Bisolvon uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
Bisolvon®, sirup, 4 mg/5 ml, boca, 1 x 200 mL
Proizvođač: Delpharm Reims
Adresa: 10 rue Colonel Charbonneaux, Reims, Francuska
Podnosilac zahtjeva: sanofi-aventis d.s.d. Podgorica
Adresa: Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 114, 81000 Podgorica, Crna
Gora
1. NAZIV LIJEKA
Bisolvon^(®), sirup, 4 mg/5 ml
INN: bromheksin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
5 ml sirupa sadrži 4 mg bromheksin hidrohlorida (1 mjerna čašica)
Pomoćne supstance: maltitol, tečni (vidjeti odeljak 4.4).
Za listu svih pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Sirup
Bistar do skoro bistar, bezbojan do skoro bezbojan rastvor sa mirisom
voćne arome.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Sekretolitička terapija kod akutnih i hroničnih bronhopulmonalnih
bolesti (bronhitis, bronhiektazija, sinuzitis), povezanih sa
prekomjernom sekrecijom sluzi i oslabljenim transportom sluzi.
4.2. Doziranje i način primjene
Odrasli i adolescenti preko 14 godina: 3 puta po 10ml-20ml na dan (što
odgovara 24 do 48mg bromheksin hidrohlorida/dan)
Djeca i adolescenti između 6 i 14 godina, 3 puta po 10ml na dan (što
odgovara 24mg
kao i pacijenti ispod 50kg tjelesne mase: bromheksin hidrohlorida/dan)
Djeca između 2 i 6 godina: 3 puta po 5ml na dan (što odgovara 12mg
bromheksin hidrohlorida/dan)
Priložena mjerna čašica ima odgovarajuće podioke.
Dužina primjene
Bez ljekarskog savjeta Bisolvon sirup ne bi trebalo uzimati duže od 4 do
5 dana.
4.3. Kontraindikacije
BISOLVON se ne smije koristiti kod pacijenata za koje se zna da su
preosjetljivi na bromheksin hidrohlorid, levomentol ili druge sastojke
ovog lijeka (vidjeti odjeljak 6.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Zabilježen je vrlo mali broj slučajeva teških reakcija na koži kao što
su Stivens-Džonsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (TEN), kod
kojih je postojala vremenska povezanosti sa primjenom ekspektoranasa kao
što je bromheksin. Ovo se uglavnom može objasniti postojanjem osnovne
bolesti kod pacijenta i/ili ljekovima koji se koriste istovremeno.
Dodatno, tokom rane faze Stivens-Džonsonovog sindroma ili TEN, pacijenti
mogu osjetiti nespecifične prodromalne simptome nalik gripu kao što su
groznica, bol u zglobovima, rinitis, kašalj i bol u grlu. Upravo ovi
simptomi mogu podstaknuti započinjanje simptomatske terapije ljekovima
za kašalj i prehladu koja je u ovom slučaju neopravdana. Ako se pojave
nove lezije po koži ili sluznici, treba odmah potražiti savjet ljekara i
obustaviti liječenje bromheksinom.
Lijek Bisolvon se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa aktivnim
gastričnim ili duodenalnim ulkusom jer bromheksin može da ošteti mukozu
želuca.
Kod poremećene bronhomotorike i stvaranja većih količina sekreta (npr.
kod rijetkog malignog cilijarnog sindroma), Bisolvon sirup treba
primjenjivati samo uz oprez, zbog mogućeg gomilanja sekreta.
U slučaju oslabljene funkcije bubrega ili teškog oboljenja jetre,
Bisolvon sirup treba primjenjivati samo uz poseban oprez (tj. primjena u
većim razmacima ili u smanjenoj dozi).
Kod teške insuficijencije bubrega se mora računati na nagomilavanje
metabolita bromheksina koji se formiraju u jetri.
Posebno kod dugorotrajne primjene lijeka savjetuje se povremena kontrola
funkcije jetre.
Pacijenti sa rijetkom nasljednom intolerancijom fruktoze ne bi trebalo
da uzimaju Bisolvon sirup.
5ml ovog lijeka sadrži 2,5g maltitola, tečnog, što odgovara 0,2 hljebne
jedinice (HJ). To se mora uzeti u obzir kod pacijenata sa dijabetes
melitusom. Kalorijska vrijednost iznosi 2,3 kcal/g maltitola, tečnog.
