Bicadex uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Bicadex, 50 mg, film tableta
INN: bikalutamid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 film tableta sadrži 50 mg bikalutamida.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijela, okrugla, bikonveksna film tableta.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija uznapredovalog karcinoma prostate, u kombinaciji sa terapijom
LHRH-analogom ili hirurškom kastracijom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli muškarci, uključujući i muškarce starijeg životnog doba
Jedna film tableta od 50 mg dnevno. Terapiju bikalutamidom treba
započeti najmanje 3 dana prije uvođenja terapije LHRH- analogom ili
istovremeno sa hirurškom kastracijom.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata koji imaju oštećenu funkciju bubrega nije potrebno
prilagođavanje doza.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata koji imaju blago oštećenu funkciju jetre nije potrebno
prilagođavanje doza.
Kod pacijenata sa Kod umjereno do teško oštećenom funkcijom jetre može
doći do akumuliranja lijeka (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Upotreba bikalutamida je kontraindikovana kod djece (vidjeti dio 4.3).
4.3. Kontraindikacije
Bikalutamid je kontraindikovan kod žena i djece (vidjeti dio 4.6).
Bikalutamid se ne smije davati pacijentima sa poznatom preosjetljivošću
na aktivnu supstancu ili bilo koji od ekscipijenasa navedenih u dijelu
6.1.
Istovremena primjena terfenadina, astemizola ili cisaprida sa
bikalutamidom je kontraindikovana (vidjeti dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Terapiju se mora započeti pod direktnim nadzorom ljekara specijaliste.
Bikalutamid se u velikoj mjeri metaboliše u jetri. Podaci iz sprovedenih
studija ukazuju da eliminacija bikalutamida može biti usporena kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, što može dovesti do
akumulacije lijeka. Zbog toga bikalutamid treba sa oprezom primjenjivati
kod pacijenata sa umjereno do teško oštećenom funkcijom jetre.
Periodičnu provjeru funkcije jetre treba sprovesti uslijed eventualnih
promjena na jetri zbog povećane akumulacije lijeka. Većina ovakvih
promjena se očekuje u toku prvih 6 mjeseci terapije.
Rijetko se javljaju teška oštećenja funkcije jetre i insuficijencija
jetre sa primjenom bikalutamida, a zabilježeni su i fatalni ishodi
(vidjeti dio 4.8.). Ukoliko dođe do težih promjena, potrebno je
prekinuti terapiju bikalutamidom.
Smanjenje tolerancije na glukozu je primijećeno kod muškaraca koji su
primali LHRH agoniste. To može da se manifestuje kao dijabetes ili kao
gubitak kontrole glikemije kod osoba sa postojećim dijabetesom. Stoga
treba pratiti nivo glukoze u krvi kod pacijenata koji primaju
bikalutamid u kombinaciji sa LHRH agonistima.
Bikalutamid je inhibitor enzima citohrom P 450 (CYP) 3A4, pa se
savjetuje oprez kod pacijenata kod kojih se istovremeno primjenjuju
supstance koje se metabolišu preko CYP 3A4 (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).
Androgen deprivaciona terapija može produžiti QT interval.
Kod pacijenata sa produženim QT intervalom u anamnezi ili kod onih kod
kojih postoje faktori rizika za produženje QT intervala i kod pacijenata
koji istovremeno uzimaju ljekove koji mogu produžiti QT interval
(vidjeti dio 4.5), ljekari moraju da procijene odnos koristi i rizika,
uključujući mogućnost pojave Torsade de pointes prije započinjanja
terapije bikalutamidom.
Antiandrogena terapija može izazvati morfološke promjene u
spermatozoidima. Iako efekat bikalutamida na morfologiju sperme nije
procijenjen i takve promjene nisu prijavljene za pacijente koji su
primili bikalutamid, pacijenti i / ili njihovi partneri treba da uzimaju
adekvatnu kontracepciju tokom terapije i 130 dana nakon terapije
bikalutamidom.
Potencijacija kumarinskih antikoagulantnih efekata prijavljena je kod
pacijenata koji su istovremeno primali i terapiju bikalutamidom, što
može dovesti do produžavanja protrombinskog vremena (PT) i povećanja
internacionalnog normalizovanog odnosa (INR). Neki slučajevi su bili
povezani sa rizikom od krvarenja. Preporučuje se redovno praćenje PT /
INR-a i prilagođavanje antikoagulantne doze (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lijek Bicadex sadrži laktozu monohidrat. Pacijenti koji boluju od
rijetkog nasljednog oboljenja netolerancije na galaktozu, deficita Lapp
laktaze ili glukozno-galaktozne malapsorpcije ne smiju koristiti ovaj
lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu primjećene farmakodinamiske, niti farmakokinetičke interakcije
između bikalutamida i LHRH-analoga.
In vitro studije su pokazale da je (R)- bikalutamid inhibitor CYP3A4, uz
manji inhibitorni efekat na CYP 2C9, 2C19 i 2D6.
Iako kliničke studije u kojima je korišćen antipirin kao marker
aktivnosti citohroma P450 (CYP) nijesu pokazale potencijal za
interakciju ljekova sa bikalutamidom, površina ispod krive koncentracije
midazolama u plazmi (AUC) se povećava za 80% ako se daje istovremeno sa
bikalutamidom tokom 28 dana. Za ljekove sa uskom terapijskom širinom
ovakvo povećanje može biti od značaja. Zbog toga je istovremena primjena
terfenadina, astemizola i cisaprida kontraindikovana (vidjeti dio 4.3),
a oprez se savjetuje kod istovremene primjene bikalutamida i
ciklosporina i blokatora kalcijumskih kanala. Može biti potrebno
smanjenje doze ovih ljekova, naročito ako postoje dokazi o pojačanim ili
neželjenim dejstvima. Tokom istovremene primjene ciklosporina i
bikalutamida, koncentracije ciklosporina u plazmi i kliničko stanje
pacijenata treba redovno pratiti, posebno na početku ili nakon prekida
terapije bikalutamidom.
Savjetuje se oprez kada se bikalutamid propisuje pacijentima koji već
koriste ljekove koji mogu inhibirati oksidaciju ljekova, kao što su
cimetidin i ketokonazol. Teoretski, to može dovesti do povećanja
koncentracije bikalutamida u plazmi što teoretski može dovesti i do
povećanja neželjenih efekata.
In vitro studije su pokazale da bikalutamid može istisnuti kumarinski
antikoagulans varfarin, sa njegovog mjesta vezivanja za proteine plazme.
Postoje izvještaji o povećanom dejstvu varfarina i drugih kumarinskuh
antikoagulanasa prilikom istovremene primjene sa bikalutamidom. Zato se
preporučuje da ukoliko se bikalutamid primjenjuje kod pacijenata koji
istovremeno primaju kumarinske antikoagulanse, PT/INR treba redovno i
pažljivo pratiti protrombinsko vrijeme i razmatrati prilagođavanje
antikoagulantne doze (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
S obzirom na to da androgen deprivaciona terapija može produžiti QT
interval, istovremenu upotrebu bikalutamida sa ljekovima za koje je
poznato da produžavaju QT interval ili ljekovima koji mogu da indukuju
Torsade de pointes kao što su antiaritmici klase IA (npr. kinidin,
disopiramid) ili antiaritmici klase III (npr. amjodaron, sotalol,
dofetilid, ibutilid) metadon, moksifloksacin, antipsihotici itd. treba
pažljivo procijeniti (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija ljekova su rađene samo na odraslim osobama.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Bikalutamid je kontraindikovan kod žena, i ne smije se primjenjivati kod
trudnica.
Dojenje
Bikalutamid je kontraindikovan za vrijeme dojenja.
Plodnost
Reverzibilno oštećenje muškog fertiliteta je uočeno u studijama na
životinjama (vidjeti dio 5.3). Period subfertiliteta ili infertiliteta
treba pretpostaviti kod muškaraca.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Smatra se da bikalutamid ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanje mašinama. Ipak, treba imati u vidu da povremeno može da se
javi pospanost. Pacijenti kod kojih se javi pospanost treba da vode
računa u ovakvim situacijama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva su podijeljena prema učestalosti ispoljavanja na
sljedeći način: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10),
povremena (≥ 1/1000 do ≤1/100), rijetka (≥ 1/10000 do ≤ 1/1000), veoma
rijetka (≤ 1/10000), nepoznata (učestalost se ne može procijeniti na
osnovu raspoloživih podataka).
