Bicalutamide uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Bicalutamide Accord, 50 mg, film tablete
INN: bikalutamid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 50 mg bikalutamida.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 56 mg laktoze monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tablete.
Bijele do gotovo bijele, okrugle, bikonveksne, film tablete kojima je sa
jedne strane utisnuto „B 50“ na jednoj strani a ravne na drugoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija uznapredovalog karcinoma prostate, u kombinaciji sa analogom
luteinizirajući-hormon oslogađajućeg hormona (LHRH) ili hirurškom
kastracijom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli muškarci, uključujući i muškarce starijeg životnog doba
Jedna film tableta od 50mg dnevno.
Terapiju lijekom Bicalutamide Accord treba započeti najmanje 3 dana
prije započinjenja terapije LHRH-analogom ili u isto vrijeme sa
hirurškom kastracijom.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata koji imaju oštećenu funkciju bubrega nije potrebno
prilagođavanje doza.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata koji imaju blago oštećenu funkciju jetre nije potrebno
prilagođavanje doza. Kod pacijenata sa umjereno do teško oštećenom
funkcijom jetre može doći do akumuliranja lijeka (vidjeti dio 4.4.).
Pedijatrijska populacija
Primjena bikalutamida je kontraindikovana kod djece (vidjeti dio 4.3).
4.3. Kontraindikacije
Lijek Bicalutamide Accord se ne smije primjenjivati kod žena, djece i
adolescenata (vidjeti dio 4.6).
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Istovremena primjena terfenadina, astemizola ili cisaprida sa lijekom
Bicalutamide Accord je kontraindikovana (vidjeti dio 4.5.).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Početak terapije treba da bude pod direktnim nadzorom ljekara
specijaliste.
Lijek Bicalutamide Accord se intenzivno metaboliše u jetri. Dokazano je
da se njegovo izlučivanje usporava kod pacijenata koji imaju značajnije
oštećenu hepatičnu funkciju, što može rezultirati akumulacijom lijeka sa
posljedičnim porastom koncentracije lijeka u krvi. Zbog toga lijek
Bicalutamide Accord treba sa oprezom primjenjivati kod pacijenata sa
umjerenim do teškim oboljenjima jetre.
Zbog mogućeg uticaja na funkciju jetre potrebno je razmotriti periodično
sprovođenje funkcionalnih testova jetre. Većina promjena se očekuje u
toku prvih šest mjeseci terapije lijekom Bicalutamide Accord.
Rijetko su zabilježeni i slučajevi teškog oštećenja jetre i
insuficijencija jetre, nekad sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8.).
Ukoliko su poremećaji težeg stepena potrebno je prekinuti terapiju
lijekom Bicalutamide Accord.
Smanjenje tolerancije na glukozu je zabilježeno kod pacijenata koji
uzimaju LHRH agoniste. To može dovesti do pojave dijabetesa ili gubitka
kontrole glikemije kod onih pacijenata sa već postojećim dijabetesom.
Stoga, treba razmotriti praćenje glukoze u krvi kod pacijenata koji
uzimaju lijek Bicalutamide Accord u kombinaciji sa LHRH agonistima.
Dokazano je da lijek Bicalutamide Accord inhibira aktivnost enzima
citohrom P450 (CYP 3A4). Stoga se ljekovi koji se metabolišu putem
navedenog enzima, mogu istovremeno upotrebljavati samo uz veliki oprez
(vidjeti djelove 4.3. i 4.5.).
Terapija supresije androgena može produžiti QT interval
Kod pacijenata sa istorijom ili faktorima rizika za produženje QT
intervala i kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ljekove koji bi
mogli produžiti QT interval (vidjeti dio 4.5), ljekari treba da
procijene odnos koristi i rizika, uključujući i potencijal za nastanak
torsade de pointes prije primjene lijeka Bicalutamide Accord.
Antiandrogena terapija može izazvati morfološke promjene spermatozoida.
Iako efekat bikalutamida na morfologiju spermatozoida nije ocjenjivan i
takve promjene nijesu prijavljivane kod pacijenata koji su uzimali lijek
Bicalutamide Accord, pacijenti i/ili njihove partnerke treba da koriste
odgovarajuće mjere kontracepcije tokom i 130 dana nakon terapije lijekom
Bicalutamide Accord.
Kod pacijenata koji su primali kumarin u kombinacji sa lijekom
Bicalutamide Accord prijavljeno je potenciranje antikoagulantnog efekta
kumarina, što može dovesti do produženja protrombinskog vremena (PT) i
internacionalnog normalizovanog odnosa (International Normalised Ratio
(INR)). Neki slučajevi bili su povezani sa povećanim rizikom od
krvarenja. Preporučuje se praćenje odnosa PT/INR i treba uzeti u obzir
prilagođavanje doze antikoagulansa (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).
