Besponsa uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
BESPONSA 1 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: inotuzumab ozogamicin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 1 mg inotuzumab ozogamicina.
Nakon rekonstitucije (vidjeti dio 6.6), 1 ml rastvora sadrži 0,25 mg
inotuzumab ozogamicina.
Inotuzumab ozogamicin je konjugat antitijela i lijeka (engl.
„antibody-drug conjugate“ – ADC) koji se sastoji iz rekombinantnog
humanizovanog IgG4 kappa monoklonskog antitijela usmjerenog protiv CD22
(proizvedenog u ćelijama jajnika kineskog hrčka rekombinantnom DNK
tehnologijom) koje je kovalentno povezano sa
N-acetil-gama-kaliheamicin-dimetilhidrazidom.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju (prašak za koncentrat).
Bijeli do prljavo bijeli, liofilizovani kolač ili prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek BESPONSA je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih osoba
sa relapsnom ili refraktornom CD22-pozitivnom akutnom limfoblastnom
leukemijom (engl. „acute lymphoblastic leukaemia“ – ALL) prekursora B
limfocita. Odrasli pacijenti sa relapsnom ili refraktornom ALL
prekursora B limfocita pozitivnom na Filadelfija hromozom (Ph⁺) moraju
biti prethodno neuspješno liječeni najmanje jednim inhibitorom
tirozin-kinaze (engl. ,,tyrosine kinase inhibitor“ - TKI).
4.2 Doziranje i način primjene
Lijek BESPONSA treba primjenjivati pod nadzorom ljekara iskusnog u
primjeni terapije za liječenje karcinoma i u okruženju gdje je odmah
dostupna puna oprema za reanimaciju.
Pri razmatranju upotrebe lijeka BESPONSA kao terapije za relapsnu ili
refraktornu ALL B limfocita, prije započinjanja liječenja potrebna je
početna pozitivnost CD22 od > 0% dobijena pomoću validiranog osjetljivog
testa (vidjeti dio 5.1).
Kod pacijenata sa cirkulišućim limfoblastima preporučuje se
citoredukcija kombinacijom hidroksiureje, steroida i/ili vinkristina na
broj perifernih blast ćelija ≤ 10.000/mm³ prije prve doze.
Prije primjene terapije preporučuje se premedikacija kortikosteroidom,
antipiretikom i antihistaminikom (vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata sa visokim tumorskim opterećenjem, preporučuje se
premedikacija prije primjene terapije radi smanjenja nivoa mokraćne
kiseline i hidratacija (vidjeti dio 4.4).
Pacijente treba posmatrati tokom, kao i najmanje 1 sat nakon završetka
infuzije zbog simptoma reakcija povezanih sa infuzijom (vidjeti dio
4.4).
Doziranje
Lijek BESPONSA treba da se primjenjuje u ciklusima od 3 do 4 nedjelje.
Kod pacijenata kod kojih će se obaviti transplantacija hematopoetskih
matičnih ćelija (engl. „haematopoietic stem cell transplant“ – HSCT),
preporučeno trajanje liječenja je 2 ciklusa. Treći ciklus se može
razmotriti kod onih pacijenata koji ne postignu potpunu remisiju (engl.
„complete remission“ – CR) ili potpunu remisiju s nepotpunim
hematološkim oporavkom (engl. „complete remission with incomplete
haematological recovery“ – CRi) i negativnom minimalnom rezidualnom
bolešću (engl. „minimal residual disease“ – MRD) nakon 2 ciklusa
(vidjeti dio 4.4). Kod pacijenata kod kojih se neće obaviti HSCT, može
se primijeniti najviše 6 ciklusa. Svi pacijenti koji ne postignu CR/CRi
u roku od 3 ciklusa treba da prekinu liječenje.
U tabeli 1 su prikazani preporučeni dozni režimi.
Za prvi ciklus preporučena ukupna doza lijeka BESPONSA za sve pacijente
iznosi 1,8 mg/m² po ciklusu, data kao 3 podijeljene doze 1. dana
(0,8 mg/m²), 8. dana (0,5 mg/m²) i 15. dana (0,5 mg/m²). Prvi ciklus
traje 3 nedjelje, ali se može produžiti na 4 nedjelje ako pacijent
postigne CR ili CRi i/ili da bi se omogućio oporavak od toksičnosti.
Za kasnije cikluse, preporučena ukupna doza lijeka BESPONSA iznosi 1,5
mg/m² po ciklusu, data kao 3 podijeljene doze 1. dana (0,5 mg/m²), 8.
dana (0,5 mg/m²) i 15. dana (0,5 mg/m²) kod pacijenata koji postignu
CR/CRi ili 1,8 mg/m² po ciklusu data kao 3 podijeljene doze 1. dana (0,8
mg/m²), 8. dana (0,5 mg/m²) i 15. dana (0,5 mg/m²) kod pacijenata koji
ne postignu CR/CRi. Naknadni ciklusi traju po 4 nedjelje.
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1. Režim doziranja za 1. ciklus i naknadne cikluse u zavisnosti od odgovora na liječenje |
+------------------------+---------------+-------------------------------+-------------------------------+
| | 1. dan | 8. dan^(a) | 15. dan^(a) |
+:=======================+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+
| Režim doziranja za 1. ciklus |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+---------------+
| Svi pacijenti: | | | |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+---------------+
| Doza (mg/m²) | 0,8 | 0,5 | 0,5 |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+---------------+
| Dužina ciklusa | 21 dan^(b) |
+------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Režim doziranja za naknadne cikluse u zavisnosti od odgovora na liječenje |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pacijenti koji su postigli CR^(c) ili CRi^(d): |
+------------------------+---------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Doza (mg/m²) | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
+------------------------+---------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Dužina ciklusa | 28 dana^(e) |
+------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Pacijenti koji nijesu postigli CR^(c) ili CRi^(d): |
+------------------------+---------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Doza (mg/m²) | 0,8 | 0,5 | 0,5 |
+------------------------+---------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Dužina ciklusa | 28 dana^(e) |
+------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Skraćenice: ANC = apsolutni broj neutrofila; CR = potpuna remisija; CRi = potpuna remisija sa |
| nepotpunim hematološkim oporavkom. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ^(a) +/- 2 dana (održavati minimalno 6 dana između doza). |
| |
| ^(b) Kod pacijenata koji postignu CR/CRi, i/ili da bi se omogućio oporavak od toksičnosti, dužina |
| ciklusa može se produžiti do 28 dana (tj. 7-dnevni interval bez liječenja počev od 21. dana). |
| |
| ^(c) CR se definiše kao < 5% blast ćelija u koštanoj srži i odsustvo leukemijskih blast ćelija u |
| perifernoj krvi, potpuni oporavak periferne krvne slike (trombociti ≥ 100 × 10⁹/l i ANC ≥ 1 × 10⁹/l) i |
| okončanje bilo koje ekstramedularne bolesti. |
| |
| ^(d) CRi se definiše kao < 5% blast ćelija u koštanoj srži i odsustvo leukemijskih blast ćelija u |
| perifernoj krvi, nepotpun oporavak periferne krvne slike (trombociti < 100 × 10⁹/l i/ili ANC < 1 × |
| 10⁹/l) i okončanje bilo koje ekstramedularne bolesti. |
| |
| ^(e) 7-dnevni interval bez liječenja počev od 21. dana |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Prilagođavanja doze
Modifikacija doze lijeka BESPONSA može biti potrebna na osnovu
individualne bezbjednosti i podnošljivosti (vidjeti dio 4.4).
Zbrinjavanje nekih neželjenih reakcija na ljekove može zahtijevati
prekide u primjeni i/ili smanjenja doze, ili trajni prekid primjene
lijeka BESPONSA (vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Ako se doza smanji zbog
toksičnosti povezane sa lijekom BESPONSA, dozu ne treba ponovo
povećavati.
U tabeli 2 date su smjernice za modifikaciju doze zbog hematoloških, a u
tabeli 3 zbog nehematoloških toksičnosti. Primjenu lijeka BESPONSA
unutar jednog ciklusa liječenja (tj. 8. i/ili 15. dana) ne treba
prekidati zbog neutropenije ili trombocitopenije, ali se prekidi
primjene unutar ciklusa preporučuju u slučaju nehematoloških
toksičnosti.
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 2. Modifikacije doze zbog hematoloških toksičnosti na početku ciklusa |
| liječenja (1. dan) |
+:====================================+:============================================+
| Hematološka toksičnost | Toksičnost i modifikacija/e doze |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Nivoi prije liječenja lijekom | |
| BESPONSA: | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| ANC je bio ≥ 1 × 10⁹/l | Ako se ANC smanji, prekinite sljedeći |
| | ciklus liječenja do oporavka ANC do ≥ 1 × |
| | 10⁹/l. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Broj trombocita je bio ≥ 50 × | Ako se broj trombocita smanji, prekinite |
| 10⁹/l^(a) | sljedeći ciklus liječenja dok se broj |
| | trombocita ne vrati na ≥ 50 × 10⁹/l^(a). |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| ANC je bio < 1 × 10⁹/l i/ili je | Ako se ANC i/ili broj trombocita smanji, |
| broj trombocita bio < 50 × | prekinite sljedeći ciklus liječenja dok se |
| 10⁹/l^(a) | ne dogodi najmanje jedno od sljedećeg: |
| | |
| | – ANC i broj trombocita su dostigli |
| | najmanje početne nivoe iz prethodnog |
| | ciklusa, ili |
| | |
| | – ANC se oporavio do ≥ 1 × 10⁹/l, a broj |
| | trombocita se vratio na ≥ 50 × 10⁹/l^(a), |
| | ili |
| | |
| | – Stabilna bolest ili poboljšanje simptoma |
| | bolesti (na osnovu nedavne procjene koštane |
| | srži), kao i zaključak da je razlog za |
| | smanjenje vrijednosti ANC i broja |
| | trombocita osnovna bolesti (smatra se da to |
| | nije toksičnost povezana sa lijekom |
| | BESPONSA). |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Skraćenica: ANC = apsolutni broj neutrofila. |
| |
| ^(a) Broj trombocita koji se koristi za doziranje mora biti nezavisan od |
| transfuzije krvi. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 3. Modifikacije doze zbog nehematoloških toksičnosti u bilo koje vrijeme |
| tokom liječenja |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Nehematološka toksičnost | Modifikacija/e doze |
+:====================================+:============================================+
| VOD/SOS ili druga teška | Trajno prekinuti liječenje (vidjeti dio |
| hepatotoksičnost | 4.4). |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Ukupan bilirubin > 1,5 × ULN i | Prekinite primjenu lijeka do oporavka |
| AST/ALT > 2,5 × ULN | ukupnog bilirubina do ≤ 1,5 × ULN i AST/ALT |
| | do ≤ 2,5 × ULN prije svake doze osim ako |
| | uzrok nijesu Gilbertova bolest ili |
| | hemoliza. Trajno prekinite liječenje ako se |
| | ukupan bilirubin ne oporavi do ≤ 1,5 × ULN |
| | ili ako se AST/ALT ne oporavi do ≤ 2,5 × |
| | ULN (vidjeti dio 4.4). |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Reakcija povezana sa infuzijom | Prekinite infuziju i započnite primjenu |
| | odgovarajućih medicinskih mjera. U |
| | zavisnosti od ozbiljnosti reakcije povezane |
| | sa infuzijom, razmotrite prekidanje |
| | infuzije ili davanje steroida i |
| | antihistaminika. Kod teških reakcija na |
| | infuziju ili reakcija na infuziju opasnih |
| | po život, trajno prekinite liječenje |
| | (vidjeti dio 4.4). |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Nehematološka toksičnost (povezana | Prekinite liječenje do oporavka do gradusa |
| sa lijekom BESPONSA) gradusa ≥ | 1 ili nivoa gradusa prije primjene doze. |
| 2^(a) | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Skraćenice: ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat aminotransferaza; ULN = |
| gornja granica normale (engl. „upper limit of normal“); VOD/SOS = venookuluzivna |
| bolest/sindrom sinusoidne opstrukcije (engl. „venoocclusive disease/sinusoidal |
| obstruction syndrome“). |
| |
| ^(a) Ocjena ozbiljnosti prema Uobičajenim terminolškim kriterijumima za neželjene |
| događaje Nacionalnog instituta za rak (engl. „National Cancer Institute Common |
| Terminology Criteria for Adverse Events“ (NCI CTCAE)), verzija 3.0. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
U tabeli 4 date su smjernice za modifikaciju doze u zavisnosti od
trajanja prekida primjene lijeka zbog toksičnosti.
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 4. Modifikacije doze u zavisnosti od trajanja primjene lijeka zbog |
| toksičnosti |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Trajanje prekida primjene lijeka | Modifikacija/e doze |
| zbog toksičnosti | |
+:====================================+:============================================+
| < 7 dana (unutar ciklusa) | Napravite prekid kod sljedeće doze |
| | (održavajte minimalno 6 dana između doza). |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| ≥ 7 dana | Propustite sljedeću dozu unutar ciklusa. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| ≥ 14 dana | Nakon postizanja adekvatnog oporavka, |
| | smanjite ukupnu dozu za 25% za naredni |
| | ciklus. Ako je potrebna dalja modifikacija |
| | doze, smanjite broj doza na 2 po ciklusu za |
| | naredne cikluse. Ako se ne podnosi |
| | smanjenje od 25% ukupne doze, nakon kojeg |
| | slijedi smanjenje na 2 doze po ciklusu, |
| | onda trajno prekinite liječenje. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| > 28 dana | Razmotrite trajno prekidanje liječenja |
| | lijekom BESPONSA. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje početne doze na osnovu uzrasta (vidjeti dio
5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre definisanim ukupnim bilirubinom ≤ 1,5 × gornja granica
normale (ULN) i aspartat aminotransferazom (AST)/alanin
aminotransferazom (ALT) ≤ 2,5 × ULN (vidjeti dio 5.2). Postoje
ograničene bezbjednosne informacije dostupne za pacijente sa ukupnim
bilirubinom > 1,5 × ULN i AST/ALT > 2,5 × ULN prije primjene lijeka.
Prekinite primjenu lijeka do oporavka ukupnog bilirubina do ≤ 1,5 × ULN
i AST/ALT do ≤ 2,5 × ULN prije svake doze osim ako uzrok nije Gilbertov
sindrom ili hemoliza. Trajno prekinite liječenje ako se ukupan bilirubin
ne oporavi do ≤ 1,5 × ULN ili se AST/ALT ne oporavi do ≤ 2,5 × ULN
(vidjeti tabelu 3 i dio 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije
bubrega (klirens kreatinina [CL_(cr)] 60–89 ml/min, 30–59 ml/min,
odnosno 15–29 ml/min) (vidjeti dio 5.2) nije potrebno prilagođavanje
početne doze. Bezbjednost i efikasnost lijeka BESPONSA nijesu ispitivani
kod pacijenata sa terminalnom bolešću bubrega.
Pedijatrijska populacija
Nijesu utvrđeni bezbjednost i efikasnost lijeka BESPONSA kod djece
uzrasta od 0 do < 18 godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u
djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se ne može dati preporuka o doziranju.
Način primjene
Lijek BESPONSA je namijenjen za intravensku upotrebu. Infuzija se mora
primjenjivati tokom 1 sata.
Lijek BESPONSA ne treba primjenjivati kao brzu intravensku infuziju ili
bolus.
Lijek BESPONSA mora se rekonstituisati i razblažiti prije primjene. Za
uputstva o rekonstituciji i razblaživanju lijeka BESPONSA prije
primjene, vidjeti dio 6.6.
4.3 Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
- Pacijenti koji su doživjeli prethodnu potvrđenu tešku ili trenutnu
venookluzivnu bolest jetre/sindrom sinusoidne opstrukcije (VOD/SOS).
- Pacijenti sa ozbiljnom trenutnom bolešću jetre (npr. ciroza, nodularna
regenerativna hiperplazija, aktivni hepatitis).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Da bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, treba jasno
zabilježiti naziv i broj šarže lijeka koji se daje.
Hepatotoksičnost, uključujući VOD/SOS
Hepatotoksičnost, uključujući težak, po život opasan, a ponekad i
fatalan hepatički VOD/SOS, prijavljena je kod pacijenata sa relapsnom
ili refraktornom ALL koji su primali lijek BESPONSA (vidjeti dio 4.8).
Lijek BESPONSA je značajno povećao rizik od VOD/SOS-a iznad rizika
karakterističnog za standardni hemioterapijski režim u ovoj populaciji
pacijenata. Ovaj rizik je bio najizrazitiji kod pacijenata kod kojih je
obavljen naknadni HSCT.
U sljedećim podgrupama prijavljena učestalost VOD/SOS-a nakon HSCT-a
bila je ≥ 50%:
- Pacijenti koji su primali režim kondicioniranja HSCT-om koji je
sadržao 2 alkilaciona sredstva;
- Pacijenti uzrasta ≥ 65 godina i
- Pacijenti sa bilirubinom u serumu ≥ ULN prije HSCT-a.
Treba izbjegavati primjenu režima kondicioniranja HSCT-om koji sadrže 2
alkilaciona sredstva. Odnos koristi i rizika treba pažljivo razmotriti
prije nego što se lijek BESPONSA da pacijentima kod kojih je buduća
upotreba režima kondicioniranja HSCT-om koji sadrže 2 alkilaciona
sredstva najvjerovatnije neizbježna.
Kod pacijenata kod kojih je serumski bilirubin ≥ ULN prije HSCT-a, HSCT
nakon primjene lijeka BESPONSA treba preduzeti samo nakon pažljivog
razmatranja odnosa koristi i rizika. Ako ti pacijenti prime HSCT, treba
pažljivo pratiti znakove i simptome VOD/SOS-a (vidjeti dio 4.2).
Drugi faktori vezani za pacijente koji su izgleda povezani sa povećanim
rizikom od VOD/SOS-a nakon HSCT-a uključuju prethodni HSCT, uzrast ≥ 55
godina, istoriju bolesti jetre i/ili hepatitisa prije liječenja,
takozvanu terapiju spasa (salvage) u kasnijoj liniji i veći broj ciklusa
liječenja.
Potrebno je pažljivo razmatranje prije davanja lijeka BESPONSA
pacijentima kod kojih je ranije obavljen HSCT. Nijedan pacijent sa
relapsnom ili refraktornom ALL koji je liječen lijekom BESPONSA u
kliničkim ispitivanjima nije obavio HSCT u prethodna 4 mjeseca.
Pacijente sa istorijom bolesti jetre treba pažljivo procijeniti (npr.
ultrazvučnim skeniranjem, testom za virusni hepatitis) prije liječenja
lijekom BESPONSA kako bi se isključila ozbiljna trenutna bolest jetre
(vidjeti dio 4.3).
Zbog rizika od VOD/SOS-a, kod pacijenata kod kojih će se obaviti HSCT,
preporučeno trajanje liječenja inotuzumab ozogamicinom iznosi 2 ciklusa;
treći ciklus se može razmotriti kod onih pacijenata koji nakon 2 ciklusa
ne postignu CR ili CRi i negativan MRD (vidjeti dio 4.2).
Znakove i simptome VOD/SOS-a treba pažljivo pratiti kod svih pacijenata,
posebno nakon HSCT-a. Znakovi mogu uključivati povišene nivoe ukupnog
bilirubina, hepatomegaliju (koja može biti bolna), brzo dobijanje na
težini i ascites. Praćenjem samo ukupnog bilirubina možda se neće
identifikovati svi pacijenti u opasnosti od VOD/SOS-a. Kod svih
pacijenata treba pratiti testove jetre, uključujući ALT, AST, ukupni
bilirubin i alkalnu fosfatazu, prije i nakon svake doze lijeka BESPONSA.
Kod pacijenata sa abnormalnim rezultatima testova jetre, treba češće
pratiti testove jetre i kliničke znake i simptome hepatotoksičnosti. Kod
pacijenata koji prime HSCT, testove jetre treba pažljivo pratiti tokom
prvog mjeseca nakon HSCT-a, a poslije toga rjeđe, u skladu sa
standardnom medicinskom praksom. Povišeni rezultati testova jetre mogu
zahtijevati prekid primjene lijeka, smanjenje doze ili trajni prekid
primjene lijeka BESPONSA (vidjeti dio 4.2).
Liječenje treba trajno prekinuti ako se pojavi VOD/SOS (vidjeti dio
4.2). Ako dođe do teškog VOD/SOS-a, pacijenta treba liječiti u skladu sa
standardnom medicinskom praksom.
Mijelosupresija/citopenije
Kod pacijenata koji primaju inotuzumab ozogamicin, prijavljeni su
neutropenija, trombocitopenija, anemija, leukopenija, febrilna
neutropenija, limfopenija i pancitopenija, od kojih su neke bile opasne
po život (vidjeti dio 4.8).
Kod nekih pacijenata koji su primali inotuzumab ozogamicin prijavljene
su komplikacije povezane sa neutropenijom i trombocitopenijom
(uključujući infekcije, odnosno događaje krvarenja/hemoragije) (vidjeti
dio 4.8).
Kompletnu krvnu sliku treba pratiti prije svake doze lijeka BESPONSA, a
znakove i simptome infekcije tokom liječenja i nakon HSCT-a (vidjeti dio
5.1), krvarenja/hemoragije, kao i druga dejstva mijelosupresije treba
pratiti tokom liječenja. Prema potrebi, treba primjenjivati
profilaktička antiinfektivne ljekove, a kontrolno testiranje treba
primjenjivati tokom i nakon liječenja.
Zbrinjavanje teških infekcija, krvarenja/hemoragije i drugih posljedica
mijelosupresije, uključujući tešku neutropeniju ili trombocitopeniju,
može zahtijevati prekid primjene lijeka, smanjenje doze ili
obustavljanje liječenja (vidjeti dio 4.2).
Reakcije povezane sa infuzijom
Kod pacijenata koji su primali inotuzumab ozogamicin prijavljene su
reakcije povezane sa infuzijom (vidjeti dio 4.8).
