Bortegaz uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Bortegaz, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju

INN: bortezomib

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica praška za rastvor za injekciju sadrži 3,5 mg bortezomiba (u
obliku estra manitola i boronske kiseline).

Nakon rekonstitucije, 1 ml rastvora za subkutanu injekciju sadrži 2,5 mg
bortezomiba.

Nakon rekonstitucije, 1 ml rastvora za intravensku injekciju sadrži 1 mg
bortezomiba.

Za spisak svih pomoćnih supstanci pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za rastvor za injekciju.

Bijeli do skoro bijeli prašak ili kolač.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Bortegaz je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa
pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za liječenje
odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su
prethodno završili bar jedan terapijski protokol i kod kojih je izvršena
transplantacija matičnih ćelija hematopoeze ili su bili nepodobni za
nju.

Lijek Bortegaz u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, indikovan je u
terapiji odraslih pacijenata oboljelih od multiplog mijeloma koji
prethodno nijesu liječeni, a kod kojih se ne može primijeniti
visokodozna hemoterapija sa transplantacijom matičnih ćelija
hematopoeze.

Lijek Bortegaz u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa deksametazonom i
talidomidom je indikovan za indukcionu terapiju odraslih pacijenata
oboljelih od multiplog mijeloma koji prethodno nijesu liječeni, a kod
kojih se može primijeniti visokodozna hemoterapija sa transplantacijom
matičnih ćelija hematopoeze.

Lijek Bortegaz u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom,
doksorubicinom i prednizonom je indikovan za terapiju odraslih
pacijenata oboljelih od mantle ćelijskog limfoma koji prethodno nijesu
liječeni, a kod kojih se ne može primijeniti transplantacija
hematopoetskih matičnih ćelija.

4.2. Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Bortegaz se mora započeti pod nadzorom ljekara
iskusnog u liječenju pacijenata sa kancerom, međutim lijek Bortegaz može
primijeniti zdravstveni radnik koji je iskusan u primjeni hemoterapije.
Lijek Bortegaz mora rekonstituisati zdravstveni radnik (vidjeti dio
6.6).

Doziranje za terapiju progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji su
prethodno dobili najmanje jedan terapijski protokol)

Monoterapija

Lijek Bortegaz 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primjenjuje
intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m²
tjelesne površine dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje (1., 4., 8. i
11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3
nedjelje smatra se terapijskim ciklusom.

Preporučuje se da pacijenti kod kojih je postignuta kompletna remisija,
nakon postignutog odgovora, prime još dva dodatna ciklusa lijeka
Bortegaz. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na lijek, ali
kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 terapijskih
ciklusa lijeka Bortegaz. Najmanje 72 sata treba da prođe između
uzastopnih doza lijeka Bortegaz.

Preporučeno podešavanje doze tokom liječenja i ponovnog započinjanja
terapije monoterapije

Terapiju lijekom Bortegaz treba prekinuti pri pojavi bilo kakvih
nehematoloških toksičnosti 3. stepena ili bilo kakvih hematoloških
toksičnosti 4. stepena, osim neuropatije, kao što se objašnjava u daljem
tekstu (pogledati takođe dio 4.4). Kada se povuku simptomi toksičnosti,
liječenje lijekom Bortegaz može da se započne ponovo sa dozom smanjenom
za 25% (1,3 mg/m² smanjeno na 1,0 mg/m²; 1,0 mg/m² smanjeno na 0,7
mg/m²). Ukoliko se znaci toksičnosti ne povuku ili ukoliko se ponovo
jave pri najnižoj dozi, treba razmotriti prekid terapije lijekom
Bortegaz, osim ako je korist od liječenja jasno veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih je lijek Bortegaz izazvao neuropatski bol i/ili
perifernu neuropatiju treba liječiti kako je prikazano u Tabeli 1.
(vidjeti dio 4.4). Pacijenti sa već postojećom teškom neuropatijom mogu
se liječiti lijekom Bortegaz samo poslije brižljive procjene odnosa
rizika i koristi terapije.

Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doze u slučaju neuropatije
izazvane lijekom Bortegaz

+-----------------------------------+----------------------------------+
| Stepen periferne neuropatije | Prilagođavanje doze |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Stepen 1 (asimptomatski; | Nije potrebno prilagođavanje |
| gubitak dubokih tetivnih | doze |
| refleksa ili parestezije) bez | |
| bola ili gubitka funkcija | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Stepen 1 sa bolom ili stepen 2 | Smanjiti dozu na 1,0 mg/m² ili |
| (umjereni simptomi: ograničen | |
| uticaj na aktivnosti | Promijeniti terapijski režim |
| svakodnevnog života (ADL (eng. | primjene lijeka na 1,3mg/m² |
| Activities of Daily Living))**) | jednom nedjeljno. |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Stepen 2 sa bolom ili stepen 3 | Prekinuti terapiju lijekom dok |
| (teški simptomi: ograničavaju | se ne povuku simptomi |
| aktivnosti za samostalnu njegu | toksičnosti. Kada se |
| ADL***)) | toksičnost povuče, započeti |
| | ponovo terapiju lijekom, ali |
| | smanjiti dozu na 0,7 mg/m² i |
| | lijek davati jednom nedjeljno. |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Stepen 4 (životno ugrožavajuće | Prekinuti terapiju lijekom |
| posljedice; indikovane urgentne | |
| intervencije) i/ili ozbiljna | |
| neuropatija autonomnog nervnog | |
| sistema. | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| | |
+-----------------------------------+----------------------------------+

*Na osnovu prilagođavanja doze u kliničkim ispitivanjima faze II i III
kod multiplog mijeloma i postmarketinškog iskustva Stepenovanje je
zasnovano na NCI Zajedničkim Toksičnim kriterijumima CTCAE v 4.0

** Dnevne aktivnosti ADL: odnosi se na spremanje obroka, kupovina
namirnica ili odjeće, upotrebu telefona, upravljanje novcem, itd

*** Samostalna njega ADL: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje,
samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje ljekova i da osoba nije
vezana za krevet.

Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom

Lijek Bortegaz 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primjenjuje
intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m²
tjelesne površine dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje (1, 4, 8. i
11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3
nedjelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe
između uzastopnih doza lijeka Bortegaz.

Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primjenjuje u dozi 30 mg/m² u
danu 4 bortezomib terapijskog ciklusa kao jednočasovna intravenska
infuzija nakon injekcije lijeka Bortegaz.

Može se primijeniti do 8 ciklusa ove kombinovane terapije, sve dok
bolest ne progredira i dok pacijenti dobro podnose terapiju. Pacijenti
koji dostignu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom najmanje 2
ciklusa nakon prvog evidentiranja kompletnog odgovora, iako ovo može
zahtijevati davanje više od 8 ciklusa.

Pacijenti kod kojih se nastavlja smanjivanje koncentracije paraproteina
nakon 8 ciklusa, takođe mogu da nastave sa terapijom sve dok dobro
podnose terapiju i nastavljaju sa odgovorom.

Za dodatne informacije koje se odnose na lipozomalni doksorubicin
vidjeti odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Kombinacija sa deksametazonom

Lijek Bortegaz 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primjenjuje
intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m²
tjelesne površine dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje (1, 4, 8. i
11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3
nedjelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe
između uzastopnih doza lijeka Bortegaz.

Deksametazon se primjenjuje oralno u dozi od 20 mg u danima 1, 2, 4, 5,
8, 9, 11 i 12 bortezomib terapijskog ciklusa.

Pacijenti koji dostignu odgovor ili imaju stabilnu bolest nakon 4
ciklusa ove kombinovane terapije mogu da nastave da primaju istu
kombinaciju do maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije koje se odnose na deksametazon vidjeti
odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Prilagođavanje doziranja kombinovane terapije kod pacijenata sa
progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doziranja lijeka Bortegaz u kombinovanoj terapiji,
slijediti smjernice za modifikaciju doziranja koje su opisane u dijelu
za monoterapiju iznad.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim mutiplim mijelomom
koji su nepodobni za transplantaciju hematopoetskim stem ćelijama

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Lijek Bortegaz 3,5mg prašak za rastvor za injekciju se primjenjuje
intravenskom ili subkutanom injekcijom u kombinaciji sa oralnim
melfalanom i oralnim predinsonom kako je prikazano u Tabeli 2. Period od
6 nedjelja se smatra terapijskim ciklusom. U ciklusima 1 – 4, lijek
Bortegaz se primjenjuje dva puta nedjeljno (dan 1.; 4.; 8.; 11.; 22.;
25.; 29. i 32. dana). U ciklusima 5 – 9, lijek Bortegaz se primjenjuje
jednom nedjeljno (1.; 8.; 22. i 29. dana). Najmanje 72 sata treba da
prođe između uzastopnih doza lijeka Bortegaz.

Melfalan i prednizon treba dati oralno u danima 1, 2, 3 i 4 u prvoj
nedjelji svakog bortezomib terapijskog ciklusa.

Primjenjuje se 9 terapijskih ciklusa ove kombinovane terapije.

Tabela 2 - Preporučeni dozni režim za lijek Bortegaz u kombinaciji sa
melfalanom i prednizonom

Lijek Bortegaz primijenjen dva puta nedjeljno (Ciklus 1-4)

+----------+--------+:-----:+:-----:+:-----:+:-----:+:-----:+:-----:+:-------:+:---:+:-----:+:-----:+:-----:+:-------:+
| Nedjelja | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
+----------+--------+-------+-------+-------+-------+-------+-------+---------+-----+-------+-------+-------+---------+
| Bz | (1,3 | Dan | -- | -- | Dan | Dan | Dan | pauza | Dan | Dan | Dan | Dan | pauza |
| | | | | | | | | | | | | | |
| mg/m²) | | 1 | | | 4 | 8 | 11 | | 22 | 25 | 29 | 32 | |
+----------+--------+-------+-------+-------+-------+-------+-------+---------+-----+-------+-------+-------+---------+
| M (9 mg/m²) | Dan | Dan | Dan | Dan | -- | -- | pauza | -- | -- | -- | -- | pauza |
| | 1 | 2 | 3 | 4 | | | | | | | | |
| P (60 mg/m²) | | | | | | | | | | | | |
+-------------------+-------+-------+-------+-------+-------+-------+---------+-----+-------+-------+-------+---------+

Lijek Bortegaz primijenjen jednom nedjeljno (Ciklus 5-9)

+----------+--------+-------+-------+-------+-------+--------+---------+--------+---------+---------+
| Nedjelja | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
+----------+--------+-------+-------+-------+-------+--------+---------+--------+---------+---------+
| Bz | (1,3 | Dan | -- | -- | -- | Dan | pauza | Dan | Dan | pauza |
| | | | | | | 8 | | 22 | 29 | |
| mg/m²) | | 1 | | | | | | | | |
+----------+--------+-------+-------+-------+-------+--------+---------+--------+---------+---------+
| M (9 mg/m²) | Dan | Dan | Dan | Dan | -- | pauza | -- | -- | pauza |
| | 1 | 2 | 3 | 4 | | | | | |
| P (60 mg/m²) | | | | | | | | | |
+-------------------+-------+-------+-------+-------+--------+---------+--------+---------+---------+

Bz = bortezomib; M = melfalan, P= prednizon

Preporuka za podešavanje doza prilikom terapije i ponovnog započinjanja
kombinovane terapije sa melfalanom i prednizonom

Prije započinjanja novog terapijskog ciklusa:

- Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 10⁹/L i apsolutni broj neutrofila
mora biti ≥1,0 x 10⁹/L

- Nehematološka toksičnost mora biti svedena do 1. stepena ili osnovnog
nivoa

Tabela 3 – Podešavanje doze u toku narednih ciklusa lijeka Bortegaz u
kombinaciji sa melfalanom i

prednizonom:

+-----------------------------------+----------------------------------+
| Toksičnost | Podešavanje doze ili odlaganje |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Hematološka toksičnost u toku | Razmotriti smanjenje doze |
| ciklusa: | melfalana za 25% u sljedećem |
| | ciklusu. |
| - Ukoliko je u toku prethodnog | |
| ciklusa zapažena produžena | |
| neutropenia stepena 4 ili | |
| trombocitopenija, ili | |
| trombocitopenija sa krvarenjem | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| - Ukoliko je broj trombocita ≤ 30 | Terapiju lijekom Bortegaz treba |
| x 10⁹/L ili ANC ≤0,75 x 10⁹/L | obustaviti |
| na dan primjene lijeka Bortegaz | |
| (izuzev dana 1) | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| - Ukoliko više doza lijeka | Dozu lijeka Bortegaz treba |
| Bortegaz u ciklusu nije | smanjiti za 1 dozni nivo (od 1,3 |
| primijenjeno (≥ 3 doze u toku | mg/m² na 1 mg/m², ili od 1 mg/m² |
| dvonedjeljne primjene ili ≥ 2 | na 0,7 mg/m²) |
| doze u toku jednonedjeljne | |
| primjene) | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Stepen ≥ 3 nehematološke | Terapiju lijekom Bortegaz treba |
| toksičnosti | obustaviti sve dok se simptomi |
| | toksičnosti ne svedu do 1. |
| | stepena ili osnovnog nivoa. |
| | Zatim se terapija lijekom |
| | Bortegaz može ponovo započeti sa |
| | dozom smanjenom za jedan dozni |
| | nivo (od 1,3 mg/m² na 1 mg/m², |
| | ili od 1 mg/m² na 0,7 mg/m²). U |
| | slučaju neuropatskog bola |
| | izazvanog lijekom Bortegaz i/ili |
| | periferne neuropatije, održavati |
| | i/ili prilagođavati terapiju |
| | lijekom Bortegaz kao što je |
| | označeno u Tabeli 1. |
+-----------------------------------+----------------------------------+

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu konsultovati Sažetak
karakteristika lijeka koji je odobren nosiocu dozvole za stavljanje u
promet ovih ljekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim mutiplim mijelomom
koji su podobni za transplataciju matičnih ćelija hematopoeze
(indukciona terapija)

Kombinovana terapija sa deksametazonom

Lijek Bortegaz 3,5mg prašak za rastvor za injekciju se primjenjuje
intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi bortezomiba
od 1,3 mg/m² tjelesne površine dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje
(1., 4., 8. i 11. dan)) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj
period od 3 nedjelje smatra se terapijskim ciklusom.

Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza lijeka Bortegaz.

Deksametazon se primjenjuje oralno u dozi od 40mg u danima
1,2,3,4,8,9,10 i 11 bortezomib terapijskog ciklusa.

Primjenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.

Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom

Lijek Bortegaz 3,5mg prašak za rastvor za injekciju se primjenjuje
intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi bortezomiba
od 1,3 mg/m² tjelesne površine dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje
(1., 4., 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 28 dana. Ovaj
period od 4 nedjelje smatra se terapijskim ciklusom.

Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza lijeka Bortegaz.

Deksametazon se primjenjuje oralno u dozi od 40mg u danima 1,2,3,4,
8,9,10 i 11, bortezomib terapijskog ciklusa.

Talidomid se primjenjuje oralno u dozi od 50mg dnevno u danima 1-14 i
ukoliko se doza dobro podnosi, nakon toga povećati dozu na 100mg u
danima 15-28 i nakon toga može da se poveća na 200mg dnevno od 2.
ciklusa (vidjeti Tabelu 4).

Primjenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.
Preporučuje se da pacijenti sa najmanje parcijalnim odgovorom dobiju 2
dodatna ciklusa.

Tabela 4: Doziranje lijeka Bortegaz u kombinovanoj terapiji kod
pacijenata sa prethodno neliječenim mutiplim mijelomom koji su podobni
za transplataciju matičnih ćelija hematopoeze

+----------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Bz+ Dx | Ciklusi 1 do 4 |
| +---------------+---------------+---------------+-------------------------------+
| | Nedjelja | 1 | 2 | 3 |
| +---------------+---------------+---------------+-------------------------------+
| | Bz (1,3 | Dan 1, 4 | Dan 8, 11 | Period bez lijeka |
| | mg/m²⁾ | | | |
| +---------------+---------------+---------------+-------------------------------+
| | Dx 40 mg | Dan 1,2, 3, | Dan 8,9,10,11 | - |
| | | 4, | | |
+----------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------+
| Bz +Dx | Ciklus 1 |
| +T | |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Nedjelja | 1 | 2 | 3 | 4 |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Bz (1,3 | Dan 1, 4 | Dan 8, 11 | Period bez | Period bez |
| | mg/m²⁾ | | | lijeka | lijeka |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | T 50mg | Dnevno | Dnevno | - | - |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | T 100mg* | - | - | Dnevno | Dnevno |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Dx 40 mg | Dan 1,2, 3, | Dan 8,9,10,11 | - | - |
| | | 4, | | | |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Ciklus 2 do 4^(b) |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Bz (1,3 | Dan 1, 4 | Dan 8, 11 | Period bez | Period bez |
| | mg/m²⁾ | | | lijeka | lijeka |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | T 200mg | Dnevno | Dnevno | Dnevno | Dnevno |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Dx 40 mg | Dan 1,2, 3, | Dan 8,9,10,11 | - | - |
| | | 4, | | | |
+----------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+

Bz = bortezomib; Dx = deksametazon; T = talidomid

^(a) Doza talidomida se može povećati na 100mg od 3. nedjelje 1. ciklusa
samo ukoliko se 50mg dobro podnosi i na 200mg od 2. ciklusa ako se 100mg
dobro podnosi

^(b) Do 6 ciklusa se može davati pacijentima koji dostignu najmanje
parcijalan odgovor nakon 4 ciklusa.

Prilagođavanje doze kod pacijenata koji su podobni za transplantaciju

Za prilagodjavanje doziranja lijeka Bortegaz potrebno je pratiti
smjernice za izmjenu doze koje su opisane za monoterapiju.

Dodatno, kada se lijek Bortegaz primjenjuje u kombinaciji sa drugim
hemioterapeuticima, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih
ljekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz
odgovarajućeg Sažetka karakteristika ljekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim mantle ćelijskim
limfomom (MCL, engl. mantle cell lymphoma)

Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i
prednizonom (BzR-CAP)

Lijek Bortegaz 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primjenjuje
intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m²
tjelesne površine dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje u danima 1, 4,
8, i 11. dana nakon čega slijedi period odmora od 10 dana u periodu od
12.-21. dana. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se terapijskim ciklusom.
Preporučuje se 6 ciklusa, a u slučaju da je prvi odgovor zabilježen u 6.
ciklusu, mogu se primijeniti dva dodatna cikusa lijeka Bortegaz.
Najmanje 72 sata treba da prođe između dvije uzastopne doze lijeka
Bortegaz.