Laktoza: Ovaj lijek sadrži laktozu.
Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu,
nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne
smiju koristiti ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nema podataka o postojanju farmakodinamskih ili farmakokinetičkih
interakcija lijeka Bicalutamide Accord i LHRH analoga.
In vitro studije su pokazale da je R-bikalutamid inhibitor CYP 3A4, sa
manje inhibitornih efekta na aktivnost CYP 2C9, 2C19 i 2D6.
Iako kliničke studije u kojima je korišćen antipirin kao marker
aktivnosti citohroma P450 (CYP) nijesu pokazale potencijal za
interakciju ljekova sa bikalutamidom, površina ispod krive
koncentracijemidazolama u plazmi (AUC) se povećava za 80% ako se daje
istovremeno sa bikalutamidom tokom 28 dana. Za ljekove sa uskom
terapijskom širinom ovakvo povećanje može biti od značaja. Zbog toga je
istovremena primjena terfenadina, astemizola i cisaprida
kontraindikovana (vidjeti dio 4.3), a oprez se savjetuje kod istovremene
primjene bikalutamida i ciklosporina i blokatora kalcijumskih kanala.
Može biti potrebno smanjenje doze ovih ljekova, naročito ako postoje
dokazi o pojačanim ili neželjenim dejstvima. Tokom istovremene primjene
ciklosporina i bikalutamida, koncentracije ciklosporina u plazmi i
kliničko stanje pacijenata treba redovno pratiti, posebno na početku ili
nakon prekida terapije bikalutamidom.
Savjetuje se oprez kada se bikalutamid propisuje pacijentima koji već
koriste ljekove koji mogu inhibirati oksidaciju ljekova, kao što su
cimetidin i ketokonazol. Teoretski, to može dovesti do povećanja
koncentracije bikalutamida u plazmi i do povećanja neželjenih efekata.
In vitro studije su pokazale da bikalutamid može istisnuti kumarinski
antikoagulans varfarin, sa njegovog mjesta vezivanja za proteine plazme.
Prijavljeni su slučajevi povećanog dejstva varfarina i ostalih
kumarinskih antikoagulansa pri istovremenoj primjeni s lijekom
Bicalutamide Accord. Zbog toga se preporučuje pažljivo praćenje PV/INR
nakon započinjanja terapije bikalutamidom kod pacijenata koji već
primaju kumarinske antikoagulanse, kao i razmatranje prilagođavanja doze
antikoagulansa (vidjeti djelove 4.5. i 4.8.).
Obzirom na to da terapija supresije androgena može produžiti QT
interval, istovremenu primjenu lijeka Bicalutamide sa ljekovima koji
produžavaju QT interval ili ljekovima koji mogu da indukuju torsade de
pointes, kao što su antiaritmici klase IA (npr. hinidin, diizopiramid)
ili klase III (npr. amojodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon,
moksifloksacin, antipsihotici i dr.treba pažljivo procijeniti (vidjeti
dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Studije u vezi interakcija sprovedene su samo na odraslima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Reverzibilno oštećenje muškog fertiliteta je uočeno u studijama na
životinjama (vidjeti dio 5.3). Period subfertiliteta ili infertiliteta
treba pretpostaviti kod muškaraca.
Trudnoća
Bikalutamid je kontraindikovan kod žena, i ne smije se primjenjivati kod
trudnica.
Dojenje
Bikalutamid je kontraindikovan za vrijeme dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Smatra se da bikalutamid ne utiče na sposobnost upravljanja motornim
vozilima ili na rukovanje mašinama. Ipak, treba imati u vidu da
povremeno može da se javi pospanost. Pacijenti kod kojih se javi
pospanost treba da vode računa u ovakvim situacijama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva su podijeljena prema učestalosti ispoljavanja na
sljedeći način: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10),
povremena (≥ 1/1000 do ≤1/100), rijetka (≥ 1/10000 do ≤ 1/1000), veoma
rijetka (≤ 1/10000), nepoznata (učestalost se ne može procijeniti na
osnovu raspoloživih podataka).
