Berevin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
BEREVIN, 110 mg, kapsula, tvrda
INN: dabigatraneteksilat
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula, tvrda sadrži 110 mg dabigatraneteksilata (u obliku
dabigatraneteksilat mesilata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Kapsule sa plavom kapom i plavim tijelom veličine 1 (dužine približno
19,4 mm), napunjene žućkastim peletama. Na kapi je utisnut simbol
kompanije Gedeon Richter, a na tijelu oznaka „110”.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Primarna prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata
koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamjene kuka
ili koljena.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (engl. non valvular atrial
fibrillation, NVAF), sa jednim ili više faktora rizika, kao što je
prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (TIA); starost
≥75 godina; srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥ II); dijabetes melitus;
hipertenzija.
Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i
prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba.
Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata
od trenutka kada dijete može progutati kašastu hranu do manje od 18
godina starosti.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek BEREVIN, kapsule mogu da se koriste kod odraslih i pedijatrijskih
pacijenata uzrasta 8 godina ili starijih, koji mogu da progutaju cijele
kapsule.
Dozu navedenu u odgovarajućoj tabeli za doziranje potrebno je propisati
na osnovu tjelesne mase i uzrasta djeteta.
Primarna prevencija VTE u ortopedskoj hirurgiji
Preporučene doze dabigatraneteksilata i trajanje terapije kod primarne
prevencije VTE u ortopedskoj hirurgiji su prikazani u tabeli 1.
Tabela 1. Preporučene doze i trajanje terapije kod primarne prevencije
VTE u ortopedskoj hirurgiji
+-------------------------+----------------------+----------------------+-------------+
| | Početak terapije na | Doza održavanja | Trajanje |
| | dan hirurškog | počevši od prvog | primjene |
| | zahvata | dana nakon hirurškog | doze |
| | | zahvata | održavanja |
| | 1-4 sata nakon | | |
| | završetka hirurškog | | |
| | zahvata | | |
+=========================+:====================:+:====================:+:===========:+
| Pacijenti nakon | jedna kapsula | 220 mg | 10 dana |
| elektivnog hirurškog | dabigatraneteksilata | dabigatraneteksilata | |
| zahvata totalne zamjene | od 110 mg | uzetog jednom dnevno | |
| koljena | | u obliku 2 kapsule | |
| | | od 110 mg | |
+-------------------------+ | +-------------+
| Pacijenti nakon | | | 28 - 35 |
| elektivnog hirurškog | | | dana |
| zahvata totalne zamjene | | | |
| kuka | | | |
+-------------------------+----------------------+----------------------+-------------+
| Preporučeno smanjenje | | | |
| doze | | | |
+-------------------------+----------------------+----------------------+-------------+
| Pacijenti sa umjerenim | jedna kapsula | 150 mg | 10 dana |
| oštećenjem funkcije | dabigatraneteksilata | dabigatraneteksilata | (hirurški |
| bubrega (klirens | od 75 mg** | uzetog jednom dnevno | zahvat |
| kreatinina (CrCL) 30-50 | | u obliku 2 kapsule | totalne |
| ml/min) | | od 75 mg** | zamjene |
| | | | koljena) |
| | | | ili 28 - 35 |
| | | | dana |
| | | | (hirurški |
| | | | zahvat |
| | | | totalne |
| | | | zamjene |
| | | | kuka) |
+-------------------------+ | | |
| Pacijenti koji | | | |
| istovremeno primaju | | | |
| verapamil*, amjodaron, | | | |
| hinidin | | | |
+-------------------------+ | | |
| Pacijenti stari 75 | | | |
| godina ili više | | | |
+-------------------------+----------------------+----------------------+-------------+
*Za pacijente sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega koji se
istovremeno liječe verapamilom, vidjeti Posebne populacije.
**Doza lijeka BEREVIN od 75 mg nije dostupna i stoga to nije pogodno za
gore navedene grupe pacijenata. Kod tih pacijenata treba koristiti druge
ljekove koji sadrže 75 mg dabigatraneteksilata.
Ukoliko hemostaza nije postignuta, kod oba hirurška zahvata potrebno je
odložiti početak terapije. Ukoliko terapija ne počne na dan hirurškog
zahvata tada terapija treba da se započne sa 2 kapsule jednom dnevno.
Procjena bubrežne funkcije prije i tokom terapije dabigatraneteksilatom
Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (> 75 godina), jer
oštećenje funkcije bubrega može biti često u ovoj starosnoj grupi:
- Bubrežnu funkciju treba procjenjivati izračunavanjem klirensa
kreatinina (CrCL) prije započinjanja terapije dabigatraneteksilatom
kako bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(tj. CrCL < 30 ml/min) (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
- Bubrežnu funkciju takođe treba procjenjivati kada se sumnja na
slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija,
dehidratacija i u slučaju istovremene primjene određenih ljekova).
Za procjenu funkcije bubrega (CrCL u ml/min) koristi se metoda
Cockcroft-Gault.
Propuštena doza
Preporučuje se da se nastavi sa preostalim dnevnim dozama
dabigatraneteksilata u isto vrijeme sljedećeg dana.
Ne smije se uzimati dvostruku dozu kako bi se nadoknadile propuštene
pojedinačne doze.
Prekid primjene dabigatraneteksilata
Terapiju dabigatrane teksilatom ne treba prekidati bez ljekarskog
savjeta. Pacijente je potrebno uputiti da se obrate ordinirajućem
ljekaru ako razviju gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija
(vidjeti dio 4.8).
Promjena terapije
Prelazak sa terapije dabigatrane teksilatom na parenteralni
antikoagulans:
Preporučuje se da se sačeka 24 sata nakon posljednje doze, prije nego
što se pređe sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans
(vidjeti dio 4.5).
Prelazak sa terapije parenteralnim antikoagulansom na dabigatrane
teksilat:
Potrebno je prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i započeti
sa dabigatrane teksilatom 0 - 2 sata prije vremena predviđenog za
sljedeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju
kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin, NHF
(engl. Unfractionated Heparin, UFH)) (vidjeti dio 4.5).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Terapija dabigatrane teksilatom kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (CrCL < 30 ml/min) je kontraindikovana (vidjeti dio
4.3).
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50
ml/min) preporučuje se smanjenje doze (vidjeti tabelu 1 iznad i djelove
4.4 i 5.1).
Istovremena primjena dabigatraneteksilata sa blagim do umjerenim
inhibitorima P-glikoproteina (P-gp), tj. amjodaronom, hinidinom ili
verapamilom
Dozu treba smanjiti kako je naznačeno u tabeli 1 (vidjeti takođe djelove
4.4 i 4.5). U ovoj situaciji, dabigatrane teksilat i spomenuti ljekovi
treba da se uzimaju u isto vrijeme.
Za pacijente sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega koji se
istovremeno liječe verapamilom, potrebno je razmotriti smanjenje doze
dabigatraneteksilata na 75 mg dnevno (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata > 75 godina, preporučuje se smanjenje doze
(vidjeti tabelu 1 iznad i djelove 4.4 i 5.1).
Tjelesna masa
Kliničko iskustvo kod pacijenata sa tjelesnom masom < 50 kg ili > 110 kg
pri preporučenom načinu doziranja je veoma ograničeno. Imajući u vidu
raspoložive kliničke i kinetičke podatke, nije potrebno prilagođavanje
doze (vidjeti dio 5.2), ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje
(vidjeti dio 4.4).
Pol
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene dabigatraneteksilata u pedijatrijskoj
populaciji za indikaciju primarne prevencije VTE kod pacijenata koji su
bili podvrgnuti elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamjene kuka ili
totalne zamjene koljena.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika (prevencija MU i SE kod AF)
Liječenje DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba
(DVT/PE)
Preporučene doze dabigatraneteksilata u indikacijama prevencije MU i SE
kod AF i indikaciji DVT i PE su prikazane u tabeli 2.
Tabela 2: Preporučene doze za prevenciju MU i SE kod AF i preporučene
doze za DVT i PE
+-------------------------------+--------------------------------------+
| | Preporučena doza |
+===============================+======================================+
| Prevencija moždanog udara ili | 300 mg dabigatraneteksilata uzetog u |
| sistemske embolije kod | obliku jedne kapsule od 150 mg dva |
| odraslih pacijenata sa NVAF | puta dnevno |
| sa jednim ili više faktora | |
| rizika (prevencija MU i SE | |
| kod AF) | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Liječenje DVT i PE i | 300 mg dabigatraneteksilata uzetog u |
| prevencija rekurentne DVT i | obliku jedne kapsule od 150 mg dva |
| PE kod odraslih osoba | puta dnevno nakon terapije |
| (DVT/PE) | parenteralnim antikoagulansom u |
| | trajanju od najmanje 5 dana |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Preporučeno smanjenje doze | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Pacijenti starosti ≥80 godina | dnevna doza od 220 mg |
| | dabigatraneteksilata uzeta u obliku |
| | jedne kapsule od 110 mg dva puta |
| | dnevno |
+-------------------------------+ |
| Pacijenti koji istovremeno | |
| primaju verapamil | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Razmotriti smanjenje doze | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Pacijenti između 75-80 godina | dnevna doza dabigatraneteksilata od |
| | 300 mg ili 220 mg treba da se odredi |
| | na osnovu individualne procjene |
| | rizika od tromboembolije i rizika od |
| | krvarenja |
+-------------------------------+ |
| Pacijenti sa umjerenim | |
| oštećenjem funkcije bubrega | |
| (CrCL 30-50 ml/min) | |
+-------------------------------+ |
| Pacijenti sa gastritisom, | |
| ezofagitisom ili | |
| gastroezofagealnim refluksom | |
+-------------------------------+ |
| Ostali pacijenti pod | |
| povećanim rizikom od | |
| krvarenja | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
Kod DVT/PE, preporuka za primjenu 220 mg dabigatraneteksilata u obliku
jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno je zasnovana na
farmakokinetičkim i farmakodinamskim analizama i nije ispitivana u
kliničkim uslovima. Vidjeti u nastavku teksta i djelove 4.4, 4.5, 5.1 i
5.2.
U slučaju nepodnošljivosti dabigatraneteksilata, pacijente treba uputiti
da se odmah konsultuju sa ordinirajućim ljekarom sa ciljem da pređu na
druge prihvatljive terapijske opcije za prevenciju moždanog udara i
sistemske embolije povezanih sa atrijalnom fibrilacijom ili za DVT/PE.
Procjena funkcije bubrega prije i tokom terapije dabigatrane teksilatom
Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (> 75 godina), jer
oštećenje funkcije bubrega može biti često u toj starosnoj grupi:
- Bubrežnu funkciju treba procjenjivati izračunavanjem klirensa
kreatinina (CrCL) prije početka terapije dabigatrane teksilatom kako
bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj.
CrCL < 30 ml/min) (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
- Bubrežnu funkciju takođe treba procjenjivati kada se posumnja na
slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija,
dehidratacija i u slučaju istovremene primjene određenih ljekova).
Dodatni zahtjevi kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega kod pacijenata starosti preko 75 godina:
- Bubrežnu funkciju treba procjenjivati tokom terapije dabigatrane
teksilatom najmanje jednom godišnje ili češće, po potrebi, u određenim
kliničkim situacijama kada se sumnja da funkcija bubrega može da
oslabi ili da se pogorša (npr. hipovolemija, dehidratacija i u slučaju
istovremene primjene određenih ljekova).
Za procjenu funkcije bubrega (CrCL u ml/min) se koristi
Cockcroft-Gault-ova metoda.
Trajanje primjene
Trajanja primjene dabigatraneteksilata u indikacijama prevencije MU i SE
kod AF i indikaciji DVT i PE prikazano je u tabeli 3.
Tabela 3: Trajanje primjene u prevenciji MU i SE kod AF i kod DVT/PE
+------------+------------------------------------------------------------+
| Indikacija | Trajanje primjene |
+============+:===========================================================+
| Prevencija | Terapija treba da bude dugotrajna. |
| MU i SE | |
| kod AF | |
+------------+------------------------------------------------------------+
| DVT/PE | Trajanje terapije mora da se prilagodi individualnim |
| | potrebama nakon pažljive procjene koristi liječenja u |
| | odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4). |
| | |
| | Kratkotrajna terapija (najmanje 3 mjeseca) treba da se |
| | zasniva na prolaznim faktorima rizika (npr. nedavni |
| | hirurški zahvat, trauma, imobilizacija), a duže trajanje |
| | treba da se zasniva na trajnim faktorima rizika ili na |
| | idiopatskoj DVT ili PE. |
+------------+------------------------------------------------------------+
Propuštena doza
Propuštena doza dabigatraneteksilata se i dalje može uzeti do 6 sati
prije vremena za narednu redovnu dozu. Ako je do naredne doze ostalo
manje od 6 sati, propuštenu dozu treba izostaviti.
Ne treba uzimati dvostruku dozu da bi se nadoknadila propuštena
pojedinačna doza.
Prekid primjene dabigatraneteksilata
Terapiju dabigatrane teksilatom ne treba prekidati bez ljekarskog
savjeta. Pacijente je potrebno uputiti da se obrate ordinirajućem
ljekaru ako razviju gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija
(vidjeti dio 4.8).
Promjena terapije
Prelazak sa terapije dabigatrane teksilatom na parenteralni
antikoagulans:
Preporučuje se da se sačeka 12 sati nakon posljednje doze, prije nego
što se pređe sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans
(vidjeti dio 4.5).
