, osip* |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Poremećaji | Često | mišićni spazmi*, muskulo-skeletni |
| | | bol *, bol u ekstremitetima |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Poremećaji bubrega | Često | infekcija urinarnog sistema* |
| i | | |
| | | |
| urinarnog sistema | | |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | pireksija*, umor, astenija |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +-------------+------------------------------------+
| | Često | edem (uključujući periferni), |
| | | drhtavica, reakcija na mjestu |
| | | primjene*, malaksalost* |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Ispitivanja | Često | hiperbilirubinemija*, abnormalan |
| | | nalaz analize proteina*, smanjenje |
| | | tjelesne mase, porast tjelesne |
| | | mase |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
* Grupisanje više od jednog MedDRA preporučenog medicinskog termina.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reaktivacija virusa herpes zoster
Multipli mijelom
Antivirusna profilaksa primijenjena je kod 26% pacijenta u grupi koja je
primala Btz+M+P. Incidenca javljanja herpes zoster virusa u grupi
pacijenta koja je primala Btz+M+P iznosila je 17% kod onih koji nisu
dobili antivirusnu profilaksu, dok se kod osoba koje su primale i
antivirusnu terapiju herpes zoster javio u 3% slučaja.
Limfom mantle ćelija
Antivirusna profilaksa bila je primijenjena kod 137 od 240 pacijenta
(57%) u BtzR-CAP grupi.
Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima u BtzR-CAP
grupi bila je 10,7% za pacijente kojima nije bila primijenjena
antivirusna profilaksa, dok se kod pacijenata koji su primili
antivirusnu terapiju herpes zoster javio u 3,6% slučaja. (vidjeti dio
4.4).
Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) i infekcija
Limfom mantle ćelija
Infekcija HBVom sa smrtonosnim ishodima zabilježena je kod 0,8% (n=2)
pacijenta u grupi koja nije
liječena bortezomibom (R-CHOP grupi: rituksimab, ciklofosfamid,
doksorubicin, vinkristin i prednizon) i kod 0,4% (n=1) pacijenta koji su
primali bortezomib u kombinaciji s rituksimabom,
ciklofosfamidom,doksorubicinom i prednizonom (BtzR-CAP). Ukupna
incidenca infekcija hepatitisom B bila je slična kod pacijenta liječenih
sa BtzR-CAP i liječenih sa R-CHOP (0,8% odnosno 1,2%).
Periferna neuropatija u kombinovanim režimima doziranja
Multipli mijelom
U ispitivanjima u kojima je bortezomib primijenjen kao indukciona
terapija u kombinaciji sa deksametazonom (ispitivanje IFM-2005-01), i
deksametazonom i talidomidom (ispitivanje MMY-3010), incidenca periferne
neuropatije u kombinovanim režimima doziranja prikazana je u Tabeli 9
dolje:
Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom uvodnog liječenja u
odnosu na toksičnost i prekid liječenja zbog periferne neuropatije
+----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | IFM-2005-01 | MMY-3010 |
+----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | VDDx | BtzDx | TDx | BtzTDx |
| | | | | |
| | (N=239) | (N=239) | (N=126) | (N=130) |
+----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Incidenca PN | 3 | 15 | 12 | 45 |
| (%) | | | | |
| | 1 | 10 | 2 | 31 |
| Svi stepeni PN | | | | |
| | < 1 | 5 | 0 | 5 |
| ≥ Stepen 2 PN | | | | |
| | | | | |
| ≥ Stepen 3 PN | | | | |
+----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Prekid | < 1 | 2 | 1 | 5 |
| terapije PN | | | | |
| (%) | | | | |
+----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BtzDx=bortezomib,
deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; BtzTDx=bortezomib, talidomid,
deksametazon; PN=periferna neuropatija
Napomena: Periferna neuropatija uključuje sledeće termine: periferna
neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna
neuropatija i polineuropatija.
Limfom mantle ćelija
U ispitivanju LYM-3002 u kojem je bortezomib primijenjen sa
rituksimabom, ciklofosfamidom,
doksorubicinom i prednizonom (R-CAP), incidenca periferne neuropatije u
kombinovanom režimu doziranja prikazana je u Tabeli 10 ispod:
Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u ispitivanju LYM-3002 prema
toksičnosti i prekidu liječenja zbog periferne neuropatije
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| | BtzR-CAP | R-CHOP |
| | | |
| | (N=240) | (N=242) |
+=======================+======================+======================+
| Incidenca PN (%) | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Svi stepeni PN | 30 | 29 |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| ≥ Stepen 2 PN | 18 | 9 |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| ≥ Stepen 3 PN | 8 | 4 |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Prekid terapije PN | 2 | < 1 |
| (%) | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
BtzR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i
prednizon; R-CHOP= rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i
prednizon; PN=periferna neuropatija
Periferna neuropatija uključuje sledeće termine: periferna senzorna
neuropatija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija i
periferna senzorno-motorna neuropatija
Stariji pacijenti sa limfomom mantle ćelija (MCL-om)
42,9% u BtzR-CAP grupi bilo je starosne dobi u rasponu od 65-74 godina,
i 10,4% pacijenta je bilo starosti ≥ 75 godina. Iako su kod pacijenata
starosti ≥ 75 godina oba terapijska režima bila slabije podnošena,
incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava u BtzR-CAP grupi je iznosila
68%, u poređenju sa 42% u R-CHOP grupi.
Značajne razlike bezbjednosnog profila bortezomiba primijenjenog kao
monoterapija subkutano u odnosu na intravensku primjenu
U ispitivanju faze III pacijenti koji su primili bortezomib subkutano u
odnosu na intravensku primjenu, imali su 13% manju ukupnu incidencu
neželjenih dejstava stepena toksičnosti 3 ili više, koje su proizašle iz
liječenja i 5% manju incidencu prekida primjene bortezomiba. Ukupna
incidenca dijareje, gastrointestinalnog i abdominalnog bola, astenijskih
stanja, infekcija gornjih disajnih puteva i perifernih neuropatija, bila
je 12%-15% niža u grupi subkutane primjene nego u intravenskoj grupi.
Dodatno, incidenca perifernih neuropatija stepena 3 ili više bila je 10%
niža, a stopa prekida primjene zbog perifernih neuropatija bila je 8%
niža za subkutanu grupu u poređenju sa intravenskom grupom.
Šest posto pacijenata imalo je neželjena dejstva na mjestu subkutane
primjene, uglavnom crvenilo. Medijana od 6 dana bila je potrebna za
prolazak neželjenog dejstva, a kod dva pacijenta bila je potrebna
promjena doze. Dva (1%) pacijenta su imala teške reakcije; 1 slučaj
pruritusa i 1 slučaj crvenila.
Incidenca smrti za vrijeme liječenja bila je 5% u grupi liječenoj
subkutano a 7% u grupi liječenoj intravenski. Incidenca smrti od
“Progresivne bolesti” bila je 18% u subkutanoj grupi i 9% u intravenskoj
grupi.
Ponovljeno liječenje kod pacijenta sa relapsom multiplog mijeloma
U kliničkoj studiji u kojoj je liječenje bortezomibom primijenjeno
ponovo kod 130 pacijenta sa relapsom multiplog mijeloma, a koji su
prethodno imali najmanje parcijalan odgovor na režim liječenja koji je
uključivao bortezomib, najčešće prijavljena neželjena dejstva (svih
stepeni), koja su se javljala kod barem 25% pacijenta, bila su:
trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), dijareja (35%)
i konstipacija (28%). Periferna neuropatija svih stepena je zapažena kod
40%, a periferna neuropatija stepena ≥ 3 kod 8,5% pacijenta.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Kod pacijenata je prekomjerno doziranje, koje je bilo veće od dvostruke
preporučene doze, bilo povezano sa nastankom simptomatske hipotenzije i
trombocitopenije sa mogućim smrtnim ishodom. (vidjeti dio 5.3. o
pretkliničkim farmakološkim ispitivanjima kardiovaskularne
bezbjednosti).
Specifičan antidot kod predoziranja bortezomibom nije poznat. U slučaju
predoziranja lijekom Bortezomib Accord, potrebno je pratiti vitalne
znake pacijenta i primijeniti odgovarajuće suportivne mjere za
održavanje krvnog pritiska (na primjer, nadoknada tečnosti, primijeniti
vazokonstriktore i/ili inotropne ljekove) i tjelesne temperature
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični ljekovi, ostali
antineoplastici
ATC kod: L01XX32
Mehanizam djelovanja
Bortezomib je inhibitor proteazoma. On je specifično sintetisan da
inhibira aktivnost poput himotripsina 26S proteazoma u ćelijama sisara.
26S proteazom je veliki proteinski kompleks koji razgrađuje ubikvitarne
proteine. Putanja ubikvitin - proteazom igra ključnu ulogu u regulaciji
metabolizma specifičnih proteina i tako održava homeostazu unutar
ćelija. Inhibicijom 26S proteazoma sprječava se ova ciljana proteoliza i
utiče na višestruku kaskadu signala unutar ćelija, što na kraju
rezultira smrću tumorske ćelije.
Bortezomib je visoko selektivan za proteazome. Pri koncentracijama od 10
µM, bortezomib ne inhibira nijedan od brojnih ispitivanih receptora i
proteaza i selektivniji je više od 1500 puta za proteazom u odnosu na
sljedeći enzim po afinitetu vezivanja. Kinetika inhibicije proteazoma
procjenjivana je in vitro, i pokazalo se da se bortezomib disocira iz
proteazoma sa t½ od 20 minuta, pokazujući tako da je inhibicija
proteazoma bortezomibom reverzibilna.
Bortezomibom posredovana inhibicija proteazoma djeluje na tumorske
ćelije na više načina, uključujući između ostalog, iako to nije jedini
način, i promjenu regulatornih proteina koji kontrolišu odvijanje
ćelijskog ciklusa i aktivaciju nuklearnog faktora kappa B (NF-kB).
Inhibicija proteazoma rezultira zastojem ćelijskog ciklusa i apoptozom.
NF-kB je transkripcioni faktor čija je aktivacija potrebna za mnoge
aspekte tumorogeneze, uključujući rast i preživljavanje ćelija,
angiogenezu, interakcije između ćelija i metastaziranje. Kod mijeloma,
bortezomib utiče na sposobnost interakcije ćelija mijeloma sa
mikrookruženjem kostne srži.
Eksperimenti su pokazali da je bortezomib citotoksičan za razne vrste
tumorskih ćelija i da su tumorske ćelije osjetljivije od zdravih ćelija
na proapoptotičke efekte inhibicije proteazoma. Bortezomib smanjuje rast
tumora in vivo u mnogim pretkliničkim modelima tumora, uključujući
multipli mijelom.
Podaci ispitivanja in vitro, ex-vivo i na životinjskim modelima pokazuju
da bortezomib povećava diferencijaciju i aktivnost osteoblasta i
inhibira funkciju osteoklasta. Ovi efekti su primijećeni kod pacijenata
sa multiplim mijelomom koji su imali uznapredovalu osteolitičku bolest i
liječili se bortezomibom.
Klinička efikasnost kod prethodno neliječenih pacijenata sa multiplim
mijelomom
Prospektivno, multicentrično, randomizovano (1:1) kliničko ispitivanje
faze III otvorenog tipa (MMY-3002 VISTA) koje je uključilo 682
pacijenta, sprovedeno je da bi se utvrdilo hoće li bortezomib
(1,3 mg/m² primijenjen intravenskom injekcijom) u kombinaciji sa
melfalanom (9 mg/m²) i prednizonom (60 mg/m²) dovesti do boljeg vremena
do progresije bolesti (TTP od engl. time to progression) u poređenju sa
melfalanom (9 mg/m²) i prednizonom (60 mg/m²) kod prethodno neliječenih
pacijenata sa multiplim mijelomom. Liječenje je primjenjivano tokom
najviše 9 ciklusa (približno 54 nedjelje) i prekinuto je u početnoj fazi
zbog progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Medijana
starosti pacijenta u ispitivanju iznosila je 71 godinu, 50% su činili
muškarci, 88% pacijenata uključenih u studiju su bili bijelci, a
prosječni Karnofsky skor pacijenata je bio 80. Pacijenti su imali
mijelom IgG/IgA/lakog lanca u 63%/25%/8% slučajeva, medijana vrijednosti
hemoglobina je iznosila 105 g/l, a prosječna vrijednost broja trombocita
221,5 x 10⁹/l. Slične populacije pacijenta imale su klirens kreatinina ≤
30 ml/min (3% u svakoj grupi).
U vrijeme unaprijed planirane privremene analize postignuta je primarna
mjera ishoda, vrijeme do progresije, a pacijentima iz grupe M+P ponuđeno
je liječenje Btz+M+P. Prosječno praćenje je iznosilo 16,3 mjeseci.
Finalno ažuriranje podataka o preživljavanju je urađeno nakon srednjeg
vremena praćenja od 60,1 mjeseci. Primijećeno je statistički značajno
veće preživljavanje u grupi liječenoj ljekovima Btz+M+P (HR=0,695;
p=0,00043) usprkos narednim različitim terapijama koje su uključivale
bortezomib. Srednje vrijeme preživljavanja u terapijskoj grupi koja je
primala Btz+M+P iznosilo je 56,4 mjeseci u poređenju sa 43,1 mjeseca u
grupi koja je primala M+P. Rezultati efikasnosti su prikazani su u
Tabeli 11.
Tabela 11: Rezultati efikasnosti nakon finalnog ažuriranja podataka o
preživljavanju u kliničkom ispitivanju VISTA
+----------------------+:----------------------:+:----------------------:+
| Ishod efikasnosti | Btz+M+P | M+P |
| | | |
| | n=344 | n=338 |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| TTP-vrijeme do | 101 (29) | 152 (45) |
| progresije | | |
| | | |
| događaji n (%) | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Prosjek^(a) (95% CI) | 20,7 mjeseci | 15,0 mjeseci |
| | | |
| | (17,6; 24,7) | (14,1; 17,9) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Odnos rizika^(b) | 0,54 |
| | |
| (95% CI) | (0,42; 0,70) |
+----------------------+-------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c) | 0,000002 |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Preživljavanje bez | 135 (39) | 190 (56) |
| progresije | | |
| bolesti-PFS | | |
| | | |
| događaji n (%) | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Prosjek^(a) (95% CI) | 18,3 mjeseca | 14,0 mjeseci |
| | | |
| | (16,6; 21,7) | (11,1; 15,0) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Odnos rizika^(b) | 0,61 |
| | |
| (95% CI) | (0,49; 0,76) |
+----------------------+-------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c) | 0,00001 |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Ukupno | 176 (51,2) | 211 (62,4) |
| preživljavanje* | | |
| | | |
| događaji (smrti) n | | |
| (%) | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Prosjek^(a) | 56,4 mjeseca | 43,1 mjesec |
| | | |
| (95% CI) | (52,8; 60,9) | (35,3; 48,3) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Odnos rizika^(b) | 0,695 |
| | |
| (95% CI) | (0,567; 0,852) |
+----------------------+-------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c) | 0,00043 |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Stopa odgovora | n=337 | n=331 |
| | | |
| populacija^(e) n = | | |
| 668 | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| CR^(f) n (%) | 102 (30) | 12 (4) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| PR^(f) n (%) | 136 (40) | 103 (31) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| nCR n (%) | 5 (1) | 0 |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| CR+PR^(f) n (%) | 238 (71) | 115 (35) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| p-vrijednost^(d) | < 10⁻¹⁰ |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Smanjenje serumskog | n=336 | n=331 |
| M proteina | | |
| | | |
| populacija^(g) n=667 | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| >=90% n (%) | 151 (45) | 34 (10) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Vrijeme do prvog | | |
| odgovora u CR + PR | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Prosjek | 1,4 mjeseca | 4,2 mjeseca |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Prosječno^(a) | | |
| trajanje odgovora | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| CR^(f) | 24,0 mjeseca | 12,8 mjeseci |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| CR+PR^(f) | 19,9 mjeseci | 13,1 mjesec |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Vrijeme do sljedeće | 224 (61,5) | 260 (76,9) |
| terapije | | |
| | | |
| događaji n (%) | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Prosjek^(a) (95% CI) | 27,0 mjeseci | 19,2 mjeseci |
| | | |
| | (24,7; 31,1) | (17,0; 21,0) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Odnos rizika^(b) | 0,557 |
| | |
| (95% CI) | (0,462; 0,671) |
+----------------------+-------------------------------------------------+
| p-vrijednost | < 0,000001 |
+----------------------+-------------------------------------------------+
^(a) Kaplan-Meier-ova analiza.
^(b) Procjena odnosa rizika (HR) zasniva se na Cox-ovom modelu
proporcionalnog rizika prilagođenom prema faktorima stratifikacije:
ß2-mikroglobulinu, albuminu i regiji. Odnos rizika manji od 1 pokazuje
da VMP ima prednost.
^(c) Nominalna p-vrijednost zasnovana na stratifikovanom log-rank testu
prilagođenom za faktore stratifikacije: ß 2-mikroglobulina, albumina i
regije.
^(d) p-vrijednost za stepen odgovora (CR+PR) iz
Cochran-Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa prilagođenog za faktore
stratifikacije.
^(e) Populacija sa odgovorom uključuje pacijente koji imaju mjerljivu
bolest na početku ispitivanja.
^(f) CR=Kompletni odgovor; PR=Parcijalni odgovor. EBMT kriterijumi
^(g) Svi randomizovani pacijenti sa sekretornom formom.
* Ažurirano preživljavanje na osnovu srednjeg vremena t praćenja od 60,1
mjesec
CI=Interval pouzdanosti
Pacijenti koji ispunjavaju kriterijume za transplantaciju matičnih
ćelija hematopoeze
Dva randomizovana, otvorena, multicentrična ispitivanja faze III
(IFM-2005-01, MMY-3010) su sprovedena radi utvrđivanja bezbjednosti i
efikasnosti primjene bortezomiba u dvostrukim ili trostrukim
kombinacijama sa drugim hemoterapeuticima, kao indukciona terapija prije
transplantacije matičnih ćelija kod pacijenata sa prethodno neliječenim
multiplim mijelomom.
U ispitivanju IFM-2005-01, bortezomib je kombinovan sa deksametazonom
[BtzDx, n=240] u poređenju sa vinkristinom-doksorubicinom-deksametazonom
[VDDx, n=242]. Pacijenti u BtzDx grupi primili su četiri ciklusa od 21
dan, od kojih je svaki uključivao bortezomib (1,3 mg/m² primijenjen
intravenski dva puta nedjeljno u danima 1., 4., 8. i 11. ) i oralni
deksametazon (40 mg/dan u danima 1. do 4. i danima 9. do 12. , u 1. i 2.
ciklusu, i u danima 1. do 4. u 3. i 4. ciklusu).
Autologna transplantacija matičnih ćelija hematopoeze je urađena kod 198
(82%) pacijenata u VDDx grupi, odnosno kod 208 (87%) pacijenta u BtzDx
grupi; većina pacijenata prošla je jednu transplantaciju. Demografske
karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti bile su
slične u obije terapijske grupe. Medijana starosti pacijenta u
ispitivanju iznosila je 57 godina, 55% bili su muškarci i 48% pacijenata
imalo je visok citogenetski rizik. Medijana trajanja liječenja je
iznosila 13 nedjelja u grupi VDDx i 11 nedjelja u BtzDx grupi. Medijana
broja ciklusa koje su primile obje grupe je iznosila 4. Primarni
parametar efikasnosti ispitivanja bio je post-indukcioni nivo odgovora
(CR+nCR). Statistički značajna razlika između CR i nCR bila je uočena u
korist grupe koja je primala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom.
Sekundarni parametri efikasnosti uključivali su stepen odgovora nakon
transplantacije (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), preživljavanje bez progresije
i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati u pogledu efikasnosti
prikazani su u Tabeli 12.
Tabela 12: Rezultati u pogledu efikasnosti iz kliničkog ispitivanja
IFM-2005-01
+-----------------------------+:----------------:+:---------------:+:--------------:+
| Ciljevi | BtzDx | VDDx | Ukupan odgovor |
| | | | (OR); 95% CI; |
| | | | P |
| | | | vrijednost^(a) |
+-----------------------------+------------------+-----------------+----------------+
| IFM-2005-01 | N=240 (ITT | N=242 | |
| | populacija) | (ITTpopulacija) | |
+-----------------------------+------------------+-----------------+----------------+
| *RR (Postindukciona) | 14,6 (10,4; | 6,2 (3,5; 10,0) | 2,58 (1,37; |
| | 19,7) | | 4,85); 0,003 |
| CR+nCR | | 60,7 (54,3; | |
| | 77,1 (71,2; | 66,9) | 2,18 (1,46; |
| CR+nCR+VGPR+PR % | 82,2) | | 3,24); < 0,001 |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
+-----------------------------+------------------+-----------------+----------------+
| *RR | 37,5 (31,4; | 23,1 (18,0; | 1,98 (1,33; |
| (Posttransplantacijska)^(b) | 44,0) | 29,0) | 2,95); 0,001 |
| | | | |
| CR+nCR | 79,6 (73,9; | 74,4 (68,4; | 1,34 (0,87; |
| | 84,5) | 79,8) | 2,05); 0,179 |
| CR+nCR+VGPR+PR % | | | |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
+-----------------------------+------------------+-----------------+----------------+
CI= interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog
odgovora; ITT=Populacija pacijenata s namjerom liječenja; RR=stopa
odgovora; Btz=bortezomib; BtzDx=bortezomib, deksametazon;
VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; VGPR=vrlo dobar parcijalni
odgovor; PR=parcijalni odgovor; OR=odnos izgleda.
* Primarni cilj
^(a) OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testu prilagođenom za faktore
stratifikacije; p-vrijednosti zasnovanoj na Cochran Mantel-Haenszel-ovom
testu.
^(b) Odnosi se na stepen odgovora nakon druge transplantacije za
ispitanike koji su prošli drugu transplantaciju (42/240 [18% ] u BtzDx
grupi i 52/242 [21%] u VDDx grupi).
Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za uvodno liječenje koje sadrži
Btz.
U kliničkom ispitivanju MMY-3010, indukciona terapija bortezomibom u
kombinaciji sa talidomidom i deksametazonom [BtzTDx, n=130] je
upoređivana sa liječenjem talidomid+deksametazon [TDx, n=127]. Pacijenti
u BtzTDx grupi primili su šest ciklusa od 4 nedjelje, od kojih je svaki
uključivao bortezomib (1,3 mg/m² primijenjen dva puta nedjeljno u danima
1., 4., 8. i 11., nakon čega je uslijedio sedamnaestodnevni period bez
lijeka od 12. do 28. dana), deksametazon (40 mg primijenjen peroralno u
danima od 1. do 4. i danima od 8. do 11.) i talidomid (primijenjen
peroralno 50 mg na dan, u danima 1.-14., doza povećana na 100 mg u
danima 15.-28., a nakon toga na 200 mg na dan).
Autologna transplantacija matičnih ćelija je urađena kod 105 (81%)
pacijenata, odnosno 78 (61%) pacijenata u BtzTDx i TDx grupi.
Demografske karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti
bile su slične u obije terapijske grupe. Medijana starosti pacijenta u
grupi BtzTDx je bila 57 godina, odnosno 56 godina u TDx grupi, 99%
naspram 98% pacijenta bili su bijele rase, a 58% naspram 54% bili su
muškarci. U BtzTDx grupi, 12% pacijenata je bilo klasifikovano kao
citogenetski visoko rizično, dok je visok rizik imalo 16% pacijenata u
TDx grupi. Medijana trajanja terapije je bila 24 nedjelje, a medijana
primljenih ciklusa liječenja je bila 6,0 i bila je konzistentna u
terapijskim grupama. Primarni parametari efikasnosti ovog kliničkog
ispitivanja bili su postindukcioni i posttransplantacioni stepeni
odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika CR+nCR uočena je u
korist grupe sa bortezomibom u kombinaciji sa deksametazonom i
talidomidom. Sekundarni parametri efikasnosti su uključivali
preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati
efikasnosti prikazani su u Tabeli 13.
Tabela 13: Rezultati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja MMY-3010
+------------------------+:-----------:+:------------:+:-----------------:+
| Ciljevi | BtzTDx | TDx | OR; 95% CI; P |
| | | | vrijednost^(a) |
+------------------------+-------------+--------------+-------------------+
| MMY-3010 | N=130 | N=127 | |
| | | | |
| | (ITT | (ITT | |
| | populacija) | populacija) | |
+------------------------+-------------+--------------+-------------------+
| *RR (Postindukcijska) | 49,2 (40,4; | 17,3 (11,2; | 4,63 (2,61; |
| | 58,1) | 25,0) | 8,22); < |
| CR+nCR | | | 0,001^(a) |
| | 84,6 (77,2; | 61,4 (52,4; | |
| CR+nCR+PR % (95% CI) | 90,3) | 69,9) | 3,46 (1,90; |
| | | | 6,27); < |
| | | | 0,001^(a) |
+------------------------+-------------+--------------+-------------------+
| *RR | 55,4 (46,4; | 34,6 (26,4; | 2,34 (1,42; |
| (Posttransplantaciona) | 64,1) | 43,6) | 3,87); 0,001^(a) |
| | | | |
| CR+nCR | 77,7 (69,6; | 56,7 (47,6; | 2,66 (1,55; |
| | 84,5) | 65,5) | 4,57); < |
| CR+nCR+PR % (95% CI) | | | 0,001^(a) |
+------------------------+-------------+--------------+-------------------+
CI= interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog
odgovora; ITT=populacija pacijenata uključenih u ispitivanje; RR=stopa
odgovora; Btz=bortezomib; BtzTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon;
TDx=talidomid, deksametazon; PR=parcijalni odgovor; OR=odnos izgleda;
* Primarni cilj
^(a) OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testu prilagođenom za faktore
stratifikacije; p-vrijednosti zasnovanoj na Cochran Mantel Haenszel-ovom
testu.
Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za indukcionu terapiju koja sadrži
Btz.
