Bilive uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Bilive, 5 mg, film tableta
Bilive, 10 mg, film tableta
Bilive, 20 mg, film tableta
INN: tadalafil
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Bilive, film tableta, 30 x 5 mg:
Jedna film tableta sadrži 5 mg tadalafila.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza monohidrat.
Jedna film tableta sadrži 63,875 mg laktoza monohidrata.
Bilive, film tableta, 2 x 10 mg:
Jedna film tableta sadrži 10 mg tadalafila.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza monohidrat.
Jedna film tableta sadrži 127,75 mg laktoza monohidrata.
Bilive, film tableta, 2 x 20 mg:
Jedna film tableta sadrži 20 mg tadalafila.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza monohidrat.
Jedna film tableta sadrži 255,50 mg laktoza monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bilive, film tableta, 30 x 5 mg:
Okrugle, bikonveksne film tablete žute boje, prečnika 6 mm.
Bilive, film tableta, 2 x 10 mg:
Okrugle, bikonveksne film tablete žute boje, prečnika 8 mm, sa podionom
crtom. Tableta se može podijeliti na jednake doze.
Bilive, film tableta, 2 x 20 mg:
Izdužene film tablete žute boje, dužine 15 mm, sa podionom crtom.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija erektilne disfunkcije kod odraslih muškaraca.
Da bi tadalafil bio efikasan u liječenju erektilne disfunkcije,
neophodna je seksualna stimulacija.
Samo za jačinu od 5 mg: Za liječenje znakova i simptoma benigne
hiperplazije prostate kod odraslih muškaraca.
Lijek Bilive nije namijenjen za primjenu kod žena.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Erektilna disfunkcija kod odraslih muškaraca
U načelu, preporučuje se primjena doze od 10 mg prije očekivane
seksualne aktivnosti, nezavisno od unosa hrane.
Kod onih pacijenata kod kojih tadalafil u dozi od 10 mg ne proizvede
adekvatan efekat, može se probati sa dozom od 20 mg. Može se uzeti
najmanje 30 minuta prije seksualne aktivnosti.
Maksimalna učestalost doziranja je jednom dnevno.
Tadalafil u dozi od 10 mg i 20 mg je namijenjen za upotrebu prije
predstojeće seksualne aktivnosti i ne preporučuje se kontinuirana
svakodnevna upotreba.
Kod pacijenata kod kojih se očekuje česta upotreba lijeka Bilive (tj.
najmanje dva puta nedjeljno), režim od jednom dnevno primjenom najniže
doze lijeka Bilive bi bio najpogodniji i primjenjuje se na osnovu izbora
pacijenta i procjene ljekara.
Preporučena doza kod ovih pacijenata je 5 mg jednom dnevno u približno
isto vrijeme. Doza se može smanjiti na 2,5 mg primijenjenih jednom
dnevno, na osnovu individualne podnošljivosti. Prihvatljivost
kontinuirane upotrebe u dnevnom režimu treba povremeno preispitati.
Benigna hiperplazija prostate kod odraslih muškaraca (samo za tadalafil
5 mg)
Preporučena doza iznosi 5 mg i primjenjuje se u približno isto vrijeme
svakog dana, bez obzira na unos hrane. Kod odraslih muškaraca koji su na
terapiji zbog benigne hiperplazije prostate i erektilne disfunkcije
preporučena doza iznosi isto 5 mg dnevno i uzima se u približno isto
vrijeme svakog dana. Pacijenti koji ne podnose tadalafil u dozi od 5 mg,
u liječenju benigne hiperplazije prostate treba da razmotre primjenu
neke druge terapije, jer efikasnost tadalafila u dozi od 2,5 mg u
liječenju benigne hiperplazije prostate nije dokazana.
Posebne populacije
Stariji muškarci
Prilagođavanje doze nije potrebno kod starijih pacijenata.
Muškarci sa oslabljenom bubrežnom funkcijom
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem bubrežne funkcije. Kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem
bubrežne funkcije, 10 mg je maksimalna preporučena doza.
Doziranje tadalafila od 5 mg jednom dnevno u terapiji i erektilne
disfunkcije i benigne hiperplazije prostate se ne preporučuje kod
pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem bubrežne funkcije (pogledati
poglavlja 4.4 i 5.2).
Muškarci sa oslabljenom funkcijom jetre
U terapiji koja se uzima po potrebi kod erektilne disfunkcije,
preporučena doza lijeka Bilive je 10 mg prije predstojeće seksualne
aktivnosti i nezavisno od unosa hrane. Postoje samo ograničeni klinički
podaci o bezbjednosti primjene lijeka Bilive kod pacijenata sa ozbiljnom
insuficijencijom jetre (Child-Pugh klase C); ukoliko namjerava da
propiše lijek, ordinirajući ljekar treba pažljivo da procijeni
individualnu korist / rizik po pacijenta. Ne postoje podaci o primjeni
doza većih od 10 mg tadalafila kod pacijenata sa oštećenjem jetre.
Režim primjene lijeka jednom dnevno u terapiji i erektilne disfunkcije i
benigne hiperplazije prostate nije ispitivan kod pacijenata sa
oštećenjem jetre; stoga, ukoliko namjerava da propiše lijek,
ordinirajući ljekar treba pažljivo da procijeni individualnu korist /
rizik po pacijenta (pogledati poglavlja 4.4 i 5.2).
Muškarci sa dijabetesom
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa dijabetesom.
Pedijatrijska populacija
Ne postoji razlog za primjenu lijeka Bilive kod pedijatrijske populacije
u terapiji erektilne disfunkcije.
Način primjene
Lijek je namijenjen za oralnu upotrebu.
Lijek Bilive je dostupan u obliku film tableta za oralnu primjenu od 5
mg, 10 mg i 20 mg.
Navedene jačine lijeka Bilive nisu pogodne za postizanje doze od 2,5 mg
tadalafila.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u poglavlju 6.1.
U kliničkim studijama je pokazano da tadalafil pojačava hipotenzivni
efekat nitrata. Smatra se da je to rezultat kombinovanog efekta nitrata
i tadalafila na metabolički put azotni oksid/cGMP. Zbog toga je
kontraindikovana upotreba lijeka Bilive kod pacijenata koji koriste bilo
koji oblik organskih nitrata (pogledati poglavlje 4.5).
Lijek Bilive ne smiju da koriste muškarci sa kardiovaskularnim
oboljenjima kojima se ne preporučuje seksualna aktivnost. Ljekari bi
trebalo da razmotre potencijalni rizik od seksualne aktivnosti kod
pacijenata sa postojećim kardiovaskularnim oboljenjima.
Sljedeće grupe pacijenata sa kardiovaskularnim oboljenjima nijesu bile
uključene u kliničke studije, pa je primjena tadalafila kod njih
kontraindikovana:
- pacijenti sa infarktom miokarda u prethodnih 90 dana,
- pacijenti sa nestabilnom anginom pektoris ili anginom koja se javlja
tokom seksualnog odnosa,
- pacijenti sa NYHA klasom 2 ili izraženijom sračnom insuficijencijom u
prethodnih 6 mjeseci,
- pacijenti sa nekontrolisanim aritmijama, hipotenzijom (<90/50 mm Hg)
ili neregulisanom hipertenzijom,
- pacijenti koji su imali moždani udar u posljednjih 6 mjeseci.
Lijek Bilive je kontraindikovan kod pacijenata koji imaju gubitak vida
na jednom oku usljed nearterijske anteriorne ishemijske optičke
neuropatije (NAION), nezavisno od toga da li je ova epizoda u vezi sa
prethodnom upotrebom PDE5 inhibitora (pogledati poglavlje 4.4).
Primjena PDE5 inhibitora, uključujući i tadalafil, sa stimulatorima
guanilat ciklaze, kao što je riociguat, je kontraindikovana jer
istovremena primjena može dovesti do simptomatske hipotenzije (pogledati
poglavlje 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prije primjene lijeka Bilive
Prije nego što se razmotri farmakološka terapija, potrebno je pregledati
pacijenta i utvrditi njegovu medicinsku istoriju kako bi se
dijagnostikovala erektilna disfunkcija ili benigna hiperplazija prostate
i utvrdili njihovi eventualni skriveni uzroci.
Prije nego što se započne terapija erektilne disfunkcije, ljekari bi
trebalo da razmotre kardiovaskularni status svojih pacijenata, pošto
postoji određeni kardiovaskularni rizik koji je povezan sa seksualnom
aktivnošću. Tadalafil ima vazodilatatorna svojstva, što za posljedicu
ima blago i prolazno sniženje krvnog pritiska (pogledati poglavlje 5.1)
i kao takav potencira hipotenzivni efekat nitrata (pogledati poglavlje
4.3).
Procjena erektilne disfunkcije bi trebalo da uključuje određivanje
potencijalnih uzroka i određivanje adekvatne terapije nakon
odgovarajućeg medicinskog pregleda. Nije poznato da li je lijek Bilive
djelotvoran kod pacijenata podvrgnutih operaciji karlice ili radikalnoj
prostatektomiji sa uklanjanjem nerava.
Tadalafil 5 mg - Prije započinjanja terapije tadalafilom za liječenje
benigne hiperplazije prostate, pacijenta treba pregledati kako bi se
isključilo postojanje karcinoma prostate i pažljivo procijenilo
kardiovaskularno stanje pacijenta (pogledati poglavlje 4.3).
Kardiovaskularni sistem
Ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda,
iznenadnu srčanu smrt, nestabilnu anginu pektoris, ventrikularne
aritmije, moždani udar, tranzitorne ishemijske napade, bol u grudima,
palpitacije i tahikardije, prijavljivani su kako postmarketinški, tako i
u kliničkim ispitivanjima.
Većina pacijenata kod kojih su prijavljeni ovi događaji je imala već
postojeće kardiovaskularne faktore rizika. Ipak, nije moguće definitivno
utvrditi da li su ovi događaji u direktnoj vezi sa ovim faktorima
rizika, sa primjenom lijeka Bilive, sa seksualnom aktivnošću ili
kombinacijom ovih ili drugih faktora.
Tadalafil 5 mg - Kod pacijenata koji istovremeno primaju
antihipertenzive, tadalafil može da izazove sniženje krvnog pritiska.
Pri započinjanju svakodnevne terapije tadalafilom, potrebno je klinički
razmotriti prilagođavanje doze antihipertenziva.
Kod pacijenata koji koriste alfa₁-blokatore, istovremena primjena lijeka
Bilive može dovesti do simptomatske hipotenzije kod nekih pacijenata
(pogledati poglavlje 4.5). Zbog toga se ne preporučuje kombinacija
tadalafila i doksazosina.
Vid
Prijavljeni su poremećaji vida, uključujući centralnu seroznu
horioretinopatiju (engl. Central Serous Chorioretinopathy, CSCR) i
slučajevi nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije (NAION)
kao posljedice uzimanja lijeka Bilive i drugih PDE5 inhibitora. Većina
slučajeva centralne serozne horioretinopatije spontano se povukla nakon
prekida primjene tadalafila. Što se tiče nearterijske prednje ishemijske
optičke neuropatije, analize podataka opservacionih studija ukazuju na
povećan rizik od nastanka akutne nearterijske prednje ishemijskee
optičke neuropatije kod muškaraca sa erektilnom disfunkcijom nakon
izlaganja tadalafilu ili drugim inhibitorima PDE5. S obzirom da bi to
moglo biti značajno za sve pacijente izložene tadalafilu, pacijentu
treba savjetovati da u slučaju iznenadnog poremećaja vida, narušene
oštrine vida i/ili distorzije vida, prestane sa upotrebom lijeka Bilive
i da se odmah obrati ljekaru (pogledati poglavlje 4.3).
Slabljenje ili iznenadan gubitak sluha
Prijavljeni su slučajevi iznenadnog gubitka sluha nakon primene
tadalafila. Iako su u nekim slučajevima
bili prisutni i drugi faktori rizika (kao što su starost, šećerna
bolest, hipertenzija i prethodan gubitak sluha u anamnezi), pacijentima
treba savetovati da prestanu sa upotrebom tadalafila i odmah se obrate
lekaru u slučaju iznenadnog slabljenja ili gubitka sluha.
Poremećaj funkcije bubrega i jetre
Usljed povećane izloženosti tadalafilu (PIK), ograničenog kliničkog
iskustva i nemogućnosti da se utiče na klirens tadalafila dijalizom,
primjena lijeka Bilive jednom dnevno se ne preporučuje kod pacijenata sa
ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega.
Postoje samo ograničeni klinički podaci o bezbjednosti primjene
pojedinačne doze lijeka Bilive kod pacijenata sa ozbiljnom
insuficijencijom jetre (Child-Pugh klase C). Primjena jednom dnevno nije
ispitana kod pacijenata sa insuficijencijom jetre. Ukoliko namjerava da
propiše lijek Bilive, ordinirajući ljekar treba pažljivo da procijeni
individualnu korist / rizik po pacijenta.