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Tabela 1. Učestalost neželjenih reakcija |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena reakcija |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog | veoma često | anemija |
| sistema | | |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | povremeno | preosjetljivost, angioedem i |
| | | urtikarija |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i | često | smanjen apetit |
| ishrane | | |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | često | smanjen libido, depresija |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | veoma često | vrtoglavica |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| | često | pospanost |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | često | infarkt miokarda |
| | | (prijavljeni su |
| | | |
| | | fatalni ishodi) ⁴, srčana |
| | | |
| | | insuficijencija⁴ |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| | nepoznato | produženje QT intervala |
| | | (vidjeti djelove 4.4 i 4.5) |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | veoma često | naleti vreline |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Poremećaji respiratornog, | povremeno | intersticijalna bolest |
| torakalnog i | | pluća⁵ (prijavljeni su |
| medijastinalnog sistema | | fatalni ishodi) |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Gastrointestinalni | veoma često | bol u abdomenu, |
| poremećaji | | konstipacije, mučnina |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| | često | dispepsija, flatulencija |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | često | hepatotoksičnost, žutica, |
| | | |
| | | povišen nivo transaminaza¹ |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| | rijetko | insuficijencija jetre² |
| | | (prijavljeni su fatalni |
| | | ishodi) |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Poremećaji kože i | često | alopecija, |
| potkožnog tkiva | | hirzutizam/ponovni rast |
| | | kose, ospa, suva koža, |
| | | pruritus |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| | rijetko | reakcija fotosenzitivnosti |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Poremećaji bubrega i | veoma često | hematurija |
| urinarnog sistema | | |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog | veoma često | ginekomastija i osjetljivost |
| sistema i dojke | | dojki³ |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| | često | erektilna disfunkcija |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Opšti poremećaji i | veoma često | astenija, edem |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| | često | bol u grudima |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Ispitivanja | često | povećanje tjelesne mase |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
¹ Promjene na jetri su rijetko ozbiljne i često su bile prolazne,
povlače se ili se poboljšavaju tokom kontinuirane terapije ili nakon
prekida terapije.
² Navedene kao neželjene reakcije nakon procjene post-marketinških
podataka. Učestalost je određena na osnovu incidence prijavljenih
neželjenih reakcija insuficijencije jetre kod pacijenata koji su primali
terapiju od 150 mg bikalutamida u otvorenoj grupi u EPC studijama (engl.
Early Prostate Cancer Programme).
³ Mogu se smanjiti istovremenom kastracijom.
⁴ Primijećeni u farmako-epidemiološkoj studiji LHRH agonista i
antiandrogena korišćenih u terapiji karcinoma prostate. Rizik se
povećavao kada je 50 mg bikalutamida korišćeno u kombinaciji sa LHRH
agonistima, a nije evidentiran porast rizika kada je 150 mg bikalutamida
korišćeno kao monoterapija kod karcinoma prostate.
⁵ Navedene kao neželjene reakcije nakon procjene post-marketinških
podataka. Učestalost je određena na osnovu incidence prijavljenih
neželjenih reakcija intersticijalne pneumonije tokom randomizovanog
perioda liječenja dozom od 150 mg u EPC studijama.
Povećani PT / INR: Izvještaji o interakciji kumarinskih antikoagulanasa
sa bikalutamidom prijavljeni su tokom postmarketinškog praćenja (vidjeti
djelove 4.4 i 4.5).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema podataka o predoziranju tokom terapije kod ljudi. Ne postoji
specifičan antidot. Terapija u slučaju predoziranja treba da bude
simptomatska.
Smatra se da dijaliza ne bi bila efikasna terapijska procedura, s
obzirom na to da se bikalutamid u velikom postotku vezuje za proteine
plazme, kao i da se kompletno metaboliše u organizmu. Potrebno je često
praćenje vitalnih funkcija uz suportivnu terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antiandrogeni
ATC kod: L02BB03
Bikalutamid je nesteroidni antiandrogen, bez drugih endokrinoloških
aktivnosti. Vezuje se za androgene receptore, a da pri tome ne aktivira
gensku ekspresiju. Tako inhibira sve stimulanse od strane androgenih
hormona. Rezultat ove inhibicije je regresija tumora prostate.