Klinička efikasnost kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim
multiplim mijelomom
Bezbjednost i efikasnost primjene bortezomiba (primijenjenog
intravenski) u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m² procjenjivane su u 2
ispitivanja: randomizovanom, komparativnom ispitivanju faze III (APEX),
u odnosu na deksametazon (Dex), kod 669 pacijenata sa relapsom ili
refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili 1-3 linije
terapije, i studija faze II sa jednom grupom od 202 pacijenata sa
relapsom i refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili
najmanje 2 linije terapije i kod kojih je bolest napredovala za vrijeme
posljednje terapije.
U studiji faze III, terapija bortezomibom značajno je produžila vrijeme
do progresije bolesti i dovela do značajnog produženja preživljavanja i
značajno većeg stepena odgovora u poređenju sa liječenjem deksametazonom
(vidjeti Tabelu 14) i to kod svih pacijenata, kao i kod pacijenata koji
su prethodno primili jednu liniju terapije. Kao rezultat unaprijed
planirane privremene analize, u grupi koja je primala deksametazon je
liječenje zaustavljeno po preporuci radne grupe koja je pratila
ispitivanja, i svim je pacijentima nakon toga ponuđeno liječenje
bortezomibom bez obzira na stanje bolesti. Zbog ovog ranog prelaska na
drugi lijek, medijana trajanja praćenja preživjelih pacijenta iznosila
je 8,3 mjeseca. I kod pacijenata koji su bili refraktorni na zadnje
prethodno liječenje i onih koji nijesu bili refraktorni, ukupno
preživljavanje bilo je značajno duže i stopa odgovora bila je značajno
veša u grupi koja je primala bortezomib.
Od 669 uključenih pacijenata, 245 (37%) bili su stari 65 godina ili
više. Parametri odgovora kao i TTP ostali su značajno bolji u grupi koja
je primala bortezomib nezavisno od starosti. Bez obzira na nivoe
ß2-mikroglobulina na početku ispitivanja, svi parametri efikasnosti
(vrijeme do progresije i ukupno preživljavanje, kao i stopa odgovora)
bili su značajno bolji u grupi koja je primala bortezomib.
U populaciji sa refraktornom bolešću u ispitivanju faze II, odgovor je
procjenjivao nezavisni odbor, a kriterijumi za odgovor su preuzeti od
Evropske grupe za transplantaciju kostne srži (European Bone Marrow
Transplant Group). Medijana preživljavanja svih uključenih pacijenata je
bila 17 mjeseci (raspon <1 do 36+ mjeseci). Ovo preživljavanje je bilo
veće od prosječnog preživljavanja od šest do devet mjeseci koje su
predvidjeli konsultanti-klinički istraživači za sličnu populaciju
pacijenata. Prema rezultatima multivarijantne analize, stopa odgovora
nije zavisila od vrste mijeloma, opšteg stanja pacijenata, statusa
delecije hromozoma 13, kao ni broja i vrste prethodnih liječenja.
Pacijenti koji su prethodno primili 2 do 3 linije terapije imali su
stopu odgovora od 32% (10/32), a pacijenti koji su prethodno primili
više od 7 terapijskih linija imali su stopu odgovora od 31% (21/67).
Tabela 14: Sažetak ishoda bolesti u ispitivanjima faze III (APEX) i faze
II
+-----------------+:---------:+:---------:+:---------:+:---------:+:---------:+:---------:+:---------:+
| | Faza III | Faza III | Faza III | Faza II |
+-----------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+-----------+
| | Svi pacijenti | 1 linija prethodnog | > 1 linije prethodnog | ≥ 2 |
| | | | | |
| | | liječenja | liječenja | prethodne |
| | | | | |
| | | | | linije |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odnos događaja | Btz | Dex | Btz | Dex | Btz | Dex | Btz |
| | | | | | | | |
| i vremena | n=333^(a) | n=336^(a) | n=132^(a) | n=119^(a) | n=200^(a) | n=217^(a) | n=202^(a) |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| TTP, dani | 189^(b) | 106^(b) | 212^(d) | 169^(d) | 148^(b) | 87^(b) | 210 |
| | | | | | | | |
| [95% CI] | [148, | [86, 128] | [188, | [105, | [129, | [84, 107] | [154, |
| | 211] | | 267] | 191] | 192] | | 281] |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| 1 godina | 80^(d) | 66^(d) | 89^(d) | 72^(d) | 73 | 62 | 60 |
| | | | | | | | |
| preživljavanja, | [74,85] | [59,72] | [82,95] | [62,83] | [64,82] | [53,71] | |
| % | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| [95% CI] | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Najbolji | Btz | Dex | Btz | Dex | Btz | Dex | Btz |
| odgovor | | | | | | | |
| | n=315^(c) | n=312^(c) | n=128 | n=110 | n=187 | n=202 | n=193 |
| (%) | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| CR | 20 | 2 | 8 (6) | 2 (2) | 12 (6) | 0 (0) | (4)** |
| | (6)^(b) | (<1)^(b) | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| CR+nCR | 41 | 5 (2)^(b) | 16 (13) | 4 (4) | 25 (13) | 1 (< 1) | (10)** |
| | (13)^(b) | | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| CR+nCR+PR | 121 | 56 | 57 | 29 | 64 | 27 | (27)** |
| | (38)^(b) | (18)^(b) | (45)^(d) | (26)^(d) | (34)^(b) | (13)^(b) | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| CR+nCR+PR+MR | 146 (46) | 108 (35) | 66 (52) | 45 (41) | 80 (43) | 63 (31) | (35)** |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Prosječno | 242 (8,0) | 169 | 246 (8,1) | 189 (6,2) | 238 (7,8) | 126 | 385* |
| trajanje | | | | | | | |
| odgovora | | (5,6) | | | | (4,1) | |
| | | | | | | | |
| dani (mjeseci) | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Vrijeme do | 43 | 43 | 44 | 46 | 41 | 27 | 38* |
| odgovora | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| CR+PR (dani) | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
^(a) Populacija pacijenata sa namjerom liječenja (ITT od engl. Intent to
treat).
^(b) p-vrijednost iz stratificiranog log-rank testa; analiza po liniji
liječenja isključuje stratifikaciju po prethodnim liječenjima; p <
0,0001
^(c) Populacija sa terapijskim odgovorom uključuje pacijente koji su
imali mjerljivu bolesti na početku liječenja i primili su najmanje 1
dozu ispitivanog lijeka.
^(d) p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa
prilagođena za faktore stratifikacije; analiza po liniji terapije
isključuje stratifikaciju po prethodnim liječenjima
* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)
NA=nije primjenjivo, NE=nije procijenjeno
TTP-Vrijeme do progresije bolesti
CI=Interval pouzdanosti
Btz=bortezomib; Dex=deksametazon
CR=Kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora
PR=Parcijalni odgovor; MR=Minimalni odgovor
U studiji faze II, pacijenti koji nijesu postigli optimalni terapijski
odgovor kod liječenja samo bortezomibom mogli su primiti visoku dozu
deksametazona zajedno sa bortezomibom. Prema planu ispitivanja,
pacijenti su mogli primiti deksametazon ako je njihov odgovor na
liječenje samo bortezomibom bio slabiji od optimalnog. Ukupno je kod 74
pacijenata, koje je bilo moguće procjenjivati, primijenjen deksametazon
u kombinaciji sa bortezomibom. Kod 18% pacijenata je postignut potpuni
odgovor ili je poboljšan odgovor primjenom ove kombinacije [MR (11%) ili
PR (7%)] uz kombinovano liječenje.
Klinička efikasnost subkutane primjene bortezomiba kod pacijenata sa
relapsom/refraktornim multiplim mijelomom
U otvorenom, randomizovanom ispitivanju neinferiornosti faze III,
poređena je efikasnost i bezbjednost subkutane primjene bortezomiba, u
poređenju sa intravenskom primjenom. U ispitivanje je bilo uključeno 222
pacijenta sa relapsom/refraktornim multiplim mijelomom, koji su bili
randomizovani u odnosu 2:1, kako bi primili bortezomib u dozi od 1,3
mg/m² bilo subkutano ili intravenski, u 8 ciklusa.
Pacijenti kod kojih nije postignut optimalni odgovor (manje od potpunog
terapijskog odgovora [CR]) na monoterapiju bortezomibom, nakon 4 ciklusa
su primili deksametazon u dozi od 20 mg dnevno, na sam dan primjene i
dan nakon primjene bortezomiba.
Pacijenti sa osnovnom perifernom neuropatijom stepena ≥ 2 ili sa brojem
trombocita < 50 000/μl bili su isključeni iz daljeg ispitivanja. Ukupno
je kod 218 pacijenata procjenjivan odgovor.
U ovom ispitivanju je postignut primarni cilj, neinferiornost u stopi
odgovora (CR+PR) nakon 4 terapijska ciklusa bortezomiba u monoterapiji,
primijenjenog subkutano kao i intravenski, a ona je iznosila 42% u obije
grupe. Dodatno, sekundarni odgovor i vremenski povezani događaji sa
sekundarnim parametrom efikasnosti, pokazali su dosljedne rezultate za
subkutanu i intravensku primjenu (Tabela 15).
Tabela 15: Sumirana analiza efikasnosti subkutane i intravenske primjene
bortezomiba
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Bortezomib primijenjen Bortezomib primijenjen |
| |
| i.v. s.c. |
+===============================+=========================+=========================+
| Populacija procjenjiva na | n = 73 | n = 145 |
| odgovor | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa odgovora nakon 4 | 31 (42) | 61 (42) |
| ciklusa n (%) | | |
| | 0,00201 | 9 (6) |
| ORR (CR+PR) | | |
| | 6 (8) | 52 (36) |
| p-vrijednost^(a) | | |
| | 25 (34) | 9 (6) |
| CR n (%) | | |
| | 4 (5) | |
| PR n (%) | | |
| | | |
| nCR n | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa odgovora nakon 8 | 38 (52) | 76 (52) |
| ciklusa n (%) | | |
| | 0,0001 | 15 (10) |
| ORR (CR+PR) | | |
| | 9 (12) | 61 (42) |
| p-vrijednost^(a) | | |
| | 29 (40) | 14 (10) |
| CR n (%) | | |
| | 7 (10) | |
| PR n (%) | | |
| | | |
| nCR n | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Populacija predviđena za | n=74 | n=148 |
| terapiju^(b) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| TTP (mjeseci) | 9,4 | 10,4 |
| | | |
| (95%CI) | (7,6;10,6) | (8,5;11,7) |
| | | |
| Odnos rizika (95%CI)^(c) | 0,839 | |
| | (0,564;1,249)^(..) | |
| p-vrijednost | | |
| | 0,38657 | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez progresije | 8,0 | 10,2 |
| tumora (u mjesecima) | | |
| | (6,7;9,8) | (8,1;10,8) |
| (95%CI) | | |
| | 0,824 (0,574;1,183) | |
| Odnos rizika (95%CI)^(C) | | |
| | 0,295 | |
| p-vrijednost^(d) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanja od jedne | 76,7 | 72,6 |
| godine (%)^(e) | | |
| | (64,1;85,4) | (63,1;80,0) |
| (95%CI) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
a p-vrijednost za hipotezu neinferiornosti u s.c grupi ostaje na
najmanje 60% stope odgovora u odnosu na i.v grupu
b 222 ispitanika bilo je uključeno u ispitivanje; 221 ispitanik je
dobijao bortezomib kao terapiju
c Procjena odnosa rizika se bazira na Cox-ovom modelu proporcionalnog
rizika prilagođenom prema faktorima stratifikacije: ISS postavka i broj
prethodnih linija.
d Log rank test prilagođen za faktore stratifikacije: ISS postavka i
broj prethodnih linija.
e Medijana trajanja praćenja je 11,8 mjeseci
Kombinovano liječenje bortezomibom sa pegilovanim lipozomalnim
doksorubicinom (ispitivanje DOXIL-MMY-3001)
Randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze III sa
paralelnim grupama je sprovedeno kod 646 pacijenata i poredilo je
bezbjednost i efikasnost terapije bortezomibom u kombinaciji sa
pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom, u odnosu na monoterapiju
bortezomibom, kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su barem jednom
prethodno liječeni i kod kojih nije došlo do progresije dok su primali
antraciklinsko liječenje. Primarni parametar efikasnosti bilo je vrijeme
do progresije (TTP), dok su sekundarni ishodi bili ukupno preživljavanje
(OS) ili ukupni stepen odgovora ORR (CR+PR), koristeći kriterijume
Evropske grupe za hematologiju i transplantaciju kostne srži (EBMT od
engl. European Group for Blood and Marrow Transplantation).
Protokolom ispitivanja definisana prijevremena analiza (zasnovana na 249
TTP događaja) bila je okidač za prijevremeni prekid studije zbog
nedostatka efikasnosti. Ova prijevremena analiza je pokazala redukciju
TTP rizika za 45 % (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) za pacijente koji su
liječeni kombinacijom bortezomiba i pegilovanim lipozomalnog
doksorubicina. Srednja vrijednost TTP-a je iznosila 6,5 mjeseci u grupi
koja je dobijala bortezomib u monoterapiji, u odnosu na 9,3 mjeseci u
grupi koja je dobijala kombinaciju bortezomiba i pegilovanog
lipozomalnog doksorubicina. Ovi rezultati, iako nijesu potpuno završeni,
predstavljali su konačnu analizu definisanu planom ispitivanja.
Konačna analiza za ukupno preživljavanje (OS) napravljena nakon medijane
praćenja u trajanju od 8,6 godina nije pokazala značajnu razliku u OS
između dvije liječene grupe. Medijana OS bila je 30,8 mjeseci (95% CI;
25,2-36,5 mjeseci) za pacijente na monoterapiji bortezomibom, i 33,0
mjeseci (95% CI; 28,9-37,1 mjeseci) za pacijente na kombinovanom
liječenju bortezomibom sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom.
Kombinovano liječenje bortezomibom sa deksametazonom
U nedostatku studija u kojima se direktno poredi terapija bortezomibom i
bortezomibom u kombinaciji sa deksametazonom kod pacijenata sa
progresivnim multiplim mijelomom, sprovedena je statistička analiza
odgovarajućih parova (matched-pair analysis) sa ciljem da se uporede
rezultati iz nerandomizovane grupe u kojoj je primijenjen bortezomib u
kombinaciji sa deksametazonom (otvoreno ispitivanje faze II, MMY-2045),
sa rezultatima dobijenim u grupi koja je dobijala bortezomib u
monoterapiji, iz različitih ispitivanja faze III (M34101-039 [APEX] i
DOXIL MMY-3001), za istu indikaciju.
Analiza uporednih parova je statistička metoda u kojoj su pacijenti iz
terapijske grupe (npr. bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom) i
pacijenti iz poredbene grupe (npr. bortezomib u monoterapiji) mogli da
budu upoređivani uzimajući u obzir varijabilne faktore, pri čemu se
pacijenti individualno uparuju. Na ovaj način se minimizuju efekti
skrivenih promjenjivih faktora kada se procjenjuju efekti terapije uz
upotrebu nerandomizovanih podataka.
Identifikovano je 127 odgovarajućih parova. Analiza je pokazala
poboljšani ORR (CR+PR) (odnos izgleda 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p <
0,001), PFS (odnos hazarda 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p=0,008), TTP
(odnos hazarda 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001) za bortezomib u
kombinaciji sa deksametazonom u odnosu na monoterapiju bortezomibom.
Dostupni su ograničeni podaci o ponovljenom liječenju bortezomibom pri
relapsu mulitiplog mijeloma. Otvoreno ispitivanje faze II sa jednom
grupom, MMY-2036 (RETRIEVE), sprovedeno je kako bi se utvrdile
efikasnost i bezbjednost ponovljenog liječenja bortezomibom. 130
pacijenata (starijih od 18 godina) sa multiplim mijelomom koji su
prethodno postigli barem parcijalan odgovor na terapijski režim koji je
uključivao bortezomib, ponovo je dobilo istu terapiju nakon progresije
tumora. Najmanje 6 mjeseci nakon prethodne terapije, inicirana je
primjena bortezomiba u posljednjoj podnošljivoj dozi od 1,3 mg/m² (n=93)
ili ≤ 1,0 mg/ m² (n=37) primijenjenim 1., zatim 4., 8. i 11. dana na
svake 3 nedjelje u maksimalno 8 terapijskih ciklusa, bilo kao
monoterapija ili u kombinaciji sa deksametazonom u skladu sa standardnim
liječenjem. Deksametazon je primijenjen u kombinaciji sa bortezomibom
kod 83 pacijenta u 1. ciklusu, zatim kod dodatnih 11 pacijenata koji su
deksametazon primili tokom ponovog liječenja bortezomibom.
Primarni parametar efikasnosti je predstavljao najbolji potvrđeni
odgovor na ponovljenu terapiju, u skladu sa EBMT kriterijumima. Ukupni
stepen najboljeg odgovora (CR + PR), za ponovljenu terapiju kod 130
pacijenata iznosio je 38,5% (95% CI: 30,1, 47,4).
Klinička efikasnost kod prethodno neliječenog limfoma mantle ćelija
(MCL)
Kliničko ispitivanje LYM 3002 bilo je randomizovano, otvoreno
ispitivanje faze III koje je upoređivalo efikasnost i bezbjednost
kombinovane primjene bortezomiba, rituksimaba, ciklofosfamida,
doksorubicina i prednizona (BtzR-CAP; n=243) u odnosu na rituksimab,
ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, i prednizon (R-CHOP; n=244) kod
odraslih pacijenata sa prethodno neliječenim limfomom mantle ćelija
(stepen II, III ili IV). Pacijenti u grupi BtzR-CAP primili su
bortezomib (1,3 mg/m²; u danima 1., 4., 8., 11., dani bez lijeka
12-21dan), rituksimab u dozi od 375 mg/m² i.v. 1. dana; ciklofosfamid u
dozi od 750 mg/m² i.v. 1. dana; doksorubicin u dozi od 50 mg/m² i.v. 1.
dana i prednizon 100 mg/m² peroralno od 1. do 5. dana tokom 21-dnevnog
terapijskog ciklusa bortezomibom. Pacijentima za koje je odgovor na
liječenje prvi put zabilježen u 6. ciklusu, primijenjena su dva dodatna
ciklusa liječenja.
Primarni parametar efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije na
osnovu procjene Nezavisnog odbora za procjenu (od engl. Independent
Review Committee, IRC). Sekundarni parametri su uključivali vrijeme do
progresije (TTP), vrijeme do sljedećeg liječenja limfoma (od engl. time
to next anti-lymphoma treatment, TNT), trajanje intervala bez liječenja
(od engl. treatment free interval TFI), ukupni stepen odgovora (od engl.
overall response rate, ORR) i stepen kompletnog odgovora (od engl.
Complete response, CR/CRu), ukupno preživljavanje (od engl. overall
survival, OS) i dužinu trajanja odgovora.
Demografski podaci i karakteristike bolesti na početku ispitivanja
generalno su bile dobro izbalansirane unutar dvije liječene grupe:
medijana starosti pacijenata bila je 66 godina, 74% su bili muškarci,
66% su bili bijele rase, a 32% azijskog porijekla, 69% pacijenata imalo
je pozitivan aspirat kostne srži i/ili pozitivnu biopsiju kostne srži na
limfom mantle ćelija, 54% pacijenata imalo je rezultat Internacionalnog
indeksa prognoze (od engl. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3, i
76% imalo je stadijum IV bolesti. Trajanje liječenja (prosjek=17
nedjelja) i trajanje praćenja (prosjek=40 mjeseci) bili su uporedivi u
obje liječene grupe. Prosječno 6 ciklusa primili su pacijenti u obje
liječene grupe, a 14% ispitanika u BtzR-CAP grupi i 17% pacijenata u
R-CHOP grupi primilo je 2 dodatna ciklusa. Većina pacijenata u obje
grupe je okončala liječenje: 80% u BtzR-CAP grupi i 82% u R-CHOP grupi.
Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 16:
Tabela 16: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja LYM-3002
+--------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Rezultat | BtzR-CAP | R-CHOP | |
| efikasnosti | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| n: ITT pacijenti | 243 | 244 | |
+====================+====================+====================+========================+
| Preživljavanje bez progresije (IRC)^(a) |
+--------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Događaji n (%) | 133 (54,7%) | 165 (67,6%) | HR^(b) (95% CI)=0,63 |
| | | | (0,50; 0,79) |
| | | | |
| | | | p-vrijednost^(d) < |
| | | | 0,001 |
+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| Prosjek^(c)(95% | 24,7 (19,8; 31,8) | 14,4 (12; 16,9) | |
| CI) (mjeseci) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Stopa odgovora | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| n: pacijenti | 229 | 228 | |
| procjenjivi na | | | |
| odgovor | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Ukupni kompletni | 122 (53,3%) | 95 (41,7%) | OR^(e) (95% CI)=1,688 |
| odgovor (CR+CRu)f | | | (1,148; 2,481) |
| n(%) | | | |
| | | | p-vrijednost^(g)=0,007 |
+--------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Ukupni odgovor | 211 (92,1%) | 204 (89,5%) | OR^(e) (95% CI)=1,428 |
| | | | (0,749; 2,722) |
| (CR+CRu+PR)h n(%) | | | |
| | | | p-vrijednost^(g)=0,275 |
+--------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
a Zasnovano na ocjeni Nezavisnog odbora za procjenu (IRC) (samo
radiološki podaci).
b Procjena odnosa hazarda temelji se na Cox-ovom modelu stratificiranom
prema IPI riziku i stadijumu bolesti. Odnos hazarda < 1 ukazuje na
prednost za BtzR-CAP.
c Zasnovano na Kaplan-Meier-ovim procjenama.
d Zasnovano na Log rank testu stratifikovanom sa IPI rizikom i
stadijumom bolesti.
e Koristi se Mantel-Haenszel-ova procjena zajedničkog odnosa izgleda za
stratifikovane tabele sa IPI rizikom i stadijumom bolesti kao
stratifikacijskim faktorima. Odnos vjerovatnoće (OR) > 1 ukazuje na
prednost za BtzR-CAP.
f Uključuje sve CR + CRu, prema IRC, kostnu srž i LDH.
g P-vrijednost Cochran Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa, sa IPI i
stadijum bolesti kao stratifikacijskim faktorima.
h Uključuje sve radiološke CR+CRu+PR prema IRC nezavisno od potvrde
kostnom srži i LDH.
CR=Kompletni odgovor; CRu=Nepotvrđeni kompletni odgovor; PR=Parcijalni
odgovor; CI=Interval pouzdanosti, HR=Odnos hazarda;
OR=Odnos vjerovatnoće; ITT=Populacija namijenjena za liječenje
Medijana preživljavanja bez progresije prema procjeni ispitivača
iznosila je 30,7 mjeseci u BtzR-CAP grupi i 16,1 mjeseci u R-CHOP grupi
(odnos rizika [HR]=0,51; p < 0,001). Zapaženo je statistički značajno
poboljšanje (p < 0,001) u BtzR-CAP grupi u odnosu na R-CHOP grupu u
vrijednosti parametra TTP (medijana 30,5 naspram 16,1 mjeseci), TNT
(medijana 44,5 naspram 24,8 mjeseci) i TFI (medijana 40,6 naspram 20,5
mjeseci). Medijana trajanja kompletnog odgovora je iznosila 42,1 mjesec
u BtzR-CAP grupi u odnosu sa 18 mjeseci u R-CHOP grupi. Trajanje ukupnog
odgovora bilo je 21,4 mjeseca duže u BtzR-CAP grupi (medijana 36,5
mjeseci u odnosu 15,1 mjeseci u R-CHOP grupi). Konačna analiza za ukupno
preživljenje (OS) napravljena nakon medijane praćenja u trajanju od 82
mjeseca. Medijana OS bila je 90,7 mjeseci BtzR-CAP grupi u poređenju sa
55,7 mjeseci za R-CHOP grupom (HR=0,66; p=0,001). Zapažena razlika
konačnih medijana ukupnog preživljavanja između 2 liječene grupe bila je
35 mjeseci.
Pacijenti prethodno liječeni od amiloidoze lakih lanaca (AL)
Sprovedeno je ispitivanje otvorenog, nerandomizovanog tipa faze I/II da
bi se utvrdila bezbjednost i efikasnost primjene bortezomiba kod
pacijenata prethodno liječenih od amiloidoze lakih lanaca (AL). Nijesu
primijećeni novi bezbjednosni pokazatelji tokom ispitivanja, a u suštini
bortezomib nije doveo do pogoršanja oštećenja ciljnih organa (srce,
bubreg i jetra).
U eksplorativnoj analizi efikasnosti, stopa odgovora od 67,3%
(uključujući CR stopu od 28,6%) prema mjerenju hematološkog odgovora
(M-protein) zabilježena je kod 49 procijenjenih pacijenata liječenih
maksimalnim dopuštenim dozama od 1,6 mg/ m² na nedjelju i 1,3 mg/m²
dvaput nedjeljno. U ovim kohortama prema dozi, kombinovana stopa
jednogodišnjeg preživljavanja iznosila je 88,1%.
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja bortezomiba u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
multiplom mijelomu i u limfomu mantle ćelija (vidjeti dio 4.2 za
informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Ispitivanje faze II u kojem su se ispitivali aktivnost, bezbjednost i
farmakokinetika u jednoj grupi pacijenata, sprovedeno od strane Grupe za
dječju onkologiju (engl. Childrens Oncology Group), procijenilo je
aktivnost dodavanja bortezomiba u ponovno uvedenu hemioterapiju sa više
ljekova kod pedijatrijskih i mladih odraslih pacijenata sa limfoidnim
malignim bolestima (pre-B-ćelijska akutna limfoblastna leukemija [ALL],
T-ćelijska ALL i T-ćelijski limfoblastni limfom [LL]). Efikasno ponovno
uvođenje režima hemoterapije sa više ljekova bilo je primijenjeno u 3
faze. Bortezomib je bio primijenjen samo u 1. i 2. fazi zbog
izbjegavanja mogućeg preklapanja toksičnosti sa istovremeno
primijenjenim ljekovima u fazi 3.
Kompletan odgovor (engl. complete response, CR) bio je procijenjen na
kraju 1. bloka. Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18
mjeseci od dijagnoze (n = 27), stopa kompletnog odgovora bila je 67%
(95% CI: 46, 84); stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez događaja
bila je 44% (95% CI: 26, 62). Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa
relapsom unutar 18-36 mjeseci od dijagnoze (n = 33), stopa kompletnog
odgovora bila je 79% (95% CI: 61, 91) i stopa četvoromjesečnog
preživljavanja bez događaja iznosila je 73% (95% CI: 54, 85). Stepen
kompletnog odgovora kod pacijenata sa T-ćelijskom ALL sa prvim relapsom
(n = 22) bio je 68% (95% CI: 45, 86 ) i stopa četvoromjesečnog
preživljavanja bez događaja iznosila je 67% (95% CI: 42, 83).