Prelazak sa parenteralnih antikoagulanasa na dabigatrane teksilat:
Potrebno je prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i započeti
sa dabigatrane teksilatom 0 - 2 sata prije vremena kada bi trebalo dati
sljedeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju
kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (engl.
Unfractionated Heparin, UFH)) (vidjeti dio 4.5).
Prelazak sa dabigatraneteksilata na antagoniste vitamina K (engl.
vitamin K antagonists, VKA):
Početak primjene VKA potrebno je prilagoditi na osnovu CrCL na sljedeći
način:
- CrCL ≥ 50 ml/min, primjenu VKA treba započeti 3 dana prije prekida
primjene dabigatraneteksilata,
- CrCL ≥ 30 <50 ml/min, primjenu VKA treba započeti 2 dana prije prekida
primjene dabigatraneteksilata.
Zbog toga što dabigatrane teksilat može da utiče na vrijednost
internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalised
Ratio, INR), INR će bolje odražavati dejstvo VKA tek nakon što je prošlo
najmanje 2 dana od prekida primjene dabigatraneteksilata. Do tada, INR
vrijednosti treba interpretirati sa oprezom.
Prelazak sa VKA na dabigatrane teksilat:
Primjenu VKA treba prekinuti. Dabigatrane teksilat se može davati čim
INR bude < 2,0.
Kardioverzija (prevencija MU i SE kod AF)
Pacijenti mogu da ostanu na terapiji dabigatrane teksilatom dok su na
kardioverziji.
Kateterska ablacija zbog atrijalne fibrilacije (prevencija MU i SE kod
AF)
Nema dostupnih podataka za primjenu 110 mg dabigatraneteksilata dva puta
dnevno.
Perkutana koronarna intervencija (engl. percutaneous coronary
intervention, PCI) sa ugradnjom stenta (prevencija MU i SE kod AF)
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju
PCI postupku sa ugradnjom stenta mogu se liječiti dabigatrane teksilatom
u kombinaciji sa antitrombocitnim ljekovima nakon što se postigne
hemostaza (vidjeti dio 5.1).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Za modifikaciju doze u ovoj populaciji, vidjeti tabelu 2 iznad.
Pacijenti pod rizikom od krvarenja
Pacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja (vidjeti djelove 4.4, 4.5,
5.1 i 5.2) treba da budu klinički pažljivo praćeni (tražeći znakove
krvarenja ili anemije). Odluku o prilagođavanju doze donosi ljekar,
nakon procjene potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinačnog
pacijenta (vidjeti tabelu 2 iznad). Test koagulacije (vidjeti dio 4.4)
može da pomogne da se prepoznaju pacijenti sa povećanim rizikom od
krvarenja izazvanim prevelikom izlaganju dabigatranu. Kada se prepozna
prevelika izloženost dabigatranu kod pacijenata pod visokim rizikom od
krvarenja, preporučuje se da se smanjena doza od 220 mg uzima u obliku
kapsule od 110 mg dva puta dnevno. Kada se pojavi klinički značajno
krvarenje, terapiju treba prekinuti.
Kod osoba sa gastritisom, ezofagitisom ili gastroezofagealnim refluksom,
može se razmotriti smanjenje doze zbog povećanog rizika od obilnog
gastrointestinalnog krvarenja (vidjeti tabelu 2 iznad i dio 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Terapija dabigatrane teksilatom kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (CrCL < 30 ml/min) je kontraindikovana (vidjeti dio
4.3).
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega (CrCL 50 - ≤ 80 ml/min). Kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50 ml/min) preporučena doza
dabigatraneteksilata je takođe 300 mg, u obliku jedne kapsule od 150 mg
dva puta dnevno. Međutim, kod pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja
treba uzeti u obzir mogućnost smanjivanja doze dabigatraneteksilata na
220 mg, u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno (vidjeti
djelove 4.4 i 5.2). Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
preporučuje se pažljivo kliničko praćenje.
Istovremena primjena dabigatraneteksilata sa blagim do umjerenim
inhibitorima P-glikoproteina (P-gp) tj. amjodaronom, hinidinom ili
verapamilom
Nije potrebno prilagođavanje doze kada se dabigatrane teksilat uzima
istovremeno sa amjodaronom ili hinidinom (vidjeti djelove 4.4, 4.5 i
5.2).
Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata koji istovremeno primaju i
verapamil (vidjeti tabelu 2 iznad i djelove 4.4 i 4.5). U toj situaciji
dabigatrane teksilat i verapamil bi trebalo uzimati istovremeno.
Tjelesna masa
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2), ali se preporučuje
pažljivo kliničko praćenje kod pacijenata čija je tjelesna masa < 50 kg
(vidjeti dio 4.4).
Pol
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene dabigatraneteksilata u pedijatrijskoj
populaciji u indikaciji prevencije moždanog udara i sistemske embolije
kod pacijenata sa NVAF.
Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata
Terapiju VTE kod pedijatrijskih pacijenata potrebno je započeti nakon
terapije parenteralnim antikoagulansom u trajanju od najmanje 5 dana. Za
prevenciju rekurentne VTE, terapiju je potrebno započeti nakon prethodne
terapije.
Dabigatrane teksilat kapsule potrebno je uzimati dva puta dnevno, jednu
dozu ujutro i jednu dozu uveče, približno u isto vrijeme svakog dana.
Potrebno je da interval doziranja iznosi što je moguće bliže periodu od
12 sati.
Preporučena doza dabigatraneteksilat kapsula se zasniva na tjelesnoj
masi i uzrastu pacijenta, kao što je prikazano u tabeli 4. Sa
napredovanjem terapije potrebno je prilagoditi dozu prema tjelesnoj masi
i uzrastu.
Za kombinacije tjelesne mase i uzrasta koje nijesu navedene u tabeli
doziranja, ne mogu se dati preporuke za doziranje.
Tabela 4: Pojedinačne i ukupne dnevne doze dabigatraneteksilata u
miligramima (mg) po tjelesnoj masi pacijenta u kilogramima (kg) i
njegovoj starosnoj dobi u godinama
+-------------------------------------+-----------------+----------------+
| Kombinacija tjelesna masa/starosna | Pojedinačna | Ukupna dnevna |
| dob | doza | doza |
| | | |
| | u mg | u mg |
+------------------+------------------+ | |
| Tjelesna masa u | Starosna dob u | | |
| kg | godinama | | |
+:================:+:================:+:===============:+:==============:+
| 11 do < 13 | 8 do < 9 | 75* | 150 |
+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| 13 do < 16 | 8 do < 11 | 110 | 220 |
+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| 16 do < 21 | 8 do < 14 | 110 | 220 |
+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| 21 do < 26 | 8 do < 16 | 150 | 300 |
+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| 26 do < 31 | 8 do < 18 | 150 | 300 |
+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| 31 do < 41 | 8 do < 18 | 185* | 370 |
+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| 41 do < 51 | 8 do < 18 | 220 | 440 |
+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| 51 do < 61 | 8 do < 18 | 260 | 520 |
+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| 61 do < 71 | 8 do < 18 | 300 | 600 |
+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| 71 do < 81 | 8 do < 18 | 300 | 600 |
+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| > 81 | 10 do < 18 | 300 | 600 |
+------------------+------------------+-----------------+----------------+
Pojedinačne doze za koje su potrebne kombinacije više od jedne kapsule:
300 mg: dvije kapsule od 150 mg ili
četiri kapsule od 75 mg
260 mg: jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili
jedna kapsula od 110 mg plus dvije kapsule od 75 mg
220 mg: dvije kapsule od 110 mg
185 mg: jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg
150 mg: jedna kapsula od 150 mg ili dvije kapsule od 75 mg
*Doza lijeka BEREVIN od 75 mg nije dostupna, stoga to nije pogodno za
gore navedene grupe pacijenata. Za te pacijente treba koristiti druge
ljekove koji sadrže 75 mg dabigatraneteksilata.
Procjena funkcije bubrega prije i tokom terapije
Prije početka terapije potrebno je odrediti procijenjenu brzinu
glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate,
eGFR) primjenom Schwartz-ove formule (provjeriti u nadležnoj
laboratoriji koja se metoda koristi za procjenu kreatinina).
Terapija dabigatrane teksilatom kod pedijatrijskih pacijenata sa eGFR <
50 ml/min/1,73 m² je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Pacijente sa eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m² potrebno je liječiti dozom prema
tabeli 4.
Tokom terapije potrebno je procijeniti funkciju bubrega u određenim
kliničkim situacijama kada se sumnja na mogućnost slabljenja ili
pogoršanja funkcije bubrega (kao kod hipovolemije, dehidratacije i
istovremene primjene određenih ljekova, itd.).
Trajanje primjene
Trajanje terapije treba da se prilagodi individualnim potrebama na
osnovu procjene odnosa koristi i rizika.
Propuštena doza
Zaboravljena doza dabigatraneteksilata može se i dalje uzeti do 6 sati
prije sljedeće planirane doze prema rasporedu doziranja. Ako je
preostalo vrijeme do sljedeće planirane doze kraće od 6 sati, propuštena
doza se preskače. Nikad se ne smije uzeti dvostruka doza kako bi se
nadoknadile propuštene pojedinačne doze.
Prekid terapije dabigatraneteksilatom
Terapija dabigatraneteksilatom se ne smije prekinuti bez ljekarskog
savjeta. Pacijente ili njihove njegovatelje je potrebno uputiti da se
obrate ordinirajućem ljekaru ako razviju gastrointestinalne simptome,
kao što je dispepsija (vidjeti dio 4.8).
Prelazak na drugi lijek
Prelazak sa terapije dabigatrane teksilatom na parenteralni
antikoagulans:
Preporučuje se da se sačeka 12 sati nakon posljednje doze, prije nego
što se pređe sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans
(vidjeti dio 4.5).
Prelazak sa parenteralnih antikoagulanasa na dabigatraneteksilat:
Potrebno je prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i započeti
sa dabigatrane teksilatom 0 - 2 sata predviđenog za sljedeću dozu
dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju kontinuirane
terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (engl. Unfractionated
Heparin, UFH)) (vidjeti dio 4.5).
Prelazak sa terapije dabigatrane teksilatom na antagoniste vitamina K
(engl. vitamin K antagonists, VKA):
Pacijenti treba da započnu primjenu VKA 3 dana prije prekida primjene
dabigatraneteksilata.
Zbog toga što dabigatraneteksilat može da utiče na vrijednost
internacionalnog normalizovanog odnosa (INR), INR će bolje odražavati
dejstvo VKA tek nakon što je prošlo najmanje 2 dana od prekida primjene
dabigatraneteksilata. Do tada, INR vrijednosti treba interpretirati sa
oprezom.
Prelazak sa VKA na dabigatraneteksilat:
Primjenu VKA treba prekinuti. Dabigatraneteksilat se može davati čim INR
dostigne vrijednost < 2,0.
Način primjene
Ovaj lijek je namijenjen za oralnu upotrebu.
Kapsule se mogu uzeti sa hranom ili bez nje. Kapsule treba progutati
cijele, sa čašom vode, kako bi se olakšalo da dospeju do želuca.
Pacijente treba uputiti da ne otvaraju kapsulu jer to može da poveća
rizik od krvarenja (vidjeti djelove 5.2 i 6.6).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1,
- odrasli pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL < 30
ml/min),
- vrijednost eGFR < 50 ml/min/1,73 m² kod pedijatrijskih pacijenata,
- aktivno, klinički značajno krvarenje,
- lezija ili stanje, ako se smatra značajnim faktorom rizika za obilnije
krvarenje. Ovo može da uključuje postojeću ili nedavnu
gastrointestinalnu ulceraciju, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim
rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine,
nedavni hirurški zahvat na mozgu, kičmenoj moždini ili očima, nedavnu
intrakranijalnu hemoragiju, prisustvo ezofagealnih variksa ili sumnja
na njih, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veće
intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti,
- istovremena terapija sa bilo kojim drugim antikoagulansom npr.
nefrakcionisani heparin (engl. unfractionated heparin, UFH), heparini
niske molekulske mase (enoksaparin, dalteparin itd.), derivati
heparina (fondaparinuks, itd.), oralni antikoagulansi (varfarin,
rivaroksaban, apiksaban itd.), osim u specifičnim okolnostima. To su
prelasci sa jedne na drugu antikoagulacionu terapiju (vidjeti dio
4.2), kada se UFH primjenjuje u dozi koja je neophodna za održavanje
prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera ili kada se
UFH daje tokom kateterske ablacije zbog atrijalne fibrilacije (vidjeti
dio 4.5),
- oštećenje funkcije jetre ili oboljenje jetre koje može da ima uticaj
na preživljavanje pacijenta,
- istovremena primjena sa sljedećim snažnim P-gp inhibitorima: sistemski
primijenjenim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom,
dronedaronom i fiksnom kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir (vidjeti
dio 4.5),
- prisustvo vještačkih srčanih zalistaka kod kojih je potrebna
antikoagulantna terapija (vidjeti dio 5.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Rizik od krvarenja
Dabigatrane teksilat treba sa oprezom koristiti u stanjima sa povećanim
rizikom od krvarenja ili kada se istovremeno koriste ljekovi koji utiču
na hemostazu putem inhibicije agregacije trombocita.