Prijapizam i anatomske deformacije penisa
Pacijente kod kojih postignuta erekcija traje 4 sata ili duže treba
uputiti da odmah potraže medicinsku pomoć. Ako se prijapizam odmah ne
liječi, može doći do oštećenja tkiva penisa i trajnog gubitka potencije.
Lijek Bilive treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji imaju
anatomsku deformaciju penisa (kao što su angulacija, fibroza kavernoznog
tjela ili Pejronijeva bolest), ili kod pacijenata sa stanjima koja ih
predisponiraju na prijapizam (kao što je anemija srpastih ćelija,
multipli mijelom ili leukemija).
Primjena sa CYP3A4 inhibitorima
Treba biti oprezan pri propisivanju lijeka Bilive pacijentima koji
koriste snažne inhibitore enzima CYP3A4 (ritonavir, sakvinavir,
ketokonazol, itrakonazol i eritromicin), pošto dolazi do povećanja
koncentracije tadalafila (PIK) ukoliko se ljekovi kombinuju (pogledati
poglavlje 4.5).
Lijek Bilive i drugi ljekovi za liječenje erektilne disfunkcije
Bezbjednost i efikasnost kombinovanja lijeka Bilive i drugih PDE5
inhibitora ili drugih ljekova za terapiju erektilne disfunkcije nije
ispitivana. Pacijente treba upozoriti da ne uzimaju lijek Bilive u
takvim kombinacijama.
Laktoza
Lijek Bilive sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcija su sprovedene sa tadalafilom od 10 mg i/ili 20 mg,
kao što je prikazano u nastavku teksta. Uzimajući u obzir one studije
interakcija koje su rađene samo sa 10 mg tadalafila, klinički značajne
interakcije pri višim dozama ne mogu potpuno biti isključene.
Uticaj drugih ljekova na tadalafil
Inhibitori citohroma P450
Tadalafil se uglavnom metaboliše preko sistema CYP3A4. Selektivni
inhibitor izoenzima CYP3A4, ketokonazol (u dozi od 200 mg dnevno),
povećava sistemsku izloženost (PIK) tadalafilu (primijenjenom u dozi od
10 mg) dva puta i C_(max) za 15% u odnosu na PIK i C_(max) vrijednosti
samog tadalafila. Ketokonazol (u dozi od 400 mg dnevno) povećava
sistemsku izloženost (PIK) tadalafilu (primijenjenom u dozi od 20 mg)
četiri puta i C_(max) za 22%. Ritonavir, proteazni inhibitor (200 mg
primijenjen dva puta dnevno), koji je inhibitor CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19
i CYP2D6, povećava sistemsku izloženost (PIK) tadalafilu (primijenjenom
u dozi od 20 mg) dva puta bez promjena C_(max). Iako specifične
interakcije nisu proučavane, treba pažljivo davati druge proteazne
inhibitore, kao sakvinavir i ostale CYP3A4 inhibitore, eritromicin,
klaritromicin, itrakonazol i sok od grejpfruta, pošto se od njih očekuje
da povećaju koncentracije tadalafila u plazmi (pogledati poglavlje 4.4).
To može dovesti do povećanja incidence neželjenih dejstava navedenih u
poglavlju 4.8.
Transportni mehanizmi
Uloga transportnih mehanizama (npr. p-glikoproteina) u dispoziciji
tadalafila nije poznata. Zbog toga postoji mogućnost međusobnih
interakcija sa ljekovima koji inhibiraju transportne mehanizme.
Induktori citohroma P450
Induktor sistema CYP3A4, rifampicin, smanjuje PIK tadalafila za 88% u
odnosu na sam tadalafil (primijenjen u dozi od 10 mg). Može se očekivati
da ovako smanjena izloženost smanji efikasnost tadalafila, mada nije
poznato u kojoj mjeri. Na smanjenje koncentracije tadalafila u plazmi
mogu da utiču i drugi induktori CYP3A4, kao što su fenobarbital,
fenitoin i karbamazepin.
Uticaj tadalafila na druge ljekove
Nitrati
U kliničkim studijama je pokazano da tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg)
pojačava hipotenzivni efekat nitrata. Zbog toga je kontraindikovana
upotreba lijeka Bilive kod pacijenata koji koriste bilo koji oblik
organskih nitrata (pogledati poglavlje 4.3). Na osnovu rezultata
kliničke studije koja je sprovedena na 150 pacijenata koji su primali
dozu od 20 mg tadalafila tokom 7 dana i 0,4 mg nitroglicerina
sublingvalno u različito vrijeme, ova interakcija je trajala duže od 24
sata i nije više bila mjerljiva nakon 48 sati od posljednje doze
tadalafila. Zbog toga, kod pacijenata kojima je propisan lijek Bilive (u
dozi 5 mg – 20 mg), a kod kojih se davanje nitrata smatra medicinskom
neophodnošću u životno ugrožavajućim situacijama, treba da prođe
najmanje 48 sati nakon posljednje doze lijeka Bilive prije nego što se
davanje nitrata uzme u obzir. Pod tim uslovima, nitrate treba dati pod
strogim medicinskim nadzorom sa odgovarajućim praćenjem hemodinamskih
parametara.
Antihipertenzivni ljekovi (uključujući blokatore kalcijumovih kanala)
Istovremenom primjenom doksazosina (4 mg i 8 mg dnevno) i tadalafila (5
mg dnevno i 20 mg u vidu pojedinačne doze), značajno se pojačava dejstvo
ovog alfa-blokatora na sniženje krvnog pritiska. Ovo dejstvo traje
najmanje 12 sati i može biti siptomatsko, uključujući sinkopu. Zbog toga
se ova kombinacija ne preporučuje (pogledati poglavlje 4.4).
U studijama interakcija sprovedenim sa ograničenim brojem zdravih
dobrovoljaca, ovakvo dejstvo nije prijavljeno poslije primjene
alfuzosina i tamsulosina. Ipak, treba biti oprezan kada se tadalafil
primjenjuje kod pacijenata koji primaju bilo koji alfa-blokator, a
pogotovo kod starijih osoba. Terapiju treba započeti minimalnom dozom i
zatim progresivno podešavati.
U kliničkim farmakološkim studijama je ispitivan potencijal tadalafila
da pojačava hipotenzivni efekat antihipertenzivnih ljekova. Ispitivane
su najveće klase antihipertenzivnih ljekova, uključujući blokatore
kalcijumovih kanala (amlodipin), inhibitore angiotenzin konvertujućeg
enzima (ACE) (enalapril), blokatore beta-adrenergičkih receptora
(metoprolol), tiazidne diuretike (bendrofluazid) i blokatore
angiotenzina II (različiti tipovi i doze, sami ili u kombinaciji sa
tiazidima, blokatorima kalcijumskih kanala, beta-blokatorima, i/ili
alfa-blokatrima).
Tadalafil (u dozi od 10 mg, izuzev u studijama sa blokatorima
angiotenzina II i amlodipinom u kojima je korišćena doza od 20 mg) nije
imao klinički značajnih interakcija ni sa jednom od ovih klasa ljekova.
U drugoj farmakološkoj kliničkoj studiji, tadalafil (primijenjen u dozi
od 20 mg) je ispitivan u kombinaciji sa čak 4 klase antihipertenzivnih
ljekova. Kod pacijenata koji uzimaju više antihipertenzivnih ljekova,
pokazano je da su promjene krvnog pritiska pri automatskom kontinuiranom
ambulantnom mjerenju tokom 24 h povezane sa stepenom kontrole krvnog
pritiska. U vezi sa ovim, kod pacijenata sa dobro kontrolisanim krvnim
pritiskom smanjenje je bilo minimalno i slično onom kod zdravih
ispitanika. Kod pacijenata sa neregulisanim krvnim pritiskom, smanjenje
je bilo veće, iako nije bilo povezano sa simptomima hipotenzije kod
većine ispitanika. Kod pacijenata koji istovremeno primaju
antihipertenzivnu terapiju, 20 mg tadalafila može dovesti do smanjenja
krvnog pritiska, koje je (osim u slučaju alfa-blokatora, pogledati gore)
uopšteno gledano, manje i vjerovatno nije klinički značajno. Analiza
podataka treće faze kliničkih ispitivanja je pokazala da nema razlike u
ispoljavanju neželjenih dejstava kod pacijenata koji uzimaju tadalafil
sa antihipertenzivnim ljekovima ili bez njih. Ipak, pacijentima bi
trebalo dati odgovarajući klinički savet u vezi sa mogućim sniženjem
krvnog pritiska kada su na terapiji antihipertenzivnim ljekovima.
Riociguat
Pretklinička ispitivanja pokazala su aditivni efekat na sniženje
sistemskog krvnog pritiska kada su PDE5 inhibitori primijenjeni u
kombinaciji sa riociguatom. U kliničkim ispitivanjima, riociguat je
pokazao uvećanje hipotenzivnog efekta PDE5 inhibitora. Nije bilo dokaza
o postojanju povoljnog kliničkog efekta pomenute kombinacije u
ispitivanoj populaciji. Istovremena primjena riociguata sa PDE5
inhibitorima, uključujući tadalafil, je kontraindikovana (pogledati
poglavlje 4.3).
Inhibitori 5-alfa reduktaze
U jednom kliničkom ispitivanju koje je poredilo istovremenu primjenu
tadalafila 5 mg i finasterida 5 mg sa kombinovanom primjenom placeba i
finasterida 5 mg u ublažavanju simptoma benigne hiperplazije prostate,
nijesu pronađene nove neželjene reakcije. Ipak, budući da nijesu
sprovedene formalne studije koje bi ispitale interakcije lijek-lijek sa
tadalafilom i inhibitorima 5-alfa reduktaze (5-ARI), potreban je oprez
kada se tadalafil primjenjuje istovremeno sa 5-ARI.
CYP1A2 supstrati (npr. teofilin)
Kada je, u jednoj kliničkoj farmakološkoj studiji, tadalafil 10 mg
primijenjen sa teofilinom (neselektivni fosfodiesterazni inhibitor),
nije došlo do farmakokinetičkih interakcija. Jedini farmakodinamski
efekat je bio malo povećanje srčane frekvence (za 3,5 otkucaja u
minuti). Iako je ovaj efekat mali i nije bio od kliničkog značaja u ovoj
studiji, treba ga uzeti u obzir kada se ovi ljekovi daju istovremeno.
Etinilestradiol i terbutalin
Pokazano je da tadalafil dovodi do povećanja oralne bioraspoloživosti
etinilestradiola. Slično povećanje se može očekivati i kod oralne
primjene terbutalina, iako kliničke posljedice ovoga nijesu sa
sigurnošću utvrđene.
Alkohol
Nije bilo uticaja na koncentraciju alkohola (prosječna maksimalna
koncentracija u krvi 0,08%) kada je korišćen zajedno sa tadalafilom (10
mg ili 20 mg). Uz to, nijesu primijećene promjene koncentracije
tadalafila 3 sata nakon uzimanja zajedno sa alkoholom. Alkohol je
primijenjen tako da se maksimalno poveća stepen njegove resorpcije
(noćno gladovanje bez uzimanja hrane do 2 sata nakon unosa alkohola).
Tadalafil (primijenjen u dozi od 20 mg) nije pojačao prosječno sniženje
krvnog pritiska prouzrokovano alkoholom (0,7 g/kg ili približno 180 ml
40% alkohola (votke) kod muškarca od 80 kg), ali kod nekih ispitanika je
primijećena vrtoglavica prilikom ustajanja i ortostatska hipotenzija.
Kada je tadalafil primijenjen sa nižim dozama alkohola (0,6 g/kg),
hipotenzija nije primijećena, a vrtoglavica se javljala sa sličnom
učestalošću kao kada je primijenjen samo alkohol. Efekat alkohola na
kognitivne funkcije nije bio pojačan tadalafilom (primijenjenim u dozi
od 10 mg).
Ljekovi koji se metabolišu putem citohroma P450
Ne očekuje se da tadalafil dovede do klinički značajne inhibicije ili
indukcije klirensa ljekova koji se metabolišu preko CYP450 izoformi.
Studije su potvrdile da tadalafil ne inhibiše niti indukuje CYP450
izoforme, uključujući CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.
CYP2C9 supstrati (npr. R-varfarin)
Tadalafil (primijenjen u dozama od 10 mg i 20 mg) nije imao klinički
značajan efekat na koncentraciju (PIK) S-varfarina ili R-varfarina
(supstrati za CYP2C9), niti je tadalafil uticao na promjenu
protrombinskog vremena indukovanog varfarinom.
Aspirin
Tadalafil (primijenjen u dozama od 10 mg i 20 mg) nije potencirao
produženje vremena krvarenja izazvano davanjem acetilsalicilne kiseline.
