+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Bondronat® film tableta, 50mg, 28 film tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | F.Hoffmann – La Roche Ltd. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Grenzacherstrase 124, Bazel, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilaczahtjeva: | Hoffmann – La Roche Ltd. |
| | |
| | Dio stranog društva Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 1, 81000 Podgorica, |
| | Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+--------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Bondronat® |
+----------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: ibandronska kiselina | |
+----------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedna film tableta sadrži 50 mg ibandronske kisjeline (u obliku natrijum ibandronat, monohidrata). |
| |
| Pomoćne supstance: Sadrži 92,75mg laktoza, monohidrat |
| |
| Za punu listu pomoćnih supstanci vidjeti dio 6.1. |
| |
| Bondronat tablete sadrže laktozu i ne smiju se davati pacijentima sa rijetkim nasljednim problemom netolerancije na |
| galaktozu, Lapp-ovom deficijencijom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tablete. |
| |
| Bijele do bjeličaste film tablete, ovalnog oblika na kojima piše „L2“ sa jedne strane, a „IT“ sa druge strane. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Bondronat je indikovan za sprječavanje koštanih pojava (patološki prelomi, komplikacije na kostima koje zahtijevaju |
| radioterapiju ili operaciju) kod bolesnika s karcinomom dojke i koštanim metastazama. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Liječenje Bondronatom započinje samo ljekar koji ima iskustva sa liječenjem raka. |
| |
| Za oralnu primjenu. |
| |
| Preporučena doza je jedna film tableta od 50 mg jednom dnevno. |
| |
| Bondronat treba da se uzima ujutru, na prazan stomak (najmanje 6 sati od poslednjeg obroka) i najmanje 30 minuta |
| prije prvog obroka ili pića (izuzev obične vode) tog dana (vidi dio 4.5) ili ma kog drugog lijeka ili dodatka ishrani |
| (koji uključuje kalcijum). Obična voda se može piti u bilo koje vrijeme tokom terapije Bondronatom. |
| |
| - Tablete treba progutati cijele, sa čašom obične vode (180 do 240 ml) u stojećem ili sjedećem, uspravnom položaju. |
| |
| - Pacijent ne smije da legne najmanje jedan sat nakon uzimanja ovog lijeka. |
| |
| - Pacijenti ne treba da sisaju, niti žvaću ove tablete zbog opasnosti od razvoja orofaringealne ulceracije. |
| |
| - Obična voda je jedina tečnost sa kojom treba uzimati Bondronat. Poseno obratite pažnju da neke mineralne vode mogu |
| imati povišeni sadržaj kalcijuma, pa ih stoga ne treba koristiti. |
| |
| Pacijenti sa oštećenjem funkcija jetre |
| |
| Nije potrebno nikakvo podešavanje doze (vidi dio 5.2). |
| |
| Pacijenti sa oštećenjem bubrežne funkcije |
| |
| Nije neophodno podešavanje doze kod pacijenata sa blagom bubrežnom insuficijencijom kada je klirens kreatinina jednak |
| ili veći od 50 ml/min (a manji od 80ml/min). |
| |
| Kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (CLcr≥30ml/min i <50ml/min) preporučeno prilagodjavanje doze |
| je jedna film tableta od 50mg svakog drugog dana (vidi dio 5.2). |
| |
| Kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (CLcr <30ml/min) preporučena doza je jedna film tableta od 50mg |
| jednom nedjeljno. Vidjeti gore insrukcije za uzimanje. |
| |
| Stariji pacijenti |
| |
| Nije potrebno nikakvo podešavanje doze (vidi dio 5.2). |
| |
| Djeca i adolescenti |
| |
| Bezbjednost i efikasnost lijeka nije ispitivana kod djece i adolescenata mladjih od 18 godina, te ga u ovim starosnim |
| grupama ne treba primjenjivati. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| - Abnormalnosti ezofagusa koje odlažu ezofagealno pražnjenje kao što su striktura ili ahalazija |
| |
| - Nemogućnost stajanja ili sjedenja u uspravnom položaju najmanje 60 minuta. |
| |
| - Hipokalcemija |
| |
| - Preosjetljivost na ibandronsku kiselinu ili bilo koju od pomoćnih materija. |
| |
| Vidjeti, takodje, dio 4.4. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pacijenti sa poremećajima metabolizma kosti i minerala |
| |
| Hipokalcemija i ostale poremaćaje metabolizma kostiju i minerala se moraju korigovati prije započinjanja terapije |
| Bondronatom. Kod svih bolesnika je važan adekvatan unos kalcijuma i vitamina D. Pacijenti treba da uzimaju dodatke |