Sljedeći ljekovi se primjenjuju prvog dana svakog tronedjeljnog
terapijskog ciklusa liječenja lijekom Bortegaz, kao intravenska
infuzija: rituksimab 375 mg/m², ciklofosfamid 750 mg/m² i doksorubicin
50 mg/m².

Prednizon se daje oralno u dozi od 100 mg/m² u danima 1,2,3,4 i 5. dana
svakog terapijskog ciklusa liječenja bortezomibom.

Prilagodjavanje doze tokom terapije za pacijente sa prethodno
neliječenim mantle ćelijskim limfomom

Prije početka novog ciklusa:

- Broj trombocita treba da bude ≥ 100000 ćelija/mikrolitru i apsolutni
broj neutrofila (ANC) treba da bude ≥ 1500 ćelija/ mikrolitru

- Broj trombocita treba da bude ≥ 75000 ćelija/mikrolitru kod pacijenata
sa infiltracijom koštane srži ili sekvestracijom slezine.

- Hemoglobin ≥ 8 g/dL

- Nehematološke toksičnosti treba da se povuku do prvog stepena ili na
početno stanje.

Terapija lijekom Bortegaz se mora obustaviti na početku bilo koje
nehematološke toksičnosti ≥ stepena 3, koje su povezane sa primjenom
lijeka Bortegaz (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti ≥
stepena 3 (vidjeti takođe dio 4.4). Za prilagođavanje doze vidjeti
Tabelu 5 ispod.

U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije
granulocita mogu se primijeniti za hematološke toksičnosti. Profilaksa
upotrebom faktora stimulacije granulocita se treba uzeti u obzir u
slučaju ponavljanog odlaganja primjene terapijskog ciklusa. Treba
razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je
klinički opravdano.

Tabela 5: Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno
neliječenim mantle ćelijskim limfomom

+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Toksičnosti | Podešavanje doze ili odlaganje |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hematološka toksičnost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| - Neutropenija ≥ stepena 3 sa | Terapiju lijekom Bortegaz treba |
| groznicom, neutropenija stepena 4 | obustaviti do 2 nedjelje dok se |
| koja traje duže od 7 dana, broj | pacijentu ne dostigne apsolutni |
| trombocita < 10000 | broj neutrofila (ANC) ≥ 750 |
| ćelija/mikrolitru | ćelija/mikrolitru i broj |
| | trombocita od ≥ 25000 ćelija/ |
| | mikrolitru. |
| | |
| | - Ako se nakon obustave terapije |
| | lijekom Bortegaz ne riješi |
| | toksičnost, kako je gore |
| | definisano, primjena lijeka |
| | Bortegaz se mora obustaviti. |
| | |
| | - Ako se riješi toksičnost, tj. |
| | pacijent ima apsolutni broj |
| | neutrofila (ANC) ≥ 750 ćelija/ |
| | mikrolitru i broj trombocita ≥ |
| | 25000 ćelija/ mikrolitru, |
| | terapija lijekom Bortegaz se može |
| | ponovo započeti dozom smanjenom |
| | za jedan dozni nivo (sa 1,3 mg/m² |
| | na 1 mg/m², ili sa 1 mg/m² na 0,7 |
| | mg/m²). |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| - Ako je broj trombocita < 25000 | Terapiju lijekom Bortegaz treba |
| ćelija/ mikrolitru ili apsolutni | obustaviti |
| broj neutrofila (ANC) < 750 | |
| ćelija/ mikrolitru u danu kada | |
| treba da se primijeni lijek | |
| Bortegaz (osim 1. dana svakog | |
| ciklusa) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nehematološke toksičnosti ≥ | Terapiju lijekom Bortegaz treba |
| stepena 3 za koje se smatra da su | obustaviti dok se simptomi |
| povezane sa lijekom Bortegaz | toksičnosti ne povuku do stepena |
| | 2 ili manje. Nakon toga, lijek |
| | Bortegaz se može ponovo uvesti u |
| | dozi smanjenoj za jedan dozni |
| | nivo (sa 1,3 mg/m² na 1 mg/m², |
| | ili sa 1 mg/m² na 0,7 mg/m²). Kod |
| | neuropatskog bola i/ili periferne |
| | neuropatije povezanih sa |
| | primjenom lijeka Bortegaz, |
| | potrebno je obustaviti i/ili |
| | podesiti dozu lijeka Bortegaz |
| | kako je navedeno u Tabeli 1. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+

Dodatno, kada se lijek Bortegaz primjenjuje u kombinaciji sa drugim
hemioterapeuticima, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih
proizvoda u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz
odgovarajućeg Sažetka karakteristika lijeka.

Posebne populacije

Stariji

Nema podataka koji bi ukazivali da je podešavanje doze neophodno kod
pacijenata starijih od 65 godina sa mutiplim mijelomom ili mantle
ćelijskim limfomom.

Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi lijeka Bortegaz kod starijih
pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji su podobni
za visokodoznu hemoterapiju sa transplantacijom matičnih ćelija
hematopoeze.

Zato se ne mogu preporučiti doze u ovoj populaciji.

U kliničkom ispitivanju sa pacijentima sa prethodno neliječenim mantle
ćelijskim limfomom, 42,9% i 10,4% pacijenata izloženih lijeku Bortegaz
je bilo starosti od 65-74 godina, odnosno ≥ 75 godina. Pacijenti
starosti ≥ 75 godina, su oba režima, BzR-CAP kao i R-CHOP podnosili
lošije (vidjeti dio 4.8).

Oštećenje jetre

Kod pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre ne zahtijeva se
prilagođavanje doze i treba primjenjivati preporučeno doziranje. Kod
pacijenata sa umjerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre terapiju
treba započeti sa nižom dozom lijeka Bortegaz koja iznosi 0,7 mg/m² po
injekciji tokom prvog ciklusa, a nakon toga može se razmotriti povećanje
doze do 1 mg/m² ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m², na osnovu toga
kako pacijent podnosi terapiju. (vidjeti Tabelu 6 i djelove 4.4. i 5.2).

Tabela 6: Preporučena modifikacija početne doze za lijek Bortegaz kod
pacijenata sa poremećajem funkcije jetre

+----------------+----------------+-----------------+-----------------+
| Stepen | Nivo | SGOT | Modifikacija |
| oštećenja | bilirubina | | početne doze |
| | | (AST) | |
| jetre* | | | |
| | | koncentracije | |
+================+================+=================+=================+
| Blag | ≤ 1xULN | > ULN | Nema |
| +----------------+-----------------+-----------------+
| | >1x–1.5xULN | Bilo koje | Nema |
| | | vrednosti | |
+----------------+----------------+-----------------+-----------------+
| Umjeren | >1,5x–3xULN | Bilo koje | Smanjiti dozu |
| | | vrednosti | lijeka Bortegaz |
| | | | na 0,7 mg/m² |
| | | | tokom prvog |
| | | | ciklusa. |
| | | | |
| | | | Razmotriti |
| | | | povećanje doze |
| | | | do 1 mg/m² ili |
| | | | dalje smanjenje |
| | | | doze do 0,5 |
| | | | mg/m² tokom |
| | | | narednih |
| | | | ciklusa, na |
| | | | osnovu toga |
| | | | kako pacijent |
| | | | podnosi |
| | | | terapiju. |
+----------------+----------------+-----------------+-----------------+
| Težak | >3xULN | Bilo koje | Smanjiti dozu |
| | | vrijednosti | lijeka Bortegaz |
| | | | na 0,7 mg/m² |
| | | | tokom prvog |
| | | | ciklusa. |
| | | | |
| | | | Razmotriti |
| | | | povećanje doze |
| | | | do 1 mg/m² ili |
| | | | dalje smanjenje |
| | | | doze do 0,5 |
| | | | mg/m² tokom |
| | | | narednih |
| | | | ciklusa, na |
| | | | osnovu toga |
| | | | kako pacijent |
| | | | podnosi |
| | | | terapiju. |
+----------------+----------------+-----------------+-----------------+

Skraćenice:

SGOT – serumska glutamat-oksaloacetatna transaminaza

AST – aspartat aminotransferaza

ULN – gornja granica normalnog opsega

*Zasnovano na NCI klasifikaciji za kategorizaciju oštećenja jetre
(blago, umjereno, teško)

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika bortezomiba se ne mijenja kod pacijenata sa blagom do
umjerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina (CrCl > 20
ml/min/1,73m²); s toga, kod ovih pacijenata, nije potrebno prilagođavati
dozu. Nije poznato da li je farmakokinetika lijeka Bortegaz izmijenjena
kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (CrCl < 20
ml/min/1,73m²), koji nijesu na dijalizi. S obzirom da se koncentracija
lijeka Bortegaz može smanjiti tokom dijalize, lijek treba primijeniti
nakon završene dijalize (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijski pacijenti

Bezbjednost i efikasnost lijeka Bortegaz kod djece ispod 18 godina
starosti nije utvrđena (vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Trenutno dostupni
podaci su opisani u dijelu 5.1, ali se ne mogu dati preporuke za
doziranje.

Način primjene

Lijek Bortegaz 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju je namijenjen za
intravensku ili subkutanu primjenu.

Lijek Bortegaz se ne smije davati drugim načinima primjene. Intratekalna
primjena je dovela do smrti.

Intravenska injekcija

Lijek Bortegaz 3,5mg rekonstituisani rastvor se primjenjuje u trajanju
od 3-5 sekundi kao bolus injekcija kroz periferni ili centralni venski
kateter, nakon čega se kateter ispira 9 mg/ml (0,9%) rastvorom natrijum
hlorida za injekcije. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih
doza lijeka Bortegaz.

Subkutana injekcija

Lijek Bortegaz 3,5mg rekonstituisan u rastvor se primjenjuje subkutano u
predio butina (lijeva ili desna butina) ili abdomena (sa lijeve ili
desne strane). Rastvor treba dati injekcijom subkutano po uglom od
45-90°. Treba mijenjati (rotirati) mjesto primjene injekcije prilikom
davanja uzastopnih injekcija.

Ukoliko se jave lokalne reakcije na mjestu subkutane primjene lijeka
Bortegaz, preporučuje se da se smanji koncentracija lijeka Bortegaz u
rastvoru prilikom davanja lijeka sukutano (lijek Bortegaz 3,5mg
rekonstituisati da sadrži 1mg/ml umjesto 2,5mg/ml) ili se preporučuje
prebacivanje na intravensku primjenu.

Kada se lijek Bortegaz daje u kombinaciji sa drugim ljekovima, pogledati
Sažetke karakteristika tih ljekova za instrukcije za primjenu.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu, bor ili na bilo koju pomoćnu
supstancu navedenu u dijelu 6.1.

Akutna difuzna infiltrativna oboljenja pluća i perikarda.

Kada se lijek Bortegaz daje u kombinaciji sa drugim ljekovima,
pogledajte Sažetke karakteristika ovih ljekova za dodatne
kontraindikacije.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Kada se bortezomib daje u kombinaciji sa drugim ljekovima, potrebno je
pročitati Sažetke karakteristika ovih ljekova prije započinjanja
terapije bortezomibom. Kada se primjenjuje talidomid, posebnu pažnju
usmjeriti na testiranja na trudnoću i preventivne preporuke ukoliko je
potrebno (vidjeti dio 4.6).

Intratekalna primjena

Dogodili su se fatalni ishodi prilikom zadesnog intratekalnog davanja
bortezomiba. Lijek Bortegaz 3,5mg je namijenjen za intravensku ili
subkutanu upotrebu. Lijek Bortegaz se ne smije primjenjivati
intratekalno.

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje
i opstipaciju, vrlo često se javljaju kod liječenja bortezomibom.
Prijavljivani su slučajevi ileusa (vidjeti dio 4.8), zbog toga,
pacijente kod kojih se javi opstipacija treba pažljivo pratiti.

Hematološka toksičnost

Terapija bortezomibom je vrlo često povezana sa hematološkim
poremećajima (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U studijama sa
pacijentima sa relapsom mutiplog mijeloma koji su liječeni bortezomibom
i kod pacijenata sa prethodno neliječenim MCL koji su liječeni
bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom,
doksorubicinom i prednizonom (BzR-CAP), jedna od najčešćih hematoloških
toksičnosti je bila prolazna trombocitopenija. Broj trombocita je bio
najniži 11. dana svakog terapijskog ciklusa i tipično se vraćao na
početne vrijednosti do sljedećeg ciklusa. Nije bilo dokaza o
kumulativnoj trombocitopeniji. Najniži izmjereni prosječan broj
trombocita iznosio je približno 40% od početne vrijednosti u studijama
sa multiplim mijelomom sa jednim lijekom i 50% u MCL studijama. Kod
pacijenata sa uznapredovalim mijelomom težina trombocitopenije je bila
povezana sa brojem trombocita prije liječenja: kod početnog broja
trombocita <75000/mikrolitru, 90% od 21 pacijenta imalo je broj
trombocita ≤25000/mikrolitru tokom studije, uključujući 14%
<10000/mikrolitru; za razliku od njih, kod početnog broja
trombocita >75000/mikrolitru, samo 14% od 309 pacijenata imalo je broj
trombocita ≤ 25000/mikolitru tokom studije.

Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002) javila se povećana incidenca
(56,7% u odnosu na 5,8%) trombocitopenije ≥ stepena 3 u terapijskoj
grupi koja je liječena bortezomibom (BzR-CAP) u poređenju sa terapijskom
grupom bez bortezomiba (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin,
vinkristin i prednizon (RCHOP)).

Obje grupe su bile slične u odnosu na ukupnu incidencu krvarenja svih
stepena (6,3% u BzR-CAP grupi i 5% u R-CHOP grupi) kao i u odnosu na
krvarenja Stepena 3 i više (BzR-CAP: 4 pacijenta (1,7%); RCHOP: 3
pacijenta (1,2%). U BzR-CAP grupi, 22,5% pacijenata je dobijalo
transfuziju trombocita u odnosu na 2,9% pacijenata u R-CHOP grupi.

Gastrointestinalna i intracerebralna krvarenja su bila prijavljena u
vezi sa terapijom bortezomibom. Zato, broj trombocita treba provjeriti
prije svake doze bortezomiba. Terapiju treba prekinuti kada broj
trombocita iznosi <25000/mikrolitru ili kada je u kombinaciji sa
melfalanom i prednizonom broj trombocita ≤30000/mikrolitru (vidjeti dio
4.2). Potencijalnu korist od liječenja treba pažljivo procijeniti u
odnosu na rizik, posebno u slučaju umjerene do teške trombocitopenije i
faktora rizika u pogledu krvarenja.

Kompletna krvna slika uključujući i broj trombocita treba da se prati
tokom liječenja bortezomibom. Treba razmotriti transfuziju trombocita za
terapiju trombocitopenije kada je klinički opravdano. (vidjeti dio 4.2).

Kod pacijenata sa MCL bila je primijećena prolazna, reverzibilna
neutropenija između ciklusa, bez dokaza o kumulativnoj neutropeniji.
Broj neutrofila je bio najniži u 11. dana svakog bortezomib terapijskog
ciklusa i obično su se vraćali na početne vrijednosti do sljedećeg
ciklusa. U studiji LYM-3002, faktori stimulacije su bili primijenjeni
kod 78% pacijenata u BzR-CAP grupi i kod 61% pacijenata u R-CHOP grupi.
Obzirom da su pacijenti sa neutropenijom u povećanom riziku od
infekcije, treba ih pratiti na znake i simptome infekcije i liječiti ih
bez odlaganja. U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori
stimulacije granulocita mogu se primijeniti za hematološke toksičnosti.
Profilaksa upotrebom faktora stimulacije granulocita se treba uzeti u
obzir ukoliko se ponavlja odlaganje u primjeni terapijskog ciklusa
(vidjeti dio 4.2)

Reaktivacija herpes zoster virusa

Preporučuje se upotreba antivirusne profilakse kod pacijenata koji su
liječeni bortezomibom. U kliničkom ispitivanju Faze III kod pacijenata
sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca
reaktivacije herpes zoster virusa je bila češća kod pacijenata koji su
liječeni bortezomib+melfalan+prednizon u odnosu na pacijente koji su
dobijali melfalan+prednizon (14% prema 4%)

Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002), incidenca herpes zoster
infekcije je bila 6,7% u BzR-CAP grupi i 1,2% u R-CHOP grupi (vidjeti
dio 4.8).

Hepatitis B Virus (HBV) reaktivacija i infekcija

Kada se ritukskimab primjenjuje u kombinaciji sa bortezomibom, HBV
skrining se uvijek mora obaviti kod pacijenata koji su pod rizikom od
HBV infekcije prije započinjanja terapije. Nosioci hepatitisa B i
pacijenti sa hepatitisom B u anamnezi se moraju pažljivo pratiti za
kliničke i laboratoriske znake aktivne hepatitis B infekcije tokom i
nakon terapije rituksimabom u kombinaciji sa bortezomibom. Treba
razmotriti antivirusnu profilaksu. Pročitajte Sažetak karakteristika
lijeka za rituksimab za više informacija.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Vrlo rijetki slučajevi sa nepoznatim uzrokom virusne infekcije John
Cunningham (JC) koji su doveli do progresivne multifokalne
leukoencefalopatije (PML) i smrti, prijavljeni su kod pacijenata
liječenih bortezomibom. Pacijenti kod kojih je dijagnostikovana PML su
prethodno ili istovremeno dobijali imunosupresivnu terapiju. Najveći
broj slučajeva je dijagnostikovan unutar 12 mjeseci od prve doze
bortezomiba. Pacijente treba pratiti u regularnim intervalima na pojavu
bilo kog novog ili pogoršanje postojećih neuroloških simptoma ili
znakova koji mogu da nagoveste PML kao dio diferencijalne dijagnoze
problema sa CNS-om. Ukoliko se sumnja na dijagnozu PML, pacijente treba
uputiti kod specijaliste za PML i treba inicirati odgovarajuće
dijagnostičke mjere za PML. Ako se dijagnostikuje PML, obustaviti
primjenu bortezomiba.

Periferna neuropatija

Terapija bortezomibom veoma često je udružena sa perifernom
neuropatijom, uglavnom senzornom.

Međutim, zabilježeni su i slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez
senzorne periferne neuropatije.

Incidenca periferne neuropatije raste na početku liječenja, a zapaženo
je da dostiže maksimum tokom 5. ciklusa.

Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata na simptome neuropatije, kao
što su osjećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija,
nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.