Prije primjene lijeka preporučuje se premedikacija kortikosteroidom,
antipiretikom i antihistaminikom (vidjeti dio 4.2).
Pacijente treba pažljivo pratiti tokom i najmanje 1 sat po završetku
infuzije zbog moguće pojave reakcija povezanih sa infuzijom, uključujući
simptome kao što su hipotenzija, napadi vrućine ili problemi sa
disanjem. Ako dođe do reakcije povezane s infuzijom, infuziju treba
prekinuti i treba primijeniti odgovarajuće medicinske mjere. U
zavisnosti od ozbiljnosti reakcije povezane sa infuzijom, treba
razmotriti prekid infuzije ili davanja steroida i antihistaminika
(vidjeti dio 4.2). Kod teških ili po život opasnih reakcija na infuziju,
liječenje treba trajno prekinuti (vidjeti dio 4.2).
Sindrom lize tumora (engl. „tumour lysis syndrome“ – TLS)
Kod pacijenata koji su primali inotuzumab ozogamicin prijavljivan je
TLS, koji može biti opasan po život ili imati smrtni ishod (vidjeti dio
4.8).
Premedikacija za smanjenje nivoa mokraćne kiseline i hidratacija
preporučuju se prije primjene lijeka kod pacijenata sa visokim tumorskim
opterećenjem (vidjeti dio 4.2).
Pacijente treba pratiti zbog znakova i simptoma TLS-a i liječiti ih u
skladu sa standardnom medicinskom praksom.
Produženje QT intervala
Kod pacijenata koji su primali inotuzumab ozogamicin primijećeno je
produženje QT intervala (vidjeti djelove 4.8 i 5.2).
Lijek BESPONSA treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju
istoriju produženja QT intervala ili predispoziciju ka produženju QT
intervala, koji uzimaju ljekove za koje je poznato da produžuju QT
interval (vidjeti dio 4.5) i kod pacijenata sa poremećajima elektrolita.
Prije početka liječenja treba obezbijediti EKG rezultate i vrijednosti
elektrolita i periodično ih pratiti tokom liječenja (vidjeti djelove 4.8
i 5.2).
Povišeni nivoi amilaze i lipaze
Kod pacijenata koji su primali inotuzumab ozogamicin prijavljeni su
povišeni nivoi amilaze i lipaze (vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba nadzirati zbog mogućeg povećanja nivoa amilaze i lipaze.
Potencijalnu hepatobilijarnu bolest treba ocijeniti i liječiti u skladu
sa standardnom medicinskom praksom.
Imunizacije
Nije ispitivana bezbjednost imunizacije živim virusnim vakcinama za
vrijeme ili nakon terapije lijekom BESPONSA. Vakcinisanje živim virusnim
vakcinama ne preporučuje se najmanje 2 nedjelje prije početka liječenja
lijekom BESPONSA, tokom liječenja i do oporavka B limfocita nakon
posljednjeg ciklusa liječenja.
Pomoćne supstance
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) na 1 mg inotuzumab
ozogamicina, pa se može reći da je u suštini „bez natrijuma“.
Ovaj lijek se može dodatno pripremiti za primjenu sa rastvorima koji
sadrže natrijum (vidjeti djelove 4.2 i 6.6), i to treba razmotriti
imajući u vidu ukupan sadržaj natrijuma iz svih izvora koji će se davati
pacijentu.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu vršena ispitivanja interakcija ljekova (vidjeti dio 5.2).
Na osnovu in vitro podataka, malo je vjerovatno da će istovremena
primjena inotuzumab ozogamicina sa inhibitorima ili induktorima
citohroma P450 (CYP) ili enzima uridin-difosfat‑glukuronosiltransferaze
(UGT) koji metabolišu ljekove promijeniti izloženost
N-acetil-gama-kaliheamicin-dimetilhidrazidu. Osim toga, malo je
vjerovatno da će inotuzumab ozogamicin i
N‑acetil‑gama‑kaliheamicin-dimetilhidrazid promijeniti izloženost
supstrata enzima CYP, a N‑acetil‑gama‑kaliheamicin-dimetilhidrazid
vjerovatno neće promijeniti izloženost supstrata enzima UGT ili glavnih
transportera ljekova.
Kod pacijenata koji su primali inotuzumab ozogamicin uočen je produžen
QT interval (vidjeti dio 4.4). Stoga treba pažljivo razmotriti
istovremenu upotrebu inotuzumab ozogamicina sa ljekovima za koje se zna
da produžavaju QT interval ili da indukuju torsades de pointes. QT
interval treba pratiti u slučaju kombinacija takvih ljekova (vidjeti
djelove 4.4, 4.8 i 5.2).
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u generativnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene u generativnom periodu treba da izbjegavaju da zatrudne dok primaju
lijek BESPONSA.
Žene bi trebalo da koriste efikasnu kontracepciju tokom liječenja
lijekom BESPONSA i najmanje 8 mjeseci nakon završne doze. Muškarci sa
partnerkama u generativnom periodu treba da koriste efikasnu
kontracepciju tokom liječenja lijekom BESPONSA i najmanje 5 mjeseci
nakon završne doze.
Trudnoća
Nema podataka za trudnice koje koriste inotuzumab ozogamicin. Na osnovu
nekliničkih podataka o bezbjednosti, inotuzumab ozogamicin može imati
negativan uticaj na embrio-fetalni razvoj kada se daje trudnici.
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3).
Lijek BESPONSA se ne smije koristiti tokom trudnoće, osim ako
potencijalna korist po majku ne nadmašuje potencijalne rizike po fetus.
Trudnice ili pacijentkinje koje zatrudne dok primaju inotuzumab
ozogamicin, ili liječeni muški pacijenti kao partneri trudnica, moraju
biti obaviješteni o potencijalnim opasnostima po fetus.
Dojenje
Nema podataka o prisustvu inotuzumab ozogamicina ili njegovih metabolita
u ljudskom mlijeku, njegovom dejstvu na odojče ili dejstvu na
proizvodnju mlijeka. Zbog mogućih neželjenih reakcija kod odojčadi žene
ne smiju dojiti tokom liječenja lijekom BESPONSA i najmanje 2 mjeseca
nakon zadnje doze (vidjeti dio 5.3).
Plodnost
Na osnovu nekliničkih nalaza, plodnost muškaraca i žena može biti
ugrožena liječenjem inotuzumab ozogamicinom (vidjeti dio 5.3). Nema
podataka o plodnosti kod pacijenata. I muškarci i žene moraju prije
liječenja potražiti savjet o očuvanju plodnosti.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek BESPONSA ima umjeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanje mašinama. Pacijenti mogu osjetiti umor tokom liječenja lijekom
BESPONSA (vidjeti dio 4.8). Stoga se preporučuje oprez pri vožnji ili
rukovanju mašinama.
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće (≥ 20%) neželjene reakcije bile su trombocitopenija (51%),
neutropenija (49%), infekcija (48%), anemija (36%), leukopenija (35%),
umor (35%), krvarenje (33%), pireksija (32%), mučnina (31%), glavobolja
(28%), febrilna neutropenija (26%), povišena vrijednost transaminaze
(26%), bol u trbuhu (23%), povišena vrijednost gama-glutamiltransferaza
(21%), i hiperbilirubinemija (21%).
Kod pacijenata koji su primili lijek BESPONSA najčešće (≥ 2%) ozbiljne
neželjene reakcije bile su infekcija (23%), febrilna neutropenija (11%),
krvarenje (5%), bol u trbuhu (3%), pireksija (3%), VOD/SOS (2%), i umor
(2%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli 5 prikazane su neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata sa
relapsnom ili refraktornom ALL koji su primili lijek BESPONSA.
Neželjene reakcije su predstavljene prema klasama sistema organa (SOC) i
kategorijama učestalosti, definisanim prema sljedećoj konvenciji: vrlo
često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1.000 do
< 1/100), rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), vrlo rijetko (< 1/10.000),
nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka). U
okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema
opadajućem stepenu ozbiljnosti.
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 5. Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata sa relapsnom ili |
| refraktornom ALL prekursora B limfocita koji su primili lijek BESPONSA |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| MedDRA klasa sistema | Veoma često | Često |
| organa | | |
+:========================+:========================+:========================+
| Infekcije i infestacije | Infekcija (48%)^(a) | |
| | (uključuje sepsu i | |
| | bakterijemiju [17%], | |
| | | |
| | gljivičnu infekciju | |
| | [9%], | |
| | | |
| | infekciju donjih | |
| | disajnih puteva [12%)], | |
| | infekciju gornjih | |
| | disajnih puteva [12%], | |
| | bakterijsku infekciju | |
| | [1%], virusnu infekciju | |
| | [7%], | |
| | gastrointestinalnu | |
| | infekciju [4%], | |
| | infekciju kože [4%]) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji krvi i | Febrilna neutropenija | Pancitopenija^(b) (2%) |
| limfnog sistema | (26%) | |
| | | |
| | Neutropenija (49%) | |
| | | |
| | Trombocitopenija (51%) | |
| | | |
| | Leukopenija (35%) | |
| | | |
| | Limfopenija (18%) | |
| | | |
| | Anemija (36%) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunog | | Preosjetljivost (1%) |
| sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Snižen apetit (12%) | Sindrom lize tumora |
| i ishrane | | (2%) |
| | | |
| | | Hiperurikemija (4%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja (28%) | |
| sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Krvarenje^(c) (33%) | |
| | (uključuje krvarenje | |
| | centralnog nervnog | |
| | sistema [1%], krvarenje | |
| | u gornjem dijelu | |
| | gastrointestinalnog | |
| | trakta [6%], krvarenje | |
| | u donjem dijelu | |
| | gastrointestinalnog | |
| | trakta [4%], epistaksa | |
| | [15%]) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Bol u trbuhu (23%) | Ascites (4%) |
| poremećaji | | |
| | Povraćanje (15%) | Nadutost trbuha (6%) |
| | | |
| | Proliv (17%) | |
| | | |
| | Mučnina (31%) | |
| | | |
| | Stomatitis (13%) | |
| | | |
| | Zatvor (17%) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji jetre i žuči | Hiperbilirubinemija | VOD/SOS (3% [prije |
| | (21%) | HSCT-a]^(d)) |
| | | |
| | Povišene vrijednosti | |
| | transaminaza (26%) | |
| | | |
| | Povišena vrijednost | |
| | GGT-a (21%) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Pireksija (32%) | |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | Umor (35%) | |
| | | |
| | Drhtavica (11%) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitivanja | Povišena vrijednost | Produžen QT interval na |
| | alkalne fosfataze (13%) | EKG-u (1%) |
| | | |
| | | Povišena vrijednost |
| | | amilaze (5%) |
| | | |
| | | Povišena vrijednost |
| | | lipaze (9%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povrede, trovanja i | Reakcija povezana sa | |
| komplikacije povezane s | infuzijom (10%) | |
| postupcima | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Neželjene reakcije su obuhvatale događaje bilo kog uzroka nastale tokom |
| liječenja, a koji su počeli 1. dana 1. ciklusa ili poslije toga u roku od |
| 42 dana od završne doze lijeka BESPONSA, ali prije početka novog liječenja |
| protiv raka (uključujući HSCT). |
| |
| Preporučeni termini su preuzeti iz Medicinskog rečnika za regulatorne |
| aktivnosti (MedDRA), verzija 19.1. |
| |
| Skraćenice: ALL = akutna limfoblastna leukemija; VOD/SOS = Venookluzivna |
| bolest jetre / sindrom sinusoidne opstrukcije; ECG = elektrokardiogram; GGT |
| = gama‑glutamiltransferaza; HSCT = transplantacija hematopoetskih matičnih |
| ćelija. |
| |
| ^(a) Infekcija uključuje i druge vrste infekcije (11%). Napomena: Pacijenti |
| su možda imali > 1 vrste infekcije. |
| |
| ^(b) Pancitopenija uključuje sljedeće prijavljene poželjne termine: |
| Otkazivanje koštane srži, febrilna aplazija koštane srži, i pancitopenija. |
| |
| ^(c) Krvarenje takođe uključuje i druge vrste krvarenja (17%). Napomena: |
| Pacijenti su možda imali > 1 vrste krvarenja. |
| |
| ^(d) VOD/SOS uključuje 1 dodatnog pacijenta sa VOD koja je nastupila 56. |
| dana bez HSCT-a u međuvremenu. VOD/SOS je takođe prijavljen kod 18 |
| pacijenata nakon naknadnog HSCT-a. |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Hepatotoksičnost, uključujući VOD/SOS
U ključnoj kliničkoj studiji (N = 164), VOD/SOS je prijavljen kod 23
pacijenta (14%), uključujući 5 pacijenata (3%) tokom primjene ispitivane
terapije ili tokom praćenja bez HSCT-a u međuvremenu. Od 79 pacijenata
kod kojih je naknadno obavljen HSCT (8 od njih je dobilo dodatnu
,,terapiju spasa“ (salvage) nakon liječenja lijekom BESPONSA prije nego
što je kod njih obavljen HSCT). VOD/SOS je prijavljen kod njih 18 (23%).
Pet od 18 događaja VOD/SOS-a koji su nastupili nakon HSCT-a imalo je
smrtni ishod (vidjeti dio 5.1).
VOD/SOS je prijavljivan do 56 dana nakon završne doze inotuzumab
ozogamicina bez HSCT-a u međuvremenu. Medijana vremena od HSCT-a do
početka VOD/SOS-a iznosila je 15 dana (raspon: 3–57 dana). Od 5
pacijenata koji su doživjeli VOD/SOS tokom liječenja inotuzumab
ozogamicinom, ali bez HSCT-a u međuvremenu, kod 2 pacijenta je prije
liječenja lijekom BESPONSA takođe obavljen HSCT.
Među pacijentima kod kojih je obavljen HSCT nakon liječenja lijekom
BESPONSA, VOD/SOS je prijavljen kod 5/11 pacijenata (46%) kod kojih je
obavljen HSCT i prije i nakon liječenja lijekom BESPONSA i kod 13/68
pacijenata (19%) kod kojih je obavljen HSCT nakon liječenja lijekom
BESPONSA.
U pogledu drugih faktora rizika, VOD/ SOS je prijavljen kod 6/11
pacijenata (55%) koji su primili režim kondicioniranja HSCT-om koji
sadrži 2 alkilirajuća agensa i kod 9/53 pacijenata (17%) koji su primili
režim kondicioniranja HSCT-om koji sadrži 1 alkilirajući agens, kod 7/17
pacijenata (41%) uzrasta ≥ 55 godina i kod 11/62 pacijenata (18%)
uzrasta < 55 godina, te kod 7/12 pacijenata (58%) sa bilirubinom u
serumu ≥ ULN prije HSCT-a i kod 11/67 pacijenata (16%) sa bilirubinom u
serumu < ULN prije HSCT-a.
U ključnoj studiji (N = 164), hiperbilirubinemija je prijavljena kod 35
(21%), a povećane transaminaze kod 43 pacijenta (26%).
Hiperbilirubinemije gradusa ≥ 3 prijavljene su kod 9 (6%), a povećane
transaminaze kod 11 pacijenata (7%). Medijana vremena do nastanka
hiperbilirubinemije iznosila je 73, a do povećanih transaminaza 29 dana.
Za kliničko zbrinjavanje hepatotoksičnosti, uključujući VOD/SOS, vidjeti
dio 4.4.
Mijelosupresija/citopenije
U ključnoj studiji (N = 164), kod 83 pacijenta (51%) prijavljena je
trombocitopenija, a kod 81 (49%) neutropenija. Kod 23 pacijenta (14%)
prijavljena je trombocitopenija gradusa 3, a kod 33 (20%) neutropenija
gradusa 3. Kod 46 pacijenata (28%) prijavljena je trombocitopenija
gradusa 4, a kod 45 pacijenata (27%) neutropenija gradusa 4. Febrilna
neutropenija, koja može biti opasna po život, prijavljena je kod 43
pacijenta (26%).
Za kliničko zbrinjavanje mijelosupresije/citopenija, vidjeti dio 4.4.
Infekcije
U ključnoj studiji (N = 164), infekcije, uključujući ozbiljne infekcije,
od kojih su neke bile opasne po život ili su imale smrtni ishod,
prijavljene su kod 79 pacijenata (48%). Učestalosti konkretnih infekcija
bile su: sepsa i bakterijemija (17%), infekcija donjih disajnih puteva
(12%), infekcija gornjih disajnih puteva (12%), gljivična infekcija
(9%), virusna infekcija (7%), gastrointestinalna infekcija (4%),
infekcija kože (4%), i bakterijska infekcija (1%). Smrtonosne infekcije,
uključujući upalu pluća, neutropenijsku sepsu, sepsu, septički šok i
pseudomonalnu sepsu, prijavljene su kod 8 (5%) pacijenata.
Za kliničko zbrinjavanje infekcija, vidjeti dio 4.4.
Krvarenje/hemoragija
U ključnoj kliničkoj studiji (N = 164), događaji krvarenja/hemoragije,
uglavnom blagi po ozbiljnosti, prijavljeni su kod 54/164 pacijenta
(33%). Učestalosti konkretnih događaja krvarenja/hemoragije bile su:
epistaksa (15%), krvarenje u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta
(6%), krvarenje u donjem dijelu gastrointestinalnog trakta (4%) i
krvarenje centralnog nervnog sistema (CNS) (1%). Događaji
krvarenja/hemoragije gradusa 3/4 prijavljeni su kod 8/164 pacijenata
(5%). Prijavljen je jedan događaj krvarenja/hemoragije (intraabdominalno
krvarenje) gradusa 5.
Za kliničko zbrinjavanje događaja krvarenja/hemoragije, vidjeti dio 4.4.
Reakcije povezane sa infuzijom
U ključnoj studiji (N = 164) reakcije povezane sa infuzijom prijavljene
su kod 17 pacijenata (10%). Svi događaji su bili gradusa ≤ 2 po
ozbiljnosti. Reakcije povezane sa infuzijom uglavnom su se dogodile u 1.
ciklusu i ubrzo nakon završetka infuzije inotuzumab ozogamicina i
razriješile su se spontano ili uz primjenu medicinskih mjera.
Za klinički tretman reakcija povezanih sa infuzijom, vidjeti dio 4.4.
Sindrom lize tumora (engl. „tumour lysis syndrome“ – TLS)
U ključnoj studiji (N = 164), TLS koji može biti opasan po život ili
imati smrtni ishod prijavljen je kod 4/164 pacijenta (2%). TLS gradusa
3/4 prijavljen je kod 3 pacijenta (2%). TLS je nastupio ubrzo po
završetku infuzije inotuzumab ozogamicina i razriješen je primjenom
medicinskih mjera.
Za klinički tretman TLS-a, vidjeti dio 4.4.
Produženje QT intervala
U ključnoj studiji (N = 164) maksimalna povećanja QT intervala
korigovanih za otkucaje srca koristeći Fridericia formulu (QTcF) ≥ 30 ms
i ≥ 60 ms od početne vrijednosti izmjerena su kod 30/162 (19%), odnosno
kod 4/162 pacijenta (3%). Kod 26/162 pacijenta (16%) uočeno je povećanje
QTcF intervala od > 450 ms. Nijedan pacijent nije imao produženje QTcF
intervala > 500 ms. Produženje QT intervala gradusa 2 prijavljeno je kod
2/164 pacijenta (1%). Nije prijavljeno produženje QT intervala gradusa ≥
3 niti događaji torsades de pointes.
Za periodično praćenje nivoa EKG-a i elektrolita, vidjeti dio 4.4.
Povišene vrijednosti amilaze i lipaze
U ključnim studijama (N = 164) prijavljena su povećanja amilaze kod 8
(5%) i lipaze kod 15 pacijenata (9%). Povišene vrijednosti amilaze i
lipaze gradusa ≥ 3 prijavljene su kod 3 (2%), odnosno kod 7 (4%)
pacijenata.
Za periodično praćenje povišenih vrijednosti amilaze i lipaze, vidjeti
dio 4.4.
Imunogenost
U kliničkim ispitivanjima inotuzumab ozogamicina kod odraslih pacijenata
sa relapsnom ili refraktornom ALL, 7/236 (3%) pacijenata je bilo
pozitivno na anti-inotuzumab ozogamicin antitijela (ADA). Nijedan
pacijent nije bio pozitivan na neutrališuća ADA. Kod pacijenata koji su
bili pozitivni na ADA, nije otkriven efekat na klirens lijeka BESPONSA
na osnovu populacione farmakokinetičke analize. Broj pacijenata koji su
bili pozitivni na ADA bio je premali da bi se procijenio uticaj ADA na
efikasnost i bezbjednost.
U kliničkoj studiji ITCC-059 inotuzumab ozogamicina kod pedijatrijskih
pacijenata sa relapsnom ili refraktornom ALL (N=51), incidencija ADA
protiv inotuzumab ozogamicina bila je 0%.
Pedijatrijska populacija
Lijek BESPONSA je procijenjen kod 53 pedijatrijska pacijenta uzrasta ≥ 1
i < 18 godina sa relapsnom ili refraktornom CD22-pozitivnom ALL
prekursora B limfocita u studiji ITCC-059 (vidjeti dio 5.1).
Najčešće neželjene reakcije (> 30%) u studiji ITCC-059 čiji su učesnici
pedijatrijski pacijenti bile su trombocitopenija (60%), pireksija (52%),
anemija (48%), povraćanje (48%), neutropenija (44%), infekcija (44%),
krvarenje (40%), febrilna neutropenija (32%), mučnina (32%), bolovi u
stomaku (32%) u kohorti faze 1 i pireksija (46%), trombocitopenija
(43%), anemija (43%), povraćanje (43%), neutropenija (36%), leukopenija
(36%), mučnina (32%), infekcija (32%), povećanje transaminaza (32%) i
krvarenje (32%) u kohorti faze 2.