Kod nekih pacijenata prekid terapije bikalutamidom može dovesti do
sindroma obustave antiandrogena.
Bikalutamid je racemat i njegova antiandrogena aktivnost je uglavnom
uslovljena aktivnošću (R)-enantiomera.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Bikalutamid se dobro resorbuje nakon oralnog uzimanja. Nema podataka da
hrana utiče na bioraspoloživost lijeka.
Distribucija
Bikalutamid se u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme (racemat 96%,
(R)-bikalutamid > 99%) i značajno se metaboliše oksidacijom i
glukuronidacijom. Njegovi metaboliti se podjednako eliminišu preko
bubrega i žuči.
Biotransformacija
(S)- enantiomer se eliminiše mnogo brže iz organizma od (R)-enantiomera,
čije je poluvrijeme eliminacije iz plazme oko 7 dana.
Nakupljanje (R)-enantiomera u plazmi deset puta je veće pri svakodnevnoj
primjeni bikalutamida, što je posljedica njegovog dugog poluvremena
eliminacije.
Nakon davanja 50mg bikalutamida dnevno, postiže se ravnotežna
koncentracija (R)-enantiomera od oko 9 µg/ml. U stanju ravnoteže,
aktivni (R)-enantiomer dominira sa 99% u odnosu na druge cirkulišuće
enantiomere.
Eliminacija
U kliničkoj studiji, prosječna koncentracija R-bikalutamida u spermi
pacijenata koji su primili 150 mg bikalutamida bila je 4,9 µg/ml.
Količina bikalutamida kojoj se tokom odnosa potencijalno može izložiti
žena je mala i ekstrapolacijom je procijenjena na oko 0,3 µg/ml. To je
ispod granice koja izaziva promjene na potomstvu kod eksperimentalnih
životinja.
Specijalne populacije
Starosno doba, oboljenja bubrega ili blaga do umjerena oboljenja jetre
ne utiču na farmakokinetičke osobine (R)-enantiomera. Pokazano je da je
eliminacija (R)-enantiomera usporena kod pacijenata sa teškim
oboljenjima jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Bikalutamid je snažan antagonist receptora androgena i induktor
mješovite funkcije enzima oksidaze kod životinja. Promjene na ciljnim
organima kod životinja, uključujući indukciju tumora, su povezane sa
ovim aktivnostima. Atrofija sjemenih tubula testisa je predviđeni efekat
klase antiandrogenih ljekova i primjećen je kod svih ispitivanih vrsta.
Reverzija atrofije testisa se dogodila 4 mjeseca nakon završetka
doziranja u 6-mjesečnoj studiji na pacovima (u dozama od oko 1,5 puta
humanih terapeutskih koncentracija u preporučenoj dozi od 50 mg).
Nijedan oporavak nije primjećen 24 nedjelje nakon završetka doziranja u
12-mjesečnoj studiji na pacovima (u dozama od oko 2 puta veće humane
koncentracije pri preporučenoj humanoj dozi od 50 mg). Nakon 12 mjeseci
ponovljenog doziranja kod pasa (u dozama od približno 7 puta humanih
terapeutskih koncentracija u preporučenoj humanoj dozi od 50 mg),
učestalost atrofije testisa bila je ista kod doziranih i kontrolnih pasa
nakon 6 mjeseci oporavka. U studiji o plodnosti (u dozama od približno
1,5 puta ljudske terapijske koncentracije pri preporučenoj dozi od 50
mg), muški pacovi su povećali vrijeme za uspješno parenje odmah nakon 11
nedjelja doziranja; preokret je primjećen nakon 7 nedjelja bez
doziranja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
laktoza monohidrat;
povidon K-30;
natrijum skrob glikolat;
magnezijum sterat.
Film omotač tablete:
Opadry Y-1-7000 u čiji sastav ulaze: hipromeloza; titan dioksid (E171);
makrogol 400.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister PVC/PVDC/Alu ili PVC/Alu, koji sadrži 14
film tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva
blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se odlaže i uništava u skladu sa važećim
propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici
Rimski trg br. 16, Podgorica 81000, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/3438 - 2617
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 13.01.2014. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 24.07.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Bicadex, 50 mg, film tableta
INN: bikalutamid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 film tableta sadrži 50 mg bikalutamida.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijela, okrugla, bikonveksna film tableta.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija uznapredovalog karcinoma prostate, u kombinaciji sa terapijom
LHRH-analogom ili hirurškom kastracijom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli muškarci, uključujući i muškarce starijeg životnog doba
Jedna film tableta od 50 mg dnevno. Terapiju bikalutamidom treba
započeti najmanje 3 dana prije uvođenja terapije LHRH- analogom ili
istovremeno sa hirurškom kastracijom.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata koji imaju oštećenu funkciju bubrega nije potrebno
prilagođavanje doza.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata koji imaju blago oštećenu funkciju jetre nije potrebno
prilagođavanje doza.
Kod pacijenata sa Kod umjereno do teško oštećenom funkcijom jetre može
doći do akumuliranja lijeka (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Upotreba bikalutamida je kontraindikovana kod djece (vidjeti dio 4.3).
4.3. Kontraindikacije
Bikalutamid je kontraindikovan kod žena i djece (vidjeti dio 4.6).
Bikalutamid se ne smije davati pacijentima sa poznatom preosjetljivošću
na aktivnu supstancu ili bilo koji od ekscipijenasa navedenih u dijelu
6.1.
Istovremena primjena terfenadina, astemizola ili cisaprida sa
bikalutamidom je kontraindikovana (vidjeti dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Terapiju se mora započeti pod direktnim nadzorom ljekara specijaliste.
Bikalutamid se u velikoj mjeri metaboliše u jetri. Podaci iz sprovedenih
studija ukazuju da eliminacija bikalutamida može biti usporena kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, što može dovesti do
akumulacije lijeka. Zbog toga bikalutamid treba sa oprezom primjenjivati
kod pacijenata sa umjereno do teško oštećenom funkcijom jetre.
Periodičnu provjeru funkcije jetre treba sprovesti uslijed eventualnih
promjena na jetri zbog povećane akumulacije lijeka. Većina ovakvih
promjena se očekuje u toku prvih 6 mjeseci terapije.
Rijetko se javljaju teška oštećenja funkcije jetre i insuficijencija
jetre sa primjenom bikalutamida, a zabilježeni su i fatalni ishodi
(vidjeti dio 4.8.). Ukoliko dođe do težih promjena, potrebno je
prekinuti terapiju bikalutamidom.
Smanjenje tolerancije na glukozu je primijećeno kod muškaraca koji su
primali LHRH agoniste. To može da se manifestuje kao dijabetes ili kao
gubitak kontrole glikemije kod osoba sa postojećim dijabetesom. Stoga
treba pratiti nivo glukoze u krvi kod pacijenata koji primaju
bikalutamid u kombinaciji sa LHRH agonistima.
Bikalutamid je inhibitor enzima citohrom P 450 (CYP) 3A4, pa se
savjetuje oprez kod pacijenata kod kojih se istovremeno primjenjuju
supstance koje se metabolišu preko CYP 3A4 (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).
Androgen deprivaciona terapija može produžiti QT interval.
Kod pacijenata sa produženim QT intervalom u anamnezi ili kod onih kod
kojih postoje faktori rizika za produženje QT intervala i kod pacijenata
koji istovremeno uzimaju ljekove koji mogu produžiti QT interval
(vidjeti dio 4.5), ljekari moraju da procijene odnos koristi i rizika,
uključujući mogućnost pojave Torsade de pointes prije započinjanja
terapije bikalutamidom.
Antiandrogena terapija može izazvati morfološke promjene u
spermatozoidima. Iako efekat bikalutamida na morfologiju sperme nije
procijenjen i takve promjene nisu prijavljene za pacijente koji su
primili bikalutamid, pacijenti i / ili njihovi partneri treba da uzimaju
adekvatnu kontracepciju tokom terapije i 130 dana nakon terapije
bikalutamidom.
