Betaklav uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Betaklav, 500 mg + 125 mg, film tableta
Betaklav, 875 mg + 125 mg, film tableta
INN: amoksicilin, klavulanska kiselina
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Betaklav, 500 mg + 125 mg, film tableta
Svaka film tableta sadrži 500 mg amoksicilina (u obliku amoksicilin
trihidrata) i 125 mg klavulanske kiseline (u obliku kalijum
klavulanata).
Betaklav, 875 mg + 125 mg, film tableta
Svaka film tableta sadrži 875 mg amoksicilina (u obliku amoksicilin
trihidrata) i 125 mg klavulanske kiseline (u obliku kalijum
klavulanata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Betaklav, 500 mg + 125 mg, film tableta
Bijela film tableta oblika kapsule sa utisnutom oznakom „I 06“ na jednoj
strani i bez oznake na drugoj strani.
Betaklav, 875 mg + 125 mg, film tableta
Bijela film tableta oblika kapsule sa utisnutom oznakom „I 07“ na jednoj
strani i bez oznake na drugoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Betaklav je indikovan za liječenje sljedećih infekcija kod
odraslih i djece (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 5.1):
- akutnog bakterijskog sinuzitisa (odgovarajuće dijagnostikovanog)
- akutne upale srednjeg uha
- akutnih egzacerbacija hroničnog bronhitisa (odgovarajuće
dijagnostikovanih)
- vanbolničkih pneumonija
- cistitisa
- pijelonefritisa
- infekcija kože i mekih tkiva, posebno celulitisa, ugriza životinja,
teških dentalnih apscesa sa celulitisom koji se širi
- infekcija kostiju i zglobova, posebno osteomijelitisa.
Potrebno je uzeti u obzir zvanične vodiče o pravilnoj primjeni
antibakterijskih ljekova.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doze su izražene kao sadržaj amoksicilina i klavulanske kiseline, izuzev
u slučaju kada su izražene doze pojedinačnih komponenti.
Prilikom izbora doze lijeka Betaklav u terapiji infekcije potrebno je
uzeti u obzir sljedeće:
- očekivane patogene i njihovu osjetljivost na antibakterijske ljekove
(vidjeti dio 4.4)
- težinu i mjesto infekcije
- uzrast, tjelesnu masu i bubrežnu funkciju pacijenta, u skladu sa niže
navedenim podacima.
Potrebno je uzeti u obzir primjenu drugih oblika i jačina lijeka
Betaklav (npr. koji obezbjeđuju više doze amoksicilina i/ili različite
odnose koncentracija amoksicilina i klavulanske kiseline) onda kada je
to neophodno (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Doziranje za 500 mg + 125 mg amoksicilina/klavulanske kiseline
Za odrasle osobe i djecu tjelesne mase ≥ 40 kg ova formulacija lijeka
Betaklav primijenjena prema niže navedenim preporukama obezbjeđuje
ukupnu dnevnu dozu od 1500 mg amoksicilina/375 mg klavulanske kiseline.
Za djecu tjelesne mase < 40 kg, navedena formulacija lijeka primijenjena
prema niže navedenim preporukama, obezbjeđuje maksimalnu dnevnu dozu od
2400 mg amoksicilina/600 mg klavulanske kiseline.
Doziranje za 875 mg + 125 mg amoksicilina/klavulanske kiseline
Za odrasle osobe i djecu tjelesne mase ≥ 40 kg ova formulacija lijeka
Betaklav primijenjena prema niže navedenim preporukama obezbjeđuje
ukupnu dnevnu dozu od 1750 mg amoksicilina/250 mg klavulanske kiseline
ako se uzima dva puta dnevno i 2625 mg amoksicilina/375 mg klavulanske
kiseline ako se uzima tri puta dnevno. Za djecu tjelesne mase < 40 kg,
navedena formulacija lijeka primijenjena prema niže navedenim
preporukama, obezbjeđuje maksimalnu dnevnu dozu od 1000 - 2800 mg
amoksicilina/143 - 400 mg klavulanske kiseline.
Ukoliko se smatra da je potrebna veća dnevna doza amoksicilina,
preporučuje se izbor alternativne formulacije sa amoksicilinom, kako bi
se izbjegla nepotrebna primjena visokih dnevnih doza klavulanske
kiseline (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Trajanje terapije bi trebalo da bude određeno kliničkim odgovorom
pacijenta. Pojedine infekcije (npr. osteomijelitis) zahtijevaju duži
period liječenja. Liječenje ne bi trebalo da traje duže od 14 dana bez
ponovljene kliničke procjene (vidjeti dio 4.4 za informacije koje se
odnose na produženu terapiju).
Odrasli i djeca tjelesne mase ≥ 40 kg
Preporučene doze za 500 mg + 125 mg amoksicilina/klavulanske kiseline:
- jedna film tableta tri puta dnevno.
Preporučene doze za 875 mg + 125 mg amoksicilina/klavulanske kiseline:
- standardna doza: (za sve indikacije) jedna film tableta dva puta
dnevno;
- viša doza - (posebno kod infekcija kao što su upale srednjeg uha,
sinuzitis, infekcije donjeg respiratornog trakta i infekcije urinarnog
trakta): jedna film tableta tri puta dnevno.
Pedijatrijska populacija
Djeca tjelesne mase < 40 kg
Djeca se mogu liječiti lijekom Betaklav, tableta i Betaklav, oralna
suspenzija.
Preporučene doze za 500 mg + 125 mg amoksicilina/klavulanske kiseline:
- 20 mg/5 mg/kg/dan do 60 mg/15 mg/kg/dan koji se daju u tri podijeljene
doze.
Budući da se tableta ne može dijeliti na pola, djeca tjelesne mase manje
od 25 kg se ne smiju liječiti Betaklav tabletama. Djeca uzrasta do 6
godina trebaju se prvenstveno liječiti suspenzijom
amoksicilina/klavulanske kiseline.
U tabeli ispod prikazane su ostvarene doze (mg/kg tjelesne mase) kod
djece tjelesne mase od 25 do 40kg nakon primjene jedne film tablete od
500 mg + 125 mg.
+----------------+------+------+---------+------+--------------------+
| Tjelesna masa | 40 | 35 | 30 | 25 | Preporučena |
| [kg] | | | | | |
| | | | | | pojedinačna doza |
| | | | | | |
| | | | | | [mg/kg tjelesne |
| | | | | | |
| | | | | | mase] (vidjeti |
| | | | | | |
| | | | | | iznad) |
+:==============:+:====:+:====:+:=======:+:====:+:==================:+
| Amoksicilin | 12,5 | 14,3 | 16,7 | 20,0 | 6,67 – 20 |
| [mg/kg | | | | | |
| tjelesne mase] | | | | | |
| po | | | | | |
| pojedinačnoj | | | | | |
| dozi (1 film | | | | | |
| tableta) | | | | | |
+----------------+------+------+---------+------+--------------------+
| Klavulanska | 3,1 | 3,6 | 4,2 | 5,0 | 1,67 - 5 |
| kiselina | | | | | |
| [mg/kg | | | | | |
| tjelesne mase] | | | | | |
| po | | | | | |
| pojedinačnoj | | | | | |
| dozi (1 film | | | | | |
| tableta) | | | | | |
+----------------+------+------+---------+------+--------------------+
Kod djece mlađe od 6 godina ili tjelesne mase manje od 25 kg bi trebalo
dati prednost primjeni oralne suspenzije.
Nijesu dostupni klinički podaci o primjeni lijeka Betaklav u
formulacijama 4:1, u dozama višim od 40 mg/10 mg po kg tjelesne mase,
dnevno, za djecu mlađu od 2 godine života.
Preporučene doze za 875 mg + 125 mg amoksicilina/klavulanske kiseline
- 25 mg/3,6 mg/kg/dan do 45 mg/6,4 mg/kg/dan koji se daju podijeljeno u
dvije doze;
- do 70 mg/10 mg/kg/dan koji se podijeljeno u dvije doze može se
razmotriti za neke infekcije (kao što su upale srednjeg uha, sinuzitis
i infekcije donjeg respiratornog trakta).
Budući da se tableta ne može dijeliti na pola, djeca tjelesne mase manje
od 25 kg se ne smiju liječiti Betaklav tabletama.
U niže navedenoj tabeli prikazane su ostvarene doze (mg/kg tjelesne
mase) kod djece tjelesne mase od 25 do 40 kg nakon primjene jedne film
tablete od 875 mg/125 mg.
+--------------+---------+---------+---------+---------+-------------+
| Tjelesna | 40 | 35 | 30 | 25 | Preporučena |
| masa [kg] | | | | | |
| | | | | | pojedinačna |
| | | | | | doza |
| | | | | | |
| | | | | | [mg/kg |
| | | | | | tjelesne |
| | | | | | |
| | | | | | mase] |
| | | | | | (vidjeti |
| | | | | | iznad) |
+:============:+:=======:+:=======:+:=======:+:=======:+:===========:+
| Amoksicilin | 21.9 | 25.0 | 29.2 | 35.0 | 12.5 – 22.5 |
| [mg/kg | | | | | |
| tjelesne | | | | | (do 35) |
| mase] po | | | | | |
| pojedinačnoj | | | | | |
| dozi (1 film | | | | | |
| tableta) | | | | | |
+--------------+---------+---------+---------+---------+-------------+
| Klavulanska | 3.1 | 3.6 | 4.2 | 5.0 | 1.8 – 3.2 |
| kiselina | | | | | |
| [mg/kg | | | | | (do 5) |
| tjelesne | | | | | |
| mase] po | | | | | |
| pojedinačnoj | | | | | |
| dozi (1 film | | | | | |
| tableta) | | | | | |
+--------------+---------+---------+---------+---------+-------------+
Djeca tjelesne mase manje od 25 kg trebaju se prvenstveno liječiti
suspenzijom amoksicilina/klavulanske kiseline.
Nijesu dostupni klinički podaci o primjeni lijeka Betaklav u formulaciji
7:1 koji se odnose na doze više od 45 mg/6,4 mg po kg tjelesne mase,
dnevno, za djecu mlađu od 2 godine.
Nijesu dostupni klinički podaci o primjeni lijeka Betaklav u formulaciji
7:1 za pacijente mlađe od 2 mjeseca. Stoga se ne mogu dati preporuke za
doziranje u ovoj populaciji.
Stariji pacijenti
Nije neophodno podešavanje doze lijeka.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
500 mg + 125 mg film tableta
Prilagođavanje doze se zasniva na maksimalnim preporučenim
koncentracijama amoksicilina.
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa klirensom kreatinina
(Cl_(cr)) većim od 30 ml/min.
Odrasli i djeca ≥ 40 kg
--------------------- -------------------------------------------------
Cl_(cr): 10-30 ml/min 500 mg + 125 mg dva puta dnevno
Cl_(cr) < 10 ml /min 500 mg + 125 mg jednom dnevno
Hemodijaliza 500 mg + 125 mg svakih 24 sata, plus dodatnih
500 mg + 125 mg treba uzeti na kraju postupka
dijalize (jer su serumske koncentracije i
amoksicilina i klavulanske kiseline smanjene)
--------------------- -------------------------------------------------
Djeca < 40 kg
+:-------------------+:------------------------------------------------+
| Cl_(cr): | 15 mg + 3,75 mg/kg dva puta dnevno (maksimalno |
| 10-30 ml/min | 500 mg + 125 mg dva puta dnevno). |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Cl_(cr) < 10 ml | 15 mg + 3,75 mg/kg kao jedna doza dnevno |
| /min | (maksimalno 500 mg + 125 mg). |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Hemodijaliza | 15 mg + 3,75 mg/kg na dan jednom dnevno. |
| | |
| | Prije hemodijalize 15 mg + 3,75 mg/kg. Kako bi |
| | se vratila početna koncentracija lijeka u |
| | cirkulaciji, 15 mg + 3,75 mg po kg treba |
| | primijeniti nakon hemodijalize. |
+--------------------+-------------------------------------------------+
875 mg + 125 mg, film tableta
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa klirensom kreatinina
(Cl_(cr) ) većim od 30 ml/min.
Kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min ne
preporučuje se upotreba lijeka Betaklav sa odnosom amoksicilina i
klavulanske kiseline 7:1, s obzirom da ne postoji preporuka za
prilagođavanje doze.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Treba dozirati uz oprez i pratiti funkciju jetre u pravilnim razmacima
(vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Način primjene
Lijek Betaklav se primjenjuje peroralno.