Krvarenje može da se desi na bilo kom mjestu tokom terapije. Kod
neobjašnjenog pada hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska
treba potražiti mjesto krvarenja.
Kod odraslih pacijenata, u situacijama po život opasnog ili
nekontrolisanog krvarenja, kada je potrebno brzo poništenje
antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist
idarucizumab. Nije ustanovljena efikasnost i bezbjednost idarucizumaba
kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti
hemodijalizom. Za odrasle pacijente, druge moguće opcije su svježa puna
krv ili svježa smrznuta plazma, koncentrati faktora koagulacije
(aktivirani ili neaktivirani), rekombinantni faktor VIIa ili koncentrati
trombocita (vidjeti takođe dio 4.9).
U kliničkim ispitivanjima dabigatrane teksilat je bio povezan sa većom
stopom obilnijeg gastrointestinalnog (GI) krvarenja. Ovaj povećani rizik
je bio uočen kod starijih osoba (≥ 75 godina) pri režimu doziranja od
150 mg dva puta dnevno. Dodatni faktori rizika (vidjeti takođe tabelu 5)
uključuju istovremenu terapiju sa inhibitorima agregacije trombocita kao
što su klopidogrel i acetilsalicilna kiselina (ASK) ili nesteroidni
antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa,
gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa.
Faktori rizika
U tabeli 5 prikazani su faktori koji mogu da povećaju rizik od
krvarenja.
Tabela 5: Faktori koji mogu da povećaju rizik od krvarenja.
+--------------------------------+-------------------------------------+
| | Faktor rizika |
+:===============================+:===================================:+
| Farmakodinamski i | Starost ≥75 godina |
| farmakokinetički faktori | |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Faktori koji povećavaju | Značajni: |
| koncentracije dabigatrana u | |
| plazmi | - Umjereno oštećenje funkcije |
| | bubrega kod odraslih pacijenata |
| | (30-50 ml/min CrCL) |
| | |
| | - Snažni P-gp inhibitori (vidjeti |
| | djelove 4.3 i 4.5) |
| | |
| | - Istovremena primjena blagih do |
| | umjerenih P-gp inhibitora (npr. |
| | amjodaron, verapamil, hinidin i |
| | tikagrelor; vidjeti dio 4.5) |
| | |
| | Manje značajni: |
| | |
| | - Mala tjelesna masa (< 50 kg) kod |
| | odraslih pacijenata |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Farmakodinamske interakcije | - ASK i drugi inhibitori agregacije |
| (vidjeti dio 4.5) | trombocita kao što je klopidogrel |
| | |
| | - NSAIL |
| | |
| | - SSRI ili SNRI |
| | |
| | - Ostali ljekovi koji mogu narušiti |
| | hemostazu |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Bolesti/postupci sa posebnim | - Kongenitalni ili stečeni |
| rizikom od krvarenja | poremećaji koagulacije |
| | |
| | - Trombocitopenija ili funkcionalni |
| | trombocitni deficiti |
| | |
| | - Skorija biopsija, velika trauma |
| | |
| | - Bakterijski endokarditis |
| | |
| | - Ezofagitis, gastritis ili |
| | gastroezofagealni refluks |
+--------------------------------+-------------------------------------+
Podaci za odrasle pacijente tjelesne mase < 50 kg su ograničeni (vidjeti
dio 5.2).
Nije ispitana istovremena primjena dabigatraneteksilata i P-gp
inhibitora kod pedijatrijskih pacijenata, ali može povećati rizik od
krvarenja (vidjeti dio 4.5).
Mjere opreza i zbrinjavanje rizika od krvarenja
Za zbrinjavanje komplikacija krvarenja, vidjeti takođe dio 4.9.
Procjena odnosa koristi i rizika
Prisustvo lezija, stanja, postupaka i/ili farmakoloških terapija (kao
što su NSAIL, inhibitori agregacije trombocita, SSRI i SNRI, vidjeti dio
4.5), koji značajno povećavaju rizik od obilnijeg krvarenja, zahtijevaju
pažljivu procjenu odnosa koristi i rizika. Dabigatrane teksilat treba
primijeniti samo ako korist prevazilazi rizike od krvarenja.
Za pedijatrijske pacijente sa faktorima rizika, uključujući pacijente sa
aktivnim meningitisom, encefalitisom i intrakranijalnim apscesom,
dostupni su ograničeni klinički podaci (vidjeti dio 5.1). Kod tih
pacijenata, dabigatrane teksilat treba dati samo ako očekivana korist
prevazilazi rizike od krvarenja.
Pažljivo kliničko praćenje
Preporučuje se pažljivo praćenje na znakove krvarenja ili anemiju tokom
trajanja terapije, posebno u slučaju kombinacije faktora rizika (vidjeti
tabelu 5 iznad). Poseban oprez je potreban kada se dabigatrane teksilat
primjenjuje istovremeno sa verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili
klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito
kod pacijenata koji imaju smanjenu funkciju bubrega (vidjeti dio 4.5).
Preporučuje se pažljivo praćenje na znakove krvarenja kod pacijenata
koji istovremeno primaju NSAIL (vidjeti dio 4.5).
Prekid primjene dabigatraneteksila
Pacijenti kod kojih dođe do razvoja akutne bubrežne insuficijencije
moraju da prekinu primjenu dabigatraneteksilata (vidjeti takođe
dio 4.3).
Ukoliko nastupi teško krvarenje, terapiju treba prekinuti i istražiti
izvor krvarenja, a može se razmotriti i primjena specifičnog antagoniste
(idarucizumab) kod odraslih pacijenata. Efikasnost i bezbjednost
idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata.
Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.
Primjena inhibitora protonske pumpe
Da bi se sprečilo gastrointestinalno krvarenje, može se razmotriti
primjena inhibitora protonske pumpe (engl. proton-pump inhibitor, PPI).
U slučaju pedijatrijskih pacijenata moraju se slijediti preporuke koje
se nalaze u lokalnim informacijama o lijeku za inhibitore protonske
pumpe.
Laboratorijski parametri koagulacije
Iako ovaj lijek generalno ne zahtijeva rutinsko praćenje
antikoagulantnog dejstva, mjerenje antikoagulantnog dejstva koje se
odnosi na dabigatran može da bude od pomoći u otkrivanju prekomjerno
velike izloženosti dabigatranu u prisustvu dodatnih faktora rizika.
Razblaženo trombinsko vrijeme (engl. diluted thrombin time, dTT),
ekarinsko vrijeme zgrušavanja (engl. ecarin clotting time, ECT) i
aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (engl. activated partial
thromboplastin time, aPTT) mogu da obezbjede korisne informacije, ali
njihove rezultate treba tumačiti sa oprezom zbog varijabilnosti između
testova (vidjeti dio 5.1).
Test za internacionalni normalizovani odnos (engl. international
normalised ratio, INR) je nepouzdan kod pacijenata koji primaju
dabigatrane teksilat i prijavljivana su lažno pozitivna povećanja INR
vrijednosti. Zbog toga, INR ne treba raditi.
U tabeli 6 su predstavljene granične vrijednosti testa koagulacije na
kraju intervala doziranja za odrasle pacijente koji mogu biti povezani
sa povećanim rizikom od krvarenja. Odgovarajuće granične vrijednosti za
pedijatrijske pacijente nijesu poznate (vidjeti dio 5.1).
Tabela 6: Granične vrijednosti testa koagulacije na kraju intervala
doziranja za odrasle pacijente koje mogu biti povezane sa povećanim
rizikom od krvarenja.
+-----------------------------+-------------------------------------------+
| Test (na kraju intervala | Indikacija |
| doziranja) | |
+:============================+:===================:+:===================:+
| | Primarna prevencija | Prevencija MU i SE |
| | VTE u ortopedskoj | kod AF i DVT/PE |
| | hirurgiji | |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| dTT [nanograma/ml] | > 67 | > 200 |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| ECT [x-puta od gornje | nema podataka | > 3 |
| granice normalne | | |
| vrijednosti] | | |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| aPTT [x-puta od gornje | > 1,3 | > 2 |
| granice normalne | | |
| vrijednosti] | | |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| INR | ne treba raditi | ne treba raditi |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
Primjena fibrinolitičkih ljekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog
udara
Primjena fibrinolitičkih ljekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog
udara se može razmotriti kod pacijenata čije vrijednosti dTT, ECT ili
aPTT ne prelaze gornju granicu normalne vrijednosti (GGN) prema lokalnim
referentnim vrijednostima.
Hirurške i druge intervencije
Pacijenti koji primaju dabigatrine teksilat i podvrgavaju se hirurškim
ili drugim invazivnim postupcima su u povećanom riziku od krvarenja.
Zbog toga, hirurške intervencije mogu da iziskuju privremenu obustavu
primjene dabigatrine teksilata.
U slučaju kardioverzije, pacijenti mogu da ostanu na terapiji
dabigatrine teksilatom. Nema dostupnih podataka za terapiju dabigatrine
teksilatom 110 mg dva puta dnevno kod pacijenata podvrgnutih kateterskoj
ablaciji zbog atrijalne fibrilacije (vidjeti dio 4.2).
Kada se terapija privremeno obustavi zbog intervencije, potreban je
oprez i opravdano je praćenje antikoagulansa. Kod pacijenata sa
bubrežnom insuficijencijom, klirens dabigatrana može da potraje duže
(vidjeti dio 5.2). Ovo treba uzeti u obzir prije svakog postupka. U
takvim slučajevima test koagulacije (vidjeti djelove 4.4 i 5.1) može da
pomogne da se utvrdi da li je hemostaza i dalje pogoršana.
Hitni hirurški zahvati ili hitni postupci
Primjenu dabigatraneteksilata treba privremeno prekinuti. U slučajevima
kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva, dostupan je
specifičan antagonist za dabigatran (idarucizumab) za odrasle pacijente.
Nije ustanovljena efikasnost i bezbjednost idarucizumaba kod
pedijatrijskih pacijenata.
Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.
Poništenje terapije dabigatranom izlaže pacijente riziku od tromboze
zbog njihove osnovne bolesti. Terapija dabigatraneteksilatom može se
ponovo započeti 24 sata nakon primjene idarucizumaba, ako je pacijent
klinički stabilan i ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.
Subakutni hirurški zahvati/intervencije
Primjenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. Hirurški
zahvat/intervenciju je potrebno, ako je moguće, odložiti za najmanje 12
sati nakon posljednje doze. Ako se hirurški zahvat ne može odložiti,
rizik od krvarenja se može povećati. Potrebno je procijeniti rizik od
krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.
Elektivni hirurški zahvati
Ako je moguće, primjenu dabigatraneteksilata je potrebno prekinuti
najmanje 24 sata prije invazivnih ili hirurških postupaka. Kod
pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja ili u slučaju velikog
hirurškog zahvata u kome može biti potrebna potpuna hemostaza,
razmotriti prekid primjene dabigatrine teksilata 2-4 dana prije
hirurškog zahvata.
U tabeli 7 su sažeta pravila za prekid terapije prije invazivnih ili
hirurških postupaka kod odraslih pacijenata.
Tabela 7: Pravila za prekid terapije prije invazivnih ili hirurških
postupaka kod odraslih pacijenata
+-----------+--------------+-----------------------------------------------+
| Funkcija | Procijenjeno | Primjenu dabigatraneteksilata treba prekinuti |
| bubrega | poluvrijeme | prije elektivnog hirurškog zahvata |
| (CrCL u | eliminacije | |
| ml/min) | (sati) | |
| | +-----------------------+-----------------------+
| | | Veliki rizik od | Standardni rizik |
| | | krvarenja ili veliki | |
| | | hirurški zahvat | |
+:=========:+:============:+:=====================:+:=====================:+
| ≥ 80 | ~ 13 | 2 dana prije | 24 sata prije |
+-----------+--------------+-----------------------+-----------------------+
| ≥ 50- < | ~ 15 | 2-3 dana prije | 1 - 2 dana prije |
| 80 | | | |
+-----------+--------------+-----------------------+-----------------------+
| ≥ 30- < | ~ 18 | 4 dana prije | 2 - 3 dana prije (> |
| 50 | | | 48 sati) |
+-----------+--------------+-----------------------+-----------------------+
Pravila za prekid terapije prije invazivnih ili hirurških postupaka kod
pedijatrijskih pacijenata sažeta su u tabeli 8.
Tabela 8: Pravila za prekid terapije prije invazivnih ili hirurških
postupaka kod pedijatrijskih pacijenata
+--------------------------+-------------------------------------------+
| Funkcija bubrega (eGFR u | Prekinuti primjenu dabigatrana prije |
| ml/min/1,73 m²) | elektivnog hirurškog |
| | |
| | zahvata |
+:=========================+:=========================================:+
| > 80 | 24 sata prije |
+--------------------------+-------------------------------------------+
| 50-80 | 2 dana prije |
+--------------------------+-------------------------------------------+
| < 50 | Ovi pacijenti nijesu bili ispitivani |
| | (vidjeti dio 4.3). |
+--------------------------+-------------------------------------------+
Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija
Postupci kao što je spinalna anestezija mogu da zahtijevaju potpuno
uspostavljanje hemostatske funkcije.
Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može da bude povećan u
slučajevima traumatske ili ponavljane punkcije i produžene upotrebe
epiduralnih katetera. Poslije uklanjanja katetera potrebno je da prođe
interval od najmanje 2 sata prije primjene prve doze
dabigatraneteksilata. Ovi pacijenti iziskuju učestalu opservaciju kako
bi se prepoznali neurološki znaci i simptomi spinalnog ili epiduralnog
hematoma.
Postoperativna faza
Terapija dabigatrane teksilatom treba da se nastavi/započne poslije
invazivnog postupka ili hirurške intervencije što je prije moguće, pod
uslovom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena
odgovarajuća hemostaza.
Pacijente sa rizikom od krvarenja ili pacijente sa rizikom od prevelike
izloženosti, naročito pacijente sa smanjenom funkcijom bubrega (vidjeti
takođe tabelu 5), treba liječiti oprezno (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Pacijenti pod visokim rizikom od intraoperativnog mortaliteta i sa
intrinzičnim faktorima rizika za tromboembolijske događaje
Podaci o efikasnosti i bezbjednosti dabigatraneteksilata za ovu grupu
pacijenata su ograničeni, pa je stoga potreban oprez pri njihovom
liječenju.
Hirurški zahvat kod preloma kuka
Nema podataka o upotrebi dabigatraneteksilata kod pacijenata koji se
podvrgavaju hirurškom zahvatu zbog preloma kuka. Stoga se ova terapija
ne preporučuje.
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa povećanim vrijednostima enzima jetre > 2 GGN bili su
isključeni iz glavnih ispitivanja. Ne postoji iskustvo za ovu
subpopulaciju pacijenata, te se stoga upotreba dabigatraneteksilata u
ovoj populaciji ne preporučuje. Dabigatrane teksilat je kontraindikovan
kod oštećenja funkcije jetre ili oboljenja jetre koje mogu imati uticaj
na preživljavanje (vidjeti dio 4.3).
Interakcije sa P-g induktorima
Smatra se da istovremena primjena P-g induktora može da izazove
smanjenje koncentracija dabigatrana u plazmi i treba je izbjegavati
(vidjeti djelove 4.5 i 5.2).
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. Direct acting Oral
Anticoagulants, DOAC), uključujući dabigatrane teksilat, se ne
preporučuju kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju trombozu, a
dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Naročito se ne
preporučuju kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus
antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta-2 glikoprotein
i antitijela), kod kojih bi terapija sa DOAC mogla da bude povezana sa
povećanom stopom rekurentnih trombotičkih događaja, u poređenju sa
terapijom antagonistima vitamina K.
Infarkt miokarda (IM)
U studiji faze III, RE-LY (prevencija MU i SE kod AF, vidjeti dio 5.1)
sveukupna stopa IM iznosila je 0,82% godišnje za dabigatrane teksilat
110 mg dva puta dnevno, 0,81% godišnje za dabigatrane teksilat 150 mg
dva puta dnevno i 0,64% godišnje za varfarin, gdje se bilježi povećanje
relativnog rizika za dabigatran od 29%, odnosno 27% u poređenju sa
varfarinom. Nezavisno od terapije, najveći apsolutni rizik od IM je bio
primijećen u sljedećim podgrupama, i to sa sličnim relativnim rizikom:
pacijenti koji su prethodno imali IM, pacijenti starosti ≥ 65 godina
koji imaju ili dijabetes ili koronarnu arterijsku bolest, pacijenti sa
ejekcionom frakcijom lijeve komore < 40% i pacijenti sa umjerenim
poremećajem funkcije bubrega. Pored toga, veći rizik od IM je bio
primijećen kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ASK plus klopidogrel
ili samo klopidogrel.
U tri aktivno kontrolisane DVT/PE studije faze III prijavljena je veća
stopa IM kod pacijenata koji su primali dabigatrane teksilat nego kod
pacijenata koji su primali varfarin: 0,4% prema 0,2% u kratkotrajnim
studijama RE-COVER i RE-COVER II; i 0,8% prema 0,1% u dugotrajnom
ispitivanju RE-MEDY. U ovom ispitivanju povećanje je bilo statistički
značajno (p=0,022).
U studiji RE-SONATE, u kojoj je poređen dabigatrane teksilat sa
placebom, stopa IM je iznosila 0,1% kod pacijenata koji su primali
dabigatrane teksilat i 0,2% kod pacijenata koji su primali placebo.
Pacijenti sa kancerom u aktivnoj fazi bolesti (DVT/PE, pedijatrijska
VTE)
Efikasnost i bezbjednost kod DVT/PE nijesu utvrđene za pacijente sa
kancerom u aktivnoj fazi bolesti. Postoje ograničeni podaci o
efikasnosti i bezbjednosti kod pedijatrijskih pacijenata sa kancerom u
aktivnoj fazi bolesti.
Pedijatrijska populacija
Za neke veoma specifične pedijatrijske pacijente, npr. pacijente sa
bolešću tankog crijeva gdje je možda izmijenjena resorpcija, potrebno je
razmotriti primjenu antikoagulansa parenteralnim putem.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije na nivou transportnih mehanizama
Dabigatrane teksilat je supstrat za efluksni transporter P-gp. Kod
istovremene primjene sa P-gp inhibitorima (vidjeti tabelu 9) se očekuje
da će doći do povećanih koncentracija dabigatrana u plazmi.
Ako nije drugačije posebno opisano, zahtijeva se pažljivo kliničko
praćenje (tražeći znakove krvarenja ili anemije) kada se dabigatran
primjenjuje istovremeno sa snažnim P-gp inhibitorima. Kod kombinacije sa
nekim P-gp inhibitorima može biti potrebno smanjenje doze (vidjeti
djelove 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).
Tabela 9: Interakcije na nivou transportnih mehanizama
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| P-gp inhibitori |
+:====================================+:==========================================================================+
| Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Ketokonazol | Ketokonazol je povećao ukupne vrijednosti PIK_(0-∞), i C_(max) |
| | dabigatrana 2,38 puta, odnosno 2,35 puta nakon pojedinačne doze od 400 |
| | mg, i 2,53 puta, odnosno 2,49 puta nakon višestrukih doza od 400 mg |
| | ketokonazola primijenjenih oralnim putem jednom dnevno. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Dronedaron | Kada su se dabigatrane teksilat i dronedaron primjenjivali istovremeno, |
| | ukupne vrijednosti PIK_(0-∞) i C_(max) dabigatrana su se povećavale 2,4 |
| | puta, odnosno 2,3 puta nakon višestrukih doza od 400 mg dronedarona dva |
| | puta dnevno, i za oko 2,1 puta, odnosno 1,9 puta nakon pojedinačne doze |
| | od 400 mg dronedarona. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Itrakonazol, | Na osnovu rezultata u in vitro uslovima može se očekivati slično dejstvo |
| | kao i sa ketokonazolom. |
| ciklosporin | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Glekaprevir/ pibrentasvir | ----------------------------------------------------------------------- |
| | Za istovremenu primjenu dabigatraneteksilata sa fiksnom kombinacijom |
| | P-gp inhibitora glekaprevir/pibrentasvir pokazano je da povećava |
| | izloženost dabigatranu i može povećati rizik od krvarenja. |
| | |
| | ----------------------------------------------------------------------- |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Istovremena primjena se ne preporučuje |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Takrolimus | U in vitro uslovima je pokazano da takrolimus ima slično inhibitorno |
| | dejstvo na P-gp kao itrakonazol i ciklosporin. Dabigatrane teksilat nije |
| | bio klinički ispitivan zajedno sa takrolimusom. Međutim, ograničeni |
| | klinički podaci sa drugim P-gp supstratom (everolimus) ukazuju na to da |
| | je inhibicija P-gp sa takrolimusom slabija od one uočene sa snažnim P-gp |
| | inhibitorima. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Potreban je oprez u slučaju istovremene primjene (vidjeti djelove 4.2 i 4.4) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Verapamil | Kada se dabigatrane teksilat (150 mg) davao istovremeno sa oralno |
| | primijenjenim verapamilom, vrijednosti C_(max) i PIK dabigatrana su bile |
| | povećane, ali veličina ove promjene varilala je u zavisnosti od vremena |
| | primjene i formulacije verapamila (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). |
| | |
| | Najveće povećanje izloženosti dabigatranu je bilo primijećeno sa prvom |
| | dozom verapamila primijenjenog kao formulacija sa trenutnim oslobađanjem |
| | supstance 1 sat prije uzimanja dabigatraneteksilata (povećanje |
| | vrijednosti C_(max) od oko 2,8 puta i PIK od oko 2,5 puta). Dejstvo je |
| | bilo progresivno smanjivano sa primjenom verapamil formulacije sa |
| | produženim oslobađanjem supstance (povećanje vrijednosti C_(max) od oko |
| | 1,90 puta i PIK od oko 1,7 puta) ili primjenom višestrukih doza |
| | verapamila (povećanje vrijednosti C_(max) od oko 1,6 puta i PIK od oko |
| | 1,5 puta). |
| | |
| | Nije primijećena značajna interakcija ukoliko se verapamil daje 2 sata |
| | poslije dabigatraneteksilata (povećanje vrijednosti C_(max) od oko 1,1 |
| | puta i PIK od oko 1,2 puta). Ovo je objašnjeno potpunom resorpcijom |
| | dabigatrana nakon 2 sata. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Amjodaron | Kada se dabigatrane teksilat primjenjivao zajedno sa pojedinačnom oralnom |
| | dozom amjodarona od 600 mg, veličina i stepen resorpcije amjodarona i |
| | njegovog aktivnog metabolita DEA se suštinski nijesu mijenjali. |
| | Vrijednosti PIK i C_(max) dabigatrana su bili povećani oko 1,6 puta, |
| | odnosno 1,5 puta. Zbog dugog poluvremena eliminacije amjodarona |
| | potencijal za interakcije sa ljekovima može da postoji nedjeljama nakon |
| | prekida terapije amjodaronom (vidjeti djelove 4.2. i 4.4). |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Hinidin | Hinidin je primjenjivan u dozi od 200 mg svaki drugi sat sve do ukupne |
| | doze od 1000 mg. Dabigatrane teksilat je primjenjivan dva puta dnevno |
| | tokom tri uzastopna dana, a trećeg dana sa hinidinom ili bez njega. |
| | Vrijednosti PIKτ,_(ss) i C_(max) dabigatrana su bile povećane u prosjeku |
| | za 1,53 puta, odnosno 1,56 puta tokom istovremene primjene sa hinidinom |
| | (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Klaritomicin | Kada se klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) primjenjivao istovremeno |
| | sa dabigatrane teksilatom kod zdravih dobrovoljaca, primijećeno je |
| | povećanje vrijednosti PIK za oko 1,19 puta i C_(max) od oko 1,15 puta. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Tikagrelor | Kada se pojedinačna doza dabigatraneteksilata od 75 mg primjenjivala |
| | istovremeno sa udarnom dozom od 180 mg tikagrelora, vrijednosti PIK i |
| | C_(max) dabigatrana povećavale su se za 1,73 puta, odnosno 1,95 puta. |
| | Nakon višestrukih doza tikagrelora 90 mg dva puta dnevno, povećanje |
| | izloženosti dabigatranu je iznosilo 1,56 puta za C_(max) i 1,46 puta za |
| | PIK. |
| | |
| | Istovremena primjena udarne doze od 180 mg tikagrelora i 110 mg |
| | dabigatraneteksilata (u stanju ravnoteže) povećavala je vrijednost PIKτ, |
| | _(ss) i C_(max,ss) dabigatrana za 1,49 puta i 1,65 puta, u poređenju sa |
| | monoterapijom dabigatrane teksilatom. Kada se udarna doza od 180 mg |
| | tikagrelora primjenjivala 2 sata poslije primjene 110 mg |
| | dabigatraneteksilata (u stanju ravnoteže), povećane vrijednosti |
| | PIKτ,_(ss) i C_(max,ss) dabigatrana bile su smanjene 1,27 puta i 1,23 |
| | puta u poređenju sa monoterapijom dabigatrane teksilatom. Ovakav raspored |
| | doziranja sa udarnom dozom se preporučuje za početak primjene |
| | tikagrelora. |
| | |
| | Istovremena primjena 90 mg tikagrelora dva puta dnevno (doza održavanja) |
| | sa 110 mg dabigatraneteksilata povećavala je prilagođeni PIKτ,_(ss) i |
| | C_(max,ss) dabigatrana za 1,26 puta, odnosno 1,29 puta u poređenju sa |
| | monoterapijom dabigatrane teksilatom. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Posakonazol | Posakonazol takođe inhibira P-gp u određenom stepenu, ali nije bio |
| | klinički ispitivan. Treba biti oprezan kada se dabigatrane teksilat |
| | primjenjuje istovremeno sa posakonazolom. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| P-gp induktori |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Istovremenu primjenu treba izbjegavati. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| npr. rifampicin, kantarion | Očekuje se da istovremena primjena može da izazove smanjene koncentracije |
| (Hypericum perforatum), | dabigatrana. |
| karbamazepin ili fenitoin | |
| | Prethodna primjena induktora rifampicina u dozi od 600 mg jednom dnevno |
| | tokom 7 dana je smanjila ukupni pik dabigatrana i ukupnu izloženost |
| | lijeku za 65,5%, odnosno 67%. Induktorsko dejstvo je bilo smanjeno što je |
| | dovelo do izloženosti dabigatranu koja je bila blizu referentne |
| | vrijednosti 7. dana nakon prestanka terapije rifampicinom. Nije bilo |
| | primijećeno dalje povećanje bioraspoloživosti nakon dodatnih 7 dana. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Inhibitori proteaza kao što je ritonavir |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Istovremena primjena se ne preporučuje |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| npr. ritonavir i njegove | Oni utiču na P-gp (bilo kao inhibitor bilo kao induktor). Oni nijesu bili |
| kombinacije sa drugim inhibitorima | proučavani i zbog toga se ne preporučuje njihova istovremena primjena sa |
| proteaze | dabigatrane teksilatom. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Supstrati za P-glikoprotein |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Digoksin | U studiji u koju su bila uključena 24 zdrava ispitanika, pri primjeni |
| | dabigatraneteksilata zajedno sa digoksinom, nijesu bile primijećene |
| | promjene u izloženosti digoksinu, niti klinički značajne promjene u |
| | izloženosti dabigatranu. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita
Nema iskustva ili su ona samo ograničena, sa sljedećim ljekovima koji
mogu da povećaju rizik od krvarenja kada se koriste istovremeno sa
dabigatrine teksilatom: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani
heparini (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularni heparini
(engl. low molecular weight heparins, LMWH) i heparinski derivati
(fondaparinuks, desirudin), trombolitički ljekovi i antagonisti vitamina
K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (vidjeti dio 4.3) i
inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa
receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon
(vidjeti dio 4.4).
Na osnovu podatka prikupljenih u fazi III RE‑LY studije (vidjeti dio
5.1) je primijećeno da istovremena upotreba drugih oralnih ili
parenteralnih antikoagulanasa povećava stope obilnijih krvarenja i sa
dabigatrane teksilatom i sa varfarinom za približno 2,5 puta, i ovo je
uglavnom bilo povezano sa situacijama kada se prelazilo sa jednog na
drugi antikoagulans (vidjeti dio 4.3). Pored toga, istovremena upotreba
inhibitora agregacije trombocita, ASK ili klopidogrela približno je
dvostruko povećavala stope obilnijih krvarenja i sa dabigatrane
teksilatom i sa varfarinom (vidjeti dio 4.4).
UFH mogu se primjenjivati u dozama neophodnim da se održi ugrađeni
centralni venski ili arterijski kateter ili tokom kateterske ablacije
zbog atrijalne fibrilacije (vidjeti dio 4.3).
Tabela 10: Interakcije sa antikoagulansima i inhibitorima agregacije
trombocita
---------------------------------------------------------------------------
NSAIL Pokazano je da NSAIL, kada se daju radi kratkotrajne
analgezije, nijesu povezani sa povećanim rizikom od krvarenja
kada se daju uz dabigatrane teksilat. Pri hroničnoj upotrebi
u studiji RE-LY, NSAIL su povećavali rizik od krvarenja za
otprilike 50% i uz dabigatrane teksilat i uz varfarin.
------------- -------------------------------------------------------------
Klopidogrel Kod mladih, zdravih dobrovoljaca muškog pola, istovremena
primjena dabigatraneteksilata i klopidogrela nije dovela do
daljeg produženja vremena kapilarnog krvarenja u poređenju sa
monoterapijom klopidogrelom. Pored toga, vrijednosti
PIK_(τ,ss) i C_(max),_(ss) dabigatrana i testovi koagulacije
kao mjera dejstva dabigatrana ili inhibicija agregacije
trombocita kao mjera dejstva klopidogrela, ostali su
suštinski neizmijenjeni pri poređenju kombinovane terapije sa
odgovarajućim monoterapijama. Pri primjeni udarne doze od
300 mg ili 600 mg klopidogrela, vrijednosti PIK_(τ,ss) i
C_(max),_(ss) dabigatrana povećali su se za oko 30 - 40%
(vidjeti dio 4.4).
ASK Istovremena primjena ASK i 150 mg dabigatraneteksilata dva
puta dnevno može da poveća rizik od bilo kakvog krvarenja za
12% do 18% pri primjeni 81 mg ASK, odnosno za 24% pri
primjeni 325 mg ASK (vidjeti dio 4.4).
LMWH Istovremena primjena LMWH, kao što su enoksaparin i
dabigatrane teksilat nije posebno ispitivana. Nakon
prebacivanja sa trodnevne terapije u kojoj se daje jednom
dnevno 40 mg enoksaparin s.c., 24 sata nakon posljednje doze
enoksaparina izloženost dabigatranu je bila neznatno manja
nego nakon primjene samo dabigatraneteksilata (jedna doza od
220 mg). Veća anti-FXa/FIIa aktivnost zabilježena je nakon
primjene dabigatraneteksilata sa pred-terapijom enoksaparinom
u poređenju sa primjenom samog dabigatraneteksilata. Ovo se
smatra posljedicom prenošenja dejstva (engl. carry‑over
effect) enoksaparina i nije klinički značajno. Rezultati
drugih testova antikoagulantnog dejstva dabigatrana nijesu
bili značajno promijenjeni pod uticajem prethodne terapije
enoksaparinom.
---------------------------------------------------------------------------
Ostale interakcije
Tabela 11: Ostale interakcije
+------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin re-uptake |
| inhibitosr, SSRIs) ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina |
| (engl. selective serotonin norepinephrine re-uptake inhibitors, SNRIs) |
+:====================================+:=========================================================+
| SSRIs, SNRIs | SSRIs i SNRIs su povećali rizik od krvarenja u studiji |
| | RE-LY u svim liječenim grupama. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Supstance koje utiču na pH želuca |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Pantoprazol | Kada se dabigatrane teksilat istovremeno primjenjivao sa |
| | pantoprazolom, uočeno je smanjenje PIK vrijednosti |
| | dabigatrana za oko 30%. Pantoprazol i drugi inhibitori |
| | protonske pumpe (PPI) bili su istovremeno primijenjivani |
| | sa dabigatrane teksilatom u kliničkim ispitivanjima, a |
| | istovremena primjena PPI izgleda nije uticala na |
| | smanjenje efikasnosti dabigatraneteksilata. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ranitidin | Ranitidin primijenjen zajedno sa dabigatrane teksilatom |
| | nije imao klinički značajno dejstvo na stepen resorpcije |
| | dabigatrana. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
Interakcije povezane sa metaboličkim profilom dabigatraneteksilata i
dabigatrana
Dabigatrane teksilat i dabigatran se ne metabolišu pomoću citohrom P450
sistema i nemaju in vitro dejstva na enzime humanog citohroma P450. Zbog
toga se ne očekuju interakcije srodnih ljekova sa dabigatranom.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija bile su sprovedene samo kod odraslih osoba.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju izbjegavati trudnoću tokom terapije
lijekom BEREVIN.
Trudnoća
Podaci o primjeni dabigatraneteksilata kod trudnica su ograničeni.
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Lijek BEREVIN ne smije se koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko za tim
ne postoji jasna potreba.
Dojenje
Ne postoje klinički podaci o dejstvu dabigatrana na odojčad tokom
dojenja.
Dojenje treba prekinuti za vrijeme terapije lijekom BEREVIN.
Plodnost
Nema raspoloživih podataka za ljude.
U ispitivanjima na životinjama, uticaj na plodnost ženki je uočen u
obliku smanjenja implantacija embriona i u povećanju gubitka embriona u
preimplantaciji pri dozi od 70 mg/kg (što predstavlja 5 puta veći nivo
izloženosti u plazmi u poređenju sa pacijentima). Nijesu primijećena
druga dejstva na plodnost ženki. Nije bilo uticaja na plodnost mužjaka.
Pri dozama koje su bile toksične za majke (što predstavlja 5 - 10 puta
veću izloženost u plazmi nego kod pacijenata), smanjenje u fetalnoj
tjelesnoj masi i embriofetalnoj vijabilnosti, zajedno sa povećanjem u
fetalnim varijacijama su uočeni kod pacova i kunića. U pre-i
postnatalnoj studiji, primijećeno je povećanje u fetalnom mortalitetu
pri dozama koje su bile toksične kod ženki (doza koja odgovara nivou
izloženosti u plazmi 4 puta većem od onog uočenog kod pacijenata).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Dabigatrane teksilat nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Dabigatrane teksilat je bio procijenjivan u kliničkim ispitivanjima kod
ukupno približno 64 000 pacijenata; od toga je približno 35 000
pacijenata bilo liječeno dabigatrane teksilatom.
Ukupno, oko 9% pacijenata liječenih zbog elektivnog hirurškog zahvata
kuka ili koljena (kratkotrajna terapija do 42 dana), 22% pacijenata sa
atrijalnom fibrilacijom liječenih zbog prevencije moždanog udara i
sistemske embolije (dugotrajna terapija do 3 godine), 14% pacijenata
liječenih zbog DVT/PE i 15% pacijenata liječenih zbog prevencije DVT/PE
imalo je neželjene reakcije.
Najčešće prijavljeni događaji su krvarenja koja su se pojavila kod oko
14% pacijenata kratkotrajno liječenih zbog elektivnog hirurškog zahvata
zamjene kuka ili koljena, 16,6% kod pacijenata sa atrijalnom
fibrilacijom koji su dugotrajno liječeni zbog prevencije moždanog udara
i sistemske embolije i kod 14,4% odraslih pacijenata liječenih zbog
DVT/PE. Pored toga, krvarenje se pojavilo kod 19,4% pacijenata liječenih
zbog prevencije DVT/PE u ispitivanju RE-MEDY (odrasli pacijenti) i kod
10,5% pacijenata liječenih zbog prevencije DVT/PE u ispitivanju
RE-SONATE (odrasli pacijenti).
Kako populacije pacijenata liječenih zbog ove tri indikacije nijesu
uporedive i događaji krvarenja su distribuirani u nekoliko klasa sistema
organa (engl. System Organ Classes, SOC), sažeti opis obilnog i bilo kog
krvarenja je podijeljen prema indikacijama i prikazan u tabelama 13-17 u
nastavku.
Iako rijetko po učestalosti u kliničkim ispitivanjima, može doći do
obilnijeg ili teškog krvarenja, koje, bez obzira na lokalizaciju, može
dovesti do onesposobljavajućih, opasnih po život ili čak smrtnih ishoda.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli 12 su prikazane neželjene reakcije prepoznate u studijama i
periodu nakon stavljanja lijeka u promet za indikacije primarne
prevencije VTE nakon hirurške zamjene kuka ili koljena, prevencije
tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
atrijalnom fibrilacijom, tokom terapije DVT/PE i prevencije DVT/PE. One
su klasifikovane prema klasi sistema organa i učestalosti koristeći
sljedeću konvenciju: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10);
povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); veoma
rijetko (< 1/10 000); nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na
osnovu dostupnih podataka).
Tabela 12: Neželjene reakcije
+-----------------------+----------------------------------------------------------------+
| | Učestalost |
+=======================+:===================:+:===================:+:==================:+
| SOC / Preporučeni | Primarna prevencija | Prevencija moždanog | Terapija DVT/PE i |
| termin | VTE nakon hirurškog | udara i sistemske | prevencija DVT/PE |
| | zahvata zamjene | embolije kod | |
| | kuka ili koljena | pacijenata sa | |
| | | atrijalnom | |
| | | fibrilacijom | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Anemija | povremeno | često | povremeno |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Smanjene | često | povremeno | nepoznato |
| vrijednosti | | | |
| hemoglobina | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Trombocitopenija | retko | povremeno | rijetko |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Smanjene | povremeno | rijetko | nepoznato |
| vrijednosti | | | |
| hematokrita | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Neutropenija | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Agranulocitoza | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Preosjetljivost na | povremeno | povremeno | povremeno |
| lijek | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Osip | rijetko | povremeno | povremeno |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Pruritus | rijetko | povremeno | povremeno |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Anafilaktička | rijetko | rijetko | rijetko |
| reakcija | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Angioedem | rijetko | rijetko | rijetko |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Urtikarija | rijetko | rijetko | rijetko |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Bronhospazam | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Intrakranijalna | rijetko | povremeno | rijetko |
| hemoragija | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hematom | povremeno | povremeno | povremeno |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Krvarenje | rijetko | povremeno | povremeno |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Krvarenje iz rane | povremeno | - | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Epistaksa | povremeno | često | često |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hemoptiza | rijetko | povremeno | povremeno |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Gastrointestinalna | povremeno | često | često |
| hemoragija | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Bol u abdomenu | rijetko | često | povremeno |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Dijareja | povremeno | često | povremeno |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Dispepsija | rijetko | često | često |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Mučnina | povremeno | često | povremeno |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Rektalno krvarenje | povremeno | povremeno | često |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hemoroidalno | povremeno | povremeno | povremeno |
| krvarenje | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | rijetko | povremeno | povremeno |
| ulkus, uključujući | | | |
| ezofagealni ulkus | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Gastroezofagitis | rijetko | povremeno | povremeno |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Gastroezofagealna | rijetko | povremeno | povremeno |
| refluksna bolest | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Povraćanje | povremeno | povremeno | povremeno |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Disfagija | rijetko | povremeno | rijetko |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećena funkcija | često | povremeno | povremeno |
| jetre/izmijenjeni | | | |
| testovi funkcije | | | |
| jetre | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Povećane | povremeno | povremeno | povremeno |
| vrijednosti alanin | | | |
| aminotransferaze | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Povećane | povremeno | povremeno | povremeno |
| vrijednosti | | | |
| aspartat | | | |
| aminotransferaze | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Povećene | povremeno | rijetko | povremeno |
| vrijednosti enzima | | | |
| jetre | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hiperbilirubinemija | povremeno | rijetko | nepoznato |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Krvarenje iz kože | povremeno | često | često |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Alopecija | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hemartroza | povremeno | rijetko | povremeno |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Urogenitalno | povremeno | često | često |
| krvarenje, | | | |
| uključujući | | | |
| hematuriju | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Krvarenje na mjestu | rijetko | rijetko | rijetko |
| injekcije | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Krvarenje na mjestu | rijetko | rijetko | rijetko |
| katetera | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Krvavi iscjedak | rijetko | - | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Traumatsko krvarenje | povremeno | rijetko | povremeno |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Krvarenje na mjestu | rijetko | rijetko | rijetko |
| incizije | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Postproceduralni | povremeno | - | - |
| hematom | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Postproceduralno | povremeno | - | |
| krvarenje | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Postoperativna | rijetko | - | - |
| anemija | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Postproceduralni | povremeno | - | - |
| iscjedak | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Sekrecija iz rane | povremeno | - | - |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hirurške i medicinske procedure |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Drenaža rane | rijetko | - | - |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Postproceduralna | rijetko | - | - |
| drenaža | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije krvarenja
Zbog farmakološkog načina dejstva, primjena dabigatraneteksilata može da
bude povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja
iz bilo kog tkiva ili organa. Znaci, simptomi i težina (uključujući
smrtni ishod) razlikovaće se zavisno od mjesta i stepena ili obimnosti
krvarenja i/ili anemije. U kliničkim studijama češća su bila krvarenja
iz sluzokože (npr. gastrointestinalno, urogenitalno) tokom dugotrajne
terapije dabigatrane teksilatom u poređenju sa terapijom antagonistima
vitamina K (VKA). Stoga, uz odgovarajuće kliničko praćenje, korisno je i
laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita za otkrivanje
okultnog krvarenja. Rizik od krvarenja može biti povećan kod određenih
grupa pacijenata, npr. pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu ili na
terapiji snažnim P-gp inhibitorima (vidjeti dio 4.4 Rizik od krvarenja).
Hemoragijske komplikacije mogu se manifestovati kao slabost, bljedilo,
vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje, dispnea i
neobjašnjeni šok.
U terapiji dabigatrane teksilatom prijavljene su poznate komplikacije
krvarenja poput kompartment sindroma i akutne bubrežne insuficijencije
zbog hipoperfuzije i nefropatija povezana sa antikoagulanasima kod
pacijenata sa predisponirajućim faktorima rizika. Stoga je prilikom
procjene stanja svakog pacijenta koji prima antikoagulantnu terapiju
potrebno uzeti u obzir mogućnost krvarenja. U slučaju krvarenja koje se
ne može kontrolisati, kod odraslih pacijenata dostupan je specifičan
antagonista dabigatraneteksilata koji poništava njegovo dejstvo,
idarucizumab (vidjeti dio 4.9).
Primarna prevencija VTE u ortopedskoj hirurgiji
Tabela 13 prikazuje broj (%) pacijenata koji su u dva pivotalna klinička
ispitivanja imali krvarenje kao neželjenu reakciju tokom terapije u
prevenciji VTE, prema dozi lijeka.
Tabela 13: Broj (%) pacijenata koji su imali krvarenje kao neželjenu
reakciju
-------------------- ----------------- ----------------- ---------------
Dabigatrane Dabigatrane Enoksaparin N
teksilat 150 mg teksilat 220 mg (%)
jednom dnevno N jednom dnevno N
(%) (%)
Liječeni pacijenti 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0)
Obilnije krvarenje 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5)
Bilo koje krvarenje 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)
-------------------- ----------------- ----------------- ---------------
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora
rizika
U Tabeli 14 su prikazani događaji krvarenja razloženi na obilnija i bilo
koja krvarenja u pivotalnoj studiji u kojoj je ispitivana prevencija
tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
atrijalnom fibrilacijom.
Tabela 14: Događaji krvarenja u studiji u kojoj je ispitivana prevencija
tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
atrijalnom fibrilacijom
+:-------------------+:-------------:+:-------------:+:-------------:+
| | Dabigatrane | Dabigatrane | Varfarin |
| | teksilat | teksilat | |
| | 110 mg dva | 150 mg dva | |
| | puta dnevno | puta dnevno | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| Randomizovani | 6015 | 6076 | 6022 |
| ispitanici | | | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| Obilnije krvarenje | 347 (2,92%) | 409 (3,40%) | 426 (3,61%) |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| Intrakranijalno | 27 (0,23%) | 39 (0,32%) | 91 (0,77%) |
| krvarenje | | | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| GI krvarenje | 134 (1,13%) | 192 (1,60%) | 128 (1,09%) |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| Krvarenje sa | 26 (0,22%) | 30 (0,25%) | 42 (0,36%) |
| smrtnim | | | |
| | | | |
| ishodom | | | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| Manje krvarenje | 1566 (13,16%) | 1787 (14,85%) | 1931 (16,37%) |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| Bilo koje | 1759 (14,78%) | 1997 (16,60%) | 2169 (18,39%) |
| krvarenje | | | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
Ispitanici randomizovani da primaju dabigatrane teksilat 110 mg dva puta
dnevno ili 150 mg dva puta dnevno, imali su značajno niži rizik od
krvarenja opasnih po život i intrakranijalnog krvarenja u poređenju sa
varfarinom [p < 0,05]. Obje jačine doza dabigatraneteksilata su takođe
pokazale statistički značajno nižu ukupnu stopu krvarenja. Ispitanici
randomizovani da primaju dabigatrane teksilat 110 mg dva puta dnevno
imali su značajno manji rizik od obilnijih krvarenja u poređenju sa
varfarinom (hazard ratio 0,81 [p=0,0027]). Ispitanici randomizovani da
primaju dabigatrane teksilat 150 mg dva puta dnevno imali su značajno
veći rizik od obilnijih GI krvarenja u poređenju sa varfarinom (hazard
ratio 1,48 [p=0,0005]. Ovo dejstvo je prvenstveno uočeno kod pacijenata
starosti ≥ 75 godina.
Klinička korist dabigatrana u pogledu prevencije moždanog udara i
sistemske embolije i smanjenja rizika od intrakranijalne hemoragije
(IKH) u poređenju sa varfarinom očuvana je u svim pojedinačnim
podgrupama, npr. kod oštećenja funkcije bubrega, godina starosti,
istovremene upotrebe ljekova kao što su inhibitori agregacije trombocita
ili inhibitori P-glikoproteina. Iako su neke podgrupe pacijenata pod
povećanim rizikom od obilnijeg krvarenja kada se liječe
antikoagulansima, povećani rizik zbog dabigatrana je posljedica GI
krvarenja, koje se tipično viđa u prvih 3-6 mjeseci po započinjanju
terapije dabigatrane teksilatom.
Terapija DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih (DVT/PE)
U Tabeli 15 su prikazani događaji krvarenja u objedinjenim pivotalnim
studijama, RE-COVER i RE-COVER II, u kojima je ispitivana terapija DVT i
PE. U objedinjenim studijama primarni bezbjednosni ishodi obilnijeg
krvarenja, obilnijeg ili klinički značajnog krvarenja, kao i bilo kog
krvarenja bili su značajno manji nego sa varfarinom na nominalnom
alfa-nivou od 5%.
Tabela 15: Događaji krvarenja u studijama RE-COVER i RE-COVER II u
kojima je ispitivana terapija DVT i PE
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Dabigatrane | Varfarin | Hazard ratio |
| | teksilat | | prema |
| | 150 mg dva | | varfarinu |
| | puta dnevno | | |
| | | | (interval |
| | | | pouzdanosti |
| | | | 95%) |
+:====================+:=============:+:=============:+:=============:+
| Pacijenti uključeni | 2456 | 2462 | |
| u analizu | | | |
| bezbjednosti | | | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| Događaji obilnijeg | 24 (1,0%) | 40 (1,6%) | 0,60 (0,36; |
| krvarenja | | | 0,99) |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| Intrakranijalno | 2 (0,1%) | 4 (0,2%) | 0,50 (0,09; |
| krvarenje | | | 2,74) |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| Obilnije GI | 10 (0,4%) | 12 (0,5%) | 0,83 (0,36; |
| krvarenje | | | 1,93) |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| Krvarenje opasno po | 4 (0,2%) | 6 (0,2%) | 0,66 (0,19; |
| život | | | 2,36) |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| Događaji obilnijeg | 109 (4,4%) | 189 (7,7%) | 0,56 (0,45; |
| krvarenja/klinički | | | 0,71) |
| značajna krvarenja | | | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| Bilo koje krvarenje | 354 (14,4%) | 503 (20,4%) | 0,67 (0,59; |
| | | | 0,77) |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| Bilo koje GI | 70 (2,9%) | 55 (2,2%) | 1,27 (0,90; |
| krvarenje | | | 1,82) |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
Događaji krvarenja za obje terapije se računaju od prvog unosa
dabigatraneteksilata ili varfarina nakon prekida parenteralne terapije
(vremenski period isključivo oralne terapije). Ovo uključuje sve
događaje krvarenja koji su se javili za vrijeme terapije dabigatrane
teksilatom. Uključeni su svi događaji krvarenja koji su se javili za
vrijeme terapije varfarinom, osim onih koji su se javili za vrijeme
perioda preklapanja između varfarina i parenteralne terapije.
U Tabeli 16 su prikazani događaji krvarenja u pivotalnoj studiji RE-MEDY
u kojoj je ispitivana prevencija DVT i PE. Neki događaji krvarenja
(MBEs/CRBEs (engl. major bleeding events/clinically relevant bleeding
events); bilo koje krvarenje) su bili značajno manji na nominalnom
alfa-nivou od 5% kod pacijenata koji su primali dabigatrane teksilat u
poređenju sa onima koji su primali varfarin.
Tabela 16: Događaji krvarenja u studiji RE-MEDY u kojoj je ispitivana
prevencija DVT i PE
------------------------------------------------------------------------
Dabigatrane Varfarin Hazard ratio prema
teksilat 150 mg varfarinu (interval
dva puta dnevno pouzdanosti 95%)
----------------------- --------------- ------------ -------------------
Liječeni pacijenti 1430 1426
Događaji obilnijeg 13 (0,9%) 25 (1,8%) 0,54 (0,25; 1,16)
krvarenja
Intrakranijalno 2 (0,1%) 4 (0,3 %) Ne može se
krvarenje izračunati*
Obilnije GI krvarenje 4 (0,3%) 8 (0,5%) Ne može se
izračunati*
Krvarenje opasno po 1 (0,1%) 3 (0,2 %) Ne može se
život izračunati*
Obilnije 80 (5,6%) 145 (10,2%) 0,55 (0,41; 0,72)
krvarenje/klinički
značajno krvarenje
Bilo koje krvarenje 278 (19,4%) 373 (26,2%) 0,71 (0,61; 0,83)
Bilo koje GI krvarenje 45 (3,1%) 32 (2,2%) 1,39 (0,87; 2,20)
------------------------------------------------------------------------
* HR (engl. hazard ratio) se ne može procijeniti zbog odsustva događaja
u svakoj kohorti/terapiji
U Tabeli 17 su prikazani događaji krvarenja u pivotalnoj studiji
RE-SONATE u kojoj je ispitivana prevencija DVT i PE. Stopa kombinacije
MBEs/CRBEs i stopa bilo kog krvarenja bila je značajno manja na
nominalnom alfa-nivou od 5% kod pacijenata koji su primali placebo u
poređenju sa onima koji su primali dabigatrane teksilat.
Tabela 17: Događaji krvarenja u studiji RE-SONATE u kojoj je ispitivana
prevencija DVT i PE
-----------------------------------------------------------------------
Dabigatrane Placebo Hazard ratio prema
teksilat 150 mg placebu (interval
dva puta dnevno pouzdanosti 95%)
--------------------- ----------------- ---------- --------------------
Liječeni pacijenti 684 659
Događaji obilnijeg 2 (0,3%) 0 Ne može se
krvarenja izračunati*
Intrakranijalno 0 0 Ne može se
krvarenje izračunati*
Obilnije GI krvarenje 2 (0,3%) 0 Ne može se
izračunati*
Krvarenje opasno po 0 0 Ne može se
život izračunati*
Događaj obilnijeg 36 (5,3%) 13 (2,0%) 2,69 (1,43; 5,07)
krvarenja/klinički
značajna krvarenja
Bilo koje krvarenje 72 (10,5%) 40 (6,1%) 1,77 (1,20; 2,61)
Bilo koje GI 5 (0,7%) 2 (0,3%) 2,38 (0,46; 12,27)
krvarenje
-----------------------------------------------------------------------
*HR se ne može procijeniti zbog odsustva događaja u svakoj terapiji
Agranulocitoza i neutropenija
Agranulocitoza i neutropenija su bile veoma rijetko prijavljivane nakon
dobijanja dozvole za upotrebu dabigatraneteksilata. Zbog prijavljivanja
neželjenih reakcija u postmarketinškom praćenju kod populacije
nepouzdane veličine, nije moguće pouzdano odrediti njihovu učestalost.
Prijavljena stopa je bila procijenjena kao 7 događaja na 1 milion
pacijent-godina za agranulocitozu i 5 događaja na 1 milion
pacijent-godina za neutropeniju.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost dabigatraneteksilata u terapiji VTE i prevenciji rekurentne
VTE kod pedijatrijskih pacijenata je bila ispitivana u dva ispitivanja
faze III (DIVERSITY i 1160.108). Ukupno je 328 pedijatrijskih pacijenata
bilo liječeno dabigatraneteksilatom. Pacijenti su primali doze
prilagođene prema uzrastu i tjelesnoj masi u odgovarajućoj formulaciji
dabigatraneteksilata za njihov uzrast.
Sveukupno, očekuje se da će bezbjednosni profil kod djece biti isti kao
kod odraslih.
Ukupno 26% pedijatrijskih pacijenata liječenih dabigatrane teksilatom
zbog VTE i prevencije rekurentne VTE imalo je neželjene reakcije.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli 18 su prikazane neželjene reakcije prepoznate u kliničkim
studijama terapije VTE i prevencije rekurentne VTE kod pedijatrijskih
pacijenata. Klasifikovane su prema SOC terminima i učestalosti koristeći
sljedeću konvenciju: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10),
povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma
rijetko (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na
osnovu dostupnih podataka).
Tabela 18: Neželjene reakcije
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| | Učestalost |
+=====================================+:===================================:+
| SOC / Preporučeni termin | Terapija VTE i prevencija |
| | rekurentne VTE kod pedijatrijskih |
| | pacijenata |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Anemija | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Smanjene vrijednosti hemoglobina | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Trombocitopenija | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Smanjene vrijednosti hematokrita | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Neutropenija | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Agranulocitoza | nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Preosjetljivost na lijek | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Osip | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Pruritus | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Anafilaktička reakcija | nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Angioedem | nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Urtikarija | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Bronhospazam | nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Intrakranijalno krvarenje | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hematom | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje | nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Epistaksa | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hemoptiza | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalno krvarenje | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Bol u abdomenu | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Dijareja | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Dispepsija | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Mučnina | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rektalno krvarenje | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hemoroidalno krvarenje | nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni ulkus, | nepoznato |
| uključujući ezofagealni ulkus | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastroezofagitis | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastroezofagealna refluksna | često |
| bolest | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povraćanje | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Disfagija | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećena funkcija | nepoznato |
| jetre/izmijenjeni testovi | |
| funkcije jetre | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povećane vrijednosti alanin | povremeno |
| aminotransferaze | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povećanne vrijednosti aspartat | povremeno |
| aminotransferaze | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povećene vrijednosti enzima jetre | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hiperbilirubinemija | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje iz kože | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Alopecija | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hemartroza | nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Urogenitalno krvarenje, | povremeno |
| uključujući hematuriju | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje na mjestu injekcije | nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje na mjestu katetera | nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Traumatsko krvarenje | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje na mjestu incizije | nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Reakcije krvarenja
U dva ispitivanja faze III za indikaciju terapije VTE i prevencije
rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata, ukupno 7 pacijenata (2,1%)
je imalo događaj obilnijeg krvarenja, 5 pacijenata (1,5%) je imalo
događaj klinički značajnog krvarenja koje nije obilno i 75 pacijenata
(22,9%) je imalo događaj manjeg krvarenja. Učestalost događaja krvarenja
je sveukupno bila veća u najstarijoj uzrasnoj grupi (12 do < 18 godina:
28,6%) nego u mlađim uzrasnim grupama (od rođenja do < 2 godine: 23,3%;
2 do < 12 godina: 16,2%). Obilnije ili teško krvarenje, bez obzira na
lokalizaciju, može dovesti do onesposobljavajućih, opasnih po život ili
čak do smrtnih ishoda.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Doze dabigatraneteksilata koje premašuju preporučene doze izlažu
pacijenta povećanom riziku od krvarenja.
U slučaju sumnje na predoziranje, testovi koagulacije mogu da pomognu da
se odredi rizik od krvarenja (vidjeti djelove 4.4. i 5.1). Kalibrisani
kvantitativni dTT test ili ponovljena dTT mjerenja omogućavaju
predviđanje vremena do kada će određene koncentracije dabigatrana biti
postignute (vidjeti dio 5.1), i u slučaju kada su započete dodatne mjere
npr. dijaliza.
Prekomjerna inhibicija koagulacije može da zahtijeva prekid terapije
dabigatrane teksilatom. S obzirom na to da se dabigatran izlučuje
uglavnom putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza. Kako je
vezivanje za proteine malo, dabigatran se može ukloniti dijalizom;
postoji ograničeno kliničko iskustvo koje bi pokazalo korisnost ovog
pristupa u kliničkim studijama (vidjeti dio 5.2).
Zbrinjavanje komplikacija krvarenja
U slučaju hemoragijskih komplikacija, terapija dabigatrane teksilatom
mora da se prekine, a izvor krvarenja mora da se ispita. Zavisno od
kliničke situacije, treba razmotriti uvođenje odgovarajuće suportivne
terapije kao što je hirurška hemostaza i nadoknada volumena krvi, prema
odluci ljekara koji propisuje lijek.
Kod odraslih pacijenata, u situacijama kada je potrebno brzo
poništavanje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je
specifičan antagonist (idarucizumab) koji antagonizuje farmakodinamsko
dejstvo dabigatrana. Efikasnost i bezbjednost idarucizumaba nije
ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 4.4).
Mogu se uzeti u obzir koncentrati faktora koagulacije (aktivirani ili
neaktivirani) ili rekombinantni Faktor VIIa. Postoje određeni
eksperimentalni dokazi koji podržavaju ulogu ovih ljekova u poništavanju
(reverziji) antikoagulantnog dejstva dabigatrana, ali podaci o njihovoj
korisnosti u kliničkim uslovima i mogućem riziku od povratne (engl.
rebound) tromboembolije su veoma ograničeni. Testovi koagulacije mogu da
postanu nepouzdani nakon davanja predloženih koncentrata faktora
koagulacije. Treba biti oprezan kada se tumače rezultati ovih testova.
Treba razmotriti mogućnost primjene koncentrata trombocita u slučajevima
u kojima postoji trombocitopenija ili ako su korišćeni antitrombocitni
ljekovi dugog dejstva. Svu simptomatsku terapiju treba dati prema odluci
ljekara.
Zavisno od lokalne raspoloživosti, u slučaju obilnijeg krvarenja, treba
konsultovati specijalistu za koagulaciju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antitrombotik, direktni inhibitori trombina.
ATC kod: B01AE07
Mehanizam dejstva
Dabigatrane teksilat je prolijek u obliku malog molekula koji ne
ispoljava nikakvu farmakološku aktivnost. Nakon oralne primjene,
dabigatrane teksilat se brzo resorbuje i pretvara u dabigatran
hidrolizom katalizovanom esterazama u plazmi i jetri. Dabigatran je
snažan, kompetitivan, reverzibilan direktan inhibitor trombina i glavni
je aktivni princip u plazmi.
S obzirom na to da trombin (serin proteaza) tokom koagulacione kaskade
omogućava pretvaranje fibrinogena u fibrin, njegova inhibicija sprečava
stvaranje tromba. Dabigatran inhibira slobodni trombin, trombin vezan za
fibrin i agregaciju trombocita indukovanu trombinom.
Farmakodinamska dejstva
Studije na životinjama in vivo i ex vivo pokazale su antitrombotičnu
efikasnost i antikoagulantnu aktivnost dabigatrana nakon intravenske
primjene i dabigatraneteksilata nakon oralne primjene na raznim
životinjskim modelima tromboze.
Postoji jasna korelacija između koncentracije dabigatrana u plazmi i
stepena antikoagulantnog dejstva na osnovu podataka iz studija II faze.
Dabigatran produžava trombinsko vrijeme (TT), ECT i aPTT.
Test kalibrisanog kvantitativnog razblaženog trombinskog vremena (dTT)
obezbjeđuje procjenu koncentracije dabigatrana u plazmi koja može da se
uporedi sa očekivanim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Kada
kalibrisano određivanje dTT daje rezultat koji je na ili ispod granice
kvantifikacije, potrebno je razmotriti uvođenje dodatnog određivanja
koagulacije kao što je TT, ECT ili aPTT.
ECT test može da omogući direktno mjerenje aktivnosti direktnih
inhibitora trombina.
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) je široko dostupan
test koji pruža aproksimativnu indikaciju intenziteta antikoagulacije
postignutog sa dabigatranom. Međutim, aPTT test ima ograničenu
osjetljivost i nije pogodan za preciznu kvantifikaciju antikoagulantnog
dejstva, naročito pri velikim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Mada
velike aPTT vrijednosti treba tumačiti sa oprezom, velike aPTT
vrijednosti ukazuju na antikoagulaciju kod pacijenta.
Generalno se može pretpostaviti da ova mjerenja antikoagulacione
aktivnosti mogu da odražavaju koncentracije dabigatrana i da mogu da
daju smjernice u procjeni rizika od krvarenja, tj. u slučaju da prelaze
90. percentil najmanjih koncentracija dabigatrana ili određivanje
koagulacije kao što je aPTT mjereno pri najmanjoj koncentraciji lijeka
(za aPTT granične vrijednosti vidjeti tabelu 6 u dijelu 4.4) i smatra se
da su povezana sa povećanim rizikom od krvarenja.
Primarna prevencija VTE u ortopedskoj hirurgiji
Geometrijska srednja vrijednost najveće koncentracije dabigatrana u
plazmi u stanju dinamičke ravnoteže (poslije 3. dana), mjerena oko 2
sata nakon primjene 220 mg dabigatraneteksilata iznosila je 70,8
nanograma/ml, sa opsegom od 35,2 – 162 nanograma/ml (25. – 75. opseg
percentila). Geometrijska srednja vrijednost najmanje koncentracije
dabigatrana, mjerena na kraju intervala doziranja (tj. 24 sata nakon
doze dabigatrana od 220 mg) iznosila je u prosjeku oko 22,0
nanograma/ml, sa opsegom 13,0 – 35,7 nanograma/ml (25. – 75. opseg
percentila).
U studiji sprovedenoj isključivo kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina, CrCl 30 – 50 ml/min) liječenih
dabigatrane teksilatom 150 mg jednom dnevno, geometrijska srednja
vrijednost najmanje koncentracije dabigatrana mjerena na kraju intervala
doziranja bila je u prosjeku 47,5 nanograma/ml, sa opsegom 29,6 – 72,2
nanograma/ml (25.-75. opseg percentila).
Kod pacijenata na terapiji sa 220 mg dabigatraneteksilata jednom dnevno
zbog prevencije VTE nakon hirurškog zahvata operacije zamjene kuka ili
koljena,
- 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 67
nanograma/ml, mjereno pri najmanjoj koncentraciji (20 – 28 sati nakon
prethodne doze) (vidjeti djelove 4.4 i 4.9),
- 90. percentil aPTT pri najmanjoj koncentraciji (20 – 28 sati nakon
prethodne doze) iznosio je 51 sekundu, što predstavlja 1,3 puta
povećanje u odnosu na gornju granicu normalne vrijednosti.
ECT nije mjeren kod pacijenata na terapiji sa 220 mg
dabigatraneteksilata jednom dnevno zbog prevencije VTE nakon hirurškog
zahvata zamjene kuka ili koljena.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora
rizika (prevencija MU i SE kod AF)
Geometrijska srednja vrijednost najveće koncetracije dabigatrana u
plazmi u stanju ravnoteže, mjerena oko 2 sata nakon primjene 150 mg
dabigatraneteksilata dva puta dnevno, iznosila je 175 nanograma/ml, sa
opsegom 117 – 275 nanograma/ml (25. – 75. opseg percentila).
Geometrijska srednja vrijednost najmanje koncentracije dabigatrana
mjerene ujutru, na kraju intervala doziranja (tj. 12 sati nakon večernje
doze dabigatrana od 150 mg), iznosila je u prosjeku 91,0 nanograma/ml,
sa opsegom 61,0 – 143 nanograma/ml (25. – 75. opseg percentila).
Kod pacijenata sa atrijalnom nevalvularnom fibrilacijom na terapiji zbog
prevencije moždanog udara i sistemske embolije sa 150 mg
dabigatraneteksilata dva puta dnevno,
- 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 200
nanograma/ml, mjereno pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon
prethodne doze),
- vrijednost ECT pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne
doze), bila je povećana otprilike 3 puta iznad gornje granice normalne
vrijednosti, što je odgovaralo primijećenom 90. percentilu produženja
ECT od 103 sekunde,
- aPTT odnos dvostruko veći od GGN (produženje aPTT od oko 80 sekundi),
pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne doze)
odgovarao je primijećenom 90. percentilu.
Terapija DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih (DVT/
PE)
Kod pacijenata koji su na terapiji sa 150 mg dabigatraneteksilata dva
puta dnevno zbog DVT i PE, geometrijska srednja vrijednost najmanje
koncentracije dabigatrana, mjerena unutar 10−16 sati nakon primjene
doze, na kraju intervala doziranja (tj. 12 sati nakon večernje doze
150 mg dabigatrana), bila je 59,7 nanograma/ml, sa opsegom od
38,6 – 94,5 nanograma/ml (25.-75. opseg percentila). Za terapiju DVT i
PE dabigatrane teksilatom 150 mg dva puta dnevno,
- 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi mjerene pri najmanjoj
koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne doze) iznosio je oko
146 nanograma/ml,
- ECT pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne doze)
povećan za oko 2,3 puta u poređenju sa početnom vrijednošću odnosi se
na primijećeni 90. percentil produženja ECT od 74 sekundi,
- 90. percentil aPTT pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon
prethodne doze) bio je 62 sekunde, što bi bilo 1,8 puta više u
poređenju sa početnom vrijednošću.