Potencijacija kumarinskih antikoagulantnih efekata prijavljena je kod
pacijenata koji su istovremeno primali i terapiju bikalutamidom, što
može dovesti do produžavanja protrombinskog vremena (PT) i povećanja
internacionalnog normalizovanog odnosa (INR). Neki slučajevi su bili
povezani sa rizikom od krvarenja. Preporučuje se redovno praćenje PT /
INR-a i prilagođavanje antikoagulantne doze (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lijek Bicadex sadrži laktozu monohidrat. Pacijenti koji boluju od
rijetkog nasljednog oboljenja netolerancije na galaktozu, deficita Lapp
laktaze ili glukozno-galaktozne malapsorpcije ne smiju koristiti ovaj
lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu primjećene farmakodinamiske, niti farmakokinetičke interakcije
između bikalutamida i LHRH-analoga.
In vitro studije su pokazale da je (R)- bikalutamid inhibitor CYP3A4, uz
manji inhibitorni efekat na CYP 2C9, 2C19 i 2D6.
Iako kliničke studije u kojima je korišćen antipirin kao marker
aktivnosti citohroma P450 (CYP) nijesu pokazale potencijal za
interakciju ljekova sa bikalutamidom, površina ispod krive koncentracije
midazolama u plazmi (AUC) se povećava za 80% ako se daje istovremeno sa
bikalutamidom tokom 28 dana. Za ljekove sa uskom terapijskom širinom
ovakvo povećanje može biti od značaja. Zbog toga je istovremena primjena
terfenadina, astemizola i cisaprida kontraindikovana (vidjeti dio 4.3),
a oprez se savjetuje kod istovremene primjene bikalutamida i
ciklosporina i blokatora kalcijumskih kanala. Može biti potrebno
smanjenje doze ovih ljekova, naročito ako postoje dokazi o pojačanim ili
neželjenim dejstvima. Tokom istovremene primjene ciklosporina i
bikalutamida, koncentracije ciklosporina u plazmi i kliničko stanje
pacijenata treba redovno pratiti, posebno na početku ili nakon prekida
terapije bikalutamidom.
Savjetuje se oprez kada se bikalutamid propisuje pacijentima koji već
koriste ljekove koji mogu inhibirati oksidaciju ljekova, kao što su
cimetidin i ketokonazol. Teoretski, to može dovesti do povećanja
koncentracije bikalutamida u plazmi što teoretski može dovesti i do
povećanja neželjenih efekata.
In vitro studije su pokazale da bikalutamid može istisnuti kumarinski
antikoagulans varfarin, sa njegovog mjesta vezivanja za proteine plazme.
Postoje izvještaji o povećanom dejstvu varfarina i drugih kumarinskuh
antikoagulanasa prilikom istovremene primjene sa bikalutamidom. Zato se
preporučuje da ukoliko se bikalutamid primjenjuje kod pacijenata koji
istovremeno primaju kumarinske antikoagulanse, PT/INR treba redovno i
pažljivo pratiti protrombinsko vrijeme i razmatrati prilagođavanje
antikoagulantne doze (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
S obzirom na to da androgen deprivaciona terapija može produžiti QT
interval, istovremenu upotrebu bikalutamida sa ljekovima za koje je
poznato da produžavaju QT interval ili ljekovima koji mogu da indukuju
Torsade de pointes kao što su antiaritmici klase IA (npr. kinidin,
disopiramid) ili antiaritmici klase III (npr. amjodaron, sotalol,
dofetilid, ibutilid) metadon, moksifloksacin, antipsihotici itd. treba
pažljivo procijeniti (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija ljekova su rađene samo na odraslim osobama.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Bikalutamid je kontraindikovan kod žena, i ne smije se primjenjivati kod
trudnica.
Dojenje
Bikalutamid je kontraindikovan za vrijeme dojenja.
Plodnost
Reverzibilno oštećenje muškog fertiliteta je uočeno u studijama na
životinjama (vidjeti dio 5.3). Period subfertiliteta ili infertiliteta
treba pretpostaviti kod muškaraca.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Smatra se da bikalutamid ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanje mašinama. Ipak, treba imati u vidu da povremeno može da se
javi pospanost. Pacijenti kod kojih se javi pospanost treba da vode
računa u ovakvim situacijama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva su podijeljena prema učestalosti ispoljavanja na
sljedeći način: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10),
povremena (≥ 1/1000 do ≤1/100), rijetka (≥ 1/10000 do ≤ 1/1000), veoma
rijetka (≤ 1/10000), nepoznata (učestalost se ne može procijeniti na
osnovu raspoloživih podataka).