Prijavljeni podaci o efikasnosti smatraju se neuvjerljivima (vidjeti dio
4.2).
Ukupno je bilo uključeno i procijenjeno na bezbjednost 140 pacijenata sa
ALL ili LL; medijana starosti iznosila je 10 godina (raspon od 1 do 26).
Nijesu zabilježena nova bezbjedonosna pitanja kada je bortezomib bio
dodat standardnoj osnovnoj pedijatrijskoj hemioterapiji za
pre-B-ćelijsku ALL. Sljedeća neželjena dejstva (stepena ≥ 3) zabilježena
su u većoj incidenci kod režima liječenja koji sadrži bortezomib u
odnosu na ispitivanje sa istorijskom kontrolom u kojem je osnovni režim
davan samostalno: u 1. bloku periferna senzorna neuropatija (3% naspram
0%); ileus (2,1% naspram 0%); hipoksija (8% naspram 2%). Nijesu dostupne
informacije o mogućim posljedicama ili stepenu povlačenja periferne
neuropatije u ovom ispitivanju. Takođe su zabilježene više incidence za
infekcije sa stepenom ≥ 3 neutropenije (24% naspram 19% u 1. bloku i 22%
naspram 11% u 2. bloku), povišen ALT (17% naspram 8% u 2. bloku),
hipokalijemija (18% naspram 6% u 1. bloku i 21% naspram 12% u 2. bloku),
zatim hiponatrijemija (12% naspram 5% u 1. bloku i 4% naspram 0 u 2.
bloku).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon intravenske primjene bolus doze od 1,0 mg/m² odnosno 1,3 mg/m² kod
11 pacijenata sa multiplim mijelomom čije su vrijednosti klirensa
kreatinina bile više od 50 ml/min, srednje vrijednosti maksimalne
koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve doze iznosile su 57
odnosno 112 ng/ml. Nakon sljedećih doza, primijećene srednje vrijednosti
maksimalne koncentracije u plazmi bile su u opsegu od 67 do 106 ng/ml
kod doze od 1,0 mg/m² i 89 do 120 ng/ml kod doze od 1,3 mg/m².
Nakon intravenske bolus ili subkutane injekcije u dozi od 1,3 mg/m2
primijenjene pacijentima sa multiplim mijelomom (n=14 u intravenskoj
grupi, n=17 u subkutanoj grupi), ukupna sistemska izloženost nakon
primjene ponovljenih doza (PIK trajanja) bila je jednaka za subkutane i
intravenske primjene. Cmax nakon subkutane primjene (20,4 ng/ml) bila je
niža nego kod intravenske primjene (223 ng/ml). PIK trajanja odnosa
geometrijske sredine bila je 0,99; a 90% interval pouzdanosti bio je
80,18% - 122,80%.
Distribucija
Prosječni volumen distribucije (V_(d)) bortezomiba kretao se u opsegu od
1659 l do 3294 l, nakon pojedinačne ili ponovljene intravenske primjene
doze od 1,0 mg/m² ili 1,3 mg/m² kod pacijenata sa multiplim mijelomom.
Ti podaci upućuju da se bortezomib u velikom stepenu distribuira u
periferna tkiva. U rasponu koncentracija bortezomiba od 0,01 do 1,0
μg/ml, vezivanje za proteine u humanoj plazmi in vitro u prosjeku je
iznosilo 82,9%. Procenat vezivanja bortezomiba za proteine plazme nije
zavisio od koncentracije.
Metabolizam
In vitro ispitivanja na humanim mikrozomima jetre i humanim izoenzimima
citohroma P450 sa ekspresijom cDNK pokazuju da se bortezomib primarno
oksidativno metaboliše preko enzima citohroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2.
Glavni metabolički put je deboronacija čime se oblikuju dva deboronirana
metabolita koji nakon toga podliježu hidroksilaciji do nekoliko
metabolita. Deboronirani metaboliti bortezomiba ne djeluju kao
inhibitori 26S proteazoma.
Eliminacija
Prosječno poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) bortezomiba nakon
ponovljenog doziranja kretalo se u rasponu od 40 do193 sata. Bortezomib
se brže eliminiše nakon prve doze u odnosu na naredne. Ukupan srednji
klirens nakon prve doze iznosio je 102 l/h kod doze od 1,0 mg/m² i 112
l/h kod doze od 1,3 mg/m², a nakon sljedećih doza kretao se u rasponu od
15 do 32 l/h kod doze od 1,0 mg/m² i 18 do 32 l/h kod doze od 1,3 mg/m².
Posebne populacije
Insuficijencija jetre
Uticaj insuficijencije jetre na farmakokinetiku bortezomiba procijenjen
je u ispitivanju faze I tokom prvog ciklusa liječenja, uključujući 61
pacijenta sa primarno solidnim tumorima i različitim stepenom oštećenja
funkcije jetre pri dozama bortezomiba u rasponu od 0,5 do 1,3 mg/m².
Kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre, nije bilo promjene
vrijednosti dozno-prilagođenih PIK bortezomiba, u poređenju sa
pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. Međutim, srednje vrijednosti
dozno-prilagođenih PIK bile su povećane za približno 60% kod pacijenata
sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa
umjerenim ili teškim oštećenjem jetre preporučuju se niže početne doze
lijeka i ove je pacijente potrebno pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.2,
Tabela 6).
Insuficijencija bubrega
Sprovedeno je farmakokinetičko ispitivanje kod pacijenata sa različitim
stepenom renalne insuficijencije koji su prema vrijednostima klirensa
kreatinina (CrCL) klasifikovani u sljedeće grupe: normalno (CrCL ≥ 60
ml/min/1,73m², n=12), blago (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m², n=10), umjereno
(CrCL=20-39 ml/min/1,73 m², n=9) i teško (CrCL < 20 ml/min/1,73 m²,
n=3). Grupa pacijenata na dijalizi koji su primali dozu nakon dijalize
takođe je uključena u ispitivanje (n=8). Pacijentima su primijenjene
intravenske doze od 0,7 do 1,3 mg/m² bortezomiba dva puta nedjeljno.
Izloženost bortezomibu (dozno-prilagođeni PIK i C_(max)) bila je
komparabilna unutar svih grupa (vidjeti dio 4.2).
Uzrast
Farmakokinetika bortezomiba bila je okarakterisirana nakon primjene
intravenske bolus injekcije dva puta nedjeljno u dozi od 1,3 mg/m² kod
104 pedijatrijska pacijenta (uzrasta od 2 do 16 godina) sa akutnom
limfoblastičnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom
(AML). Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, klirens
bortezomiba povećavao se sa porastom površine tijela (engl. body surface
area, BSA). Geometrijska sredina (%CV) klirensa bila je 7,79 (25%)
l/h/m², volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 834
(39%) l/m² i poluvrijeme eliminacije bilo je 100 (44%) sati. Nakon
korekcije za BSA efekat, drugi demografski podaci kao što su uzrast,
tjelesna težina i pol nijesu imali klinički značajna dejstva na klirens
bortezomiba. BSA-normalizovani klirens bortezomiba kod pedijatrijskih
pacijenata bio je sličan onom zabilježenom kod odraslih.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pri koncentracijama od samo 3,125 μg/ml, što je bila najniža ispitivana
koncentracija, bortezomib je pokazao klastogenu aktivnost (strukturne
hromozomske aberacije) u in vitro ispitivanju hromozomskih aberacija
korišćenjem jajnih ćelija kineskog hrčka (CHO od engl. Chinese hamster
ovary). Bortezomib nije pokazao genotoksičnost u in vitro ispitivanju
mutagenosti (Ames-ov test) i in vivo ispitivanju mikronukleusa kod
miševa.
Ispitivanja razvojne toksičnosti kod pacova i kunića pokazala su
embriofetalne letalne efekte pri dozama toksičnim za skotnu ženku, ali
ne i direktnu embriofetalnu toksičnost pri dozama nižim od onih
toksičnih po skotnu ženku. Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja na
plodnost, ali je urađena procjena reproduktivnih tkiva u opštim
studijima toksičnosti. U šestomjesečnom ispitivanju na pacovima,
zapaženi su degenerativni efekti kako na testisima tako i na jajnicima.
Stoga postoji velika vjerovatnoća da bi bortezomib mogao djelovati i na
muški i na ženski fertilitet. Peri- i postnatalna ispitivanja
toksičnosti nijesu sprovedena.
U multicikličnim ispitivanjima opšte toksičnosti na pacovima i
majmunima, ciljni organi toksičnosti bili su gastrointestinalni trakt,
što je za rezultat imalo povraćanje i/ili dijareju; hematopoetska i
limfatična tkiva, što je rezultiralo citopenijama u perifernoj krvi,
atrofijom limfnog tkiva i hematopoetskom hipocelularnošću kostne srži;
periferna neuropatija (zapažena kod majmuna, miševa i pasa) koja je
zahvatala aksone senzornih nerava; i blage promjene na bubrezima. Svi
ovi ciljni organi djelimično su se ili potpuno oporavili nakon prestanka
liječenja.
Na osnovu ispitivanja na životinjama, čini se da je prolaz bortezomiba
kroz krvno-moždanu barijeru ograničen, ukoliko uopšte postoji, a značaj
kod ljudi nije poznat.
Ispitivanja kardiovaskularne bezbjednosne farmakologije na majmunima i
psima pokazale su da su intravenske doze koje su približno dva do tri
puta veće od preporučene kliničke doze na bazi mg/m² povezane sa
ubrzanjem srčanog rada, smanjenjem kontraktilnosti, hipotenzijom i
smrću. Kod pasa su smanjena srčana kontraktilnost i hipotenzija
reagovale na akutnu intervenciju primjenom pozitivnih inotropnih ili
vazokonstriktornih ljekova. Pored toga, u ispitivanjima na psima zapažen
je blagi porast korigovanog QT intervala.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
manitol (E 421)
6.2. Inkompatibilnosti
Lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onih navedenih u
dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica
3 godine
Intravenska primjena
Dokazana hemijska i fizička stabilnost rekonstitutisanog rastvora u
koncentraciji od 1 mg/ml u primjeni je 3 dana na temperaturi od 20°C do
25°C kad se prije primjene čuva u originalnoj bočici i/ili špricu. Sa
mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor se mora
primijeniti odmah nakon pripreme osim ako način
otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja ne isključuje opasnost od
mikrobiološke kontaminacije. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi
čuvanja pripremljenog rastvora do njegove primjene su odgovornost
korisnika.
Subkutana primjena
Dokazana hemijska i fizička stabilnost rekonstitutisanog rastvora od 2,5
mg/ml u primjeni je 8 sati na temperaturi od 20°C do 25°C kad se prije
primjene čuva u originalnoj bočici i/ili špricu. Sa mikrobiološke tačke
gledišta, rekonstituisani rastvor se mora primijeniti odmah nakon
pripreme osim ako način otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja ne
isključuje opasnost od mikrobiološke kontaminacije. Ako se ne primijeni
odmah, vrijeme i uslovi čuvanja pripremljenog rastvora do njegove
primjene su odgovornost korisnika.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.
Bočicu čuvati u spoljašnjoj kartonskoj kutiji radi zaštite od
svjetlosti.
Uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Staklena bočica (staklo tip I) od 10 ml sa sivim čepom od hlorobutilne
gume sa aluminijskim prstenom i sa crvenom kapicom, koja sadrži 3.5 mg
bortezomiba.
Jedno pakovanje sadrži 1 bočicu.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Generalna upozorenja
Lijek Bortezomib Accord je citotoksični agens. Zbog toga je potreban
oprez prilikom rukovanja i pripreme lijeka Bortezomib Accord.
Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odjeće kako bi se
spriječio kontakt sa kožom.
Obavezno je strogo pridržavanje aseptičnih uslova tokom rukovanja
lijekom Bortezomib Accord jer lijek ne sadrži konzervanse.
Nenamjerna intratekalna primjena bortezomiba dovela je do smrtnih
slučajeva. Lijek Bortezomib Accord 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju
namijenjen je za intravensku ili subkutanu primjenu.
Lijek Bortezomib Accord ne smije se primijeniti intratekalno.
Uputstvo za pripremu
Lijek Bortezomib Accord mora rekonstituisati zdravstveni radnik.
Intravenska injekcija
Bočica od 10 ml lijeka Bortezomib Accord se mora pažljivo
rekonstituisati pomoću 3.5 ml 0,9%
(9 mg/ml) rastvora natrijum hlorida za injekciju, uz korištenje šprica
odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice.
Rastvaranje liofilizovanog praška traje manje od 2 minuta.
Nakon rekonstitucije, jedan ml rastvora sadrži 1 mg bortezomiba.
Rekonstituisani rastvor je bistar i bezbojan, sa konačnom vrijednošću pH
od 4 do 7.
Prije primjene, pripremljen rastvor treba vizualno pregledati na
prisustvo čestica i promjenu boje. Ako se primijeti promjena boje ili
prisustvo čestica, pripremljen rastvor se mora odbaciti.
Subkutana injekcija
Bočica od 10 ml lijeka Bortezomib Accord se mora pažljivo
rekonstituisati pomoću 1,4 ml 0,9%
(9 mg/ml) rastvora natrijum hlorida za injekciju, uz korištenje šprica
odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice.
Rastvaranje liofilizovanog praška traje manje od 2 minuta.
Nakon rekonstitucije, jedan ml rastvora sadrži 2,5 mg bortezomiba.
Pripremljen rastvor je bistar i bezbojan, sa konačnom vrijednošću pH od
4 do 7.
Prije primjene, pripremljen rastvor treba vizualno pregledati na
prisustvo čestica i promjenu boje. Ako se primijeti promjena boje ili
prisustvo čestica, pripremljen rastvor se mora odbaciti.
Odlaganje
Lijek Bortezomib Accord je samo za jednokratnu primjenu.
Neiskorišten lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa
lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Bortezomib Accord, prašak za rastvor za injekciju, 3.5 mg, bočica, 1x3.5
mg: 2030/21/429 - 4618
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Bortezomib Accord, prašak za rastvor za injekciju, 3.5 mg, bočica, 1x3.5
mg: 16.03.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2021. godine
1. NAZIV LIJEKA
Bortezomib Accord, 3.5 mg, prašak za rastvor za injekciju
INN: bortezomib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 3.5 mg bortezomiba (u obliku estra boronske kiseline
i manitola).
Nakon rekonstitucije, 1 ml rastvora za subkutanu injekciju sadrži 2.5 mg
bortezomiba.
Nakon rekonstitucije, 1 ml rastvora za intravensku injekciju sadrži 1 mg
bortezomiba.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za injekciju.
Bijeli do gotovo bijeli kolač ili prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Bortezomib Accord je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji
sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za
liječenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji
su prethodno primili najmanje jednu liniju terapije i već su prošli
transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija ili ona za njih nije bila
prikladna.
Lijek Bortezomib Accord je indikovan u kombinaciji sa melfalanom i
prednizonom za liječenje odraslih pacijenata sa prethodno neliječenim
multiplim mijelomom, a koji ne ispunjavaju kriterijume za primjenu
visokih doza hemioterapije uz transplantaciju hematopoetskih matičnih
ćelija.
Lijek Bortezomib Accord je indikovan u kombinaciji sa deksametazonom ili
sa deksametazonom i talidomidom kao uvodno liječenje odraslih pacijenata
sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju
kriterijume za primjenu visokih doza hemioterapije uz transplantaciju
hematopoetskih matičnih ćelija.
Lijek Bortezomib Accord je indikovan u kombinaciji sa rituksimabom,
ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom za liječenje odraslih
pacijenata sa prethodno neliječenim limfomom mantle ćelija (MCL, od
engl. mantle cell lymphoma) za koje nije prikladna transplantacija
hematopoetskih matičnih ćelija.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje se mora započeti pod nadzorom ljekara, koji je iskusan u
liječenju pacijenata sa karcinomom, međutim, lijek Bortezomib Accord
može primijeniti zdravstveni radnik koji je iskusan u primjeni
hemioterapije. Zdravstveni radnik mora rekonstituisati lijek Bortezomib
Accord. (vidjeti dio 6.6.)
Doziranje za terapiju progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji su
prethodno primili barem jedan terapijski ciklus)
Monoterapija
Lijek Bortezomib Accord 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju
primjenjuje se putem intravenske ili subkutane injekcije u preporučenoj
dozi od 1,3 mg/m² tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije
nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u ciklusu liječenja koji traje 21 dan.
Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom.
Preporučuje se da pacijenti prime još dva dodatna ciklusa liječenja
lijekom Bortezomib Accord, nakon potvrđenog kompletnog odgovora. Takođe
se preporučuje da pacijenti, kod kojih je zabilježen terapijski odgovor,
ali nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno osam terapijskih
ciklusa lijeka Bortezomib Accord. Između dvije uzastopne doze lijeka
Bortezomib Accord mora proći najmanje 72 sata.
Podešavanje doze tokom liječenja i ponovnog uvođenja monoterapije
Liječenje lijekom Bortezomib Accord mora se prekinuti pri pojavi bilo
kakvih nehematoloških toksičnosti 3. stepena ili bilo kakvih
hematoloških toksičnosti 4. stepena, isključujući neuropatiju, kako je
objašnjeno u daljem tekstu (vidjeti takođe dio 4.4). Kada se povuku
simptomi toksičnosti, može se ponovo započeti liječenje lijekom
Bortezomib Accord, dozom smanjenom za 25 % (1,3 mg/m² smanjeno na 1,0
mg/m²; 1,0 mg/m² smanjeno na 0,7 mg/m²). Ukoliko se znaci toksičnosti ne
povuku, ili se ponovo pojave pri najnižoj dozi, potrebno je razmotriti
prestanak primjene lijeka Bortezomib Accord, osim ako je korist od
liječenja jasno veća od rizika.
Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija
Pacijente kod kojih se razvije neuropatski bol i/ili periferna
neuropatija povezani sa primjenom bortezomiba potrebno je liječiti kako
je prikazano u Tabeli 1 (vidjeti dio 4.4). Pacijenti sa već postojećom
teškom neuropatijom mogu se liječiti lijekom Bortezomib Accord samo
nakon pažljive procjene odnosa rizika i koristi terapije.
Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doziranja kod neuropatije izazvane
bortezomibom
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Stepen neuropatije | Prilagođavanje doze |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Stepen 1 (asimptomatski; gubitak | Nije potrebno |
| dubokih tetivnih refleksa ili | |
| parestezija) bez bolova ili | |
| gubitka funkcije | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Stepen 1 sa bolovima ili stepen | Smanjiti dozu lijeka Bortezomib |
| 2 (umjereni simptomi; ograničen | Accord na 1,0 mg/m² |
| uticaj na aktivnosti | |
| svakodnevnog života (ADL od | ili |
| engl. Activities of Daily | |
| Living**) | Promijeniti terapijski režim |
| | primjene lijeka Bortezomib Accord |
| | na 1,3 mg/m² jednom nedjeljno. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Stepen 2 sa bolovima ili stepen | Prekinuti terapiju lijekom |
| 3 (teški simptomi; ograničavaju | Bortezomib Accord dok se simptomi |
| aktivnosti brige o samom sebi u | toksičnosti ne povuku. Kad se |
| svakodnevnom životu***) | toksičnost povuče, ponovo |
| | započeti liječenje lijekom |
| | Bortezomib Accord, ali smanjiti |
| | dozu na 0,7 mg/m² jednom |
| | nedjeljno. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Stepen 4 (životno ugrožavajuće | Prekinuti terapiju lijekom |
| posljedice; indikovana je hitna | Bortezomib Accord. |
| intervencija) | |
| | |
| i/ili ozbiljna autonomna | |
| neuropatija. | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
*Na osnovu prilagođavanja doze u kliničkim ispitivanjima liječenja
multiplog mijeloma faze II i III i postmarketinškog iskustva.
Stepenovanje je zasnovano na Zajedničkim kriterijumima toksičnosti
Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v
4.0).
** Dnevne aktivnosti (ADL): odnosi se na pripremu obroka, kupovinu
namirnica ili odjeće, upotrebu telefona, upravljanje novcem, itd.;
*** Samostalna njega (ADL): odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje,
samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje ljekova i ne odnosi se
na osobe koje leže nepokretne u krevetu.
Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom
Lijek Bortezomib Accord 1 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje
se putem intravenske ili subkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3
mg/m² tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1.,
4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period
od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Između dvije
uzastopne doze lijeka Bortezomib Accord mora proći najmanje 72 sata.
Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primjenjuje u dozi od 30 mg/m² 4.
dana terapijskog ciklusa lijekom Bortezomib Accord, putem jednočasovne
intravenske infuzije, nakon primjene injekcije lijeka Bortezomib Accord.
Može se primijeniti do 8 ciklusa ove kombinovane terapije, sve dok
pacijent ne doživi progresiju i dok podnosi liječenje. Pacijenti koji
postignu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom najmanje 2
ciklusa nakon prvog dokaza potpunog odgovora, iako ovo može zahtijevati
liječenje u više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih se nastavlja
smanjivanje koncentracije paraproteina nakon 8 ciklusa, takođe mogu
nastaviti liječenje sve dok dobro podnose terapiju i dok je prisutan
odgovor na liječenje.
Za dodatne informacije vezane za pegilovani lipozomalni doksorubicin,
vidjeti odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.
Kombinacija sa deksametazonom
Lijek Bortezomib Accord 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju
primjenjuje se putem intravenske ili subkutsne injekcije u preporučenoj
dozi od 1,3 mg/m² tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije
nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21
dan. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom.
Između dvije uzastopne doza lijeka Bortezomib Accord mora proći najmanje
72 sata.
Deksametazon u dozi od 20 mg se primjenjuje peroralno 1., 2., 4., 5.,
8., 9., 11. i 12. dana tokom terapijskog ciklusa lijekom Bortezomib
Accord.
Pacijenti kod kojih je postignut odgovor na liječenje ili imaju stabilnu
bolest nakon 4 ciklusa ove kombinovane terapije, mogu da nastave da
primaju istu kombinaciju tokom maksimalno 4 dodatna ciklusa.
Za dodatne informacije vezane za deksametazon, vidjeti odgovarajući
Sažetak karakteristika lijeka.
Prilagođavanje doziranja kombinovane terapije kod pacijenata sa
progresivnim multiplim mijelomom
Za prilagođavanje doziranja lijeka Bortezomib Accord u kombinovanoj
terapiji slijediti smjernice o modifikaciji doziranja, koje su opisane
ranije u tekstu, u dijelu o monoterapiji.
Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom
koji ne ispunjavaju kriterijume za transplantaciju hematopoetskih
matičnih ćelija
Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom
Lijek Bortezomib Accord 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju
primjenjuje se u obliku intravenske ili subkutane injekcije, u
kombinaciji sa oralnim melfalanom i oralnim prednizonom, kao što je
prikazano u Tabeli 2.
Period od 6 nedjelja predstavlja terapijski ciklus. Tokom 1. do 4.
ciklusa, lijek Bortezomib Accord se primjenjuje dva puta nedjeljno, 1.,
4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dana. U ciklusima 5. -9., lijek
Bortezomib Accord se primjenjuje jednom nedjeljno, 1., 8., 22. i 29.
dana. Između dvije uzastopne doza lijeka Bortezomib Accord mora proći
najmanje 72 sata.
Melfalan i prednizon je potrebno primijeniti peroralno u danima 1., 2.,
3. i 4. u prvoj nedjelji svakog terapijskog ciklusa lijekom Bortezomib
Accord. Primjenjuje se 9 terapijskih ciklusa ovog kombinovanog
liječenja.
Tabela2: Preporučeno doziranje za lijek Bortezomib Accord kada se
primjenjuje u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom
+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+
| Lijek Bortezomib Accord dva puta nedjeljno (1. - 4. ciklus) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Btz (1,3 | 1.-- -- ---4. | 8. dan 11. | period odmora | 22. 25. dan | 29. 32. | period odmora |
| mg/m²) | | | | dan | | |
| | dan dan | dan | | | dan dan | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| M (9 mg/m²) | 1. 2. 3. 4. | -- -- | period odmora | -- -- | -- -- | period odmora |
| | | | | | | |
| P (60mg/m²) | dan dan dan | | | | | |
| | dan | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Lijek Bortezomib Accord jednom nedjeljno (5. - 9. ciklus) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Btz (1,3 | 1. -- -- -- -- | 8.dan | period odmora | 22. dan | 29. dan | period odmora |
| mg/m²) | dan | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| M (9 mg/m²) | 1. 2. 3. 4. | -- | period odmora | -- | | period odmora |
| | dan dan dan | | | | | |
| P (60 mg/m²) | dan | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
Btz = Bortezomib Accord; M = melfalan, P = prednizon
Podešavanje doze za vrijeme i kod ponovnog uvođenja kombinovanog
liječenja melfalanom i prednizonom
Prije početka novog terapijskog ciklusa :
- Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 10⁹/l, a apsolutni broj neutrofila
mora biti ≥ 1,0 x 10⁹/l.
- Nehematološka toksičnost mora biti svedena na 1. stepen ili početnu
težinu.
