Blisserigo uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Blisserigo, 5 mg, film tableta
INN: tadalafil
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 5 mg tadalafila.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Jedna film tableta sadrži 77 mg laktoza, monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Svijetlobraon, duguljaste, bikonveksne, film tablete, nakon lomljenja
boja tabletnog jezgra je bijela ili gotovo bijela.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija erektilne disfunkcije kod odraslih muškaraca.
Da bi lijek Blisserigo bio efikasan u lječenju erektilne disfunkcije,
neophodna je seksualna stimulacija.
Za liječenje znakova i simptoma benigne hiperplazije prostate kod
draslih muškaraca.
Lijek Blisserigo nije namijenjen za primjenu kod žena.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Upotreba kod odraslih muškaraca sa erektilnom disfunkcijom
Preporučena početna doza je 10 mg prije seksualne aktivnosti i nezavisno
od unosa hrane. Kod onih pacijenata kod kojih tadalafil u dozi 10 mg ne
proizvede adekvatan efekat može se probati sa dozom od 20 mg.
Lijek Blisserigo se uzima najmanje 30 minuta prije seksualne aktivnosti.
Maksimalna učestalost primjene je jednom dnevno.
Tadalafil u dozi 10 mg i 20 mg je namijenjen za upotrebu prije
predstojeće seksualne aktivnosti i ne preporučuje se kontinuirana
svakodnevna upotreba.
Kod pacijenata kod kojih se očekuje česta upotreba (npr. najmanje dva
puta nedjeljno), može se razmotriti režim primjene najmanje doze lijeka
Blisserigo jednom dnevno i primjenjuje se na osnovu izbora pacijenta i
procjene ljekara.
Preporučena doza kod ovih pacijenata je 5 mg jednom dnevno u približno
isto vrijeme. Doza se može smanjiti na 2,5 mg primjenjenih jednom dnevno
na osnovu individualne podnošljivosti.
Prihvatljivost kontinuirane upotrebe u dnevnom režimu treba povremeno
preispitati.
Upotreba kod odraslih muškaraca sa benignom hiperplazijom prostate
Preporučena doza je 5 mg, i uzima se u približno isto vrijeme svakog
dana, bez obzira na unos hrane. Kod odraslih muškaraca koji su na
terapiji i zbog benigne hiperplazije prostate i zbog erektilne
disfunkcije preporučena doza iznosi isto 5 mg dnevno i uzima se u
približno isto vrijeme svakog dana. Pacijenti koji ne podnose tadalafil
u dozi od 5 mg u liječenju benigne hiperplazije prostate treba da
razmotre primjenu neke druge terapije jer efikasnost tadalafila u dozi
od 2,5 mg u liječenju benigne hiperplazije prostate nije dokazana.
Posebne populacije
Upotreba kod starijih muškaraca
Prilagođavanje doze nije potrebno kod starijih pacijenata.
Upotreba kod muškaraca sa oštećenjem funkcije bubrega
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega 10 mg je maksimalna preporučena doza.
Doziranje tadalafila od 2,5 mg i 5 mg jednom dnevno kako u terapiji
erektilne disfunkcije tako i za liječenje benigne hiperplazije prostate,
se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Upotreba kod muškaraca sa oštećenjem funkcije jetre
Kada se uzima po potrebi, za liječenje erektilne disfunkcije,
preporučena doza lijeka Blisserigo je 10 mg prije predstojeće seksualne
aktivnosti i nezavisno od unosa hrane. Postoje samo ograničeni klinički
podaci o bezbjednosti primjene tadalafila kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C); u slučaju da je terapija
propisana, potrebna je pažljiva procjena koristi i rizika terapije. Ne
postoje podaci o primjeni doza većih od 10 mg tadalafila kod pacijenata
sa oštećenjem funkcije jetre.
Režim primjene tadalafila jednom dnevno u liječenju erektilne
disfunkcije kao ni u liječenju benigne hiperplazije prostate, nije
ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Ukoliko
ordinirajući ljekar namjerava da propiše tadalafil, treba pažljivo da
procijeni individualnu korist/rizik po pacijenta (vidjeti dijelove 4.4 i
5.2).
Upotreba kod muškaraca sa dijabetesom
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa dijabetesom.
Pedijatrijska populacija
Ne postoje relevantni podaci o primjeni lijeka Blisserigo u
pedijatrijskoj populaciji u liječenju erektilne disfunkcije.
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
Lijek Blisserigo u obliku film tablete od 5 mg nije pogodan za primjenu
doze od 2,5 mg tadalafila, budući da ona ne može da se dijeli.
Za postizanje doze od 2,5 mg, treba koristiti dostupne tablete
odgovarajuće jačine drugih proizvođača.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
U kliničkim studijama je pokazano da tadalafil pojačava hipotenzivni
efekat nitrata. Smatra se da je to rezultat kombinovanog efekta nitrata
i tadalafila na metabolički put azot oksida/cGMP. Zbog toga je
kontraindikovana upotreba lijeka Blisserigo kod pacijenata koji koriste
bilo koji oblik organskih nitrata (vidjeti dio 4.5).
Ljekove koji se koriste u terapiji erektilne disfunkcije, uključujući
lijek Blisserigo, ne smiju da koriste pacijenti sa srčanim oboljenjima
kod kojih seksualna aktivnost nije preporučljiva. Ljekar bi trebalo da
razmotri potencijalni rizik od seksualne aktivnosti kod pacijenata sa
postojećim kardiovaskularnim oboljenjima.
Sledeće grupe pacijenata sa kardiovaskularnim oboljenjima nijesu bile
uključene u kliničke studije, pa je upotreba tadalafila kod njih
kontraindikovana:
- pacijenti sa infarktom miokarda u prethodnih 90 dana,
- pacijenti sa nestabilnom anginom pektoris ili anginom koja se javlja
tokom seksualnog odnosa,
- pacijenti sa NYHA (engl. New York Heart Association) klasom 2 ili
izraženijom srčanom insuficijencijom u prethodnih 6 mjeseci,
- pacijenti sa nekontrolisanim aritmijama, hipotenzijom (<90/50 mm Hg),
ili nekontrolisanom hipertenzijom,
- pacijenti koji su imali moždani udar u poslednjih 6 mjeseci.
Tadalafil je kontraindikovan kod pacijenata koji imaju gubitak vida na
jednom oku usljed nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije
(engl. Non-Arteritic anterior ischaemic optic neuropathy - NAION),
nezavisno od toga da li je ova epizoda u vezi sa prethodnom upotrebom
PDE5 inhibitora (vidjeti dio 4.4).
Kontraindikovana je istovremena primjena PDE5 inhibitora, uključujući
tadalafil, sa stimulatorima guanilat ciklaze, kao što je riociguat, jer
istovremena primjena može dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti
dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prije početka primjene lijeka Blisserigo
Prije nego što se razmotri farmakološka terapija, potrebno je uzeti
anamnezu pacijenta i obaviti fizikalni pregled kako bi se
dijagnostikovala erektilna disfunkcija ili benigna hiperplazija prostate
i utvrdili njihovi eventualni mogući uzroci.
Prije nego što se započne terapija erektilne disfunkcije, ljekar bi
trebalo da razmotri kardiovaskularni status pacijenata pošto postoji
određeni kardiovaskularni rizik koji je povezan sa seksualnom
aktivnošću. Tadalafil ima vazodilatatorna svojstva, što rezultuje blagim
i prolaznim smanjenjem krvnog pritiska (vidjeti dio 5.1) i kao takav
potencira hipotenzivni efekat nitrata (vidjeti dio 4.3).
Prije započinjanja terapije tadalafilom za liječenje benigne
hiperplazije prostate, pacijente treba pregledati da bi se isključilo
postojanje karcinoma prostate i pažljivo procijenilo kardiovaskulano
stanje pacijenta (vidjeti dio 4.3).
Procjena erektilne disfunkcije bi trebalo da uključuje određivanje
potencijalnih uzroka i određivanje adekvatne terapije nakon
odgovarajućeg medicinskog pregleda. Nije poznato da li je tadalafil
djelotvoran kod pacijenata podvrgnutih hirurškoj intervenciji karlice
ili radikalnoj prostatektomiji sa uklanjanjem nerava.
Kardiovaskularni sistem
Ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda,
iznenadnu srčanu smrt, nestabilnu anginu pektoris, ventrikularne
aritmije, moždani udar, tranzitorne ishemijske napade, bol u grudima,
palpitacije i tahikardija prijavljivani su kako postmarketinški, tako i
u kliničkim ispitivanjima. Većina pacijenata kod kojih su prijavljeni
ovi događaji je imala već postojeće kardiovaskularne faktore rizika.
Ipak, nije moguće definitivno utvrditi da li su ovi događaji direktno
povezani sa ovim faktorima rizika, sa primjenom tadalafila, sa
seksualnom aktivnošću ili kombinacijom ovih ili drugih faktora.
Kod pacijenata koji istovremeno primaju antihipertenzive, tadalafil može
da izazove smanjenje krvnog pritiska. Kada se započinje svakodnevna
terapija tadalafilom, potrebno je razmotriti prilagođavanje doze
antihipertenziva.
Kod pacijenata koji koriste α1-blokatore, istovremena primjena
tadalafila može dovesti do simptomatske hipotenzije kod nekih pacijenata
(vidjeti dio 4.5). Zbog toga se ne preporučuje istovremena primjena
tadalafila i doksazosina.
Vid
Kod uzimanja tadalafila i drugih PDE5 inhibitora prijavljeni su
poremećaji vida i slučajevi nearterijske prednje ishemijske optičke
neuropatije (NAION). Analize podataka opservacionih studija ukazuju na
povećan rizik od nastanka akutne nearterijske prednje ishemijske optičke
neuropatije kod muškaraca sa erektilnom disfunkcijom poslije primjene
tadalafila ili drugih PDE5 inhibitora. Budući da bi to moglo biti
značajno za sve pacijente koji uzimaju tadalafil, pacijente treba
savjetovati da u slučaju iznenadnog poremećaja vida prestanu sa
upotrebom lijeka Blisserigo i odmah se obrate ljekaru (vidjeti dio 4.3).
Slabljenje ili iznenadan gubitak sluha
Prijavljeni su slučajevi iznenadnog gubitka sluha nakon primjene
tadalafila. Iako su u nekim slučajevima bili prisutni i drugi faktori
rizika (kao što su godine starosti, šećerna bolest, hipertenzija i
prethodan gubitak sluha u anamnezi), pacijentima treba savjetovati da
prestanu sa upotrebom tadalafila i odmah se obrate ljekaru u slučaju
iznenadnog slabljenja ili gubitka sluha.
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega primjena tadalafila
jednom dnevno se ne preporučuje zbog povećane izloženosti (PIK) ovih
pacijenata tadalafilu, zbog ograničenog kliničkog iskustva, kao i
nemogućnosti da se dijalizom utiče na izbacivanje lijeka.
Postoje samo ograničeni klinički dokazi o bezbjednosti upotrebe
pojedinačne doze tadalafila kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre (Child-Pugh klase C). Doziranje jednom dnevno nije ispitivano kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre u liječenju erektilne
disfunkcije kao ni u liječenju benigne hiperplazije prostate. Ukoliko
namjerava da propiše lijek, ordinirajući ljekar treba pažljivo da
procijeni individualnu korist/rizik po pacijenta.
Prijapizam i anatomske deformacije penisa
Pacijente kod kojih postignuta erekcija traje 4 sata ili duže, treba
uputiti da odmah potraže medicinsku pomoć. Ako se prijapizam odmah ne
liječi može doći do oštećenja tkiva penisa i trajnog gubitka potencije.