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Tabela 1. Učestalost neželjenih reakcija |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena reakcija |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog | veoma često | anemija |
| sistema | | |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | povremeno | preosjetljivost, angioedem i |
| | | urtikarija |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i | često | smanjen apetit |
| ishrane | | |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | često | smanjen libido, depresija |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | veoma često | vrtoglavica |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| | često | pospanost |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | često | infarkt miokarda |
| | | (prijavljeni su |
| | | |
| | | fatalni ishodi) ⁴, srčana |
| | | |
| | | insuficijencija⁴ |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| | nepoznato | produženje QT intervala |
| | | (vidjeti djelove 4.4 i 4.5) |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | veoma često | naleti vreline |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Poremećaji respiratornog, | povremeno | intersticijalna bolest |
| torakalnog i | | pluća⁵ (prijavljeni su |
| medijastinalnog sistema | | fatalni ishodi) |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Gastrointestinalni | veoma često | bol u abdomenu, |
| poremećaji | | konstipacije, mučnina |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| | često | dispepsija, flatulencija |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | često | hepatotoksičnost, žutica, |
| | | |
| | | povišen nivo transaminaza¹ |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| | rijetko | insuficijencija jetre² |
| | | (prijavljeni su fatalni |
| | | ishodi) |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Poremećaji kože i | često | alopecija, |
| potkožnog tkiva | | hirzutizam/ponovni rast |
| | | kose, ospa, suva koža, |
| | | pruritus |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| | rijetko | reakcija fotosenzitivnosti |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Poremećaji bubrega i | veoma često | hematurija |
| urinarnog sistema | | |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog | veoma često | ginekomastija i osjetljivost |
| sistema i dojke | | dojki³ |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| | često | erektilna disfunkcija |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Opšti poremećaji i | veoma često | astenija, edem |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| | često | bol u grudima |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Ispitivanja | često | povećanje tjelesne mase |
+----------------------------+-------------------------+------------------------------+
¹ Promjene na jetri su rijetko ozbiljne i često su bile prolazne,
povlače se ili se poboljšavaju tokom kontinuirane terapije ili nakon
prekida terapije.
² Navedene kao neželjene reakcije nakon procjene post-marketinških
podataka. Učestalost je određena na osnovu incidence prijavljenih
neželjenih reakcija insuficijencije jetre kod pacijenata koji su primali
terapiju od 150 mg bikalutamida u otvorenoj grupi u EPC studijama (engl.
Early Prostate Cancer Programme).
³ Mogu se smanjiti istovremenom kastracijom.
⁴ Primijećeni u farmako-epidemiološkoj studiji LHRH agonista i
antiandrogena korišćenih u terapiji karcinoma prostate. Rizik se
povećavao kada je 50 mg bikalutamida korišćeno u kombinaciji sa LHRH
agonistima, a nije evidentiran porast rizika kada je 150 mg bikalutamida
korišćeno kao monoterapija kod karcinoma prostate.
⁵ Navedene kao neželjene reakcije nakon procjene post-marketinških
podataka. Učestalost je određena na osnovu incidence prijavljenih
neželjenih reakcija intersticijalne pneumonije tokom randomizovanog
perioda liječenja dozom od 150 mg u EPC studijama.
Povećani PT / INR: Izvještaji o interakciji kumarinskih antikoagulanasa
sa bikalutamidom prijavljeni su tokom postmarketinškog praćenja (vidjeti
djelove 4.4 i 4.5).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema podataka o predoziranju tokom terapije kod ljudi. Ne postoji
specifičan antidot. Terapija u slučaju predoziranja treba da bude
simptomatska.
Smatra se da dijaliza ne bi bila efikasna terapijska procedura, s
obzirom na to da se bikalutamid u velikom postotku vezuje za proteine
plazme, kao i da se kompletno metaboliše u organizmu. Potrebno je često
praćenje vitalnih funkcija uz suportivnu terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antiandrogeni
ATC kod: L02BB03
Bikalutamid je nesteroidni antiandrogen, bez drugih endokrinoloških
aktivnosti. Vezuje se za androgene receptore, a da pri tome ne aktivira
gensku ekspresiju. Tako inhibira sve stimulanse od strane androgenih
hormona. Rezultat ove inhibicije je regresija tumora prostate.