Antidijabetici
Studije specifičnih interakcija sa antidijabeticima nijesu sprovedene.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Lijek Bilive nije indikovan za primjenu kod žena.
Plodnost
Kod pasa su primijećeni efekti koji mogu da ukazuju na poremećaj
fertiliteta. Dvije kliničke studije koje su potom sprovedene ukazuju da
ovaj efekat nije izvjestan kod ljudi, iako je kod nekih muškaraca uočeno
smanjenje koncentracije sperme (pogledati poglavlja 5.1 i 5.3).
Trudnoća
Podaci o primjeni tadalafila kod žena tokom trudnoće su ograničeni.
Studije sprovedene na životinjama nijesu pokazale direktan ili
indirektan štetni uticaj na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj,
porođaj ili postnatalni razvoj (pogledati poglavlje 5.3). Iz
predostrožnosti je preporučljivo izbjegavati upotrebu lijeka Bilive
tokom trudnoće.
Dojenje
Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni na životinjama
pokazuju da se tadalafil izlučuje u mlijeko dojilja. Rizik po odojče ne
može se isključiti. Lijek Bilive ne treba upotrebljavati tokom perioda
dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Bilive ima zanemarljiv uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja
motornim vozilom i rukovanja mašinama. Iako je učestalost vrtoglavice u
placebo i tadalafil grupi bila slična u kliničkim ispitivanjima,
pacijenti moraju biti svjesni toga kako reaguju na lijek Bilive prije
vožnje ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali
lijek Bilive za liječenje erektilne disfunkcije ili benigne hiperplazije
prostate su glavobolja, dispepsija, bol u leđima i mijalgija, pri čemu
su se incidence povećavale sa povećanjem doze tadalafila. Neželjene
reakcije su bile prolazne i uopšte posmatrano, blage ili umjerene.
Većina slučajeva glavobolje koji su prijavljeni usled primjene lijeka
Bilive jednom dnevno se javljala tokom prvih 10 do 30 dana od početka
liječenja.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli u nastavku su prikazane neželjene reakcije prikupljene na
osnovu spontanih prijava i tokom placebo kontrolisanih kliničkih
ispitivanja (ukupno 8022 pacijenta koja su primala tadalafil i 4422
pacijenta koja su primala placebo) koja su proučavala terapije po
potrebi i u dnevnom doznom režimu za erektilnu disfunkciju i terapiju u
dnevnom doznom režimu za benignu hiperplaziju prostate.
Klasifikacija učestalosti: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 do <1/10),
povremene (≥1/1000 do <1/100), rijetke (≥1/10000 do <1/1000), veoma
rijetke (<1/10000) i nepoznate učestalosti (učestalost se ne može
utvrditi na osnovu raspoloživih podataka).
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka | Nepoznato |
+==================+==================+====================+==================+===================+
| Poremećaji imunog sistema | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| | | Reakcije | Angioedem² | |
| | | preosjetljivosti | | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| | Glavobolja | Vrtoglavica | Moždani udar¹ | |
| | | | (uključujući | |
| | | | hemoragijske | |
| | | | događaje), | |
| | | | sinkopa, | |
| | | | tranzitorni | |
| | | | ishemijski | |
| | | | napadi¹, | |
| | | | migrena², | |
| | | | konvulzije², | |
| | | | prolazna | |
| | | | amnezija | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji na nivou oka | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| | | Zamućen vid, | Poremećaji | Centralna serozna |
| | | osjećaji opisani | vidnog polja, | horioretinopatija |
| | | kao bol u očima | oticanje očnih | |
| | | | kapaka, | |
| | | | hiperemija | |
| | | | konjunktive, | |
| | | | nearterijska | |
| | | | anteriorna | |
| | | | ishemijska | |
| | | | optička | |
| | | | neuropatija | |
| | | | (NAION)², | |
| | | | retinalna | |
| | | | vaskularna | |
| | | | okluzija² | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| | | Tinitus | Iznenadni | |
| | | | gubitak sluha | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| Kardiološki poremećaji¹ | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| | | Tahikardija, | Infarkt | |
| | | palpitacije | miokarda, | |
| | | | nestabilna | |
| | | | angina | |
| | | | pektoris², | |
| | | | ventrikularne | |
| | | | aritmije² | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| Vaskularni poremećaji | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| | Crvenilo | Hipotenzija³, | | |
| | | hipertenzija | | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| | Nazalna | Dispneja, | | |
| | kongestija | epistaksa | | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| | Dispepsija | Abdominalni bol, | | |
| | | povraćanje, | | |
| | | mučnina, | | |
| | | gastro-ezofagealni | | |
| | | refluks | | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| | | Osip | Urtikarija, | |
| | | | Stevens-Johnson | |
| | | | sindrom², | |
| | | | eksfoliativni | |
| | | | dermatitis², | |
| | | | hiperhidroza | |
| | | | (znojenje) | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog sistema | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| | Bol u leđima, | | | |
| | mijalgija, bol u | | | |
| | ekstremitetima | | | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| | | Hematurija | | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| | | Produžena erekcija | Prijapizam, | |
| | | | hemoragija | |
| | | | penisa, | |
| | | | hematospermija | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| | | Bol u grudima¹, | Otok lica², | |
| | | periferni edem, | iznenadna smrt | |
| | | umor | usled prestanka | |
| | | | rada srca ^(1,2) | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
(1) Većina pacijenata je imala već postojeće kardiovaskularne faktore
rizika (pogledati poglavlje 4.4).
(2) Neželjene reakcije prijavljene na osnovu postmarketinškog praćenja
koje nijesu primjećene u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima.
(3) Češće prijavljivana kada je tadalafil primjenjivan kod pacijenata
koji već uzimaju antihipertenzivne ljekove.
Opis pojedinih neželjenih reakcija
Nešto viša incidenca poremećaja EKG-a, prije svega sinusne bradikardije,
prijavljena je kod pacijenata koji su upotrebljavali tadalafil jednom
dnevno u poređenju sa placebo grupom. Većina ovih poremećaja EKG-a nije
bila povezana sa neželjenim reakcijama.
Ostale posebne populacije
Podaci o primjeni tadalafila kod pacijenata starijih od 65 godina u
kliničkim ispitivanjima, bilo u terapiji erektilne disfunkcije ili
benigne hiperplazije prostate, su ograničeni. U kliničkim ispitivanjima
primjene tadalafila po potrebi u terapiji erektilne disfunkcije,
dijareja je prijavljena češće kod pacijenata starijih od 65 godina. U
kliničkim ispitivanjima primjene tadalafila od 5 mg jednom dnevno za
liječenje benigne hiperplazije prostate, vrtoglavica i dijareja su
prijavljene češće kod pacijenata starijih od 75 godina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Pojedinačna doza do 500 mg je primijenjena kod zdravih ispitanika, i
višestruke dnevne doze do 100 mg su davane pacijentima. Neželjene
reakcije su bile slične onima koje su primijećene pri nižim dozama.
U slučaju predoziranja, treba po potrebi primijeniti standardne pomoćne
mjere. Hemodijaliza zanemarljivo doprinosi eliminaciji tadalafila.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Urološki ljekovi. Ljekovi koji se koriste kod
erektilne disfunkcije
ATC kod: G04BE08
Mehanizam dejstva
Tadalafil je selektivni, reverzibilni inhibitor cikličnog guanozin
monofosfat (cGMP)-specifične fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5). Kada
seksualna stimulacija dovede do lokalnog oslobađanja azotnog oksida,
inhibicija PDE5 tadalafilom dovodi do povećanja nivoa cGMP u corpus
cavernosum-u. Ovo dovodi do relaksacije glatkih mišića i dotoka krvi u
tkivo penisa, što dovodi do erekcije. Tadalafil nema efekta na liječenje
erektilne disfunkcije ukoliko nema seksualne stimulacije.
Tadalafil 5 mg - Efekat PDE5 inhibicije na koncentraciju cGMP u corpus
cavernosum-u se takođe primjećuje i kod glatkih mišića prostate, bešike
i prokrvljenosti ovih organa. Vaskularna relaksacija pojačava perfuziju
krvi, što može predstavljati mehanizam uz pomoć koga dolazi do smanjenja
simptoma benigne hiperplazije prostate. Ova vaskularna dejstva mogu biti
dopunjena inhibicijom aktivnosti aferentnog nerva bešike i opuštanjem
glatkih mišića prostate i bešike.
Farmakodinamski efekti
In vitro sudije su pokazale da je tadalafil selektivni inhibitor PDE5.
PDE5 je enzim koji se nalazi u glatkim mišićima corpus cavernosum-a,
vaskularnim i visceralnim glatkim mišićnim ćelijama, skeletnim mišićima,
trombocitima, bubregu, plućima i malom mozgu. Efekat tadalafila je jači
na PDE5 nego na ostale fosfodiesteraze. Tadalafil 10.000 puta jače
djeluje na PDE5 nego na PDE1, PDE2 i PDE4, enzime koji se nalaze u srcu,
mozgu, krvnim sudovima, jetri i drugim organima. Tadalafil 10.000 puta
jače djeluje na PDE5 nego na PDE3, enzim koji se nalazi u srcu i krvnim
sudovima. Ova selektivnost za PDE5 u odnosu na PDE3 je važna zbog toga
što je PDE3 enzim koji ima ulogu u kontraktilnosti srca. Uz to,
tadalafil 700 puta jače djeluje na PDE5 nego na PDE6, enzim koji se
nalazi u retini i odgovoran je za fototransdukciju. Tadalafil, takođe,
10.000 puta jače djeluje na PDE5 nego na klasu enzima PDE7 do PDE10.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Kada se primijeni kod zdravih ispitanika, tadalafil ne dovodi do
značajnih promjena sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u ležećem
položaju u poređenju sa placebom (prosječno maksimalno sniženje od 1,6
odnosno 0,8 mm Hg), u stojećem položaju (prosječno maksimalno sniženje
od 0,2 odnosno 4,6 mm Hg) i ne dovodi do značajnih promjena srčanog
ritma.
U studiji koja je ispitivala uticaj tadalafila na vid primjenom
Farnsworth-Munsell 100 gradacionog testa, nije primijećeno smanjenje
sposobnosti razlikovanja boja (plava/zelena). Ovaj nalaz je u skladu sa
slabim afinitetom tadalafila prema PDE6 u odnosu na PDE5. Izvještaji o
promjenama sposobnosti razlikovanja boja su bili rijetki (<0,1%) u svim
kliničkim studijama.
Tri studije su sprovedene kod muškaraca u cilju ispitivanja
potencijalnog dejstva tadalafila na spermatogenezu u dnevnoj dozi od 10
mg (jedna šestomjesečna studija) i 20 mg (jedna šestomjesečna i jedna
devetomjesečna studija). U dvije studije je zapaženo smanjenje broja i
koncentracije spermatozoida čija veza sa tadalafilom nije bila klinički
značajna. Ovi efekti nijesu bili povezani sa promjenom drugih parametara
kao što je motilitet, morfologija i koncentracija FSH.
Erektilna disfunkcija
Sprovedene su tri kliničke studije na 1054 pacijenta u kućnom okruženju
da se definiše period odgovora na tadalafil. Tadalafil je pokazao
statistički značajno poboljšanje erektilne funkcije i sposobnosti da se
ostvari uspješan seksualni odnos i do 36 sati nakon uzimanja lijeka, kao
i sposobnosti pacijenta da postigne i održi erekciju za uspješan odnos
već nakon 16 minuta u poređenju sa placebom.
U ispitivanju koje je trajalo 12 nedjelja na 186 pacijenata (142
tadalafil, 44 placebo) sa sekundarnom erektilnom disfunkcijom usljed
povrede kičmenog stuba, tadalafil je značajno popravio erektilnu
funkciju što je dovelo do porasta proporcije srednjeg broja uspješnih
pokušaja od 48% kod pacijenata liječenih tadalafilom od 10 mg ili 20 mg
(fleksibilno doziranje po potrebi) u odnosu na 17% ispitanika iz placebo
grupe.
Tadalafil je u dozama od 2 mg do 100 mg bio ispitivan u 16 kliničkih
studija sa 3250 pacijenata, uključujući pacijente sa erektilnom
disfunkcijom različitog stepena (blaga, umjerena, ozbiljna), etiologije,
godišta pacijenta (21-86 godina) i etničkog porijekla. Većina pacijenata
se žalila na erektilnu disfunkciju u trajanju od najmanje godinu dana. U
primarnim studijama efikasnosti kod opšte populacije, 81% pacijenata je
sa tadalafilom poboljšalo erekciju za 35% u odnosu na placebo. Takođe,
pacijenti svih stepena erektilne disfunkcije su popravili erekciju tokom
uzimanja tadalafila (86%, 83% i 72% kod blage, umjerene i ozbiljne u
poređenju sa 45%, 42% i 19% kod onih koji su uzimali placebo). U
primarnim studijama efikasnosti, 75% pokušaja seksualnog odnosa je bilo
uspješno kod pacijenata liječenih tadalafilom u poređenju sa 32% koji su
primali placebo.