Ljekove koji se koriste u terapiji erektilne disfunkcije, uključujući i
lijek Blisserigo, treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji imaju
anatomsku deformaciju penisa (kao što su angulacija, fibroza kavernoznog
tela ili Peyronie-va bolest), ili kod pacijenata sa stanjima koja ih
predisponiraju na prijapizam (kao što je srpasta anemija, multipli
mijelom ili leukemija).
Primjena sa inhibitorima CYP3A4
Treba biti oprezan pri propisivanju lijeka Blisserigo pacijentima koji
koriste snažne inhibitore CYP3A4 enzima (ritonavir, sakvinavir,
ketokonazol, itrakonazol i eritromicin) pošto dolazi do povećanja
koncentracije tadalafila (PIK) ukoliko se ljekovi kombinuju (vidjeti dio
4.5).
Tadalafil i drugi ljekovi za liječenje erektilne disfunkcije
Bezbjednost i efikasnost kombinovanja tadalafila i drugih PDE5
inhibitora ili drugih ljekova za terapiju erektilne disfunkcije nije
ispitivana. Pacijente treba upozoriti da ne uzimaju lijek Blisserigo u
takvim kombinacijama.
Laktoza
Lijek Blisserigo sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze
ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno
suštinski je bez natrijuma
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcija su sprovedene sa tadalafilom 10 mg i/ili 20 mg, kao
što je dolje navedeno. U ispitivanjima interakcija u kojima je tadalafil
uziman samo u dozi od 10 mg, ne mogu se u potpunosti isključiti klinički
značajne interakcije pri većim dozama.
Uticaj drugih ljekova na tadalafil
Inhibitori citohroma P450
Tadalafil se uglavnom metaboliše preko sistema CYP3A4. Selektivni
inhibitor izoenzima CYP3A4, ketokonazol (u dozi od 200 mg dnevno),
povećava sistemsku izloženost (PIK) tadalafilu (primijenjenom u dozi od
10 mg) dva puta i Cmax za 15% u odnosu na PIK i C_(max) vrijednosti
samog tadalafila. Ketokonazol (u dozi od 400 mg dnevno) povećava
sistemsku izloženost (PIK) tadalafilu (primijenjenom u dozi od 20 mg)
četiri puta i C_(max) za 22%. Ritonavir, proteazni inhibitor (200 mg
primijenjen dva puta dnevno), koji je inhibitor CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19
i CYP2D6 povećava sistemsku izloženost (PIK) tadalafilu (primijenjenom u
dozi od 20 mg) dva puta bez promjena C_(max). Iako specifične
interakcije nijesu proučavane, treba pažljivo davati druge proteazne
inhibitore, kao sakvinavir i ostale CYP3A4 inhibitore, eritromicin,
klaritromicin, itrakonazol i sok od grejpfruta pošto se od njih očekuje
da povećaju koncentracije tadalafila u plazmi (vidjeti dio 4.4). To može
dovesti do povećanja incidence neželjenih efekata navedenih u dijelu
4.8.
Transportni mehanizmi
Uloga transportnih mehanizama (npr. p-glikoproteina) u dispoziciji
tadalafila nije poznata. Zbog toga postoji mogućnost međusobnih
interakcija sa ljekovima koji inhibiraju transportne mehanizme.
Induktori citohroma P450
Induktor sistema CYP3A4, rifampicin, smanjuje PIK tadalafila za 88% u
odnosu na sam tadalafil (primijenjen u dozi od 10 mg). Može se očekivati
da ovako smanjena izloženost smanji efikasnost tadalafila, mada nije
poznato u kojoj mjeri. Može se očekivati da će istovremeno davanje
drugih CYP3A4 induktora kao što su fenobarbital, fenitoin i
karbamazepin, takođe smanjiti koncentraciju tadalafila u plazmi.
Uticaj tadalafila na druge ljekove
Nitrati
U kliničkim studijama je pokazano da tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg)
pojačava hipotenzivni efekat nitrata.
Zbog toga je kontraindikovana upotreba tadalafila kod pacijenata koji
koriste bilo koji oblik organskih nitrata (vidjeti dio 4.3). Na osnovu
rezultata kliničke studije koja je sprovedena kod 150 pacijenata koji su
uzimali dozu od 20 mg tadalafila tokom 7 dana i 0,4 mg nitroglicerina
sublingvalno u različito vrijeme, ova interakcija je trajala duže od 24
sata i nije više bila mjerljiva nakon 48 sati od poslednje doze
tadalafila. Zbog toga, kod pacijenata kojima je propisan tadalafil u
bilo kojoj dozi (2,5 mg-20 mg), a kod kojih se davanje nitrata smatra
medicinskom neophodnošću u životno ugrožavajućim situacijama, treba da
prođe najmanje 48 sati nakon posljednje doze tadalafila prije nego što
se davanje nitrata uzme u obzir. Pod tim uslovima, nitrate treba dati
pod strogim medicinskim nadzorom sa odgovarajućim praćenjem
hemodinamskih parametara.
Antihipertenzivni ljekovi (uključujući blokatore kalcijumovih kanala)
Kod ispitanika koji istovremeno primaju tadalafil (5 mg dnevno ili 20 mg
u vidu pojedinačne doze) i doksazosin (4 mg i 8 mg dnevno), došlo je do
značajnog pojačavanja efekta ovog alfa (1)-blokatora na smanjenje krvnog
pritiska. Ovaj efekat traje najmanje 12 sati i može biti simptomatski,
uključujući sinkopu. Zbog toga se ova kombinacije ne preporučuje
(vidjeti dio 4.4).
U studijama interakcija sprovedenim na ograničenom broju zdravih
dobrovoljaca, ovi efekti nisu primijećeni sa alfuzosinom i tamsulosinom.
Ipak, treba biti oprezan kada se tadalafil primjenjuje kod pacijenata
koji primaju bilo koji alfa blokator, a pogotovo kod starijih osoba.
Terapiju treba započeti najmanjom dozom i postepeno je povećavati.
U kliničkim farmakološkim studijama je ispitivan potencijal tadalafila
da pojačava hipotenzivni efekat antihipertenzivnih ljekova. Ispitivane
su najveće klase antihipertenzivnih ljekova, uključujući blokatore
kalcijumovih kanala (amlodipin), inhibitore angiotenzin konvertujućeg
enzima (ACE) (enalapril), blokatore beta-adrenergičkih receptora
(metoprolol), tiazidne diuretike (bendrofluazid) i blokatore
angiotenzina II (različiti tipovi i doze, sami ili u kombinaciji sa
tiazidima, blokatorima kalcijumskih kanala, beta- blokatorima, i/ili
alfa- blokatorima). Tadalafil (u dozi od 10 mg, izuzev u studijama sa
blokatorima angiotenzina II i amlodipinom u kojima je korišćena doza od
20 mg) nije imao klinički značajnih interakcija ni sa jednom od ovih
klasa ljekova. U drugoj farmakološkoj kliničkoj studiji tadalafil
(primijenjen u dozi od 20 mg) je ispitivan u kombinaciji sa čak 4 klase
antihipertenzivnih ljekova. Kod pacijenata koji uzimaju više
antihipertenzivnih ljekova, pokazano je da su promjene krvnog pritiska
pri kontinuiranom ambulantnom mjerenju sa stepenom kontrole krvnog
pritiska. U vezi sa ovim, kod pacijenata sa dobro kontrolisanim krvnim
pritiskom smanjenje je bilo minimalno i slično onom kod zdravih
ispitanika. Kod pacijenata sa neregulisanim krvnim pritiskom, smanjenje
je bilo veće, iako nije bilo povezano sa simptomima hipotenzije kod
većine ispitanika. Kod pacijenata koji istovremeno primaju
antihipertenzivnu terapiju, 20 mg tadalafila može dovesti do smanjenja
krvnog pritiska, koje je (osim u slučaju alfa-blokatora, vidjeti gore )
uopšteno gledano, manje i vjerovatno nije klinički značajno.
Analiza podataka treće faze kliničkih ispitivanja je pokazala da nema
razlike u ispoljavanju neželjenih dejstava kod pacijenata koji uzimaju
tadalafil sa i bez antihipertenzivnih ljekova. Ipak, pacijentima bi
trebalo dati odgovarajući klinički savjet u vezi sa mogućim smanjenjem
krvnog pritiska kada su na terapiji antihipertenzivnim ljekovima.
Riociguat
Pretkliničke studije su pokazale aditivni efekat na smanjenje sistemskog
krvnog pritiska kada su inhibitori PDE5 primjenjivali u kombinaciji sa
riociguatom. U kliničkim studijama se pokazalo da riociguat pojačava
hipotenzivni efekat inhibitora PDE5. Nije bilo dokaza o povoljnom
kliničkom efektu ove kombinacije kod ispitivane populacije. Istovremena
primjena riociguata sa inhibitorima PDE5, uključujući tadalafil, je
kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Inhibitori 5-alfa reduktaze
U jednom kliničkom ispitivanju koje je poredilo istovremenu primjenu
tadalafila 5 mg i finasterida 5 mg sa kombinovanom primenom placeba i
finasterida 5 mg u ublažavanju simptoma benigne hiperplazije prostate,
nijesu pronađene nove neželjene reakcije. Ipak, budući da nijesu
sprovedene formalne studije koje bi ispitale interakcije lijek-lijek sa
tadalafilom i inhibitorima 5-alfa reduktaze , potreban je oprez kada se
tadalafil primjenjuje istovremeno sa ovom grupom ljekova.
CYP1A2 supstrati (npr. teofllin)
Kada je, u jednoj kliničkoj farmakološkoj studiji, tadalafil 10 mg
primijenjen sa teofilinom (neselektivni fosfodiesterazni inhibitor),
nije došlo do farmakokinetičkih interakcija. Jedini farmakodinamski
efekat je bio malo povećanje srčane frekvence (za 3,5 otkucaja u
minuti). Iako je ovaj efekat mali i nije bio od kliničkog značaja u ovoj
studiji, treba ga uzeti u obzir kada se ovi ljekovi daju istovremeno.
Etinilestradiol i terbutalin
Pokazano je da tadalafil dovodi do povećanja oralne bioraspoloživosti
etinilestradiola. Slično povećanje se može očekivati i kod oralne
primjene terbutalina, iako kliničke posljedice ovoga nijesu sa
sigurnošću utvrđene.
Alkohol
Nije bilo uticaja na koncentraciju alkohola (prosječna maksimalna
koncentracija u krvi 0,08%) kada je korišćen zajedno sa tadalafilom (10
mg ili 20 mg). Uz to, nisu primijećene promjene koncentracije tadalafila
3 sata nakon uzimanja zajedno sa alkoholom. Alkohol je primijenjen tako
da se maksimalno poveća stepen njegove resorpcije (noćno gladovanje bez
uzimanja hrane do 2 sata nakon unosa alkohola). Tadalafil (primijenjen u
dozi od 20 mg) nije pojačao prosječno smanjenje krvnog pritiska
prouzrokovano alkoholom (0,7 g/kg ili približno 180 mL 40% alkohola
(votke) kod muškarca od 80 kg), ali kod nekih ispitanika je primijećena
vrtoglavica prilikom ustajanja i ortostatska hipotenzija. Kada je
tadalafil primijenjen sa manjim dozama alkohola (0,6 g/kg), hipotenzija
nije primijećena a vrtoglavica se javljala sa sličnom učestalošću kao
kada je primijenjen samo alkohol. Efekat alkohola na kognitivne funkcije
nije bio pojačan tadalafilom (primijenjenim u dozi od 10 mg).
Lijekovi koji se metabolišu preko citohroma P450
Ne očekuje se da tadalafil dovede do klinički značajne inhibicije ili
indukcije klirensa ljekova koji se metabolišu preko CYP450 izoformi.
Studije su potvrdile da tadalafil ne inhibiše niti indukuje CYP450
izoforme, uključujući CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.
CYP2C9 supstrati (npr. R-varfarin)
Tadalafil (primijenjen u dozama od 10 mg i 20 mg) nije imao klinički
značajan efekat na koncentraciju (PIK) S-varfarina ili R-varfarina
(supstrati za CYP2C9), niti je tadalafil uticao na promjenu
protrombinskog vremena indukovanog varfarinom.
Acetilsalicilna kiselina
Tadalafil (primijenjen u dozama od 10 mg i 20 mg) nije potencirao
produženje vremena krvarenja izazvano davanjem acetilsalicilne kiseline.
Antidijabetici
Studije specifičnih interakcija sa antidijabeticima nijesu sprovedene.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Kod pasa su primijećeni efekti koji mogu da ukazuju na poremećaj
plodnosti. Dvije kliničke studije koje su uslijedile nakon toga ukazuju
na malu vjerovatnoću pojave ovakvog efekta kod ljudi, iako je kod nekih
muškaraca primijećeno smanjenje koncentracije sperme (vidjeti dijelove
5.1 i 5.3).
Trudnoća
Podaci o primjeni tadalafila kod žena tokom trudnoće su ograničeni.
Studije sprovedene na životinjama nijesu pokazale direktan ili
indirektan štetan uticaj na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj,
porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Iz predostrožnosti je
preporučljivo izbjegavati upotrebu tadalafila tokom trudnoće.
Dojenje
Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni na životinjama
pokazuju da se tadalafil izlučuje u majčino mlijeko. Rizik po odojče se
ne može isključiti. Lijek Blisserigo ne treba upotrebljavati tokom
perioda dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Tadalafil ima zanemarljiv uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja
vozilom i rukovanja mašinama. Iako je učestalost vrtoglavice u placebo i
tadalafil grupi bila slična u kliničkim ispitivanjima, pacijenti moraju
biti svjesni toga kako reaguju na lijek Blisserigo prije vožnje ili
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali
tadalafil za liječenje erektilne disfunkcije ili benigne hiperplazije
prostate su glavobolja, dispepsija, bol u leđima i mijalgija, pri čemu
su se incidence povećavale sa povećanjem doze tadalafila. Neželjene
reakcije su bile prolazne i uopšte posmatrano, blage ili umerene. Većina
slučajeva glavobolje koje su bile prijavljene usljed primjene tadalafila
jednom dnevno se javljala tokom prvih 10 do 30 dana od početka
liječenja.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli u nastavku su prikazane neželjene reakcije prikupljene na
osnovu spontanih prijava i tokom placebo kontrolisanih kliničkih
ispitivanja (ukupno 8022 pacijenata koji su primali tadalafil i 4422
placebo) koja su proučavala terapije po potrebi i u jednodnevnom doznom
režimu za erektilnu disfunkciju i terapiju u jednodnevnom doznom režimu
za benignu hiperplaziju prostate.
Klasifikacija prema učestalosti: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 do
<1/10), povremene (≥1/1000 do <1/100), rijetke (≥10000 do <1/1000),
veoma rijetke (<1/10000) i nepoznate učestalosti (učestalost se ne može
utvrditi na osnovu raspoloživih podataka).
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka |
+===================+===================+=====================+======================+
| Poremećaji imunskog sistema |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| | | Reakcije | angioedem² |
| | | preosjetljivosti | |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| | glavobolja | vrtoglavica | moždani |
| | | | udar¹(uključujući |
| | | | epizode |
| | | | krvarenja); |
| | | | sinkopa; |
| | | | |
| | | | tranzitorni |
| | | | ishemijski napadi |
| | | | ¹; migrena²; |
| | | | konvulzije²; |
| | | | prolazna amnezija |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| | | zamućen vid ; | poremećaji vidnog |
| | | senzacije opisane | polja; otok očnih |
| | | kao bol u očima; | kapaka; hiperemija |
| | | | konjunktive, |
| | | | nearterijska |
| | | | prednja ishemijska |
| | | | optička |
| | | | neuropatija |
| | | | (NAION) ² |
| | | | |
| | | | retinalna |
| | | | vaskularna |
| | | | okluzija² |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| | | tinitus | iznenadni gubitak |
| | | | sluha |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Kardiološki poremećaji¹ |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| | | tahikardija; | infarkt miokarda; |
| | | palpitacije | nestabilna angina |
| | | | pektoris², |
| | | | ventrikularna |
| | | | |
| | | | aritmija² |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| | crvenilo | hipotenzija³; | |
| | praćeno | | |
| | | hipertenzija | |
| | naletima | | |
| | vrućine | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| | nazalna | dispneja; | |
| | kongestija | epistaksa | |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| | dispepsija | abdominalni bol; | |
| | | povraćanje; | |
| | | mučnina; | |
| | | gastroezofagealni | |
| | | refluks | |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| | | osip | urtikarija; |
| | | | Stevens-Johnson-ov |
| | | | sindrom²; |
| | | | eksfolijativni |
| | | | dermatitis²; |
| | | | hiperhidroza |
| | | | (znojenje) |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| | bol u leđima; | | |
| | mijalgija; bol | | |
| | u | | |
| | ekstremitetima | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| | | hematurija | |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| | | produžena | prijapizam; |
| | | erekcija | hemoragija penisa; |
| | | | hematospermija |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| | | bol u grudima¹ | otok lica²; |
| | | periferni edem, | iznenadna smrt |
| | | zamor | usljed prestanka |
| | | | rada srca^(1,2) |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
¹Većina pacijenata kod kojih su prijavljeni ovi događaji, je imala već
postojeće kardiovaskularne faktore rizika (vidjeti dio 4.4).
²Neželjene reakcije prijavljene iz postmarketinških ispitivanja koje
nisu primjećene u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima.
³Češće prijavljivana kada je tadalafil primjenjivan kod pacijenata koji
već uzimaju antihipertenzivne ljekove
Opis odabranih neželjenih reakcija
Nešto veća incidenca poremećaja EKG-a, prije svega sinusne bradikardije,
prijavljena je kod pacijenata koji su uzimali tadalafil jednom dnevno u
poređenju sa placebo grupom. Većina ovih poremećaja EKG-a nije bila
povezana sa neželjenim reakcijama.
Ostale posebne populacije
Podaci o primjeni tadalafila kod pacijenata starijih od 65 godina u
kliničkim studijama, bilo u terapiji erektilne disfunkcije ili liječenju
benigne hiperplazije prostate, su ograničeni. U kliničkim ispitivanjima
primjene tadalafila po potrebi u terapiji erektilne disfunkcije,
dijareja je češće prijavljivana kod pacijenata starijih od 65 godina.U
kliničkim ispitivanjima primjene tadalafila od 5 mg jednom dnevno za
liječenje benigne hiperplazije prostate, vrtoglavica i dijareja su
prijavljene češće kod pacijenata starijih od 75 godina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Pojedinačna doza od 500 mg je primijenjena kod zdravih ispitanika, i
višestruke dnevne doze do 100 mg su davane pacijentima sa erektilnom
disfunkcijom. Neželjene reakcije su bile slične onima koje su
primijećene pri manjim dozama.
U slučaju predoziranja treba po potrebi primijeniti standardne
suportivne mjere. Hemodijaliza zanemarljivo doprinosi eliminaciji
tadalafila.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Urološki ljekovi; ljekovi koji se koriste kod
erektilne disfunkcije
ATC šifra: G04BE08
Mehanizam dejstva
Tadalafil je selektivni, reverzibilni inhibitor cikličnog guanozin
monofosfat (cGMP) - specifične fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5). Kada
seksualna stimulacija dovede do lokalnog oslobađanja azot oksida,
inhibicija PDE5 tadalafilom dovodi do povećanja nivoa cGMP u corpus
cavernosum-u. Ovo dovodi do relaksacije glatkih mišića i dotoka krvi u
tkivo penisa, što dovodi do erekcije. Tadalafil nema efekta na liječenje
erektilne disfunkcije ukoliko nema seksualne stimulacije.
Efekat PDE5 inhibicije na koncentraciju cGMP u corpus cavernosum-u se
takođe primjećuje i kod glatkih mišića prostate, bešike i prokrvljenosti
ovih organa. Vaskularna relaksacija pojačava perfuziju krvi, što može
predstavljati mehanizam uz pomoć koga dolazi do smanjenja simptoma
benigne hiperplazije prostate. Ovi vaskularni efekti mogu biti praćeni
dodatnom inhibicijom aktivnosti aferentnog nerva bešike i opuštanjem
glatkih mišića prostate i bešike.
Farmakodinamski efekti
In vitro sudije su pokazale da je tadalafil selektivni inhibitor PDE5.
PDE5 je enzim koji se nalazi u glatkim mišićima corpus cavernosum-a,
vaskularnim i visceralnim glatkim mišićnim ćelijama, skeletnim mišićima
trombocitima, bubregu, plućima i malom mozgu. Efekat tadalafila je jači
na PDE5 nego na ostale fosfodiesteraze. Tadalafil 10000 puta jače deluje
na PDE5 nego na PDE1, PDE2 i PDE4, enzime koji se nalaze u srcu, mozgu,
krvnim sudovima, jetri i drugim organima. Tadalafil 10000 puta jače
deluje na PDE5 nego na PDE3, enzim koji se nalazi u srcu i krvnim
sudovima. Ova selektivnost za PDE5 u odnosu na PDE3 je važna zbog toga
što je PDE3 enzim koji ima ulogu u kontraktilnosti srca. Uz to,
tadalafil 700 puta jače deluje na PDE5 nego na PDE6, enzim koji se
nalazi u retini i odgovoran je za fototransdukciju. Tadalafil, takođe,
10000 puta jače djeluje na PDE5 nego na klasu enzima PDE7 do PDE10.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Kada se primijeni kod zdravih ispitanika, tadalafil ne dovodi do
značajnih promjena sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u ležećem
položaju u poređenju sa placebom (prosječno maksimalno smanjenje od 1,6
mm, odnosno 0,8 mm Hg, datim redosljedom), u stojećem položaju
(prosječno maksimalno smanjenje od 0,2 mm, odnosno 4,6 mm Hg, datim
redosljedom) i ne dovodi do značajnih promjena srčanog ritma.
U studiji koja je ispitivala uticaj tadalafila na vid, nije primijećeno
smanjenje sposobnosti za razlikovanje boje (plava/zelena) koristeći
Farnsworth-Munsell 100 gradacioni test. Ovaj nalaz je u skladu sa malim
afinitetom tadalafila za PDE6 u odnosu na PDE5. Tokom svih kliničkih
studija izveštaji o promjenama sposobnosti razlikovanja boja su bili
rijetki (<0,1%).
Tri studije su sprovedene kod muškaraca kako bi se ispitao potencijalni
efekat tadalafila u dozi od 10 mg na spermatogenezu (jedna šestomjesečna
studija) i tadalafila u dozi od 20 mg (jedna šestomjesečna i jedna
devetomjesečna studija) koji je primjenjivan svakodnevno. U dvije
studije je praćeno smanjenje broja i koncentracije spermatozoida i
povezanost sa tadalafilom nije bila klinički značajna. Ovi efekti nijesu
bili povezani sa promjenom drugih parametara kao što je motilitet,
morfologija i koncentracija FSH.
Erektilna disfunkcija
Sprovedene su tri kliničke studije na 1054 pacijenata u kućnom okruženju
da se definiše period odgovora na tadalafil. Tadalafil je pokazao
statistički značajno poboljšanje erektilne funkcije i sposobnosti da se
ostvari uspješan seksualni odnos i do 36 sati nakon uzimanja lijeka, kao
i sposobnosti pacijenta da postigne i održi erekciju za uspješan odnos
već nakon 16 minuta u poređenju sa placebom.
U ispitivanju koje je trajalo 12 nedjelja kod 186 pacijenata (142
tadalafil, 44 placebo) sa sekundarnom erektilnom disfunkcijom usljed
povrede kičmene moždine, tadalafil je značajno popravio erektilnu
funkciju što je dovelo do porasta proporcije srednjeg broja uspješnih
pokušaja od 48% kod pacijenata liječenih tadalafilom od 10 mg ili 20 mg
(fleksibilno doziranje po potrebi) u odnosu na 17% ispitanika iz placebo
grupe.
Primena tadalafila jednom dnevno u dozama od 2,5 mg, 5mg i 10 mg je
ispitana u 3 kliničke studije u kojima je učestvovalo 853 pacijenta
različitog uzrasta (od 21-82 godine) i etničke pripadnosti, sa
erektilnom disfunkcijom različitog stepena (blaga, umjerena, ozbiljna) i
etiologije. U dvije studije primarne efikasnosti kod opšte populacije
srednji udio uspješnih pokušaja seksualnog odnosa po ispitaniku je
iznosio 57% i 67% kod osoba koje su primale tadalafil 5 mg, 50% kod
primjene tadalafila od 2,5 mg, a 31 odnosno 37% u placebo grupi. U
studiji sa pacijentima sa erektilnom disfunkcijom nastalom usljed
dijabetesa, prosječan procenat uspešnih pokušaja seksualnog odnosa po
ispitaniku je iznosio 41% kod pacijenata koji su primali tadalafil 5 mg
i 46% kod onih koji su primali tadalafil 2,5 mg, u poređenju sa 28% kod
placeba. Najveći broj pacijenata u ove tri studije je prethodno imao
dobar odgovor na terapiju PDE5 inhibitorima po potrebi. U narednoj
studiji 217 pacijenata koji ranije nijesu primali terapiju PDE5
inhibitorimaje randomizovano da prima tadalafil 5 mg jednom dnevno i
placebo. Prosečan procenat uspešnosti seksualnog odnosa po ispitaniku je
iznosio 68% kod pacijenata koji su primali tadalafil i 52% kod
pacijenata koji su uzimali placebo.
Benigna hiperplazija prostate
Tadalafil je proučavan u 4 kliničke studije u trajanju od 12 nedjelja u
kojima je učestvovalo preko 1500 pacijenata sa znacima i simptomima
benigne hiperplazije prostate. Poboljšanje u ukupnom rezultatu simptoma
prostate po internacionalnoj skali kod primjene tadalafila od 5 mg u
četiri studije je iznosilo - 4,8; -5,6; -6,1 i -6,3 u poređenju sa
placebom gde su rezultati bili -2,2; -3,6; -3,8 i -4,2. Poboljšanje u
ukupnom rezultatu simptoma prostate po internacionalnoj skali se javilo
u toku prve nedjelje. U jednoj od studija u kojoj je primenjivan i
tamsulosin 0,4 mg kao komparator, poboljšanja u ukupnom rezultatu
simptoma prostate po internacionalnoj skali je iznosilo - 6,3 kod
tadalafila 5 mg, -5,7 kod primjene tamsulosina i -4,2 kod primjene
placeba.
Jedna studija je procjenjivala poboljšanje simptoma erektilne
disfunkcije i znake i simptome benigne hiperplazije prostate kod
pacijenata koji pate od oba stanja. Poboljšanje u pogledu erektilne
funkcije i ukupnog rezultata simptoma prostate u ovoj studiji je
iznosilo 6,5 i -6,1 kod pacijenata koji su primali tadalafil u dozi od 5
mg u poređenju sa 1,8 i -3,8 kod placeba. Prosečan udio uspješnih
pokušaja seksualnog odnosa po ispitaniku je iznosio 71,9% u tadalafil 5
mg grupi i 48,3% u placebo grupi.
Održavanje dejstva je procjenjivano je u otvorenom nastavku jedne od
studija u kome je pokazano da je poboljšanje ukupnog skora simptoma
prostate koje je primijećeno nakon 12 nedjelja održano tokom narednih
godinu dana primjene tadalafila 5 mg.
Pedijatrijska populacija
Pojedinačna studija sprovedena kod pedijatrijskih pacijenata sa
Dišenovom mišićnom distrofijom (engl. Duchenne Muscular Dystrophy (DMD))
nije pokazala efikasnost primjene tadalafila. Randomizovana,
dvostruko-slepa, placebo-kontrolisana, paralelna, trostruka studija sa
tadalafilom sprovedena je kod 331 dečaka, uzrasta 7-14 godina sa DMD
koji su na istrovremenoj terapiji kortikosteroidima. Ispitivanje je
obuhvatilo period u trajanju od 48 nedjelja dvostruko-slijepe probe
tokom koje su nasumično odabrani pacijenti uzimali dnevno po 0,3 mg/kg
tadalafila,0,6 mg/kg tadalafila ili placebo. Tadalafil se nije pokazao
kao efikasan u usporavanju opadanja pokretljivosti, prilikom mjerenja
pređene distance nakon 6 minuta hoda (6MWD): srednja vrijednost promjene
najmanjeg kvadrata (least squares-LS) u 48. nedjelji testa 6MWD bila je
-51,2 m u placebo grupi, u poređenju sa -64,7 m kod grupe ispitanika
koji su uzimali 0,3 mg/kg tadalafila (p=0,307), i - 59,1 m u grupi
ispitanika koji su uzimali 0,6 mg/kg (p=0,538). Dodatno, nije bilo
dokaza o efikasnosti ni u sekundarnim analizama ove studije.
Sveobuhvatni rezultati bezbjednosti iz ove studije su bili generalno
dosljedni već poznatom bezbjednosnom profilu tadalafila i očekivanim
neželjenim reakcijama u pedijatrijskoj DMD populaciji na terapiji
kortikosteroidima.
Evropska Agencija za ljekove je obustavila obavezu podnošenja rezultata
studija koji se odnose na podgrupe pedijatrijskih pacijenata koji su
primali terapiju za erektilnu disfunkciju. Vidjeti dio 4.2 za primjenu
kod pedijatrijskih pacijenata.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Tadalafil se brzo resorbuje nakon oralne primjene i dostiže prosječnu
maksimalnu koncentraciju u plazmi C_(max) za 2 sata (medijana vremena)
nakon unošenja. Apsolutna bioraspoloživost tadalafila nakon oralne
pripreme nije utvrđena. Brzina i stepen resorpcije tadalafila ne zavise
od unosa hrane, zbog čega se lijek Blisserigo može uzeti sa hranom ili
bez nje. Vrijeme doziranja (ujutro ili uveče) nije imalo klinički
značajan efekat na brzinu i stepen resorpcije.
Distribucija
Prosječni volumen distribucije od približno 63 L, pokazuje da se
tadalafil distribuira u tkiva. Pri terapijskim koncentracijama, 94%
tadalafila u plazmi je vezano za proteine. Vezivanje za proteine nije
umanjeno kod oštećenja funkcije bubrega.
Manje od 0,0005% primijenjene doze se pojavljuje u sjemenoj tečnosti kod
zdravih ispitanika.
Metabolizam
Tadalafil se predominantno metaboliše preko citohrom P450 (CYP) 3A4
izoforme. Glavni metabolit u cirkulaciji je metilkatehol glukuronid.
Ovaj metabolit je najmanje 13000 puta manje aktivan od tadalafila za
PDE5. Kao posljedica toga, ne očekuje se da bude klinički aktivan pri
posmatranim koncentracijama ovog metabolita.
Eliminacija
Prosečni klirens tadalafila nakon oralne primjene je 2,5 L/h i srednje
poluvrijeme eliminacije je 17,5 sati kod zdravih ispitanika. Tadalafll
se uglavnom izlučuje kao neaktivni metabolit, najviše putem fecesa
(približno 61% doze) i u manjoj mjeri urinom (približno 36% doze).
Linearnost/nelinearnost
Kinetika tadalafila je linearna kod zdravih ispitanika i zavisna od
vremena i doze. U doznom intervalu od 2,5 do 20 mg, izloženost lijeku
(PIK) raste proporcionalno dozi. Ravnotežne plazma koncentracije se
postižu nakon 5 dana doziranja jednom dnevno.
Farmakokinetički parametri određeni na populaciji pacijenata sa
erektilnom disfunkcijom su slični farmakokinetičkim parametrima
ispitanika bez erektilne disfunkcije.
Posebne grupe pacijenata
Stariji pacijenti
Zdravi stariji pacijenti (65 i više godina) su imali snižen klirens
tadalafila nakon oralne primjene, što je dovelo do povećanja sistemske
izloženosti lijeku (PIK) za 25% u odnosu na zdrave ispitanike od 19-45
godina. Uticaj godina pacijenta nije klinički značajan i ne zahtijeva
prilagođavanje doze.
Insuficijencija bubrega
U kliničkim farmakološkim studijama gde je primjenjivana pojedinačna
doza tadalafila (5-20 mg), sistemska izloženost (PIK) je bila približno
dva puta veća kod ispitanika sa blagim (klirens kreatinina 51-80 mL/min)
ili umjerenim (klirens kreatinina 31-50 mL/min) oštećenjem funkcije
bubrega, kao i kod ispitanika sa terminalnim bubrežnim oboljenjem na
dijalizi. Kod pacijenata na hemodijalizi, Cmax je bio 41% veći nego kod
zdravih ispitanika. Hemodijaliza zanemarljivo doprinosi eliminaciji
tadalafila.
Insuficijencija jetre
Sistemska izloženost tadalafilu (PIK) kod ispitanika sa blagim i
umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh klase A i B) je slična
kao kod zdravih pacijenata kada se primijeni doza od 10 mg. Klinički
podaci o bezbjednosti tadalafila kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre (Child-Pugh klase C) su ograničeni. Ne postoje podaci o
primjeni jednodnevnog doznog režima tadalafila kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre. Ukoliko namjerava da propiše jednodnevni
dozni režim tadalafila, ordinirajući ljekar treba pažljivo da procijeni
individualnu korist/rizik po pacijenta.
Pacijenti sa dijabetesom
Sistemska izloženost tadalafilu (PIK) kod pacijenata sa dijabetesom je
bila približno 19% manja od vrijednosti kod zdravih ispitanika. Ova
razlika ne zahtijeva prilagođavanje doze.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
farmakološke bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti,
ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude.
Nije bilo dokaza o teratogenosti, embriotoksičnosti ili fetotoksičnosti
kod pacova i miševa koji su primili i do 1000 mg/kg/dnevno tadalafila. U
studiji prije- i postnatalnog razvoja na pacovima, doza pri kojoj nijesu
uočeni efekti bila je 30 mg/kg/dnevno. Kod gravidnih ženki pacova PIK
vrijednost za preračunatu slobodnu frakciju lijeka pri ovoj dozi je bila
približno 18 puta veća od PIK vrijednosti kod ljudi pri dozi od 20 mg.
Nije došlo do smanjenja plodnosti kod mužjaka i ženki pacova. Kod pasa,
kada je primjenjivan tadalafil od 6- 12 mjeseci pri dozama od 25
mg/kg/dan (što je dovelo do najmanje 3 puta veće koncentracije [u
rasponu od 3,7- 18,6] nego kod ljudi kod kojih je primijenjena
pojedinačna doza od 20 mg) i većim, došlo je do regresije sjemenog
tubularnog epitela što je dovelo do smanjenja spermatogeneze kod nekih
pasa (vidjeti i dio 5.1).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
laktoza, monohidrat;
celuloza, mikrokristalna;
povidon K30;
poloksamer 188;
natrijum laurilsulfat;
kroskarmeloza natrijum;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
magnezijum stearat;
Film (obloga) tablete:
polivinil alkohol;
titan dioksid (E 171);
makrogol;
talk;
gvožđe (III) oksid, žuti (E 172);
gvožđe (III) oksid, crveni (E 172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek Blisserigo ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC – Alu blister sa 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tablete) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima
7. NOSILAC DOZVOLE
Goodwill Pharma d.o.o. Podgorica
Crnogorskih serdara br. 23, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/3826 - 3373
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
05.10.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Blisserigo, 5 mg, film tableta
INN: tadalafil
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 5 mg tadalafila.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Jedna film tableta sadrži 77 mg laktoza, monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Svijetlobraon, duguljaste, bikonveksne, film tablete, nakon lomljenja
boja tabletnog jezgra je bijela ili gotovo bijela.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija erektilne disfunkcije kod odraslih muškaraca.
Da bi lijek Blisserigo bio efikasan u lječenju erektilne disfunkcije,
neophodna je seksualna stimulacija.
Za liječenje znakova i simptoma benigne hiperplazije prostate kod
draslih muškaraca.
Lijek Blisserigo nije namijenjen za primjenu kod žena.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Upotreba kod odraslih muškaraca sa erektilnom disfunkcijom
Preporučena početna doza je 10 mg prije seksualne aktivnosti i nezavisno
od unosa hrane. Kod onih pacijenata kod kojih tadalafil u dozi 10 mg ne
proizvede adekvatan efekat može se probati sa dozom od 20 mg.
Lijek Blisserigo se uzima najmanje 30 minuta prije seksualne aktivnosti.
Maksimalna učestalost primjene je jednom dnevno.
Tadalafil u dozi 10 mg i 20 mg je namijenjen za upotrebu prije
predstojeće seksualne aktivnosti i ne preporučuje se kontinuirana
svakodnevna upotreba.
Kod pacijenata kod kojih se očekuje česta upotreba (npr. najmanje dva
puta nedjeljno), može se razmotriti režim primjene najmanje doze lijeka
Blisserigo jednom dnevno i primjenjuje se na osnovu izbora pacijenta i
procjene ljekara.
Preporučena doza kod ovih pacijenata je 5 mg jednom dnevno u približno
isto vrijeme. Doza se može smanjiti na 2,5 mg primjenjenih jednom dnevno
na osnovu individualne podnošljivosti.
Prihvatljivost kontinuirane upotrebe u dnevnom režimu treba povremeno
preispitati.
Upotreba kod odraslih muškaraca sa benignom hiperplazijom prostate
Preporučena doza je 5 mg, i uzima se u približno isto vrijeme svakog
dana, bez obzira na unos hrane. Kod odraslih muškaraca koji su na
terapiji i zbog benigne hiperplazije prostate i zbog erektilne
disfunkcije preporučena doza iznosi isto 5 mg dnevno i uzima se u
približno isto vrijeme svakog dana. Pacijenti koji ne podnose tadalafil
u dozi od 5 mg u liječenju benigne hiperplazije prostate treba da
razmotre primjenu neke druge terapije jer efikasnost tadalafila u dozi
od 2,5 mg u liječenju benigne hiperplazije prostate nije dokazana.
Posebne populacije
Upotreba kod starijih muškaraca
Prilagođavanje doze nije potrebno kod starijih pacijenata.
Upotreba kod muškaraca sa oštećenjem funkcije bubrega
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega 10 mg je maksimalna preporučena doza.
Doziranje tadalafila od 2,5 mg i 5 mg jednom dnevno kako u terapiji
erektilne disfunkcije tako i za liječenje benigne hiperplazije prostate,
se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Upotreba kod muškaraca sa oštećenjem funkcije jetre
Kada se uzima po potrebi, za liječenje erektilne disfunkcije,
preporučena doza lijeka Blisserigo je 10 mg prije predstojeće seksualne
aktivnosti i nezavisno od unosa hrane. Postoje samo ograničeni klinički
podaci o bezbjednosti primjene tadalafila kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C); u slučaju da je terapija
propisana, potrebna je pažljiva procjena koristi i rizika terapije. Ne
postoje podaci o primjeni doza većih od 10 mg tadalafila kod pacijenata
sa oštećenjem funkcije jetre.
Režim primjene tadalafila jednom dnevno u liječenju erektilne
disfunkcije kao ni u liječenju benigne hiperplazije prostate, nije
ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Ukoliko
ordinirajući ljekar namjerava da propiše tadalafil, treba pažljivo da
procijeni individualnu korist/rizik po pacijenta (vidjeti dijelove 4.4 i
5.2).
Upotreba kod muškaraca sa dijabetesom
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa dijabetesom.
Pedijatrijska populacija
Ne postoje relevantni podaci o primjeni lijeka Blisserigo u
pedijatrijskoj populaciji u liječenju erektilne disfunkcije.
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
Lijek Blisserigo u obliku film tablete od 5 mg nije pogodan za primjenu
doze od 2,5 mg tadalafila, budući da ona ne može da se dijeli.
Za postizanje doze od 2,5 mg, treba koristiti dostupne tablete
odgovarajuće jačine drugih proizvođača.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
U kliničkim studijama je pokazano da tadalafil pojačava hipotenzivni
efekat nitrata. Smatra se da je to rezultat kombinovanog efekta nitrata
i tadalafila na metabolički put azot oksida/cGMP. Zbog toga je
kontraindikovana upotreba lijeka Blisserigo kod pacijenata koji koriste
bilo koji oblik organskih nitrata (vidjeti dio 4.5).
Ljekove koji se koriste u terapiji erektilne disfunkcije, uključujući
lijek Blisserigo, ne smiju da koriste pacijenti sa srčanim oboljenjima
kod kojih seksualna aktivnost nije preporučljiva. Ljekar bi trebalo da
razmotri potencijalni rizik od seksualne aktivnosti kod pacijenata sa
postojećim kardiovaskularnim oboljenjima.
Sledeće grupe pacijenata sa kardiovaskularnim oboljenjima nijesu bile
uključene u kliničke studije, pa je upotreba tadalafila kod njih
kontraindikovana:
- pacijenti sa infarktom miokarda u prethodnih 90 dana,
- pacijenti sa nestabilnom anginom pektoris ili anginom koja se javlja
tokom seksualnog odnosa,
- pacijenti sa NYHA (engl. New York Heart Association) klasom 2 ili
izraženijom srčanom insuficijencijom u prethodnih 6 mjeseci,
- pacijenti sa nekontrolisanim aritmijama, hipotenzijom (<90/50 mm Hg),
ili nekontrolisanom hipertenzijom,
- pacijenti koji su imali moždani udar u poslednjih 6 mjeseci.
Tadalafil je kontraindikovan kod pacijenata koji imaju gubitak vida na
jednom oku usljed nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije
(engl. Non-Arteritic anterior ischaemic optic neuropathy - NAION),
nezavisno od toga da li je ova epizoda u vezi sa prethodnom upotrebom
PDE5 inhibitora (vidjeti dio 4.4).
Kontraindikovana je istovremena primjena PDE5 inhibitora, uključujući
tadalafil, sa stimulatorima guanilat ciklaze, kao što je riociguat, jer
istovremena primjena može dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti
dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prije početka primjene lijeka Blisserigo
Prije nego što se razmotri farmakološka terapija, potrebno je uzeti
anamnezu pacijenta i obaviti fizikalni pregled kako bi se
dijagnostikovala erektilna disfunkcija ili benigna hiperplazija prostate
i utvrdili njihovi eventualni mogući uzroci.
Prije nego što se započne terapija erektilne disfunkcije, ljekar bi
trebalo da razmotri kardiovaskularni status pacijenata pošto postoji
određeni kardiovaskularni rizik koji je povezan sa seksualnom
aktivnošću. Tadalafil ima vazodilatatorna svojstva, što rezultuje blagim
i prolaznim smanjenjem krvnog pritiska (vidjeti dio 5.1) i kao takav
potencira hipotenzivni efekat nitrata (vidjeti dio 4.3).
Prije započinjanja terapije tadalafilom za liječenje benigne
hiperplazije prostate, pacijente treba pregledati da bi se isključilo
postojanje karcinoma prostate i pažljivo procijenilo kardiovaskulano
stanje pacijenta (vidjeti dio 4.3).
Procjena erektilne disfunkcije bi trebalo da uključuje određivanje
potencijalnih uzroka i određivanje adekvatne terapije nakon
odgovarajućeg medicinskog pregleda. Nije poznato da li je tadalafil
djelotvoran kod pacijenata podvrgnutih hirurškoj intervenciji karlice
ili radikalnoj prostatektomiji sa uklanjanjem nerava.
Kardiovaskularni sistem
Ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda,
iznenadnu srčanu smrt, nestabilnu anginu pektoris, ventrikularne
aritmije, moždani udar, tranzitorne ishemijske napade, bol u grudima,
palpitacije i tahikardija prijavljivani su kako postmarketinški, tako i
u kliničkim ispitivanjima. Većina pacijenata kod kojih su prijavljeni
ovi događaji je imala već postojeće kardiovaskularne faktore rizika.
Ipak, nije moguće definitivno utvrditi da li su ovi događaji direktno
povezani sa ovim faktorima rizika, sa primjenom tadalafila, sa
seksualnom aktivnošću ili kombinacijom ovih ili drugih faktora.
Kod pacijenata koji istovremeno primaju antihipertenzive, tadalafil može
da izazove smanjenje krvnog pritiska. Kada se započinje svakodnevna
terapija tadalafilom, potrebno je razmotriti prilagođavanje doze
antihipertenziva.
Kod pacijenata koji koriste α1-blokatore, istovremena primjena
tadalafila može dovesti do simptomatske hipotenzije kod nekih pacijenata
(vidjeti dio 4.5). Zbog toga se ne preporučuje istovremena primjena
tadalafila i doksazosina.
Vid
Kod uzimanja tadalafila i drugih PDE5 inhibitora prijavljeni su
poremećaji vida i slučajevi nearterijske prednje ishemijske optičke
neuropatije (NAION). Analize podataka opservacionih studija ukazuju na
povećan rizik od nastanka akutne nearterijske prednje ishemijske optičke
neuropatije kod muškaraca sa erektilnom disfunkcijom poslije primjene
tadalafila ili drugih PDE5 inhibitora. Budući da bi to moglo biti
značajno za sve pacijente koji uzimaju tadalafil, pacijente treba
savjetovati da u slučaju iznenadnog poremećaja vida prestanu sa
upotrebom lijeka Blisserigo i odmah se obrate ljekaru (vidjeti dio 4.3).
Slabljenje ili iznenadan gubitak sluha
Prijavljeni su slučajevi iznenadnog gubitka sluha nakon primjene
tadalafila. Iako su u nekim slučajevima bili prisutni i drugi faktori
rizika (kao što su godine starosti, šećerna bolest, hipertenzija i
prethodan gubitak sluha u anamnezi), pacijentima treba savjetovati da
prestanu sa upotrebom tadalafila i odmah se obrate ljekaru u slučaju
iznenadnog slabljenja ili gubitka sluha.
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega primjena tadalafila
jednom dnevno se ne preporučuje zbog povećane izloženosti (PIK) ovih
pacijenata tadalafilu, zbog ograničenog kliničkog iskustva, kao i
nemogućnosti da se dijalizom utiče na izbacivanje lijeka.
Postoje samo ograničeni klinički dokazi o bezbjednosti upotrebe
pojedinačne doze tadalafila kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre (Child-Pugh klase C). Doziranje jednom dnevno nije ispitivano kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre u liječenju erektilne
disfunkcije kao ni u liječenju benigne hiperplazije prostate. Ukoliko
namjerava da propiše lijek, ordinirajući ljekar treba pažljivo da
procijeni individualnu korist/rizik po pacijenta.
Prijapizam i anatomske deformacije penisa
Pacijente kod kojih postignuta erekcija traje 4 sata ili duže, treba
uputiti da odmah potraže medicinsku pomoć. Ako se prijapizam odmah ne
liječi može doći do oštećenja tkiva penisa i trajnog gubitka potencije.
Ljekove koji se koriste u terapiji erektilne disfunkcije, uključujući i
lijek Blisserigo, treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji imaju
anatomsku deformaciju penisa (kao što su angulacija, fibroza kavernoznog
tela ili Peyronie-va bolest), ili kod pacijenata sa stanjima koja ih
predisponiraju na prijapizam (kao što je srpasta anemija, multipli
mijelom ili leukemija).
