Betaferon uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
NAZIV LIJEKA
Betaferon, 250 mikrograma/ml, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju
INN: interferon beta - 1b
KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Rekombinantni interferon beta -1b^(*) 250 mikrograma (8,0 Mi.j.) na ml
nakon rekonstitucije. Betaferon sadrži 300 mikrograma (9,6 Mi.j.)
rekombinantnog interferona beta-1b po bočici.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
*proizvedeno genetskim inženjeringom iz soja Escherichia coli.
FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak i rastvarač za rastvor za injekciju
Sterilan, bijeli ili skoro bijeli prašak.
KLINIČKI PODACI
Terapijske indikacije
Lijek Betaferon je indikovan za liječenje
- pacijenata sa samo jednim događajem demijelinizacije sa aktivnim
zapaljenskim procesom, ako je on dovoljno ozbiljan da opravdava
liječenje intravenskim kortikosteroidima, ako su isključene
alternativne dijagnoze i ako je ustanovljeno da postoji visok rizik za
razvoj klinički definitivne multiple skleroze (vidjeti dio 5.1).
pacijenata sa relapsirajućom remitentnom multiplom sklerozom i dva ili
više relapsa tokom posljednje dvije godine.
- pacijenata sa sekundarnom progresivnom multiplom sklerozom sa aktivnim
oboljenjem, čiji su dokaz relapsi.
Doziranje i način primjene
Terapija lijekom Betaferon treba početi pod nadzorom ljekara koji ima
iskustva u liječenju ove bolesti.
Doziranje
Odrasli
Preporučena doza lijeka Betaferon je 250 mikrograma (8,0 Mi.j.), koji
sadrži 1 ml rekonstituisanog rastvora (vidjeti dio 6.6), koji se daje
kao supkutana injekcija svakog drugog dana.
Pedijatrijska populacija
Nije bilo formalnih kliničkih ili farmakokinetičkih ispitivanja kod
djece ili adolescenata.
Međutim, ograničeni objavljeni podaci ukazuju da je profil bezbjednosti
kod adolescenata od 12 do 16 godina starosti koji primaju lijek
Betaferon 250 mikrograma subkutano svakog drugog dana sličan onom kod
odraslih.
Nema informacija o primjeni lijeka Betaferon kod djece mlađe od 12
godina i zato lijek Betaferon ne treba koristiti u tom uzrastu.
Generalno, na početku liječenja se preporučuje titracija doze.
Kod pacijenata treba početi sa 62,5 mikrograma (0,25 ml) subkutano
svakog drugog dana uz postepeno povećanje do doze od 250 mikrograma (1,0
ml) svakog drugog dana (vidjeti Tabelu A). Period titracije se može
prilagoditi ukoliko se pojavi neka značajna neželjena reakcija. Radi
postizanja adekvatne efikasnosti, treba dostići dozu od 250 mikrograma
(1,0 ml) svakog drugog dana.
Tabela A: Raspored za titraciju doze*
+--------------------+--------------------+---------------------------+
| Dan liječenja | Doza | Zapremina |
+:==================:+====================+===========================+
| 1, 3, 5 | 62,5 mikrograma | 0,25 ml |
+--------------------+--------------------+---------------------------+
| 7, 9, 11 | 125 mikrograma | 0,5 ml |
+--------------------+--------------------+---------------------------+
| 13, 15, 17 | 187,5 mikrograma | 0,75 ml |
+--------------------+--------------------+---------------------------+
| 19, 21, 23 i | 250 mikrograma | 1,0 ml |
| dalje | | |
+--------------------+--------------------+---------------------------+
* Period titracije se može prilagoditi ukoliko se pojavi neka značajna
neželjena reakcija. Optimalna doza nije u potpunosti razjašnjena.
U ovom trenutku, nije poznato koliko dugo pacijenta treba liječiti.
Postoje podaci praćenja pod kontrolisanim kliničkim uslovima za
pacijente sa relapsirajućom-remitentnom MS u toku 5 godina i za
pacijente sa sekundarnom progresivnom MS u toku 3 godine. Za
relapsirajuću-remitentnu MS, efikasnost je dokazana za terapiju za prve
dvije godine. Dostupni podaci za dodatne tri godine su konzistentni uz
održanu efikasnost liječenja lijekom Betaferon u tom periodu.
Kod pacijenata sa samo jednim kliničkim događajem koji ukazuje na
multiplu sklerozu, napredovanje do klinički dijagnostikovane multiple
skleroze je signifikantno produženo na period duži od pet godina.
Liječenje se ne preporučuje kod pacijenta sa relapsirajućom-remitentnom
multiplom sklerozom koji su imali manje od 2 relapsa u prethodne 2
godine ili kod pacijenata sa sekundarnom-progresivnom multiplom
sklerozom kod kojih nije postojalo aktivno oboljenje tokom prethodne 2
godine.
Ako pacijent ne reaguje, na primjer ako postoji stalna progresija EDSS
tokom 6 mjeseci ili je potrebno liječenje sa najmanje 3 ciklusa ACTH ili
kortikosteroida tokom perioda od godinu dana i pored terapije lijekom
Betaferon, terapiju lijekom Betaferon treba prekinuti.
Način primjene
Subkutana injekcija.
Uputstvo za rekonstituciju lijeka prije primjene nalazi se u dijelu 6.6
Kontraindikacije
- Pacijenti sa istorijom preosjetljivosti na prirodni ili rekombinantni
interferon beta, humani albumin ili na bilo koji od ekscipijenasa
navedenih u dijelu 6.1
- Pacijenti sa dijagnostikovanom teškom depresijom i/ili idejama o
samoubistvu (vidjeti dio 4.4 Posebna upozorenja i posebne mjere opreza
pri upotrebi lijeka i 4.8 Neželjena dejstva).
- Pacijenti sa dekompenzovanim oboljenjem jetre (vidjeti dio 4.4, 4.5,
4.8).
Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, potrebno je jasno
evidentirati naziv i broj serije primjenjenog lijeka.
Poremećaji imunskog sistema
Primjena citokina kod pacijenata kod kojih već postoji monoklonalna
gamopatija je povezivana sa razvojem sindroma sistemske eksudacije
kapilara (eng. systenic capillary leak syndrome) sa simptomima sličnim
šoku i fatalnim ishodom.
Gastrointestinalni poremećaji
U rijetkim slučajevima, tokom primjene lijeka Betaferon je uočen
pankreatitis, često povezan sa hipertrigliceridemijom.
Poremećaji nervnog sistema
Lijek Betaferon treba primjenjivati obazrivo kod pacijenata koji su
patili ili pate od depresivnih poremećaja, naročito kod onih sa ranijim
idejama o samoubistvu (vidjeti dio 4.3). Poznato je da se depresija i
ideje o samoubistvu češće javljaju u populaciji sa multiplom sklerozom i
povezano sa primjenom interferona. Pacijentima koji se liječe lijekom
Betaferon treba savjetovati da ljekaru koji im je propisao lijek odmah
prijave sve simptome depresije i/ili ideje o samoubistvu. Pacijente kod
kojih se javi depresija treba pažljivo pratiti tokom terapije lijekom
Betaferon i adekvatno ih liječiti. Treba razmotriti prekid terapije
lijekom Betaferon (vidjeti takođe dio 4.3 i dio 4.8).
Betaferon treba oprezno koristiti kod pacijenata kod kojih postoji
istorija napada, kod onih koji primaju antiepileptike, naročito ako se
njihova epilepsija ne kontroliše adekvatno antiepilepticima (vidjeti dio
4.5 i dio 4.8).
Ovaj proizvod sadrži humani albumin, i zato postoji potencijalni rizik
prenosa virusnih bolesti. Ne može se isključiti rizik prenosa
Creutzfeld-Jacob oboljenja (CJD).
Laboratorijski testovi
Redovni funkcionalni testovi tiroidne žlijezde se preporučuju kod
pacijenata koji su imali problema sa funkcijom tiroideje ili prema
kliničkim indikacijama.
Pored onih laboratorijskih testova koji su normalno potrebni za praćenje
pacijenata sa multiplom sklerozom, potrebno je da se uradi i cjelokupna
krvna slika, leukocitarna formula, broj trombocita i biohemijski testovi
krvi, uključujući funkcionalne testove jetre (npr. AST (SGOT), ALT
(SGPT) i gama- GT), prije početka i u redovnim intervalima nakon
uvođenja terapije lijekom Betaferon, a zatim periodično u odsustvu
kliničkih simptoma.
Pacijenti koji pate od anemije, trombocitopenije, leukopenije
(pojedinačno ili u bilo kojoj kombinaciji) mogu zahtijevati intenzivnije
praćenje kompletne krvne slike, uz diferencijalnu leukocitarnu formulu i
broj trombocita. Pacijente kod kojih se javi neutropenija treba pažljivo
pratiti zbog moguće pojave groznice ili infekcije. Ima izvještaja o
trombocitopeniji, sa velikim padom broja trombocita.
Hepatobilijarni poremećaji
Tokom kliničkih ispitivanja se veoma često javljalo, u većini slučajeva
blago i prolazno, asimptomatsko povećanje transaminaza u serumu kod
pacijenata liječenih Betaferonom. Kada se radi o drugim beta
interferonima, jaka oštećenja jetre, uključujući slučajeva otkazivanja
jetre, su rijetko prijavljivana kod pacijenata koji su primali lijek
Betaferon. Najozbiljniji događaji su se često javljali kod pacijenata
liječenih drugim ljekovima ili supstancama za koje se zna da su povezane
sa hepatotoksičnošću ili u prisustvu komorbidnih medicinskih stanja
(npr. metastazirajuće maligno oboljenje, jaka infekcija i sepsa,
zloupotreba alkohola).
Kod pacijenata bi trebalo pratiti znake oštećenja jetre. Pojava
povišenja transaminaza seruma dovodi do pažljivog praćenja i
ispitivanja. Prekid liječenja lijekom Betaferon treba razmotriti ako
nivoi značajno porastu ili ako su povezani sa kliničkim simptomima poput
žutice. U odsustvu kliničkih dokaza oštećenja jetre i nakon
normalizacije enzima jetre, može se razmotriti ponavljanje terapije uz
odgovarajuće praćenje funkcija jetre.
Bubrežni i urinarni poremećaji
Prilikom primjene interferona beta kod pacijenata sa insuficijencijom
bubrega treba biti obazriv i pažljivo ih pratiti.
Nefrotski sindrom
Tokom terapije ljekovima koji sadrže interferon beta zabilježeni su
slučajevi nefrotskog sindroma, sa različitim oblicima nefropatija,
uključujući fokalnu segmentalnu glomerulosklerozu (FSGS), lipoidnu
nefrozu (MCD- minimal change disease), membranoproliferativni
glomerulonefritis (MPGN) i membranoznu glomerulopatiju (MGN). Ovi
neželjeni događaji su zabilježeni u različitim vremenskim intervalima u
toku terapije i mogu se javiti i nakon nekoliko godina primjene
interferona beta. Preporučuje se periodično praćenje ranih znakova ili
simptoma (npr. edem, proteinurija i smanjenje funkcije bubrega) naročito
kod pacijenata koju su pod povećanim rizikom za nastanak bubrežnih
poremećaja. Neophodno je odmah započeti terapiju nefrotskog sindroma i
razmotriti prekid terapije lijekom Betaferon.
Kardiološki poremećaji
Takođe treba biti obazriv kod pacijenata kod kojih već postoje
poremećaji srca. Pacijente kod kojih već postoje značajna srčana
oboljenja, kao kongestivno srčana insuficijencija, oboljenja koronarnih
arterija ili aritmije, treba pratiti zbog mogućeg pogoršanja stanja
srca, naročito tokom početka liječenja lijekom Betaferon.
Mada lijek Betaferon ne posjeduje bilo kakvu poznatu direktnu
kardiološku toksičnost, simptomi sindroma sličnom gripu kod beta
interferona se mogu pokazati kao izvor stresa kod pacijenata kod kojih
već postoji značajno oboljenje srca. Tokom postmarketinškog perioda
primani su veoma rijetko izvještaji o pogoršanju statusa srca kod
pacijenata kod kojih je već postojalo značajno srčano oboljenje koje je
privremeno povezano sa početkom terapije lijekom Betaferon.
Prijavljeni su rijetki slučajevi kardiomiopatije. Ako se to desi i ako
se sumnja na vezu sa lijekom Betaferon, liječenje treba prekinuti.
Trombotička mikroangiopatija (TMA) i Hemolitička anemija (HA)
Tokom terapije ljekovima koji sadrže interferon beta, zabilježeni su
slučajevi trombotičke mikroangiopatije, koja se manifestuje kao
trombotička trombocitopenijska purpura (TTP) ili hemolitički uremijski
sindrom (HUS), uključujući i slučajeve sa fatalnim ishodom. Rana
klinička slika uključuje trombocitopeniju, pojavu hipertenzije, povišenu
temperaturu, CNS simptome i poremećaj funkcije bubrega. Laboratorijski
nalazi koji upućuju na TMA uključuju smanjen broj trombocita, povišenu
serumsku laktat-dehidrogenazu (LDH) zbog hemolize i shistocite
(fragmenti eritrocita) u krvnom razmazu. Stoga, ako se uoče klinički
simptomi TMA, preporuka je da se urade dodatni testovi za određivanje
nivoa trombocita, serumske LDH, razmaz krvi i ispitivanje funkcije
bubrega.
Dodatno su tokom primjene ljekova sa interferonom beta prijavljeni
slučajevi HA koja nije povezana sa TMA, uključujući i imunsku HA.
Prijavljeni su i slučajevi HA koji su bili životno ugrožavajući, kao i
slučajevi sa smrtnim ishodom. Slučajevi TMA i/ili HA zabeleženi su u
različitim fazama liječenja i mogu da se pojave u periodu od nekoliko
nedjelja do nekoliko godina nakon početka primjene interferona beta.
Ukoliko se dijagnostikuje TMA i/ili HA i sumnja se na povezanost
oboljenja sa primjenom lijeka Betaferon, potrebno je bez odlaganja
započeti liječenje ( u slučaju TMA razmotriti izmjenu plazme) i
preporuka je da se terapija lijekom Betaferon odmah prekine.
Opšti poremećaji i stanja na mjestu primjene
Mogu se javiti ozbiljne reakcije preosjetljivosti (rijetke ali teške
akutne reakcije kao što je bronhospazam, anafilaksa i urtikarija). Ako
su reakcije ozbiljne, terapiju lijekom Betaferon treba prekinuti i
primijeniti odgovarajuću medicinsku intervenciju.
Nekroza na mjestu ubrizgavanja je prijavljena kod pacijenata koji su
primali lijek Betaferon (vidjeti dio 4.8). Ona može biti obimna i može
da uključi ovojnicu mišića kao i masno tkivo, tako da može da dovede do
stvaranja ožiljka. Povremeno je potrebno da se radi debrideman, a rijeđe
presađivanje kože, a zarastanje može da traje i do 6 mjeseci.