Kod nekih pacijenata prekid terapije bikalutamidom može dovesti do
sindroma obustave antiandrogena.
Bikalutamid je racemat i njegova antiandrogena aktivnost je uglavnom
uslovljena aktivnošću (R)-enantiomera.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Bikalutamid se dobro resorbuje nakon oralnog uzimanja. Nema podataka da
hrana utiče na bioraspoloživost lijeka.
Distribucija
Bikalutamid se u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme (racemat 96%,
(R)-bikalutamid > 99%) i značajno se metaboliše oksidacijom i
glukuronidacijom. Njegovi metaboliti se podjednako eliminišu preko
bubrega i žuči.
Biotransformacija
(S)- enantiomer se eliminiše mnogo brže iz organizma od (R)-enantiomera,
čije je poluvrijeme eliminacije iz plazme oko 7 dana.
Nakupljanje (R)-enantiomera u plazmi deset puta je veće pri svakodnevnoj
primjeni bikalutamida, što je posljedica njegovog dugog poluvremena
eliminacije.
Nakon davanja 50mg bikalutamida dnevno, postiže se ravnotežna
koncentracija (R)-enantiomera od oko 9 µg/ml. U stanju ravnoteže,
aktivni (R)-enantiomer dominira sa 99% u odnosu na druge cirkulišuće
enantiomere.
Eliminacija
U kliničkoj studiji, prosječna koncentracija R-bikalutamida u spermi
pacijenata koji su primili 150 mg bikalutamida bila je 4,9 µg/ml.
Količina bikalutamida kojoj se tokom odnosa potencijalno može izložiti
žena je mala i ekstrapolacijom je procijenjena na oko 0,3 µg/ml. To je
ispod granice koja izaziva promjene na potomstvu kod eksperimentalnih
životinja.
Specijalne populacije
Starosno doba, oboljenja bubrega ili blaga do umjerena oboljenja jetre
ne utiču na farmakokinetičke osobine (R)-enantiomera. Pokazano je da je
eliminacija (R)-enantiomera usporena kod pacijenata sa teškim
oboljenjima jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Bikalutamid je snažan antagonist receptora androgena i induktor
mješovite funkcije enzima oksidaze kod životinja. Promjene na ciljnim
organima kod životinja, uključujući indukciju tumora, su povezane sa
ovim aktivnostima. Atrofija sjemenih tubula testisa je predviđeni efekat
klase antiandrogenih ljekova i primjećen je kod svih ispitivanih vrsta.
Reverzija atrofije testisa se dogodila 4 mjeseca nakon završetka
doziranja u 6-mjesečnoj studiji na pacovima (u dozama od oko 1,5 puta
humanih terapeutskih koncentracija u preporučenoj dozi od 50 mg).
Nijedan oporavak nije primjećen 24 nedjelje nakon završetka doziranja u
12-mjesečnoj studiji na pacovima (u dozama od oko 2 puta veće humane
koncentracije pri preporučenoj humanoj dozi od 50 mg). Nakon 12 mjeseci
ponovljenog doziranja kod pasa (u dozama od približno 7 puta humanih
terapeutskih koncentracija u preporučenoj humanoj dozi od 50 mg),
učestalost atrofije testisa bila je ista kod doziranih i kontrolnih pasa
nakon 6 mjeseci oporavka. U studiji o plodnosti (u dozama od približno
1,5 puta ljudske terapijske koncentracije pri preporučenoj dozi od 50
mg), muški pacovi su povećali vrijeme za uspješno parenje odmah nakon 11
nedjelja doziranja; preokret je primjećen nakon 7 nedjelja bez
doziranja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
laktoza monohidrat;
povidon K-30;
natrijum skrob glikolat;
magnezijum sterat.
Film omotač tablete:
Opadry Y-1-7000 u čiji sastav ulaze: hipromeloza; titan dioksid (E171);
makrogol 400.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister PVC/PVDC/Alu ili PVC/Alu, koji sadrži 14
film tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva
blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se odlaže i uništava u skladu sa važećim
propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici
Rimski trg br. 16, Podgorica 81000, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/3438 - 2617
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 13.01.2014. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 24.07.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2024. godine