+-----------------------+----------------------+------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+:======================+:=====================+:=======================+
| Poremećaji krvi i | Veoma često | Anemija |
| limfnog sistema | | |
+-----------------------+----------------------+------------------------+
| Poremećaji imunog | Povremeno | Preosjetljivost, |
| sistema | | angioedem i urtikarija |
+-----------------------+----------------------+------------------------+
| Poremećaji | Često | Smanjen apetit |
| metabolizma i ishrane | | |
+-----------------------+----------------------+------------------------+
| Psihijatrijski | Često | Smanjen libido, |
| poremećaji | | depresija |
+-----------------------+----------------------+------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Vrtoglavica |
| sistema | | |
| +----------------------+------------------------+
| | Često | Somnolencija |
+-----------------------+----------------------+------------------------+
| Kardiloški poremećaji | Često | Infarkt miokarda⁴ |
| | | (prijavljeni su |
| | | slučajevi sa smrtnim |
| | | ishodom), srčana |
| | | insuficijencija⁴ |
| +----------------------+------------------------+
| | Nepoznato | Produženje QT |
| | | intervala (vidjeti |
| | | djelove 4.4 i 4.5) |
+-----------------------+----------------------+------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Veoma često | Naleti vrućine |
+-----------------------+----------------------+------------------------+
| Respiratorni, | Povremeno | Intersticijalna bolest |
| torakalni i | | pluća⁵ (prijavljeni su |
| medijastinalni | | slučajevi sa smrtnim |
| poremećaji | | ishodom). |
+-----------------------+----------------------+------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Abdominlni bol, |
| poremećaji | | konstipacija, nauzeja |
| +----------------------+------------------------+
| | Često | Dispepsija, nadimanje |
+-----------------------+----------------------+------------------------+
| Hepatobilijarni | Često | Hepatotoksičnost, |
| poremećaji | | žutica, |
| | | hipertransaminazemija¹ |
| +----------------------+------------------------+
| | Rijetko | Insuficijencija jetre² |
| | | (prijavljeni su |
| | | slučajevi sa smrtnim |
| | | ishodom). |
+-----------------------+----------------------+------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Alopecija, |
| potkožnog tkiva | | hirzutizam/ponovni |
| | | rast kose, suva koža, |
| | | pruritus, osip |
| +----------------------+------------------------+
| | Rijetko | Reakcije |
| | | fotosenzitivnosti |
+-----------------------+----------------------+------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Veoma često | Hematurija |
| urinarnog sistema | | |
+-----------------------+----------------------+------------------------+
| Poremećaji | Veoma često | Ginekomastija i |
| reproduktivnog | | osjetljivost dojki³ |
| sistema i dojki | | |
| +----------------------+------------------------+
| | Često | Erektilna disfunkcija |
+-----------------------+----------------------+------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Astenija, edem |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +----------------------+------------------------+
| | Često | Bol u grudima |
+-----------------------+----------------------+------------------------+
| Ispitivanja | Često | Porast tjelesne mase |
+-----------------------+----------------------+------------------------+
¹ Promjene na jetri su rijetko ozbiljne i često su bile prolazne,
povlače se ili se poboljšavaju tokom kontinuirane terapije ili nakon
prekida terapije.
² Navedene kao neželjene reakcije nakon procjene post-marketinških
podataka. Učestalost je određena na osnovu incidence prijavljenih
neželjenih reakcija insuficijencije jetre kod pacijenata koji su primali
terapiju od 150 mg bikalutamida u otvorenoj grupi u EPC studijama.
³ Mogu se smanjiti istovremenom kastracijom.
⁴ Primijećeni u farmako-epidemiološkoj studiji LHRH agonista i
antiandrogena korišćenih u terapiji karcinoma prostate. Rizik se
povećavao kada je 50 mg bikalutamida korišćeno u kombinaciji sa LHRH
agonistima, a nije evidentiran porast rizika kada je 150 mg bikalutamida
korišćeno kao monoterapija kod karcinoma prostate.
⁵ Navedene kao neželjene reakcije nakon procjene post-marketinških
podataka. Učestalost je određena na osnovu incidence prijavljenih
neželjenih reakcija intersticijalne pneumonije tokom randomizovanog
perioda liječenja dozom od 150 mg u EPC studijama.
Produženje PT/INR: nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su
slučajevi interakcije između kumarinskih antikoagulansa i lijeka
Bicalutamid Accord (vidjeti djelove 4.4. i 4.5.).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema podataka o predoziranju tokom terapije. Ne postoji specifičan
antidot. Terapija u slučaju predoziranja treba da bude simptomatska.