Ako se kod pacijenta javi bilo kakvo pucanje kože, koje može biti
povezano sa otokom ili curenjem tečnosti sa mjesta ubrizgavanja,
pacijenta treba posavjetovati da se konsultuje sa svojim ljekarom prije
nego što nastavi sa injekcijama lijeka Betaferon.
Ako kod pacijenta postoje multiple lezije, terapiju lijekom Betaferon
treba prekinuti do zarastanja oštećenja.
Pacijenti sa samo jednom lezijom mogu da nastave da uzimaju lijek
Betaferon pod uslovom da nekroza nije previše raširena, jer je kod nekih
pacijenata došlo do zarastanja nekroze na mjestu ubrizgavanja dok su
bili na terapiji lijekom Betaferon.
Da bi se smanjio rizik od pojave nekroze na mjestu ubrizgavanja na
minimum, pacijentima treba savjetovati da:
- primjenjuju aseptičnu tehniku ubrizgavanja injekcije,
- mijenjaju mjesto davanja injekcije pri svakoj dozi.
Reakcije na mjestu ubrizgavanja injekcije mogu biti ređe ako se koristi
autoinjektor. U pivotalnoj studiji pacijenata sa samo jednim kliničkim
događajem koji ukazuje na multiplu sklerozu, autoinjektor je korišćen
kod većine pacijenata. Reakcije kao i nekroze na mjestu ubrizgavanja su
bile rijeđe u ovoj studiji nego u drugim pivotalnim studijama.
Kod pacijenta treba periodično provjeravati proceduru za samostalno
ubrizgavanje, naročito ako su se javile reakcije na mjestu uboda.
Imunogenost
Kao i kod svih terapijskih proteina, postoji potencijal za imunogenost.
Uzorci seruma u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima su prikupljani
svaka 3 mjeseca radi praćenja razvoja antitijela na lijek Betaferon. U
raznim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima relapsirajuće-remitentne
multiple skleroze i sekundarne progesivne multiple skleroze, kod
pacijenata između 23 % i 41% se pojavila aktivnost neutralizacije
interferona beta-1b u serumu koju su potvrdila najmanje dva pozitivna
titra u nizu; od tih pacijenata, između 43 % i 55 % je prešlo u stabilan
na antitijela negativan status (zasnovano na dva negativna titra u nizu)
tokom perioda posmatranja u datoj studiji.
Razvoj aktivnosti neutralizacije je povezan sa smanjenjem kliničke
efikasnosti samo u odnosu na aktivnost relapsa. Neke analize ukazuju da
bi ovaj efekat mogao biti veći kod pacijenata sa višim nivoima titra
aktivnosti neutralizacije.
U studiji na pacijentima sa samo jednim kliničkim događajem koji ukazuje
na multiplu sklerozu, neutralizujuća aktivnost mjerena svakih 6 mjeseci
je uočena najmanje jednom kod 32% (89) pacijenata koji su odmah
tretirani lijekom Betaferon; od njih, 60% (53) je povratilo negativni
status zasnovano na posljednjoj dostupnoj procjeni u toku perioda od 5
godina. Unutar ovog perioda, razvoj neutralizujuće aktivnosti je bio
povezan sa značajnim povećanjem novih aktivnih lezija i obima T2 lezija
pri snimanju magnetnom rezonancom. Međutim, činilo se da to nije bilo
povezano sa smanjenjem kliničke efikasnosti (kada se radi o vremenu do
klinički dijagnostikovane multiple skleroze (CDMS), vremenu do
ograničene EDSS progresije i stepena relapsa).
Sa razvojem aktivnosti neutralizacije nijesu povezani novi neželjeni
događaji.
In vitro je pokazano da lijek Betaferon unakrsno reaguje sa prirodnim
interferonom beta. Međutim, ovo nije ispitano in vivo i klinički značaj
nije ustanovljen.
Postoje malobrojni i neubjedljivi podaci na pacijentima kod kojih se
razvila aktivnost neutralizacije, a koji su završili terapiju lijekom
Betaferon.
Odluka da se liječenje nastavi ili prekine treba da se zasniva na svim
aspektima statusa bolesti pacijenta, a ne na statusu aktivnosti
neutralizacije.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po mililitru, tj. u
suštini je bez natrijuma.
Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu rađene studije interakcija.
Efekat primjene 250 mikrograma (8.0 Mi.j.) Betaferona svakog drugog dana
na metabolizam drugih ljekova kod pacijenata sa multiplom sklerozom nije
poznat. Pacijenti koji su primali lijek Betaferon su dobro podnosili
liječenje relapsa kortikosteroidima ili ACTH tokom perioda do 28 dana.
Uslijed nedostatka kliničkog iskustva kod pacijenata sa multiplom
sklerozom, primjena lijeka Betaferon zajedno sa imunomodulatorima izuzev
kortikosteroida ili ACTH se ne preporučuje.
Zabilježeno je da interferoni smanjuju aktivnost enzima koji zavise od
hepatičkog citohroma P450 kod ljudi i životinja. Treba biti oprezan kada
se lijek Betaferon primjenjuje u kombinaciji sa ljekovima koji imaju
mali terapijski indeks i čiji klirens u velikoj mjeri zavisi od
hepatičkog citohrom P450 sistema npr. antiepilepticima. Treba biti
posebno oprezan kada se paralelno daju drugi ljekovi koji djeluju na
hematopoetski sistem.
Nijesu rađene bilo kakve studije sa antiepilepticima.
Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Veliki broj podataka (preko 1000 ishoda trudnoća) iz interferon beta
registara, nacionalnih registara i postmarketinškog praćenja lijeka ne
ukazuju na postojanje rizika od razvoja teških kongenitalnih anomalija,
ukoliko je pacijentkinja izložena lijeku u periodu prije začeća ili
tokom prvog tromjesečja trudnoće. Međutim, dužina izlaganja lijeku u
toku prvog tromjesečja trudnoće ne može biti sa sigurnošću utvrđena, jer
su podaci prikupljani u periodu kada je primjena interferona beta
smatrana kontraindikovanom u toku trudnoće, pa je primjena lijeka
obustavljana čim se detektuje/potvrdi trudnoća.
Na osnovu podataka iz ispitivanja na životinjama (vidjeti odjeljak
5.3.), postoji mogućnost povećanog rizika za spontane pobačaje.
Rizik od spontanih pobačaja kod trudnica izloženih lijeku interferon
beta ne može biti adekvatno procijenjen na osnovu trenutno dostupnih
podataka, ali do sada dostupni podaci ne ukazuju na povećani rizik.
Ukoliko klinička slika zahtjeva, može se razmotriti upotreba interferona
beta tokom trudnoće.
Dojenje
Ograničeni dostupni podaci o prelasku interferona beta u majčino
mlijeko, zajedno sa hemijsko/fiziološkim karakteristikama interferona
beta, ukazuju da je količina interferona beta koji se izlučuje u majčino
mlijeko zanemarljivo mala.
Lijek Betaferon se može primati tokom dojenja.
Plodnost
Nije bilo ispitivanja o uticaju na plodnost. (vidjeti odjeljak 5.3.)
Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu rađene studije o dejstvu na sposobnost za upravljanje vozilima i
rukovanje mašinama.
Dejstva na centralni nervni sistem koja se dovode u vezu sa primjenom
lijeka Betaferon mogu da utiču na sposobnost za upravljanje vozilima i
rukovanje mašinama kod osjetljivih pacijenata.
Neželjena dejstva
Sažetak bezbjedonosnog profila
a) Na početku liječenja neželjene reakcije su uobičajene ali se obično
one povlače sa daljim liječenjem. Najčešće uočene neželjene reakcije su
kompleks simptoma sličnih gripu (groznica, drhtavica, artralgija,
osjećaj nelagodnosti, znojenje, glavobolja ili mijalgija) i reakcije na
mjestu davanja injekcije, koje mogu biti uglavnom posljedica
farmakoloških efekata lijeka i reakcija na mjestu ubrizgavanja. Reakcije
na mjestu ubrizgavanja su se često javljale nakon davanja lijeka
Betaferon. Crvenilo, otok, promjena boje, zapaljenje, bol,
preosjetljivost, nekroza i nespecifične reakcije su signifikantno
povezane sa primjenom 250 mikrograma (8 Mi.j.) lijeka Betaferon.
Najozbiljnija prijavljena neželjena dejstva, uključuju trombotičku
mikroangiopatiju (TMA) i hemolitičku anemiju (HA).
Uopšte uzevši, preporučuje se titracija doze na početku liječenja da bi
se poboljšalo podnošenje lijeka Betaferon (vidjeti dio 4.2). Simptomi
slični gripu se takođe mogu smanjiti primjenom nesteroidnih
antiinflamatornih ljekova. Učestalost reakcija na mjestu ubrizgavanja se
može umanjiti korišćenjem autoinjektora.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Spisak sljedećih neželjenih događaja se zasniva na izveštajima kliničkih
ispitivanja (tabela 1, Neželjeni događaji i abnormalni laboratorijski
nalazi) i iz postmarketinškog praćenja (tabela 2, Učestalost prijava
zasnovana na spontanom izvještvanju o neželjenim reakcijama na lijek uz
klasifikaciju na veoma česte ≥1/10, česte ≥1/100 do <1/10, povremene ≥
1/1000 do < 1/100, rijetke ≥1/10000 do <1/1000, veoma rijetke < 1/10000)
pri primjeni lijeka Betaferon. Iskustva sa lijekom Betaferon kod
pacijenata sa MS je ograničeno, i shodno tome oni neželjeni događaji
koji se javljaju veoma rijetko možda još nijesu uočeni.
Tabela 1, Neželjeni događaji i abnormalni laboratorijski nalazi sa
učestalošću ≥ 10% i odgovarajući procenti kod placeba; signifikantno
povezani sa neželjenim dejstvima < 10%).
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Klasifikacija sistema organa | Pojedinačni događaj koji | Sekundarna progresivna | Sekundarna progresivna | Relapsno- remitentna multipla |
| | ukazuje na multiplu sklerozu | multipla skleroza (Evropska | multipla skleroza (Severno- | skleroza |
| Neželjeno dejstvo | (BENEFIT)^(♯) | studija) | američka | |
| | | | | |
| i abnormalni laboratorijski | | | studija) | |
| nalazi | | | | |
| +---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| | Betaferon 250 | Betaferon 250 | Betaferon 250 | Betaferon 250 |
| | | | | |
| | mikrograma (placebo) | mikrograma (placebo) | mikrograma (placebo) | mikrograma (placebo) |
| | | | | |
| | n=292 (n=176) | n=360 (n=358) | n=317 (n=308) | n=124 (n=123) |
+:================================+:================================+:================================+:================================+:================================+
| Infekcije i infestacije |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Infekcija | 6% (3%) | 13% (11%) | 11% (10%) | 14% (13%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Apsces | 0% (1%) | 4% (2%) | 4% (5%) | 1% (6%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Pad broja limfocita | 79% (45%) | 53% (28%) | 88% (68%) | 82% (67%) |
| | | | | |
| (<1500/mm³) ^(x) ^(Λ) ^(○) | | | | |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Pad apsolutnog broja | 11% (2%) | 18% (5%) | 4% (10%) | 18% (5%) |
| neutrofila (<1500/mm³) ^(x) | | | | |
| ^(Λ) * ^(○) | | | | |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Pad broja bijelih krvnih | 11% (2%) | 13% (4%) | 13% (4%) | 16% (4%) |
| zrnaca (<3000/mm³) ^(x) | | | | |
| ^(Λ) * ^(○) | | | | |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Limfadenopatija | 1% (1%) | 3% (1%) | 11% (5%) | 14% (11%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Snižena koncentracija glukoze | 3% (5%) | 27% (27%) | 5% (3%) | 15% (13%) |
| u krvi | | | | |
| | | | | |
| (<55 mg/dL) ^(x) | | | | |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Depresija | 10% (11%) | 24% (31%) | 44% (41%) | 25% (24%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Anksioznost | 3% (5%) | 6% (5%) | 10% (11%) | 15% (13%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Glavobolja ^(Λ) | 27% (17%) | 47% (41%) | 55% (46%) | 84% (77%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Vrtoglavica | 3% (4%) | 14% (14%) | 28% (26%) | 35% (28%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Nesanica | 8% (4%) | 12% (8%) | 26% (25%) | 31% (33%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Migrena | 2% (2%) | 4% (3%) | 5% (4%) | 12% (7%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Parestezija | 16% (17%) | 35% (39%) | 40% (43%) | 19% (21%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji oka |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Konjunktivitis | 1% (1%) | 2% (3%) | 6% (6%) | 12% (10%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji vida ^(Λ) | 3% (1%) | 11% (15%) | 11% (11%) | 7% (4%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji uha i centra za ravnotežu |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Bol u uhu | 0% (1%) | <1% (1%) | 6% (8%) | 16% (15%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Palpitacija * | 1% (1%) | 2% (3%) | 5% (2%) | 8% (2%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Vazodilatacija | 0% (0%) | 6% (4%) | 13% (8%) | 18% (17%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Hipertenzija ^(○) | 2% (0%) | 4% (2%) | 9% (8%) | 7% (2%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Infekcija gornjeg | 18% (19%) | 3% (2%) | | |
| respiratornog trakta | | | | |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Sinuzitis | 4% (6%) | 6% (6%) | 16% (18%) | 36% (26%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Pojačan kašalj | 2% (2%) | 5% (10%) | 11% (15%) | 31% (23%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Dispnea * | 0% (0%) | 3% (2%) | 8% (6%) | 8% (2%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Dijareja | 4% (2%) | 7% (10%) | 21% (19%) | 35% (29%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Konstipacija | 1% (1%) | 12% (12%) | 22% (24%) | 24% (18%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Mučnina | 3% (4%) | 13% (13%) | 32% (30%) | 48 (49%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Povraćanje ^(Λ) | 5% (1%) | 4% (6%) | 10% (12%) | 21% (19%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Bol u abdomenu ^(○) | 5% (3%) | 11% (6%) | 18% (16%) | 32% (24%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Povećane vrednosti alanin | 18% (5%) | 14% (5%) | 4% (2%) | 19% (6%) |
| | | | | |
| aminotransferaza (SGPT> 5 | | | | |
| puta osnova) ^(x) ^(Λ) * ^(○) | | | | |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Povećana vrednost aspartat | 6% (1%) | 4% (1%) | 2% (1%) | 4% (0%) |
| aminotransferaza (SGOT > 5 | | | | |
| | | | | |
| puta osnova) ^(x) ^(Λ) * ^(○) | | | | |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Poremećaj kože | 1% (0%) | 4% (4%) | 19% (17%) | 6% (8%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Osip^(Λ) ^(○) | 11% (3%) | 20% (12%) | 26% (20%) | 27% (32%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Hipertonija ^(○) | 2% (1%) | 41% (31%) | 57% (57%) | 26% (24%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Mijalgija * ^(○) | 8% (8%) | 23% (9%) | 19% (29%) | 44% (28%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Mijastenija | 2% (2%) | 39% (40%) | 57% (60%) | 13% (10%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Bol u leđima | 10% (7%) | 26% (24%) | 31% (32%) | 36% (37%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Bol u ekstremitetu | 6% (3%) | 14% (12%) | | 0% (0%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Retencija urina | 1% (1%) | 4% (6%) | 15% (13%) | |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Pozitivan urinarni protein (> | 25% (26%) | 14% (11%) | 5% (5%) | 5% (3%) |
| 1+) ^(x) | | | | |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Učestalo mokrenje | 1% (1%) | 6% (5%) | 12% (11%) | 3% (5%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Urinarna inkontinencija | 1% (1%) | 8% (15%) | 20% (19%) | 2% (1%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Hitnost mokrenja | 1% (1%) | 8% (7%) | 21% (17%) | 4% (2%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Dismenoreja | 2% (0%) | <1% (<1%) | 6% (5%) | 18% (11%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Menstrualni poremećaji * | 1% (2%) | 9% (13%) | 10% (8%) | 17% (8%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Metroragija | 2% (0%) | 12% (6%) | 10% (10%) | 15% (8%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Impotencija | 1% (0%) | 7% (4%) | 10% (11%) | 2% (1%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Reakcije na mjestu davanja | 52% (11%) | 78% (20%) | 89% (37%) | 85% (37%) |
| | | | | |
| injekcije (razne) ^(Λ) * ^(○) | | | | |
| ^(§) | | | | |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Nekroza na mjestu injekcije * | 1% (0%) | 5% (0%) | 6% (0%) | 5% (0%) |
| ^(○) | | | | |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Simptomi slični gripu ^(&) | 44% (18%) | 61% (40%) | 43% (33%) | 52% (48%) |
| ^(Λ) * ^(○) | | | | |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Groznica ^(Λ) * ^(○) | 13% (5%) | 40% (13%) | 29% (24%) | 59% (41%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Bol | 4% (4%) | 31% (25%) | 59% (59%) | 52% (48%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Bol u grudima ^(○) | 1% (0%) | 5% (4%) | 15% (8%) | 15% (15%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Periferni edem | 0% (0%) | 7% (7%) | 21% (18%) | 7% (8%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Astenija * | 22% (17%) | 63% (58%) | 64% (58%) | 49% (35%) |
+:====================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Drhtavica ^(Λ) * | 5% (1%) | 23% (7%) | 22% (12%) | 46% (19%) |
| ^(○) | | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Znojenje * | 2% (1%) | 6% (6%) | 10% (10%) | 23% (11%) |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Osjećaj slabosti* | 0% (1%) | 8% (5%) | 6% (2%) | 15% (3%) |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Abnormalni laboratorijski nalazi |
| |
| ^(Λ) U značajnoj mjeri povezano sa liječenjem lijekom Betaferon za pacijente kod kojih postoji |
| prvi događaj koji ukazuje na MS, p <0,05 |
| |
| * U značajnoj mjeri povezano sa liječenjem lijekom Betaferon za RRMS, p < 0,05 |
| |
| - U značajnoj mjeri povezano sa liječenjem lijekom Betaferon za SPMS, p < 0,05 |
| |
| ^(§) Reakcije na mjestu primjene injekcije (različite) obuhvataju sve neželjene događaje koji se |
| javljaju na mjestu primjene injekcije, tj. sljedeće: krvarenje na mjestu ubrizgavanja, |
| preosjetljivost na mjestu ubrizgavanja, zapaljenje na mjestu ubrizgavanja, otvrdnuće na mjestu |
| ubrizgavanja, nekroza na mjestu ubrizgavanja, bol na mjestu ubrizgavanja, reakcija na mjestu |
| ubrizgavanja, edem na mjestu ubrizgavanja i atrofija na mjestu ubrizgavanja |
| |
| ^(&) "Kompleks simptoma sličnih gripu" označava sindrom gripa i/ili kombinaciju najmanje dva |
| neželjena događaja od sljedećih: groznice, drhtavice, mijalgije, osjećaja slabosti, znojenja. |
| |
| ^(#) Tokom BENEFIT studije praćenja, nijesu uočene nikakave promjene u poznatom profilu rizika za |
| |
| Betaferon. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Korišćen je najadekvatniji MedDRA termin da se opiše određena reakcija i
njeni sinonimi i srodna stanja.