Za ispitivanje režima doziranja tadalafila jednom dnevno u dozama od 2,5
mg, 5 mg i 10 mg, inicijalno su sprovedene 3 kliničke studije na 853
pacijenta različite starosti (u rasponu od 21 do 82 godine) i etničkog
porijekla sa erektilnom disfunkcijom različitog stepena ozbiljnosti
(blaga, umjerena, ozbiljna) i različite etiologije. U dvije studije
primarne efikasnosti sprovedene na opštoj populaciji, srednji procenat
uspješnosti seksualnog odnosa po ispitaniku je iznosio 57 i 67% prilikom
primjene tadalafila 5 mg i 50% prilikom primjene tadalafila 2,5 mg, za
razliku od 31% i 37% kod pacijenata koji su primali placebo. U studiji
sa pacijentima sa erektilnom disfunkcijom kao sekundarnom komplikacijom
dijabetesa, srednji procenat uspješnih pokušaja seksualnog odnosa po
ispitaniku je iznosio 41% prilikom primjene tadalafila i 46% prilikom
primjene tadalafila 2,5 mg u poređenju sa 28% kod pacijenata koji su
primali placebo. Većina pacijenata u ove tri studije je reagovala na
prethodnu terapiju PDE5 inhibitorima primenjivanim po potrebi. U
narednoj studiji, 217 pacijenata koji ranije nisu primali terapiju PDE5
inhibitorima je randomizovano da prima tadalafil jednom dnevno ili
placebo. Srednji procenat uspješnog seksualnog odnosa po ispitaniku je
iznosio 68% kod pacijenata koji su primali tadalafil i 52% kod
pacijenata na placebu.
Benigna hiperplazija prostate
Tadalafil je proučavan u 4 kliničke studije u trajanju od 12 nedjelja, u
kojima je učestvovalo preko 1500 pacijenata sa znacima i simptomima
benigne hiperplazije prostate. Poboljšanje u ukupnom rezultatu simptoma
prostate po internacionalnoj skali kod primjene tadalafila 5 mg u četiri
studije je iznosilo -4,8, -5,6, -6,1 i -6,3 u poređenju sa placebom,
gdje su rezultati bili -2,2, -3,6, -3,8 i -4,2. Poboljšanje u ukupnom
rezultatu simptoma prostate po internacionalnoj skali se javilo već
tokom prve nedjelje. U jednoj od studija u kojoj je primjenjivan i
tamsulosin u dozi od 0,4 mg kao aktivni komparator, poboljšanje u
ukupnom rezultatu simptoma prostate po internacionalnoj skali je
iznosilo -6,3 kod tadalafila 5 mg, -5,7 kod primjene tamsulosina i -4,2
kod placeba.
Jedna studija je procjenjivala poboljšanje simptoma erektilne
disfunkcije i znake i simptome benigne hiperplazije prostate kod
pacijenata koji pate od oba stanja. Poboljšanje u pogledu erektilne
funkcije i ukupnog rezultata simptoma prostate u ovoj studiji je
iznosilo 6,5 i -6,1 kod pacijenata koji su primali tadalafil 5 mg u
poređenju sa 1,8 i -3,8 kod placeba. Srednji procenat uspješnosti
seksualnog odnosa po ispitaniku je iznosio 71,9% kod pacijenata koji su
primali tadalafil 5 mg i 48,3% kod pacijenata na placebu.
Održavanje ovih efekata je ispitivano u otvorenom nastavku jedne od
studija, u kome je pokazano da je poboljšanje ukupnog skora simptoma
prostate koje je primijećeno nakon 12 nedjelja održano tokom narednih
godinu dana terapije tadalafilom 5 mg.
Pedijatrijska populacija
Pojedinačna studija sprovedena na pedijatrijskim pacijentima sa
Dišenovom mišićnom distrofijom (engl. Duchenne Muscular Dystrophy (DMD))
nije pokazala efikasnost primene tadalafila. Randomizovana,
dvostruko-slepa, placebo-kontrolisana, paralelna, trostruka studija sa
tadalafilom sprovedena je na 331 dečaka, uzrasta 7-14 godina sa DMD i na
istrovremenoj terapiji kortikosteroidima. Ispitivanje je obuhvatilo
period u trajanju od 48 nedelja dvostruko-slepe probe tokom koje su
nasumično odabrani pacijenti uzimali dnevno po 0,3 mg/kg tadalafila,0,6
mg/kg tadalafila ili placebo. Tadalafil se nije pokazao kao efikasan u
usporavanju opadanja pokretljivosti, prilikom merenja pređene distance
nakon 6 minuta hoda (6MWD): srednja vrednost promene najmanjeg kvadrata
(least square-LS) u 48. nedelji testa 6MWD bila je -51,2 m u placebo
grupi, u poređenju sa -64,7m kod grupe ispitanika koji su uzimali 0,3
mg/kg tadalafila (p=0,307), i -59,1m u grupi ispitanika koji su uzimali
0,6 mg/kg (p=0,538). Dodatno, nije bilo dokaza o efikasnosti ni u
sekundarnim analizama ove studije. Sveobuhvatni rezultati bezbednosti iz
ove studije su bili generalno dosledni već poznatom bezbednosnom profilu
tadalafila i očekivanim neželjenim reakcijama u pedijatrijskoj DMD
populaciji naterapiji kortikosteroidima.
Evropska Agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja u svim podgrupama pedijatrijske populacije u terapiji
erektilne disfunkcije. Pogledati poglavlje 4.2 za informacije o primjeni
kod pedijatrijskih pacijenata.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Tadalafil se momentalno resorbuje nakon oralne primjene i dostiže
maksimalnu koncentraciju u plazmi (C_(max)) prosječno 2 sata nakon
unošenja. Apsolutna bioraspoloživost tadalafila nakon oralne primjene
nije utvrđena.
Brzina i stepen resorpcije tadalafila ne zavise od unosa hrane, zbog
čega se lijek Bilive može uzeti sa hranom ili bez nje. Vrijeme doziranja
(ujutro ili uveče) nije imalo klinički značajan efekat na brzinu i
stepen resorpcije.
Distribucija
Prosječni volumen distribucije od približno 63 l pokazuje da se
tadalafil distribuira u tkiva. Pri terapijskim koncentracijama, 94%
tadalafila u plazmi vezuje se za proteine. Vezivanje za proteine nije
umanjeno kod oštećenja bubrežne funkcije.
Manje od 0,0005% primijenjene doze se pojavljuje u sjemenoj tečnosti kod
zdravih ispitanika.
Biotransformacija
Tadalafil se predominantno metaboliše preko citohrom P450 (CYP) 3A4
izoforme. Glavni metabolit u cirkulaciji je metilkatehol glukuronid.
Ovaj metabolit je najmanje 13.000 puta manje aktivan od tadalafila za
PDE5. Kao posljedica toga, ne očekuje se da bude klinički aktivan pri
posmatranim koncentracijama ovog metabolita.
Eliminacija
Prosječni klirens tadalafila nakon oralne primjene je 2,5 l/h i srednje
poluvrijeme eliminacije je 17,5 sati kod zdravih ispitanika.
Tadalafil se uglavnom izlučuje kao neaktivni metabolit, najviše putem
fecesa (približno 61% doze) i u manjoj mjeri urinom (približno 36%
doze).
Linearnost/nelinearnost
Kinetika tadalafila je linearna kod zdravih ispitanika i zavisna od
vremena i doze. U doznom intervalu od 2,5 do 20 mg, izloženost lijeku
(PIK) raste proporcionalno dozi. Ravnotežne plazma koncentracije se
postižu nakon 5 dana doziranja jednom dnevno.
Farmakokinetički parametri određeni na populaciji pacijenata sa
erektilnom disfunkcijom su slični farmakokinetičkim parametrima
ispitanika bez erektilne disfunkcije.
Posebne grupe pacijenata
Stariji pacijenti
Zdravi stariji pacijenti (65 i više godina) su imali snižen klirens
tadalafila nakon oralne primjene, što je dovelo do povećanja sistemske
izloženosti lijeku (PIK) za 25% u odnosu na zdrave ispitanike od 19 do
45 godina. Uticaj godina pacijenta nije klinički značajan i ne zahtijeva
prilagođavanje doze.
Bubrežna insuficijencija
U kliničkim farmakološkim studijama gdje je primjenjivana pojedinačna
doza tadalafila (5-20 mg), sistemska izloženost (PIK) je bila približno
dva puta veća kod ispitanika sa blagom (klirens kreatinina 51-80 ml/min)
ili umjerenom (klirens kreatinina 31-50 ml/min) bubrežnom
insuficijencijom, kao i kod ispitanika sa terminalnim bubrežnim
oboljenjem na dijalizi. Kod pacijenata na hemodijalizi, C_(max) je bilo
41% veće nego kod zdravih ispitanika. Hemodijaliza zanemarljivo
doprinosi eliminaciji tadalafila.
Insuficijencija jetre
Sistemska izloženost tadalafilu (PIK) kod ispitanika sa blagom i
umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klase A i B) je slična kao
kod zdravih pacijenata kada se primijeni doza od 10 mg. Klinički podaci
o bezbjednosti lijeka Bilive kod pacijenata sa ozbiljnom
insuficijencijom jetre (Child-Pugh klase C) su ograničeni. Ukoliko
namjerava da propiše lijek Bilive, ordinirajući ljekar treba pažljivo da
procijeni individualnu korist/rizik po pacijenta. Ne postoje podaci o
primjeni dnevnog doznog režima tadalafila kod pacijenata sa oštećenjem
jetre. Ukoliko namjerava da propiše dnevni dozni režim lijeka Bilive,
ordinirajući ljekar treba pažljivo da procijeni individualnu
korist/rizik po pacijenta. Ne postoje podaci o davanju doza većih od 10
mg tadalafila kod pacijenata sa oštećenjem jetre.
Pacijenti sa dijabetesom
Sistemska izloženost tadalafilu (PIK) kod pacijenata sa dijabetesom je
bila približno 19% niža od vrijednosti kod zdravih ispitanika. Ova
razlika ne zahtijeva podešavanje doze.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
farmakološke bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti,
ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude.
Nije bilo dokaza o teratogenosti, embriotoksičnosti ili fetotoksičnosti
kod pacova i miševa koji su primili i do 1000 mg/kg/dnevno tadalafila. U
studiji pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, doza koja nije izazvala
efekat iznosila je 30 mg/kg/dnevno. Kod gravidnih ženki pacova, PIK
vrijednost za preračunatu slobodnu frakciju lijeka pri ovoj dozi je bila
približno 18 puta veća od PIK vrijednosti kod ljudi pri dozi od 20 mg.
Nije došlo do smanjenja fertiliteta kod mužjaka i ženki pacova. Kod
pasa, kada je primjenjivan tadalafil od 6 do 12 mjeseci pri dozama od 25
mg/kg/dan (što je dovelo do najmanje 3 puta veće koncentracije [u
rasponu od 3,7-18,6] nego kod ljudi kod kojih je primijenjena
pojedinačna doza od 20 mg) i većim, došlo je do regresije sjemenog
tubularnog epitela što je dovelo do smanjenja spermatogeneze kod nekih
pasa. Pogledati i poglavlje 5.1.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
laktoza monohidrat;
celuloza, mikrokristalna;
povidon 25;
kroskarmeloza natrijum;
magnezijum stearat;
natrijum laurilsulfat.
Film omotač (Opadry Yellow OY-32823):
hipromeloza 6cP;
titan dioksid (E 171);
makrogol 400;
gvožđe oksid, žuti (E 172);
gvožđe oksid, crveni (E 172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ne zahtijevaju se posebni uslovi čuvanja lijeka.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bilive, film tableta, 30 x 5 mg:
Unutrašnje pakovanjeje OPA/Alu/PVC-Alu blister ili PVC/PVdC-Alu blister
sa 10 film tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
Bilive, film tableta, 2 x 10 mg i Bilive, film tableta, 2 x 20 mg:
Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC-Alu blister ili PVC/PVdC-Alu blister
sa 2 film tablete.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1
blister sa 2 film tablete (ukupno 2 film tablete) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss d.o.o. Beograd, dio stranog
društva u Podgorici
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Bilive, film tableta, 5mg, blister, 3x10 film tableta: 2030/24/5461 -
536
Bilive, film tableta, 10mg, blister, 1x2 film tablete: 2030/24/5462 -
537
Bilive, film tableta, 20mg, blister, 1x2 film tablete: 2030/24/5463 -
538
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 16.11.2016. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 08.11.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Bilive, 5 mg, film tableta
Bilive, 10 mg, film tableta
Bilive, 20 mg, film tableta
INN: tadalafil
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Bilive, film tableta, 30 x 5 mg:
Jedna film tableta sadrži 5 mg tadalafila.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza monohidrat.