Smatra se da dijaliza nije pogodna u ovakvom slučaju, jer se bikalutamid
u visokom procentu vezuje za proteine plazme i ne izlučuje se
nepromijenjen u urinu. Potrebno je često praćenje vitalnih funkcija uz
suportivnu terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antiandrogeni
ATC kod: L02BB03
Mehanizam dejstva
Bikalutamid je nesteroidni antiandrogen, bez drugih endokrinoloških
aktivnosti. Vezuje se za androgene receptore, a da pri tome ne aktivira
gensku ekspresiju. Tako inhibira stvaranje androgena. Regresija tumora
prostate rezultat je te inhibicije. Kod nekih pacijenata prekid terapije
bikalutamidom može dovesti do sindroma obustave antiandrogena.
Bikalutamid je racemat i njegova antiandrogena aktivnost je uglavnom
uslovljena aktivnošću (R)-enantiomera.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Bikalutamid se dobro resorbuje nakon oralnog uzimanja. Nema podataka da
hrana utiče na bioraspoloživost lijeka.
Distribucija
Bikalutamid se u visokom procentu vezuje za proteine plazme (racemat 96%
(R)-enantiomer >99%), i intenzivno se metaboliše (procesima oksidacije i
glukuronidacije). Njegovi metaboliti se eliminišu preko bubrega i žuči u
otprilike jednakim procentima.
Biotransfromacija
(S)-enantiomer se eliminiše mnogo brže iz organizma od (R)-enantiomera,
čije je poluvrijeme eliminacije iz plazme oko 7 dana.
Nakupljanje (R)-enantiomera u plazmi deset puta je veće pri svakodnevnoj
primjeni bikalutamida, što je posljedica njegovog dugog poluvremena
eliminacije.
Koncentracije R-enantiomera u plazmi u stanju ravnoteže e (“steady
state”) iznosile su približno 9 µg/ml, tokom primjene lijeka u dozi od
50mg. U stanju ravnoteže 99% ukupnih cirkulišućih enantiomera čini
aktivni (R)-enantiomer.
Eliminacija
U kliničkoj studiji, prosječna koncentracija R-bikalutamida u spermi
pacijenata koji su primili 150 mg bikalutamida bila je 4,9 µg/ml.
Količina bikalutamida kojoj se tokom odnosa potencijalno može izložiti
žena je mala i ekstrapolacijom je procijenjena na oko 0,3 µg/ml. To je
ispod granice koja izaziva promjene na potomstvu kod eksperimentalnih
životinja.
Posebne populacije
Na farmakokinetičko ponašanje R-enantiomera ne utiču životno doba,
oštećenje funkcije bubrega ili blaga do umjereno oštećena funkcija
jetre. Ima podataka da se kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre, (R)-enantiomer sporije eliminiše iz plazme.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Bikalutamid je snažan antiandrogen i induktor enzima hepatičke mješovite
oksidaze kod životinja. Promjene na ciljnim organima, uključujući i
indukciju tumora, kod životinja su povezani sa ovim aktivnostima.
Atrofija sjemenih tubulula testisa je predviđeni efekat klase
antiandrogenih ljekova i primijećen je kod svih ispitivanih vrsta.
Reverzija atrofije testisa se dogodila 4 mjeseca nakon završetka
doziranja u 6- mjesečnoj studiji na pacovima (u dozama koje su približno
1,5 puta veće od terapijskih koncentracija kod ljudi pri preporučenoj
dozi od 50 mg). Nijedan oporavak nije primijećen 24 nedjelje nakon
završetka doziranja u 12-mjesečnoj studiji na pacovima (u dozama koje su
približno 2 puta veće od terapijskih koncentracija kod ljudi pri
preporučenoj dozi od 50 mg). Nakon 12 mjeseci ponovljenog doziranja kod
pasa (u dozama koje su približno 7 puta veće od terapijskih
koncentracija kod ljudi pri preporučenoj dozi od 50 mg), učestalost
atrofije testisa bila je ista kod kontrolnih pasa i pasa na kojima je
lijek primijenjen nakon 6 mjeseci oporavka.
U studiji plodnosti (u dozama koje su približno 1,5 puta veće od
terapijskih koncentracija kod ljudi pri preporučenoj dozi od 50mg), kod
muških pacova je zabilježeno povećano vrijeme za uspješno parenje nakon
11 nedelja doziranja; oporavak je zapažen nakon 7 nedelja bez doze.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
laktoza, monohidrat;
natrijum skrob glikolat (tip A);
povidon K30;
magnezijum sterat.
Film tablete:
hipromeloza E 5;
makrogol 400;
titan dioksid E171.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC/Al blister.