U Fazi III kliničkog ispitivanja kada se upoređivao bortezomib
primijenjen intravenski u odnosu na primijenjen subkutano, incidenca
događaja periferne neuropatije stepena ≥2 je bila 24% kod pacijenata u
grupi koja je primala lijek subkutano u odnosu 41% grupe koja je primala
lijek intravenski. (p=0,0124). Periferne neuropatije stepena ≥3 su se
javile kod 6% pacijenata koji su bili u grupi koja je lijek primala
subkutano u odnosu na 16% pacijenata koji su lijek primali intravenski
(p=0,0264). Incidenca svih stepena periferne neuropatije sa bortezomibom
primijenjenim intravenski je bila niža u prethodnim ispitivanjima kada
je bortezomib bio primijenjen intravenski nego u kliničkom ispitivanju
MMY-3021.

Pacijente kod kojih se javi ili im se pogorša već postojeća periferna
neuropatija, treba podvrgnuti neurološkom pregledu i kod njih može biti
neophodna izmjena doze, režima doziranja ili prelazak na subkutanu
primjenu(vidjeti dio 4.2).

Neuropatija se liječi suportivnim mjerama i drugim terapijskim metodama

Treba razmotriti rano i redovno praćenje simptoma neuropatije koja
zahtijeva hitno liječenje sa neurološkom evaluacijom kod pacijentata
koji primaju bortezomib u kombinaciji sa drugim ljekovima za koje je
poznato da su udruženi sa neuropatijom (na primjer talidomid) i takođe
treba razmotriti smanjenje doze ili obustavljanje terapije.

Pored periferne neuropatije, neuropatija autonomnog nervnog sistema može
da doprinese pojavi nekih drugih neželjenih dejstava, kao što su
posturalna hipotenzija i teška opstipacija sa ileusom. O neuropatiji
autonomnog nervnog sistema i njenom uticaju na razvoj neželjenih
reakcija postoji malo podataka.

Napadi

Napadi su rijetko bilježeni kod pacijenata bez prethodne istorije napada
ili epilepsije. Posebna pažnja je potrebna kod liječenja pacijenata sa
bilo kakvim faktorima rizika za epileptičke napade.

Hipotenzija

Terapija bortezomibom je često povezana sa ortostatskom/posturalnom
hipotenzijom. U većini slučajeva, neželjene rekacije su po svojoj
prirodi blage do umjerenei zapažaju se tokom cijelog toka liječenja.
Pacijenti kod kojih se javila ortostatska hipotenzija prilikom primjene
bortezomiba (primijenjen intravenski) nijesu imali znake ortostatske
hipotenzije prije terapije ovim lijekom. Većini pacijenata je bilo
potrebno liječenje ortostatske hipotenzije. Mali broj pacijenata sa
ortostatskom hipotenzijom imao je sinkope. Ortostatska/posturalna
hipotenzija nije bila direktno izazvana bolusnom infuzijom bortezomiba.
Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada djelimično može da bude
posljedica neuropatije autonomnog nervnog sistema. Neuropatija
autonomnog nervnog sistema može biti povezana sa bortezomibom ili
bortezomib može pogoršati neko već postojeće stanje, kao što je
dijabetesna ili amiloidna neuropatija. Savjetuje se oprez kod liječenja
pacijenata sa sinkopom u anamnezi kada primaju ljekove za koje se zna da
izazivaju hipotenziju, kao i kod dehidriranih bolesnika usljed
ponovljenih dijareja ili povraćanja. Kod ortostatske/posturalne
hipotenzije može se prilagoditi doza antihipertenziva, rehidrirati
pacijent ili primijeniti mineralokortikosteroidi i/ili simpatomimetici.
Pacijente treba uputiti da zatraže savjet ljekara ukoliko imaju simptome
vrtoglavice, ošamućenosti ili napade nesvjestice.

Sindrom posteriorne reverzibine leukoencefalopatije (PRES)

Sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (PRES) je
prijavljen kod pacijenata koji su primali bortezomib. Sindrom
posteriorne reverzibine leukoencefalopatije (PRES) je rijetko neurološko
stanje koje je često reverzibilno, brzo se razvija, a simptomi bolesti
uključuju napade, hipertenziju, glavobolju, letargiju, konfuziju,
sljepilo i druge vizuelne i neurološke poremećaje. Snimanje mozga,
naročito MRI (magnetna rezonanca) se koristi za potvrđivanje dijagnoze.
Kod pacijenata kod kojih se razvija sindrom posteriorne reverzibine
leukoencefalopatije (PRES), prekinuti sa terapijom bortezomibom.

Srčana insuficijencija

Tokom liječenja bortezomibom uočen je akutni nastanak ili pogoršanje
kongestivne srčane insuficijencije, i/ili smanjenje ejekcione frakcije
lijeve komore. Retencija tečnosti može biti predisponirajući faktor za
nastanak znakova i simptoma srčane insuficijencije. Pacijente sa
faktorima rizika za dobijanje srčanog oboljenja ili već postojećim
srčanim oboljenjem treba pažljivo pratiti.

EKG

Zabilježeni su izolovani slučajevi produženja QT-intervala u kliničkim
studijama, ali uzročnost nije potvrdjena.

Plućne bolesti

Kod pacijenata na terapiji bortezomibom, prijavljeni su rijetki
slučajevi akutnih difuznih infiltrativnih oboljenja pluća nepoznate
etiologije, kao što su pneumonitis, intersticijalna pneumonija,
infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (vidjeti
dio 4.8). Neki od ovih događaja su bili fatalni. Prije započinjanja
terapije preporučuje se radiografija grudnog koša da bi poslužio kao
osnov za praćenje eventualnih postterapijskih promjena na plućima.

U slučaju pojave novih ili pogoršanja već postojećih simptoma (npr.
kašalj, dispneja), neophodno je obaviti hitnu dijagnostičku evaluaciju i
pacijenta treba odgovarajuće liječiti. Prije nastavka terapije
bortezomibom treba dobro razmotriti odnos koristi i rizika.

U kliničkom ispitivanju (kod dva pacijenta) koji su dobijali visoke doze
citarabina (2 g/m² dnevno) kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata sa
danorubicinom i bortezomibom zbog relapsne akutne mijelocitne leukemije
umrli su usljed akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) u ranim
fazama terapije i studija je završena. Zbog toga se ovaj režim, sa
istovremenom primjenom visokih doza citarabina (2 g/m² dnevno)
kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata, ne preporučuje.

Oštećenje bubrega

Bubrežne komplikacije su česte kod pacijenata sa multiplim mijelomom.
Pacijente sa insuficijencijom bubrega treba pažljivo pratiti (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje jetre

Metabolizam bortezomiba se odvija u jetri dejstvom jetrinih enzima.
Izloženost bortezomibu je povećana kod pacijenata sa umjerenom ili
teškom insuficijencijom jetre; kod ovih pacijenata je potrebno smanjiti
doze bortezomiba i potrebno ih je pažljivo pratiti u smislu ispoljavanja
toksičnih uticaja (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Reakcije jetre

Rijetki slučajevi akutne insuficijencije jetre su zabilježeni kod
pacijenata koji istovremeno primaju bortezomib i druge ljekove i koji
imaju ozbiljna osnovna oboljenja. Zabilježeni su i porast enzima jetre,
hiperbilirubinemija i hepatitis. Ove promjene mogu biti reverzibilne
poslije prestanka primjene bortezomiba (vidjeti dio 4.8).

Sindrom lize tumora

Budući da je bortezomib citotoksičan agens koji može brzo da uništi
maligne plazma ćelije i MCL ćelije, mogu se pojaviti komplikacije u vidu
sindroma lize tumora. Pacijenti kod kojih postoji rizik od pojave
sindroma lize tumora su oni sa velikom tumorskom masom prije liječenja.
Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mjere
opreza.

Mjere opreza kod istovremene primjene drugih ljekova

Pacijente koji primaju bortezomib u kombinaciji sa jakim inhibitorima
CYP3A4 treba pažljivo pratiti. Oprez je potreban kada se bortezomib
kombinuje sa supstratima CYP3A4 ili CYP2C19 (vidjeti dio 4.5).

Kod pacijenata koji primaju oralne hipoglikemike treba potvrditi
normalnu funkciju jetre i te bolesnike pažljivo pratiti (vidjeti dio
4.5).

Potencijalne reakcije posredovane imunskim kompleksima

Potencijalne reakcije posredovane imunim kompleksima, kao što su
serumska bolest, poliartritis sa osipom i proliferativni
glomerulonefritis, rijetko su prijavljivane. Terapiju bortezomibom treba
prekinuti u slučaju pojave ozbiljnih reakcija.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Ispitivanja in vitro ukazuju da je bortezomib slab inhibitor citohrom
P450 (CYP) izozima 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovu ograničenog
učešća (7%) CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da fenotip
slabog metabolizera CYP2D6 utiče na ukupnu raspoloživost bortezomiba.

Studija interakcije ''lijek-lijek'' je procjenjivala uticaj
ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4, na farmakokintetiku bortezomiba
(primijenjenog intravenski), rezultati su pokazali povećanje srednje
vrijednosti PIK bortezomiba od 35% (CI_(90%) [1,032 do 1,772]), bazirano
na podacima na 12 pacijenata. Zbog toga je potrebno pažljivo praćenje
pacijenata kada se bortezomib daje u kombinaciji sa jakim inhibitorom
CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).

Studija interakcije ''lijek-lijek'' je procjenjivala uticaj omeprazola
jakog CYP2C19 inhibitora, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog
intravenski), rezultati su pokazali da nije bilo značajnog uticaja na
farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima na 17 pacijenata.

Studija interakcije ''lijek-lijek'' je procjenjivala uticaj rifampicina,
snažnog induktora CYP3A4 na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog
intravenski), pokazano je da dolazi do srednjeg smanjenja vrijednosti
PIK bortezomiba od 45%. Ovi podaci su dobijeni na grupi od 6 pacijenata.
Prema tome, istovremena primjena bortezomiba sa snažnim induktorima
CYP3A4 (rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbiton i kantarion
(St. John's Wort)) se ne preporučuje, jer efikasnost lijeka može biti
oslabljena. U istoj studiji interakcije ''lijek-lijek'' procjenjivan je
uticaj deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku
bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazano je da nije bilo
značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima
na 7 pacijenata.

Studija interakcije ''lijek-lijek'' je procjenjivala je uticaj
melfalan-prednizon na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog
intravenski), pokazano je da se srednja vrijednost PIK bortezomiba
povećava 17%, bazirano na podacima kod 21 pacijenta, što se ne smatra
klinički značajnim.

Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija i hiperglikemija su bile
prijavljene kao česte i povremene kod pacijenata sa dijabetesom koji
primaju oralne hipoglikemike. Kod pacijenata na oralnim antidijabeticima
koji primaju bortezomib trebalo bi pažljivo pratiti nivo glukoze u krvi
i po potrebi prilagoditi dozu antidijabetika.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija kod žena i muškaraca

Muškarci i žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasne
mjere kontracepcije tokom liječenja i tokom perioda od 3 mjeseca poslije
terapije bortezomibom.

Trudnoća

Za bortezomib ne postoje klinički podaci o izlaganju tokom trudnoće.
Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.

U pretkliničkim ispitivanjima, bortezomib nije uticao na
embrionalni/fetalni razvoj fetusa pacova i kunića, pri najvišim
podnošljivim dozama po majku. Nijesu sprovedena ispitivanja na
životinjama koja bi utvrdila uticaj lijeka na porođaj i postnatalni
razvoj (vidjeti dio 5.3). Bortezomib ne treba davati tokom trudnoće osim
ukoliko kliničko stanje žene zahtijeva terapiju bortezomibom.

Ukoliko se bortezomib koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja
ostane u drugom stanju dok prima ovaj lijek, treba je obavijestiti o
potencijalnim opasnostima po fetus.

Talidomid je poznata humana teratogena aktivna supstanca koja izaziva
teške životno ugrožavajuće defekte novorođenčeta. Talidomid je
kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u generativnom periodu osim
ukoliko nijesu ispunjeni svi uslovi predviđeni talidomid programom
prevencije trudnoće. Pacijenti koji primaju bortezomib u kombinaciji sa
talidomidom treba da se pridržavaju talidomid preventivnog programa za
sprečavanje trudnoće . Pogledati Sažetak karakteristika lijeka
talidomida za dodatne informacije.

Dojenje

Nije poznato da li se bortezomib izlučuje u humanom mlijeku. Budući da
postoji mogućnost ozbiljnih neželjenih rekacija bortezomiba na odojče,
potrebno je prekinuti dojenje tokom primjene bortezomiba.

Plodnost

Studije fertiliteta nijesu sprovedene sa bortezomibom (vidjeti dio 5.3).

4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama

Bortezomib može da ima umjeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilom
i mašinama. Bortezomib može izazvati zamor (veoma često), vrtoglavicu
(često), sinkopu (povremeno) i ortostatsku/posturalnu hipotenziju ili
zamagljen vid (često). Zbog toga, pacijenti na terapiji bortezomibom,
moraju biti oprezni pri vožnji ili rukovanju mašinama i treba im
savjetovati da ne voze i ne rukuju mašinama ako osjete ove simptome
(vidjeti dio 4.8).

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak neželjenih dejstava

Ozbiljne neželjene reakcije koje su povremeno prijavljivanje tokom
terapije bortezomibom uključuju srčanu insuficijenciju, sindrom lize
tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne
leukoencefalopatije, akutno difuzno infiltrativno oboljenje pluća i
rijetko, autonomnu neuropatiju. Najčešće neželjene reakcije tokom
terapije bortezomibom su mučnina, dijareja, opstipacija, povraćanje,
umor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna
neuropatija (uključujući i senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen
apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mijalgija.

Tabelarni sažetak neželjenih dejstava

Multipli mijelom

U tabeli 7 navedena su neželjena dejstva za koje istraživači smatraju da
imaju bar moguću ili vjerovatnu uzročno- posljedičnu povezanost sa
upotrebom bortezomiba. Spisak neželjenih reakcija je zasnovan na
integrisanim podacima dobijenih od 5476 pacijenata od kojih su 3996 bili
liječeni bortezomibom u dozi od 1,3mg/m² i uključen u Tabelu 7.

Ukupno, bortezomib je primijenjen kod 3974 pacijenata sa multiplim
mijelomom.

Neželjena dejstva su navedena prema MedDRA konvenciji o učestalosti.
Učestalost neželjenih dejstava je izražena kao: Veoma često (>1/10);
Često (>1/100 do <1/10); Povremeno (>1/1000 do <1/100); Rijetko
(>1/10000 do <1/1000); Veoma rijetko (<1/10000), Nepoznato (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka) uključujući pojedinačne
prijave.

Unutar svake grupe, neželjena dejstva su navedena prema ozbiljnosti, po
opadajućem redosledu. Tabela 7 je napravljana upotrebom verzije 14.1
MedDRA.

U tabelu su takođe uključeni postmarketinški podaci koji nijesu uočeni u
kliničkim ispitivanjima

Tabela 7: Neželjena dejstva kod pacijenata sa multipliom mijelomom
liječenih bortezomibom u kliničkim ispitivanjima i neželjena dejstva
nakon stavljanja lijeka u promet nezavisno od indikacije#