U kohorti faze 1, 2/25 (8,0%) pacijenata imala su VOD (nijedan nije
primio transplantaciju), a 6/28 (21,4%) pacijenata u kohorti faze 2
imalo je VOD, sa stopom VOD-a nakon HSCT-a od 5/18 (27,8% [95% CI:
9,69–53,48]). U kohorti faze 1, 8/25 pacijenata (32%) i 18/28 (64%) u
kohorti faze 2 imali su naknadnu HSCT. Stopa mortaliteta nakon HSCT-a
koja nije povezana s relapsom iznosila je 2/8 (25%) u kohorti faze 1 i
5/18 (28%) u kohorti faze 2.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole od velikog je
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika od
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
QR kod za online prijavu sumnje na neželjena dejstvo lijeka:
4.9 Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa relapsnom ili refraktornom
ALL, maksimalne pojedinačne i višestruke doze inotuzumab ozogamicina
bile su 0,8 mg/m², odnosno 1,8 mg/m² po ciklusu, date kao 3 podijeljene
doze 1. dana (0,8 mg/m²), 8. dana (0,5 mg/m²), i 15. dana (0,5 mg/m²)
(vidjeti dio 4.2). Predoziranje može rezultovati neželjenim reakcijama
koje su u skladu sa reakcijama uočenim pri preporučenoj terapijskoj dozi
(vidjeti dio 4.8).
U slučaju predoziranja, infuziju treba privremeno prekinuti, a pacijente
treba pratiti zbog mogućnosti hepatičke i hematološke toksičnosti
(vidjeti dio 4.2). Treba razmotriti ponovno uvođenje lijeka BESPONSA u
ispravnoj terapijskoj dozi kada se povuku sve toksičnosti.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastična i imunomodulatorna sredstva,
monoklonska antitijela i konjugati lijekova s antitijelima, inhibitori
CD22 (engl. Cluster of Differentiation 22; klaster diferencijacije 22),
ATC kod: L01FB01
Mehanizam djelovanja
Inotuzumab ozogamicin je konjugat antitijela i lijeka, (engl. antibody
drug conjugate- ADC) koji se sastoji od monoklonskog antitijela
usmjerenog protiv antigena CD22 koje je kovalentno povezano sa
N‑acetil‑gama‑kaliheamicin-dimetilhidrazidom. Inotuzumab je humanizovano
antitijelo imunoglobulinske klase G podtipa 4 (IgG4) koje specifično
prepoznaje ljudski CD22. Mali molekul, N‑acetil‑ gama‑kaliheamicin je
cistotoksični lijek.
N‑acetil‑gama‑kaliheamicin je kovalentno vezan za antitijelo preko veze
koja hidrolizuje u kiseloj sredini (engl. „acid-cleavable“). Neklinički
podaci ukazuju da je razlog za antitumorsku aktivnost lijeka BESPONSA
vezivanje ADC-a za tumorske ćelija koje eksprimiraju CD22, nakon čega
slijedi internalizacija ADC-CD22 kompleksa i unutarćelijsko oslobađanje
N‑acetil‑gama‑kaliheamicin-dimetilhidrazida putem hidrolitičkog
raskidanja veze. Aktivacija N‑acetil‑gama‑kaliheamicin-dimetilhidrazida
indukuje prekide u dvolančanoj DNK, te naknadno indukuje zaustavljanje
ćelijskog ciklusa i apoptotsku ćelijsku smrt.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Pacijenti sa relapsnom ili refraktornom ALL koji su već primili 1 ili 2
terapijska režima za ALL – 1. studija
Bezbjednost i efikasnost lijeka BESPONSA kod pacijenata sa relapsnom ili
refraktornom CD22-pozitivnom ALL procjenjivani su u otvorenoj,
međunarodnoj, multicentičnoj studiji 3. faze (1. studija) u kojoj su
pacijenti bili randomizovani da primaju lijek BESPONSA (N = 164 [164 ih
je primilo terapiju) ili hemioterapiju po izboru istraživača (N = 162
[143 ih je primilo terapiju]), konkretno fludarabin plus citarabin plus
faktor stimulacije granulocitne kolonije (FLAG) (N = 102 [93 ih je
primilo terapiju]), mitoksantron/citarabin (MXN/Ara-C) (N = 38 [33 ih je
primilo terapiju]) ili visokodozni citarabin (HIDAC) (N = 22 [17 ih je
primilo terapiju]).
Podobni pacijenti su bili uzrasta ≥ 18 godina sa relapsnom ili
refraktornom CD22-pozitivnom ALL prekursora B limfocita sa Filadelfija
negativnim (Ph⁻) ili pozitivnim (Ph⁺) hromozomom.
Ekspresija CD22 je procjenjivana protočnom citometrijom na osnovu
aspirata koštane srži. Kod pacijenata sa neadekvatnim uzorkom aspirata
koštane srži testiran je uzorak periferne krvi. Ekspresija CD22 je
alternativno procjenjivana pomoću imunohistohemije kod pacijenata sa
neadekvatnim aspiratom koštane srži i nedovoljnim cirkulišućim blast
ćelijama.
U kliničkoj studiji, osjetljivost nekih lokalnih testova bila je niža
nego kod centralnog laboratorijskog testa. Stoga treba koristiti samo
validirane testove sa dokazanom visokom osjetljivošću.
Svi pacijenti su morali imati ≥ 5% blast ćelija u koštanoj srži i
prethodno su morali primiti 1 ili 2 režima indukcione hemioterapije za
ALL. Pacijenti sa Ph⁺ ALL prekursora B limfocita morali su imati
prethodno neuspješno liječenje sa najmanje 1 inhibitorom tirozin-kinaze
(TKI) druge ili treće generacije i standardnom hemioterapijom. U tabeli
1 (vidjeti dio 4.2) prikazan je dozni režim koji se koristi za liječenje
pacijenata.
Ko-primarni parametri praćenja su bili CR/CRi, koje je slijepo
procijenio nezavisni Odbor za odlučivanje o parametrima praćenja (engl.
„endpoint adjudication committee“ – EAC2), i ukupno preživljavanje
(engl. „overall survival“ – OS). Sekundarni parametri praćenja su
uključivali MRD negativnost, trajanje remisije (engl. „duration of
remission“ – DoR), stopu HSCT-a i preživljavanje bez progresije bolesti
(engl. „progression free survival“ – PFS).
Primarna analiza CR/CRi i MRD negativnosti obavljena je kod 218 početno
randomizovanih pacijenata, a analiza OS, PFS, DoR i stope HSCT-a
obavljena je kod svih 326 randomizovanih pacijenata.
Kod svih 326 randomizovanih pacijenata (ITT populacija), 215 (66%)
pacijenata primilo je 1 režim prethodnog liječenja, a 108 (33%)
pacijenata je primilo 2 režima prethodnog liječenja za ALL. Medijana
starosti je bila 47 godina (raspon: 18-79 godina), kod 206 (63%)
pacijenata prva remisija je trajala < 12 mjeseci, a kod 55 (17%)
pacijenata je obavljena HSCT prije primanja lijeka BESPONSA ili
hemioterapije po izboru istraživača. Dvije terapijske grupe su uglavnom
bile uravnotežene u odnosu na početne demografske podatke i
karakteristike bolesti. Ukupno 276 (85%) pacijenata imalo je Ph⁻ ALL. Od
49 (15%) pacijenata sa Ph⁺ ALL, 4 pacijenta nije primilo prethodni TKI,
28 pacijenata je primilo 1 prethodni TKI, a 17 pacijenata je primilo 2
prethodna TKI. Dasatinib je bio najčešće primljeni TKI (42 pacijenata),
a zatim imatinib (24 pacijenta).
Početne karakteristike su bile slične kod 218 početno randomizovanih
pacijenata.
Od 326 pacijenata (ITT populacija), 253 pacijenta su imala uzorke koji
su bili procjenjivi za testiranje CD22 od strane i lokalne i centralne
laboratorije. Prema centralnim i lokalnim laboratorijskim testovima,
231/253 pacijenta (91,3%), odnosno 130/253 pacijenta (51,4%) imalo je ≥
70% CD22-pozitivnih leukemijskih blast ćelija na početku.
U tabeli 6 prikazani su rezultati efikasnosti iz ove studije.
Tabela 6. 1. studija: Rezultati efikasnosti kod pacijenata uzrasta ≥ 18
godina sa relapsnom ili refraktornom ALL prekursora B limfocita koji su
primili 1 ili 2 prethodna režima liječenja za ALL
+--------------------------------------------------------------------------------+
| |
+:===========================+:========================+:========================+
| | BESPONSA | HIDAC, FLAG ili |
| | | MXN/Ara-C (N = 109) |
| | (N = 109) | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CR^(a)/CRi^(b) n (%) [95% | 88 (80,7%) | 32 (29,4%) |
| CI] | | |
| | [72,1%‑87,7%] | [21,0%‑38,8%] |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 2-strana p-vrijednost < 0,0001 |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CR^(a) n (%) [95% CI] | 39 (35,8%) | 19 (17,4%) |
| | | |
| | [26,8%‑45,5%] | [10,8%‑25,9%] |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 2-strana p-vrijednost = 0,0022 |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CRi^(b) n (%) [95% CI] | 49 (45,0%) | 13 (11,9%) |
| | | |
| | [35,4%‑54,8%] | [6,5%‑19,5%] |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 2-strana p-vrijednost < 0,0001 |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| MRD negativnost^(c) kod | 69/88 (78,4%) | 9/32 (28,1%) |
| pacijenata koji su | | |
| postigli CR/CRi; stopa^(d) | [68,4%‑86,5%] | [13,7%‑46,7%] |
| (%) [95% CI] | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 2-strana p-vrijednost < 0,0001 |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | BESPONSA | HIDAC, FLAG ili |
| | | MXN/Ara-C (N = 162) |
| | (N = 164) | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS-a; mjeseci | 7,7 | 6,2 |
| [95% CI] | | |
| | [6,0 do 9,2] | [4,7 do 8,3] |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Odnos rizika [95% CI] = 0,751 [0,588–0,959] |
| | |
| | 2-strana p-vrijednost = 0,0210 |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS^(e, f) | 5,0 | 1,7 |
| mjeseci [95% CI] | | |
| | [3,9–5,8] | [1,4–2,1] |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Odnos rizika [95% CI] = 0,450 [0,348–0,581] |
| | |
| | 2-strana p-vrijednost < 0,0001 |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana DoR^(g); mjeseci | 3,7 | 0,0 |
| [95% CI] | | |
| | [2,8–4,6] | [-,-] |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Odnos rizika [95% CI] = 0,471 [0,366–0,606] |
| | |
| | 2-strana p-vrijednost < 0,0001 |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| Skraćenice: ALL = akutna limfoblastna leukemija; ANC = apsolutni broj |
| neutrofila; Ara-C = citarabine; CI = interval pouzdanosti; CR = potpuna |
| remisija; CRi = potpuna remisija sa nepotpunim hematološkim oporavkom; DoR = |
| trajanje remisije; EAC = Odbor za odlučivanje o parametrima praćenja; FLAG = |
| fludarabin + citarabin + faktor stimulacije granulocitne kolonije; HIDAC = |
| visoka doza citarabina; HSCT = transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija; |
| ITT = s namjerom liječenja (engl. „intent-to-treat“); MRD = minimalna |
| rezidualna bolest; MXN = mitoksantron; N/n = broj pacijenata; OS = ukupno |
| preživljavanje; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti. |
+--------------------------------------------------------------------------------+
| ^(a) Prema EAC-u, CR se definiše kao < 5% blast ćelija u koštanoj srži i |
| odsustvo leukemijskih blast ćelija u perifernoj krvi, potpuni oporavak krvne |
| slike u perifernoj krvi (trombociti ≥ 100 × 10⁹/l i ANC ≥ 1 × 10⁹/l) i |
| povlačenje bilo koje ekstramedularne bolesti. |
| |
| ^(b) Prema EAC-u, CRi se definiše kao < 5% blast ćelija u koštanoj srž i |
| odsustvo leukemijskih blast ćelija u perifernoj krvi, djelimičan oporavak |
| krvne slike u perifernoj krvi (trombociti < 100 × 10⁹/l i/ili ANC < 1 × 10⁹/l) |
| i povlačenje bilo koje ekstramedularne bolesti. |
| |
| ^(c) Negativni status MRD-a se definiše protočnom citometrijom budući da |
| leukemijske ćelije čine < 1 × 10⁻⁴ (< 0,01%) nukleusnih ćelija koštane srži. |
| |
| ^(d) Stopa je definisana kao broj pacijenata koji su postigli negativni status |
| MRD-a podijeljen ukupnim brojem pacijenata koji su postigli CR/CRi prema |
| EAC-u. |
| |
| ^(e) PFS je definisano kao vrijeme od datuma randomizacije do najranijeg |
| datuma sljedećih događaja: smrt, progresivna bolest (uključujući objektivnu |
| progresiju, relaps od CR/CRi, prekid liječenja zbog opšteg pogoršanja |
| zdravstvenog stanja) i početak nove indukcione terapije ili HCST-a nakon |
| terapije bez postizanja CR/CRi. |
| |
| ^(f) U standardnoj definiciji PFS-a, definisane kao vrijeme od datuma |
| randomizacije do najranijeg datuma sljedećih događaja: smrt, progresivna |
| bolest (uključujući objektivnu progresiju i relaps od CR/CRi), HR je bio 0,568 |
| (2-strana p-vrijednost=0,0002), a medijana PFS-a je bila 5,6 mjeseci u grupi |
| koja je primala lijek BESPONSA, odnosno 3,7 mjeseci u grupi koja je primala |
| hemioterapiju po izboru istraživača. |
| |
| ^(g) Trajanje remisije je bilo definisano kao vrijeme od prvog odgovora CR^(a) |
| ili CRi^(b) ili prema procjeni istraživača do datuma PFS događaja ili datuma |
| cenzurisanja ako nije dokumentovan nijedan PFS događaj. Analiza se zasnivala |
| na ITT populaciji sa pacijentima bez remisije kojoj je dodijeljeno trajanje u |
| iznosu nula i smatrala se događajem. |
+--------------------------------------------------------------------------------+
Među 218 početno randomizovanih pacijenata, 64/88 (73%) sa odgovorom po
EAC-u postiglo je CR/CRi u 1. ciklusu, a 21/88 (24%) u 2. ciklusu, u
grupi koja je primala lijek BESPONSA. Nijedan dodatni pacijent nije
postigao CR/CRi nakon 3. ciklusa u grupi koja je primala lijek BESPONSA.
CR/CRi i negativni nalazi MRD-a kod 218 početno randomizovanih
pacijenata bili su u skladu sa nalazima viđenim kod svih 326
randomizovanih pacijenata.
Među svih 326 randomizovanih pacijenata, vjerovatnoća preživljavanja u
24 mjeseca bila je 22,8% u grupi koja je primala lijek BESPONSA, a 10% u
grupi koja je primala hemioterapiju po izboru istraživača.
Kod ukupno 79/164 pacijenta (48,2%) u grupi koja je primala lijek
BESPONSA i 36/162 pacijenta (22,2%) u grupi koja je primala
hemioterapiju po izboru istraživača obavljen je naknadni HSCT. To je
uključivalo 70 pacijenata u grupi koja je primala lijek BESPONSA i 18
pacijenata u grupi koja je primala hemioterapiju po izboru istraživača i
koji su direktno upućeni na HSCT. Kod onih pacijenata koji su direktno
upućeni na HSCT, postojala je medijana razmaka od 4,8 nedjelja (raspon:
1–19 nedjelja) između završne doze inotuzumab ozogamicina i HSCT-a.
Poboljšanje OS-a za lijek BESPONSA u odnosu na hemioterapiju po izboru
istraživača uočeno je kod pacijenata kod kojih je obavljen HSCT. Iako je
postojala veća učestalost prijevremenih smrtnih slučajeva nakon HSCT-a
(100. dana) u grupi koja je primala lijek BESPONSA, bilo je dokaza o
koristima u pogledu kasnijeg preživljavanja za lijek BESPONSA. Kod
pacijenata kod kojih je obavljen naknadni HSCT, medijana OS-a je bila
11,9 mjeseci (95% CI: 9,2; 20,6) za lijek BESPONSA naspram 19,8 mjeseci
(95% CI: 14,6; 26,7) za hemioterapiju po izboru istraživača. U 24.
mjesecu vjerovatnoća preživljavanja je bila 38,0% (95% CI: 27,4; 48,5)
naspram 35,5% (95% CI: 20,1; 51.3) za lijek BESPONSA, odnosno za
hemioterapiju po izboru istraživača. Nadalje, u 24. mjesecu vjerovatnoća
preživljavanja je bila 38,0% (95% CI: 27,4; 48,5) kod pacijenata kod
kojih je obavljen naknadni HSCT u odnosu na 8,0% (95% CI: 3.3; 15.3) kod
pacijenata kod kojih nije obavljen naknadni HSCT u grupi koja je primila
lijek BESPONSA.
Lijek BESPONSA je poboljšao OS u poređenju sa hemioterapijom po izboru
istraživača za sve faktore stratifikacije, uključujući trajanje prve
remisije ≥ 12 mjeseci, status 1 spasavanja (Salvage 1) i starost u
vrijeme randomizacije od < 55 godina. Postojao je i trend boljeg OS sa
lijekom BESPONSA kod pacijenata sa drugim prognostičkim faktorima (Ph⁻,
bez prethodnog HSCT-a, ≥ 90% leukemijskih blast ćelija CD22 pozitivnih
na početku, bez blast ćelija u perifernoj krvi na početku i hemoglobin
na početku ≥ 10 g/dl, na osnovu eksploratornih analiza). Pacijenti sa
preuređenjem gena u leukemiji sa mešovitom linijom (MLL), uključujući t
(4;11), koji uglavnom imaju nižu ekspresiju CD22 prije liječenja, imali
su lošiji ishod OS-a nakon liječenja lijekom BESPONSA ili hemioterapijom
po izboru istraživača.
Za ishode koje su prijavljivali pacijenti, većina funkcionalnih
rezultata i rezultata vezanih za simptome bili su u korist lijeka
BESPONSA u poređenju sa hemioterapijom po izboru istraživača. Ishodi
koje su prijavljivali pacijenti, izmjereni pomoću Osnovnog upitnika o
kvalitetu života Evropske organizacije za istraživanje i liječenje raka
(engl. The European Organisation for Research and Treatment of Cancer
Quality of Life Questionnaire-EORTC QLQ-C30), bili su značajno bolji za
lijek BESPONSA prema procijenjenim srednjim rezultatima u odnosu na
početne parametre (lijek BESPONSA, odnosno hemioterapija po izboru
istraživača) u pogledu ispunjavanja svoje uloge (64,7 naspram 53,4, malo
poboljšanje gradusa), fizičko funkcionisanje (75,0 naspram 68,1, malo
poboljšanje gradusa), socijalno funkcionisanje (68,1 naspram na 59,8,
srednje poboljšanje gradusa), i gubitak apetita (17,6 naspram 26,3, malo
poboljšanje gradusa) u poređenju sa hemioterapijom po izboru
istraživača. Postojao je trend malog poboljšanja gradusa u korist lijeka
BESPONSA za procijenjene srednje rezultate u odnosu na početne parametre
(lijek BESPONSA, odnosno hemioterapija po izboru istraživača) u
globalnom zdravstvenom statusu/kvalitetu života (QoL) (62,1 u odnosu na
57,8), kognitivno funkcionisanje (85,3 naspram 82,5), dispneja (14,7
naspram 19,4), proliv (5,9 naspram 8,9), umor (35,0 naspram 39,4).
Postojao je trend u korist lijeka BESPONSA za procijenjene srednje
rezultate u odnosu na početne parametre iz upitnika EuroQoL sa 5
dimenzija (EQ-5D) (lijek BESPONSA, odnosno hemioterapija po izboru
istraživača) za EQ-5D indeks (0,80 naspram 0,76, najmanja značajna
razlika za rak = 0,06).
Pacijenti sa relapsnom ili refraktornom ALL koji su primili 2 ili više
prethodnih režima liječenja za ALL – 2. studija
Bezbjednost i efikasnost lijeka BESPONSA procjenjivani su u otvorenoj,
multicentričnoj studiji faze ½ sa jednom terapijskom grupom (2.
studija). Pacijenti podobni za uključivanje u studiju bili su uzrasta ≥
18 godina i sa relapsnom ili refraktornom ALL prekursora B limfocita.
Od 93 procijenjena pacijenta, 72 pacijenta su određena da primaju
ispitivani lijek i liječeni su lijekom BESPONSA. Medijana starosti bila
je 45 godina (raspon: 20–79 godina); 76,4% njih je imalo status
spasavanja (salvage) ≥ 2; 31,9% je prethodno primilo HSCT, a 22,2% je
imalo Ph⁺ hromozom. Najčešći razlozi za prekid liječenja bili su:
progresija/relaps bolesti (30 [41,7%)], rezistentna bolest (4 [5,6%]),
HSCT (18 [25,0%]) i neželjeni događaji (13 [18,1%]).
U 1. fazi studije, 37 pacijenata je primilo lijek BESPONSA u ukupnoj
dozi od 1,2 mg/m² (N = 3), 1,6 mg/m² (N = 12), ili 1,8 mg/m² (N = 22).
Utvrđeno je da je preporučena doza lijeka BESPONSA 1,8 mg/m² po ciklusu,
data u dozi od 0,8 mg/m² 1. dana i 0,5 mg/m² 8. i 15. dana u ciklusu od
28 dana, uz smanjenje doze po postizanju CR/CRi.
U 2. fazi studije, pacijenti su morali prethodno primiti najmanje 2
režima liječenja za ALL, a pacijenti sa Ph⁺ ALL B limfocita morali su
imati prethodno neuspješno liječenje s najmanje 1 TKI. Od 9 pacijenata
sa Ph⁺ ALL B limfocita, 1 je prethodno primio 1 TKI, a 1 pacijent nije
prethodno primio nijedan TKI.
U tabeli 7 prikazani su rezultati efikasnosti iz ove studije.