Pakovanje od 28 film tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorištenu količinu lijeka ili otpadnog materijala treba ukloniti
u skladu sa lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/3384 - 4617
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
25.11.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
Bicalutamide Accord, 50 mg, film tablete
INN: bikalutamid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 50 mg bikalutamida.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 56 mg laktoze monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tablete.
Bijele do gotovo bijele, okrugle, bikonveksne, film tablete kojima je sa
jedne strane utisnuto „B 50“ na jednoj strani a ravne na drugoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija uznapredovalog karcinoma prostate, u kombinaciji sa analogom
luteinizirajući-hormon oslogađajućeg hormona (LHRH) ili hirurškom
kastracijom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli muškarci, uključujući i muškarce starijeg životnog doba
Jedna film tableta od 50mg dnevno.
Terapiju lijekom Bicalutamide Accord treba započeti najmanje 3 dana
prije započinjenja terapije LHRH-analogom ili u isto vrijeme sa
hirurškom kastracijom.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata koji imaju oštećenu funkciju bubrega nije potrebno
prilagođavanje doza.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata koji imaju blago oštećenu funkciju jetre nije potrebno
prilagođavanje doza. Kod pacijenata sa umjereno do teško oštećenom
funkcijom jetre može doći do akumuliranja lijeka (vidjeti dio 4.4.).
Pedijatrijska populacija
Primjena bikalutamida je kontraindikovana kod djece (vidjeti dio 4.3).
4.3. Kontraindikacije
Lijek Bicalutamide Accord se ne smije primjenjivati kod žena, djece i
adolescenata (vidjeti dio 4.6).
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Istovremena primjena terfenadina, astemizola ili cisaprida sa lijekom
Bicalutamide Accord je kontraindikovana (vidjeti dio 4.5.).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Početak terapije treba da bude pod direktnim nadzorom ljekara
specijaliste.
Lijek Bicalutamide Accord se intenzivno metaboliše u jetri. Dokazano je
da se njegovo izlučivanje usporava kod pacijenata koji imaju značajnije
oštećenu hepatičnu funkciju, što može rezultirati akumulacijom lijeka sa
posljedičnim porastom koncentracije lijeka u krvi. Zbog toga lijek
Bicalutamide Accord treba sa oprezom primjenjivati kod pacijenata sa
umjerenim do teškim oboljenjima jetre.
Zbog mogućeg uticaja na funkciju jetre potrebno je razmotriti periodično
sprovođenje funkcionalnih testova jetre. Većina promjena se očekuje u
toku prvih šest mjeseci terapije lijekom Bicalutamide Accord.
Rijetko su zabilježeni i slučajevi teškog oštećenja jetre i
insuficijencija jetre, nekad sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8.).
Ukoliko su poremećaji težeg stepena potrebno je prekinuti terapiju
lijekom Bicalutamide Accord.
Smanjenje tolerancije na glukozu je zabilježeno kod pacijenata koji
uzimaju LHRH agoniste. To može dovesti do pojave dijabetesa ili gubitka
kontrole glikemije kod onih pacijenata sa već postojećim dijabetesom.
Stoga, treba razmotriti praćenje glukoze u krvi kod pacijenata koji
uzimaju lijek Bicalutamide Accord u kombinaciji sa LHRH agonistima.
Dokazano je da lijek Bicalutamide Accord inhibira aktivnost enzima
citohrom P450 (CYP 3A4). Stoga se ljekovi koji se metabolišu putem
navedenog enzima, mogu istovremeno upotrebljavati samo uz veliki oprez
(vidjeti djelove 4.3. i 4.5.).
Terapija supresije androgena može produžiti QT interval
Kod pacijenata sa istorijom ili faktorima rizika za produženje QT
intervala i kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ljekove koji bi
mogli produžiti QT interval (vidjeti dio 4.5), ljekari treba da
procijene odnos koristi i rizika, uključujući i potencijal za nastanak
torsade de pointes prije primjene lijeka Bicalutamide Accord.
Antiandrogena terapija može izazvati morfološke promjene spermatozoida.
Iako efekat bikalutamida na morfologiju spermatozoida nije ocjenjivan i
takve promjene nijesu prijavljivane kod pacijenata koji su uzimali lijek
Bicalutamide Accord, pacijenti i/ili njihove partnerke treba da koriste
odgovarajuće mjere kontracepcije tokom i 130 dana nakon terapije lijekom
Bicalutamide Accord.
Kod pacijenata koji su primali kumarin u kombinacji sa lijekom
Bicalutamide Accord prijavljeno je potenciranje antikoagulantnog efekta
kumarina, što može dovesti do produženja protrombinskog vremena (PT) i
internacionalnog normalizovanog odnosa (International Normalised Ratio
(INR)). Neki slučajevi bili su povezani sa povećanim rizikom od
krvarenja. Preporučuje se praćenje odnosa PT/INR i treba uzeti u obzir
prilagođavanje doze antikoagulansa (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).