Treba ga uzeti na početku obroka kako bi se smanjila moguća
gastrointestinalna intolerancija, i poboljšala resorpcija
amoksicilina/klavulanske kiseline.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance lijeka, na peniciline ili bilo koju
pomoćnu supstancu lijeka (vidjeti dio 6.1).
Teška reakcija rane preosjetljivosti (npr. anafilaksa) na drugi
beta-laktamski lijek (npr. cefalosporin, karbapenem ili monobaktam) u
anamnezi.
Žutica/hepatička insuficijencija usljed primjene
amoksicilina/klavulanske kiseline u anamnezi (vidjeti dio 4.8).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prije započinjanja terapije amoksicilinom/klavulanskom kiselinom,
potrebno je pažljivo ispitati postojanje prethodnih reakcija
preosjetljivosti na peniciline, cefalosporine ili druge beta-laktamske
antibiotike (vidjeti djelove 4.3 i 4.8).
Kod pacijenata liječenih penicilinom prijavljene su pojave teških i
povremeno fatalnih reakcija prosjetljivosti (uključujući anafilaktoidne
i ozbiljne neželjene reakcije na koži).
Reakcije preosjetljivosti mogu se razviti u Kounisov sindrom, ozbiljnu
alergijsku reakciju koja može dovesti do infarkta miokarda (vidjeti dio
4.8).
Navedene reakcije će se sa većom vjerovatnoćom javiti kod osoba sa
anamnezom preosjetljivosti na penicilin i kod osoba sa atopijskom
konstitucijom. U slučaju pojave alergijske reakcije, mora se prekinuti
primjena terapije amoksicilinom/klavulanskom kiselinom i uvesti
odgovarajuća alternativna terapija.
Prijavljeni su slučajevi sindroma enterokolitisa izazvanog lijekom
(engl. drug-induced enterocolitis syndrome, DIES), prvenstveno kod djece
na terapiji amoksicilinom/klavulanskom kiselinom (vidjeti dio 4.8). DIES
je alergijska reakcija čiji je glavni simptom dugotrajno povraćanje (1-4
sata nakon primjene lijeka) uz izostanak alergijskih kožnih ili
respiratornih simptoma. Dodatni simptomi mogu uključivati bol u
abdomenu, dijareju, hipotenziju ili leukocitozu praćenu neutrofilijom.
Prijavljeni su teški slučajevi, uključujući progresiju do šoka.
U slučaju da je dokazano da je infekcija izazvana mikroorganizmima
osjetljivim na amoksicilin, potrebno je razmotriti mogućnost prelaska sa
terapije amoksicilinom/klavulanskom kiselinom na terapiju amoksicilinom
u skladu sa zvaničnim vodičima.
Lijek Betaklav nije odgovarajući u slučaju kada postoji visoki rizik da
su pretpostavljeni patogeni rezistentni na beta-laktamske antibiotike,
mehanizmom koji nije posredovan beta-laktamazama osjetljivim na
inhibiciju klavulanskom kiselinom. Lijek Betaklav ne bi trebalo
primjenjivati u terapiji penicillin rezistentne S. pneumioniae.
Moguća je pojava konvulzija kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega ili kod pacijenata kod kojih se primjenjuju visoke doze lijeka
(vidjeti dio 4.8).
U slučaju sumnje na infektivnu mononukleozu, trebalo bi izbjegavati
primjenu amoksicilina/klavulanske kiseline, s obzirom da se pojava
morbiliformnog osipa povezuje sa navedenim stanjem nakon primjene
amoksicilina.
Istovremena primjena alopurinola tokom liječenja amoksicilinom može
povećati vjerovatnoću pojave alergijskih kožnih reakcija.
Produžena primjena lijeka može povremeno dovesti do dominantnog rasta
neosjetljivih mikroorganizama.
Pojava generalizovanog eritema praćenog groznicom, udruženog sa
pustulama, na početku primjene terapije, može predstavljati simptom
akutne generalizovane egzantematozne pustuloze (AGEP) (vidjeti dio 4.8).
Pojava navedene reakcije zahtijeva prekid primjene lijeka Betaklav i u
tom slučaju je kontraindikovana svaka kasnija primjena amoksicilina.
Savjetuje se oprez prilikom primjene amoksicilina/klavulanske kiseline
kod pacijenata sa znacima oštećenja funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2,
4.3 i 4.8).
Pojava hepatičkih događaja prijavljivana je uglavnom kod osoba muškog
pola i starijih pacijenata i može se povezati sa produženom primjenom
terapije. Pojava navedenih događaja veoma rijetko je prijavljena kod
djece. U svim populacionim grupama, znaci i simptomi se obično jave
tokom ili neposredno nakon primjene terapije, ali u pojedinim
slučajevima mogu postati očigledni tek nekoliko nedjelja po prekidu
primjene terapije. Navedeni događaji su uglavnom reverzibilne prirode.
Događaji hepatičkog porijekla mogu biti teški, i u izuzetno rijetkim
slučajevima prijavljeni su smrtni ishodi. Takvi događaji su se gotovo
uvijek javljali kod pacijenata sa teškim osnovnim oboljenjem ili kod
pacijenata koji istovremeno primjenjuju terapiju za koju je poznato da
može imati hepatička dejstva (vidjeti dio 4.8).
Pojava kolitisa udruženog sa primjenom antibiotika prijavljena je kod
gotovo svih antibakterijskih ljekova uključujući amoksicilin, i njegova
težina može varirati od blagog oblika do kolitisa koji ugrožava život
pacijenta (vidjeti dio 4.8). Stoga je važno uzeti u obzir navedenu
dijagnozu kod pacijenata kod kojih se javi dijareja tokom ili nakon
primjene bilo kojih antibiotika. U slučaju pojave kolitisa povezanog sa
primjenom antibiotika potrebno je odmah prekinuti sa primjenom lijeka
Betaklav, posavjetovati se sa ljekarom i započeti sa primjenom
odgovarajuće terapije. U navedenim okolnostima je kontraindikovana
primjena antiperistaltičke terapije.
Prilikom produžene primjene terapije savjetuje se periodično ispitivanje
funkcija sistema organa, uključujući bubrežnu, jetrinu i hematopoetsku
funkciju.
Produženje protrombinskog vremena je rijetko prijavljivano kod
pacijenata kod kojih je primijenjen amoksicilin/klavulanska kiselina. U
slučaju da je propisana istovremena primjena antikoagulantne terapije
potrebno je odgovarajuće praćenje stanja pacijenta. Može biti neophodno
podešavanje doze oralnih antikoagulantnih ljekova u cilju održanja nivoa
koagulacije na željenom nivou (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega potrebno je podešavanje
doze lijeka u skladu sa stepenom oštećenja (vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata sa smanjenom produkcijom urina, veoma rijetko je uočena
pojava kristalurije (uključujući akutno oštećenje bubrega), uglavnom
prilikom parenteralne primjene terapije. Tokom primjene visokih doza
amoksicilina savjetuje se održavanje odgovarajućeg unosa tečnosti i
produkcije urina kako bi se smanjila mogućnost nastanka amoksicilinske
kristalurije. Kod pacijenata sa urinarnim kateterom potrebna je redovna
provjera prohodnosti katetera (vidjeti djelove 4.8 i 4.9).
Tokom terapije amoksicilinom, uvijek je potrebno primijeniti enzimske
metode glukoza-oksidaze u cilju ispitivanja prisustva glukoze u urinu
zbog moguće pojave lažno pozitivnih rezultata prilikom primjene
neenzimskih metoda.
Prisustvo klavulanske kiseline u sastavu lijeka Betaklav može uzrokovati
nespecifično vezivanje IgG i albumina za membrane eritrocita, dovodeći
do lažno pozitivnog Coombs-ovog testa.
Bilo je izvještaja o dobijanju pozitivnih rezultata primjenom Bio-Rad
Laboratories Platelia Aspergillus EIA testa kod pacijenata na terapiji
amoksicilinom/klavulanskom kiselinom, za koje je naknadno utvrđeno da
nijesu imali Aspergillus infekciju. Prijavljene su ukrštene reakcije
između polisaharida neaspergilnog porijekla i polifuranoza u Bio-Rad
Laboratories Platelia Aspergillus EIA testu. Stoga je potrebno da se
pozitivni rezultati testa kod pacijenata kojima se primjenjuje
amoksicilin/klavulanska kiselina pažljivo tumače i budu potvrđeni drugim
dijagnostičkim metodama.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Oralna antikoagulantna terapija
Oralni antikoagulansi i penicilinski antibiotici imaju široku primjenu u
praksi bez postojanja izvještaja o interakcijama. Međutim, u literaturi
postoje slučajevi sa povišenim INR-om (international normalised ratio)
kod pacijenata koji su na terapiji održavanja acenokumarolom ili
varfarinom i kojima je propisana terapija amoksicilinom. Ukoliko je
istovremena primjena ovih ljekova neophodna, potrebno je pažljivo
pratiti protrombinsko vrijeme ili INR uz dodavanje ili povlačenje
amoksicilina iz terapije. Dodatno, može biti neophodno podešavanje doza
oralne antikoagulantne terapije (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Metotreksat
Penicilini mogu smanjiti ekskreciju metotreksata, što može dovesti do
povećanja toksičnosti.
Probenecid
Ne preporučuje se istovremena primjena probenecida. Probenecid smanjuje
renalnu tubularnu sekreciju amoksicilina. Istovremena primjena
probenecida može dovesti do povećanja i produženog održavanja nivoa
amoksicilina u krvi, ali ne i klavulanske kiseline.
Mikofenolat mofetil
Nakon početka oralne primjene amoksicilina i klavulanske kiseline kod
pacijenata koji primaju mikofenolat mofetil, zabilježeno je smanjenje
koncentracije aktivnog metabolita mikofenolne kiseline približno 50%,
mjereno neposredno prije primjene sljedeće doze lijeka. Ovo smanjenje
koncentracije, aktivnog metabolita mikofenolne kiseline, neposredno
prije primjene sljedeće doze mikofenolat mofetila, ne mora biti tačan
pokazatelj promjene u ukupnoj izloženosti mikofenolnoj kiselini. Kada ne
postoje dokazi o disfunkciji grafta, promjena doze mikofenolat mofetila
obično nije potrebna. Međutim, tokom istovremene primjene ovih ljekova i
kratko nakon liječenja antibiotikom, pacijent mora biti pod nadzorom
ljekara.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na postojanje direktnih ili
indirektnih štetnih dejstava na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj,
porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Ograničeni podaci o
primjeni amoksicilina/klavulanske kiseline tokom trudnoće kod ljudi ne
ukazuju na postojanje povećanog rizika za nastanak kongenitalnih
malformacija. U jednom kliničkom ispitivanju žena sa prijevremenom
rupturom fetalne membrane, zabilježeno je da profilaktička terapija
amoksicilinom/klavulanskom kiselinom može biti udružena sa povišenim
rizikom od nastanaka nekrotizirajućeg enterokolitisa kod novorođenčadi.
Primjenu lijeka treba izbjegavati tokom trudnoće, osim ukoliko ljekar
smatra da je primjena neophodna.
Dojenje
Obje aktivne supstance lijeka se izlučuju u majčino mlijeko (nijesu
poznata dejstva klavulanske kiseline na djecu koja su dojena).
Posljedično, moguća je pojava dijareje i gljivične infekcije sluzokože
kod odojčeta, tako da će možda biti potreban prestanak dojenja.
Amoksicilin/klavulanska kiselina smije se primjenjivati tokom dojenja
samo nakon procjene koristi/rizika od primjene terapije od strane
odgovornog ljekara.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena klinička ispitivanja dejstava na sposobnost
upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Međutim, moguća je
pojava neželjenih dejstava (npr. alergijskih reakcija, vrtoglavice,
konvulzija), koje mogu imati uticaja na sposobnost upravljanja motornim
vozilom i rukovanje mašinama (vidjeti dio 4.8).
8. Neželjena dejstva
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije na lijek su dijareja, mučnina
i povraćanje.
U daljem tekstu su navedena neželjena dejstva lijeka amoksicilin,
klavulanska kiselina dobijena na osnovu kliničkih ispitivanja i
postmarketinškog praćenja, klasifikovana prema MedDRA Klasifikaciji
sistema organa.
U cilju klasifikovanja učestalosti pojave neželjenih dejstava korišćena
je dolje navedena terminologija:
- Veoma često (≥ 1/10)
- Često (≥ 1/100 i < 1/10)
- Povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100)
- Rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000)
- Veoma rijetko (< 1/10 000)
- Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Učestalost | Klasifikacija organskih sistema /Neželjena |
| | dejstva |
+:====================================+:==================================================+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često | Mukokutana kandidijaza |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznato | Dominanatan rast neosjetljivih mikroorganizama |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Rijetko | Reverzibilna leukopenija (uključujući |
| | neutropeniju) |
| | |
| | Trombocitopenija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznato | Reverzibilna agranulocitoza |
| | |
| | Hemolitička anemija |
| | |
| | Produženo vrijeme krvarenja i protrombinsko |
| | vrijeme¹ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji imunološkog sistema ¹⁰ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznato | Angioneurotski edem |
| | |
| | Anafilaksa |
| | |
| | Sindrom sličan serumskoj bolesti |
| | |
| | Hipersenzitivni vaskulitis |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno | Vrtoglavica |
| | |
| | Glavobolja |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznato | Reverzibilna hiperaktivnost |
| | |
| | Konvulzije² |
| | |
| | Aseptički meningitis |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Srčani poremećaji |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznato | Kounisov sindrom |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji gastrointestinalnog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Veoma često | Dijareja |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često | Mučnina³ |
| | |
| | Povraćanje |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno | Indigestija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznato | Kolitis povezan sa primjenom antibiotika⁴ |
| | |
| | Crni dlakavi jezik |
| | |
| | Sindrom enterokolitisa izazvanog lijekom |
| | |
| | Akutni pankreatitis |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji jetre i žuči |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno | Porast vrijednosti AST i/ili ALT⁵ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznato | Hepatitis⁶ |
| | |
| | Holestatska žutica⁶ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva⁷ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno | Osip kože |
| | |
| | Pruritus |
| | |
| | Urtikarija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Rijetko | Erythema multiforme |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznato | Stevens-Johnsonov sindrom |
| | |
| | Toksična epidermalna nekroliza |
| | |
| | Bulozni eksfolijativni dermatitis |
| | |
| | Akutna generalizirana egzantematozna pustuloza |
| | (AGEP)⁹ |
| | |
| | Reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim |
| | simtomima - Drug reaction with eosinophilia and |
| | systemic symptoms (DRESS) |
| | |
| | Linearna IgA bolest |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznato | Intersticijski nefritis |
| | |
| | Kristalurija (uključujući akutno oštećenje |
| | bubrega)⁸ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. Vidjeti dio 4.4 |
| |
| 2. Vidjeti dio 4.4 |
| |
| 3. Pojava mučnine je češće udružena sa primjenom viših oralnih doza. Ukoliko se |
| gastrointestinalne reakcije ispolje, njihov intenzitet se može smanjiti primjenom |
| lijeka amoksicilin, klavulanska kiselina uz obrok. |
| |
| 4. Uključujući pseudomembranozni kolitis i hemoragijski kolitis (vidjeti dio 4.4) |
| |
| 5. Zabilježeno je blago povećanje nivoa AST i/ili ALT kod pacijenata na terapiji |
| beta-laktamskim antibioticima, ali nije poznat značaj navedenih podataka |
| |
| 6. Pojava navedenih događaja zabilježena je prilikom primjene drugih penicilina i |
| cefalosporina (vidjeti dio 4.4) |
| |
| 7. Ukoliko dođe do pojave bilo koje reakcije hipersenzitivnog dermatitisa, neophodno |
| je prekinuti primjenu terapije (vidjeti dio 4.4) |
| |
| 8. Vidjeti dio 4.9 |
| |
| 9. Vidjeti dio 4.4 |
| |
| 10. Vidjeti djelove 4.3 i 4.4 |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje
Simptomi
Mogu se javiti gastrointestinalni simptomi i poremećaji ravnoteže
tečnosti i elektrolita. Zabilježena je amoksicilinom izazvana
kristalurija koja u nekim slučajevima može izazvati insuficijenciju
bubrega (vidjeti dio 4.4). Konvulzije se mogu pojaviti kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega ili onih koji primaju visoke doze.
Amoksicilin precipitira u urinarnom kateteru, pogotovo nakon intravenske
primjene visoke doze. Trebalo bi redovno provjeravati prohodnost
katetera (vidjeti dio 4.4).
Liječenje
Gastrointestinalni simptomi se mogu liječiti simptomatski, uz oprez u
pogledu održavanja ravnoteže tečnosti i elektrolita.
Amoksicilin/klavulanska kiselina se iz cirkulacije mogu odstraniti
hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: kombinacije penicilina, uključujući i
kombinacije sa inhibitorima beta- laktamaze
ATC kod: J01CR02
Mehanizam dejstva
Amoksicilin je polusintetski penicillin (beta laktamski antibiotik) koji
inhibira jedan ili više enzima (koji se nazivaju penicillin-vezujući
proteini, PBP) u biosintetskom putu bakterijskog peptidoglikana, koji je
integralna strukturna komponenta bakterijskog ćelijskog zida. Inhibicija
sinteze peptidoglikana dovodi do slabljenja ćelijskog zida nakon čega
slijedi liza i smrt ćelije.
Amoksicilin je podložan degradaciji beta laktamazama, koje stvaraju
rezistentne bakterije i stoga spektar aktivnosti amoksicilina kao
monoterapije ne uključuje mikroorganizme koji stvaraju navedene enzime.
Klavulanska kiselina je beta laktam strukturno srodan penicilinima. Ona
inaktivira pojedine beta-laktamaze, na taj način sprječavajući
inaktivaciju amoksicilina. Klavulanska kiselina u monoterapiji ne
pokazuje antibakterijsko dejstvo od kliničkog značaja.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos (FK/FD)
Smatra se da je vrijeme izloženosti koncentracijama većim od minimalne
inhibitorne koncentracije (T>MIK) odlučujući činilac efikasnosti
amoksicilina.
Mehanizam nastanka rezistencije
Dva osnovna mehanizma za nastanak rezistencije na
amoksicilin/klavulansku kiselinu su:
- Inaktivacija onim bakterijskim beta laktamazama koje nijesu inhibirane
klavulanskom kiselinom, uključujući klasu B, C i D.
- Oštećenje PBP, koje smanjuje afinitet antibakterijskog lijeka prema
ciljnoj stukturi.
Nepropustljivost bakterija ili mehanizama efluks pumpe može
prouzrokovati ili doprinijeti nastanku bakterijske rezistencije, posebno
kod Gram negativnih bakterija.
Granice osjetljivosti
MIK granice osjetljivosti za amoksicilin/klavulansku kiselinu su
vrijednosti određene od strane Evropske komisije za ispitivanje
antimikrobne osjetljivosti (European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing, EUCAST).
+:------------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Mikroorganizam | Granične vrijednosti osjetljivosti (µg/ml) |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Osjetljiv | Rezistentan |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Haemophilus influenzae | ≤ 0.001¹ | > 2¹ |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Moraxella catarrhalis | ≤ 1¹ | > 1¹ |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Staphylococcus spp. | Napomena^(2a,3a,3b,4) | Napomena^(2a,3a,3b,4) |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Enterococcus spp.⁷ | ≤ 4^(1,5) | > 8^(1,5) |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Streptococcus groups A, B, C, | Napomena^(2b) | Napomena^(2b) |
| G^(2b,8) | | |
| | | |
| (indications other than | | |
| meningitis) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Streptococcus pneumoniae ⁸ | ≤ 0.5^(1,6) | > 1^(1,6) |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Enterobacterales in | ≤ 32¹ | > 32¹ |
| uncomplicated UTIs | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gram-negative anaerobes | ≤ 4¹ | > 8¹ |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gram-positive anaerobes | ≤ 4¹ | > 8¹ |
| | | |
| (except Clostridioides | | |
| difficile) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Non-species related | ≤ 2¹ | > 8¹ |
| breakpoints | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Viridans group streptococci⁸ | Pogledati^(2a,9) | Pogledati^(2a,9) |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pasteurella multocida | ≤ 1¹ | > 1¹ |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Burkholderia pseudomallei | ≤ 0.001¹ | > 8¹ |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ¹ Fiksna koncentracija klavulanske kiseline je određena u cilju ispitivanja |
| osjetljivosti, a iznosi 2 mg/l. |
| |
| ^(2a) Granične vrijednosti u tabeli su zasnovane na graničnim vrijednostima |
| benzilpenicilina. O osjetljivosti se zaključuje na osnovu osjetljivosti na |
| benzilpenicilin. |
| |
| ^(2b) O osjetljivosti streptokoknih grupa A, B, C i G na peniciline se zaključuje |
| na osnovu osjetljivosti na benzilpenicilin (indikacije koje nijesu meningitis) sa |
| izuzetkom fenoksimetilpenicilina i izoksazolilpenicilina za streptokoke grupe B. |
| |
| ^(3a) Većina stafilokoka proizvodi penicilinazu, a neki su otporni na meticilin. |
| Bilo koji od ta dva mehanizma čini ih otpornima na benzilpenicilin, |
| fenoksimetilpenicilin, ampicilin, amoksicilin, piperacilin i tikarcilin. |
| Stafilokoke koje su na testu pokazale osjetljivost na benzilpenicilin i |
| cefoksitin mogu se smatrati osjetljivim na sve peniciline. Stafilokokni sojevi |
| koji testiranjem pokažu da su rezistentni na benzilpenicilin, ali osjetljivima na |
| cefoksitin osjetljivi su na kombinacije inhibitora beta-laktamaze, |
| izoksazolilpeniciline (oksacilin, kloksacilin, dikloksacilin i flukloksacilin) i |
| nafcilin. Kod ljekova koji se primjenjuju oralno treba paziti da se postigne |
| dovoljna izloženost na mjestu infekcije. Stafilokoke za koje se testiranjem |
| ustanovi rezistentnost na cefoksitin otporne su na sve peniciline. |
| |
| ^(3b) Većina koagulaza – negativnih stafilokoka proizvodi penicilinazu, a neki su |
| rezistentni na meticilin. Bilo koji od ta dva mehanizma čini ih otpornima na |
| benzilpenicilin, fenoksimetilpenicilin, ampicilin, amoksicilin, piperacilin i |
| tikarcilin. Nijednom trenutno dostupnom metodom ne može se pouzdano utvrditi |
| proizvodnja penicilinaze kod koagulaza - negativnih stafilokoka, ali može se |
| utvrditi otpornost na meticilin koristeći cefoksitin na prethodno opisan način. |
| |
| ⁴ S. saprophyticus osjetljiv na ampicillin, negativan je na gen mecA i osjetljiv |
| na ampicilin, amoksicilin i piperacilin (u kombinaciji sa inhibitorom |
| beta-laktamaze ili bez njega). |
| |
| ⁵ Osjetljivost na ampicilin, amoksicilin i piperacilin (u kombinaciji sa |
| inhibitorom beta-laktamaze ili bez njega) može se utvrditi na osnovu |
| osjetljivosti na ampicilin. Otpornost na ampicilin nije česta kod E. faecalis |
| (potvrditi pomoću MIC-a), ali je česta kod E. faecium. |
| |
| ⁶ U cilju isključivanja rezistencionih mehanizama na beta – laktame, treba |
| koristiti oksacilin 1 µg disk difuzioni test. Kada je skrining negativan (zona |
| inhibicije oksacilina ≥20 mm ili benzilpenicilina MIC ≤0,06 mg/l) svi |
| beta-laktamski antibiotici za koje su dostupne granične vrijednosti, uključujući |
| i one označene s „napomena“, mogu se svrstati pod „ osjetljiv“ bez daljeg |
| ispitivanja. |
| |
| ⁷ Granične vrijednosti aminopenicilina kod enterokoka su zaključene na osnovu |
| intravenske primjene. Oralna upotreba je relevantna samo kod infekcija urinarnog |
| trakta. |
| |
| ⁸ Dodavanje inhibitora beta-laktamaze ne donosi klinički benefit. |
| |
| ⁹ Benzilpenicilin (MIC ili difuzija na disku) može se koristiti za skrining za |
| rezistenciju streptokoka iz grupe viridans na beta-laktamske antibiotike. Izolati |
| kategorizovani kao negativni mogu se smatrati osjetljivim na beta-laktamske |
| antibiotike za koje su dostupne kliničke granične vrijednosti. Izolate koji su |
| skrining pozitivni treba ispitati na osjetljivost na pojedinačne antibiotike. |
| Skrining negativni izolati na benzilpenicilin (MIC ≤0,25 mg/l), osjetljivost se |
| može odrediti na osnovu osjetljivosti na benzilpenicilin ili ampicilin. U |
| skriningu pozitivne izolate na benzilpeniciline (MIC >0.25 mg/L), osjetljivost se |
| može odrediti na osnovu osjetljivosti na ampicilin. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Prevalenca rezistentnosti može varirati u zavisnosti od geografskog
podneblja i vremenskog razdoblja za navedene vrste mikroorganizama, pa
je poželjno postojanje lokalnih informacija o rezistentnosti, posebno
prilikom primjene lijeka u terapiji teških infekcija. Ukoliko je
neophodno, kada je prevalenca rezistencije na lokalnom nivou takva da se
dovodi u pitanje korist primjene lijeka u terapiji pojedinih tipova
infekcija, trebalo bi potražiti savjet eksperta.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Uobičajeno osjetljive vrste |
+=======================================================================+
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi |
| |
| Enterococcus faecalis |
| |
| Gardnerella vaginalis |
| |
| Staphylococcus aureus (osjetljiv na meticilin)^(£) |
| |
| Streptococcus agalactiae |
| |
| Streptococcus pneumoniae¹ |
| |
| Streptococcus pyogenes i ostali beta-hemolitički streptokoki |
| |
| Streptococcus viridans skupina |
| |
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi |
| |
| Capnocytophaga spp. |
| |
| Eikenella corrodens |
| |
| Haemophilus influenzae² |
| |
| Moraxella catarrhalis |
| |
| Pasteurella multocida |
| |
| Anaerobni mikroorganizmi |
| |
| Bacteroides fragilis |
| |
| Fusobacterium nucleatum |
| |
| Prevotella spp. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrste za koje stečena rezistencija može biti problem |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi |
| |
| Enterococcus faecium ^($) |
| |
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi |
| |
| Escherichia coli |
| |
| Klebsiella oxytoca |
| |
| Klebsiella pneumoniae |
| |
| Proteus mirabilis |
| |
| Proteus vulgaris |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Prirodno rezistentni organizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi |
| |
| Acinetobacter sp. |
| |
| Citrobacter freundii |
| |
| Enterobacter sp. |
| |
| Legionella pneumophila |
| |
| Morganella morganii |
| |
| Providencia spp. |
| |
| Pseudomonas sp. |
| |
| Serratia sp. |
| |
| Stenotrophomonas maltophilia |
| |
| Ostali mikroorganizmi |
| |
| Chlamydophila pneumoniae |
| |
| Chlamydophila psittaci |
| |
| Coxiella burnetti |
| |
| Mycoplasma pneumoniae |
+-----------------------------------------------------------------------+
| ^($) Prirodna srednja osjetljivost u odsustvu stečenog mehanizma |
| rezistencije. |
| |
| ^(£) Sve meticilin-rezistentne stafilokoke su rezistentne na |
| amoksicilin/klavulansku kiselinu. |
| |
| ¹ Infekciju bakterijom Streptococcus pneumoniae koja je rezistentna |
| na penicilin ne bi trebalo liječiti navedenom formulacijom |
| amoksicilin/klavulanska kiselina (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). |
| |
| ² Sojevi sa smanjenom osjetljivošću zabilježeni su u nekim državama |
| EU sa učestalošću većom od 10%. |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Amoksicilin i klavulanska kiselina su u potpunosti disocirani u vodenom
rastvoru pri fiziološkoj vrijednosti pH. Nakon oralne primjene obije
komponente se brzo i dobro resorbuju. Resorpcija
amoksicilina/klavulanske kiseline je optimalna prilikom primjene lijeka
na početku obroka. Nakon oralne primjene lijeka, bioraspoloživost
amoksicilina i klavulanske kiseline iznosi približno 70%.
Farmakokinetičke karakteristike obije komponente u plazmi su slične i
vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (T_(max)) za
svaku pojedinačnu komponentu iznosi približno 1 čas.
Farmakokinetički rezultati ispitivanja u kojem su
amoksicilin/klavulanska kiselina (tablete jačine 500mg + 125mg,
primijenjene dva puta dnevno) primjenjivani grupama zdravih ispitanika
natašte navedeni su niže.
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Srednja vrijednost (± SD) farmakokinetičkih parametara |
+================+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+
| Primijenjena | Doza | C_(max) | T_(max) * | PIK _((0-24h)) | T _(1/2) |
| aktivna | | | | | |
| supstanca | | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | (mg) | (μg/ml) | (h) | (μg.h/ml) | (h) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Amoksicilin |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| AMX/CA | 500 | 7,19 | 1,5 | 53,5 | 1,15 |
| | | | (1,0-2,5) | | |
| 500 mg/125 mg | | ± 2,26 | | ± 8,87 | ± 0,20 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Klavulanska kiselina |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| AMX/CA | 125 | 2,40 | 1,5 | 15,72 | 0,98 |
| | | | (1,0-2,0) | ± 3,86 | ± 0,12 |
| 500 mg/125 mg | | ± 0,83 | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| AMX – amoksicilin, CA – klavulanska kiselina |
| |
| *Medijana (raspon) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Ispod su prikazani farmakokinetički rezultati studije u kojoj su
amoksicilin/klavulanska kiselina (tablete od 875 mg/125 mg davane dva
puta dnevno) primjenjivani na grupi zdravih dobrovoljaca natašte.
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja vrijednost (± SD) farmakokinetički parametri |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Primijenjena | Doza | C_(max) | T_(max)* | AUC _((0-24h)) | T _(1/2) |
| aktivna | | | | | |
| supstanca | | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | (mg) | (µg/ml) | (h) | ((µg.h/ml) | (h) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Amoksicilin |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| AMX/CA | 875 | 11,64 | 1,50 | 53,52 | 1,19 |
| | | | | | |
| 875 mg/125 mg | | ± 2,78 | (1,0-2,5) | ± 12,31 | ± 0,21 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Klavulanska kiselina |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| AMX/CA | 125 | 2,18 | 1,25 | 10,16 | 0,96 |
| | | | | | |
| 875 mg/125 mg | | ± 0,99 | (1,0-2,0) | ± 3,04 | ± 0,12 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| AMX – amoksicilin, CA – klavulanska kiselina |
| |
| *Medijana (raspon) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Koncentracije amoksicilina i klavulanske kiseline u serumu dobijene
nakon primjene amoksicilina/klavulanske kiseline su slične
koncentracijama dobijenim nakon oralne primjene pojedinačnih
ekvivalentnih doza amoksicilina ili klavulanske kiseline.
Distribucija
Od ukupne količine prisutne u plazmi, za proteine plazme je vezano
približno 25% klavulanske kiseline i 18% amoksicilina. Prividni volumen
distribucije iznosi oko 0,3-0,4 l/kg za amoksicilin i oko 0.2 l/kg za
klavulansku kiselinu.
Nakon intravenske primjene i amoksicilin i klavulanska kiselina nađeni
su u žučnoj kesi, abdominalnom tkivu, koži, masnom i mišićnom tkivu,
sinovijanim i peritonealnim tečnostima, žuči i gnoju.
Amoksicilin se ne distribuira u dovoljnoj mjeri u cerebrospinalnu
tečnost.
Na osnovu studija na životinjama, nema dokaza o značajnom zadržavanju u
tkivima materija koje potiču od obije komponente lijeka. Amoksicilin se,
kao i većina penicilinskih ljekova, može naći u majčinom mlijeku.
Klavulanska kiselina se takođe može naći u majčinom mlijeku u tragovima
(vidjeti dio 4.6).
Pokazano je da i amoksicilin i klavulanska kiselina prolaze placentnu
barijeru (vidjeti dio 4.6).
Biotransformacija
Amoksicilin se dijelom ekskretuje u urin u vidu neaktivne penicilinske
kiseline u količinama ekvivalentnim 10 do 25% inicijalne doze.
Klavulanska kiselina podliježe intenzivnom metabolizmu u ljudskom
organizmu i eliminiše se putem urina i fecesa, i u vidu ugljen dioksida
u izdahnutom vazduhu.
Eliminacija
Glavni put eliminacije amoksicilina je putem bubrega, dok se eliminacija
klavulanske kiseline odvija i renalnim i nerenalnim mehanizmima.
Srednje poluvrijeme eliminacije amoksicilina/klavulanske kiseline iznosi
približno jedan čas, a srednji ukupni klirens iznosi približno 25 l/h
kod zdravih osoba. Približno 60 do 70% amoksicilina i približno 40 do
65% klavulanske kiseline se u nepromijenjenom obliku izluči urinom tokom
prvih 6 h od primjene jedne tablete fiksne kombinacije
amoksicilin/klavulanska kiselina jačine 250 mg/125 mg ili 500mg/125 mg.
Različitim ispitivanjima je pokazana vrijednost urinarne ekskrecije od
50-85% za amoksicilin i 27-60% za klavulansku kiselinu tokom perioda od
24 časa. Najveća količina klavulanske kiseline se izluči tokom prva 2
časa nakon primjene lijeka.
Istovremena primjena probenecida odlaže izlučivanje amoksicilina, ali ne
odlaže izlučivanje klavulanske kiseline putem bubrega (vidjeti dio 4.5).
Starost
Poluvrijeme eliminacije amoksicilina je slično kod djece uzrasta od oko
3 mjeseca do 2 godine života, kod starije djece i kod odraslih osoba. U
slučaju veoma male djece (uključujući novorođenčad rođenu prije termina)
tokom prve nedjelje života učestalost primjene lijeka ne bi trebalo da
prelazi dva puta dnevno, usljed nedovoljno razvijenog mehanizma renalne
eliminacije. Kod starijih pacijenata, s obzirom na veću vjerovatnoću
smanjene funkcije bubrega, savjetuje se oprez prilikom odabira doze
lijeka, a može biti korisno praćenje funkcije bubrega.
Pol
Nakon oralne primjene amoksicilina/klavulanske kiseline zdravim
ispitanicima muškog i ženskog pola, utvrđeno je da pol nema značajan
uticaj na farmakokinetiku amoksicilina ili klavulanske kiseline.
Oštećenje funkcije bubrega
Ukupni klirens amoksicilina/klavulanske kiseline iz seruma se smanjuje
proporcionalno sa smanjenjem bubrežne funkcije. Smanjenje klirensa
lijeka je izrazitije za amoksicilin nego za klavulansku kiselinu,
obzirom da se veći procenat amoksicilina izlučuje putem bubrega. Stoga
je kod oštećenja funkcije bubrega neophodno da se primijenjenim dozama
lijeka spriječi neželjena akumulacija amoksicilina uz održavanje
adekvatne količine klavulanske kiseline (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Savjetuje se oprez prilikom određivanja doze kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre uz redovno praćenje funkcije jetre.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne pokazuju poseban rizik za ljude na osnovu
ispitivanja farmakološke bezbjednosti, genotoksičnosti i reproduktivne
toksičnosti.
U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza amoksicilina/klavulanske
kiseline kod pasa zabilježeni su simptomi koji uključuju nadraženost
želuca, povraćanje i prebojenost jezika.
Ispitivanja kancerogenosti nijesu sprovođena za kombinaciju
amoksicilin/klavulanska kiselina i za same individualne komponente.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
celuloza, mikrokristalna (E460);
natrijum skrob glikolat, tip A;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551);
magnezijum stearat (E470b).
Omotač (film) tablete:
titan dioksid (E171);
hipromeloza (E464);
propilen glikol (E1520);
talk (E553b);
etilceluloza.
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3 Rok upotrebe
2 godine.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi
zaštite od vlage.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je OPA/Al/PVC-Al blister koji sadrži 10 ili
14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi jedan blister i Uputstvo za lijek.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA d.d. Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Betaklav, film tableta, 500 mg + 125 mg, blister, 10 (1x10) film
tableta: 2030/25/1600 - 3452
Betaklav, film tableta, 500 mg + 125 mg, blister, 14 (1x14) film
tableta: 2030/25/1601 - 3453
Betaklav, film tableta, 875 mg + 125 mg, blister, 10 (1x10) film
tableta: 2030/25/1602 - 3454
Betaklav, film tableta, 875 mg + 125 mg, blister, 14 (1x14) film
tableta: 2030/25/1603 - 3456
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 21.02.2019. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 02.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025.godine
1. NAZIV LIJEKA
Betaklav, 500 mg + 125 mg, film tableta
Betaklav, 875 mg + 125 mg, film tableta
INN: amoksicilin, klavulanska kiselina
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Betaklav, 500 mg + 125 mg, film tableta
Svaka film tableta sadrži 500 mg amoksicilina (u obliku amoksicilin
trihidrata) i 125 mg klavulanske kiseline (u obliku kalijum
klavulanata).
Betaklav, 875 mg + 125 mg, film tableta
Svaka film tableta sadrži 875 mg amoksicilina (u obliku amoksicilin
trihidrata) i 125 mg klavulanske kiseline (u obliku kalijum
klavulanata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Betaklav, 500 mg + 125 mg, film tableta
Bijela film tableta oblika kapsule sa utisnutom oznakom „I 06“ na jednoj
strani i bez oznake na drugoj strani.
Betaklav, 875 mg + 125 mg, film tableta
Bijela film tableta oblika kapsule sa utisnutom oznakom „I 07“ na jednoj
strani i bez oznake na drugoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Betaklav je indikovan za liječenje sljedećih infekcija kod
odraslih i djece (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 5.1):
- akutnog bakterijskog sinuzitisa (odgovarajuće dijagnostikovanog)
- akutne upale srednjeg uha
- akutnih egzacerbacija hroničnog bronhitisa (odgovarajuće
dijagnostikovanih)
- vanbolničkih pneumonija
- cistitisa
- pijelonefritisa
- infekcija kože i mekih tkiva, posebno celulitisa, ugriza životinja,
teških dentalnih apscesa sa celulitisom koji se širi
- infekcija kostiju i zglobova, posebno osteomijelitisa.
Potrebno je uzeti u obzir zvanične vodiče o pravilnoj primjeni
antibakterijskih ljekova.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doze su izražene kao sadržaj amoksicilina i klavulanske kiseline, izuzev
u slučaju kada su izražene doze pojedinačnih komponenti.
Prilikom izbora doze lijeka Betaklav u terapiji infekcije potrebno je
uzeti u obzir sljedeće:
- očekivane patogene i njihovu osjetljivost na antibakterijske ljekove
(vidjeti dio 4.4)
- težinu i mjesto infekcije
- uzrast, tjelesnu masu i bubrežnu funkciju pacijenta, u skladu sa niže
navedenim podacima.
Potrebno je uzeti u obzir primjenu drugih oblika i jačina lijeka
Betaklav (npr. koji obezbjeđuju više doze amoksicilina i/ili različite
odnose koncentracija amoksicilina i klavulanske kiseline) onda kada je
to neophodno (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Doziranje za 500 mg + 125 mg amoksicilina/klavulanske kiseline
Za odrasle osobe i djecu tjelesne mase ≥ 40 kg ova formulacija lijeka
Betaklav primijenjena prema niže navedenim preporukama obezbjeđuje
ukupnu dnevnu dozu od 1500 mg amoksicilina/375 mg klavulanske kiseline.
Za djecu tjelesne mase < 40 kg, navedena formulacija lijeka primijenjena
prema niže navedenim preporukama, obezbjeđuje maksimalnu dnevnu dozu od
2400 mg amoksicilina/600 mg klavulanske kiseline.
Doziranje za 875 mg + 125 mg amoksicilina/klavulanske kiseline
Za odrasle osobe i djecu tjelesne mase ≥ 40 kg ova formulacija lijeka
Betaklav primijenjena prema niže navedenim preporukama obezbjeđuje
ukupnu dnevnu dozu od 1750 mg amoksicilina/250 mg klavulanske kiseline
ako se uzima dva puta dnevno i 2625 mg amoksicilina/375 mg klavulanske
kiseline ako se uzima tri puta dnevno. Za djecu tjelesne mase < 40 kg,
navedena formulacija lijeka primijenjena prema niže navedenim
preporukama, obezbjeđuje maksimalnu dnevnu dozu od 1000 - 2800 mg
amoksicilina/143 - 400 mg klavulanske kiseline.
Ukoliko se smatra da je potrebna veća dnevna doza amoksicilina,
preporučuje se izbor alternativne formulacije sa amoksicilinom, kako bi
se izbjegla nepotrebna primjena visokih dnevnih doza klavulanske
kiseline (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Trajanje terapije bi trebalo da bude određeno kliničkim odgovorom
pacijenta. Pojedine infekcije (npr. osteomijelitis) zahtijevaju duži
period liječenja. Liječenje ne bi trebalo da traje duže od 14 dana bez
ponovljene kliničke procjene (vidjeti dio 4.4 za informacije koje se
odnose na produženu terapiju).
Odrasli i djeca tjelesne mase ≥ 40 kg
Preporučene doze za 500 mg + 125 mg amoksicilina/klavulanske kiseline:
- jedna film tableta tri puta dnevno.
Preporučene doze za 875 mg + 125 mg amoksicilina/klavulanske kiseline:
- standardna doza: (za sve indikacije) jedna film tableta dva puta
dnevno;
- viša doza - (posebno kod infekcija kao što su upale srednjeg uha,
sinuzitis, infekcije donjeg respiratornog trakta i infekcije urinarnog
trakta): jedna film tableta tri puta dnevno.
Pedijatrijska populacija
Djeca tjelesne mase < 40 kg
Djeca se mogu liječiti lijekom Betaklav, tableta i Betaklav, oralna
suspenzija.
Preporučene doze za 500 mg + 125 mg amoksicilina/klavulanske kiseline:
- 20 mg/5 mg/kg/dan do 60 mg/15 mg/kg/dan koji se daju u tri podijeljene
doze.
Budući da se tableta ne može dijeliti na pola, djeca tjelesne mase manje
od 25 kg se ne smiju liječiti Betaklav tabletama. Djeca uzrasta do 6
godina trebaju se prvenstveno liječiti suspenzijom
amoksicilina/klavulanske kiseline.
U tabeli ispod prikazane su ostvarene doze (mg/kg tjelesne mase) kod
djece tjelesne mase od 25 do 40kg nakon primjene jedne film tablete od
500 mg + 125 mg.
+----------------+------+------+---------+------+--------------------+
| Tjelesna masa | 40 | 35 | 30 | 25 | Preporučena |
| [kg] | | | | | |
| | | | | | pojedinačna doza |
| | | | | | |
| | | | | | [mg/kg tjelesne |
| | | | | | |
| | | | | | mase] (vidjeti |
| | | | | | |
| | | | | | iznad) |
+:==============:+:====:+:====:+:=======:+:====:+:==================:+
| Amoksicilin | 12,5 | 14,3 | 16,7 | 20,0 | 6,67 – 20 |
| [mg/kg | | | | | |
| tjelesne mase] | | | | | |
| po | | | | | |
| pojedinačnoj | | | | | |
| dozi (1 film | | | | | |
| tableta) | | | | | |
+----------------+------+------+---------+------+--------------------+
| Klavulanska | 3,1 | 3,6 | 4,2 | 5,0 | 1,67 - 5 |
| kiselina | | | | | |
| [mg/kg | | | | | |
| tjelesne mase] | | | | | |
| po | | | | | |
| pojedinačnoj | | | | | |
| dozi (1 film | | | | | |
| tableta) | | | | | |
+----------------+------+------+---------+------+--------------------+
Kod djece mlađe od 6 godina ili tjelesne mase manje od 25 kg bi trebalo
dati prednost primjeni oralne suspenzije.
Nijesu dostupni klinički podaci o primjeni lijeka Betaklav u
formulacijama 4:1, u dozama višim od 40 mg/10 mg po kg tjelesne mase,
dnevno, za djecu mlađu od 2 godine života.
Preporučene doze za 875 mg + 125 mg amoksicilina/klavulanske kiseline
- 25 mg/3,6 mg/kg/dan do 45 mg/6,4 mg/kg/dan koji se daju podijeljeno u
dvije doze;
- do 70 mg/10 mg/kg/dan koji se podijeljeno u dvije doze može se
razmotriti za neke infekcije (kao što su upale srednjeg uha, sinuzitis
i infekcije donjeg respiratornog trakta).
Budući da se tableta ne može dijeliti na pola, djeca tjelesne mase manje
od 25 kg se ne smiju liječiti Betaklav tabletama.
U niže navedenoj tabeli prikazane su ostvarene doze (mg/kg tjelesne
mase) kod djece tjelesne mase od 25 do 40 kg nakon primjene jedne film
tablete od 875 mg/125 mg.
+--------------+---------+---------+---------+---------+-------------+
| Tjelesna | 40 | 35 | 30 | 25 | Preporučena |
| masa [kg] | | | | | |
| | | | | | pojedinačna |
| | | | | | doza |
| | | | | | |
| | | | | | [mg/kg |
| | | | | | tjelesne |
| | | | | | |
| | | | | | mase] |
| | | | | | (vidjeti |
| | | | | | iznad) |
+:============:+:=======:+:=======:+:=======:+:=======:+:===========:+
| Amoksicilin | 21.9 | 25.0 | 29.2 | 35.0 | 12.5 – 22.5 |
| [mg/kg | | | | | |
| tjelesne | | | | | (do 35) |
| mase] po | | | | | |
| pojedinačnoj | | | | | |
| dozi (1 film | | | | | |
| tableta) | | | | | |
+--------------+---------+---------+---------+---------+-------------+
| Klavulanska | 3.1 | 3.6 | 4.2 | 5.0 | 1.8 – 3.2 |
| kiselina | | | | | |
| [mg/kg | | | | | (do 5) |
| tjelesne | | | | | |
| mase] po | | | | | |
| pojedinačnoj | | | | | |
| dozi (1 film | | | | | |
| tableta) | | | | | |
+--------------+---------+---------+---------+---------+-------------+
Djeca tjelesne mase manje od 25 kg trebaju se prvenstveno liječiti
suspenzijom amoksicilina/klavulanske kiseline.
Nijesu dostupni klinički podaci o primjeni lijeka Betaklav u formulaciji
7:1 koji se odnose na doze više od 45 mg/6,4 mg po kg tjelesne mase,
dnevno, za djecu mlađu od 2 godine.
Nijesu dostupni klinički podaci o primjeni lijeka Betaklav u formulaciji
7:1 za pacijente mlađe od 2 mjeseca. Stoga se ne mogu dati preporuke za
doziranje u ovoj populaciji.
Stariji pacijenti
Nije neophodno podešavanje doze lijeka.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
500 mg + 125 mg film tableta
Prilagođavanje doze se zasniva na maksimalnim preporučenim
koncentracijama amoksicilina.
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa klirensom kreatinina
(Cl_(cr)) većim od 30 ml/min.
Odrasli i djeca ≥ 40 kg
--------------------- -------------------------------------------------
Cl_(cr): 10-30 ml/min 500 mg + 125 mg dva puta dnevno
Cl_(cr) < 10 ml /min 500 mg + 125 mg jednom dnevno
Hemodijaliza 500 mg + 125 mg svakih 24 sata, plus dodatnih
500 mg + 125 mg treba uzeti na kraju postupka
dijalize (jer su serumske koncentracije i
amoksicilina i klavulanske kiseline smanjene)
--------------------- -------------------------------------------------
Djeca < 40 kg
+:-------------------+:------------------------------------------------+
| Cl_(cr): | 15 mg + 3,75 mg/kg dva puta dnevno (maksimalno |
| 10-30 ml/min | 500 mg + 125 mg dva puta dnevno). |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Cl_(cr) < 10 ml | 15 mg + 3,75 mg/kg kao jedna doza dnevno |
| /min | (maksimalno 500 mg + 125 mg). |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Hemodijaliza | 15 mg + 3,75 mg/kg na dan jednom dnevno. |
| | |
| | Prije hemodijalize 15 mg + 3,75 mg/kg. Kako bi |
| | se vratila početna koncentracija lijeka u |
| | cirkulaciji, 15 mg + 3,75 mg po kg treba |
| | primijeniti nakon hemodijalize. |
+--------------------+-------------------------------------------------+
875 mg + 125 mg, film tableta
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa klirensom kreatinina
(Cl_(cr) ) većim od 30 ml/min.
Kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min ne
preporučuje se upotreba lijeka Betaklav sa odnosom amoksicilina i
klavulanske kiseline 7:1, s obzirom da ne postoji preporuka za
prilagođavanje doze.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Treba dozirati uz oprez i pratiti funkciju jetre u pravilnim razmacima
(vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Način primjene
Lijek Betaklav se primjenjuje peroralno.
Treba ga uzeti na početku obroka kako bi se smanjila moguća
gastrointestinalna intolerancija, i poboljšala resorpcija
amoksicilina/klavulanske kiseline.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance lijeka, na peniciline ili bilo koju
pomoćnu supstancu lijeka (vidjeti dio 6.1).
Teška reakcija rane preosjetljivosti (npr. anafilaksa) na drugi
beta-laktamski lijek (npr. cefalosporin, karbapenem ili monobaktam) u
anamnezi.
Žutica/hepatička insuficijencija usljed primjene
amoksicilina/klavulanske kiseline u anamnezi (vidjeti dio 4.8).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prije započinjanja terapije amoksicilinom/klavulanskom kiselinom,
potrebno je pažljivo ispitati postojanje prethodnih reakcija
preosjetljivosti na peniciline, cefalosporine ili druge beta-laktamske
antibiotike (vidjeti djelove 4.3 i 4.8).
Kod pacijenata liječenih penicilinom prijavljene su pojave teških i
povremeno fatalnih reakcija prosjetljivosti (uključujući anafilaktoidne
i ozbiljne neželjene reakcije na koži).
Reakcije preosjetljivosti mogu se razviti u Kounisov sindrom, ozbiljnu
alergijsku reakciju koja može dovesti do infarkta miokarda (vidjeti dio
4.8).
Navedene reakcije će se sa većom vjerovatnoćom javiti kod osoba sa
anamnezom preosjetljivosti na penicilin i kod osoba sa atopijskom
konstitucijom. U slučaju pojave alergijske reakcije, mora se prekinuti
primjena terapije amoksicilinom/klavulanskom kiselinom i uvesti
odgovarajuća alternativna terapija.
Prijavljeni su slučajevi sindroma enterokolitisa izazvanog lijekom
(engl. drug-induced enterocolitis syndrome, DIES), prvenstveno kod djece
na terapiji amoksicilinom/klavulanskom kiselinom (vidjeti dio 4.8). DIES
je alergijska reakcija čiji je glavni simptom dugotrajno povraćanje (1-4
sata nakon primjene lijeka) uz izostanak alergijskih kožnih ili
respiratornih simptoma. Dodatni simptomi mogu uključivati bol u
abdomenu, dijareju, hipotenziju ili leukocitozu praćenu neutrofilijom.
Prijavljeni su teški slučajevi, uključujući progresiju do šoka.
U slučaju da je dokazano da je infekcija izazvana mikroorganizmima
osjetljivim na amoksicilin, potrebno je razmotriti mogućnost prelaska sa
terapije amoksicilinom/klavulanskom kiselinom na terapiju amoksicilinom
u skladu sa zvaničnim vodičima.
Lijek Betaklav nije odgovarajući u slučaju kada postoji visoki rizik da
su pretpostavljeni patogeni rezistentni na beta-laktamske antibiotike,
mehanizmom koji nije posredovan beta-laktamazama osjetljivim na
inhibiciju klavulanskom kiselinom. Lijek Betaklav ne bi trebalo
primjenjivati u terapiji penicillin rezistentne S. pneumioniae.
Moguća je pojava konvulzija kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega ili kod pacijenata kod kojih se primjenjuju visoke doze lijeka
(vidjeti dio 4.8).
U slučaju sumnje na infektivnu mononukleozu, trebalo bi izbjegavati
primjenu amoksicilina/klavulanske kiseline, s obzirom da se pojava
morbiliformnog osipa povezuje sa navedenim stanjem nakon primjene
amoksicilina.
Istovremena primjena alopurinola tokom liječenja amoksicilinom može
povećati vjerovatnoću pojave alergijskih kožnih reakcija.
Produžena primjena lijeka može povremeno dovesti do dominantnog rasta
neosjetljivih mikroorganizama.
Pojava generalizovanog eritema praćenog groznicom, udruženog sa
pustulama, na početku primjene terapije, može predstavljati simptom
akutne generalizovane egzantematozne pustuloze (AGEP) (vidjeti dio 4.8).
Pojava navedene reakcije zahtijeva prekid primjene lijeka Betaklav i u
tom slučaju je kontraindikovana svaka kasnija primjena amoksicilina.
Savjetuje se oprez prilikom primjene amoksicilina/klavulanske kiseline
kod pacijenata sa znacima oštećenja funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2,
4.3 i 4.8).
Pojava hepatičkih događaja prijavljivana je uglavnom kod osoba muškog
pola i starijih pacijenata i može se povezati sa produženom primjenom
terapije. Pojava navedenih događaja veoma rijetko je prijavljena kod
djece. U svim populacionim grupama, znaci i simptomi se obično jave
tokom ili neposredno nakon primjene terapije, ali u pojedinim
slučajevima mogu postati očigledni tek nekoliko nedjelja po prekidu
primjene terapije. Navedeni događaji su uglavnom reverzibilne prirode.
Događaji hepatičkog porijekla mogu biti teški, i u izuzetno rijetkim
slučajevima prijavljeni su smrtni ishodi. Takvi događaji su se gotovo
uvijek javljali kod pacijenata sa teškim osnovnim oboljenjem ili kod
pacijenata koji istovremeno primjenjuju terapiju za koju je poznato da
može imati hepatička dejstva (vidjeti dio 4.8).
Pojava kolitisa udruženog sa primjenom antibiotika prijavljena je kod
gotovo svih antibakterijskih ljekova uključujući amoksicilin, i njegova
težina može varirati od blagog oblika do kolitisa koji ugrožava život
pacijenta (vidjeti dio 4.8). Stoga je važno uzeti u obzir navedenu
dijagnozu kod pacijenata kod kojih se javi dijareja tokom ili nakon
primjene bilo kojih antibiotika. U slučaju pojave kolitisa povezanog sa
primjenom antibiotika potrebno je odmah prekinuti sa primjenom lijeka
Betaklav, posavjetovati se sa ljekarom i započeti sa primjenom
odgovarajuće terapije. U navedenim okolnostima je kontraindikovana
primjena antiperistaltičke terapije.
Prilikom produžene primjene terapije savjetuje se periodično ispitivanje
funkcija sistema organa, uključujući bubrežnu, jetrinu i hematopoetsku
funkciju.
Produženje protrombinskog vremena je rijetko prijavljivano kod
pacijenata kod kojih je primijenjen amoksicilin/klavulanska kiselina. U
slučaju da je propisana istovremena primjena antikoagulantne terapije
potrebno je odgovarajuće praćenje stanja pacijenta. Može biti neophodno
podešavanje doze oralnih antikoagulantnih ljekova u cilju održanja nivoa
koagulacije na željenom nivou (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega potrebno je podešavanje
doze lijeka u skladu sa stepenom oštećenja (vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata sa smanjenom produkcijom urina, veoma rijetko je uočena
pojava kristalurije (uključujući akutno oštećenje bubrega), uglavnom
prilikom parenteralne primjene terapije. Tokom primjene visokih doza
amoksicilina savjetuje se održavanje odgovarajućeg unosa tečnosti i
produkcije urina kako bi se smanjila mogućnost nastanka amoksicilinske
kristalurije. Kod pacijenata sa urinarnim kateterom potrebna je redovna
provjera prohodnosti katetera (vidjeti djelove 4.8 i 4.9).
Tokom terapije amoksicilinom, uvijek je potrebno primijeniti enzimske
metode glukoza-oksidaze u cilju ispitivanja prisustva glukoze u urinu
zbog moguće pojave lažno pozitivnih rezultata prilikom primjene
neenzimskih metoda.
Prisustvo klavulanske kiseline u sastavu lijeka Betaklav može uzrokovati
nespecifično vezivanje IgG i albumina za membrane eritrocita, dovodeći
do lažno pozitivnog Coombs-ovog testa.
Bilo je izvještaja o dobijanju pozitivnih rezultata primjenom Bio-Rad
Laboratories Platelia Aspergillus EIA testa kod pacijenata na terapiji
amoksicilinom/klavulanskom kiselinom, za koje je naknadno utvrđeno da
nijesu imali Aspergillus infekciju. Prijavljene su ukrštene reakcije
između polisaharida neaspergilnog porijekla i polifuranoza u Bio-Rad
Laboratories Platelia Aspergillus EIA testu. Stoga je potrebno da se
pozitivni rezultati testa kod pacijenata kojima se primjenjuje
amoksicilin/klavulanska kiselina pažljivo tumače i budu potvrđeni drugim
dijagnostičkim metodama.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Oralna antikoagulantna terapija
Oralni antikoagulansi i penicilinski antibiotici imaju široku primjenu u
praksi bez postojanja izvještaja o interakcijama. Međutim, u literaturi
postoje slučajevi sa povišenim INR-om (international normalised ratio)
kod pacijenata koji su na terapiji održavanja acenokumarolom ili
varfarinom i kojima je propisana terapija amoksicilinom. Ukoliko je
istovremena primjena ovih ljekova neophodna, potrebno je pažljivo
pratiti protrombinsko vrijeme ili INR uz dodavanje ili povlačenje
amoksicilina iz terapije. Dodatno, može biti neophodno podešavanje doza
oralne antikoagulantne terapije (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Metotreksat
Penicilini mogu smanjiti ekskreciju metotreksata, što može dovesti do
povećanja toksičnosti.
Probenecid
Ne preporučuje se istovremena primjena probenecida. Probenecid smanjuje
renalnu tubularnu sekreciju amoksicilina. Istovremena primjena
probenecida može dovesti do povećanja i produženog održavanja nivoa
amoksicilina u krvi, ali ne i klavulanske kiseline.
Mikofenolat mofetil
Nakon početka oralne primjene amoksicilina i klavulanske kiseline kod
pacijenata koji primaju mikofenolat mofetil, zabilježeno je smanjenje
koncentracije aktivnog metabolita mikofenolne kiseline približno 50%,
mjereno neposredno prije primjene sljedeće doze lijeka. Ovo smanjenje
koncentracije, aktivnog metabolita mikofenolne kiseline, neposredno
prije primjene sljedeće doze mikofenolat mofetila, ne mora biti tačan
pokazatelj promjene u ukupnoj izloženosti mikofenolnoj kiselini. Kada ne
postoje dokazi o disfunkciji grafta, promjena doze mikofenolat mofetila
obično nije potrebna. Međutim, tokom istovremene primjene ovih ljekova i
kratko nakon liječenja antibiotikom, pacijent mora biti pod nadzorom
ljekara.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na postojanje direktnih ili
indirektnih štetnih dejstava na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj,
porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Ograničeni podaci o
primjeni amoksicilina/klavulanske kiseline tokom trudnoće kod ljudi ne
ukazuju na postojanje povećanog rizika za nastanak kongenitalnih
malformacija. U jednom kliničkom ispitivanju žena sa prijevremenom
rupturom fetalne membrane, zabilježeno je da profilaktička terapija
amoksicilinom/klavulanskom kiselinom može biti udružena sa povišenim
rizikom od nastanaka nekrotizirajućeg enterokolitisa kod novorođenčadi.
Primjenu lijeka treba izbjegavati tokom trudnoće, osim ukoliko ljekar
smatra da je primjena neophodna.
Dojenje
Obje aktivne supstance lijeka se izlučuju u majčino mlijeko (nijesu
poznata dejstva klavulanske kiseline na djecu koja su dojena).
Posljedično, moguća je pojava dijareje i gljivične infekcije sluzokože
kod odojčeta, tako da će možda biti potreban prestanak dojenja.
Amoksicilin/klavulanska kiselina smije se primjenjivati tokom dojenja
samo nakon procjene koristi/rizika od primjene terapije od strane
odgovornog ljekara.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena klinička ispitivanja dejstava na sposobnost
upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Međutim, moguća je
pojava neželjenih dejstava (npr. alergijskih reakcija, vrtoglavice,
konvulzija), koje mogu imati uticaja na sposobnost upravljanja motornim
vozilom i rukovanje mašinama (vidjeti dio 4.8).
8. Neželjena dejstva
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije na lijek su dijareja, mučnina
i povraćanje.
U daljem tekstu su navedena neželjena dejstva lijeka amoksicilin,
klavulanska kiselina dobijena na osnovu kliničkih ispitivanja i
postmarketinškog praćenja, klasifikovana prema MedDRA Klasifikaciji
sistema organa.