Primjena sa inhibitorima CYP3A4
Treba biti oprezan pri propisivanju lijeka Blisserigo pacijentima koji
koriste snažne inhibitore CYP3A4 enzima (ritonavir, sakvinavir,
ketokonazol, itrakonazol i eritromicin) pošto dolazi do povećanja
koncentracije tadalafila (PIK) ukoliko se ljekovi kombinuju (vidjeti dio
4.5).
Tadalafil i drugi ljekovi za liječenje erektilne disfunkcije
Bezbjednost i efikasnost kombinovanja tadalafila i drugih PDE5
inhibitora ili drugih ljekova za terapiju erektilne disfunkcije nije
ispitivana. Pacijente treba upozoriti da ne uzimaju lijek Blisserigo u
takvim kombinacijama.
Laktoza
Lijek Blisserigo sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze
ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno
suštinski je bez natrijuma
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcija su sprovedene sa tadalafilom 10 mg i/ili 20 mg, kao
što je dolje navedeno. U ispitivanjima interakcija u kojima je tadalafil
uziman samo u dozi od 10 mg, ne mogu se u potpunosti isključiti klinički
značajne interakcije pri većim dozama.
Uticaj drugih ljekova na tadalafil
Inhibitori citohroma P450
Tadalafil se uglavnom metaboliše preko sistema CYP3A4. Selektivni
inhibitor izoenzima CYP3A4, ketokonazol (u dozi od 200 mg dnevno),
povećava sistemsku izloženost (PIK) tadalafilu (primijenjenom u dozi od
10 mg) dva puta i Cmax za 15% u odnosu na PIK i C_(max) vrijednosti
samog tadalafila. Ketokonazol (u dozi od 400 mg dnevno) povećava
sistemsku izloženost (PIK) tadalafilu (primijenjenom u dozi od 20 mg)
četiri puta i C_(max) za 22%. Ritonavir, proteazni inhibitor (200 mg
primijenjen dva puta dnevno), koji je inhibitor CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19
i CYP2D6 povećava sistemsku izloženost (PIK) tadalafilu (primijenjenom u
dozi od 20 mg) dva puta bez promjena C_(max). Iako specifične
interakcije nijesu proučavane, treba pažljivo davati druge proteazne
inhibitore, kao sakvinavir i ostale CYP3A4 inhibitore, eritromicin,
klaritromicin, itrakonazol i sok od grejpfruta pošto se od njih očekuje
da povećaju koncentracije tadalafila u plazmi (vidjeti dio 4.4). To može
dovesti do povećanja incidence neželjenih efekata navedenih u dijelu
4.8.
Transportni mehanizmi
Uloga transportnih mehanizama (npr. p-glikoproteina) u dispoziciji
tadalafila nije poznata. Zbog toga postoji mogućnost međusobnih
interakcija sa ljekovima koji inhibiraju transportne mehanizme.
Induktori citohroma P450
Induktor sistema CYP3A4, rifampicin, smanjuje PIK tadalafila za 88% u
odnosu na sam tadalafil (primijenjen u dozi od 10 mg). Može se očekivati
da ovako smanjena izloženost smanji efikasnost tadalafila, mada nije
poznato u kojoj mjeri. Može se očekivati da će istovremeno davanje
drugih CYP3A4 induktora kao što su fenobarbital, fenitoin i
karbamazepin, takođe smanjiti koncentraciju tadalafila u plazmi.
Uticaj tadalafila na druge ljekove
Nitrati
U kliničkim studijama je pokazano da tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg)
pojačava hipotenzivni efekat nitrata.
Zbog toga je kontraindikovana upotreba tadalafila kod pacijenata koji
koriste bilo koji oblik organskih nitrata (vidjeti dio 4.3). Na osnovu
rezultata kliničke studije koja je sprovedena kod 150 pacijenata koji su
uzimali dozu od 20 mg tadalafila tokom 7 dana i 0,4 mg nitroglicerina
sublingvalno u različito vrijeme, ova interakcija je trajala duže od 24
sata i nije više bila mjerljiva nakon 48 sati od poslednje doze
tadalafila. Zbog toga, kod pacijenata kojima je propisan tadalafil u
bilo kojoj dozi (2,5 mg-20 mg), a kod kojih se davanje nitrata smatra
medicinskom neophodnošću u životno ugrožavajućim situacijama, treba da
prođe najmanje 48 sati nakon posljednje doze tadalafila prije nego što
se davanje nitrata uzme u obzir. Pod tim uslovima, nitrate treba dati
pod strogim medicinskim nadzorom sa odgovarajućim praćenjem
hemodinamskih parametara.
Antihipertenzivni ljekovi (uključujući blokatore kalcijumovih kanala)
Kod ispitanika koji istovremeno primaju tadalafil (5 mg dnevno ili 20 mg
u vidu pojedinačne doze) i doksazosin (4 mg i 8 mg dnevno), došlo je do
značajnog pojačavanja efekta ovog alfa (1)-blokatora na smanjenje krvnog
pritiska. Ovaj efekat traje najmanje 12 sati i može biti simptomatski,
uključujući sinkopu. Zbog toga se ova kombinacije ne preporučuje
(vidjeti dio 4.4).
U studijama interakcija sprovedenim na ograničenom broju zdravih
dobrovoljaca, ovi efekti nisu primijećeni sa alfuzosinom i tamsulosinom.
Ipak, treba biti oprezan kada se tadalafil primjenjuje kod pacijenata
koji primaju bilo koji alfa blokator, a pogotovo kod starijih osoba.
Terapiju treba započeti najmanjom dozom i postepeno je povećavati.
U kliničkim farmakološkim studijama je ispitivan potencijal tadalafila
da pojačava hipotenzivni efekat antihipertenzivnih ljekova. Ispitivane
su najveće klase antihipertenzivnih ljekova, uključujući blokatore
kalcijumovih kanala (amlodipin), inhibitore angiotenzin konvertujućeg
enzima (ACE) (enalapril), blokatore beta-adrenergičkih receptora
(metoprolol), tiazidne diuretike (bendrofluazid) i blokatore
angiotenzina II (različiti tipovi i doze, sami ili u kombinaciji sa
tiazidima, blokatorima kalcijumskih kanala, beta- blokatorima, i/ili
alfa- blokatorima). Tadalafil (u dozi od 10 mg, izuzev u studijama sa
blokatorima angiotenzina II i amlodipinom u kojima je korišćena doza od
20 mg) nije imao klinički značajnih interakcija ni sa jednom od ovih
klasa ljekova. U drugoj farmakološkoj kliničkoj studiji tadalafil
(primijenjen u dozi od 20 mg) je ispitivan u kombinaciji sa čak 4 klase
antihipertenzivnih ljekova. Kod pacijenata koji uzimaju više
antihipertenzivnih ljekova, pokazano je da su promjene krvnog pritiska
pri kontinuiranom ambulantnom mjerenju sa stepenom kontrole krvnog
pritiska. U vezi sa ovim, kod pacijenata sa dobro kontrolisanim krvnim
pritiskom smanjenje je bilo minimalno i slično onom kod zdravih
ispitanika. Kod pacijenata sa neregulisanim krvnim pritiskom, smanjenje
je bilo veće, iako nije bilo povezano sa simptomima hipotenzije kod
većine ispitanika. Kod pacijenata koji istovremeno primaju
antihipertenzivnu terapiju, 20 mg tadalafila može dovesti do smanjenja
krvnog pritiska, koje je (osim u slučaju alfa-blokatora, vidjeti gore )
uopšteno gledano, manje i vjerovatno nije klinički značajno.
Analiza podataka treće faze kliničkih ispitivanja je pokazala da nema
razlike u ispoljavanju neželjenih dejstava kod pacijenata koji uzimaju
tadalafil sa i bez antihipertenzivnih ljekova. Ipak, pacijentima bi
trebalo dati odgovarajući klinički savjet u vezi sa mogućim smanjenjem
krvnog pritiska kada su na terapiji antihipertenzivnim ljekovima.
Riociguat
Pretkliničke studije su pokazale aditivni efekat na smanjenje sistemskog
krvnog pritiska kada su inhibitori PDE5 primjenjivali u kombinaciji sa
riociguatom. U kliničkim studijama se pokazalo da riociguat pojačava
hipotenzivni efekat inhibitora PDE5. Nije bilo dokaza o povoljnom
kliničkom efektu ove kombinacije kod ispitivane populacije. Istovremena
primjena riociguata sa inhibitorima PDE5, uključujući tadalafil, je
kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Inhibitori 5-alfa reduktaze
U jednom kliničkom ispitivanju koje je poredilo istovremenu primjenu
tadalafila 5 mg i finasterida 5 mg sa kombinovanom primenom placeba i
finasterida 5 mg u ublažavanju simptoma benigne hiperplazije prostate,
nijesu pronađene nove neželjene reakcije. Ipak, budući da nijesu
sprovedene formalne studije koje bi ispitale interakcije lijek-lijek sa
tadalafilom i inhibitorima 5-alfa reduktaze , potreban je oprez kada se
tadalafil primjenjuje istovremeno sa ovom grupom ljekova.
CYP1A2 supstrati (npr. teofllin)
Kada je, u jednoj kliničkoj farmakološkoj studiji, tadalafil 10 mg
primijenjen sa teofilinom (neselektivni fosfodiesterazni inhibitor),
nije došlo do farmakokinetičkih interakcija. Jedini farmakodinamski
efekat je bio malo povećanje srčane frekvence (za 3,5 otkucaja u
minuti). Iako je ovaj efekat mali i nije bio od kliničkog značaja u ovoj
studiji, treba ga uzeti u obzir kada se ovi ljekovi daju istovremeno.
Etinilestradiol i terbutalin
Pokazano je da tadalafil dovodi do povećanja oralne bioraspoloživosti
etinilestradiola. Slično povećanje se može očekivati i kod oralne
primjene terbutalina, iako kliničke posljedice ovoga nijesu sa
sigurnošću utvrđene.
Alkohol
Nije bilo uticaja na koncentraciju alkohola (prosječna maksimalna
koncentracija u krvi 0,08%) kada je korišćen zajedno sa tadalafilom (10
mg ili 20 mg). Uz to, nisu primijećene promjene koncentracije tadalafila
3 sata nakon uzimanja zajedno sa alkoholom. Alkohol je primijenjen tako
da se maksimalno poveća stepen njegove resorpcije (noćno gladovanje bez
uzimanja hrane do 2 sata nakon unosa alkohola). Tadalafil (primijenjen u
dozi od 20 mg) nije pojačao prosječno smanjenje krvnog pritiska
prouzrokovano alkoholom (0,7 g/kg ili približno 180 mL 40% alkohola
(votke) kod muškarca od 80 kg), ali kod nekih ispitanika je primijećena
vrtoglavica prilikom ustajanja i ortostatska hipotenzija. Kada je
tadalafil primijenjen sa manjim dozama alkohola (0,6 g/kg), hipotenzija
nije primijećena a vrtoglavica se javljala sa sličnom učestalošću kao
kada je primijenjen samo alkohol. Efekat alkohola na kognitivne funkcije
nije bio pojačan tadalafilom (primijenjenim u dozi od 10 mg).
Lijekovi koji se metabolišu preko citohroma P450
Ne očekuje se da tadalafil dovede do klinički značajne inhibicije ili
indukcije klirensa ljekova koji se metabolišu preko CYP450 izoformi.
Studije su potvrdile da tadalafil ne inhibiše niti indukuje CYP450
izoforme, uključujući CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.
