Binocrit uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Binocrit 2,000 i.j./ml rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu

INN: epoetin alfa

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Binocrit rastvor za injekcije u napunjenom injekcionom špricu 2,000
i.j./ml

1 ml rastvora sadrži 2,000 i.j. epoetina alfa* što odgovara 16.8 μg/ml.

1 napunjeni injekcioni špric od 1 ml sadrži 2,000 internacionalnih
jedinica (i.j.) što odgovara 16.8 mikrogramaepoetina alfa.

*proizvedeno tehnologijom rekombinovane DNK u CHO (ćelijama ovarijuma
kineskog hrčka).

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
Suštinski je bez natrijuma.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.

Bistar, bezbojni rastvor.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Binocrit je indikovan za liječenje simptomatske anemije koja se
javlja kod hronične bubrežne insuficijencije (eng. chronic renal
failure, CRF):

- Kod odraslih i djece starosti od 1 do 18 godina na hemodijalizi i kod
odraslih pacijenata na peritonealnoj hemodijalizi (vidjeti dio 4.4)

- Terapija teške anemije renalnog porijekla udružene sa kliničkim
simptomima kod odraslih pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom koji
još uvijek nijesu na hemodijalizi (vidjeti dio 4.4.)

Terapija anemije i smanjenje potreba za transfuzijom kod odraslih
pacijenata koji su na hemoterapiji zbog solidnih tumora, malignih
limfoma ili multiplog mijeloma, i sa rizikom od transfuzije na osnovu
procjene opšteg stanja pacijenta (npr. kardiovaskularni status,
postojeća anemija na početku hemoterapije), za terapiju anemije i
smanjenje potrebe za transfuzijom.

Lijek Binocrit se može primjenjivati u cilju povećanog stvaranja
autologne krvi kod pacijenata u programu preoperativne autologne
kolekcije krvi (PAK). Terapiju treba primjenjivati samo kod pacijenata
sa umjerenom anemijom bez deficita gvožđa (Hb 10-13 g/dl (6.2-8.1
mmol/l)), ako nijesu dostupne ili su nedovoljne procedure za čuvanje
krvi kada je zakazan opsežan elektivni hirurški zahvat kod koga se
očekuje da će potrebe za krvlju biti veće (4 ili više jedinica krvi za
žene ili 5 ili više jedinica za muškarce).

Lijek Binocrit se može primjenjivati u cilju smanjenja izlaganja
alogenim transfuzijama krvi kod odraslih pacijenata bez deficita gvožđa
prije opsežnog elektivnog ortopetskog hirurškog zahvata, za koje se
smatra da imaju visok rizik od komplikacija transfuzije. Primjenu mora
biti ograničena na pacijente sa umjerenom anemijom (npr. Hb 10-13 g/dl
ili 6.2-8.1 mmol/l) kojima nije dostupan program autologne predonacije
krvi i kod kojih se očekuje umjereni gubitak krvi od 900 do 1800 ml.

Lijek Binocrit je indikovan za liječenje simtomatske anemije
(koncentracija hemoglobina ≤ 10 g/dl) kod odraslih sa primarnim
mijelodisplastičnim sindromom (MDS) niskog ili srednjeg-1 rizika koji
imaju malu vrijednost eritropoetina u serumu (< 200 mj./ml).

4.2. Doziranje i način primjene

Terapija lijekom Binocrit mora biti započeta pod nadzorom ljekara sa
iskustvom u liječenju pacijenata u gore navedenim indikacijama.

Doziranje

Potrebno je razmotriti sve druge uzroke anemije (nedostatak gvožđa,
folata ili viatmina B12, trovanje aluminijumom, infekcija ili upala,
gubitak krvi, hemoliza i fibroza kostne srži bilo kog porijekla) i
liječiti ih prije početka terapije epoetinom alfa i prije donošenja
odluke o povećanju doze. Kako bi se osigurao optimalan odgovor na
epoetin alfa, treba obezbjediti odgovarajuće rezerve gvožđa i, ako je
potrebno, uvesti suplemente gvožđa (vidjeti dio 4.4).

Terapija simptomatske anemije kod odraslih pacijenata sa hroničnom
bubrežnom insuficijencijom

Simptomi i posljedice anemije mogu se razlikovati u zavisnosti od
starosti, pola i istovremeno prisustnh drugih oboljenja; neophodno je da
ljekar procijeni klinički tok i stanje svakog pacijenta ponaosob.

Preporučeni željeni raspon koncentracije hemoglobina je između 10 g/dl i
12 g/dl (6,2 i 7,5 mmmol/l). Lijek Binocrit treba primjenjivati u cilju
povećanja koncentracije hemoglobina koje nije veće od 12 g/dl (7.5
mmol/l). Treba izbjegavati porast hemoglobina za više od 2 g/dl (1.25
mmol/l) tokom perioda od četiri nedjelje. Ako se to desi, potrebno je
prilagoditi dozu prema potrebi.

Usljed inter-individualnih razlika pacijenata, povremeno se mogu uočiti
promjene vrijednosti hemoglobina koje su iznad i ispod željenih
vrijednosti. Variranje vrijednosti hemoglobina treba regulisati
promjenom doze, uzimajući u obzir da je cilj postići vrijednosti
hemoglobina koje su u opsegu od 10 g/dl (6.2 mmol/l) do 12 g/dl (7.5
mmol/l).

Treba izbjegavati održavanje vrijednosti koncentracije hemoglobina veće
od 12 g/dl (7.5 mmol/l). Ako se koncentracija hemoglobina povećava za
više od 2 g/dl (1.25 mmol/l) za mjesec dana, ili ako se koncentracija
hemoglobina održava iznad 12 g/dl (7.5 mmol/l), dozu epoetina alfa treba
smanjiti za 25%. Ako vrijednosti hemoglobina premaše 13 g/dl (8.1
mmol/l), terapiju treba prekinuti dok hemoglobin ne padne ispod 12 g/dl
(7.5 mmol/l), a zatim ponovo započeti terapiju epoetinom alfa u dozi
koja je za 25% niža od predhodno primijenjene.

Pacijente treba pažljivo pratiti da bi bili sigurni da se primjenjuje
najniža dozvoljena doza epoetina alfa koja omogućava odgovarajuću
kontrolu anemije i simptoma anemije, uz istovremeno održavanje
koncentracije hemoglobina ispod ili na 12 g/dl (7, 5 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doze epoetina alfa kod pacijenata
sa hroničnom insuficijencijom bubrega. Kod pacijenata sa slabim
odgovorom hemoglobina na Binocrit, potrebno je razmotriti druga moguća
objašnjenja za slab odgovor (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Terapija lijekom Binocrit podijeljeno je u dvije faze- fazu korekcije i
fazu održavanja.

Odrasli pacijenti na hemodijalizi:

Kod pacijenata na hemodijalizi kod kojih je intravenski put primjene
jasno dostupan, poželjnije je primijeniti lijek intravenskim putem.

Faza korekcije:

Početna doza je 50 i.j./kg, 3 puta nedjeljno.

Kada je potrebno prilagođavanje doze, dozu treba povećati ili smanjiti
za 25 i.j./kg, 3 puta nedjeljno, dok se ne postigne željeni raspon
koncentracije hemoglobina između 10 g/dl i 12 g/dl (6,2 i 7,5 mmol/l)
(to treba učiniti u razmacima od najmanje 4 nedjelje).

Faza održavanja:

Preporučena ukupna nedeljna doza je između 75 i 300 i.j/kg.

Prilagođavanje doze u cilju održavanja vrijednosti hemoglobina na
željenom nivou: Hb između 10 i 12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l).

Kod pacijenata kod kojih je početna vrijednost hemoglobina veoma niska
(< 6 g/dl ili < 3.75 mmol/l) mogu biti potrebne više doze održavanja
nego kod onih pacijenata kod kojih je inicijalna anemija manje teška
(Hb > 8 g/dl ili > 5 mmol/l).

Odrasli pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom koji još uvek nijesu na
hemodijalizi:

Kad intravenski put primjene nije dostupan, lijek Binocrit se može
primijeniti i supkutano.

Faza korekcije:

Početna doza je 50 i.j./kg, 3 puta nedjeljno, nakon toga, ako je
potrebno, slijedi postepeno povećanje doze za 25 i.j./kg (3 puta
nedjeljno), u razmacima od najmanje 4 nedjelje, do postizanja željenog
cilja.

Faza održavanja:

Tokom faze održavanja, lijek Binocrit se može primjenjivati 3 puta
nedjeljno, a u slučaju supkutane primjene jednom nedjeljno ili jednom u
svake dvije nedjelje.

U cilju održavanja vrijednosti hemoglobina u željenim vrijednostima
potrebno je prilagoditi doze na odgovarajući način kao i interval
doziranja: Hb između 10 i 12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Produženje intervala
doziranja može zahtijevati povećanje doze.

Maksimalna doza ne smije da bude veća od 150 i.j./kg, 3 puta nedjeljno,
240 i.j./kg (do maksimalno 20,000 i.j.) jednom nedjeljno ili 480 i.j./kg
(do maksimalno 40,000 i.j.) jednom u svake dvije nedjelje.

Odrasli pacijenti na peritonealnoj dijalizi:

Kad intravenski put primjene nije lako dostupan, epoetin alfa se može
primijeniti i supkutano.

Faza korekcije:

Početna doza je 50 i.j./kg, 2 puta nedjeljno.

Faza održavanja:

Preporučena doza održavanja je između 25 i.j./kg i 50 i.j./kg, dva puta
nedjeljno u dvije jednake injekcije. Potrebno je prilagođavanje doze na
odgovarajući način radi održavanja vrijednosti hemoglobina na željenom
nivou: Hb između 10 i 12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l).

Terapija kod pacijenata sa anemijom uzrokovanom hemoterapijom

Simptomi i posljedice anemije mogu se razlikovati u zavisnosti od
starosti, pola i težine oboljenja; neophodno je da ljekar procijeni
klinički tok bolesti i stanje svakog pacijenta ponaosob.

Lijek Binocrit treba primijeniti kod pacijenata sa anemijom (npr.
koncentracija hemoglobina ≤ 10 g/dl (6.2 mmol/l)).

Inicijalna doza je 150 i.j./kg, 3 puta nedjeljno, supkutano.

Alternativno, lijek Binocrit se može primijeniti u inicijalnoj dozi od
450 i.j./kg, jednom nedjeljno, supkutano.

Potrebno je odgovarajuće prilagođavanje doze kako bi se održala
koncentracija hemoglobina u okviru željenog opsega između 10 g/dl i 12
g/dl (6,2-7,5 mmol/l).

Usljed inter-individualnih razlika pacijenata, mogu se uočiti promjene
vrijednosti hemoglobina koje su iznad i ispod željenih vrijednosti.
Variranje hemoglobina je potrebno kontrolisati dobrim doziranjem
uzimajući u obzir da je ciljna koncentracija hemoglobina između 10-12
g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Treba izbjegavati održavanje vrijednosti
hemoglobina na više od 12 g/dl (7.5 mmol/l); smjernice za odgovarajuće
prilagođavanje doze u slučaju kada vrijednosti hemoglobina premaše 12
g/dl (7.5 mmol/l) su navedene ispod.

- Ako je porast hemoglobina za najmanje 1 g/dl (> 0.62 mmol/l) ili ako
postoji porast retikulocita za ≥ 40,000 ćelija/μl iznad bazičnih
vrijednosti, nakon 4 nedjelje terapije, doza treba da ostane 150
i.j./kg, 3 puta nedjeljno ili 450 i.j./kg, jednom nedjeljno.

- Ako je porast hemoglobina < 1 g/dl (< 0.62 mmol/l) ili ako postoji
porast retikulocita za < 40,000 ćelija/μl iznad bazičnih vrijednosti,
povećati dozu na 300 i.j./kg, 3 puta nedjeljno. Ako nakon naredne 4
nedjelje pri dozi od 300 i.j./kg, 3 puta nedjeljno, hemoglobin poraste
za ≥ 1 g/dl (≥ 0.62 mmol/l) ili poraste broj retikulocita za ≥ 40,000
ćelija/μl, doza lijeka treba da ostane 300 i.j./kg, 3 puta nedjeljno.

- Ako hemoglobin poraste za < 1 g/dl (< 0.62 mmol/l) i retikulociti
porastu za < 40,000 ćelija/μl iznad bazičnih vrijednosti, malo je
vjerovatno da postoji odgovor na epoetin i terapiju treba prekinuti.

Prilagođavanje doze radi održavanja koncentracije Hb između 10 g/dl- 12
g/dl (6.2-7.5 mmol/l):

Ako dođe do porasta koncentracije hemoglobina za više od 2 g/dl (1.25
mmol/l) za mjesec dana, ili ako Hb premaši 12 g/dl (7.5 mmol/l), dozu
lijeka Binocrit treba smanjiti za oko 25 do 50%.

Ako koncentracija hemoglobina premaši 13 g/dl (8.1 mmol/l), prekinuti
terapiju dok vrijednost ne padne ispod 12 g/dl (7.5 mmol/l) i zatim
ponovo uvesti terapiju epoetinom alfa u dozi koja je za 25% niža od
prethodne doze.

Preporučeni režim doziranja je opisan u sljedećem dijagramu:

150 i.j./kg 3x/nedjeljno

ili 450 i.j./kg 1x/nedjeljno

za 4 nedjelje

Porast broja retikulocita za ≥ 40,000/μl Porast broja retikulocita za <
40,000/μl

ili porast koncentracije Hb za ≥ 1 g/dl ili porast koncentracije Hb za <
1 g/dl

Ciljnji Hb 300 i.j./kg

(oko 12 g/dl<) 3x/nedjeljno

tokom 4 nedjelje

Porast broja retikulocita za < 40,000/μl ili porast koncentracije Hb za
< 1 g/dl

Prekid terapije

Pacijente treba pažljivo pratiti da bi bili sigurni da se primjenjuje
najniža dozvoljena doza epoetina alfa za stimulaciju eritropoeze (eng.
erythropoesis stimulating agent, ESA) koja omogućava odgovarajuću
kontrolu simptoma anemije.

Terapiju epoetinom alfa treba nastaviti i mjesec dana nakon završetka
hemoterapije.

Odrasli hirurški pacijenti u programu autologne predonacije

Pacijenti sa blagom anemijom (vrijednost hematokrita od 33 do 39%)
kojima je potrebna rezerva od ≥ 4 jedinice krvi treba liječiti lijekom
Binocrit u dozi od 600 i.j./kg, dva puta nedjeljno, tokom 3 nedjelje
prije hirurške intervencije.

Lijek Binocrit treba primijeniti nakon završetka procedure donacije
krvi.

Odrasli pacijenti koji su na progamu za velike elektivne ortopedske
hirurške zahvate

Preporučena doza je 600 i.j./kg epoetina alfa, koja se primjenjuje
supkutano, svake nedjelje, tokom 3 nedjelje (-21., -14. i -7. dan) prije
operacije i na dan operacije (0. dan).

U situacijama kada je, iz medicinskih razloga, neophodno skratiti
vrijeme do operacije na manje od 3 nedjelje, potrebno je supkutano
primijeniti dozu od 300 i.j./kg lijeka Binocrit dnevno, tokom 10
uzastopnih dana prije operacije, na dan operacije i 4 dana neposredno
nakon operacije.

Ako vrijednosti hemoglobina, prema hematološkoj procjeni tokom
preoperativnog perioda, dostignu vrijednosti od 15 g/dl (9.38 mmol/l),
ili više, potrebno je zaustaviti primjenu lijeka Binocrit, a dodatne
doze ne treba primjenjivati.

Terapija kod odraslih pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom (MDS)
niskog ili srednjeg-1 rizika

Lijek Binocrit treba primeniti kod pacijenata sa simptomatskom anemijom
(npr. koncentracija hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)).

Preporučena početna doza lijeka Binocrit je 450 i.j./kg (maksimalna
ukupna doza 40 000 i.j.) primijenjena supkutano jednom nedjeljno, sa
najmanje 5 dana razmaka između doza.

Potrebno je odgovarajuće prilagođavanje doze kako bi se održala
koncentracija hemoglobina unutar ciljnog opsega 10 g/dl do 12 g/dl (6,2
do 7,5 mmol/l). Preporučuje se da se inicijalni eritroidni odgovor
procijeni 8 do 12 nedjelja nakon uvođenja liječenja. Povećanje i
smanjenje doze mora se sprovoditi postepeno, po jedan korak u doziranju
(pogledajte dijagram u nastavku). Treba izbjegavati koncentraciju
hemoglobina veću od 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Povećanje doze: doza se ne smije povećavati iznad maksimalne doze od
1050 i.j./kg (ukupna doza 80 000 i.j.) nedjeljno. Ako pacijent gubi
odgovor na terapiju ili koncentracija hemoglobina padne za ≥ 1 g/dl
nakon smanjenja doze, dozu treba povećati za jedan korak doziranja.
Najmanje 4 nedjelje treba da prođe između povećanja doze.

Obustavljanje i smanjenje doze: primjenu epoetina alfa treba obustaviti
kada koncentracija hemoglobina premaši 12 g/dl (7,5 mmol/l). Kada nivo
hemoglobina padne na < 11 g/dl terapija se može ponovo započeti sa istom
dozom ili se doza smanji za jedan korak doziranja, prema procjeni
ljekara. Smanjenje doze za jedan korak u doziranju treba uzeti u obzir
ako postoji brzo povećanje vrijednosti hemoglobina (> 2 g/dl tokom 4
nedjelje).

[Slika 1.jpg]

Simptomi i posljedice anemije mogu se razlikovati u zavisnosti od
starosti, pola i komorbiteta; neophodna je procjena ljekara o kliničkom
toku i stanju svakog pacijenta.

Pedijatrijska populacija

Terapija simptomatske anemije kod hronične insuficijencije bubrega ne
hemodijalizi

Simptomi i posljedice anemije mogu se razlikovati u zavisnosti od
starosti, pola i istovremeno prisutnim oboljenjima; neophodno je da
ljekar procijeni klinički tok i stanje svakog pacijenta ponaosob.

Kod pedijatrijskih pacijenata preporučen je raspon koncentarcije
hemoglobina između 9,5 g/dl i 11 g/dl (5,9 i 6,8 mmol/l). Lijek Binocrit
treba primjenjivati kako bi se vrijednosti hemoglobina povećale do
najviše 11 g/dl (6,8 mmol/l). Porast hemoglobina za više od 2 g/dl (1,25
mmol/l) tokom perioda od četiri nedjelje treba izbjegavati. Ako do njega
dođe, potrebno je napraviti odgovarajuće prilagođavanje doze kako je
navedeno.

Pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se osigurala primjena najniže
odobrene doze lijeka Binocrita koja pruža odgovarajuću kontrolu anemije
i simptoma anemije.

Liječenje Binocritom podijeljeno je u dvije faze- fazu korekcije i fazu
održavanja.

Kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih je intravenski put primjene
dostupan, poželjnija je primjena intravenskim putem.

Faza korekcije:

Početna doza je 50 i.j./kg, 3 puta nedjeljno, intravenskim putem.

Kada je potrebno prilagođavanje doze, dozu treba povećati ili smanjiti
za 25 i.j./kg, 3 puta nedjeljno, u razmacima od najmanje 4 nedjelje, dok
se ne postigne željeni raspon koncentracije hemoglobina između 9,5 g/dl
i 11 g/dl (5,9 i 6,8 mmol/l).

Faza održavanja:

Prilagođavanje doze u cilju održavanja vrijednosti hemoglobina na
željenom nivou: Hb između 9.5 i 11 g/dl (5.9-6.8 mmol/l).

Generalno, djeca tjelesne težine < 30 kg zahtijevaju veće doze
održavanja nego djeca čija je tjelesna težina > 30 kg i odrasli.
Dostupni klinički podaci ukazuju da kod pedijatrijskih pacijenata kod
kojih je početna vrijednost hemoglobina veoma niska (< 6.8 g/dl ili <
4.25 mmol/l) mogu biti potrebne veće doze održavanja nego kod onih kod
kojih su vrijednosti hemoglobina više (Hb > 6.8 g/dl ili > 4.25 mmol/l).

Anemija kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom prije
započinjanja dijalize ili onih koji su na peritonealnoj dijalizi.

Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost primjene epoetina alfa kod
anemičnih pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom prije
započinjanja dijalize ili onih koji su na peritonealnoj dijalizi.

Trenutno dostupni podaci o supkutanoj primjeni epoetina alfa kod ove
populacije su opisani u dijelu 5.1, ali se ne mogu dati preporuke o
doziranju.

Terapija pedijatrijskih pacijenata sa anemijom indukovanom hemoterapijom

Bezbjednost i efikasnost primjene epoetina alfa kod pedijatrijskih
pacijenata na hemoterapiji nijesu ustanovljene (vidjeti dio 5.1).

Terapija pedijatrijskih hirurških pacijenata u programu autologne
predonacije

Bezbjednost i efikasnost primjene epoetina alfa kod pedijatrijskih
pacijenata nijesu ustanovljene. Nema podataka o primjeni kod djece.

Terapija pedijatrijskih pacijenata predviđenih za veliki elektivni
ortopedski hirurški zahvat

Bezbjednost i efikasnost primjene epoetina alfa kod pedijatrijskih
pacijenata nijesu ustanovljene. Nema podataka o primjeni kod djece.

Način primjene

Potreban je oprez pri rukovanju ili primjeni ovog lijeka.

Prije primjene, ostavite špric sa lijekom izvan frižidera dok ne
dostigne sobnu temperaturu. Za to je obično potrebno između 15 i 30
minuta.

Kao i kod svakog drugog lijeka koji se primjenjuje u obliku injekcije,
potrebno je provjeriti da li postoje čestice u rastvoru ili je boja
rastvora promijenjena. Lijek Binocrit je sterilan lijek, bez
konzervansa, samo za jednokratnu upotrebu. Primijenite odgovarajuću
količinu lijeka.

Terapija simptomatske anemije kod odraslih pacijenata sa hroničnom
insuficijencijom bubrega

Kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom kod kojih je
dostupan intravenski put primjene (pacijenti na hemodijalizi),
poželjnija je primjena lijeka Binocrit intravenskim putem.

U slučaju da intravenski put primjene nije dostupan (pacijenti koji još
uvijek nijesu na hemodijalizi i pacijenti na peritonealnoj dijalizi),
lijek Binocrit se može primijeniti i kao supkutana injekcija.

Terapija odraslih pacijenata sa anemijom indukovanom hemoterapijom

Lijek Binocrit treba primijeniti kao supkutanu injekciju.

Terapija odraslih hirurških pacijenata u programu autologne predonacije

Lijek Binocrit treba primijeniti intravenskim putem.

Terapija kod odraslih pacijenata planiranih za velike elektivne
ortopedske hirurške zahvate

Lijek Binocrit treba primijeniti kao supkutanu injekciju.

Terapija kod odraslih pacijenata sa MDS-om ili srednjeg 1 rizika

Lijek Binocrit treba primijeniti kao supkutanu injekciju.

Terapija simptomatske anemije kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom
insuficijencijom bubrega na hemodijalizi

Lijek Binocrit treba primijeniti intravenskim putem.

Intravenska primjena

Tokom najmanje 1 do 5 minuta, u zavisnosti od ukupne doze. Kod
pacijenata na hemodijalizi, bolus injekcija se može dati tokom dijalize
putem odgovarajućeg venskog ulaza na liniji za dijalizu. Alternativno,
injekcija se može dati na kraju postupka dijalize kroz iglu za fistulu,
a zatim primijeniti 10 ml izotoničnog rastvora natrijum hlorida radi
ispiranja cijevi i osiguranja optimalnog ulaska lijeka u cirkulaciju.
(vidjeti Doziranje, Odrasli pacijenti na hemodijalizi).

Kod pacijenata koji na terapiju reaguju pojavom simptoma sličnih gripu,
bolje je primijeniti sporiju injekciju (vidjeti dio 4.8).

Nemojte primjenjivati lijek Binocrit kao intravensku infuziju ili
zajedno sa rastvorom drugog lijeka (vidjeti dio 6.6. za dodatne
informacije).

Supkutana primjena

Generalno, ne smije se premašiti maksimalna količina od 1 ml na jednom
mjestu aplikacije. U slučaju veće količine lijeka, potrebno je injekciju
primijeniti na više različitih mjesta.

Injekcije se primjenjuju u ekstremiteta ili prednji abdominalni zid.

U situacijama u kojima ljekar procijeni da pacijent ili njegovatelj mogu
bezbjedno i efikasno da primijene lijek Binokrit supkutano, potrebno ih
je obučiti o pravilnoj dozi i primijeni lijeka.

Prstenovi sa mjernim oznakama

Na špricu su otisnuti prstenovi sa mjernim oznakama kako bi se omogućila
primjena dijela doze (vidjeti dio 6.6). Međutim, lijek je namijenjen
samo za jednokratnu primjenu. Jednim špricom smije se primijeniti samo
jedna doza lijeka Binocrit.

Uputstvo za samostalnu primjenu lijeka Binocrit mogu se naći na kraju
Uputstva za lijek.

4.3. Kontraindikacije

- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih
supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1.

- Pacijenti kod kojih se razvije čista aplazija crvenih krvnih ćelija
(engl. pure red cell aplasia - PRCA) nakon terapije bilo kojim
eritropoetinom ne smiju primati lijek Binocrit niti bilo koji drugi
eritropoetin (vidjeti dio 4.4.- Čista aplazija crvene krvne loze
(PRCA))

- Nekontrolisana hipertenzija

- Sve kontraindikacije koje su povezane sa programom autologe
predonacije krvi treba poštovati kod pacijenata koji dobijaju lijek
Binocrit.

Primjena epoetina alfa kod pacijenata koji su predviđeni za velike
elektivne ortopetske hirurške zahvate i ne učestvuju u programu
autologne predonacje krvi, je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim
koronarnim, perifernim arterijskim, karotidnim ili cerebralnim
vaskularnim oboljenjem, uključujući i pacijente sa skorašnjim infarktom
miokarda ili cerebrovaskularnim događajem.

- Hirurški pacijenti koji iz bilo kog razloga ne mogu da primaju
odgovarajuću antitrombolitičku profilaksu.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Opšte napomene

Kod svih pacijenata koji primaju epoetin alfa, potrebno je pažljivo
pratiti krvni pritisak i kontrolisati ga po potrebi. Epoetin alfa treba
primjenjivati sa oprezom u prisustvu neliječene, neadekvatno liječene
ili loše kontrolisane hipertenzije. Može biti potrebno dodati ili
pojačati antihipertenzivnu terapiju. Ako se krvni pritisak ne može
kontrolisati, treba prekinuti terapiju epoetinom alfa.

Hipertenzivne krize sa encefalopatijom i napadima, koje su zahtijevale
hitnu medicinsku pomoć i intezivno liječenje, nastale su i tokom
liječenja epoetinom alfa kod pacijenata sa prethodno normalnim ili
niskim krvnim pritiskom. Posebno pažnju je potrebno obratiti na
iznenadne probadajuće glavobolje nalik migreni kao mogućem znaku
upozorenja (vidjeti dio 4.8).

Epoetin alfa treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa
epilepsijom, epileptičnim napadima u anamnezi ili zdravstvena stanja
povezana sa predispozicijom za napade, kao što su infekcija CNS-a i
metastaze u mozgu.

Epoetin alfa treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa hroničnom
insuficijencijom jetre. Bezbjednost primjene epoetina alfa kod
pacijenata sa poremećajem funkcije jetre nije ustanovljena.

Primijećen je porast incidence trombotičkih vaskularnih događaja (engl.
thrombotic vascular events, TVD) kod pacijenata koji primaju ljekove
koji stimulišu eritropoezu (vidjeti dio 4.8). Oni uključuju vensku i
arterijsku trombozu i emboliju (uključujući pojedine slučajeve sa
smrtnim ishodom), kao što su duboka venska tromboza, plućna embolija,
tromboza retinalne vene i infarkt miokarda. Pored toga, prijavljeni su
cerebrovaskularni događaji (uključujući moždani udar, moždano krvarenje
i tranzitorne ishemijske napade).

Potrebno je pažljivo procijeniti zabilježeni rizik od trombotičkih
vaskularnih događaja u odnosu na koristi od primjene terapije epoetinom
alfa, naročito kod pacijenata sa već prisutnim faktorima rizika za TVD,
uključujući gojaznost i TVD u anamnezi (npr. duboka venska tromboza,
plućna embolija ili cerebralni vaskularni događaj).

Kod svih pacijenata je potrebno pažljivo pratiti vrijednosti hemoglobina
zbog potencijalno povećanog rizika od tromboembolijskih događaja i
fatalnog ishoda, kada liječeni pacijenti imaju nivo hemoglobina iznad
raspona koncentracije u indikaciji za primjenu lijeka.

Tokom terapije epoetinom alfa može doći do umjerenog dozno-zavisnog
porasta broja trombocita u okviru normalnog opsega. Tokom nastavka
terapije, dolazi do povlačenja ove pojave. Pored toga, prijavljena je
trombocitemija iznad granica normalnog opsega. Preporučuje se redovno
praćenje broja trombocita tokom prvih 8 nedjelja terapije.

Potrebno je uzeti u obzir i sve ostale uzroke anemije (nedostatak
gvožđa, folata ili vitamina B₁₂, trovanje aluminijumom, infekcija ili
inflamacija, gubitak krvi, hemoliza i fibroza koštane srži bilo kog
porijekla) i liječiti ih prije početka terapije epoetinom alfa i prije
donošenja odluke o povećanju doze. U većini slučajeva, vrijednosti
feritina u serumu se smanjuju simultano sa povećanjem vrijednosti
hematokrita. Kako bi se osigurao optimalan odgovor na epoetin alfa,
treba osigurati odgovarajuće rezerve gvožđa i, ako je potrebno, uvesti
suplemente gvožđa (vidjeti dio 4.2):

- kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega preporučuje se
nadoknada gvožđa (elementarno gvožđe, 200-300 mg/dan oralno kod
odraslih i 100-200 mg/dan za pedijatrijske pacijente), ako je
vrijednost feritina u serumu ispod 100 nanograma/ml.

- kod onkoloških pacijenata preporučuje se nadoknada gvožđa (elementarno
gvožđe, 200 do 300 mg/dan oralno), ako je saturacija transferinom
ispod 20%.

- kod pacijenta koji su u programu autologne predonacije, nadoknada
gvožđa (elementarno gvožđe, 200 mg/dan oralno) treba da se primijeni
nekoliko nedjelja prije početka autologne predonacije, kako bi se
dostigle velike zalihe gvožđa prije početka i tokom trajanja terapije
epoetinom alfa.

- kod pacijenata planiranih za veliki elektivni ortopedski hirurški
zahvat, nadoknadu gvožđa (elementarno gvožđe, 200 mg/dan oralno) treba
primijeniti tokom trajanja terapije epoetinom alfa. Ukoliko je moguće,
nadoknadu gvožđa treba započeti prije početka terapije epoetinom alfa
kako bi se osigurale odgovarajuće zalihe gvožđa.

Veoma rijetko, uočen je nastanak ili pogoršanje porfirije kod pacijenata
koji su bili na terapiji epoetinom alfa. Epoetin alfa treba
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa porfirijom.

Prijavljene su teške neželjene reakcije na koži (engl. severe cutaneous
adverse reactions, SCAR),, povezane sa terapijom epoetinom, uključujući
Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN),
koje mogu biti životno ugrožavajuće ili fatalne. Teži slučajevi su
zabilježeni kod primjene dugodjelujućih epoetina.

U trenutku propisivanja ovog lijeka, pacijentima treba objasniti znake i
simptome i pažljivo pratiti da li imaju reakcije na koži. Ako se pojave
znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, primjenu lijeka Binocrit
treba odmah obustaviti i razmotriti alternativnu terapiju.

U slučaju da se usljed primjene lijeka Binocrit kod pacijenta pojave
teške reakcije na koži, kao što su Stevens- Johnson-ov sindrom i
toksična epidermalna nekroliza, terapija lijekom Binocrit se ni u jednom
trenutku ne smije ponovo započeti kod tog pacijenta.

U cilju poboljšanja praćenja ljekova koji stimulišu eritropoezu
(erythropoesis-stimulating agent ESA), treba da u kartonu pacijenta
jasno bude zabilježen (ili naveden) zaštićeni naziv i serijski broj
primjenjenog ESA.

Promjena terapije Pacijenata, sa jednog ESA na drugi, može se izvršiti
samo uz odgovarajući nadzor.

Čista aplazija crvene krvne loze (PRCA)

Čista aplazija crvenih krvnih ćelija (PRCA) posredovana antitijelima
nakon više mjeseci ili godina terapije epoetin alfom, uglavnom kod
pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom. Slučajevi su takođe
prijavljeni kod pacijenata sa hepatitisom C koji su bili na terapiji
interferonom ili ribavirinom, istovremeno sa ljekovima koji su se
koristili za stimulaciju eritropoeze. Primjena epoetina nije dozvoljena
u terapiji anemije udružene sa hepatitisom C.

Kod pacijenata kod kojih se javi iznenadni nedostatak efikasnosti
definisan smanjenjem vrijednosti hemoglobina (1 do 2 g/dl ili 0,62 do
1,25 mmol/l mjesečno) sa povećanom potrebom za transfuzijama, potrebno
je odrediti broj retikulocita i ispitati da li postoje tipični uzroci
izostanka odgovora (npr. deficit gvožđa, folata ili vitamina B12,
intoksikacija aluminijumom, infekcija ili inflamacija, gubitak krvi i
hemoliza i fibroza kostne srži bilo kog porijekla).

Paradoksalno smanjenje vrijednosti hemoglobina i razvoj teške anemije
udružene sa malim brojem retikulocita može dovesti do prekida terapije
epoetinom alfa i ispitivanja postojanja anti-eritropoetinskih
antitijela. Potrebno je takođe razmotriti i ispitivanje kostne srži u
cilju dijagnoze PRCA.

Ne smije se započinjati bilo koja druga terapija ESA zbog rizika od
ukrštenih reakcija.

Terapija simptomatske anemije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata
sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom.

Kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom koji su na
terapiji epoetinom alfa potrebno je redovno pratiti vrijednosti
hemoglobina do postizanja stabilnih vrijednosti, kao i periodično nakon
toga.