Tabela 3: Podešavanje doze u toku narednih ciklusa liječenja lijekom
Bortezomib Accord u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom
+:--------------------------------:+:---------------------------------:+
| Toksičnost | Podešavanje doze ili odlaganje |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Hematološka toksičnost tokom | Razmotriti smanjenje doze |
| ciklusa | melfalana za 25% u sljedećem |
| | ciklusu. |
| - Ukoliko je u toku prethodnog | |
| ciklusa zapaženo produženo | |
| trajanje neutropenije 4. | |
| stepena ili trombocitopenije | |
| ili trombocitopenije sa | |
| krvarenjem. | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| - Ukoliko je broj trombocita ≤ | Terapija lijekom Bortezomib |
| 30 x 10⁹/l ili apsolutni broj | Accord se mora prekinuti. |
| neutrofila (ANC) ≤ 0,75 x | |
| 10⁹/l na dan primjene doze | |
| lijeka Bortezomib Accord | |
| (osim 1. dana) | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| - Ukoliko se prekine primjena | Dozu lijeka Bortezomib Accord |
| nekoliko doza lijeka | potrebno je smanjiti za jedan |
| Bortezomib Accord u jednom | dozni nivo (sa 1,3 mg/m² na 1 |
| ciklusu (≥ 3 doze tokom | mg/m², ili sa 1 mg/m² na 0,7 |
| primjene dva puta nedjeljno | mg/m²) |
| ili ≥ 2 doze tokom primjene | |
| jednom nedjeljno) | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| ≥ 3. stepen nehematoloških | Liječenje lijekom Bortezomib |
| toksičnosti | Accord potrebno je prekinuti dok |
| | se simptomi toksičnosti ne svedu |
| | na 1. stepen ili početnu težinu. |
| | Potom se ponovo može uvesti |
| | liječenje lijekom Bortezomib |
| | Accord sa dozom smanjenom za |
| | jedan dozni nivo (sa 1,3 mg/m² na |
| | 1 mg/m² ili sa 1 mg/m² na 0,7 |
| | mg/m²). U slučaju neuropatskog |
| | bola povezanog sa primjenom |
| | lijeka Bortezomib i/ili periferne |
| | neuropatije, pričekati sa |
| | primjenom i/ili prilagoditi dozu |
| | lijeka Bortezomib Accord kako je |
| | prikazano u Tabeli1. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu, vidjeti odgovarajući
Sažetak karakteristika lijeka.
Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom
koji ispunjavaju kriterijume za transplantaciju hematopoetskih matičnih
ćelija (indukciona terapija)
Kombinovana terapija sa deksametazonom
Lijek Bortezomib Accord 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju
primjenjuje se putem intravenske ili subkutane injekcije pri
preporučenoj dozi od 1,3 mg/m² tjelesne površine, dva puta nedjeljno
tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u ciklusu liječenja od 21
dan. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom.
Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza lijeka Bortezomib
Accord.
Deksametazon u dozi od 40 mg se primjenjuje oralno u danima 1., 2., 3.,
4., 8., 9., 10. i 11. tokom terapijskog ciklusa lijekom Bortezomib
Accord.
Primjenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.
Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom
Lijek Bortezomib Accord 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju
primjenjuje se putem intravenske ili subkutane injekcije pri
preporučenoj dozi od 1,3 mg/m² tjelesne površine, dva puta nedjeljno
tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u ciklusu liječenja od 28
dana. Ovaj period od 4 nedjelje se smatra jednim terapijskim ciklusom.
Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza lijeka Bortezomib
Accord.
Deksametazon u dozi od 40 mg se primjenjuje oralno u danima 1., 2., 3.,
4., 8., 9., 10. i 11. tokom terapijskog ciklusa lijekom Bortezomib
Accord.
Talidomid se primjenjuje peroralno, u dozi od 50 mg dnevno, od 1. do 14.
dana i, ukoliko se doza dobro podnosi, nakon toga se može povećati na
100 mg od 15. - 28. dana, i nakon toga dalje na 200 mg dnevno počev od
2. ciklusa (vidjeti Tabelu 4).
Primjenjuju se 4 ciklusa ove kombinovane terapije. Preporučeno je da
pacijenti sa najmanjim parcijalnim odgovorom dobiju 2 dodatna ciklusa.
Tabela 4: Doziranje lijeka Bortezomib Accord u kombinovanoj terapiji kod
pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju
kriterijume za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija
+---------+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+
| Btz+ Dx | 1. do 4. ciklus |
| +----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| | Nedjelja | 1 | 2 | 3 |
| +----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| | Btz (1,3 | dan 1, 4 | dan 8, 11 | period odmora |
| | mg/m²) | | | |
| +----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| | Dx 40 mg | dan 1, 2, 3, 4 | dan 8, 9, 10, | - |
| | | | 11 | |
+---------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| Btz + | 1. ciklus |
| Dx +T | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Nedjelja | 1 | 2 | 3 | 4 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Btz (1,3 | dan 1, 4 | dan 8, 11 | period odmora | period odmora |
| | mg/m²) | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | T 50 mg | dnevno | dnevno | - | - |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | T 100 mg^(a) | - | - | dnevno | dnevno |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Dx 40 mg | dan 1, 2, 3, 4 | dan 8, 9, 10, | - | - |
| | | | 11 | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 2. do 4.^(b) ciklus |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Btz (1,3 | dan 1, 4 | dan 8, 11 | period odmora | period odmora |
| | mg/m²) | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | T 200 mg^(a) | dnevno | dnevno | dnevno | dnevno |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Dx 40 mg | dan 1, 2, 3, 4 | dan 8, 9, 10, | - | - |
| | | | 11 | | |
+---------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
Btz=bortezomib; Dx=deksametazon; T=talidomid
^(a) Doza talidomida se može povećati na 100 mg od 3. nedjelje 1.
ciklusa samo ukoliko se dobro podnosi doza od 50 mg, i na 200 mg od
2.ciklusa nadalje ako se dobro podnosi doza od 100 mg.
^(b) Pacijentima koji nakon 4 ciklusa postignu najmanje parcijalan
odgovor, može se dati do 6 ciklusa
Prilagođavanje doze kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za
transplantaciju
Za prilagođavanje doziranja lijeka Bortezomib Accord potrebno je
slijediti smjernice za promjenu doze opisane za monoterapiju.
Dodatno, kad se lijek Bortezomib Accord primjenjuje u kombinaciji sa
ostalim hemioterapeuticima, u slučaju toksičnosti treba razmotriti
adekvatno smanjenje doze tih ljekova, a u skladu sa preporukama iz
Sažetka karakteristika lijeka.
Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim limfomom mantle ćelija
(MCL, od engl. mantle cell lymphoma)
Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i
prednizonom (BtzR-CAP)
Lijek Bortezomib Accord 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju se
primjenjuje putem intravenske ili subkutane injekcije u preporučenoj
dozi od 1,3 mg/m² tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije
nedjelje 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega slijedi period odmora od 10
dana tokom 12.-21. dana. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim
terapijskim ciklusom.
Preporučuje se šest terapijskih ciklusa lijekom Bortezomib Accord, iako
se pacijentima za koje je odgovor prvi put zabilježen tek u 6. ciklusu,
mogu dati dva dodatna terapijska ciklusa lijeka Bortezomib Accord.
Potrebno je da prođe najmanje 72 sata između primjene dvije uzastopne
doze lijeka Bortezomib Accord.
Sljedeći ljekovi primjenjuju se 1. dana svakog tronedjeljnog terapijskog
ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Accord kao intravenska infuzija:
rituksimab 375 mg/m², ciklofosfamid 750 mg/m² i doksorubicin 50 mg/m².
Prednizon se primjenjuje peroralno, u dozi 100 mg/m² 1., 2., 3., 4. i 5.
dana svakog terapijskog ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Accord.
Podešavanje doze tokom terapije kod pacijenta sa prethodno neliječenim
limfomom mantle ćelija
Prije započinjanja novog ciklusa liječenja:
- Broj trombocita mora biti ≥ 100 000 ćelija/μl, a apsolutni broj
neutrofila mora biti ≥ 1500 ćelija/μl.
- Broj trombocita mora biti ≥ 75 000 ćelija/μl, kod pacijenta sa
infiltracijom kostne srži i sa sekvestracijom u slezini.
- Hemoglobin ≥ 8 g/dl .
- Nehematološka toksičnost mora biti svedena do 1. stepena ili osnovnog
nivoa.
Terapija lijekom Bortezomib Accord mora se prekinuti u slučaju nastupa
bilo koje nehematološke toksičnosti ≥ 3. stepena povezane sa
bortezomibom (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti ≥
3.stepena (takođe vidjeti dio 4.4). Za prilagođavanje doze, vidjeti
Tabelu 5 ispod.
Faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primijeniti za
hematološku toksičnost, u skladu sa lokalnom standardnom praksom.
Profilaktička primjena faktora stimulacije kolonija granulocita mora se
uzeti u obzir kod ponovljenih kašnjenja primjena ciklusa. Transfuziju
trombocita za liječenje trombocitopenije treba razmotriti kada je to
klinički opravdano.
Tabela 5: Podešavanje doze tokom liječenja kod pacijenata sa prethodno
neliječenim limfomom mantle ćelija
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Toksičnost | Podešavanje doze ili odlaganje |
+=====================================+=====================================+
| Hematološka toksičnost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| - Neutropenija ≥ 3. stepena sa | Terapija lijekom Bortezomib Accord |
| temperaturom, neutropenija 4. | mora se prekinuti do 2 nedjelje, |
| stepena koja traje duže od 7 | dok pacijent ne dostigne apsolutni |
| dana, broj trombocita < 10 000 | broj neutrofila ≥ 750 ćelija/μl i |
| ćelija/μl. | broj trombocita ≥ 25 000 ćelija/μl. |
| | |
| | - Ako se, nakon prestanka primjene |
| | lijeka Bortezomib Accord, |
| | toksičnost ne povuče, kako je |
| | definisano iznad, lijek |
| | Bortezomib Accord se mora |
| | prestati primjenjivati. |
| | |
| | - Ako se toksičnost povuče, tj. |
| | pacijent ima apsolutni broj |
| | neutrofila ≥ 750 ćelija/μl i broj |
| | trombocita ≥ 25 000 ćelija/μl, |
| | lijek Bortezomib Accord se može |
| | ponovo uvesti u dozi smanjenoj za |
| | jedan dozni nivo (sa 1,3 mg/m² na |
| | 1 mg/m² ili sa 1 mg/m² na 0,7 |
| | mg/m²). |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| - Ako je broj trombocita < 25 000 | Terapija lijekom Bortezomib Accord |
| ćelija/μl ili apsolutni broj | se mora prekinuti |
| neutrofila < 750 ćelija/μl na dan | |
| primjene doze lijeka Bortezomib | |
| Accord (različit od 1. dana | |
| svakog ciklusa) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nehematološke toksičnosti stepena ≥ | Liječenje lijekom Bortezomib Accord |
| 3 za koje se smatra da su povezane | mora se prekinuti dok se simptomi |
| sa bortezomibom | toksičnosti ne povuku do drugog |
| | stepena ili manjeg. Nakon toga, |
| | lijek Bortezomib Accord se može |
| | ponovo uvesti u dozi smanjenoj za |
| | jedan dozni nivo (sa 1,3 mg/m² na 1 |
| | mg/m² ili sa 1 mg/m² na 0,7 mg/m²). |
| | U slučaju neuropatskog bola |
| | povezanog sa bortezomibom i/ili |
| | periferne neuropatije, pričekajte |
| | sa primjenom i/ili prilagodite dozu |
| | lijeka Bortezomib Accord kako je |
| | prikazano u Tabeli 1. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Dodatno, kada se lijek Bortezomib Accord daje u kombinaciji sa drugim
hemioterapeuticima, u slučaju toksičnosti, treba razmotriti adekvatno
smanjenje doze tih ljekova, a u skladu sa preporukama iz odgovarajućeg
Sažetka karakteristika lijeka.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nema dokaza koji ukazuju da je neophodno podešavanje doze kod pacijenata
starijih od 65 godina, sa multiplim mijelomom ili sa limfomom mantle
ćelija.
Ne postoje ispitivanja o primjeni bortezomiba kod starijih pacijenta sa
prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume
za primjenu visokih doza hemioterapije uz transplantaciju hematopoetskih
matičnih ćelija, tako da ne postoje preporuke o doziranju u ovoj
populaciji.
U ispitivanju sa pacijentima prethodno neliječenim od limfoma mantle
ćelija, 42,9% pacijenta koji su dobijali bortezomib bilo je u starosnoj
dobi između 65-74 godine, dok je 10,4% pacijenta bilo starije od 75
godina. Kod pacijenata starijih od 75 godina, oba terapijska režima,
BtzR-CAP kao i R-CHOP, su bila slabije tolerisana (vidjeti dio 4.8).
Oštećenje funkcije jetre
Pacijentima sa blagim oštećenjem funkcije jetre podešavanje doze nije
potrebno i potrebno ih je liječiti preporučenim dozama. Kod pacijenata
sa umjerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre liječenje lijekom
Bortezomib Accord je potrebno započeti nižom dozom od 0,7 mg/m² po
injekciji tokom prvog ciklusa liječenja, a naknadno se može razmotriti
povećanje doze na 1,0 mg/m² ili dalje smanjenje doze na 0,5 mg/m², na
osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju (vidjeti Tabelu 6 i djelove
4.4 i 5.2).
Tabela 6: Preporučena modifikacija početne doze lijeka Bortezomib Accord
kod pacijenata sporemećajem funkcije jetre
+:------------:+:-------------:+:-------------:+:---------------------:+
| Stepen | Koncentracija | Koncentracije | Prilagođavanje |
| oštećenja | bilirubina | SGOT | početne doze |
| jetre* | | | |
| | | (AST) | |
+--------------+---------------+---------------+-----------------------+
| blago | ≤ 1,0x ULN | > ULN | nema |
| +---------------+---------------+-----------------------+
| | > 1,0x-1,5x | bilo koja | nema |
| | ULN | | |
+--------------+---------------+---------------+-----------------------+
| umjereno | > 1,5x-3x ULN | bilo koja | U prvom ciklusu |
| | | | liječenja smanjiti |
| | | | dozu lijeka |
| | | | Bortezomib Accord na |
| | | | 0,7 mg/m². Razmotriti |
| | | | povećanje doze na 1,0 |
| | | | mg/m² ili dalje |
| | | | smanjenje doze na 0,5 |
| | | | mg/m² u sljedećim |
| | | | ciklusima na osnovu |
| | | | toga kako pacijent |
| | | | podnosi terapiju. |
+--------------+---------------+---------------+ |
| teško | > 3x ULN | bilo koja | |
+--------------+---------------+---------------+-----------------------+
Skraćenice: SGOT = serumska glutamat oksaloacetat transaminaza;
AST = aspartat aminotransferaza; ULN = gornja granica normalnog raspona.
*Zasnovano na klasifikaciji Radne grupe za poremećaj funkcije organa
Nacionalnog instituta za rak za kategorizaciju oštećenja funkcije jetre
(blago, umjereno, teško).
Oštećenje funkcije bubrega
Budući da se farmakokinetika bortezomiba ne mijenja kod pacijenata sa
blagom do umjerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina
[CrCL] > 20 ml/min/1,73 m²), prilagođavanje doze kod ovih pacijenata
nije potrebno. Nije poznato da li je farmakokinetika bortezomiba
promijenjena kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega ([CrCL] <
20 ml/min/1,73 m²), koji nijesu na dijalizi. Budući da se tokom dijalize
može smanjiti koncentracija lijeka Bortezomib Accord, lijek je potrebno
primijeniti nakon postupka dijalize (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Bortezomib Accord kod djece uzrasta do
18 godina nije utvrđena (vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Trenutno dostupni
podaci opisani su u dijelu 5.1, ali ne mogu se dati preporuke za
doziranje.
Način primjene
Lijek Bortezomib Accord 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju namijenjen
je za intravensku ili subkutanu primjenu.
Lijek Bortezomib Accord se ne smije primijeniti drugim putevima
primjene. Intratekalna primjena dovela je do smrti.
Intravenska injekcija
Rekonstituisani rastvor praška Bortezomib Accord, 3.5 mg se primjenjuje
kao intravenska bolus injekcija u trajanju od 3 do 5 sekundi kroz
periferni ili centralni venski kateter, koji se potom mora isprati 9
mg/ml (0,9%) rastvorom natrijum hlorida za injekciju. Najmanje 72 sata
mora da prođe između dvije uzastopne doze lijeka Bortezomib Accord.
Subkutana injekcija
Rekonstituisani rastvor praška Bortezomib Accord, 3.5 mg se primjenjuje
subkutano, u butinu (lijevu ili desnu) ili u abdomen (sa lijeve ili
desne strane). Rastvor treba injektovati subkutano, pod uglom od 45 do
90°. Mjesta primjene injekcije potrebno je sukcesivno rotirati.
Ukoliko dođe do pojave reakcije na mjestu primjene tokom subkutane
primjene rastvora lijeka Bortezomib Accord, preporučuje se da se smanji
koncentracija lijeka Bortezomib Accord u rastvoru prilikom davanja
lijeka subkutano (Bortezomib Accord 3.5 mg rekonstituisati da sadrži 1
mg/ml umjesto 2,5 mg/ml) ili se preporučuje prelazak na intravensku
primjenu.
Kada se lijek Bortezomib Accord primjenjuje u kombinaciji sa drugim
ljekovima, potražite odgovarajuće inforomacije u Sažetku karakteristika
lijeka tih ljekova.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na bor ili neku od pomoćnih
supstanci (navedenih u dijelu 6.1.)
Akutna difuzna infiltrativna oboljenja pluća i perikarda.
Kada se lijek Bortezomib Accord primjenjuje u kombinaciji sa drugim
ljekovima, za dodatne kontraindikacije pogledajte Sažetak karakteristika
lijeka tih ljekova.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kada se lijek Bortezomib Accord primjenjuje u kombinaciji sa drugim
ljekovima, prije započinjanja liječenja lijekom Bortezomib Accord
potrebno je proučiti njihove Sažetke karakteristika lijeka. Kada se
primjenjuje talidomid, potrebno je posebnu pažnju usmjeriti na
testiranja na trudnoću i preventivne preporuke ukoliko je potrebno
(vidjeti dio 4.6).
Intratekalna primjena
Nenamjerna intratekalna primjena bortezomiba dovela je do smrtnih
slučajeva. Lijek Bortezomib Accord 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju
primjenjuje se intravenski ili subkutano. Lijek Bortezomib Accord ne
smije se primijeniti intratekalno.
Gastrointestinalna toksičnost
Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje
i opstipaciju, vrlo često se javlja kod liječenja bortezomibom.
Povremeno su prijavljeni slučajevi ileusa (vidjeti dio 4.8). Zbog toga,
pacijente kod kojih se pojavi opstipacija treba pažljivo pratiti.
Hematološka toksičnost
Terapija bortezomibom je vrlo često povezana sa hematološkim
toksičnostima (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U kliničkim
ispitivanjima kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma, koji su
liječeni bortezomibom i kod pacijenata sa prethodno neliječnim limfomom
mantle ćelija liječenih bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom,
ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BtzR-CAP), jedna od
najčešćih hematoloških toksičnosti bila je prolazna trombocitopenija.
Broj trombocita je bio najniži 11. dana svakog ciklusa liječenja
bortezomibom i obično se do sljedećeg ciklusa broj trombocita
normalizovao. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji. U
ispitivanju kod pacijenata sa multiplim mijelomom liječenih jednim
lijekom, najniža izmjerena srednja vrijednost broja trombocita iznosila
je približno 40% početne vrijednosti, odnosno 50% u ispitivanju kod
pacijenata sa limfomom mantle ćelija. Kod pacijenata sa uznapredovalim
mijelomom, težina trombocitopenije bila je povezana sa brojem trombocita
prije započinjanja terapije: kod početnog broja trombocita < 75 000/µl,
90% od 21 pacijenata imalo je ≤ 25 000/µl trombocita za vrijeme
ispitivanja, uključujući njih 14% sa
< 10 000/ µl; nasuprot tome, kod početnog broja trombocita > 75 000/ µl,
samo 14% od 309 pacijenata imalo je ≤ 25 000/ µl trombocita za vrijeme
ispitivanja.
Kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija (isptivanje LYM-3002),
postojala je viša incidenca (56,7% naspram 5,8%) trombocitopenije
stepena ≥ 3 u grupi liječenoj bortezomibom (BtzR-CAP), u odnosu na grupu
koja nije liječena bortezomibom (rituksimab, ciklofosfamid,
doksorubicin, vinkristin i prednizon [R-CHOP]). Dvije liječene grupe
imale su sličnu ukupnu incidencu događaja krvarenja svih stepena (6,3% u
BtzR-CAP grupi i 5,0% u R-CHOP grupi) kao i stepena 3 i više za događaje
krvarenja (BtzR-CAP: 4 pacijenta [1,7%]; R-CHOP: 3 pacijenta [1,2%]). U
BtzR-CAP grupi, 22,5% pacijenta primilo je transfuzije trombocita u
odnosu na 2,9% pacijenta u R-CHOP grupi.
Gastrointestinalno i intracerebralno krvarenje bilo je prijavljeno tokom
terapije bortezomibom.
Zbog toga je broj trombocita potrebno odrediti prije svake doze lijeka
Bortezomiba Accord. Liječenje lijekom Bortezomib Accord mora se
prekinuti ako je broj trombocita < 25 000/µl, a u slučaju primjene
kombinovane terapije sa melfalanom i prednizonom, kada je broj
trombocita ≤ 30 000/µl (vidjeti dio 4.2). Moguću korist od liječenja
treba pažljivo ocijeniti u odnosu na rizik, naročito u slučaju umjerene
do teške trombocitopenije i faktora rizika od krvarenja.
Za vrijeme liječenja lijekom Bortezomib Accord potrebno je često
određivati kompletnu i diferencijalnu krvnu sliku, uključujući i ukupan
broj trombocita. Treba razmotriti transfuziju trombocitima, kada je to
klinički opravdano (vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija, zabilježena je prolazna
reverzibilna neutropenija između ciklusa, bez dokaza kumulativne
neutropenije. Broj neutrofila je bio najniži 11. dana svakog ciklusa
liječenja bortezomibom i obično se normalizovao do sljedećeg ciklusa. U
kliničkom ispitivanju LYM-3002, potpora u vidu faktora stimulacije
kolonija primijenjena je kod 78% pacijenta u BtzR-CAP grupi i kod 61%
pacijenta u R-CHOP grupi. Budući da pacijenti sa neutropenijom imaju
povećan rizik od infekcija, oni se moraju nadgledati u cilju prevencije
i pravilnog liječenja infekcije ukoliko do nje dođe.
Faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primijeniti u slučaju
hematološke toksičnosti u skladu sa standardnom lokalnom praksom.
Profilaktička primjena faktora stimulacije kolonija granulocita mora se
uzeti u obzir kod ponovljenih kašnjenja primjena ciklusa (vidjeti dio
4.2).
Reaktivacija virusa herpes zoster
Preporučuje se antivirusna profilaksa kod pacijenta koji se liječe
lijekom Bortezomib Accord.
U kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa prethodno neliječenim
multiplim mijelomom, ukupna incidenca reaktivacije virusa herpes zoster
bila je češća kod pacijenata koji su primali bortezomib
+melfalan+prednizon (14%), u poređenju sa grupom melfalan+prednizon
(4%).
Kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija (ispitivanje LYM-3002),
incidenca infekcije virusom herpes zoster bila je 6,7% u BtzR-CAP grupi
i 1,2% u R-CHOP grupi (vidjeti dio 4.8).
Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) i infekcija
Kada se rituksimab primjenjuje u kombinaciji sa lijekom Bortezomib
Accord, kod pacijenata sa rizikom od HBV infekcije, prije početka
liječenja uvijek se mora obaviti skrining na HBV. Nosioci hepatitis B
virusa i pacijenti sa infekcijom ovim virusom u anamnezi, moraju se
pažljivo nadgledati radi detekcije kliničkih i laboratorijskih znakova
aktivne HBV infekcije tokom i nakon primjene rituksimaba u kombinaciji
sa bortezomibom. Treba razmotriti primjenu antivirusne profilakse. Za
više informacija pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za rituksimab.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
Vrlo su rijetko zabilježeni slučajevi John Cunningham (JC) virusne
infekcije nepoznate uzročno-posljedične veze, koji su rezultirali
progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) i smrću kod
pacijenata liječenih bortezomibom. Pacijenti kod kojih je
dijagnostifikovana PML, prethodno ili istovremeno su uzimali
imunosupresivnu terapiju. Većina slučajeva PML-a bila je
dijagnostifikovana unutar 12 mjeseci od primjene prve doze bortezomiba.
Pacijente je potrebno pratiti u regularnim intervalima na pojavu bilo
kog novog ili pogoršanje postojećih neuroloških simptoma ili znakova
koji mogu da nagovijeste PML, kao dio diferencijalne dijagnoze problema
sa CNS-om. Ukoliko se posumnja na dijagnozu PML, pacijenta je potrebno
uputiti na specijalistički pregled i započeti odgovarajuće dijagnostičke
procedure za PML. Ukoliko se dijagnostifikuje PML, terapiju lijekom
Bortezomib Accord potrebno je prekinuti.
Periferna neuropatija
Liječenje bortezomibom vrlo je često povezano sa perifernom
neuropatijom, koja je pretežno senzorna. Međutim, prijavljeni su i
slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne
neuropatije. Incidenca periferne neuropatije raste na početku liječenja,
a zapaženo je da dostiže maksimum tokom 5. ciklusa.
Preporučuje se da se pacijenti pažljivo prate da bi se vidjelo da li
imaju simptome neuropatije, kao što su osjećaj žarenja, hiperestezija,
hipoestezija, parestezija, nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.
U ispitivanju faze III koja je poredila intravensku i subkutanu primjenu
bortezomiba, incidenca periferne neuropatije stepena ≥ 2 bila je 24% u
grupi sa subkutanom primjenom injekcije, i 41% u grupi koja je dobijala
intravensku injekciju (p = 0,0124). Periferna neuropatija stepena ≥ 3 se
javila kod 6% pacijenata u grupi koja je dobijala terapiju subkutano, u
odnosu na 16% u grupi koja je terapiju dobijala intravenskim putem (p =
0,0264). Incidenca periferene neuropatije svih stepena težine je u
ranijim ispitivanjima sa bortezomibom bila niža u odnosu na studiju
MMY-3021 prilikom intravenske primjene.
Pacijente kod kojih se pojavi nova ili im se pogorša postojeća periferna
neuropatija treba podvrgnuti neurološkom pregledu, i kod njih može biti
neophodna promjena doze ili režima davanja lijeka Bortezomib Accord
(vidjeti dio 4.2). Neuropatija se liječi suportivnim mjerama i drugim
terapijskim metodama.
Kod pacijenata koji primaju lijek Bortezomib Accord u kombinaciji sa
ljekovima za koje je poznato da su povezani sa neuropatijom (npr.
talidomidom), mora se razmotriti rano i redovno praćenje, putem
neurološke procjene, simptoma neuropatije koji se jave tokom liječenja,
pa je potrebno razmotriti odgovarajuće smanjenje doze ili obustavljanje
terapije.