+------------+--------+--------+-----------+---------------+-----------+----------+--------------+--------------+
| Klasa sistema organa | Incidenca | Neželjena dejstva |
+------------------------------+-----------+--------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije | često: | herpes zoster (uključujući i diseminovani i oftalmički oblik), |
| | | |
| | | pneumonija*, herpes simpleks* gljivična infekcija* |
+------------------------------+-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | povremeno | infekcije*, bakterijske infekcije*, virusne infekcije*, |
| | | sepsa*(uključujući septički šok), bronhopneumonija, herpes virus |
| | | infekcija*, herpetični meningoencefalitis^(#), bakterijemija |
| | | (uključujući stafilokoknu), čmičak, influenca, ceululitis, |
| | | infekcija povezana sa primijenjenim medicinskim sredstvom, |
| | | infekcija kože*, infekcija uha*, stafilokokna infekcija, infekcija |
| | | zuba* |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | rijetko | meningitis (uključujući bakterijski), infekcija Epstein-Barr |
| | | virusom, genitalni herpes, tonzilitis, mastoiditis, sindrom |
| | | postvirusnog umora |
+------------------------------+-----------+--------------------------------------------------------------------+
| Neoplazme – benigne, maligne | rijetko | maligna neoplazma, plazmocitna leukemija, karcinom renalnih |
| (uključujući ciste i polipe) | | ćelija, masa, gljivična mikoza, benigna neoplazma* |
+---------------------+--------+-----------+--------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi | i | veoma | trombocitopenija*, neutropenija*, anemija* |
| limfnog sistema | | često | |
| | +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | | često | leukopenija*, limfopenija* |
| | +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | | povremeno | pancitopenija*, febrilna neutropenija, koagulopatija*, |
| | | | |
| | | | leukocitoza*, limfadenopatija, hemolitična anemija^(#) |
| | +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | | rijetko | diseminovana intravaskularna koagulacija, trombocitoza*, sindrom |
| | | | hiperviskoznosti, nespecifični poremećaj trombocita, trombotska |
| | | | mikroangiopatija (uključujući trombocitopenijsku purpuru)^(#), |
| | | | nespecifična oboljenja krvi, hemoragijska dijateza, |
| | | | |
| | | | limfocitna infiltracija |
+---------------------+--------+-----------+--------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema | povremeno | angioedem^(#), hipersenzitivnost* |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | rijetko | anafilaktički šok, amiloidoza, reakcija preosjetljivosti |
| | | |
| | | posredovana imunim kompleksima Tip III |
+------------------------------+-----------+--------------------------------------------------------------------+
| Poremećaj endokrinog sistema | povremeno | kušingov sindrom*, hipertireoidizam*, neadekvatna sekrecija |
| | | |
| | | antidiuretskog hormona |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | rijetko | hipotireoidizam |
+---------------------+--------+-----------+--------------------------------------------------------------------+
| Poremećaj | | veoma | smanjen apetit |
| metabolizma ishrane | | često | |
| | +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | | često | dehidracija, hipokalemija*, hiponatremija*, abnormalna |
| | | | |
| | | | koncentracija glukoze u krvi*, hipokalcemija*, abnormalnost |
| | | | enzima* |
| | +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | | povremeno | sindrom lize tumora, nemogućnost dobrog rasta*, |
| | | | hipomagnezijemija*, hipofosfatemija*, hiperkalijemija*, |
| | | | hiperkalcemija*, hipernatremija*, abnormalna koncentracija |
| | | | |
| | | | mokraćne kiseline*, dijabetes melitus*, retencija tečnosti |
| | +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | | rijetko | hipermagnezijemija*, acidoza, elektrolitni disbalans*, |
| | | | preopterećenost tečnostima, hipohloremija*, hipovolemija, |
| | | | hiperhloremija, hiperfosfatemija*, metabolički poremećaji, |
| | | | |
| | | | deficijencija vitamina B kompleksa, deficijencija vitamina B12, |
| | | | giht, povećan apetit, netolerancija alkohola |
+---------------------+--------+-----------+--------------------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | često | poremećaji raspoloženja*, anksioznost*, poremećaji spavanja* |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | povremeno | mentalni poremećaji*, halucinacije*, psihotični poremećaji* |
| | | |
| | | konfuzija*, uznemirenost |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | rijetko | suicidalne misli *, poremećaj prilagođavanja, delirijum, |
| | | |
| | | smanjenje libida |
+------------------------------+-----------+---------------+-----------+----------+--------------+--------------+
| Poremećaji nervnog sistema | veoma | neuropatije*, | periferna | senzorna | neuropatija, | disestezija* |
| | često | neuralgija* | | | | |
| +-----------+---------------+-----------+----------+--------------+--------------+
| | često | motorna neuropatija*, gubitak svijesti (uključujući sinkopu), |
| | | vrtoglavica*, poremećaj ukusa*, letargija, glavobolja* |
+------------------------------+-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | povremeno | tremor, periferna senzo-motorna neuropatija, diskinezija*, |
| | | poremećaji cerebelarne koordinacije i poremećaji ravnoteže*, |
| | | |
| | | oštećenje memorije (ne uključujući demenciju)*, encefalopatija*, |
| | | sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije^(#), |
| | | |
| | | neurotoksičnost, epileptički napadi*, postherpetična neuralgija, |
| | | poremećaj govora*, sindrom nemirnih nogu, migrena, ishijalgija, |
| | | poremećaj pažnje, abnormalni refleksi*, parosmija |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | rijetko | cerebralna hemoragija*, intrakranijalna hemoragija* (uključujući |
| | | subarahnoidalnu)*, edem mozga, tranzitorni ishemijski atak, koma, |
| | | disbalans autonomnog nervnog sistema, autonomna neuropatija, |
| | | kranijalna paraliza*, paraliza*, pareza*, presinkopa, sindrom |
| | | moždanog stabla, cerebrovaskularni poremećaji, lezija korena |
| | | nerva, psihomotorna hiperaktivnost, kompresija kičmene moždine, |
| | | nespecifični kognitivni poremećaji, motorna disfunkcija, |
| | | nespecifični poremećaji nervnog sistema, radikulitis, balavljenje, |
| | | hipotonija, Guilliain-Barré-ov sindrom ^(#), Demijelinizirajuća |
| | | polineuropatija^(#) |
+------------------------------+-----------+--------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji oka | često | otok oka*, abnormalan vid*, konjunktivitis* |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | povremeno | očna hemoragija*, infekcija očnog kapka*, halacion#, blefaritis#, |
| | | zapaljenje oka*, diplopija, suve oči*, iritacija oka*, bol u oku, |
| | | |
| | | pojačano suzenje, iscijedak iz oka |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | rijetko | kornealna lezija*, egzoftalmus, retinitis, skotom, nespecifični |
| | | poremećaj oka (uključujući očni kapak), stečeno zapaljenje |
| | | |
| | | očnih žlijezda, fotofobija, fotopsija, optička neuropatija^(#), |
| | | različiti stepeni oštećenja vida (do pojave sljepila)* |
+------------+-----------------+-----------+--------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji | i | često | vertigo* |
| uha | | | |
| labirinta | | | |
| | +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | | povremeno | disakuzija (uključujući tinitus)*, oštećenje sluha (do pojave |
| | | | |
| | | | gluvoće i uključujući gluvoću), nelagodnost u ušima* |
| | +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | | rijetko | Hemoragija u uhu, vestibularni neuronitis, nespecifični poremećaji |
| | | | sluha |
+------------+-----------------+-----------+--------------------------------------------------------------------+
| Kardiološki | povremeno | tamponada srca^(#), kardio-pulmonarni zastoj*, kardijalna |
| | | |
| poremećaji | | fibrilacija (uključujući atrijalnu), srčana insuficijencija |
| | | (uključujući insuficijenciju lijeve i desne komore)*, aritmije*, |
| | | tahikardija*, palpitacije, angina pektoris, perikarditis |
| | | (uključujući perikardijalnu efuziju)*, kardiomiopatija*, |
| | | |
| | | ventrikularna disfunkcija*, bradikardija |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | rijetko | atrijalni flater, infarkt miokarda*, atrioventrikularni blok*, |
| | | kardiovaskularni poremećaji (kardiogeni šok), Torsade de |
| | | |
| | | pointes, nestablina angina, poremećaji srčane valvule^(*), |
| | | insuficijancija koronarnih arterija, sinusni arest |
+------------------------------+-----------+--------------------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | često | hipotenzija*, ortostatska hipotenzija, hipertenzija* |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | povremeno | cerebrovaskularni događaj^(#), duboka venska tromboza*, |
| | | |
| | | hemoragija*, tromboflebitis (površinski), cirkulatorni kolaps |
| | | (hipovolemijski šok), flebitis, crvenilo*, hematom (uključujući |
| | | |
| | | perirenalni)*, loša periferna cirkulacija*, vaskulitis, hiperemija |
| | | (uključujući okularnu)* |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | rijetko | periferna embolija, limfoedem, bljedilo, eritromegalija, |
| | | |
| | | vazodilatacija, diskoloracija vena, insuficijencija vena |
+------------------------------+-----------+--------------------------------------------------------------------+
| Respiratorni, | često | dispnea*, epistaksa, infekcija gornjeg/donjeg respiratornog |
| | | |
| torakalni i medijastinalni | | trakta*, kašalj* |
| poremećaji | | |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | povremeno | plućna embolija, pleuralna efuzija, edem pluća (uključujući |
| | | |
| | | akutni), plućna alveolarna hemoragija^(#), bronhospazam, hronična |
| | | obstruktivna bolest pluća*, hipoksemija*, kongestija respiratornog |
| | | trakta*, hipoksija, pleuritis*, štucanje, rinoreja, |
| | | |
| | | disfonija, vizing |
+------------------------------+-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | rijetko | respiratorni zastoj, akutni respiratorni disters sindrom, apnea, |
| | | pneumotoraks, atelektaza, plućna hipertenzija, hemoptizija, |
| | | |
| | | hiperventilacija, ortopneja, pneumonija, respiratorna alkaloza, |
| | | tahipnea, pulmonarna fibroza, bronhijalni poremećaji*, |
| | | hipokapnija*, intersticijalna bolest pluća, infiltracija pluća, |
| | | upala grla, suvo grlo, povećana sekrecija iz gornijh disajnih |
| | | puteva, |
| | | |
| | | iritacija grla, sindrom kašlja gornjih respiratornih puteva |
+------------------------------+-----------+--------------------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni | veoma | simptomi mučnine i povraćanja*, dijareja*, konstipacija |
| poremećaji | često | |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | često | gastrointestinalna hemoragija (uključujući mukoznu)*, |
| | | |
| | | dispepsija, stomatitis*, abdominalna distenzija, orofaringealni |
| | | bol*, abdominalni bol (uključujući gastrointestinalni bol i bol u |
| | | slezini)*, oralni poremećaji*, nadimanje |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | povremeno | pankreatitis (uključujući hronični)*, hematemeza, oticanje usana*, |
| | | gastrointestinalna opstrukcija (uključujući ileus), nelagodost u |
| | | abdomenu, oralne ulceracije*, enteritis*, gastritis*, gingivalno |
| | | krvarenje, gastroezofagealni refluks*, kolitis (uključujući |
| | | kolitis izazvan klostridijum dificile)*, ishemijski kolitis^(#), |
| | | gastrointestinalna inflamacija*, disfagija, sindrom iritabilnog |
| | | kolona, nespecifični gastrointestinalini poremećaj,obložen jezik, |
| | | poremećaj motiliteta gastrointestinalnog trakta*, poremećaj |
| | | pljuvačnih žlijezda |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | rijetko | akutni pankreatitis, peritonitis*, edem jezika*, ascites, |
| | | ezofagitis, heilitis, fekalna ikontinencija, atonija analnog |
| | | |
| | | sfinktera, fekalom*, gastrointestinalna ulceracija i perforacija*, |
| | | gingivalna hipertrofija, megakolon, rektalno pražnjenje, |
| | | |
| | | orofaringealni plikovi*, bolovi u usnama, peridontitis, analne |
| | | fisure, izmjena crijevne dinamike, proktalgija, abnormalni feces |
+------------------------------+-----------+--------------------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni | često | abnormalnost enzima jetre* |
| | | |
| poremećaji | | |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | povremeno | hepatotoksičnost (poremećaji jetre), hepatitis*, holestaza |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | rijetko | insuficijencija jetre, hepatomegalija, Budd-Chiari sindrom, |
| | | |
| | | citomegalovirusni hepatitis, hepatička hemoragija, holelitijaza |
+------------------------------+-----------+--------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i | često | osip*, pruritus*, eritem, suva koža |
| | | |
| potkožnog tkiva | | |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | povremeno | Multiformni eritem, urtikarija, akutna febrilna neutrofilna |
| | | |
| | | dermatoza, toksična erupcija kože, toksična epidermalna |
| | | nekoliza^(#), Stevens-Johnson sindrom^(#), dermatitis*, poremećaji |
| | | dlake*, petehije, ekhimoze, lezije kože, purpura, kožni noduli*, |
| | | psorijaza, hiperhidroza, noćno znojenje, dekubitalni ulkus^(#), |
| | | |
| | | akne*, plikovi*, poremećaj pigmentacije* |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | rijetko | reakcije na koži, Jessner-ova limfocitna infiltracija, palmarno- |
| | | plantarni sindrom eritrodisestezije, subkutana hemoragija, |
| | | |
| | | Livedo retikularis, induracija kože, papule, reakcija |
| | | |
| | | fotosenzitivnosti, seboreja, hladan znoj, nespecifični poremećaji |
| | | kože, eritoza, kožni ulceri, poremećaj noktiju |
+------------------------------+-----------+--------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno- | veoma | muskuloskeletni bol* |
| | često | |
| koštanog sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | često | spazam mišića*, bol u ekstremitetima, slabost mišića |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | povremeno | grčevi u mišićima, otok zglobova, artritis*, ukočenost zglobova, |
| | | |
| | | miopatija*, osjećaj težine |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | rijetko | rabdomioliza, sindrom temporomandibularnog zgloba, fistula, |
| | | |
| | | tečnost u zglobovima, bol u vilici, poremećaj kostiju, infekcije i |
| | | zapaljenja mišićnoskeletnog i vezivnog tkiva*, sinovijalna cista |
+------------------------------+-----------+--------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i | često | oštećenje bubrega* |
| | | |
| urinarnog sistema | | |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | povremeno | akutna bubrežna isuficijencija, hronična renalna insuficijencija*, |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | | infekcija urinarnog trakta*, znaci i simptomi poremećaja urinarnog |
| | | trakta*, hematurija*, urinarna retencija, poremećaj |
| | | |
| | | mokrenja*, proteinurija, azotemija, oligurija*, polakiurija |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | rijetko | iritacija mokraćne bešike |
+------------------------------+-----------+--------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog | povremeno | vaginalna hemoragija, genitalni bol*, erektilna disfunkcija |
| | | |
| sistema i dojki | | |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | rijetko | poremećaji testisa*, zapaljenje prostate, poremećaj dojki kod |
| | | |
| | | žena, epididimalna osjetljivost, epididimitis, pelvični bol, |
| | | vulvalna ulceracija |
+------------------------------+-----------+--------------------------------------------------------------------+
| Kongenitalni, familijarni | rijetko | aplazija, gastrointestinalna malformacija, ihtioza |
| i genetski | | |
| | | |
| poremećaji | | |
+------------------------------+-----------+--------------------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | veoma | pireksija*, umor, astenija |
| reakcije na mestu | često | |
| | | |
| primene | | |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | često | edem(uključujući periferni), drhtavica, bol*, malaksalost* |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | povremeno | pogoršanje opšteg fizičkog stanja*, edem lica*, reakcije na |
| | | |
| | | mjestu primjene*, poremećaji mukoze*, bol u grudima, poremećaji |
| | | hoda, osjećaj hladnoće, ekstravazacija*, komplikacije povezane sa |
| | | kateterom*, promjene u osjećaju žeđi*, nelagodnost |
| | | |
| | | u grudima, osjećaj promjene tjelesne temperature*, bol na mjestu |
| | | primjene* |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | rijetko | smrt (uključujući iznenadnu), multiorganska insuficijencija, |
| | | krvarenje na mjestu primjene*, hernija (uključujući hijatus |
| | | |
| | | herniju)*, poremećaj zarastanja, zapaljenje, flebitis na mjestu |
| | | |
| | | primjene*, osjetljivost, ulkus, iritabilnost, ne-kardijalni bol u |
| | | grudima, bol na mjestu katetera, osjećaj stranog tijela |
+------------------------------+-----------+--------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja | često | smanjenje tjelesne težine |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | povremeno | hiperbilirubinemija*, abnormalne analize proteina*, povećanje |
| | | |
| | | tjelesne mase, abnormalni rezultati analize krvi*, povećan C |
| | | reaktivni protein |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | rijetko | abnormalni gasovi u krvi*, abnormalan EKG (uključujući |
| | | |
| | | produženi QT interval)*, abnormalan INR*, smanjen gastrički |
| | | |
| | | pH, povećana agregacija trombocita, povećanje troponina I, |
| | | identifikacija virusa i serologija*, abnormalne analize urina* |
+------------------------------+-----------+--------------------------------------------------------------------+
| Povrede, trovanja i | povremeno | pad, kontuzija |
| | | |
| procedurealne komplikacije | | |
| +-----------+--------------------------------------------------------------------+
| | rijetko | transfuziona reakcija, prelomi*, rigor*, povreda lica, povreda |
| | | |
| | | zgloba, opekotine*, laceracija, proceduralni bol, povrede |
| | | zračenjem* |
+------------------------------+-----------+--------------------------------------------------------------------+
| Hitne i medicinske | rijetko | aktivacija makrofaga |
| | | |
| procedure | | |
+------------------------------+-----------+--------------------------------------------------------------------+

*Grupisanje više od jednog medicinskog termina prema MedDra

#postmarketinška neželjena reakcija

Mantle ćelijski limfom (MCL)

Bezbjednosni profil bortezomiba kod 240 pacijenata sa MCL-om liječenih
bortezomibom u dozi od 1,3mg/m² u kombinaciji sa rituksimabom,
ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BzR-CAP) u odnosu na 242
pacijenta liječenih rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom,
vinkristinom i prednizonom je bio relativno konzistentan kao i kod
pacijenata sa mutiplim mijelomom sa glavnim razlikama koje su opisane
ispod. Dodatne neželjene reakcije identifikovane sa upotrebom
kombinovane terapije (BzR-CAP) su bile hepatitis B infekcija (<1%) i
ishemija miokarda (1,3%). Slična incidenca ovih događaja u obje
terapijske grupe, ukazale su da se ove neželjene reakcije ne mogu
pripisati samo bortezomibu. Značajne razlike u studijama kod populacije
pacijenata sa MCL u odnosu na pacijente sa multiplim mijelomom su bile ≥
5% veća incidenca hematoloških neželjenih reakcija (netropenija,
trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna
neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i
poremećaji maljavosti.

Neželjene reakcije koje su identifikovane sa ≥1% incidence, slične ili
veće incidence u grupi BzR-CAP i u najmanju ruku mogućom ili verovatnom
uzročnom povezanošću sa komponentama BzR-CAP grupe, su navedeni u Tabeli
8 ispod. Takođe su uključene neželjene reakcije identifikovane u BzR-CAP
grupi koje od strane istraživača smatrane najmanje mogućom ili
vjerovatnom uzročnom povezanošću sa bortezomibom na osnovu istorijskih
podataka u ispitivanjima sa multiplim mijelomom.

Neželjena dejstva su navedena prema MedDRA konvenciji o učestalosti.
Učestalost neželjenih dejstava je izražena kao: Veoma često (>1/10);
Često (>1/100 do <1/10); Povremeno (>1/1000 do <1/100); Rijetko
(>1/10000 do <1/1000); Veoma rijetko (<1/10000), Nepoznato (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka) uključujući pojedinačne
prijave.

Unutar svake grupe, neželjena dejstva su navedene prema ozbiljnosti, po
opadajućem redosledu.

Tabela 8 je napravljana upotrebom verzije 16 MedDRA.