Kod pacijenata sa hroničnim insuficijencijom bubrega brzina porasta
vrijednosti hemoglobina trebalo bi da bude u prosjeku 1 g/dl (0.62
mmol/l) mjesečno i ne smije premašiti 2 g/dl (1.25 mmol/l) mjesečno kako
bi se rizik od pogoršanja hipertenzije sveo na najmanju moguću mjeru.

Kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom, održavane
koncentracije hemoglobina ne smiju premašiti gornju granicu raspona
koncentracije hemoglobina preporučene u dijelu 4.2. U kliničkim
studijama, uočen je povećan rizik od smrtnog ishoda i ozbiljnih
kardiovaskularnih događaja kada su ESA primjenjivani radi postizanja
vrijednosti hemoglobina koje su veće od 12 g/dl (7.5 mmol/l).

Kontrolisane kliničke studije nijesu pokazale koristan doprinos koji bi
se mogao pripisati primjeni epoetina u slučaju kada je koncentracija
hemoglobina iznad nivoa neophodnog za kontrolu simptoma anemije i
izbjegavanja transfuzije krvi.

Potreban je oprez pri povećanju doze lijeka Binocrit-a kod pacijenata sa
hroničnom insuficijencijom bubrega, s obzirom da visoke kumulativne doze
epoetina mogu biti povezane sa povećanim rizikom od smrtnosti, ozbiljnih
kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. Kod pacijenata sa
slabim odgovorom hemoglobina na epoetine, potrebno je razmotriti druga
moguća objašnjenja za slab odgovor (vidjeti djelove 4.2 i 5.1).

Pacijente sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom kod kojih je epoetin
alfa primjenjivan supkutanim putem treba redovno pratiti zbog gubitka
efikasnosti, koji je definisan kao odsustvo ili smanjenje odgovora na
terapiju epoetinom alfa kod pacijenata koji su prethodno odgovarali na
ovu terapiju. Smanjenje efikasnosti karakteriše smanjenje hemoglobina
koje se održava uprkos povećanju doze epoetina alfa (vidjeti dio 4.8).

Kod nekih pacijenata koji imaju duži interval doziranja (duže od
nedjelju dana) epoetina alfa možda se neće održavati odgovarajuće nivoe
hemoglobina (vidjjeti dio 5.1), zbog čega može biti potrebno povećanje
doze epoetina alfa. Potrebno je redovno pratiti vrijednosti hemoglobina.

Kod pacijenata na hemodijalizi javila se tromboza šanta, posebno kod
onih koji su skloni hipotenziji ili komplikacijama sa arteriovenskom
fistulom (npr. stenoza, aneurizma, i dr.). Kod ovih pacijenata se
preporučuje rana revizija šanta i profilaksa tromboze, na primjer
primjenom acetilsalicilne kiseline.

U izolovanim slučajevima uočena je hiperkalijemija, međutim uzrok nije
utvrđen. Kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom moraju
se pratiti vrijednosti elektrolita u serumu. Ako se zabilježi porast
vrijednosti serumskog kalijuma onda treba razmotriti prekid terapije
epoetinom alfa dok se ne koriguje hiperkalijemija.

Kao posljedica povećanja hematokrita, tokom terapije epoetinom alfa
često je potrebno povećanje doze heparina za vrijeme hemodijalize. Ako
heparinizacija nije optimalna može doći do okluzije sistema za dijalizu.

Na osnovu do sada dostupnih podataka, korekcija anemije primjenom
epoetina alfa kod odraslih pacijenata sa hroničnom bubrežnom
insuficijencijom koji još uvijek nijesu na dijalizi, ne ubrzava stepen
progresije bubrežne insuficijencije.

Terapija kod odraslih pacijenata sa anemijom uzrokovanom hemoterapijom

Onkološkim pacijentima koji se liječe epoetinom alfa potrebno je redovno
mjeriti vrijednosti hemoglobina sve dok se ne postignu stabilne
vrijednosti, kao i povremeno nakon toga.

Eritropoetini su faktori rasta koji primarno stimulišu stvaranje
eritrocita. Receptori eritropoetina mogu se nalaziti na površini
različitih tumorskih ćelija. Kao i kod svih faktora rasta, postoji
bojazan da epoetini mogu stimulisati rast tumora. Uloga ESA u progresiji
tumora ili smanjenom preživaljavanju bez progresije bolesti se ne može
isključiti. Kontrolisane kliničke studije primjene epoetina alfa i
drugih ESA bila je povezana sa smanjenjem lokoregionalne kontrole tumora
ili smanjenjem ukupnog preživljavanja:

- smanjenje lokoregionalne kontrole kod pacijenata sa uznapredovalim
karcinomom glave i vrata koji su na radioterapiji terapiji, kada je
epoetin primjenjivan radi postizanja vrijednosti koncentracije
hemoglobina veće od 14 g/dl (8.7 mmol/l),

- skraćeno ukupno preživljavanje i povećanje smrtnosti uzrokovano
progresijom bolesti tokom 4 mjeseca, kod pacijenata sa metastatskim
tumorima dojke koji su primali hemoterapiju, kada je epoetin
primjenjivan radi postizanja ciljne koncentracije Hb od 12-14 g/dl
(7.5- 8.7 mmol/l),

- povećan rizik od smrti kada je epoetin primjenjivan radi postizanja
ciljne koncentracije Hb od 12 g/dl (7.5 mmol/l) kod pacijenata sa
aktivnom malignom bolešću koji nijesu primali niti hemoterapiju niti
radioterapiju. Kod ovih pacijenata nije indikovana primjena ljekova
koji stimulišu eritropoezu (ESA).

- uočeno 9%-tno povećanje rizika od progresije bolesti (eng. progress of
disease, PD) ili smrti u grupi koja je dobijala epoetin alfa uz
standardnu terapiju iz primarne analize i rizik povećan za 15% koji se
statistički ne može isključiti kod pacijenata sa metastatskim malignim
tumorom dojke koji primaju hemioterapiju, a kod kojih se epoetin alfa
primjenjuje da bi se postigao opseg koncentracije hemoglobina od 10 do
12 g/dl (6,2 do 7,5 mmol/l).

Na osnovu gore navedenog, u nekim kliničkim situacijama kod pacijenata
sa karcinomom, a u cilju liječenja anemije, terapija izbora bi trebala
da bude transfuzija krvi. Odluka o primjeni rekombinantnih eritropoetina
trebalo bi da se bazira na procjeni odnosa korist-rizik kod svakog
pacijenta ponaosob. Faktore koje treba uzeti u obzir u procjeni trebalo
bi da uključuju vrstu i stadijum tumora; stepen anemije; stepen
preživljavanja; okruženje u kojem se pacijent liječi; i želje pacijenta
(vidjeti dio 5.1).

Kod pacijenata sa karcinomom koji primaju hemoterapiju, prilikom
procjene da li je odgovarajuće primijeniti terapiju epoetinom alfa treba
uzeti u obzir da je potrebno da prođe 2 do 3 nedjelje između primjene
epoetina alfa i pojave eritropoetin-indukovanih eritrocita (pacijenti
kod kojih je primjena transfuzije krvi rizična).

Hirurški pacijenti u programu autologne predonacije

Potrebno je pridržavati se svih posebnih upozorenja i posebnih mjera
opreza vezanih za programe autologne predonacije, posebno rutinske
nadoknade volumena.

Pacijenata planirani za velike elektivne ortopetske hirurške zahvate

U perioperativnom procesu potrebno je da se uvijek primjenjuje dobra
praksa postupanja sa krvlju.

Pacijenti predviđeni za velike elektivne ortopedske hirurške zahvate
trebalo bi da dobijaju adekvatnu antitrombotičku profilaksu, s obzirom
da se kod hirurških pacijenata mogu javiti trombotički i vaskularni
događaji, naročito kod onih sa već postojećim kardiovaskularnim
oboljenjem. Pored toga, poseban oprez je neophodan kod pacijenata sa
predispozicijom za razvoj duboke venske tromboze. Pored navedenog, kod
pacijenata sa početnim vrijednostima hemoglobina > 13 g/dl (> 8.1
mmol/l) ne može se isključiti mogućnost da terapija epoetinom alfa može
biti udružena sa povećanim rizikom od postoperativnih
trombotičkih/vaskularnih događaja. Zbog toga epoetin alfa ne treba
primjenjivati kod pacijenata čije su bazične vrijednosti Hb > 13 g/dl (>
8.1 mmol/l).

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. u
suštinski je “ bez natrijuma”.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Nema dokaza da terapija epoetinom alfa utiče na metabolizam drugih
ljekova. Ljekovi koji smanjuju eritropoezu mogu smanjiti odgovor na
epoetin alfa.

Međutim, s obzirom da se ciklosporin vezuje za eritrocite postoji
mogućnost pojave interakcije. Ako se epoetin alfa primjenjuje
istovremeno sa ciklosporinom, vrijednosti ciklosporina u krvi treba
pratiti i prilagođavati doze ciklosporina u zavisnosti od porasta
hematokrita.

Nema dokaza o interakciji između epoetina alfa i faktora stimulacije
granulocitne loze (G-CSF) ili faktora stimulacije
granulocitno-makrofagne loze (GM-CSF), u odnosu na hematološku
diferencijaciju ili proliferaciju uzoraka biopsije tumora in vitro.

Kod odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, istovremena
supkutana primjena 40 000 i.j./ml epoetina alfa sa 6 mg/kg trastzumaba
nije uticala na farmakokinetiku trastzumaba.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Nijesu sprovedena ispitivanja u kojima je procjenjivan uticaj epoetina
alfa na plodnost muškaraca i žena.

Trudnoća

Ne postoje ili postoje ograničeni podaci o upotrebi epoetina alfa kod
trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost
(vidjeti dio 5.3). Posljedično, epoetin alfa treba primjenjivati u
trudnoći samo ako potencijalna korist prevazilazi potencijalni rizik za
fetus. Kod trudnica koje učestvuju u programu PAK, ne preporučuje se
primjena epoetina alfa.

Dojenje

Nije poznato da li epoetin alfa prolazi u majčino mlijeko. Epoetin alfa
treba primjenjivati sa oprezom kod dojilja. Odluku o tome da li
nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti /prekinuti terapiju epoetinom
alfa treba donijeti uzimajući u obzir koristi od dojenja za dijete i
koristi terapije epoetinom alfa za ženu.

Kod hururških pacijentkinja koje mogu da doje a koje učestvuju u
programu predonacije autologne krvi, upotreba epoetina alfa se ne
preporučuje.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja motornim
vozilom ili rukovanja mašinama. Lijek Binocrit ne utiče ili zanemarljivo
utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rad sa mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjeno dejstvo tokom terapije epoetinom alfa je
dozno-zavisni porast krvnog pritiska ili pogoršanje postojeće
hipertenzije. Potrebno je pratiti krvni pritisak, naročito na početku
terapije (vidjeti dio 4.4).

Najčešća neželjena dejstva uočena tokom kliničkih studija sa epoetinom
alfa su dijareja, mučnina, glavobolja, pireksija, i povraćanje.
Oboljenje slično gripu se može javiti naročito na početku terapije.

Kongestija respiratornog trakta, koja uključuje događaje vezane za
kongestiju gornjih partija respiratornog trakta, nazalnu kongestiju i
nazofaringitis, prijavljeni su u studijama sa produženim intervalom
doziranja kod odraslih pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom koji još
uvijek nijesu na dijalizi.

Uočena je povećana incidenca trombotičnih vaskularnih događaja (TVD) kod
pacijenata koji primaju ljekove za stimulaciju eritropoeze (vidjeti dio
4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Od ukupno 3417 pacijenata u 25 randomizovanih, dvostruko slijepih
placebo kontrolisane studije standardnom terapijom kontrolisanih
studija, opšti bezbjednosni profil epoetina alfa procijenjen je kod 2094
pacijenta sa anemijom. Uključeno je 228 pacijenata sa hroničnom
insuficijencijom bubrega (engl. chronic renal failure, CRF) liječenih
epoetinom alfa u 4 studije hronične insuficijencije bubrega (2 studije
na pacijentima prije dijalize [N=131 izloženih pacijenata sa hroničnom
insuficijencijom bubrega] i 2 na pacijentima na dijalizi [N=97 izloženih
pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega]); 1404 izložena
pacijenta sa karcinomom u 16 studija anemije usljed hemoterapije; 147
izloženih pacijenata u 2 studije doniranja autologne krvi i 213
izloženih pacijenata u 1 studiji u perioperativnom periodu i 102
izložena ispitanika u 2 klinička ispitivanja MDS-a.U tabeli ispod su
navedene neželjene reakcije koje je prijavilo ≥ 1% pacijenata liječenih
epoetinom alfa u tim studijama.

Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sljedećim podacima o
učestalosti:

Veoma česta (> 1/10)

Česta (> 1/100 do < 1/10)

Povremena (> 1/1,000 do < 1/100)

Rijetka (> 1/10,000 do < 1/1,000)

Veoma rijetka (< 1/10 000)

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih
podataka)

+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| MedDRA Klasifikacija | Neželjene reakcije | Učestalost |
| sistema organa (SOC) | (preporučeni pojam) | |
+=========================+=========================+=========================+
| Poremećaji krvi i | Čista aplazija crvenih | Rijetko |
| limfnog sistema | krvnih ćelija³ | |
| | | |
| | Trombocitemija | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Hiperkalijemija¹ | Povremeno |
| i ishrane | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunskog | Preosjetljivost³ | Povremeno |
| sistema | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Anafilaktička | Rijetko |
| | reakcija³, | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Često |
| sistema | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Konvulzije | Povremeno |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Hipertenzija, Venska i | Često |
| | arterijska tromboza², | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Hipertenzivna kriza³ | Nepoznato |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, torakalni | Kašalj | Često |
| i medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Kongestija | Povremeno |
| | respiratornog trakta | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja, mučnina, | Veoma Često |
| poremećaji | povraćanje | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i | Osip | Često |
| potkožnog tkiva | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Urtikarija³ | Povremeno |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Angioneurotski edem³ | Nepoznato |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Artralgija, bol u | Često |
| mišićno-koštanog | kostima, mijalgija, bol | |
| sistema i vezivnog | u ekstremitetima | |
| tkiva | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kongenitalni, | Akutna porfirija³ | Rijetko |
| familijarni i genetski | | |
| poremećaji | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Pireksija | Veoma Često |
| reakcije na mjestu | | |
| primene | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Drhtavica, oboljenje | Često |
| | slično gripu, reakcija | |
| | na mjestu primjene | |
| | injekcije, periferni | |
| | edem | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Neefektivnost lijeka³ | Nepoznato |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitivanja | Pozitivno na | Rijetko |
| | anti-eritropoetin | |
| | antitijela | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ¹ Često kod ispitanika na dijalizi |
| |
| ²Uključuje arterijske i venske događaje sa smrtnim ishodom i bez njega, kao |
| što su duboka venska tromboza, plućna embolija, tromboza retinalne vene, |
| arterijska tromboza (uključujući infarkt miokarda), cerebrovaskularni |
| događaji (uključujući moždani udar i moždano krvarenje), tranzitorne |
| ishemijske napade i trombozu arteriovenskog šanta (uključujući opremu za |
| dijalizu) i trombozu kod aneurizme arteriovenskog šanta. |
| |
| ³ Opisano u daljem tekstu i/ili u dijelu 4.4. |
+-----------------------------------------------------------------------------+

Opis određenih neželjenih dejstava

Prijavljene su reakcije preosjetljivosti, uključujući slučajeve osipa
(uključujući urtkariju), anafilaktičke reakcije i angioneurotski edem
(vidjeti dio 4.4).

Hipertenzivne krize sa encefalopatijom i konvulzijama koje su
zahtijevale hitnu medicinsku pomoć i intezivno liječenje, takođe su se
javile i tokom liječenja epoetinom alfa kod pacijenata sa prethodno
normalnim ili niskim krvnim pritiskom. Posebnu pažnju treba posvetiti
iznenadnim probadajućim glavoboljama nalik migreni kao mogućem znaku
upozorenja (vidjeti dio 4.4).

Prijavljene su teške neželjene reakcije na koži (SCAR), povezane sa
terapijom epoetinom, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i
toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), koje mogu biti životno
ugrožavajuće ili fatalne (vidjeti dio 4.4).

Čista aplazija crvene krvne loze izazvana antitijelima zabilježena je
veoma rijetko kod < 1/10 000 slučajeva po pacijent-godini nakon više
mjeseci ili godina liječenja epoetinom alfa (vidjeti dio 4.4).

Više slučajeva je bilo prijavljen tokom subkutanog (SC) načina primjene,
u poređenju sa IV načinom primjene.

Odrasli pacijenti sa MDS-om niskog ili srednjeg-1 rizika

U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj,
multicentričnoj studiji 4 (4,7%) ispitanika su imali TVD (iznenadna
smrt, ishemijski moždani udar, embolija i flebitis). Svi TVD-i javili su
se u grupi ispitanika koji su primali epoetin alfa i u prvih 24 nedjelje
studije. Tri slučaja su potvrđeni TVD-I, a u preostalom slučaju
(iznenadna smrt) tromboembolijski događaj nije potvrđen. Dva ispitanika
su imala značajne faktore rizika (atrijalna fibrilacija, srčana
insuficijencija i tromboflebitis).

Pedijatrijska populacija sa hroničnom insuficijencijom bubrega na
hemodijalizi

Izloženost pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom isuficijencijom
bubrega koji su na hemodijalizi u kliničkim studijama i iskustva nakon
stavljanja lijeka u promet su ograničeni. Nijesu zabilježene neželjene
reakcije specifične za pedijatrijsku populaciju koje nijesu navedene u
tabeli iznad, ili koje nijesu u skladu sa osnovnom bolešću.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9. Predoziranje

Terapijska širina epoetina alfa je veoma velika. Predoziranje epoetinom
alfa može izazvati dejstva koja su nastavak farmakoloških dejstava
hormona. Ako se jave izrazito visoke vrijednosti hemoglobina može se
izvršiti flebotomija. Ako je potrebno, treba pružiti i dodatne potporne
mjere.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: ostali antianemici, eritropoetin

ATC kod: B03XA01

Lijek Binocrit je biološki sličan lijek.

Mehanizam djelovanja

Eritropoetin (EPO) je glikoproteinski hormon koji se primarno proizvodi
u bubrezima kao odgovor na hipoksiju i ključni je regulator proizvodnje
crvenih krvnih ćelija (RBC) Eritropoetin je uključen u sve faze razvoja
eritrocita i primarno djeluje na vrijednosti eritrocitnih prekursora.
Nakon što se eritropoetin veže za površinski receptor ćelije, aktivira
puteve transdukcije koji interferiraju sa apoptozom i stimuliše
proliferaciju eritroidnih ćelija.

Rekombinantni humani EPO (epoetin alfa) eksprimiran u ćelijama ovarijuma
kineskog hrčka, ima niz od 165 aminokiselina identičan onome u EPO
izolovanim iz humanog urina; nije ih moguće razlikovati na osnovu
funkcionalnih testova. Prividna molekulska masa eritropoetina je 32 000
do 40 000 daltona.

Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimuliše stvaranje crvenih
krvnih ćelija. Eritropoetinski receptori mogu biti eksprimirani na
površini različitih tumorskih ćelija.

Farmakodinamski efekti

Zdravi dobrovoljci

Nakon pojedinačnih doza (20 000 do 160 000 i.j. supkutano) epoetina alfa
uočen je dozno-zavisan odgovor ispitivanih farmakodinamskih markera
uključujući: retikulocite, crvene krvne ćelije i hemoglobin. Uočen je
definisan profil krive koncentracija-vrijeme sa vrhom porasta procenta
retikulocita i povratkom na početnu vrijednost. Slabije definisan profil
krive uočen je za crvene krvne ćelije i hemoglobin. Generalno, svi
farmakodinamski markeri rastu linearno sa porastom doze i dostižu
maksimalan odgovor pri najvišim dozama.

Dalja farmakodinamska ispitivanja istraživala su primjenu 40 000 i.j.
jednom nedjeljno u odnosu na 150 i.j/kg, 3 puta nedjeljno. Uprkos
razlikama u profilima krive koncentracija-vrijeme, farmakodinamski
odgovor (mjeren promjenama procenta retikulocita, hemoglobina i ukupnih
crvenih krvnih ćelija) između ta dva režima bio je sličan. Dodatnim
ispitivanjima upoređivana je primjena 40 000 i.j. epoetina alfa jednom
nedjeljno i doze u rasponu od 80 000 do 120 000 i.j. primijenjene
supkutano jednom u dvije nedjelje. Sveukupno, na osnovu rezultata ovih
farmakodinamskih ispitivanja na zdravim dobrovoljcima čini se da je
režim doziranja sa 40 000 i.j. jednom nedjeljno efikasniji u proizvodnji
crvenih krvnih ćelija nego režimi sa primjenom jednom u dvije nedjelje
uprkos uočenoj sličnosti u proizvodnji retikulocita kod ova dva režima.

Hronična insuficijencija bubrega

Dokazano je da epoetin alfa stimuliše eritropoezu kod anemičnih
pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega, uključujući pacijente
na dijalizi i one koji još nijesu na dijalizi. Prvi dokaz odgovora na
epoetin alfa je porast broja retikulocita unutar 10 dana, praćen
porastom broja crvenih krvnih zrnaca, hemoglobina i hematokrita, obično
unutar 2-6 nedjelja. Odgovor hemoglobina se razlikuje među pacijentima i
može biti pod uticajem rezervi gvožđa i istovremeno prisutnih
zdravstvenih problema.

Anemija indukovana hemoterapijom

Dokazano je da primjena epoetina alfa 3 puta nedjeljno ili jednom
nedjeljno povećava vrijednosti hemoglobina i smanjuje potrebu za
transfuzijom nakon prvog mjeseca terapije kod anemičnih pacijenata sa
karcinomom koji primaju hemoterapiju.

U ispitivanju koje je poredilo primjenu 150 i.j. 3 puta nedjeljno i 40
000 i.j. jednom nedjeljno kod zdravih dobrovoljaca i anemičnih
pacijenata sa karcinomom, profili promjena procenta retikulocita,
hemoglobina i ukupnog broja crvenih krvnih ćelija tokom vremena bili su
slični u ta dva režima doziranja i kod zdravih dobrovoljaca i kod
anemičnih pacijenata sa karcinomom. PIK odgovarajućih farmakodinamskih
parametara bio je sličan u režimu doziranja od 150 i.j. 3 puta nedjeljno
i 40 000 i.j. jednom nedjeljno kako kod zdravih dobrovoljaca tako i kod
anemičnih pacijenata sa karcinomom.

Odrasli hirurški pacijenti u programu autologne predonacije

Dokazano je da epoetin alfa stimuliše stvaranje crvrnih krvnih ćelija
kako bi se povećala količina prikupljene autologne krvi i da ograničava
pad hemoglobina kod odarslih pacijenata predviđenih za veliki elektivni
hirurški zahvat kod kojih nije potrebno prethodno nakupiti potrebnu
količinu krvi za perioperativni period. Najveći efekti uočeni su kod
pacijenata sa niskom vrijednošću hemoglobinom (≤ 13 g/dl).

Liječenje odraslih pacijenata planiranih za veliki elektivni ortopedski
hirurški zahvat

Dokazano je da epoetin alfa kod pacijenata predviđenih za veliki
elektivni ortopedski hirurški zahvat sa vrijednostima hemoglobina od >
10 do ≤ 13 g/dl prije liječenja smanjuje rizik od primanja alogenih
transfuzija i ubrzava eritroidni oporavak (povišene vrijednosti
hemoglobina i hematokrita i broja retikulocita).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Hronična insuficijencija bubrega

Epoetin alfa ispitivan je u kliničkim studijama kod odraslih anemičnih
pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega, uključujući pacijente
na dijalizi i one koji još nijesu na dijalizi, u terapiji anemije i
održavanju hematokrita u okviru ciljnog raspona koncentracije od 30 do
36%.

U kliničkim studijama pri početnim dozama od 50 do 150 i.j./kg tri puta
nedjeljno, približno 95% svih pacijenata odgovorilo je klinički
značajnim povećanjem vrijednosti hematokrita. Nakon približno dva
mjeseca terapije doslovno su svi pacijenti bili nezavisni od
transfiuzije. Nakon postizanja ciljne vrijednosti hematokrita, određena
je individualna doza održavanja za svakog pacijenta.

U tri najveće kliničke studije sprovedene kod odraslih pacijenata na
dijalizi, srednja doza održavanja potrebna za održavanje vrijednosti
hematokrita između 30 i 36% bila je otprilike 75 i.j./kg tri puta
nedjeljno.

U dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj, multicentričnoj studiji
kvaliteta života kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega na
hemodijalizi dokazano je klinički i statistički značajno poboljšanje kod
pacijenta koji su primali epoetinom alfa u poređenju sa grupom koja je
primala placebo kada su mjereni umor, tjelesni simptomi, odnosi i
depresija (Upitnikom za oboljele od bubrežnih bolesti) nakon šest
mjeseci terapije. Pacijenti iz grupe liječene epoetinom alfa bili su
takođe uključeni u otvoreni produžetak ispitivanja (engl. open-label
extension study) koji je pokazao da se poboljšanje kvaliteta života
održavao tokom dodatnih 12 mjeseci.

Odrasli pacijenti sa insuficijencijom bubrega koji još nijesu na
hemodijalizi

U kliničkim studijama sprovedenim kod pacijenata sa hroničnom
insuficijencijom bubrega koji nijesu na dijalizi i koji su liječeni
epoetinom alfa, prosječno trajanje terapije bilo je skoro pet mjeseci.
Ovi pacijenti su odgovorili na terapiju epoetinom alfa na sličan način
kao i pacijenti na dijalizi. Pacijenti sa hroničnom insuficijencijom
bubrega koji nijesu na dijalizi su, pri primjeni epoetina alfa
intravenskim ili supkutanim putem, pokazali ravnomjerni porast
hematokrita zavistan od doze. Slični stepen porasta hematokrita bio je
zabilježen pri primjeni epoetina alfa bilo kojim putem primjene.
Štaviše, dokazano je da doze epoetina alfa od 75 do 150 i.j./kg
nedjeljno održavaju vrijednosti hematokrita između 36 i 38% i do šest
mjeseci.

U dvije studije sa produženim intervalom doziranja epoetina alfa (tri
puta nedjeljno, jednom nedjeljno, jednom u dvije nedjelje, i jednom u
četiri nedjelje) neki pacijenti sa dužim intervalom doziranja nijesu
održalii odgovarajuće vrijednosti hemoglobina i dostigli portokolom
definisane kriterijume za izlazak iz studije na osnovu hemoglobina (0% u
grupi koja je primala epoetin alfa jednom nedjeljno, 3,7% u grupi koja
je dobijala jednom u dvije nedjelje i 3,3% u grupi koja je dobijala
jednom u četiri nedjelje).

Randomiziranom prospektivnom studijom procijenjena su 1432 anemična
pacijenta sa hroničnom insuficijencijom bubrega koji nijesu bili na
dijalizi. Pacijenti su podijeljeni u dvije grupe: u jednoj je terapija
epoetinom alfa bila usmjerena na održavanje vrijednosti hemogrlobina od
13,5 g/dl (više od preporučene vrijednosti hemoglobina), a u drugoj 11,3
g/dl. Veliki kardiovaskularni događaj (smrt, infarkt miokarda, moždani
udar ili hospitalizacija zbog kongestivne srčane insuficijencije) nastao
je kod 125 (18%) od 715 pacijenata u grupi sa višim vrijednostima
hemoglobina u poređenju sa 97 (14%) od 717 pacijenata u grupi sa nižim
vrijednostima hemoglobina (stepen rizika [HR] 1,3; 95% CI:1, 0; 1,7;
p=0,03).

Kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega (kod onih na
dijalizi i onih koji nijesu na dijalizi, koji imaju ili nemaju šećernu
bolest) sprovedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz
kliničkih ispitivanja ESA. Uočena je tendencija povećanja procijenjenog
rizika od smrtnosti bilo kog uzroka i rizika od kardiovaskularnih i
cerebrovaskularnih događaja povezanih sa visokim kumulativnim dozama ESA
nezavisno od prisutnosti šećerne bolesti ili statusu dijalize (vidjeti
djelove 4.2 i 4.4).

Terapija kod pacijenata sa anemijom indukovanom hemoterapijom

Epoetin alfa ispitivan je u kliničkim studijama kod odraslih anemičnih
onkoloških pacijenata sa limfoidnim i solidnim tumorima i kod pacijenata
na različitim protokolima hemoterapije, uključujući protokole sa
platinom i bez nje. U ovim ispitivanjima dokazano je da primjena
epoetina alfa tri puta nedjeljno ili jednom nedjeljno povećava
vrijednosti hemoglobina i smanjuje potrebe za transfuzijom nakon prvog
mjeseca terapije kod anemičnih onkoloških pacijenata. U nekim
ispitivanjima je nakon dvostruko slijepe faze slijedila otvorena faza
(engl- ope-label phase) tokom koje su svi pacijenti primali epoetin alfa
i uočeno je održavanje efekta.

Dostupni dokazi upućuju na to da pacijenti sa hematološkim malignim
bolestima i solidnim tumorima jednako odgovaraju na terapiju epoetinom
alfa, kao i da pacijenti sa ili bez tumorske infiltracije kostne srži
jednako odgovaraju na terapiju epoetinom alfa. Uporediv intenzitet
hemoterapije u grupama koje su primale epoetin alfa i grupama koje su
primale placebo u ispitivanjima sa hemoterapijom dokazan je sličnom
površinom ispod krive broja neutrofila-vrijeme kod pacijenata koji su
primali epoetin alfa i pacijenata koji su primali placebo, kao i sličnim
udjelom pacijenata čiji je apsolutni broj neutrofila pao ispod 1000 i
500 ćelija/μl u gupama koje su liječene epoetinom alfa i grupama koje su
primale placebo.

U prospektivnoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebo
kontrolisanoj studiji sprovedenoj kod 375 anemičnih pacijenata sa
različitim nemijeloidnim malignim bolestima koji su primali hemoterapiju
bez platine postojalo je značajno smanjenje posljedica povezanih sa
anemijom (npr. umor, manjak energije i smanjena aktivnost), kako je
izmjereno sljedećim instrumentima i skalama: opšta skala funkcionalne
procjene terapije za karcinom-anemija (engl. Functional Assessment of
Cancer Therapy-Anaemia, FACT-An), FACT-An skala umora i linearna
analogna skala za karcinom (engl. Cancer Linear Analogue Scale, CLAS).
Druge dvije manje, randomizirane, placebo kontrolisane studije nijesu
uspjele da pokažu značajno poboljšanje parametara kvalitete života na
skali EORTC-QLQ-C30, odnosno skali CLAS.

Preživljenje i progresija tumora ispitivani su u pet velikih
kontroliranih studija koje su uključivale ukupno 2833 pacijenata, od
kojih su četiri bile dvostruko slijepe, placebo kontrolisane studije, a
jedna je bila otvorena studija. Ispitivanja su uključila ili pacijente
koji su bili liječeni hemoterapijom (dvije studije) ili populacije
pacijenata kod kojih primjena ESA nije bila indikovana: anemija kod
onkoloških pacijenata koji ne primaju hemoterapiju i pacijenata sa
karcinomom glave i vrata koji primaju radioterapiju. Željena vrijednost
koncentracije hemoglobina u dva ispitivanja bila je > 13 g/dl (8,1
mmol/l); u preostala tri ispitivanja bila je 12 do 14 g/dl (7,5 do 8,7
mmol/l). U otvorenoj studiji nije bilo razlike u ukupnom preživljenju
između pacijenata liječenih rekombinaovanim humanim eritropoetinom i
kontrolnih ispitanika. U četiri placebo kontrolisane studije, stepen
rizika za ukupno preživljenje kretali su se u rasponu od 1,25 do 2,47 u
korist kontrolnih ispitanika. Ova ispitivanja su pokazala dosljedan i
neobjašnjiv, statistički značajno veći mortalitet kod pacijenata koji su
imali anemiju povezanu sa različitim čestim karcinomima i primali
rekombinovani humani eritropoetin nego kod kontrolnih pacijenata. Ishod
ukupnog preživljenja u ispitivanjima nije se mogao zadovoljavajuće
objasniti razlikama u incidenci tromboze i sa njom povezanim
komplikacijama između onih koji su dobijali rekombinovani humani
eritropoetin i onih u kontrolnoj grupi.

Sprovedena je i analiza podataka na nivou pacijenata na više od 13 900
onkoloških pacijenata (hemo-, radio, hemoradioterapija ili bez ikakve
terapije) koji su učestvovali u 53 kontrolisane kliničke studije koje su
uključivale nekoliko epoetina. Meta-analizom podataka o ukupnom
preživljenju procijenjeno je da je tačna procjena stepena rizika 1,06 u
korist kontrolnih ispitanika (95 % CI: 1,00, 1,12; 53 studije i 13 933
pacijenata), dok je kod onkoloških pacijenata koji su primali
hemoterapiju, ukupni stepen rizika preživljenja iznosio 1,04 (95 % CI:
0,97, 1,11; 38 studija i 10 441 pacijent). Meta-analize takođe dosljedno
pokazuju značajno povišen relativni rizik od tromboembolijskih događaja
kod onkoloških pacijenata koji su primali rekombinovani humani
eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

Sprovedena je randomizovana, otvorena, multicentrična studija kod 2098
anemičnih žena sa metastatskim malignim tumorom dojke, koje su dobijale
prvu ili drugu liniju hemioterapije. Ovo je bila studija neinferiornosti
dizajnirana tako da isključi 15%-tno povećanje rizika od progresije
tumora ili smrti u grupi koja je dobijala epoetin alfa uz standardnu
terapiju, u poređenju sa primjenom samo standardne terapije. U trenutku
presjeka kliničkih podataka medijana preživljavanja bez progresije
bolesti (engl. progression free survival, PFS), prema procjeni
istraživača o progresiji bolesti, bila je 7,4 mjeseci u svakoj grupi (HR
1,09, 95% CI: 0,99, 1,20), ukazujući da cilj studije nije ispunjen.
Značajno manje pacijenata primilo je transfuziju eritrocita u grupi koja
je primala epoetin alfa plus SOC (5,8% naspram 11,4%); Međutim, značajno
više pacijenata je imalo trombotične vaskularne događaje u grupi
epoetina alfa plus SOC (2,8% naspram 1,4%). Prilikom konačne analize
kliničkih podataka (engl. clinical cutoff), prijavljeno je 1653 smrtnih
slučajeva. Medijana ukupnog preživljavanja u grupi koja je dobijala
epoetin alfa uz standardnu terapiju bila je 17,2 mjeseci u poređenju sa
18 mjeseci u grupi koja je dobijala samo standardnu terapiju (HR 1,07,
95% CI: 0,97, 1,1 8). Srednje vrijeme do progresije (TTP) na osnovu
procjene istraživača o progresiji bolesti (PD) bila je 7,5 mjeseci u
grupi koja je primala epoetin alfa uz standardnu terapiju i 7,5 mjeseci
u grupi koja je dobijala samo standardnu terapiju u grupi SOC grupa (HR
1,099, 95% CI: 0,998, 1,210). Srednja vrijednost TTP-a zasnovana na PD
određenom IRC-u bila je 8,0 mjeseci u epoetin alfa plus SOC grupi i 8,3
mjeseca u SOC grupi (HR 1,033, 95% CI: 0,924, 1,156)

Program autologne predonacije

Dejstvo epoetina alfa na olakšavanje donacije autologne krvi kod
pacijenata sa niskim hematokritom (≤ 39% i bez postojeće anemije zbog
nedostatka gvožđa) predviđenih za veliki ortopedski hirurški zahvat
procijenjen je u dvostruko slijepoj, placebo kontroliranoj studiji
sprovedenoj na 204 pacijenta i jednostruko slijepoj, placebo
kontroliranoj studiji na 55 pacijenata.

U dvostruko slijepoj studiji, pacijenti su liječeni sa 600 i.j./kg
epoetina alfa ili placebom, intravenski, jednom dnevno svaka 3 do 4
dana, tokom 3 nedjelje (ukupno 6 doza). Pacijenti liječeni epoetinom
alfa mogli su, prosječno, prethodno pothraniti značajno više jedinica
krvi (4,5 jedinice) nego pacijenti liječeni placebom (3,0 jedinice).

U jednostruko slijepoj studiji, pacijenti su liječeni sa 300 i.i./kg ili
600 i.j./kg epoetina alfa ili placebom intravenski jednom dnevno svaka 3
do 4 dana, tokom 3 nedjelje (ukupno 6 doza). Pacijenti liječeni
epoetinom alfa mogli su, takođe, prethodno pothraniti značajno više
jedinica krvi (epoetin alfa 300 i.j./kg = 4,4 jedinice; epoetin alfa 600
i.j./kg = 4,7 jedinica) nego pacijenti liječeni placebom (2,9 jedinica).

Terapija epoetinom alfa smanjila je rizik od izloženosti alogenoj krvi
za 50 % u odnosu na pacijente koji nijesu primali epoetin alfa.

Veliki elektivni ortopedski hirurški zahvat

Efekat epoetina alfa (300 i.j./kg ili 100 i.j./kg) na izloženost
transfuziji alogene krvi procijenjen je u dvostruko slijepoj, placebo
kontrolisanoj kliničkoj studiji kod odraslih pacijenata koji nemaju
nedostatak gvožđa predviđenih za veliki elektivni ortopedski hirurški
zahvat na kuku ili koljenu. Epoetin alfa primjenjivan je supkutano 10
dana prije operacije, na dan operacije i još 4 dana nakon operacije.
Pacijenti su podijeljeni u grupe prema početnoj vrijednosti hemoglobina
(≤ 10 g/dl, > 10 do ≤ 13 g/dl i > 13 g/dl).

Epoetin alfa primjenjen u dozi od 300 i.j./kg značajno je smanjio rizik
od alogene transfuzije kod pacijenata sa vrijednostima hemoglobina prije
početka liječenja od > 10 do ≤ 13 g/dl. Kod 16% pacijenata koji su
primali 300 i.j./kg epoetina alfa, 23 % pacijenata koji su primali 100
i.j./kg epoetina alfa i 45% pacijenata koji su primali placebo bila je
neophodna transfuzija.

U otvorenoj studiji paralelnih grupa kod odraslih pacijenata koji nemaju
nedostatak gvožđa sa vrijednostima hemoglobina prije početka liječenja
od > 10 g/dl do ≤ 13 g/dl planiranih za veliki elektivni ortopedski
hirurški zahvat na kuku ili koljenu poređena je primjena 300 i.j./kg
epoetina alfa na dan supkutano tokom 10 dana prije operacije, na dan
operacije i još 4 dana nakon operacije sa primjenom 600 i.j./kg epoetina
alfa supkutano jednom nedjeljeno, 3 nedjelje prije operacije i na dan
operacije.

Srednja vrijednost porasta vrijednosti hemoglobina u odnosu na
vrijednosti prije liječenja do vrijednosti prije operacije bila je
dvostruko veća u grupi koja je primala dozu od 600 i.j./kg epoetina alfa
nedjeljno (1,44 g/dl) nego u grupi koja je primala dozu od 300 i.j./kg
epoetina alfa dnevno (0,73 g/dl). Srednja vrijednost hemoglobina tokom
postoperacijskog perioda bila je slična u obje grupe.

Eritropoetski odgovor uočen u obje terapijske grupe rezultirao je
sličnim stopama transfuzije (16 % u grupi koja je primala dozu od 600
i.j./kg nedjeljno i 20% u grupi koja je primala dozu od 300 i.j./kg
nedjeljno).

Terapija kod odraslih pacijenata sa MDS-om niskog ili srednjeg-1 rizika

U randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom,
multicentričnom kliničkom ispitivanju, procjenjivana je efikasnost i
bezbjednost primjene epoetina alfa kod odraslih anemičnih ispitanika sa
MDS-om niskog ili srednjeg-1 rizika.

Ispitanici su stratifikovani na osnovu vrijednosti eritropoetina u
serumu (sEPO) i na osnovu statusa prethodnih transfuzija tokom
skrininga. Ključne osnovne karakteristike za vrijednost < 200 mj/ml
prikazane su u tabeli ispod.

Osnovne karakteristike kod ispitanika sa sEPO < 200 mj./ml tokom
skrininga

+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Ukupno (N)^(b) | Randomizovani |
+=====================================+:=======================:+:=======================:+
| | Epoetin alfa | Placebo |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | 85^(a) | 45 |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Skrining sEPO < 200 mj./ml (N) | 71 | 39 |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hemoglobin (g/l) | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N | 71 | 39 |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost | 92,1 (8,57) | 92,1 (8,51) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana | 94,0 | 96,0 |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opsjeg | (71; 109) | (69; 105) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95 % CI za srednju vrijednost | (90,1; 94.1) | (89,3; 94,9) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prethodne transfuzije | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N | 71 | 39 |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Da | 31 (43,7 %) | 17 (43,6 %) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≤ 2 RBC jedinica | 16 (51,6 %) | 9 (52,9 %) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| > 2 i ≤ 4 RBC jedinica | 14 (45,2 %) | 8 (47,1 %) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| > 4 RBC jedinica | 1 (3,2 %) | 0 |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ne | 40 (56,3 %) | 22 (56,4 %) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a) jedan ispitanik nije imao sEPO podatke |
| |
| ^(b) u stratumu ≥ 200 mj./ml bilo je 13 ispitanika u grupi liječenoj epoetinom alfa i 6 |
| ispitanika u grupi koja je primala placebo |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+

Eritroidni odgovor definisan u skladu sa kriterijumima Međunarodne radne
grupe (eng. International Working Group, IWG) iz 2006. kao povećanje
vrijednosti hemoglobina ≥ 1,5 g/dl u odnosu na početnu vrijednost ili
smanjenje broja jedinica crvenih krvnih ćelija (RBC) za apsolutni broj
od najmanje 4 jedinice svakih 8 nedjelja u odnosu na 8 nedjelja prije
početka ispitivanja, i trajanjem odgovora od najmanje 8 nedjelja.

Eritroidni odgovor tokom prve 24 nedjelje ispitivanja demonstriran je
kod 27/85 (31,8 %) ispitanika u grupi liječenoj epoetinom alfa u odnosu
na 2/45 (4,4 %) ispitanika u grupi koja je primala placebo (p < 0,001).
Svi ispitanici sa odgovorom bili su dio stratuma sa sEPO < 200 mj./ml
tokom skrininga. U tom stratumu, 20/40 (50 %) ispitanika bez prethodnih
transfuzija pokazalo je eritroidni odgovor tokom prve 24 nedjelje, u
odnosu na 7/31 (22,6 %) ispitanika sa prethodnim transfuzijama (dva
ispitanika sa prethodnom transfuzijom dostigla su primarni parameter
efikasnosti na osnovu smanjenja RBC jedinica primljenih transfuzijom za
apsolutni broj od najmanje 4 jedinice svakih 8 nedjelja u odnosu na 8
nedjelja prije početka ispitivanja).

Medijana vremena od početka liječenja do prve transfuzije bila je
statistički značajno duža u grupi liječenoj epoetinom alfa u odnosu na
grupu koja je primala placebo (49 u odnosu na 37 dana; p = 0,046). Nakon
4 nedjelje liječenja vrijeme do prve transfuzije dodatno je povećano u
grupi liječenoj epoetinom alfa (142 u odnosu na 50 dana, p = 0,007).
Procenat ispitanika koji su primili transfuziju u grupi liječenoj
epoetinom alfa smanjio se sa 51,8 % tokom 8 nedjelja prije početka
liječenja na 24,7% dobijenih u periodu od 16. do 24. nedjelje, u odnosu
na grupu koja je primala placebo, u kojoj se udio ispitanika koji je
primio transfuziju povećao sa 48,9% na 54,1% u istom vremenskom periodu.

Pedijatrijska populacija

Hronična insuficijencija bubrega

Epoetin alfa procijenjen je u otvorenoj, nerandomizovanoj kliničkoj
studjij otvorenog raspona doza koje je trajalo 52 nedjelje kod
pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega na
hemodijalizi. Medijana uzrasta pacijenata uključenih u ispitivanje bila
je 11,6 godina (raspon 0,5 do 20,1 godina).

Epoetin alfa primjenjivan u dozi od 75 i.j.kg/nedjeljno podijeljeno u 2
ili 3 doze nakon dijalize i titrirano od po 75 i.j./kg/nedjeljno u
intervalima od 4 nedjelje (do najviše 300 i.j./kg/nedjeljno) kako bi se
postigao porast vrijednosti hemoglobina od 1 g/dl/mjesečno. Željeni
raspon koncentracije hemoglobina bio je 9,6 do 11,2 g/dl. Osamdeset i
jedan posto pacijenata postigao je vrijednosti koncentracije
hemoglobina. Srednje vrijeme do postizanja ciljne vrijednosti bio je 11
nedjelja, srednja doza pri tome je bio 150 i.j./kg/nedjeljno. Od
pacijenata koji su postigli ciljnu vrijednost, 90 % njih ju je postiglo
pri režimu doziranja 3 puta nedjeljno.

Nakon 52 nedjelje, 57 % pacijenata ostalo je u ispitivanju, a vrijednost
srednje doze koju su primali bio je 200 i.j./kg/nedjeljno.

Klinički podaci o supkutanoj primjeni kod djece su ograničeni. U 5
malih, otvorenih nekontrolisanih studija (broj pacijenata u opsegu od
9-22, ukupno n=72), epoetin alfa je primjenjivan supkutano kod djece u
početnoj dozi od 100 i.j./kg/nedjeljno do 150 i.j./kg/nedjeljno, sa
mogućnošću povećanja doze do 300 i.j./kg/nedjeljno. U ovim studijama,
većina pacijenata nijesu prethodno bili na dijalizi (n=44), 27
pacijenata su bili na peritonealnoj dijalizi i 2 su bili na hemodijalizi
sa uzrasnim opsegom od 4 mjeseca do 17 godina. Uopšteno, ove studije
imaju metodološka ograničenja, ali je terapija bila povezana sa
pozitivnim trendovima ka višim vrijednostima hemoglobina. Nijesu
prijavljeni neočekivani neželjeni događaji (vidjeti dio 4.2).

Anemija indukovana hemioterapijom

Epoetin alfa u dozi od 600 i.j./kg (primjenjen intravenski ili supkutano
jednom nedjeljno) procijenjen je u randomizovanoj, dvostruko-slijepoj,
placebo-kontrolisanoj, 16-nedjeljnoj studiji i u randomizovanoj,

kontrolisanoj, otvorenoj, 20-nedjeljnoj studiji kod anemičnih
pedijatrijskih pacijenata koji su primali

mijelosupresivnu hemioterapiju za liječenje različitih dječijih
ne-mijeloidnih maligniteta.

U 16-nedjeljnoj studiji (n=222), u grupi koja je dobijala epoetin alfa
nije bilo statistički značajnog efekta na rezultate upitnika za procjenu
kvaliteta života pedijatrijskih pacijenata (engl. Paediatric Quality of
Life Inventory) ili upitnika za procjenu kvaliteta života pedijatrijskih
pacijenata sa malignitetom (engl. Cancer Module scores), koje su
ispunjavali pacijenti ili roditelji u poređenju sa placebom (primarni
parameter praćenja efikasnosti). Pored toga, nije bilo statistički
značajne razlike u udjelu pacijenata kojima je bila potrebna transfuzija
crvenih krvnih ćelija između grupe koja je dobijala epoetin alfa i grupe
koja je dobijala placebo.

U 20-nedjeljnoj studiji (n=225), nije uočena značajna razlika u
primarnom parametru praćenja efikasnosti, tj. udjelu pacijenata kojima
je bila potrebna transfuzija crvenih krvnih ćelija nakon 28. dana (62%
pacijenata na terapiji epoetinom alfa u odnosu na 69% pacijenata na
standardnoj terapiji).

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Nakon supkutane injekcije, serumske vrijednosti epoetina alfa dostižu
maksimalnu vrijednost 12 do 18 sati nakon primjene doze. Nije bilo
kumulacije nakon supkutane primjene višestrukih doza od 600 i.j./kg
nedjeljno.

Bioraspoloživost supkutano primijenjenog epoetina alfa kod zdravih
dobrovoljaca je u prosjeku 20%.

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije bila je 49,3 ml/kg nakon
intravenske doze od 50 i 100 i.j./kg kod zdravih ispitanika. Nakon
intravenske primjene epoetina alfa kod pacijenata sa hroničnom
insuficijencijom bubrega, volumen distribucije je bio u rasponu 57-107
ml/kg nakon jednokratne doze (12 i.j./kg), odnosno 42-64 ml/kg nakon
višestrukih doza (48-192 i.j./kg). Prema tome, volumen distribucije je
malo veći od volumena plazme.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije epoetina alfa nakon intravenske primjene
višestruke doze je približno 4 sata kod zdravih ispitanika.

Poluvrijeme eliminacije kod supkutanog puta primjene procjenjuje se na
približno 24 sata kod zdravih ispitanika.

Srednja vrijednost oralnog klirensa (CL/F) kod zdravih ispitanika za
režim doziranja od 150 i.j./kg 3 puta nedjeljno bila je 31,2 ml/h/kg, a
za 40 000 i.j. jednom nedjeljno 12,6 ml/h/kg. Srednja vrijednost CL/F
kod anemičnih onkoloških ispitanika za režim doziranja od 150 i.j./kg 3
puta nedjeljno bila je 45,8 ml/h/kg, a za 40 000 i.j. jednom nedjeljno
11,3 ml/h/kg. Kod većine anemičnih ispitanika sa karcinomom koji su
primali cikličku hemoterapiju CL/F nakon supkutane primjene doza od 40
000 i.j. jednom nedjeljno i 150 i.j./kg 3 puta nedjeljno bio je niži u
poređenju sa vrijednostima kod zdravih ispitanika.

Linearnost/nelinearnost

Kod zdravih ispitanika nakon intravenske primjene 150 i 300 i.j./kg 3
puta nedjeljno uočen je porast serumske koncentracije epoetina alfa
proporcionalan dozi. Primjena jednokratnih doza od 300 do 2400 i.j./kg
epoetina alfa supkutano pokazala je linearnu povezanost srednje
vrijednosti C_(max) i doze i srednje vrijednosti PIK i doze. Zabilježena
je obrnuta povezanost između prividnog klirensa i doze kod zdravih
ispitanika.

U studijima koje su ispitivale produženje intervala doziranja (40 000
i.j. jednom nedjeljno i 80 000, 100 000 i 120 000 i.j. jednom u 2
nedjelje) uočeno je da je odnos između srednje vrijednosti C_(max) i
doze i srednje vrijednosti PIK i doze u stanju ravnoteže linearan, ali
ne i proporcionalan dozi.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi

Epoetin alfa pokazuje efekat na hematološke parametre zavisne od doze, a
nezavisne od načina primjene.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih ispitanika sa hroničnom insuficijencijom bubrega
zabilježeno je poluvrijeme eliminacije od približno 6,2 do 8,7 sati
nakon višestrukih doza epoetina alfa primijenjenih intravenski. Čini se
da je farmakokinetički profil epoetina alfa kod djece i adolescenata
sličan onom kod odraslih.

Farmakokinetički podaci kod novorođenčadi su ograničeni.

Ispitivanje u 7 prijevremeno rođene novorođenčadi sa vrlo niskom
porođajnom težinom i 10 zdravih odraslih koji su primili i.v.
eritropoetin pokazalo je da je volumen distribucije bio približno 1,5 do
2 puta veći kod prijevremeno rođene novorođenčadi nego kod zdravih
odraslih, a klirens je bio približno

3 puta veći kod prijevremeno rođene novorođenčadi nego kod zdravih
odraslih.

Oštećenje bubrega

Kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega, poluvrijeme
eliminacije intravenski primijenjenog epoetina alfa blago je produžen,
približno 5 sati, u poređenju sa zdravim ispitanicima.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

U toksikološkim studijama ponavljanih doza kod pasa i pacova, ali ne kod
majmuna, terapija epoetinom alfa bila je udružena sa sublikičkom
fibrozom kostne srži. Fibroza kostne srži je poznata komplikacija
hronične insuficijencije bubrega kod ljudi i može biti povezana sa
sekundarnim hiperpartireoidizmom ili nepoznatim faktorima. Incidenca
fibroze kostne srži nije bila povećana u studiji kod pacijenata na
hemodijalizi koji su bili liječeni epoetinom alfa tokom 3 godine u
poređenju sa kontrolnom grupom pacijenata na hemodijalizi koji nijesu
liječeni epoetinom alfa.

Epoetin alfa ne dovodi do mutacija bakterijskih gena (Ames test),
hromozomskih aberacija u ćelijama sisara, mikronukeusa kod miševa ili
genskih mutacija HGPRT lokusa.

Dugotrajne studije karcinogenosti nijesu sprovedene. Postoje oprečni
izvještaji u literaturi, bazirani na in vitro nalazima iz uzoraka tumora
kod ljudi, navode moguću ulogu epoetina kao tumorskih proliferatora.
Klinički značaj ovih nalaza nije siguran.

U ćelijskim kulturama ćelija ljudske kostne srži, epoetin alfa
specifično stimuliše eritripoezu i ne utiče na leukopoezu. Nije zapaženo
citotoksično djelovanje epoetina alfa na ćelije kostne srži.

U ispitivanjima na životinjama pokazano je da epoetin alfa smanjuje
fetalnu tjelesnu mase, usporava osifikaciju i povećava fetalni
mortalitet kada se daje u nedjeljnim dozama približno 20 puta većim od
preporučene nedjeljne doze kod ljudi. Ove promjene se tumače kao
sekundarne usljed smanjenog povećanja tjelesne mase ženke, a njihov
značaj za ljude nije poznat s obzirom na vrijednosti terapijskih doza.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Natrijum dihidrogenfosfat dihidrat

Dinatrijum fosfat dihidrat

Natrijum hlorid

Glicin

Polisorbat 80

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrijednosti)

Natrijum hidroksid (za podešavanje pH vrijednosti)

Voda za injekcije

6.2. Inkompatibilnosti

U odsustvu kompatibilnih studija, ovaj lijek se ne smije miješati sa
ostalim ljekovima.

6.3. Rok upotrebe

2 godine.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati i transportovati u frižideru (2ºC-8ºC). Navedeni temperaturni
raspon je potrebno pažljivo održavati sve do primjene lijeka pacijentu.

Ne zamrzavati i protresati.

Čuvati u napunjenom injekcionom špricu, u spoljašnjem pakovanju, radi
zaštite od svjetlosti.

Za ambulantnu upotrebu, pacijent može izvaditi lijek Binocrit iz
frižidera i čuvati na temperaturi do 25ºC, bez vraćanja u frižider, u
periodu do 3 dana. Ukoliko se ne primijeni u tom periodu, lijek je
potrebno baciti.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

U blisteru se nalazi napunjeni injekcioni špric (staklo tip I), sa ili
bez zaštitnog poklopca za iglu,sa klipom (gumeni zatvarač obmotan
teflonom).

Injekcioni špric sadrži 1 ml (2,000 i.j.) rastvora.

Pakovanje sadrži 6 napunjenih injekcionih špriceva

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Lijek Binocrit se ne smije primjenjivati:

- ako je rastvor mutan ili ima čestica u njemu

- ako je oštećena zaštitna folija

- ako je, ili mislite da je, rastvor slučajno zamrznut

- ako je došlo do kvara frižidera

Napunjeni injekcioni špricevi su spremni za upotrebu (vidjeti odjeljak
4.2). Napunjeni injekcioni špric ne treba protresati. Injekcioni
špricevi imaju utisnute granuisane prstenova da bi se omogućila, po
potrebi, parcijalna upotreba lijeka. Svaki graduisani prsten odgovara
količini od 0.1 ml. Napunjeni injekcioni špric je za jednokratnu
upotrebu. Uzmite samo jednu dozu lijeka Binocrit iz svakog injekcionog
šprica, uklanjajući višak rastvora prije injekcije.

Primjena napunjenog injekcionog šprica sa zaštitnim poklopcem za iglu

Zaštitni poklopac za iglu prekriva iglu nakon ubriglavanja lijeka kako
bi se spriječile povrede izazvane ubodom igle. Ovo ne utiče na normalno
rukovanje špricem. Pritisnite klip polako i i ujednačeno sve dok ne
primijenite cjelokupnu dozu lijeka i klip se više ne može pritiskati.
Dok vršite pritisak na klip, izvadite špric iz kože pacijenta. Zaštitni
poklopac će prekriti iglu kada pustite klip.

Primjena napunjenog injekcionog šprica bez zaštitnog poklopcea za iglu

Primijenite dozu prema standardnom protokolu.

Nema posebnih zahtjeva za odlaganje materijala nakon primjene lijeka.

7. NOSILAC DOZVOLE

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/16/182 - 6304

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

02.02.2016. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

April, 2025. godine