+----------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 7. 2. studija: Rezultati efikasnosti kod pacijenata uzrasta od ≥ 18 |
| godina sa relapsnom ili refraktornom ALL prekursora B limfocita koji su |
| primili 2 ili više prethodnih režima liječenja za ALL |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| | BESPONSA |
| | |
| | (N=35) |
+:=====================================+:====================================+
| CR^(a)/CRi^(b) n (%) [95% CI] | 24 (68,6%) |
| | |
| | [50,7%–83,2%] |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| CR^(a) n (%) [95% CI] | 10 (28,6%) |
| | |
| | [14,6%–46,3%] |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| CRi^(b) n (%) [95% CI] | 14 (40,0%) |
| | |
| | [23,9%–57,9%] |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Medijana DoR-a^(f); mjeseci[95% CI] | 2,2 |
| | |
| | [1,0 do 3,8] |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| MRD negativnost^(c) kod pacijenata | 18/24 (75%) |
| koji su postigli CR/CRi; stopa^(d) | |
| (%) [95% CI] | [53,3%‑90,2%] |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Medijana PFS-a^(e) mjeseci [95% CI] | 3,7 |
| | |
| | [2,6 do 4,7] |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Medijana OS-a; mjeseci [95% CI] | 6,4 |
| | |
| | [4,5 do 7,9] |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Skraćenice: ALL = akutna limfoblastna leukemija; ANC = apsolutni broj |
| neutrofila; CI = interval pouzdanosti; CR = potpuna remisija; CRi = |
| potpuna remisija sa nepotpunim hematološkim oporavkom; DoR = trajanje |
| remisije; HSCT = transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija; MRD = |
| minimalna rezidualna bolest; N/n = broj pacijenata; OS = ukupno |
| preživljavanje; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti. |
+----------------------------------------------------------------------------+
| ^(a, b, c, d, e, f) Za definiciju, vidjeti tabelu 6 (sa izuzetkom da |
| CR/CRi nije bio za 2. studiju prema EAC-u) |
+----------------------------------------------------------------------------+
U 2. fazi studije, 8/35 pacijenata (22,9%) primilo je naknadni HSCT.
Pedijatrijska populacija
Studija ITCC-059 je sprovedena u skladu sa dogovorenim Planom za
istraživanje primjene kod pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 4.2. za
informacije o upotrebi kod pedijatrijskih pacijenata).
Studija ITCC-059 je bila multicentrična, otvorena studija faze 1/2, s
jednom grupom, sprovedena kod 53 pedijatrijska pacijenta uzrasta ≥ 1 i <
18 godina sa relapsnom ili refraktornom CD22-pozitivnom ALL prekursora B
limfocita radi identifikacije preporučene doze faze 2 (faza 1) i dalje
evaluacije efikasnosti, bezbjednosti i podnošljivosti odabrane doze
lijeka BESPONSA kao monoterapije (faza 2). Studija je takođe procijenila
farmakokinetiku i farmakodinamiku lijeka BESPONSA kao monoterapije
(vidite dio 5.2).
U kohorti faze 1 (N=25), ispitane su dvije doze (početna doza od
1,4 mg/m² po ciklusu i početna doza od 1,8 mg/m² po ciklusu). U kohorti
faze 2 (N=28), pacijenti su tretirani po početnoj dozi od 1,8 mg/m² po
ciklusu (0,8 mg/m² prvog dana, 0,5 mg/m² osmog i petnaestog dana), nakon
čega je uslijedilo smanjenje doze na 1,5 mg/m² po ciklusu za pacijente u
remisiji. U obje kohorte, pacijenti su primali medijanu vremena od 2
ciklusa terapije (opseg: 1 do 4 ciklusa). U kohorti faze 1, medijana
uzrasta je bila 11 godina (opseg: 1–16 godina), i 52% pacijenata imalo
je drugi ili više relapsa ALL prekursora B limfocita. U kohorti faze 2,
medijana uzrasta je bila 7,5 godina (opseg: 1–17 godina), i 57%
pacijenata imalo je drugi ili više relapsa ALL prekursora B limfocita.
Efikasnost je procijenjena na osnovu objektivne stope odgovora (engl.
„objective response rate“ – ORR), definisane kao stopa pacijenata s CR
(kompletna remisija) + CRp (kompletna remisija s niskim brojem
trombocita) + CRi (kompletna remisija sa nepotpunim oporavkom krvne
slike). U kohorti faze 1, 20/25 (80%) pacijenata imalo je CR, ORR je bio
80% (95% CI: 59,3–93,2) i medijana trajanja odgovora (engl. Duration of
Response, DoR) bila je 8,0 mjeseci (95% CI: 3,9–13,9). U kohorti faze 2,
18/28 (64%) pacijenata imalo je CR, ORR je bio 79% (95% CI: 59,0–91,7),
i trajanje odgovora bilo je 7,6 mjeseci (95% CI: 3,3–NE [nije
procjenjivo]). U kohorti faze 1, 8/25 pacijenata (32%) i 18/28 (64%) u
kohorti faze 2 imali su naknadnu HSCT.
5.2 Farmakokinetički podaci
Kod pacijenata sa relapsnom ili refraktornom ALL liječenih inotuzumab
ozogamicinom u preporučenoj početnoj dozi od 1,8 mg/m² po ciklusu
(vidjeti dio 4.2), izloženost u stanju dinamičke ravnoteže postignuta je
do 4. ciklusa. Srednja vrijednost (SD) maksimalne serumske koncentracije
(C_(max)) inotuzumab ozogamicina bila je 308 ng/ml (362). Srednja
vrijednost (SD) simulirane ukupne površine ispod koncentracija-vrijeme
krive (AUC) po ciklusu u stanju dinamičke ravnoteže bilo je 100 mcg•h/ml
(32,9).
Distribucija
In vitro, vezivanje N-acetil-gama-kaliheamicin-dimetilhidrazida za
proteine ljudske plazme iznosi približno 97%. In vitro,
N-acetil-gama-kaliheamicin-dimetillhidrazid je supstrat P‑glikoproteina
(P-gp). Kod ljudi je ukupan volumen distribucije inotuzumab ozogamicina
iznosio približno 12 l.
Biotransformacija
In vitro, N-acetil-gama-kaliheamicin-dimetilhidrazid prvenstveno se
metabolisao putem neenzimske redukcije. Kod ljudi, nivoi
N-acetil-gama-kaliheamicin-dimetillhidrazida u serumu obično su bili
ispod granice kvantifikacije (50 pg/ml), ali su se kod nekih pacijenata
pojavljivali sporadični mjerljivi nivoi nekonjugovanog kaliheamicina do
276 pg/ml.
Eliminacija
Farmakokinetika inotuzumab ozogamicina bila je dobro okarakterisana
2-prostornim modelom sa linearnim komponentama i komponentama klirensa
zavisnim od vremena. Kod 234 pacijenta sa relapsnom ili refraktornom
ALL, klirens inotuzumab ozogamicina u stanju dinamičke ravnoteže iznosio
je 0,0333 l/h, a terminalno poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) na kraju
4. ciklusa iznosilo je približno 12,3 dana. Nakon davanja višestrukih
doza, između 1. i 4. ciklusa uočena je 5,3 puta veća akumulacija
inotuzumab ozogamicina.
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod 765 pacijenata,
utvrđeno je da površina tijela značajno utiče na dispoziciju
inotuzumab-ozogamicina. Doza inotuzumab ozogamicina daje se na osnovu
površine tijela (vidjeti dio 4.2).
Farmakokinetika u specifičnim grupama ispitanika ili pacijenata
Uzrast, rasa i pol
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, uzrast, rasa i pol
nijesu značajno uticali na dispoziciju inotuzumab ozogamicina.
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu sprovedene formalne farmakokinetičke studije inotuzumab
ozogamicina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod 765 pacijenata,
klirens inotuzumab ozogamicina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre kako ga je definisala Grupa za disfunkciju organa Nacionalnog
instituta za rak (engl. „National Cancer Institute Organ Dysfunction
Working Group “ – NCI ODWG) kategorije B1 (ukupan bilirubin ≤ ULN i
AST > ULN; N = 133) ili B2 (ukupan bilirubin > 1,0–1,5 × ULN i AST bilo
kog nivoa; N = 17) bio je sličan kao kod pacijenata sa normalnom
funkcijom jetre (ukupan bilirubin/AST ≤ ULN; N = 611) (vidjeti dio 4.2).
Kod 3 pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre kategorije C prema
definiciji NCI ODWG (ukupan bilirubin > 1,5–3 × ULN i AST bilo kog
nivoa) i 1 pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre kategorije D prema
definiciji NCI ODWG (ukupan bilirubin > 3 × ULN i AST bilo kog nivoa),
klirens inotuzumab ozogamicina nije bio smanjen.
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedene formalne farmakokinetičke studije
inotuzumab-ozogamicina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod 765 pacijenata,
klirens inotuzumab ozogamicina kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega (CL_(cr) 60–89 ml/min; N = 237), umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega (CL_(cr) 30–59 ml/min; N = 122) ili teškim oštećenjem
funkcije bubrega (CL_(cr) 15–29 ml/min; N = 4) bio je sličan kao kod
pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom (CL_(cr) ≥ 90 ml/min; N =
402) (vidjeti dio 4.2). Inotuzumab ozogamicin nije ispitivan kod
pacijenata sa terminalnom bubrežnom bolešću (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Pri preporučenoj dozi za odrasle, medijana izloženosti kod
pedijatrijskih pacijenata s ALL (uzrasta ≥1 i < 18 godina) bila je za
25% viša nego kod odraslih. Klinički značaj povećane izloženosti je
nepoznat.
Srčana elektrofiziologija
Populaciona farmakokinetička/farmakodinamska procjena ukazala je na
korelaciju između povećanja koncentracije inotuzumab ozogamicina u
serumu i produžavanja QTc intervala kod pacijenata sa ALL i
ne‑Hodžkinovim limfomom (NHL). Medijana (gornja granica od 95% CI) za
promjenu QTcF pri supraterapijskoj koncentraciji C_(max) iznosila je
3,87 ms (7,54 ms).
U randomizovanom kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa relapsnom ili
refraktornom ALL (1. studija), maksimalno povećanje QTcF intervala od ≥
30 ms i ≥ 60 ms od početnih parametara izmjereno je kod 30/162 (19%),
odnosno 4/162 (3%) pacijenta u grupi koja je primala inotuzumab
ozogamicin naspram 18/124 (15%), odnosno 3/124 (2%) u grupi koja je
primala hemioterapiju po izboru istraživača. Uočena su povećanja QTcF
intervala od > 450 ms i > 500 ms kod 26/162 (16%), odnosno kod nijednog
od pacijenata u grupi koja je primala inotuzumab ozogamicin naspram
12/124 (10%), odnosno 1/124 (1%) pacijenta u grupi koja ja primala
hemioterapiju po izboru istraživača. (vidjeti dio 4.8).
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksičnost ponovljenih doza
Kod životinja, primarni ciljni organi bili su jetra, koštana srž i
limfoidni organi sa povezanim hematološkim promjenama, bubrezi i nervni
sistem. Ostale opažene promjene uključivale su dejstvo na muške i ženske
reproduktivne organe (vidjeti u nastavku) i predneoplastične i
neoplastične lezije jetre (vidjeti u nastavku). Većina dejstava su bila
reverzibilna do djelimično reverzibilna, osim dejstva na jetru i nervni
sistem. Nije jasan značaj neverzibilnih nalaza kod životinja za ljude.
Genotoksičnost
Inotuzumab ozogamicin je bio klastogen in vivo u koštanoj srži mužjaka
miša. To je u skladu sa poznatom indukcijom cijepanja DNK
kaliheamicinom. N‑acetil-gama-kaliheamicin-dimetilhidrazid (citotoskično
sredstvo koji oslobađa inotuzumab ozogamicin) bio je mutagen u in vitro
testu bakterijske reverzne mutacije (Ames).
Kancerogeni potencijal
Nijesu sprovedene formalne studije kancerogenosti sa inotuzumab
ozogamicinom. U studijama toksičnosti, kod pacova su se razvili
hiperplazija ovalnih ćelija, izmijenjena hepatocelularna žarišta i
hepatocelularni adenomi u jetri pri približno 0,3 puta većoj izloženosti
kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu AUC-a. Kod 1 majmuna, žarište
hepatocelularne promjene otkriveno je pri približno 3,1 puta većoj
kliničkoj izloženosti kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu AUC-a na
kraju perioda primjene lijeka od 26 nedjelja. Nije jasan značaj tih
životinjskih nalaza za ljude.
Reproduktivna toksičnost
Primjena inotuzumab ozogamicina kod ženki pacova u dozi toksičnoj za
majku (približno 2,3 puta većoj od kliničke izloženosti ljudi na osnovu
AUC- a) prije parenja i tokom prve nedjelje gestacije rezultovala je
embriofetalnom toksičnošću, uključujući povećanu resorpciju i smanjen
broj održivih embriona. Toksična doza za majku (približno 2,3 puta veća
od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu AUC-a) takođe je rezultovala
retardacijom rasta fetusa, uključujući sniženje težine fetusa i odloženu
skeletnu osifikaciju. Do blagog usporavanja rasta fetusa kod pacova
takođe je došlo pri približno 0,4 puta većoj izloženosti nego pri
kliničkoj izloženosti ljudi na osnovu AUC-a (vidjeti dio 4.6).
Smatra se da inotuzumab ozogamicin može da smanji reproduktivnu funkciju
i plodnost kod muškaraca i žena na osnovu nekliničkih nalaza (vidjeti
dio 4.6). U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod pacova i
majmuna, nalazi na ženskim reproduktivnim organima uključivali su
atrofiju jajnika, materice, vagine i mliječnih žlijezda. Nivo bez
opaženih neželjenih dejstava (engl. „no observed adverse effect level“ –
NOAEL) za dejstvo na ženske reproduktivne organe kod pacova i majmuna
bio je približno 2,2 odnosno 3,1 puta veći kliničke izloženosti kod
ljudi na osnovu AUC-a. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod
pacova, nalazi na muškim reproduktivnim organima uključivali su
degeneraciju testisa povezanu sa hipospermijom i atrofiju prostate i
seminalnih vezikula. NOAEL nije utvrđen za dejstvo na muške
reproduktivne organe, koji su posmatrani pri kliničkoj izloženosti
približno 0,3 puta većoj od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu
AUC-a.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Saharoza
Polisorbat 80
Natrijum hlorid
Trometamin
6.2 Inkompatibilnosti
U nedostatku studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa
drugim ljekovima osim sa onima navedenim u dijelu 6.6.
6.3 Rok upotrebe
Neotvorena bočica
5 godina
Rekonstituisani rastvor
Lijek BESPONSA ne sadrži bakteriostatske konzervanse. Rekonstituisani
rastvor se mora odmah upotrijebiti. Ako se rekonstituisani rastvor ne
može odmah upotrijebiti, može se čuvati do 4 sata u frižideru (2°C -
8°C). Zaštititi od svjetlosti i ne zamrzavati.
Razblaženi rastvor
Razblaženi rastvor se mora odmah upotrijebiti ili čuvati na sobnoj
temperaturi (20°C - 25°C) ili u frižideru (2°C - 8°C). Maksimalno
vrijeme od rekonstitucije do kraja primjene lijeka treba da bude ≤ 8
sati, sa ≤ 4 sata između rekonstitucije i razblaženja. Zaštititi od
svjetlosti i ne zamrzavati.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C - 8°C).
Ne zamrzavati.
Čuvajte u originalnoj kutiji da zaštitite od svjetlosti.
Za uslove skladištenja nakon rekonstitucije i razblaživanja, vidjeti dio
6.3.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Staklena bočica boje ćilibara tipa I koja sadrži 1 mg praha, sa čepom od
hlorobutilne gume i poklopcem sa oborenom ivicom i
plastično-aluminijumskom kapicom.
Svaka kutija sadrži 1 bočicu.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Uputstvo za rekonstituciju, razblaživanje i primjenu
Koristite odgovarajuću aseptičnu tehniku za postupke rekonstitucije i
razblaživanja. Inotuzumab ozogamicin (koji ima gustinu od 1,02 g/ml pri
temperaturi od 20°C) osjetljiv je na svjetlost i treba da bude zaštićen
od ultraljubičastog svijetla tokom rekonstitucije, razblaživanja i
primjene.
Maksimalno vrijeme od rekonstitucije do kraja primjene treba da bude ≤ 8
sati, sa ≤ 4 sata između rekonstitucije i razblaživanja.
Rekonstitucija
- Izračunajte dozu (mg) i potreban broj bočica lijeka BESPONSA.
- Rekonstituišite svaku bočicu od 1 mg sa 4 ml vode za injekcije da
biste dobili rastvor za jednokratnu upotrebu od 0,25 mg/ml lijeka
BESPONSA.
- Blago okrećite bočicu ukrug da podstaknete rastvaranje. Ne tresite
bočicu.
- Pregledajte rekonstituisani rastvor da biste vidjeli da li sadrži
čestice i da nije prebojen. Rekonstituisani rastvor mora biti bistar
do blago zamućen, bezbojan, i u osnovi bez vidljivih stranih
supstanci. Ne koristite ako uočite čestice ili prebojenost.
- Lijek BESPONSA ne sadrži bakteriostatske konzervanse. Rekonstituisani
rastvor se mora odmah upotrijebiti. Ako se rekonstituisani rastvor ne
može odmah upotrijebiti, može se čuvati u frižideru (2°C - 8°C)
maksimalno 4 sata. Zaštitite od svjetlosti i ne zamrzavajte.
Razblaživanje
- Izračunajte potrebnu zapreminu rekonstituisanog rastvora potrebnog za
dobijanje odgovarajuće doze prema površini tijela pacijenta. Izvucite
tu količinu iz bočice/a pomoću šprica. Zaštitite od svjetlosti. Bacite
sav neiskorišćeni rekonstituisani rastvor koji je ostao u bočici.
- Dodajte rekonstituisani rastvor u posudu za infuziju sa rastvorom
natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju, do ukupne nominalne
zapremine od 50 ml. Konačna koncentracija bi trebalo da bude između
0,01 i 0,1 mg/ml. Zaštitite od svjetlosti. Preporučuje se posuda za
infuziju od polivinil hlorida (PVC) (koja sadrži ili ne sadrži
di(2-etilheksil)ftalat [DEHP]), poliolefina (polipropilena i/ili
polietilena) ili etilen vinil acetata (EVA).
- Lagano obrnite posudu za infuziju kako bi se razblaženi rastvor
izmiješao. Ne tresite.
- Razblaženi rastvor se mora odmah upotrijebiti, čuvati na sobnoj
temperaturi (20°C - 25°C) ili u frižideru (2°C - 8°C). Maksimalno
vrijeme od rekonstitucije do kraja primjene treba da bude ≤ 8 sati, sa
≤ 4 sata između rekonstitucije i razblaživanja. Zaštitite od
svjetlosti i ne zamrzavajte.
Primjena
- Ako se razblaženi rastvor čuva u frižideru (2°C - 8°C), mora se
ostaviti da postigne ravnotežu na sobnoj temperaturi (20°C - 25°C)
tokom približno 1 sata prije primjene.
- Nije potrebno filtrirati razblaženi rastvor. Međutim, ako se
razblaženi rastvor filtrira, preporučuju se filteri na bazi
polietersulfona (PES), poliviniliden fluora (PVDF) ili hidrofilnog
polisulfona (HPS). Ne koristite filtere od najlona ili miješanog
celuloznog estra (MCE).
- Zaštitite intravensku kesu od svjetlosti tokom infuzije pomoću
pokrivača za blokiranje ultraljubičaste svjetlosti (tj. pokrivača boje
ćilibara, tamnosmeđeg pokrivača, zelenih kesa ili aluminijumske
folije). Infuziona linija ne mora da bude zaštićena od svjetlosti.
- Razblaženi rastvor infundirajte 1 sat brzinom od 50 ml/h na sobnoj
temperaturi (20°C - 25°C). Zaštitite od svjetlosti. Preporučuju se
infuzione linije od PVC-a (sa ili bez DEHP-a), poliolefina
(polipropilena i/ili polietilena) ili polibutadiena.
Ne miješajte lijek BESPONSA niti ga dajte kao infuziju sa drugim
ljekovima.
U tabeli 8 prikazano je vrijeme skladištenja i uslovi za rekonstituciju,
razblaživanje i davanje lijeka BESPONSA.
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 8. Vrijeme skladištenja i uslovi za rekonstituisani i razblaženi |
| rastvor lijeka BESPONSA |
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Maksimalno vrijeme od rekonstitucije do kraja primjene ≤ 8 sati^(a) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Rekonstituisani rastvor | Razblaženi rastvor |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Nakon početka | Primjena |
| | razblaženja | |
+:========================+:========================+:========================+
| Upotrijebite | Upotrijebite razblaženi | Ako se razblaženi |
| rekonstituisani rastvor | rastvor odmah ili nakon | rastvor čuva u |
| odmah ili nakon | njegovog čuvanja na | frižideru (2°C - 8°C), |
| njegovog čuvanja u | sobnoj temperaturi | ostavite ga da dostigne |
| frižideru (2°C - 8°C) | (20°C - 25°C) ili u | sobnu temperaturu |
| maksimalno 4 sata. | frižideru (2°C - 8°C). | (20°C - 25°C) približno |
| Zaštitite od | Maksimalno vrijeme od | 1 sat prije primjene. |
| svjetlosti. Ne | rekonstitucije do kraja | Razblaženi rastvor |
| zamrzavati. | primjene treba da bude | dajte kao infuziju u |
| | ≤ 8 sati, sa ≤ 4 sata | trajanju od 1 sata pri |
| | između rekonstitucije i | brzini od 50 ml/h i na |
| | razblaživanja. | sobnoj temperaturi |
| | Zaštitite od | (20°C - 25°C). |
| | svjetlosti. Ne | Zaštitite od |
| | zamrzavati. | svjetlosti. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a) ≤ 4 sata između rekonstitucije i razblaživanja. |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Odlaganje
Lijek BESPONSA je namijenjen samo za jednokratnu upotrebu.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o.
