Bonnedra uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| BONNEDRA^(®), film tableta, 150 mg, |
| |
| blister, 1 tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Pliva Hrvatska d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Prilaz Baruna Filipovića 25, 10 000 Zagreb, Hrvatska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
BONNEDRA^(®) 150 mg film tableta
INN: Ibandronska kiselina
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 150 mg ibandronske kiseline (u obliku natrijum
ibandronat monohidrata).
Za popis svih pomoćnih supstanci vidjeti poglavlje 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijele bikonveksne film tablete, u obliku kapsula sa utisnutom oznakom
“I150” na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.
4. KLINIČKE POJEDINOSTI
1. Terapijske indikacije
Liječenje osteoporoze kod žena u postmenopauzi kod kojih postoji
povećani rizik od pojave fraktura (vidjeti odjeljak 5.1).
Dokazano je smanjenje rizika za pojavu vertebralnih fraktura, dok
efikasnost kod fraktura vrata femura nije ustanovljena.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je jedna tableta (150 mg) jedanput mjesečno.
Preporučljivo je da se tableta uzima istog datuma svakog mjeseca.
Bonnedra tablete treba uzimati na prazan želudac (najmanje 6 sati
nakon posljednjeg obroka) i jedan sat prije uzimanja prvog jutarnjeg
obroka ili pića (osim obične vode) (pogledajte odjeljak 4.5) ili prije
bilo kog drugog lijeka ili dodatka ishrani koji se uzima oralno
(uključujući i kalcijum).
U slučaju da se propusti uzimanje doze lijeka Bonnedra, pacijentu treba
savjetovati da uzme jednu tabletu jutro nakon što se sjetio propusta,
osim ako vrijeme za narednu dozu nije u periodu kraćem od sedam dana.
Potom treba da se vrati na uzimanje iste doze jednom mjesečno, onako
kako je to prvobitno propisano. Ako je naredna planirana doza u roku od
7 dana, pacijent treba da sačeka dok ne dođe vrijeme za narednu dozu, a
onda da se vrati na propisani režim i da uzima jednu tabletu mjesečno,
kako je prvobitno propisano. Pacijenti ne smiju uzimati dvije tablete u
istoj nedjelji.
Potrebno je uzimati suplemente kalcijuma, odnosno vitamina D, ako je
njihov unos hranom nedovoljan (pogledajte odjeljak 4.4 i odjeljak
4.5).
Optimalno trajanje liječenja osteoporoze bifosfonatima nije utvrđeno.
Potrebu za neprekidnom terapijom treba periodično preispitivati na
osnovu koristi i potencijalnih rizika lijeka Bonnedra i to na
individualnoj bazi, posebno nakon isteka 5 ili više godina od početka
upotrebe lijeka.
Posebne populacije pacijenata
Pacijenti s oštećenom funkcijom bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod bolesnika sa blagim ili umjerenim
oštećenjem bubrega, čiji je klirens kreatinina jednak ili veći od 30
ml/min. Ibandronska kiselina se ne preporučuje kod bolesnika čiji je
klirens kreatinina manji od 30 ml/min, zbog ograničenog kliničkog
iskustva (vidjeti poglavlja 4.4 i 5.2).
Pacijenti s oštećenom funkcijom jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti poglavlje 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti poglavlje 5.2).
Pedijatrijska populacija
Lijek Bonnedra se ne upotrebljava kod djece i primjena ovog lijeka
nije ispitivana u pedijatrijskoj populaciji.
Način primjene:
Oralna primjena.
Tablete treba progutati cijele uz punu čašu obične vode (180 do 240 ml)
dok bolesnik sjedi ili stoji u uspravnom položaju. Nakon uzimanja lijeka
Bonnedra bolesnik ne smije leći sljedećih 60 minuta.
Obična voda je jedino piće sa kojim se lijek Bonnedra smije uzimati.
Imajte na umu da neke vrste mineralnih voda mogu imati više
koncentracije kalcijuma i zato se ne smiju uzimati uz lijek.
Bolesnik ne smije žvakati ili sisati tablete zbog mogućeg nastanka
ulceracija u ustima i ždrijelu.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na ibandronsku kiselinu ili bilo koju pomoćnu
supstancu
- Hipokalcemija
- Abnormalnosti jednjaka koje dovode do odlaganja pražnjenja jednjaka,
kao što je suženje ili ahalazija (grč jednjaka).
- Nemogućnost da se stoji ili uspravno sjedi u trajanju od najmanje 60
minuta računato od momenta uzmanja tablete.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hipokalcemija
Postojeća hipokalcemija mora se korigovati prije početka liječenja
lijekom Bonnedra. Ostale poremećaje kostiju i metabolizma minerala
takođe treba liječiti efikasnim metodama. Kod svih pacijenata je važan
adekvatan unos kalcijuma i vitamina D.
Gastrointestinalni poremećaji
Oralno primjenjeni bifosfonati mogu uzrokovati lokalnu iritaciju
sluzokože gornjih djelova gastrointestinalnog trakta. Zbog mogućnosti
iritacije, kao i mogućnosti pogoršanja osnovnog oboljenja, potreban je
oprez kada se lijek Bonnedra daje pacijentima sa aktivnim
gastrointestinalnim poremećajima (npr. Baretov ezofagus, disfagija,
ostala oboljenja jednjaka, gastritis, duodenitis ili ulceracije).
Neželjena dejstva kao što su ezofagitis, ezofagealne ulceracije i
erozije, u nekim teškim slučajevima zahtijevaju i hospitalizaciju,
rijetko sa krvarenjem ili nakon toga ezofagealnim suženjem ili
perforacijom, bila su prijavljena kod pacijenata koji su liječeni
oralnim bifosfonatima. Izgleda da je rizik od teških ezofagealnih
neželjenih dejstava veći kod pacijenata koji se ne pridržavaju
preporuka o doziranju i/ili kod onih pacijenata koji nastavljaju sa
uzimanjem oralnih bifosfonata i nakon pojave simptoma koji ukazuju na
iritaciju jednjaka. Pacijenti treba tome da posvete posebnu pažnju i
da se pridržavaju preporučenog doziranja (pogledajte odjeljak 4.2).
Ljekari treba da upozore na bilo koji znak ili simptom koji
signalizira moguću ezofagealnu reakciju tokom terapije, a pacijentima
treba preporučiti da prestanu sa uzimanjem lijeka Bonnedra i potraže
savjet ljekara ako razviju disfagiju, bol pri gutanju, retrosternalni
bol ili ako se javi gorušica ili pogorša postojeća.
Dok u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima nije primijećen povećan
rizik, postoje postmarketinški izvještaji o želudačnim i duodenalnim
ulceracijama usljed oralno primjenjenih bifosfonata, u nekim
slučajevima teških i sa komplikacijama. Budući da su nesteroidni
antiinflamatorni ljekovi i bifosfonati povezani sa iritacijom
gastrointestinalnog sistema, potreban je oprez tokom njihove
istovremene primjene.
Osteonekroza vilica
Osteonekroza vilica, obično povezana sa vađenjem zuba i/ili lokalnom
infekcijom (uključujući osteomijelitis), primjećena je kod bolesnika sa
karcinomom čije se liječenje prvenstveno zasnivalo na intravenskoj
primjeni bifosfonata. Mnogi od tih bolesnika su takođe primali
hemoterapiju i kortikosteroide. Osteonekroza vilica primjećena je i kod
bolesnika sa osteoporozom koji su bifosfonate uzimali oralno.
Kod bolesnika sa pridruženim faktorima rizika (npr. karcinom,
hemoterapija, radioterapija, kortikosteroidi, loša oralna higijena)
preporučuje se pregled zuba i odgovarajuće liječenje zuba prije
liječenja bifosfonatima.
Za vrijeme liječenja takvi bolesnici treba da izbjegavaju invazivne
stomatološke procedure, ako je to moguće. Kod bolesnika kod kojih se
osteonekroza vilica pojavi tokom liječenja bifosfonatima, oralni
hirurški zahvati mogu pogoršati stanje. Nema podataka o tome da li
prekid liječenja bifosfonatima smanjuje rizik od osteonekroze vilica kod
bolesnika kojima su potrebni stomatološki zahvati. Klinička procjena
ordinirajućeg ljekara treba da bude smjernica kod plana liječenja svakog
pacijenta, a koja se bazira na individualnoj procjeni koristi/rizika.
Pacijenti sa oštećenjima funkcije bubrega
Usljed postojanja ograničenog kliničkog iskustva, Bonnedra se ne
preporučuje pacijentima sa klirensom kreatinina čija je vrijednost
manja od 30 ml/min (pogledajte odjeljak 5.2.).
Atipične frakture femura (butne kosti)
Kod primjene terapije bifosfonatima primijećena je pojava atipičnih
subtrohanteričnih i dijafiznih fraktura femura, prvenstveno kod onih
pacijenata koji dugo vremena primaju terapiju protiv osteoporoze. Te
transverzalne frakture ili frakture kratkog oblika se mogu pojaviti
bilo gdje duž butne kosti, počev od dijela koji se nalazi odmah ispod
malog trohantera pa sve do dijela koji je odmah iznad suprakondilarnog
dijela. Ove frakture se događaju nakon minimalne traume ili bez ikakve
traume i neki pacijenti osjećaju bol u butini ili u preponi koji se
često povezuju sa snimcima koji prikazuju odlike fraktura usljed
naprezanja, u periodu od nekoliko nedjelja do nekoliko mjeseci prije
pojavljivanja frakture butne kosti. Frakture su često bilateralne, pa
se, stoga, kod onih pacijenata koji su bili na terapiji bifosfonatima,
a koji su pretrpjeli frakturu femoralnog šafta, preporučuje obavezni
pregled i druge, kontralateralne butne kosti. Takođe je prijavljeno i
loše zarastanje ovih fraktura. Nakon procjene stanja pacijenta, a na
bazi individaualne ocjene korsti i rizika od terapije, treba odlučiti
o eventualnom prekidu terapije bifosfonatima kod onih pacijenata za
koje se sumnja da imaju atipične frakture butne kosti.
Pacijentima koji su na terapiji bifosfonatima, preporučuje se da
obavezno prijave svom ljekaru svaki bol u kuku, butini ili preponi, a
svaki pacijent koji se kod ljekara pojavi sa pomenutim simptomima
treba obavezno da se pregleda zbog postojanja mogućnosti da je u
pitanju nekompletna fraktura butne kosti.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Oralna bioraspoloživost ibandronske kiseline se obično smanjuje u
prisutstvu hrane. Proizvodi koji sadrže kalcijum i ostale polivalentne
katjone (kao što su aluminijum, magnezijum i gvožđe), uključujući
mlijeko, mogu uticati na resorpciju ibandronske kiseline, što je u
skladu sa rezultatima dobijenim iz istraživanja na životinjama. Zbog
toga se uzimanje ibandronske kiseline preporučuje na prazan želudac
(najmanje 6 sati nakon posljednjeg obroka) i 1 sat prije prvog obroka
ili napitka (vidjeti odjeljak 4.2).
Dodaci ishrani koji sadrže kalcijum, antacidi i neki od oralnih
ljekova koji sadrže polivalentne katjone (kao što su aluminijum,
magnezijum, gvožđe) utiču na resorpciju lijeka Bonnedra. Zbog toga,
pacijenti ne smiju uzimati druge ljekove za oralnu primjenu najmanje 6
sati prije uzimanja lijeka Bonnedra, kao i 1 sat poslije uzimanja
lijeka.
Metaboličke interakcije nijesu vjerovatne s obzirom da ibandronska
kiselina ne inhibiše glavne hepatičke izoenzime P450 kod ljudi, a
pokazano je i da ne indukuje hepatički sistem citohroma P450 kod
pacova. Osim toga, vezivanje za proteine plazme iznosi oko 85% - 87%
(utvrđeno in vitro pri terapijskim koncentracijama) te tako postoji
mali potencijal za interakcije s ostalim ljekovima usljed
istiskivanja. Ibandronska kiselina se eliminiše samo renalnom
ekskrecijom i ne podliježe bilo kakvoj biotransformaciji. Izgleda da
sekretorni put ne uključuje poznate sisteme transporta kiselina ili
baza koji su uključeni u izlučivanje ostalih aktivnih supstanci.
U dvogodišnjem ispitivanju na ženama u postmenopauzi koje boluju od
osteoporoze (BM 16549) učestalost pojave neželjenih reakcija u gornjem
dijelu gastrointestinalnog trakta kod pacijentkinja koje su istovremeno
uzimale aspirin ili nesteroidne antiinflamatorne ljekove bila je slična
kod pacijentkinja koje su uzimale ibandronsku kiselinu u dozi od 2,5 mg
dnevno ili 150 mg jedanput mjesečno, nakon jedne i nakon dvije godine.
Kod više od 1500 pacijentkinja, uključenih u studiju BM 16549,
upoređivano je doziranje ibandronske kiseline jedanput mjesečno sa
doziranjem jedanput dnevno, 14% odnosno 18% pacijentkinja koristilo je
histaminske (H2) blokatore ili inhibitore protonske pumpe nakon jedne
odnosno dvije godine. Među ovim pacijentkinjama, učestalost pojave
neželjenih dejstava u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta kod
pacijentkinja liječenih lijekom Bonnedra jedanput mjesečno bila je
slična kao i kod pacijentkinja liječenih ibandronskom kiselinom u dozi
od 2,5 mg jedanput dnevno.
Kod zdravih dobrovoljaca muškog pola i žena u postmenopauzi, intravenska
primjena ranitidina je dovela do povećanja bioraspoloživosti ibandronske
kiseline za oko 20%, vjerovatno kao rezultat smanjene kiselosti želuca.
Međutim, pošto je ovo povećanje u granicama referentne promjenljivosti
bioraspoloživosti ibandronske kiseline, prilagođavanje doze nije
potrebno kada se lijek Bonnedra primjenjuje sa H2 antagonistima ili
ostalim aktivnim supstancama koje povećavaju pH vrijednost želuca.
Ispitivanja farmakokinetičkih interakcija kod žena u postmenopauzi su
pokazala da nema interakcija sa tamoksifenom ni hormonskom
supstitucionom terapijom (estrogenom).
Nije primjećena interakcija pri istovremenom uzimanju
melfalana/prednizolona kod bolesnika sa multiplim mijelomom.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni ibandronske kiseline kod
trudnica. Ispitivanja na pacovima pokazala su reproduktivnu toksičnost
(vidjeti poglavlje 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Lijek Bonnedra se ne smije koristiti u trudnoći.
Dojenje
Nije poznato da li se ibandronska kiselina izlučuje u majčino mlijeko.
Ispitivanja vršena na pacovima u fazi laktacije su pokazala niske nivoe
ibandronske kiseline u mlijeku nakon intravenske primjene.
Lijek Bonnedra se ne smije koristiti za vrijeme dojenja.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
bozilom i rukovanja mašinama
Nijesu vršena ispitivanja o uticaju ovog lijeka na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Bezbjednost liječenja kod oralne primjene ibandronske kiseline 2,5 mg
dnevno bila je ispitivana kod 1251 pacijenata uključenih u 4 placebo
kontrolisane kliničke studije, sa najvećim brojem pacijenata prispjelih
iz pivotalne trogodišnje studije o frakturama (MF4411). Ukupni
bezbjednosni profil ibandronske kiseline u dozi od 2,5 mg dnevno u svim
ovim studijama bio je sličan kao kod primjene placeba.
U dvogodišnjoj studiji koja je obuhvatala žene u postmenopauzi s
osteoporozom (BM 16549) ukupna bezbjednost primjene ibandronske
kiseline od 150 mg jedanput mjesečno i ibandronske kiseline od 2,5 mg
primjenjene jedanput dnevno bila je slična. Ukupan udio pacijenata sa
neželjenim reakcijama na lijek bio je 22,7% odnosno 25,0% kod primjene
lijeka ibandronska kiselina od 150 mg jedanput mjesečno nakon godinu
dana, odnosno nakon dvije godine. Većina neželjenih reakcija bila je
blagog do umjerenog intenziteta. U većini slučajeva prekid liječenja
nije bio potreban.
Najčešće prijavljivana neželjena reakcija bila je artralgija.
Neželjene reakcije za koje istraživači smatraju da su povezane sa
primjenom ibandronske kiseline, navedene su u nastavku i klasifikovane
prema sistemima organa.
Prema učestalosti neželjena dejstva su definisana kao: česta (> 1/100
do < 1/10), povremena (> 1/1000 do < 1/100), rijetka (> 1/10 000 do <
1/1000) i veoma rijetka neželjena dejstva (< 1/10.000). Unutar svake
grupe formirane prema učestalosti javljanja, neželjene reakcije su
predstavljene prema redosljedu opadajuće ozbiljnosti.
Tabela 1: Neželjene reakcije do kojih dolazi kod žena u postmenopauzi
koje primaju ibandronsku kiselinu od 150 mg jedanput mjesečno ili
ibandronsku kiselinu u dozi od 2,5 mg dnevno u fazi III studija
BM16549 i MF4411 kao i na osnovu postmarketinškog iskustva.
+:--------------------:+:-----------:+:--------------------:+:------------------:+:------------:+
| Organiski sistem | Česta | Povremena | Rijetka | Veoma |
| | neželjena | neželjena dejstva | neželjena | rijetka |
| | dejstva | | dejstva | neželjena |
| | | | | dejstva |
+----------------------+-------------+----------------------+--------------------+--------------+
| Poremećaji imunog | | | Reakcija | |
| sistema | | | preosjetljivosti | |
+----------------------+-------------+----------------------+--------------------+--------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Vrtoglavica | | |
| sistema | | | | |
+----------------------+-------------+----------------------+--------------------+--------------+
| Poremećaji oka | | | Okularna | |
| | | | inflamacija*† | |
+----------------------+-------------+----------------------+--------------------+--------------+
| Gastrointestinalni | Ezofagitis, | Ezofagitis | Duodenitis | |
| poremećaji* | gastritis, | uključujući i | | |
| | gastro- | ezofagalne | | |
| | ezofagealna | ulceracije ili | | |
| | refluksna | strikture i | | |
| | bolest, | | | |
| | dispepsija, | disfagiju,povraćanje | | |
| | dijareja, | nadimanje | | |
| | | | | |
| | abdominalni | | | |
| | bol, | | | |
| | mučnina | | | |
+----------------------+-------------+----------------------+--------------------+--------------+
| Poremećaji kože i | Osip | | Angioedem, edem | |
| potkožnog tkiva | | | lica, urtikarija | |
+----------------------+-------------+----------------------+--------------------+--------------+
| Mišićno-skeletni | Artralgija, | Bol u leđima | | Osteonekroza |
| poremećaji, | mialgija, | | | vilice*† |
| poremećaji | mišićno - | | | |
| vezivnog tkiva i | skeletni | | | |
| kosti | bol, grč | | | |
| | mišića, | | | |
| | mišićno - | | | |
| | skeletna | | | |
| | ukočenost | | | |
+----------------------+-------------+----------------------+--------------------+--------------+
| Opšti poremećaji i | Bolest | Zamor | | |
| poremećaji na | slična | | | |
| mjestu primjene | gripu* | | | |
+----------------------+-------------+----------------------+--------------------+--------------+
*Pogledajte informacije koje su navedene u donjem tekstu
†Identifikovano u postmarketinškom iskustvu
Gastrointestinalna neželjena dejstva
Pacijenti sa prethodnom anamnezom gastrointestinalnih poremećaja
uključujući i pacijente sa peptičkim ulkusom bez nedavnog krvarenja
ili hospitalizacije i pacijente sa dispepsijom ili refluksom koji je
ljekovima kontrolisan, bili su uključeni u studiju primjene terapije
jedanput mjesečno. Kod ovih pacijenata, nije bilo razlike u
učestalosti javljanja gastrointestinalnih neželjenih dejstava u
gornjem dijelu trakta sa primjenom ibandronske kiseline u dozi od 150
mg jedanput mjesečno u poređenju sa primjenom ibandronske kiseline u
dozi od 2,5 mg jedanput dnevno.
Bolest slična gripu
Prolazni simptomi slični gripu prijavljeni su prilikom primjene
ibandronske kiseline od 150 mg jedanput mjesečno, uglavnom nakon
primjene prve doze. Ovi simptomi obično su kratkotrajni, blagog do
umjerenog intenziteta i povlače se tokom nastavka terapije, te ne
zahtijevaju liječenje. Bolest slična gripu uključuje događaje koji se
bilježe kao reakcija akutne faze ili simptomi poput mijalgije,
artralgije, groznice, drhtavice, umora, mučnine, gubitka apetita ili
bolova u kostima.
Osteonekroza vilice
Kod onih pacijenata koji su bli na terapiji bifosfonatima, primijećena
je pojava osteonekroze vilice. Većina izvještaja se odnosi na
pacijente oboljele od karcinoma, ali je bilo slučajeva ove pojave i
kod onih pacijenata koji su liječeni od osteoporoze.
Osteonekroza vilice je uglavnom povezana sa vađenjem zuba, odnosno
pojavom lokalne infekcije (uključujući i osteomijelitis). Dijagnoza
karcinoma, hemoterapija, radioterapija, kortikosteroidi i loša oralna
higijena, takođe se smatraju potencijalnim faktorima rizika za
dobijanje ove bolesti (pogledajte odjeljak 4.4.).
Okularana inflamacija
Reakcije koje se smatraju okularnom inflamacijom kao što su: uveitis,
episkleritis i skleritis, uočene su kod primjene ibandronske kiseline.
U nekim slučajevima, ova stanja se nijesu mogla riješiti sve dok se
nije prestalo sa primjenom ibandronske kiseline.
4.9. Predoziranje
Nema posebnih informacija o tretmanu predoziranja ovim lijekom.
Međutim, na osnovu saznanja o ovoj grupi ljekova, oralno predoziranje
može rezultirati pojavom neželjenih reakcija u gornjem dijelu
gastrointestinalnog trakta (kao što su stomačni problemi, dispepsija,
ezofagitis, gastritis ili ulkus) ili hipokalcijemija. Treba dati
mlijeko ili antacide koji dovode do vezivanja ibandronske kiseline, a
bilo koja od neželjenih reakcija liječi se simptomatski. Zbog velikog
rizika od ezofagealne iritacije, povraćanje se ne smije provocirati i
pacijent mora biti u potpuno uspravnom položaju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi u terapiji oboljenja kostiju,
bifosfonati
ATC kod: M05BA06
Mehanizam dejstva
Ibandronska kiselina je vrlo snažan bifosfonat koji pripada grupi
bifosfonata koji sadrže azot, a koji djeluju selektivno na kostno tkivo
i specifično inhibišu aktivnost osteoklasta, a da ne utiču direktno na
formiranje kostiju. Ibandronska kiselina ne utiče na jačanje
osteoklasta. Ibandronska kiselina dovodi do progresivnog neto dobijanja
kostne mase i smanjene učestalosti pojave fraktura posredstvom redukcije
povećanog remodelovanja kosti ka premenopauzalnim nivoima kod žena u
postmenopauzi.
Farmakodinamička dejstva
Farmakodinamičko dejstvo ibandronske kiseline je inhibicija resorpcije
kostiju. In vivo, ibandronska kiselina sprečava eksperimentalno
indukovanu destrukciju kosti uzrokovanu prekidom funkcije gonada,
retinoidima, tumorima ili tumorskim ekstraktima. Kod mladih pacova
(pacova koji ubrzano rastu), endogena resorpcija kosti je takođe
inhibirana, što vodi do povećanja normalne kostne mase u poređenju sa
netretiranim životinjama.
Životinjski modeli potvrđuju da je ibandronska kiselina vrlo snažan
inhibitor aktivnosti osteoklasta. Kod pacova u fazi rasta, nije bilo
dokaza o umanjenoj mineralizaciji, čak i pri dozama 5.000 puta većima od
doze potrebne za liječenje osteoporoze.
Obje primjene, i svakodnevna i povremena (sa produženim intervalima bez
doziranja) dugotrajna primjena na pacovima, psima i majmunima bila je
povezana sa formiranjem nove kosti normalnog kvaliteta i uspostavljene
ili povećane mehaničke čvrstoće, čak i pri toksičnim dozama. Kod ljudi,
efikasnost i svakodnevne i povremene primjene ibandronske kiseline sa
periodima bez doziranja od 9 do 10 nedjelja bila je potvrđena u
kliničkom ispitivanju (MF 4411) u kojem je ibandronska kiselina pokazala
efikasnost u sprečavanju preloma.
U životinjskom modelu ibandronska kiselina proizvodi biohemijske
promjene indikativne kod dozno zavisne inhibicije kostne resorpcije,
uključujući supresiju urinarnih biohemijskih markera razgradnje kolagena
kostiju (kao što su deoksipiridinolin i unakrsno vezani N-telopeptid
kolagen tip I (NTX)).
U fazi I ispitivanja bioekvivalentnosti koja je sprovedena kod 72 žene u
postmenopauzi koje su primale 150 mg oralno svakih 28 dana (ukupno
četiri doze), inhibicija serumskog CTX (C-terminalnog telopeptida) nakon
prve doze rano bila je vidljiva, odnosno, 24 sata nakon doze (srednja
vrijednost inhibicije 28%) sa srednjom maksimalnom inhibicijom (69%)
zabilježenom 6 dana kasnije. Nakon treće i četvrte doze, srednja
maksimalna inhibicija 6 dana nakon doze iznosila je 74% sa smanjenjem ka
srednjoj inhibiciji od 56% zabilježenoj 28 dana nakon četvrte doze. Bez
daljeg doziranja, dolazi do gubitka supresije biohemijskih pokazatelja
resorpcije kosti.
Klinička efikasnost
Nezavisne faktore rizika, kao što su mala gustina kosti (BMD), uzrast,
prethodni prelomi, porodična anamneza preloma, veliki gubitak kostne
mase i nizak BMI (indeks tjelesne mase), treba uzeti u obzir kako bi se
identifikovale žene sa povećanim rizikom od osteoporoznih preloma.
Lijek Bonnedra od 150 mg jednom mjesečno
Gustina kostne mase (BMD)
Primjena lijeka Bonnedra od 150 mg jedanput mjesečno pokazala se bar
jednako efikasna kao i primjena ibandronske kiseline od 2,5 mg dnevno
kod povećanja gustine kostiju u dvogodišnjoj, dvostruko slijepoj
multicentričnoj studiji (BM 16549) kod žena u postmenopauzi sa
osteoporozom (gustina kosti lumbalne kičme ispod -2,5 SD u odnosu na
referentnu vrijednost). Ovo je pokazano i pri primarnoj jednogodišnjoj
analizi, i u dvogodišnjoj analizi koja potvrđuje zaključak (Tabela 2).
Tabela 2: Srednja vrijednost relativne promjene u odnosu na osnovnu
vrijednost gustine kosti (BMD) lumbalne kičme, kuka, vrata i trohantera
femura (butne kosti) nakon godinu dana (primarna analiza) i dvogodišnjeg
liječenja (populacija po protokolu) u studiji BM 16549.
+------------------------+:--------------+:-----------+---------------+------------+
| | Podaci iz jednogodišnje | Podaci iz dvogodišnje |
| | studije BM 16549 | studije BM 16549 |
+------------------------+---------------+------------+---------------+------------+
| Srednja vrijednost | Ibandronska | Bonnedra | Ibandronska | Bonnedra |
| relativne promjene u | kiselina | od 150 | kiselina | od 150 |
| odnosu na referentnu | 2.5 mg | mg | 2.5 mg | mg |
| vrijednost % [95% | dnevno | jednom | dnevno | jednom |
| CI] | | mjesečno | | mjesečno |
| | (N=318) | | (N=294) | |
| | | (N=320) | | (N=291) |
+------------------------+---------------+------------+---------------+------------+
| Lumblna kičma L2-L4 | 3.9 [3.4, | 4.9 | 5.0 [4.4, | 6.6 |
| BMD | 4.3] | [4.4, | 5.5] | [6.0, |
| | | 5.3] | | 7.1] |
+------------------------+---------------+------------+---------------+------------+
| Ukupni BMD kuka | 2.0 [1.7, | 3.1 | 2.5 [2.1, | 4.2 |
| | 2.3] | [2.8, | 2.9] | [3.8, |
| | | 3.4] | | 4.5] |
+------------------------+---------------+------------+---------------+------------+
| BMD femoralnog vrata | 1.7 [1.3, | 2.2 | 1.9 [1.4, | 3.1 |
| | 2.1] | [1.9, | 2.4] | [2.7, |
| | | 2.6] | | 3.6] |
+------------------------+---------------+------------+---------------+------------+
| BMD trohantera | 3.2 [2.8, | 4.6 | 4.0 [3.5, | 6.2 |
| | 3.7] | [4.2, | 4.5] | [5.7, |
| | | 5.1] | | 6.7] |
+------------------------+---------------+------------+---------------+------------+
Osim toga, primjena lijeka Bonnedra od 150 mg jedanput mjesečno
dokazano je bolja od ibandronske kiseline 2,5 mg primjenjene jedanput
dnevno kod povećanja gustine kosti (BMD) lumbalne kičme u prospektivno
planiranoj jednogodišnjoj analizi, p=0,002, odnosno u dvogodišnjoj
analizi, p<0,001.
U jednogodišnjoj (primarnoj analizi), 91,3% (p=0,005) pacijenata koji su
primali lijek Bonnedra od 150 mg jedanput mjesečno imali su povećanje
gustine kosti (BMD) lumbalne kičme veće ili jednako u odnosu na osnovnu
vrijednost, u poređenju sa 84% pacijenata koji su primali ibandronsku
kiselinu 2,5 mg dnevno. Za dvije godine, 93,5% (p=0,004) pacijenata koji
su primali lijek Bonnedra od 150 mg jedanput mjesečno i 86,4% pacijenata
koji su primali ibandronsku kiselinu 2,5 mg dnevno, odgovorili su na
terapiju. Za gustinu kostne mase (BMD) kuka, 90% (p<0,001) pacijenata
koji su primali lijek.
Bonnedra od 150 mg jedanput mjesečno i 76,7% pacijenata koji su primali
ibandronsku kiselinu 2,5 mg dnevno imali su povećanje gustine kosti kuka
veće ili jednako u odnosu na referentnu vrijednost za godinu dana. Za
dvije godine, 93,4% (p<0,001) pacijenata koji su primali lijek Bonnedra
od 150 mg jedanput mjesečno i 78,4% pacijenata koji su primali
ibandronsku kiselinu 2,5 mg dnevno, imali su povećanje gustine kosti
kuka veće ili jednako u odnosu na referentnu vrijednost.
Kada se uzme u obzir stroži kriterijum koji kombinuje BMD i lumbalne
kičme i cijelog kuka, 83,9% (p<0,001) i 65,7% bolesnika koji su redom
primali lijek Bonnedra od 150 mg jednom mjesečno, odnosno 2,5 mg
ibandronske kiseline dnevno, odgovorili su na primjenu lijeka za
godinu dana. Za dvije godine, 87,1% (p<0,001) pacijenata ispunilo je
ovaj kriterijum za 150 mg jedanput mjesečno, kao i 70,5% pacijenata
koji su primali ibandronsku kiselinu 2,5 mg dnevno.
Biohemijski markeri remodelovanja kostiju
Klinički značajno smanjenje CTX nivoa u serumu primjećeno je pri
svakom mjerenju, npr. poslije 3, 6, 12 i 24 mjeseca. Nakon jedne
godine (primarna analiza) srednja vrijednost relativne promjene u
odnosu na referentnu vrijednost bila je -76% za lijek Bonnedra od 150
mgjedanput mjesečno i - 67% za ibandronsku kiselinu 2,5 mg dnevno. Za
dvije godine srednja vrijednost relativne promjene bila je - 68% i -
62%, za 150 mg jedanput mjesečno, odnosno 2,5 mg dnevno.
Za godinu dana, 83,5% (p=0,006) pacijenata koji su primali lijek
Bonnedra od 150 mg jedanput mjesečno i 73,9% pacijenata koji su
primali ibandronsku kiselinu 2,5 mg dnevno bili su označeni kao
pacijenti koji su dali odgovor na primjenu lijeka (definisano kao
smanjenje > 50% u odnosu na vrijednost prije početka terapije). Za
dvije godine, 78,7% (p=0,002) pacijenata bilo je identifikovano kao
pacijenti koji su dali odgovor na primjenu 150 mg lijeka jedanput
mjesečno, i 65,6% pacijenata na primjenu 2,5 mg dnevno. Na osnovu
rezultata dobijenih iz studije BM 16549, za lijek Bonnedra od 150 mg
primjenjen jedanput mjesečno, očekuje se da bude bar jednako efikasan
u sprečavanju nastanka fraktura kao i ibandronska kiselina od 2,5mg
jednom dnevno.
Ibandronska kiselina 2,5mgdnevno
Na početku trogodišnje, randomizovane, dvostruko slijepe, placebo
kontrolisane studije frakture (MF 4411), prikazano je statistički
značajno i medicinski relevantno smanjenje incidence novih
radiografskih morfometrijskih i kliničkih fraktura kičmenih pršljenova
(tabela 3). U ovoj studiji, procjenjivana je ibandronska kiselina pri
primjeni oralnih doza od 2,5 mg dnevno i 20 mg povremeno. Ibandronska
kiselina uzeta je 60 minuta prije prvog dnevnog obroka ili napitka. U
studiji su učestvovale žene od 55 do 80 godina, koje su najmanje 5
godina u postmenopauzi, koje su imale BMD lumbalne kičme od 2 do 5 SD
ispod prosječne premenopauzne vrijednosti (T-rezultat) u najmanje
jednom pršljenu (L1-L4) i koje su imale jednu do četiri prethodne
frakture pršljena. Sve pacijentkinje primale su 500 mg kalcijuma i 400
IJ vitamina D dnevno. Efikasnost je procjenjena kod 2928
pacijentkinja.
Ibandronska kiselina 2,5 mg primjenjena jednom dnevno, pokazala je
statistički značajno i medicinski relevantno smanjenje incidence novih
fraktura pršljena. Ovaj način liječenja smanjuje pojavu novih
radiografskih fraktura pršljena za 62% (p=0,0001) kroz tri godine
trajanja studije. Relativno smanjenje rizika od 61% primjećeno je
nakon 2 godine (p=0,0006). Nije postignuta statistički značajna
razlika nakon godinu dana liječenja (p=0,056). Efekat smanjenja
preloma bio je konzistentan tokom cijelog trajanja studije. Nije bilo
nagovještaja o slabljenju efekta tokom vremena.
Incidenca kliničke frakture kičmenih pršljenova takođe je značajno
smanjena za 49% (p=0,011). Snažan uticaj na frakturu pršljena nadalje
se reflektuje statistički značajnim smanjenjem gubitka visine u
poređenju sa placebom (p<0,0001).
Tabela 3: Rezultati iz trogodišnje studije MF 4411 u kojoj su ispitivane
frakture (%, 95% CI)
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| | Placebo (N=974) | ibandronska |
| | | kiselina u dozi od |
| | | 2.5 mg dnevno |
| | | |
| | | (N=977) |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Relativno smanjenje | | 62 % (40.9, 75.1) |
| rizika novih | | |
| morfometrijskih | | |
| fraktura pršljena | | |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Učestalost pojave | 9.56 % (7.5, | 4.68 % (3.2,6.2) |
| novih | 11.7) | |
| morfometrijskih | | |
| fraktura pršljena | | |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Relativno smanjenje | | 49 % |
| rizika od kliničkih | | |
| fraktura pršljena | | (14.03, 69.49) |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Učestalost pojave | 5.33 % (3.73, | 2.75 % (1.61, 3.89) |
| kliničke frakture | 6.92) | |
| pršljena | | |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| BMD - prosječna | 1.26 % (0.8, 1.7) | 6.54 % (6.1, 7.0) |
| promjena u odnosu na | | |
| osnovnu vrijednost | | |
| za lumbalnu kičmu za | | |
| 3 godine | | |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| BMD - prosječna | -0.69 % (-1.0, | 3.36 % (3.0, 3.7) |
| promjena u odnosu na | -0.4) | |
| osnovnu vrijednost | | |
| za kuk za 3 godine | | |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
Efekat liječenja ibandronskom kiselinom je dodatno procjenjen u
analizi podgrupe pacijenata koji su imali osnovnu vrijednost gustine
kostne mase (BMD) T-rezultat lumbalne kičme ispod -2,5. Smanjenje
rizika od frakture pršljena bilo je veoma konzistentno s onim što se
bilježi u cjelokupnoj populaciji.
Tabela 4: Rezultati iz trogodišnje studije MF 4411 u kojoj su ispitivani
prelomi (%, 95% CI) za pacijente sa vrijednošću gustine kostne mase
(BMD) lumbalne kičme T-rezultat ispod - 2,5 prije početka terapije.
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| | Placebo (N=587) | Ibandronska |
| | | kiselina 2.5 mg |
| | | dnevno |
| | | |
| | | (N=575) |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Relativno smanjenje | | 59 % (34.5, 74.3) |
| rizika novih | | |
| morfometrijskih | | |
| fraktura pršljena | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Učestalost pojave | 12.54 % (9.53, | 5.36 % (3.31, |
| novih | 15.55) | 7.41) |
| morfometrijskih | | |
| fraktura pršljena | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Relativno smanjenje | | 50 % (9.49, 71.91) |
| rizika od kliničkih | | |
| fraktura pršljena | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Učestalost pojave | 6.97 % (4.67, | 3.57 % (1.89, |
| kliničke frakture | 9.27) | 5.24) |
| pršljena | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| BMD - prosječna | 1.13 % (0.6, 1.7) | 7.01 % (6.5, 7.6) |
| promjena u odnosu | | |
| na osnovnu | | |
| vrijednosti za | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| lumbalnu kičmu za 3 | | |
| godine | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| BMD - prosječna | -0.70 % (-1.1, | 3.59 % (3.1, 4.1) |
| promjena u odnosu | -0.2) | |
| na osnovnu | | |
| vrijednost za kuk | | |
| za 3 godine | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
U ukupnoj populaciji pacijenata studije MF4411 nije primjećena redukcija
za nepršljenske prelome. Međutim, svakodnevna primjena ibandronske
kiseline se pokazala efikasnom u visokorizičnoj subpopulaciji (BMD u
T-vrijednosti vrata femura< -3,0) gdje je uočena redukcija rizika od
nepršljenskih preloma za 69%.
Svakodnevno liječenje sa 2,5 mg rezultiralo je progresivnim povećanjem
BMD pršljenskih i nepršljenskih djelova skeleta.
Trogodišnje povećanje BMD lumbalne kičme iznosilo je 5,3 % u poređenju
sa placebom i 6,5% u poređenju sa početnom vrijednošću. Povećanje BMD
kuka u poređenju sa početnom vrijednošću iznosilo je 2,8% na vratu
femura, 3,4% za cijeli kuk i 5,5% za trohanter.
Biohemijski markeri kostnog obrta (kao što su urinarni CTX i serumski
osteokalcin) pokazali su očekivani model supresije do premenopauznih
nivoa i dostigli maksimalnu supresiju u periodu od 3 do 6 mjeseci.
Klinički značajno smanjenje biohemijskih markera resorpcije kosti od
50 % bilo je primijećeno već mjesec dana nakon početka liječenja
ibandronskom kiselinom od 2,5 mg.
Nakon prekida liječenja, očekuje se vraćanje na patološke vrijednosti
povećane resorpcije kosti od prije početka liječenja, što je povezano
sa osteoporozom u postmenopauzi.
Histološke analize kostne biopsije dvije i tri godine poslije
liječenja žena u postmenopauzi, pokazale su normalan kvalitet kosti,
bez znakova poremećaja mineralizacije.
Pedijatrijska populacija
Primjena lijeka Bonnedrakod pedijatrijske populacije pacijenata nije
ispitivana, pa stoga za ovu populaciju pacijenata nema podataka o
bezbjednosti i efikasnosti.
5.2. Farmakokinetički podaci
Primarna farmakološka dejstva ibandronske kiseline na kost nijesu
direktno povezana sa prisutnim koncentracijama u plazmi, kao što je
pokazano u različitim ispitivanjima na životinjama i ljudima.
Resorpcija
Nakon oralne primjene resorpcija ibandronske kiseline u gornjem dijelu
gastrointestinalnog trakta je brza, i koncentracija u plazmi raste na
dozno-proporcionalan način do 50 mg, a unosom većih doza povećanje
koncentracije u plazmi je iznad dozno-proporcionalnog. Maksimalne
zabilježene koncentracije u plazmi su postignute unutar 0,5 do 2 sata
(prosječno 1 sat) nakon uzimanja lijeka na prazan želudac, a apsolutna
bioraspoloživost iznosila je oko 0,6%. Brzina resorpcije je smanjena ako
se lijek uzima sa hranom ili pićima (osim sa običnom vodom).
Bioraspoloživost se smanjuje za otprilike 90% ako se ibandronska
kiselina primjenjuje uz standardni doručak, u poređenju sa
bioraspoloživošću kod ispitanika koji su je primjenili na prazan
želudac. Ako se ibandronska kiselina uzme 60 minuta prije prvog
jutarnjeg obroka, nema značajnog smanjenja bioraspoloživosti.
Bioraspoloživost i BMDse smanjuju ako se hrana ili piće uzmu u toku 60
minuta nakon uzimanja ibandronske kiseline.
Distribucija
Nakon početnog sistemskog izlaganja, ibandronska kiselina se brzo veže
za kost ili se izlučuje u urin. Kod ljudi, krajnji volumen distribucije
iznosi najmanje 90 l, a procjenjuje se da količina doze koja dospijeva
do kostiju iznosi oko 40% do 50% doze u cirkulaciji. Vezivanje za
proteine plazme kod ljudi iznosi otprilike 85% do 87% (određeno in vitro
pri terapijskim koncentracijama) i zato nije vjerovatna interakcija
lijeka sa drugim ljekovima zbog istiskivanja.
Metabolizam
Nema dokaza da se ibandronska kiselina metaboliše kod životinja ili
ljudi.
Eliminacija
Resorbovana frakcija ibandronske kiseline se uklanja iz cirkulacije
putem kostne apsorpcije (što se procjenjuje na 40-50% kod žena u
postmenopauzi), a ostatak se nepromijenjen izlučuje putem bubrega.
Neresorbovana frakcija ibandronske kiseline se uklanja nepromijenjena
preko fecesa.
Raspon utvrđenog poluvremena eliminacije je širok, terminalno
poluvrijeme eliminacije obično je u rasponu od 10 do 72 sata. Kako su
izračunate vrijednosti u velikoj mjeri funkcija trajanja studije,
primjenjene doze i osjetljivosti metode, pravo terminalno poluvrijeme
eliminacije vjerovatno je znatno duže, kao i kod drugih bifosfonata.
Početni nivo lijeka u plazmi brzo opada, postižući 10% od maksimalne
vrijednosti u plazmi kroz 3 sata nakon intravenske, odnosno 8 sati
nakon oralne primjene. Ukupni klirens ibandronske kiseline jenizak, sa
prosječnim vrijednostima u rasponu od 84 - 160 ml/min. Bubrežni
klirens (oko 60 ml/min kod zdravih žena u postmenopauzi) iznosi 50% -
60% od ukupnog klirensa i u vezi je sa klirensom kreatinina. Smatra se
da razlika između ukupnog i renalnog klirensa oslikava preuzimanje od
strane kostiju.
Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama
Pol
Bioraspoloživost i farmakokinetika ibandronske kiseline su slični kod
žena i muškaraca.
Rasa
Nema klinički značajnih dokaza među etničkih razlika između azijata i
bijelaca u izloženosti ibandronskoj kiselini. Vrlo je malo podataka
dostupno za bolesnike afričkog porijekla.
Pacijenti s oštećenom bubrežnom funkcijom
Bubrežni klirens ibandronske kiseline kod bolesnika sa različitim
nivoima oštećenja bubrega linearno je povezan sa klirensom kreatinina.
Nijesu potrebna prilagođavanja doze za bolesnike sa blagim ili umjerenim
oštećenjima bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 ml/min), kao što je
pokazano u ispitivanju BM 16549 u kojem je većina bolesnika imala blaga
ili umjerena oštećenja bubrega.
Bolesnici sa teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≤ 30 ml/min )
koji su oralno uzimali 10 mg ibandronske kiseline svakodnevno u periodu
od 21 dan, imali su dvostruko do trostruko više koncentracije u plazmi
od osoba sa normalnom funkcijom bubrega. Ukupni klirens ibandronske
kiseline je bio smanjen na 44 ml/min kod bolesnika sa teškim oštećenjima
bubrega. Nakon intravenske primjene 0,5 mg kod bolesnika sa teškim
oštećenjima bubrega, ukupni, bubrežni i nebubrežni klirensi su se
smanjili za 67%, 77% i 50%, tim redom, ali nije došlo do smanjenja
podnošljivosti usljed povećane izloženosti. Zbog ograničenog kliničkog
iskustva, lijek Bonnedrase ne preporučuje bolesnicima sa teškim
oštećenjima bubrega (vidjeti poglavlja 4.2 i 4.4). Farmakokinetika
ibandronske kiseline nije procijenjena kod bolesnika sa bubrežnom
bolešću krajnjeg stadijuma, a koji se ne liječe hemodijalizom.
Farmakokinetika ibandronske kiseline kod tih pacijenata nije poznata i
ibandronska kiselina se ne smije koristiti u tim okolnostima.
Pacijenti s oštećenom funkcijom jetre
Ne postoje farmakokinetski podaci za ibandronsku kiselinu kod bolesnika
sa oštećenjem jetre. Jetra nema bitnu ulogu u klirensu ibandronske
kiseline, jer se ibandronska kiselina ne metaboliše, nego se odstranjuje
izlučivanjem putem bubrega i kostnom resorpcijom. Zato nije potrebno
prilagođavanje doze kod bolesnika sa oštećenjem jetre.
Stariji pacijenti
U multivarijantnim analizama nije ustanovljeno da je uzrast nezavisni
faktor za bilo koji od posmatranih farmakokinetičkih parametara. Kako se
bubrežna funkcija smanjuje godinama, to je jedini faktor koji treba
uzeti u obzir (vidjeti deo koji nosi podnaslov Pacijenti s oštećenom
bubrežnom funkcijom).
Pedijatrijska populacija
Ne postoje podaci o primjeni lijeka Bonnedra u ovoj starosnoj grupi.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Toksični efekti, na primjer znakovi oštećenja bubrega, primijećeni su
kod pasa samo pri izlaganju dozama za koje se smatra da znatno premašuju
maksimalnu dozu izloženosti za ljude, što ukazuje na malu važnost za
kliničku primjenu.
Mutagenost/Karcinogenost
Nijesu primijećeni znakovi moguće karcinogenosti. U testovima
genotoksičnosti nije bilo dokaza genetske aktivnosti ibandronske
kiseline.
Reproduktivna toksičnost
Nema dokaza o direktnom toksičnom ili teratogenom efektu ibandronske
kiseline na fetus kod oralno liječenih pacova i zečeva i nije bilo
neželjenih efekata u razvoju F1 potomstva pacova pri najmanje 35 puta
većoj izloženosti u odnosu na dozu primjenjenu kod ljudi. U
reproduktivnim studijama koje su vršene na pacovima kojima je
ibandronska kiselina davana oralnim putem dejstvo na fertilitet se
ogledalo u povećanim preimplantacionim gubicima pri doznim nivoima od 1
mg/kg/dan i višim. U reproduktivnim studijama rađenim na pacovima kojima
je ibandronska kiselina davana intravenskim putem, pokazalo se da je
ibandronska kiselina dovodi do smanjenja broja pokretnih spermatozoida
pri dozama od 0,3 i 1 mg/kg /dan, i dovodi do pada fertilnosti kod
mužjaka pri dozi od 1 mg/kg/dan, a kod ženki pri dozi od 1,2 mg/kg/dan.
Neželjena dejstva ibandronske kiseline u studijama reproduktivne
toksičnosti kod pacova bila su ista kao i ona koja su utvrđena u klasi
bifosfonata.Oni uključuju smanjen broj implantacije zametaka, otežan
porod (distocija), i povećanje visceralnih promjena (sindrom bubrežne
čašice i uretera).
6. FARMACEUTSKE POJEDINOSTI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna
Povidon K 30
Krospovidon, Tipa A
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Stearinska kiselina
Film omotač:
Opadry white YS-1-7003:
Titan dioksid (E 171)
Hipromeloza 3 cP
Hipromeloza 6 cP
Makrogol 400
Polisorbat 80.
6.2. Inkompatibilnosti
Nema podataka.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.
5. Vrsta i sadržaj pakovanja:
1 (1x1) film tableta u blisteru (PVC/Aclar/PVC/Al), u kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere
pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u
skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
+-----------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
| |
| Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica |
| |
| Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-----------------------------------------------------------------------+
8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE
BONNEDRA®, film tableta, 150 mg, blister, 1 tableta: 2030/13/345 - 4855
9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE
BONNEDRA®, film tableta, 150 mg, blister, 1 tableta: 04.10.2013. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2013.
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| BONNEDRA^(®), film tableta, 150 mg, |
| |
| blister, 1 tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Pliva Hrvatska d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Prilaz Baruna Filipovića 25, 10 000 Zagreb, Hrvatska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
BONNEDRA^(®) 150 mg film tableta
INN: Ibandronska kiselina
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 150 mg ibandronske kiseline (u obliku natrijum
ibandronat monohidrata).
Za popis svih pomoćnih supstanci vidjeti poglavlje 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijele bikonveksne film tablete, u obliku kapsula sa utisnutom oznakom
“I150” na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.
4. KLINIČKE POJEDINOSTI
1. Terapijske indikacije
Liječenje osteoporoze kod žena u postmenopauzi kod kojih postoji
povećani rizik od pojave fraktura (vidjeti odjeljak 5.1).
Dokazano je smanjenje rizika za pojavu vertebralnih fraktura, dok
efikasnost kod fraktura vrata femura nije ustanovljena.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je jedna tableta (150 mg) jedanput mjesečno.
Preporučljivo je da se tableta uzima istog datuma svakog mjeseca.
Bonnedra tablete treba uzimati na prazan želudac (najmanje 6 sati
nakon posljednjeg obroka) i jedan sat prije uzimanja prvog jutarnjeg
obroka ili pića (osim obične vode) (pogledajte odjeljak 4.5) ili prije
bilo kog drugog lijeka ili dodatka ishrani koji se uzima oralno
(uključujući i kalcijum).
U slučaju da se propusti uzimanje doze lijeka Bonnedra, pacijentu treba
savjetovati da uzme jednu tabletu jutro nakon što se sjetio propusta,
osim ako vrijeme za narednu dozu nije u periodu kraćem od sedam dana.
Potom treba da se vrati na uzimanje iste doze jednom mjesečno, onako
kako je to prvobitno propisano. Ako je naredna planirana doza u roku od
7 dana, pacijent treba da sačeka dok ne dođe vrijeme za narednu dozu, a
onda da se vrati na propisani režim i da uzima jednu tabletu mjesečno,
kako je prvobitno propisano. Pacijenti ne smiju uzimati dvije tablete u
istoj nedjelji.
Potrebno je uzimati suplemente kalcijuma, odnosno vitamina D, ako je
njihov unos hranom nedovoljan (pogledajte odjeljak 4.4 i odjeljak
4.5).
Optimalno trajanje liječenja osteoporoze bifosfonatima nije utvrđeno.
Potrebu za neprekidnom terapijom treba periodično preispitivati na
osnovu koristi i potencijalnih rizika lijeka Bonnedra i to na
individualnoj bazi, posebno nakon isteka 5 ili više godina od početka
upotrebe lijeka.
Posebne populacije pacijenata
Pacijenti s oštećenom funkcijom bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod bolesnika sa blagim ili umjerenim
oštećenjem bubrega, čiji je klirens kreatinina jednak ili veći od 30
ml/min. Ibandronska kiselina se ne preporučuje kod bolesnika čiji je
klirens kreatinina manji od 30 ml/min, zbog ograničenog kliničkog
iskustva (vidjeti poglavlja 4.4 i 5.2).
Pacijenti s oštećenom funkcijom jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti poglavlje 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti poglavlje 5.2).
Pedijatrijska populacija
Lijek Bonnedra se ne upotrebljava kod djece i primjena ovog lijeka
nije ispitivana u pedijatrijskoj populaciji.
Način primjene:
Oralna primjena.
Tablete treba progutati cijele uz punu čašu obične vode (180 do 240 ml)
dok bolesnik sjedi ili stoji u uspravnom položaju. Nakon uzimanja lijeka
Bonnedra bolesnik ne smije leći sljedećih 60 minuta.
Obična voda je jedino piće sa kojim se lijek Bonnedra smije uzimati.
Imajte na umu da neke vrste mineralnih voda mogu imati više
koncentracije kalcijuma i zato se ne smiju uzimati uz lijek.
Bolesnik ne smije žvakati ili sisati tablete zbog mogućeg nastanka
ulceracija u ustima i ždrijelu.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na ibandronsku kiselinu ili bilo koju pomoćnu
supstancu
- Hipokalcemija
- Abnormalnosti jednjaka koje dovode do odlaganja pražnjenja jednjaka,
kao što je suženje ili ahalazija (grč jednjaka).
- Nemogućnost da se stoji ili uspravno sjedi u trajanju od najmanje 60
minuta računato od momenta uzmanja tablete.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hipokalcemija
Postojeća hipokalcemija mora se korigovati prije početka liječenja
lijekom Bonnedra. Ostale poremećaje kostiju i metabolizma minerala
takođe treba liječiti efikasnim metodama. Kod svih pacijenata je važan
adekvatan unos kalcijuma i vitamina D.
Gastrointestinalni poremećaji
Oralno primjenjeni bifosfonati mogu uzrokovati lokalnu iritaciju
sluzokože gornjih djelova gastrointestinalnog trakta. Zbog mogućnosti
iritacije, kao i mogućnosti pogoršanja osnovnog oboljenja, potreban je
oprez kada se lijek Bonnedra daje pacijentima sa aktivnim
gastrointestinalnim poremećajima (npr. Baretov ezofagus, disfagija,
ostala oboljenja jednjaka, gastritis, duodenitis ili ulceracije).
Neželjena dejstva kao što su ezofagitis, ezofagealne ulceracije i
erozije, u nekim teškim slučajevima zahtijevaju i hospitalizaciju,
rijetko sa krvarenjem ili nakon toga ezofagealnim suženjem ili
perforacijom, bila su prijavljena kod pacijenata koji su liječeni
oralnim bifosfonatima. Izgleda da je rizik od teških ezofagealnih
neželjenih dejstava veći kod pacijenata koji se ne pridržavaju
preporuka o doziranju i/ili kod onih pacijenata koji nastavljaju sa
uzimanjem oralnih bifosfonata i nakon pojave simptoma koji ukazuju na
iritaciju jednjaka. Pacijenti treba tome da posvete posebnu pažnju i
da se pridržavaju preporučenog doziranja (pogledajte odjeljak 4.2).
Ljekari treba da upozore na bilo koji znak ili simptom koji
signalizira moguću ezofagealnu reakciju tokom terapije, a pacijentima
treba preporučiti da prestanu sa uzimanjem lijeka Bonnedra i potraže
savjet ljekara ako razviju disfagiju, bol pri gutanju, retrosternalni
bol ili ako se javi gorušica ili pogorša postojeća.
Dok u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima nije primijećen povećan
rizik, postoje postmarketinški izvještaji o želudačnim i duodenalnim
ulceracijama usljed oralno primjenjenih bifosfonata, u nekim
slučajevima teških i sa komplikacijama. Budući da su nesteroidni
antiinflamatorni ljekovi i bifosfonati povezani sa iritacijom
gastrointestinalnog sistema, potreban je oprez tokom njihove
istovremene primjene.
Osteonekroza vilica
Osteonekroza vilica, obično povezana sa vađenjem zuba i/ili lokalnom
infekcijom (uključujući osteomijelitis), primjećena je kod bolesnika sa
karcinomom čije se liječenje prvenstveno zasnivalo na intravenskoj
primjeni bifosfonata. Mnogi od tih bolesnika su takođe primali
hemoterapiju i kortikosteroide. Osteonekroza vilica primjećena je i kod
bolesnika sa osteoporozom koji su bifosfonate uzimali oralno.
Kod bolesnika sa pridruženim faktorima rizika (npr. karcinom,
hemoterapija, radioterapija, kortikosteroidi, loša oralna higijena)
preporučuje se pregled zuba i odgovarajuće liječenje zuba prije
liječenja bifosfonatima.
Za vrijeme liječenja takvi bolesnici treba da izbjegavaju invazivne
stomatološke procedure, ako je to moguće. Kod bolesnika kod kojih se
osteonekroza vilica pojavi tokom liječenja bifosfonatima, oralni
hirurški zahvati mogu pogoršati stanje. Nema podataka o tome da li
prekid liječenja bifosfonatima smanjuje rizik od osteonekroze vilica kod
bolesnika kojima su potrebni stomatološki zahvati. Klinička procjena
ordinirajućeg ljekara treba da bude smjernica kod plana liječenja svakog
pacijenta, a koja se bazira na individualnoj procjeni koristi/rizika.
Pacijenti sa oštećenjima funkcije bubrega
Usljed postojanja ograničenog kliničkog iskustva, Bonnedra se ne
preporučuje pacijentima sa klirensom kreatinina čija je vrijednost
manja od 30 ml/min (pogledajte odjeljak 5.2.).
Atipične frakture femura (butne kosti)
Kod primjene terapije bifosfonatima primijećena je pojava atipičnih
subtrohanteričnih i dijafiznih fraktura femura, prvenstveno kod onih
pacijenata koji dugo vremena primaju terapiju protiv osteoporoze. Te
transverzalne frakture ili frakture kratkog oblika se mogu pojaviti
bilo gdje duž butne kosti, počev od dijela koji se nalazi odmah ispod
malog trohantera pa sve do dijela koji je odmah iznad suprakondilarnog
dijela. Ove frakture se događaju nakon minimalne traume ili bez ikakve
traume i neki pacijenti osjećaju bol u butini ili u preponi koji se
često povezuju sa snimcima koji prikazuju odlike fraktura usljed
naprezanja, u periodu od nekoliko nedjelja do nekoliko mjeseci prije
pojavljivanja frakture butne kosti. Frakture su često bilateralne, pa
se, stoga, kod onih pacijenata koji su bili na terapiji bifosfonatima,
a koji su pretrpjeli frakturu femoralnog šafta, preporučuje obavezni
pregled i druge, kontralateralne butne kosti. Takođe je prijavljeno i
loše zarastanje ovih fraktura. Nakon procjene stanja pacijenta, a na
bazi individaualne ocjene korsti i rizika od terapije, treba odlučiti
o eventualnom prekidu terapije bifosfonatima kod onih pacijenata za
koje se sumnja da imaju atipične frakture butne kosti.
Pacijentima koji su na terapiji bifosfonatima, preporučuje se da
obavezno prijave svom ljekaru svaki bol u kuku, butini ili preponi, a
svaki pacijent koji se kod ljekara pojavi sa pomenutim simptomima
treba obavezno da se pregleda zbog postojanja mogućnosti da je u
pitanju nekompletna fraktura butne kosti.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Oralna bioraspoloživost ibandronske kiseline se obično smanjuje u
prisutstvu hrane. Proizvodi koji sadrže kalcijum i ostale polivalentne
katjone (kao što su aluminijum, magnezijum i gvožđe), uključujući
mlijeko, mogu uticati na resorpciju ibandronske kiseline, što je u
skladu sa rezultatima dobijenim iz istraživanja na životinjama. Zbog
toga se uzimanje ibandronske kiseline preporučuje na prazan želudac
(najmanje 6 sati nakon posljednjeg obroka) i 1 sat prije prvog obroka
ili napitka (vidjeti odjeljak 4.2).
Dodaci ishrani koji sadrže kalcijum, antacidi i neki od oralnih
ljekova koji sadrže polivalentne katjone (kao što su aluminijum,
magnezijum, gvožđe) utiču na resorpciju lijeka Bonnedra. Zbog toga,
pacijenti ne smiju uzimati druge ljekove za oralnu primjenu najmanje 6
sati prije uzimanja lijeka Bonnedra, kao i 1 sat poslije uzimanja
lijeka.
Metaboličke interakcije nijesu vjerovatne s obzirom da ibandronska
kiselina ne inhibiše glavne hepatičke izoenzime P450 kod ljudi, a
pokazano je i da ne indukuje hepatički sistem citohroma P450 kod
pacova. Osim toga, vezivanje za proteine plazme iznosi oko 85% - 87%
(utvrđeno in vitro pri terapijskim koncentracijama) te tako postoji
mali potencijal za interakcije s ostalim ljekovima usljed
istiskivanja. Ibandronska kiselina se eliminiše samo renalnom
ekskrecijom i ne podliježe bilo kakvoj biotransformaciji. Izgleda da
sekretorni put ne uključuje poznate sisteme transporta kiselina ili
baza koji su uključeni u izlučivanje ostalih aktivnih supstanci.
U dvogodišnjem ispitivanju na ženama u postmenopauzi koje boluju od
osteoporoze (BM 16549) učestalost pojave neželjenih reakcija u gornjem
dijelu gastrointestinalnog trakta kod pacijentkinja koje su istovremeno
uzimale aspirin ili nesteroidne antiinflamatorne ljekove bila je slična
kod pacijentkinja koje su uzimale ibandronsku kiselinu u dozi od 2,5 mg
dnevno ili 150 mg jedanput mjesečno, nakon jedne i nakon dvije godine.
Kod više od 1500 pacijentkinja, uključenih u studiju BM 16549,
upoređivano je doziranje ibandronske kiseline jedanput mjesečno sa
doziranjem jedanput dnevno, 14% odnosno 18% pacijentkinja koristilo je
histaminske (H2) blokatore ili inhibitore protonske pumpe nakon jedne
odnosno dvije godine. Među ovim pacijentkinjama, učestalost pojave
neželjenih dejstava u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta kod
pacijentkinja liječenih lijekom Bonnedra jedanput mjesečno bila je
slična kao i kod pacijentkinja liječenih ibandronskom kiselinom u dozi
od 2,5 mg jedanput dnevno.
Kod zdravih dobrovoljaca muškog pola i žena u postmenopauzi, intravenska
primjena ranitidina je dovela do povećanja bioraspoloživosti ibandronske
kiseline za oko 20%, vjerovatno kao rezultat smanjene kiselosti želuca.
Međutim, pošto je ovo povećanje u granicama referentne promjenljivosti
bioraspoloživosti ibandronske kiseline, prilagođavanje doze nije
potrebno kada se lijek Bonnedra primjenjuje sa H2 antagonistima ili
ostalim aktivnim supstancama koje povećavaju pH vrijednost želuca.
Ispitivanja farmakokinetičkih interakcija kod žena u postmenopauzi su
pokazala da nema interakcija sa tamoksifenom ni hormonskom
supstitucionom terapijom (estrogenom).
Nije primjećena interakcija pri istovremenom uzimanju
melfalana/prednizolona kod bolesnika sa multiplim mijelomom.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni ibandronske kiseline kod
trudnica. Ispitivanja na pacovima pokazala su reproduktivnu toksičnost
(vidjeti poglavlje 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Lijek Bonnedra se ne smije koristiti u trudnoći.
Dojenje
Nije poznato da li se ibandronska kiselina izlučuje u majčino mlijeko.
Ispitivanja vršena na pacovima u fazi laktacije su pokazala niske nivoe
ibandronske kiseline u mlijeku nakon intravenske primjene.
Lijek Bonnedra se ne smije koristiti za vrijeme dojenja.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
bozilom i rukovanja mašinama
Nijesu vršena ispitivanja o uticaju ovog lijeka na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Bezbjednost liječenja kod oralne primjene ibandronske kiseline 2,5 mg
dnevno bila je ispitivana kod 1251 pacijenata uključenih u 4 placebo
kontrolisane kliničke studije, sa najvećim brojem pacijenata prispjelih
iz pivotalne trogodišnje studije o frakturama (MF4411). Ukupni
bezbjednosni profil ibandronske kiseline u dozi od 2,5 mg dnevno u svim
ovim studijama bio je sličan kao kod primjene placeba.
U dvogodišnjoj studiji koja je obuhvatala žene u postmenopauzi s
osteoporozom (BM 16549) ukupna bezbjednost primjene ibandronske
kiseline od 150 mg jedanput mjesečno i ibandronske kiseline od 2,5 mg
primjenjene jedanput dnevno bila je slična. Ukupan udio pacijenata sa
neželjenim reakcijama na lijek bio je 22,7% odnosno 25,0% kod primjene
lijeka ibandronska kiselina od 150 mg jedanput mjesečno nakon godinu
dana, odnosno nakon dvije godine. Većina neželjenih reakcija bila je
blagog do umjerenog intenziteta. U većini slučajeva prekid liječenja
nije bio potreban.
Najčešće prijavljivana neželjena reakcija bila je artralgija.
Neželjene reakcije za koje istraživači smatraju da su povezane sa
primjenom ibandronske kiseline, navedene su u nastavku i klasifikovane
prema sistemima organa.
Prema učestalosti neželjena dejstva su definisana kao: česta (> 1/100
do < 1/10), povremena (> 1/1000 do < 1/100), rijetka (> 1/10 000 do <
1/1000) i veoma rijetka neželjena dejstva (< 1/10.000). Unutar svake
grupe formirane prema učestalosti javljanja, neželjene reakcije su
predstavljene prema redosljedu opadajuće ozbiljnosti.
Tabela 1: Neželjene reakcije do kojih dolazi kod žena u postmenopauzi
koje primaju ibandronsku kiselinu od 150 mg jedanput mjesečno ili
ibandronsku kiselinu u dozi od 2,5 mg dnevno u fazi III studija
BM16549 i MF4411 kao i na osnovu postmarketinškog iskustva.
+:--------------------:+:-----------:+:--------------------:+:------------------:+:------------:+
| Organiski sistem | Česta | Povremena | Rijetka | Veoma |
| | neželjena | neželjena dejstva | neželjena | rijetka |
| | dejstva | | dejstva | neželjena |
| | | | | dejstva |
+----------------------+-------------+----------------------+--------------------+--------------+
| Poremećaji imunog | | | Reakcija | |
| sistema | | | preosjetljivosti | |
+----------------------+-------------+----------------------+--------------------+--------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Vrtoglavica | | |
| sistema | | | | |
+----------------------+-------------+----------------------+--------------------+--------------+
| Poremećaji oka | | | Okularna | |
| | | | inflamacija*† | |
+----------------------+-------------+----------------------+--------------------+--------------+
| Gastrointestinalni | Ezofagitis, | Ezofagitis | Duodenitis | |
| poremećaji* | gastritis, | uključujući i | | |
| | gastro- | ezofagalne | | |
| | ezofagealna | ulceracije ili | | |
| | refluksna | strikture i | | |
| | bolest, | | | |
| | dispepsija, | disfagiju,povraćanje | | |
| | dijareja, | nadimanje | | |
| | | | | |
| | abdominalni | | | |
| | bol, | | | |
| | mučnina | | | |
+----------------------+-------------+----------------------+--------------------+--------------+
| Poremećaji kože i | Osip | | Angioedem, edem | |
| potkožnog tkiva | | | lica, urtikarija | |
+----------------------+-------------+----------------------+--------------------+--------------+
| Mišićno-skeletni | Artralgija, | Bol u leđima | | Osteonekroza |
| poremećaji, | mialgija, | | | vilice*† |
| poremećaji | mišićno - | | | |
| vezivnog tkiva i | skeletni | | | |
| kosti | bol, grč | | | |
| | mišića, | | | |
| | mišićno - | | | |
| | skeletna | | | |
| | ukočenost | | | |
+----------------------+-------------+----------------------+--------------------+--------------+
| Opšti poremećaji i | Bolest | Zamor | | |
| poremećaji na | slična | | | |
| mjestu primjene | gripu* | | | |
+----------------------+-------------+----------------------+--------------------+--------------+
*Pogledajte informacije koje su navedene u donjem tekstu
†Identifikovano u postmarketinškom iskustvu
Gastrointestinalna neželjena dejstva
Pacijenti sa prethodnom anamnezom gastrointestinalnih poremećaja
uključujući i pacijente sa peptičkim ulkusom bez nedavnog krvarenja
ili hospitalizacije i pacijente sa dispepsijom ili refluksom koji je
ljekovima kontrolisan, bili su uključeni u studiju primjene terapije
jedanput mjesečno. Kod ovih pacijenata, nije bilo razlike u
učestalosti javljanja gastrointestinalnih neželjenih dejstava u
gornjem dijelu trakta sa primjenom ibandronske kiseline u dozi od 150
mg jedanput mjesečno u poređenju sa primjenom ibandronske kiseline u
dozi od 2,5 mg jedanput dnevno.
Bolest slična gripu
Prolazni simptomi slični gripu prijavljeni su prilikom primjene
ibandronske kiseline od 150 mg jedanput mjesečno, uglavnom nakon
primjene prve doze. Ovi simptomi obično su kratkotrajni, blagog do
umjerenog intenziteta i povlače se tokom nastavka terapije, te ne
zahtijevaju liječenje. Bolest slična gripu uključuje događaje koji se
bilježe kao reakcija akutne faze ili simptomi poput mijalgije,
artralgije, groznice, drhtavice, umora, mučnine, gubitka apetita ili
bolova u kostima.
Osteonekroza vilice
Kod onih pacijenata koji su bli na terapiji bifosfonatima, primijećena
je pojava osteonekroze vilice. Većina izvještaja se odnosi na
pacijente oboljele od karcinoma, ali je bilo slučajeva ove pojave i
kod onih pacijenata koji su liječeni od osteoporoze.
Osteonekroza vilice je uglavnom povezana sa vađenjem zuba, odnosno
pojavom lokalne infekcije (uključujući i osteomijelitis). Dijagnoza
karcinoma, hemoterapija, radioterapija, kortikosteroidi i loša oralna
higijena, takođe se smatraju potencijalnim faktorima rizika za
dobijanje ove bolesti (pogledajte odjeljak 4.4.).
Okularana inflamacija
Reakcije koje se smatraju okularnom inflamacijom kao što su: uveitis,
episkleritis i skleritis, uočene su kod primjene ibandronske kiseline.
U nekim slučajevima, ova stanja se nijesu mogla riješiti sve dok se
nije prestalo sa primjenom ibandronske kiseline.
4.9. Predoziranje
Nema posebnih informacija o tretmanu predoziranja ovim lijekom.
Međutim, na osnovu saznanja o ovoj grupi ljekova, oralno predoziranje
može rezultirati pojavom neželjenih reakcija u gornjem dijelu
gastrointestinalnog trakta (kao što su stomačni problemi, dispepsija,
ezofagitis, gastritis ili ulkus) ili hipokalcijemija. Treba dati
mlijeko ili antacide koji dovode do vezivanja ibandronske kiseline, a
bilo koja od neželjenih reakcija liječi se simptomatski. Zbog velikog
rizika od ezofagealne iritacije, povraćanje se ne smije provocirati i
pacijent mora biti u potpuno uspravnom položaju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi u terapiji oboljenja kostiju,
bifosfonati
ATC kod: M05BA06
Mehanizam dejstva
Ibandronska kiselina je vrlo snažan bifosfonat koji pripada grupi
bifosfonata koji sadrže azot, a koji djeluju selektivno na kostno tkivo
i specifično inhibišu aktivnost osteoklasta, a da ne utiču direktno na
formiranje kostiju. Ibandronska kiselina ne utiče na jačanje
osteoklasta. Ibandronska kiselina dovodi do progresivnog neto dobijanja
kostne mase i smanjene učestalosti pojave fraktura posredstvom redukcije
povećanog remodelovanja kosti ka premenopauzalnim nivoima kod žena u
postmenopauzi.
Farmakodinamička dejstva
Farmakodinamičko dejstvo ibandronske kiseline je inhibicija resorpcije
kostiju. In vivo, ibandronska kiselina sprečava eksperimentalno
indukovanu destrukciju kosti uzrokovanu prekidom funkcije gonada,
retinoidima, tumorima ili tumorskim ekstraktima. Kod mladih pacova
(pacova koji ubrzano rastu), endogena resorpcija kosti je takođe
inhibirana, što vodi do povećanja normalne kostne mase u poređenju sa
netretiranim životinjama.
Životinjski modeli potvrđuju da je ibandronska kiselina vrlo snažan
inhibitor aktivnosti osteoklasta. Kod pacova u fazi rasta, nije bilo
dokaza o umanjenoj mineralizaciji, čak i pri dozama 5.000 puta većima od
doze potrebne za liječenje osteoporoze.
Obje primjene, i svakodnevna i povremena (sa produženim intervalima bez
doziranja) dugotrajna primjena na pacovima, psima i majmunima bila je
povezana sa formiranjem nove kosti normalnog kvaliteta i uspostavljene
ili povećane mehaničke čvrstoće, čak i pri toksičnim dozama. Kod ljudi,
efikasnost i svakodnevne i povremene primjene ibandronske kiseline sa
periodima bez doziranja od 9 do 10 nedjelja bila je potvrđena u
kliničkom ispitivanju (MF 4411) u kojem je ibandronska kiselina pokazala
efikasnost u sprečavanju preloma.
U životinjskom modelu ibandronska kiselina proizvodi biohemijske
promjene indikativne kod dozno zavisne inhibicije kostne resorpcije,
uključujući supresiju urinarnih biohemijskih markera razgradnje kolagena
kostiju (kao što su deoksipiridinolin i unakrsno vezani N-telopeptid
kolagen tip I (NTX)).
U fazi I ispitivanja bioekvivalentnosti koja je sprovedena kod 72 žene u
postmenopauzi koje su primale 150 mg oralno svakih 28 dana (ukupno
četiri doze), inhibicija serumskog CTX (C-terminalnog telopeptida) nakon
prve doze rano bila je vidljiva, odnosno, 24 sata nakon doze (srednja
vrijednost inhibicije 28%) sa srednjom maksimalnom inhibicijom (69%)
zabilježenom 6 dana kasnije. Nakon treće i četvrte doze, srednja
maksimalna inhibicija 6 dana nakon doze iznosila je 74% sa smanjenjem ka
srednjoj inhibiciji od 56% zabilježenoj 28 dana nakon četvrte doze. Bez
daljeg doziranja, dolazi do gubitka supresije biohemijskih pokazatelja
resorpcije kosti.
Klinička efikasnost
Nezavisne faktore rizika, kao što su mala gustina kosti (BMD), uzrast,
prethodni prelomi, porodična anamneza preloma, veliki gubitak kostne
mase i nizak BMI (indeks tjelesne mase), treba uzeti u obzir kako bi se
identifikovale žene sa povećanim rizikom od osteoporoznih preloma.
Lijek Bonnedra od 150 mg jednom mjesečno
Gustina kostne mase (BMD)
Primjena lijeka Bonnedra od 150 mg jedanput mjesečno pokazala se bar
jednako efikasna kao i primjena ibandronske kiseline od 2,5 mg dnevno
kod povećanja gustine kostiju u dvogodišnjoj, dvostruko slijepoj
multicentričnoj studiji (BM 16549) kod žena u postmenopauzi sa
osteoporozom (gustina kosti lumbalne kičme ispod -2,5 SD u odnosu na
referentnu vrijednost). Ovo je pokazano i pri primarnoj jednogodišnjoj
analizi, i u dvogodišnjoj analizi koja potvrđuje zaključak (Tabela 2).
Tabela 2: Srednja vrijednost relativne promjene u odnosu na osnovnu
vrijednost gustine kosti (BMD) lumbalne kičme, kuka, vrata i trohantera
femura (butne kosti) nakon godinu dana (primarna analiza) i dvogodišnjeg
liječenja (populacija po protokolu) u studiji BM 16549.
+------------------------+:--------------+:-----------+---------------+------------+
| | Podaci iz jednogodišnje | Podaci iz dvogodišnje |
| | studije BM 16549 | studije BM 16549 |
+------------------------+---------------+------------+---------------+------------+
| Srednja vrijednost | Ibandronska | Bonnedra | Ibandronska | Bonnedra |
| relativne promjene u | kiselina | od 150 | kiselina | od 150 |
| odnosu na referentnu | 2.5 mg | mg | 2.5 mg | mg |
| vrijednost % [95% | dnevno | jednom | dnevno | jednom |
| CI] | | mjesečno | | mjesečno |
| | (N=318) | | (N=294) | |
| | | (N=320) | | (N=291) |
+------------------------+---------------+------------+---------------+------------+
| Lumblna kičma L2-L4 | 3.9 [3.4, | 4.9 | 5.0 [4.4, | 6.6 |
| BMD | 4.3] | [4.4, | 5.5] | [6.0, |
| | | 5.3] | | 7.1] |
+------------------------+---------------+------------+---------------+------------+
| Ukupni BMD kuka | 2.0 [1.7, | 3.1 | 2.5 [2.1, | 4.2 |
| | 2.3] | [2.8, | 2.9] | [3.8, |
| | | 3.4] | | 4.5] |
+------------------------+---------------+------------+---------------+------------+
| BMD femoralnog vrata | 1.7 [1.3, | 2.2 | 1.9 [1.4, | 3.1 |
| | 2.1] | [1.9, | 2.4] | [2.7, |
| | | 2.6] | | 3.6] |
+------------------------+---------------+------------+---------------+------------+
| BMD trohantera | 3.2 [2.8, | 4.6 | 4.0 [3.5, | 6.2 |
| | 3.7] | [4.2, | 4.5] | [5.7, |
| | | 5.1] | | 6.7] |
+------------------------+---------------+------------+---------------+------------+
Osim toga, primjena lijeka Bonnedra od 150 mg jedanput mjesečno
dokazano je bolja od ibandronske kiseline 2,5 mg primjenjene jedanput
dnevno kod povećanja gustine kosti (BMD) lumbalne kičme u prospektivno
planiranoj jednogodišnjoj analizi, p=0,002, odnosno u dvogodišnjoj
analizi, p<0,001.
U jednogodišnjoj (primarnoj analizi), 91,3% (p=0,005) pacijenata koji su
primali lijek Bonnedra od 150 mg jedanput mjesečno imali su povećanje
gustine kosti (BMD) lumbalne kičme veće ili jednako u odnosu na osnovnu
vrijednost, u poređenju sa 84% pacijenata koji su primali ibandronsku
kiselinu 2,5 mg dnevno. Za dvije godine, 93,5% (p=0,004) pacijenata koji
su primali lijek Bonnedra od 150 mg jedanput mjesečno i 86,4% pacijenata
koji su primali ibandronsku kiselinu 2,5 mg dnevno, odgovorili su na
terapiju. Za gustinu kostne mase (BMD) kuka, 90% (p<0,001) pacijenata
koji su primali lijek.
Bonnedra od 150 mg jedanput mjesečno i 76,7% pacijenata koji su primali
ibandronsku kiselinu 2,5 mg dnevno imali su povećanje gustine kosti kuka
veće ili jednako u odnosu na referentnu vrijednost za godinu dana. Za
dvije godine, 93,4% (p<0,001) pacijenata koji su primali lijek Bonnedra
od 150 mg jedanput mjesečno i 78,4% pacijenata koji su primali
ibandronsku kiselinu 2,5 mg dnevno, imali su povećanje gustine kosti
kuka veće ili jednako u odnosu na referentnu vrijednost.
Kada se uzme u obzir stroži kriterijum koji kombinuje BMD i lumbalne
kičme i cijelog kuka, 83,9% (p<0,001) i 65,7% bolesnika koji su redom
primali lijek Bonnedra od 150 mg jednom mjesečno, odnosno 2,5 mg
ibandronske kiseline dnevno, odgovorili su na primjenu lijeka za
godinu dana. Za dvije godine, 87,1% (p<0,001) pacijenata ispunilo je
ovaj kriterijum za 150 mg jedanput mjesečno, kao i 70,5% pacijenata
koji su primali ibandronsku kiselinu 2,5 mg dnevno.
Biohemijski markeri remodelovanja kostiju
Klinički značajno smanjenje CTX nivoa u serumu primjećeno je pri
svakom mjerenju, npr. poslije 3, 6, 12 i 24 mjeseca. Nakon jedne
godine (primarna analiza) srednja vrijednost relativne promjene u
odnosu na referentnu vrijednost bila je -76% za lijek Bonnedra od 150
mgjedanput mjesečno i - 67% za ibandronsku kiselinu 2,5 mg dnevno. Za
dvije godine srednja vrijednost relativne promjene bila je - 68% i -
62%, za 150 mg jedanput mjesečno, odnosno 2,5 mg dnevno.
Za godinu dana, 83,5% (p=0,006) pacijenata koji su primali lijek
Bonnedra od 150 mg jedanput mjesečno i 73,9% pacijenata koji su
primali ibandronsku kiselinu 2,5 mg dnevno bili su označeni kao
pacijenti koji su dali odgovor na primjenu lijeka (definisano kao
smanjenje > 50% u odnosu na vrijednost prije početka terapije). Za
dvije godine, 78,7% (p=0,002) pacijenata bilo je identifikovano kao
pacijenti koji su dali odgovor na primjenu 150 mg lijeka jedanput
mjesečno, i 65,6% pacijenata na primjenu 2,5 mg dnevno. Na osnovu
rezultata dobijenih iz studije BM 16549, za lijek Bonnedra od 150 mg
primjenjen jedanput mjesečno, očekuje se da bude bar jednako efikasan
u sprečavanju nastanka fraktura kao i ibandronska kiselina od 2,5mg
jednom dnevno.
Ibandronska kiselina 2,5mgdnevno
Na početku trogodišnje, randomizovane, dvostruko slijepe, placebo
kontrolisane studije frakture (MF 4411), prikazano je statistički
značajno i medicinski relevantno smanjenje incidence novih
radiografskih morfometrijskih i kliničkih fraktura kičmenih pršljenova
(tabela 3). U ovoj studiji, procjenjivana je ibandronska kiselina pri
primjeni oralnih doza od 2,5 mg dnevno i 20 mg povremeno. Ibandronska
kiselina uzeta je 60 minuta prije prvog dnevnog obroka ili napitka. U
studiji su učestvovale žene od 55 do 80 godina, koje su najmanje 5
godina u postmenopauzi, koje su imale BMD lumbalne kičme od 2 do 5 SD
ispod prosječne premenopauzne vrijednosti (T-rezultat) u najmanje
jednom pršljenu (L1-L4) i koje su imale jednu do četiri prethodne
frakture pršljena. Sve pacijentkinje primale su 500 mg kalcijuma i 400
IJ vitamina D dnevno. Efikasnost je procjenjena kod 2928
pacijentkinja.
Ibandronska kiselina 2,5 mg primjenjena jednom dnevno, pokazala je
statistički značajno i medicinski relevantno smanjenje incidence novih
fraktura pršljena. Ovaj način liječenja smanjuje pojavu novih
radiografskih fraktura pršljena za 62% (p=0,0001) kroz tri godine
trajanja studije. Relativno smanjenje rizika od 61% primjećeno je
nakon 2 godine (p=0,0006). Nije postignuta statistički značajna
razlika nakon godinu dana liječenja (p=0,056). Efekat smanjenja
preloma bio je konzistentan tokom cijelog trajanja studije. Nije bilo
nagovještaja o slabljenju efekta tokom vremena.
Incidenca kliničke frakture kičmenih pršljenova takođe je značajno
smanjena za 49% (p=0,011). Snažan uticaj na frakturu pršljena nadalje
se reflektuje statistički značajnim smanjenjem gubitka visine u
poređenju sa placebom (p<0,0001).
Tabela 3: Rezultati iz trogodišnje studije MF 4411 u kojoj su ispitivane
frakture (%, 95% CI)
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| | Placebo (N=974) | ibandronska |
| | | kiselina u dozi od |
| | | 2.5 mg dnevno |
| | | |
| | | (N=977) |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Relativno smanjenje | | 62 % (40.9, 75.1) |
| rizika novih | | |
| morfometrijskih | | |
| fraktura pršljena | | |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Učestalost pojave | 9.56 % (7.5, | 4.68 % (3.2,6.2) |
| novih | 11.7) | |
| morfometrijskih | | |
| fraktura pršljena | | |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Relativno smanjenje | | 49 % |
| rizika od kliničkih | | |
| fraktura pršljena | | (14.03, 69.49) |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| Učestalost pojave | 5.33 % (3.73, | 2.75 % (1.61, 3.89) |
| kliničke frakture | 6.92) | |
| pršljena | | |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| BMD - prosječna | 1.26 % (0.8, 1.7) | 6.54 % (6.1, 7.0) |
| promjena u odnosu na | | |
| osnovnu vrijednost | | |
| za lumbalnu kičmu za | | |
| 3 godine | | |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
| BMD - prosječna | -0.69 % (-1.0, | 3.36 % (3.0, 3.7) |
| promjena u odnosu na | -0.4) | |
| osnovnu vrijednost | | |
| za kuk za 3 godine | | |
+------------------------+---------------------+-----------------------+
Efekat liječenja ibandronskom kiselinom je dodatno procjenjen u
analizi podgrupe pacijenata koji su imali osnovnu vrijednost gustine
kostne mase (BMD) T-rezultat lumbalne kičme ispod -2,5. Smanjenje
rizika od frakture pršljena bilo je veoma konzistentno s onim što se
bilježi u cjelokupnoj populaciji.
Tabela 4: Rezultati iz trogodišnje studije MF 4411 u kojoj su ispitivani
prelomi (%, 95% CI) za pacijente sa vrijednošću gustine kostne mase
(BMD) lumbalne kičme T-rezultat ispod - 2,5 prije početka terapije.
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| | Placebo (N=587) | Ibandronska |
| | | kiselina 2.5 mg |
| | | dnevno |
| | | |
| | | (N=575) |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Relativno smanjenje | | 59 % (34.5, 74.3) |
| rizika novih | | |
| morfometrijskih | | |
| fraktura pršljena | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Učestalost pojave | 12.54 % (9.53, | 5.36 % (3.31, |
| novih | 15.55) | 7.41) |
| morfometrijskih | | |
| fraktura pršljena | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Relativno smanjenje | | 50 % (9.49, 71.91) |
| rizika od kliničkih | | |
| fraktura pršljena | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Učestalost pojave | 6.97 % (4.67, | 3.57 % (1.89, |
| kliničke frakture | 9.27) | 5.24) |
| pršljena | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| BMD - prosječna | 1.13 % (0.6, 1.7) | 7.01 % (6.5, 7.6) |
| promjena u odnosu | | |
| na osnovnu | | |
| vrijednosti za | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| lumbalnu kičmu za 3 | | |
| godine | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| BMD - prosječna | -0.70 % (-1.1, | 3.59 % (3.1, 4.1) |
| promjena u odnosu | -0.2) | |
| na osnovnu | | |
| vrijednost za kuk | | |
| za 3 godine | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
U ukupnoj populaciji pacijenata studije MF4411 nije primjećena redukcija
za nepršljenske prelome. Međutim, svakodnevna primjena ibandronske
kiseline se pokazala efikasnom u visokorizičnoj subpopulaciji (BMD u
T-vrijednosti vrata femura< -3,0) gdje je uočena redukcija rizika od
nepršljenskih preloma za 69%.
Svakodnevno liječenje sa 2,5 mg rezultiralo je progresivnim povećanjem
BMD pršljenskih i nepršljenskih djelova skeleta.
Trogodišnje povećanje BMD lumbalne kičme iznosilo je 5,3 % u poređenju
sa placebom i 6,5% u poređenju sa početnom vrijednošću. Povećanje BMD
kuka u poređenju sa početnom vrijednošću iznosilo je 2,8% na vratu
femura, 3,4% za cijeli kuk i 5,5% za trohanter.
Biohemijski markeri kostnog obrta (kao što su urinarni CTX i serumski
osteokalcin) pokazali su očekivani model supresije do premenopauznih
nivoa i dostigli maksimalnu supresiju u periodu od 3 do 6 mjeseci.
Klinički značajno smanjenje biohemijskih markera resorpcije kosti od
50 % bilo je primijećeno već mjesec dana nakon početka liječenja
ibandronskom kiselinom od 2,5 mg.
Nakon prekida liječenja, očekuje se vraćanje na patološke vrijednosti
povećane resorpcije kosti od prije početka liječenja, što je povezano
sa osteoporozom u postmenopauzi.
Histološke analize kostne biopsije dvije i tri godine poslije
liječenja žena u postmenopauzi, pokazale su normalan kvalitet kosti,
bez znakova poremećaja mineralizacije.
Pedijatrijska populacija
Primjena lijeka Bonnedrakod pedijatrijske populacije pacijenata nije
ispitivana, pa stoga za ovu populaciju pacijenata nema podataka o
bezbjednosti i efikasnosti.
5.2. Farmakokinetički podaci
Primarna farmakološka dejstva ibandronske kiseline na kost nijesu
direktno povezana sa prisutnim koncentracijama u plazmi, kao što je
pokazano u različitim ispitivanjima na životinjama i ljudima.
Resorpcija
Nakon oralne primjene resorpcija ibandronske kiseline u gornjem dijelu
gastrointestinalnog trakta je brza, i koncentracija u plazmi raste na
dozno-proporcionalan način do 50 mg, a unosom većih doza povećanje
koncentracije u plazmi je iznad dozno-proporcionalnog. Maksimalne
zabilježene koncentracije u plazmi su postignute unutar 0,5 do 2 sata
(prosječno 1 sat) nakon uzimanja lijeka na prazan želudac, a apsolutna
bioraspoloživost iznosila je oko 0,6%. Brzina resorpcije je smanjena ako
se lijek uzima sa hranom ili pićima (osim sa običnom vodom).
Bioraspoloživost se smanjuje za otprilike 90% ako se ibandronska
kiselina primjenjuje uz standardni doručak, u poređenju sa
bioraspoloživošću kod ispitanika koji su je primjenili na prazan
želudac. Ako se ibandronska kiselina uzme 60 minuta prije prvog
jutarnjeg obroka, nema značajnog smanjenja bioraspoloživosti.
Bioraspoloživost i BMDse smanjuju ako se hrana ili piće uzmu u toku 60
minuta nakon uzimanja ibandronske kiseline.
Distribucija
Nakon početnog sistemskog izlaganja, ibandronska kiselina se brzo veže
za kost ili se izlučuje u urin. Kod ljudi, krajnji volumen distribucije
iznosi najmanje 90 l, a procjenjuje se da količina doze koja dospijeva
do kostiju iznosi oko 40% do 50% doze u cirkulaciji. Vezivanje za
proteine plazme kod ljudi iznosi otprilike 85% do 87% (određeno in vitro
pri terapijskim koncentracijama) i zato nije vjerovatna interakcija
lijeka sa drugim ljekovima zbog istiskivanja.
Metabolizam
Nema dokaza da se ibandronska kiselina metaboliše kod životinja ili
ljudi.
Eliminacija
Resorbovana frakcija ibandronske kiseline se uklanja iz cirkulacije
putem kostne apsorpcije (što se procjenjuje na 40-50% kod žena u
postmenopauzi), a ostatak se nepromijenjen izlučuje putem bubrega.
Neresorbovana frakcija ibandronske kiseline se uklanja nepromijenjena
preko fecesa.
Raspon utvrđenog poluvremena eliminacije je širok, terminalno
poluvrijeme eliminacije obično je u rasponu od 10 do 72 sata. Kako su
izračunate vrijednosti u velikoj mjeri funkcija trajanja studije,
primjenjene doze i osjetljivosti metode, pravo terminalno poluvrijeme
eliminacije vjerovatno je znatno duže, kao i kod drugih bifosfonata.
Početni nivo lijeka u plazmi brzo opada, postižući 10% od maksimalne
vrijednosti u plazmi kroz 3 sata nakon intravenske, odnosno 8 sati
nakon oralne primjene. Ukupni klirens ibandronske kiseline jenizak, sa
prosječnim vrijednostima u rasponu od 84 - 160 ml/min. Bubrežni
klirens (oko 60 ml/min kod zdravih žena u postmenopauzi) iznosi 50% -
60% od ukupnog klirensa i u vezi je sa klirensom kreatinina. Smatra se
da razlika između ukupnog i renalnog klirensa oslikava preuzimanje od
strane kostiju.
Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama
Pol
Bioraspoloživost i farmakokinetika ibandronske kiseline su slični kod
žena i muškaraca.
Rasa
Nema klinički značajnih dokaza među etničkih razlika između azijata i
bijelaca u izloženosti ibandronskoj kiselini. Vrlo je malo podataka
dostupno za bolesnike afričkog porijekla.
Pacijenti s oštećenom bubrežnom funkcijom
Bubrežni klirens ibandronske kiseline kod bolesnika sa različitim
nivoima oštećenja bubrega linearno je povezan sa klirensom kreatinina.
Nijesu potrebna prilagođavanja doze za bolesnike sa blagim ili umjerenim
oštećenjima bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 ml/min), kao što je
pokazano u ispitivanju BM 16549 u kojem je većina bolesnika imala blaga
ili umjerena oštećenja bubrega.
Bolesnici sa teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≤ 30 ml/min )
koji su oralno uzimali 10 mg ibandronske kiseline svakodnevno u periodu
od 21 dan, imali su dvostruko do trostruko više koncentracije u plazmi
od osoba sa normalnom funkcijom bubrega. Ukupni klirens ibandronske
kiseline je bio smanjen na 44 ml/min kod bolesnika sa teškim oštećenjima
bubrega. Nakon intravenske primjene 0,5 mg kod bolesnika sa teškim
oštećenjima bubrega, ukupni, bubrežni i nebubrežni klirensi su se
smanjili za 67%, 77% i 50%, tim redom, ali nije došlo do smanjenja
podnošljivosti usljed povećane izloženosti. Zbog ograničenog kliničkog
iskustva, lijek Bonnedrase ne preporučuje bolesnicima sa teškim
oštećenjima bubrega (vidjeti poglavlja 4.2 i 4.4). Farmakokinetika
ibandronske kiseline nije procijenjena kod bolesnika sa bubrežnom
bolešću krajnjeg stadijuma, a koji se ne liječe hemodijalizom.
Farmakokinetika ibandronske kiseline kod tih pacijenata nije poznata i
ibandronska kiselina se ne smije koristiti u tim okolnostima.
Pacijenti s oštećenom funkcijom jetre
Ne postoje farmakokinetski podaci za ibandronsku kiselinu kod bolesnika
sa oštećenjem jetre. Jetra nema bitnu ulogu u klirensu ibandronske
kiseline, jer se ibandronska kiselina ne metaboliše, nego se odstranjuje
izlučivanjem putem bubrega i kostnom resorpcijom. Zato nije potrebno
prilagođavanje doze kod bolesnika sa oštećenjem jetre.
Stariji pacijenti
U multivarijantnim analizama nije ustanovljeno da je uzrast nezavisni
faktor za bilo koji od posmatranih farmakokinetičkih parametara. Kako se
bubrežna funkcija smanjuje godinama, to je jedini faktor koji treba
uzeti u obzir (vidjeti deo koji nosi podnaslov Pacijenti s oštećenom
bubrežnom funkcijom).
Pedijatrijska populacija
Ne postoje podaci o primjeni lijeka Bonnedra u ovoj starosnoj grupi.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Toksični efekti, na primjer znakovi oštećenja bubrega, primijećeni su
kod pasa samo pri izlaganju dozama za koje se smatra da znatno premašuju
maksimalnu dozu izloženosti za ljude, što ukazuje na malu važnost za
kliničku primjenu.
Mutagenost/Karcinogenost
Nijesu primijećeni znakovi moguće karcinogenosti. U testovima
genotoksičnosti nije bilo dokaza genetske aktivnosti ibandronske
kiseline.
Reproduktivna toksičnost
Nema dokaza o direktnom toksičnom ili teratogenom efektu ibandronske
kiseline na fetus kod oralno liječenih pacova i zečeva i nije bilo
neželjenih efekata u razvoju F1 potomstva pacova pri najmanje 35 puta
većoj izloženosti u odnosu na dozu primjenjenu kod ljudi. U
reproduktivnim studijama koje su vršene na pacovima kojima je
ibandronska kiselina davana oralnim putem dejstvo na fertilitet se
ogledalo u povećanim preimplantacionim gubicima pri doznim nivoima od 1
mg/kg/dan i višim. U reproduktivnim studijama rađenim na pacovima kojima
je ibandronska kiselina davana intravenskim putem, pokazalo se da je
ibandronska kiselina dovodi do smanjenja broja pokretnih spermatozoida
pri dozama od 0,3 i 1 mg/kg /dan, i dovodi do pada fertilnosti kod
mužjaka pri dozi od 1 mg/kg/dan, a kod ženki pri dozi od 1,2 mg/kg/dan.
Neželjena dejstva ibandronske kiseline u studijama reproduktivne
toksičnosti kod pacova bila su ista kao i ona koja su utvrđena u klasi
bifosfonata.Oni uključuju smanjen broj implantacije zametaka, otežan
porod (distocija), i povećanje visceralnih promjena (sindrom bubrežne
čašice i uretera).
6. FARMACEUTSKE POJEDINOSTI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna
Povidon K 30
Krospovidon, Tipa A
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Stearinska kiselina
Film omotač:
Opadry white YS-1-7003:
Titan dioksid (E 171)
Hipromeloza 3 cP
Hipromeloza 6 cP
Makrogol 400
Polisorbat 80.
6.2. Inkompatibilnosti
Nema podataka.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.
5. Vrsta i sadržaj pakovanja:
1 (1x1) film tableta u blisteru (PVC/Aclar/PVC/Al), u kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere
pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u
skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
+-----------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
| |
| Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica |
| |
| Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-----------------------------------------------------------------------+
8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE
BONNEDRA®, film tableta, 150 mg, blister, 1 tableta: 2030/13/345 - 4855
9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE
BONNEDRA®, film tableta, 150 mg, blister, 1 tableta: 04.10.2013. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2013.