Maltitol, tečni može imati blago laksativno dejstvo.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kod kombinovane primjene lijeka Bisolvon i drugih sredstava protiv
kašlja, usljed ograničenog refleksa kašlja, može da nastane ozbiljno
gomilanje sekreta, tako da indikaciju za ovakvo kombinovano liječenje
treba postaviti posebno pažljivo.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Ispitivanja na životinjama su pokazala da bromheksin prolazi kroz
placentnu barijeru. Studije na životinjama ne pokazuju neposredna ili
posredna štetna dejstva na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porođaj ili
postnatalni razvoj (vidjeti odjeljak 5.3).
Nema trenutno dostupnih podataka o upotrebi bromheksina kod trudnica.
Bisolvon treba primjenjivati u trudnoći samo nakon pažljive procjene
odnosa koristi i rizika, i u prvom trimestru trudnoće se ne preporučuje
upotreba lijeka Bisolvon.
Dojenje
Ispitivanja na životinjama su pokazala da se bromheksin izlučuje u
majčino mlijeko. Iako se ne očekuju neželjena dejstva kod odojčadi,
Bisolvon se ne preporučuje majkama za vrijeme dojenja.
Plodnost
Nijesu vršene studije uticaja bromheksina na plodnost. Podaci iz
dostupnih pretkliničkih ispitivanja ne ukazuju da bromheksin ima bilo
kakav uticaj na plodnost.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Uticaj ovog lijeka na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama nije ispitivan.
4.8. Neželjena dejstva
Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava je klasifikovana kao:
Veoma česta: ≥1/10
Česta: ≥1/100 <1/10
Povremena: ≥1/1 000 <1/100
Rijetka: ≥1/10 000 <1/1 000
Veoma rijetka: <1/10 000
Nije poznato: ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka
Poremećaji imunog sistema, Respiratorni, grudni i medijastinalni
poremećaji,
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Povremena: reakcije preosjetljivosti (ospa po koži, angioedem, otežano
disanje, pruritus, urtikarija)
Rijetka: bronhospazam, anafilaktičke reakcije (uključujući šok).
Poremećaji gastrointestinalnog trakta
Česta: blage tegobe u želucu i crijevima
Povremena: mučnina, bolovi u stomaku, posebno bolovi u gornjem dijelu
abdomena, povraćanje, dijareja
Opšti poremećaji i poremećaji na mjestu primjene
Povremena: temperatura
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi predoziranja
Do danas, kod ljudi nijesu zabilježeni ozbiljni simptomi predoziranja.
Do sada poznati simptomi kod slučajnog ili namjernog predoziranja su
identični sa poznatim neželjenim dejstvima lijeka kod preporučene doze i
može biti potrebna simptomatska terapija.
Terapijske mjere kod predoziranja
Kod predoziranja su indikovani kontrola cirkulacije i eventualno
simptomatska terapija. Zbog niske toksičnosti bromheksina, ne treba
preduzimati interventne mjere radi smanjenja resorpcije, odnosno
ubrzavanja eliminacije. Osim toga zbog farmakokinetičkih karakteristika
lijeka (visok volumen distribucije, spora redistribucija i izraženo
vezivanje za proteine) ne treba računati na bitan uticaj eliminacije
putem dijalize ili forsirane diureze.
Pošto kod djece starije od 2 godine, i poslije unosa veće količine
lijeka, mogu se očekivati samo lakši simptomi, detoksikacija nije
potrebna u slučaju unosa do 80mg bromheksin hidrohlorida (npr. 100ml
Bisolvon sirupa).
Objavljeno je da je kod 4 od 25 slučajeva predoziranja uzimanjem
previsoke doze bromheksina došlo do povraćanja, kao i kod troje male
djece do poremećaja svijesti, ataksije, diplopije, lake metabolične
acidoze i tahipnoje. I bez detoksikacije mala djeca su ostala bez
simptoma poslije uzimanja do 40mg bromheksina.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Mukolitici
ATC kod: R05CB02
Bromheksin je sintetski derivat aktivnog biljnog sastojka vasicina.
Pretklinički je dokazano da povećava udio serozne bronhijalne sekrecije.
Bromheksin pojačava transport sluzi smanjujući viskoznost mukusa
aktviranjem cilijarnog epitela (mukocilijarni klirens).