Kritskog odreda 4/1
81000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/3586 - 6175
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
05.12.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
BESPONSA 1 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: inotuzumab ozogamicin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 1 mg inotuzumab ozogamicina.
Nakon rekonstitucije (vidjeti dio 6.6), 1 ml rastvora sadrži 0,25 mg
inotuzumab ozogamicina.
Inotuzumab ozogamicin je konjugat antitijela i lijeka (engl.
„antibody-drug conjugate“ – ADC) koji se sastoji iz rekombinantnog
humanizovanog IgG4 kappa monoklonskog antitijela usmjerenog protiv CD22
(proizvedenog u ćelijama jajnika kineskog hrčka rekombinantnom DNK
tehnologijom) koje je kovalentno povezano sa
N-acetil-gama-kaliheamicin-dimetilhidrazidom.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju (prašak za koncentrat).
Bijeli do prljavo bijeli, liofilizovani kolač ili prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek BESPONSA je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih osoba
sa relapsnom ili refraktornom CD22-pozitivnom akutnom limfoblastnom
leukemijom (engl. „acute lymphoblastic leukaemia“ – ALL) prekursora B
limfocita. Odrasli pacijenti sa relapsnom ili refraktornom ALL
prekursora B limfocita pozitivnom na Filadelfija hromozom (Ph⁺) moraju
biti prethodno neuspješno liječeni najmanje jednim inhibitorom
tirozin-kinaze (engl. ,,tyrosine kinase inhibitor“ - TKI).
4.2 Doziranje i način primjene
Lijek BESPONSA treba primjenjivati pod nadzorom ljekara iskusnog u
primjeni terapije za liječenje karcinoma i u okruženju gdje je odmah
dostupna puna oprema za reanimaciju.
Pri razmatranju upotrebe lijeka BESPONSA kao terapije za relapsnu ili
refraktornu ALL B limfocita, prije započinjanja liječenja potrebna je
početna pozitivnost CD22 od > 0% dobijena pomoću validiranog osjetljivog
testa (vidjeti dio 5.1).
Kod pacijenata sa cirkulišućim limfoblastima preporučuje se
citoredukcija kombinacijom hidroksiureje, steroida i/ili vinkristina na
broj perifernih blast ćelija ≤ 10.000/mm³ prije prve doze.
Prije primjene terapije preporučuje se premedikacija kortikosteroidom,
antipiretikom i antihistaminikom (vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata sa visokim tumorskim opterećenjem, preporučuje se
premedikacija prije primjene terapije radi smanjenja nivoa mokraćne
kiseline i hidratacija (vidjeti dio 4.4).
Pacijente treba posmatrati tokom, kao i najmanje 1 sat nakon završetka
infuzije zbog simptoma reakcija povezanih sa infuzijom (vidjeti dio
4.4).
Doziranje
Lijek BESPONSA treba da se primjenjuje u ciklusima od 3 do 4 nedjelje.
Kod pacijenata kod kojih će se obaviti transplantacija hematopoetskih
matičnih ćelija (engl. „haematopoietic stem cell transplant“ – HSCT),
preporučeno trajanje liječenja je 2 ciklusa. Treći ciklus se može
razmotriti kod onih pacijenata koji ne postignu potpunu remisiju (engl.
„complete remission“ – CR) ili potpunu remisiju s nepotpunim
hematološkim oporavkom (engl. „complete remission with incomplete
haematological recovery“ – CRi) i negativnom minimalnom rezidualnom
bolešću (engl. „minimal residual disease“ – MRD) nakon 2 ciklusa
(vidjeti dio 4.4). Kod pacijenata kod kojih se neće obaviti HSCT, može
se primijeniti najviše 6 ciklusa. Svi pacijenti koji ne postignu CR/CRi
u roku od 3 ciklusa treba da prekinu liječenje.
U tabeli 1 su prikazani preporučeni dozni režimi.
Za prvi ciklus preporučena ukupna doza lijeka BESPONSA za sve pacijente
iznosi 1,8 mg/m² po ciklusu, data kao 3 podijeljene doze 1. dana
(0,8 mg/m²), 8. dana (0,5 mg/m²) i 15. dana (0,5 mg/m²). Prvi ciklus
traje 3 nedjelje, ali se može produžiti na 4 nedjelje ako pacijent
postigne CR ili CRi i/ili da bi se omogućio oporavak od toksičnosti.
Za kasnije cikluse, preporučena ukupna doza lijeka BESPONSA iznosi 1,5
mg/m² po ciklusu, data kao 3 podijeljene doze 1. dana (0,5 mg/m²), 8.
dana (0,5 mg/m²) i 15. dana (0,5 mg/m²) kod pacijenata koji postignu
CR/CRi ili 1,8 mg/m² po ciklusu data kao 3 podijeljene doze 1. dana (0,8
mg/m²), 8. dana (0,5 mg/m²) i 15. dana (0,5 mg/m²) kod pacijenata koji
ne postignu CR/CRi. Naknadni ciklusi traju po 4 nedjelje.
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1. Režim doziranja za 1. ciklus i naknadne cikluse u zavisnosti od odgovora na liječenje |
+------------------------+---------------+-------------------------------+-------------------------------+
| | 1. dan | 8. dan^(a) | 15. dan^(a) |
+:=======================+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+
| Režim doziranja za 1. ciklus |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+---------------+
| Svi pacijenti: | | | |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+---------------+
| Doza (mg/m²) | 0,8 | 0,5 | 0,5 |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+---------------+
| Dužina ciklusa | 21 dan^(b) |
+------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Režim doziranja za naknadne cikluse u zavisnosti od odgovora na liječenje |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pacijenti koji su postigli CR^(c) ili CRi^(d): |
+------------------------+---------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Doza (mg/m²) | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
+------------------------+---------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Dužina ciklusa | 28 dana^(e) |
+------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Pacijenti koji nijesu postigli CR^(c) ili CRi^(d): |
+------------------------+---------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Doza (mg/m²) | 0,8 | 0,5 | 0,5 |
+------------------------+---------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Dužina ciklusa | 28 dana^(e) |
+------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Skraćenice: ANC = apsolutni broj neutrofila; CR = potpuna remisija; CRi = potpuna remisija sa |
| nepotpunim hematološkim oporavkom. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ^(a) +/- 2 dana (održavati minimalno 6 dana između doza). |
| |
| ^(b) Kod pacijenata koji postignu CR/CRi, i/ili da bi se omogućio oporavak od toksičnosti, dužina |
| ciklusa može se produžiti do 28 dana (tj. 7-dnevni interval bez liječenja počev od 21. dana). |
| |
| ^(c) CR se definiše kao < 5% blast ćelija u koštanoj srži i odsustvo leukemijskih blast ćelija u |
| perifernoj krvi, potpuni oporavak periferne krvne slike (trombociti ≥ 100 × 10⁹/l i ANC ≥ 1 × 10⁹/l) i |
| okončanje bilo koje ekstramedularne bolesti. |
| |
| ^(d) CRi se definiše kao < 5% blast ćelija u koštanoj srži i odsustvo leukemijskih blast ćelija u |
| perifernoj krvi, nepotpun oporavak periferne krvne slike (trombociti < 100 × 10⁹/l i/ili ANC < 1 × |
| 10⁹/l) i okončanje bilo koje ekstramedularne bolesti. |
| |
| ^(e) 7-dnevni interval bez liječenja počev od 21. dana |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Prilagođavanja doze
Modifikacija doze lijeka BESPONSA može biti potrebna na osnovu
individualne bezbjednosti i podnošljivosti (vidjeti dio 4.4).
Zbrinjavanje nekih neželjenih reakcija na ljekove može zahtijevati
prekide u primjeni i/ili smanjenja doze, ili trajni prekid primjene
lijeka BESPONSA (vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Ako se doza smanji zbog
toksičnosti povezane sa lijekom BESPONSA, dozu ne treba ponovo
povećavati.
U tabeli 2 date su smjernice za modifikaciju doze zbog hematoloških, a u
tabeli 3 zbog nehematoloških toksičnosti. Primjenu lijeka BESPONSA
unutar jednog ciklusa liječenja (tj. 8. i/ili 15. dana) ne treba
prekidati zbog neutropenije ili trombocitopenije, ali se prekidi
primjene unutar ciklusa preporučuju u slučaju nehematoloških
toksičnosti.
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 2. Modifikacije doze zbog hematoloških toksičnosti na početku ciklusa |
| liječenja (1. dan) |
+:====================================+:============================================+
| Hematološka toksičnost | Toksičnost i modifikacija/e doze |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Nivoi prije liječenja lijekom | |
| BESPONSA: | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| ANC je bio ≥ 1 × 10⁹/l | Ako se ANC smanji, prekinite sljedeći |
| | ciklus liječenja do oporavka ANC do ≥ 1 × |
| | 10⁹/l. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Broj trombocita je bio ≥ 50 × | Ako se broj trombocita smanji, prekinite |
| 10⁹/l^(a) | sljedeći ciklus liječenja dok se broj |
| | trombocita ne vrati na ≥ 50 × 10⁹/l^(a). |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| ANC je bio < 1 × 10⁹/l i/ili je | Ako se ANC i/ili broj trombocita smanji, |
| broj trombocita bio < 50 × | prekinite sljedeći ciklus liječenja dok se |
| 10⁹/l^(a) | ne dogodi najmanje jedno od sljedećeg: |
| | |
| | – ANC i broj trombocita su dostigli |
| | najmanje početne nivoe iz prethodnog |
| | ciklusa, ili |
| | |
| | – ANC se oporavio do ≥ 1 × 10⁹/l, a broj |
| | trombocita se vratio na ≥ 50 × 10⁹/l^(a), |
| | ili |
| | |
| | – Stabilna bolest ili poboljšanje simptoma |
| | bolesti (na osnovu nedavne procjene koštane |
| | srži), kao i zaključak da je razlog za |
| | smanjenje vrijednosti ANC i broja |
| | trombocita osnovna bolesti (smatra se da to |
| | nije toksičnost povezana sa lijekom |
| | BESPONSA). |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Skraćenica: ANC = apsolutni broj neutrofila. |
| |
| ^(a) Broj trombocita koji se koristi za doziranje mora biti nezavisan od |
| transfuzije krvi. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 3. Modifikacije doze zbog nehematoloških toksičnosti u bilo koje vrijeme |
| tokom liječenja |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Nehematološka toksičnost | Modifikacija/e doze |
+:====================================+:============================================+
| VOD/SOS ili druga teška | Trajno prekinuti liječenje (vidjeti dio |
| hepatotoksičnost | 4.4). |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Ukupan bilirubin > 1,5 × ULN i | Prekinite primjenu lijeka do oporavka |
| AST/ALT > 2,5 × ULN | ukupnog bilirubina do ≤ 1,5 × ULN i AST/ALT |
| | do ≤ 2,5 × ULN prije svake doze osim ako |
| | uzrok nijesu Gilbertova bolest ili |
| | hemoliza. Trajno prekinite liječenje ako se |
| | ukupan bilirubin ne oporavi do ≤ 1,5 × ULN |
| | ili ako se AST/ALT ne oporavi do ≤ 2,5 × |
| | ULN (vidjeti dio 4.4). |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Reakcija povezana sa infuzijom | Prekinite infuziju i započnite primjenu |
| | odgovarajućih medicinskih mjera. U |
| | zavisnosti od ozbiljnosti reakcije povezane |
| | sa infuzijom, razmotrite prekidanje |
| | infuzije ili davanje steroida i |
| | antihistaminika. Kod teških reakcija na |
| | infuziju ili reakcija na infuziju opasnih |
| | po život, trajno prekinite liječenje |
| | (vidjeti dio 4.4). |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Nehematološka toksičnost (povezana | Prekinite liječenje do oporavka do gradusa |
| sa lijekom BESPONSA) gradusa ≥ | 1 ili nivoa gradusa prije primjene doze. |
| 2^(a) | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Skraćenice: ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat aminotransferaza; ULN = |
| gornja granica normale (engl. „upper limit of normal“); VOD/SOS = venookuluzivna |
| bolest/sindrom sinusoidne opstrukcije (engl. „venoocclusive disease/sinusoidal |
| obstruction syndrome“). |
| |
| ^(a) Ocjena ozbiljnosti prema Uobičajenim terminolškim kriterijumima za neželjene |
| događaje Nacionalnog instituta za rak (engl. „National Cancer Institute Common |
| Terminology Criteria for Adverse Events“ (NCI CTCAE)), verzija 3.0. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
U tabeli 4 date su smjernice za modifikaciju doze u zavisnosti od
trajanja prekida primjene lijeka zbog toksičnosti.
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 4. Modifikacije doze u zavisnosti od trajanja primjene lijeka zbog |
| toksičnosti |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Trajanje prekida primjene lijeka | Modifikacija/e doze |
| zbog toksičnosti | |
+:====================================+:============================================+
| < 7 dana (unutar ciklusa) | Napravite prekid kod sljedeće doze |
| | (održavajte minimalno 6 dana između doza). |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| ≥ 7 dana | Propustite sljedeću dozu unutar ciklusa. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| ≥ 14 dana | Nakon postizanja adekvatnog oporavka, |
| | smanjite ukupnu dozu za 25% za naredni |
| | ciklus. Ako je potrebna dalja modifikacija |
| | doze, smanjite broj doza na 2 po ciklusu za |
| | naredne cikluse. Ako se ne podnosi |
| | smanjenje od 25% ukupne doze, nakon kojeg |
| | slijedi smanjenje na 2 doze po ciklusu, |
| | onda trajno prekinite liječenje. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| > 28 dana | Razmotrite trajno prekidanje liječenja |
| | lijekom BESPONSA. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje početne doze na osnovu uzrasta (vidjeti dio
5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre definisanim ukupnim bilirubinom ≤ 1,5 × gornja granica
normale (ULN) i aspartat aminotransferazom (AST)/alanin
aminotransferazom (ALT) ≤ 2,5 × ULN (vidjeti dio 5.2). Postoje
ograničene bezbjednosne informacije dostupne za pacijente sa ukupnim
bilirubinom > 1,5 × ULN i AST/ALT > 2,5 × ULN prije primjene lijeka.
Prekinite primjenu lijeka do oporavka ukupnog bilirubina do ≤ 1,5 × ULN
i AST/ALT do ≤ 2,5 × ULN prije svake doze osim ako uzrok nije Gilbertov
sindrom ili hemoliza. Trajno prekinite liječenje ako se ukupan bilirubin
ne oporavi do ≤ 1,5 × ULN ili se AST/ALT ne oporavi do ≤ 2,5 × ULN
(vidjeti tabelu 3 i dio 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije
bubrega (klirens kreatinina [CL_(cr)] 60–89 ml/min, 30–59 ml/min,
odnosno 15–29 ml/min) (vidjeti dio 5.2) nije potrebno prilagođavanje
početne doze. Bezbjednost i efikasnost lijeka BESPONSA nijesu ispitivani
kod pacijenata sa terminalnom bolešću bubrega.
Pedijatrijska populacija
Nijesu utvrđeni bezbjednost i efikasnost lijeka BESPONSA kod djece
uzrasta od 0 do < 18 godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u
djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se ne može dati preporuka o doziranju.
Način primjene
Lijek BESPONSA je namijenjen za intravensku upotrebu. Infuzija se mora
primjenjivati tokom 1 sata.
Lijek BESPONSA ne treba primjenjivati kao brzu intravensku infuziju ili
bolus.
Lijek BESPONSA mora se rekonstituisati i razblažiti prije primjene. Za
uputstva o rekonstituciji i razblaživanju lijeka BESPONSA prije
primjene, vidjeti dio 6.6.
4.3 Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
- Pacijenti koji su doživjeli prethodnu potvrđenu tešku ili trenutnu
venookluzivnu bolest jetre/sindrom sinusoidne opstrukcije (VOD/SOS).
- Pacijenti sa ozbiljnom trenutnom bolešću jetre (npr. ciroza, nodularna
regenerativna hiperplazija, aktivni hepatitis).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Da bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, treba jasno
zabilježiti naziv i broj šarže lijeka koji se daje.
Hepatotoksičnost, uključujući VOD/SOS
Hepatotoksičnost, uključujući težak, po život opasan, a ponekad i
fatalan hepatički VOD/SOS, prijavljena je kod pacijenata sa relapsnom
ili refraktornom ALL koji su primali lijek BESPONSA (vidjeti dio 4.8).
Lijek BESPONSA je značajno povećao rizik od VOD/SOS-a iznad rizika
karakterističnog za standardni hemioterapijski režim u ovoj populaciji
pacijenata. Ovaj rizik je bio najizrazitiji kod pacijenata kod kojih je
obavljen naknadni HSCT.
U sljedećim podgrupama prijavljena učestalost VOD/SOS-a nakon HSCT-a
bila je ≥ 50%:
- Pacijenti koji su primali režim kondicioniranja HSCT-om koji je
sadržao 2 alkilaciona sredstva;
- Pacijenti uzrasta ≥ 65 godina i
- Pacijenti sa bilirubinom u serumu ≥ ULN prije HSCT-a.
Treba izbjegavati primjenu režima kondicioniranja HSCT-om koji sadrže 2
alkilaciona sredstva. Odnos koristi i rizika treba pažljivo razmotriti
prije nego što se lijek BESPONSA da pacijentima kod kojih je buduća
upotreba režima kondicioniranja HSCT-om koji sadrže 2 alkilaciona
sredstva najvjerovatnije neizbježna.
Kod pacijenata kod kojih je serumski bilirubin ≥ ULN prije HSCT-a, HSCT
nakon primjene lijeka BESPONSA treba preduzeti samo nakon pažljivog
razmatranja odnosa koristi i rizika. Ako ti pacijenti prime HSCT, treba
pažljivo pratiti znakove i simptome VOD/SOS-a (vidjeti dio 4.2).
Drugi faktori vezani za pacijente koji su izgleda povezani sa povećanim
rizikom od VOD/SOS-a nakon HSCT-a uključuju prethodni HSCT, uzrast ≥ 55
godina, istoriju bolesti jetre i/ili hepatitisa prije liječenja,
takozvanu terapiju spasa (salvage) u kasnijoj liniji i veći broj ciklusa
liječenja.
Potrebno je pažljivo razmatranje prije davanja lijeka BESPONSA
pacijentima kod kojih je ranije obavljen HSCT. Nijedan pacijent sa
relapsnom ili refraktornom ALL koji je liječen lijekom BESPONSA u
kliničkim ispitivanjima nije obavio HSCT u prethodna 4 mjeseca.
Pacijente sa istorijom bolesti jetre treba pažljivo procijeniti (npr.
ultrazvučnim skeniranjem, testom za virusni hepatitis) prije liječenja
lijekom BESPONSA kako bi se isključila ozbiljna trenutna bolest jetre
(vidjeti dio 4.3).
Zbog rizika od VOD/SOS-a, kod pacijenata kod kojih će se obaviti HSCT,
preporučeno trajanje liječenja inotuzumab ozogamicinom iznosi 2 ciklusa;
treći ciklus se može razmotriti kod onih pacijenata koji nakon 2 ciklusa
ne postignu CR ili CRi i negativan MRD (vidjeti dio 4.2).
Znakove i simptome VOD/SOS-a treba pažljivo pratiti kod svih pacijenata,
posebno nakon HSCT-a. Znakovi mogu uključivati povišene nivoe ukupnog
bilirubina, hepatomegaliju (koja može biti bolna), brzo dobijanje na
težini i ascites. Praćenjem samo ukupnog bilirubina možda se neće
identifikovati svi pacijenti u opasnosti od VOD/SOS-a. Kod svih
pacijenata treba pratiti testove jetre, uključujući ALT, AST, ukupni
bilirubin i alkalnu fosfatazu, prije i nakon svake doze lijeka BESPONSA.
Kod pacijenata sa abnormalnim rezultatima testova jetre, treba češće
pratiti testove jetre i kliničke znake i simptome hepatotoksičnosti. Kod
pacijenata koji prime HSCT, testove jetre treba pažljivo pratiti tokom
prvog mjeseca nakon HSCT-a, a poslije toga rjeđe, u skladu sa
standardnom medicinskom praksom. Povišeni rezultati testova jetre mogu
zahtijevati prekid primjene lijeka, smanjenje doze ili trajni prekid
primjene lijeka BESPONSA (vidjeti dio 4.2).
Liječenje treba trajno prekinuti ako se pojavi VOD/SOS (vidjeti dio
4.2). Ako dođe do teškog VOD/SOS-a, pacijenta treba liječiti u skladu sa
standardnom medicinskom praksom.
Mijelosupresija/citopenije
Kod pacijenata koji primaju inotuzumab ozogamicin, prijavljeni su
neutropenija, trombocitopenija, anemija, leukopenija, febrilna
neutropenija, limfopenija i pancitopenija, od kojih su neke bile opasne
po život (vidjeti dio 4.8).
Kod nekih pacijenata koji su primali inotuzumab ozogamicin prijavljene
su komplikacije povezane sa neutropenijom i trombocitopenijom
(uključujući infekcije, odnosno događaje krvarenja/hemoragije) (vidjeti
dio 4.8).
Kompletnu krvnu sliku treba pratiti prije svake doze lijeka BESPONSA, a
znakove i simptome infekcije tokom liječenja i nakon HSCT-a (vidjeti dio
5.1), krvarenja/hemoragije, kao i druga dejstva mijelosupresije treba
pratiti tokom liječenja. Prema potrebi, treba primjenjivati
profilaktička antiinfektivne ljekove, a kontrolno testiranje treba
primjenjivati tokom i nakon liječenja.
Zbrinjavanje teških infekcija, krvarenja/hemoragije i drugih posljedica
mijelosupresije, uključujući tešku neutropeniju ili trombocitopeniju,
može zahtijevati prekid primjene lijeka, smanjenje doze ili
obustavljanje liječenja (vidjeti dio 4.2).
Reakcije povezane sa infuzijom
Kod pacijenata koji su primali inotuzumab ozogamicin prijavljene su
reakcije povezane sa infuzijom (vidjeti dio 4.8).