Laktoza: Ovaj lijek sadrži laktozu.
Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu,
nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne
smiju koristiti ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nema podataka o postojanju farmakodinamskih ili farmakokinetičkih
interakcija lijeka Bicalutamide Accord i LHRH analoga.
In vitro studije su pokazale da je R-bikalutamid inhibitor CYP 3A4, sa
manje inhibitornih efekta na aktivnost CYP 2C9, 2C19 i 2D6.
Iako kliničke studije u kojima je korišćen antipirin kao marker
aktivnosti citohroma P450 (CYP) nijesu pokazale potencijal za
interakciju ljekova sa bikalutamidom, površina ispod krive
koncentracijemidazolama u plazmi (AUC) se povećava za 80% ako se daje
istovremeno sa bikalutamidom tokom 28 dana. Za ljekove sa uskom
terapijskom širinom ovakvo povećanje može biti od značaja. Zbog toga je
istovremena primjena terfenadina, astemizola i cisaprida
kontraindikovana (vidjeti dio 4.3), a oprez se savjetuje kod istovremene
primjene bikalutamida i ciklosporina i blokatora kalcijumskih kanala.
Može biti potrebno smanjenje doze ovih ljekova, naročito ako postoje
dokazi o pojačanim ili neželjenim dejstvima. Tokom istovremene primjene
ciklosporina i bikalutamida, koncentracije ciklosporina u plazmi i
kliničko stanje pacijenata treba redovno pratiti, posebno na početku ili
nakon prekida terapije bikalutamidom.
Savjetuje se oprez kada se bikalutamid propisuje pacijentima koji već
koriste ljekove koji mogu inhibirati oksidaciju ljekova, kao što su
cimetidin i ketokonazol. Teoretski, to može dovesti do povećanja
koncentracije bikalutamida u plazmi i do povećanja neželjenih efekata.
In vitro studije su pokazale da bikalutamid može istisnuti kumarinski
antikoagulans varfarin, sa njegovog mjesta vezivanja za proteine plazme.
Prijavljeni su slučajevi povećanog dejstva varfarina i ostalih
kumarinskih antikoagulansa pri istovremenoj primjeni s lijekom
Bicalutamide Accord. Zbog toga se preporučuje pažljivo praćenje PV/INR
nakon započinjanja terapije bikalutamidom kod pacijenata koji već
primaju kumarinske antikoagulanse, kao i razmatranje prilagođavanja doze
antikoagulansa (vidjeti djelove 4.5. i 4.8.).
Obzirom na to da terapija supresije androgena može produžiti QT
interval, istovremenu primjenu lijeka Bicalutamide sa ljekovima koji
produžavaju QT interval ili ljekovima koji mogu da indukuju torsade de
pointes, kao što su antiaritmici klase IA (npr. hinidin, diizopiramid)
ili klase III (npr. amojodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon,
moksifloksacin, antipsihotici i dr.treba pažljivo procijeniti (vidjeti
dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Studije u vezi interakcija sprovedene su samo na odraslima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Reverzibilno oštećenje muškog fertiliteta je uočeno u studijama na
životinjama (vidjeti dio 5.3). Period subfertiliteta ili infertiliteta
treba pretpostaviti kod muškaraca.
Trudnoća
Bikalutamid je kontraindikovan kod žena, i ne smije se primjenjivati kod
trudnica.
Dojenje
Bikalutamid je kontraindikovan za vrijeme dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Smatra se da bikalutamid ne utiče na sposobnost upravljanja motornim
vozilima ili na rukovanje mašinama. Ipak, treba imati u vidu da
povremeno može da se javi pospanost. Pacijenti kod kojih se javi
pospanost treba da vode računa u ovakvim situacijama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva su podijeljena prema učestalosti ispoljavanja na
sljedeći način: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10),
povremena (≥ 1/1000 do ≤1/100), rijetka (≥ 1/10000 do ≤ 1/1000), veoma
rijetka (≤ 1/10000), nepoznata (učestalost se ne može procijeniti na
osnovu raspoloživih podataka).
+-----------------------+----------------------+------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+:======================+:=====================+:=======================+
| Poremećaji krvi i | Veoma često | Anemija |
| limfnog sistema | | |
+-----------------------+----------------------+------------------------+
| Poremećaji imunog | Povremeno | Preosjetljivost, |
| sistema | | angioedem i urtikarija |
+-----------------------+----------------------+------------------------+
| Poremećaji | Često | Smanjen apetit |
| metabolizma i ishrane | | |
+-----------------------+----------------------+------------------------+
| Psihijatrijski | Često | Smanjen libido, |
| poremećaji | | depresija |
+-----------------------+----------------------+------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Vrtoglavica |
| sistema | | |
| +----------------------+------------------------+
| | Često | Somnolencija |
+-----------------------+----------------------+------------------------+
| Kardiloški poremećaji | Često | Infarkt miokarda⁴ |
| | | (prijavljeni su |
| | | slučajevi sa smrtnim |
| | | ishodom), srčana |
| | | insuficijencija⁴ |
| +----------------------+------------------------+
| | Nepoznato | Produženje QT |
| | | intervala (vidjeti |
| | | djelove 4.4 i 4.5) |
+-----------------------+----------------------+------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Veoma često | Naleti vrućine |
+-----------------------+----------------------+------------------------+
| Respiratorni, | Povremeno | Intersticijalna bolest |
| torakalni i | | pluća⁵ (prijavljeni su |
| medijastinalni | | slučajevi sa smrtnim |
| poremećaji | | ishodom). |
+-----------------------+----------------------+------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Abdominlni bol, |
| poremećaji | | konstipacija, nauzeja |
| +----------------------+------------------------+
| | Često | Dispepsija, nadimanje |
+-----------------------+----------------------+------------------------+
| Hepatobilijarni | Često | Hepatotoksičnost, |
| poremećaji | | žutica, |
| | | hipertransaminazemija¹ |
| +----------------------+------------------------+
| | Rijetko | Insuficijencija jetre² |
| | | (prijavljeni su |
| | | slučajevi sa smrtnim |
| | | ishodom). |
+-----------------------+----------------------+------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Alopecija, |
| potkožnog tkiva | | hirzutizam/ponovni |
| | | rast kose, suva koža, |
| | | pruritus, osip |
| +----------------------+------------------------+
| | Rijetko | Reakcije |
| | | fotosenzitivnosti |
+-----------------------+----------------------+------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Veoma često | Hematurija |
| urinarnog sistema | | |
+-----------------------+----------------------+------------------------+
| Poremećaji | Veoma često | Ginekomastija i |
| reproduktivnog | | osjetljivost dojki³ |
| sistema i dojki | | |
| +----------------------+------------------------+
| | Često | Erektilna disfunkcija |
+-----------------------+----------------------+------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Astenija, edem |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +----------------------+------------------------+
| | Često | Bol u grudima |
+-----------------------+----------------------+------------------------+
| Ispitivanja | Često | Porast tjelesne mase |
+-----------------------+----------------------+------------------------+
¹ Promjene na jetri su rijetko ozbiljne i često su bile prolazne,
povlače se ili se poboljšavaju tokom kontinuirane terapije ili nakon
prekida terapije.
² Navedene kao neželjene reakcije nakon procjene post-marketinških
podataka. Učestalost je određena na osnovu incidence prijavljenih
neželjenih reakcija insuficijencije jetre kod pacijenata koji su primali
terapiju od 150 mg bikalutamida u otvorenoj grupi u EPC studijama.
³ Mogu se smanjiti istovremenom kastracijom.
⁴ Primijećeni u farmako-epidemiološkoj studiji LHRH agonista i
antiandrogena korišćenih u terapiji karcinoma prostate. Rizik se
povećavao kada je 50 mg bikalutamida korišćeno u kombinaciji sa LHRH
agonistima, a nije evidentiran porast rizika kada je 150 mg bikalutamida
korišćeno kao monoterapija kod karcinoma prostate.
⁵ Navedene kao neželjene reakcije nakon procjene post-marketinških
podataka. Učestalost je određena na osnovu incidence prijavljenih
neželjenih reakcija intersticijalne pneumonije tokom randomizovanog
perioda liječenja dozom od 150 mg u EPC studijama.
Produženje PT/INR: nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su
slučajevi interakcije između kumarinskih antikoagulansa i lijeka
Bicalutamid Accord (vidjeti djelove 4.4. i 4.5.).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema podataka o predoziranju tokom terapije. Ne postoji specifičan
antidot. Terapija u slučaju predoziranja treba da bude simptomatska.