| kalcijuma i/ili vitamina D ukoliko je njihov unos hranom neadekvatan. |
| |
| Gastrointestinalna iritacija |
| |
| Oralna primjena bifosfonata može izazvati lokalnu iritaciju mukoze gornjeg gastrointestinalnog trakta. Zbog ovih, |
| mogućih, iritirajućih efekata i potencijalnog pogoršanja postojećeg oboljenja, treba biti oprezan kada se Bondronat |
| daje pacijentu sa aktivnim problemima u gornjem gastrointestinalnom traktu (npr. utvrdjen Barretov ezofagus, |
| disfagija, druga oboljenja ezofagusa, gastritis, duodenitis ili ulkusi). |
| |
| Kod pacijenata koji su uzimali oralne bifosfonate, prijavljivani su neželjeni dogadjaji kao što su ezofagitis, |
| ezofagealni ulkusi i erozije ezofagusa, koji su u nekim slučajevima bili teški i zahtjevali hospitalizaciju, rijetko |
| su bili povezani sa krvarenjem ili praćeni strikturom ili perforacijom ezofagusa. Rizik od teških neželjenih |
| dogadjaja kad je u pitanju ezofagus, izgleda da je veći kod pacijenta koji se ne pridržavaju instrukcija za doziranje |
| i/ili koji nastavljaju da uzimaju oralne bifosfonate nakon pojave simptoma koji ukazuju na iritaciju ezofagusa. |
| Pacijenti treba da obrate posebnu pažnju na instrukcije za doziranje i da su u mogućnosti da ih se pridržavaju |
| (vidjeti dio 4.2). |
| |
| Ljekari treba budno da prate eventualnu pojavu znakova koji ukazuju na moguću ezofagealnu reakciju tokom terapije, a |
| pacijentima treba reći da prekinu uzimanje Bondronata i da se jave ljekaru ako primijete pojavu simptoma ezofagealne |
| iritacije kao što je pojava ili pogoršanje disfagije, bol pri gutanju, retrosternalni bol ili pojava ili pogoršanje |
| postojeće gorušice. |
| |
| Dok u kliničkim ispitivanjima nije primjećen povećani rizik, nakon stavljanja lijeka na tržište, kod oralne primjene |
| bifosfonata, prijavljeni su gastrični i duodenalni ulkusi, od kojih su neki bili teški sa komplikacijama. |
| |
| Budući da su i NSAIL povezani sa pojavom gastrointestinalne iritacije, treba biti oprezan tokom paralelnog davanja |
| ovih ljekova sa oralnom primjenom Bondronata. |
| |
| Osteonekroza vilice |
| |
| Osteonekroza vilice, koja se obično dovodi u vezu sa vađenjem zuba i/ili lokalnom infekcijom (uključujući i |
| osteomijelitis) zabilježena je kod pacijenata oboljelih od raka koji su primali terapije uključujući primarno |
| intravenski davane bifosfonate. Mnogi od ovih pacijenata primali su i hemioterapiju i kortikosteroide. Osteonekroza |
| vilice zabilježena je kod pacijenata sa osteoporozom koji su primali oralne bifosfonate. |
| |
| Prije uvođenja terapije bifosfonatima, kod pacijenata s pratećim faktorima rizika (npr. rak, hemioterapija, |
| radioterapija, korikosteroidi, loša oralna higijena) treba obaviti stomatološki pregled uz odgovarajuće preventivne |
| mjere. |
| |
| Dok su na terapiji, ovi pacijenti treba da izbjegavaju, ako je ikako moguće, invazivne stomatološke procedure. Za one |
| kod kojih se razvije osteonekroza vilice dok su na terapiji bifosfonatima, stomatološka hirurgija može samo da |
| pogorša stanje. Kada se radi o pacijentima kojima su potrebne stomatološke intervencije, za sada nemamo podataka koji |
| bi govorili o tome da li prekid terapije bifosfonatima smanjuje rizik od osteonekroze vilice. Klinička procjena |
| ordinirajućeg ljekara treba da bude osnova plana liječenja za svakog pojedinog pacijenta uzimajući u obzir procjenu |
| odnosa koristi i rizika. |
| |
| Atipični lomovi butne kosti |
| |
| Atipična suptohanterična dijafizealna fraktura femura zabilježena je kod lječenja bifosfonatima, prvenstveno kod |
| bolesnika koji su dugotrajno primali ljekove protiv osteoporoze. Ti poprečni i kratki kosi lomovi mogući su bilo gdje |
| na butnoj kosti, odmah ispod malog trohantera pa sve do iznad suprakondilarnog područja. Ovi prelomi nastaju usljed |
| neznatne traume ili bez traume, dok su neki pacijenti osjećali bol u butinama ili preponama, koji je često bio |
| povezan sa snimcima stres-fraktura, nedjeljama pa čak i mjesecima prije kliničke slike potpunog preloma butne kosti. |
| Prelomi su često bilateralni; stoga kod pacijenata koji primaju bifosfonate i koji su imali prelom tijela butne kosti |
| treba pregledati i butnu kost na suprotnoj nozi. Također je zabilježeno slabo zarastanje ovih preloma. Kod pacijenata |
| kod kojih se sumnja na atipičan prelom butne kosti treba razmotriti obustavljanje lječenja bifosfonatima nakon |
| procjene stanja pacijenata i na temelju procjene koristi i rizika za svakog pojedinog pacijenta. |
| |
| Tokom lječenja bifosfonatima , pacijente treba uputiti da prijave bol u butinama, kukovima ili preponama te svakog |
| pacijenta sa ovim simptomima treba pregledati ne bi li se otkrio nepotpuni lom butne kosti. |
| |
| Bubrežna funkcija |
| |
| Kliničke studije nisu pokazale da dugotrajna upotreba Bondronata dovodi do slabljenja bubrežne funkcije. Ipak, na |
| osnovu kliničke procjene individualnog pacijenta, preporučuje se da se prati bubrežna funkcija, serumski kalcijum, |
| fosfati i magnezijum, kod pacijenata kojise liječe Bondronatom. |
| |
| Rijetki nasljedni poremećaji |
| |
| Tablete Bondronata sadrže laktozu, pa stoga pacijenti sa rijetkom hereditarnom intolerancijom na galaktozu, Lappovom |
| deficijencijom laktoze ili glukozno-galaktoznom malabsorpcijom ne trebaju da uzimaju ovaj lijek. |
| |
| Oprez je potreban kod bolesnika s poznatom preosjetljivošću na druge bifosfonate. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Studije ispitivanja interakcija su uključivala samo odrasle pacijente. |
| |
| Interakcije lijeka sa hranom |
| |
| Može se očekivati da će proizvodi sa sadržajem kalcijuma ili drugih multivalentnih katjona (kao što su aluminijum, |
| magnezijum, gvožđe), uključujući i mlijeko, uticati na apsorpciju Bondronata. Stoga uzimanje takvih proizvoda, |
| uklučujući i hranu, treba odložiti najmanje 30miniuta nakon oralne primjene Bondronata. |
| |
| Bioraspoloživost Bondronata ja bila smanjena za oko 75% kada je uziman 2 sata nakon standardnog obroka. Stoga, |
| preporučuje se da se tablete uzimaju nakon ujutru na tašte (najmanje 6 sati nakon posljednjeg obroka), kao i da se |
| uzimanje hrane odloži još najmanje 30 minuta nakon uzimanja doze lijeka. (vidjeti dio 4.2.) |
| |
| Interakcije sa drugim ljekovima |
| |
| Kada se daje paralelno sa melfalanom/prednizolonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom, nisu zabilježene nikakve |
| interakcije. |
| |
| Druga ispitivanja interakcija kod postmenopauzalnih žena pokazala su odsustvo ikakvih interakcija sa tamoksifenom ili |
| hormonskom supstitucionom terapijom (estrogen). |
| |
| Kod zdravih dobrovoljaca muškog pola i kod postmenopauzalnih žena, intravenska primjena ranitidina dovela je do |
| povećanja bioraspoloživosti ibandronske kisjeline za oko 20%, vjerovatno kao posljedica smanjene kisjelosti želudca. |
| Međutim, budući da je ovo povećanje u okvirima normalne varijabilnosti bioraspoloživosti ibandronske kisjeline, ne |
| smatra se da je potrebno podešavanje doze kada se Bondronat daje sa H2 antagonisima ili drugim aktivnim supstancama |
| koje povećavaju pH želudca. |
| |
| Kada se radi o lijeku u cirkulaciji, nisu vjerovatne nikakve interakcije sa lijekovima koje bi bile klinički |
| signifikantne. Ibandronska kiselina se eliminiše samo bubrežnom sekrecijom i ne podliježe nikakvoj biotransformaciji. |
| Izgleda da sekretorni put ne uključuje poznate transportne sisteme za kiseline i baze koji su uključeni u ekskreciju |
| drugih aktivnih supstanci. Uz to, ibandronska kiselina ne inhibira glavne hepatičke P450 izoenzime i ne uključuje |
| hepatički sistem citohroma P450 kod pacova. Vezivanje za proteine plazme je nisko pri terapijskim koncentracijama, pa |
| je stoga malo vjerovatno da ibandronska kiselina istisne druge aktivne supstance. |
| |
| Savjetuje se oprez kada se bifosfonati daju sa aminoglikozidima, budući da oba ova agensa mogu da smanje nivoe |
| kalcijuma u serumu tokom produženih perioda. Takođe, treba obratiti pažnju na moguće prisustvo istovremene |
| hipomagnezemije. |
| |
| U kliničkim ispitivanjima, Bondronat je davan istovremeno sa uobičajenim antikancerskim ljekovima, antibioiticma i |
| analgeticima bez pojave ikakve klinički relevantne interakcije. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu fertiliteta, trudnoće i dojenja |
| |
| Trudnoća |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nema odgovarajućih podataka o upotrebi ibandronske kisjeline kod trudnica. Ispitivanja na pacovima su pokazala |
| određenu reproduktivnu toksičnost (vidi dio 5.3). Nije poznato koliki je potencijalni rizik kod ljudi. Bondronat se |