U cilju klasifikovanja učestalosti pojave neželjenih dejstava korišćena
je dolje navedena terminologija:
- Veoma često (≥ 1/10)
- Često (≥ 1/100 i < 1/10)
- Povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100)
- Rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000)
- Veoma rijetko (< 1/10 000)
- Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Učestalost | Klasifikacija organskih sistema /Neželjena |
| | dejstva |
+:====================================+:==================================================+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često | Mukokutana kandidijaza |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznato | Dominanatan rast neosjetljivih mikroorganizama |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Rijetko | Reverzibilna leukopenija (uključujući |
| | neutropeniju) |
| | |
| | Trombocitopenija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznato | Reverzibilna agranulocitoza |
| | |
| | Hemolitička anemija |
| | |
| | Produženo vrijeme krvarenja i protrombinsko |
| | vrijeme¹ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji imunološkog sistema ¹⁰ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznato | Angioneurotski edem |
| | |
| | Anafilaksa |
| | |
| | Sindrom sličan serumskoj bolesti |
| | |
| | Hipersenzitivni vaskulitis |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno | Vrtoglavica |
| | |
| | Glavobolja |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznato | Reverzibilna hiperaktivnost |
| | |
| | Konvulzije² |
| | |
| | Aseptički meningitis |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Srčani poremećaji |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznato | Kounisov sindrom |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji gastrointestinalnog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Veoma često | Dijareja |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često | Mučnina³ |
| | |
| | Povraćanje |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno | Indigestija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznato | Kolitis povezan sa primjenom antibiotika⁴ |
| | |
| | Crni dlakavi jezik |
| | |
| | Sindrom enterokolitisa izazvanog lijekom |
| | |
| | Akutni pankreatitis |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji jetre i žuči |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno | Porast vrijednosti AST i/ili ALT⁵ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznato | Hepatitis⁶ |
| | |
| | Holestatska žutica⁶ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva⁷ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno | Osip kože |
| | |
| | Pruritus |
| | |
| | Urtikarija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Rijetko | Erythema multiforme |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznato | Stevens-Johnsonov sindrom |
| | |
| | Toksična epidermalna nekroliza |
| | |
| | Bulozni eksfolijativni dermatitis |
| | |
| | Akutna generalizirana egzantematozna pustuloza |
| | (AGEP)⁹ |
| | |
| | Reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim |
| | simtomima - Drug reaction with eosinophilia and |
| | systemic symptoms (DRESS) |
| | |
| | Linearna IgA bolest |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznato | Intersticijski nefritis |
| | |
| | Kristalurija (uključujući akutno oštećenje |
| | bubrega)⁸ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. Vidjeti dio 4.4 |
| |
| 2. Vidjeti dio 4.4 |
| |
| 3. Pojava mučnine je češće udružena sa primjenom viših oralnih doza. Ukoliko se |
| gastrointestinalne reakcije ispolje, njihov intenzitet se može smanjiti primjenom |
| lijeka amoksicilin, klavulanska kiselina uz obrok. |
| |
| 4. Uključujući pseudomembranozni kolitis i hemoragijski kolitis (vidjeti dio 4.4) |
| |
| 5. Zabilježeno je blago povećanje nivoa AST i/ili ALT kod pacijenata na terapiji |
| beta-laktamskim antibioticima, ali nije poznat značaj navedenih podataka |
| |
| 6. Pojava navedenih događaja zabilježena je prilikom primjene drugih penicilina i |
| cefalosporina (vidjeti dio 4.4) |
| |
| 7. Ukoliko dođe do pojave bilo koje reakcije hipersenzitivnog dermatitisa, neophodno |
| je prekinuti primjenu terapije (vidjeti dio 4.4) |
| |
| 8. Vidjeti dio 4.9 |
| |
| 9. Vidjeti dio 4.4 |
| |
| 10. Vidjeti djelove 4.3 i 4.4 |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje
Simptomi
Mogu se javiti gastrointestinalni simptomi i poremećaji ravnoteže
tečnosti i elektrolita. Zabilježena je amoksicilinom izazvana
kristalurija koja u nekim slučajevima može izazvati insuficijenciju
bubrega (vidjeti dio 4.4). Konvulzije se mogu pojaviti kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega ili onih koji primaju visoke doze.
Amoksicilin precipitira u urinarnom kateteru, pogotovo nakon intravenske
primjene visoke doze. Trebalo bi redovno provjeravati prohodnost
katetera (vidjeti dio 4.4).
Liječenje
Gastrointestinalni simptomi se mogu liječiti simptomatski, uz oprez u
pogledu održavanja ravnoteže tečnosti i elektrolita.
Amoksicilin/klavulanska kiselina se iz cirkulacije mogu odstraniti
hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: kombinacije penicilina, uključujući i
kombinacije sa inhibitorima beta- laktamaze
ATC kod: J01CR02
Mehanizam dejstva
Amoksicilin je polusintetski penicillin (beta laktamski antibiotik) koji
inhibira jedan ili više enzima (koji se nazivaju penicillin-vezujući
proteini, PBP) u biosintetskom putu bakterijskog peptidoglikana, koji je
integralna strukturna komponenta bakterijskog ćelijskog zida. Inhibicija
sinteze peptidoglikana dovodi do slabljenja ćelijskog zida nakon čega
slijedi liza i smrt ćelije.
Amoksicilin je podložan degradaciji beta laktamazama, koje stvaraju
rezistentne bakterije i stoga spektar aktivnosti amoksicilina kao
monoterapije ne uključuje mikroorganizme koji stvaraju navedene enzime.
Klavulanska kiselina je beta laktam strukturno srodan penicilinima. Ona
inaktivira pojedine beta-laktamaze, na taj način sprječavajući
inaktivaciju amoksicilina. Klavulanska kiselina u monoterapiji ne
pokazuje antibakterijsko dejstvo od kliničkog značaja.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos (FK/FD)
Smatra se da je vrijeme izloženosti koncentracijama većim od minimalne
inhibitorne koncentracije (T>MIK) odlučujući činilac efikasnosti
amoksicilina.
Mehanizam nastanka rezistencije
Dva osnovna mehanizma za nastanak rezistencije na
amoksicilin/klavulansku kiselinu su:
- Inaktivacija onim bakterijskim beta laktamazama koje nijesu inhibirane
klavulanskom kiselinom, uključujući klasu B, C i D.
- Oštećenje PBP, koje smanjuje afinitet antibakterijskog lijeka prema
ciljnoj stukturi.
Nepropustljivost bakterija ili mehanizama efluks pumpe može
prouzrokovati ili doprinijeti nastanku bakterijske rezistencije, posebno
kod Gram negativnih bakterija.
Granice osjetljivosti
MIK granice osjetljivosti za amoksicilin/klavulansku kiselinu su
vrijednosti određene od strane Evropske komisije za ispitivanje
antimikrobne osjetljivosti (European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing, EUCAST).
+:------------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Mikroorganizam | Granične vrijednosti osjetljivosti (µg/ml) |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Osjetljiv | Rezistentan |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Haemophilus influenzae | ≤ 0.001¹ | > 2¹ |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Moraxella catarrhalis | ≤ 1¹ | > 1¹ |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Staphylococcus spp. | Napomena^(2a,3a,3b,4) | Napomena^(2a,3a,3b,4) |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Enterococcus spp.⁷ | ≤ 4^(1,5) | > 8^(1,5) |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Streptococcus groups A, B, C, | Napomena^(2b) | Napomena^(2b) |
| G^(2b,8) | | |
| | | |
| (indications other than | | |
| meningitis) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Streptococcus pneumoniae ⁸ | ≤ 0.5^(1,6) | > 1^(1,6) |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Enterobacterales in | ≤ 32¹ | > 32¹ |
| uncomplicated UTIs | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gram-negative anaerobes | ≤ 4¹ | > 8¹ |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gram-positive anaerobes | ≤ 4¹ | > 8¹ |
| | | |
| (except Clostridioides | | |
| difficile) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Non-species related | ≤ 2¹ | > 8¹ |
| breakpoints | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Viridans group streptococci⁸ | Pogledati^(2a,9) | Pogledati^(2a,9) |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pasteurella multocida | ≤ 1¹ | > 1¹ |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Burkholderia pseudomallei | ≤ 0.001¹ | > 8¹ |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ¹ Fiksna koncentracija klavulanske kiseline je određena u cilju ispitivanja |
| osjetljivosti, a iznosi 2 mg/l. |
| |
| ^(2a) Granične vrijednosti u tabeli su zasnovane na graničnim vrijednostima |
| benzilpenicilina. O osjetljivosti se zaključuje na osnovu osjetljivosti na |
| benzilpenicilin. |
| |
| ^(2b) O osjetljivosti streptokoknih grupa A, B, C i G na peniciline se zaključuje |
| na osnovu osjetljivosti na benzilpenicilin (indikacije koje nijesu meningitis) sa |
| izuzetkom fenoksimetilpenicilina i izoksazolilpenicilina za streptokoke grupe B. |
| |
| ^(3a) Većina stafilokoka proizvodi penicilinazu, a neki su otporni na meticilin. |
| Bilo koji od ta dva mehanizma čini ih otpornima na benzilpenicilin, |
| fenoksimetilpenicilin, ampicilin, amoksicilin, piperacilin i tikarcilin. |
| Stafilokoke koje su na testu pokazale osjetljivost na benzilpenicilin i |
| cefoksitin mogu se smatrati osjetljivim na sve peniciline. Stafilokokni sojevi |
| koji testiranjem pokažu da su rezistentni na benzilpenicilin, ali osjetljivima na |
| cefoksitin osjetljivi su na kombinacije inhibitora beta-laktamaze, |
| izoksazolilpeniciline (oksacilin, kloksacilin, dikloksacilin i flukloksacilin) i |
| nafcilin. Kod ljekova koji se primjenjuju oralno treba paziti da se postigne |
| dovoljna izloženost na mjestu infekcije. Stafilokoke za koje se testiranjem |
| ustanovi rezistentnost na cefoksitin otporne su na sve peniciline. |
| |
| ^(3b) Većina koagulaza – negativnih stafilokoka proizvodi penicilinazu, a neki su |
| rezistentni na meticilin. Bilo koji od ta dva mehanizma čini ih otpornima na |
| benzilpenicilin, fenoksimetilpenicilin, ampicilin, amoksicilin, piperacilin i |
| tikarcilin. Nijednom trenutno dostupnom metodom ne može se pouzdano utvrditi |
| proizvodnja penicilinaze kod koagulaza - negativnih stafilokoka, ali može se |
| utvrditi otpornost na meticilin koristeći cefoksitin na prethodno opisan način. |
| |
| ⁴ S. saprophyticus osjetljiv na ampicillin, negativan je na gen mecA i osjetljiv |
| na ampicilin, amoksicilin i piperacilin (u kombinaciji sa inhibitorom |
| beta-laktamaze ili bez njega). |
| |
| ⁵ Osjetljivost na ampicilin, amoksicilin i piperacilin (u kombinaciji sa |
| inhibitorom beta-laktamaze ili bez njega) može se utvrditi na osnovu |
| osjetljivosti na ampicilin. Otpornost na ampicilin nije česta kod E. faecalis |
| (potvrditi pomoću MIC-a), ali je česta kod E. faecium. |
| |
| ⁶ U cilju isključivanja rezistencionih mehanizama na beta – laktame, treba |
| koristiti oksacilin 1 µg disk difuzioni test. Kada je skrining negativan (zona |
| inhibicije oksacilina ≥20 mm ili benzilpenicilina MIC ≤0,06 mg/l) svi |
| beta-laktamski antibiotici za koje su dostupne granične vrijednosti, uključujući |
| i one označene s „napomena“, mogu se svrstati pod „ osjetljiv“ bez daljeg |
| ispitivanja. |
| |
| ⁷ Granične vrijednosti aminopenicilina kod enterokoka su zaključene na osnovu |
| intravenske primjene. Oralna upotreba je relevantna samo kod infekcija urinarnog |
| trakta. |
| |
| ⁸ Dodavanje inhibitora beta-laktamaze ne donosi klinički benefit. |
| |
| ⁹ Benzilpenicilin (MIC ili difuzija na disku) može se koristiti za skrining za |
| rezistenciju streptokoka iz grupe viridans na beta-laktamske antibiotike. Izolati |
| kategorizovani kao negativni mogu se smatrati osjetljivim na beta-laktamske |