Pored periferne neuropatije i autonomna neuropatija može da doprinese
pojavi nekih drugih neželjenih dejstava, kao što su posturalna
hipotenzija i teška opstipacija sa ileusom. Podaci o autonomnoj
neuropatiji i njenom uticaju na razvoj neželjenih reakcija su
ograničeni.
Epileptički napadi
Epileptički napadi su bili povremeno prijavljeni kod pacijenata bez
prethodnih epileptičnih napada ili epilepsije u anamnezi. Posebna pažnja
je potrebana za liječenje pacijenata sa bilo kojim faktorom rizika za
nastanak epileptičkih napada.
Hipotenzija
Liječenje bortezomibom često je povezano sa ortostatskom/posturalnom
hipotenzijom. Većina neželjenih reakcija je blage do umjere prirode i
zapažaju se tokom cijelog liječenja. Pacijenti koji su razvili
ortostatsku hipotenziju za vrijeme liječenja bortezomibom (primijenjenog
intravenski) nijesu imali znake ortostatske hipotenzije prije liječenja
bortezomibom. Kod većine pacijenata bilo je potrebno liječiti
ortostatsku hipotenziju. Mali broj pacijenata sa ortostatskom
hipotenzijom imao je sinkope. Ortostatska/posturalna hipotenzija nije
bila akutno povezana sa bolus infuzijom bortezomiba. Mehanizam ovog
događaja nije poznat, mada djelimično može da bude posljedica autonomne
neuropatije. Autonomna neuropatija može da bude povezana sa bortezomibom
ili bortezomib može pogoršati neko već postojeće stanje, kao što su
dijabetička neuropatija ili amiloidna neuropatija. Savjetuje se oprez
kod liječenja pacijenata koji imaju sinkopu u anamnezi i primaju ljekove
za koje se zna da su povezani sa hipotenzijom ili koji su dehidrirani
usljed rekurentnih dijareja ili povraćanja. Liječenje
ortostatske/posturalne hipotenzije može uključivati prilagođavanje doze
antihipertenzivnih ljekova, rehidraciju ili primjenu mineralokortikoida
i/ili simpatomimetika. Pacijente je potrebno savjetovati da potraže
savjet ljekara ukoliko imaju simptome vrtoglavice, ošamućenosti ili
napade nesvjestice.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, od engl.
Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)
Bili su prijavljeni slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne
encefalopatije (PRES) kod pacijenata koji su primali bortezomib. PRES je
rijetko neurološko stanje koje je često reverzibilno, brzo se razvija, a
može uključivati napade, hipertenziju, glavobolju, letargiju, konfuziju,
sljepoću i druge vizuelne i neurološke poremećaje. Za potvrdu dijagnoze
koristi se snimanje mozga, naročito magnetna rezonanca (MRI, od engl.
Magnetic Resonance Imaging). Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES,
potrebno je prekinuti primjenu lijeka Bortezomib Accord.
Srčana insuficijencija
Tokom liječenja bortezomibom su prijavljeni akutni razvoj ili
egzacerbacija kongestivne srčane insuficijencije i/ili novonastalo
smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore. Retencija tečnosti može biti
predisponirajući faktor za pojavu znakova i simptoma srčane
insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za razvoj bolesti srca
ili sa postojećim srčanim oboljenjem potrebno je pažljivo pratiti.
Elektrokardiogramske pretrage
U kliničkim ispitivanjima su prijavljeni izolovani slučajevi produženja
QT intervala, ali uzročno-posljedična povezanost nije ustanovljena.
Plućne bolesti
Kod pacijenata na terapiji bortezomibom, prijavljeni su rijetki
slučajevi akutnih difuznih infiltrativnih oboljenja pluća nepoznate
etiologije, kao što je pneumonitis, intersticijalna pneumonija,
infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (vidjeti
dio 4.8). Neki od tih događaja imali su smrtni ishod. Prije liječenja,
preporučuje se radiografija grudnog koša da bi poslužila kao početni
nalaz u slučaju eventualnih postterapijskih promjena na plućima.
U slučaju pojave novih ili pogoršanja postojećih plućnih simptoma (npr.
kašalj, dispneja), pacijente je potrebno podvrgnuti brzoj dijagnostičkoj
evaluaciji i liječiti na odgovarajući način. Potrebno je dobro
razmotriti odnos koristi i rizika prije nastavka liječenja lijekom
Bortezomib Accord.
Tokom kliničkog ispitivanja, dvoje pacijenata (od ukupno 2) koji su
primali visoku dozu citarabina
(2 g/m² na dan) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata sa
daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsa akutne mijelogene leukemije,
umrlo je usljed akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) na početku
liječenja, a ispitivanje je bilo prekinuto. Zbog toga se ne preporučuje
ovaj kombinovani režim sa istovremenom primjenom visokih doza citarabina
(2g/m² na dan) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata.
Insuficijencija bubrega
Bubrežne komplikacije česte su kod pacijenata sa multiplim mijelomom.
Pacijente sa insuficijencijom bubrega potrebno je pažljivo pratiti
(vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Insuficijencija jetre
Metabolizam bortezomiba se odvija u jetri dejstvom enzima jetre.
Izloženost bortezomibu povećana je kod pacijenata sa umjerenom ili
teškom insuficijencijom jetre, pa je kod ovih pacijenata potrebno
smanjiti doze lijeka Bortezomib Accord i potrebno ih je pažljivo pratiti
u smislu ispoljavanja toksičnih efekata (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Reakcije jetre
Rijetki slučajevi akutne insuficijencije jetre su zabilježeni kod
pacijenata koji imaju ozbiljna osnovna oboljenja, i koji su istovremeno
primali bortezomib i konkomitantne ljekove. Druge prijavljene hepatičke
reakcije su uključivale porast enzima jetre, hiperbilirubinemiju i
hepatitis. Takve promjene mogu biti reverzibilne nakon prekida liječenja
bortezomibom (vidjeti dio 4.8).
Sindrom lize tumora
Budući da je bortezomib citotoksičan agens koji može brzo da uništi
maligne plazma ćelije i ćelije limfoma mantle ćelija, mogu se pojaviti
komplikacije zbog sindroma lize tumora. Rizik od sindroma lize tumora
postoji kod pacijenata sa velikom tumorskom masom prije liječenja. Ove
pacijente je potrebno pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mjere
opreza.
Mjere opreza kod istovremene primjene drugih ljekova
Pacijente koji primaju bortezomib u kombinaciji sa jakim inhibitorima
enzima CYP3A4 treba pažljivo pratiti. Potreban je oprez kad se
bortezomib kombinuje sa supstratima enzima CYP3A4 ili CYP2C19 (vidjeti
dio 4.5).
Potrebno je potvrditi normalnu funkciju jetre i sa oprezom pristupiti
pacijentima koji uzimaju oralne hipoglikemike (vidjeti dio 4.5).
Potencijalne reakcije posredovane imunokompleksima
Povremeno su prijavljene reakcije koje bi mogle biti posredovane
imunokompleksima, kao što su serumska bolest, poliartritis sa osipom i
proliferativni glomerulonefritis. Primjenu bortezomiba potrebno je
prekinuti ako se pojave ozbiljne reakcije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
In vitro ispitivanja pokazuju da je bortezomib slabi inhibitor izoenzima
citohroma P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovi ograničenog
učešća (7%) enzima CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da će
fenotip slabog metabolizatora CYP2D6 uticati na ukupnu raspoloživost
bortezomiba.
Ispitivanje interakcija ljekova, kojim je procjenjivan uticaj
ketokonazola, jakog CYP3A4 inhibitora, na farmakokinetiku bortezomiba
(primijenjenog intravenski), je pokazalo prosječno povećanje PIK
bortezomiba za 35% (CI_(90%) [1,032 do 1,772]), bazirano na podacima za
12 pacijenata. Zbog toga je potrebno pažljivo pratiti pacijente kad im
se daje bortezomib u kombinaciji sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4
(npr. ketokonazol, ritonavir).
U ispitivanju interakcija ljekova, kojim je procjenjivan uticaj
omeprazola, jakog inhibitora CYP2C19, na farmakokinetiku bortezomiba
(primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog uticaja na
farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima za 17 pacijenata.
Ispitivanje interakcija ljekova kojim je procjenjivan uticaj
rifampicina, jakog CYP3A4 induktora, na farmakokinetiku bortezomiba
(primijenjenog intravenski), pokazalo je prosječno smanjenje PIK
bortezomiba za 45%, bazirano na podacima kod 6 pacijenata. Prema tome se
ne preporučuje istovremena primjena bortezomiba i jakih induktora enzima
CYP3A4 (npr. rifampicina, karbamazepina, fenitoina, fenobarbitala i
kantariona), jer efikasnost lijeka može biti smanjena.
U istom ispitivanju interakcija ljekova u kojem se procjenjivao efekat
deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba
(primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog uticaja na
farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima kod 7 pacijenata.
Ispitivanje interakcija ljekova u kojem se procjenjivao uticaj melfalana
i prednizona na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski),
pokazalo je srednje povećanje PIK bortezomiba od 17%, bazirano na
podacima kod 21 pacijenta, što se ne smatra klinički značajnim.
Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija je bila povremeno, a
hiperglikemija često zabilježena kod pacijenata sa dijabetesom koji su
primali oralne hipoglikemike. Kod pacijenata na terapiji oralnim
antidijabeticima koji primaju lijek Bortezomib Accord može biti potrebno
pažljivo praćenje nivoa glukoze u krvi i po potrebi prilagođavanje doze
antidijabetika.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Kontracepcija kod muškaraca i žena
Muškarci i žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti efikasne mjere
kontracepcije tokom liječenja i tokom perioda do 3 mjeseca nakon
terapije lijekom Bortezomib Accord.
Plodnost
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja lijeka Bortezomiba Accord na
fertilitet (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti bortezomibu tokom
trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.
U pretkliničkim ispitivanjima, bortezomib nije imao uticaj na
embrionalno/fetalni razvoj mladunaca pacova i kunića pri najvišim dozama
koje su ženke mogle podnijeti. Nijesu sprovedena ispitivanja na
životinjama koja bi utvrdila efekat lijeka bortezomiba na porođaj i
postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Lijek Bortezomib Accord se ne
smije primjenjivati tokom trudnoće, osim ako kliničko stanje
pacijentkinje ne zahtijeva liječenje lijekom Bortezomib Accord.
Ako se lijek Bortezomib Accord primjenjuje tokom trudnoće ili ako
pacijentkinja ostane u drugom stanju dok primijenjuje ovaj lijek,
pacijentkinju je potrebno upozoriti na mogući rizik za fetus.
Talidomid je poznata humana teratogena aktivna supstanca koja izaziva
teške, životno ugrožavajuće defekte novorođenčeta. Talidomid je
kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena sa reproduktivnim
potencijalom, osim ukoliko nijesu ispunjeni svi uslovi predviđeni
talidomidskim programom prevencije trudnoće. Pacijenti koji primaju
lijek Bortezomib Accord u kombinaciji sa talidomidom moraju se
pridržavati programa prevencije trudnoće. Za dodatne informacije
pogledajte Sažetak karakteristika lijeka talidomida.
Dojenje
Nije poznato da li se lijek bortezomib izlučuje u majčino mlijeko.
Budući da postoji mogućnost ozbiljnih neželjenih dejstava lijeka
Bortezomib Accord na odojče, ženama se savjetuje da prekinu dojenje za
vrijeme liječenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Bortezomib Accord može da ima umjeren uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Lijek Bortezomib
Accord može vrlo često biti povezan sa umorom, često sa vrtoglavicom,
povremeno sa sinkopom i često sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom
ili zamagljenim vidom. Zbog toga, pacijenti na terapiji lijekom
Bortezomib Accord, moraju biti oprezni pri vožnji ili rukovanju
mašinama, i potrebno je savjetovati im da ne voze i ne rukuju mašinama
ukoliko se jave gore navedeni simptomi (takođe vidjeti i dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Ozbiljne neželjene reakcije koje su povremeno prijavljivane tokom
liječenja bortezomibom uključuju: srčanu insuficijenciju, sindrom lize
tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne
encefalopatije, akutne difuzne infiltrativne plućne poremećaje i rijetko
autonomnu neuropatiju.
Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom terapije bortezomibom su:
mučnina, dijareja, opstipacija, povraćanje, umor, pireksija,
trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija
(uključujući senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen apetit,
dispneja, osip, herpes zoster i mialgija.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Multipli mijelom
Za neželjene reakcije navedene u Tabeli 7, istraživači su smatrali da
postoji barem mogućnost ili vjerovatnost uzročno-posljedične povezanosti
sa bortezomibom. Spisak neželjenih reakcija je zasnovan na integrisanim
podacima dobijenih od 5 476 pacijenta od kojih je 3 996 bilo liječeno
bortezomibom u dozi od 1,3 mg/m2 i uključen je u Tabelu 7.
Sveukupno, bortezomib je primijenjen za liječenje multiplog mijeloma kod
3 974 pacijenta.
Neželjene reakcije, u daljem tekstu, navedene su prema organskim
sistemima i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija je izražena kao:
veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i <
1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000),
nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane prema
ozbiljnosti, po opadajućem redoslijedu. Osnov za izradu Tabele 7 bila je
verzija 14.1 MedDRA-e. Takođe su uključene neželjene reakcije
zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet, a koje nisu bile
primijećene u kliničkim ispitivanjima.
Tabela 7: Neželjene reakcije kod pacijenta s multiplim mijelomom, koji
su liječeni bortezomibom u kliničkim ispitivanjima i sve postmarketinške
neželjene reakcije nezavisne od indikacije
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Klasifikacija | Incidenca | Neželjena reakcija |
| organskih sistema | | |
+====================+=============+===================================+
| Infekcije i | Često | herpes zoster (uključujući |
| infestacije | | diseminovani i oftalmički), |
| | | pneumonija*, herpes simpleks*, |
| | | gljivična infekcija* |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | infekcija*, bakterijske |
| | | infekcije*, virusne infekcije*, |
| | | sepsa (uključujući septički |
| | | šok)*, bronhopneumonija, |
| | | infekcija virusom herpesa*, |
| | | herpetični |
| | | meningoencefalitis^(#), |
| | | bakterijemija (uključujući |
| | | stafilokoknu), hordeolum |
| | | (čmičak), influenca, celulitis, |
| | | infekcija povezana sa sredstvom, |
| | | kožna infekcija*, infekcija uha*, |
| | | infekcija stafilokokom, infekcija |
| | | zuba* |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | meningitis (uključujući |
| | | bakterijski), infekcija |
| | | Epstein-Barrovim virusom, |
| | | genitalni herpes, tonzilitis, |
| | | mastoiditis, sindrom postvirusnog |
| | | umora |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Benigne, maligne i | Rijetko | maligna neoplazma, plazmocitna |
| nespecifične | | leukemija, karcinom renalnih |
| neoplazme | | ćelija, tkivna masa, Mycosis |
| (uključujući ciste | | fungoides, benigna neoplazma * |
| i polipe) | | |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma često | trombocitopenija *, neutropenija |
| limfnog sistema | | *, anemija* |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Često | leukopenija*, limfopenija * |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | pancitopenija*, febrilna |
| | | neutropenija, koagulopatija*, |
| | | leukocitoza*, limfadenopatija, |
| | | hemolitička anemija^(#) |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | diseminovana intravaskularna |
| | | koagulacija, trombocitoza*, |
| | | sindrom hiperviskoznosti, |
| | | nespecifični poremećaj |
| | | trombocita, trombotička |
| | | mikroangiopatija (uključujući |
| | | trombocitopenijsku purpuru) ^(#), |
| | | nespecifična oboljenja krvi, |
| | | hemoragijska dijateza, limfocitna |
| | | infiltracija |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | angioedem^(#), preosjetljivost* |
| imunološkog | | |
| sistema | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | anafilaktički šok, amiloidoza, |
| | | reakcija tipa III posredovana |
| | | imunokompleksima |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Cushing-ov sindrom*, |
| endokrinog sistema | | hipertireoza*, neadekvatna |
| | | sekrecija antidiuretskog hormona |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | hipotireoza |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Poremećaji | Veoma često | smanjen apetit |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Često | dehidracija, hipokalijemija*, |
| | | hiponatrijemija*, abnormalna |
| | | glukoza u krvi*, |
| | | hipokalcijemija*, poremećaj |
| | | enzima * |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | sindrom lize tumora, izostanak |
| | | uspješnog rasta*, |
| | | hipomagnezijemija *, |
| | | hipofosfatemija*, |
| | | hiperkalijemija*, |
| | | hiperkalcijemija*, |
| | | hipernatrijemija*, abnormalna |
| | | koncentracija mokraćne kiseline*, |
| | | dijabetes melitus*, retencija |
| | | tečnosti |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | hipermagnezijemija*, acidoza, |
| | | elektrolitni disbalans*, |
| | | preopterećenost tečnostima, |
| | | hipohloremija*, hipovolemija, |
| | | hiperhloremija*, |
| | | hiperfosfatemija*, poremećaj |
| | | metabolizma, nedostatak vitamina |
| | | B kompleksa, nedostatak vitamina |
| | | B12, giht, pojačan apetit, |
| | | netolerancija na alkohol |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Psihijatrijski | Često | poremećaji i smetnje |
| poremećaji | | raspoloženja*, anksiozni |
| | | poremećaj*, poremećaji i smetnje |
| | | spavanja* |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | mentalni poremećaj*, |
| | | halucinacije*, psihotični |
| | | poremećaj*, konfuzija*, nemir |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | suicidalne ideje *, poremećaj |
| | | prilagođavanja, delirijum, |
| | | smanjeni libido |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | neuropatije*, periferna senzorna |
| sistema | | neuropatija, dizestezija*, |
| | | neuralgija* |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Često | motorna neuropatija*, gubitak |
| | | svijesti (uključujući sinkopu), |
| | | vrtoglavica*, disgeuzija*, |
| | | letargija, glavobolja* |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | tremor, periferna senzomotorna |
| | | neuropatija, diskinezija*, |
| | | poremećaji cerebelarne |
| | | koordinacije i poremećaji |
| | | ravnoteže *, gubitak pamćenja |
| | | (isključujući demenciju)*, |
| | | encefalopatija*, sindrom |
| | | posteriorne reverzibilne |
| | | encefalopatije^(#), |
| | | neurotoksičnost, poremećaji sa |
| | | epileptičkim napadima*, |
| | | postherpetička neuralgija, |
| | | poremećaj govora*, sindrom |
| | | nemirnih nogu, migrena, išijas, |
| | | poremećaj pažnje, abnormalni |
| | | refleksi*, parosmija |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | cerebralna hemoragija*, |
| | | intrakranijalna hemoragija |
| | | (uključujući subarahnoidalnu)*, |
| | | edem mozga, tranzitorni |
| | | ishemijski napad, koma, disbalans |
| | | autonomnog nervnog sistema, |
| | | autonomna neuropatija, kranijalna |
| | | paraliza*, paraliza*, pareza*, |
| | | presinkopa, sindrom moždanog |
| | | stabla, cerebrovaskularni |
| | | poremećaj, lezije korijena nerva, |
| | | psihomotorna hiperaktivnost, |
| | | kompresija spinalnih živaca, |
| | | nespecifični kognitivni |
| | | poremećaj, motorna disfunkcija, |
| | | nespecifični poremećaj nervnog |
| | | sistema, radikulitis, |
| | | balavljenje, hipotonija |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Poremećaji oka | Često | oticanje oka*, abnormalan vid*, |
| | | konjunktivitis* |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | hemoragija u oku*, infekcija |
| | | očnih kapka*, halacion^(#), |
| | | blefaritis^(#), zapaljenje oka*, |
| | | diplopija, suvo oko*, iritacija |
| | | oka*, bol u predjelu oka , |
| | | pojačana lakrimacija, iscjedak iz |
| | | oka |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | kornealne lezije*, egzoftalmus, |
| | | retinitis, skotom, nespecifični |
| | | poremećaj u predjelu oka |
| | | (uključujući i očne kapke), |
| | | stečeni dakrioadenitis, |
| | | fotofobija, fotopsija, optička |
| | | neuropatija#, različit stepen |
| | | oštećenja vida (do pojave |
| | | sljepila )* |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Poremećaji uha i | Često | Vertigo* |
| labirinta | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | Disakuzija (uključujući |
| | | tinitus)*, oštećenje sluha (do i |
| | | uključujući gluvoću), nelagodnost |
| | | u ušima* |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | hemoragija uha, vestibularni |
| | | neuronitis, nespecifični |
| | | poremećaj uha |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Kardiološki | Povremeno | tamponada srca^(#), |
| poremećaji | | kardiopulmonalni arest*, |
| | | fibrilacija srca (uključujući |
| | | atrijalnu), srčana |
| | | insuficijencija (uključujući |
| | | insuficijenciju lijeve i desne |
| | | komore )*, aritmija*, |
| | | tahikardija*, palpitacije, angina |
| | | pektoris, perikarditis |
| | | (uključujući perikardijalni |
| | | izliv)*, kardiomiopatija*, |
| | | ventrikularna disfunkcija*, |
| | | bradikardija |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | atrijalni flater, infarkt |
| | | miokarda*, atrioventrikularni |
| | | blok*, kardiovaskularni poremećaj |
| | | (uključujući kardiogeni šok), |
| | | Torsade de pointes, nestabilna |
| | | angina, poremećaji srčanih |
| | | zalistaka*, insuficijencija |
| | | koronarnih arterija, sinusni |
| | | arest |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Vaskularni | Često | hipotenzija*, ortostatska |
| poremećaji | | hipotenzija, hipertenzija * |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | cerebrovaskularni događaj^(#), |
| | | duboka venska tromboza*, |
| | | krvarenje*, tromboflebitis |
| | | (uključujući površinski), kolaps |
| | | cirkulacije (uključujući |
| | | hipovolemijski šok), flebitis, |
| | | crvenilo uz osjećaj vrućine*, |
| | | hematom (uključujući |
| | | perirenalni)*, slaba periferna |
| | | cirkulacija*, vaskulitis, |
| | | hiperemija (uključujući |
| | | okularnu)* |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | periferna embolija, limfedem, |
| | | bljedoća, eritromegalija, |
| | | vazodilatacija, diskoloracija |
| | | vena, venska insuficijencija |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Respiratorni, | Često | dispneja*, epistaksa, infekcija |
| torakalni i | | gornjih/donjih respiratornih |
| medijastinalni | | puteva*, kašalj* |
| poremećaji | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | plućna embolija, pleuralna |
| | | efuzija, plućni edem (uključujući |
| | | akutni), plućno alveolarno |
| | | krvarenje^(#), bronhospazam, |
| | | hronična opstruktivna plućna |
| | | bolest*, hipoksemija*, kongestija |
| | | respiratornog trakta*, hipoksija, |
| | | pleuritis*, štucanje, rinoreja, |
| | | disfonija, vizing |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | Respiratorni zastoj, akutni |
| | | respiratorni distres sindrom, |
| | | apnea, pneumotoraks, atelektaza, |
| | | plućna hipertenzija, hemoptiza, |
| | | hiperventilacija, ortopneja, |
| | | pneumonitis, respiratorna |
| | | alkaloza, tahipneja, plućna |
| | | fibroza, bronhijalni poremećaj*, |
| | | hipokapnija*, intersticijska |
| | | bolest pluća, infitracija pluća, |
| | | stezanje u grlu, suvo grlo, |
| | | povećana sekrecija iz gornjih |
| | | respiratornih puteva, iritacija |
| | | grla, sindrom kašlja gornjih |
| | | respiratornih puteva |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | mučnina i simptomi povraćanja*, |
| poremećaji | | dijareja*, opstipacija |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Često | gastrointestinalna hemoragija |
| | | (uključujući mukoznu)*, |
| | | dispepsija, stomatitis*, |
| | | distenzija abdomena, |
| | | orofaringealni bol*, abdominalni |
| | | bol (uključujući |
| | | gastrointestinalni bol i bol u |
| | | slezini)*, oralni poremećaji*, |
| | | flatulencija |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | pankreatitis (uključujući |
| | | hronični) *, hematemeza, oticanje |
| | | usana*, gastrointestinalna |
| | | opstrukcija (uključujući |
| | | opstrukciju tankog crijeva, |
| | | ileus)*, nelagoda u abdomenu, |
| | | ulceracije u ustima*, enteritis*, |
| | | gastritis*, krvarenje desni, |
| | | gastroezofagealna refluksna |
| | | bolest*, kolitis (uključujući |
| | | clostridium difficile)*, |
| | | ishemijski kolitis#, |
| | | gastrointestinalna inflamacija*, |
| | | disfagija, sindrom iritabilnog |
| | | kolona, nespecifični |
| | | gastrointestinalni poremećaj, |
| | | obložen jezik, poremećaj |
| | | motiliteta gastrointestinalnog |
| | | trakta *, poremećaj pljuvačnih |
| | | žlijezda* |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | akutni pankreatitis, |
| | | peritonitis*, edem jezika*, |
| | | ascites, ezofagitis, heilitis, |
| | | fekalna inkontinencija, atonija |
| | | analnog sfinktera, fekalom*, |
| | | gastrointestinalne ulceracije i |
| | | perforacije*, gingivalna |
| | | hipertrofija, megakolon, rektalni |
| | | iscjedak, orofaringealni |
| | | mjehurići*, bol u predjelu usana, |
| | | peridontitis, analne fisure, |
| | | promjene uobičajenog rada |
| | | crijeva, proktalgija, abnormalni |
| | | feces |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Hepatobilijarni | Često | abnormalnost enzima jetre* |
| poremećaji | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | hepatotoksičnost (uključujući |
| | | poremećaj jetre), hepatitis*, |
| | | holestaza |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | insuficijencija jetre, |
| | | hepatomegalija, Budd-Chiarijev |
| | | sindrom, citomegalovirusni |
| | | hepatitis, hepatička hemoragija, |
| | | holelitijaza |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | osip*, pruritus*, eritem, suva |
| potkožnog tkiva | | koža |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | multiformni eritem, urtikarija, |
| | | akutna febrilna neutrofilna |
| | | dermatoza, toksična erupcija |
| | | kože, toksična epidermalna |
| | | nekroliza^(#), Stevens-Johnsonov |
| | | sindrom^(#), dermatitis*, |
| | | poremećaj dlake*, petehije, |
| | | ekhimoza, lezije kože, purpura, |
| | | kožni noduli*, psorijaza, |
| | | hiperhidroza, noćno znojenje, |
| | | dekubitalni ulkus^(#), akne*, |
| | | plikovi*, poremećaj pigmentacije* |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | kožna reakcija, Jessnerova |
| | | limfocitna infiltracija, sindrom |
| | | palmarno plantarne |
| | | eritrodisestezije (sindrom šaka |
| | | stopalo), potkožno krvarenje, |
| | | Livedo reticularis, kožna |
| | | induracija, papule, reakcija |
| | | fotoosjetljivosti, seboreja, |
| | | hladan znoj, nespecifični kožni |
| | | poremećaj, eritroza, kožni |
| | | čirevi, poremećaj noktiju |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Poremećaji | Veoma često | muskuloskeletni bol* |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Često | spazam mišića*, bol u |
| | | ekstremitetima, mišićna slabost |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | grčevi u mišićima , oticanje |
| | | zglobova, artritis*, ukočenost |
| | | zglobova, miopatija*, osjećaj |
| | | težine |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | rabdomioliza, sindrom |
| | | temporomandibularnog zgloba, |
| | | fistula, tečnost u zglobovima, |
| | | bol u vilici, poremećaj kostiju, |
| | | infekcije i zapaljenje |
| | | mišićno-koštanog sistema i |
| | | vezivnog tkiva*, sinovijalna |
| | | cista |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Poremećaji bubrega | Često | oštećenje bubrega * |
| i urinarnog | | |
| sistema | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | akutna insuficijencija bubrega, |
| | | hronična insuficijencija |
| | | bubrega*, infekcija mokraćnog |
| | | sistema*, znaci i simptomi |
| | | poremećaja urinarnog trakta*, |
| | | hematurija*, retencija mokraće, |
| | | poremećaj mokrenja*, |
| | | proteinurija, azotemija, |
| | | oligurija*, polakiurija |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | iritacija mokraćne bešike |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | vaginalna hemoragija, genitalna |
| reproduktivnog | | bol*, erektilna disfunkcija |
| sistema i dojki | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | poremećaj testisa*, prostatitis, |
| | | poremećaj dojki kod žena, |
| | | osjetljivost epididimisa, |
| | | epididimitis, pelvični bol, |
| | | ulceracija na vulvi |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Kongenitalni, | Rijetko | aplazija, gastrointestinalne |
| nasljedni i | | malformacije, ihtioza |
| genetski | | |
| poremećaji | | |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | pireksija*, umor, astenija |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Često | edemi (uključujući periferne), |
| | | drhtavica, bol*, malaksalost* |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | pogoršanje opšteg fizičkog |
| | | zdravlja*, edem lica*, reakcija |
| | | na mjestu primjene*, poremećaj |
| | | sluznice*, bol u grudima, |
| | | poremećaj hodanja, osjećaj |
| | | hladnoće, ekstravazacija*, |
| | | komplikacije povezane sa |
| | | kateterom*, promjene u osjećaju |
| | | žeđi*, nelagoda u grudima, |
| | | osjećaj promjene temperature |
| | | tijela*, bol na mjestu primjene* |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | smrt (uključujući iznenadnu), |
| | | multiorganska insuficijencija, |
| | | krvarenje na mjestu primjene*, |
| | | hernija (uključujući hijatus |
| | | herniju)*, poremećaj zarastanja*, |
| | | zapaljenje, flebitis na mjestu |
| | | primjene*, osjetljivost, ulkus, |
| | | iritabilnost, bol u grudima |
| | | ne-kardijalnog porijekla, bol na |
| | | mjestu katetera, osjećaj stranog |
| | | tijela |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Ispitivanja | Često | smanjenje tjelesne mase |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | hiperbilirubinemija*, abnormalan |
| | | nalaz proteina*, povećana težina, |
| | | abnormalne analize krvi*, povećan |
| | | C-reaktivni protein |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | abnormalni gasova u krvi*, |
| | | abnormalnosti na |
| | | elektrokardiogramu (uključujući |
| | | prolongaciju QT intervala)*, |
| | | abnormalnosti u vrijednosti INR*, |
| | | snižen pH želuca, povećana |
| | | agregacija trombocita, povišene |
| | | vrijednosti troponina I, |
| | | identifikacija virusa i |
| | | serologija*, abnormalnosti |
| | | prilikom analize urina* |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Povrede, trovanja | Povremeno | pad, kontuzija |
| i proceduralne | | |
| komplikacije | | |
| +-------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | reakcije na mjestu transfuzije, |
| | | prelomi*, rigor*, povreda lica, |
| | | povreda zgloba*, opekotine, |
| | | laceracija, proceduralni bol, |
| | | radijacijske povrede* |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
| Operativne i | Rijetko | aktivacija makrofaga |
| medicinske | | |
| procedure | | |
+--------------------+-------------+-----------------------------------+
* Grupisanje više od jednog MedDRA preporučenog medicinskog termina.