| ne smije koristiti tokom trudnoće. |
| |
| Dojenje |
| |
| Nije poznato da li se ibandronska kisjelina izlučuje u majčino mlijeko. Ispitivanja na ženkama pacovima u fazi |
| laktacije pokazala su prisustvo niskih nivoa ibandronske kisjeline u mlijeku po intravneskoj primjeni. |
| |
| Bondronat se ne smije koristiti tokom laktacije. |
| |
| Fertilitet |
| |
| Nema saznanja o djelovanju ibandronske kiseline kod ljudi. U reproduktivnim ispitivanjima oralne primjene na |
| pacovima, ibandronska kislina je smanjila njihov fertilitet. U ispitivanjima na pacovima koji su lijek primali |
| intravenski, ibandronska kiselina je smanjila fertilitet pri visokim dnevnim dozama. ( vidjeti dio 5.3) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom rukovanja mašinama |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nisu obavljena nikakva ispitivanja da se utvrdi dejstvo ovog lijeka na sposobnost za upravljanje vozilima i mašinama. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Podaci o neškodljivosti Bondronata dobijeni su iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja u odobrenoj indikaciji u kojima |
| se Bondronat primjenjivao peroralno u preporučenim dozama i iz iskustava nakon stavljanja lijeka na tržište. |
| |
| Iz zbirne baze podataka dobijenih tokom dva pivotalna klinička ispitivanja, faze III (286 bolesnika liječenih |
| Bondronatom od 50 mg), udio bolesnika koji su imali neželjene reakcije na lijek uz moguću ili vjerovatnu povezanost s |
| Bondronatom iznosio je 27%. |
| |
| Neželjena dejstva se rangiraju po učestalosti, prvo najčešća, koristeći sledeću klasifikaciju; veoma česta (≥1/10), |
| česta (≥1/100 do < 1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), rijetka (≥1/10 000 do <1/1000) i veoma rijetka (≤1/10 000). |
| |
| U tabeli 1. navedena su neželjena dejstva. |
| |
| Tabela 1 Neželjena dejstva prijavljena pri oralnoj upotrebi Bondronata |
| |
| +--------------------+---------+---------------+---------------+------------------+--------------+ |
| | Organski sistem | Veoma | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma | |
| | | često | | | | rijetko | |
| +--------------------+---------+---------------+---------------+------------------+--------------+ |
| | Poremećaji krvi i | | | anemija | | | |
| | limfnog sistema | | | | | | |
| +--------------------+---------+---------------+---------------+------------------+--------------+ |
| | Poremećaji | | hipokalcemija | | | | |
| | metabolizma i | | | | | | |
| | ishrane | | | | | | |
| +--------------------+---------+---------------+---------------+------------------+--------------+ |
| | Poremećaji nervnog | | | parestezija, | | | |
| | sistema | | | | | | |
| | | | | disgeuzija | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | (poremećaj | | | |
| | | | | ukusa) | | | |
| +--------------------+---------+---------------+---------------+------------------+--------------+ |
| | Poremećaji oka | | | | upala oka**† | | |
| +--------------------+---------+---------------+---------------+------------------+--------------+ |
| | Gastrointestinalni | | ezofagitis, | krvarenje, | | | |
| | poremećaji | | | duodenalni | | | |
| | | | abdominalni | ulkus, | | | |
| | | | bol, | | | | |
| | | | | gastritis, | | | |
| | | | dispepsija, | | | | |
| | | | | disfagija, | | | |
| | | | mučnina | | | | |
| | | | | abdominalni | | | |
| | | | | bol, | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | suva usta | | | |
| +--------------------+---------+---------------+---------------+------------------+--------------+ |
| | Poremećaji kože i | | | pruritus | | | |
| | potkožnog tkiva | | | | | | |
| +--------------------+---------+---------------+---------------+------------------+--------------+ |
| | Poremećaji | | | | atipične | osteonekroza | |
| | mišićno-koštanog | | | | suptrohanterične | vilice**† | |
| | sistema i vezivnog | | | | i dijafizealne | | |
| | tkiva | | | | frakture femura† | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | (neželjena | | |
| | | | | | dejstva svih | | |
| | | | | | bifosfonata) | | |
| +--------------------+---------+---------------+---------------+------------------+--------------+ |
| | Bubrežni i | | | azotemija | | | |
| | urinarni | | | | | | |
| | poremećaji | | | (uremija) | | | |