U kliničkim studijama bromheksin je pokaza sekretolitičko i
sekretomororno dejstvo u bronhijalnom traktu, čime se olakšava
ekspektoracija i umiruje kašalj.
Poslije primjene bromheksina povećavaju se koncentracije antibiotika
amoksicilina, eritromicina i oksitetraciklina u sputumu i u bronhijalnom
sekretu. Klinička relevantnost ovog efekta nije poznata.
5.2. Farmakokinetički podaci
Bromheksin pokazuje farmakokinetiku srazmjernu dozi u granicama od 8 do
32mg nakon oralne primjene.
Resorpcija
Bromheksin se po oralnoj primjeni brzo i potpuno resorbuje iz
gastrointestinalnog trakta. Poslije oralne primjene, čvrste i tečne
formulacije pokazuju sličnu bioraspoloživost. Apsolutna bioraspoloživost
bromheksin hidrohlorida iznosi 22,2 ± 8,5% za tablete i 26,8 ± 13,1% za
rastvor. Metabolizam prvog prolaza iznosi 75-80%.
Istovremeno uzimanje hrane dovodi do porasta koncentracije bromheksina u
plazmi.
Distribucija
Poslije intravenske primjene, bromheksin se brzo i u velikoj mjeri
distribuira u čitavom organizmu. Srednji volumen distribucije (V_(ss))
iznosi 1209 ± 206 l (19 l/kg). Raspodjela u plućnom tkivu (bronhijalnom
i parenhimalnom) ispitana je poslije oralne primjene 32mg i 64mg
bromheksina. U poređenju sa koncentracijama u plazmi, koncentracija u
plućnom tkivu dva sata poslije unošenja doze veća je 1,5 – 4,5 puta u
bronhiolo-bronhijalnom tkivu, a 2,4 – 5,9 puta u plućnom parenhimu.
Bromheksin prelazi u likvor.
Neizmijenjeni bromheksin se vezuje za proteine plazme 95%, pri tome
bromheksin pokazuje nerestriktivno vezivanje.
Metabolizam
Bromheksin se skoro potpuno metabolizuje u niz hidroksiliranih
metabolita i dibromantraniličnu kiselinu. Svi metaboliti i sam
bromheksin su konjugati oblika N-glukuronida i O‑glukuronida. Nema
značajnijih nagovještaja da bi model metabolita bio promijenjen pod
uticajem sulfonamida, oksitetraciklina ili eritromicina. Zbog toga su
relevantne interakcije sa supstratima CYP 450 2C9 ili 3A4 malo
vjerovatne.
Eliminacija
Bromheksin ima visok stepen ekstrakcije u hepatičnom protoku krvi,
843-1073 ml/min, što dovodi do velikih razlika između pojedinih
pacijenata (CV>30%).
Po oralnom davanju radioaktivno obilježenog bromheksina oko 97,4 ± 1,9%
date doze je u vidu radioaktiviteta izlučeno urinom, a manje od 1% u
vidu osnovnog jedinjenja. Koncentracije bromheksina u plazmi pokazuju
multieksponencijalno opadanje. Nakon primjene pojedinačnih oralnih doza
između 8 i 32mg, terminalno poluvrijeme eliminacije bilo je u rasponu
između 6,6 i 31,4 časa.
Relevantno poluvrijeme eliminacije kojim se predviđa farmakokinetika
ponavljanih doza iznosi oko 1 sat. Zbog toga nije zabilježeno nikakvo
nagomilavanje poslije višestrukih doza (faktor akumulacije 1,1).
Posebne populacije pacijenata
Nema podataka o farmakokinetici bromheksina kod pacijenata starijeg
životnog doba ili kod onih koji pate od insuficijencije jetre ili
bubrega. Obimno kliničko iskustvo nije dovelo do razloga za zabrinutost
kada se radi o bezbjednosti primjene lijeka u ovim populacijama. Kod
teškog oboljenja jetre se može očekivati smanjenje klirensa aktivne
supstance. Kod teške insuficijencije bubrega nije isključeno produženje
poluvremena eliminacije metabolita bromheksina.
Farmakokinetičke interakcije
Ispitivanja interakcije sa oralnim antikoagulansima ili digoksinom
nijesu rađena. Farmakokinetika bromheksina nije pod relevantnim uticajem
istovremenog davanja ampicilina ili oksitetraciklina. Nije bilo
relevantnih interakcija između bromheksina i eritromicina, na osnovu
istorijskih poređenja.
Odsustvo ikakvih relevantnih nalaza o interakcijama tokom dugotrajnog
prisustva ovog lijeka na tržištu govori da on i nema znatniji potencijal
za interakciju sa ovim ljekovima.
Nitrozacija bromheksina u fiziološkim uslovima u želucu je moguća.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Bromheksin hidrohlorid je pokazao malu akutnu toksičnost. Oralne
vrijednosti LD₅₀ iznosile su >5g/kg kod pacova, >4g/kg kod
kunića, >10g/kg kod pasa, i >1g/kg kod tek rođenih pacova.
Intraperitonealne vrijednosti LD₅₀ kod pacova iznosile su 2g/kg.
Vrijednosti LD₅₀ za formulacije sirupa bile su >10ml/kg kod miševa i
pacova. Pri ovim dozama nijesu zabilježeni nikakvi specifični klinički
znaci toksičnosti.
U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih oralnih doza u trajanju od preko
5 nedjelja, kod miševa koji su tretirani sa 200mg/kg bromheksin
hidrohlorida, nijesu zabilježena neželjenih dejstava (NOAEL). Pri dozi
od 2000mg/kg, mortalitet je bio visok. Nekoliko preživjelih životinja
pokazalo je reverzibilni porast mase jetre i holesterola u serumu.
Pacovi su podnosili 25mg/kg duže od 26 ili 100 nedjelja, dok je sa
dozama od 500mg/kg dolazilo do konvulzija i smrti. Centrilobularni
hepatociti su bili povećani zbog vakuolskih promjena. Još jedna studija
u trajanju od 2 godine potvrdila je da se doze do 100mg/kg dobro
podnose, dok sa dozama od 400mg/kg dolazi do konvulzija sporadično kod
nekih životinja. Psi su podnosili oralno davanje 100mg/kg tjelesne mase
tokom 2 godine bez neželjenih dejstava.
Bisolvon sirup (0,8 mg/ml) su pacovi dobro podnosili u dozama do 20ml/kg
tokom 4 nedjelje, ali je dolazilo do reverzibilnih centrilobularnih
masnih promjena u jetri.
In vitro bromheksin je pokazao hemolitičko dejstvo.
Mutageni i tumorogeni potencijal
Bromheksin hidrohlorid nije pokazao mutageni potencijal u ogledu na
bakterijama i mikronukleusnom testu kostne srži na miševima.
Bromheksin hidrohlorid nije pokazao ni tumorogeni potencijal u
dvogodišnjim ispitivanjima na pacovima kojima je davan (do 400mg/kg
tjelesne mase), i psima (do 100mg/kg tjelesne mase).
Reproduktivna toksičnost
Bromheksin hidrohlorid nije bio ni embriotoksičan, niti teratogen pri
oralnim dozama do 300mg/kg tjelesne mase kod pacova i 200mg/kg tjelesne
mase kod kunića.
Fertilitet nije bio umanjen pri dozama do 300mg/kg tjelesne mase.
Peri- i postnatalani razvoj nije ugrožen. Vrijednost "NOAEL" tokom peri-
i postnatalnog razvoja je iznosila 25mg/kg tjelesne mase.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
- Aroma trešnje;
- aroma čokolade;
- benzoeva kiselina;
- levomentol;
- maltitol, tečni;
- sukraloza;
- voda, prečišćena.
6.2. Inkompatibilnost
Nema poznatih.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe BISOLVON sirupa je 3 godine.
Rok upotrebe rastvora nakon prvog otvaranja je 12 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.
Čuvati van domašaja i vidokruga djece!
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Boca od smeđeg stakla (Tip III) sa plastičnim zatvaračem i mjernom
čašicom.
Veličina pakovanja: Originalno pakovanje od 200 ml.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7 Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati bez ljekarskog recepta.