# postmarketinška neželjena reakcija nezavisna od indikacije.
Limfom mantle ćelija (MCL)
Bezbjedonosni profil bortezomiba kod 240 pacijenta sa MCLom liječenih sa
1,3 mg/m² bortezomiba u
kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i
prednizonom (BtzR-CAP), u odnosu na 242 pacijenta liječenih sa
rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i
prednizonom [R-CHOP] bio je relativno kompatibilan sa onim zapaženim kod
pacijenta s multiplim mijelomom sa glavnim razlikama koje su opisane
ispod. Dodatno identifikovane neželjene reakcije povezane sa primjenom
kombinovanog liječenja (BtzR-CAP) bile su hepatitis B infekcija (< 1%) i
ishemija miokarda (1,3%). Slična incidenca ovih događaja u obje
ispitivane grupe, ukazale su na to da se ove neželjene reakcije ne mogu
pripisati samom bortezomibu. Značajne razlike u studijama u populaciji
pacijenta sa limfomom mantle ćelija kada se uporede sa ispitivanjima sa
pacijentima sa multiplim mijelomom bile su: ≥ 5% viša incidenca
hematoloških neželjenih reakcija (neutropenija, trombocitopenija,
leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna neuropatija,
hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji dlakavosti.
Neželjene reakcije identifikovane poput onih sa incidencom ≥ 1%, slične
ili veće incidence u BtzR-CAP grupi sa barem mogućom ili vjerovatnom
uzročnom povezanošću sa komponentama grupe
BtzR-CAP, navedene su u Tabeli 8 ispod. Takođe su uključene neželjene
reakcije identifikovane u grupi BtzR-CAP za koje su istraživači smatrali
da imaju barem moguću ili vjerovatnu uzročnu povezanost sa bortezomibom
na temelju istorijskih podataka u ispitivanjima multiplog mijeloma.
Neželjene reakcije u daljem tekstu navedene su prema klasifikaciji
organskih sistema i grupi učestalosti.
Učestalost se definiše kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i <
1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000);
veoma rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti
iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti neželjenih
reakcija su prikazane prema ozbiljnosti, po opadajućem redoslijedu.
Osnov za izradu tabele 8 bila je verzija 16 MedDRA.
Tabela 8: Neželjene reakcije kod pacijenta s limfomom mantle ćelija
liječenih s BtzR-CAP u kliničkom ispitivanju
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Klasifikacija | Incidencija | Neželjena reakcija |
| organskih sistema | | |
+====================+=============+====================================+
| Infekcije i | Veoma često | pneumonija* |
| infestacije | | |
| +-------------+------------------------------------+
| | Često | sepsa (uključujući septički šok)*, |
| | | herpes zoster (uključujući |
| | | diseminovani i oftalmički), |
| | | infekcija virusom herpesa*, |
| | | bakterijske infekcije*, infekcija |
| | | gornjih/donjih respiratornih |
| | | puteva*, gljivična infekcija*, |
| | | Herpes simplex * |
| +-------------+------------------------------------+
| | Povremeno | hepatitis B, infekcija*, |
| | | bronhopneumonija |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma često | trombocitopenija*, febrilna |
| limfnog sistema | | neutropenija, neutropenija*, |
| | | leukopenija*, anemija*, |
| | | limfopenija* |
| +-------------+------------------------------------+
| | Povremeno | pancitopenija* |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Poremećaji | Često | preosjetljivost* |
| imunološkog | | |
| | | |
| sistema | | |
| +-------------+------------------------------------+
| | Povremeno | anafilaktička reakcija |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma često | smanjeni apetit |
| metabolizma i | | |
| | | |
| ishrane | | |
| +-------------+------------------------------------+
| | Često | hipokalijemija *, abnormalna |
| | | koncentracija glukoze u krvi *, |
| | | hiponatrijemija*, dijabetes |
| | | melitus*, retencija tečnosti |
| +-------------+------------------------------------+
| | Povremeno | sindrom lize tumora |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Psihijatrijski | Često | poremećaji sna i smetnje spavanja* |
| poremećaji | | |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | periferna senzorna neuropatija, |
| sistema | | disestezija*, neuralgija* |
| +-------------+------------------------------------+
| | Često | neuropatije*, motorna |
| | | neuropatija*, gubitak |
| | | svijesti(uključujući sinkopu), |
| | | encefalopatija*, periferna |
| | | senzo-motorna neuropatija, |
| | | vrtoglavica*, disgeuzija*, |
| | | autonomna neuropatija |
| +-------------+------------------------------------+
| | Povremeno | disbalans autonomnog nervnog |
| | | sistema |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Poremećaji oka | Često | abnormalan vid* |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Poremećaji uha i | Često | disakuzija (uključujući tinitus)* |
| labirinta | | |
| +-------------+------------------------------------+
| | Povremeno | vertigo*, oštećenje sluha (do i |
| | | uključujući gluvoću) |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Kardiološki | Često | fibrilacija srca (uključujući |
| poremećaji | | atrijalnu), aritmija*, |
| | | insuficijencija srca (uključujući |
| | | insuficijenciju lijeve i desne |
| | | komore)*, ishemija miokarda, |
| | | ventrikularna disfunkcija* |
| +-------------+------------------------------------+
| | Povremeno | kardiovaskularni poremećaj |
| | | (uključujući kardiogeni šok) |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Vaskularni | Često | hipertenzija*, hipotenzija*, |
| poremećaji | | ortostatska hipotenzija |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Respiratorni, | Često | dispneja*, kašalj*, štucanje |
| torkalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +-------------+------------------------------------+
| | Povremeno | akutni respiratorni distres |
| | | sindrom, plućna embolija, |
| | | pneumonitis, plućna hipertenzija, |
| | | plućni edem (uključujući akutni) |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | simptomi mučnine i povraćanja*, |
| poremećaji | | dijareja *, stomatitis*, |
| | | konstipacija |
| +-------------+------------------------------------+
| | Često | gastrointestinalno krvarenje |
| | | (uključujući mukozno)*, distenzija |
| | | abdomena, dispepsija, |
| | | orofaringealna bol *, gastritis*, |
| | | ulceracije u ustima*, nelagoda u |
| | | abdomenu, disfagija, |
| | | gastrointestinalna zapaljenja*, |
| | | bol u abdomenu (uključujući |
| | | gastrointestinalnu bol i bol u |
| | | slezini)*, poremećaj u ustima* |
| +-------------+------------------------------------+
| | Povremeno | kolitis (uključujući Clostridium |
| | | difficile)* |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Hepatobilijarni | Često | hepatotoksičnost (uključujući |
| poremećaji | | poremećaj jetre) |
| +-------------+------------------------------------+
| | Povremeno | insuficijencija jetre |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma često | poremećaj dlakavosti* |
| potkožnog tkiva | | |
| +-------------+------------------------------------+
| | Često | pruritus*, dermatitis*, osip* |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Poremećaji | Često | mišićni spazmi*, muskulo-skeletni |
| | | bol *, bol u ekstremitetima |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Poremećaji bubrega | Često | infekcija urinarnog sistema* |
| i | | |
| | | |
| urinarnog sistema | | |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | pireksija*, umor, astenija |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +-------------+------------------------------------+
| | Često | edem (uključujući periferni), |
| | | drhtavica, reakcija na mjestu |
| | | primjene*, malaksalost* |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
| Ispitivanja | Često | hiperbilirubinemija*, abnormalan |
| | | nalaz analize proteina*, smanjenje |
| | | tjelesne mase, porast tjelesne |
| | | mase |
+--------------------+-------------+------------------------------------+
* Grupisanje više od jednog MedDRA preporučenog medicinskog termina.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reaktivacija virusa herpes zoster
Multipli mijelom
Antivirusna profilaksa primijenjena je kod 26% pacijenta u grupi koja je
primala Btz+M+P. Incidenca javljanja herpes zoster virusa u grupi
pacijenta koja je primala Btz+M+P iznosila je 17% kod onih koji nisu
dobili antivirusnu profilaksu, dok se kod osoba koje su primale i
antivirusnu terapiju herpes zoster javio u 3% slučaja.
Limfom mantle ćelija
Antivirusna profilaksa bila je primijenjena kod 137 od 240 pacijenta
(57%) u BtzR-CAP grupi.
Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima u BtzR-CAP
grupi bila je 10,7% za pacijente kojima nije bila primijenjena
antivirusna profilaksa, dok se kod pacijenata koji su primili
antivirusnu terapiju herpes zoster javio u 3,6% slučaja. (vidjeti dio
4.4).
Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) i infekcija
Limfom mantle ćelija
Infekcija HBVom sa smrtonosnim ishodima zabilježena je kod 0,8% (n=2)
pacijenta u grupi koja nije
liječena bortezomibom (R-CHOP grupi: rituksimab, ciklofosfamid,
doksorubicin, vinkristin i prednizon) i kod 0,4% (n=1) pacijenta koji su
primali bortezomib u kombinaciji s rituksimabom,
ciklofosfamidom,doksorubicinom i prednizonom (BtzR-CAP). Ukupna
incidenca infekcija hepatitisom B bila je slična kod pacijenta liječenih
sa BtzR-CAP i liječenih sa R-CHOP (0,8% odnosno 1,2%).
Periferna neuropatija u kombinovanim režimima doziranja
Multipli mijelom
U ispitivanjima u kojima je bortezomib primijenjen kao indukciona
terapija u kombinaciji sa deksametazonom (ispitivanje IFM-2005-01), i
deksametazonom i talidomidom (ispitivanje MMY-3010), incidenca periferne
neuropatije u kombinovanim režimima doziranja prikazana je u Tabeli 9
dolje:
Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom uvodnog liječenja u
odnosu na toksičnost i prekid liječenja zbog periferne neuropatije
+----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | IFM-2005-01 | MMY-3010 |
+----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | VDDx | BtzDx | TDx | BtzTDx |
| | | | | |
| | (N=239) | (N=239) | (N=126) | (N=130) |
+----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Incidenca PN | 3 | 15 | 12 | 45 |
| (%) | | | | |
| | 1 | 10 | 2 | 31 |
| Svi stepeni PN | | | | |
| | < 1 | 5 | 0 | 5 |
| ≥ Stepen 2 PN | | | | |
| | | | | |
| ≥ Stepen 3 PN | | | | |
+----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Prekid | < 1 | 2 | 1 | 5 |
| terapije PN | | | | |
| (%) | | | | |
+----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BtzDx=bortezomib,
deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; BtzTDx=bortezomib, talidomid,
deksametazon; PN=periferna neuropatija
Napomena: Periferna neuropatija uključuje sledeće termine: periferna
neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna
neuropatija i polineuropatija.
Limfom mantle ćelija
U ispitivanju LYM-3002 u kojem je bortezomib primijenjen sa
rituksimabom, ciklofosfamidom,
doksorubicinom i prednizonom (R-CAP), incidenca periferne neuropatije u
kombinovanom režimu doziranja prikazana je u Tabeli 10 ispod:
Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u ispitivanju LYM-3002 prema
toksičnosti i prekidu liječenja zbog periferne neuropatije
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| | BtzR-CAP | R-CHOP |
| | | |
| | (N=240) | (N=242) |
+=======================+======================+======================+
| Incidenca PN (%) | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Svi stepeni PN | 30 | 29 |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| ≥ Stepen 2 PN | 18 | 9 |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| ≥ Stepen 3 PN | 8 | 4 |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Prekid terapije PN | 2 | < 1 |
| (%) | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
BtzR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i
prednizon; R-CHOP= rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i
prednizon; PN=periferna neuropatija
Periferna neuropatija uključuje sledeće termine: periferna senzorna
neuropatija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija i
periferna senzorno-motorna neuropatija
Stariji pacijenti sa limfomom mantle ćelija (MCL-om)
42,9% u BtzR-CAP grupi bilo je starosne dobi u rasponu od 65-74 godina,
i 10,4% pacijenta je bilo starosti ≥ 75 godina. Iako su kod pacijenata
starosti ≥ 75 godina oba terapijska režima bila slabije podnošena,
incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava u BtzR-CAP grupi je iznosila
68%, u poređenju sa 42% u R-CHOP grupi.
Značajne razlike bezbjednosnog profila bortezomiba primijenjenog kao
monoterapija subkutano u odnosu na intravensku primjenu
U ispitivanju faze III pacijenti koji su primili bortezomib subkutano u
odnosu na intravensku primjenu, imali su 13% manju ukupnu incidencu
neželjenih dejstava stepena toksičnosti 3 ili više, koje su proizašle iz
liječenja i 5% manju incidencu prekida primjene bortezomiba. Ukupna
incidenca dijareje, gastrointestinalnog i abdominalnog bola, astenijskih
stanja, infekcija gornjih disajnih puteva i perifernih neuropatija, bila
je 12%-15% niža u grupi subkutane primjene nego u intravenskoj grupi.
Dodatno, incidenca perifernih neuropatija stepena 3 ili više bila je 10%
niža, a stopa prekida primjene zbog perifernih neuropatija bila je 8%
niža za subkutanu grupu u poređenju sa intravenskom grupom.
Šest posto pacijenata imalo je neželjena dejstva na mjestu subkutane
primjene, uglavnom crvenilo. Medijana od 6 dana bila je potrebna za
prolazak neželjenog dejstva, a kod dva pacijenta bila je potrebna
promjena doze. Dva (1%) pacijenta su imala teške reakcije; 1 slučaj
pruritusa i 1 slučaj crvenila.
Incidenca smrti za vrijeme liječenja bila je 5% u grupi liječenoj
subkutano a 7% u grupi liječenoj intravenski. Incidenca smrti od
“Progresivne bolesti” bila je 18% u subkutanoj grupi i 9% u intravenskoj
grupi.
Ponovljeno liječenje kod pacijenta sa relapsom multiplog mijeloma
U kliničkoj studiji u kojoj je liječenje bortezomibom primijenjeno
ponovo kod 130 pacijenta sa relapsom multiplog mijeloma, a koji su
prethodno imali najmanje parcijalan odgovor na režim liječenja koji je
uključivao bortezomib, najčešće prijavljena neželjena dejstva (svih
stepeni), koja su se javljala kod barem 25% pacijenta, bila su:
trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), dijareja (35%)
i konstipacija (28%). Periferna neuropatija svih stepena je zapažena kod
40%, a periferna neuropatija stepena ≥ 3 kod 8,5% pacijenta.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Kod pacijenata je prekomjerno doziranje, koje je bilo veće od dvostruke
preporučene doze, bilo povezano sa nastankom simptomatske hipotenzije i
trombocitopenije sa mogućim smrtnim ishodom. (vidjeti dio 5.3. o
pretkliničkim farmakološkim ispitivanjima kardiovaskularne
bezbjednosti).
Specifičan antidot kod predoziranja bortezomibom nije poznat. U slučaju
predoziranja lijekom Bortezomib Accord, potrebno je pratiti vitalne
znake pacijenta i primijeniti odgovarajuće suportivne mjere za
održavanje krvnog pritiska (na primjer, nadoknada tečnosti, primijeniti
vazokonstriktore i/ili inotropne ljekove) i tjelesne temperature
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični ljekovi, ostali
antineoplastici
ATC kod: L01XX32
Mehanizam djelovanja
Bortezomib je inhibitor proteazoma. On je specifično sintetisan da
inhibira aktivnost poput himotripsina 26S proteazoma u ćelijama sisara.
26S proteazom je veliki proteinski kompleks koji razgrađuje ubikvitarne
proteine. Putanja ubikvitin - proteazom igra ključnu ulogu u regulaciji
metabolizma specifičnih proteina i tako održava homeostazu unutar
ćelija. Inhibicijom 26S proteazoma sprječava se ova ciljana proteoliza i
utiče na višestruku kaskadu signala unutar ćelija, što na kraju
rezultira smrću tumorske ćelije.
Bortezomib je visoko selektivan za proteazome. Pri koncentracijama od 10
µM, bortezomib ne inhibira nijedan od brojnih ispitivanih receptora i
proteaza i selektivniji je više od 1500 puta za proteazom u odnosu na
sljedeći enzim po afinitetu vezivanja. Kinetika inhibicije proteazoma
procjenjivana je in vitro, i pokazalo se da se bortezomib disocira iz
proteazoma sa t½ od 20 minuta, pokazujući tako da je inhibicija
proteazoma bortezomibom reverzibilna.
Bortezomibom posredovana inhibicija proteazoma djeluje na tumorske
ćelije na više načina, uključujući između ostalog, iako to nije jedini
način, i promjenu regulatornih proteina koji kontrolišu odvijanje
ćelijskog ciklusa i aktivaciju nuklearnog faktora kappa B (NF-kB).
Inhibicija proteazoma rezultira zastojem ćelijskog ciklusa i apoptozom.
NF-kB je transkripcioni faktor čija je aktivacija potrebna za mnoge
aspekte tumorogeneze, uključujući rast i preživljavanje ćelija,
angiogenezu, interakcije između ćelija i metastaziranje. Kod mijeloma,
bortezomib utiče na sposobnost interakcije ćelija mijeloma sa
mikrookruženjem kostne srži.
Eksperimenti su pokazali da je bortezomib citotoksičan za razne vrste
tumorskih ćelija i da su tumorske ćelije osjetljivije od zdravih ćelija
na proapoptotičke efekte inhibicije proteazoma. Bortezomib smanjuje rast
tumora in vivo u mnogim pretkliničkim modelima tumora, uključujući
multipli mijelom.
Podaci ispitivanja in vitro, ex-vivo i na životinjskim modelima pokazuju
da bortezomib povećava diferencijaciju i aktivnost osteoblasta i
inhibira funkciju osteoklasta. Ovi efekti su primijećeni kod pacijenata
sa multiplim mijelomom koji su imali uznapredovalu osteolitičku bolest i
liječili se bortezomibom.
Klinička efikasnost kod prethodno neliječenih pacijenata sa multiplim
mijelomom
Prospektivno, multicentrično, randomizovano (1:1) kliničko ispitivanje
faze III otvorenog tipa (MMY-3002 VISTA) koje je uključilo 682
pacijenta, sprovedeno je da bi se utvrdilo hoće li bortezomib
(1,3 mg/m² primijenjen intravenskom injekcijom) u kombinaciji sa
melfalanom (9 mg/m²) i prednizonom (60 mg/m²) dovesti do boljeg vremena
do progresije bolesti (TTP od engl. time to progression) u poređenju sa
melfalanom (9 mg/m²) i prednizonom (60 mg/m²) kod prethodno neliječenih
pacijenata sa multiplim mijelomom. Liječenje je primjenjivano tokom
najviše 9 ciklusa (približno 54 nedjelje) i prekinuto je u početnoj fazi
zbog progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Medijana
starosti pacijenta u ispitivanju iznosila je 71 godinu, 50% su činili
muškarci, 88% pacijenata uključenih u studiju su bili bijelci, a
prosječni Karnofsky skor pacijenata je bio 80. Pacijenti su imali
mijelom IgG/IgA/lakog lanca u 63%/25%/8% slučajeva, medijana vrijednosti
hemoglobina je iznosila 105 g/l, a prosječna vrijednost broja trombocita
221,5 x 10⁹/l. Slične populacije pacijenta imale su klirens kreatinina ≤
30 ml/min (3% u svakoj grupi).
U vrijeme unaprijed planirane privremene analize postignuta je primarna
mjera ishoda, vrijeme do progresije, a pacijentima iz grupe M+P ponuđeno
je liječenje Btz+M+P. Prosječno praćenje je iznosilo 16,3 mjeseci.
Finalno ažuriranje podataka o preživljavanju je urađeno nakon srednjeg
vremena praćenja od 60,1 mjeseci. Primijećeno je statistički značajno
veće preživljavanje u grupi liječenoj ljekovima Btz+M+P (HR=0,695;
p=0,00043) usprkos narednim različitim terapijama koje su uključivale
bortezomib. Srednje vrijeme preživljavanja u terapijskoj grupi koja je
primala Btz+M+P iznosilo je 56,4 mjeseci u poređenju sa 43,1 mjeseca u
grupi koja je primala M+P. Rezultati efikasnosti su prikazani su u
Tabeli 11.