Smatra se da dijaliza nije pogodna u ovakvom slučaju, jer se bikalutamid
u visokom procentu vezuje za proteine plazme i ne izlučuje se
nepromijenjen u urinu. Potrebno je često praćenje vitalnih funkcija uz
suportivnu terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antiandrogeni
ATC kod: L02BB03
Mehanizam dejstva
Bikalutamid je nesteroidni antiandrogen, bez drugih endokrinoloških
aktivnosti. Vezuje se za androgene receptore, a da pri tome ne aktivira
gensku ekspresiju. Tako inhibira stvaranje androgena. Regresija tumora
prostate rezultat je te inhibicije. Kod nekih pacijenata prekid terapije
bikalutamidom može dovesti do sindroma obustave antiandrogena.
Bikalutamid je racemat i njegova antiandrogena aktivnost je uglavnom
uslovljena aktivnošću (R)-enantiomera.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Bikalutamid se dobro resorbuje nakon oralnog uzimanja. Nema podataka da
hrana utiče na bioraspoloživost lijeka.
Distribucija
Bikalutamid se u visokom procentu vezuje za proteine plazme (racemat 96%
(R)-enantiomer >99%), i intenzivno se metaboliše (procesima oksidacije i
glukuronidacije). Njegovi metaboliti se eliminišu preko bubrega i žuči u
otprilike jednakim procentima.
Biotransfromacija
(S)-enantiomer se eliminiše mnogo brže iz organizma od (R)-enantiomera,
čije je poluvrijeme eliminacije iz plazme oko 7 dana.
Nakupljanje (R)-enantiomera u plazmi deset puta je veće pri svakodnevnoj
primjeni bikalutamida, što je posljedica njegovog dugog poluvremena
eliminacije.
Koncentracije R-enantiomera u plazmi u stanju ravnoteže e (“steady
state”) iznosile su približno 9 µg/ml, tokom primjene lijeka u dozi od
50mg. U stanju ravnoteže 99% ukupnih cirkulišućih enantiomera čini
aktivni (R)-enantiomer.
Eliminacija
U kliničkoj studiji, prosječna koncentracija R-bikalutamida u spermi
pacijenata koji su primili 150 mg bikalutamida bila je 4,9 µg/ml.
Količina bikalutamida kojoj se tokom odnosa potencijalno može izložiti
žena je mala i ekstrapolacijom je procijenjena na oko 0,3 µg/ml. To je
ispod granice koja izaziva promjene na potomstvu kod eksperimentalnih
životinja.
Posebne populacije
Na farmakokinetičko ponašanje R-enantiomera ne utiču životno doba,
oštećenje funkcije bubrega ili blaga do umjereno oštećena funkcija
jetre. Ima podataka da se kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre, (R)-enantiomer sporije eliminiše iz plazme.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Bikalutamid je snažan antiandrogen i induktor enzima hepatičke mješovite
oksidaze kod životinja. Promjene na ciljnim organima, uključujući i
indukciju tumora, kod životinja su povezani sa ovim aktivnostima.
Atrofija sjemenih tubulula testisa je predviđeni efekat klase
antiandrogenih ljekova i primijećen je kod svih ispitivanih vrsta.
Reverzija atrofije testisa se dogodila 4 mjeseca nakon završetka
doziranja u 6- mjesečnoj studiji na pacovima (u dozama koje su približno
1,5 puta veće od terapijskih koncentracija kod ljudi pri preporučenoj
dozi od 50 mg). Nijedan oporavak nije primijećen 24 nedjelje nakon
završetka doziranja u 12-mjesečnoj studiji na pacovima (u dozama koje su
približno 2 puta veće od terapijskih koncentracija kod ljudi pri
preporučenoj dozi od 50 mg). Nakon 12 mjeseci ponovljenog doziranja kod
pasa (u dozama koje su približno 7 puta veće od terapijskih
koncentracija kod ljudi pri preporučenoj dozi od 50 mg), učestalost
atrofije testisa bila je ista kod kontrolnih pasa i pasa na kojima je
lijek primijenjen nakon 6 mjeseci oporavka.
U studiji plodnosti (u dozama koje su približno 1,5 puta veće od
terapijskih koncentracija kod ljudi pri preporučenoj dozi od 50mg), kod
muških pacova je zabilježeno povećano vrijeme za uspješno parenje nakon
11 nedelja doziranja; oporavak je zapažen nakon 7 nedelja bez doze.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
laktoza, monohidrat;
natrijum skrob glikolat (tip A);
povidon K30;
magnezijum sterat.
Film tablete:
hipromeloza E 5;
makrogol 400;
titan dioksid E171.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC/Al blister.
Pakovanje od 28 film tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorištenu količinu lijeka ili otpadnog materijala treba ukloniti
u skladu sa lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/3384 - 4617
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
25.11.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2022. godine