Tabela 8 Neželjene reakcije kod pacijenata sa Mantle ćelijskim limfomom
koji su liječeni BzR-CAP

+-------------+---------+--------+------------+---------------+----------+--------------+------------+--------------+
| Klasa sistema organa | Incidenca | Neželjena dejstva |
+--------------------------------+------------+---------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije | Veoma | pneumonija* |
| | često | |
| +------------+---------------------------------------------------------------------+
| | Često | sepsa*(uključujući septički šok), herpes zoster (uključujući i |
| | | diseminovani i oftalmički oblik), herpes virus infekcija*, |
| | | bakterijske infekcije*, infekcije gornjeg i donjeg respiratornog |
| | | |
| | | trakta*, gljivična infekcija*, herpes simpleks* |
| +------------+---------------------------------------------------------------------+
| | Povremeno | hepatitis B, infekcija*, bronhopneumonija |
+-------------+------------------+------------+---------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji | i | Veoma | trombocitopenija*, febrilna neutropenija, neutropenija*, |
| krvi | | često | |
| limfnog | | | leukopenija*, anemija* limfopenija* |
| sistema | | | |
| | +------------+---------------------------------------------------------------------+
| | | Povremeno | pancitopenija* |
+-------------+------------------+------------+---------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji | Često | hipersenzitivnost* |
| | | |
| imunskog sistema | | |
| +------------+---------------------------------------------------------------------+
| | Povremeno | anafilaktička reakcija |
+-------------+------------------+------------+---------------------------------------------------------------------+
| Poremećaj | i | Veoma | smanjen apetit |
| metabolizma | | često | |
| ishrane | | | |
| | +------------+---------------------------------------------------------------------+
| | | Često | hipokalijemija*, abnormalna koncentracija glukoze u krvi*, |
| | | | |
| | | | hiponatremija*, dijabetes melitus*, retencija tečnosti, |
| | +------------+---------------------------------------------------------------------+
| | | Povremeno | sindrom lize tumora, |
+-------------+------------------+------------+---------------------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski | Često | poremećaji spavanja* |
| | | |
| poremećaji | | |
+--------------------------------+------------+---------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Veoma | periferna senzorna neuropatija, disestezija* neuralgija* |
| | često | |
| +------------+---------------------------------------------------------------------+
| | Često | neuropatija*, motorna neuropatija*, gubitak svijesti (uključujući |
| | | sinkopu), encefalopatija*, periferna senzomotorna neuropatija, |
| | | vrtoglavica*, poremećaj ukusa*, autonomna neuropatija |
| +------------+---------------------------------------------------------------------+
| | Povremeno | disbalans autonomnog nervnog sistema |
+--------------------------------+------------+---------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji oka | Često | abnormalan vid* |
+-------------+------------------+------------+---------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji | i | Često | disakuzija (uključujući tinitus)* |
| uha | | | |
| labirinta | | | |
| | +------------+---------------------------------------------------------------------+
| | | Povremeno | vertigo*, oštećenje sluha (do pojave gluvoće i uključujući |
| | | | |
| | | | gluvoću) |
+-------------+------------------+------------+---------------------------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Često | kardijalna fibrilacija (uključujući atrijalnu), aritmija*, srčana |
| | | insuficijencija (uključujući insuficijenciju lijeve i desne |
| | | |
| | | komore)*, ishemija miokarda, ventrikularna disfunkcija* |
+--------------------------------+------------+---------------------------------------------------------------------+
| | povremeno | kardiovaskularni poremećaji (kardiogeni šok) |
+--------------------------------+------------+---------------------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Često | hipertenzija*, hipotenzija*, ortostatska hipotenzija, |
+--------------------------------+------------+---------------------------------------------------------------------+
| Respiratorni, | često | dispnea*, kašalj*, štucanje |
+-----------------------+--------+------------+---------------------------------------------------------------------+
| torakalni | i | Povremeno | akutni respiratorni distres sindrom, plućna embolija, pneumonitis, |
| medijastinalni | | | plućna hipertenzija, edem pluća (uključujući |
| | | | |
| poremećaji | | | akutni) |
+-----------------------+--------+------------+---------------+----------+--------------+------------+--------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma | simptomi | i | povraćanja*, | dijareja*, | stomatitis*, |
| | često | mučnine | | | | |
| | | konstipacija, | | | | |
| +------------+---------------+----------+--------------+------------+--------------+
| | Često | gastrointestinalna hemoragija (uključujući mukoznu)*, abdominalna |
| | | distenzija, dispepsija, orofaringealni bol*, gastritis*, oralne |
| | | ulceracije*, nelagodost u abdomenu, disfagija, gastrointestinalna |
| | | inflamacija*, abdominalni bol (uključujući |
| | | |
| | | gastrointestinalni i slezinski bol), poremećaji u ustima* |
| +------------+---------------------------------------------------------------------+
| | Povremeno | kolitis (uključujući i kolitis izazvan Clostridium difficile)* |
+--------------------------------+------------+---------------------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaj | Često | hepatotoksičnost (poremećaji jetre) |
| +------------+---------------------------------------------------------------------+
| | Povremeno | insuficijencija jetre |
+-----------------------+--------+------------+---------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože | i | Veoma | poremećaji maljavosti* |
| potkožnog tkiva | | često | |
| | +------------+---------------------------------------------------------------------+
| | | Često | pruritus*, dermatitis*, osip* |
+-----------------------+--------+------------+---------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno- koštanog | Često | spazam mišića*, muskuloskeletni bol*, bol u ekstremitetima |
| sistema i | | |
| | | |
| vezivnog tkiva | | |
+--------------------------------+------------+---------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog | Često | infekcija urinarnog trakta* |
| sistema | | |
+--------------------------------+------------+---------------------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na | Veoma | pireksija*, umor, astenija |
| mjestu primjene | često | |
| +------------+---------------------------------------------------------------------+
| | Često | edem (uključujući periferni), drhtavica, bol na mjestu primjene*, |
| | | malaksalost* |
+--------------------------------+------------+---------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja | Često | Hiperbilirubinemija*, abnormalne analize proteina*, smanjenje |
| | | tjelesne mase, povećanje tjelesne mase |
+--------------------------------+------------+---------------------------------------------------------------------+

*Grupsanje više od jednog termina na osnovu MeDRA

Objašnjenje izabranih neželjenih reakcija

Reaktivacija virusa herpes zoster

Mutipli mijelom

Antivirusna profilaksa je primijenjena kod 26% pacijenata koji primaju
Bz+M+P. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima koji
su primali Bz+M+C ali ne i antivirusnu terapiju je bila 17% dok se kod
osoba koji su primale i anivirusnu terapiju herpes zoster javio u 3%
slučaja.

Mantle ćelijski limfom

Antivirusna profilaksa je primijenjena kod 137 od 240 pacijenata (57%) u
BzR-CAP grupi. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima
BzR-CAP grupe je bila 10,7% za pacijente koji nijesu primali antivirusnu
terapiju u odnosu na 3,6% za pacijente koji su je dobili (vidjeti dio
4.4).

Hepatitis B virus (HBV)- reaktivacija i infekcija

Mantle ćelijski limfom

HBV infekcija sa fatalnim ishodom se javila kod 0,8% (n=2) u grupi koja
nije primala bortezomib (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin,
vinkristin, prednizon; R-CHOP) i 0,4% (n=1) u grupi koja je primala
bortezomib u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom,
doksorubicinom i prednizonom (BzR-CAP). Ukupna incidenca hepatitis B
infekcije je bila slična kod pacijenata koji su primali BzR-CAP terapiju
ili R-CHOP terapiju (0,8% naspram 1,2%).

Periferna neuropatija u kombinovanim režimima doziranja

Multipli mijelom

U ispitivanjima u kojima je bortezomib primijenjen kao indukciona
terapija u kombinaciji sa deksamentazonom (studija IFM-2005-01), i
talidomidom-deksametazonom (studija MMY-3010), incidenca periferne
neuropatije u kombinovanim režimima doziranja je predstavljena u donjoj
tabeli:

Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom indukcione terapije po
toksičnosti i prekid terapije zbog periferne neuropatije

+------------------------+-------------+---------+------------+---------+
| | IFM-2005-01 | BzDx | MMY-3010 | BzTDx |
| | VDDx | | | |
| | | | TDx | |
| +-------------+---------+------------+---------+
| | (N=239) | (N=239) | (N=126) | (N=130) |
+------------------------+-------------+---------+------------+---------+
| Incidenca of PN (%) | | | | |
+------------------------+-------------+---------+------------+---------+
| Svi stepeni PN | 3 | 15 | 12 | 45 |
+------------------------+-------------+---------+------------+---------+
| ≥ Stepen 2 PN | 1 | 10 | 2 | 31 |
+------------------------+-------------+---------+------------+---------+
| ≥ Stepen 3 PN | < 1 | 5 | 0 | 5 |
+------------------------+-------------+---------+------------+---------+
| Prestanak terapije | < 1 | 2 | 1 | 5 |
| zbog PN (%) | | | | |
+------------------------+-------------+---------+------------+---------+

VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BzDx=bortezomib,
deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; BzTDx=bortezomib, talidomid,
deksametazon; PN=periferna neuropatija

Dodatak: Periferna nuropatija uključuje sljedeće termine: periferna
neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna
neuropatija i polineuropatija

Mantle ćelijski limfom

U kliničkom ispitivanju LYM-3002 u kojima je bortezomib primijenjen sa
rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (R-CAP),
incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima doziranja je
predstavljena u tabeli ispod:

Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u kliničkom ispitivanju
LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu terapije zbog periferne neuropatije

+-----------------------------+-------------------+--------------------+
| | Bz-CAP | R-CHOP |
| +-------------------+--------------------+
| | N=240 | N=242 |
+-----------------------------+-------------------+--------------------+
| Incidenca PN (%) | | |
+-----------------------------+-------------------+--------------------+
| Svi stepeni PN | 30 | 29 |
+-----------------------------+-------------------+--------------------+
| ≥ Stepen 2 PN | 18 | 9 |
+-----------------------------+-------------------+--------------------+
| ≥ Stepen 3 PN | 8 | 4 |
+-----------------------------+-------------------+--------------------+
| Prestanak terapije zbog PN | 2 | <1 |
| (%) | | |
+-----------------------------+-------------------+--------------------+

BzR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, prednizon;
R-CHOP=rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon;
PN=periferna neuropatija

Periferna nuropatija uključuje sljedeće termine: periferna senzorna
neuropatija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, i
periferna senzomotorna meuropatija

Stariji pacijenti sa MCL

U grupi pacijenata koji su primali BzR-CAP, 49% i 10,4% je bilo starosti
65-74 godina i starosti ≥ 75 godina. Iako su pacijenti starosti ≥ 75
godina iz obje grupe (BzR-CAP i R-CHOP) lošije podnosili terapiju,
ozbiljni neželjeni događaji su bili 68% u grupi sa BzR-CAP u odnosu na
42% u R-CHOP grupi.

Značajne razlike u bezbjednosnom profilu bortezomiba kao monoterapije,
primijenjenog subkutano u odnosu na intravensku primjenu:

U Fazi III ispitivanja pacijenata koji su primali bortezomib subkutano u
odnosu na intravensku primjenu, pacijenti koji su primali lijek
subkutano su imali 13% manju ukupnu incidencu urgentnih neželjenih
reakcija koje su bile stepena 3 ili većeg stepena toksičnosti, i 5%
manju incidencu ukidanja terapije bortezomibom.

Ukupna incidenca javljanja dijareje, gastrointestinalnog i abdominalnog
bola, astenična stanja, infekcije gornjeg respiratornog trakta i
periferne neuropatija bila je 12-15% manja u grupi koja je dobijala
lijek subkutano u odnosu na grupu koja je primala lijek intravenski. U
dodatku, incidenca periferne neuropatije stepena 3 ili većeg je bila 10%
manja, a ukidanje lijeka zbog periferne neuropatije je bilo 8% manje u
grupi koja je dobijala lijek subkutano u odnosu na grupu koja je lijek
primala intravenski.

Šest procenata pacijenata je imalo neželjene reakcije na mjestu
subkutane primjene lijeka, najčešće crvenilo.

Medijana vremena, za koje su se povukla neželjena dejstva, je iznosila 6
dana, prilagođavanje doze se izvršilo kod 2 pacijenta. Dva (1%)
pacijenta su imala teške reakcije; 1 slučaj svraba i 1 slučaj crvenila.

Incidenca smrtnog ishoda je bila 5% u grupi koja je dobijala lijek
subkutano, a u grupi koja je lijek primala intravenski je bila 7%.
Incidenca smrtnog ishoda zbog ’’progresije bolesti’’ je bila kod 18%
pacijenata koji su primali lijek subkutano u odnosu na 9% u grupi koja
je lijek primala intravenski.

Ponovljeno liječenje kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma

U kliničkoj studiji, u kojoj je bortezomib ponovo primijenjen kod 130
pacienata sa relapsom multiplog mijeloma a koji su prethodno imali
najmanje parcijalan odgovor na režimu liječenja koji je uključivao
bortezomib, najčešće prijavljeni efekti svih stepena javili su se kod
najmanje 25% pacijenata i bili su trombocitopenija (55%), neuropatija
(40%), anemija (37%), dijareja (35%) i konstipacija (28%). Neuropatija
svih gradusa i gradusa ≥3 periferne neuropatije bila je primijećena kod
40% odnosno 8,5 pacijenata.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9. Predoziranje

Kod pacijenata je prekomjerno doziranje, koje je bilo veće od dvostruke
preporučene doze, bilo povezano sa nastankom simptomatske hipotenzije i
trombocitopenije sa fatalnim ishodima. Vidjeti dio 5.3 o pretkliničkim
farmakološkim ispitivanjima kardiovaskularne bezbjednosti.

Ne postoji nijedan poznat specifičan antidot za bortezomib. U slučaju
predoziranja, treba pratiti vitalne znake pacijenta i primijeniti
odgovarajuće suportivne mjere kako bi se održao krvni pritisak (na
primjer, dati tečnost, vazokonstriktore i/ili inotropna sredstva) i
tjelesna temperatura (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastik, ostali neoplastični ljekovi

ATC kod: L01XG01

Mehanizam djelovanja

Bortezomib je inhibitor proteazoma. Specifično je sintetisan da inhibira
himotripsinu sličnu aktivnost kod proteazoma 26S u ćelijama sisara.
Proteazom 26S je veliki proteinski kompleks koji razgradjuje
ubikvitinirane proteine. Putanja ubikvitin-proteazom igra veoma značajnu
ulogu u usklađivanju razgradnje specifičnih proteina, čime održava
homeostazu u ćeliji. Inhibicija proteazoma 26S sprečava ovu ciljnu
proteolizu i djeluje na višestruke signalne kaskade unutar ćelije, što
na kraju rezultira smrću tumorske ćelije.

Bortezomib je visoko selektivan za proteazom. Pri koncentracijama od 10
mikromola, bortezomib ne inhibira nijedan od brojnih ispitivanih
receptora i proteaza i selektivniji je više od 1500 puta za proteazom
nego za njegov sljedeći poželjan enzim. Kinetika inhibicije proteazoma
je procjenjivana in vitro, i pokazalo se da se bortezomib disocira iz
proteazoma sa t½ od 20 minuta, što pokazuje da je inhibicija proteazoma
bortezomibom reverzibilna.

Inhibicija proteazoma posredovana bortezomibom djeluje na tumorske
ćelije na više načina, uključujući, iako to nije jedini način,
mijenjanje regulatornih proteina koji kontrolišu progresiju ćelijskog
ciklusa i aktiviranje nuklearnog faktora kapa B (NF-kB). Inhibicija
proteazoma za rezultat ima zaustavljanje ćelijskog ciklusa i apoptozu.
NF-kB je transkripcioni faktor čija je aktivacija potrebna za mnoge
aspekte tumorogeneze, uključujući rast ćelija i preživljavanje,
angiogenezu, interakcije izmedju ćelija i metastaziranje. Kod mijeloma,
bortezomib utiče na sposobnost ćelija mijeloma da stupaju u interakciju
sa mikrookruženjem kostne srži.

Eksperimenti su pokazali da je bortezomib citotoksičan za niz vrsta
tumorskih ćelija i da su tumorske ćelije osjetljivije na pro-apoptotičke
efekte inhibicije proteazoma nego zdrave ćelije. Bortezomib dovodi do
smanjenja rasta tumora in vivo kod mnogih pretkliničkih modela tumora,
uključujući i multipli mijelom.

Podaci dobijeni iz in vitro, ex-vivo i animalnih modela ispitivanja sa
bortezomibom ukazuju na povećanu osteoblastnu diferencijaciju i
aktivnost kao i inhibiciju osteoklastne funkcije. Ovi efekti su
posmatrani kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su imali i
uznapredovalo osteolitičko oboljenje i liječeni su bortezomibom.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim
mijelomom

Prospektivno, multicentrično, randomizovano (1:1), otvoreno kliničko
ispitivanje faze III (MMY-3002 VISTA) u koje je uključeno 682 pacijenta
sprovedeno je radi utvrđivanja da li bortezomib (1,3mg/m² primijenjen
intravenski) u kombinaciji sa melfalanom (9mg/m²) i prednizonom
(60mg/m²) dovodi do usporavanja TTP- vremena do progresije u poređenju
sa melfalanom (9mg/m²) i prednizonom (60mg/m²) kod pacijenata oboljelih
od multiplog mijeloma koji prethodno nijesu liječeni. Terapija je
primjenjivana maksimalno u 9 ciklusa (oko 54 nedjelje), a prekidana je i
ranije ukoliko je dolazilo do napredovanja bolesti ili ukoliko je
toksičnost bivala neprihvatljiva. Prosječna starost pacijenata u
kliničkom ispitivanju je bila 71 godinu, 50% su bili muškarci, 88% su
bili bijelci, a prosječan Kamofsky performance status skor pacijanata je
bio 80. Pacijanti su imali IgG/IgA/ mijelome lakih lanaca u 63%/25/8%,
prosječno hemoglobin je bio 105g/L a prosječno broj trombocita
221,5x10⁹/L. Slične proporcije pacijenata su imale klirens kreatinina ≤
30ml/min (3% u svakoj grupi)

U trenutku prethodno vremenski određene privremene (interim) analize
podataka, primarni cilj i vrijeme do progresije je postignut, a
pacijentima iz grupe M+P ponuđena je terapija Bz+M+P. Medijana vremena
praćenja je iznosilo 16,3 mjeseci. Finalno ažuriranje podataka o
preživljavanju je urađeno sa medijanom vremena praćenja od 60,1 mjeseci.
Statistički značajna razlika u preživljavanju u korist Bz+M+P terapijske
grupe (HR= 0.695; p= 0,00043) je dobijena uprkos narednim različitim
terapijama koje su uključivale bortezomib. Medijana vremena
preživljavanja u terapijskoj grupi koja je primala Bz+M+P bilo je 56,4
mjeseci u poređenju sa 43,1 mjesec u grupi koja je primala M+P.
Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 11.