Tabela 2: Stope izvještavanja (veoma često ≥1/10, često ≥1/100 do <1/10,
povremeno ≥1/1000 do < 1/100, rijetko ≥1/10000 do <1/1000, veoma rijetko
< 1/10000) zasnovano na spontanim izvještajima o neželjenim reakcijma na
lijek. Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja
(poznata frekvenca-izračunata na osnovu podataka iz kliničke studije
N=1093)
+----------------+----------+----------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Klasifikacija | Veoma | Često | Povremeno | Rijetko | Učestalost nije |
| sistema organa | često | | (≥1/1000 do | | poznata |
| | (≥1/10)¹ | (≥1/100 do | | (≥1/10000 do | |
| | | | <1/100) | | |
| | | <1/10) | | <1/1000) | |
+:===============+:=========+:===============+:=================+:====================+:================+
| Poremećaji | | Anemija | Trombocitopenija | Trombotička | |
| krvi i limfnog | | | | mikroangiopatija⁵ | |
| sistema | | | | uključujući i | |
| | | | | trombocitopenijsku | |
| | | | | purpuru/hemolitički | |
| | | | | i uremijski | |
| | | | | | |
| | | | | sindrom.³ | |
+----------------+----------+----------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji | | | | Anafilaktičke | Sindrom |
| imunskog | | | | reakcije | sistemske |
| sistema | | | | | eksudacije |
| | | | | | kapilara kod |
| | | | | | pacijenata sa |
| | | | | | monoklonskom |
| | | | | | |
| | | | | | gamopatijom^(a) |
+----------------+----------+----------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Endokrinološki | | Hipotireodizam | | Hipertireoidizam, | |
| | | | | Poremećaj | |
| poremećaji | | | | | |
| | | | | funkcije tireoideje | |
+----------------+----------+----------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji | | Povećanje | Povišeni | Anoreksija^(a) | |
| metabolizma i | | tjelesne | trigliceridi u | | |
| ishrane | | težine, | krvi | | |
| | | Smanjenje | | | |
| | | | | | |
| | | tjelesne | | | |
| | | težine | | | |
+----------------+----------+----------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Psihijatrijski | | Konfuzija | Pokušaj | | |
| poremećaji | | | samoubistva | | |
| | | | (vidjeti dio | | |
| | | | 4.4) Emotivna | | |
| | | | | | |
| | | | nestabilnost | | |
+----------------+----------+----------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji | | | Konvulzije | | |
| nervnog | | | | | |
| sistema | | | | | |
+----------------+----------+----------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Kardiološki | | Tahikardija | | Kardiomiopatija² | |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+----------------+----------+----------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Respiratorni, | | | | Bronhospazam² | Plućna |
| torakalni i | | | | | arterijska |
| medijastinalni | | | | | hipertenzija⁴ |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+----------------+----------+----------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Gastro- | | | | Pankreatitis | |
| | | | | | |
| intestinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+----------------+----------+----------------+------------------+---------------------+-----------------+
+-----------------+----------------+----------------+-------------------+-------------------+-----------------+
| Klasifikacija | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Učestalost nije |
| sistema organa | (≥1/10)¹ | | (≥1/1000 do | | poznata |
| | | (≥1/100 do | | (≥1/10000 do | |
| | | | <1/100) | | |
| | | <1/10) | | <1/1000) | |
+:================+:===============+:===============+:==================+:==================+:================+
| Hepatobilijarni | | Povećana | Povećane | Oštećenja | |
| poremećaji | | koncentracija | vrijednosti gama- | jetre, | |
| | | bilirubina u | glutamil- | (uključujući | |
| | | krvi | transferaza, | hepatitis), | |
| | | | | Insuficijencija | |
| | | | Heptitis | | |
| | | | | jetre² | |
+-----------------+----------------+----------------+-------------------+-------------------+-----------------+
| Poremećaji kože | | Urtikarija, | Promjena boje | | |
| i potkožnog | | Pruritus, | kože | | |
| | | Alopecija | | | |
| tkiva | | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+-------------------+-------------------+-----------------+
| Poremećaji | Artralgija | | | | Lijekom-izazvan |
| mišićno- | | | | | lupus |
| koštanog | | | | | erythematosus |
| sistema i | | | | | |
| vezivnog tkiva | | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+-------------------+-------------------+-----------------+
| Poremećaji | | | Nefrotski | | |
| bubrega i | | | sindrom, | | |
| urinarnog | | | glomeruloskleroza | | |
| | | | (vidjeti dio | | |
| sistema | | | 4.4)^(2, 3) | | |
+-----------------+----------------+----------------+-------------------+-------------------+-----------------+
| Poremećaji | | Menoragija | | | |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+-------------------+-------------------+-----------------+
| ¹učestalost zasnovana na zbirnim podacima iz kliničkih ispitivanja (veoma često ≥1/10, često ≥1/100 do |
| |
| <1/10, povremeno ≥1/1000 do < 1/100, rijetko ≥1/10000 do <1/1000, veoma rijetko < 1/10000) zasnovano na |
| spontanim izvještajima o neželjenim reakcijama na lijek. |
| |
| ²Neželjene reakcije prijavljene samo u toku postmarketinškog praćenja |
| |
| ³Klasni efekat za grupu interferon beta ljekova (vidjeti dio 4.4.) |
| |
| ⁴Klasni efekat za grupu interferona, vidjeti pod Plućna arterijska hipertenzija. |
| |
| ⁵Zabilježeni su životno ugrožavajući i/ ili slučajevi koji su se završili sa smrtnim ishodom |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Korišćen je najadekvatniji MedDRA termim da se opiše određena reakcija i
njeni sinonimi i srodna stanja.
Pulmonalna arterijska hipertenzija
Prijavljeni su slučajevi pulmonalne arterijske hipertenzije (PAH) pri
upotrebi ljekova koji sadrže interferon beta. Slučajevi su prijavljivani
u različitim momentima u toku primjene, uključujući i do nekoliko godina
nakon započinjanja terapije interferonom beta.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
Predoziranje
Interferon beta-1b je bez pojave ozbiljnih neželjenih događaja koji bi
ugrozili vitalne funkcije davan odraslim pacijentima oboljelim od raka u
pojedinačnim dozama čak do 5.500 mikrograma (176 Mi.j.) intravenski tri
puta nedjeljno.
FARMAKOLOŠKI PODACI
Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: citokini, interferoni ATC kod: L03AB08
Mehanizam dejstva
Interferoni pripadaju porodici citokina, proteina koji se javljaju u
prirodi. Interferoni imaju molekulske mase u rasponu od 15.000 do 21.000
Daltona. Identifikovane su tri glavne klase interferona: alfa, beta i
gama. Interferon alfa, interferon beta i interferon gama posjeduju
biološke aktivnosti koje se preklapaju, a ipak su jasno razdvojene.
Aktivnosti interferona beta-1b su ograničene na vrste, te stoga
najrelevantnije farmakološke informacije o interferonu beta-1b proističu
iz studija na kulturama humanih ćelija ili na ispitivanjima na ljudima
in vivo.
Pokazalo se da interferon beta-1b posjeduje i antivirusnu i
imunoregulatornu aktivnost. Mehanizmi putem kojih interferon beta-1b
vrši svoju aktivnost kod multiple skleroze nijesu sasvim jasni.
Međutim, poznato je da su svojstva modifikovanja biološkog odgovora
interferona beta-1b posredovana putem njegovih interakcija sa
specifičnim receptorima ćelija koji se nalaze na površini ljudskih
ćelija. Vezivanje interferona beta-1b za te receptore indukuje
ekspresiju većeg broja genetskih produkata za koje se vjeruje da su
posrednici bioloških dejstava interferona beta-1b. Izvjestan broj ovih
proizvoda je mjeren u serumi i u ćelijskim frakcijama krvi koja je uzeta
od pacijenata liječenih interferonom beta-1b. Interferon beta-1b i
smanjuje afinitet za vezivanje i pojačava internalizaciju i degradaciju
interferon gama receptora. Interferon beta-1b takođe pojačava
supresorsku aktivnost mononuklearnih ćelija periferne krvi.
Nijesu rađena odvojena ispitivanja vezano za uticaj lijeka Betaferon na
kardiovaskularni sistem, respiratorni sistem i funkciju endokrinih
organa.
Efikasnost i bezbjednost u kliničkim studijama
RR-MS:
Urađeno je jedno kontrolisano kliničko ispitivanje sa lijekom Betaferon
kod pacijenata sa relapsirajućom remitentnom multiplom sklerozom koji su
mogli da hodaju samostalno (osnovni EDSS 0 do 5.5). Kod pacijenata koji
su primali lijek Betaferon je postojala smanjena učestalost (30 %) i
ozbiljnost kliničkih relapsa, kao i broja hospitalizacija uslijed
oboljenja. Pored toga i interval bez relapsa je produžen. Nema dokaza o
dejstvu lijeka Betaferon na trajanje relapsa ili na simptome između
relapsa i nije uočen nikakav signifikantan efekat na progresiju bolesti
kod relapsirajuće remitentne multiple skleroze.
SP-MS:
Urađene su dva kontrolisana klinička ispitivanja sa lijekom Betaferon
uključujući ukupno 1657 pacijenata sa sekundarnom progresivnom multiplom
sklerozom (osnovni EDSS 3 do 6,5, t.j. pacijenti su mogli da hodaju).
Pacijenti sa blagim oboljenjem i oni koji nijesu mogli da hodaju nijesu
ispitivani. Dvije studije su pokazale nekonzistentne rezultate za
primarno konačno vrijeme do potvrđene progresije, što je predstavljalo
odlaganje progresije invaliditeta:
Jedna od dvije studije pokazala je statistički signifikantno odlaganje
vremena do progresije invaliditeta (hazard odnos = 0,69, interval
pouzdanosti 95% (0,55, 0,86), p=0,0010, što odgovara smanjenju rizika od
31% zahvaljujući lijeku Betaferon) i do trenutka kada kolica postaju
neophodna (hazard odnos = 0,61, interval pouzdanosti 95% (0,44, 0,85),
p=0,0036, što odgovara smanjenju rizika od 39 % zahvaljujući lijeku
Betaferon) kod pacijenata koji su primali lijek Betaferon. Ovaj efekat
se nastavljao tokom perioda posmatranja u trajanju do 33 mjeseca. Efekat
liječenja se javljao kod pacijenata na svim nivoima invaliditeta koji su
ispitivani i nezavisno od aktivnosti relapsa.
U drugoj studiji za lijek Betaferon kod sekundarne progresivne multiple
skleroze, nije uočeno nikakvo odlaganje do vremena progresije
invaliditeta. Postoje dokazi da je kod pacijenata uključenih u ovu
studiju postojalo manje aktivno oboljenje nego u drugoj studiji kod
sekundarne progresivne multiple skleroze.
U retrospektivnim meta analizama koje su uključivale podatke obije
studije, nađen je ukupan efekat liječenja koji je bio statistički
signifikantan (p=0,0076; 8 Mi.j. lijeka Betaferon u odnosu na sve
placebo pacijente).
Retrospektivne analize u podgrupama su pokazale da je efekat liječenja
na progresiju invaliditeta najvjerovatniji kod pacijenata sa aktivnim
oboljenjem prije početka liječenja (hazard odnos 0,72, interval
pouzdanosti 95 % (0,59, 0,88), p=0,0011, što odgovara smanjenju rizika
od 28 % zahvaljujući lijeku Betaferon kod pacijenata sa relapsima ili
izraženom progresijom EDSS, 8 Mi.j. lijeka Betaferon u odnosu na sve
placebo pacijente).
Iz ovih retrospektivnih analiza podgrupa postojali su dokazi koji su
ukazivali da relapsi kao i izražena progresija EDSS (EDSS >1 poena
ili >0,5 poena za EDSS ≥6 u prethodne dvije godine) mogu pomoći da se
identifikuju pacijenti sa aktivnim oboljenjem.
U oba ispitivanja pacijenti sa sekundarnom progresivnom multiplom
sklerozom koji su primali lijek Betaferon su imali smanjenje učestalosti
(30 %) kliničkih relapsa. Nema dokaza da lijek Betaferon utiče na
trajanje relapsa.
Samo jedan klinički događaj koji ukazuje na MS:
Jedno kontrolisano kliničko ispitivanje sa lijekom Betaferon je urađeno
kod pacijenata sa samo jednim kliničkim događajem i karakteristikama na
MRI koje ukazuju na multiplu sklerozu (najmanje dvije klinički mirne
lezije na T2 mjerenom MRI). Uključeni su pacijenti sa monofokalnim ili
multifokalnim nastupanjem oboljenja (t.j. pacijenti sa kliničkim
dokazima postojanja samo jedne ili najmanje dvije lezije, tim redom, na
centralnom nervnom sistemu). Morala je biti isključena svaka bolest koja
bi bolje mogla da objasni znake i simptome kod pacijenata sem multiple
skleroze. Ova studija sadrži dvije faze, placebo kontrolisanu fazu
praćenu unaprijed planiranom fazom praćenja. Placebo kontrolisana faza
je trajala dvije godine ili dok je pacijent razvio klinički jasnu
multiplu sklerozu (CDMS), šta se prvo pojavilo. Poslije placebo
kontrolisane faze, pacijent je ušao u ranije planiranu fazu praćenja sa
lijekom Betaferon radi procjene efekta liječenja odmah u odnosu na
odloženi početak liječenja, koja upoređuje pacijente inicijalno
randomizirane na lijek Betaferon (“odmah liječena grupa”) ili na placebo
(“odloženo liječena grupa.”). Dodjeljivanje inicijalnog liječenja je
bilo nepoznato i za istraživače i za pacijente.
Tabela 3. Primarni rezultati efikasnosti za studiju BENEFIT i studiju
praćenje BENEFIT
+----------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| | Rezultati poslije 2 godine | Rezultati poslije 3 godine | Rezultati poslije 5 godina |
| | Placebom kontrolisana | Otvoreno praćenje | |
| | | | Otvoreno praćenje |
| | faza | | |
+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| | Betaferon 250 | Placebo | Inicijalno | Odloženo | Inicijalno | Odloženo |
| | | | Betaferon 250 | Betaferon 250 | Betafero n 250 | Betaferon 250 |
| | mikrograma | N=176 | | | | |
| | | | mikrograma | mikrograma | mikrograma | mikrograma |
| | n=292 | | | | | |
| | | | n=292 | n=176 | n=292 | n=176 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Broj | 271 | 166 | 249 | 143 | 235 | 123 |
| pacijenata | | | | | | |
| koji su | (93%) | (94%) | (85%) | (81%) | (80%) | (70%) |
| završili fazu | | | | | | |
| | | | | | | |
| ispitivanja | | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Primarni parametri efikasnosti |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Vrijeme do CDMS |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Kaplan-Meier | 28% | 45% | 37% | 51% | 46% | 57% |
| | | | | | | |
| procjene | | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Smanjenje | 47% u odnosu na placebo | 41% u odnosu na lijek Betaferon | 37% u odnosu na lijek Betaferon |
| rizika | | odloženo | odloženo |
| | HR=0,53 [0,39, 0,73] | | |
| Hazard ratio | | HR=0,59 [0,42, 0,83] | HR=0,63 [0,48, 0,83] |
| sa 95% | p < 0,0001 | | |
| intervalom | | p = 0,0011 | p = 0,0027 |
| pouzdanosti | Lijek Betaferon je produžio | | |
| | vrijeme do CDMS za 363 dana, sa | | |
| Log-rank test | 255 dana u placebo grupi na 618 | | |
| | dana u Betaferon grupi | | |
| | (zasnovano na 25- | | |
| | | | |
| | om percentilu) | | |
+----------------+ +---------------------------------+---------------------------------+
| | | | |
+----------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Vrijeme do McDonald MS |
+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Kaplan-Meier | 69% | 85% | Nije bilo primarnog parametra | Nije bilo primarnog parametra |
| | | | praćenja | praćenja |
| procjene | | | | |
+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Smanjenje | 43% u odnosu na placebo | | |
| rizika | | | |
| | HR=0,57 [0,46, 0,71] | | |
| Hazard ratio | | | |
| sa 95% | p < 0,00001 | | |
| | | | |
| intervalom | | | |
| | | | |
| pouzdanosti | | | |
| | | | |
| Log-rank test | | | |
+----------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Vrijeme do potvrđene EDSS progresije |
+----------------+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Kaplan-Meier | Nije bilo primarnog | 16% | 24% | 25% | 29% |
+----------------+---------------------------------+ | | | |
| procjene | parametra praćenja | | | | |
+----------------+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Smanjenje | | 40% u odnosu na lijek | 24% u odnosu na lijek |
| rizika | | | |
+----------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| | | Betaferon odloženo | Betaferon odloženo |
+----------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Hazard ratio | | HR=0,60 [0,39, 0,92] | HR=0,76 [0,52, 1,11] |
| sa 95% | | | |
+----------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| intervalom | | | |
+----------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| pouzdanosti | | p=0.022 | p=0,177 |
+----------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Log-rank test | | | |
+----------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
U placebom kontrolisanoj fazi, lijek Betaferon je odložio progresiju od
prvog kliničkog događaja do CDMS na statistički značajan i klinički
značajan način. Jačina efekta liječenja je takođe prikazana odlaganjem
napredovanja multiple skleroze po McDonald kriterijumima (Tabela 3).
Analiza podgrupa u odnosu na faktore osnovne linije je pružila dokaze o
efikasnosti u odnosu na progresiju do CDMS u svim procijenjenim
podgrupama. Rizik progresije do CDMS u roku od 2 godine je bio viši kod
monofokalnih pacijenata sa najmanje 9 T2 lezija ili Gd-pojačanjem na MRI
mozga na početku. Kod multifokalnih pacijenata, rizik pojave CDMS je bio
nezavistan od MRI nalaza na početku, ukazujući na visok rizik za CDMS
zbog širenja bolesti zasnovano na kliničkim nalazima. U ovom trenutku ne
postoji bilo kakva dobro ustanovljena definicija visoko rizičnog
pacijenta, mada je konzervativniji pristup da se prihvati minimum devet
T2 hiperintenzivnih lezija na početnom skenu i minimum jedna nova T2 ili
jedna nova Gd-pojačavajuća lezija na skenu praćenja koji se uradi
najmanje 1 mjesec nakon početnog skena. U svakom slučaju, liječenje
treba razmotriti samo za pacijente koji su klasifikovani kao visoko
rizični.
Terapija lijekom Betaferon je bila dobro prihvaćena, na šta ukazuje
visok stepen završetka ispitivanja (93% u Betaferon grupi). Da bi se
povećala podnošljivost lijeka Betaferon, primjenjena je titracija doze,
a nesteroidni antiinflamatorni ljekovi su davani na početku terapije.
Pored toga, većina pacijenata je tokom cijele studije koristila
autoinjektor.
U otvorenoj fazi praćenja, efekti liječenja na CDMS su i dalje bili
očigledni nakon 3 i 5 godina (Tabela 3), mada je većina pacijenata iz
placebo grupe liječena Betaferonom bar od druge godine na dalje.
Progresija EDSS (potvrđeno povećanje EDSS od najmanje jednog poena u
poređenju sa početkom) je bilo niže u grupi koja je neposredno liječena
(Tabela 3, značajan efekat nakon 3 godine, bez značajnog efekta nakon 5
godina). Većina pacijenata u obje ispitivane grupe nije imala
napredovanje invaliditeta tokom 5-godišnjeg perioda. Jaki dokazi o
doprinosu u odnosu na ovaj parametar ishoda nijesu mogli biti pokazani
za "neposredno" liječenje. Nije uočen bilo kakav doprinos koji bi se
mogao pripisati neposrednom liječenju Betaferonom kada se radi o
kvalitetu života (mjereno putem FAMS - Funkcionalna ocjena MS : Indeks
ishoda liječenja).
RR-MS, SP-MS i jedan klinički događaj koji ukazuje na MS:
Betaferon je bio efikasan u svim studijama multiple skleroze u smanjenju
aktivnosti bolesti (akutna inflamacija u centralnom nervnom sistemu i
trajna promjena tkiva), mjereno snimanjem magnetnom rezonancom (MRI).
Odnos između aktivnosti bolesti multiple skleroze mjerene sa MRI i
kliničkog ishoda se u ovom trenutku ne razumije u potpunosti.
Farmakokinetički podaci
Nivoi lijeka Betaferon u serumu su praćeni kod pacijenata i dobrovoljaca
putem biološkog testa koji nije potpuno specifičan. Maksimalni nivoi u
serumu od oko 40 IJ/ml su nađeni 1-8 sati nakon supkutane injekcije od
500 mikrograma (16,0 Mi.j.) interferona beta-1b. Iz raznih studija
procijenjeno je da je srednji klirens najviše 30 ml·min⁻¹·kg⁻¹ a
poluvrijeme eliminacije u serumu najviše 5 sati.
Betaferon injekcije svakog drugog dana ne dovode do povećanja nivoa u
serumu, a izgleda da se farmakokinetika ne mijenja tokom terapije.
Apsolutna biološka raspoloživost subkutano primjenjenog interferona beta
-1b je bila približno 50%.
Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nijesu rađene studije akutne toksičnosti. Kako glodari ne reaguju na
humani interferon beta, studije ponovljenih doza su rađene na rezus
majmunima. Uočeni su prolazna hipertermija, kao i signifikantan porast
limfocita i signifikantan pad trombocita i segmentiranih neutrofila.
Nijesu rađene dugotrajne studije. Reproduktivne studije na rezus
majmunima pokazale su maternalnu toksičnost i povećanu stopu pobačaja,
što je rezultiralo prenatalnim mortalitetom. Kod preživjelih životinja
nijesu uočene bilo kakve malformacije.
Nijesu rađena ispitivanja fertilnosti. Nije uočen bilo kakav uticaj na
estrusni ciklus kod majmuna. Iskustvo sa ostalim interferonima ukazuje
na određeni potencijal slabljenja muške i ženske fertilnosti.
U samo jednoj studiji genotoksičnosti (Ames test), nije uočen bilo kakav
mutageni efekat. Ispitivanja kancerogenosti nijesu rađena. In vitro test
ćelijske transformacije nije dao indikaciju za tumorogeni potencijal.
FARMACEUTSKI PODACI
Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Bočica (koja sadrži prašak za rastvor za injekciju)
Humani albumin
Manitol
Rastvarač (rastvor natrijum hlorida 5,4 mg/ml (0.54% w/v))
Natrijum hlorid
Voda za injekcije.
Inkompatibilnosti
Ovaj medicinski proizvod se ne smije miješati sa drugim medicinskim
proizvodima osim priloženog rastvarača navedenog u dijelu 6.6.
Rok upotrebe
2 godine.
Preporučuje se neposredna upotreba nakon rekonstitucije rastvora.
Fizičko-hemijska stabilnost po rekonstituisanju proizvoda je potvrđena
tokom 3 časa na 2°C do 8 °C. Sa mikrobiološke tačke gledišta proizvod
treba da se upotrijebi odmah.
Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Ne zamrzavati.
Lijek ne koristiti nakon isteka datuma naznačenog na pakovanju.
Čuvati van domašaja djece.
Uslove čuvanja nakon rekonstitucije vidjeti u dijelu 6.3.
Vrsta i sadržaj pakovanja
Bočica (koja sadrži prašak za rastvor za injekciju)
Bezbojna bočica zapremine 3 ml (staklo tipa I) sa butil-gumenim
zatvaračem sa aluminijumskom kapicom
i
Rastvarač (rastvor natrijum hlorida 5,4 mg/ml (0.54%)) u napunjenom
injekcionom špricu (staklo tip I) zapremine 2,25 ml.
Betaferon se isporučuje u kutiji koja sadrži:
15 pojedinačnih pakovanja, od kojih svako sadrži:
1 bočicu praška,
1 fabrički napunjeni špric zapremine 2,25 ml sa 1,2 ml rastvarača,
1 adapter za bočicu sa iglom,
2 tupfera natopljena alkoholom
Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Rekonstitucija:
Za rekonstituciju praška interferon beta-1b za rastvor za injekciju,
spojite adapter sa iglom sa bočicom. Spojite injekcioni špric sa
rastvaračem sa bočicom i injicirajte 1,2 ml rastvarača (sterilni rastvor
natrijum hlorida 0,54%) u bočicu s lijekom Betaferon. Prašak rastvorite
u potpunosti bez trešenja i mućkanja.
Nakon rekonstitucije, izvucite 1 ml u špric da ubrizgate 250 mikrograma
lijeka Betaferon.
Za titriranje doze na početku liječenja primjenite odgovarajuću
zapreminu kako je objašnjeno u dijelu
4.2. Doziranje i način primjene.
Prije ubrizgavanja, razdvojite špric sa rastvorom od bočice sa
adapterom. Lijek Betaferon može da se daje odgovarajućim autoinjektorom.
Provjera prije ubrizgavanja
Pripremljeni rastvor pregledajte vizuelno prije upotrebe. Pripremljen
rastvor je bezbojan do blijedo žut i blago opalescentan do opalescentan.
Odbacite rastvor prije upotrebe ako sadrži čestice ili je promijenio
boju.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/4648 - 3274
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.05.2012. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 18.12.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2023. godine
NAZIV LIJEKA
Betaferon, 250 mikrograma/ml, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju
INN: interferon beta - 1b
KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Rekombinantni interferon beta -1b^(*) 250 mikrograma (8,0 Mi.j.) na ml
nakon rekonstitucije. Betaferon sadrži 300 mikrograma (9,6 Mi.j.)
rekombinantnog interferona beta-1b po bočici.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
*proizvedeno genetskim inženjeringom iz soja Escherichia coli.
FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak i rastvarač za rastvor za injekciju
Sterilan, bijeli ili skoro bijeli prašak.
KLINIČKI PODACI
Terapijske indikacije
Lijek Betaferon je indikovan za liječenje
- pacijenata sa samo jednim događajem demijelinizacije sa aktivnim
zapaljenskim procesom, ako je on dovoljno ozbiljan da opravdava
liječenje intravenskim kortikosteroidima, ako su isključene
alternativne dijagnoze i ako je ustanovljeno da postoji visok rizik za
razvoj klinički definitivne multiple skleroze (vidjeti dio 5.1).
pacijenata sa relapsirajućom remitentnom multiplom sklerozom i dva ili
više relapsa tokom posljednje dvije godine.
- pacijenata sa sekundarnom progresivnom multiplom sklerozom sa aktivnim
oboljenjem, čiji su dokaz relapsi.
Doziranje i način primjene
Terapija lijekom Betaferon treba početi pod nadzorom ljekara koji ima
iskustva u liječenju ove bolesti.
Doziranje
Odrasli
Preporučena doza lijeka Betaferon je 250 mikrograma (8,0 Mi.j.), koji
sadrži 1 ml rekonstituisanog rastvora (vidjeti dio 6.6), koji se daje
kao supkutana injekcija svakog drugog dana.
Pedijatrijska populacija
Nije bilo formalnih kliničkih ili farmakokinetičkih ispitivanja kod
djece ili adolescenata.
Međutim, ograničeni objavljeni podaci ukazuju da je profil bezbjednosti
kod adolescenata od 12 do 16 godina starosti koji primaju lijek
Betaferon 250 mikrograma subkutano svakog drugog dana sličan onom kod
odraslih.
Nema informacija o primjeni lijeka Betaferon kod djece mlađe od 12
godina i zato lijek Betaferon ne treba koristiti u tom uzrastu.
Generalno, na početku liječenja se preporučuje titracija doze.
Kod pacijenata treba početi sa 62,5 mikrograma (0,25 ml) subkutano
svakog drugog dana uz postepeno povećanje do doze od 250 mikrograma (1,0
ml) svakog drugog dana (vidjeti Tabelu A). Period titracije se može
prilagoditi ukoliko se pojavi neka značajna neželjena reakcija. Radi
postizanja adekvatne efikasnosti, treba dostići dozu od 250 mikrograma
(1,0 ml) svakog drugog dana.
Tabela A: Raspored za titraciju doze*
+--------------------+--------------------+---------------------------+
| Dan liječenja | Doza | Zapremina |
+:==================:+====================+===========================+
| 1, 3, 5 | 62,5 mikrograma | 0,25 ml |
+--------------------+--------------------+---------------------------+
| 7, 9, 11 | 125 mikrograma | 0,5 ml |
+--------------------+--------------------+---------------------------+
| 13, 15, 17 | 187,5 mikrograma | 0,75 ml |
+--------------------+--------------------+---------------------------+
| 19, 21, 23 i | 250 mikrograma | 1,0 ml |
| dalje | | |
+--------------------+--------------------+---------------------------+
* Period titracije se može prilagoditi ukoliko se pojavi neka značajna
neželjena reakcija. Optimalna doza nije u potpunosti razjašnjena.
U ovom trenutku, nije poznato koliko dugo pacijenta treba liječiti.
Postoje podaci praćenja pod kontrolisanim kliničkim uslovima za
pacijente sa relapsirajućom-remitentnom MS u toku 5 godina i za
pacijente sa sekundarnom progresivnom MS u toku 3 godine. Za
relapsirajuću-remitentnu MS, efikasnost je dokazana za terapiju za prve
dvije godine. Dostupni podaci za dodatne tri godine su konzistentni uz
održanu efikasnost liječenja lijekom Betaferon u tom periodu.
Kod pacijenata sa samo jednim kliničkim događajem koji ukazuje na
multiplu sklerozu, napredovanje do klinički dijagnostikovane multiple
skleroze je signifikantno produženo na period duži od pet godina.
Liječenje se ne preporučuje kod pacijenta sa relapsirajućom-remitentnom
multiplom sklerozom koji su imali manje od 2 relapsa u prethodne 2
godine ili kod pacijenata sa sekundarnom-progresivnom multiplom
sklerozom kod kojih nije postojalo aktivno oboljenje tokom prethodne 2
godine.
Ako pacijent ne reaguje, na primjer ako postoji stalna progresija EDSS
tokom 6 mjeseci ili je potrebno liječenje sa najmanje 3 ciklusa ACTH ili
kortikosteroida tokom perioda od godinu dana i pored terapije lijekom
Betaferon, terapiju lijekom Betaferon treba prekinuti.
Način primjene
Subkutana injekcija.
Uputstvo za rekonstituciju lijeka prije primjene nalazi se u dijelu 6.6
Kontraindikacije
- Pacijenti sa istorijom preosjetljivosti na prirodni ili rekombinantni
interferon beta, humani albumin ili na bilo koji od ekscipijenasa
navedenih u dijelu 6.1
- Pacijenti sa dijagnostikovanom teškom depresijom i/ili idejama o
samoubistvu (vidjeti dio 4.4 Posebna upozorenja i posebne mjere opreza
pri upotrebi lijeka i 4.8 Neželjena dejstva).
- Pacijenti sa dekompenzovanim oboljenjem jetre (vidjeti dio 4.4, 4.5,
4.8).
Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, potrebno je jasno
evidentirati naziv i broj serije primjenjenog lijeka.
Poremećaji imunskog sistema
Primjena citokina kod pacijenata kod kojih već postoji monoklonalna
gamopatija je povezivana sa razvojem sindroma sistemske eksudacije
kapilara (eng. systenic capillary leak syndrome) sa simptomima sličnim
šoku i fatalnim ishodom.
Gastrointestinalni poremećaji
U rijetkim slučajevima, tokom primjene lijeka Betaferon je uočen
pankreatitis, često povezan sa hipertrigliceridemijom.
Poremećaji nervnog sistema
Lijek Betaferon treba primjenjivati obazrivo kod pacijenata koji su
patili ili pate od depresivnih poremećaja, naročito kod onih sa ranijim
idejama o samoubistvu (vidjeti dio 4.3). Poznato je da se depresija i
ideje o samoubistvu češće javljaju u populaciji sa multiplom sklerozom i
povezano sa primjenom interferona. Pacijentima koji se liječe lijekom
Betaferon treba savjetovati da ljekaru koji im je propisao lijek odmah
prijave sve simptome depresije i/ili ideje o samoubistvu. Pacijente kod
kojih se javi depresija treba pažljivo pratiti tokom terapije lijekom
Betaferon i adekvatno ih liječiti. Treba razmotriti prekid terapije
lijekom Betaferon (vidjeti takođe dio 4.3 i dio 4.8).
Betaferon treba oprezno koristiti kod pacijenata kod kojih postoji
istorija napada, kod onih koji primaju antiepileptike, naročito ako se
njihova epilepsija ne kontroliše adekvatno antiepilepticima (vidjeti dio
4.5 i dio 4.8).
Ovaj proizvod sadrži humani albumin, i zato postoji potencijalni rizik
prenosa virusnih bolesti. Ne može se isključiti rizik prenosa
Creutzfeld-Jacob oboljenja (CJD).
Laboratorijski testovi
Redovni funkcionalni testovi tiroidne žlijezde se preporučuju kod
pacijenata koji su imali problema sa funkcijom tiroideje ili prema
kliničkim indikacijama.
Pored onih laboratorijskih testova koji su normalno potrebni za praćenje
pacijenata sa multiplom sklerozom, potrebno je da se uradi i cjelokupna
krvna slika, leukocitarna formula, broj trombocita i biohemijski testovi
krvi, uključujući funkcionalne testove jetre (npr. AST (SGOT), ALT
(SGPT) i gama- GT), prije početka i u redovnim intervalima nakon
uvođenja terapije lijekom Betaferon, a zatim periodično u odsustvu
kliničkih simptoma.
Pacijenti koji pate od anemije, trombocitopenije, leukopenije
(pojedinačno ili u bilo kojoj kombinaciji) mogu zahtijevati intenzivnije
praćenje kompletne krvne slike, uz diferencijalnu leukocitarnu formulu i
broj trombocita. Pacijente kod kojih se javi neutropenija treba pažljivo
pratiti zbog moguće pojave groznice ili infekcije. Ima izvještaja o
trombocitopeniji, sa velikim padom broja trombocita.
Hepatobilijarni poremećaji
Tokom kliničkih ispitivanja se veoma često javljalo, u većini slučajeva
blago i prolazno, asimptomatsko povećanje transaminaza u serumu kod
pacijenata liječenih Betaferonom. Kada se radi o drugim beta
interferonima, jaka oštećenja jetre, uključujući slučajeva otkazivanja
jetre, su rijetko prijavljivana kod pacijenata koji su primali lijek
Betaferon. Najozbiljniji događaji su se često javljali kod pacijenata
liječenih drugim ljekovima ili supstancama za koje se zna da su povezane
sa hepatotoksičnošću ili u prisustvu komorbidnih medicinskih stanja
(npr. metastazirajuće maligno oboljenje, jaka infekcija i sepsa,
zloupotreba alkohola).
Kod pacijenata bi trebalo pratiti znake oštećenja jetre. Pojava
povišenja transaminaza seruma dovodi do pažljivog praćenja i
ispitivanja. Prekid liječenja lijekom Betaferon treba razmotriti ako
nivoi značajno porastu ili ako su povezani sa kliničkim simptomima poput
žutice. U odsustvu kliničkih dokaza oštećenja jetre i nakon
normalizacije enzima jetre, može se razmotriti ponavljanje terapije uz
odgovarajuće praćenje funkcija jetre.
Bubrežni i urinarni poremećaji
Prilikom primjene interferona beta kod pacijenata sa insuficijencijom
bubrega treba biti obazriv i pažljivo ih pratiti.
Nefrotski sindrom
Tokom terapije ljekovima koji sadrže interferon beta zabilježeni su
slučajevi nefrotskog sindroma, sa različitim oblicima nefropatija,
uključujući fokalnu segmentalnu glomerulosklerozu (FSGS), lipoidnu
nefrozu (MCD- minimal change disease), membranoproliferativni
glomerulonefritis (MPGN) i membranoznu glomerulopatiju (MGN). Ovi
neželjeni događaji su zabilježeni u različitim vremenskim intervalima u
toku terapije i mogu se javiti i nakon nekoliko godina primjene
interferona beta. Preporučuje se periodično praćenje ranih znakova ili
simptoma (npr. edem, proteinurija i smanjenje funkcije bubrega) naročito
kod pacijenata koju su pod povećanim rizikom za nastanak bubrežnih
poremećaja. Neophodno je odmah započeti terapiju nefrotskog sindroma i
razmotriti prekid terapije lijekom Betaferon.
Kardiološki poremećaji
Takođe treba biti obazriv kod pacijenata kod kojih već postoje
poremećaji srca. Pacijente kod kojih već postoje značajna srčana
oboljenja, kao kongestivno srčana insuficijencija, oboljenja koronarnih
arterija ili aritmije, treba pratiti zbog mogućeg pogoršanja stanja
srca, naročito tokom početka liječenja lijekom Betaferon.
Mada lijek Betaferon ne posjeduje bilo kakvu poznatu direktnu
kardiološku toksičnost, simptomi sindroma sličnom gripu kod beta
interferona se mogu pokazati kao izvor stresa kod pacijenata kod kojih
već postoji značajno oboljenje srca. Tokom postmarketinškog perioda
primani su veoma rijetko izvještaji o pogoršanju statusa srca kod
pacijenata kod kojih je već postojalo značajno srčano oboljenje koje je
privremeno povezano sa početkom terapije lijekom Betaferon.
Prijavljeni su rijetki slučajevi kardiomiopatije. Ako se to desi i ako
se sumnja na vezu sa lijekom Betaferon, liječenje treba prekinuti.
Trombotička mikroangiopatija (TMA) i Hemolitička anemija (HA)
Tokom terapije ljekovima koji sadrže interferon beta, zabilježeni su
slučajevi trombotičke mikroangiopatije, koja se manifestuje kao
trombotička trombocitopenijska purpura (TTP) ili hemolitički uremijski
sindrom (HUS), uključujući i slučajeve sa fatalnim ishodom. Rana
klinička slika uključuje trombocitopeniju, pojavu hipertenzije, povišenu
temperaturu, CNS simptome i poremećaj funkcije bubrega. Laboratorijski
nalazi koji upućuju na TMA uključuju smanjen broj trombocita, povišenu
serumsku laktat-dehidrogenazu (LDH) zbog hemolize i shistocite
(fragmenti eritrocita) u krvnom razmazu. Stoga, ako se uoče klinički
simptomi TMA, preporuka je da se urade dodatni testovi za određivanje
nivoa trombocita, serumske LDH, razmaz krvi i ispitivanje funkcije
bubrega.
Dodatno su tokom primjene ljekova sa interferonom beta prijavljeni
slučajevi HA koja nije povezana sa TMA, uključujući i imunsku HA.
Prijavljeni su i slučajevi HA koji su bili životno ugrožavajući, kao i
slučajevi sa smrtnim ishodom. Slučajevi TMA i/ili HA zabeleženi su u
različitim fazama liječenja i mogu da se pojave u periodu od nekoliko
nedjelja do nekoliko godina nakon početka primjene interferona beta.
Ukoliko se dijagnostikuje TMA i/ili HA i sumnja se na povezanost
oboljenja sa primjenom lijeka Betaferon, potrebno je bez odlaganja
započeti liječenje ( u slučaju TMA razmotriti izmjenu plazme) i
preporuka je da se terapija lijekom Betaferon odmah prekine.
Opšti poremećaji i stanja na mjestu primjene
Mogu se javiti ozbiljne reakcije preosjetljivosti (rijetke ali teške
akutne reakcije kao što je bronhospazam, anafilaksa i urtikarija). Ako
su reakcije ozbiljne, terapiju lijekom Betaferon treba prekinuti i
primijeniti odgovarajuću medicinsku intervenciju.
Nekroza na mjestu ubrizgavanja je prijavljena kod pacijenata koji su
primali lijek Betaferon (vidjeti dio 4.8). Ona može biti obimna i može
da uključi ovojnicu mišića kao i masno tkivo, tako da može da dovede do
stvaranja ožiljka. Povremeno je potrebno da se radi debrideman, a rijeđe
presađivanje kože, a zarastanje može da traje i do 6 mjeseci.
Ako se kod pacijenta javi bilo kakvo pucanje kože, koje može biti
povezano sa otokom ili curenjem tečnosti sa mjesta ubrizgavanja,
pacijenta treba posavjetovati da se konsultuje sa svojim ljekarom prije
nego što nastavi sa injekcijama lijeka Betaferon.
Ako kod pacijenta postoje multiple lezije, terapiju lijekom Betaferon
treba prekinuti do zarastanja oštećenja.
Pacijenti sa samo jednom lezijom mogu da nastave da uzimaju lijek
Betaferon pod uslovom da nekroza nije previše raširena, jer je kod nekih
pacijenata došlo do zarastanja nekroze na mjestu ubrizgavanja dok su
bili na terapiji lijekom Betaferon.
Da bi se smanjio rizik od pojave nekroze na mjestu ubrizgavanja na
minimum, pacijentima treba savjetovati da:
- primjenjuju aseptičnu tehniku ubrizgavanja injekcije,
- mijenjaju mjesto davanja injekcije pri svakoj dozi.
Reakcije na mjestu ubrizgavanja injekcije mogu biti ređe ako se koristi
autoinjektor. U pivotalnoj studiji pacijenata sa samo jednim kliničkim
događajem koji ukazuje na multiplu sklerozu, autoinjektor je korišćen
kod većine pacijenata. Reakcije kao i nekroze na mjestu ubrizgavanja su
bile rijeđe u ovoj studiji nego u drugim pivotalnim studijama.
Kod pacijenta treba periodično provjeravati proceduru za samostalno
ubrizgavanje, naročito ako su se javile reakcije na mjestu uboda.
Imunogenost
Kao i kod svih terapijskih proteina, postoji potencijal za imunogenost.
Uzorci seruma u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima su prikupljani
svaka 3 mjeseca radi praćenja razvoja antitijela na lijek Betaferon. U
raznim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima relapsirajuće-remitentne
multiple skleroze i sekundarne progesivne multiple skleroze, kod
pacijenata između 23 % i 41% se pojavila aktivnost neutralizacije
interferona beta-1b u serumu koju su potvrdila najmanje dva pozitivna
titra u nizu; od tih pacijenata, između 43 % i 55 % je prešlo u stabilan
na antitijela negativan status (zasnovano na dva negativna titra u nizu)
tokom perioda posmatranja u datoj studiji.
Razvoj aktivnosti neutralizacije je povezan sa smanjenjem kliničke
efikasnosti samo u odnosu na aktivnost relapsa. Neke analize ukazuju da
bi ovaj efekat mogao biti veći kod pacijenata sa višim nivoima titra
aktivnosti neutralizacije.
U studiji na pacijentima sa samo jednim kliničkim događajem koji ukazuje
na multiplu sklerozu, neutralizujuća aktivnost mjerena svakih 6 mjeseci
je uočena najmanje jednom kod 32% (89) pacijenata koji su odmah
tretirani lijekom Betaferon; od njih, 60% (53) je povratilo negativni
status zasnovano na posljednjoj dostupnoj procjeni u toku perioda od 5
godina. Unutar ovog perioda, razvoj neutralizujuće aktivnosti je bio
povezan sa značajnim povećanjem novih aktivnih lezija i obima T2 lezija
pri snimanju magnetnom rezonancom. Međutim, činilo se da to nije bilo
povezano sa smanjenjem kliničke efikasnosti (kada se radi o vremenu do
klinički dijagnostikovane multiple skleroze (CDMS), vremenu do
ograničene EDSS progresije i stepena relapsa).
Sa razvojem aktivnosti neutralizacije nijesu povezani novi neželjeni
događaji.
In vitro je pokazano da lijek Betaferon unakrsno reaguje sa prirodnim
interferonom beta. Međutim, ovo nije ispitano in vivo i klinički značaj
nije ustanovljen.
Postoje malobrojni i neubjedljivi podaci na pacijentima kod kojih se
razvila aktivnost neutralizacije, a koji su završili terapiju lijekom
Betaferon.
Odluka da se liječenje nastavi ili prekine treba da se zasniva na svim
aspektima statusa bolesti pacijenta, a ne na statusu aktivnosti
neutralizacije.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po mililitru, tj. u
suštini je bez natrijuma.
Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu rađene studije interakcija.
Efekat primjene 250 mikrograma (8.0 Mi.j.) Betaferona svakog drugog dana
na metabolizam drugih ljekova kod pacijenata sa multiplom sklerozom nije
poznat. Pacijenti koji su primali lijek Betaferon su dobro podnosili
liječenje relapsa kortikosteroidima ili ACTH tokom perioda do 28 dana.
Uslijed nedostatka kliničkog iskustva kod pacijenata sa multiplom
sklerozom, primjena lijeka Betaferon zajedno sa imunomodulatorima izuzev
kortikosteroida ili ACTH se ne preporučuje.
Zabilježeno je da interferoni smanjuju aktivnost enzima koji zavise od
hepatičkog citohroma P450 kod ljudi i životinja. Treba biti oprezan kada
se lijek Betaferon primjenjuje u kombinaciji sa ljekovima koji imaju
mali terapijski indeks i čiji klirens u velikoj mjeri zavisi od
hepatičkog citohrom P450 sistema npr. antiepilepticima. Treba biti
posebno oprezan kada se paralelno daju drugi ljekovi koji djeluju na
hematopoetski sistem.
Nijesu rađene bilo kakve studije sa antiepilepticima.
Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Veliki broj podataka (preko 1000 ishoda trudnoća) iz interferon beta
registara, nacionalnih registara i postmarketinškog praćenja lijeka ne
ukazuju na postojanje rizika od razvoja teških kongenitalnih anomalija,
ukoliko je pacijentkinja izložena lijeku u periodu prije začeća ili
tokom prvog tromjesečja trudnoće. Međutim, dužina izlaganja lijeku u
toku prvog tromjesečja trudnoće ne može biti sa sigurnošću utvrđena, jer
su podaci prikupljani u periodu kada je primjena interferona beta
smatrana kontraindikovanom u toku trudnoće, pa je primjena lijeka
obustavljana čim se detektuje/potvrdi trudnoća.
Na osnovu podataka iz ispitivanja na životinjama (vidjeti odjeljak
5.3.), postoji mogućnost povećanog rizika za spontane pobačaje.
Rizik od spontanih pobačaja kod trudnica izloženih lijeku interferon
beta ne može biti adekvatno procijenjen na osnovu trenutno dostupnih
podataka, ali do sada dostupni podaci ne ukazuju na povećani rizik.
Ukoliko klinička slika zahtjeva, može se razmotriti upotreba interferona
beta tokom trudnoće.
Dojenje
Ograničeni dostupni podaci o prelasku interferona beta u majčino
mlijeko, zajedno sa hemijsko/fiziološkim karakteristikama interferona
beta, ukazuju da je količina interferona beta koji se izlučuje u majčino
mlijeko zanemarljivo mala.
Lijek Betaferon se može primati tokom dojenja.
Plodnost
Nije bilo ispitivanja o uticaju na plodnost. (vidjeti odjeljak 5.3.)
Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu rađene studije o dejstvu na sposobnost za upravljanje vozilima i
rukovanje mašinama.
Dejstva na centralni nervni sistem koja se dovode u vezu sa primjenom
lijeka Betaferon mogu da utiču na sposobnost za upravljanje vozilima i
rukovanje mašinama kod osjetljivih pacijenata.
Neželjena dejstva
Sažetak bezbjedonosnog profila
a) Na početku liječenja neželjene reakcije su uobičajene ali se obično
one povlače sa daljim liječenjem. Najčešće uočene neželjene reakcije su
kompleks simptoma sličnih gripu (groznica, drhtavica, artralgija,
osjećaj nelagodnosti, znojenje, glavobolja ili mijalgija) i reakcije na
mjestu davanja injekcije, koje mogu biti uglavnom posljedica
farmakoloških efekata lijeka i reakcija na mjestu ubrizgavanja. Reakcije
na mjestu ubrizgavanja su se često javljale nakon davanja lijeka
Betaferon. Crvenilo, otok, promjena boje, zapaljenje, bol,
preosjetljivost, nekroza i nespecifične reakcije su signifikantno
povezane sa primjenom 250 mikrograma (8 Mi.j.) lijeka Betaferon.
Najozbiljnija prijavljena neželjena dejstva, uključuju trombotičku
mikroangiopatiju (TMA) i hemolitičku anemiju (HA).
Uopšte uzevši, preporučuje se titracija doze na početku liječenja da bi
se poboljšalo podnošenje lijeka Betaferon (vidjeti dio 4.2). Simptomi
slični gripu se takođe mogu smanjiti primjenom nesteroidnih
antiinflamatornih ljekova. Učestalost reakcija na mjestu ubrizgavanja se
može umanjiti korišćenjem autoinjektora.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Spisak sljedećih neželjenih događaja se zasniva na izveštajima kliničkih
ispitivanja (tabela 1, Neželjeni događaji i abnormalni laboratorijski
nalazi) i iz postmarketinškog praćenja (tabela 2, Učestalost prijava
zasnovana na spontanom izvještvanju o neželjenim reakcijama na lijek uz
klasifikaciju na veoma česte ≥1/10, česte ≥1/100 do <1/10, povremene ≥
1/1000 do < 1/100, rijetke ≥1/10000 do <1/1000, veoma rijetke < 1/10000)
pri primjeni lijeka Betaferon. Iskustva sa lijekom Betaferon kod
pacijenata sa MS je ograničeno, i shodno tome oni neželjeni događaji
koji se javljaju veoma rijetko možda još nijesu uočeni.
Tabela 1, Neželjeni događaji i abnormalni laboratorijski nalazi sa
učestalošću ≥ 10% i odgovarajući procenti kod placeba; signifikantno
povezani sa neželjenim dejstvima < 10%).
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Klasifikacija sistema organa | Pojedinačni događaj koji | Sekundarna progresivna | Sekundarna progresivna | Relapsno- remitentna multipla |
| | ukazuje na multiplu sklerozu | multipla skleroza (Evropska | multipla skleroza (Severno- | skleroza |
| Neželjeno dejstvo | (BENEFIT)^(♯) | studija) | američka | |
| | | | | |
| i abnormalni laboratorijski | | | studija) | |
| nalazi | | | | |
| +---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| | Betaferon 250 | Betaferon 250 | Betaferon 250 | Betaferon 250 |
| | | | | |
| | mikrograma (placebo) | mikrograma (placebo) | mikrograma (placebo) | mikrograma (placebo) |
| | | | | |
| | n=292 (n=176) | n=360 (n=358) | n=317 (n=308) | n=124 (n=123) |
+:================================+:================================+:================================+:================================+:================================+
| Infekcije i infestacije |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Infekcija | 6% (3%) | 13% (11%) | 11% (10%) | 14% (13%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Apsces | 0% (1%) | 4% (2%) | 4% (5%) | 1% (6%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Pad broja limfocita | 79% (45%) | 53% (28%) | 88% (68%) | 82% (67%) |
| | | | | |
| (<1500/mm³) ^(x) ^(Λ) ^(○) | | | | |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Pad apsolutnog broja | 11% (2%) | 18% (5%) | 4% (10%) | 18% (5%) |
| neutrofila (<1500/mm³) ^(x) | | | | |
| ^(Λ) * ^(○) | | | | |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Pad broja bijelih krvnih | 11% (2%) | 13% (4%) | 13% (4%) | 16% (4%) |
| zrnaca (<3000/mm³) ^(x) | | | | |
| ^(Λ) * ^(○) | | | | |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Limfadenopatija | 1% (1%) | 3% (1%) | 11% (5%) | 14% (11%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Snižena koncentracija glukoze | 3% (5%) | 27% (27%) | 5% (3%) | 15% (13%) |
| u krvi | | | | |
| | | | | |
| (<55 mg/dL) ^(x) | | | | |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Depresija | 10% (11%) | 24% (31%) | 44% (41%) | 25% (24%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Anksioznost | 3% (5%) | 6% (5%) | 10% (11%) | 15% (13%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Glavobolja ^(Λ) | 27% (17%) | 47% (41%) | 55% (46%) | 84% (77%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Vrtoglavica | 3% (4%) | 14% (14%) | 28% (26%) | 35% (28%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Nesanica | 8% (4%) | 12% (8%) | 26% (25%) | 31% (33%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Migrena | 2% (2%) | 4% (3%) | 5% (4%) | 12% (7%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Parestezija | 16% (17%) | 35% (39%) | 40% (43%) | 19% (21%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji oka |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Konjunktivitis | 1% (1%) | 2% (3%) | 6% (6%) | 12% (10%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji vida ^(Λ) | 3% (1%) | 11% (15%) | 11% (11%) | 7% (4%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji uha i centra za ravnotežu |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Bol u uhu | 0% (1%) | <1% (1%) | 6% (8%) | 16% (15%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Palpitacija * | 1% (1%) | 2% (3%) | 5% (2%) | 8% (2%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Vazodilatacija | 0% (0%) | 6% (4%) | 13% (8%) | 18% (17%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Hipertenzija ^(○) | 2% (0%) | 4% (2%) | 9% (8%) | 7% (2%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Infekcija gornjeg | 18% (19%) | 3% (2%) | | |
| respiratornog trakta | | | | |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Sinuzitis | 4% (6%) | 6% (6%) | 16% (18%) | 36% (26%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Pojačan kašalj | 2% (2%) | 5% (10%) | 11% (15%) | 31% (23%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Dispnea * | 0% (0%) | 3% (2%) | 8% (6%) | 8% (2%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Dijareja | 4% (2%) | 7% (10%) | 21% (19%) | 35% (29%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Konstipacija | 1% (1%) | 12% (12%) | 22% (24%) | 24% (18%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Mučnina | 3% (4%) | 13% (13%) | 32% (30%) | 48 (49%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Povraćanje ^(Λ) | 5% (1%) | 4% (6%) | 10% (12%) | 21% (19%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Bol u abdomenu ^(○) | 5% (3%) | 11% (6%) | 18% (16%) | 32% (24%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Povećane vrednosti alanin | 18% (5%) | 14% (5%) | 4% (2%) | 19% (6%) |
| | | | | |
| aminotransferaza (SGPT> 5 | | | | |
| puta osnova) ^(x) ^(Λ) * ^(○) | | | | |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Povećana vrednost aspartat | 6% (1%) | 4% (1%) | 2% (1%) | 4% (0%) |
| aminotransferaza (SGOT > 5 | | | | |
| | | | | |
| puta osnova) ^(x) ^(Λ) * ^(○) | | | | |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Poremećaj kože | 1% (0%) | 4% (4%) | 19% (17%) | 6% (8%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Osip^(Λ) ^(○) | 11% (3%) | 20% (12%) | 26% (20%) | 27% (32%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Hipertonija ^(○) | 2% (1%) | 41% (31%) | 57% (57%) | 26% (24%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Mijalgija * ^(○) | 8% (8%) | 23% (9%) | 19% (29%) | 44% (28%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Mijastenija | 2% (2%) | 39% (40%) | 57% (60%) | 13% (10%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Bol u leđima | 10% (7%) | 26% (24%) | 31% (32%) | 36% (37%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Bol u ekstremitetu | 6% (3%) | 14% (12%) | | 0% (0%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Retencija urina | 1% (1%) | 4% (6%) | 15% (13%) | |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Pozitivan urinarni protein (> | 25% (26%) | 14% (11%) | 5% (5%) | 5% (3%) |
| 1+) ^(x) | | | | |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Učestalo mokrenje | 1% (1%) | 6% (5%) | 12% (11%) | 3% (5%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Urinarna inkontinencija | 1% (1%) | 8% (15%) | 20% (19%) | 2% (1%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Hitnost mokrenja | 1% (1%) | 8% (7%) | 21% (17%) | 4% (2%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Dismenoreja | 2% (0%) | <1% (<1%) | 6% (5%) | 18% (11%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Menstrualni poremećaji * | 1% (2%) | 9% (13%) | 10% (8%) | 17% (8%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Metroragija | 2% (0%) | 12% (6%) | 10% (10%) | 15% (8%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Impotencija | 1% (0%) | 7% (4%) | 10% (11%) | 2% (1%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Reakcije na mjestu davanja | 52% (11%) | 78% (20%) | 89% (37%) | 85% (37%) |
| | | | | |
| injekcije (razne) ^(Λ) * ^(○) | | | | |
| ^(§) | | | | |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Nekroza na mjestu injekcije * | 1% (0%) | 5% (0%) | 6% (0%) | 5% (0%) |
| ^(○) | | | | |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Simptomi slični gripu ^(&) | 44% (18%) | 61% (40%) | 43% (33%) | 52% (48%) |
| ^(Λ) * ^(○) | | | | |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Groznica ^(Λ) * ^(○) | 13% (5%) | 40% (13%) | 29% (24%) | 59% (41%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Bol | 4% (4%) | 31% (25%) | 59% (59%) | 52% (48%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Bol u grudima ^(○) | 1% (0%) | 5% (4%) | 15% (8%) | 15% (15%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Periferni edem | 0% (0%) | 7% (7%) | 21% (18%) | 7% (8%) |
+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Astenija * | 22% (17%) | 63% (58%) | 64% (58%) | 49% (35%) |
+:====================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Drhtavica ^(Λ) * | 5% (1%) | 23% (7%) | 22% (12%) | 46% (19%) |
| ^(○) | | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Znojenje * | 2% (1%) | 6% (6%) | 10% (10%) | 23% (11%) |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Osjećaj slabosti* | 0% (1%) | 8% (5%) | 6% (2%) | 15% (3%) |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Abnormalni laboratorijski nalazi |
| |
| ^(Λ) U značajnoj mjeri povezano sa liječenjem lijekom Betaferon za pacijente kod kojih postoji |
| prvi događaj koji ukazuje na MS, p <0,05 |
| |
| * U značajnoj mjeri povezano sa liječenjem lijekom Betaferon za RRMS, p < 0,05 |
| |
| - U značajnoj mjeri povezano sa liječenjem lijekom Betaferon za SPMS, p < 0,05 |
| |
| ^(§) Reakcije na mjestu primjene injekcije (različite) obuhvataju sve neželjene događaje koji se |
| javljaju na mjestu primjene injekcije, tj. sljedeće: krvarenje na mjestu ubrizgavanja, |
| preosjetljivost na mjestu ubrizgavanja, zapaljenje na mjestu ubrizgavanja, otvrdnuće na mjestu |
| ubrizgavanja, nekroza na mjestu ubrizgavanja, bol na mjestu ubrizgavanja, reakcija na mjestu |
| ubrizgavanja, edem na mjestu ubrizgavanja i atrofija na mjestu ubrizgavanja |
| |
| ^(&) "Kompleks simptoma sličnih gripu" označava sindrom gripa i/ili kombinaciju najmanje dva |
| neželjena događaja od sljedećih: groznice, drhtavice, mijalgije, osjećaja slabosti, znojenja. |
| |
| ^(#) Tokom BENEFIT studije praćenja, nijesu uočene nikakave promjene u poznatom profilu rizika za |
| |
| Betaferon. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Korišćen je najadekvatniji MedDRA termin da se opiše određena reakcija i
njeni sinonimi i srodna stanja.
Tabela 2: Stope izvještavanja (veoma često ≥1/10, često ≥1/100 do <1/10,
povremeno ≥1/1000 do < 1/100, rijetko ≥1/10000 do <1/1000, veoma rijetko
< 1/10000) zasnovano na spontanim izvještajima o neželjenim reakcijma na
lijek. Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja
(poznata frekvenca-izračunata na osnovu podataka iz kliničke studije
N=1093)
+----------------+----------+----------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Klasifikacija | Veoma | Često | Povremeno | Rijetko | Učestalost nije |
| sistema organa | često | | (≥1/1000 do | | poznata |
| | (≥1/10)¹ | (≥1/100 do | | (≥1/10000 do | |
| | | | <1/100) | | |
| | | <1/10) | | <1/1000) | |
+:===============+:=========+:===============+:=================+:====================+:================+
| Poremećaji | | Anemija | Trombocitopenija | Trombotička | |
| krvi i limfnog | | | | mikroangiopatija⁵ | |
| sistema | | | | uključujući i | |
| | | | | trombocitopenijsku | |
| | | | | purpuru/hemolitički | |
| | | | | i uremijski | |
| | | | | | |
| | | | | sindrom.³ | |
+----------------+----------+----------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji | | | | Anafilaktičke | Sindrom |
| imunskog | | | | reakcije | sistemske |
| sistema | | | | | eksudacije |
| | | | | | kapilara kod |
| | | | | | pacijenata sa |
| | | | | | monoklonskom |
| | | | | | |
| | | | | | gamopatijom^(a) |
+----------------+----------+----------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Endokrinološki | | Hipotireodizam | | Hipertireoidizam, | |
| | | | | Poremećaj | |
| poremećaji | | | | | |
| | | | | funkcije tireoideje | |
+----------------+----------+----------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji | | Povećanje | Povišeni | Anoreksija^(a) | |
| metabolizma i | | tjelesne | trigliceridi u | | |
| ishrane | | težine, | krvi | | |
| | | Smanjenje | | | |
| | | | | | |
| | | tjelesne | | | |
| | | težine | | | |
+----------------+----------+----------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Psihijatrijski | | Konfuzija | Pokušaj | | |
| poremećaji | | | samoubistva | | |
| | | | (vidjeti dio | | |
| | | | 4.4) Emotivna | | |
| | | | | | |
| | | | nestabilnost | | |
+----------------+----------+----------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji | | | Konvulzije | | |
| nervnog | | | | | |
| sistema | | | | | |
+----------------+----------+----------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Kardiološki | | Tahikardija | | Kardiomiopatija² | |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+----------------+----------+----------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Respiratorni, | | | | Bronhospazam² | Plućna |
| torakalni i | | | | | arterijska |
| medijastinalni | | | | | hipertenzija⁴ |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+----------------+----------+----------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Gastro- | | | | Pankreatitis | |
| | | | | | |
| intestinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+----------------+----------+----------------+------------------+---------------------+-----------------+
+-----------------+----------------+----------------+-------------------+-------------------+-----------------+
| Klasifikacija | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Učestalost nije |
| sistema organa | (≥1/10)¹ | | (≥1/1000 do | | poznata |
| | | (≥1/100 do | | (≥1/10000 do | |
| | | | <1/100) | | |
| | | <1/10) | | <1/1000) | |
+:================+:===============+:===============+:==================+:==================+:================+
| Hepatobilijarni | | Povećana | Povećane | Oštećenja | |
| poremećaji | | koncentracija | vrijednosti gama- | jetre, | |
| | | bilirubina u | glutamil- | (uključujući | |
| | | krvi | transferaza, | hepatitis), | |
| | | | | Insuficijencija | |
| | | | Heptitis | | |
| | | | | jetre² | |
+-----------------+----------------+----------------+-------------------+-------------------+-----------------+
| Poremećaji kože | | Urtikarija, | Promjena boje | | |
| i potkožnog | | Pruritus, | kože | | |
| | | Alopecija | | | |
| tkiva | | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+-------------------+-------------------+-----------------+
| Poremećaji | Artralgija | | | | Lijekom-izazvan |
| mišićno- | | | | | lupus |
| koštanog | | | | | erythematosus |
| sistema i | | | | | |
| vezivnog tkiva | | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+-------------------+-------------------+-----------------+
| Poremećaji | | | Nefrotski | | |
| bubrega i | | | sindrom, | | |
| urinarnog | | | glomeruloskleroza | | |
| | | | (vidjeti dio | | |
| sistema | | | 4.4)^(2, 3) | | |
+-----------------+----------------+----------------+-------------------+-------------------+-----------------+
| Poremećaji | | Menoragija | | | |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+-------------------+-------------------+-----------------+
| ¹učestalost zasnovana na zbirnim podacima iz kliničkih ispitivanja (veoma često ≥1/10, često ≥1/100 do |
| |
| <1/10, povremeno ≥1/1000 do < 1/100, rijetko ≥1/10000 do <1/1000, veoma rijetko < 1/10000) zasnovano na |
| spontanim izvještajima o neželjenim reakcijama na lijek. |
| |
| ²Neželjene reakcije prijavljene samo u toku postmarketinškog praćenja |
| |
| ³Klasni efekat za grupu interferon beta ljekova (vidjeti dio 4.4.) |
| |
| ⁴Klasni efekat za grupu interferona, vidjeti pod Plućna arterijska hipertenzija. |
| |
| ⁵Zabilježeni su životno ugrožavajući i/ ili slučajevi koji su se završili sa smrtnim ishodom |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Korišćen je najadekvatniji MedDRA termim da se opiše određena reakcija i
njeni sinonimi i srodna stanja.
Pulmonalna arterijska hipertenzija
Prijavljeni su slučajevi pulmonalne arterijske hipertenzije (PAH) pri
upotrebi ljekova koji sadrže interferon beta. Slučajevi su prijavljivani
u različitim momentima u toku primjene, uključujući i do nekoliko godina
nakon započinjanja terapije interferonom beta.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
Predoziranje
Interferon beta-1b je bez pojave ozbiljnih neželjenih događaja koji bi
ugrozili vitalne funkcije davan odraslim pacijentima oboljelim od raka u
pojedinačnim dozama čak do 5.500 mikrograma (176 Mi.j.) intravenski tri
puta nedjeljno.
FARMAKOLOŠKI PODACI
Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: citokini, interferoni ATC kod: L03AB08
Mehanizam dejstva
Interferoni pripadaju porodici citokina, proteina koji se javljaju u
prirodi. Interferoni imaju molekulske mase u rasponu od 15.000 do 21.000
Daltona. Identifikovane su tri glavne klase interferona: alfa, beta i
gama. Interferon alfa, interferon beta i interferon gama posjeduju
biološke aktivnosti koje se preklapaju, a ipak su jasno razdvojene.
Aktivnosti interferona beta-1b su ograničene na vrste, te stoga
najrelevantnije farmakološke informacije o interferonu beta-1b proističu
iz studija na kulturama humanih ćelija ili na ispitivanjima na ljudima
in vivo.
Pokazalo se da interferon beta-1b posjeduje i antivirusnu i
imunoregulatornu aktivnost. Mehanizmi putem kojih interferon beta-1b
vrši svoju aktivnost kod multiple skleroze nijesu sasvim jasni.
Međutim, poznato je da su svojstva modifikovanja biološkog odgovora
interferona beta-1b posredovana putem njegovih interakcija sa
specifičnim receptorima ćelija koji se nalaze na površini ljudskih
ćelija. Vezivanje interferona beta-1b za te receptore indukuje
ekspresiju većeg broja genetskih produkata za koje se vjeruje da su
posrednici bioloških dejstava interferona beta-1b. Izvjestan broj ovih
proizvoda je mjeren u serumi i u ćelijskim frakcijama krvi koja je uzeta
od pacijenata liječenih interferonom beta-1b. Interferon beta-1b i
smanjuje afinitet za vezivanje i pojačava internalizaciju i degradaciju
interferon gama receptora. Interferon beta-1b takođe pojačava
supresorsku aktivnost mononuklearnih ćelija periferne krvi.
Nijesu rađena odvojena ispitivanja vezano za uticaj lijeka Betaferon na
kardiovaskularni sistem, respiratorni sistem i funkciju endokrinih
organa.
Efikasnost i bezbjednost u kliničkim studijama
RR-MS:
Urađeno je jedno kontrolisano kliničko ispitivanje sa lijekom Betaferon
kod pacijenata sa relapsirajućom remitentnom multiplom sklerozom koji su
mogli da hodaju samostalno (osnovni EDSS 0 do 5.5). Kod pacijenata koji
su primali lijek Betaferon je postojala smanjena učestalost (30 %) i
ozbiljnost kliničkih relapsa, kao i broja hospitalizacija uslijed
oboljenja. Pored toga i interval bez relapsa je produžen. Nema dokaza o
dejstvu lijeka Betaferon na trajanje relapsa ili na simptome između
relapsa i nije uočen nikakav signifikantan efekat na progresiju bolesti
kod relapsirajuće remitentne multiple skleroze.
SP-MS:
Urađene su dva kontrolisana klinička ispitivanja sa lijekom Betaferon
uključujući ukupno 1657 pacijenata sa sekundarnom progresivnom multiplom
sklerozom (osnovni EDSS 3 do 6,5, t.j. pacijenti su mogli da hodaju).
Pacijenti sa blagim oboljenjem i oni koji nijesu mogli da hodaju nijesu
ispitivani. Dvije studije su pokazale nekonzistentne rezultate za
primarno konačno vrijeme do potvrđene progresije, što je predstavljalo
odlaganje progresije invaliditeta:
Jedna od dvije studije pokazala je statistički signifikantno odlaganje
vremena do progresije invaliditeta (hazard odnos = 0,69, interval
pouzdanosti 95% (0,55, 0,86), p=0,0010, što odgovara smanjenju rizika od
31% zahvaljujući lijeku Betaferon) i do trenutka kada kolica postaju
neophodna (hazard odnos = 0,61, interval pouzdanosti 95% (0,44, 0,85),
p=0,0036, što odgovara smanjenju rizika od 39 % zahvaljujući lijeku
Betaferon) kod pacijenata koji su primali lijek Betaferon. Ovaj efekat
se nastavljao tokom perioda posmatranja u trajanju do 33 mjeseca. Efekat
liječenja se javljao kod pacijenata na svim nivoima invaliditeta koji su
ispitivani i nezavisno od aktivnosti relapsa.
U drugoj studiji za lijek Betaferon kod sekundarne progresivne multiple
skleroze, nije uočeno nikakvo odlaganje do vremena progresije
invaliditeta. Postoje dokazi da je kod pacijenata uključenih u ovu
studiju postojalo manje aktivno oboljenje nego u drugoj studiji kod
sekundarne progresivne multiple skleroze.
U retrospektivnim meta analizama koje su uključivale podatke obije
studije, nađen je ukupan efekat liječenja koji je bio statistički
signifikantan (p=0,0076; 8 Mi.j. lijeka Betaferon u odnosu na sve
placebo pacijente).
Retrospektivne analize u podgrupama su pokazale da je efekat liječenja
na progresiju invaliditeta najvjerovatniji kod pacijenata sa aktivnim
oboljenjem prije početka liječenja (hazard odnos 0,72, interval
pouzdanosti 95 % (0,59, 0,88), p=0,0011, što odgovara smanjenju rizika
od 28 % zahvaljujući lijeku Betaferon kod pacijenata sa relapsima ili
izraženom progresijom EDSS, 8 Mi.j. lijeka Betaferon u odnosu na sve
placebo pacijente).
Iz ovih retrospektivnih analiza podgrupa postojali su dokazi koji su
ukazivali da relapsi kao i izražena progresija EDSS (EDSS >1 poena
ili >0,5 poena za EDSS ≥6 u prethodne dvije godine) mogu pomoći da se
identifikuju pacijenti sa aktivnim oboljenjem.
U oba ispitivanja pacijenti sa sekundarnom progresivnom multiplom
sklerozom koji su primali lijek Betaferon su imali smanjenje učestalosti
(30 %) kliničkih relapsa. Nema dokaza da lijek Betaferon utiče na
trajanje relapsa.
Samo jedan klinički događaj koji ukazuje na MS:
Jedno kontrolisano kliničko ispitivanje sa lijekom Betaferon je urađeno
kod pacijenata sa samo jednim kliničkim događajem i karakteristikama na
MRI koje ukazuju na multiplu sklerozu (najmanje dvije klinički mirne
lezije na T2 mjerenom MRI). Uključeni su pacijenti sa monofokalnim ili
multifokalnim nastupanjem oboljenja (t.j. pacijenti sa kliničkim
dokazima postojanja samo jedne ili najmanje dvije lezije, tim redom, na
centralnom nervnom sistemu). Morala je biti isključena svaka bolest koja
bi bolje mogla da objasni znake i simptome kod pacijenata sem multiple
skleroze. Ova studija sadrži dvije faze, placebo kontrolisanu fazu
praćenu unaprijed planiranom fazom praćenja. Placebo kontrolisana faza
je trajala dvije godine ili dok je pacijent razvio klinički jasnu
multiplu sklerozu (CDMS), šta se prvo pojavilo. Poslije placebo
kontrolisane faze, pacijent je ušao u ranije planiranu fazu praćenja sa
lijekom Betaferon radi procjene efekta liječenja odmah u odnosu na
odloženi početak liječenja, koja upoređuje pacijente inicijalno
randomizirane na lijek Betaferon (“odmah liječena grupa”) ili na placebo
(“odloženo liječena grupa.”). Dodjeljivanje inicijalnog liječenja je
bilo nepoznato i za istraživače i za pacijente.
Tabela 3. Primarni rezultati efikasnosti za studiju BENEFIT i studiju
praćenje BENEFIT
+----------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| | Rezultati poslije 2 godine | Rezultati poslije 3 godine | Rezultati poslije 5 godina |
| | Placebom kontrolisana | Otvoreno praćenje | |
| | | | Otvoreno praćenje |
| | faza | | |
+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| | Betaferon 250 | Placebo | Inicijalno | Odloženo | Inicijalno | Odloženo |
| | | | Betaferon 250 | Betaferon 250 | Betafero n 250 | Betaferon 250 |
| | mikrograma | N=176 | | | | |
| | | | mikrograma | mikrograma | mikrograma | mikrograma |
| | n=292 | | | | | |
| | | | n=292 | n=176 | n=292 | n=176 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Broj | 271 | 166 | 249 | 143 | 235 | 123 |
| pacijenata | | | | | | |
| koji su | (93%) | (94%) | (85%) | (81%) | (80%) | (70%) |
| završili fazu | | | | | | |
| | | | | | | |
| ispitivanja | | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Primarni parametri efikasnosti |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Vrijeme do CDMS |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Kaplan-Meier | 28% | 45% | 37% | 51% | 46% | 57% |
| | | | | | | |
| procjene | | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Smanjenje | 47% u odnosu na placebo | 41% u odnosu na lijek Betaferon | 37% u odnosu na lijek Betaferon |
| rizika | | odloženo | odloženo |
| | HR=0,53 [0,39, 0,73] | | |
| Hazard ratio | | HR=0,59 [0,42, 0,83] | HR=0,63 [0,48, 0,83] |
| sa 95% | p < 0,0001 | | |
| intervalom | | p = 0,0011 | p = 0,0027 |
| pouzdanosti | Lijek Betaferon je produžio | | |
| | vrijeme do CDMS za 363 dana, sa | | |
| Log-rank test | 255 dana u placebo grupi na 618 | | |
| | dana u Betaferon grupi | | |
| | (zasnovano na 25- | | |
| | | | |
| | om percentilu) | | |
+----------------+ +---------------------------------+---------------------------------+
| | | | |
+----------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Vrijeme do McDonald MS |
+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Kaplan-Meier | 69% | 85% | Nije bilo primarnog parametra | Nije bilo primarnog parametra |
| | | | praćenja | praćenja |
| procjene | | | | |
+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Smanjenje | 43% u odnosu na placebo | | |
| rizika | | | |
| | HR=0,57 [0,46, 0,71] | | |
| Hazard ratio | | | |
| sa 95% | p < 0,00001 | | |
| | | | |
| intervalom | | | |
| | | | |
| pouzdanosti | | | |
| | | | |
| Log-rank test | | | |
+----------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Vrijeme do potvrđene EDSS progresije |
+----------------+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Kaplan-Meier | Nije bilo primarnog | 16% | 24% | 25% | 29% |
+----------------+---------------------------------+ | | | |
| procjene | parametra praćenja | | | | |
+----------------+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Smanjenje | | 40% u odnosu na lijek | 24% u odnosu na lijek |
| rizika | | | |
+----------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| | | Betaferon odloženo | Betaferon odloženo |
+----------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Hazard ratio | | HR=0,60 [0,39, 0,92] | HR=0,76 [0,52, 1,11] |
| sa 95% | | | |
+----------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| intervalom | | | |
+----------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| pouzdanosti | | p=0.022 | p=0,177 |
+----------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Log-rank test | | | |
+----------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
U placebom kontrolisanoj fazi, lijek Betaferon je odložio progresiju od
prvog kliničkog događaja do CDMS na statistički značajan i klinički
značajan način. Jačina efekta liječenja je takođe prikazana odlaganjem
napredovanja multiple skleroze po McDonald kriterijumima (Tabela 3).
Analiza podgrupa u odnosu na faktore osnovne linije je pružila dokaze o
efikasnosti u odnosu na progresiju do CDMS u svim procijenjenim
podgrupama. Rizik progresije do CDMS u roku od 2 godine je bio viši kod
monofokalnih pacijenata sa najmanje 9 T2 lezija ili Gd-pojačanjem na MRI
mozga na početku. Kod multifokalnih pacijenata, rizik pojave CDMS je bio
nezavistan od MRI nalaza na početku, ukazujući na visok rizik za CDMS
zbog širenja bolesti zasnovano na kliničkim nalazima. U ovom trenutku ne
postoji bilo kakva dobro ustanovljena definicija visoko rizičnog
pacijenta, mada je konzervativniji pristup da se prihvati minimum devet
T2 hiperintenzivnih lezija na početnom skenu i minimum jedna nova T2 ili
jedna nova Gd-pojačavajuća lezija na skenu praćenja koji se uradi
najmanje 1 mjesec nakon početnog skena. U svakom slučaju, liječenje
treba razmotriti samo za pacijente koji su klasifikovani kao visoko
rizični.
Terapija lijekom Betaferon je bila dobro prihvaćena, na šta ukazuje
visok stepen završetka ispitivanja (93% u Betaferon grupi). Da bi se
povećala podnošljivost lijeka Betaferon, primjenjena je titracija doze,
a nesteroidni antiinflamatorni ljekovi su davani na početku terapije.
Pored toga, većina pacijenata je tokom cijele studije koristila
autoinjektor.
U otvorenoj fazi praćenja, efekti liječenja na CDMS su i dalje bili
očigledni nakon 3 i 5 godina (Tabela 3), mada je većina pacijenata iz
placebo grupe liječena Betaferonom bar od druge godine na dalje.
Progresija EDSS (potvrđeno povećanje EDSS od najmanje jednog poena u
poređenju sa početkom) je bilo niže u grupi koja je neposredno liječena
(Tabela 3, značajan efekat nakon 3 godine, bez značajnog efekta nakon 5
godina). Većina pacijenata u obje ispitivane grupe nije imala
napredovanje invaliditeta tokom 5-godišnjeg perioda. Jaki dokazi o
doprinosu u odnosu na ovaj parametar ishoda nijesu mogli biti pokazani
za "neposredno" liječenje. Nije uočen bilo kakav doprinos koji bi se
mogao pripisati neposrednom liječenju Betaferonom kada se radi o
kvalitetu života (mjereno putem FAMS - Funkcionalna ocjena MS : Indeks
ishoda liječenja).
RR-MS, SP-MS i jedan klinički događaj koji ukazuje na MS:
Betaferon je bio efikasan u svim studijama multiple skleroze u smanjenju
aktivnosti bolesti (akutna inflamacija u centralnom nervnom sistemu i
trajna promjena tkiva), mjereno snimanjem magnetnom rezonancom (MRI).
Odnos između aktivnosti bolesti multiple skleroze mjerene sa MRI i
kliničkog ishoda se u ovom trenutku ne razumije u potpunosti.
Farmakokinetički podaci
Nivoi lijeka Betaferon u serumu su praćeni kod pacijenata i dobrovoljaca
putem biološkog testa koji nije potpuno specifičan. Maksimalni nivoi u
serumu od oko 40 IJ/ml su nađeni 1-8 sati nakon supkutane injekcije od
500 mikrograma (16,0 Mi.j.) interferona beta-1b. Iz raznih studija
procijenjeno je da je srednji klirens najviše 30 ml·min⁻¹·kg⁻¹ a
poluvrijeme eliminacije u serumu najviše 5 sati.
Betaferon injekcije svakog drugog dana ne dovode do povećanja nivoa u
serumu, a izgleda da se farmakokinetika ne mijenja tokom terapije.
Apsolutna biološka raspoloživost subkutano primjenjenog interferona beta
-1b je bila približno 50%.
Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nijesu rađene studije akutne toksičnosti. Kako glodari ne reaguju na
humani interferon beta, studije ponovljenih doza su rađene na rezus
majmunima. Uočeni su prolazna hipertermija, kao i signifikantan porast
limfocita i signifikantan pad trombocita i segmentiranih neutrofila.
Nijesu rađene dugotrajne studije. Reproduktivne studije na rezus
majmunima pokazale su maternalnu toksičnost i povećanu stopu pobačaja,
što je rezultiralo prenatalnim mortalitetom. Kod preživjelih životinja
nijesu uočene bilo kakve malformacije.
Nijesu rađena ispitivanja fertilnosti. Nije uočen bilo kakav uticaj na
estrusni ciklus kod majmuna. Iskustvo sa ostalim interferonima ukazuje
na određeni potencijal slabljenja muške i ženske fertilnosti.
U samo jednoj studiji genotoksičnosti (Ames test), nije uočen bilo kakav
mutageni efekat. Ispitivanja kancerogenosti nijesu rađena. In vitro test
ćelijske transformacije nije dao indikaciju za tumorogeni potencijal.
FARMACEUTSKI PODACI
Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Bočica (koja sadrži prašak za rastvor za injekciju)
Humani albumin
Manitol
Rastvarač (rastvor natrijum hlorida 5,4 mg/ml (0.54% w/v))
Natrijum hlorid
Voda za injekcije.
Inkompatibilnosti
Ovaj medicinski proizvod se ne smije miješati sa drugim medicinskim
proizvodima osim priloženog rastvarača navedenog u dijelu 6.6.
Rok upotrebe
2 godine.
Preporučuje se neposredna upotreba nakon rekonstitucije rastvora.
Fizičko-hemijska stabilnost po rekonstituisanju proizvoda je potvrđena
tokom 3 časa na 2°C do 8 °C. Sa mikrobiološke tačke gledišta proizvod
treba da se upotrijebi odmah.
Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Ne zamrzavati.
Lijek ne koristiti nakon isteka datuma naznačenog na pakovanju.
Čuvati van domašaja djece.
Uslove čuvanja nakon rekonstitucije vidjeti u dijelu 6.3.
Vrsta i sadržaj pakovanja
Bočica (koja sadrži prašak za rastvor za injekciju)
Bezbojna bočica zapremine 3 ml (staklo tipa I) sa butil-gumenim
zatvaračem sa aluminijumskom kapicom
i
Rastvarač (rastvor natrijum hlorida 5,4 mg/ml (0.54%)) u napunjenom
injekcionom špricu (staklo tip I) zapremine 2,25 ml.
Betaferon se isporučuje u kutiji koja sadrži:
15 pojedinačnih pakovanja, od kojih svako sadrži:
1 bočicu praška,
1 fabrički napunjeni špric zapremine 2,25 ml sa 1,2 ml rastvarača,
1 adapter za bočicu sa iglom,
2 tupfera natopljena alkoholom
Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Rekonstitucija:
Za rekonstituciju praška interferon beta-1b za rastvor za injekciju,
spojite adapter sa iglom sa bočicom. Spojite injekcioni špric sa
rastvaračem sa bočicom i injicirajte 1,2 ml rastvarača (sterilni rastvor
natrijum hlorida 0,54%) u bočicu s lijekom Betaferon. Prašak rastvorite
u potpunosti bez trešenja i mućkanja.
Nakon rekonstitucije, izvucite 1 ml u špric da ubrizgate 250 mikrograma
lijeka Betaferon.
Za titriranje doze na početku liječenja primjenite odgovarajuću
zapreminu kako je objašnjeno u dijelu
4.2. Doziranje i način primjene.
Prije ubrizgavanja, razdvojite špric sa rastvorom od bočice sa
adapterom. Lijek Betaferon može da se daje odgovarajućim autoinjektorom.
Provjera prije ubrizgavanja
Pripremljeni rastvor pregledajte vizuelno prije upotrebe. Pripremljen
rastvor je bezbojan do blijedo žut i blago opalescentan do opalescentan.
Odbacite rastvor prije upotrebe ako sadrži čestice ili je promijenio
boju.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/4648 - 3274
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.05.2012. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 18.12.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2023. godine