Prije primjene lijeka preporučuje se premedikacija kortikosteroidom,
antipiretikom i antihistaminikom (vidjeti dio 4.2).
Pacijente treba pažljivo pratiti tokom i najmanje 1 sat po završetku
infuzije zbog moguće pojave reakcija povezanih sa infuzijom, uključujući
simptome kao što su hipotenzija, napadi vrućine ili problemi sa
disanjem. Ako dođe do reakcije povezane s infuzijom, infuziju treba
prekinuti i treba primijeniti odgovarajuće medicinske mjere. U
zavisnosti od ozbiljnosti reakcije povezane sa infuzijom, treba
razmotriti prekid infuzije ili davanja steroida i antihistaminika
(vidjeti dio 4.2). Kod teških ili po život opasnih reakcija na infuziju,
liječenje treba trajno prekinuti (vidjeti dio 4.2).
Sindrom lize tumora (engl. „tumour lysis syndrome“ – TLS)
Kod pacijenata koji su primali inotuzumab ozogamicin prijavljivan je
TLS, koji može biti opasan po život ili imati smrtni ishod (vidjeti dio
4.8).
Premedikacija za smanjenje nivoa mokraćne kiseline i hidratacija
preporučuju se prije primjene lijeka kod pacijenata sa visokim tumorskim
opterećenjem (vidjeti dio 4.2).
Pacijente treba pratiti zbog znakova i simptoma TLS-a i liječiti ih u
skladu sa standardnom medicinskom praksom.
Produženje QT intervala
Kod pacijenata koji su primali inotuzumab ozogamicin primijećeno je
produženje QT intervala (vidjeti djelove 4.8 i 5.2).
Lijek BESPONSA treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju
istoriju produženja QT intervala ili predispoziciju ka produženju QT
intervala, koji uzimaju ljekove za koje je poznato da produžuju QT
interval (vidjeti dio 4.5) i kod pacijenata sa poremećajima elektrolita.
Prije početka liječenja treba obezbijediti EKG rezultate i vrijednosti
elektrolita i periodično ih pratiti tokom liječenja (vidjeti djelove 4.8
i 5.2).
Povišeni nivoi amilaze i lipaze
Kod pacijenata koji su primali inotuzumab ozogamicin prijavljeni su
povišeni nivoi amilaze i lipaze (vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba nadzirati zbog mogućeg povećanja nivoa amilaze i lipaze.
Potencijalnu hepatobilijarnu bolest treba ocijeniti i liječiti u skladu
sa standardnom medicinskom praksom.
Imunizacije
Nije ispitivana bezbjednost imunizacije živim virusnim vakcinama za
vrijeme ili nakon terapije lijekom BESPONSA. Vakcinisanje živim virusnim
vakcinama ne preporučuje se najmanje 2 nedjelje prije početka liječenja
lijekom BESPONSA, tokom liječenja i do oporavka B limfocita nakon
posljednjeg ciklusa liječenja.
Pomoćne supstance
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) na 1 mg inotuzumab
ozogamicina, pa se može reći da je u suštini „bez natrijuma“.
Ovaj lijek se može dodatno pripremiti za primjenu sa rastvorima koji
sadrže natrijum (vidjeti djelove 4.2 i 6.6), i to treba razmotriti
imajući u vidu ukupan sadržaj natrijuma iz svih izvora koji će se davati
pacijentu.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu vršena ispitivanja interakcija ljekova (vidjeti dio 5.2).
Na osnovu in vitro podataka, malo je vjerovatno da će istovremena
primjena inotuzumab ozogamicina sa inhibitorima ili induktorima
citohroma P450 (CYP) ili enzima uridin-difosfat‑glukuronosiltransferaze
(UGT) koji metabolišu ljekove promijeniti izloženost
N-acetil-gama-kaliheamicin-dimetilhidrazidu. Osim toga, malo je
vjerovatno da će inotuzumab ozogamicin i
N‑acetil‑gama‑kaliheamicin-dimetilhidrazid promijeniti izloženost
supstrata enzima CYP, a N‑acetil‑gama‑kaliheamicin-dimetilhidrazid
vjerovatno neće promijeniti izloženost supstrata enzima UGT ili glavnih
transportera ljekova.
Kod pacijenata koji su primali inotuzumab ozogamicin uočen je produžen
QT interval (vidjeti dio 4.4). Stoga treba pažljivo razmotriti
istovremenu upotrebu inotuzumab ozogamicina sa ljekovima za koje se zna
da produžavaju QT interval ili da indukuju torsades de pointes. QT
interval treba pratiti u slučaju kombinacija takvih ljekova (vidjeti
djelove 4.4, 4.8 i 5.2).
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u generativnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene u generativnom periodu treba da izbjegavaju da zatrudne dok primaju
lijek BESPONSA.
Žene bi trebalo da koriste efikasnu kontracepciju tokom liječenja
lijekom BESPONSA i najmanje 8 mjeseci nakon završne doze. Muškarci sa
partnerkama u generativnom periodu treba da koriste efikasnu
kontracepciju tokom liječenja lijekom BESPONSA i najmanje 5 mjeseci
nakon završne doze.
Trudnoća
Nema podataka za trudnice koje koriste inotuzumab ozogamicin. Na osnovu
nekliničkih podataka o bezbjednosti, inotuzumab ozogamicin može imati
negativan uticaj na embrio-fetalni razvoj kada se daje trudnici.
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3).
Lijek BESPONSA se ne smije koristiti tokom trudnoće, osim ako
potencijalna korist po majku ne nadmašuje potencijalne rizike po fetus.
Trudnice ili pacijentkinje koje zatrudne dok primaju inotuzumab
ozogamicin, ili liječeni muški pacijenti kao partneri trudnica, moraju
biti obaviješteni o potencijalnim opasnostima po fetus.
Dojenje
Nema podataka o prisustvu inotuzumab ozogamicina ili njegovih metabolita
u ljudskom mlijeku, njegovom dejstvu na odojče ili dejstvu na
proizvodnju mlijeka. Zbog mogućih neželjenih reakcija kod odojčadi žene
ne smiju dojiti tokom liječenja lijekom BESPONSA i najmanje 2 mjeseca
nakon zadnje doze (vidjeti dio 5.3).
Plodnost
Na osnovu nekliničkih nalaza, plodnost muškaraca i žena može biti
ugrožena liječenjem inotuzumab ozogamicinom (vidjeti dio 5.3). Nema
podataka o plodnosti kod pacijenata. I muškarci i žene moraju prije
liječenja potražiti savjet o očuvanju plodnosti.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek BESPONSA ima umjeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanje mašinama. Pacijenti mogu osjetiti umor tokom liječenja lijekom
BESPONSA (vidjeti dio 4.8). Stoga se preporučuje oprez pri vožnji ili
rukovanju mašinama.
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće (≥ 20%) neželjene reakcije bile su trombocitopenija (51%),
neutropenija (49%), infekcija (48%), anemija (36%), leukopenija (35%),
umor (35%), krvarenje (33%), pireksija (32%), mučnina (31%), glavobolja
(28%), febrilna neutropenija (26%), povišena vrijednost transaminaze
(26%), bol u trbuhu (23%), povišena vrijednost gama-glutamiltransferaza
(21%), i hiperbilirubinemija (21%).
Kod pacijenata koji su primili lijek BESPONSA najčešće (≥ 2%) ozbiljne
neželjene reakcije bile su infekcija (23%), febrilna neutropenija (11%),
krvarenje (5%), bol u trbuhu (3%), pireksija (3%), VOD/SOS (2%), i umor
(2%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli 5 prikazane su neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata sa
relapsnom ili refraktornom ALL koji su primili lijek BESPONSA.
Neželjene reakcije su predstavljene prema klasama sistema organa (SOC) i
kategorijama učestalosti, definisanim prema sljedećoj konvenciji: vrlo
često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1.000 do
< 1/100), rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), vrlo rijetko (< 1/10.000),
nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka). U
okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema
opadajućem stepenu ozbiljnosti.
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 5. Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata sa relapsnom ili |
| refraktornom ALL prekursora B limfocita koji su primili lijek BESPONSA |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| MedDRA klasa sistema | Veoma često | Često |
| organa | | |
+:========================+:========================+:========================+
| Infekcije i infestacije | Infekcija (48%)^(a) | |
| | (uključuje sepsu i | |
| | bakterijemiju [17%], | |
| | | |
| | gljivičnu infekciju | |
| | [9%], | |
| | | |
| | infekciju donjih | |
| | disajnih puteva [12%)], | |
| | infekciju gornjih | |
| | disajnih puteva [12%], | |
| | bakterijsku infekciju | |
| | [1%], virusnu infekciju | |
| | [7%], | |
| | gastrointestinalnu | |
| | infekciju [4%], | |
| | infekciju kože [4%]) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji krvi i | Febrilna neutropenija | Pancitopenija^(b) (2%) |
| limfnog sistema | (26%) | |
| | | |
| | Neutropenija (49%) | |
| | | |
| | Trombocitopenija (51%) | |
| | | |
| | Leukopenija (35%) | |
| | | |
| | Limfopenija (18%) | |
| | | |
| | Anemija (36%) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunog | | Preosjetljivost (1%) |
| sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Snižen apetit (12%) | Sindrom lize tumora |
| i ishrane | | (2%) |
| | | |
| | | Hiperurikemija (4%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja (28%) | |
| sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Krvarenje^(c) (33%) | |
| | (uključuje krvarenje | |
| | centralnog nervnog | |
| | sistema [1%], krvarenje | |
| | u gornjem dijelu | |
| | gastrointestinalnog | |
| | trakta [6%], krvarenje | |
| | u donjem dijelu | |
| | gastrointestinalnog | |
| | trakta [4%], epistaksa | |
| | [15%]) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Bol u trbuhu (23%) | Ascites (4%) |
| poremećaji | | |
| | Povraćanje (15%) | Nadutost trbuha (6%) |
| | | |
| | Proliv (17%) | |
| | | |
| | Mučnina (31%) | |
| | | |
| | Stomatitis (13%) | |
| | | |
| | Zatvor (17%) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji jetre i žuči | Hiperbilirubinemija | VOD/SOS (3% [prije |
| | (21%) | HSCT-a]^(d)) |
| | | |
| | Povišene vrijednosti | |
| | transaminaza (26%) | |
| | | |
| | Povišena vrijednost | |
| | GGT-a (21%) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Pireksija (32%) | |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | Umor (35%) | |
| | | |
| | Drhtavica (11%) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitivanja | Povišena vrijednost | Produžen QT interval na |
| | alkalne fosfataze (13%) | EKG-u (1%) |
| | | |
| | | Povišena vrijednost |
| | | amilaze (5%) |
| | | |
| | | Povišena vrijednost |
| | | lipaze (9%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povrede, trovanja i | Reakcija povezana sa | |
| komplikacije povezane s | infuzijom (10%) | |
| postupcima | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Neželjene reakcije su obuhvatale događaje bilo kog uzroka nastale tokom |
| liječenja, a koji su počeli 1. dana 1. ciklusa ili poslije toga u roku od |
| 42 dana od završne doze lijeka BESPONSA, ali prije početka novog liječenja |
| protiv raka (uključujući HSCT). |
| |
| Preporučeni termini su preuzeti iz Medicinskog rečnika za regulatorne |
| aktivnosti (MedDRA), verzija 19.1. |
| |
| Skraćenice: ALL = akutna limfoblastna leukemija; VOD/SOS = Venookluzivna |
| bolest jetre / sindrom sinusoidne opstrukcije; ECG = elektrokardiogram; GGT |
| = gama‑glutamiltransferaza; HSCT = transplantacija hematopoetskih matičnih |
| ćelija. |
| |
| ^(a) Infekcija uključuje i druge vrste infekcije (11%). Napomena: Pacijenti |
| su možda imali > 1 vrste infekcije. |
| |
| ^(b) Pancitopenija uključuje sljedeće prijavljene poželjne termine: |
| Otkazivanje koštane srži, febrilna aplazija koštane srži, i pancitopenija. |
| |
| ^(c) Krvarenje takođe uključuje i druge vrste krvarenja (17%). Napomena: |
| Pacijenti su možda imali > 1 vrste krvarenja. |
| |
| ^(d) VOD/SOS uključuje 1 dodatnog pacijenta sa VOD koja je nastupila 56. |
| dana bez HSCT-a u međuvremenu. VOD/SOS je takođe prijavljen kod 18 |
| pacijenata nakon naknadnog HSCT-a. |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Hepatotoksičnost, uključujući VOD/SOS
U ključnoj kliničkoj studiji (N = 164), VOD/SOS je prijavljen kod 23
pacijenta (14%), uključujući 5 pacijenata (3%) tokom primjene ispitivane
terapije ili tokom praćenja bez HSCT-a u međuvremenu. Od 79 pacijenata
kod kojih je naknadno obavljen HSCT (8 od njih je dobilo dodatnu
,,terapiju spasa“ (salvage) nakon liječenja lijekom BESPONSA prije nego
što je kod njih obavljen HSCT). VOD/SOS je prijavljen kod njih 18 (23%).
Pet od 18 događaja VOD/SOS-a koji su nastupili nakon HSCT-a imalo je
smrtni ishod (vidjeti dio 5.1).
VOD/SOS je prijavljivan do 56 dana nakon završne doze inotuzumab
ozogamicina bez HSCT-a u međuvremenu. Medijana vremena od HSCT-a do
početka VOD/SOS-a iznosila je 15 dana (raspon: 3–57 dana). Od 5
pacijenata koji su doživjeli VOD/SOS tokom liječenja inotuzumab
ozogamicinom, ali bez HSCT-a u međuvremenu, kod 2 pacijenta je prije
liječenja lijekom BESPONSA takođe obavljen HSCT.
Među pacijentima kod kojih je obavljen HSCT nakon liječenja lijekom
BESPONSA, VOD/SOS je prijavljen kod 5/11 pacijenata (46%) kod kojih je
obavljen HSCT i prije i nakon liječenja lijekom BESPONSA i kod 13/68
pacijenata (19%) kod kojih je obavljen HSCT nakon liječenja lijekom
BESPONSA.
U pogledu drugih faktora rizika, VOD/ SOS je prijavljen kod 6/11
pacijenata (55%) koji su primili režim kondicioniranja HSCT-om koji
sadrži 2 alkilirajuća agensa i kod 9/53 pacijenata (17%) koji su primili
režim kondicioniranja HSCT-om koji sadrži 1 alkilirajući agens, kod 7/17
pacijenata (41%) uzrasta ≥ 55 godina i kod 11/62 pacijenata (18%)
uzrasta < 55 godina, te kod 7/12 pacijenata (58%) sa bilirubinom u
serumu ≥ ULN prije HSCT-a i kod 11/67 pacijenata (16%) sa bilirubinom u
serumu < ULN prije HSCT-a.
U ključnoj studiji (N = 164), hiperbilirubinemija je prijavljena kod 35
(21%), a povećane transaminaze kod 43 pacijenta (26%).
Hiperbilirubinemije gradusa ≥ 3 prijavljene su kod 9 (6%), a povećane
transaminaze kod 11 pacijenata (7%). Medijana vremena do nastanka
hiperbilirubinemije iznosila je 73, a do povećanih transaminaza 29 dana.
Za kliničko zbrinjavanje hepatotoksičnosti, uključujući VOD/SOS, vidjeti
dio 4.4.
Mijelosupresija/citopenije
U ključnoj studiji (N = 164), kod 83 pacijenta (51%) prijavljena je
trombocitopenija, a kod 81 (49%) neutropenija. Kod 23 pacijenta (14%)
prijavljena je trombocitopenija gradusa 3, a kod 33 (20%) neutropenija
gradusa 3. Kod 46 pacijenata (28%) prijavljena je trombocitopenija
gradusa 4, a kod 45 pacijenata (27%) neutropenija gradusa 4. Febrilna
neutropenija, koja može biti opasna po život, prijavljena je kod 43
pacijenta (26%).
Za kliničko zbrinjavanje mijelosupresije/citopenija, vidjeti dio 4.4.
Infekcije
U ključnoj studiji (N = 164), infekcije, uključujući ozbiljne infekcije,
od kojih su neke bile opasne po život ili su imale smrtni ishod,
prijavljene su kod 79 pacijenata (48%). Učestalosti konkretnih infekcija
bile su: sepsa i bakterijemija (17%), infekcija donjih disajnih puteva
(12%), infekcija gornjih disajnih puteva (12%), gljivična infekcija
(9%), virusna infekcija (7%), gastrointestinalna infekcija (4%),
infekcija kože (4%), i bakterijska infekcija (1%). Smrtonosne infekcije,
uključujući upalu pluća, neutropenijsku sepsu, sepsu, septički šok i
pseudomonalnu sepsu, prijavljene su kod 8 (5%) pacijenata.
Za kliničko zbrinjavanje infekcija, vidjeti dio 4.4.
Krvarenje/hemoragija
U ključnoj kliničkoj studiji (N = 164), događaji krvarenja/hemoragije,
uglavnom blagi po ozbiljnosti, prijavljeni su kod 54/164 pacijenta
(33%). Učestalosti konkretnih događaja krvarenja/hemoragije bile su:
epistaksa (15%), krvarenje u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta
(6%), krvarenje u donjem dijelu gastrointestinalnog trakta (4%) i
krvarenje centralnog nervnog sistema (CNS) (1%). Događaji
krvarenja/hemoragije gradusa 3/4 prijavljeni su kod 8/164 pacijenata
(5%). Prijavljen je jedan događaj krvarenja/hemoragije (intraabdominalno
krvarenje) gradusa 5.
Za kliničko zbrinjavanje događaja krvarenja/hemoragije, vidjeti dio 4.4.
Reakcije povezane sa infuzijom
U ključnoj studiji (N = 164) reakcije povezane sa infuzijom prijavljene
su kod 17 pacijenata (10%). Svi događaji su bili gradusa ≤ 2 po
ozbiljnosti. Reakcije povezane sa infuzijom uglavnom su se dogodile u 1.
ciklusu i ubrzo nakon završetka infuzije inotuzumab ozogamicina i
razriješile su se spontano ili uz primjenu medicinskih mjera.
Za klinički tretman reakcija povezanih sa infuzijom, vidjeti dio 4.4.
Sindrom lize tumora (engl. „tumour lysis syndrome“ – TLS)
U ključnoj studiji (N = 164), TLS koji može biti opasan po život ili
imati smrtni ishod prijavljen je kod 4/164 pacijenta (2%). TLS gradusa
3/4 prijavljen je kod 3 pacijenta (2%). TLS je nastupio ubrzo po
završetku infuzije inotuzumab ozogamicina i razriješen je primjenom
medicinskih mjera.
Za klinički tretman TLS-a, vidjeti dio 4.4.
Produženje QT intervala
U ključnoj studiji (N = 164) maksimalna povećanja QT intervala
korigovanih za otkucaje srca koristeći Fridericia formulu (QTcF) ≥ 30 ms
i ≥ 60 ms od početne vrijednosti izmjerena su kod 30/162 (19%), odnosno
kod 4/162 pacijenta (3%). Kod 26/162 pacijenta (16%) uočeno je povećanje
QTcF intervala od > 450 ms. Nijedan pacijent nije imao produženje QTcF
intervala > 500 ms. Produženje QT intervala gradusa 2 prijavljeno je kod
2/164 pacijenta (1%). Nije prijavljeno produženje QT intervala gradusa ≥
3 niti događaji torsades de pointes.
Za periodično praćenje nivoa EKG-a i elektrolita, vidjeti dio 4.4.
Povišene vrijednosti amilaze i lipaze
U ključnim studijama (N = 164) prijavljena su povećanja amilaze kod 8
(5%) i lipaze kod 15 pacijenata (9%). Povišene vrijednosti amilaze i
lipaze gradusa ≥ 3 prijavljene su kod 3 (2%), odnosno kod 7 (4%)
pacijenata.
Za periodično praćenje povišenih vrijednosti amilaze i lipaze, vidjeti
dio 4.4.
Imunogenost
U kliničkim ispitivanjima inotuzumab ozogamicina kod odraslih pacijenata
sa relapsnom ili refraktornom ALL, 7/236 (3%) pacijenata je bilo
pozitivno na anti-inotuzumab ozogamicin antitijela (ADA). Nijedan
pacijent nije bio pozitivan na neutrališuća ADA. Kod pacijenata koji su
bili pozitivni na ADA, nije otkriven efekat na klirens lijeka BESPONSA
na osnovu populacione farmakokinetičke analize. Broj pacijenata koji su
bili pozitivni na ADA bio je premali da bi se procijenio uticaj ADA na
efikasnost i bezbjednost.
U kliničkoj studiji ITCC-059 inotuzumab ozogamicina kod pedijatrijskih
pacijenata sa relapsnom ili refraktornom ALL (N=51), incidencija ADA
protiv inotuzumab ozogamicina bila je 0%.
Pedijatrijska populacija
Lijek BESPONSA je procijenjen kod 53 pedijatrijska pacijenta uzrasta ≥ 1
i < 18 godina sa relapsnom ili refraktornom CD22-pozitivnom ALL
prekursora B limfocita u studiji ITCC-059 (vidjeti dio 5.1).
Najčešće neželjene reakcije (> 30%) u studiji ITCC-059 čiji su učesnici
pedijatrijski pacijenti bile su trombocitopenija (60%), pireksija (52%),
anemija (48%), povraćanje (48%), neutropenija (44%), infekcija (44%),
krvarenje (40%), febrilna neutropenija (32%), mučnina (32%), bolovi u
stomaku (32%) u kohorti faze 1 i pireksija (46%), trombocitopenija
(43%), anemija (43%), povraćanje (43%), neutropenija (36%), leukopenija
(36%), mučnina (32%), infekcija (32%), povećanje transaminaza (32%) i
krvarenje (32%) u kohorti faze 2.