7. NOSILAC DOZVOLE
sanofi-aventis d.s.d. Podgorica
Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 114
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE
Bisolvon®, sirup, 4 mg/5 ml, boca, 1 x 200 mL: 2030/14/276 - 981
9. DATUM PRVE DOZVOLE/DATUM OBNOVE DOZVOLE:
Bisolvon®, sirup, 4 mg/5 ml, boca, 1 x 200 mL: 15.08.2014. godina
10. DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Avgust, 2014. godina
Bisolvon®, sirup, 4 mg/5 ml, boca, 1 x 200 mL
Proizvođač: Delpharm Reims
Adresa: 10 rue Colonel Charbonneaux, Reims, Francuska
Podnosilac zahtjeva: sanofi-aventis d.s.d. Podgorica
Adresa: Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 114, 81000 Podgorica, Crna
Gora
1. NAZIV LIJEKA
Bisolvon^(®), sirup, 4 mg/5 ml
INN: bromheksin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
5 ml sirupa sadrži 4 mg bromheksin hidrohlorida (1 mjerna čašica)
Pomoćne supstance: maltitol, tečni (vidjeti odeljak 4.4).
Za listu svih pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Sirup
Bistar do skoro bistar, bezbojan do skoro bezbojan rastvor sa mirisom
voćne arome.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Sekretolitička terapija kod akutnih i hroničnih bronhopulmonalnih
bolesti (bronhitis, bronhiektazija, sinuzitis), povezanih sa
prekomjernom sekrecijom sluzi i oslabljenim transportom sluzi.
4.2. Doziranje i način primjene
Odrasli i adolescenti preko 14 godina: 3 puta po 10ml-20ml na dan (što
odgovara 24 do 48mg bromheksin hidrohlorida/dan)
Djeca i adolescenti između 6 i 14 godina, 3 puta po 10ml na dan (što
odgovara 24mg
kao i pacijenti ispod 50kg tjelesne mase: bromheksin hidrohlorida/dan)
Djeca između 2 i 6 godina: 3 puta po 5ml na dan (što odgovara 12mg
bromheksin hidrohlorida/dan)
Priložena mjerna čašica ima odgovarajuće podioke.
Dužina primjene
Bez ljekarskog savjeta Bisolvon sirup ne bi trebalo uzimati duže od 4 do
5 dana.
4.3. Kontraindikacije
BISOLVON se ne smije koristiti kod pacijenata za koje se zna da su
preosjetljivi na bromheksin hidrohlorid, levomentol ili druge sastojke
ovog lijeka (vidjeti odjeljak 6.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Zabilježen je vrlo mali broj slučajeva teških reakcija na koži kao što
su Stivens-Džonsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (TEN), kod
kojih je postojala vremenska povezanosti sa primjenom ekspektoranasa kao
što je bromheksin. Ovo se uglavnom može objasniti postojanjem osnovne
bolesti kod pacijenta i/ili ljekovima koji se koriste istovremeno.
Dodatno, tokom rane faze Stivens-Džonsonovog sindroma ili TEN, pacijenti
mogu osjetiti nespecifične prodromalne simptome nalik gripu kao što su
groznica, bol u zglobovima, rinitis, kašalj i bol u grlu. Upravo ovi
simptomi mogu podstaknuti započinjanje simptomatske terapije ljekovima
za kašalj i prehladu koja je u ovom slučaju neopravdana. Ako se pojave
nove lezije po koži ili sluznici, treba odmah potražiti savjet ljekara i
obustaviti liječenje bromheksinom.
Lijek Bisolvon se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa aktivnim
gastričnim ili duodenalnim ulkusom jer bromheksin može da ošteti mukozu
želuca.
Kod poremećene bronhomotorike i stvaranja većih količina sekreta (npr.
kod rijetkog malignog cilijarnog sindroma), Bisolvon sirup treba
primjenjivati samo uz oprez, zbog mogućeg gomilanja sekreta.
U slučaju oslabljene funkcije bubrega ili teškog oboljenja jetre,
Bisolvon sirup treba primjenjivati samo uz poseban oprez (tj. primjena u
većim razmacima ili u smanjenoj dozi).
Kod teške insuficijencije bubrega se mora računati na nagomilavanje
metabolita bromheksina koji se formiraju u jetri.
Posebno kod dugorotrajne primjene lijeka savjetuje se povremena kontrola
funkcije jetre.
Pacijenti sa rijetkom nasljednom intolerancijom fruktoze ne bi trebalo
da uzimaju Bisolvon sirup.
5ml ovog lijeka sadrži 2,5g maltitola, tečnog, što odgovara 0,2 hljebne
jedinice (HJ). To se mora uzeti u obzir kod pacijenata sa dijabetes
melitusom. Kalorijska vrijednost iznosi 2,3 kcal/g maltitola, tečnog.
Maltitol, tečni može imati blago laksativno dejstvo.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kod kombinovane primjene lijeka Bisolvon i drugih sredstava protiv
kašlja, usljed ograničenog refleksa kašlja, može da nastane ozbiljno
gomilanje sekreta, tako da indikaciju za ovakvo kombinovano liječenje
treba postaviti posebno pažljivo.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Ispitivanja na životinjama su pokazala da bromheksin prolazi kroz
placentnu barijeru. Studije na životinjama ne pokazuju neposredna ili
posredna štetna dejstva na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porođaj ili
postnatalni razvoj (vidjeti odjeljak 5.3).
Nema trenutno dostupnih podataka o upotrebi bromheksina kod trudnica.
Bisolvon treba primjenjivati u trudnoći samo nakon pažljive procjene
odnosa koristi i rizika, i u prvom trimestru trudnoće se ne preporučuje
upotreba lijeka Bisolvon.
Dojenje
Ispitivanja na životinjama su pokazala da se bromheksin izlučuje u
majčino mlijeko. Iako se ne očekuju neželjena dejstva kod odojčadi,
Bisolvon se ne preporučuje majkama za vrijeme dojenja.
Plodnost
Nijesu vršene studije uticaja bromheksina na plodnost. Podaci iz
dostupnih pretkliničkih ispitivanja ne ukazuju da bromheksin ima bilo
kakav uticaj na plodnost.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Uticaj ovog lijeka na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama nije ispitivan.
4.8. Neželjena dejstva
Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava je klasifikovana kao:
Veoma česta: ≥1/10
Česta: ≥1/100 <1/10
Povremena: ≥1/1 000 <1/100
Rijetka: ≥1/10 000 <1/1 000
Veoma rijetka: <1/10 000
Nije poznato: ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka
Poremećaji imunog sistema, Respiratorni, grudni i medijastinalni
poremećaji,
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Povremena: reakcije preosjetljivosti (ospa po koži, angioedem, otežano
disanje, pruritus, urtikarija)
Rijetka: bronhospazam, anafilaktičke reakcije (uključujući šok).
Poremećaji gastrointestinalnog trakta
Česta: blage tegobe u želucu i crijevima
Povremena: mučnina, bolovi u stomaku, posebno bolovi u gornjem dijelu
abdomena, povraćanje, dijareja
Opšti poremećaji i poremećaji na mjestu primjene
Povremena: temperatura
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi predoziranja
Do danas, kod ljudi nijesu zabilježeni ozbiljni simptomi predoziranja.
Do sada poznati simptomi kod slučajnog ili namjernog predoziranja su
identični sa poznatim neželjenim dejstvima lijeka kod preporučene doze i
može biti potrebna simptomatska terapija.
Terapijske mjere kod predoziranja
Kod predoziranja su indikovani kontrola cirkulacije i eventualno
simptomatska terapija. Zbog niske toksičnosti bromheksina, ne treba
preduzimati interventne mjere radi smanjenja resorpcije, odnosno
ubrzavanja eliminacije. Osim toga zbog farmakokinetičkih karakteristika
lijeka (visok volumen distribucije, spora redistribucija i izraženo
vezivanje za proteine) ne treba računati na bitan uticaj eliminacije
putem dijalize ili forsirane diureze.
Pošto kod djece starije od 2 godine, i poslije unosa veće količine
lijeka, mogu se očekivati samo lakši simptomi, detoksikacija nije
potrebna u slučaju unosa do 80mg bromheksin hidrohlorida (npr. 100ml
Bisolvon sirupa).
Objavljeno je da je kod 4 od 25 slučajeva predoziranja uzimanjem
previsoke doze bromheksina došlo do povraćanja, kao i kod troje male
djece do poremećaja svijesti, ataksije, diplopije, lake metabolične
acidoze i tahipnoje. I bez detoksikacije mala djeca su ostala bez
simptoma poslije uzimanja do 40mg bromheksina.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Mukolitici
ATC kod: R05CB02
Bromheksin je sintetski derivat aktivnog biljnog sastojka vasicina.
Pretklinički je dokazano da povećava udio serozne bronhijalne sekrecije.
Bromheksin pojačava transport sluzi smanjujući viskoznost mukusa
aktviranjem cilijarnog epitela (mukocilijarni klirens).