| +--------------------+---------+---------------+---------------+------------------+--------------+ |
| | Opšti poremećaji i | | astenija | bolovi u | | | |
| | reakcije na mjestu | | | grudima, | | | |
| | primjene | | | | | | |
| | | | | bolest slična | | | |
| | | | | gripu, | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | slabost, | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | bol | | | |
| +--------------------+---------+---------------+---------------+------------------+--------------+ |
| | Analize | | | povećana | | | |
| | | | | vrijednost | | | |
| | | | | paratiroidnog | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | hormona | | | |
| +--------------------+---------+---------------+---------------+------------------+--------------+ |
| |
| ** Vidjeti dodatne informacije niže |
| |
| † Identifikovano nakon stavljanja lijeka na tržište |
| |
| Osteonekroza vilice |
| |
| Osteonekroza vilice primijećena je kod bolesnika liječenih bifosfonatima. Većina prijava se odnosi na oboljele od |
| karcinoma, ali ovi slučajevi su takođe prijavljeni i kod pacijenata koji su liječili osteoporozu. Osteonekroza vilice |
| obično je povezana s vađenjem zuba i/ili lokalnom infekcijom (uključujući osteomijelitis). Karcinom, hemioterapija, |
| radioterapija, kortikosteroidi i loša oralna higijena takođe se smatraju faktorima rizika (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Upala oka |
| |
| Događaji povezani sa upalom oka poput uveitisa, episkleritisa, ili skleritisa zabilježeni su pri primjeni ibandronske |
| kiseline. U nekim slučajevima ovi simptomi se nisu povukli sve do prekida primjene ibandronske kiseline. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije bilo prijavljenih slučajeva predoziranja ovim lijekom. |
| |
| Nisu dostupne specifične informacije koje se odnose na terapiju predoziranja Bondronatom. |
| |
| Međutim, na osnovu saznanja za ovu klasu jedinjenja, predoziranje oralnim unošenjem može da dovede do neželjenih |
| reakcija na gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta (kao što su stomačni problemi, dispepsija, ezofagitis, |
| gastritis ili ulkus). Treba dati mlijeko ili antacide da se veže Bondronat.. Zbog velikog rizika od ezofagealne |
| iritacije, ne smije se izazivati povraćanje, a pacijent mora da ostane u uspravnom položaju. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | |
| | |
| Ljekovi u terapiji oboljenja kostiju, bifosfonati | |
+---------------------------------------------------------+----------------------------+--------------------------------+
| ATC kod:M05BA06 | |
+---------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Ibandronska kiselina pripada grupi bifosfonata, jedinjenja koja djeluju specifično na kosti. Njihovo selektivno |
| dejstvo na koštano tkivo zasniva se na visokom afinitetu bifosfonata za koštane minerale. Bifosfonati djeluju tako |
| što inhibiraju osteoklastnu aktivnost, iako precizni mehanizam još nije u potpunosti razjašnjen. |
| |
| In vivo, ibandronska kiselina sprečava eksperimentalno izazvanu destrukciju kosti koja se izaziva prekidom gonadalne |
| funkcije, retoniodima, tumorima ili tumorskim ekstraktima. Inhibicija endogene koštane resorpcije je dokumentovana i |
| ⁴⁵C kinetičkim studijama I oslobađanjem radioaktivnog tetraciklina koji je prethodno inkorporisan u kostur. |
| |
| Pri dozama koje su značajno veće od farmakološki djelotvornih doza, ibandronska kiselina nije imala nikakvog dejstva |
| na mineralizaciju kostiju. |
| |
| Resorpcija kostiju zbog malignih bolesti odlikuje se prekomjernom resorpcijom kostiju koja nije uravnotežena |
| odgovarajućim stvaranjem kostiju. ibandronska kiselina selektivno inhibira osteoklastnu aktivnost, smanjujući |
| resorpciju kostiju I na taj način smanjujući skeletne komplikacije maligne bolesti. |
| |
| Klinička ispitivanja za prevenciju pojava na kostima kod pacijenata sa rakom dojke i koštanim metastazama su pokazala |
| da postoji dozno zavisno inhibitorno dejstvo na osteolizu kostiju, koje se izražava markerima resorpcije kosti, i |
| dozno zavisno dejstvo na koštane događaje. |
| |
| Prevencija koštanih pojavakod bolesnika s karcinomom dojke i koštanim metastazama davanjem tableta Bondronata od 50 |
| mg ocijenjena je u dva randomizirana, placebom kontrolisana ispitivanja faze III u trajanju od 96 nedjelja. Bolesnice |
| s karcinomom dojke i radiološki potvrđenim koštanim metastazama uključene su u ispitivanje te su slučajnim odabirom |
| primale placebo (277 bolesnica) ili 50 mg Bondronata (287 bolesnica). Rezultati tih ispitivanja sažeti su niže. |
| |
| Primarni ciljevi ispitivanja efikasnosti |
| |
| Primarni cilj ispitivanja bio je određivanje stopa brzine oboljenja kostiju (SMPR = engl. skeletal morbidity period |
| rate). To je bio složeni cilj u sklopu kojeg su se pratili slijedeći događaji vezani za kosti (SREs = engl. skeletal |
| related events): |
| |
| - radioterapija kosti u cilju liječenja preloma/pretećih fraktura, |
| |
| - operacija kosti u cilju liječenja preloma, |
| |
| - prelomi kičmenih pršljenova, |
| |
| - ne-vertebralni prelomi. |
| |
| Analiza SMPR bila je vremenski usklađena i uzimala je u obzir mogućnost da bi jedan ili više događaja u razdoblju od |
| 12 nedjelja mogli biti povezani. Događaji koji su se višestruko ponavljali, za potrebe analize su se stoga brojali |
| samo jedanput. Podaci prikupljeni tokom ovog ispitivanja pokazali su znatnu prednost Bondronata 50 mg oralno u odnosu |
| na placebo u pogledu smanjivanja SRE, mjereno SMPR-om (p=0,041). U podredjenju s placebo grupom, kod bolesnika |
| liječenih Bondronatom rizik od razvoja SRE bio je za 38% manji (relativni rizik 0.62, p=0,003). Rezultati efikasnosti |
| sažeto su prikazani u tableli 2. |
| |
| Tabela 2. Rezultati učinkovitosti (bolesnici s karcinomom dojke i koštanim metastazama) |
| |
| +------------------+:-----------------:+:-----------------:+:-------------------:+ |
| | | Svi događaji vezani za kosti (SREs) | |
| | +-------------------+-------------------+---------------------+ |
| | | Placebo | Bondronat 50 mg | p-vrijednost | |
| | | | | | |
| | | n=277 | n=287 | | |
| +------------------+-------------------+-------------------+---------------------+ |
| | SMPR (po | 1,15 | 0,99 | p=0,041 | |
| | bolesniku – | | | | |
| | godini) | | | | |
| +------------------+-------------------+-------------------+---------------------+ |
| | Relativni rizik | - | 0,62 | p=0,003 | |
| | SRE | | | | |
| +------------------+-------------------+-------------------+---------------------+ |
| |
| Sekundarni ciljevi ispitivanja efikasnosti |
| |
| Bondronat 50 mg je u poredjenju s placebom pokazao statistički značajno poboljšanje rezultata kod bolova u kostima. |
| Smanjenje bola bilo je tokom cjelokupnog ispitivanja ispod početne vrijednosti i praćeno značajno smanjenom upotrebom |
| analgetika u poredjenju s placebom. Pogoršanje kvaliteta života i radnog učinka prema WHO, bilo je znatno manje kod |
| bolesnika liječenih Bondronatom nego kod bolesnika koji su primali placebo. Koncentracije markera resorpcije kostiju |
| CTx (C-terminalni telopeptid otpušten iz kolagena tipa I) u urinu bile su znatno smanjene u grupi koja je primala |
| Bondronat u poredjenju s placebo grupom. To smanjenje razina CTx u urinu bitno korelira s primarnim ciljem |
| ispitivanja učinkovitosti SMPR (Kendall-tau-b (p<0,001)). Sažetak sekundarnih rezultata efikasnosti prikazan je u |
| tabeli 3. |
| |
| Tabela 3. Sekundarni rezultati efikasnosti (bolesnici s karcinomom dojke i koštanim metastazama) |
| |
| +------------------+:-------------:+:------------:+:----------------:+ |
| | | Placebo | Bondronat 50 | p-vrijednost | |
| | | | mg | | |
| | | n=277 | | | |
| | | | n=287 | | |
| +------------------+---------------+--------------+------------------+ |
| | Bol u kostima * | 0,20 | -0,10 | p=0,001 | |
| +------------------+---------------+--------------+------------------+ |
| | Uzimanje | 0,85 | 0,60 | p=0,019 | |
| | analgetika * | | | | |
| +------------------+---------------+--------------+------------------+ |
| | Kvalitet života | -26,8 | -8,3 | p=0,032 | |
| | * | | | | |
| +------------------+---------------+--------------+------------------+ |
| | Radni učinak | 0,54 | 0,33 | p=0,008 | |
| | prema WHO * | | | | |
| +------------------+---------------+--------------+------------------+ |
| | CTx u urinu ** | 10,95 | -77,32 | p=0,001 | |
| +------------------+---------------+--------------+------------------+ |
| |
| * Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti do zadnje procjene. |
| |
| ** Medijana vrijednosti promjene od početne vrijednosti do zadnje procjene. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Bezbjednost i efikasnost Bondronata kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nije utvrđena. Nema dostupnih |
| podataka. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija |
| |
| Resorpcija ibandronske kisjeline u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta je brza nakon oralne primjene. |
| Maksimalne zabilježene koncentracije u plazmi postignute su u vremenu od 0,5 do 2 sata (medijana vremena 1 sat) nakon |
| uzimanja lijeka natašte, a apsolutna bioraspoloživost je iznosila oko 0,6%. Resorpcija je smanjena ako se lijek uzima |
| s hranom ili pićem (osim s običnom vodom). Bioraspoloživost se smanjuje za otprilike 90% ako se ibandronska kiselina |
| primjenjuje uz standardni doručak, u usporedbi s bioraspoloživošću zapaženom kod ispitanika koji su je primijenili |
| natašte. Ako se uzima 30 minuta prije jela, smanjenje bioraspoloživosti iznosi otprilike 30%. Ako se ibadronska |
| kiselina uzme 60 minuta prije jela, nema znatnijeg smanjenja bioraspoloživosti. |
| |
| Bioraspoloživost se smanjuje za otprilike 75% ako se tablete Bondronata uzimaju 2 sata nakon standardnog obroka. |
| Stoga se uzimanje tableta preporučuje natašte, nakon noćnog gladovanja (barem 6 sati), a hrana se ne smije uzimati |
| još barem 30 minuta nakon primjene doze (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Distribucija |
| |
| Po inicijalnom sistemskom izlaganju, ibandronska kisjelina se brzo vezuje za kosti ili izlučuje urinom. Kod ljudi, |
| volumen distribucije iznosi najmanje 90 l, a količina lijeka koja dospijeva do kostiju procjenjuje se na 40-50% doze |
| u cirkulaciji. Vezivanje za proteine plazme kod ljudi iznosi približno 87% pri terapijskim koncentracijama, pa tako |
| postoji nizak potencijal za interakcije između lijekova zbog ovog izmještanja. |
| |
| Metabolizam |
| |
| Nema dokaza da se ibandronska kisjelina metaboliše kod ljudi ili kod životinja. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Resorbovani dio ibandronske kisjeline se uklanja iz cirkulacije resorpcijom u kosti (procjenjuje se na 40-50% kod |
| postmenopauzalnih žena), a ostatak se eliminiše u neizmijenjenom obliku preko bubrega. Neresorbovani dio ibandronske |
| kisjeline se eliminiše u neizmijenjenom obliku preko fecesa. |
| |
| Vrijednosti poluvremena eliminacije kreću se u rasponu od 10 do 60 časova i zavise od primijenjene doze i |
| osjetljivosti metode. Početni nivoi lijeka i plazmi opadaju brzo i dostižu 10% vrijednosti maksimalnih koncentracija |
| u plazmi u roku od 3 časa nakon intravenske, odnosno 8 časova nakon oralne primjene. |
| |
| Ukupni klirens ibandronske kisjeline je nizak, a prosječne vrijednosti kreću se u rasponu od 84-160 ml/min. Bubrežni |
| klirens (oko 60 mL/min kod zdravih postmenopauzalnih žena) čini oko 50-60% ukupnog klirensa, i ovo je povezano sa |
| klirensom kreatinina. Smatra se da razlika između ukupnog klirensa i bubrežnog klirensa oslikava preuzimanje od |
| strane kostiju. |
| |
| Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama |
| |
| Pol |
| |
| Bioraspoloživost i farmakokinetika ibandronske kisjeline su isti kod muškaraca i kod žena. |
| |
| Rasa |
| |
| Nema podataka o bilo kakvim klinički relevantnim međuetničkim razlikama između azijata i ljudi bijele rase kada se |
| radi o dejstvu ibandronske kisjeline. Podaci o pacijentima afričkog porijekla su veoma oskudni. |
| |
| Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega |
| |
| Bubrežni klirens ibandronske kisjeline kod pacijenata sa različitim stepenom bubrežne insuficijencije je linearno |
| povezan sa klirensom kreatinina. |
| |
| Pacijenati sa teškom bubrežnom insuficijencijom (CLcr manji od 30 ml/min), kod kojih je primijenjena dnevna doza od |
| 10 mg oralno ibandronske kisjeline tokom 21 dana, imali su 2-3 puta veće koncentracije u plazmi nego ispitanici sa |
| normalnom funkcijom bubrega (CLcr veći od 80ml/min). Ukupni klirens ibandronske kisjeline bio je smanjen na 44 ml/min |
| kod ispitanika sa teškom bubrežnom insuficijencijom u poredjenju sa 129ml/min kod ispitanika sa normalnom bubrežnom |
| funkcijom. Kod pacijenata sa blagom bubrežnom insuficijencijom (CLcr ≥50 i <80ml/min) nije potrbeno prilagodjavanje |
| doze. Kod pacijenata sa umjerenom (CLcr ≥30 i <50ml/min) ili teškom (CLcr <30ml/min) bubrežnom insuficijencijom dozu |
| treba prilagoditi. (vidjeti dio 4.2.) |
| |
| Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre |
| |
| Nema farmakokinetičkih podataka za ibandronsku kisjelinu kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Jetra ne igra |
| značajniju ulogu u klirensu ibandronske kisjeline koja se ne metabolizuje, već izlučuje preko bubrega i preuzima u |
| kosti. Prema tome, nije potrebno nikakvo podešavanje doze kod pacijenata sa oslabljenim funkcijom jetre.Nadalje, |
| budući da vezanje ibandronske kiseline za proteine plazme pri terapijskim koncentracijama iznosi otprilike 87%, malo |
| je vjerovatno da će hipoproteinemija kod bolesnika s teškom bolesti jetre dovesti do klinički značajnih povećanja |
| koncentracije slobodne ibandronske kiseline u plazmi. |
| |
| Primjena kod starih |
| |
| U multivarijantnoj analizi, godine starosti se nisu pokazale kao nezavisni faktor u ispitivanim farmakokinetičkim |
| parametrima. Budući da sa godinama i bubrežna funkcija opada, ovo je jedini faktor koji treba uzeti u obzir (vidi dio |
| o bubrežnoj insuficijenciji). |
| |
| Djeca i adolescenti |
| |
| Nema podataka o upotrebi Bondronatakod pacijenata mladjih od 18 godina. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Toksična dejstva su primjećena samo pri izlaganju dozama znatno višima od maksimalno dopuštenih, što ukazuje na malu |
| važnost za kliničku primjenu. Kao i kod drugih bifosfonata, bubreg je identifikovan kao primarni ciljni organ |
| sistemske toksičnosti. |
| |
| Mutagenost/kancerogenost |
| |
| Nema znakova o kancerogenom potencijalu. Testovi kojima je ispitivana genostoksičnost nijesu otkrili dokaze o dejstvu |
| ibandronske kiseline na genetsku aktivnost . |
| |
| Reproduktivna toksičnost |
| |
| Nije bilo dokaza o direktnom fetotoksičnom dejstvu ili teratogenom dejstvu ibandronske kiseline kod intravenski i |
| oralno tretiranih pacova i zečeva. U reproduktivnim ispitivanjima oralne primjene na pacovima, djelovanje na |
| fertilitet obuhvatilo je povećani gubitak prije implantacije pri dozama od 1mg/kg na dan i višim. U reproduktivnim |
| ispitivnjima na pacovima koji su lijek primali intravenski, ibandronska kiselina je smanjila broj spermatozoida pri |
| dozama od 0,3 i 1mg/kg na dan te smanjila fertilitet kod mužjaka pri dozi od 1mg/kg na dan, a kod ženke pri dozi od |
| 1,2mg/kg na dan. Neželjena dejstva ibandronske kisjeline u ispitivanjima reproduktivne toksičnosti u pacova bila su |
| očekivana za ovu grupu ljekova (bifosfonati) i uključivala su smanjen broj mjesta implantacije, poremećaj prirodnog |
| porođaja (distocija), povećanje viscelarnih varijacija (bubrežna karlica ureter sindrom), kao i abnormalnosti zuba u |
| F1 potomstvu pacova. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jezgro tablete: |
| |
| Laktoza monohidrat |
| |
| Povidon |
| |
| Celuloza, mikrokristalna |
| |
| Krospovidon |
| |
| Stearinska kiselina |
| |
| Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni |
| |
| Omotač tablete: |
| |
| Hipromeloza |
| |
| Titan dioksid (E171) |
| |
| Talk |
| |
| Makrogol 6000 |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije primjenljivo. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5 godina. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati u originalnom pakovanju zbog zaštite od vlage. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda sadržaj kontaktne ambalaže |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Bondronat 50 mg film tablete pakuju se u aluminijumskim blisterima sa 7 tableta. Pakovanje sadrži 28 tableta (4x7). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
| |
| Neupotrebljene količine lijeka uništavaju se u skladu sa važećim propisima. Odlaganje ljekova u okolinu treba svesti |
| na najmanju moguću mjeru. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Hoffmann – La Roche Ltd. |
| |
| dio stranog društva Podgorica |
| |
| Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 1 |
| |
| 81000 Podgorica |
| |
| Crna Gora |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Bondronat®, film tableta, 50 mg, 28 tableta: 2030/13/25-2502 |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Bondronat®, film tableta, 50 mg, 28 tableta: 28.01.2013. godine |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Januar, 2013.