Tabela 11 – Rezultati efikasnosti dobijeni finalnim ažuriranjem podataka
o preživljavanju u kliničkom ispitivanju VISTA

+---------------------------------------+------------------+----------------+
| Krajnja efikasnost | BzMP | MP |
| | | |
| | n=344 | n=338 |
+---------------------------------------+------------------+----------------+
| TTP-vrijeme do progresije – | 101 (29) | 152 (45) |
| | | |
| Događaj n (%) | | |
+---------------------------------------+------------------+----------------+
| Medijana^(a) (95% CI) | 20,7 mjes | 15,0 mjes |
| | | |
| | (17,6; 24,7) | (14,1; 17,9) |
+---------------------------------------+------------------+----------------+
| Hazard ratio^(b) | 0,54 |
| | |
| | (0,42; 0,70) |
+---------------------------------------+ |
| (95% CI) | |
+---------------------------------------+-----------------------------------+
| p-vrijednost ^(c) | 0,000002 |
+---------------------------------------+------------------+----------------+
| Preživljavanje bez progresije-PFS | | |
+---------------------------------------+------------------+----------------+
| Događaj n (%) | 135 (39) | 190 (56) |
+---------------------------------------+------------------+----------------+
| Medijana^(a) (95% CI) | 18,3 mjes | 14,0 mjes |
| | | |
| | (16.6; 21.7) | (11,1; 15,0) |
+---------------------------------------+------------------+----------------+
| Hazard ratio^(b) | 0,61 |
| | |
| (95% CI) | (0,49; 0,76) |
+---------------------------------------+-----------------------------------+
| p-vrijednost ^(c) | 0.00001 |
+---------------------------------------+------------------+----------------+
| Ukupno preživljavanje(OS) | 176 (51,2) | 211 (62,4) |
| | | |
| Događaj (smrtnost) n (%) | | |
+---------------------------------------+------------------+----------------+
| Medijana^(a) (95%CI) | 56,4 mjes | 43,1mjes |
| | | |
| | (52,8; 60,9 ) | (35,3; 48,3) |
+---------------------------------------+------------------+----------------+
| Hazard ratio^(b) | 0,695 |
| | |
| (95% CI) | (0,567; 0,852) |
+---------------------------------------+-----------------------------------+
| p-vrijednost ^(c) | 0,00043 |
+---------------------------------------+------------------+----------------+
| Stepen odgovora(RR) | n=337 | n=331 |
| | | |
| populacija^(e) n = 668 | | |
+---------------------------------------+------------------+----------------+
| CR^(f) n (%) | 102 (30) | 12 (4) |
+---------------------------------------+------------------+----------------+
| PR^(f) n (%) | 136 (40) | 103 (31) |
+---------------------------------------+------------------+----------------+
| nCR n (%) | 5 (1) | 0 |
+---------------------------------------+------------------+----------------+
| CR + PR^(f) n (%) | 238 (71) | 115 (35) |
+---------------------------------------+------------------+----------------+
| p-vrijednost^(d) | <10⁻¹⁰ |
+---------------------------------------+------------------+----------------+
| Smanjenje M-proteina u serumu | n=336 | n=331 |
| | | |
| populacija^(g) n=667 | | |
+---------------------------------------+------------------+----------------+
| ≥90% n (%) | 151 (45) | 34 (10) |
+---------------------------------------+------------------+----------------+
| Vrijeme (koje protekne) do prvog | | |
| odgovora kod | | |
+---------------------------------------+------------------+----------------+
| CR + PR | | |
+---------------------------------------+------------------+----------------+
| Medijana | 1,4 mjes | 4,2 mjes |
+---------------------------------------+------------------+----------------+
| Prosječno^(a) trajanje odgovora | | |
+---------------------------------------+------------------+----------------+
| CR^(f) | 24.0 mjes | 12,8 mjes |
+---------------------------------------+------------------+----------------+
| CR + PR^(f) | 19,9 mjes | 13,1 mjes |
+---------------------------------------+------------------+----------------+
| Vrijeme do naredne terapije | | |
+---------------------------------------+------------------+----------------+
| Događaj n (%) | 224 (65.1) | 260 (76.9) |
+---------------------------------------+------------------+----------------+
| Medijana^(a) (95% CI) | 27.0 mjes | 19.2 mjes |
| | | |
| | (24,7; 31,1) | (17,0; 21,0) |
+---------------------------------------+------------------+----------------+
| Hazard ratio^(b) (HR)^(b) | 0,557 |
| | |
| (95% CI) | (0,462; 0,671) |
+---------------------------------------+-----------------------------------+
| p-vrijednost ^(c) | <000001 |
+---------------------------------------+-----------------------------------+

^(a) Kaplan-Meierova procjena.

^(b) procjena hazard ratio (HR) zasniva se na Cox-ovom proporcionalnom
modelu rizika prilagođenom faktorima stratifikacije: beta
–2mikroglobulinu, albuminu i regionu. Vrijednost HR manja od 1 ukazuje
na prednost primjene BzMP.

^(c) Nominalna p-vrijednost zasnovana na stratifikovanom log-rank testu
prilagođenom za faktore stratifikacije: beta-2-mikroglobulin, albumin i
region.

^(d) p-vrijednost za stepen odgovora RR (CR+PR) iz
Cochran-Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa prilagođenog za faktore
stratifikacije.

^(e) Populacija ispitanika kod kojih je postignut odgovor na terapiju
uključuje pacijente kod kojih je bolest bila mjerljiva na početku
ispitivanja.

^(f) CR= kompletan odgovor-Complete Response; PR= parcijalni
odgovor-Partial Response. EBMT kriterijumi

^(g) svi randomizovani ispitanici sa sekretornom formom

*Ažuriranje podataka na osnovu medijane vremena praćenja 60,1 mjeseci.

CI=interval povjerenja

Pacijenti koji su kvalifikovani da se podvrgnu transplantaciji matičnih
ćelija

Dva randomizovana, otvorena, multicentična ispitivanja Faze III
(IFM-2005-01, MMY-3010) su sprovedena da bi pokazala bezbjednost i
efikasnost bortezomiba u dvostrukim i trostrukim kombinacijama sa drugim
hemoterapeutskim ljekovima kao indukciona terapija prije transpantacije
matičnih ćelija kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim
mijelomom.

U ispitivanju IFM-2005-01, bortezomib je kombinovan sa deksametazonom
(BzDx, n=240) u uporedjenju sa vinkristin-doksorubicin-deksametazonom
(VDDx, n=242). Pacijenti u BzDx grupi su primali četiri 21. dnevna
ciklusa, svaki ciklus se sastojao od bortezomiba (1,3mg/m² primijenjen
intravenski dva puta nedjeljno u danim 1,4,8 i 11) i oralnim
deksametazonom (40mg na dan u danima 1 do 4 i danima 9 do 12, u
ciklusima 1 i 2 i u danim 1 do 4 u ciklusima 3 i 4).

Autologa transplantacija matičnih ćelija je urađena kod 198 (82%)
pacijenata u VDDx grupi i kod 208 (87%) pacijenata u BzDx grupi; većina
pacijenata je bila podvrgnuta jednoj transplantaciji. Demografske i
osnovne karakteristike bolesti pacijenata su bile slične u obje
terapijske grupe. Medijana starosti pacijenata u studiji je iznosila 57
godina, 55% su bili muškarci i 48% pacijenata su imali visok
citogenetski rizik. Medijana trajanja terapije je bila 13 nedjelja za
VDDx grupu i 11nedjelja za BzDx grupu. Medijana broja ciklusa koje su
primile obje grupe je bio 4 ciklusa. Primarni parameter praćenja
efikasnosti ispitivanja je bilo postindukciono dostizanje odgovora (CR
+nCR). Statistički značajna razlika (CR+nCR) je bila zabilježena u
korist grupe koja je dobijala bortezomib u kombinaciji sa
deksametazonom. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali
postindukcione i posttransplantacione stepene odgovora (CR + nCR,
CR+nCR+VGPR +PR), vrijeme do progresije i ukupno preživljavanje. Glavni
rezultati efikasnosti su predstavljeni u tabeli 12.

Tabela 12. Rezulati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja IFM-2005-01

+------------------+--------------+------------------+------------------+
| Parametri | BzDx | VDDx | ukupan odgovor |
| praćenja | | | (OR); 95% CI; P |
| | | | vrijednost^(a) |
+------------------+--------------+------------------+------------------+
| IFM-2005-01 | N=240 (ITT | N=242 (ITT | |
| | | populacija) | |
| | populacija) | | |
+------------------+--------------+------------------+------------------+
| Stepen | 14,6 (10,4; | 6,2 (3,5; 10,0) | 2,58 (1,37; |
| odgovora(RR) | 19,7) | | 4,85); 0,003 |
| (nakon | | 60,7 (54,3; | |
| indukcije) | 77,1 (71,2; | 66,9) | 2,18 (1,46; |
| | 82,2) | | 3,24); |
| *CR+nCR | | | |
| CR+nCR+VGPR+PR | | | < 0,001 |
| | | | |
| % (95% CI) | | | |
+------------------+--------------+------------------+------------------+
| Stepen | 37,5 (31,4; | 23,1 (18,0; | 1,98 (1,33; |
| odgovora(RR)^(b) | 44,0) | 29,0) | 2,95); 0,001 |
| (nakon | | | |
| transplantacije) | 79,6 (73,9; | 74,4 (68,4; | 1,34 (0,87; |
| CR+nCR | 84,5) | 79,8) | 2,05); 0,179 |
| CR+nCR+VGPR+PR | | | |
| | | | |
| % (95% CI) | | | |
+------------------+--------------+------------------+------------------+

CI=interval povjerenja, CR= kompletan odgovor; nCR- skoro kompletan
odgovor; Bz= bortezomib; BzDx= bortezomib, deksametazon;
VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; VGPR=veoma dobar parcijalni
odgovor; PR=parcijalni odgovor, OR= stepen ukupnog odgovora.

* Primarni parameter praćenja

^(a) OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testu prilagođenog za faktore
stratifikacije; P vrijednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom
testu

^(b) Odnosi se na stepen odgovora nakon druge transplantacije za
ispitanike kod koji je rađena druga transplantacija (42/240 (18%) u BzDx
grupi i 52/242 (21%) u VDDx grupi.

Napomena: An OR < 1 indikuje prednost za indukcionu terapiju koja sadrži
Bz.

U kliničkom ispitivanju MMY-3010, indukciona terapija sa bortezomibom u
kombinaciji sa talidomidom i deksamentazonom (BzTDx, n=130) je
upoređivana sa terapijom talidomid- deksametazon (TDx, n=127).

Pacijenti u BzTDx grupi su primali šest 4-nedjeljnih ciklusa, pri čemu
se svaki sastojao od bortezomiba (1,3mg/m² primijenjen dva puta
nedjeljno danima 1,4,8 i 11 pri čemu je slijedio 17 dnevni period bez
lijeka od 12 dana do 28 dana), deksametazona (40mg primijenjen per os u
danima 1 do 4 i danima 8 do 11) i talidomida (primijenjen per os 50mg
dnevno u danima 1-14, povećan na 100mg u danima 15 do 28 i nakon toka
200mg dnevno).

Autologa transpantacija matičnih ćelija je urađena kod 105 (81%)
pacijenata u BzTx grupi i kod 78(61%) pacijenata u TDx grupi.
Demografske i osnovne karakteristike bolesti pacijenata su bile slične u
obje terapijske grupe. Pacijenti u grupi BzTDx su imali prosječnu
starost 57 godina u odnosu na grupu TDx koja je prosječno imala 56
godina, 99% prema 98% su bili bijelci, i 58% prema 54% su bili muškarci.
U BzTDx grupi 12% pacijenata je bilo klasifikovano kao citogenetski
visoko rizično, dok je visok rizik imalo 16% pacijenata u TDx grupi.
Medijana trajanja terapije je bila 24 nedjelje, medijana broja
primljenih terapijskih cikusa je bio 6,0 i bio je konzistentan u
terapijskim grupama.

Primarni parametri praćenja efikasnosti ovog kliničkog ispitivanja su
bili postindukcioni i posttransplatacioni stepeni odgovora (CR+nCR).
Statistički značajna razlika u CR+nCR stepena odgovora je zabilježena u
korist grupe koja je primala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom
i talidomidom. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali
vrijeme bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati
efikasnosti su predstavljeni u tabeli 13.

Tabela 13: Rezultati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja MMY-3010

+---------------------+-------------+--------+-------------+-----------+--------+--------+
| Parametri praćenja | BzTDx | TDx | Ukupan odgovor (OR); 95% |
| | | | CI; P vrijednost^(a) |
+---------------------+-------------+--------+-------------+-----------------------------+
| MMY-3010 | N=130 | (ITT | N=127(ITT | |
| | | | | |
| | populacija) | | populacija) | |
+---------------------+-------------+--------+-------------+-----------+--------+--------+
| *Stepen | | | | | |
| odgovora(RR) | | | | | |
+---------------------+----------------------+-------------+-----------+--------+--------+
| (nakon indukcije) | 492 (40,4; 58,1) | 17,3 (11,2; | 4,63 | (2,61; | 8,22); |
| | | 25,0) | | | |
+---------------------+----------------------+-------------+-----------+--------+--------+
| CR+nCR | 84,6 (77,2; 90,3) | 61,4 (52,4; | < | | |
| | | 69,9) | 0,001^(a) | | |
+---------------------+----------------------+-------------+-----------+--------+--------+
| CR+nCR+PR % (95% | | | 3,46 | (1,90; | 6,27); |
| CI) | | | | | |
+---------------------+----------------------+-------------+-----------+--------+--------+
| | | | < | | |
| | | | 0,001^(a) | | |
+---------------------+----------------------+-------------+-----------+--------+--------+
| *Stepen | 55,4 (46,4; 64,1) | 34,6 (26,4; | 2,34 (1,42; 3,87); |
| odgovora(RR) (nakon | | 43,6) | 0,001^(a) |
| transplantacije) | 77,7 (69,6; 84,5) | | |
| CR+nCR | | 56,7 (47,6; | 2,66 (1,55; 4,57); |
| | | 65,5) | |
| CR+nCR+PR % (95% | | | < 0,001^(a) |
| CI) | | | |
+---------------------+----------------------+-------------+-----------------------------+

CI=interval povjerenja, CR= kompletan odgovor; nCR- skoro kompletan
odgovor; ITT= namjera za liječenje; RR= stepen odgovora; Bz= bortezomib
; BzTDx= bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid,
deksametazon; PR=parcijalni odgovor; OR= stepen ukupnog odgovora

* Primarni parameter praćenja

^(a) OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testu prilagođenog za faktore
stratifikacije; p-vrijednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom
testu

Napomena: An OR < 1 indikuje prednost za indukcionu terapiju koja sadrži
Bz.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim
multiplim mijelomom

Bezbjednost i efikasnost bortezomiba (primjenjivan intravenski)
procjenjivane su u dva klinička ispitivanja sa preporučenom dozom od 1,3
mg/m²: randomizovana, komparativna studija faze III, (APEX) u odnosu na
deksametazon , kod 669 pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim
mijelomom koji su prethodno primili 1-3 linije terapije i studija faze
II sa jednom grupom od 202 pacijenta sa relapsom multiplog mijeloma i
refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili najmanje
dvije linije terapije, a u toku posljednje bolest je napredovala.

U studiji faze III, terapija bortezomibom značajno je produžila vrijeme
do progresije bolesti, značajno je produžila preživljavanje i značajno
je povećala stopu odgovora, u poređenju sa terapijom deksametazonom
(vidjeti Tabelu 14), kod svih pacijenata, kao i kod pacijenata koji su
primili jednu prethodnu liniju terapije.

Kao rezultat prethodno planirane međuanalize, grupa koja je primala
deksametazon je obustavljena na preporuku komiteta za praćenje podataka
i svim pacijentima randomizovanim da primaju deksametazon je tada
ponuđen bortezomib, bez obzira na status bolesti. Usljed ovog ranog
prelaska, medijana vremena praćenja kod preživelih pacijenata iznosi 8,3
mjeseca. I kod pacijenata koji su bili refraktorni na posljednju
prethodnu terapiju i kod onih koji nijesu bili refraktorni, ukupno
preživljavanje je bilo značajno duže a procenat odgovora je bio značajno
veći u grupi koja je primala bortezomib.

Od 669 uključenih pacijenata, 245 (37%) bili su stari 65 godina ili
više. Parametri odgovora kao i vrijeme do progresije bolesti su ostali
značajno bolji kod bortezomiba nezavisno od godina starosti. Bez obzira
na nivoe β2-mikroglobulina na početku, svi parametri praćenja
efikasnosti (vrijeme do progresije bolesti i ukupno preživljavanje, kao
i procenat odgovora) bili su značajno poboljšani u grupi koja je primala
bortezomib.

U refraktornoj populaciji u studiji faze II, odgovor je procjenjivao
nezavisni odbor, a kriterijumi za odgovor su preuzeti od Evropske grupe
za transplantaciju kostne srži (European Bone Marrow Transplant Group).

Medijana preživljavanja svih uključenih pacijenata iznosilo je 17
mjeseci (opsjeg <1 do 36+ mjeseci). Ovo preživljavanje je bilo veće od
medijane preživljavanje od šest do devet mjeseci koje su predvidjeli
konsultanti klinički istraživači za sličnu populaciju pacijenata. Prema
rezultatima multivarijatne analize, stopa odgovora nije zavisila od
vrste mijeloma, opšteg stanja pacijenta, delecije hromozoma 13, kao ni
od broja i vrste prethodnih terapija; kod bolesnika koji su prethodno
liječeni sa 2 do 3 linije terapije, stopa odgovora bila je 32% (10/32),
a kod pacijenata koji su primili više od 7 prethodnih linija terapije,
stopa odgovora iznosila je 31% (21/67).

Tabela 14: Rezime ishoda iz kliničkih ispitivanja faze III (APEX) i faze
II

+-------------+------------+-----------+------------+-----------+------------+-----------+------------+
| | Faza III | Faza III | Faza III | Faza II |
+-------------+------------------------+------------------------+------------------------+------------+
| | Svi pacijenti | 1 prethodna linija | >1 prethodne linije | ≥ 2 |
| | | Terapije | terapije | prethodne |
| | | | | linije |
| | | | | terapije |
+-------------+------------+-----------+------------+-----------+------------+-----------+------------+
| Dogadjaji | Bortezomib | Dex | Bortezomib | Dex | Bortezomib | Dex | Bortezomib |
| vezani za | N=333^(a) | | N=132^(a) | N=119^(a) | N=200^(a) | N=217^(a) | N=202^(a) |
| | | N=336^(a) | | | | | |
| vrijeme | | | | | | | |
+-------------+------------+-----------+------------+-----------+------------+-----------+------------+
| Vrijeme do | 189^(b) | 106^(b) | 212^(d) | 169^(d) | 148^(b) | 87^(b) | 210 |
| progresije, | [148, | [86,128] | | [105,191] | | [84,107] | |
| dani | | | [188, 267] | | [129, 192] | | [154, 281] |
| | 211] | | | | | | |
| [95% CI] | | | | | | | |
+-------------+------------+-----------+------------+-----------+------------+-----------+------------+
| 1 godišnje | 80^(d) | 66^(d) | 89^(d) | 72^(d) | 73 | 62 | 60 |
| preživljav | [74,85] | [59,72] | [82,95] | [62,83] | | | |
| anje % | | | | | [64,82] | [53,71] | |
| | | | | | | | |
| [95% CI] | | | | | | | |
+-------------+------------+-----------+------------+-----------+------------+-----------+------------+
| Najbolji | Bortezomib | Dex | Bortezomib | Dex N=110 | Bortezomib | Dex N=202 | Bortezomib |
| odgovor | N=315^(c) | N=312^(c) | N=128 | | N=187 | | N=193 |
| | | | | | | | |
| (%) | | | | | | | |
+-------------+------------+-----------+------------+-----------+------------+-----------+------------+
| CR | 20 (6) b | 2 (<1)b | 8 (6) | 2 (2) | 12 (6) | 0 (0) | (4)** |
+-------------+------------+-----------+------------+-----------+------------+-----------+------------+
| CR + nCR | 41 (13) b | 5 (2) b | 16 (13) | 4 (4) | 25 (13) | 1 (<1) | (10)** |
+-------------+------------+-----------+------------+-----------+------------+-----------+------------+
| CR+nCR+ PR | 121 (38) | 56 (18) b | 57 (45) d | 29 (26)d | 64 (34) b | 27 (13)b | (27)** |
| | | | | | | | |
| | b | | | | | | |
+-------------+------------+-----------+------------+-----------+------------+-----------+------------+
| CR + | 146 (46) | 108 (35) | 66 (52) | 45 (41) | 80 (43) | 63 (31) | (35)** |
| | | | | | | | |
| nCR+ PR+MR | | | | | | | |
+-------------+------------+-----------+------------+-----------+------------+-----------+------------+
| Prosječno | 242 (8,0) | 169 (5,6) | 246 (8,1) | 189(6,2) | 238 (7,8) | 126 (4,1) | 385* |
| trajanje | | | | | | | |
| odgovora | | | | | | | |
| dani | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| (mjeseci) | | | | | | | |
+-------------+------------+-----------+------------+-----------+------------+-----------+------------+
| VRIJEME DO | 43 | 43 | 44 | 46 | 41 | 27 | 38* |
| ODGOV ORA | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| CR + PR | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| (dani) | | | | | | | |
+-------------+------------+-----------+------------+-----------+------------+-----------+------------+

CR – kompletna remisija; nCR – nekompletna remisija; PR – delimičan
odgovor; MR – minimalan odgovor

^(a)ITT populacija (Intent to Treat Population)

^(b)p-vrijednost iz stratifikovanog log-rank testa; analiza po liniji
terapije isključuje stratifikaciju u smislu prethodnih terapija;
p<0.0001

^(c)Populacija koja reaguje uključuje pacijente koji su na početku imali
mjerljivu bolest i koji su primili najmanje 1dozu proučavanog lijeka.

^(d)p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa podešenog u
smislu faktora stratifikacije; analiza po liniji terapije isključuje
stratifikaciju u smislu terapijske istorije

*CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA = ne primjenjuje se, NE = nije procijenjeno

CI – interval povjerenja

U studiji faze II, pacijenti koji nijesu postigli optimalnu reakciju na
terapiju samo bortezomibom bili su u stanju da prime veliku dozu
deksametazona u kombinaciji sa bortezomibom.

Protokol je omogućavao pacijentima da primaju deksametazon ukoliko su
imali reakciju manju od optimalne na terapiju samo bortezomibom. Ukupno
74 pacijenta koje je bilo moguće procjenjivati primali su deksametazon u
kombinaciji sa bortezomibom. Osamnaest procenata pacijenata postigli su,
ili su imali poboljšanu reakciju (MR (11%) ili PR (7%)) sa kombinovanim
liječenjem.

Klinička efikasnost subkutane primjene bortezomiba kod pacijenata sa
relapsnim/refraktornim multiplim mijelomom

Otvorenim randomiziranim ne-inferiornim kliničkim ispitivanjem Faze III
upoređivana je efikasnost i bezbjednost subkutane primjene u odnosu na
intravensku primjenu bortezomiba. U ovo ispitivanje je bilo uključeno
222 pacijenta sa relapsnim/refraktornim mijelomom, koji su bili
randomizirani u odnosu 2:1 da primaju 1,3mg/m² bortezomib ili subkutanim
ili intravenskim putem 8 ciklusa. Pacijentima koji nijesu dostigli
optimani odgovor (manje od kompletnog odgovora(CR)), kada su dobijali
bortezomib tokom 4 ciklusa, bilo je dozvoljeno da primaju deksametazon
20mg dnevno, dan prije i dan poslije primjene bortezomiba. Pacijenti
koji su na početku imali stepen ≥2 periferne neuropatije ili broj
trombocita <50000/mikrolitar su bili isključeni. Kod ukupno 218
pacijenata bila je moguća procjena odgovora.

Ovo ispitivanje je dostiglo primarni parametar praćenja ne-inferiornosti
za kompletan odgovor (CR+PR) nakon 4 ciklusa kada je bortezomib
primjenjivan kao monoterapija i subkutano i za intravensku primjenu, 42%
u obje grupe. U dodatku, sekundarni odgovori i vrijeme da se dostigne
cilj u efikasnosti su bili konzistentni i za subkutanu i intravensku
primjenu (Tabela15).

Tabela 15: Sažetak analize efikasnosti upoređujući subkutani i
intravenski način primjene bortezomiba

+---------------------------------+------------------+-----------------+
| | bortezomib | bortezomib |
| | intravenska | subkutana |
| | | |
| | primjena | primjena |
+---------------------------------+------------------+-----------------+
| Populacija kod koje je | n=73 | n=145 |
| procijenjen | | |
| | | |
| odgovor | | |
+---------------------------------+------------------+-----------------+
| Stepen odgovora(RR) u 4 ciklusu | | |
| n (%) | | |
+---------------------------------+------------------+-----------------+
| ORR (CR+PR) | 31 (42) | 61 (42) |
+---------------------------------+------------------+-----------------+
| | | |
+---------------------------------+------------------+-----------------+
| p-value^(a) | 0,00201 | |
+---------------------------------+------------------+-----------------+
| CR n (%) | 6 (8) | 9 (6) |
+---------------------------------+------------------+-----------------+
| PR n (%) | 25 (34) | 52 (36) |
+---------------------------------+------------------+-----------------+
| nCR n (%) | 4 (5) | 9 (6) |
+---------------------------------+------------------+-----------------+
| Stepen odgovora(RR)u 8 ciklusu | | |
| n (%) | | |
+---------------------------------+------------------+-----------------+
| ORR (CR+PR) | 38 (52) | 76 (52) |
+---------------------------------+------------------+-----------------+
| p-value^(a) | 0,0001 | |
+---------------------------------+------------------+-----------------+
| CR n (%) | 9 (12) | 15 (10) |
+---------------------------------+------------------+-----------------+
| PR n (%) | 29 (40) | 61 (42) |
+---------------------------------+------------------+-----------------+
| nCR n (%) | 7 (10) | 14 (10) |
+---------------------------------+------------------+-----------------+
| Intent to Treat Population^(b) | n=74 | n=148 |
+---------------------------------+------------------+-----------------+
| TTP-vrijeme do progresije, | 9,4 | 10,4 |
| mjeseci | | |
+---------------------------------+------------------+-----------------+
| (95% CI) | (7,6; 10,6) | (8,5; 11,7) |
| | | |
| Hazard ratio (HR) (95% CI)^(c) | 0,839 (0,564; | |
| p-value^(d) | 1,249) | |
| | | |
| | 0,38657 | |
+---------------------------------+------------------+-----------------+
| Vrijeme do progresije, mjeseci | 8,0 | 10,2 |
+---------------------------------+------------------+-----------------+
| (95% CI) | (6,7; 9,8) | (8,1; 10,8) |
| | | |
| Hazard ratio (HR) (95% CI)^(c) | 0,824 (0,574; | |
| p-value^(d) | 1,183) | |
| | | |
| | 0,295 | |
+---------------------------------+------------------+-----------------+
| 1 godišnje preživljavanje | 76,7 | 72,6 |
| (%)^(e) | | |
+---------------------------------+------------------+-----------------+
| (95% CI) | (64,1; 85,4) | (63,1; 80,0) |
+---------------------------------+------------------+-----------------+

^(a) p-vrijednost za ne-inferiornu hipotezu u kojoj je SC primjena
održava najmanje 60% stepena odgovora IV primjene

^(b) 222 ispitanika je bilo uključeno u studiju , 221 ispitanik je bio
liječen bortezomibom

^(c) Procjena Hazard ratio (HR) je zasnovana na Cox modelu, prilagođena
stratifikacijskim faktorima: ISS postavka I broj prethodnih linja

^(d) Log rank test prilagođen stratifikacijskim faktorima: ISS postavka
I broj prethodnih linja

^(e) Medijana trajanja praćenja je bila 11,8 mjeseci

Bortezomib u kombinovanoj terapiji sa pegilovanim lipozomalnim
doksorubicinom (ispitvanje DOXIL MMY-3001)

Randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze III sa
paralelnim grupama je sprovedeno je kod 646 pacijenata i poredilo je
bezbjednost i efikasnost bortezomiba sa pegilovanim lipozomalnim
doksorubicinom u odnosu na monoterapiju bortezomibom kod pacijenata sa
multiplim mijelomom koji su dobijali prethodno najmanje jedan terapijski
protokol i koji nijesu progredirali tokom uzimanja terapije zasnovane na
antraciklinima. Primarni parametar praćenja efikasnosti je bilo vrijeme
do progresije (TTP) dok su sekundarni parametri praćenja efikasnosti
bili ukupno preživljavanje (OS) ili ukupni stepen odgovora ORR (CR +PR),
koristeći kriterijume EBMT grupe (European Group for Blood and Marrow
Transplantation).

Protokolom definisana interim analiza (zasnovana na 249 TTP događaja) je
bila okidač za prijevremeni završetak ispitivanja efikasnosti. Ova
interim analiza je pokazala da se TTP rizik smanjio za 45% (95% CI;
29-57%, p< 0,0001) kod pacijenata koji su liječeni kombinovanom
terapijom sa bortezomibom i pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom.
Medijana TTP je bila 6,5 mjeseci za pacijente koji su dobijali
bortezomib kao monoterapiju u odnosu na 9,3 mjeseca kod pacijenata koji
su dobijali kombinovanu terapiju sa bortezomibom i lipozomalnim
doksorubicinom. Ovim rezultatima, mada ne završenim, konstituisana je
protokolom definisana finalna analiza.

Finalna analiza ukupnog preživljavanja (OS) izvršena nakon medijane
vremena praćenja od 8,6 godina je pokazala da nema značajne razlike u
ukupnom preživljavanju (OS) između ove dvije grupe. Medijana vremena
preživljavanja (OS) u grupi pacijenata koja je primala bortezomib kao
monoterapiju je bilo 30,8 mjeseci (95%CI; 25,2-36,5 mjeseci) i 33,0
mjeseci (95% CI; 28.9-37.1 mjeseci) u grupi pacijenata koja je primala
bortezomib u kombinavonoj terapiji sa pegilovanim lipozomalnim
doksorubicinom.

Bortezomib u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom

U nedostatku studija u kojima se direktno poredi terapija bortezomibom
sa kombinovanom terapijom bortezomib deksametazon kod pacijenata sa
progresivnim multiplim mijelomom, urađena je statistička analiza
uporednih parova (matched-pair analysis) sa ciljem da se uporede
rezultati iz ne-randomizovane grupe pacijenata koji su primali
bortezomib sa deksametazonom (otvoreno ispitivanje faze II, MMY-2045) u
grupama pacijenata koji bili lijeceni bortezomibom kao monoterapijom u
razlicitim randomizovanim studijama faze III (M34101-039 [APEX] and
DOXIL MMY-3001), u istoj indikaciji.

Analiza uporednih parova je statistički metod u kome se pacijenti u
terapijskoj grupi (npr. bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom) i
pacijenti u komparativnoj grupi (npr. bortezomib) učine uporedivim u
uzimajući u obzir varijabilne faktore pri čemu se pacijenti individualno
uparuju. Na ovaj način se minimiziraju efekti skrivenih promjenljivih
faktora kada se procjenjuju efekti terapije uz upotrebu nerandomizovanih
podataka.

Sto dvadestet sedam parova pacijenata je identifikovano. Analiza je
pokazala poboljšanje OOR (CR+PR) (odds odnos 3,769; 95% CI 2.045-6.947;
p<0,001) PFS (hazard odnos 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p=0,008), TTP
(hazard ratio 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001) za bortezomib u
kombinaciji sa deksametazonom u odnosu na monoterapiju bortezomibom.

Dostupne su ograničene informacije o ponovljenom liječenju relapsa
multiplog mijeloma bortezomibom.

Ispitivanje MMY-2036 (RETRIVE) je bilo ispitivanje faze II, otvoreno,
dizajnirano sa jednom grupom, da bi se ustanovila efikasnost i
bezbjednost ponovljene terapije bortezomibom. 130 pacijenata (≥ 18
godina starosti) sa multiplim mijelomom koji su prethodno imali najmanje
parcijalan odgovor na režimu liječenja koji je uključivao bortezomib
ponovo su liječeni do pojave progresije. Najmanje 6 mjeseci nakon
prethodne terapije, započeto je davanje bortezomiba u posljednjoj
odgovarajućoj dozi od 1,3mg/m² (n=93) ili ≤ 1,0mg/m² (n=37) u danima
1,4,8 i 11 svake 3 nedjelje do maksimalno 8 ciklusa ili kao monoterapije
ili u kombinaciji sa deksametazonom u skladu sa standardnom liječenja.
Deksametazon je bio primijenjen u kombinaciji sa bortezomibom kod 83
pacijenata u ciklusu 1 sa dodatnim brojem od 11 pacijenata koji su
primali deksamentazon tokom bortezomib ponovnog ciklusa.

Primarni cilj je bio najbolji potvrđen odgovor na ponovljenu terapiju u
skladu sa EMBT kriterijumom. Ukupan najbolji odgovor (CR + PR), za
ponovljenu terapiju kod 130 pacijenata je bio 38,5% (95% CI: 30,1;
47,4).

Klinička efikasnost terapije kod pacijenata sa prethodno neliječenim
mantle ćelijskim limfomom (MCL) Randomizovanim, otvorenim kliničkim
ispitivanjem LYM-3002, faze III poredila se klinička efikasnost i
bezbjednost terapije bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom,
ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BzR-CAP; n=243) u odnosu
na terapiju rituksimabom, cikofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i
prednizonom (R-CHOP; n= 244) kod odraslih pacijenata sa MCL-om (stepen
II, III ili IV) koji prethodno nijesu liječeni. Pacijenti u BzR-CAP
grupi su primali bortezomib (1,3mg/m²; u 1,4,8,11 dana, period odmora
12-21 dana), rituksimab 375mg/m² prvog dana; ciklofosfamid 750mg/m² I.V.
prvog dana; doksorubicin 50mg/m² I.V. prvog dana; i prednizon 100mg/m²
oralno 1. do 5. dana bortezomib terapijskg ciklusa koji traje 21 dan.
Pacijentima kojima je prvi odgovor zabilježen u 6 ciklusu, primijenjena
su dva dodatna terapijska ciklusa.

Primarni parametar praćenja efikasnosti je bilo preživljavanje bez
progresije (PFS) zasnovano na izvještaju Nezavisnog komiteta za procjenu
(engl. Indipendet Review Commitiee, IRC). Sekundarni parametri praćenja
su uključivali: vrijeme do progresije (TTP), vrijeme do sljedeće
anti-limfom terapije (TNT), trajanje intervala bez terapije (TFI),
ukupni odgovor (ORR) i kompletan odgovor (CR/CRu), ukupno preživljavanje
(OS) i trajanje odgovora.

Demografski podaci i osnovne karakteristike bolesti su bile uopšteno
dobro balansirane između dvije terapijske grupe: medijana starost
pacijenata je bila 66 godina, 74% su bili muškog pola, 66% su bili
bijelci i 32% azijati, 69% pacijenata je imalo pozitivan aspirat koštane
srži i/ili pozitivnu biospiju koštane srži na MCL, 54% pacijenata je
imalo skor Internacionalnog Prognostičkog Faktora (engl. International
prognostic Index, IPI) ≥ 3 i 76% je imalo stadijum IV bolesti. Trajanje
terapije (medijana=17 nedjelja) i trajanje praćenja (medijana=40
mjeseci) je bilo komparabilno u obje terapijske grupe. Medijana od 6
ciklusa primili su pacijenti u obje terapijske grupe sa 14% ispitanika u
BzR grupi i 17% pacijenata u R-CHOP grupi koji su dobili još dva dodatna
ciklusa. Većina pacijenata u obje grupe je završila terapiju, 80% u
BzR-CAP grupi i 82% u R-CHOP grupi. Efikasnost je prikazana u Tabeli 16:

Tabela 16: Rezultati efikasnosti iz studije LYM-3002

+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+------------------------+----------------+
| Parametar praćenja efikasnosti | BzR-CAP | R-CHOP | |
+---------------------------------+---------------------------------+----------------+ |
| n: ITT pacijenti | 243 | 244 | |
+---------------------------------+---------------------------------+----------------+-----------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije (IRC)^(a) |
+---------------------------------+---------------------------------+----------------+-----------------------------------------+
| Događaji n (%) | 133 (54,7%) | 165 (67,6%) | HR^(b) (95% CI)= 0,63 (0,50; 0,79) |
| | | | |
| | | | p-value^(d) < 0,001 |
+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+ |
| Medijana^(c) (95% CI) (mjeseci) | 24,7 | (19,8; | 14,4 (12; | |
| | | | 16,9) | |
| | 31,8) | | | |
+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+-----------------------------------------+
| Stepen odgovora |
+---------------------------------+---------------------------------+----------------+-----------------------------------------+
| n: odgovori: procjenjivani | 229 | 228 | |
| pacijenti | | | |
+----------------+----------------+---------------------------------+----------------+------------------------+----------------+
| Ukupni | odgovori | 122 (53,3%) | 95 (41,7%) | OR^(e) (95% CI)=1,688 | (1,148; |
| kompletni | | | | | |
| (CR+CRu)^(f) | | | | 2,481) | |
| n(%) | | | | | |
| | | | | p-vrijednost^(g)=0,007 | |
+----------------+----------------+---------------------------------+----------------+------------------------+----------------+
| Ukupni odgovori (CR+CRu+PR)^(h) | 211 (92,1%) | 204 (89,5%) | OR^(e) (95% CI)=1,428 | (0,749; |
| n(%) | | | | |
| | | | 2,722) | |
| | | | | |
| | | | p-vrijednost^(g) 5 | |
+---------------------------------+---------------------------------+----------------+------------------------+----------------+

^(a) Na osnovu izvještaja Nezavisnog komiteta za procjenu (IRC) (samo
radiološki podaci)

^(b) Procjena hazard ratio (HR) je zasnovana na Cox modelu, prilagođena
stratifikacijskim faktorima: IPI

rizik i stepen bolesti. Odnos rizika < 1 indikuje prednost
terapijiBzR-CAP.

^(c) Na osnovu Kaplan-Meier procjene

^(d) Na osnovu Log rank testu stratifikovanog IPI faktorom i stepenom
bolesti

^(e) Koristi se Mantel-Haenszel procjena ukupnog odgovora za
stratifikovane tabele, sa IPI rizikom i stadijumom bolesti kao
stratifikacijskim faktorima. Ukupan odgovor (OR) > 1 ukazuje na prednost
za BzR-CAP.

^(f) Uključuje sve CR+CRu, od strane IRC, koštane srži i LDH.

g p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa sa IPI
rizikom i stepenom bolesti kao stratifikacijskim faktorima

h Uključuje sve radiološke odgovore CR+CRu+PR od strane IRC bez provjere
koštane srži i LDH.

CR= kompletan odgovor; CRu =nepotvrđen kompletan odgovor; PR=parcijalni
odgovor; CI=interval povjerenja, HR= Hazard ratio; RR= stepen odgovora;
ITT= populačija namijenjena za liječenje

Medijana preživljavanja bez progresije (PFS) prema izvještaju
istraživača je bilo 30,7 mjeseci u BzR-CAP grupi i 16,1 mjeseci u R-CHOP
grupi (Hazard ratio (HR)=0,51; p<0,001). Statistički značajna korist
(p<0,001) za BzR-CAP grupu u odnosu na R-CHOP grupu je bila primijećena
za vrijeme do progresije (TTP) (medijana 30,5 u odnosu na 16,1 mjesec),
TNT (medijana 44,5 u odnosu na 24,8 mjeseci) TFI (medijana 40,6 u odnosu
na 20,5 mjeseci). Medijana trajanja kompletnog odgovora je bilo 42,1
mjesec u BzR-CAP grupi naspram sa 18 mjeseci u R-CHOP grupi. Trajanje
ukupnog odgovora je bilo 21,4 mjesec duže u BzR-CAP grupi (medijana 36,5
mjeseci u odnosu na 15,1 mjesec u R-CHOP grupi).

Finalna analiza ukupnog preživljavanja (OS) je izvršena nakon medijane
vremena praćenja od 82 mjeseci. Medijana ukupnog preživaljavanja je
iznosila 90,7 mjeseci u BzR-CAP grupi u poređenju sa 55,7 mjeseci u
R-CHOP grupi (HR=0,66; p=0,001). Uočena finalna medijana razlike u
ukupnom preživaljavanju između dvije terapijske grupe je iznosila 35
mjeseci.

Pacijenti koji su prethodno liječeni od amiloidoze lakih lanaca (AL)

Faza I/II ispitivanja je sprovedena sa ciljem da se odredi bezbjednost i
efikasnost primjene bortezomiba kod pacijenata koji su prethodno bili
liječeni od amiloidoze lakih lanaca. Tokom ispitivanja nije bilo novih
neželjenih bezbjednosnih događaja, i primjena bortezomiba, u suštini,
nije dovela do pogoršanja oštećenja ciljnih organa (srca, bubrega i
jetre).

Od 49 pacijenata koji su jednom nedjeljno primali 1,6mg/m 2 i dva puta
nedjeljno 1,3mg/m², 67,3% pacijenata je odgovorilo na terapiju
(uključujući i 28,6% sa CR) što je praćeno mjerenjem hematološkog
odgovora (Mprotein).

Prilikom primjene ovih doza, kombinovana jednogodišnja stopa
preživljavanja je bila 88,1%.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja bortezomib u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa
multiplimm mijelomom i mantle ćelijskim limfomom (vidjeti dio 4.2 za
informacije o upotrebi kod djece).

Kliničko ispitivanje faze II u kojem su se ispitivali aktivnost,
bezbjednost i farmakokinetika, a sprovedeno je od strane Grupe za
dječiju onkologiju, procjenjivalo je aktivnost dodavanja bortezomiba u
ponovo uvedenu hemoterapiju sa više ljekova kod pedijatrijskih mladih
odraslih pacijenata sa limfoidnim malignim oboljenjima (pre-B akutna
limfoblastna leukemija (ALL), T-ćelijska akutna limfoblastna leukemija i
Tćelijski limfoblastni limfom (LL)). Efektivno ponovo uvođenje režima
hemoterapije sa više ljekova je primijenjeno u 3 bloka. Bortezomib je
bio primijenjen samo u bloku 1 i 2 da bi se izbjeglo potencijalno
preklapanje toksičnosti sa zajedno primijenjenim ljekovima u bloku 3.

Kompletan odgovor (CR) je bio evaluiran na kraju bloka 1. Kod pacijenata
sa B-ALL sa relapsom unutar 18 mjeseci od dijagnoze (N=27) stopa CR je
bila 67% (95% CI: 46, 84); stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez
događaja je bila 44% (95% CI: 26, 62). Kod pacijenata sa B-ALL sa
relapsom između 18-36 mjeseci od dijagnoze (n=33) stopa CR je bila 79%
(95% CI61,91) i stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez događaja je
bila 73% (95% CI:54,85). Stopa CR kod prvog relapsa kod pacijenata sa
T-ćelijskim ALL (n=22) je bila 68% (95% CI: 45, 86) sa stopom
četvoromjesečnog preživljavanja od 67% (95% CI: 42, 83). Prijavljeni
podaci o efikasnosti se smatraju nepotpuni. (vidjeti dio 4.2).

Za ispitivanje bezbjednosti, bilo je uključeno 140 pacijenata sa ALL ili
LL prosječnog uzrasta od 10 godina (raspon od 1 do 26). Nije bilo novih
bezbjednosnih podataka kada je bortezomib dodat standardnoj osnovnoj
pedijatrijskoj hemoterapiji za prije-B ćelijsku ALL. Sljedeće navedeni
neželjeni efekti (Gradusa ≥ 3) su bili zabilježeni u većoj incidenci sa
režimom kome je dodat bortezomib u odnosu na kontrolnu studiju kada je
terapijski režim primijenjen samostalno: u bloku 1 periferna senzorna
neuropatija (3% u odnosu na 0%); ileus (2,1% u odnosu na 0%); hipoksija
(8% u odnosu na 2%). Nije bilo dostupnih informacija o mogućim
posljedicama ili stopama povlačenja periferne neuropatije u ovom
ispitivanju. Takođe su zabilježene veće incidence infekcija sa gradusom
≥ 3 neutropenije (24% u odnosu na 19% u 1. bloku i 22% u odnosu na 11% u
2. Bloku), povišen ALT (17% u odnosu na 8% u 2. bloku), hipokalemija
(18% u odnosu na 6% u 1. bloku i 21% u odnosu na 12% u 2.bloku) i
hiponatremija (12% u odnosu na 5% u 1.bloku i 4% u odnosu na 0 u
2.bloku).

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Kod 11 pacijenata sa multiplim mijelomom i klirensom kreatinina većim od
50 ml/min, nakon primjene bortezomiba u dozi od 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m², u
vidu bolusne intravenske injekcije, prosječne maksimalne koncentracije
bortezomiba u plazmi nakon prve doze su bile 57 i 112 nanograma/ml.
Prosječne maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi pri narednim
doziranjima kretale su se u opsjegu od 67 nanograma/ml do 106
nanograma/ml za dozu lijeka od 1,0 mg/m², odnosno od 89 nanograma/ml do
120 nanograma/ml za dozu lijeka 1,3 mg/m².

Nakon primjene 1,3mg/m2 doze intravenskog bolusa ili subkutane injekcije
kod pacijenata sa multiplim mijelomom (n=14 u intravenoznoj grupi, n=17
u subkutanoj grupi) ukupna izloženost nakon ponovljenih doza primjene
(PIK_(last)) je bila ekvivalentna pri subkutanoj i inravenskoj primjeni.
Cmax nakon subkutane primjene (20,4 nanograma/ml) je bio niži od
intravenskog (223 nanograma/ml). Odnos geometrijskih sredina PIK_(last)
je bio 0,99 i 90% intervali povjerenja su bili 80,18%-122,80%.

Distibucija

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom nakon primjene pojedinačne ili
ponovljene intravenske doze od 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m², prosječan volumen
distribucije bortezomiba kretao se od 1659 litara do 3294 litara, što
ukazuje da se bortezomib u velikom stepenu distribuira u periferna
tkiva. U rasponu koncentracija bortezomiba od 0,01 do 1,0 mikrogram/ml,
vezivanje za proteine u humanoj plazmi in vitro u prosjeku je iznosilo
82,9%. Procenat vezivanja bortezomiba za proteine plazme nije zavisio od
koncentracije.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro sa humanim mikrozomima jetre i humanim cDNA
citohrom P450 izozimima pokazuju da se bortezomib primarno oksidativno
metaboliše preko enzima citohroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2. Glavni
metabolički put je prevođenje bortezomiba u dva metabolita bez bora
(deboronizacija) koji nakon toga podliježu hidroksilaciji.
Hidroksilacijom nastaje nekoliko metabolita. Metaboliti bortezomiba bez
bora su neaktivni kao inhibitori proteozoma 26S.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) bortezomiba nakon multiplog doziranja
iznosi 40-193 sata. Bortezomib se brže eliminiše nakon prve doze u
odnosu na naredne. Ukupan srednji klirens je bio 102 i 112l/h nakon prve
doze u dozama od 1mg/m² i 1,3mg/ m² i između 15 do 32 l/h i 18 do 32 l/h
za naredne doze u dozama od 1mg/ m² i 1,3mg/ m²

Specijalne populacije

Oštećenje jetre

Uticaj insuficijencije jetre na farmakokinetiku bortezomiba procijenjen
je u studiji faze I, tokom prvog ciklusa, uključujući 61 pacijenta
prvenstveno sa solidnim tumorima i različitim stepenom insuficijencije
jetre, koji su primali doze bortezomiba u opsjegu od 0,5 do 1,3 mg/m².

Kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre, nije bilo promjene
vrijednosti dozno-normalizovanih PIK bortezomiba, u poređenju sa
pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. Međutim, kod pacijenata sa
umjerenom ili teškom insuficijencijom jetre, srednje vrijednosti
dozno-normalizovanih PIK bile su povećane za približno 60%. Kod
pacijenata sa umjerenom ili teškom insuficijencijom jetre preporučuju se
niže početne doze lijeka i ove pacijente je potrebno pažljivo pratiti
(vidjeti dio 4.2 Tabela 2).

Oštećenje bubrega

Farmakokinetičko ispitivanje je sprovedeno kod pacijenata sa različitim
stepenom renalne insuficijencije koji su, prema vrijednosti klirensa
kreatinina, klasifikovani u sljedeće grupe: Normalna funkcija bubrega
(CrCL ≥60 ml/min/1,73m², n=12), blaga (CrCL=40-59 ml/min/1,73m², n=10),
umjerena (CrCL=20-39 ml/min/1,73m², n=9) i teška (CrCL<20 ml/min/1,73m²,
n=3) renalna insuficijencija. U ispitivanje je bila uključena i grupa od
8 pacijenata koji su bili na dijalizi i kojima je lijek primjenjivan
nakon dijalize. Pacijenti su intravenski primali bortezomib u dozi od
0,7 mg/m² do 1,3mg/m² dva puta nedjeljno. Izloženost bortezomibu
(dozno-normalizovani PIK i C_(max)) je bila komparabilna među svim
grupama (vidjeti dio 4.2).

Godine starosti

Farmakokinetika bortezomiba je bila određena nakon primjene bolusa u
dozi od 1,3mg/m² dva puta nedjeljno kod 104 pedijatrijska pacijenta
(uzrasta 2-16 godina) sa akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL) ili
akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Za osnovu populacione
farmakokinetičke analize, klirens bortezomiba se povećava sa porastom
površine tijela (BSA). Geometrijska sredina (%CV) klirensa je bila 7,79
(25%)l/h/m², volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je bio
834 (39%)l/h/m², poluvrijeme eliminacije je bilo 100 (44%) sati. Nakon
korekcije za efekat BSA, druge demografske karakteristike kao sto su
godine starosti, tjelesna masa i pol nijesu imale klinički značajan
efekat na klirens bortezomiba.

Normalizovani BSA klirens bortezomiba kod pedijatrijskih pacijenata je
bio sličan onim zabilježenim kod odraslih.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

I u niskim koncentracijama, čak i u najnižoj izmjerenoj koncentraciji od
3,125 mikrograma/ml, bortezomib je bio pozitivan na klastogenu aktivnost
(strukturne hromozomske aberacije) u in vitro ispitivanju hromozomskih
aberacija na jajnim ćelijama kineskoga hrčka. Bortezomib nije bio
genotoksičan u in vitro ispitivanju mutagenosti (Amesov test) ni u in
vivo ispitivanju mikronukleusa kod miševa.

Ispitivanja teratogenosti na pacovima i kunićima pokazala su
embrio-fetalnu letalnost pri dozama toksičnim po majku, ali ne i
direktnu embrio-fetalnu toksičnost ispod doza toksičnih po majku.
Studije fertilnosti nijesu sprovedene, ali procjena reproduktivnih tkiva
je urađena u opštim studijama toksičnosti. U 6-mjesečnoj studiji na
pacovima, degenerativni efekti su zapaženi kako na testisima tako i
jajnicima. Stoga postoji vjerovatnoća da bi bortezomib mogao djelovati i
na muški i ženski fertilitet. Peri- i postnatalna ispitivanja
toksičnosti nijesu sprovođene.

U multicikličnim studijama opšte toksičnosti sprovedenim na pacovima i
majmunima, ciljni organi bili su gastrointestinalni trakt, što je za
rezultat imalo povraćanje i/ili diareju, hematopoetska i limfatična
tkiva (citopenija u perifernoj krvi i atrofija limfoidnog tkiva i
hematopoetska hipocelularnost kostne srži), periferna neuropatija
(zapažena kod majmuna, miševa i pasa) koja je zahvatala aksone senzornih
nerava, i blage promjene na bubrezima. Svi ovi ciljni organi su pokazali
djelimičan do potpuni oporavak poslije prekida liječenja.

Na osnovu studija na životinjama, čini se da je prelaz bortezomiba kroz
krvno-moždanu barijeru ograničen, ukoliko uopšte postoji, a značaj kod
ljudi nije poznat.

Farmakološke studije kardiovaskularne bezbjednosti na majmunima i psima
pokazuju da su intravenske doze približno dva do tri puta veće od
preporučene kliničke doze na bazi mg/m² povezane sa ubrzanjem srčanog
rada, smanjenjem kontraktilnosti, hipotenzijom i smrću. Kod pasa su
smanjena srčana kontraktilnost i hipotenzija reagovali na akutnu
intervenciju primjenom pozitivnih inotropnih ili vazokonstriktornih
sredstava.

Pored toga, u studijama na psima, zapažen je blag porast korigovanog QT
intervala.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Manitol (E421)

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

Rok upotrebe u originalnoj bočici: 3 godine

Lijek se ne smije koristiti poslije isteka roka upotrebe označenog na
pakovanju.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

Pripremljen rastvor upotrijebiti odmah nakon pripreme. Dokazana je
hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora u toku 8 sati na
temperaturi od 25 °C ako se prije primjene čuva u originalnoj bočici
i/ili špricu.

6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja lijeka nakon rekonstitucije vidjeti dio 6.3.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od bezbojnog stakla tip I (20 ml)
koja je zatvorena bromobutil gumenim zatvaračem i aluminijumskom kapicom
sa polipropilenskim poklopcem koji se lako uklanja ("flip-off"
poklopac).

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1
bočica i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Mjere predostrožnosti:

Samo za jednokratnu upotrebu. Bortezomib je citotoksičan agens. Zbog
toga je, potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme. Preporučuje se
nošenje rukavica i zaštitne odjeće da bi se spriječio kontakt sa kožom.

Obavezno je strogo pridržavanje aseptičnih uslova tokom cijelog postupka
rukovanja lijekom Bortegaz jer lijek ne sadrži konzervans. Desili su se
fatalni ishodi kada je lijek Bortegaz primijenjen intratekalno. Lijek
Bortegaz, 3,5 mg se može primjenjivati intravenski ili subkutano. Lijek
Bortegaz se ne smije primjenjivati intratekalno.

Instrukcije za rekonstituciju

Lijek Bortegaz mora rekonstituisati zdravstveni radnik.

Intravenska injekcija

Sadržaj svake bočice od 20 ml se mora pažljivo rastvoriti sa 3,5 ml
rastvora natrijum hlorida za infuziju koncentracije 9 mg/ml (0,9%), uz
korišćenje šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice.
Rastvaranje liofiliziranog praška gotovo je za manje od 2 minuta.

Nakon rekonstitucije, jedan mililitar pripremljenog rastvora za
injekciju, sadrži 1 mg bortezomiba. Rastvor je bistar i bezbojan, sa
krajnjom vrijednošću pH od 4 do 7.

Prije primjene vizuelno pregledati rastvor na prisutnost stranih čestica
ili na promjenu boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promjena
boje, rastvor se mora odbaciti.

Subkutana injekcija

Sadržaj svake bočice od 20 ml se mora pažljivo rastvoriti sa 1,4 ml
rastvora natrijum hlorida za infuziju koncentracije 9mg/ml (9%), uz
korišćenje šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice.
Rastvaranje liofiliziranog praška gotovo je za manje od 2 minuta.

Nakon rekonstitucije, jedan mililitar pripremljenog rastvora, sadrži 2,5
mg bortezomiba. Rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrijednošću pH
od 4 do 7. Prije primjene vizuelno pregledati rastvor na prisutnost
stranih čestica ili na promjenu boje. Ukoliko se zapaze čestice u
rastvoru ili promjena boje, rastvor se mora odbaciti.

Postupak pravilnog odlaganja

Svaki neupotrijebljeni proizvod ili otpadni materijal treba da se odloži
u skladu sa lokalnim zahtjevima.

7. NOSILAC DOZVOLE

GLK pharma d.o.o

Svetozara Markovića, br.46

81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/23/2324 - 6115

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

22.06.2023. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Jun, 2023. godine