Tabela 11: Rezultati efikasnosti nakon finalnog ažuriranja podataka o
preživljavanju u kliničkom ispitivanju VISTA
+----------------------+:----------------------:+:----------------------:+
| Ishod efikasnosti | Btz+M+P | M+P |
| | | |
| | n=344 | n=338 |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| TTP-vrijeme do | 101 (29) | 152 (45) |
| progresije | | |
| | | |
| događaji n (%) | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Prosjek^(a) (95% CI) | 20,7 mjeseci | 15,0 mjeseci |
| | | |
| | (17,6; 24,7) | (14,1; 17,9) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Odnos rizika^(b) | 0,54 |
| | |
| (95% CI) | (0,42; 0,70) |
+----------------------+-------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c) | 0,000002 |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Preživljavanje bez | 135 (39) | 190 (56) |
| progresije | | |
| bolesti-PFS | | |
| | | |
| događaji n (%) | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Prosjek^(a) (95% CI) | 18,3 mjeseca | 14,0 mjeseci |
| | | |
| | (16,6; 21,7) | (11,1; 15,0) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Odnos rizika^(b) | 0,61 |
| | |
| (95% CI) | (0,49; 0,76) |
+----------------------+-------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c) | 0,00001 |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Ukupno | 176 (51,2) | 211 (62,4) |
| preživljavanje* | | |
| | | |
| događaji (smrti) n | | |
| (%) | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Prosjek^(a) | 56,4 mjeseca | 43,1 mjesec |
| | | |
| (95% CI) | (52,8; 60,9) | (35,3; 48,3) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Odnos rizika^(b) | 0,695 |
| | |
| (95% CI) | (0,567; 0,852) |
+----------------------+-------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c) | 0,00043 |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Stopa odgovora | n=337 | n=331 |
| | | |
| populacija^(e) n = | | |
| 668 | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| CR^(f) n (%) | 102 (30) | 12 (4) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| PR^(f) n (%) | 136 (40) | 103 (31) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| nCR n (%) | 5 (1) | 0 |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| CR+PR^(f) n (%) | 238 (71) | 115 (35) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| p-vrijednost^(d) | < 10⁻¹⁰ |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Smanjenje serumskog | n=336 | n=331 |
| M proteina | | |
| | | |
| populacija^(g) n=667 | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| >=90% n (%) | 151 (45) | 34 (10) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Vrijeme do prvog | | |
| odgovora u CR + PR | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Prosjek | 1,4 mjeseca | 4,2 mjeseca |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Prosječno^(a) | | |
| trajanje odgovora | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| CR^(f) | 24,0 mjeseca | 12,8 mjeseci |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| CR+PR^(f) | 19,9 mjeseci | 13,1 mjesec |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Vrijeme do sljedeće | 224 (61,5) | 260 (76,9) |
| terapije | | |
| | | |
| događaji n (%) | | |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Prosjek^(a) (95% CI) | 27,0 mjeseci | 19,2 mjeseci |
| | | |
| | (24,7; 31,1) | (17,0; 21,0) |
+----------------------+------------------------+------------------------+
| Odnos rizika^(b) | 0,557 |
| | |
| (95% CI) | (0,462; 0,671) |
+----------------------+-------------------------------------------------+
| p-vrijednost | < 0,000001 |
+----------------------+-------------------------------------------------+
^(a) Kaplan-Meier-ova analiza.
^(b) Procjena odnosa rizika (HR) zasniva se na Cox-ovom modelu
proporcionalnog rizika prilagođenom prema faktorima stratifikacije:
ß2-mikroglobulinu, albuminu i regiji. Odnos rizika manji od 1 pokazuje
da VMP ima prednost.
^(c) Nominalna p-vrijednost zasnovana na stratifikovanom log-rank testu
prilagođenom za faktore stratifikacije: ß 2-mikroglobulina, albumina i
regije.
^(d) p-vrijednost za stepen odgovora (CR+PR) iz
Cochran-Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa prilagođenog za faktore
stratifikacije.
^(e) Populacija sa odgovorom uključuje pacijente koji imaju mjerljivu
bolest na početku ispitivanja.
^(f) CR=Kompletni odgovor; PR=Parcijalni odgovor. EBMT kriterijumi
^(g) Svi randomizovani pacijenti sa sekretornom formom.
* Ažurirano preživljavanje na osnovu srednjeg vremena t praćenja od 60,1
mjesec
CI=Interval pouzdanosti
Pacijenti koji ispunjavaju kriterijume za transplantaciju matičnih
ćelija hematopoeze
Dva randomizovana, otvorena, multicentrična ispitivanja faze III
(IFM-2005-01, MMY-3010) su sprovedena radi utvrđivanja bezbjednosti i
efikasnosti primjene bortezomiba u dvostrukim ili trostrukim
kombinacijama sa drugim hemoterapeuticima, kao indukciona terapija prije
transplantacije matičnih ćelija kod pacijenata sa prethodno neliječenim
multiplim mijelomom.
U ispitivanju IFM-2005-01, bortezomib je kombinovan sa deksametazonom
[BtzDx, n=240] u poređenju sa vinkristinom-doksorubicinom-deksametazonom
[VDDx, n=242]. Pacijenti u BtzDx grupi primili su četiri ciklusa od 21
dan, od kojih je svaki uključivao bortezomib (1,3 mg/m² primijenjen
intravenski dva puta nedjeljno u danima 1., 4., 8. i 11. ) i oralni
deksametazon (40 mg/dan u danima 1. do 4. i danima 9. do 12. , u 1. i 2.
ciklusu, i u danima 1. do 4. u 3. i 4. ciklusu).
Autologna transplantacija matičnih ćelija hematopoeze je urađena kod 198
(82%) pacijenata u VDDx grupi, odnosno kod 208 (87%) pacijenta u BtzDx
grupi; većina pacijenata prošla je jednu transplantaciju. Demografske
karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti bile su
slične u obije terapijske grupe. Medijana starosti pacijenta u
ispitivanju iznosila je 57 godina, 55% bili su muškarci i 48% pacijenata
imalo je visok citogenetski rizik. Medijana trajanja liječenja je
iznosila 13 nedjelja u grupi VDDx i 11 nedjelja u BtzDx grupi. Medijana
broja ciklusa koje su primile obje grupe je iznosila 4. Primarni
parametar efikasnosti ispitivanja bio je post-indukcioni nivo odgovora
(CR+nCR). Statistički značajna razlika između CR i nCR bila je uočena u
korist grupe koja je primala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom.
Sekundarni parametri efikasnosti uključivali su stepen odgovora nakon
transplantacije (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), preživljavanje bez progresije
i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati u pogledu efikasnosti
prikazani su u Tabeli 12.
Tabela 12: Rezultati u pogledu efikasnosti iz kliničkog ispitivanja
IFM-2005-01
+-----------------------------+:----------------:+:---------------:+:--------------:+
| Ciljevi | BtzDx | VDDx | Ukupan odgovor |
| | | | (OR); 95% CI; |
| | | | P |
| | | | vrijednost^(a) |
+-----------------------------+------------------+-----------------+----------------+
| IFM-2005-01 | N=240 (ITT | N=242 | |
| | populacija) | (ITTpopulacija) | |
+-----------------------------+------------------+-----------------+----------------+
| *RR (Postindukciona) | 14,6 (10,4; | 6,2 (3,5; 10,0) | 2,58 (1,37; |
| | 19,7) | | 4,85); 0,003 |
| CR+nCR | | 60,7 (54,3; | |
| | 77,1 (71,2; | 66,9) | 2,18 (1,46; |
| CR+nCR+VGPR+PR % | 82,2) | | 3,24); < 0,001 |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
+-----------------------------+------------------+-----------------+----------------+
| *RR | 37,5 (31,4; | 23,1 (18,0; | 1,98 (1,33; |
| (Posttransplantacijska)^(b) | 44,0) | 29,0) | 2,95); 0,001 |
| | | | |
| CR+nCR | 79,6 (73,9; | 74,4 (68,4; | 1,34 (0,87; |
| | 84,5) | 79,8) | 2,05); 0,179 |
| CR+nCR+VGPR+PR % | | | |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
+-----------------------------+------------------+-----------------+----------------+
CI= interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog
odgovora; ITT=Populacija pacijenata s namjerom liječenja; RR=stopa
odgovora; Btz=bortezomib; BtzDx=bortezomib, deksametazon;
VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; VGPR=vrlo dobar parcijalni
odgovor; PR=parcijalni odgovor; OR=odnos izgleda.
* Primarni cilj
^(a) OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testu prilagođenom za faktore
stratifikacije; p-vrijednosti zasnovanoj na Cochran Mantel-Haenszel-ovom
testu.
^(b) Odnosi se na stepen odgovora nakon druge transplantacije za
ispitanike koji su prošli drugu transplantaciju (42/240 [18% ] u BtzDx
grupi i 52/242 [21%] u VDDx grupi).
Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za uvodno liječenje koje sadrži
Btz.
U kliničkom ispitivanju MMY-3010, indukciona terapija bortezomibom u
kombinaciji sa talidomidom i deksametazonom [BtzTDx, n=130] je
upoređivana sa liječenjem talidomid+deksametazon [TDx, n=127]. Pacijenti
u BtzTDx grupi primili su šest ciklusa od 4 nedjelje, od kojih je svaki
uključivao bortezomib (1,3 mg/m² primijenjen dva puta nedjeljno u danima
1., 4., 8. i 11., nakon čega je uslijedio sedamnaestodnevni period bez
lijeka od 12. do 28. dana), deksametazon (40 mg primijenjen peroralno u
danima od 1. do 4. i danima od 8. do 11.) i talidomid (primijenjen
peroralno 50 mg na dan, u danima 1.-14., doza povećana na 100 mg u
danima 15.-28., a nakon toga na 200 mg na dan).
Autologna transplantacija matičnih ćelija je urađena kod 105 (81%)
pacijenata, odnosno 78 (61%) pacijenata u BtzTDx i TDx grupi.
Demografske karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti
bile su slične u obije terapijske grupe. Medijana starosti pacijenta u
grupi BtzTDx je bila 57 godina, odnosno 56 godina u TDx grupi, 99%
naspram 98% pacijenta bili su bijele rase, a 58% naspram 54% bili su
muškarci. U BtzTDx grupi, 12% pacijenata je bilo klasifikovano kao
citogenetski visoko rizično, dok je visok rizik imalo 16% pacijenata u
TDx grupi. Medijana trajanja terapije je bila 24 nedjelje, a medijana
primljenih ciklusa liječenja je bila 6,0 i bila je konzistentna u
terapijskim grupama. Primarni parametari efikasnosti ovog kliničkog
ispitivanja bili su postindukcioni i posttransplantacioni stepeni
odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika CR+nCR uočena je u
korist grupe sa bortezomibom u kombinaciji sa deksametazonom i
talidomidom. Sekundarni parametri efikasnosti su uključivali
preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati
efikasnosti prikazani su u Tabeli 13.
Tabela 13: Rezultati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja MMY-3010
+------------------------+:-----------:+:------------:+:-----------------:+
| Ciljevi | BtzTDx | TDx | OR; 95% CI; P |
| | | | vrijednost^(a) |
+------------------------+-------------+--------------+-------------------+
| MMY-3010 | N=130 | N=127 | |
| | | | |
| | (ITT | (ITT | |
| | populacija) | populacija) | |
+------------------------+-------------+--------------+-------------------+
| *RR (Postindukcijska) | 49,2 (40,4; | 17,3 (11,2; | 4,63 (2,61; |
| | 58,1) | 25,0) | 8,22); < |
| CR+nCR | | | 0,001^(a) |
| | 84,6 (77,2; | 61,4 (52,4; | |
| CR+nCR+PR % (95% CI) | 90,3) | 69,9) | 3,46 (1,90; |
| | | | 6,27); < |
| | | | 0,001^(a) |
+------------------------+-------------+--------------+-------------------+
| *RR | 55,4 (46,4; | 34,6 (26,4; | 2,34 (1,42; |
| (Posttransplantaciona) | 64,1) | 43,6) | 3,87); 0,001^(a) |
| | | | |
| CR+nCR | 77,7 (69,6; | 56,7 (47,6; | 2,66 (1,55; |
| | 84,5) | 65,5) | 4,57); < |
| CR+nCR+PR % (95% CI) | | | 0,001^(a) |
+------------------------+-------------+--------------+-------------------+
CI= interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog
odgovora; ITT=populacija pacijenata uključenih u ispitivanje; RR=stopa
odgovora; Btz=bortezomib; BtzTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon;
TDx=talidomid, deksametazon; PR=parcijalni odgovor; OR=odnos izgleda;
* Primarni cilj
^(a) OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testu prilagođenom za faktore
stratifikacije; p-vrijednosti zasnovanoj na Cochran Mantel Haenszel-ovom
testu.
Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za indukcionu terapiju koja sadrži
Btz.
Klinička efikasnost kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim
multiplim mijelomom
Bezbjednost i efikasnost primjene bortezomiba (primijenjenog
intravenski) u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m² procjenjivane su u 2
ispitivanja: randomizovanom, komparativnom ispitivanju faze III (APEX),
u odnosu na deksametazon (Dex), kod 669 pacijenata sa relapsom ili
refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili 1-3 linije
terapije, i studija faze II sa jednom grupom od 202 pacijenata sa
relapsom i refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili
najmanje 2 linije terapije i kod kojih je bolest napredovala za vrijeme
posljednje terapije.
U studiji faze III, terapija bortezomibom značajno je produžila vrijeme
do progresije bolesti i dovela do značajnog produženja preživljavanja i
značajno većeg stepena odgovora u poređenju sa liječenjem deksametazonom
(vidjeti Tabelu 14) i to kod svih pacijenata, kao i kod pacijenata koji
su prethodno primili jednu liniju terapije. Kao rezultat unaprijed
planirane privremene analize, u grupi koja je primala deksametazon je
liječenje zaustavljeno po preporuci radne grupe koja je pratila
ispitivanja, i svim je pacijentima nakon toga ponuđeno liječenje
bortezomibom bez obzira na stanje bolesti. Zbog ovog ranog prelaska na
drugi lijek, medijana trajanja praćenja preživjelih pacijenta iznosila
je 8,3 mjeseca. I kod pacijenata koji su bili refraktorni na zadnje
prethodno liječenje i onih koji nijesu bili refraktorni, ukupno
preživljavanje bilo je značajno duže i stopa odgovora bila je značajno
veša u grupi koja je primala bortezomib.
Od 669 uključenih pacijenata, 245 (37%) bili su stari 65 godina ili
više. Parametri odgovora kao i TTP ostali su značajno bolji u grupi koja
je primala bortezomib nezavisno od starosti. Bez obzira na nivoe
ß2-mikroglobulina na početku ispitivanja, svi parametri efikasnosti
(vrijeme do progresije i ukupno preživljavanje, kao i stopa odgovora)
bili su značajno bolji u grupi koja je primala bortezomib.
U populaciji sa refraktornom bolešću u ispitivanju faze II, odgovor je
procjenjivao nezavisni odbor, a kriterijumi za odgovor su preuzeti od
Evropske grupe za transplantaciju kostne srži (European Bone Marrow
Transplant Group). Medijana preživljavanja svih uključenih pacijenata je
bila 17 mjeseci (raspon <1 do 36+ mjeseci). Ovo preživljavanje je bilo
veće od prosječnog preživljavanja od šest do devet mjeseci koje su
predvidjeli konsultanti-klinički istraživači za sličnu populaciju
pacijenata. Prema rezultatima multivarijantne analize, stopa odgovora
nije zavisila od vrste mijeloma, opšteg stanja pacijenata, statusa
delecije hromozoma 13, kao ni broja i vrste prethodnih liječenja.
Pacijenti koji su prethodno primili 2 do 3 linije terapije imali su
stopu odgovora od 32% (10/32), a pacijenti koji su prethodno primili
više od 7 terapijskih linija imali su stopu odgovora od 31% (21/67).
Tabela 14: Sažetak ishoda bolesti u ispitivanjima faze III (APEX) i faze
II
+-----------------+:---------:+:---------:+:---------:+:---------:+:---------:+:---------:+:---------:+
| | Faza III | Faza III | Faza III | Faza II |
+-----------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+-----------+
| | Svi pacijenti | 1 linija prethodnog | > 1 linije prethodnog | ≥ 2 |
| | | | | |
| | | liječenja | liječenja | prethodne |
| | | | | |
| | | | | linije |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Odnos događaja | Btz | Dex | Btz | Dex | Btz | Dex | Btz |
| | | | | | | | |
| i vremena | n=333^(a) | n=336^(a) | n=132^(a) | n=119^(a) | n=200^(a) | n=217^(a) | n=202^(a) |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| TTP, dani | 189^(b) | 106^(b) | 212^(d) | 169^(d) | 148^(b) | 87^(b) | 210 |
| | | | | | | | |
| [95% CI] | [148, | [86, 128] | [188, | [105, | [129, | [84, 107] | [154, |
| | 211] | | 267] | 191] | 192] | | 281] |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| 1 godina | 80^(d) | 66^(d) | 89^(d) | 72^(d) | 73 | 62 | 60 |
| | | | | | | | |
| preživljavanja, | [74,85] | [59,72] | [82,95] | [62,83] | [64,82] | [53,71] | |
| % | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| [95% CI] | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Najbolji | Btz | Dex | Btz | Dex | Btz | Dex | Btz |
| odgovor | | | | | | | |
| | n=315^(c) | n=312^(c) | n=128 | n=110 | n=187 | n=202 | n=193 |
| (%) | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| CR | 20 | 2 | 8 (6) | 2 (2) | 12 (6) | 0 (0) | (4)** |
| | (6)^(b) | (<1)^(b) | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| CR+nCR | 41 | 5 (2)^(b) | 16 (13) | 4 (4) | 25 (13) | 1 (< 1) | (10)** |
| | (13)^(b) | | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| CR+nCR+PR | 121 | 56 | 57 | 29 | 64 | 27 | (27)** |
| | (38)^(b) | (18)^(b) | (45)^(d) | (26)^(d) | (34)^(b) | (13)^(b) | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| CR+nCR+PR+MR | 146 (46) | 108 (35) | 66 (52) | 45 (41) | 80 (43) | 63 (31) | (35)** |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Prosječno | 242 (8,0) | 169 | 246 (8,1) | 189 (6,2) | 238 (7,8) | 126 | 385* |
| trajanje | | | | | | | |
| odgovora | | (5,6) | | | | (4,1) | |
| | | | | | | | |
| dani (mjeseci) | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Vrijeme do | 43 | 43 | 44 | 46 | 41 | 27 | 38* |
| odgovora | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| CR+PR (dani) | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
^(a) Populacija pacijenata sa namjerom liječenja (ITT od engl. Intent to
treat).
^(b) p-vrijednost iz stratificiranog log-rank testa; analiza po liniji
liječenja isključuje stratifikaciju po prethodnim liječenjima; p <
0,0001
^(c) Populacija sa terapijskim odgovorom uključuje pacijente koji su
imali mjerljivu bolesti na početku liječenja i primili su najmanje 1
dozu ispitivanog lijeka.
^(d) p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa
prilagođena za faktore stratifikacije; analiza po liniji terapije
isključuje stratifikaciju po prethodnim liječenjima
* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)
NA=nije primjenjivo, NE=nije procijenjeno
TTP-Vrijeme do progresije bolesti
CI=Interval pouzdanosti
Btz=bortezomib; Dex=deksametazon
CR=Kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora
PR=Parcijalni odgovor; MR=Minimalni odgovor
U studiji faze II, pacijenti koji nijesu postigli optimalni terapijski
odgovor kod liječenja samo bortezomibom mogli su primiti visoku dozu
deksametazona zajedno sa bortezomibom. Prema planu ispitivanja,
pacijenti su mogli primiti deksametazon ako je njihov odgovor na
liječenje samo bortezomibom bio slabiji od optimalnog. Ukupno je kod 74
pacijenata, koje je bilo moguće procjenjivati, primijenjen deksametazon
u kombinaciji sa bortezomibom. Kod 18% pacijenata je postignut potpuni
odgovor ili je poboljšan odgovor primjenom ove kombinacije [MR (11%) ili
PR (7%)] uz kombinovano liječenje.
Klinička efikasnost subkutane primjene bortezomiba kod pacijenata sa
relapsom/refraktornim multiplim mijelomom
U otvorenom, randomizovanom ispitivanju neinferiornosti faze III,
poređena je efikasnost i bezbjednost subkutane primjene bortezomiba, u
poređenju sa intravenskom primjenom. U ispitivanje je bilo uključeno 222
pacijenta sa relapsom/refraktornim multiplim mijelomom, koji su bili
randomizovani u odnosu 2:1, kako bi primili bortezomib u dozi od 1,3
mg/m² bilo subkutano ili intravenski, u 8 ciklusa.
Pacijenti kod kojih nije postignut optimalni odgovor (manje od potpunog
terapijskog odgovora [CR]) na monoterapiju bortezomibom, nakon 4 ciklusa
su primili deksametazon u dozi od 20 mg dnevno, na sam dan primjene i
dan nakon primjene bortezomiba.
Pacijenti sa osnovnom perifernom neuropatijom stepena ≥ 2 ili sa brojem
trombocita < 50 000/μl bili su isključeni iz daljeg ispitivanja. Ukupno
je kod 218 pacijenata procjenjivan odgovor.
U ovom ispitivanju je postignut primarni cilj, neinferiornost u stopi
odgovora (CR+PR) nakon 4 terapijska ciklusa bortezomiba u monoterapiji,
primijenjenog subkutano kao i intravenski, a ona je iznosila 42% u obije
grupe. Dodatno, sekundarni odgovor i vremenski povezani događaji sa
sekundarnim parametrom efikasnosti, pokazali su dosljedne rezultate za
subkutanu i intravensku primjenu (Tabela 15).
Tabela 15: Sumirana analiza efikasnosti subkutane i intravenske primjene
bortezomiba
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Bortezomib primijenjen Bortezomib primijenjen |
| |
| i.v. s.c. |
+===============================+=========================+=========================+
| Populacija procjenjiva na | n = 73 | n = 145 |
| odgovor | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa odgovora nakon 4 | 31 (42) | 61 (42) |
| ciklusa n (%) | | |
| | 0,00201 | 9 (6) |
| ORR (CR+PR) | | |
| | 6 (8) | 52 (36) |
| p-vrijednost^(a) | | |
| | 25 (34) | 9 (6) |
| CR n (%) | | |
| | 4 (5) | |
| PR n (%) | | |
| | | |
| nCR n | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa odgovora nakon 8 | 38 (52) | 76 (52) |
| ciklusa n (%) | | |
| | 0,0001 | 15 (10) |
| ORR (CR+PR) | | |
| | 9 (12) | 61 (42) |
| p-vrijednost^(a) | | |
| | 29 (40) | 14 (10) |
| CR n (%) | | |
| | 7 (10) | |
| PR n (%) | | |
| | | |
| nCR n | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Populacija predviđena za | n=74 | n=148 |
| terapiju^(b) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| TTP (mjeseci) | 9,4 | 10,4 |
| | | |
| (95%CI) | (7,6;10,6) | (8,5;11,7) |
| | | |
| Odnos rizika (95%CI)^(c) | 0,839 | |
| | (0,564;1,249)^(..) | |
| p-vrijednost | | |
| | 0,38657 | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez progresije | 8,0 | 10,2 |
| tumora (u mjesecima) | | |
| | (6,7;9,8) | (8,1;10,8) |
| (95%CI) | | |
| | 0,824 (0,574;1,183) | |
| Odnos rizika (95%CI)^(C) | | |
| | 0,295 | |
| p-vrijednost^(d) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanja od jedne | 76,7 | 72,6 |
| godine (%)^(e) | | |
| | (64,1;85,4) | (63,1;80,0) |
| (95%CI) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
a p-vrijednost za hipotezu neinferiornosti u s.c grupi ostaje na
najmanje 60% stope odgovora u odnosu na i.v grupu
b 222 ispitanika bilo je uključeno u ispitivanje; 221 ispitanik je
dobijao bortezomib kao terapiju
c Procjena odnosa rizika se bazira na Cox-ovom modelu proporcionalnog
rizika prilagođenom prema faktorima stratifikacije: ISS postavka i broj
prethodnih linija.
d Log rank test prilagođen za faktore stratifikacije: ISS postavka i
broj prethodnih linija.
e Medijana trajanja praćenja je 11,8 mjeseci
Kombinovano liječenje bortezomibom sa pegilovanim lipozomalnim
doksorubicinom (ispitivanje DOXIL-MMY-3001)
Randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze III sa
paralelnim grupama je sprovedeno kod 646 pacijenata i poredilo je
bezbjednost i efikasnost terapije bortezomibom u kombinaciji sa
pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom, u odnosu na monoterapiju
bortezomibom, kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su barem jednom
prethodno liječeni i kod kojih nije došlo do progresije dok su primali
antraciklinsko liječenje. Primarni parametar efikasnosti bilo je vrijeme
do progresije (TTP), dok su sekundarni ishodi bili ukupno preživljavanje
(OS) ili ukupni stepen odgovora ORR (CR+PR), koristeći kriterijume
Evropske grupe za hematologiju i transplantaciju kostne srži (EBMT od
engl. European Group for Blood and Marrow Transplantation).
Protokolom ispitivanja definisana prijevremena analiza (zasnovana na 249
TTP događaja) bila je okidač za prijevremeni prekid studije zbog
nedostatka efikasnosti. Ova prijevremena analiza je pokazala redukciju
TTP rizika za 45 % (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) za pacijente koji su
liječeni kombinacijom bortezomiba i pegilovanim lipozomalnog
doksorubicina. Srednja vrijednost TTP-a je iznosila 6,5 mjeseci u grupi
koja je dobijala bortezomib u monoterapiji, u odnosu na 9,3 mjeseci u
grupi koja je dobijala kombinaciju bortezomiba i pegilovanog
lipozomalnog doksorubicina. Ovi rezultati, iako nijesu potpuno završeni,
predstavljali su konačnu analizu definisanu planom ispitivanja.
Konačna analiza za ukupno preživljavanje (OS) napravljena nakon medijane
praćenja u trajanju od 8,6 godina nije pokazala značajnu razliku u OS
između dvije liječene grupe. Medijana OS bila je 30,8 mjeseci (95% CI;
25,2-36,5 mjeseci) za pacijente na monoterapiji bortezomibom, i 33,0
mjeseci (95% CI; 28,9-37,1 mjeseci) za pacijente na kombinovanom
liječenju bortezomibom sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom.
Kombinovano liječenje bortezomibom sa deksametazonom
U nedostatku studija u kojima se direktno poredi terapija bortezomibom i
bortezomibom u kombinaciji sa deksametazonom kod pacijenata sa
progresivnim multiplim mijelomom, sprovedena je statistička analiza
odgovarajućih parova (matched-pair analysis) sa ciljem da se uporede
rezultati iz nerandomizovane grupe u kojoj je primijenjen bortezomib u
kombinaciji sa deksametazonom (otvoreno ispitivanje faze II, MMY-2045),
sa rezultatima dobijenim u grupi koja je dobijala bortezomib u
monoterapiji, iz različitih ispitivanja faze III (M34101-039 [APEX] i
DOXIL MMY-3001), za istu indikaciju.