Jedna film tableta sadrži 63,875 mg laktoza monohidrata.
Bilive, film tableta, 2 x 10 mg:
Jedna film tableta sadrži 10 mg tadalafila.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza monohidrat.
Jedna film tableta sadrži 127,75 mg laktoza monohidrata.
Bilive, film tableta, 2 x 20 mg:
Jedna film tableta sadrži 20 mg tadalafila.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza monohidrat.
Jedna film tableta sadrži 255,50 mg laktoza monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bilive, film tableta, 30 x 5 mg:
Okrugle, bikonveksne film tablete žute boje, prečnika 6 mm.
Bilive, film tableta, 2 x 10 mg:
Okrugle, bikonveksne film tablete žute boje, prečnika 8 mm, sa podionom
crtom. Tableta se može podijeliti na jednake doze.
Bilive, film tableta, 2 x 20 mg:
Izdužene film tablete žute boje, dužine 15 mm, sa podionom crtom.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija erektilne disfunkcije kod odraslih muškaraca.
Da bi tadalafil bio efikasan u liječenju erektilne disfunkcije,
neophodna je seksualna stimulacija.
Samo za jačinu od 5 mg: Za liječenje znakova i simptoma benigne
hiperplazije prostate kod odraslih muškaraca.
Lijek Bilive nije namijenjen za primjenu kod žena.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Erektilna disfunkcija kod odraslih muškaraca
U načelu, preporučuje se primjena doze od 10 mg prije očekivane
seksualne aktivnosti, nezavisno od unosa hrane.
Kod onih pacijenata kod kojih tadalafil u dozi od 10 mg ne proizvede
adekvatan efekat, može se probati sa dozom od 20 mg. Može se uzeti
najmanje 30 minuta prije seksualne aktivnosti.
Maksimalna učestalost doziranja je jednom dnevno.
Tadalafil u dozi od 10 mg i 20 mg je namijenjen za upotrebu prije
predstojeće seksualne aktivnosti i ne preporučuje se kontinuirana
svakodnevna upotreba.
Kod pacijenata kod kojih se očekuje česta upotreba lijeka Bilive (tj.
najmanje dva puta nedjeljno), režim od jednom dnevno primjenom najniže
doze lijeka Bilive bi bio najpogodniji i primjenjuje se na osnovu izbora
pacijenta i procjene ljekara.
Preporučena doza kod ovih pacijenata je 5 mg jednom dnevno u približno
isto vrijeme. Doza se može smanjiti na 2,5 mg primijenjenih jednom
dnevno, na osnovu individualne podnošljivosti. Prihvatljivost
kontinuirane upotrebe u dnevnom režimu treba povremeno preispitati.
Benigna hiperplazija prostate kod odraslih muškaraca (samo za tadalafil
5 mg)
Preporučena doza iznosi 5 mg i primjenjuje se u približno isto vrijeme
svakog dana, bez obzira na unos hrane. Kod odraslih muškaraca koji su na
terapiji zbog benigne hiperplazije prostate i erektilne disfunkcije
preporučena doza iznosi isto 5 mg dnevno i uzima se u približno isto
vrijeme svakog dana. Pacijenti koji ne podnose tadalafil u dozi od 5 mg,
u liječenju benigne hiperplazije prostate treba da razmotre primjenu
neke druge terapije, jer efikasnost tadalafila u dozi od 2,5 mg u
liječenju benigne hiperplazije prostate nije dokazana.
Posebne populacije
Stariji muškarci
Prilagođavanje doze nije potrebno kod starijih pacijenata.
Muškarci sa oslabljenom bubrežnom funkcijom
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem bubrežne funkcije. Kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem
bubrežne funkcije, 10 mg je maksimalna preporučena doza.
Doziranje tadalafila od 5 mg jednom dnevno u terapiji i erektilne
disfunkcije i benigne hiperplazije prostate se ne preporučuje kod
pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem bubrežne funkcije (pogledati
poglavlja 4.4 i 5.2).
Muškarci sa oslabljenom funkcijom jetre
U terapiji koja se uzima po potrebi kod erektilne disfunkcije,
preporučena doza lijeka Bilive je 10 mg prije predstojeće seksualne
aktivnosti i nezavisno od unosa hrane. Postoje samo ograničeni klinički
podaci o bezbjednosti primjene lijeka Bilive kod pacijenata sa ozbiljnom
insuficijencijom jetre (Child-Pugh klase C); ukoliko namjerava da
propiše lijek, ordinirajući ljekar treba pažljivo da procijeni
individualnu korist / rizik po pacijenta. Ne postoje podaci o primjeni
doza većih od 10 mg tadalafila kod pacijenata sa oštećenjem jetre.
Režim primjene lijeka jednom dnevno u terapiji i erektilne disfunkcije i
benigne hiperplazije prostate nije ispitivan kod pacijenata sa
oštećenjem jetre; stoga, ukoliko namjerava da propiše lijek,
ordinirajući ljekar treba pažljivo da procijeni individualnu korist /
rizik po pacijenta (pogledati poglavlja 4.4 i 5.2).
Muškarci sa dijabetesom
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa dijabetesom.
Pedijatrijska populacija
Ne postoji razlog za primjenu lijeka Bilive kod pedijatrijske populacije
u terapiji erektilne disfunkcije.
Način primjene
Lijek je namijenjen za oralnu upotrebu.
Lijek Bilive je dostupan u obliku film tableta za oralnu primjenu od 5
mg, 10 mg i 20 mg.
Navedene jačine lijeka Bilive nisu pogodne za postizanje doze od 2,5 mg
tadalafila.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u poglavlju 6.1.
U kliničkim studijama je pokazano da tadalafil pojačava hipotenzivni
efekat nitrata. Smatra se da je to rezultat kombinovanog efekta nitrata
i tadalafila na metabolički put azotni oksid/cGMP. Zbog toga je
kontraindikovana upotreba lijeka Bilive kod pacijenata koji koriste bilo
koji oblik organskih nitrata (pogledati poglavlje 4.5).
Lijek Bilive ne smiju da koriste muškarci sa kardiovaskularnim
oboljenjima kojima se ne preporučuje seksualna aktivnost. Ljekari bi
trebalo da razmotre potencijalni rizik od seksualne aktivnosti kod
pacijenata sa postojećim kardiovaskularnim oboljenjima.
Sljedeće grupe pacijenata sa kardiovaskularnim oboljenjima nijesu bile
uključene u kliničke studije, pa je primjena tadalafila kod njih
kontraindikovana:
- pacijenti sa infarktom miokarda u prethodnih 90 dana,
- pacijenti sa nestabilnom anginom pektoris ili anginom koja se javlja
tokom seksualnog odnosa,
- pacijenti sa NYHA klasom 2 ili izraženijom sračnom insuficijencijom u
prethodnih 6 mjeseci,
- pacijenti sa nekontrolisanim aritmijama, hipotenzijom (<90/50 mm Hg)
ili neregulisanom hipertenzijom,
- pacijenti koji su imali moždani udar u posljednjih 6 mjeseci.
Lijek Bilive je kontraindikovan kod pacijenata koji imaju gubitak vida
na jednom oku usljed nearterijske anteriorne ishemijske optičke
neuropatije (NAION), nezavisno od toga da li je ova epizoda u vezi sa
prethodnom upotrebom PDE5 inhibitora (pogledati poglavlje 4.4).
Primjena PDE5 inhibitora, uključujući i tadalafil, sa stimulatorima
guanilat ciklaze, kao što je riociguat, je kontraindikovana jer
istovremena primjena može dovesti do simptomatske hipotenzije (pogledati
poglavlje 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prije primjene lijeka Bilive
Prije nego što se razmotri farmakološka terapija, potrebno je pregledati
pacijenta i utvrditi njegovu medicinsku istoriju kako bi se
dijagnostikovala erektilna disfunkcija ili benigna hiperplazija prostate
i utvrdili njihovi eventualni skriveni uzroci.
Prije nego što se započne terapija erektilne disfunkcije, ljekari bi
trebalo da razmotre kardiovaskularni status svojih pacijenata, pošto
postoji određeni kardiovaskularni rizik koji je povezan sa seksualnom
aktivnošću. Tadalafil ima vazodilatatorna svojstva, što za posljedicu
ima blago i prolazno sniženje krvnog pritiska (pogledati poglavlje 5.1)
i kao takav potencira hipotenzivni efekat nitrata (pogledati poglavlje
4.3).
Procjena erektilne disfunkcije bi trebalo da uključuje određivanje
potencijalnih uzroka i određivanje adekvatne terapije nakon
odgovarajućeg medicinskog pregleda. Nije poznato da li je lijek Bilive
djelotvoran kod pacijenata podvrgnutih operaciji karlice ili radikalnoj
prostatektomiji sa uklanjanjem nerava.
Tadalafil 5 mg - Prije započinjanja terapije tadalafilom za liječenje
benigne hiperplazije prostate, pacijenta treba pregledati kako bi se
isključilo postojanje karcinoma prostate i pažljivo procijenilo
kardiovaskularno stanje pacijenta (pogledati poglavlje 4.3).
Kardiovaskularni sistem
Ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda,
iznenadnu srčanu smrt, nestabilnu anginu pektoris, ventrikularne
aritmije, moždani udar, tranzitorne ishemijske napade, bol u grudima,
palpitacije i tahikardije, prijavljivani su kako postmarketinški, tako i
u kliničkim ispitivanjima.
Većina pacijenata kod kojih su prijavljeni ovi događaji je imala već
postojeće kardiovaskularne faktore rizika. Ipak, nije moguće definitivno
utvrditi da li su ovi događaji u direktnoj vezi sa ovim faktorima
rizika, sa primjenom lijeka Bilive, sa seksualnom aktivnošću ili
kombinacijom ovih ili drugih faktora.
Tadalafil 5 mg - Kod pacijenata koji istovremeno primaju
antihipertenzive, tadalafil može da izazove sniženje krvnog pritiska.
Pri započinjanju svakodnevne terapije tadalafilom, potrebno je klinički
razmotriti prilagođavanje doze antihipertenziva.
Kod pacijenata koji koriste alfa₁-blokatore, istovremena primjena lijeka
Bilive može dovesti do simptomatske hipotenzije kod nekih pacijenata
(pogledati poglavlje 4.5). Zbog toga se ne preporučuje kombinacija
tadalafila i doksazosina.
Vid
Prijavljeni su poremećaji vida, uključujući centralnu seroznu
horioretinopatiju (engl. Central Serous Chorioretinopathy, CSCR) i
slučajevi nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije (NAION)
kao posljedice uzimanja lijeka Bilive i drugih PDE5 inhibitora. Većina
slučajeva centralne serozne horioretinopatije spontano se povukla nakon
prekida primjene tadalafila. Što se tiče nearterijske prednje ishemijske
optičke neuropatije, analize podataka opservacionih studija ukazuju na
povećan rizik od nastanka akutne nearterijske prednje ishemijskee
optičke neuropatije kod muškaraca sa erektilnom disfunkcijom nakon
izlaganja tadalafilu ili drugim inhibitorima PDE5. S obzirom da bi to
moglo biti značajno za sve pacijente izložene tadalafilu, pacijentu
treba savjetovati da u slučaju iznenadnog poremećaja vida, narušene
oštrine vida i/ili distorzije vida, prestane sa upotrebom lijeka Bilive
i da se odmah obrati ljekaru (pogledati poglavlje 4.3).
Slabljenje ili iznenadan gubitak sluha
Prijavljeni su slučajevi iznenadnog gubitka sluha nakon primene
tadalafila. Iako su u nekim slučajevima
bili prisutni i drugi faktori rizika (kao što su starost, šećerna
bolest, hipertenzija i prethodan gubitak sluha u anamnezi), pacijentima
treba savetovati da prestanu sa upotrebom tadalafila i odmah se obrate
lekaru u slučaju iznenadnog slabljenja ili gubitka sluha.
Poremećaj funkcije bubrega i jetre
Usljed povećane izloženosti tadalafilu (PIK), ograničenog kliničkog
iskustva i nemogućnosti da se utiče na klirens tadalafila dijalizom,
primjena lijeka Bilive jednom dnevno se ne preporučuje kod pacijenata sa
ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega.
Postoje samo ograničeni klinički podaci o bezbjednosti primjene
pojedinačne doze lijeka Bilive kod pacijenata sa ozbiljnom
insuficijencijom jetre (Child-Pugh klase C). Primjena jednom dnevno nije
ispitana kod pacijenata sa insuficijencijom jetre. Ukoliko namjerava da
propiše lijek Bilive, ordinirajući ljekar treba pažljivo da procijeni
individualnu korist / rizik po pacijenta.