U kliničkim studijama bromheksin je pokaza sekretolitičko i
sekretomororno dejstvo u bronhijalnom traktu, čime se olakšava
ekspektoracija i umiruje kašalj.
Poslije primjene bromheksina povećavaju se koncentracije antibiotika
amoksicilina, eritromicina i oksitetraciklina u sputumu i u bronhijalnom
sekretu. Klinička relevantnost ovog efekta nije poznata.
5.2. Farmakokinetički podaci
Bromheksin pokazuje farmakokinetiku srazmjernu dozi u granicama od 8 do
32mg nakon oralne primjene.
Resorpcija
Bromheksin se po oralnoj primjeni brzo i potpuno resorbuje iz
gastrointestinalnog trakta. Poslije oralne primjene, čvrste i tečne
formulacije pokazuju sličnu bioraspoloživost. Apsolutna bioraspoloživost
bromheksin hidrohlorida iznosi 22,2 ± 8,5% za tablete i 26,8 ± 13,1% za
rastvor. Metabolizam prvog prolaza iznosi 75-80%.
Istovremeno uzimanje hrane dovodi do porasta koncentracije bromheksina u
plazmi.
Distribucija
Poslije intravenske primjene, bromheksin se brzo i u velikoj mjeri
distribuira u čitavom organizmu. Srednji volumen distribucije (V_(ss))
iznosi 1209 ± 206 l (19 l/kg). Raspodjela u plućnom tkivu (bronhijalnom
i parenhimalnom) ispitana je poslije oralne primjene 32mg i 64mg
bromheksina. U poređenju sa koncentracijama u plazmi, koncentracija u
plućnom tkivu dva sata poslije unošenja doze veća je 1,5 – 4,5 puta u
bronhiolo-bronhijalnom tkivu, a 2,4 – 5,9 puta u plućnom parenhimu.
Bromheksin prelazi u likvor.
Neizmijenjeni bromheksin se vezuje za proteine plazme 95%, pri tome
bromheksin pokazuje nerestriktivno vezivanje.
Metabolizam
Bromheksin se skoro potpuno metabolizuje u niz hidroksiliranih
metabolita i dibromantraniličnu kiselinu. Svi metaboliti i sam
bromheksin su konjugati oblika N-glukuronida i O‑glukuronida. Nema
značajnijih nagovještaja da bi model metabolita bio promijenjen pod
uticajem sulfonamida, oksitetraciklina ili eritromicina. Zbog toga su
relevantne interakcije sa supstratima CYP 450 2C9 ili 3A4 malo
vjerovatne.
Eliminacija
Bromheksin ima visok stepen ekstrakcije u hepatičnom protoku krvi,
843-1073 ml/min, što dovodi do velikih razlika između pojedinih
pacijenata (CV>30%).
Po oralnom davanju radioaktivno obilježenog bromheksina oko 97,4 ± 1,9%
date doze je u vidu radioaktiviteta izlučeno urinom, a manje od 1% u
vidu osnovnog jedinjenja. Koncentracije bromheksina u plazmi pokazuju
multieksponencijalno opadanje. Nakon primjene pojedinačnih oralnih doza
između 8 i 32mg, terminalno poluvrijeme eliminacije bilo je u rasponu
između 6,6 i 31,4 časa.
Relevantno poluvrijeme eliminacije kojim se predviđa farmakokinetika
ponavljanih doza iznosi oko 1 sat. Zbog toga nije zabilježeno nikakvo
nagomilavanje poslije višestrukih doza (faktor akumulacije 1,1).
Posebne populacije pacijenata
Nema podataka o farmakokinetici bromheksina kod pacijenata starijeg
životnog doba ili kod onih koji pate od insuficijencije jetre ili
bubrega. Obimno kliničko iskustvo nije dovelo do razloga za zabrinutost
kada se radi o bezbjednosti primjene lijeka u ovim populacijama. Kod
teškog oboljenja jetre se može očekivati smanjenje klirensa aktivne
supstance. Kod teške insuficijencije bubrega nije isključeno produženje
poluvremena eliminacije metabolita bromheksina.
Farmakokinetičke interakcije
Ispitivanja interakcije sa oralnim antikoagulansima ili digoksinom
nijesu rađena. Farmakokinetika bromheksina nije pod relevantnim uticajem
istovremenog davanja ampicilina ili oksitetraciklina. Nije bilo
relevantnih interakcija između bromheksina i eritromicina, na osnovu
istorijskih poređenja.