U kohorti faze 1, 2/25 (8,0%) pacijenata imala su VOD (nijedan nije
primio transplantaciju), a 6/28 (21,4%) pacijenata u kohorti faze 2
imalo je VOD, sa stopom VOD-a nakon HSCT-a od 5/18 (27,8% [95% CI:
9,69–53,48]). U kohorti faze 1, 8/25 pacijenata (32%) i 18/28 (64%) u
kohorti faze 2 imali su naknadnu HSCT. Stopa mortaliteta nakon HSCT-a
koja nije povezana s relapsom iznosila je 2/8 (25%) u kohorti faze 1 i
5/18 (28%) u kohorti faze 2.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole od velikog je
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika od
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
QR kod za online prijavu sumnje na neželjena dejstvo lijeka:
4.9 Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa relapsnom ili refraktornom
ALL, maksimalne pojedinačne i višestruke doze inotuzumab ozogamicina
bile su 0,8 mg/m², odnosno 1,8 mg/m² po ciklusu, date kao 3 podijeljene
doze 1. dana (0,8 mg/m²), 8. dana (0,5 mg/m²), i 15. dana (0,5 mg/m²)
(vidjeti dio 4.2). Predoziranje može rezultovati neželjenim reakcijama
koje su u skladu sa reakcijama uočenim pri preporučenoj terapijskoj dozi
(vidjeti dio 4.8).
U slučaju predoziranja, infuziju treba privremeno prekinuti, a pacijente
treba pratiti zbog mogućnosti hepatičke i hematološke toksičnosti
(vidjeti dio 4.2). Treba razmotriti ponovno uvođenje lijeka BESPONSA u
ispravnoj terapijskoj dozi kada se povuku sve toksičnosti.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastična i imunomodulatorna sredstva,
monoklonska antitijela i konjugati lijekova s antitijelima, inhibitori
CD22 (engl. Cluster of Differentiation 22; klaster diferencijacije 22),
ATC kod: L01FB01
Mehanizam djelovanja
Inotuzumab ozogamicin je konjugat antitijela i lijeka, (engl. antibody
drug conjugate- ADC) koji se sastoji od monoklonskog antitijela
usmjerenog protiv antigena CD22 koje je kovalentno povezano sa
N‑acetil‑gama‑kaliheamicin-dimetilhidrazidom. Inotuzumab je humanizovano
antitijelo imunoglobulinske klase G podtipa 4 (IgG4) koje specifično
prepoznaje ljudski CD22. Mali molekul, N‑acetil‑ gama‑kaliheamicin je
cistotoksični lijek.
N‑acetil‑gama‑kaliheamicin je kovalentno vezan za antitijelo preko veze
koja hidrolizuje u kiseloj sredini (engl. „acid-cleavable“). Neklinički
podaci ukazuju da je razlog za antitumorsku aktivnost lijeka BESPONSA
vezivanje ADC-a za tumorske ćelija koje eksprimiraju CD22, nakon čega
slijedi internalizacija ADC-CD22 kompleksa i unutarćelijsko oslobađanje
N‑acetil‑gama‑kaliheamicin-dimetilhidrazida putem hidrolitičkog
raskidanja veze. Aktivacija N‑acetil‑gama‑kaliheamicin-dimetilhidrazida
indukuje prekide u dvolančanoj DNK, te naknadno indukuje zaustavljanje
ćelijskog ciklusa i apoptotsku ćelijsku smrt.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Pacijenti sa relapsnom ili refraktornom ALL koji su već primili 1 ili 2
terapijska režima za ALL – 1. studija
Bezbjednost i efikasnost lijeka BESPONSA kod pacijenata sa relapsnom ili
refraktornom CD22-pozitivnom ALL procjenjivani su u otvorenoj,
međunarodnoj, multicentičnoj studiji 3. faze (1. studija) u kojoj su
pacijenti bili randomizovani da primaju lijek BESPONSA (N = 164 [164 ih
je primilo terapiju) ili hemioterapiju po izboru istraživača (N = 162
[143 ih je primilo terapiju]), konkretno fludarabin plus citarabin plus
faktor stimulacije granulocitne kolonije (FLAG) (N = 102 [93 ih je
primilo terapiju]), mitoksantron/citarabin (MXN/Ara-C) (N = 38 [33 ih je
primilo terapiju]) ili visokodozni citarabin (HIDAC) (N = 22 [17 ih je
primilo terapiju]).
Podobni pacijenti su bili uzrasta ≥ 18 godina sa relapsnom ili
refraktornom CD22-pozitivnom ALL prekursora B limfocita sa Filadelfija
negativnim (Ph⁻) ili pozitivnim (Ph⁺) hromozomom.
Ekspresija CD22 je procjenjivana protočnom citometrijom na osnovu
aspirata koštane srži. Kod pacijenata sa neadekvatnim uzorkom aspirata
koštane srži testiran je uzorak periferne krvi. Ekspresija CD22 je
alternativno procjenjivana pomoću imunohistohemije kod pacijenata sa
neadekvatnim aspiratom koštane srži i nedovoljnim cirkulišućim blast
ćelijama.
U kliničkoj studiji, osjetljivost nekih lokalnih testova bila je niža
nego kod centralnog laboratorijskog testa. Stoga treba koristiti samo
validirane testove sa dokazanom visokom osjetljivošću.
Svi pacijenti su morali imati ≥ 5% blast ćelija u koštanoj srži i
prethodno su morali primiti 1 ili 2 režima indukcione hemioterapije za
ALL. Pacijenti sa Ph⁺ ALL prekursora B limfocita morali su imati
prethodno neuspješno liječenje sa najmanje 1 inhibitorom tirozin-kinaze
(TKI) druge ili treće generacije i standardnom hemioterapijom. U tabeli
1 (vidjeti dio 4.2) prikazan je dozni režim koji se koristi za liječenje
pacijenata.
Ko-primarni parametri praćenja su bili CR/CRi, koje je slijepo
procijenio nezavisni Odbor za odlučivanje o parametrima praćenja (engl.
„endpoint adjudication committee“ – EAC2), i ukupno preživljavanje
(engl. „overall survival“ – OS). Sekundarni parametri praćenja su
uključivali MRD negativnost, trajanje remisije (engl. „duration of
remission“ – DoR), stopu HSCT-a i preživljavanje bez progresije bolesti
(engl. „progression free survival“ – PFS).
Primarna analiza CR/CRi i MRD negativnosti obavljena je kod 218 početno
randomizovanih pacijenata, a analiza OS, PFS, DoR i stope HSCT-a
obavljena je kod svih 326 randomizovanih pacijenata.
Kod svih 326 randomizovanih pacijenata (ITT populacija), 215 (66%)
pacijenata primilo je 1 režim prethodnog liječenja, a 108 (33%)
pacijenata je primilo 2 režima prethodnog liječenja za ALL. Medijana
starosti je bila 47 godina (raspon: 18-79 godina), kod 206 (63%)
pacijenata prva remisija je trajala < 12 mjeseci, a kod 55 (17%)
pacijenata je obavljena HSCT prije primanja lijeka BESPONSA ili
hemioterapije po izboru istraživača. Dvije terapijske grupe su uglavnom
bile uravnotežene u odnosu na početne demografske podatke i
karakteristike bolesti. Ukupno 276 (85%) pacijenata imalo je Ph⁻ ALL. Od
49 (15%) pacijenata sa Ph⁺ ALL, 4 pacijenta nije primilo prethodni TKI,
28 pacijenata je primilo 1 prethodni TKI, a 17 pacijenata je primilo 2
prethodna TKI. Dasatinib je bio najčešće primljeni TKI (42 pacijenata),
a zatim imatinib (24 pacijenta).
Početne karakteristike su bile slične kod 218 početno randomizovanih
pacijenata.
Od 326 pacijenata (ITT populacija), 253 pacijenta su imala uzorke koji
su bili procjenjivi za testiranje CD22 od strane i lokalne i centralne
laboratorije. Prema centralnim i lokalnim laboratorijskim testovima,
231/253 pacijenta (91,3%), odnosno 130/253 pacijenta (51,4%) imalo je ≥
70% CD22-pozitivnih leukemijskih blast ćelija na početku.
U tabeli 6 prikazani su rezultati efikasnosti iz ove studije.
Tabela 6. 1. studija: Rezultati efikasnosti kod pacijenata uzrasta ≥ 18
godina sa relapsnom ili refraktornom ALL prekursora B limfocita koji su
primili 1 ili 2 prethodna režima liječenja za ALL
+--------------------------------------------------------------------------------+
| |
+:===========================+:========================+:========================+
| | BESPONSA | HIDAC, FLAG ili |
| | | MXN/Ara-C (N = 109) |
| | (N = 109) | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CR^(a)/CRi^(b) n (%) [95% | 88 (80,7%) | 32 (29,4%) |
| CI] | | |
| | [72,1%‑87,7%] | [21,0%‑38,8%] |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 2-strana p-vrijednost < 0,0001 |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CR^(a) n (%) [95% CI] | 39 (35,8%) | 19 (17,4%) |
| | | |
| | [26,8%‑45,5%] | [10,8%‑25,9%] |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 2-strana p-vrijednost = 0,0022 |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CRi^(b) n (%) [95% CI] | 49 (45,0%) | 13 (11,9%) |
| | | |
| | [35,4%‑54,8%] | [6,5%‑19,5%] |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 2-strana p-vrijednost < 0,0001 |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| MRD negativnost^(c) kod | 69/88 (78,4%) | 9/32 (28,1%) |
| pacijenata koji su | | |
| postigli CR/CRi; stopa^(d) | [68,4%‑86,5%] | [13,7%‑46,7%] |
| (%) [95% CI] | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 2-strana p-vrijednost < 0,0001 |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | BESPONSA | HIDAC, FLAG ili |
| | | MXN/Ara-C (N = 162) |
| | (N = 164) | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS-a; mjeseci | 7,7 | 6,2 |
| [95% CI] | | |
| | [6,0 do 9,2] | [4,7 do 8,3] |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Odnos rizika [95% CI] = 0,751 [0,588–0,959] |
| | |
| | 2-strana p-vrijednost = 0,0210 |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS^(e, f) | 5,0 | 1,7 |
| mjeseci [95% CI] | | |
| | [3,9–5,8] | [1,4–2,1] |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Odnos rizika [95% CI] = 0,450 [0,348–0,581] |
| | |
| | 2-strana p-vrijednost < 0,0001 |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana DoR^(g); mjeseci | 3,7 | 0,0 |
| [95% CI] | | |
| | [2,8–4,6] | [-,-] |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Odnos rizika [95% CI] = 0,471 [0,366–0,606] |
| | |
| | 2-strana p-vrijednost < 0,0001 |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| Skraćenice: ALL = akutna limfoblastna leukemija; ANC = apsolutni broj |
| neutrofila; Ara-C = citarabine; CI = interval pouzdanosti; CR = potpuna |
| remisija; CRi = potpuna remisija sa nepotpunim hematološkim oporavkom; DoR = |
| trajanje remisije; EAC = Odbor za odlučivanje o parametrima praćenja; FLAG = |
| fludarabin + citarabin + faktor stimulacije granulocitne kolonije; HIDAC = |
| visoka doza citarabina; HSCT = transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija; |
| ITT = s namjerom liječenja (engl. „intent-to-treat“); MRD = minimalna |
| rezidualna bolest; MXN = mitoksantron; N/n = broj pacijenata; OS = ukupno |
| preživljavanje; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti. |
+--------------------------------------------------------------------------------+
| ^(a) Prema EAC-u, CR se definiše kao < 5% blast ćelija u koštanoj srži i |
| odsustvo leukemijskih blast ćelija u perifernoj krvi, potpuni oporavak krvne |
| slike u perifernoj krvi (trombociti ≥ 100 × 10⁹/l i ANC ≥ 1 × 10⁹/l) i |
| povlačenje bilo koje ekstramedularne bolesti. |
| |
| ^(b) Prema EAC-u, CRi se definiše kao < 5% blast ćelija u koštanoj srž i |
| odsustvo leukemijskih blast ćelija u perifernoj krvi, djelimičan oporavak |
| krvne slike u perifernoj krvi (trombociti < 100 × 10⁹/l i/ili ANC < 1 × 10⁹/l) |
| i povlačenje bilo koje ekstramedularne bolesti. |
| |
| ^(c) Negativni status MRD-a se definiše protočnom citometrijom budući da |
| leukemijske ćelije čine < 1 × 10⁻⁴ (< 0,01%) nukleusnih ćelija koštane srži. |
| |
| ^(d) Stopa je definisana kao broj pacijenata koji su postigli negativni status |
| MRD-a podijeljen ukupnim brojem pacijenata koji su postigli CR/CRi prema |
| EAC-u. |
| |
| ^(e) PFS je definisano kao vrijeme od datuma randomizacije do najranijeg |
| datuma sljedećih događaja: smrt, progresivna bolest (uključujući objektivnu |
| progresiju, relaps od CR/CRi, prekid liječenja zbog opšteg pogoršanja |
| zdravstvenog stanja) i početak nove indukcione terapije ili HCST-a nakon |
| terapije bez postizanja CR/CRi. |
| |
| ^(f) U standardnoj definiciji PFS-a, definisane kao vrijeme od datuma |
| randomizacije do najranijeg datuma sljedećih događaja: smrt, progresivna |
| bolest (uključujući objektivnu progresiju i relaps od CR/CRi), HR je bio 0,568 |
| (2-strana p-vrijednost=0,0002), a medijana PFS-a je bila 5,6 mjeseci u grupi |
| koja je primala lijek BESPONSA, odnosno 3,7 mjeseci u grupi koja je primala |
| hemioterapiju po izboru istraživača. |
| |
| ^(g) Trajanje remisije je bilo definisano kao vrijeme od prvog odgovora CR^(a) |
| ili CRi^(b) ili prema procjeni istraživača do datuma PFS događaja ili datuma |
| cenzurisanja ako nije dokumentovan nijedan PFS događaj. Analiza se zasnivala |
| na ITT populaciji sa pacijentima bez remisije kojoj je dodijeljeno trajanje u |
| iznosu nula i smatrala se događajem. |
+--------------------------------------------------------------------------------+
Među 218 početno randomizovanih pacijenata, 64/88 (73%) sa odgovorom po
EAC-u postiglo je CR/CRi u 1. ciklusu, a 21/88 (24%) u 2. ciklusu, u
grupi koja je primala lijek BESPONSA. Nijedan dodatni pacijent nije
postigao CR/CRi nakon 3. ciklusa u grupi koja je primala lijek BESPONSA.
CR/CRi i negativni nalazi MRD-a kod 218 početno randomizovanih
pacijenata bili su u skladu sa nalazima viđenim kod svih 326
randomizovanih pacijenata.
Među svih 326 randomizovanih pacijenata, vjerovatnoća preživljavanja u
24 mjeseca bila je 22,8% u grupi koja je primala lijek BESPONSA, a 10% u
grupi koja je primala hemioterapiju po izboru istraživača.
Kod ukupno 79/164 pacijenta (48,2%) u grupi koja je primala lijek
BESPONSA i 36/162 pacijenta (22,2%) u grupi koja je primala
hemioterapiju po izboru istraživača obavljen je naknadni HSCT. To je
uključivalo 70 pacijenata u grupi koja je primala lijek BESPONSA i 18
pacijenata u grupi koja je primala hemioterapiju po izboru istraživača i
koji su direktno upućeni na HSCT. Kod onih pacijenata koji su direktno
upućeni na HSCT, postojala je medijana razmaka od 4,8 nedjelja (raspon:
1–19 nedjelja) između završne doze inotuzumab ozogamicina i HSCT-a.
Poboljšanje OS-a za lijek BESPONSA u odnosu na hemioterapiju po izboru
istraživača uočeno je kod pacijenata kod kojih je obavljen HSCT. Iako je
postojala veća učestalost prijevremenih smrtnih slučajeva nakon HSCT-a
(100. dana) u grupi koja je primala lijek BESPONSA, bilo je dokaza o
koristima u pogledu kasnijeg preživljavanja za lijek BESPONSA. Kod
pacijenata kod kojih je obavljen naknadni HSCT, medijana OS-a je bila
11,9 mjeseci (95% CI: 9,2; 20,6) za lijek BESPONSA naspram 19,8 mjeseci
(95% CI: 14,6; 26,7) za hemioterapiju po izboru istraživača. U 24.
mjesecu vjerovatnoća preživljavanja je bila 38,0% (95% CI: 27,4; 48,5)
naspram 35,5% (95% CI: 20,1; 51.3) za lijek BESPONSA, odnosno za
hemioterapiju po izboru istraživača. Nadalje, u 24. mjesecu vjerovatnoća
preživljavanja je bila 38,0% (95% CI: 27,4; 48,5) kod pacijenata kod
kojih je obavljen naknadni HSCT u odnosu na 8,0% (95% CI: 3.3; 15.3) kod
pacijenata kod kojih nije obavljen naknadni HSCT u grupi koja je primila
lijek BESPONSA.
Lijek BESPONSA je poboljšao OS u poređenju sa hemioterapijom po izboru
istraživača za sve faktore stratifikacije, uključujući trajanje prve
remisije ≥ 12 mjeseci, status 1 spasavanja (Salvage 1) i starost u
vrijeme randomizacije od < 55 godina. Postojao je i trend boljeg OS sa
lijekom BESPONSA kod pacijenata sa drugim prognostičkim faktorima (Ph⁻,
bez prethodnog HSCT-a, ≥ 90% leukemijskih blast ćelija CD22 pozitivnih
na početku, bez blast ćelija u perifernoj krvi na početku i hemoglobin
na početku ≥ 10 g/dl, na osnovu eksploratornih analiza). Pacijenti sa
preuređenjem gena u leukemiji sa mešovitom linijom (MLL), uključujući t
(4;11), koji uglavnom imaju nižu ekspresiju CD22 prije liječenja, imali
su lošiji ishod OS-a nakon liječenja lijekom BESPONSA ili hemioterapijom
po izboru istraživača.
Za ishode koje su prijavljivali pacijenti, većina funkcionalnih
rezultata i rezultata vezanih za simptome bili su u korist lijeka
BESPONSA u poređenju sa hemioterapijom po izboru istraživača. Ishodi
koje su prijavljivali pacijenti, izmjereni pomoću Osnovnog upitnika o
kvalitetu života Evropske organizacije za istraživanje i liječenje raka
(engl. The European Organisation for Research and Treatment of Cancer
Quality of Life Questionnaire-EORTC QLQ-C30), bili su značajno bolji za
lijek BESPONSA prema procijenjenim srednjim rezultatima u odnosu na
početne parametre (lijek BESPONSA, odnosno hemioterapija po izboru
istraživača) u pogledu ispunjavanja svoje uloge (64,7 naspram 53,4, malo
poboljšanje gradusa), fizičko funkcionisanje (75,0 naspram 68,1, malo
poboljšanje gradusa), socijalno funkcionisanje (68,1 naspram na 59,8,
srednje poboljšanje gradusa), i gubitak apetita (17,6 naspram 26,3, malo
poboljšanje gradusa) u poređenju sa hemioterapijom po izboru
istraživača. Postojao je trend malog poboljšanja gradusa u korist lijeka
BESPONSA za procijenjene srednje rezultate u odnosu na početne parametre
(lijek BESPONSA, odnosno hemioterapija po izboru istraživača) u
globalnom zdravstvenom statusu/kvalitetu života (QoL) (62,1 u odnosu na
57,8), kognitivno funkcionisanje (85,3 naspram 82,5), dispneja (14,7
naspram 19,4), proliv (5,9 naspram 8,9), umor (35,0 naspram 39,4).
Postojao je trend u korist lijeka BESPONSA za procijenjene srednje
rezultate u odnosu na početne parametre iz upitnika EuroQoL sa 5
dimenzija (EQ-5D) (lijek BESPONSA, odnosno hemioterapija po izboru
istraživača) za EQ-5D indeks (0,80 naspram 0,76, najmanja značajna
razlika za rak = 0,06).
Pacijenti sa relapsnom ili refraktornom ALL koji su primili 2 ili više
prethodnih režima liječenja za ALL – 2. studija
Bezbjednost i efikasnost lijeka BESPONSA procjenjivani su u otvorenoj,
multicentričnoj studiji faze ½ sa jednom terapijskom grupom (2.
studija). Pacijenti podobni za uključivanje u studiju bili su uzrasta ≥
18 godina i sa relapsnom ili refraktornom ALL prekursora B limfocita.
Od 93 procijenjena pacijenta, 72 pacijenta su određena da primaju
ispitivani lijek i liječeni su lijekom BESPONSA. Medijana starosti bila
je 45 godina (raspon: 20–79 godina); 76,4% njih je imalo status
spasavanja (salvage) ≥ 2; 31,9% je prethodno primilo HSCT, a 22,2% je
imalo Ph⁺ hromozom. Najčešći razlozi za prekid liječenja bili su:
progresija/relaps bolesti (30 [41,7%)], rezistentna bolest (4 [5,6%]),
HSCT (18 [25,0%]) i neželjeni događaji (13 [18,1%]).
U 1. fazi studije, 37 pacijenata je primilo lijek BESPONSA u ukupnoj
dozi od 1,2 mg/m² (N = 3), 1,6 mg/m² (N = 12), ili 1,8 mg/m² (N = 22).
Utvrđeno je da je preporučena doza lijeka BESPONSA 1,8 mg/m² po ciklusu,
data u dozi od 0,8 mg/m² 1. dana i 0,5 mg/m² 8. i 15. dana u ciklusu od
28 dana, uz smanjenje doze po postizanju CR/CRi.
U 2. fazi studije, pacijenti su morali prethodno primiti najmanje 2
režima liječenja za ALL, a pacijenti sa Ph⁺ ALL B limfocita morali su
imati prethodno neuspješno liječenje s najmanje 1 TKI. Od 9 pacijenata
sa Ph⁺ ALL B limfocita, 1 je prethodno primio 1 TKI, a 1 pacijent nije
prethodno primio nijedan TKI.
U tabeli 7 prikazani su rezultati efikasnosti iz ove studije.
+----------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 7. 2. studija: Rezultati efikasnosti kod pacijenata uzrasta od ≥ 18 |
| godina sa relapsnom ili refraktornom ALL prekursora B limfocita koji su |
| primili 2 ili više prethodnih režima liječenja za ALL |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| | BESPONSA |
| | |
| | (N=35) |
+:=====================================+:====================================+
| CR^(a)/CRi^(b) n (%) [95% CI] | 24 (68,6%) |
| | |
| | [50,7%–83,2%] |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| CR^(a) n (%) [95% CI] | 10 (28,6%) |
| | |
| | [14,6%–46,3%] |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| CRi^(b) n (%) [95% CI] | 14 (40,0%) |
| | |
| | [23,9%–57,9%] |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Medijana DoR-a^(f); mjeseci[95% CI] | 2,2 |
| | |
| | [1,0 do 3,8] |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| MRD negativnost^(c) kod pacijenata | 18/24 (75%) |
| koji su postigli CR/CRi; stopa^(d) | |
| (%) [95% CI] | [53,3%‑90,2%] |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Medijana PFS-a^(e) mjeseci [95% CI] | 3,7 |
| | |
| | [2,6 do 4,7] |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Medijana OS-a; mjeseci [95% CI] | 6,4 |
| | |
| | [4,5 do 7,9] |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Skraćenice: ALL = akutna limfoblastna leukemija; ANC = apsolutni broj |
| neutrofila; CI = interval pouzdanosti; CR = potpuna remisija; CRi = |
| potpuna remisija sa nepotpunim hematološkim oporavkom; DoR = trajanje |
| remisije; HSCT = transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija; MRD = |
| minimalna rezidualna bolest; N/n = broj pacijenata; OS = ukupno |
| preživljavanje; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti. |
+----------------------------------------------------------------------------+
| ^(a, b, c, d, e, f) Za definiciju, vidjeti tabelu 6 (sa izuzetkom da |
| CR/CRi nije bio za 2. studiju prema EAC-u) |
+----------------------------------------------------------------------------+
U 2. fazi studije, 8/35 pacijenata (22,9%) primilo je naknadni HSCT.
Pedijatrijska populacija
Studija ITCC-059 je sprovedena u skladu sa dogovorenim Planom za
istraživanje primjene kod pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 4.2. za
informacije o upotrebi kod pedijatrijskih pacijenata).
Studija ITCC-059 je bila multicentrična, otvorena studija faze 1/2, s
jednom grupom, sprovedena kod 53 pedijatrijska pacijenta uzrasta ≥ 1 i <
18 godina sa relapsnom ili refraktornom CD22-pozitivnom ALL prekursora B
limfocita radi identifikacije preporučene doze faze 2 (faza 1) i dalje
evaluacije efikasnosti, bezbjednosti i podnošljivosti odabrane doze
lijeka BESPONSA kao monoterapije (faza 2). Studija je takođe procijenila
farmakokinetiku i farmakodinamiku lijeka BESPONSA kao monoterapije
(vidite dio 5.2).
U kohorti faze 1 (N=25), ispitane su dvije doze (početna doza od
1,4 mg/m² po ciklusu i početna doza od 1,8 mg/m² po ciklusu). U kohorti
faze 2 (N=28), pacijenti su tretirani po početnoj dozi od 1,8 mg/m² po
ciklusu (0,8 mg/m² prvog dana, 0,5 mg/m² osmog i petnaestog dana), nakon
čega je uslijedilo smanjenje doze na 1,5 mg/m² po ciklusu za pacijente u
remisiji. U obje kohorte, pacijenti su primali medijanu vremena od 2
ciklusa terapije (opseg: 1 do 4 ciklusa). U kohorti faze 1, medijana
uzrasta je bila 11 godina (opseg: 1–16 godina), i 52% pacijenata imalo
je drugi ili više relapsa ALL prekursora B limfocita. U kohorti faze 2,
medijana uzrasta je bila 7,5 godina (opseg: 1–17 godina), i 57%
pacijenata imalo je drugi ili više relapsa ALL prekursora B limfocita.
Efikasnost je procijenjena na osnovu objektivne stope odgovora (engl.
„objective response rate“ – ORR), definisane kao stopa pacijenata s CR
(kompletna remisija) + CRp (kompletna remisija s niskim brojem
trombocita) + CRi (kompletna remisija sa nepotpunim oporavkom krvne
slike). U kohorti faze 1, 20/25 (80%) pacijenata imalo je CR, ORR je bio
80% (95% CI: 59,3–93,2) i medijana trajanja odgovora (engl. Duration of
Response, DoR) bila je 8,0 mjeseci (95% CI: 3,9–13,9). U kohorti faze 2,
18/28 (64%) pacijenata imalo je CR, ORR je bio 79% (95% CI: 59,0–91,7),
i trajanje odgovora bilo je 7,6 mjeseci (95% CI: 3,3–NE [nije
procjenjivo]). U kohorti faze 1, 8/25 pacijenata (32%) i 18/28 (64%) u
kohorti faze 2 imali su naknadnu HSCT.
5.2 Farmakokinetički podaci
Kod pacijenata sa relapsnom ili refraktornom ALL liječenih inotuzumab
ozogamicinom u preporučenoj početnoj dozi od 1,8 mg/m² po ciklusu
(vidjeti dio 4.2), izloženost u stanju dinamičke ravnoteže postignuta je
do 4. ciklusa. Srednja vrijednost (SD) maksimalne serumske koncentracije
(C_(max)) inotuzumab ozogamicina bila je 308 ng/ml (362). Srednja
vrijednost (SD) simulirane ukupne površine ispod koncentracija-vrijeme
krive (AUC) po ciklusu u stanju dinamičke ravnoteže bilo je 100 mcg•h/ml
(32,9).
Distribucija
In vitro, vezivanje N-acetil-gama-kaliheamicin-dimetilhidrazida za
proteine ljudske plazme iznosi približno 97%. In vitro,
N-acetil-gama-kaliheamicin-dimetillhidrazid je supstrat P‑glikoproteina
(P-gp). Kod ljudi je ukupan volumen distribucije inotuzumab ozogamicina
iznosio približno 12 l.
Biotransformacija
In vitro, N-acetil-gama-kaliheamicin-dimetilhidrazid prvenstveno se
metabolisao putem neenzimske redukcije. Kod ljudi, nivoi
N-acetil-gama-kaliheamicin-dimetillhidrazida u serumu obično su bili
ispod granice kvantifikacije (50 pg/ml), ali su se kod nekih pacijenata
pojavljivali sporadični mjerljivi nivoi nekonjugovanog kaliheamicina do
276 pg/ml.
Eliminacija
Farmakokinetika inotuzumab ozogamicina bila je dobro okarakterisana
2-prostornim modelom sa linearnim komponentama i komponentama klirensa
zavisnim od vremena. Kod 234 pacijenta sa relapsnom ili refraktornom
ALL, klirens inotuzumab ozogamicina u stanju dinamičke ravnoteže iznosio
je 0,0333 l/h, a terminalno poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) na kraju
4. ciklusa iznosilo je približno 12,3 dana. Nakon davanja višestrukih
doza, između 1. i 4. ciklusa uočena je 5,3 puta veća akumulacija
inotuzumab ozogamicina.
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod 765 pacijenata,
utvrđeno je da površina tijela značajno utiče na dispoziciju
inotuzumab-ozogamicina. Doza inotuzumab ozogamicina daje se na osnovu
površine tijela (vidjeti dio 4.2).
Farmakokinetika u specifičnim grupama ispitanika ili pacijenata
Uzrast, rasa i pol
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, uzrast, rasa i pol
nijesu značajno uticali na dispoziciju inotuzumab ozogamicina.
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu sprovedene formalne farmakokinetičke studije inotuzumab
ozogamicina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod 765 pacijenata,
klirens inotuzumab ozogamicina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre kako ga je definisala Grupa za disfunkciju organa Nacionalnog
instituta za rak (engl. „National Cancer Institute Organ Dysfunction
Working Group “ – NCI ODWG) kategorije B1 (ukupan bilirubin ≤ ULN i
AST > ULN; N = 133) ili B2 (ukupan bilirubin > 1,0–1,5 × ULN i AST bilo
kog nivoa; N = 17) bio je sličan kao kod pacijenata sa normalnom
funkcijom jetre (ukupan bilirubin/AST ≤ ULN; N = 611) (vidjeti dio 4.2).
Kod 3 pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre kategorije C prema
definiciji NCI ODWG (ukupan bilirubin > 1,5–3 × ULN i AST bilo kog
nivoa) i 1 pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre kategorije D prema
definiciji NCI ODWG (ukupan bilirubin > 3 × ULN i AST bilo kog nivoa),
klirens inotuzumab ozogamicina nije bio smanjen.
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedene formalne farmakokinetičke studije
inotuzumab-ozogamicina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod 765 pacijenata,
klirens inotuzumab ozogamicina kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega (CL_(cr) 60–89 ml/min; N = 237), umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega (CL_(cr) 30–59 ml/min; N = 122) ili teškim oštećenjem
funkcije bubrega (CL_(cr) 15–29 ml/min; N = 4) bio je sličan kao kod
pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom (CL_(cr) ≥ 90 ml/min; N =
402) (vidjeti dio 4.2). Inotuzumab ozogamicin nije ispitivan kod
pacijenata sa terminalnom bubrežnom bolešću (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Pri preporučenoj dozi za odrasle, medijana izloženosti kod
pedijatrijskih pacijenata s ALL (uzrasta ≥1 i < 18 godina) bila je za
25% viša nego kod odraslih. Klinički značaj povećane izloženosti je
nepoznat.
Srčana elektrofiziologija
Populaciona farmakokinetička/farmakodinamska procjena ukazala je na
korelaciju između povećanja koncentracije inotuzumab ozogamicina u
serumu i produžavanja QTc intervala kod pacijenata sa ALL i
ne‑Hodžkinovim limfomom (NHL). Medijana (gornja granica od 95% CI) za
promjenu QTcF pri supraterapijskoj koncentraciji C_(max) iznosila je
3,87 ms (7,54 ms).
U randomizovanom kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa relapsnom ili
refraktornom ALL (1. studija), maksimalno povećanje QTcF intervala od ≥
30 ms i ≥ 60 ms od početnih parametara izmjereno je kod 30/162 (19%),
odnosno 4/162 (3%) pacijenta u grupi koja je primala inotuzumab
ozogamicin naspram 18/124 (15%), odnosno 3/124 (2%) u grupi koja je
primala hemioterapiju po izboru istraživača. Uočena su povećanja QTcF
intervala od > 450 ms i > 500 ms kod 26/162 (16%), odnosno kod nijednog
od pacijenata u grupi koja je primala inotuzumab ozogamicin naspram
12/124 (10%), odnosno 1/124 (1%) pacijenta u grupi koja ja primala
hemioterapiju po izboru istraživača. (vidjeti dio 4.8).
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksičnost ponovljenih doza
Kod životinja, primarni ciljni organi bili su jetra, koštana srž i
limfoidni organi sa povezanim hematološkim promjenama, bubrezi i nervni
sistem. Ostale opažene promjene uključivale su dejstvo na muške i ženske
reproduktivne organe (vidjeti u nastavku) i predneoplastične i
neoplastične lezije jetre (vidjeti u nastavku). Većina dejstava su bila
reverzibilna do djelimično reverzibilna, osim dejstva na jetru i nervni
sistem. Nije jasan značaj neverzibilnih nalaza kod životinja za ljude.
Genotoksičnost
Inotuzumab ozogamicin je bio klastogen in vivo u koštanoj srži mužjaka
miša. To je u skladu sa poznatom indukcijom cijepanja DNK
kaliheamicinom. N‑acetil-gama-kaliheamicin-dimetilhidrazid (citotoskično
sredstvo koji oslobađa inotuzumab ozogamicin) bio je mutagen u in vitro
testu bakterijske reverzne mutacije (Ames).
Kancerogeni potencijal
Nijesu sprovedene formalne studije kancerogenosti sa inotuzumab
ozogamicinom. U studijama toksičnosti, kod pacova su se razvili
hiperplazija ovalnih ćelija, izmijenjena hepatocelularna žarišta i
hepatocelularni adenomi u jetri pri približno 0,3 puta većoj izloženosti
kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu AUC-a. Kod 1 majmuna, žarište
hepatocelularne promjene otkriveno je pri približno 3,1 puta većoj
kliničkoj izloženosti kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu AUC-a na
kraju perioda primjene lijeka od 26 nedjelja. Nije jasan značaj tih
životinjskih nalaza za ljude.
Reproduktivna toksičnost
Primjena inotuzumab ozogamicina kod ženki pacova u dozi toksičnoj za
majku (približno 2,3 puta većoj od kliničke izloženosti ljudi na osnovu
AUC- a) prije parenja i tokom prve nedjelje gestacije rezultovala je
embriofetalnom toksičnošću, uključujući povećanu resorpciju i smanjen
broj održivih embriona. Toksična doza za majku (približno 2,3 puta veća
od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu AUC-a) takođe je rezultovala
retardacijom rasta fetusa, uključujući sniženje težine fetusa i odloženu
skeletnu osifikaciju. Do blagog usporavanja rasta fetusa kod pacova
takođe je došlo pri približno 0,4 puta većoj izloženosti nego pri
kliničkoj izloženosti ljudi na osnovu AUC-a (vidjeti dio 4.6).
Smatra se da inotuzumab ozogamicin može da smanji reproduktivnu funkciju
i plodnost kod muškaraca i žena na osnovu nekliničkih nalaza (vidjeti
dio 4.6). U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod pacova i
majmuna, nalazi na ženskim reproduktivnim organima uključivali su
atrofiju jajnika, materice, vagine i mliječnih žlijezda. Nivo bez
opaženih neželjenih dejstava (engl. „no observed adverse effect level“ –
NOAEL) za dejstvo na ženske reproduktivne organe kod pacova i majmuna
bio je približno 2,2 odnosno 3,1 puta veći kliničke izloženosti kod
ljudi na osnovu AUC-a. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod
pacova, nalazi na muškim reproduktivnim organima uključivali su
degeneraciju testisa povezanu sa hipospermijom i atrofiju prostate i
seminalnih vezikula. NOAEL nije utvrđen za dejstvo na muške
reproduktivne organe, koji su posmatrani pri kliničkoj izloženosti
približno 0,3 puta većoj od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu
AUC-a.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Saharoza
Polisorbat 80
Natrijum hlorid
Trometamin
6.2 Inkompatibilnosti
U nedostatku studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa
drugim ljekovima osim sa onima navedenim u dijelu 6.6.
6.3 Rok upotrebe
Neotvorena bočica
5 godina
Rekonstituisani rastvor
Lijek BESPONSA ne sadrži bakteriostatske konzervanse. Rekonstituisani
rastvor se mora odmah upotrijebiti. Ako se rekonstituisani rastvor ne
može odmah upotrijebiti, može se čuvati do 4 sata u frižideru (2°C -
8°C). Zaštititi od svjetlosti i ne zamrzavati.
Razblaženi rastvor
Razblaženi rastvor se mora odmah upotrijebiti ili čuvati na sobnoj
temperaturi (20°C - 25°C) ili u frižideru (2°C - 8°C). Maksimalno
vrijeme od rekonstitucije do kraja primjene lijeka treba da bude ≤ 8
sati, sa ≤ 4 sata između rekonstitucije i razblaženja. Zaštititi od
svjetlosti i ne zamrzavati.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C - 8°C).
Ne zamrzavati.
Čuvajte u originalnoj kutiji da zaštitite od svjetlosti.
Za uslove skladištenja nakon rekonstitucije i razblaživanja, vidjeti dio
6.3.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Staklena bočica boje ćilibara tipa I koja sadrži 1 mg praha, sa čepom od
hlorobutilne gume i poklopcem sa oborenom ivicom i
plastično-aluminijumskom kapicom.
Svaka kutija sadrži 1 bočicu.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Uputstvo za rekonstituciju, razblaživanje i primjenu
Koristite odgovarajuću aseptičnu tehniku za postupke rekonstitucije i
razblaživanja. Inotuzumab ozogamicin (koji ima gustinu od 1,02 g/ml pri
temperaturi od 20°C) osjetljiv je na svjetlost i treba da bude zaštićen
od ultraljubičastog svijetla tokom rekonstitucije, razblaživanja i
primjene.
Maksimalno vrijeme od rekonstitucije do kraja primjene treba da bude ≤ 8
sati, sa ≤ 4 sata između rekonstitucije i razblaživanja.
Rekonstitucija
- Izračunajte dozu (mg) i potreban broj bočica lijeka BESPONSA.
- Rekonstituišite svaku bočicu od 1 mg sa 4 ml vode za injekcije da
biste dobili rastvor za jednokratnu upotrebu od 0,25 mg/ml lijeka
BESPONSA.
- Blago okrećite bočicu ukrug da podstaknete rastvaranje. Ne tresite
bočicu.
- Pregledajte rekonstituisani rastvor da biste vidjeli da li sadrži
čestice i da nije prebojen. Rekonstituisani rastvor mora biti bistar
do blago zamućen, bezbojan, i u osnovi bez vidljivih stranih
supstanci. Ne koristite ako uočite čestice ili prebojenost.
- Lijek BESPONSA ne sadrži bakteriostatske konzervanse. Rekonstituisani
rastvor se mora odmah upotrijebiti. Ako se rekonstituisani rastvor ne
može odmah upotrijebiti, može se čuvati u frižideru (2°C - 8°C)
maksimalno 4 sata. Zaštitite od svjetlosti i ne zamrzavajte.
Razblaživanje
- Izračunajte potrebnu zapreminu rekonstituisanog rastvora potrebnog za
dobijanje odgovarajuće doze prema površini tijela pacijenta. Izvucite
tu količinu iz bočice/a pomoću šprica. Zaštitite od svjetlosti. Bacite
sav neiskorišćeni rekonstituisani rastvor koji je ostao u bočici.
- Dodajte rekonstituisani rastvor u posudu za infuziju sa rastvorom
natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju, do ukupne nominalne
zapremine od 50 ml. Konačna koncentracija bi trebalo da bude između
0,01 i 0,1 mg/ml. Zaštitite od svjetlosti. Preporučuje se posuda za
infuziju od polivinil hlorida (PVC) (koja sadrži ili ne sadrži
di(2-etilheksil)ftalat [DEHP]), poliolefina (polipropilena i/ili
polietilena) ili etilen vinil acetata (EVA).
- Lagano obrnite posudu za infuziju kako bi se razblaženi rastvor
izmiješao. Ne tresite.
- Razblaženi rastvor se mora odmah upotrijebiti, čuvati na sobnoj
temperaturi (20°C - 25°C) ili u frižideru (2°C - 8°C). Maksimalno
vrijeme od rekonstitucije do kraja primjene treba da bude ≤ 8 sati, sa
≤ 4 sata između rekonstitucije i razblaživanja. Zaštitite od
svjetlosti i ne zamrzavajte.
Primjena
- Ako se razblaženi rastvor čuva u frižideru (2°C - 8°C), mora se
ostaviti da postigne ravnotežu na sobnoj temperaturi (20°C - 25°C)
tokom približno 1 sata prije primjene.
- Nije potrebno filtrirati razblaženi rastvor. Međutim, ako se
razblaženi rastvor filtrira, preporučuju se filteri na bazi
polietersulfona (PES), poliviniliden fluora (PVDF) ili hidrofilnog
polisulfona (HPS). Ne koristite filtere od najlona ili miješanog
celuloznog estra (MCE).
- Zaštitite intravensku kesu od svjetlosti tokom infuzije pomoću
pokrivača za blokiranje ultraljubičaste svjetlosti (tj. pokrivača boje
ćilibara, tamnosmeđeg pokrivača, zelenih kesa ili aluminijumske
folije). Infuziona linija ne mora da bude zaštićena od svjetlosti.
- Razblaženi rastvor infundirajte 1 sat brzinom od 50 ml/h na sobnoj
temperaturi (20°C - 25°C). Zaštitite od svjetlosti. Preporučuju se
infuzione linije od PVC-a (sa ili bez DEHP-a), poliolefina
(polipropilena i/ili polietilena) ili polibutadiena.
Ne miješajte lijek BESPONSA niti ga dajte kao infuziju sa drugim
ljekovima.
U tabeli 8 prikazano je vrijeme skladištenja i uslovi za rekonstituciju,
razblaživanje i davanje lijeka BESPONSA.
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 8. Vrijeme skladištenja i uslovi za rekonstituisani i razblaženi |
| rastvor lijeka BESPONSA |
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Maksimalno vrijeme od rekonstitucije do kraja primjene ≤ 8 sati^(a) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Rekonstituisani rastvor | Razblaženi rastvor |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Nakon početka | Primjena |
| | razblaženja | |
+:========================+:========================+:========================+
| Upotrijebite | Upotrijebite razblaženi | Ako se razblaženi |
| rekonstituisani rastvor | rastvor odmah ili nakon | rastvor čuva u |
| odmah ili nakon | njegovog čuvanja na | frižideru (2°C - 8°C), |
| njegovog čuvanja u | sobnoj temperaturi | ostavite ga da dostigne |
| frižideru (2°C - 8°C) | (20°C - 25°C) ili u | sobnu temperaturu |
| maksimalno 4 sata. | frižideru (2°C - 8°C). | (20°C - 25°C) približno |
| Zaštitite od | Maksimalno vrijeme od | 1 sat prije primjene. |
| svjetlosti. Ne | rekonstitucije do kraja | Razblaženi rastvor |
| zamrzavati. | primjene treba da bude | dajte kao infuziju u |
| | ≤ 8 sati, sa ≤ 4 sata | trajanju od 1 sata pri |
| | između rekonstitucije i | brzini od 50 ml/h i na |
| | razblaživanja. | sobnoj temperaturi |
| | Zaštitite od | (20°C - 25°C). |
| | svjetlosti. Ne | Zaštitite od |
| | zamrzavati. | svjetlosti. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a) ≤ 4 sata između rekonstitucije i razblaživanja. |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Odlaganje
Lijek BESPONSA je namijenjen samo za jednokratnu upotrebu.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o.
Kritskog odreda 4/1
81000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/3586 - 6175
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
05.12.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine