Berlithion uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Berlithion^(®) 600 ED, koncentrat za rastvor za infuziju, 600 mg/24 ml |
| |
| ampula, 5x24 ml |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | 1. Berlin-Chemie AG (Menarini Group) |
| | |
| | 2. hameln pharmaceuticals GmbH |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 1. Glienicker Weg 125, 12489 Berlin, Njemačka |
| | |
| | 2. Langes Feld 13, 31789 Hameln, Njemačka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | „BERLIN-CHEMIE/MENARINI MONTENEGRO“ D.O.O. - |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Oktobarske revolucije 120, 81000 Podgorica, Crna |
| | Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Berlithion^(®) 600 ED, 600mg/ 24ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: tioktinska kiselina
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna ampula od 24 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži:
600 mg tioktinske kiseline, u obliku etilendiamino soli.
Za listu svih pomoćnih supstanci,vidjeti odeljak 6.1
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Izgled: bistar rastvor žutozelene boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Simptomatsko liječenje parestezija kod dijabetesne polineuropatije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Pri izraženim parestezijama kod dijabetesne polineuropatije, kod
odraslih se preporučuje intravenska primjena 24 ml (1 ampula lijeka
Berlithion 600 ED koncentrata za rastvor za infuziju) dnevno (što
odgovara 600 mg tioktinske kiseline/dan).
Način primjene
Poslije razblaživanja, koncentrat za rastvor za infuziju se daje
intravenski tokom 2‑4 nedjelje u inicijalnoj fazi terapije.
Intravenska primjena lijeka trebalo bi da bude u obliku kratkotrajne
infuzije u trajanju od najmanje 30 minuta, rastvorom dobijenim poslije
rastvaranja sadržaja 1 ampule Berlithion^() 600 ED u 250 ml 0,9%‑tnog
(fiziološkog) rastvora natrijum hlorida. Zbog osjetljivosti aktivne
supstance na svjetlost, rastvor za infuziju treba pripremati neposredno
prije primjene. Pripremljeni rastvor za infuziju se mora zaštititi od
svijetla aluminijumskom folijom. Rastvor za infuziju, koji je zaštićen
od svjetlosti, stabilan je 6 sati. Infuzije mora trajati najmanje 30
minuta.
Za kontinuiranu terapiju preporučuje se uzimanje 600 mg tioktinske
kiseline dnevno u farmaceutskom obliku za oralnu upotrebu.
Osnov za liječenje dijabetesne polineuropatije je optimalna kontrola
dijabetesa.
Pedijatrijska populacija
Berlithion 600 ED koncentrat za rastvor za infuziju ne smije se
primjenjivati kod djece i adolescenata (vidjeti dio 4.3).
Starije osobe
Nije potrebno posebno prilagođavanje doze.
Pacijenti sa oštećenom bubrežnom funkcijom
Nije potrebno snižavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Nije potrebno snižavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
jetre.
4.3. Kontraindikacije
Berlithion^(®) 600 ED je kontraindikovan kod pacijenata sa poznatom
preosjetljivošću na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
Napomena:
Berlithion 600 ED koncentrat za rastvor za infuziju ne smije se
koristiti u liječenju djece i adolescenata, s obzirom na to da ne
postoje klinička iskustva.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prijavljene su reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičke
reakcije, povezane sa parenteralnom primjenom tioktinske kiseline
(vidjeti odjeljak 4.8), usljed čega pacijente na terapiji ovim
preparatom treba pažljivo pratiti. U slučaju pojave ranih simptoma
(svrab, mučnina, malaksalost, itd.) terapija se mora odmah prekinuti i
mogu biti potrebne dalje terapijske mjere.
Slučajevi Insulin Autoimunog Sindroma (IAS) zabilježeni su tokom
terapije tioktinskom kiselinom. Pacijenti sa genotipom humanog
leukocitnog antigena poput HLA-DRB1*04:06 i HLA-DRB1*04:03 alela,
podložniji su pojavi IAS tokom primjene tioktinske kiseline.
HLA-DRB1*04:03 alel (odds ratio za susceptibilnost ka IAS: 1,6) se
uglavnom javlja kod pripadnika bijele rase, sa većom prevalencom na jugu
u odnosu na sjever Evrope. Alel HLA-DRB1*04:06 (odds ratio za
susceptibilnost ka IAS: 56.6) uglavnom je prisutan kod pacijenata
japanskog i korejskog porijekla.
IAS je potrebno razmotriti u smislu diferencijalne dijagnoze spontanih
hipoglikemija kod pacijenata koji koriste tioktinsku kiselinu (vidjeti
odjeljak 4.8.).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Tioktinska kiselina je helator metala te in vitro reaguje sa kompleksima
metalnih jona (npr. sa cisplatinom).
Istovremena primjena Berlithion 600 ED i cisplatina, može dovesti do
izostanka efekta cisplatina.
Može doći do potenciranja hipoglikemijskog efekta insulina ili oralnih
antidijabetika. Zato je neophodno pažljivo praćenje nivoa glukoze u
krvi, naročito u početku terapije tioktinskom kiselinom. U izolovanim
slučajevima čak je potrebno redukovati dozu insulina ili oralnog
antidijabetika u cilju izbjegavanja razvoja simptoma hipoglikemije.
Napomena:
Redovno konzumiranje alkohola predstavlja značajan faktor rizika za
ispoljavanje i progresiju neuropatije, pa tako može umanjiti uspješnost
liječenja Berlithion 600 ED, koncentratom za rastvor za infuziju. Stoga
se pacijentima sa dijabetesnom polineuropatijom savjetuje da izbjegavaju
konzumaciju alkohola uključujući i periode u kojima se ovaj lijek ne
koristi.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Opšti principi farmakoterapije nalažu da se lijek koristi tokom trudnoće
i perioda dojenja samo poslije pažljive evaluacije odnosa koristi i
rizika.
Nema podataka ili su podaci o primjeni tioktinske kiseline kod trudnica
ograničeni. Ispitivanja na životinjama su nedovoljna za konačan
zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ispitivanja
reproduktivne toksičnosti nijesu pokazala bilo kakav uticaj na plodnost
i rani embrionalni razvoj, odnosno nijesu uočena embriotoksična
svojstva.
Ne preporučuje se primjena lijeka Berlithion 600 ED koncentrat za
rastvor za infuziju tokom trudnoće osim uz strogu indikaciju ljekara.
Nema saznanja o eventualnom izlučivanju tioktinske kiseline u mlijeko
dojilja.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Berlithion 600 ED ne utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilom
ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Kategorije učestalosti ispoljavanja neželjenih dejstava su definisane na
sljedeći način:
-----------------------------------------------------------------------
Veoma često ≥1/10
--------------- -------------------------------------------------------
Često ≥1/100 do <1/10
Povremeno ≥1/1000 do <1/100
Rijetko ≥1/10000 do <1/1000
Veoma rijetko <1/10000
Nepoznato učestalost se ne može procijeniti na osnovu
raspoloživih podataka
-----------------------------------------------------------------------
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Veoma rijetko su primijećene purpura i trombopatija nakon intravenske
primjene tioktinske kiseline.
Poremećaji imunog sistema
Nepoznato:
insulin autoimuni sindrom (IAS), (vidjeti odjeljak 4.4.).
Mogu nastati i alergijske reakcije na koži, koje uključuju urtikariju,
svrab, ekcem i osip, kao i sistemske reakcije, uključujući i šok.
Poremećaji nervnog sistema
Veoma rijetko:
mogu se javiti promjene ili poremećaj čula ukusa.
Veoma rijetko su opisane konvulzije ili viđenje duple slike nakon
intravenske primjene tioktinske kiseline.
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma rijetko:
probavne tegobe, kao što su mučnina, povraćanje, bolovi u želucu i
stomaku i dijareja.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Često:
pritisak u glavi i otežano disanje, koji se spontano povlače, mogu se
javiti nakon brze intravenske injekcije.
Veoma rijetko su prijavljene reakcije na mjestu primjene.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Veoma rijetko:
usljed poboljšanog iskorišćavanja glukoze, može doći do smanjenja nivoa
glukoze u krvi. Prijavljeni su simptomi slični hipoglikemiji, koji
uključuju vrtoglavicu, znojenje, glavobolju i poremećaje vida.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Usljed predoziranja se mogu javiti mučnina, povraćanje i glavobolja.
Ozbiljne intoksikacije, u pojedinim slučajevima sa smrtnim ishodom, mogu
se javiti usljed slučajne ili suicidalne ingestije od 10 do 40 g
tioktinske kiseline u kombinaciji sa alkoholom. Klinička slika
intoksikacije se u početku može ispoljiti kao psihomotorna agitacija ili
poremećaja svijesti, što tipično progredira do generalizovanih
konvulzija i laktatne cidoze. Hipoglikemija, šok, rabdomioliza,
hemoliza, diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK), depresija
kostne srži i višestruko otkazivanje organa opisani su kao posljedice
intoksikacije visokim dozama tioktinske kiseline.
Terapijske mjere u slučaju intoksikacije:
Čak i ako se samo sumnja na intoksikaciju tioktinskom kiselinom
(pr. > 80 mg/kg TT kod odraslih i > 50 mg/kg TT kod djece), pacijenta
treba odmah hospitalizovati i primijeniti opšte mjere liječenja
akcidentalnih intoksikacija (npr. izazivanje povraćanja, gastrična
lavaža, davanje aktivnog uglja). Terapija generalizovanih konvulzija,
laktatne acidoze i drugih posljedica trovanja opasnih po život, mora
biti po principima moderne intenzivne terapije i mora biti simptomatska.
Do sada nije potvrđena korist od tehnika hemodijalize, hemoperfuzije ili
filtracije u cilju ukljanjanja tioktinske kiseline iz krvi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali proizvodi koji djeluju na bolesti
digestivnog sistema i metabolizma; tioktinska kiselina
ATC kod: A16AX01
Tioktinska kiselina je vitaminu slična, endogeno stvorena supstanca sa
koenzimskom funkcijom u procesu oksidativne dekarboksilacije alfa‑keto
kiselina.
Usljed hiperglikemije izazvane dijabetes melitusom, dolazi do vezivanja
glukoze za matriks proteina u krvnim sudovima i do formiranja tzv. “
krajnjih produkata uznapredovale glikozilacije”.
Ovaj proces dovodi do redukcije endoneuralnog protoka krvi i do
endoneuralne hipoksije/ishemije, koja je povezana sa povećanom
produkcijom slobodnih radikala koji oštećuju periferne nerve. Takođe, je
primijećeno sniženje nivoa antioksidanasa, poput glutationa u perifernim
nervima.
U eksperimentima na pacovima, tioktinska kiselina je ulazila u
interakciju sa biohemijskim procesima u slučaju streptozocinom izazvanog
dijabetesa, smanjujući stvaranje krajnjih produkata glikozilacije,
poboljšavajući endoneuralni protok krvi, povećavajući fiziološke
antioksidativne nivoe glutationa, te djelujući kao antioksidans za
slobodne kiseonikove radikale u perifernim nervima pacijenata sa
dijabetesom.
Ovi efekti primijećeni u eksperimentalnim uslovima navode na zaključak
da tioktinska kiselina može poboljšati funkcionalnost perifernih nerava.
Ovo se odnosi na senzorne smetnje u diabetesnoj polineuroptiji, koje se
mogu ispoljiti kao disestezije i parestezije kao što su npr: peckanje,
bol, osećaj utrnulosti i mravinjanja.
Pored kliničkih iskustava u simptomatskoj terapiji dijabetesne
polineuropatije primjenom tioktinske kiseline, povoljni efekti
tioktinske kiseline na simptome kao što su peckanja, parestezije,
osjećaj utrnulosti i bola su potvrđeni u multicentričnoj, placebo
kontrolisanoj studiji sprovedenoj 1995. godine.
5.2. Farmakokinetički podaci
Tioktinska kiselina podliježe efektu prvog prolaska kroz jetru. Postoje
interindividualne razlike između pacijenata u bioraspoloživosti
tioktinske kiseline. Tioktinska kiselina se biotransformiše oksidacijom
bočnih lanaca i potom konjugacijom, a uglavnom se eliminiše renalnim
putem.
Poluvrijeme eliminacije tioktinske kiseline u plazmi kod ljudi iznosi
približno 25 minuta, a ukupni plazma klirens 10‑15 ml/min/kg. Nivoi od
približno 20 μg/ml u plazmi nađeni su nakon 30‑minutne infuzije 600 mg
tioktinske kiseline. Korišćenjem radioaktivnog obilježavanja, moguće je
pokazati da se 80 - 90% ove supstance kod eksperimentalnih životinja
(pacov, pas) predominantno izlučuje renalnom ekskrecijom u obliku
metabolita. Takođe kod ljudi, u urinu se mogu naći vrlo male količine
nepromijenjene supstance. Biotransformacija se odigrava uglavnom preko
oksidativnog skraćenja bočnih lanaca (β‑oksidacija) i/ili S-metilacijom
odgovarajućih tiolskih grupa.
Tioktinska kiselina in vitro reaguje sa kompleksima jona metala (npr. sa
cisplatinom). Tioktinska kiselina formira slabo rastvorljive komplekse
sa molekulima šećera.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
a) Akutna i hronična toksičnost
Profil toksičnosti je okarakterisan simptomima koji potiču i od
vegetativnog i od centralnog nervnog sistema.
Nakon ponovljene primjene, sljedeći ciljni organi toksičnih doza su
jetra i bubrezi.
b) Mutageni i kancerogeni potencijal
Ispitivanja mutagenog potencijala nijesu pokazala znake mutacije gena
ili hromozoma. Studija o karcinogenosti nije dala dokaze da tioktinska
kiselina ima kancerogeni potencijal prilikom peroralne aministracije kod
pacova. Takođe, i studija o tumor promotivnom dejstvu tioktinske
kiseline u sadejstvu sa karcinogenom N-nitrozo-dietilaminom (NDEA) dala
je negativan rezultat.
c) Reproduktivna toksičnost
Tioktinska kiselina ne utiče na fertilitet i ranu embriogenezu kod
pacova, pri maksimalno testiranoj oralnoj dozi od 68,1 mg/kg. Nije došlo
do ispoljavanja teratogenih svojstava kod kunića nakon intravenske
injekcije koja je obuhvatila opseg doze maternalne toksičnosti.
d) Hormonski efekti
Ispitivanja na životinjama ukazuju da tioktinska kiselina može uticati
na nivo tireoidnih hormona što znači da teoretski može imati isti efekat
kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Voda za injekcije
Azot
Argon
6.2. Inkompatibilnosti
Tioktinska kiselina in vitro reaguje sa kompleksima jona metala (npr. sa
cisplatinom).
Tioktinska kiselina formira slabo rastvorljive komplekse sa molekulima
šećera (npr. rastvor fruktoze).
Berlithion^(®) 600 ED inkompatibilan je sa rastvorom glukoze, Ringerovim
rastvorom i rastvorima za koje se zna da reaguju sa SH grupama ili
disulfidnim mostovima.
Koristiti isključivo fiziološki rastvor natrijum hlorida kao rastvor za
pripremu rastvora za intravensku upotrebu lijeka Berlithion^(®) 600 ED.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe je 3 godine.
Rok upotrebe nakon razblaživanja sa fiziološkim rastvorom natrijum
hlorida je oko 6 sati, zaštićeno od svjetlosti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati ampule u kartonskoj kutiji, radi zaštite od svjetlosti.
Čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je ampula od tamnog stakla (tip stakla hidrolitička
grupa I), koja sadrži 24 mL rastvora.
U složivoj kartonskoj kutiji nalazi se 1 plastični uložak sa 5 ampula i
uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Nema posebnih upozorenja za upotrebu, rukovanje i odlaganje.
Svaki neupotrebljeni proizvod ili otpadni materijal se uništava u skladu
sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
„BERLIN-CHEMIE/MENARINI MONTENEGRO“ d.o.o. - Podgorica
Oktobarske revolucije 120, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Berlithion® 600 ED, koncentrat za rastvor za infuziju, 600 mg/24 ml,
ampula, 5x24 ml: 2030/17/191 - 1036
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Berlithion® 600 ED, koncentrat za rastvor za infuziju, 600 mg/24 ml,
ampula, 5x24 ml: 28.03.2017.
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Mart, 2017.
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Berlithion^(®) 600 ED, koncentrat za rastvor za infuziju, 600 mg/24 ml |
| |
| ampula, 5x24 ml |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | 1. Berlin-Chemie AG (Menarini Group) |
| | |
| | 2. hameln pharmaceuticals GmbH |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 1. Glienicker Weg 125, 12489 Berlin, Njemačka |
| | |
| | 2. Langes Feld 13, 31789 Hameln, Njemačka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | „BERLIN-CHEMIE/MENARINI MONTENEGRO“ D.O.O. - |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Oktobarske revolucije 120, 81000 Podgorica, Crna |
| | Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Berlithion^(®) 600 ED, 600mg/ 24ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: tioktinska kiselina
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna ampula od 24 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži:
600 mg tioktinske kiseline, u obliku etilendiamino soli.
Za listu svih pomoćnih supstanci,vidjeti odeljak 6.1
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Izgled: bistar rastvor žutozelene boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Simptomatsko liječenje parestezija kod dijabetesne polineuropatije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Pri izraženim parestezijama kod dijabetesne polineuropatije, kod
odraslih se preporučuje intravenska primjena 24 ml (1 ampula lijeka
Berlithion 600 ED koncentrata za rastvor za infuziju) dnevno (što
odgovara 600 mg tioktinske kiseline/dan).
Način primjene
Poslije razblaživanja, koncentrat za rastvor za infuziju se daje
intravenski tokom 2‑4 nedjelje u inicijalnoj fazi terapije.
Intravenska primjena lijeka trebalo bi da bude u obliku kratkotrajne
infuzije u trajanju od najmanje 30 minuta, rastvorom dobijenim poslije
rastvaranja sadržaja 1 ampule Berlithion^() 600 ED u 250 ml 0,9%‑tnog
(fiziološkog) rastvora natrijum hlorida. Zbog osjetljivosti aktivne
supstance na svjetlost, rastvor za infuziju treba pripremati neposredno
prije primjene. Pripremljeni rastvor za infuziju se mora zaštititi od
svijetla aluminijumskom folijom. Rastvor za infuziju, koji je zaštićen
od svjetlosti, stabilan je 6 sati. Infuzije mora trajati najmanje 30
minuta.
Za kontinuiranu terapiju preporučuje se uzimanje 600 mg tioktinske
kiseline dnevno u farmaceutskom obliku za oralnu upotrebu.
Osnov za liječenje dijabetesne polineuropatije je optimalna kontrola
dijabetesa.
Pedijatrijska populacija
Berlithion 600 ED koncentrat za rastvor za infuziju ne smije se
primjenjivati kod djece i adolescenata (vidjeti dio 4.3).
Starije osobe
Nije potrebno posebno prilagođavanje doze.
Pacijenti sa oštećenom bubrežnom funkcijom
Nije potrebno snižavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Nije potrebno snižavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
jetre.
4.3. Kontraindikacije
Berlithion^(®) 600 ED je kontraindikovan kod pacijenata sa poznatom
preosjetljivošću na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
Napomena:
Berlithion 600 ED koncentrat za rastvor za infuziju ne smije se
koristiti u liječenju djece i adolescenata, s obzirom na to da ne
postoje klinička iskustva.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prijavljene su reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičke
reakcije, povezane sa parenteralnom primjenom tioktinske kiseline
(vidjeti odjeljak 4.8), usljed čega pacijente na terapiji ovim
preparatom treba pažljivo pratiti. U slučaju pojave ranih simptoma
(svrab, mučnina, malaksalost, itd.) terapija se mora odmah prekinuti i
mogu biti potrebne dalje terapijske mjere.
Slučajevi Insulin Autoimunog Sindroma (IAS) zabilježeni su tokom
terapije tioktinskom kiselinom. Pacijenti sa genotipom humanog
leukocitnog antigena poput HLA-DRB1*04:06 i HLA-DRB1*04:03 alela,
podložniji su pojavi IAS tokom primjene tioktinske kiseline.
HLA-DRB1*04:03 alel (odds ratio za susceptibilnost ka IAS: 1,6) se
uglavnom javlja kod pripadnika bijele rase, sa većom prevalencom na jugu
u odnosu na sjever Evrope. Alel HLA-DRB1*04:06 (odds ratio za
susceptibilnost ka IAS: 56.6) uglavnom je prisutan kod pacijenata
japanskog i korejskog porijekla.
IAS je potrebno razmotriti u smislu diferencijalne dijagnoze spontanih
hipoglikemija kod pacijenata koji koriste tioktinsku kiselinu (vidjeti
odjeljak 4.8.).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Tioktinska kiselina je helator metala te in vitro reaguje sa kompleksima
metalnih jona (npr. sa cisplatinom).
Istovremena primjena Berlithion 600 ED i cisplatina, može dovesti do
izostanka efekta cisplatina.
Može doći do potenciranja hipoglikemijskog efekta insulina ili oralnih
antidijabetika. Zato je neophodno pažljivo praćenje nivoa glukoze u
krvi, naročito u početku terapije tioktinskom kiselinom. U izolovanim
slučajevima čak je potrebno redukovati dozu insulina ili oralnog
antidijabetika u cilju izbjegavanja razvoja simptoma hipoglikemije.
Napomena:
Redovno konzumiranje alkohola predstavlja značajan faktor rizika za
ispoljavanje i progresiju neuropatije, pa tako može umanjiti uspješnost
liječenja Berlithion 600 ED, koncentratom za rastvor za infuziju. Stoga
se pacijentima sa dijabetesnom polineuropatijom savjetuje da izbjegavaju
konzumaciju alkohola uključujući i periode u kojima se ovaj lijek ne
koristi.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Opšti principi farmakoterapije nalažu da se lijek koristi tokom trudnoće
i perioda dojenja samo poslije pažljive evaluacije odnosa koristi i
rizika.
Nema podataka ili su podaci o primjeni tioktinske kiseline kod trudnica
ograničeni. Ispitivanja na životinjama su nedovoljna za konačan
zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ispitivanja
reproduktivne toksičnosti nijesu pokazala bilo kakav uticaj na plodnost
i rani embrionalni razvoj, odnosno nijesu uočena embriotoksična
svojstva.
Ne preporučuje se primjena lijeka Berlithion 600 ED koncentrat za
rastvor za infuziju tokom trudnoće osim uz strogu indikaciju ljekara.
Nema saznanja o eventualnom izlučivanju tioktinske kiseline u mlijeko
dojilja.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Berlithion 600 ED ne utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilom
ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Kategorije učestalosti ispoljavanja neželjenih dejstava su definisane na
sljedeći način:
-----------------------------------------------------------------------
Veoma često ≥1/10
--------------- -------------------------------------------------------
Često ≥1/100 do <1/10
Povremeno ≥1/1000 do <1/100
Rijetko ≥1/10000 do <1/1000
Veoma rijetko <1/10000
Nepoznato učestalost se ne može procijeniti na osnovu
raspoloživih podataka
-----------------------------------------------------------------------
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Veoma rijetko su primijećene purpura i trombopatija nakon intravenske
primjene tioktinske kiseline.
Poremećaji imunog sistema
Nepoznato:
insulin autoimuni sindrom (IAS), (vidjeti odjeljak 4.4.).
Mogu nastati i alergijske reakcije na koži, koje uključuju urtikariju,
svrab, ekcem i osip, kao i sistemske reakcije, uključujući i šok.
Poremećaji nervnog sistema
Veoma rijetko:
mogu se javiti promjene ili poremećaj čula ukusa.
Veoma rijetko su opisane konvulzije ili viđenje duple slike nakon
intravenske primjene tioktinske kiseline.
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma rijetko:
probavne tegobe, kao što su mučnina, povraćanje, bolovi u želucu i
stomaku i dijareja.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Često:
pritisak u glavi i otežano disanje, koji se spontano povlače, mogu se
javiti nakon brze intravenske injekcije.
Veoma rijetko su prijavljene reakcije na mjestu primjene.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Veoma rijetko:
usljed poboljšanog iskorišćavanja glukoze, može doći do smanjenja nivoa
glukoze u krvi. Prijavljeni su simptomi slični hipoglikemiji, koji
uključuju vrtoglavicu, znojenje, glavobolju i poremećaje vida.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Usljed predoziranja se mogu javiti mučnina, povraćanje i glavobolja.
Ozbiljne intoksikacije, u pojedinim slučajevima sa smrtnim ishodom, mogu
se javiti usljed slučajne ili suicidalne ingestije od 10 do 40 g
tioktinske kiseline u kombinaciji sa alkoholom. Klinička slika
intoksikacije se u početku može ispoljiti kao psihomotorna agitacija ili
poremećaja svijesti, što tipično progredira do generalizovanih
konvulzija i laktatne cidoze. Hipoglikemija, šok, rabdomioliza,
hemoliza, diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK), depresija
kostne srži i višestruko otkazivanje organa opisani su kao posljedice
intoksikacije visokim dozama tioktinske kiseline.
Terapijske mjere u slučaju intoksikacije:
Čak i ako se samo sumnja na intoksikaciju tioktinskom kiselinom
(pr. > 80 mg/kg TT kod odraslih i > 50 mg/kg TT kod djece), pacijenta
treba odmah hospitalizovati i primijeniti opšte mjere liječenja
akcidentalnih intoksikacija (npr. izazivanje povraćanja, gastrična
lavaža, davanje aktivnog uglja). Terapija generalizovanih konvulzija,
laktatne acidoze i drugih posljedica trovanja opasnih po život, mora
biti po principima moderne intenzivne terapije i mora biti simptomatska.
Do sada nije potvrđena korist od tehnika hemodijalize, hemoperfuzije ili
filtracije u cilju ukljanjanja tioktinske kiseline iz krvi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali proizvodi koji djeluju na bolesti
digestivnog sistema i metabolizma; tioktinska kiselina
ATC kod: A16AX01
Tioktinska kiselina je vitaminu slična, endogeno stvorena supstanca sa
koenzimskom funkcijom u procesu oksidativne dekarboksilacije alfa‑keto
kiselina.
Usljed hiperglikemije izazvane dijabetes melitusom, dolazi do vezivanja
glukoze za matriks proteina u krvnim sudovima i do formiranja tzv. “
krajnjih produkata uznapredovale glikozilacije”.
Ovaj proces dovodi do redukcije endoneuralnog protoka krvi i do
endoneuralne hipoksije/ishemije, koja je povezana sa povećanom
produkcijom slobodnih radikala koji oštećuju periferne nerve. Takođe, je
primijećeno sniženje nivoa antioksidanasa, poput glutationa u perifernim
nervima.
U eksperimentima na pacovima, tioktinska kiselina je ulazila u
interakciju sa biohemijskim procesima u slučaju streptozocinom izazvanog
dijabetesa, smanjujući stvaranje krajnjih produkata glikozilacije,
poboljšavajući endoneuralni protok krvi, povećavajući fiziološke
antioksidativne nivoe glutationa, te djelujući kao antioksidans za
slobodne kiseonikove radikale u perifernim nervima pacijenata sa
dijabetesom.
Ovi efekti primijećeni u eksperimentalnim uslovima navode na zaključak
da tioktinska kiselina može poboljšati funkcionalnost perifernih nerava.
Ovo se odnosi na senzorne smetnje u diabetesnoj polineuroptiji, koje se
mogu ispoljiti kao disestezije i parestezije kao što su npr: peckanje,
bol, osećaj utrnulosti i mravinjanja.
Pored kliničkih iskustava u simptomatskoj terapiji dijabetesne
polineuropatije primjenom tioktinske kiseline, povoljni efekti
tioktinske kiseline na simptome kao što su peckanja, parestezije,
osjećaj utrnulosti i bola su potvrđeni u multicentričnoj, placebo
kontrolisanoj studiji sprovedenoj 1995. godine.
5.2. Farmakokinetički podaci
Tioktinska kiselina podliježe efektu prvog prolaska kroz jetru. Postoje
interindividualne razlike između pacijenata u bioraspoloživosti
tioktinske kiseline. Tioktinska kiselina se biotransformiše oksidacijom
bočnih lanaca i potom konjugacijom, a uglavnom se eliminiše renalnim
putem.
Poluvrijeme eliminacije tioktinske kiseline u plazmi kod ljudi iznosi
približno 25 minuta, a ukupni plazma klirens 10‑15 ml/min/kg. Nivoi od
približno 20 μg/ml u plazmi nađeni su nakon 30‑minutne infuzije 600 mg
tioktinske kiseline. Korišćenjem radioaktivnog obilježavanja, moguće je
pokazati da se 80 - 90% ove supstance kod eksperimentalnih životinja
(pacov, pas) predominantno izlučuje renalnom ekskrecijom u obliku
metabolita. Takođe kod ljudi, u urinu se mogu naći vrlo male količine
nepromijenjene supstance. Biotransformacija se odigrava uglavnom preko
oksidativnog skraćenja bočnih lanaca (β‑oksidacija) i/ili S-metilacijom
odgovarajućih tiolskih grupa.
Tioktinska kiselina in vitro reaguje sa kompleksima jona metala (npr. sa
cisplatinom). Tioktinska kiselina formira slabo rastvorljive komplekse
sa molekulima šećera.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
a) Akutna i hronična toksičnost
Profil toksičnosti je okarakterisan simptomima koji potiču i od
vegetativnog i od centralnog nervnog sistema.
Nakon ponovljene primjene, sljedeći ciljni organi toksičnih doza su
jetra i bubrezi.
b) Mutageni i kancerogeni potencijal
Ispitivanja mutagenog potencijala nijesu pokazala znake mutacije gena
ili hromozoma. Studija o karcinogenosti nije dala dokaze da tioktinska
kiselina ima kancerogeni potencijal prilikom peroralne aministracije kod
pacova. Takođe, i studija o tumor promotivnom dejstvu tioktinske
kiseline u sadejstvu sa karcinogenom N-nitrozo-dietilaminom (NDEA) dala
je negativan rezultat.
c) Reproduktivna toksičnost
Tioktinska kiselina ne utiče na fertilitet i ranu embriogenezu kod
pacova, pri maksimalno testiranoj oralnoj dozi od 68,1 mg/kg. Nije došlo
do ispoljavanja teratogenih svojstava kod kunića nakon intravenske
injekcije koja je obuhvatila opseg doze maternalne toksičnosti.
d) Hormonski efekti
Ispitivanja na životinjama ukazuju da tioktinska kiselina može uticati
na nivo tireoidnih hormona što znači da teoretski može imati isti efekat
kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Voda za injekcije
Azot
Argon
6.2. Inkompatibilnosti
Tioktinska kiselina in vitro reaguje sa kompleksima jona metala (npr. sa
cisplatinom).
Tioktinska kiselina formira slabo rastvorljive komplekse sa molekulima
šećera (npr. rastvor fruktoze).
Berlithion^(®) 600 ED inkompatibilan je sa rastvorom glukoze, Ringerovim
rastvorom i rastvorima za koje se zna da reaguju sa SH grupama ili
disulfidnim mostovima.
Koristiti isključivo fiziološki rastvor natrijum hlorida kao rastvor za
pripremu rastvora za intravensku upotrebu lijeka Berlithion^(®) 600 ED.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe je 3 godine.
Rok upotrebe nakon razblaživanja sa fiziološkim rastvorom natrijum
hlorida je oko 6 sati, zaštićeno od svjetlosti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati ampule u kartonskoj kutiji, radi zaštite od svjetlosti.
Čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je ampula od tamnog stakla (tip stakla hidrolitička
grupa I), koja sadrži 24 mL rastvora.
U složivoj kartonskoj kutiji nalazi se 1 plastični uložak sa 5 ampula i
uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Nema posebnih upozorenja za upotrebu, rukovanje i odlaganje.
Svaki neupotrebljeni proizvod ili otpadni materijal se uništava u skladu
sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
„BERLIN-CHEMIE/MENARINI MONTENEGRO“ d.o.o. - Podgorica
Oktobarske revolucije 120, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Berlithion® 600 ED, koncentrat za rastvor za infuziju, 600 mg/24 ml,
ampula, 5x24 ml: 2030/17/191 - 1036
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Berlithion® 600 ED, koncentrat za rastvor za infuziju, 600 mg/24 ml,
ampula, 5x24 ml: 28.03.2017.
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Mart, 2017.