| antibiotike za koje su dostupne kliničke granične vrijednosti. Izolate koji su |
| skrining pozitivni treba ispitati na osjetljivost na pojedinačne antibiotike. |
| Skrining negativni izolati na benzilpenicilin (MIC ≤0,25 mg/l), osjetljivost se |
| može odrediti na osnovu osjetljivosti na benzilpenicilin ili ampicilin. U |
| skriningu pozitivne izolate na benzilpeniciline (MIC >0.25 mg/L), osjetljivost se |
| može odrediti na osnovu osjetljivosti na ampicilin. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Prevalenca rezistentnosti može varirati u zavisnosti od geografskog
podneblja i vremenskog razdoblja za navedene vrste mikroorganizama, pa
je poželjno postojanje lokalnih informacija o rezistentnosti, posebno
prilikom primjene lijeka u terapiji teških infekcija. Ukoliko je
neophodno, kada je prevalenca rezistencije na lokalnom nivou takva da se
dovodi u pitanje korist primjene lijeka u terapiji pojedinih tipova
infekcija, trebalo bi potražiti savjet eksperta.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Uobičajeno osjetljive vrste |
+=======================================================================+
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi |
| |
| Enterococcus faecalis |
| |
| Gardnerella vaginalis |
| |
| Staphylococcus aureus (osjetljiv na meticilin)^(£) |
| |
| Streptococcus agalactiae |
| |
| Streptococcus pneumoniae¹ |
| |
| Streptococcus pyogenes i ostali beta-hemolitički streptokoki |
| |
| Streptococcus viridans skupina |
| |
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi |
| |
| Capnocytophaga spp. |
| |
| Eikenella corrodens |
| |
| Haemophilus influenzae² |
| |
| Moraxella catarrhalis |
| |
| Pasteurella multocida |
| |
| Anaerobni mikroorganizmi |
| |
| Bacteroides fragilis |
| |
| Fusobacterium nucleatum |
| |
| Prevotella spp. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrste za koje stečena rezistencija može biti problem |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi |
| |
| Enterococcus faecium ^($) |
| |
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi |
| |
| Escherichia coli |
| |
| Klebsiella oxytoca |
| |
| Klebsiella pneumoniae |
| |
| Proteus mirabilis |
| |
| Proteus vulgaris |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Prirodno rezistentni organizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi |
| |
| Acinetobacter sp. |
| |
| Citrobacter freundii |
| |
| Enterobacter sp. |
| |
| Legionella pneumophila |
| |
| Morganella morganii |
| |
| Providencia spp. |
| |
| Pseudomonas sp. |
| |
| Serratia sp. |
| |
| Stenotrophomonas maltophilia |
| |
| Ostali mikroorganizmi |
| |
| Chlamydophila pneumoniae |
| |
| Chlamydophila psittaci |
| |
| Coxiella burnetti |
| |
| Mycoplasma pneumoniae |
+-----------------------------------------------------------------------+
| ^($) Prirodna srednja osjetljivost u odsustvu stečenog mehanizma |
| rezistencije. |
| |
| ^(£) Sve meticilin-rezistentne stafilokoke su rezistentne na |
| amoksicilin/klavulansku kiselinu. |
| |
| ¹ Infekciju bakterijom Streptococcus pneumoniae koja je rezistentna |
| na penicilin ne bi trebalo liječiti navedenom formulacijom |
| amoksicilin/klavulanska kiselina (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). |
| |
| ² Sojevi sa smanjenom osjetljivošću zabilježeni su u nekim državama |
| EU sa učestalošću većom od 10%. |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Amoksicilin i klavulanska kiselina su u potpunosti disocirani u vodenom
rastvoru pri fiziološkoj vrijednosti pH. Nakon oralne primjene obije
komponente se brzo i dobro resorbuju. Resorpcija
amoksicilina/klavulanske kiseline je optimalna prilikom primjene lijeka
na početku obroka. Nakon oralne primjene lijeka, bioraspoloživost
amoksicilina i klavulanske kiseline iznosi približno 70%.
Farmakokinetičke karakteristike obije komponente u plazmi su slične i
vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (T_(max)) za
svaku pojedinačnu komponentu iznosi približno 1 čas.
Farmakokinetički rezultati ispitivanja u kojem su
amoksicilin/klavulanska kiselina (tablete jačine 500mg + 125mg,
primijenjene dva puta dnevno) primjenjivani grupama zdravih ispitanika
natašte navedeni su niže.
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Srednja vrijednost (± SD) farmakokinetičkih parametara |
+================+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+
| Primijenjena | Doza | C_(max) | T_(max) * | PIK _((0-24h)) | T _(1/2) |
| aktivna | | | | | |
| supstanca | | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | (mg) | (μg/ml) | (h) | (μg.h/ml) | (h) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Amoksicilin |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| AMX/CA | 500 | 7,19 | 1,5 | 53,5 | 1,15 |
| | | | (1,0-2,5) | | |
| 500 mg/125 mg | | ± 2,26 | | ± 8,87 | ± 0,20 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Klavulanska kiselina |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| AMX/CA | 125 | 2,40 | 1,5 | 15,72 | 0,98 |
| | | | (1,0-2,0) | ± 3,86 | ± 0,12 |
| 500 mg/125 mg | | ± 0,83 | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| AMX – amoksicilin, CA – klavulanska kiselina |
| |
| *Medijana (raspon) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Ispod su prikazani farmakokinetički rezultati studije u kojoj su
amoksicilin/klavulanska kiselina (tablete od 875 mg/125 mg davane dva
puta dnevno) primjenjivani na grupi zdravih dobrovoljaca natašte.
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja vrijednost (± SD) farmakokinetički parametri |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Primijenjena | Doza | C_(max) | T_(max)* | AUC _((0-24h)) | T _(1/2) |
| aktivna | | | | | |
| supstanca | | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | (mg) | (µg/ml) | (h) | ((µg.h/ml) | (h) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Amoksicilin |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| AMX/CA | 875 | 11,64 | 1,50 | 53,52 | 1,19 |
| | | | | | |
| 875 mg/125 mg | | ± 2,78 | (1,0-2,5) | ± 12,31 | ± 0,21 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Klavulanska kiselina |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| AMX/CA | 125 | 2,18 | 1,25 | 10,16 | 0,96 |
| | | | | | |
| 875 mg/125 mg | | ± 0,99 | (1,0-2,0) | ± 3,04 | ± 0,12 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| AMX – amoksicilin, CA – klavulanska kiselina |
| |
| *Medijana (raspon) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Koncentracije amoksicilina i klavulanske kiseline u serumu dobijene
nakon primjene amoksicilina/klavulanske kiseline su slične
koncentracijama dobijenim nakon oralne primjene pojedinačnih
ekvivalentnih doza amoksicilina ili klavulanske kiseline.
Distribucija
Od ukupne količine prisutne u plazmi, za proteine plazme je vezano
približno 25% klavulanske kiseline i 18% amoksicilina. Prividni volumen
distribucije iznosi oko 0,3-0,4 l/kg za amoksicilin i oko 0.2 l/kg za
klavulansku kiselinu.
Nakon intravenske primjene i amoksicilin i klavulanska kiselina nađeni
su u žučnoj kesi, abdominalnom tkivu, koži, masnom i mišićnom tkivu,
sinovijanim i peritonealnim tečnostima, žuči i gnoju.
Amoksicilin se ne distribuira u dovoljnoj mjeri u cerebrospinalnu
tečnost.
Na osnovu studija na životinjama, nema dokaza o značajnom zadržavanju u
tkivima materija koje potiču od obije komponente lijeka. Amoksicilin se,
kao i većina penicilinskih ljekova, može naći u majčinom mlijeku.
Klavulanska kiselina se takođe može naći u majčinom mlijeku u tragovima
(vidjeti dio 4.6).
Pokazano je da i amoksicilin i klavulanska kiselina prolaze placentnu
barijeru (vidjeti dio 4.6).
Biotransformacija
Amoksicilin se dijelom ekskretuje u urin u vidu neaktivne penicilinske
kiseline u količinama ekvivalentnim 10 do 25% inicijalne doze.
Klavulanska kiselina podliježe intenzivnom metabolizmu u ljudskom
organizmu i eliminiše se putem urina i fecesa, i u vidu ugljen dioksida
u izdahnutom vazduhu.
Eliminacija
Glavni put eliminacije amoksicilina je putem bubrega, dok se eliminacija
klavulanske kiseline odvija i renalnim i nerenalnim mehanizmima.
Srednje poluvrijeme eliminacije amoksicilina/klavulanske kiseline iznosi
približno jedan čas, a srednji ukupni klirens iznosi približno 25 l/h
kod zdravih osoba. Približno 60 do 70% amoksicilina i približno 40 do
65% klavulanske kiseline se u nepromijenjenom obliku izluči urinom tokom
prvih 6 h od primjene jedne tablete fiksne kombinacije
amoksicilin/klavulanska kiselina jačine 250 mg/125 mg ili 500mg/125 mg.
Različitim ispitivanjima je pokazana vrijednost urinarne ekskrecije od
50-85% za amoksicilin i 27-60% za klavulansku kiselinu tokom perioda od
24 časa. Najveća količina klavulanske kiseline se izluči tokom prva 2
časa nakon primjene lijeka.
Istovremena primjena probenecida odlaže izlučivanje amoksicilina, ali ne
odlaže izlučivanje klavulanske kiseline putem bubrega (vidjeti dio 4.5).
Starost
Poluvrijeme eliminacije amoksicilina je slično kod djece uzrasta od oko
3 mjeseca do 2 godine života, kod starije djece i kod odraslih osoba. U
slučaju veoma male djece (uključujući novorođenčad rođenu prije termina)
tokom prve nedjelje života učestalost primjene lijeka ne bi trebalo da
prelazi dva puta dnevno, usljed nedovoljno razvijenog mehanizma renalne
eliminacije. Kod starijih pacijenata, s obzirom na veću vjerovatnoću
smanjene funkcije bubrega, savjetuje se oprez prilikom odabira doze
lijeka, a može biti korisno praćenje funkcije bubrega.
Pol
Nakon oralne primjene amoksicilina/klavulanske kiseline zdravim
ispitanicima muškog i ženskog pola, utvrđeno je da pol nema značajan
uticaj na farmakokinetiku amoksicilina ili klavulanske kiseline.
Oštećenje funkcije bubrega
Ukupni klirens amoksicilina/klavulanske kiseline iz seruma se smanjuje
proporcionalno sa smanjenjem bubrežne funkcije. Smanjenje klirensa
lijeka je izrazitije za amoksicilin nego za klavulansku kiselinu,
obzirom da se veći procenat amoksicilina izlučuje putem bubrega. Stoga
je kod oštećenja funkcije bubrega neophodno da se primijenjenim dozama
lijeka spriječi neželjena akumulacija amoksicilina uz održavanje
adekvatne količine klavulanske kiseline (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Savjetuje se oprez prilikom određivanja doze kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre uz redovno praćenje funkcije jetre.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne pokazuju poseban rizik za ljude na osnovu
ispitivanja farmakološke bezbjednosti, genotoksičnosti i reproduktivne
toksičnosti.
U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza amoksicilina/klavulanske
kiseline kod pasa zabilježeni su simptomi koji uključuju nadraženost
želuca, povraćanje i prebojenost jezika.
Ispitivanja kancerogenosti nijesu sprovođena za kombinaciju
amoksicilin/klavulanska kiselina i za same individualne komponente.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
celuloza, mikrokristalna (E460);
natrijum skrob glikolat, tip A;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551);
magnezijum stearat (E470b).
Omotač (film) tablete:
titan dioksid (E171);
hipromeloza (E464);
propilen glikol (E1520);
talk (E553b);
etilceluloza.
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3 Rok upotrebe
2 godine.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi
zaštite od vlage.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je OPA/Al/PVC-Al blister koji sadrži 10 ili
14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi jedan blister i Uputstvo za lijek.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA d.d. Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Betaklav, film tableta, 500 mg + 125 mg, blister, 10 (1x10) film
tableta: 2030/25/1600 - 3452
Betaklav, film tableta, 500 mg + 125 mg, blister, 14 (1x14) film
tableta: 2030/25/1601 - 3453
Betaklav, film tableta, 875 mg + 125 mg, blister, 10 (1x10) film
tableta: 2030/25/1602 - 3454
Betaklav, film tableta, 875 mg + 125 mg, blister, 14 (1x14) film
tableta: 2030/25/1603 - 3456
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 21.02.2019. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 02.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025.godine