Odsustvo ikakvih relevantnih nalaza o interakcijama tokom dugotrajnog
prisustva ovog lijeka na tržištu govori da on i nema znatniji potencijal
za interakciju sa ovim ljekovima.
Nitrozacija bromheksina u fiziološkim uslovima u želucu je moguća.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Bromheksin hidrohlorid je pokazao malu akutnu toksičnost. Oralne
vrijednosti LD₅₀ iznosile su >5g/kg kod pacova, >4g/kg kod
kunića, >10g/kg kod pasa, i >1g/kg kod tek rođenih pacova.
Intraperitonealne vrijednosti LD₅₀ kod pacova iznosile su 2g/kg.
Vrijednosti LD₅₀ za formulacije sirupa bile su >10ml/kg kod miševa i
pacova. Pri ovim dozama nijesu zabilježeni nikakvi specifični klinički
znaci toksičnosti.
U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih oralnih doza u trajanju od preko
5 nedjelja, kod miševa koji su tretirani sa 200mg/kg bromheksin
hidrohlorida, nijesu zabilježena neželjenih dejstava (NOAEL). Pri dozi
od 2000mg/kg, mortalitet je bio visok. Nekoliko preživjelih životinja
pokazalo je reverzibilni porast mase jetre i holesterola u serumu.
Pacovi su podnosili 25mg/kg duže od 26 ili 100 nedjelja, dok je sa
dozama od 500mg/kg dolazilo do konvulzija i smrti. Centrilobularni
hepatociti su bili povećani zbog vakuolskih promjena. Još jedna studija
u trajanju od 2 godine potvrdila je da se doze do 100mg/kg dobro
podnose, dok sa dozama od 400mg/kg dolazi do konvulzija sporadično kod
nekih životinja. Psi su podnosili oralno davanje 100mg/kg tjelesne mase
tokom 2 godine bez neželjenih dejstava.
Bisolvon sirup (0,8 mg/ml) su pacovi dobro podnosili u dozama do 20ml/kg
tokom 4 nedjelje, ali je dolazilo do reverzibilnih centrilobularnih
masnih promjena u jetri.
In vitro bromheksin je pokazao hemolitičko dejstvo.
Mutageni i tumorogeni potencijal
Bromheksin hidrohlorid nije pokazao mutageni potencijal u ogledu na
bakterijama i mikronukleusnom testu kostne srži na miševima.
Bromheksin hidrohlorid nije pokazao ni tumorogeni potencijal u
dvogodišnjim ispitivanjima na pacovima kojima je davan (do 400mg/kg
tjelesne mase), i psima (do 100mg/kg tjelesne mase).
Reproduktivna toksičnost
Bromheksin hidrohlorid nije bio ni embriotoksičan, niti teratogen pri
oralnim dozama do 300mg/kg tjelesne mase kod pacova i 200mg/kg tjelesne
mase kod kunića.
Fertilitet nije bio umanjen pri dozama do 300mg/kg tjelesne mase.
Peri- i postnatalani razvoj nije ugrožen. Vrijednost "NOAEL" tokom peri-
i postnatalnog razvoja je iznosila 25mg/kg tjelesne mase.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
- Aroma trešnje;
- aroma čokolade;
- benzoeva kiselina;
- levomentol;
- maltitol, tečni;
- sukraloza;
- voda, prečišćena.
6.2. Inkompatibilnost
Nema poznatih.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe BISOLVON sirupa je 3 godine.
Rok upotrebe rastvora nakon prvog otvaranja je 12 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.
Čuvati van domašaja i vidokruga djece!
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Boca od smeđeg stakla (Tip III) sa plastičnim zatvaračem i mjernom
čašicom.
Veličina pakovanja: Originalno pakovanje od 200 ml.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7 Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati bez ljekarskog recepta.
7. NOSILAC DOZVOLE
sanofi-aventis d.s.d. Podgorica
Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 114
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE
Bisolvon®, sirup, 4 mg/5 ml, boca, 1 x 200 mL: 2030/14/276 - 981
9. DATUM PRVE DOZVOLE/DATUM OBNOVE DOZVOLE:
Bisolvon®, sirup, 4 mg/5 ml, boca, 1 x 200 mL: 15.08.2014. godina
10. DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Avgust, 2014. godina