CYP2C9 supstrati (npr. R-varfarin)
Tadalafil (primijenjen u dozama od 10 mg i 20 mg) nije imao klinički
značajan efekat na koncentraciju (PIK) S-varfarina ili R-varfarina
(supstrati za CYP2C9), niti je tadalafil uticao na promjenu
protrombinskog vremena indukovanog varfarinom.
Acetilsalicilna kiselina
Tadalafil (primijenjen u dozama od 10 mg i 20 mg) nije potencirao
produženje vremena krvarenja izazvano davanjem acetilsalicilne kiseline.
Antidijabetici
Studije specifičnih interakcija sa antidijabeticima nijesu sprovedene.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Kod pasa su primijećeni efekti koji mogu da ukazuju na poremećaj
plodnosti. Dvije kliničke studije koje su uslijedile nakon toga ukazuju
na malu vjerovatnoću pojave ovakvog efekta kod ljudi, iako je kod nekih
muškaraca primijećeno smanjenje koncentracije sperme (vidjeti dijelove
5.1 i 5.3).
Trudnoća
Podaci o primjeni tadalafila kod žena tokom trudnoće su ograničeni.
Studije sprovedene na životinjama nijesu pokazale direktan ili
indirektan štetan uticaj na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj,
porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Iz predostrožnosti je
preporučljivo izbjegavati upotrebu tadalafila tokom trudnoće.
Dojenje
Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni na životinjama
pokazuju da se tadalafil izlučuje u majčino mlijeko. Rizik po odojče se
ne može isključiti. Lijek Blisserigo ne treba upotrebljavati tokom
perioda dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Tadalafil ima zanemarljiv uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja
vozilom i rukovanja mašinama. Iako je učestalost vrtoglavice u placebo i
tadalafil grupi bila slična u kliničkim ispitivanjima, pacijenti moraju
biti svjesni toga kako reaguju na lijek Blisserigo prije vožnje ili
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali
tadalafil za liječenje erektilne disfunkcije ili benigne hiperplazije
prostate su glavobolja, dispepsija, bol u leđima i mijalgija, pri čemu
su se incidence povećavale sa povećanjem doze tadalafila. Neželjene
reakcije su bile prolazne i uopšte posmatrano, blage ili umerene. Većina
slučajeva glavobolje koje su bile prijavljene usljed primjene tadalafila
jednom dnevno se javljala tokom prvih 10 do 30 dana od početka
liječenja.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli u nastavku su prikazane neželjene reakcije prikupljene na
osnovu spontanih prijava i tokom placebo kontrolisanih kliničkih
ispitivanja (ukupno 8022 pacijenata koji su primali tadalafil i 4422
placebo) koja su proučavala terapije po potrebi i u jednodnevnom doznom
režimu za erektilnu disfunkciju i terapiju u jednodnevnom doznom režimu
za benignu hiperplaziju prostate.
Klasifikacija prema učestalosti: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 do
<1/10), povremene (≥1/1000 do <1/100), rijetke (≥10000 do <1/1000),
veoma rijetke (<1/10000) i nepoznate učestalosti (učestalost se ne može
utvrditi na osnovu raspoloživih podataka).
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka |
+===================+===================+=====================+======================+
| Poremećaji imunskog sistema |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| | | Reakcije | angioedem² |
| | | preosjetljivosti | |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| | glavobolja | vrtoglavica | moždani |
| | | | udar¹(uključujući |
| | | | epizode |
| | | | krvarenja); |
| | | | sinkopa; |
| | | | |
| | | | tranzitorni |
| | | | ishemijski napadi |
| | | | ¹; migrena²; |
| | | | konvulzije²; |
| | | | prolazna amnezija |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| | | zamućen vid ; | poremećaji vidnog |
| | | senzacije opisane | polja; otok očnih |
| | | kao bol u očima; | kapaka; hiperemija |
| | | | konjunktive, |
| | | | nearterijska |
| | | | prednja ishemijska |
| | | | optička |
| | | | neuropatija |
| | | | (NAION) ² |
| | | | |
| | | | retinalna |
| | | | vaskularna |
| | | | okluzija² |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| | | tinitus | iznenadni gubitak |
| | | | sluha |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Kardiološki poremećaji¹ |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| | | tahikardija; | infarkt miokarda; |
| | | palpitacije | nestabilna angina |
| | | | pektoris², |
| | | | ventrikularna |
| | | | |
| | | | aritmija² |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| | crvenilo | hipotenzija³; | |
| | praćeno | | |
| | | hipertenzija | |
| | naletima | | |
| | vrućine | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| | nazalna | dispneja; | |
| | kongestija | epistaksa | |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| | dispepsija | abdominalni bol; | |
| | | povraćanje; | |
| | | mučnina; | |
| | | gastroezofagealni | |
| | | refluks | |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| | | osip | urtikarija; |
| | | | Stevens-Johnson-ov |
| | | | sindrom²; |
| | | | eksfolijativni |
| | | | dermatitis²; |
| | | | hiperhidroza |
| | | | (znojenje) |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| | bol u leđima; | | |
| | mijalgija; bol | | |
| | u | | |
| | ekstremitetima | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| | | hematurija | |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| | | produžena | prijapizam; |
| | | erekcija | hemoragija penisa; |
| | | | hematospermija |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| | | bol u grudima¹ | otok lica²; |
| | | periferni edem, | iznenadna smrt |
| | | zamor | usljed prestanka |
| | | | rada srca^(1,2) |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
¹Većina pacijenata kod kojih su prijavljeni ovi događaji, je imala već
postojeće kardiovaskularne faktore rizika (vidjeti dio 4.4).
²Neželjene reakcije prijavljene iz postmarketinških ispitivanja koje
nisu primjećene u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima.
³Češće prijavljivana kada je tadalafil primjenjivan kod pacijenata koji
već uzimaju antihipertenzivne ljekove
Opis odabranih neželjenih reakcija
Nešto veća incidenca poremećaja EKG-a, prije svega sinusne bradikardije,
prijavljena je kod pacijenata koji su uzimali tadalafil jednom dnevno u
poređenju sa placebo grupom. Većina ovih poremećaja EKG-a nije bila
povezana sa neželjenim reakcijama.
Ostale posebne populacije
Podaci o primjeni tadalafila kod pacijenata starijih od 65 godina u
kliničkim studijama, bilo u terapiji erektilne disfunkcije ili liječenju
benigne hiperplazije prostate, su ograničeni. U kliničkim ispitivanjima
primjene tadalafila po potrebi u terapiji erektilne disfunkcije,
dijareja je češće prijavljivana kod pacijenata starijih od 65 godina.U
kliničkim ispitivanjima primjene tadalafila od 5 mg jednom dnevno za
liječenje benigne hiperplazije prostate, vrtoglavica i dijareja su
prijavljene češće kod pacijenata starijih od 75 godina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Pojedinačna doza od 500 mg je primijenjena kod zdravih ispitanika, i
višestruke dnevne doze do 100 mg su davane pacijentima sa erektilnom
disfunkcijom. Neželjene reakcije su bile slične onima koje su
primijećene pri manjim dozama.
U slučaju predoziranja treba po potrebi primijeniti standardne
suportivne mjere. Hemodijaliza zanemarljivo doprinosi eliminaciji
tadalafila.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Urološki ljekovi; ljekovi koji se koriste kod
erektilne disfunkcije
ATC šifra: G04BE08
Mehanizam dejstva
Tadalafil je selektivni, reverzibilni inhibitor cikličnog guanozin
monofosfat (cGMP) - specifične fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5). Kada
seksualna stimulacija dovede do lokalnog oslobađanja azot oksida,
inhibicija PDE5 tadalafilom dovodi do povećanja nivoa cGMP u corpus
cavernosum-u. Ovo dovodi do relaksacije glatkih mišića i dotoka krvi u
tkivo penisa, što dovodi do erekcije. Tadalafil nema efekta na liječenje
erektilne disfunkcije ukoliko nema seksualne stimulacije.
Efekat PDE5 inhibicije na koncentraciju cGMP u corpus cavernosum-u se
takođe primjećuje i kod glatkih mišića prostate, bešike i prokrvljenosti
ovih organa. Vaskularna relaksacija pojačava perfuziju krvi, što može
predstavljati mehanizam uz pomoć koga dolazi do smanjenja simptoma
benigne hiperplazije prostate. Ovi vaskularni efekti mogu biti praćeni
dodatnom inhibicijom aktivnosti aferentnog nerva bešike i opuštanjem
glatkih mišića prostate i bešike.
Farmakodinamski efekti
In vitro sudije su pokazale da je tadalafil selektivni inhibitor PDE5.
PDE5 je enzim koji se nalazi u glatkim mišićima corpus cavernosum-a,
vaskularnim i visceralnim glatkim mišićnim ćelijama, skeletnim mišićima
trombocitima, bubregu, plućima i malom mozgu. Efekat tadalafila je jači
na PDE5 nego na ostale fosfodiesteraze. Tadalafil 10000 puta jače deluje
na PDE5 nego na PDE1, PDE2 i PDE4, enzime koji se nalaze u srcu, mozgu,
krvnim sudovima, jetri i drugim organima. Tadalafil 10000 puta jače
deluje na PDE5 nego na PDE3, enzim koji se nalazi u srcu i krvnim
sudovima. Ova selektivnost za PDE5 u odnosu na PDE3 je važna zbog toga
što je PDE3 enzim koji ima ulogu u kontraktilnosti srca. Uz to,
tadalafil 700 puta jače deluje na PDE5 nego na PDE6, enzim koji se
nalazi u retini i odgovoran je za fototransdukciju. Tadalafil, takođe,
10000 puta jače djeluje na PDE5 nego na klasu enzima PDE7 do PDE10.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Kada se primijeni kod zdravih ispitanika, tadalafil ne dovodi do
značajnih promjena sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u ležećem
položaju u poređenju sa placebom (prosječno maksimalno smanjenje od 1,6
mm, odnosno 0,8 mm Hg, datim redosljedom), u stojećem položaju
(prosječno maksimalno smanjenje od 0,2 mm, odnosno 4,6 mm Hg, datim
redosljedom) i ne dovodi do značajnih promjena srčanog ritma.
U studiji koja je ispitivala uticaj tadalafila na vid, nije primijećeno
smanjenje sposobnosti za razlikovanje boje (plava/zelena) koristeći
Farnsworth-Munsell 100 gradacioni test. Ovaj nalaz je u skladu sa malim
afinitetom tadalafila za PDE6 u odnosu na PDE5. Tokom svih kliničkih
studija izveštaji o promjenama sposobnosti razlikovanja boja su bili
rijetki (<0,1%).
Tri studije su sprovedene kod muškaraca kako bi se ispitao potencijalni
efekat tadalafila u dozi od 10 mg na spermatogenezu (jedna šestomjesečna
studija) i tadalafila u dozi od 20 mg (jedna šestomjesečna i jedna
devetomjesečna studija) koji je primjenjivan svakodnevno. U dvije
studije je praćeno smanjenje broja i koncentracije spermatozoida i
povezanost sa tadalafilom nije bila klinički značajna. Ovi efekti nijesu
bili povezani sa promjenom drugih parametara kao što je motilitet,
morfologija i koncentracija FSH.
Erektilna disfunkcija
Sprovedene su tri kliničke studije na 1054 pacijenata u kućnom okruženju
da se definiše period odgovora na tadalafil. Tadalafil je pokazao
statistički značajno poboljšanje erektilne funkcije i sposobnosti da se
ostvari uspješan seksualni odnos i do 36 sati nakon uzimanja lijeka, kao
i sposobnosti pacijenta da postigne i održi erekciju za uspješan odnos
već nakon 16 minuta u poređenju sa placebom.
U ispitivanju koje je trajalo 12 nedjelja kod 186 pacijenata (142
tadalafil, 44 placebo) sa sekundarnom erektilnom disfunkcijom usljed
povrede kičmene moždine, tadalafil je značajno popravio erektilnu
funkciju što je dovelo do porasta proporcije srednjeg broja uspješnih
pokušaja od 48% kod pacijenata liječenih tadalafilom od 10 mg ili 20 mg
(fleksibilno doziranje po potrebi) u odnosu na 17% ispitanika iz placebo
grupe.
Primena tadalafila jednom dnevno u dozama od 2,5 mg, 5mg i 10 mg je
ispitana u 3 kliničke studije u kojima je učestvovalo 853 pacijenta
različitog uzrasta (od 21-82 godine) i etničke pripadnosti, sa
erektilnom disfunkcijom različitog stepena (blaga, umjerena, ozbiljna) i
etiologije. U dvije studije primarne efikasnosti kod opšte populacije
srednji udio uspješnih pokušaja seksualnog odnosa po ispitaniku je
iznosio 57% i 67% kod osoba koje su primale tadalafil 5 mg, 50% kod
primjene tadalafila od 2,5 mg, a 31 odnosno 37% u placebo grupi. U
studiji sa pacijentima sa erektilnom disfunkcijom nastalom usljed
dijabetesa, prosječan procenat uspešnih pokušaja seksualnog odnosa po
ispitaniku je iznosio 41% kod pacijenata koji su primali tadalafil 5 mg
i 46% kod onih koji su primali tadalafil 2,5 mg, u poređenju sa 28% kod
placeba. Najveći broj pacijenata u ove tri studije je prethodno imao
dobar odgovor na terapiju PDE5 inhibitorima po potrebi. U narednoj
studiji 217 pacijenata koji ranije nijesu primali terapiju PDE5
inhibitorimaje randomizovano da prima tadalafil 5 mg jednom dnevno i
placebo. Prosečan procenat uspešnosti seksualnog odnosa po ispitaniku je
iznosio 68% kod pacijenata koji su primali tadalafil i 52% kod
pacijenata koji su uzimali placebo.
Benigna hiperplazija prostate
Tadalafil je proučavan u 4 kliničke studije u trajanju od 12 nedjelja u
kojima je učestvovalo preko 1500 pacijenata sa znacima i simptomima
benigne hiperplazije prostate. Poboljšanje u ukupnom rezultatu simptoma
prostate po internacionalnoj skali kod primjene tadalafila od 5 mg u
četiri studije je iznosilo - 4,8; -5,6; -6,1 i -6,3 u poređenju sa
placebom gde su rezultati bili -2,2; -3,6; -3,8 i -4,2. Poboljšanje u
ukupnom rezultatu simptoma prostate po internacionalnoj skali se javilo
u toku prve nedjelje. U jednoj od studija u kojoj je primenjivan i
tamsulosin 0,4 mg kao komparator, poboljšanja u ukupnom rezultatu
simptoma prostate po internacionalnoj skali je iznosilo - 6,3 kod
tadalafila 5 mg, -5,7 kod primjene tamsulosina i -4,2 kod primjene
placeba.
Jedna studija je procjenjivala poboljšanje simptoma erektilne
disfunkcije i znake i simptome benigne hiperplazije prostate kod
pacijenata koji pate od oba stanja. Poboljšanje u pogledu erektilne
funkcije i ukupnog rezultata simptoma prostate u ovoj studiji je
iznosilo 6,5 i -6,1 kod pacijenata koji su primali tadalafil u dozi od 5
mg u poređenju sa 1,8 i -3,8 kod placeba. Prosečan udio uspješnih
pokušaja seksualnog odnosa po ispitaniku je iznosio 71,9% u tadalafil 5
mg grupi i 48,3% u placebo grupi.
Održavanje dejstva je procjenjivano je u otvorenom nastavku jedne od
studija u kome je pokazano da je poboljšanje ukupnog skora simptoma
prostate koje je primijećeno nakon 12 nedjelja održano tokom narednih
godinu dana primjene tadalafila 5 mg.
Pedijatrijska populacija
Pojedinačna studija sprovedena kod pedijatrijskih pacijenata sa
Dišenovom mišićnom distrofijom (engl. Duchenne Muscular Dystrophy (DMD))
nije pokazala efikasnost primjene tadalafila. Randomizovana,
dvostruko-slepa, placebo-kontrolisana, paralelna, trostruka studija sa
tadalafilom sprovedena je kod 331 dečaka, uzrasta 7-14 godina sa DMD
koji su na istrovremenoj terapiji kortikosteroidima. Ispitivanje je
obuhvatilo period u trajanju od 48 nedjelja dvostruko-slijepe probe
tokom koje su nasumično odabrani pacijenti uzimali dnevno po 0,3 mg/kg
tadalafila,0,6 mg/kg tadalafila ili placebo. Tadalafil se nije pokazao
kao efikasan u usporavanju opadanja pokretljivosti, prilikom mjerenja
pređene distance nakon 6 minuta hoda (6MWD): srednja vrijednost promjene
najmanjeg kvadrata (least squares-LS) u 48. nedjelji testa 6MWD bila je
-51,2 m u placebo grupi, u poređenju sa -64,7 m kod grupe ispitanika
koji su uzimali 0,3 mg/kg tadalafila (p=0,307), i - 59,1 m u grupi
ispitanika koji su uzimali 0,6 mg/kg (p=0,538). Dodatno, nije bilo
dokaza o efikasnosti ni u sekundarnim analizama ove studije.
Sveobuhvatni rezultati bezbjednosti iz ove studije su bili generalno
dosljedni već poznatom bezbjednosnom profilu tadalafila i očekivanim
neželjenim reakcijama u pedijatrijskoj DMD populaciji na terapiji
kortikosteroidima.
Evropska Agencija za ljekove je obustavila obavezu podnošenja rezultata
studija koji se odnose na podgrupe pedijatrijskih pacijenata koji su
primali terapiju za erektilnu disfunkciju. Vidjeti dio 4.2 za primjenu
kod pedijatrijskih pacijenata.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Tadalafil se brzo resorbuje nakon oralne primjene i dostiže prosječnu
maksimalnu koncentraciju u plazmi C_(max) za 2 sata (medijana vremena)
nakon unošenja. Apsolutna bioraspoloživost tadalafila nakon oralne
pripreme nije utvrđena. Brzina i stepen resorpcije tadalafila ne zavise
od unosa hrane, zbog čega se lijek Blisserigo može uzeti sa hranom ili
bez nje. Vrijeme doziranja (ujutro ili uveče) nije imalo klinički
značajan efekat na brzinu i stepen resorpcije.
Distribucija
Prosječni volumen distribucije od približno 63 L, pokazuje da se
tadalafil distribuira u tkiva. Pri terapijskim koncentracijama, 94%
tadalafila u plazmi je vezano za proteine. Vezivanje za proteine nije
umanjeno kod oštećenja funkcije bubrega.
Manje od 0,0005% primijenjene doze se pojavljuje u sjemenoj tečnosti kod
zdravih ispitanika.
Metabolizam
Tadalafil se predominantno metaboliše preko citohrom P450 (CYP) 3A4
izoforme. Glavni metabolit u cirkulaciji je metilkatehol glukuronid.
Ovaj metabolit je najmanje 13000 puta manje aktivan od tadalafila za
PDE5. Kao posljedica toga, ne očekuje se da bude klinički aktivan pri
posmatranim koncentracijama ovog metabolita.
Eliminacija
Prosečni klirens tadalafila nakon oralne primjene je 2,5 L/h i srednje
poluvrijeme eliminacije je 17,5 sati kod zdravih ispitanika. Tadalafll
se uglavnom izlučuje kao neaktivni metabolit, najviše putem fecesa
(približno 61% doze) i u manjoj mjeri urinom (približno 36% doze).
Linearnost/nelinearnost
Kinetika tadalafila je linearna kod zdravih ispitanika i zavisna od
vremena i doze. U doznom intervalu od 2,5 do 20 mg, izloženost lijeku
(PIK) raste proporcionalno dozi. Ravnotežne plazma koncentracije se
postižu nakon 5 dana doziranja jednom dnevno.
Farmakokinetički parametri određeni na populaciji pacijenata sa
erektilnom disfunkcijom su slični farmakokinetičkim parametrima
ispitanika bez erektilne disfunkcije.
Posebne grupe pacijenata
Stariji pacijenti
Zdravi stariji pacijenti (65 i više godina) su imali snižen klirens
tadalafila nakon oralne primjene, što je dovelo do povećanja sistemske
izloženosti lijeku (PIK) za 25% u odnosu na zdrave ispitanike od 19-45
godina. Uticaj godina pacijenta nije klinički značajan i ne zahtijeva
prilagođavanje doze.
Insuficijencija bubrega
U kliničkim farmakološkim studijama gde je primjenjivana pojedinačna
doza tadalafila (5-20 mg), sistemska izloženost (PIK) je bila približno
dva puta veća kod ispitanika sa blagim (klirens kreatinina 51-80 mL/min)
ili umjerenim (klirens kreatinina 31-50 mL/min) oštećenjem funkcije
bubrega, kao i kod ispitanika sa terminalnim bubrežnim oboljenjem na
dijalizi. Kod pacijenata na hemodijalizi, Cmax je bio 41% veći nego kod
zdravih ispitanika. Hemodijaliza zanemarljivo doprinosi eliminaciji
tadalafila.
Insuficijencija jetre
Sistemska izloženost tadalafilu (PIK) kod ispitanika sa blagim i
umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh klase A i B) je slična
kao kod zdravih pacijenata kada se primijeni doza od 10 mg. Klinički
podaci o bezbjednosti tadalafila kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre (Child-Pugh klase C) su ograničeni. Ne postoje podaci o
primjeni jednodnevnog doznog režima tadalafila kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre. Ukoliko namjerava da propiše jednodnevni
dozni režim tadalafila, ordinirajući ljekar treba pažljivo da procijeni
individualnu korist/rizik po pacijenta.
Pacijenti sa dijabetesom
Sistemska izloženost tadalafilu (PIK) kod pacijenata sa dijabetesom je
bila približno 19% manja od vrijednosti kod zdravih ispitanika. Ova
razlika ne zahtijeva prilagođavanje doze.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
farmakološke bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti,
ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude.
Nije bilo dokaza o teratogenosti, embriotoksičnosti ili fetotoksičnosti
kod pacova i miševa koji su primili i do 1000 mg/kg/dnevno tadalafila. U
studiji prije- i postnatalnog razvoja na pacovima, doza pri kojoj nijesu
uočeni efekti bila je 30 mg/kg/dnevno. Kod gravidnih ženki pacova PIK
vrijednost za preračunatu slobodnu frakciju lijeka pri ovoj dozi je bila
približno 18 puta veća od PIK vrijednosti kod ljudi pri dozi od 20 mg.
Nije došlo do smanjenja plodnosti kod mužjaka i ženki pacova. Kod pasa,
kada je primjenjivan tadalafil od 6- 12 mjeseci pri dozama od 25
mg/kg/dan (što je dovelo do najmanje 3 puta veće koncentracije [u
rasponu od 3,7- 18,6] nego kod ljudi kod kojih je primijenjena
pojedinačna doza od 20 mg) i većim, došlo je do regresije sjemenog
tubularnog epitela što je dovelo do smanjenja spermatogeneze kod nekih
pasa (vidjeti i dio 5.1).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
laktoza, monohidrat;
celuloza, mikrokristalna;
povidon K30;
poloksamer 188;
natrijum laurilsulfat;
kroskarmeloza natrijum;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
magnezijum stearat;
Film (obloga) tablete:
polivinil alkohol;
titan dioksid (E 171);
makrogol;
talk;
gvožđe (III) oksid, žuti (E 172);
gvožđe (III) oksid, crveni (E 172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek Blisserigo ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC – Alu blister sa 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tablete) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima
7. NOSILAC DOZVOLE
Goodwill Pharma d.o.o. Podgorica
Crnogorskih serdara br. 23, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/3826 - 3373
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
05.10.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2023. godine