Prijapizam i anatomske deformacije penisa
Pacijente kod kojih postignuta erekcija traje 4 sata ili duže treba
uputiti da odmah potraže medicinsku pomoć. Ako se prijapizam odmah ne
liječi, može doći do oštećenja tkiva penisa i trajnog gubitka potencije.
Lijek Bilive treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji imaju
anatomsku deformaciju penisa (kao što su angulacija, fibroza kavernoznog
tjela ili Pejronijeva bolest), ili kod pacijenata sa stanjima koja ih
predisponiraju na prijapizam (kao što je anemija srpastih ćelija,
multipli mijelom ili leukemija).
Primjena sa CYP3A4 inhibitorima
Treba biti oprezan pri propisivanju lijeka Bilive pacijentima koji
koriste snažne inhibitore enzima CYP3A4 (ritonavir, sakvinavir,
ketokonazol, itrakonazol i eritromicin), pošto dolazi do povećanja
koncentracije tadalafila (PIK) ukoliko se ljekovi kombinuju (pogledati
poglavlje 4.5).
Lijek Bilive i drugi ljekovi za liječenje erektilne disfunkcije
Bezbjednost i efikasnost kombinovanja lijeka Bilive i drugih PDE5
inhibitora ili drugih ljekova za terapiju erektilne disfunkcije nije
ispitivana. Pacijente treba upozoriti da ne uzimaju lijek Bilive u
takvim kombinacijama.
Laktoza
Lijek Bilive sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcija su sprovedene sa tadalafilom od 10 mg i/ili 20 mg,
kao što je prikazano u nastavku teksta. Uzimajući u obzir one studije
interakcija koje su rađene samo sa 10 mg tadalafila, klinički značajne
interakcije pri višim dozama ne mogu potpuno biti isključene.
Uticaj drugih ljekova na tadalafil
Inhibitori citohroma P450
Tadalafil se uglavnom metaboliše preko sistema CYP3A4. Selektivni
inhibitor izoenzima CYP3A4, ketokonazol (u dozi od 200 mg dnevno),
povećava sistemsku izloženost (PIK) tadalafilu (primijenjenom u dozi od
10 mg) dva puta i C_(max) za 15% u odnosu na PIK i C_(max) vrijednosti
samog tadalafila. Ketokonazol (u dozi od 400 mg dnevno) povećava
sistemsku izloženost (PIK) tadalafilu (primijenjenom u dozi od 20 mg)
četiri puta i C_(max) za 22%. Ritonavir, proteazni inhibitor (200 mg
primijenjen dva puta dnevno), koji je inhibitor CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19
i CYP2D6, povećava sistemsku izloženost (PIK) tadalafilu (primijenjenom
u dozi od 20 mg) dva puta bez promjena C_(max). Iako specifične
interakcije nisu proučavane, treba pažljivo davati druge proteazne
inhibitore, kao sakvinavir i ostale CYP3A4 inhibitore, eritromicin,
klaritromicin, itrakonazol i sok od grejpfruta, pošto se od njih očekuje
da povećaju koncentracije tadalafila u plazmi (pogledati poglavlje 4.4).
To može dovesti do povećanja incidence neželjenih dejstava navedenih u
poglavlju 4.8.
Transportni mehanizmi
Uloga transportnih mehanizama (npr. p-glikoproteina) u dispoziciji
tadalafila nije poznata. Zbog toga postoji mogućnost međusobnih
interakcija sa ljekovima koji inhibiraju transportne mehanizme.
Induktori citohroma P450
Induktor sistema CYP3A4, rifampicin, smanjuje PIK tadalafila za 88% u
odnosu na sam tadalafil (primijenjen u dozi od 10 mg). Može se očekivati
da ovako smanjena izloženost smanji efikasnost tadalafila, mada nije
poznato u kojoj mjeri. Na smanjenje koncentracije tadalafila u plazmi
mogu da utiču i drugi induktori CYP3A4, kao što su fenobarbital,
fenitoin i karbamazepin.
Uticaj tadalafila na druge ljekove
Nitrati
U kliničkim studijama je pokazano da tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg)
pojačava hipotenzivni efekat nitrata. Zbog toga je kontraindikovana
upotreba lijeka Bilive kod pacijenata koji koriste bilo koji oblik
organskih nitrata (pogledati poglavlje 4.3). Na osnovu rezultata
kliničke studije koja je sprovedena na 150 pacijenata koji su primali
dozu od 20 mg tadalafila tokom 7 dana i 0,4 mg nitroglicerina
sublingvalno u različito vrijeme, ova interakcija je trajala duže od 24
sata i nije više bila mjerljiva nakon 48 sati od posljednje doze
tadalafila. Zbog toga, kod pacijenata kojima je propisan lijek Bilive (u
dozi 5 mg – 20 mg), a kod kojih se davanje nitrata smatra medicinskom
neophodnošću u životno ugrožavajućim situacijama, treba da prođe
najmanje 48 sati nakon posljednje doze lijeka Bilive prije nego što se
davanje nitrata uzme u obzir. Pod tim uslovima, nitrate treba dati pod
strogim medicinskim nadzorom sa odgovarajućim praćenjem hemodinamskih
parametara.
Antihipertenzivni ljekovi (uključujući blokatore kalcijumovih kanala)
Istovremenom primjenom doksazosina (4 mg i 8 mg dnevno) i tadalafila (5
mg dnevno i 20 mg u vidu pojedinačne doze), značajno se pojačava dejstvo
ovog alfa-blokatora na sniženje krvnog pritiska. Ovo dejstvo traje
najmanje 12 sati i može biti siptomatsko, uključujući sinkopu. Zbog toga
se ova kombinacija ne preporučuje (pogledati poglavlje 4.4).
U studijama interakcija sprovedenim sa ograničenim brojem zdravih
dobrovoljaca, ovakvo dejstvo nije prijavljeno poslije primjene
alfuzosina i tamsulosina. Ipak, treba biti oprezan kada se tadalafil
primjenjuje kod pacijenata koji primaju bilo koji alfa-blokator, a
pogotovo kod starijih osoba. Terapiju treba započeti minimalnom dozom i
zatim progresivno podešavati.
U kliničkim farmakološkim studijama je ispitivan potencijal tadalafila
da pojačava hipotenzivni efekat antihipertenzivnih ljekova. Ispitivane
su najveće klase antihipertenzivnih ljekova, uključujući blokatore
kalcijumovih kanala (amlodipin), inhibitore angiotenzin konvertujućeg
enzima (ACE) (enalapril), blokatore beta-adrenergičkih receptora
(metoprolol), tiazidne diuretike (bendrofluazid) i blokatore
angiotenzina II (različiti tipovi i doze, sami ili u kombinaciji sa
tiazidima, blokatorima kalcijumskih kanala, beta-blokatorima, i/ili
alfa-blokatrima).
Tadalafil (u dozi od 10 mg, izuzev u studijama sa blokatorima
angiotenzina II i amlodipinom u kojima je korišćena doza od 20 mg) nije
imao klinički značajnih interakcija ni sa jednom od ovih klasa ljekova.
U drugoj farmakološkoj kliničkoj studiji, tadalafil (primijenjen u dozi
od 20 mg) je ispitivan u kombinaciji sa čak 4 klase antihipertenzivnih
ljekova. Kod pacijenata koji uzimaju više antihipertenzivnih ljekova,
pokazano je da su promjene krvnog pritiska pri automatskom kontinuiranom
ambulantnom mjerenju tokom 24 h povezane sa stepenom kontrole krvnog
pritiska. U vezi sa ovim, kod pacijenata sa dobro kontrolisanim krvnim
pritiskom smanjenje je bilo minimalno i slično onom kod zdravih
ispitanika. Kod pacijenata sa neregulisanim krvnim pritiskom, smanjenje
je bilo veće, iako nije bilo povezano sa simptomima hipotenzije kod
većine ispitanika. Kod pacijenata koji istovremeno primaju
antihipertenzivnu terapiju, 20 mg tadalafila može dovesti do smanjenja
krvnog pritiska, koje je (osim u slučaju alfa-blokatora, pogledati gore)
uopšteno gledano, manje i vjerovatno nije klinički značajno. Analiza
podataka treće faze kliničkih ispitivanja je pokazala da nema razlike u
ispoljavanju neželjenih dejstava kod pacijenata koji uzimaju tadalafil
sa antihipertenzivnim ljekovima ili bez njih. Ipak, pacijentima bi
trebalo dati odgovarajući klinički savet u vezi sa mogućim sniženjem
krvnog pritiska kada su na terapiji antihipertenzivnim ljekovima.
Riociguat
Pretklinička ispitivanja pokazala su aditivni efekat na sniženje
sistemskog krvnog pritiska kada su PDE5 inhibitori primijenjeni u
kombinaciji sa riociguatom. U kliničkim ispitivanjima, riociguat je
pokazao uvećanje hipotenzivnog efekta PDE5 inhibitora. Nije bilo dokaza
o postojanju povoljnog kliničkog efekta pomenute kombinacije u
ispitivanoj populaciji. Istovremena primjena riociguata sa PDE5
inhibitorima, uključujući tadalafil, je kontraindikovana (pogledati
poglavlje 4.3).
Inhibitori 5-alfa reduktaze
U jednom kliničkom ispitivanju koje je poredilo istovremenu primjenu
tadalafila 5 mg i finasterida 5 mg sa kombinovanom primjenom placeba i
finasterida 5 mg u ublažavanju simptoma benigne hiperplazije prostate,
nijesu pronađene nove neželjene reakcije. Ipak, budući da nijesu
sprovedene formalne studije koje bi ispitale interakcije lijek-lijek sa
tadalafilom i inhibitorima 5-alfa reduktaze (5-ARI), potreban je oprez
kada se tadalafil primjenjuje istovremeno sa 5-ARI.
CYP1A2 supstrati (npr. teofilin)
Kada je, u jednoj kliničkoj farmakološkoj studiji, tadalafil 10 mg
primijenjen sa teofilinom (neselektivni fosfodiesterazni inhibitor),
nije došlo do farmakokinetičkih interakcija. Jedini farmakodinamski
efekat je bio malo povećanje srčane frekvence (za 3,5 otkucaja u
minuti). Iako je ovaj efekat mali i nije bio od kliničkog značaja u ovoj
studiji, treba ga uzeti u obzir kada se ovi ljekovi daju istovremeno.
Etinilestradiol i terbutalin
Pokazano je da tadalafil dovodi do povećanja oralne bioraspoloživosti
etinilestradiola. Slično povećanje se može očekivati i kod oralne
primjene terbutalina, iako kliničke posljedice ovoga nijesu sa
sigurnošću utvrđene.
Alkohol
Nije bilo uticaja na koncentraciju alkohola (prosječna maksimalna
koncentracija u krvi 0,08%) kada je korišćen zajedno sa tadalafilom (10
mg ili 20 mg). Uz to, nijesu primijećene promjene koncentracije
tadalafila 3 sata nakon uzimanja zajedno sa alkoholom. Alkohol je
primijenjen tako da se maksimalno poveća stepen njegove resorpcije
(noćno gladovanje bez uzimanja hrane do 2 sata nakon unosa alkohola).
Tadalafil (primijenjen u dozi od 20 mg) nije pojačao prosječno sniženje
krvnog pritiska prouzrokovano alkoholom (0,7 g/kg ili približno 180 ml
40% alkohola (votke) kod muškarca od 80 kg), ali kod nekih ispitanika je
primijećena vrtoglavica prilikom ustajanja i ortostatska hipotenzija.
Kada je tadalafil primijenjen sa nižim dozama alkohola (0,6 g/kg),
hipotenzija nije primijećena, a vrtoglavica se javljala sa sličnom
učestalošću kao kada je primijenjen samo alkohol. Efekat alkohola na
kognitivne funkcije nije bio pojačan tadalafilom (primijenjenim u dozi
od 10 mg).
Ljekovi koji se metabolišu putem citohroma P450
Ne očekuje se da tadalafil dovede do klinički značajne inhibicije ili
indukcije klirensa ljekova koji se metabolišu preko CYP450 izoformi.
Studije su potvrdile da tadalafil ne inhibiše niti indukuje CYP450
izoforme, uključujući CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.
CYP2C9 supstrati (npr. R-varfarin)
Tadalafil (primijenjen u dozama od 10 mg i 20 mg) nije imao klinički
značajan efekat na koncentraciju (PIK) S-varfarina ili R-varfarina
(supstrati za CYP2C9), niti je tadalafil uticao na promjenu
protrombinskog vremena indukovanog varfarinom.
Aspirin
Tadalafil (primijenjen u dozama od 10 mg i 20 mg) nije potencirao
produženje vremena krvarenja izazvano davanjem acetilsalicilne kiseline.
Antidijabetici
Studije specifičnih interakcija sa antidijabeticima nijesu sprovedene.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Lijek Bilive nije indikovan za primjenu kod žena.
Plodnost
Kod pasa su primijećeni efekti koji mogu da ukazuju na poremećaj
fertiliteta. Dvije kliničke studije koje su potom sprovedene ukazuju da
ovaj efekat nije izvjestan kod ljudi, iako je kod nekih muškaraca uočeno
smanjenje koncentracije sperme (pogledati poglavlja 5.1 i 5.3).
Trudnoća
Podaci o primjeni tadalafila kod žena tokom trudnoće su ograničeni.
Studije sprovedene na životinjama nijesu pokazale direktan ili
indirektan štetni uticaj na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj,
porođaj ili postnatalni razvoj (pogledati poglavlje 5.3). Iz
predostrožnosti je preporučljivo izbjegavati upotrebu lijeka Bilive
tokom trudnoće.
Dojenje
Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni na životinjama
pokazuju da se tadalafil izlučuje u mlijeko dojilja. Rizik po odojče ne
može se isključiti. Lijek Bilive ne treba upotrebljavati tokom perioda
dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Bilive ima zanemarljiv uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja
motornim vozilom i rukovanja mašinama. Iako je učestalost vrtoglavice u
placebo i tadalafil grupi bila slična u kliničkim ispitivanjima,
pacijenti moraju biti svjesni toga kako reaguju na lijek Bilive prije
vožnje ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali
lijek Bilive za liječenje erektilne disfunkcije ili benigne hiperplazije
prostate su glavobolja, dispepsija, bol u leđima i mijalgija, pri čemu
su se incidence povećavale sa povećanjem doze tadalafila. Neželjene
reakcije su bile prolazne i uopšte posmatrano, blage ili umjerene.
Većina slučajeva glavobolje koji su prijavljeni usled primjene lijeka
Bilive jednom dnevno se javljala tokom prvih 10 do 30 dana od početka
liječenja.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli u nastavku su prikazane neželjene reakcije prikupljene na
osnovu spontanih prijava i tokom placebo kontrolisanih kliničkih
ispitivanja (ukupno 8022 pacijenta koja su primala tadalafil i 4422
pacijenta koja su primala placebo) koja su proučavala terapije po
potrebi i u dnevnom doznom režimu za erektilnu disfunkciju i terapiju u
dnevnom doznom režimu za benignu hiperplaziju prostate.
Klasifikacija učestalosti: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 do <1/10),
povremene (≥1/1000 do <1/100), rijetke (≥1/10000 do <1/1000), veoma
rijetke (<1/10000) i nepoznate učestalosti (učestalost se ne može
utvrditi na osnovu raspoloživih podataka).
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka | Nepoznato |
+==================+==================+====================+==================+===================+
| Poremećaji imunog sistema | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| | | Reakcije | Angioedem² | |
| | | preosjetljivosti | | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| | Glavobolja | Vrtoglavica | Moždani udar¹ | |
| | | | (uključujući | |
| | | | hemoragijske | |
| | | | događaje), | |
| | | | sinkopa, | |
| | | | tranzitorni | |
| | | | ishemijski | |
| | | | napadi¹, | |
| | | | migrena², | |
| | | | konvulzije², | |
| | | | prolazna | |
| | | | amnezija | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji na nivou oka | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| | | Zamućen vid, | Poremećaji | Centralna serozna |
| | | osjećaji opisani | vidnog polja, | horioretinopatija |
| | | kao bol u očima | oticanje očnih | |
| | | | kapaka, | |
| | | | hiperemija | |
| | | | konjunktive, | |
| | | | nearterijska | |
| | | | anteriorna | |
| | | | ishemijska | |
| | | | optička | |
| | | | neuropatija | |
| | | | (NAION)², | |
| | | | retinalna | |
| | | | vaskularna | |
| | | | okluzija² | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| | | Tinitus | Iznenadni | |
| | | | gubitak sluha | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| Kardiološki poremećaji¹ | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| | | Tahikardija, | Infarkt | |
| | | palpitacije | miokarda, | |
| | | | nestabilna | |
| | | | angina | |
| | | | pektoris², | |
| | | | ventrikularne | |
| | | | aritmije² | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| Vaskularni poremećaji | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| | Crvenilo | Hipotenzija³, | | |
| | | hipertenzija | | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| | Nazalna | Dispneja, | | |
| | kongestija | epistaksa | | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| | Dispepsija | Abdominalni bol, | | |
| | | povraćanje, | | |
| | | mučnina, | | |
| | | gastro-ezofagealni | | |
| | | refluks | | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| | | Osip | Urtikarija, | |
| | | | Stevens-Johnson | |
| | | | sindrom², | |
| | | | eksfoliativni | |
| | | | dermatitis², | |
| | | | hiperhidroza | |
| | | | (znojenje) | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog sistema | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| | Bol u leđima, | | | |
| | mijalgija, bol u | | | |
| | ekstremitetima | | | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| | | Hematurija | | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| | | Produžena erekcija | Prijapizam, | |
| | | | hemoragija | |
| | | | penisa, | |
| | | | hematospermija | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
| | | Bol u grudima¹, | Otok lica², | |
| | | periferni edem, | iznenadna smrt | |
| | | umor | usled prestanka | |
| | | | rada srca ^(1,2) | |
+------------------+------------------+--------------------+------------------+-------------------+
(1) Većina pacijenata je imala već postojeće kardiovaskularne faktore
rizika (pogledati poglavlje 4.4).
(2) Neželjene reakcije prijavljene na osnovu postmarketinškog praćenja
koje nijesu primjećene u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima.
(3) Češće prijavljivana kada je tadalafil primjenjivan kod pacijenata
koji već uzimaju antihipertenzivne ljekove.
Opis pojedinih neželjenih reakcija
Nešto viša incidenca poremećaja EKG-a, prije svega sinusne bradikardije,
prijavljena je kod pacijenata koji su upotrebljavali tadalafil jednom
dnevno u poređenju sa placebo grupom. Većina ovih poremećaja EKG-a nije
bila povezana sa neželjenim reakcijama.
Ostale posebne populacije
Podaci o primjeni tadalafila kod pacijenata starijih od 65 godina u
kliničkim ispitivanjima, bilo u terapiji erektilne disfunkcije ili
benigne hiperplazije prostate, su ograničeni. U kliničkim ispitivanjima
primjene tadalafila po potrebi u terapiji erektilne disfunkcije,
dijareja je prijavljena češće kod pacijenata starijih od 65 godina. U
kliničkim ispitivanjima primjene tadalafila od 5 mg jednom dnevno za
liječenje benigne hiperplazije prostate, vrtoglavica i dijareja su
prijavljene češće kod pacijenata starijih od 75 godina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Pojedinačna doza do 500 mg je primijenjena kod zdravih ispitanika, i
višestruke dnevne doze do 100 mg su davane pacijentima. Neželjene
reakcije su bile slične onima koje su primijećene pri nižim dozama.
U slučaju predoziranja, treba po potrebi primijeniti standardne pomoćne
mjere. Hemodijaliza zanemarljivo doprinosi eliminaciji tadalafila.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Urološki ljekovi. Ljekovi koji se koriste kod
erektilne disfunkcije
ATC kod: G04BE08
Mehanizam dejstva
Tadalafil je selektivni, reverzibilni inhibitor cikličnog guanozin
monofosfat (cGMP)-specifične fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5). Kada
seksualna stimulacija dovede do lokalnog oslobađanja azotnog oksida,
inhibicija PDE5 tadalafilom dovodi do povećanja nivoa cGMP u corpus
cavernosum-u. Ovo dovodi do relaksacije glatkih mišića i dotoka krvi u
tkivo penisa, što dovodi do erekcije. Tadalafil nema efekta na liječenje
erektilne disfunkcije ukoliko nema seksualne stimulacije.
Tadalafil 5 mg - Efekat PDE5 inhibicije na koncentraciju cGMP u corpus
cavernosum-u se takođe primjećuje i kod glatkih mišića prostate, bešike
i prokrvljenosti ovih organa. Vaskularna relaksacija pojačava perfuziju
krvi, što može predstavljati mehanizam uz pomoć koga dolazi do smanjenja
simptoma benigne hiperplazije prostate. Ova vaskularna dejstva mogu biti
dopunjena inhibicijom aktivnosti aferentnog nerva bešike i opuštanjem
glatkih mišića prostate i bešike.
Farmakodinamski efekti
In vitro sudije su pokazale da je tadalafil selektivni inhibitor PDE5.
PDE5 je enzim koji se nalazi u glatkim mišićima corpus cavernosum-a,
vaskularnim i visceralnim glatkim mišićnim ćelijama, skeletnim mišićima,
trombocitima, bubregu, plućima i malom mozgu. Efekat tadalafila je jači
na PDE5 nego na ostale fosfodiesteraze. Tadalafil 10.000 puta jače
djeluje na PDE5 nego na PDE1, PDE2 i PDE4, enzime koji se nalaze u srcu,
mozgu, krvnim sudovima, jetri i drugim organima. Tadalafil 10.000 puta
jače djeluje na PDE5 nego na PDE3, enzim koji se nalazi u srcu i krvnim
sudovima. Ova selektivnost za PDE5 u odnosu na PDE3 je važna zbog toga
što je PDE3 enzim koji ima ulogu u kontraktilnosti srca. Uz to,
tadalafil 700 puta jače djeluje na PDE5 nego na PDE6, enzim koji se
nalazi u retini i odgovoran je za fototransdukciju. Tadalafil, takođe,
10.000 puta jače djeluje na PDE5 nego na klasu enzima PDE7 do PDE10.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Kada se primijeni kod zdravih ispitanika, tadalafil ne dovodi do
značajnih promjena sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u ležećem
položaju u poređenju sa placebom (prosječno maksimalno sniženje od 1,6
odnosno 0,8 mm Hg), u stojećem položaju (prosječno maksimalno sniženje
od 0,2 odnosno 4,6 mm Hg) i ne dovodi do značajnih promjena srčanog
ritma.
U studiji koja je ispitivala uticaj tadalafila na vid primjenom
Farnsworth-Munsell 100 gradacionog testa, nije primijećeno smanjenje
sposobnosti razlikovanja boja (plava/zelena). Ovaj nalaz je u skladu sa
slabim afinitetom tadalafila prema PDE6 u odnosu na PDE5. Izvještaji o
promjenama sposobnosti razlikovanja boja su bili rijetki (<0,1%) u svim
kliničkim studijama.
Tri studije su sprovedene kod muškaraca u cilju ispitivanja
potencijalnog dejstva tadalafila na spermatogenezu u dnevnoj dozi od 10
mg (jedna šestomjesečna studija) i 20 mg (jedna šestomjesečna i jedna
devetomjesečna studija). U dvije studije je zapaženo smanjenje broja i
koncentracije spermatozoida čija veza sa tadalafilom nije bila klinički
značajna. Ovi efekti nijesu bili povezani sa promjenom drugih parametara
kao što je motilitet, morfologija i koncentracija FSH.
Erektilna disfunkcija
Sprovedene su tri kliničke studije na 1054 pacijenta u kućnom okruženju
da se definiše period odgovora na tadalafil. Tadalafil je pokazao
statistički značajno poboljšanje erektilne funkcije i sposobnosti da se
ostvari uspješan seksualni odnos i do 36 sati nakon uzimanja lijeka, kao
i sposobnosti pacijenta da postigne i održi erekciju za uspješan odnos
već nakon 16 minuta u poređenju sa placebom.
U ispitivanju koje je trajalo 12 nedjelja na 186 pacijenata (142
tadalafil, 44 placebo) sa sekundarnom erektilnom disfunkcijom usljed
povrede kičmenog stuba, tadalafil je značajno popravio erektilnu
funkciju što je dovelo do porasta proporcije srednjeg broja uspješnih
pokušaja od 48% kod pacijenata liječenih tadalafilom od 10 mg ili 20 mg
(fleksibilno doziranje po potrebi) u odnosu na 17% ispitanika iz placebo
grupe.
Tadalafil je u dozama od 2 mg do 100 mg bio ispitivan u 16 kliničkih
studija sa 3250 pacijenata, uključujući pacijente sa erektilnom
disfunkcijom različitog stepena (blaga, umjerena, ozbiljna), etiologije,
godišta pacijenta (21-86 godina) i etničkog porijekla. Većina pacijenata
se žalila na erektilnu disfunkciju u trajanju od najmanje godinu dana. U
primarnim studijama efikasnosti kod opšte populacije, 81% pacijenata je
sa tadalafilom poboljšalo erekciju za 35% u odnosu na placebo. Takođe,
pacijenti svih stepena erektilne disfunkcije su popravili erekciju tokom
uzimanja tadalafila (86%, 83% i 72% kod blage, umjerene i ozbiljne u
poređenju sa 45%, 42% i 19% kod onih koji su uzimali placebo). U
primarnim studijama efikasnosti, 75% pokušaja seksualnog odnosa je bilo
uspješno kod pacijenata liječenih tadalafilom u poređenju sa 32% koji su
primali placebo.
Za ispitivanje režima doziranja tadalafila jednom dnevno u dozama od 2,5
mg, 5 mg i 10 mg, inicijalno su sprovedene 3 kliničke studije na 853
pacijenta različite starosti (u rasponu od 21 do 82 godine) i etničkog
porijekla sa erektilnom disfunkcijom različitog stepena ozbiljnosti
(blaga, umjerena, ozbiljna) i različite etiologije. U dvije studije
primarne efikasnosti sprovedene na opštoj populaciji, srednji procenat
uspješnosti seksualnog odnosa po ispitaniku je iznosio 57 i 67% prilikom
primjene tadalafila 5 mg i 50% prilikom primjene tadalafila 2,5 mg, za
razliku od 31% i 37% kod pacijenata koji su primali placebo. U studiji
sa pacijentima sa erektilnom disfunkcijom kao sekundarnom komplikacijom
dijabetesa, srednji procenat uspješnih pokušaja seksualnog odnosa po
ispitaniku je iznosio 41% prilikom primjene tadalafila i 46% prilikom
primjene tadalafila 2,5 mg u poređenju sa 28% kod pacijenata koji su
primali placebo. Većina pacijenata u ove tri studije je reagovala na
prethodnu terapiju PDE5 inhibitorima primenjivanim po potrebi. U
narednoj studiji, 217 pacijenata koji ranije nisu primali terapiju PDE5
inhibitorima je randomizovano da prima tadalafil jednom dnevno ili
placebo. Srednji procenat uspješnog seksualnog odnosa po ispitaniku je
iznosio 68% kod pacijenata koji su primali tadalafil i 52% kod
pacijenata na placebu.
Benigna hiperplazija prostate
Tadalafil je proučavan u 4 kliničke studije u trajanju od 12 nedjelja, u
kojima je učestvovalo preko 1500 pacijenata sa znacima i simptomima
benigne hiperplazije prostate. Poboljšanje u ukupnom rezultatu simptoma
prostate po internacionalnoj skali kod primjene tadalafila 5 mg u četiri
studije je iznosilo -4,8, -5,6, -6,1 i -6,3 u poređenju sa placebom,
gdje su rezultati bili -2,2, -3,6, -3,8 i -4,2. Poboljšanje u ukupnom
rezultatu simptoma prostate po internacionalnoj skali se javilo već
tokom prve nedjelje. U jednoj od studija u kojoj je primjenjivan i
tamsulosin u dozi od 0,4 mg kao aktivni komparator, poboljšanje u
ukupnom rezultatu simptoma prostate po internacionalnoj skali je
iznosilo -6,3 kod tadalafila 5 mg, -5,7 kod primjene tamsulosina i -4,2
kod placeba.
Jedna studija je procjenjivala poboljšanje simptoma erektilne
disfunkcije i znake i simptome benigne hiperplazije prostate kod
pacijenata koji pate od oba stanja. Poboljšanje u pogledu erektilne
funkcije i ukupnog rezultata simptoma prostate u ovoj studiji je
iznosilo 6,5 i -6,1 kod pacijenata koji su primali tadalafil 5 mg u
poređenju sa 1,8 i -3,8 kod placeba. Srednji procenat uspješnosti
seksualnog odnosa po ispitaniku je iznosio 71,9% kod pacijenata koji su
primali tadalafil 5 mg i 48,3% kod pacijenata na placebu.
Održavanje ovih efekata je ispitivano u otvorenom nastavku jedne od
studija, u kome je pokazano da je poboljšanje ukupnog skora simptoma
prostate koje je primijećeno nakon 12 nedjelja održano tokom narednih
godinu dana terapije tadalafilom 5 mg.
Pedijatrijska populacija
Pojedinačna studija sprovedena na pedijatrijskim pacijentima sa
Dišenovom mišićnom distrofijom (engl. Duchenne Muscular Dystrophy (DMD))
nije pokazala efikasnost primene tadalafila. Randomizovana,
dvostruko-slepa, placebo-kontrolisana, paralelna, trostruka studija sa
tadalafilom sprovedena je na 331 dečaka, uzrasta 7-14 godina sa DMD i na
istrovremenoj terapiji kortikosteroidima. Ispitivanje je obuhvatilo
period u trajanju od 48 nedelja dvostruko-slepe probe tokom koje su
nasumično odabrani pacijenti uzimali dnevno po 0,3 mg/kg tadalafila,0,6
mg/kg tadalafila ili placebo. Tadalafil se nije pokazao kao efikasan u
usporavanju opadanja pokretljivosti, prilikom merenja pređene distance
nakon 6 minuta hoda (6MWD): srednja vrednost promene najmanjeg kvadrata
(least square-LS) u 48. nedelji testa 6MWD bila je -51,2 m u placebo
grupi, u poređenju sa -64,7m kod grupe ispitanika koji su uzimali 0,3
mg/kg tadalafila (p=0,307), i -59,1m u grupi ispitanika koji su uzimali
0,6 mg/kg (p=0,538). Dodatno, nije bilo dokaza o efikasnosti ni u
sekundarnim analizama ove studije. Sveobuhvatni rezultati bezbednosti iz
ove studije su bili generalno dosledni već poznatom bezbednosnom profilu
tadalafila i očekivanim neželjenim reakcijama u pedijatrijskoj DMD
populaciji naterapiji kortikosteroidima.
Evropska Agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja u svim podgrupama pedijatrijske populacije u terapiji
erektilne disfunkcije. Pogledati poglavlje 4.2 za informacije o primjeni
kod pedijatrijskih pacijenata.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Tadalafil se momentalno resorbuje nakon oralne primjene i dostiže
maksimalnu koncentraciju u plazmi (C_(max)) prosječno 2 sata nakon
unošenja. Apsolutna bioraspoloživost tadalafila nakon oralne primjene
nije utvrđena.
Brzina i stepen resorpcije tadalafila ne zavise od unosa hrane, zbog
čega se lijek Bilive može uzeti sa hranom ili bez nje. Vrijeme doziranja
(ujutro ili uveče) nije imalo klinički značajan efekat na brzinu i
stepen resorpcije.
Distribucija
Prosječni volumen distribucije od približno 63 l pokazuje da se
tadalafil distribuira u tkiva. Pri terapijskim koncentracijama, 94%
tadalafila u plazmi vezuje se za proteine. Vezivanje za proteine nije
umanjeno kod oštećenja bubrežne funkcije.
Manje od 0,0005% primijenjene doze se pojavljuje u sjemenoj tečnosti kod
zdravih ispitanika.
Biotransformacija
Tadalafil se predominantno metaboliše preko citohrom P450 (CYP) 3A4
izoforme. Glavni metabolit u cirkulaciji je metilkatehol glukuronid.
Ovaj metabolit je najmanje 13.000 puta manje aktivan od tadalafila za
PDE5. Kao posljedica toga, ne očekuje se da bude klinički aktivan pri
posmatranim koncentracijama ovog metabolita.
Eliminacija
Prosječni klirens tadalafila nakon oralne primjene je 2,5 l/h i srednje
poluvrijeme eliminacije je 17,5 sati kod zdravih ispitanika.
Tadalafil se uglavnom izlučuje kao neaktivni metabolit, najviše putem
fecesa (približno 61% doze) i u manjoj mjeri urinom (približno 36%
doze).
Linearnost/nelinearnost
Kinetika tadalafila je linearna kod zdravih ispitanika i zavisna od
vremena i doze. U doznom intervalu od 2,5 do 20 mg, izloženost lijeku
(PIK) raste proporcionalno dozi. Ravnotežne plazma koncentracije se
postižu nakon 5 dana doziranja jednom dnevno.
Farmakokinetički parametri određeni na populaciji pacijenata sa
erektilnom disfunkcijom su slični farmakokinetičkim parametrima
ispitanika bez erektilne disfunkcije.
Posebne grupe pacijenata
Stariji pacijenti
Zdravi stariji pacijenti (65 i više godina) su imali snižen klirens
tadalafila nakon oralne primjene, što je dovelo do povećanja sistemske
izloženosti lijeku (PIK) za 25% u odnosu na zdrave ispitanike od 19 do
45 godina. Uticaj godina pacijenta nije klinički značajan i ne zahtijeva
prilagođavanje doze.
Bubrežna insuficijencija
U kliničkim farmakološkim studijama gdje je primjenjivana pojedinačna
doza tadalafila (5-20 mg), sistemska izloženost (PIK) je bila približno
dva puta veća kod ispitanika sa blagom (klirens kreatinina 51-80 ml/min)
ili umjerenom (klirens kreatinina 31-50 ml/min) bubrežnom
insuficijencijom, kao i kod ispitanika sa terminalnim bubrežnim
oboljenjem na dijalizi. Kod pacijenata na hemodijalizi, C_(max) je bilo
41% veće nego kod zdravih ispitanika. Hemodijaliza zanemarljivo
doprinosi eliminaciji tadalafila.
Insuficijencija jetre
Sistemska izloženost tadalafilu (PIK) kod ispitanika sa blagom i
umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klase A i B) je slična kao
kod zdravih pacijenata kada se primijeni doza od 10 mg. Klinički podaci
o bezbjednosti lijeka Bilive kod pacijenata sa ozbiljnom
insuficijencijom jetre (Child-Pugh klase C) su ograničeni. Ukoliko
namjerava da propiše lijek Bilive, ordinirajući ljekar treba pažljivo da
procijeni individualnu korist/rizik po pacijenta. Ne postoje podaci o
primjeni dnevnog doznog režima tadalafila kod pacijenata sa oštećenjem
jetre. Ukoliko namjerava da propiše dnevni dozni režim lijeka Bilive,
ordinirajući ljekar treba pažljivo da procijeni individualnu
korist/rizik po pacijenta. Ne postoje podaci o davanju doza većih od 10
mg tadalafila kod pacijenata sa oštećenjem jetre.
Pacijenti sa dijabetesom
Sistemska izloženost tadalafilu (PIK) kod pacijenata sa dijabetesom je
bila približno 19% niža od vrijednosti kod zdravih ispitanika. Ova
razlika ne zahtijeva podešavanje doze.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
farmakološke bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti,
ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude.
Nije bilo dokaza o teratogenosti, embriotoksičnosti ili fetotoksičnosti
kod pacova i miševa koji su primili i do 1000 mg/kg/dnevno tadalafila. U
studiji pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, doza koja nije izazvala
efekat iznosila je 30 mg/kg/dnevno. Kod gravidnih ženki pacova, PIK
vrijednost za preračunatu slobodnu frakciju lijeka pri ovoj dozi je bila
približno 18 puta veća od PIK vrijednosti kod ljudi pri dozi od 20 mg.
Nije došlo do smanjenja fertiliteta kod mužjaka i ženki pacova. Kod
pasa, kada je primjenjivan tadalafil od 6 do 12 mjeseci pri dozama od 25
mg/kg/dan (što je dovelo do najmanje 3 puta veće koncentracije [u
rasponu od 3,7-18,6] nego kod ljudi kod kojih je primijenjena
pojedinačna doza od 20 mg) i većim, došlo je do regresije sjemenog
tubularnog epitela što je dovelo do smanjenja spermatogeneze kod nekih
pasa. Pogledati i poglavlje 5.1.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
laktoza monohidrat;
celuloza, mikrokristalna;
povidon 25;
kroskarmeloza natrijum;
magnezijum stearat;
natrijum laurilsulfat.
Film omotač (Opadry Yellow OY-32823):
hipromeloza 6cP;
titan dioksid (E 171);
makrogol 400;
gvožđe oksid, žuti (E 172);
gvožđe oksid, crveni (E 172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ne zahtijevaju se posebni uslovi čuvanja lijeka.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bilive, film tableta, 30 x 5 mg:
Unutrašnje pakovanjeje OPA/Alu/PVC-Alu blister ili PVC/PVdC-Alu blister
sa 10 film tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
Bilive, film tableta, 2 x 10 mg i Bilive, film tableta, 2 x 20 mg:
Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC-Alu blister ili PVC/PVdC-Alu blister
sa 2 film tablete.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1
blister sa 2 film tablete (ukupno 2 film tablete) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss d.o.o. Beograd, dio stranog
društva u Podgorici
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Bilive, film tableta, 5mg, blister, 3x10 film tableta: 2030/24/5461 -
536
Bilive, film tableta, 10mg, blister, 1x2 film tablete: 2030/24/5462 -
537
Bilive, film tableta, 20mg, blister, 1x2 film tablete: 2030/24/5463 -
538
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 16.11.2016. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 08.11.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine