Bonviva uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Bonviva, 150 mg, film tableta
INN: ibandronska kiselina
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 150 mg ibandronske kiseline (u obliku natrijum
ibandronat monohidrata).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 154,6 mg bezvodne laktoze, što odgovara 162.75
mg laktoza monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijela do bjeličasta film tableta ovalnog oblika, sa utisnutom oznakom
„BNVA“ sa jedne, i „150“ sa druge strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija osteoporoze kod žena u postmenopauzi, sa povećanim rizikom od
fraktura (vidjeti dio 5.1)
Dokazano je smanjenje rizika od preloma kičmenih pršljenova, a
efikasnost u smanjenju preloma vrata femura nije utvrđena.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je jedna film tableta od 150 mg jednom mjesečno.
Najbolje je da se tableta uzima istog datuma svakog mjeseca.
Lijek Bonviva treba da se uzima nakon noćnog gladovanja (najmanje 6
sati) i jedan sat prije prvog obroka ili pića (izuzev obične vode) tog
dana (vidi dio 4.5) ili ma kog drugog lijeka ili dodatka ishrani
(uključujući i kalcijum).
U slučaju da se propusti uzimanje doze lijeka, pacijenti treba da uzmu
jednu tabletu lijeka Bonviva od 150 mg ujutru, kada se sjeti propusta,
osim ako bi prema rasporedu narednu dozu trebali uzeti unutar narednih
sedam dana. Pacijenti bi se potom trebali vratiti uzimanju svoje doze
jednom mjesečno, prema prvobitnom rasporedu.
Ako je naredna planirana doza u roku od 7 dana, pacijent treba da sačeka
dok ne dođe vrijeme za narednu dozu, a zatim nastaviti da uzima jednu
tabletu mjesečno, prema prvobitnom rasporedu.
Ne smiju se uzeti dvije tablete u istoj nedjelji.
Pacijenti treba da uzimaju suplemente kalcijuma i/ili vitamina D ako
hranom ne unose dovoljno (vidi dio 4.4. i dio 4.5).
Optimalno trajanje terapije osteoporoze bisfosfonatima nije utvrđeno.
Potreba za nastavkom terapije treba se periodično reevaluirati vodeći
računa o korisnim efektima i potencijalnim rizicima lijeka Bonviva za
svakog pojedinog pacijenta, pogotovo nakon 5 ili više godina primjene.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenjem bubrežne funkcije
Bonviva se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod
30 ml/min zbog ograničenog kliničkog iskustva (vidi dio 4.4. i dio 5.2).
Nije neophodno podešavanje doze kod pacijenata sa blagom do umjerenom
bubrežnom insuficijencijom kada je klirens kreatinina jednak ili veći od
30 ml/min.
Pacijenti sa oštećenjem funkcija jetre
Nije potrebno nikakvo podešavanje doze (vidi dio 5.2).
Stariji pacijenti (>65 godina)
Nije potrebno nikakvo podešavanje doze (vidi dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bonviva nije bila značajno primjenjivana kod djece mlađe od 18 godina pa
nije ispitivana u ovoj populaciji (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
- Tablete treba progutati cijele sa čašom vode (180 do 240 ml) dok
pacijent stoji ili sjedi u uspravnom položaju. Ne smije se koristiti
voda sa visokom koncentracijom kalcijuma. U slučaju zabrinutosti zbog
potencijalno visokog nivoa kalcijuma u pitkoj vodi (tvrda voda)
preporučuje se da se koristi flaširana voda sa niskim udio minerala.
- Nakon uzimanja lijeka Bonviva pacijent ne smije leći sljedećih sat
vremena.
- Voda je jedino piće sa kojim se Bonviva smije uzimati.
- Pacijenti ne smiju da sisaju, niti žvaću tablete zbog mogućeg nastanka
ulceracije u ustima i ždrijelu.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na ibandronsku kiselinu ili bilo koju od pomoćnih
materija navedenih u dijelu 6.1.
- Hipokalcemija (vidi dio 4.4).
- Nepravilnosti jednjaka koje dovode do zastoja u pražnjenju jednjaka
kao što su strikture ili ahalazija
- Nemogućnost stajanja ili uspravnog sjedenja barem 60 minuta
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hipokalcemija
Postojeća hipokalcemija se mora korigovati prije započinjanja terapije
lijekom Bonvivom. Ostale poremećaje kostiju i metabolizma minerala
takođe treba liječiti efikasnim metodama. Kod svih pacijenata je važan
adekvatan unos kalcijuma i vitamina D.
Gastrointestinalna iritacija
Peroralno primijenjeni bisfosfonati mogu prouzrokovati iritaciju
sluznice gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta. Zbog moguće pojave
ovih efekata iritacije i mogućnosti pogoršanja osnovne bolesti, potreban
je oprez kada se lijek Bonviva propisuje pacijentima sa problemima
gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta (npr. Barrettov jednjak,
disfagija, druge bolesti jednjaka, gastritis, duodenitis ili ulkusi).
Kod pacijenata koji peroralno uzimaju bisfosfonate prijavljena su
neželjena dejstva kao što su ezofagitis, ulkusi jednjaka i erozije
jednjaka, koji su u nekim slučajevima bili teški i zahtijevali su
bolničko liječenje, rijetko sa krvarenjem ili praćeni strikturom
jednjaka ili perforacijom. Rizik od teških neželjenih događaja na
jednjaku čini se veći kod pacijenata koji se ne pridržavaju uputstava o
doziranju i/ili koji nastavljaju peroralno da primjenjuju bisfosfonate
nakon pojave simptoma koji upućuju na iritaciju jednjaka. Pacijenti
treba da obrate posebnu pažnju i da se pridržavaju uputstva za doziranje
(vidjeti dio 4.2).
Ljekari treba da prate eventualnu pojavu znakova koji ukazuju na moguću
reakciju jednjaka, a pacijentima treba reći da prekinu uzimanje Bonvive
i da se jave ljekaru ako primijete pojavu disfagije, bola pri gutanju,
retrosternalnog bola , gorušice ili pogoršanja gorušice.
Dok u kliničkim ispitivanjima nije primijećen povećani rizik, nakon
stavljanja lijeka u promet prijavljeni su kod peroralne primjene
bisfosfonata ulkusi želuca i dvanaestopalačnog crijeva, od kojih su neki
bili teški i sa komplikacijama.
Budući da su i NSAIL i bisfosfonati povezani sa pojavom
gastrointestinalne iritacije, treba biti oprezan tokom njihove
istovremene primjene.
Osteonekroza vilice
Kod pacijenata koji su nakon njegovog stavljanja u promet primali lijek
Bonviva za liječenje osteoporoze, vrlo je rijetko prijavljena
osteonekroza vilice (vidjeti dio 4.8).
Potrebno je da se odloži početak liječenja ili novi ciklus liječenja kod
pacijenata sa otvorenim lezijama mekog tkiva u ustima koje nijesu
zarasle .
Kod pacijenata sa istovremeno prisutnim faktorima rizika preporučuje se
da se prije liječenja lijekom Bonviva sprovede pregled zuba i
preventivni stomatološki zahvati te ocijeniti odnos koristi i rizika za
svakog pojedinog pacijenta.
Pri ocjenjivanju pacijentovog rizika za razvoj osteonekroze vilice
potrebno je da se razmotre sljedeći faktori rizika:
- potentnost lijeka koji inhibira koštanu resorpciju (veći rizik kod
primjene visoko potentnih jedinjenja), put primjene (veći rizik kod
parenteralne primjene) i kumulativnu dozu inhibitora koštane resorpcije
- rak, popratna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje
- istovremeno primijenjene terapije: kortikosteroidi, hemoterapija,
inhibitori angiogeneze, radioterapija glave i vrata
- loša oralna higijena, periodontalna bolest, loše postavljena zubna
proteza, zubna bolest u anamnezi, invazivni stomatološki zahvati, npr.
vađenje zuba
Sve pacijente treba podstaknuti da tokom liječenja lijekom Bonviva
održavaju dobru oralnu higijenu, redovno odlaze na kontrolne
stomatološke preglede i odmah prijave sve oralne simptome kao što su
pomicanja zuba, bol ili oticanja, rana koje ne zarastaju ili iscjedak.
Tokom liječenja, invazivne stomatološke zahvate treba sprovoditi tek
nakon pažljivog razmatranja, a izbjegavati ih u periodu blizu vremena
primjene lijeka Bonviva.
Plan liječenja pacijenata kod kojih se razvije osteonekroza vilice mora
izraditi nadležni ljekar u bliskoj saradnji sa stomatologom ili oralnim
hirurgom sa iskustvom u liječenju osteonekroze vilice. Ako je moguće,
treba razmotriti privremeni prekid liječenja lijekom Bonviva dok se ovo
stanje ne povuče i ublaže faktori rizika koji su pridonijeli njegovom
razvoju.
Osteonekroza spoljnjeg slušnog kanala
Osteonekroza spoljnjeg slušnog kanala prijavljena je sa bisfosfonatima,
uglavnom povezana s dugoročnom terapijom. Mogući faktori rizika
osteonekroze spoljnjeg slušnog kanala uključuju upotrebu steroida i
hemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume.
Mogućnost osteonekroze spoljnjeg slušnog kanala potrebno je razmotriti
kod pacijenata koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji
zahvataju uho uključujući hronične infekcije uha.
Atipični prelomi butne kosti
Atipične suptrohanteričke dijafizealne frakture femura zabilježene su
kod liječenja bisfosfonatima, prvenstveno kod pacijenata koji su
dugotrajno primali ljekove protiv osteoporoze. Ti poprečni i kratki kosi
prelomi mogući su bilo gdje na butnoj kosti, odmah ispod maloga
trohantera pa sve do iznad suprakondilarnog područja. Ovi prelomi
nastaju usljed neznatne traume ili bez traume, i neki pacijenti su
osjećali bol u butinama ili preponama, koja je često bila povezana sa
nalazom stres-fraktura na snimcima, nedjeljama, pa i mjesecima prije
kliničke slike potpunog preloma butne kosti. Prelomi su često
bilateralni; zbog toga kod pacijenata koji primaju bisfosfonate i koji
su imali prelom trupa butne kosti treba pregledati i butnu kost na
suprotnoj nozi. Takođe je zabilježeno slabo zarastanje ovih preloma. Kod
pacijenata kod kojih se sumnja na atipičan prelom butne kosti treba
razmotriti da se obustavi liječenje bisfosfonatima prema procjeni stanja
pacijenta i na osnovu ocjene odnosa koristi i rizika za svakog pojedinog
pacijenta.
Tokom liječenja bisfosfonatima, pacijente treba uputiti da prijave bol u
butini, kuku ili preponi te svakoga pacijenta sa ovim simptomima treba
pregledati ne bi li se otkrio nepotpuni prelom butne kosti.
Oštećenje funkcije bubrega
Zbog ograničenog kliničkog iskustva, Bonviva se ne preporučuje kod
pacijenata čiji je klirens kreatinina ispod 30 ml/min (vidjeti dio 5.2).
Nepodnošenje laktoze
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkom nasljednom bolešću
nepodnošenja galaktoze, potpunom deficijencijom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne treba da uzimaju ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije lijeka sa hranom
Oralna bioraspoloživost ibandronske kiseline je po pravilu smanjena u
prisustvu hrane. Prije svega, može se očekivati da će proizvodi sa
sadržajem kalcijuma ili drugih multivalentnih katjona (kao što su
aluminijum, magnezijum, gvožđe), uključujući i mlijeko, često nogu
uticati na apsorpciju lijeka Bonviva, što je u skladu sa nalazima
dobijenim u studijama na životinjama. Prema tome, pacijenti bi trebali
uzimati lijek Bonviva nakon noćnog gladovanja (barem 6 sati) i trebali
bi gladovati još 1 sat nakon uzimanja lijeka Bonviva (vidjeti dio 4.2).
Interakcije sa drugim ljekovima
Smatra se da metaboličke interakcije sa ljekovima nijesu vjerovatne s
obzirom na to da ibandronska kiselina ne inhibira glavne jetrene
izoenzime P450 kod ljudi i ne indukuje jetreni P450 citohromski sistem
kod pacova (vidjeti dio 5.2). Ibandronska kiselina eliminiše se
isključivo bubrežnom sekrecijom i nije podložna nikakvom obliku
biotransformacije.
Dodaci ishrani koji sadrže kalcijum, antacidi i neki oralni ljekovi koji
sadrže multivalentne katjone
Dodaci ishrani koji sadrže kalcijum, antacidi i neki oralni ljekovi koji
sadrže multivalentne katjone (kao što su aluminijum, magnezijum, gvožđe)
mogu uticati na apsorpciju lijeka Bonviva. Prema tome, pacijenti ne
treba da uzimaju druge oralne ljekove najmanje 6 časova prije uzimanja
lijeka Bonviva i još jedan sat nakon uzimanja lijeka Bonviva.
Acetilsalicilatna kiselina i nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
Budući da se acetilsalicilatna kiselina, nesteroidni antiinflamatorni
ljekovi i bisfosfonati povezuju sa gastrointestinalnom iritacijom,
potreban je oprez pri njihovoj istovremenoj primjeni (vidjeti dio 4.4).
Blokatori H2 receptora ili inhibitori protonske pume
Od ukupno 1500 pacijentkinja koje su obuhvaćene studijom BM 16549 u
kojoj je poređen režim dnevnog doziranja ibandronske kiseline sa režimom
jednom mjesečno, 14% pacijentkinja je koristilo blokatore histaminskih
receptora (H2) ili inhibitore protonske pumpe, poslije jedne odnosno 18%
pacijentkinja je koristilo blokatore histaminskih receptora (H2) ili
inhibitore protonske pumpe nakon dvije godine. Među ovim pacijentkinjama
učestalost gastrointestinalnih događaja kod onih koje su uzimale 150 mg
Bonvive jednom mjesečno bila je slična kao i kod pacijenkinja koje su
uzimale ibandronsku kiselinu u dozi od 2,5 mg dnevno.
Kod zdravih dobrovoljaca muškog pola i kod žena u postmenopauzi,
intravenska primjena ranitidina dovela je do povećanja bioraspoloživosti
ibandronske kiseline za oko 20%, vjerovatno kao posljedica smanjene
kiselosti želuca. Međutim, budući da je ovo povećanje u okvirima
normalne varijabilnosti bioraspoloživosti ibandronske kiseline, ne
smatra se da je potrebno podešavanje doze kada se lijek Bonviva daje sa
H2 antagonisima ili drugim aktivnim supstancama koje povećavaju pH
želuca.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema saznanja o djelovanju ibandronske kiseline kod ljudi. U
reproduktivnim studijama peroralne primjene na pacovima, ibandronska
kiselina je smanjila njihovu plodnost. U studijama na pacovima koji su
lijek primali intravenski, ibandronska kiselina je smanjila plodnost pri
visokim dnevnim dozama (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Lijek Bonviva je namijenjen isključivo za žene u postmenopauzi i ne
smiju je uzimati žene u reproduktivnom periodu.
Nema odgovarajućih podataka o upotrebi ibandronske kiseline kod
trudnica. Ispitivanja na pacovima su pokazala određenu reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Lijek Bonviva se ne smije koristiti tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se ibandronska kiselina izlučuje u majčinom mlijeku.
Ispitivanja na ženkama pacovima u fazi laktacije pokazala su prisustvo
niskih nivoa ibandronske kiseline u mlijeku nakon intravenske primjene.
Lijek Bonviva se ne smije koristiti tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
S obzirom na farmakodinamski i farmakokinetički profil lijeka i
prijavljena neželjena dejstva, očekuje se da lijek Bonviva ne utiče ili
zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najozbiljnija prijavljena neželjena dejstva su anafilaktička
reakcija/šok, atipični prelomi butne kosti, osteonekroza vilice,
gastrointestinalna iritacija i upala oka (vidjeti dio „Opis odabranih
neželjenih dejstava“ i dio 4.4).
Najčešća prijavljivana neželjena dejstva su artralgija i simptomi slični
gripu. Ti simptomi tipično su povezani sa prvom dozom, obično su kratkog
trajanja, srednjeg ili umjerenog intenziteta i uglavnom prolaze tokom
kontinuiranog liječenja bez potrebe za mjerama ublažavanja (vidjeti dio
„Bolest slična gripu“).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U Tabeli 1 prikazan je popis svih poznatih neželjenih dejstava.
Bezbjednost peroralne primjene ibandronske kiseline 2,5 mg jedanput
dnevno ispitana je kod 1251 pacijenata u četiri placebo kontrolisane
kliničke studije, od kojih je većina pacijenata bila prethodno uključena
u pivotalnu trogodišnju kliničku studiju o prelomima (MF 4411).
Dvogodišnja studija sprovedena kod žena sa osteoporozom u postmenopauzi
(BM 16549) pokazalo je sličnu sveukupnu bezbjednost primjene lijeka
Bonviva 150 mg jednom mjesečno i ibandronske kiseline 2,5 mg jednom
dnevno. Sveukupni udio pacijenata koji su imali neželjena dejstva,
iznosio je 22,7% odnosno 25% za lijek Bonviva 150 mg jedanput mjesečno
nakon jedne odnosno dvije godine. Kod većine slučajeva nijesu dovele do
prekida terapije.
Neželjena su popisane prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i
kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definisane su na
sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), povremeno
(≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10
000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar
svake grupe učestalosti neželjena dejstva su navedene u padajućem nizu
prema ozbiljnosti.
Tabela 1:
Neželjena dejstva koje se pojavljuju kod žena u postmenopauzi koje
primaju lijek Bonviva 150 mg tablete jedanput mjesečno ili 2,5 mg
ibandronske kiseline jedanput dnevno u ispitivanjima faze III BM16549 i
MF4411 i u postmarketinškom periodu
+---------------------+-------------------+---------------+------------------+----------------+
| Klasifikacija | Često | Povremeno | Rijetko | Vrlo rijetko |
| organskih sistema | | | | |
+=====================+:=================:+:=============:+:================:+:==============:+
| Poremećaji imunog | | egzacerbacija | reakcija | anafilaktička |
| sistema | | astme | preosjetljivosti | reakcija/šok*† |
+---------------------+-------------------+---------------+------------------+----------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja | vrtoglavica | | |
| sistema | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------+------------------+----------------+
| Poremećaji oka | | | upala oka*† | |
+---------------------+-------------------+---------------+------------------+----------------+
| Poremećaji | ezofagitis, | ezofagitis | duodenitis | |
| gastrointestinalnog | gastritis, | uključujući | | |
| sistema* | gastroezofagealni | ulceracije | | |
| | refluks, | ili strikture | | |
| | dispepsija, | jednjaka i | | |
| | dijareja, bol u | disfagiju, | | |
| | abdomenu, mučnina | povraćanje, | | |
| | | flatulencija | | |
+---------------------+-------------------+---------------+------------------+----------------+
| Poremećaji kože i | osip | | angioedem, edem | Stevens- |
| potkožnog tkiva | | | lica, urtikarija | Johnsonov |
| | | | | sindrom†, |
| | | | | multiformni |
| | | | | eritem†, |
| | | | | bulozni |
| | | | | dermatitis† |
+---------------------+-------------------+---------------+------------------+----------------+
| Poremećaji | bol u zglobovima, | bol u leđima | atipične | osteonekroza |
| mišićno-skeletnog i | bol u mišićima, | | suptrohanteričke | vilice *† |
| vezivnog tkiva | bol u mišićima i | | i dijafizealne | osteonekroza |
| | kostima, grčevi u | | frakture femura† | spoljnjeg |
| | mišićima, | | | slušnog kanala |
| | muskuloskeletalna | | | (neželjena |
| | ukočenost | | | |
| | | | | reakcija grupe |
| | | | | |
| | | | | bisfosfonata)† |
+---------------------+-------------------+---------------+------------------+----------------+
| Opšti poremećaji i | bolest slična | umor | | |
| reakcije na mjestu | gripu * | | | |
| primjene | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------+------------------+----------------+
*za dalje informacije vidjeti nastavak teksta
† zabilježeno nakon stavljanja lijeka na tržište
Opis odabranih neželjenih dejstava
Gastrointestinalna neželjena dejstva
Pacijenti koji su i ranije imali gastrointestinalne poremećaje
uključujući i pacijente sa peptičkim ulkusom bez skorijeg krvarenja ili
hospitalizacije i pacijente sa dispepsijom ili refluksom kontrolisanih
terapijom bili su uključeni u studiju primjene terapije jednom mjesečno.
Za ove pacijente nije bilo razlike u učestalosti pojave neželjenih
dejstava na gornjim djelovima gastrointestinalnog trakta kada su uzimali
150 mg jednom mjesečno ili 2,5 mg jednom dnevno.
Bolest slična gripu
Bolest slična gripu uključuje događaje prijavljene kao reakcija akutne
faze ili simptome koji uključuju bol u mišićima, bol u zglobovima,
povišenu temperaturu, drhtavicu, umor, mučninu, gubitak apetita ili bol
u kostima.
Osteonekroza vilice
Prijavljeni su slučajevi osteonekroze vilice, pretežno kod pacijenata
oboljelih od raka liječenih ljekovima koji inhibiraju resorpciju kosti,
kao što je ibandronska kiselina (vidjeti dio 4.4). Slučajevi
osteonekroze vilice prijavljeni su kod primjene ibandronske kiseline
nakon njenog stavljanja u promet.
Upala oka
Događaji povezani sa upalom oka poput uveitisa, episkleritisa i
skleritisa zabilježeni su uz primjenu ibandronske kiseline. U nekim
slučajevima, ovi simptomi nijesu prestali sve dok nije prestala primjena
ibandronske kiseline.
Anafilaktička reakcija/šok
Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući događaje sa smrtnim
ishodom, prijavljeni su kod pacijenata liječenih intravenski
primijenjenom ibandronskom kiselinom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Nijesu dostupne posebne informacija koje se odnose na terapiju
predoziranja lijekom Bonviva.
Međutim, na osnovu saznanja za ovu klasu jedinjenja, predoziranje
oralnim unošenjem može da dovede do neželjenih reakcija na gornjem
dijelu gastrointestinalnog trakta (kao što su iritacija želuca,
dispepsija, ezofagitis, gastritis ili ulkus) ili hipokalcemija. Treba
dati mlijeko ili antacide kako bi se vezao lijek Bonviva, a sve
neželjene reakcije liječiti simptomatski. Zbog velikog rizika od
ezofagealne iritacije, ne smije se izazivati povraćanje, a pacijent mora
da ostane u uspravnom položaju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi u terapiji oboljenja kostiju,
bisfosfonati
ATC kod: M05BA06
Mehanizam dejstva
Ibandronska kiselina je veoma snažan bisfosfonat koji pripada grupi
bisfosfonata koji sadrže azot i koji djeluju selektivno na koštano tkivo
i specifično inhibiraju aktivnost osteoklasta, a da pri tome ne utiču
direktno na formiranje kosti. Ne interferira sa aktivacijom osteoklasta.
Ibandronska kiselina dovodi do progresivnog neto povećanja koštane mase
i smanjuje incidenciju preloma kosti smanjujući povećanu resorpciju
kosti (engl. bone turnover) ka premenopauzalnim vrijednostima kod žena u
postmenopauzi.
Farmakodinamska dejstva
Farmakodinamsko dejstvo ibandronske kiseline je inhibicija resorpcije
kosti. In vivo, ibandronska kiselina sprječava eksperimentalno izazvanu
destrukciju kosti uzrokovanu prekidom funkcije gonada, retinoidima,
tumorima ili tumorskim ekstraktima. Kod mladih pacova, koji brzo rastu,
endogena resorpcija kosti je takođe inhibirana, što dovodi do povećanja
normalne koštane mase u poređenju sa netretiranim životinjama.
Životinjski modeli potvrđuju da je ibandronska kiselina veoma snažan
inhibitor osteoklastne aktivnosti. Kod pacova koji rastu, nema dokaza o
oslabljenoj mineralizaciji čak ni pri dozama većim od 5.000 puta od doze
koja je potrebna za terapiju osteoporoze.
I dnevna i intermitentna (uz produžene intervale bez doze) dugotrajna
primjena kod pacova, pasa i majmunima je bila povezana sa formiranjem
nove kosti normalnog kvaliteta i održanom ili povećanom mehaničkom
snagom čak i pri dozama u toksičnom rasponu. Kod ljudi, efikasnost i
svakodnevne i periodične primjene sa intervalima između doza ibandronske
kiseline od 9-10 nedjelja potvrđena je u kliničkoj studiji (MF 4411) u
kojoj je ibandronska kiselina pokazala efikasnost protiv preloma.
Na životinjskim modelima, ibandronska kiselina je dovodila do
biohemijskih promjena koje ukazuju na dozno-zavisnu inhibiciju
resorpcije kosti, uključujući smanjenje urinarnih biohemijskih markera
degradacije koštanog kolagena (kao što su deoksipiridinolin i unakrsno
povezani N-telopeptidi kolagena tipa I (NTX)).
U fazi I studije bioekvivalencije koja je sprovedena na 72 žene u
postmenopauzi koje su primale 150 mg oralno svakih 28 dana do ukupno
četiri doze, inhibicija serumskog CTX po prvoj dozi zabilježena je već
24 časa nakon primjene lijeka (srednja inhibicija 28%) sa srednjom
maksimalnom inhibicijom (69%) zabilježenom šest dana kasnije. Nakon
primjene treće i četvrte doze, srednja maksimalna inhibicija 6 dana
poslije doze iznosila je 74% sa smanjenjem na srednju inhibiciju od 56%
koja se bilježi 28 dana poslije četvrte doze. Pošto nije bilo dalje
primjene lijeka, došlo je do gubitka supresije biohemijskih markera
resorpcije kosti.
Klinička efikasnost
Nezavisni faktori rizika, na primjer, niska mineralna gustina koštane
mase, uzrast, prethodni prelomi, prelomi u porodici, brza koštana
razgradnja i nizak indeks tjelesne mase, moraju se uzeti u obzir
prilikom prepoznavanja žena sa povećanim rizikom od preloma uzrokovanih
osteoporozom.
Bonviva 150 mg jednom mjesečno
Mineralna gustina kosti (Bone mineral density, BMD)
Pokazano je da je lijek Bonviva 150 mg primijenjen jednom mjesečno
efikasan bar kao i ibandronska kiselina u dozi od 2,5 mg primijenjena
jednom dnevno u povećanju BMD u dvogodišnjoj, u dvostruko slijepoj,
multicentričnoj studiji (BM 16549) kod žena u postmenopauzi sa
osteoporozom (početna T vrijednost BMD lumbalne kičme ispod -2,5 SD).
Ovo je pokazano i u primarnoj analizi poslije godine dana i u potvrdnoj
analizi koja je urađena po okončanju studije, tj. poslije dvije godine
(Tabela 2):
Tabela 2: Srednja relativna promjena od bazalne vrijednosti MBD lumbalne
kičme, cijelog kuka, vrata femura i trohantera poslije godinu dana
(primarna analiza) i poslije dvije godine terapije (populacija po
protokolu) u studiji BM16549.
+------------------+---------------------------+-----------------------------+
| | Studija BM 16549 – podaci | Studija BM 16549 – podaci |
| | poslije godinu dana | poslije dvije godine |
+:=================+:============+:============+:=============+:=============+
| Srednja | 2,5 mg | Bonviva 150 | Ibandronska | Bonviva 150 |
| relativna | jednom | mg jednom | kiselina 2,5 | mg jednom |
| promjena od | dnevno | mjesečno | mg jednom | mjesečno |
| bazalne | (N=318) | (N=320) | dnevno | (N=291) |
| vrijednosti % | | | (N=294) | |
| (95% CI) | | | | |
+------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+
| Lumbalna kičma | 3,9 (3,4; | 4,9 (4,4; | 5,0 (4,4; | 6,6 (6,0; |
| L2-L4 BMD | 4,3) | 5,3) | 5,5) | 7,1) |
+------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+
| Cio kuk BMD | 2,0 (1,7; | 3,1 (2,8; | 2,5 (2,1; | 4,2 (3,8; |
| | 2,3) | 3,4) | 2,9) | 4,5) |
+------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+
| Vrat femura BMD | 1,7 (1,3; | 2,2 (1,9; | 1,9 (1,4; | 3,1 (2,7; |
| | 2,1) | 2,6) | 2,4) | 3,6) |
+------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+
| Trohanter BMD | 3,2 (2,8; | 4,6 (4,2; | 4,0 (3,5; | 6,2 (5,7; |
| | 3,7) | 5,1) | 4,5) | 6,7) |
+------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+
Štaviše, lijek Bonviva 150 mg jednom mjesečno se pokazao superiornijim u
odnosu na ibandronsku kiselinu u dozi od 2,5 mg jednom dnevno u
povećanju BMD lumbalne kičme u prospektivno planiranoj analizi poslije
godinu dana, p=0,002 i poslije dvije godine, p<0,001.
Poslije godinu dana (primarna analiza), 91,3% (p=0,005) pacijentkinja
koje su primale lijek Bonviva 150 mg jednom mjesečno imalo je povećanje
BMD lumbalne kičme na nivou bazalne linije ili preko nje (oni koji su
povoljno reagovali na lijek - BMD responders ) u poređenju sa 84%
pacijentkinja koje su primale ibandronsku kiselinu u dozi od 2,5 mg
jednom dnevno. Poslije dvije godine, 93,5% (p=0,004) pacijentkinja koje
su primale Bonvivu 150 mg i 86,4% pacijentkinja koje su primale
ibandronsku kiselinu u dozi od 2,5 mg jednom dnevno odgovorile su na
terapiju (tzv. 'risponderi').
Za BMD cijelog kuka, 90,0% (p<0,001) pacijentkinja koje su primale
Bonvivu 150 mg jednom mjesečno imalo je povećanje BMD cijelog kuka iznad
ili jednako bazalnoj vrijednosti nakon prve godine, u poređenju sa 76,7%
pacijentkinja koje su primale ibandronsku kiselinu u dozi od 2,5 mg
jednom dnevno. Poslije dvije godine, 93,4% (p<0,001) pacijentkinja koje
su primale Bonvivu 150 mg i 78,4% pacijentkinja koje su primale
ibandronsku kiselinu u dozi od 2,5 mg jednom dnevno imale su povećanje
BMD cijelog kuka preko nivoa bazalne vrijednosti ili na tom nivou.
Kada su korišćeni strožiji kriterijumi, koji su kombinovali BMD lumbalne
kičme i cijelog kuka, 83,9% (p<0.001) i 65,7% pacijentkinja koje su
primale lijek Bonviva 150 mg jednom mjesečno odnosno ibandronsku
kiselinu u dozi od 2,5 mg jednom dnevno, su odgovorile na terapiju nakon
jedne godine. Poslije dvije godine, ovaj kriterijum je zadovoljilo 87,1%
(p<0,001) pacijentkinja koje su primale lijek Bonviva 150 mg jednom
mjesečno i 70,5% pacijentkinja koje su primale ibandronsku kiselinu u
dozi od 2,5 mg jednom dnevno.
Biohemijski markeri koštanog obrta (turn-over)
Klinički relevantno smanjenje nivoa CTX u serumu zabilježeno je u svim
vremenskim tačkama u kojima je mjereno, tj. poslije 3, 6, 12 i 24
mjeseca. Poslije godinu dana (primarna analiza) srednja relativna
promjena od bazalne vrijednosti iznosila je -76% za Bonvivu 150 mg
jednom mjesečno i -67% za ibandronsku kiselinu 2,5 mg jednom dnevno.
Poslije dvije godine, srednja relativna promjena iznosila je -68% za
lijek Bonviva 150mg jedanput mjesečno odnosno -62% za ibandronsku
kiselinu 2,5 mg jedanput dnevno.
Poslije godinu dana, 83,5% (p=0,006) pacijentkinja koje su primale
Bonvivu 150 mg jednom mjesečno i 73,9% pacijentkinja koje su primale
ibandronsku kiselinu u dozi od 2,5 mg jednom dnevno identifikovane su
kao responderi (odnosno odgovorile su na terapiju, što je definisano kao
smanjenje od ≥ 50% u odnosu na vrijednost prije početka terapije).
Poslije dvije godine, 78,7% (p=0,002) pacijentkinja koje su primale
Bonvivu 150 mg jednom mjesečno i 65,6% pacijentkinja koje su primale
ibandronsku kiselinu u dozi od 2,5 mg jednom dnevno su odgovorile na
terapiju.
Na osnovu rezultata studije MB 16549, očekuje se da lijek Bonviva 150 mg
jednom dnevno bude efikasna za spriječavanje preloma najmanje kao
ibandronska kiselina 2,5 mg jednom dnevno.
Ibandronska kiselina 2,5 mg jednom dnevno
U inicijalnoj trogodišnjoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom
kontrolisanoj studiji preloma (MF4411) pokazano je statistički
signifikantno i medicinski značajno smanjenje učestalosti pojave novih
radiografskih morfometrijskih i kliničkih fraktura kičmenih pršljenova
(Tabela 3). U ovoj studiji ibandronska kiselina je ispitivana u oralnim
dozama od 2,5 mg jednom dnevno i 20 mg periodično kao istraživački dozni
režim. Ibandronska kiselina je primjenjivana 60 minuta prije prvog
uzimanja hrane ili pića za taj dan (period gladovanja poslije uzimanja
lijeka). U ovu studiju su bile uključene žene starosti 55 do 80 godina
koje su najmanje 5 godina već u menopauzi, koje su imale BMD lumbalne
kičme 2-5 SD ispod nivoa srednje vrijednosti prije menopauze (T skor) u
najmanje jednom pršljenu (L1-L4) i koje su imale najmanje jednu do
četiri frakture pršljena. Sve pacijentkinje su primale 500 mg kalcijuma
i 400 IJ vitamina D dnevno. Efikasnost je ispitivana kod 2928
pacijentkinja. Ibandronska kiselina u dozi od 2.5 mg primjenjivana
jednom dnevno pokazala je statistički signifikantno i medicinski
značajno smanjenje incidencije novih preloma pršljenova. Ovaj režim je
smanjio i pojavu novih radiografskih vertebralnih fraktura za 62%
(p=0,0001) tokom trogodišnjeg trajanja ove studije. Relativno smanjenje
rizika od 61% zabilježeno je poslije 2 godine (p=0,0006). Nije postignut
nivo statističke značajnosti poslije godinu dana terapije (p=0,056).
Efekat smanjenja preloma bio je konzistentan tokom cijelog trajanja
studije. Nije bilo znakova koji bi ukazivali na to da se ovo dejstvo
gubi tokom vremena.
Incidencija kliničkih fraktura kičmenih pršljenova bila je značajno
smanjena za 49% (p=0,011). Snažno dejstvo na prelome pršljenova dodatno
je pokazano i statistički značajnim smanjenjem gubitka visine u
poređenju sa placebom (p<0,0001).
Tabela 3. Rezultati trogodišnje studije MF 4411 u kojoj su ispitivani
prelomi (%, 95%CI)
+:------------------------------+:----------------+:-------------------+
| | Placebo (N=974) | Ibandronska |
| | | kiselina 2,5 mg |
| | | jednom dnevno |
| | | (N=977) |
+-------------------------------+-----------------+--------------------+
| Relativno smanjenje rizika | | 62% (40,9; 75,1) |
| | | |
| Novi morfometrijski | | |
| vertebralni prelomi | | |
+-------------------------------+-----------------+--------------------+
| Incidencija novih | 9,56% (7,5; | 4,68 (3,2; 6,2) |
| morfometrijskih vertebralnih | 11,7) | |
| preloma | | |
+-------------------------------+-----------------+--------------------+
| Relativno smanjenje rizika od | | 49% (14,03; 69,49) |
| kliničkih vertebralnih | | |
| preloma | | |
+-------------------------------+-----------------+--------------------+
| Incidenca kliničkih | 5,33% (3,73; | 2,75% (1,61; 3,89) |
| vertebralnih preloma | 6,92) | |
+-------------------------------+-----------------+--------------------+
| BMD – srednja promjena u | 1,26% (0,8; | 6,54% (6,1; 7,0) |
| odnosu na bazalnu vrijednost | 1,7) | |
| lumbalne kičme poslije 3 | | |
| godine | | |
+-------------------------------+-----------------+--------------------+
| BMD – srednja promjena u | -0,69% (-1,0; | 3,36% (3,0; 3,7) |
| odnosu na bazalnu vrijednost | -0,4) | |
| cijelog kuka poslije 3 godine | | |
+-------------------------------+-----------------+--------------------+
Terapijsko dejstvo ibandronske kiseline dalje je procjenjivano analizom
u subpopulaciji pacijenata čija je početna T-vrijednost BMD lumbalne
kičme ispod -2,5. Smanjenje rizika od frakture kičmenog pršljena bilo je
veoma konzistentno sa onim što se bilježi u ukupnoj populaciji.
Tabela 4. Rezultati trogodišnje studije MF 4411 u kojoj su ispitivani
prelomi (%, 95%CI) za pacijentkinje čija je početna T- vrijednost BMD
lumbalne kičme ispod -2,5
+:------------------------------+:----------------+:-------------------+
| | Placebo (N=587) | Ibandronska |
| | | kiselina 2,5 mg |
| | | jednom dnevno |
| | | (N=575) |
+-------------------------------+-----------------+--------------------+
| Relativno smanjenje rizika | | 59% (34,5; 74,3) |
| | | |
| Novi morfometrijski | | |
| vertebralni prelomi | | |
+-------------------------------+-----------------+--------------------+
| Incidenca novih | 12,54% (9,53; | 5,36% (3,31; 7,41) |
| morfometrijskih vertebralnih | 15,55) | |
| preloma | | |
+-------------------------------+-----------------+--------------------+
| Relativno smanjenje rizika od | | 50% (9,49; 71,91) |
| kliničkih vertebralnih | | |
| preloma | | |
+-------------------------------+-----------------+--------------------+
| Incidenca kliničkih | 6,97% (4,67; | 3,57% (1,89; 5,24) |
| vertebralnih preloma | 9,27) | |
+-------------------------------+-----------------+--------------------+
| BMD – srednja promjena u | 1,13% (0,6; | 7,01% (6,5; 7,6) |
| odnosu na bazalnu vrijednost | 1,7) | |
| lumbalne kičme poslije 3 | | |
| godine | | |
+-------------------------------+-----------------+--------------------+
| BMD – srednja promjena u | -0,70% (-1,1; | 3,59% (3,1; 4,1) |
| odnosu na bazalnu vrijednost | -0,2) | |
| cijelog kuka poslije 3 godine | | |
+-------------------------------+-----------------+--------------------+
Nije zabilježeno nikakvo smanjenje nevertebralnih preloma ili preloma
vrata femura u ukupnoj populaciji pacijenata studije MF4411; međutim,
čini se da je dnevna doza ibandronata efikasna u visokorizičnoj
populacijskoj podgrupi (T-vrijednost BMD za vrat butne kosti < -3,0), u
kojoj je primijećeno smanjenje rizika od nevertebralnih preloma za 69%.
Svakodnevna terapija sa 2,5 mg dovela je do progresivnog povećanja BMD i
na vertebralnim i na ne-vertebralnim djelovima skeleta.
Povećanje BMD na lumbalnom dijelu kičme poslije tri godine u poređenju
sa placebom iznosilo je 5,3% i 6,5% u poređenju sa bazalnim
vrijednostima. Povećanje na kuku u poređenju sa vrijednostima prije
početka terapije iznosilo je 2,8% na vratu femura, 3,4% kada se radilo o
cijelom kuku, i 5,5% za trohanter.
Biohemijski markeri koštanog obrta ('turnover', kao što su vrijednosti
CTX u urinu i Osteokalcin u serumu) pokazali su očekivani model
supresije do premenopauzalnih nivoa i dostigli su maksimalnu supresiju u
roku od 3 do 6 mjeseci.
Klinički značajno smanjenje od 50% biohemijskih markera resorpcije kosti
zabilježeno je već mjesec dana nakon započinjanja terapije ibandronskom
kiselinom 2,5 mg.
Po obustavljanju terapije, dolazi do reverzije patoloških nivoa pojačane
resorpcije kosti na nivo od prije uvođenja terapije, koji je povezan sa
postmenopauzalnom osteoporozom.
Histološka analiza biopsije kosti poslije dvije i tri godine terapije
žena u postmenopauzi pokazala je kost normalnog kvaliteta bez znakova
poremećaja mineralizacije.
Pedijatrijska populacija (vidjeti djelove 4.2 i 5.2)
Lijek Bonviva nije ispitivana na pedijatrijskoj populaciji, zbog toga
nijesu dostupni podaci o efikasnosti i bezbjednosti primjene u ovoj
grupi pacijenata.
5.2. Farmakokinetički podaci
Primarna farmakološka dejstva ibandronske kiseline na kost nijesu
direktno povezana sa prisutnim koncentracijama u plazmi, što je pokazano
brojnim studijama na životinjama i ljudima.
Apsorpcija
Apsorpcija ibandronske kiseline u gornjem dijelu gastrointestinalnog
trakta je brza nakon oralne primjene i koncentracija u plazmi raste na
dozno-proporcionlan način sve do 50 mg, gdje sa unošenjem većih doza
povećanje koncentracije u plazmi je iznad dozno-proporcionalnog.
Maksimalne zabilježene koncetracije u plazmi dostižu se u roku od 0,5 do
2 časa (srednja vrijednost 1 čas) kada se uzima na prazan stomak, a
apsolutna bioraspoloživost je oko 0,6%. Obim apsorpcije je smanjen kada
se uzima sa hranom ili pićima (izuzev obične vode). Bioloraspoloživost
se smanjuje za oko 90% kada se lijek Bonviva daje uz standardni doručak,
u poređenju sa bioraspoloživošću kod ispitanika koji lijek uzmu na
prazan stomak.
Nema relevantnog smanjenja bioraspoloživosti pod uslovom da se
ibandronska kiselina uzima 60 minuta prije prvog obroka za taj dan i
porast bioraspoloživosti i BMD smanjuju se kada se hrana ili piće unose
manje od 60 minuta od primjene ibandronske kiseline.
Distribucija
Po inicijalnom sistemskom izlaganju, ibandronska kiselina se brzo vezuje
za kosti ili izlučuje urinom. Kod ljudi, volumen distribucije iznosi
najmanje 90 l, a količina lijeka koja dospijeva do kostiju procjenjuje
se na 40-50% doze u cirkulaciji. Vezivanje za proteine plazme kod ljudi
iznosi približno 85%-87% (određeno in vitro pri terapijskim
koncentracijama lijeka), pa tako postoji nizak potencijal za interakcije
između ljekova zbog ovog izmještanja.
Biotransformacija
Nema dokaza da se ibandronska kiselina metaboliše kod ljudi ili kod
životinja.
Eliminacija
Apsorbovani dio ibandronske kiseline se uklanja iz cirkulacije
apsorpcijom u kosti (procjenjuje se na 40-50% kod žena u postmenopauzi),
a ostatak se eliminiše u neizmijenjenom obliku preko bubrega.
Neapsorbovani dio ibandronske kiseline se eliminiše u neizmijenjenom
obliku preko fecesa.
Raspon prividnog poluvremena eliminacije je širok, a prividno terminalno
poluvrijeme eliminacije u principu ima raspon od 10 do 72 sata. S
obzirom da izračunate vrijednosti u velikoj mjeri zavise od trajanja
studije, primijenjene doze kao i osjetljivosti metode, stvarno
terminalno poluvrijeme eliminacije vjerovatno je znatno duže, slično
drugim bisfosfonatima.. Početni nivoi lijeka i plazmi opadaju brzo i
dostižu 10% vrijednosti maksimalnih koncentracija u plazmi u roku od 3
časa nakon intravenske, odnosno 8 časova nakon oralne primjene.
Ukupni klirens ibandronske kiseline je nizak, a prosječne vrijednosti
kreću se u rasponu od 84-160 ml/min. Bubrežni klirens (oko 60 ml/min kod
zdravih žena u postmenopauzi) čini oko 50-60% ukupnog klirensa i ovo je
povezano sa klirensom kreatinina. Smatra se da razlika između ukupnog
klirensa i bubrežnog klirensa oslikava preuzimanje od strane kostiju.
Čini se da put izlučivanja putem bubrega ne obuhvata poznate kisele ni
bazne transportne sisteme uključene u izlučivanje drugih aktivnih
supstanci. Osim toga, ibandronska kiselina ne inhibira glavne izoenzime
citohroma P450 u ljudskoj jetri i ne indukuje jetreni P450 citohromski
sistem kod pacova.
Farmakokinetika posebnih grupa
Pol
Bioraspoloživost i farmakokinetika ibandronske kiseline su slični kod
muškaraca i kod žena.
Rasa
Nema podataka o bilo kakvim klinički relevantnim međuetničkim razlikama
između Azijata i ljudi bijele rase kada se radi o dejstvu ibandronske
kiseline. Podaci o pacijentima afričkog porijekla su veoma oskudni.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Bubrežni klirens ibandronske kiseline kod pacijenata sa različitim
stepenom bubrežne insuficijencije je linearno povezan sa klirensom
kreatinina.
Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagom do umjerenom
bubrežnom insuficijencijom (CLcr jednak ili veći od 30 ml/min), kao što
pokazuje studija BM16549 u kojoj je većina pacijentkinja imala blagu do
umjerenu bubrežnu insuficijenciju.
Pacijenati sa teškom bubrežnom insuficijencijom (CLcr manji od 30
ml/min), kod kojih je primijenjena dnevna doza od 10 mg oralno
ibandronske kiseline tokom 21 dana, imali su 2-3 puta veće koncentracije
u plazmi nego ispitanici sa normalnom funkcijom bubrega, a ukupni
klirens ibandronske kiseline bio je 44 ml/min. Nakon intravenske
primjene 0,5 mg, ukupni klirens smanjen je za 67%, bubrežni za 77%, a
ne-bubrežni za 50%, kod ispitanika sa teškom bubrežnom insuficijencijom,
ali nije bilo smanjenja tolerancije koje bi bilo povezano sa povećanjem
izloženosti. Zbog ograničenog kliničkog iskustva, lijek Bonviva se ne
preporučuje pacijentima sa teškom bubrežnom insuficijencijom (vidi dio
4.2. i dio 4.4). Farmakokinetika ibandronske kiseline nije procjenjivana
kod pacijenata sa terminalnom bubrežnom insuficijencijom koja je
liječena na druge načine, a ne hemodijalizom. Nije poznato kakva je
farmakokinetika ibandronske kiseline kod ovih pacijenata i ibandronsku
kiselinu ne bi trebalo koristiti u takvim uslovima.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Nema farmakokinetičkih podataka za ibandronsku kiselinu kod pacijenata
sa oštećenom funkcijom jetre. Jetra ne igra značajniju ulogu u klirensu
ibandronske kiseline koja se ne metabolizuje, već izlučuje preko bubrega
i preuzima u kosti. Prema tome, nije potrebno nikakvo podešavanje doze
kod pacijenata sa oslabljenim funkcijom jetre.
Starije osobe (vidjeti dio 4.2)
U multivarijantnoj analizi, godine starosti se nijesu pokazale kao
nezavisni faktor u ispitivanim farmakokinetičkim parametrima. Budući da
sa godinama i bubrežna funkcija opada, ovo je jedini faktor koji treba
uzeti u obzir (vidi dio o bubrežnoj insuficijenciji).
Pedijatrijska populacija (vidjeti djelove 4.2 i 5.1)
Nema podataka o upotrebi lijeka Bonviva u ovim uzrasnim grupama.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksična dejstva, tj. znaci oštećenja bubrega, zabilježeni su kod pasa
samo pri izlaganjima koja su smatrana dovoljno većima od maksimalnog
izlaganja ljudi, pa se smatra da to nije relevantno za kliničku
upotrebu.
Mutagenost/kancerogenost
Nijesu primijećeni znakovi moguće kancerogenosti. Testovi kojima je
ispitivana genostoksičnost nijesu otkrili nikakve dokaze o genetskoj
aktivnosti ibandronske kiseline.
Reproduktivna toksičnost
Nije bilo dokaza o direktnom fetotoksičnom dejstvu ili teratogenom
dejstvu ibandronske kiseline kod oralno tretiranih pacova i zečeva, a
nije bilo ni neželjenih dejstava na razvoj F1 potomaka kod pacova pri
ekstrapolisanom izlaganju koje je bilo najmanje 35 puta veće od
izlaganja ljudi. U reproduktivnim studijama peroralne primjene na
pacovima, djelovanje na plodnost obuhvatalo je povećane
preimplantacijske gubitke pri nivoima doza od 1 mg/kg na dan i višim. U
reproduktivnim studijama na pacovima koji su lijek primali intravenskim
putem, ibandonska kiselina je smanjila broj spermatozoida pri dozama od
0,3 i 1 mg/kg na dan te smanjila plodnost kod mužjaka pri dozi od
1 mg/kg na dan, a kod ženki pri dozi od 1,2 mg/kg na dan. Neželjena
dejstva ibandronske kiseline u ispitivanjima reproduktivne toksičnosti
kod pacova su bila ista kao i ona koja su utvrđena u klasi bisfosfonata.
Ovdje spadaju smanjeni broj mjesta implantacije, interferencija sa
prirodnim porođajem (distocija), kao i porast visceralnih varijacija
(sindrom bubrežne karlice i uretera).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro film tablete:
Povidon K25
Laktoza monohidrat
Celuloza, mikrokristalna
Krospovidon
Stearinska kiselina 95
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Omotač film tablete:
Hipromeloza
Titan dioksid (E171)
Talk
Makrogol 6000
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC blister prekriven aluminijskom folijom,
koji sadrži 1 tabletu.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 blister i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim
propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/2395 – 7861
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 16.12.2009. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 23.04.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Bonviva, 150 mg, film tableta
INN: ibandronska kiselina
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 150 mg ibandronske kiseline (u obliku natrijum
ibandronat monohidrata).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 154,6 mg bezvodne laktoze, što odgovara 162.75
mg laktoza monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijela do bjeličasta film tableta ovalnog oblika, sa utisnutom oznakom
„BNVA“ sa jedne, i „150“ sa druge strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija osteoporoze kod žena u postmenopauzi, sa povećanim rizikom od
fraktura (vidjeti dio 5.1)
Dokazano je smanjenje rizika od preloma kičmenih pršljenova, a
efikasnost u smanjenju preloma vrata femura nije utvrđena.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je jedna film tableta od 150 mg jednom mjesečno.
Najbolje je da se tableta uzima istog datuma svakog mjeseca.
Lijek Bonviva treba da se uzima nakon noćnog gladovanja (najmanje 6
sati) i jedan sat prije prvog obroka ili pića (izuzev obične vode) tog
dana (vidi dio 4.5) ili ma kog drugog lijeka ili dodatka ishrani
(uključujući i kalcijum).
U slučaju da se propusti uzimanje doze lijeka, pacijenti treba da uzmu
jednu tabletu lijeka Bonviva od 150 mg ujutru, kada se sjeti propusta,
osim ako bi prema rasporedu narednu dozu trebali uzeti unutar narednih
sedam dana. Pacijenti bi se potom trebali vratiti uzimanju svoje doze
jednom mjesečno, prema prvobitnom rasporedu.
Ako je naredna planirana doza u roku od 7 dana, pacijent treba da sačeka
dok ne dođe vrijeme za narednu dozu, a zatim nastaviti da uzima jednu
tabletu mjesečno, prema prvobitnom rasporedu.
Ne smiju se uzeti dvije tablete u istoj nedjelji.
Pacijenti treba da uzimaju suplemente kalcijuma i/ili vitamina D ako
hranom ne unose dovoljno (vidi dio 4.4. i dio 4.5).
Optimalno trajanje terapije osteoporoze bisfosfonatima nije utvrđeno.
Potreba za nastavkom terapije treba se periodično reevaluirati vodeći
računa o korisnim efektima i potencijalnim rizicima lijeka Bonviva za
svakog pojedinog pacijenta, pogotovo nakon 5 ili više godina primjene.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenjem bubrežne funkcije
Bonviva se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod
30 ml/min zbog ograničenog kliničkog iskustva (vidi dio 4.4. i dio 5.2).
Nije neophodno podešavanje doze kod pacijenata sa blagom do umjerenom
bubrežnom insuficijencijom kada je klirens kreatinina jednak ili veći od
30 ml/min.
Pacijenti sa oštećenjem funkcija jetre
Nije potrebno nikakvo podešavanje doze (vidi dio 5.2).
Stariji pacijenti (>65 godina)
Nije potrebno nikakvo podešavanje doze (vidi dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bonviva nije bila značajno primjenjivana kod djece mlađe od 18 godina pa
nije ispitivana u ovoj populaciji (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
- Tablete treba progutati cijele sa čašom vode (180 do 240 ml) dok
pacijent stoji ili sjedi u uspravnom položaju. Ne smije se koristiti
voda sa visokom koncentracijom kalcijuma. U slučaju zabrinutosti zbog
potencijalno visokog nivoa kalcijuma u pitkoj vodi (tvrda voda)
preporučuje se da se koristi flaširana voda sa niskim udio minerala.
- Nakon uzimanja lijeka Bonviva pacijent ne smije leći sljedećih sat
vremena.
- Voda je jedino piće sa kojim se Bonviva smije uzimati.
- Pacijenti ne smiju da sisaju, niti žvaću tablete zbog mogućeg nastanka
ulceracije u ustima i ždrijelu.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na ibandronsku kiselinu ili bilo koju od pomoćnih
materija navedenih u dijelu 6.1.
- Hipokalcemija (vidi dio 4.4).
- Nepravilnosti jednjaka koje dovode do zastoja u pražnjenju jednjaka
kao što su strikture ili ahalazija
- Nemogućnost stajanja ili uspravnog sjedenja barem 60 minuta
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hipokalcemija
Postojeća hipokalcemija se mora korigovati prije započinjanja terapije
lijekom Bonvivom. Ostale poremećaje kostiju i metabolizma minerala
takođe treba liječiti efikasnim metodama. Kod svih pacijenata je važan
adekvatan unos kalcijuma i vitamina D.
Gastrointestinalna iritacija
Peroralno primijenjeni bisfosfonati mogu prouzrokovati iritaciju
sluznice gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta. Zbog moguće pojave
ovih efekata iritacije i mogućnosti pogoršanja osnovne bolesti, potreban
je oprez kada se lijek Bonviva propisuje pacijentima sa problemima
gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta (npr. Barrettov jednjak,
disfagija, druge bolesti jednjaka, gastritis, duodenitis ili ulkusi).
Kod pacijenata koji peroralno uzimaju bisfosfonate prijavljena su
neželjena dejstva kao što su ezofagitis, ulkusi jednjaka i erozije
jednjaka, koji su u nekim slučajevima bili teški i zahtijevali su
bolničko liječenje, rijetko sa krvarenjem ili praćeni strikturom
jednjaka ili perforacijom. Rizik od teških neželjenih događaja na
jednjaku čini se veći kod pacijenata koji se ne pridržavaju uputstava o
doziranju i/ili koji nastavljaju peroralno da primjenjuju bisfosfonate
nakon pojave simptoma koji upućuju na iritaciju jednjaka. Pacijenti
treba da obrate posebnu pažnju i da se pridržavaju uputstva za doziranje
(vidjeti dio 4.2).
Ljekari treba da prate eventualnu pojavu znakova koji ukazuju na moguću
reakciju jednjaka, a pacijentima treba reći da prekinu uzimanje Bonvive
i da se jave ljekaru ako primijete pojavu disfagije, bola pri gutanju,
retrosternalnog bola , gorušice ili pogoršanja gorušice.
Dok u kliničkim ispitivanjima nije primijećen povećani rizik, nakon
stavljanja lijeka u promet prijavljeni su kod peroralne primjene
bisfosfonata ulkusi želuca i dvanaestopalačnog crijeva, od kojih su neki
bili teški i sa komplikacijama.
Budući da su i NSAIL i bisfosfonati povezani sa pojavom
gastrointestinalne iritacije, treba biti oprezan tokom njihove
istovremene primjene.
Osteonekroza vilice
Kod pacijenata koji su nakon njegovog stavljanja u promet primali lijek
Bonviva za liječenje osteoporoze, vrlo je rijetko prijavljena
osteonekroza vilice (vidjeti dio 4.8).
Potrebno je da se odloži početak liječenja ili novi ciklus liječenja kod
pacijenata sa otvorenim lezijama mekog tkiva u ustima koje nijesu
zarasle .
Kod pacijenata sa istovremeno prisutnim faktorima rizika preporučuje se
da se prije liječenja lijekom Bonviva sprovede pregled zuba i
preventivni stomatološki zahvati te ocijeniti odnos koristi i rizika za
svakog pojedinog pacijenta.
Pri ocjenjivanju pacijentovog rizika za razvoj osteonekroze vilice
potrebno je da se razmotre sljedeći faktori rizika:
- potentnost lijeka koji inhibira koštanu resorpciju (veći rizik kod
primjene visoko potentnih jedinjenja), put primjene (veći rizik kod
parenteralne primjene) i kumulativnu dozu inhibitora koštane resorpcije
- rak, popratna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje
- istovremeno primijenjene terapije: kortikosteroidi, hemoterapija,
inhibitori angiogeneze, radioterapija glave i vrata
- loša oralna higijena, periodontalna bolest, loše postavljena zubna
proteza, zubna bolest u anamnezi, invazivni stomatološki zahvati, npr.
vađenje zuba
Sve pacijente treba podstaknuti da tokom liječenja lijekom Bonviva
održavaju dobru oralnu higijenu, redovno odlaze na kontrolne
stomatološke preglede i odmah prijave sve oralne simptome kao što su
pomicanja zuba, bol ili oticanja, rana koje ne zarastaju ili iscjedak.
Tokom liječenja, invazivne stomatološke zahvate treba sprovoditi tek
nakon pažljivog razmatranja, a izbjegavati ih u periodu blizu vremena
primjene lijeka Bonviva.
Plan liječenja pacijenata kod kojih se razvije osteonekroza vilice mora
izraditi nadležni ljekar u bliskoj saradnji sa stomatologom ili oralnim
hirurgom sa iskustvom u liječenju osteonekroze vilice. Ako je moguće,
treba razmotriti privremeni prekid liječenja lijekom Bonviva dok se ovo
stanje ne povuče i ublaže faktori rizika koji su pridonijeli njegovom
razvoju.
Osteonekroza spoljnjeg slušnog kanala
Osteonekroza spoljnjeg slušnog kanala prijavljena je sa bisfosfonatima,
uglavnom povezana s dugoročnom terapijom. Mogući faktori rizika
osteonekroze spoljnjeg slušnog kanala uključuju upotrebu steroida i
hemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume.
Mogućnost osteonekroze spoljnjeg slušnog kanala potrebno je razmotriti
kod pacijenata koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji
zahvataju uho uključujući hronične infekcije uha.
Atipični prelomi butne kosti
Atipične suptrohanteričke dijafizealne frakture femura zabilježene su
kod liječenja bisfosfonatima, prvenstveno kod pacijenata koji su
dugotrajno primali ljekove protiv osteoporoze. Ti poprečni i kratki kosi
prelomi mogući su bilo gdje na butnoj kosti, odmah ispod maloga
trohantera pa sve do iznad suprakondilarnog područja. Ovi prelomi
nastaju usljed neznatne traume ili bez traume, i neki pacijenti su
osjećali bol u butinama ili preponama, koja je često bila povezana sa
nalazom stres-fraktura na snimcima, nedjeljama, pa i mjesecima prije
kliničke slike potpunog preloma butne kosti. Prelomi su često
bilateralni; zbog toga kod pacijenata koji primaju bisfosfonate i koji
su imali prelom trupa butne kosti treba pregledati i butnu kost na
suprotnoj nozi. Takođe je zabilježeno slabo zarastanje ovih preloma. Kod
pacijenata kod kojih se sumnja na atipičan prelom butne kosti treba
razmotriti da se obustavi liječenje bisfosfonatima prema procjeni stanja
pacijenta i na osnovu ocjene odnosa koristi i rizika za svakog pojedinog
pacijenta.
Tokom liječenja bisfosfonatima, pacijente treba uputiti da prijave bol u
butini, kuku ili preponi te svakoga pacijenta sa ovim simptomima treba
pregledati ne bi li se otkrio nepotpuni prelom butne kosti.
Oštećenje funkcije bubrega
Zbog ograničenog kliničkog iskustva, Bonviva se ne preporučuje kod
pacijenata čiji je klirens kreatinina ispod 30 ml/min (vidjeti dio 5.2).
Nepodnošenje laktoze
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkom nasljednom bolešću
nepodnošenja galaktoze, potpunom deficijencijom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne treba da uzimaju ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije lijeka sa hranom
Oralna bioraspoloživost ibandronske kiseline je po pravilu smanjena u
prisustvu hrane. Prije svega, može se očekivati da će proizvodi sa
sadržajem kalcijuma ili drugih multivalentnih katjona (kao što su
aluminijum, magnezijum, gvožđe), uključujući i mlijeko, često nogu
uticati na apsorpciju lijeka Bonviva, što je u skladu sa nalazima
dobijenim u studijama na životinjama. Prema tome, pacijenti bi trebali
uzimati lijek Bonviva nakon noćnog gladovanja (barem 6 sati) i trebali
bi gladovati još 1 sat nakon uzimanja lijeka Bonviva (vidjeti dio 4.2).
Interakcije sa drugim ljekovima
Smatra se da metaboličke interakcije sa ljekovima nijesu vjerovatne s
obzirom na to da ibandronska kiselina ne inhibira glavne jetrene
izoenzime P450 kod ljudi i ne indukuje jetreni P450 citohromski sistem
kod pacova (vidjeti dio 5.2). Ibandronska kiselina eliminiše se
isključivo bubrežnom sekrecijom i nije podložna nikakvom obliku
biotransformacije.
Dodaci ishrani koji sadrže kalcijum, antacidi i neki oralni ljekovi koji
sadrže multivalentne katjone
Dodaci ishrani koji sadrže kalcijum, antacidi i neki oralni ljekovi koji
sadrže multivalentne katjone (kao što su aluminijum, magnezijum, gvožđe)
mogu uticati na apsorpciju lijeka Bonviva. Prema tome, pacijenti ne
treba da uzimaju druge oralne ljekove najmanje 6 časova prije uzimanja
lijeka Bonviva i još jedan sat nakon uzimanja lijeka Bonviva.
Acetilsalicilatna kiselina i nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
Budući da se acetilsalicilatna kiselina, nesteroidni antiinflamatorni
ljekovi i bisfosfonati povezuju sa gastrointestinalnom iritacijom,
potreban je oprez pri njihovoj istovremenoj primjeni (vidjeti dio 4.4).
Blokatori H2 receptora ili inhibitori protonske pume
Od ukupno 1500 pacijentkinja koje su obuhvaćene studijom BM 16549 u
kojoj je poređen režim dnevnog doziranja ibandronske kiseline sa režimom
jednom mjesečno, 14% pacijentkinja je koristilo blokatore histaminskih
receptora (H2) ili inhibitore protonske pumpe, poslije jedne odnosno 18%
pacijentkinja je koristilo blokatore histaminskih receptora (H2) ili
inhibitore protonske pumpe nakon dvije godine. Među ovim pacijentkinjama
učestalost gastrointestinalnih događaja kod onih koje su uzimale 150 mg
Bonvive jednom mjesečno bila je slična kao i kod pacijenkinja koje su
uzimale ibandronsku kiselinu u dozi od 2,5 mg dnevno.
Kod zdravih dobrovoljaca muškog pola i kod žena u postmenopauzi,
intravenska primjena ranitidina dovela je do povećanja bioraspoloživosti
ibandronske kiseline za oko 20%, vjerovatno kao posljedica smanjene
kiselosti želuca. Međutim, budući da je ovo povećanje u okvirima
normalne varijabilnosti bioraspoloživosti ibandronske kiseline, ne
smatra se da je potrebno podešavanje doze kada se lijek Bonviva daje sa
H2 antagonisima ili drugim aktivnim supstancama koje povećavaju pH
želuca.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema saznanja o djelovanju ibandronske kiseline kod ljudi. U
reproduktivnim studijama peroralne primjene na pacovima, ibandronska
kiselina je smanjila njihovu plodnost. U studijama na pacovima koji su
lijek primali intravenski, ibandronska kiselina je smanjila plodnost pri
visokim dnevnim dozama (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Lijek Bonviva je namijenjen isključivo za žene u postmenopauzi i ne
smiju je uzimati žene u reproduktivnom periodu.
Nema odgovarajućih podataka o upotrebi ibandronske kiseline kod
trudnica. Ispitivanja na pacovima su pokazala određenu reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Lijek Bonviva se ne smije koristiti tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se ibandronska kiselina izlučuje u majčinom mlijeku.
Ispitivanja na ženkama pacovima u fazi laktacije pokazala su prisustvo
niskih nivoa ibandronske kiseline u mlijeku nakon intravenske primjene.
Lijek Bonviva se ne smije koristiti tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
S obzirom na farmakodinamski i farmakokinetički profil lijeka i
prijavljena neželjena dejstva, očekuje se da lijek Bonviva ne utiče ili
zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najozbiljnija prijavljena neželjena dejstva su anafilaktička
reakcija/šok, atipični prelomi butne kosti, osteonekroza vilice,
gastrointestinalna iritacija i upala oka (vidjeti dio „Opis odabranih
neželjenih dejstava“ i dio 4.4).
Najčešća prijavljivana neželjena dejstva su artralgija i simptomi slični
gripu. Ti simptomi tipično su povezani sa prvom dozom, obično su kratkog
trajanja, srednjeg ili umjerenog intenziteta i uglavnom prolaze tokom
kontinuiranog liječenja bez potrebe za mjerama ublažavanja (vidjeti dio
„Bolest slična gripu“).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U Tabeli 1 prikazan je popis svih poznatih neželjenih dejstava.
Bezbjednost peroralne primjene ibandronske kiseline 2,5 mg jedanput
dnevno ispitana je kod 1251 pacijenata u četiri placebo kontrolisane
kliničke studije, od kojih je većina pacijenata bila prethodno uključena
u pivotalnu trogodišnju kliničku studiju o prelomima (MF 4411).
Dvogodišnja studija sprovedena kod žena sa osteoporozom u postmenopauzi
(BM 16549) pokazalo je sličnu sveukupnu bezbjednost primjene lijeka
Bonviva 150 mg jednom mjesečno i ibandronske kiseline 2,5 mg jednom
dnevno. Sveukupni udio pacijenata koji su imali neželjena dejstva,
iznosio je 22,7% odnosno 25% za lijek Bonviva 150 mg jedanput mjesečno
nakon jedne odnosno dvije godine. Kod većine slučajeva nijesu dovele do
prekida terapije.
Neželjena su popisane prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i
kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definisane su na
sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), povremeno
(≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10
000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar
svake grupe učestalosti neželjena dejstva su navedene u padajućem nizu
prema ozbiljnosti.
Tabela 1:
Neželjena dejstva koje se pojavljuju kod žena u postmenopauzi koje
primaju lijek Bonviva 150 mg tablete jedanput mjesečno ili 2,5 mg
ibandronske kiseline jedanput dnevno u ispitivanjima faze III BM16549 i
MF4411 i u postmarketinškom periodu
+---------------------+-------------------+---------------+------------------+----------------+
| Klasifikacija | Često | Povremeno | Rijetko | Vrlo rijetko |
| organskih sistema | | | | |
+=====================+:=================:+:=============:+:================:+:==============:+
| Poremećaji imunog | | egzacerbacija | reakcija | anafilaktička |
| sistema | | astme | preosjetljivosti | reakcija/šok*† |
+---------------------+-------------------+---------------+------------------+----------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja | vrtoglavica | | |
| sistema | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------+------------------+----------------+
| Poremećaji oka | | | upala oka*† | |
+---------------------+-------------------+---------------+------------------+----------------+
| Poremećaji | ezofagitis, | ezofagitis | duodenitis | |
| gastrointestinalnog | gastritis, | uključujući | | |
| sistema* | gastroezofagealni | ulceracije | | |
| | refluks, | ili strikture | | |
| | dispepsija, | jednjaka i | | |
| | dijareja, bol u | disfagiju, | | |
| | abdomenu, mučnina | povraćanje, | | |
| | | flatulencija | | |
+---------------------+-------------------+---------------+------------------+----------------+
| Poremećaji kože i | osip | | angioedem, edem | Stevens- |
| potkožnog tkiva | | | lica, urtikarija | Johnsonov |
| | | | | sindrom†, |
| | | | | multiformni |
| | | | | eritem†, |
| | | | | bulozni |
| | | | | dermatitis† |
+---------------------+-------------------+---------------+------------------+----------------+
| Poremećaji | bol u zglobovima, | bol u leđima | atipične | osteonekroza |
| mišićno-skeletnog i | bol u mišićima, | | suptrohanteričke | vilice *† |
| vezivnog tkiva | bol u mišićima i | | i dijafizealne | osteonekroza |
| | kostima, grčevi u | | frakture femura† | spoljnjeg |
| | mišićima, | | | slušnog kanala |
| | muskuloskeletalna | | | (neželjena |
| | ukočenost | | | |
| | | | | reakcija grupe |
| | | | | |
| | | | | bisfosfonata)† |
+---------------------+-------------------+---------------+------------------+----------------+
| Opšti poremećaji i | bolest slična | umor | | |
| reakcije na mjestu | gripu * | | | |
| primjene | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------+------------------+----------------+
*za dalje informacije vidjeti nastavak teksta
† zabilježeno nakon stavljanja lijeka na tržište
Opis odabranih neželjenih dejstava
Gastrointestinalna neželjena dejstva
Pacijenti koji su i ranije imali gastrointestinalne poremećaje
uključujući i pacijente sa peptičkim ulkusom bez skorijeg krvarenja ili
hospitalizacije i pacijente sa dispepsijom ili refluksom kontrolisanih
terapijom bili su uključeni u studiju primjene terapije jednom mjesečno.
Za ove pacijente nije bilo razlike u učestalosti pojave neželjenih
dejstava na gornjim djelovima gastrointestinalnog trakta kada su uzimali
150 mg jednom mjesečno ili 2,5 mg jednom dnevno.
Bolest slična gripu
Bolest slična gripu uključuje događaje prijavljene kao reakcija akutne
faze ili simptome koji uključuju bol u mišićima, bol u zglobovima,
povišenu temperaturu, drhtavicu, umor, mučninu, gubitak apetita ili bol
u kostima.
Osteonekroza vilice
Prijavljeni su slučajevi osteonekroze vilice, pretežno kod pacijenata
oboljelih od raka liječenih ljekovima koji inhibiraju resorpciju kosti,
kao što je ibandronska kiselina (vidjeti dio 4.4). Slučajevi
osteonekroze vilice prijavljeni su kod primjene ibandronske kiseline
nakon njenog stavljanja u promet.
Upala oka
Događaji povezani sa upalom oka poput uveitisa, episkleritisa i
skleritisa zabilježeni su uz primjenu ibandronske kiseline. U nekim
slučajevima, ovi simptomi nijesu prestali sve dok nije prestala primjena
ibandronske kiseline.
Anafilaktička reakcija/šok
Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući događaje sa smrtnim
ishodom, prijavljeni su kod pacijenata liječenih intravenski
primijenjenom ibandronskom kiselinom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Nijesu dostupne posebne informacija koje se odnose na terapiju
predoziranja lijekom Bonviva.
Međutim, na osnovu saznanja za ovu klasu jedinjenja, predoziranje
oralnim unošenjem može da dovede do neželjenih reakcija na gornjem
dijelu gastrointestinalnog trakta (kao što su iritacija želuca,
dispepsija, ezofagitis, gastritis ili ulkus) ili hipokalcemija. Treba
dati mlijeko ili antacide kako bi se vezao lijek Bonviva, a sve
neželjene reakcije liječiti simptomatski. Zbog velikog rizika od
ezofagealne iritacije, ne smije se izazivati povraćanje, a pacijent mora
da ostane u uspravnom položaju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi u terapiji oboljenja kostiju,
bisfosfonati
ATC kod: M05BA06
Mehanizam dejstva
Ibandronska kiselina je veoma snažan bisfosfonat koji pripada grupi
bisfosfonata koji sadrže azot i koji djeluju selektivno na koštano tkivo
i specifično inhibiraju aktivnost osteoklasta, a da pri tome ne utiču
direktno na formiranje kosti. Ne interferira sa aktivacijom osteoklasta.
Ibandronska kiselina dovodi do progresivnog neto povećanja koštane mase
i smanjuje incidenciju preloma kosti smanjujući povećanu resorpciju
kosti (engl. bone turnover) ka premenopauzalnim vrijednostima kod žena u
postmenopauzi.
Farmakodinamska dejstva
Farmakodinamsko dejstvo ibandronske kiseline je inhibicija resorpcije
kosti. In vivo, ibandronska kiselina sprječava eksperimentalno izazvanu
destrukciju kosti uzrokovanu prekidom funkcije gonada, retinoidima,
tumorima ili tumorskim ekstraktima. Kod mladih pacova, koji brzo rastu,
endogena resorpcija kosti je takođe inhibirana, što dovodi do povećanja
normalne koštane mase u poređenju sa netretiranim životinjama.
Životinjski modeli potvrđuju da je ibandronska kiselina veoma snažan
inhibitor osteoklastne aktivnosti. Kod pacova koji rastu, nema dokaza o
oslabljenoj mineralizaciji čak ni pri dozama većim od 5.000 puta od doze
koja je potrebna za terapiju osteoporoze.
I dnevna i intermitentna (uz produžene intervale bez doze) dugotrajna
primjena kod pacova, pasa i majmunima je bila povezana sa formiranjem
nove kosti normalnog kvaliteta i održanom ili povećanom mehaničkom
snagom čak i pri dozama u toksičnom rasponu. Kod ljudi, efikasnost i
svakodnevne i periodične primjene sa intervalima između doza ibandronske
kiseline od 9-10 nedjelja potvrđena je u kliničkoj studiji (MF 4411) u
kojoj je ibandronska kiselina pokazala efikasnost protiv preloma.
Na životinjskim modelima, ibandronska kiselina je dovodila do
biohemijskih promjena koje ukazuju na dozno-zavisnu inhibiciju
resorpcije kosti, uključujući smanjenje urinarnih biohemijskih markera
degradacije koštanog kolagena (kao što su deoksipiridinolin i unakrsno
povezani N-telopeptidi kolagena tipa I (NTX)).
U fazi I studije bioekvivalencije koja je sprovedena na 72 žene u
postmenopauzi koje su primale 150 mg oralno svakih 28 dana do ukupno
četiri doze, inhibicija serumskog CTX po prvoj dozi zabilježena je već
24 časa nakon primjene lijeka (srednja inhibicija 28%) sa srednjom
maksimalnom inhibicijom (69%) zabilježenom šest dana kasnije. Nakon
primjene treće i četvrte doze, srednja maksimalna inhibicija 6 dana
poslije doze iznosila je 74% sa smanjenjem na srednju inhibiciju od 56%
koja se bilježi 28 dana poslije četvrte doze. Pošto nije bilo dalje
primjene lijeka, došlo je do gubitka supresije biohemijskih markera
resorpcije kosti.
Klinička efikasnost
Nezavisni faktori rizika, na primjer, niska mineralna gustina koštane
mase, uzrast, prethodni prelomi, prelomi u porodici, brza koštana
razgradnja i nizak indeks tjelesne mase, moraju se uzeti u obzir
prilikom prepoznavanja žena sa povećanim rizikom od preloma uzrokovanih
osteoporozom.
Bonviva 150 mg jednom mjesečno
Mineralna gustina kosti (Bone mineral density, BMD)
Pokazano je da je lijek Bonviva 150 mg primijenjen jednom mjesečno
efikasan bar kao i ibandronska kiselina u dozi od 2,5 mg primijenjena
jednom dnevno u povećanju BMD u dvogodišnjoj, u dvostruko slijepoj,
multicentričnoj studiji (BM 16549) kod žena u postmenopauzi sa
osteoporozom (početna T vrijednost BMD lumbalne kičme ispod -2,5 SD).
Ovo je pokazano i u primarnoj analizi poslije godine dana i u potvrdnoj
analizi koja je urađena po okončanju studije, tj. poslije dvije godine
(Tabela 2):
Tabela 2: Srednja relativna promjena od bazalne vrijednosti MBD lumbalne
kičme, cijelog kuka, vrata femura i trohantera poslije godinu dana
(primarna analiza) i poslije dvije godine terapije (populacija po
protokolu) u studiji BM16549.
+------------------+---------------------------+-----------------------------+
| | Studija BM 16549 – podaci | Studija BM 16549 – podaci |
| | poslije godinu dana | poslije dvije godine |
+:=================+:============+:============+:=============+:=============+
| Srednja | 2,5 mg | Bonviva 150 | Ibandronska | Bonviva 150 |
| relativna | jednom | mg jednom | kiselina 2,5 | mg jednom |
| promjena od | dnevno | mjesečno | mg jednom | mjesečno |
| bazalne | (N=318) | (N=320) | dnevno | (N=291) |
| vrijednosti % | | | (N=294) | |
| (95% CI) | | | | |
+------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+
| Lumbalna kičma | 3,9 (3,4; | 4,9 (4,4; | 5,0 (4,4; | 6,6 (6,0; |
| L2-L4 BMD | 4,3) | 5,3) | 5,5) | 7,1) |
+------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+
| Cio kuk BMD | 2,0 (1,7; | 3,1 (2,8; | 2,5 (2,1; | 4,2 (3,8; |
| | 2,3) | 3,4) | 2,9) | 4,5) |
+------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+
| Vrat femura BMD | 1,7 (1,3; | 2,2 (1,9; | 1,9 (1,4; | 3,1 (2,7; |
| | 2,1) | 2,6) | 2,4) | 3,6) |
+------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+
| Trohanter BMD | 3,2 (2,8; | 4,6 (4,2; | 4,0 (3,5; | 6,2 (5,7; |
| | 3,7) | 5,1) | 4,5) | 6,7) |
+------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+
Štaviše, lijek Bonviva 150 mg jednom mjesečno se pokazao superiornijim u
odnosu na ibandronsku kiselinu u dozi od 2,5 mg jednom dnevno u
povećanju BMD lumbalne kičme u prospektivno planiranoj analizi poslije
godinu dana, p=0,002 i poslije dvije godine, p<0,001.
Poslije godinu dana (primarna analiza), 91,3% (p=0,005) pacijentkinja
koje su primale lijek Bonviva 150 mg jednom mjesečno imalo je povećanje
BMD lumbalne kičme na nivou bazalne linije ili preko nje (oni koji su
povoljno reagovali na lijek - BMD responders ) u poređenju sa 84%
pacijentkinja koje su primale ibandronsku kiselinu u dozi od 2,5 mg
jednom dnevno. Poslije dvije godine, 93,5% (p=0,004) pacijentkinja koje
su primale Bonvivu 150 mg i 86,4% pacijentkinja koje su primale
ibandronsku kiselinu u dozi od 2,5 mg jednom dnevno odgovorile su na
terapiju (tzv. 'risponderi').
Za BMD cijelog kuka, 90,0% (p<0,001) pacijentkinja koje su primale
Bonvivu 150 mg jednom mjesečno imalo je povećanje BMD cijelog kuka iznad
ili jednako bazalnoj vrijednosti nakon prve godine, u poređenju sa 76,7%
pacijentkinja koje su primale ibandronsku kiselinu u dozi od 2,5 mg
jednom dnevno. Poslije dvije godine, 93,4% (p<0,001) pacijentkinja koje
su primale Bonvivu 150 mg i 78,4% pacijentkinja koje su primale
ibandronsku kiselinu u dozi od 2,5 mg jednom dnevno imale su povećanje
BMD cijelog kuka preko nivoa bazalne vrijednosti ili na tom nivou.
Kada su korišćeni strožiji kriterijumi, koji su kombinovali BMD lumbalne
kičme i cijelog kuka, 83,9% (p<0.001) i 65,7% pacijentkinja koje su
primale lijek Bonviva 150 mg jednom mjesečno odnosno ibandronsku
kiselinu u dozi od 2,5 mg jednom dnevno, su odgovorile na terapiju nakon
jedne godine. Poslije dvije godine, ovaj kriterijum je zadovoljilo 87,1%
(p<0,001) pacijentkinja koje su primale lijek Bonviva 150 mg jednom
mjesečno i 70,5% pacijentkinja koje su primale ibandronsku kiselinu u
dozi od 2,5 mg jednom dnevno.
Biohemijski markeri koštanog obrta (turn-over)
Klinički relevantno smanjenje nivoa CTX u serumu zabilježeno je u svim
vremenskim tačkama u kojima je mjereno, tj. poslije 3, 6, 12 i 24
mjeseca. Poslije godinu dana (primarna analiza) srednja relativna
promjena od bazalne vrijednosti iznosila je -76% za Bonvivu 150 mg
jednom mjesečno i -67% za ibandronsku kiselinu 2,5 mg jednom dnevno.
Poslije dvije godine, srednja relativna promjena iznosila je -68% za
lijek Bonviva 150mg jedanput mjesečno odnosno -62% za ibandronsku
kiselinu 2,5 mg jedanput dnevno.
Poslije godinu dana, 83,5% (p=0,006) pacijentkinja koje su primale
Bonvivu 150 mg jednom mjesečno i 73,9% pacijentkinja koje su primale
ibandronsku kiselinu u dozi od 2,5 mg jednom dnevno identifikovane su
kao responderi (odnosno odgovorile su na terapiju, što je definisano kao
smanjenje od ≥ 50% u odnosu na vrijednost prije početka terapije).
Poslije dvije godine, 78,7% (p=0,002) pacijentkinja koje su primale
Bonvivu 150 mg jednom mjesečno i 65,6% pacijentkinja koje su primale
ibandronsku kiselinu u dozi od 2,5 mg jednom dnevno su odgovorile na
terapiju.
Na osnovu rezultata studije MB 16549, očekuje se da lijek Bonviva 150 mg
jednom dnevno bude efikasna za spriječavanje preloma najmanje kao
ibandronska kiselina 2,5 mg jednom dnevno.
Ibandronska kiselina 2,5 mg jednom dnevno
U inicijalnoj trogodišnjoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom
kontrolisanoj studiji preloma (MF4411) pokazano je statistički
signifikantno i medicinski značajno smanjenje učestalosti pojave novih
radiografskih morfometrijskih i kliničkih fraktura kičmenih pršljenova
(Tabela 3). U ovoj studiji ibandronska kiselina je ispitivana u oralnim
dozama od 2,5 mg jednom dnevno i 20 mg periodično kao istraživački dozni
režim. Ibandronska kiselina je primjenjivana 60 minuta prije prvog
uzimanja hrane ili pića za taj dan (period gladovanja poslije uzimanja
lijeka). U ovu studiju su bile uključene žene starosti 55 do 80 godina
koje su najmanje 5 godina već u menopauzi, koje su imale BMD lumbalne
kičme 2-5 SD ispod nivoa srednje vrijednosti prije menopauze (T skor) u
najmanje jednom pršljenu (L1-L4) i koje su imale najmanje jednu do
četiri frakture pršljena. Sve pacijentkinje su primale 500 mg kalcijuma
i 400 IJ vitamina D dnevno. Efikasnost je ispitivana kod 2928
pacijentkinja. Ibandronska kiselina u dozi od 2.5 mg primjenjivana
jednom dnevno pokazala je statistički signifikantno i medicinski
značajno smanjenje incidencije novih preloma pršljenova. Ovaj režim je
smanjio i pojavu novih radiografskih vertebralnih fraktura za 62%
(p=0,0001) tokom trogodišnjeg trajanja ove studije. Relativno smanjenje
rizika od 61% zabilježeno je poslije 2 godine (p=0,0006). Nije postignut
nivo statističke značajnosti poslije godinu dana terapije (p=0,056).
Efekat smanjenja preloma bio je konzistentan tokom cijelog trajanja
studije. Nije bilo znakova koji bi ukazivali na to da se ovo dejstvo
gubi tokom vremena.
Incidencija kliničkih fraktura kičmenih pršljenova bila je značajno
smanjena za 49% (p=0,011). Snažno dejstvo na prelome pršljenova dodatno
je pokazano i statistički značajnim smanjenjem gubitka visine u
poređenju sa placebom (p<0,0001).
Tabela 3. Rezultati trogodišnje studije MF 4411 u kojoj su ispitivani
prelomi (%, 95%CI)
+:------------------------------+:----------------+:-------------------+
| | Placebo (N=974) | Ibandronska |
| | | kiselina 2,5 mg |
| | | jednom dnevno |
| | | (N=977) |
+-------------------------------+-----------------+--------------------+
| Relativno smanjenje rizika | | 62% (40,9; 75,1) |
| | | |
| Novi morfometrijski | | |
| vertebralni prelomi | | |
+-------------------------------+-----------------+--------------------+
| Incidencija novih | 9,56% (7,5; | 4,68 (3,2; 6,2) |
| morfometrijskih vertebralnih | 11,7) | |
| preloma | | |
+-------------------------------+-----------------+--------------------+
| Relativno smanjenje rizika od | | 49% (14,03; 69,49) |
| kliničkih vertebralnih | | |
| preloma | | |
+-------------------------------+-----------------+--------------------+
| Incidenca kliničkih | 5,33% (3,73; | 2,75% (1,61; 3,89) |
| vertebralnih preloma | 6,92) | |
+-------------------------------+-----------------+--------------------+
| BMD – srednja promjena u | 1,26% (0,8; | 6,54% (6,1; 7,0) |
| odnosu na bazalnu vrijednost | 1,7) | |
| lumbalne kičme poslije 3 | | |
| godine | | |
+-------------------------------+-----------------+--------------------+
| BMD – srednja promjena u | -0,69% (-1,0; | 3,36% (3,0; 3,7) |
| odnosu na bazalnu vrijednost | -0,4) | |
| cijelog kuka poslije 3 godine | | |
+-------------------------------+-----------------+--------------------+
Terapijsko dejstvo ibandronske kiseline dalje je procjenjivano analizom
u subpopulaciji pacijenata čija je početna T-vrijednost BMD lumbalne
kičme ispod -2,5. Smanjenje rizika od frakture kičmenog pršljena bilo je
veoma konzistentno sa onim što se bilježi u ukupnoj populaciji.
Tabela 4. Rezultati trogodišnje studije MF 4411 u kojoj su ispitivani
prelomi (%, 95%CI) za pacijentkinje čija je početna T- vrijednost BMD
lumbalne kičme ispod -2,5
+:------------------------------+:----------------+:-------------------+
| | Placebo (N=587) | Ibandronska |
| | | kiselina 2,5 mg |
| | | jednom dnevno |
| | | (N=575) |
+-------------------------------+-----------------+--------------------+
| Relativno smanjenje rizika | | 59% (34,5; 74,3) |
| | | |
| Novi morfometrijski | | |
| vertebralni prelomi | | |
+-------------------------------+-----------------+--------------------+
| Incidenca novih | 12,54% (9,53; | 5,36% (3,31; 7,41) |
| morfometrijskih vertebralnih | 15,55) | |
| preloma | | |
+-------------------------------+-----------------+--------------------+
| Relativno smanjenje rizika od | | 50% (9,49; 71,91) |
| kliničkih vertebralnih | | |
| preloma | | |
+-------------------------------+-----------------+--------------------+
| Incidenca kliničkih | 6,97% (4,67; | 3,57% (1,89; 5,24) |
| vertebralnih preloma | 9,27) | |
+-------------------------------+-----------------+--------------------+
| BMD – srednja promjena u | 1,13% (0,6; | 7,01% (6,5; 7,6) |
| odnosu na bazalnu vrijednost | 1,7) | |
| lumbalne kičme poslije 3 | | |
| godine | | |
+-------------------------------+-----------------+--------------------+
| BMD – srednja promjena u | -0,70% (-1,1; | 3,59% (3,1; 4,1) |
| odnosu na bazalnu vrijednost | -0,2) | |
| cijelog kuka poslije 3 godine | | |
+-------------------------------+-----------------+--------------------+
Nije zabilježeno nikakvo smanjenje nevertebralnih preloma ili preloma
vrata femura u ukupnoj populaciji pacijenata studije MF4411; međutim,
čini se da je dnevna doza ibandronata efikasna u visokorizičnoj
populacijskoj podgrupi (T-vrijednost BMD za vrat butne kosti < -3,0), u
kojoj je primijećeno smanjenje rizika od nevertebralnih preloma za 69%.
Svakodnevna terapija sa 2,5 mg dovela je do progresivnog povećanja BMD i
na vertebralnim i na ne-vertebralnim djelovima skeleta.
Povećanje BMD na lumbalnom dijelu kičme poslije tri godine u poređenju
sa placebom iznosilo je 5,3% i 6,5% u poređenju sa bazalnim
vrijednostima. Povećanje na kuku u poređenju sa vrijednostima prije
početka terapije iznosilo je 2,8% na vratu femura, 3,4% kada se radilo o
cijelom kuku, i 5,5% za trohanter.
Biohemijski markeri koštanog obrta ('turnover', kao što su vrijednosti
CTX u urinu i Osteokalcin u serumu) pokazali su očekivani model
supresije do premenopauzalnih nivoa i dostigli su maksimalnu supresiju u
roku od 3 do 6 mjeseci.
Klinički značajno smanjenje od 50% biohemijskih markera resorpcije kosti
zabilježeno je već mjesec dana nakon započinjanja terapije ibandronskom
kiselinom 2,5 mg.
Po obustavljanju terapije, dolazi do reverzije patoloških nivoa pojačane
resorpcije kosti na nivo od prije uvođenja terapije, koji je povezan sa
postmenopauzalnom osteoporozom.
Histološka analiza biopsije kosti poslije dvije i tri godine terapije
žena u postmenopauzi pokazala je kost normalnog kvaliteta bez znakova
poremećaja mineralizacije.
Pedijatrijska populacija (vidjeti djelove 4.2 i 5.2)
Lijek Bonviva nije ispitivana na pedijatrijskoj populaciji, zbog toga
nijesu dostupni podaci o efikasnosti i bezbjednosti primjene u ovoj
grupi pacijenata.
5.2. Farmakokinetički podaci
Primarna farmakološka dejstva ibandronske kiseline na kost nijesu
direktno povezana sa prisutnim koncentracijama u plazmi, što je pokazano
brojnim studijama na životinjama i ljudima.
Apsorpcija
Apsorpcija ibandronske kiseline u gornjem dijelu gastrointestinalnog
trakta je brza nakon oralne primjene i koncentracija u plazmi raste na
dozno-proporcionlan način sve do 50 mg, gdje sa unošenjem većih doza
povećanje koncentracije u plazmi je iznad dozno-proporcionalnog.
Maksimalne zabilježene koncetracije u plazmi dostižu se u roku od 0,5 do
2 časa (srednja vrijednost 1 čas) kada se uzima na prazan stomak, a
apsolutna bioraspoloživost je oko 0,6%. Obim apsorpcije je smanjen kada
se uzima sa hranom ili pićima (izuzev obične vode). Bioloraspoloživost
se smanjuje za oko 90% kada se lijek Bonviva daje uz standardni doručak,
u poređenju sa bioraspoloživošću kod ispitanika koji lijek uzmu na
prazan stomak.
Nema relevantnog smanjenja bioraspoloživosti pod uslovom da se
ibandronska kiselina uzima 60 minuta prije prvog obroka za taj dan i
porast bioraspoloživosti i BMD smanjuju se kada se hrana ili piće unose
manje od 60 minuta od primjene ibandronske kiseline.
Distribucija
Po inicijalnom sistemskom izlaganju, ibandronska kiselina se brzo vezuje
za kosti ili izlučuje urinom. Kod ljudi, volumen distribucije iznosi
najmanje 90 l, a količina lijeka koja dospijeva do kostiju procjenjuje
se na 40-50% doze u cirkulaciji. Vezivanje za proteine plazme kod ljudi
iznosi približno 85%-87% (određeno in vitro pri terapijskim
koncentracijama lijeka), pa tako postoji nizak potencijal za interakcije
između ljekova zbog ovog izmještanja.
Biotransformacija
Nema dokaza da se ibandronska kiselina metaboliše kod ljudi ili kod
životinja.
Eliminacija
Apsorbovani dio ibandronske kiseline se uklanja iz cirkulacije
apsorpcijom u kosti (procjenjuje se na 40-50% kod žena u postmenopauzi),
a ostatak se eliminiše u neizmijenjenom obliku preko bubrega.
Neapsorbovani dio ibandronske kiseline se eliminiše u neizmijenjenom
obliku preko fecesa.
Raspon prividnog poluvremena eliminacije je širok, a prividno terminalno
poluvrijeme eliminacije u principu ima raspon od 10 do 72 sata. S
obzirom da izračunate vrijednosti u velikoj mjeri zavise od trajanja
studije, primijenjene doze kao i osjetljivosti metode, stvarno
terminalno poluvrijeme eliminacije vjerovatno je znatno duže, slično
drugim bisfosfonatima.. Početni nivoi lijeka i plazmi opadaju brzo i
dostižu 10% vrijednosti maksimalnih koncentracija u plazmi u roku od 3
časa nakon intravenske, odnosno 8 časova nakon oralne primjene.
Ukupni klirens ibandronske kiseline je nizak, a prosječne vrijednosti
kreću se u rasponu od 84-160 ml/min. Bubrežni klirens (oko 60 ml/min kod
zdravih žena u postmenopauzi) čini oko 50-60% ukupnog klirensa i ovo je
povezano sa klirensom kreatinina. Smatra se da razlika između ukupnog
klirensa i bubrežnog klirensa oslikava preuzimanje od strane kostiju.
Čini se da put izlučivanja putem bubrega ne obuhvata poznate kisele ni
bazne transportne sisteme uključene u izlučivanje drugih aktivnih
supstanci. Osim toga, ibandronska kiselina ne inhibira glavne izoenzime
citohroma P450 u ljudskoj jetri i ne indukuje jetreni P450 citohromski
sistem kod pacova.
Farmakokinetika posebnih grupa
Pol
Bioraspoloživost i farmakokinetika ibandronske kiseline su slični kod
muškaraca i kod žena.
Rasa
Nema podataka o bilo kakvim klinički relevantnim međuetničkim razlikama
između Azijata i ljudi bijele rase kada se radi o dejstvu ibandronske
kiseline. Podaci o pacijentima afričkog porijekla su veoma oskudni.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Bubrežni klirens ibandronske kiseline kod pacijenata sa različitim
stepenom bubrežne insuficijencije je linearno povezan sa klirensom
kreatinina.
Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagom do umjerenom
bubrežnom insuficijencijom (CLcr jednak ili veći od 30 ml/min), kao što
pokazuje studija BM16549 u kojoj je većina pacijentkinja imala blagu do
umjerenu bubrežnu insuficijenciju.
Pacijenati sa teškom bubrežnom insuficijencijom (CLcr manji od 30
ml/min), kod kojih je primijenjena dnevna doza od 10 mg oralno
ibandronske kiseline tokom 21 dana, imali su 2-3 puta veće koncentracije
u plazmi nego ispitanici sa normalnom funkcijom bubrega, a ukupni
klirens ibandronske kiseline bio je 44 ml/min. Nakon intravenske
primjene 0,5 mg, ukupni klirens smanjen je za 67%, bubrežni za 77%, a
ne-bubrežni za 50%, kod ispitanika sa teškom bubrežnom insuficijencijom,
ali nije bilo smanjenja tolerancije koje bi bilo povezano sa povećanjem
izloženosti. Zbog ograničenog kliničkog iskustva, lijek Bonviva se ne
preporučuje pacijentima sa teškom bubrežnom insuficijencijom (vidi dio
4.2. i dio 4.4). Farmakokinetika ibandronske kiseline nije procjenjivana
kod pacijenata sa terminalnom bubrežnom insuficijencijom koja je
liječena na druge načine, a ne hemodijalizom. Nije poznato kakva je
farmakokinetika ibandronske kiseline kod ovih pacijenata i ibandronsku
kiselinu ne bi trebalo koristiti u takvim uslovima.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Nema farmakokinetičkih podataka za ibandronsku kiselinu kod pacijenata
sa oštećenom funkcijom jetre. Jetra ne igra značajniju ulogu u klirensu
ibandronske kiseline koja se ne metabolizuje, već izlučuje preko bubrega
i preuzima u kosti. Prema tome, nije potrebno nikakvo podešavanje doze
kod pacijenata sa oslabljenim funkcijom jetre.
Starije osobe (vidjeti dio 4.2)
U multivarijantnoj analizi, godine starosti se nijesu pokazale kao
nezavisni faktor u ispitivanim farmakokinetičkim parametrima. Budući da
sa godinama i bubrežna funkcija opada, ovo je jedini faktor koji treba
uzeti u obzir (vidi dio o bubrežnoj insuficijenciji).
Pedijatrijska populacija (vidjeti djelove 4.2 i 5.1)
Nema podataka o upotrebi lijeka Bonviva u ovim uzrasnim grupama.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksična dejstva, tj. znaci oštećenja bubrega, zabilježeni su kod pasa
samo pri izlaganjima koja su smatrana dovoljno većima od maksimalnog
izlaganja ljudi, pa se smatra da to nije relevantno za kliničku
upotrebu.
Mutagenost/kancerogenost
Nijesu primijećeni znakovi moguće kancerogenosti. Testovi kojima je
ispitivana genostoksičnost nijesu otkrili nikakve dokaze o genetskoj
aktivnosti ibandronske kiseline.
Reproduktivna toksičnost
Nije bilo dokaza o direktnom fetotoksičnom dejstvu ili teratogenom
dejstvu ibandronske kiseline kod oralno tretiranih pacova i zečeva, a
nije bilo ni neželjenih dejstava na razvoj F1 potomaka kod pacova pri
ekstrapolisanom izlaganju koje je bilo najmanje 35 puta veće od
izlaganja ljudi. U reproduktivnim studijama peroralne primjene na
pacovima, djelovanje na plodnost obuhvatalo je povećane
preimplantacijske gubitke pri nivoima doza od 1 mg/kg na dan i višim. U
reproduktivnim studijama na pacovima koji su lijek primali intravenskim
putem, ibandonska kiselina je smanjila broj spermatozoida pri dozama od
0,3 i 1 mg/kg na dan te smanjila plodnost kod mužjaka pri dozi od
1 mg/kg na dan, a kod ženki pri dozi od 1,2 mg/kg na dan. Neželjena
dejstva ibandronske kiseline u ispitivanjima reproduktivne toksičnosti
kod pacova su bila ista kao i ona koja su utvrđena u klasi bisfosfonata.
Ovdje spadaju smanjeni broj mjesta implantacije, interferencija sa
prirodnim porođajem (distocija), kao i porast visceralnih varijacija
(sindrom bubrežne karlice i uretera).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro film tablete:
Povidon K25
Laktoza monohidrat
Celuloza, mikrokristalna
Krospovidon
Stearinska kiselina 95
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Omotač film tablete:
Hipromeloza
Titan dioksid (E171)
Talk
Makrogol 6000
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC blister prekriven aluminijskom folijom,
koji sadrži 1 tabletu.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 blister i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim
propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/2395 – 7861
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 16.12.2009. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 23.04.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2024. godine