Analiza uporednih parova je statistička metoda u kojoj su pacijenti iz
terapijske grupe (npr. bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom) i
pacijenti iz poredbene grupe (npr. bortezomib u monoterapiji) mogli da
budu upoređivani uzimajući u obzir varijabilne faktore, pri čemu se
pacijenti individualno uparuju. Na ovaj način se minimizuju efekti
skrivenih promjenjivih faktora kada se procjenjuju efekti terapije uz
upotrebu nerandomizovanih podataka.
Identifikovano je 127 odgovarajućih parova. Analiza je pokazala
poboljšani ORR (CR+PR) (odnos izgleda 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p <
0,001), PFS (odnos hazarda 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p=0,008), TTP
(odnos hazarda 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001) za bortezomib u
kombinaciji sa deksametazonom u odnosu na monoterapiju bortezomibom.
Dostupni su ograničeni podaci o ponovljenom liječenju bortezomibom pri
relapsu mulitiplog mijeloma. Otvoreno ispitivanje faze II sa jednom
grupom, MMY-2036 (RETRIEVE), sprovedeno je kako bi se utvrdile
efikasnost i bezbjednost ponovljenog liječenja bortezomibom. 130
pacijenata (starijih od 18 godina) sa multiplim mijelomom koji su
prethodno postigli barem parcijalan odgovor na terapijski režim koji je
uključivao bortezomib, ponovo je dobilo istu terapiju nakon progresije
tumora. Najmanje 6 mjeseci nakon prethodne terapije, inicirana je
primjena bortezomiba u posljednjoj podnošljivoj dozi od 1,3 mg/m² (n=93)
ili ≤ 1,0 mg/ m² (n=37) primijenjenim 1., zatim 4., 8. i 11. dana na
svake 3 nedjelje u maksimalno 8 terapijskih ciklusa, bilo kao
monoterapija ili u kombinaciji sa deksametazonom u skladu sa standardnim
liječenjem. Deksametazon je primijenjen u kombinaciji sa bortezomibom
kod 83 pacijenta u 1. ciklusu, zatim kod dodatnih 11 pacijenata koji su
deksametazon primili tokom ponovog liječenja bortezomibom.
Primarni parametar efikasnosti je predstavljao najbolji potvrđeni
odgovor na ponovljenu terapiju, u skladu sa EBMT kriterijumima. Ukupni
stepen najboljeg odgovora (CR + PR), za ponovljenu terapiju kod 130
pacijenata iznosio je 38,5% (95% CI: 30,1, 47,4).
Klinička efikasnost kod prethodno neliječenog limfoma mantle ćelija
(MCL)
Kliničko ispitivanje LYM 3002 bilo je randomizovano, otvoreno
ispitivanje faze III koje je upoređivalo efikasnost i bezbjednost
kombinovane primjene bortezomiba, rituksimaba, ciklofosfamida,
doksorubicina i prednizona (BtzR-CAP; n=243) u odnosu na rituksimab,
ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, i prednizon (R-CHOP; n=244) kod
odraslih pacijenata sa prethodno neliječenim limfomom mantle ćelija
(stepen II, III ili IV). Pacijenti u grupi BtzR-CAP primili su
bortezomib (1,3 mg/m²; u danima 1., 4., 8., 11., dani bez lijeka
12-21dan), rituksimab u dozi od 375 mg/m² i.v. 1. dana; ciklofosfamid u
dozi od 750 mg/m² i.v. 1. dana; doksorubicin u dozi od 50 mg/m² i.v. 1.
dana i prednizon 100 mg/m² peroralno od 1. do 5. dana tokom 21-dnevnog
terapijskog ciklusa bortezomibom. Pacijentima za koje je odgovor na
liječenje prvi put zabilježen u 6. ciklusu, primijenjena su dva dodatna
ciklusa liječenja.
Primarni parametar efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije na
osnovu procjene Nezavisnog odbora za procjenu (od engl. Independent
Review Committee, IRC). Sekundarni parametri su uključivali vrijeme do
progresije (TTP), vrijeme do sljedećeg liječenja limfoma (od engl. time
to next anti-lymphoma treatment, TNT), trajanje intervala bez liječenja
(od engl. treatment free interval TFI), ukupni stepen odgovora (od engl.
overall response rate, ORR) i stepen kompletnog odgovora (od engl.
Complete response, CR/CRu), ukupno preživljavanje (od engl. overall
survival, OS) i dužinu trajanja odgovora.
Demografski podaci i karakteristike bolesti na početku ispitivanja
generalno su bile dobro izbalansirane unutar dvije liječene grupe:
medijana starosti pacijenata bila je 66 godina, 74% su bili muškarci,
66% su bili bijele rase, a 32% azijskog porijekla, 69% pacijenata imalo
je pozitivan aspirat kostne srži i/ili pozitivnu biopsiju kostne srži na
limfom mantle ćelija, 54% pacijenata imalo je rezultat Internacionalnog
indeksa prognoze (od engl. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3, i
76% imalo je stadijum IV bolesti. Trajanje liječenja (prosjek=17
nedjelja) i trajanje praćenja (prosjek=40 mjeseci) bili su uporedivi u
obje liječene grupe. Prosječno 6 ciklusa primili su pacijenti u obje
liječene grupe, a 14% ispitanika u BtzR-CAP grupi i 17% pacijenata u
R-CHOP grupi primilo je 2 dodatna ciklusa. Većina pacijenata u obje
grupe je okončala liječenje: 80% u BtzR-CAP grupi i 82% u R-CHOP grupi.
Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 16:
Tabela 16: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja LYM-3002
+--------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Rezultat | BtzR-CAP | R-CHOP | |
| efikasnosti | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| n: ITT pacijenti | 243 | 244 | |
+====================+====================+====================+========================+
| Preživljavanje bez progresije (IRC)^(a) |
+--------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Događaji n (%) | 133 (54,7%) | 165 (67,6%) | HR^(b) (95% CI)=0,63 |
| | | | (0,50; 0,79) |
| | | | |
| | | | p-vrijednost^(d) < |
| | | | 0,001 |
+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| Prosjek^(c)(95% | 24,7 (19,8; 31,8) | 14,4 (12; 16,9) | |
| CI) (mjeseci) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Stopa odgovora | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| n: pacijenti | 229 | 228 | |
| procjenjivi na | | | |
| odgovor | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Ukupni kompletni | 122 (53,3%) | 95 (41,7%) | OR^(e) (95% CI)=1,688 |
| odgovor (CR+CRu)f | | | (1,148; 2,481) |
| n(%) | | | |
| | | | p-vrijednost^(g)=0,007 |
+--------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Ukupni odgovor | 211 (92,1%) | 204 (89,5%) | OR^(e) (95% CI)=1,428 |
| | | | (0,749; 2,722) |
| (CR+CRu+PR)h n(%) | | | |
| | | | p-vrijednost^(g)=0,275 |
+--------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
a Zasnovano na ocjeni Nezavisnog odbora za procjenu (IRC) (samo
radiološki podaci).
b Procjena odnosa hazarda temelji se na Cox-ovom modelu stratificiranom
prema IPI riziku i stadijumu bolesti. Odnos hazarda < 1 ukazuje na
prednost za BtzR-CAP.
c Zasnovano na Kaplan-Meier-ovim procjenama.
d Zasnovano na Log rank testu stratifikovanom sa IPI rizikom i
stadijumom bolesti.
e Koristi se Mantel-Haenszel-ova procjena zajedničkog odnosa izgleda za
stratifikovane tabele sa IPI rizikom i stadijumom bolesti kao
stratifikacijskim faktorima. Odnos vjerovatnoće (OR) > 1 ukazuje na
prednost za BtzR-CAP.
f Uključuje sve CR + CRu, prema IRC, kostnu srž i LDH.
g P-vrijednost Cochran Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa, sa IPI i
stadijum bolesti kao stratifikacijskim faktorima.
h Uključuje sve radiološke CR+CRu+PR prema IRC nezavisno od potvrde
kostnom srži i LDH.
CR=Kompletni odgovor; CRu=Nepotvrđeni kompletni odgovor; PR=Parcijalni
odgovor; CI=Interval pouzdanosti, HR=Odnos hazarda;
OR=Odnos vjerovatnoće; ITT=Populacija namijenjena za liječenje
Medijana preživljavanja bez progresije prema procjeni ispitivača
iznosila je 30,7 mjeseci u BtzR-CAP grupi i 16,1 mjeseci u R-CHOP grupi
(odnos rizika [HR]=0,51; p < 0,001). Zapaženo je statistički značajno
poboljšanje (p < 0,001) u BtzR-CAP grupi u odnosu na R-CHOP grupu u
vrijednosti parametra TTP (medijana 30,5 naspram 16,1 mjeseci), TNT
(medijana 44,5 naspram 24,8 mjeseci) i TFI (medijana 40,6 naspram 20,5
mjeseci). Medijana trajanja kompletnog odgovora je iznosila 42,1 mjesec
u BtzR-CAP grupi u odnosu sa 18 mjeseci u R-CHOP grupi. Trajanje ukupnog
odgovora bilo je 21,4 mjeseca duže u BtzR-CAP grupi (medijana 36,5
mjeseci u odnosu 15,1 mjeseci u R-CHOP grupi). Konačna analiza za ukupno
preživljenje (OS) napravljena nakon medijane praćenja u trajanju od 82
mjeseca. Medijana OS bila je 90,7 mjeseci BtzR-CAP grupi u poređenju sa
55,7 mjeseci za R-CHOP grupom (HR=0,66; p=0,001). Zapažena razlika
konačnih medijana ukupnog preživljavanja između 2 liječene grupe bila je
35 mjeseci.
Pacijenti prethodno liječeni od amiloidoze lakih lanaca (AL)
Sprovedeno je ispitivanje otvorenog, nerandomizovanog tipa faze I/II da
bi se utvrdila bezbjednost i efikasnost primjene bortezomiba kod
pacijenata prethodno liječenih od amiloidoze lakih lanaca (AL). Nijesu
primijećeni novi bezbjednosni pokazatelji tokom ispitivanja, a u suštini
bortezomib nije doveo do pogoršanja oštećenja ciljnih organa (srce,
bubreg i jetra).
U eksplorativnoj analizi efikasnosti, stopa odgovora od 67,3%
(uključujući CR stopu od 28,6%) prema mjerenju hematološkog odgovora
(M-protein) zabilježena je kod 49 procijenjenih pacijenata liječenih
maksimalnim dopuštenim dozama od 1,6 mg/ m² na nedjelju i 1,3 mg/m²
dvaput nedjeljno. U ovim kohortama prema dozi, kombinovana stopa
jednogodišnjeg preživljavanja iznosila je 88,1%.
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja bortezomiba u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
multiplom mijelomu i u limfomu mantle ćelija (vidjeti dio 4.2 za
informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Ispitivanje faze II u kojem su se ispitivali aktivnost, bezbjednost i
farmakokinetika u jednoj grupi pacijenata, sprovedeno od strane Grupe za
dječju onkologiju (engl. Childrens Oncology Group), procijenilo je
aktivnost dodavanja bortezomiba u ponovno uvedenu hemioterapiju sa više
ljekova kod pedijatrijskih i mladih odraslih pacijenata sa limfoidnim
malignim bolestima (pre-B-ćelijska akutna limfoblastna leukemija [ALL],
T-ćelijska ALL i T-ćelijski limfoblastni limfom [LL]). Efikasno ponovno
uvođenje režima hemoterapije sa više ljekova bilo je primijenjeno u 3
faze. Bortezomib je bio primijenjen samo u 1. i 2. fazi zbog
izbjegavanja mogućeg preklapanja toksičnosti sa istovremeno
primijenjenim ljekovima u fazi 3.
Kompletan odgovor (engl. complete response, CR) bio je procijenjen na
kraju 1. bloka. Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18
mjeseci od dijagnoze (n = 27), stopa kompletnog odgovora bila je 67%
(95% CI: 46, 84); stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez događaja
bila je 44% (95% CI: 26, 62). Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa
relapsom unutar 18-36 mjeseci od dijagnoze (n = 33), stopa kompletnog
odgovora bila je 79% (95% CI: 61, 91) i stopa četvoromjesečnog
preživljavanja bez događaja iznosila je 73% (95% CI: 54, 85). Stepen
kompletnog odgovora kod pacijenata sa T-ćelijskom ALL sa prvim relapsom
(n = 22) bio je 68% (95% CI: 45, 86 ) i stopa četvoromjesečnog
preživljavanja bez događaja iznosila je 67% (95% CI: 42, 83).
Prijavljeni podaci o efikasnosti smatraju se neuvjerljivima (vidjeti dio
4.2).
Ukupno je bilo uključeno i procijenjeno na bezbjednost 140 pacijenata sa
ALL ili LL; medijana starosti iznosila je 10 godina (raspon od 1 do 26).
Nijesu zabilježena nova bezbjedonosna pitanja kada je bortezomib bio
dodat standardnoj osnovnoj pedijatrijskoj hemioterapiji za
pre-B-ćelijsku ALL. Sljedeća neželjena dejstva (stepena ≥ 3) zabilježena
su u većoj incidenci kod režima liječenja koji sadrži bortezomib u
odnosu na ispitivanje sa istorijskom kontrolom u kojem je osnovni režim
davan samostalno: u 1. bloku periferna senzorna neuropatija (3% naspram
0%); ileus (2,1% naspram 0%); hipoksija (8% naspram 2%). Nijesu dostupne
informacije o mogućim posljedicama ili stepenu povlačenja periferne
neuropatije u ovom ispitivanju. Takođe su zabilježene više incidence za
infekcije sa stepenom ≥ 3 neutropenije (24% naspram 19% u 1. bloku i 22%
naspram 11% u 2. bloku), povišen ALT (17% naspram 8% u 2. bloku),
hipokalijemija (18% naspram 6% u 1. bloku i 21% naspram 12% u 2. bloku),
zatim hiponatrijemija (12% naspram 5% u 1. bloku i 4% naspram 0 u 2.
bloku).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon intravenske primjene bolus doze od 1,0 mg/m² odnosno 1,3 mg/m² kod
11 pacijenata sa multiplim mijelomom čije su vrijednosti klirensa
kreatinina bile više od 50 ml/min, srednje vrijednosti maksimalne
koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve doze iznosile su 57
odnosno 112 ng/ml. Nakon sljedećih doza, primijećene srednje vrijednosti
maksimalne koncentracije u plazmi bile su u opsegu od 67 do 106 ng/ml
kod doze od 1,0 mg/m² i 89 do 120 ng/ml kod doze od 1,3 mg/m².
Nakon intravenske bolus ili subkutane injekcije u dozi od 1,3 mg/m2
primijenjene pacijentima sa multiplim mijelomom (n=14 u intravenskoj
grupi, n=17 u subkutanoj grupi), ukupna sistemska izloženost nakon
primjene ponovljenih doza (PIK trajanja) bila je jednaka za subkutane i
intravenske primjene. Cmax nakon subkutane primjene (20,4 ng/ml) bila je
niža nego kod intravenske primjene (223 ng/ml). PIK trajanja odnosa
geometrijske sredine bila je 0,99; a 90% interval pouzdanosti bio je
80,18% - 122,80%.
Distribucija
Prosječni volumen distribucije (V_(d)) bortezomiba kretao se u opsegu od
1659 l do 3294 l, nakon pojedinačne ili ponovljene intravenske primjene
doze od 1,0 mg/m² ili 1,3 mg/m² kod pacijenata sa multiplim mijelomom.
Ti podaci upućuju da se bortezomib u velikom stepenu distribuira u
periferna tkiva. U rasponu koncentracija bortezomiba od 0,01 do 1,0
μg/ml, vezivanje za proteine u humanoj plazmi in vitro u prosjeku je
iznosilo 82,9%. Procenat vezivanja bortezomiba za proteine plazme nije
zavisio od koncentracije.
Metabolizam
In vitro ispitivanja na humanim mikrozomima jetre i humanim izoenzimima
citohroma P450 sa ekspresijom cDNK pokazuju da se bortezomib primarno
oksidativno metaboliše preko enzima citohroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2.
Glavni metabolički put je deboronacija čime se oblikuju dva deboronirana
metabolita koji nakon toga podliježu hidroksilaciji do nekoliko
metabolita. Deboronirani metaboliti bortezomiba ne djeluju kao
inhibitori 26S proteazoma.
Eliminacija
Prosječno poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) bortezomiba nakon
ponovljenog doziranja kretalo se u rasponu od 40 do193 sata. Bortezomib
se brže eliminiše nakon prve doze u odnosu na naredne. Ukupan srednji
klirens nakon prve doze iznosio je 102 l/h kod doze od 1,0 mg/m² i 112
l/h kod doze od 1,3 mg/m², a nakon sljedećih doza kretao se u rasponu od
15 do 32 l/h kod doze od 1,0 mg/m² i 18 do 32 l/h kod doze od 1,3 mg/m².
Posebne populacije
Insuficijencija jetre
Uticaj insuficijencije jetre na farmakokinetiku bortezomiba procijenjen
je u ispitivanju faze I tokom prvog ciklusa liječenja, uključujući 61
pacijenta sa primarno solidnim tumorima i različitim stepenom oštećenja
funkcije jetre pri dozama bortezomiba u rasponu od 0,5 do 1,3 mg/m².
Kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre, nije bilo promjene
vrijednosti dozno-prilagođenih PIK bortezomiba, u poređenju sa
pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. Međutim, srednje vrijednosti
dozno-prilagođenih PIK bile su povećane za približno 60% kod pacijenata
sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa
umjerenim ili teškim oštećenjem jetre preporučuju se niže početne doze
lijeka i ove je pacijente potrebno pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.2,
Tabela 6).
Insuficijencija bubrega
Sprovedeno je farmakokinetičko ispitivanje kod pacijenata sa različitim
stepenom renalne insuficijencije koji su prema vrijednostima klirensa
kreatinina (CrCL) klasifikovani u sljedeće grupe: normalno (CrCL ≥ 60
ml/min/1,73m², n=12), blago (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m², n=10), umjereno
(CrCL=20-39 ml/min/1,73 m², n=9) i teško (CrCL < 20 ml/min/1,73 m²,
n=3). Grupa pacijenata na dijalizi koji su primali dozu nakon dijalize
takođe je uključena u ispitivanje (n=8). Pacijentima su primijenjene
intravenske doze od 0,7 do 1,3 mg/m² bortezomiba dva puta nedjeljno.
Izloženost bortezomibu (dozno-prilagođeni PIK i C_(max)) bila je
komparabilna unutar svih grupa (vidjeti dio 4.2).
Uzrast
Farmakokinetika bortezomiba bila je okarakterisirana nakon primjene
intravenske bolus injekcije dva puta nedjeljno u dozi od 1,3 mg/m² kod
104 pedijatrijska pacijenta (uzrasta od 2 do 16 godina) sa akutnom
limfoblastičnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom
(AML). Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, klirens
bortezomiba povećavao se sa porastom površine tijela (engl. body surface
area, BSA). Geometrijska sredina (%CV) klirensa bila je 7,79 (25%)
l/h/m², volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 834
(39%) l/m² i poluvrijeme eliminacije bilo je 100 (44%) sati. Nakon
korekcije za BSA efekat, drugi demografski podaci kao što su uzrast,
tjelesna težina i pol nijesu imali klinički značajna dejstva na klirens
bortezomiba. BSA-normalizovani klirens bortezomiba kod pedijatrijskih
pacijenata bio je sličan onom zabilježenom kod odraslih.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pri koncentracijama od samo 3,125 μg/ml, što je bila najniža ispitivana
koncentracija, bortezomib je pokazao klastogenu aktivnost (strukturne
hromozomske aberacije) u in vitro ispitivanju hromozomskih aberacija
korišćenjem jajnih ćelija kineskog hrčka (CHO od engl. Chinese hamster
ovary). Bortezomib nije pokazao genotoksičnost u in vitro ispitivanju
mutagenosti (Ames-ov test) i in vivo ispitivanju mikronukleusa kod
miševa.
Ispitivanja razvojne toksičnosti kod pacova i kunića pokazala su
embriofetalne letalne efekte pri dozama toksičnim za skotnu ženku, ali
ne i direktnu embriofetalnu toksičnost pri dozama nižim od onih
toksičnih po skotnu ženku. Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja na
plodnost, ali je urađena procjena reproduktivnih tkiva u opštim
studijima toksičnosti. U šestomjesečnom ispitivanju na pacovima,
zapaženi su degenerativni efekti kako na testisima tako i na jajnicima.
Stoga postoji velika vjerovatnoća da bi bortezomib mogao djelovati i na
muški i na ženski fertilitet. Peri- i postnatalna ispitivanja
toksičnosti nijesu sprovedena.
U multicikličnim ispitivanjima opšte toksičnosti na pacovima i
majmunima, ciljni organi toksičnosti bili su gastrointestinalni trakt,
što je za rezultat imalo povraćanje i/ili dijareju; hematopoetska i
limfatična tkiva, što je rezultiralo citopenijama u perifernoj krvi,
atrofijom limfnog tkiva i hematopoetskom hipocelularnošću kostne srži;
periferna neuropatija (zapažena kod majmuna, miševa i pasa) koja je
zahvatala aksone senzornih nerava; i blage promjene na bubrezima. Svi
ovi ciljni organi djelimično su se ili potpuno oporavili nakon prestanka
liječenja.
Na osnovu ispitivanja na životinjama, čini se da je prolaz bortezomiba
kroz krvno-moždanu barijeru ograničen, ukoliko uopšte postoji, a značaj
kod ljudi nije poznat.
Ispitivanja kardiovaskularne bezbjednosne farmakologije na majmunima i
psima pokazale su da su intravenske doze koje su približno dva do tri
puta veće od preporučene kliničke doze na bazi mg/m² povezane sa
ubrzanjem srčanog rada, smanjenjem kontraktilnosti, hipotenzijom i
smrću. Kod pasa su smanjena srčana kontraktilnost i hipotenzija
reagovale na akutnu intervenciju primjenom pozitivnih inotropnih ili
vazokonstriktornih ljekova. Pored toga, u ispitivanjima na psima zapažen
je blagi porast korigovanog QT intervala.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
manitol (E 421)
6.2. Inkompatibilnosti
Lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onih navedenih u
dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica
3 godine
Intravenska primjena
Dokazana hemijska i fizička stabilnost rekonstitutisanog rastvora u
koncentraciji od 1 mg/ml u primjeni je 3 dana na temperaturi od 20°C do
25°C kad se prije primjene čuva u originalnoj bočici i/ili špricu. Sa
mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor se mora
primijeniti odmah nakon pripreme osim ako način
otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja ne isključuje opasnost od
mikrobiološke kontaminacije. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi
čuvanja pripremljenog rastvora do njegove primjene su odgovornost
korisnika.
Subkutana primjena
Dokazana hemijska i fizička stabilnost rekonstitutisanog rastvora od 2,5
mg/ml u primjeni je 8 sati na temperaturi od 20°C do 25°C kad se prije
primjene čuva u originalnoj bočici i/ili špricu. Sa mikrobiološke tačke
gledišta, rekonstituisani rastvor se mora primijeniti odmah nakon
pripreme osim ako način otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja ne
isključuje opasnost od mikrobiološke kontaminacije. Ako se ne primijeni
odmah, vrijeme i uslovi čuvanja pripremljenog rastvora do njegove
primjene su odgovornost korisnika.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.
Bočicu čuvati u spoljašnjoj kartonskoj kutiji radi zaštite od
svjetlosti.
Uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Staklena bočica (staklo tip I) od 10 ml sa sivim čepom od hlorobutilne
gume sa aluminijskim prstenom i sa crvenom kapicom, koja sadrži 3.5 mg
bortezomiba.
Jedno pakovanje sadrži 1 bočicu.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Generalna upozorenja
Lijek Bortezomib Accord je citotoksični agens. Zbog toga je potreban
oprez prilikom rukovanja i pripreme lijeka Bortezomib Accord.
Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odjeće kako bi se
spriječio kontakt sa kožom.
Obavezno je strogo pridržavanje aseptičnih uslova tokom rukovanja
lijekom Bortezomib Accord jer lijek ne sadrži konzervanse.
Nenamjerna intratekalna primjena bortezomiba dovela je do smrtnih
slučajeva. Lijek Bortezomib Accord 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju
namijenjen je za intravensku ili subkutanu primjenu.
Lijek Bortezomib Accord ne smije se primijeniti intratekalno.
Uputstvo za pripremu
Lijek Bortezomib Accord mora rekonstituisati zdravstveni radnik.
Intravenska injekcija
Bočica od 10 ml lijeka Bortezomib Accord se mora pažljivo
rekonstituisati pomoću 3.5 ml 0,9%
(9 mg/ml) rastvora natrijum hlorida za injekciju, uz korištenje šprica
odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice.
Rastvaranje liofilizovanog praška traje manje od 2 minuta.
Nakon rekonstitucije, jedan ml rastvora sadrži 1 mg bortezomiba.
Rekonstituisani rastvor je bistar i bezbojan, sa konačnom vrijednošću pH
od 4 do 7.
Prije primjene, pripremljen rastvor treba vizualno pregledati na
prisustvo čestica i promjenu boje. Ako se primijeti promjena boje ili
prisustvo čestica, pripremljen rastvor se mora odbaciti.
Subkutana injekcija
Bočica od 10 ml lijeka Bortezomib Accord se mora pažljivo
rekonstituisati pomoću 1,4 ml 0,9%
(9 mg/ml) rastvora natrijum hlorida za injekciju, uz korištenje šprica
odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice.
Rastvaranje liofilizovanog praška traje manje od 2 minuta.
Nakon rekonstitucije, jedan ml rastvora sadrži 2,5 mg bortezomiba.
Pripremljen rastvor je bistar i bezbojan, sa konačnom vrijednošću pH od
4 do 7.
Prije primjene, pripremljen rastvor treba vizualno pregledati na
prisustvo čestica i promjenu boje. Ako se primijeti promjena boje ili
prisustvo čestica, pripremljen rastvor se mora odbaciti.
Odlaganje
Lijek Bortezomib Accord je samo za jednokratnu primjenu.
Neiskorišten lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa
lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Bortezomib Accord, prašak za rastvor za injekciju, 3.5 mg, bočica, 1x3.5
mg: 2030/21/429 - 4618
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Bortezomib Accord, prašak za rastvor za injekciju, 3.5 mg, bočica, 1x3.5
mg: 16.03.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2021. godine