Nijesu dostupni farmakokinetički podaci za pacijente koji su na terapiji
sa 150 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno zbog prevencije
rekurentne DVT i PE.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Etničko porijeklo
Nijesu uočene klinički značajne etničke razlike među pripadnicima bijele
rase, Afro-Amerikancima, Hispancima, Japancima ili Kinezima.
Klinička ispitivanja u profilaksi VTE poslije velikih hirurških zahvata
zamjene zgloba
U 2 velika randomizovana, dvostruko slijepa ispitivanja sa paralelnim
grupama za potvrđivanje adekvatnosti doza, pacijenti koji su predviđeni
za veliki elektivni ortopedski hirurški zahvat (jedna studija za hiruški
zahvat zamjene koljena, a druga za hiruški zahvat zamjene kuka) primali
su 75 mg ili 110 mg dabigatraneteksilata u roku od 1-4 sata nakon
hiruškog zahvata, a zatim 150 mg ili 220 mg jednom dnevno, s tim da je
hemostaza bila osigurana ili enoksaparin od 40 mg na dan prije hirurškog
zahvata, a poslije toga svakog dana.
U studiji RE-MODEL (zamjena koljena), terapija je trajala 6 - 10 dana, a
u studiji RE-NOVATE (zamjena kuka) 28 - 35 dana. Liječeno je ukupno 2076
pacijenata (koljeno) i 3494 pacijenta (kuk).
Primarni ishod za obje studije je bio kompozitni i sastojao se iz ukupne
VTE (uključujući PE, proksimalnu i distalnu DVT, bilo simptomatsku ili
asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom) i mortaliteta zbog
svih uzroka. Sekundarni ishod je bio kompozitni i sastojao se iz teške
VTE (uključujući PE i proksimalnu DVT, bilo simptomatsku ili
asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom) i mortaliteta
povezanog sa VTE, a smatra se da ima veću kliničku relevantnost.
Rezultati obje studije su pokazali da je antitrombotično dejstvo 220 mg
i 150 mg dabigatraneteksilata bilo statistički neinferiorno u odnosu na
dejstvo enoksaparina na ukupnu VTE i mortalitet usljed svih uzroka.
Procjena incidence teške VTE i mortaliteta povezanog sa VTE za dozu od
150 mg je bila nešto lošija nego kod primjene enoksaparina (tabela 19).
Bolji rezultati su bili uočeni kod primjene doze od 220 mg gde je
procijenjeni rezultat za teške VTE bio nešto bolji nego kod primjene
enoksaparina (tabela 19).
Kliničke studije su bile sprovedene kod pacijenata sa srednjom
vrijednošću starosti > 65 godina.
Nije bilo razlika u podacima o efikasnosti i bezbjednosti između
muškaraca i žena u fazi III kliničkih studija.
U ispitivanoj populaciji pacijenata u studijama RE-MODEL i RE-NOVATE
(5539 pacijenata liječeno), 51% je imalo pridruženu hipertenziju, 9%
dijabetes, 9% koronarnu arterijsku bolest i 20% je u istoriji bolesti
imalo vensku insuficijenciju. Nijedna od ovih bolesti nije pokazala
uticaj na dejstva dabigatrana na prevenciju VTE ili stope krvarenja.
Podaci za ishod teške VTE i mortaliteta povezanog sa VTE bili su
homogeni u pogledu primarnog ishoda efikasnosti što je prikazano u
tabeli 19.
Podaci o ishodu ukupne VTE i mortaliteta usljed svih uzroka su prikazani
u tabeli 20.
Podaci o ishodima obilnijih krvarenja su prikazani u tabeli 21 u
nastavku.
Tabela 19: Analiza teške VTE i mortaliteta povezanog sa VTE tokom
terapijskog perioda u studijama ortopedske hirurgije RE-MODEL i
RE-NOVATE.
+-----------------+:--------------:+:--------------:+:--------------:+
| Ispitivanje | Dabigatrane | Dabigatrane | Enoksaparin |
| | teksilat 220 | teksilat 150 | |
| | mg jednom | mg jednom | 40 mg |
| | dnevno | dnevno | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| RE-NOVATE (kuk) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| N | 909 | 888 | 917 |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| Incidence % | 28 (3,1) | 38 (4,3) | 36 (3,9) |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| Risk ratio | 0,78 | 1,09 | |
| prema | | | |
| enoksaparinu | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| 95% CI | 0,48; 1,27 | 0,70; 1,70 | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| RE-MODEL | | | |
| (koljeno) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| N | 506 | 527 | 511 |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| Incidence % | 13 (2,6) | 20 (3,8) | 18 (3,5) |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| Risk ratio | 0,73 | 1,08 | |
| prema | | | |
| enoksaparinu | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| 95% CI | 0,36; 1,47 | 0,58; 2,01 | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
Tabela 20: Analiza ukupne VTE i mortaliteta usljed svih uzroka tokom
terapijskog perioda u studijama ortopedske hirurgije RE-NOVATE i
RE-MODEL.
+-----------------+:--------------:+:--------------:+:--------------:+
| Ispitivanje | Dabigatrane | Dabigatrane | Enoksaparin |
| | teksilat 220 | teksilat 150 | |
| | mg jednom | mg jednom | 40 mg |
| | dnevno | dnevno | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| RE-NOVATE (kuk) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| N | 880 | 874 | 897 |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| Incidence (%) | 53 (6,0) | 75 (8,6) | 60 (6,7) |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| Risk ratio | 0,9 | 1,28 | |
| prema | | | |
| enoksaparinu | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| 95% CI | (0,63; 1,29) | (0,93; 1,78) | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| RE-MODEL | | | |
| (koljeno) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| N | 503 | 526 | 512 |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| Incidence (%) | 183 (36,4) | 213 (40,5) | 193 (37,7) |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| Risk ratio | 0,97 | 1,07 | |
| prema | | | |
| enoksaparinu | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| 95% CI | (0,82; 1,13) | (0,92; 1,25) | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
Tabela 21: Događaji obilnijeg krvarenja prema terapiji u individualnim
studijama RE-MODEL i RE-NOVATE.
+-----------------+:--------------:+:--------------:+:--------------:+
| Ispitivanje | Dabigatrane | Dabigatrane | Enoksaparin |
| | teksilat 220 | teksilat 150 | |
| | mg jednom | mg jednom | 40 mg |
| | dnevno | dnevno | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| RE-NOVATE (kuk) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| Broj pacijenata | 1146 | 1163 | 1154 |
| na terapiji N | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| Broj događaja | 23 (2,0) | 15 (1,3) | 18 (1,6) |
| obilnijeg | | | |
| krvarenja N (%) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| RE-MODEL | | | |
| (koljeno) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| Broj pacijenata | 679 | 703 | 694 |
| na terapiji N | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| Broj događaja | 10 (1,5) | 9 (1,3) | 9 (1,3) |
| obilnijeg | | | |
| krvarenja N (%) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika
Klinički dokazi o efikasnosti dabigatraneteksilata izvode se iz studije
RE-LY (randomizovana procjena dugotrajne terapije antikoagulansima),
multicentrične, multinacionalne, randomizovane studije sa paralelnim
grupama u kojoj su ispitivane dvije maskirane doze dabigatraneteksilata
(110 mg i 150 mg dva puta dnevno) u poređenju sa otvorenim davanjem
varfarina kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom pod umjerenim do
visokim rizikom od moždanog udara i sistemske embolije. Primarni cilj
ove studije bio je da se utvrdi da li je dabigatrane teksilat
neinferioran u odnosu na varfarin u smanjenju pojave mješovitog
parametra praćenja, koji se sastoji od moždanog udara i sistemske
embolije. Analizirana je i statistička superiornost.
U studiji RE-LY, ukupno je randomizovano 18 113 pacijenata, kod kojih je
srednja vrijednost godina starosti bila 71,5 godina i sa srednjom
vrijednošću skora rizika od moždanog udara kod atrijalne fibrilacije
(CHADS₂) od 2,1. Populaciju pacijenata činilo je 64% muškaraca, 70%
pripadnika bijele rase i 16% azijske. Kod pacijenata randomizovanih da
primaju varfarin, srednji procenat vremena u terapijskom opsegu (engl.
time in therapeutic range, TTR) (INR 2-3) iznosio je 64,4% (medijana TTR
67%).
Studija RE-LY je pokazala da dabigatrane teksilat, u dozi od 110 mg dva
puta dnevno, nije inferioran u odnosu na varfarin za prevenciju moždanog
udara i sistemske embolije kod ispitanika sa atrijalnom fibrilacijom, sa
smanjenim rizikom od intrakranijalne hemoragije (IKH), ukupnog krvarenja
i obilnijeg krvarenja. Doza od 150 mg dva puta dnevno značajno smanjuje
rizik od ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara, vaskularne smrti,
IKH i ukupnog krvarenja u odnosu na varfarin. Stope obilnijih krvarenja
sa ovom dozom bile su uporedive sa varfarinom. Stope infarkta miokarda
su bile blago povećane sa dabigatrane teksilatom 110 mg dva puta dnevno
i 150 mg dva puta dnevno u poređenju sa varfarinom (hazard ratio 1,29; p
= 0,0929, odnosno hazard ratio 1,27; p = 0,1240). Sa boljim praćenjem
INR uočene koristi od dabigatraneteksilata u poređenju sa varfarinom se
smanjuju.
U tabelama 22-24 prikazani su detalji ključnih rezultata u ukupnoj
populaciji:
Tabela 22: Analiza prve pojave moždanog udara ili sistemske embolije
(primarni ishod) tokom perioda ispitivanja u studiji RE-LY.
------------------- --------------------- --------------------- -----------------
Dabigatraneteksilat Dabigatraneteksilat Varfarin
110 mg dva puta 150 mg dva puta
dnevno dnevno
Randomizovani 6015 6076 6022
ispitanici
Moždani udar i/ili
sistemska embolija
Incidence (%) 183 (1,54) 135 (1,12) 203 (1,72)
Hazard ratio prema 0,89 (0,73; 1,09) 0,65 (0,52; 0,81)
varfarinu (95% CI)
p-vrijednost za p=0,2721 p=0,0001
superiornost
------------------- --------------------- --------------------- -----------------
% se odnosi na godišnju stopu događaja
Tabela 23: Analiza prve pojave ishemijskog ili hemoragijskog moždanog
udara tokom perioda ispitivanja u studiji RE-LY.
------------------- ----------------- ----------------- -----------------
Dabigatrane Dabigatrane Varfarin
teksilat 110 mg teksilat 150 mg
dva puta dnevno dva puta dnevno
Randomizovani 6015 6076 6022
ispitanici
Moždani udar
Incidence (%) 171 (1,44) 123 (1,02) 187 (1,59)
Hazard ratio prema 0,91 (0,74; 1,12) 0,64 (0,51; 0,81)
varfarinu (95% CI)
p-vrijednost 0,3553 0,0001
Sistemska embolija
Incidence (%) 15 (0,13) 13 (0,11) 21 (0,18)
Hazard ratio prema 0,71 (0,37; 1,38) 0,61 (0,30; 1,21)
varfarinu (95% CI)
p-vrijednost 0,3099 0,1582
Ishemijski moždani
udar
Incidence (%) 152 (1,28) 104 (0,86) 134 (1,14)
Hazard ratio prema 1,13 (0,89; 1,42) 0,76 (0,59; 0,98)
varfarinu (95% CI)
p-vrijednost 0,3138 0,0351
Hemoragijski
moždani udar
Incidence (%) 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38)
Hazard ratio prema 0,31 (0,17; 0,56) 0,26 (0,14; 0,49)
varfarinu (95% CI)
p-vrijednost 0,0001 <0,0001
------------------- ----------------- ----------------- -----------------
% se odnosi na godišnju stopu događaja
Tabela 24: Analiza mortaliteta usljed svih uzroka i kardiovaskularnog
preživljavanja tokom ispitivanog perioda u studiji RE-LY.
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| | Dabigatrane | Dabigatrane | Varfarin |
| | teksilat 110 mg | teksilat 150 mg | |
| | dva puta | dva puta | |
| | | | |
| | dnevno | dnevno | |
+==================+:===============:+:===============:+:=============:+
| Randomizovani | 6015 | 6076 | 6022 |
| ispitanici | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| Mortalitet | | | |
| usljed svih | | | |
| uzroka | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| Incidence (%) | 446 (3,75) | 438 (3,64) | 487 (4,13) |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| Hazard ratio | 0,91 (0,80; | 0,88 (0,77; | |
| prema varfarinu | 1,03) | 1,00) | |
| (95% CI) | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| p-vrijednost | 0,1308 | 0,0517 | |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| Vaskularni | | | |
| mortalitet | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| Incidence (%) | 289 (2,43) | 274 (2,28) | 317 (2,69) |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| Hazard ratio | 0,90 (0,77; | 0,85 (0,72; | |
| prema varfarinu | 1,06) | 0,99) | |
| (95% CI) | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| p-vrijednost | 0,2081 | 0,0430 | |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
% se odnosi na godišnju stopu događaja
U tabelama 25-26 prikazani su rezultati za primarni ishod efikasnosti i
bezbjednosti u relevantnim subpopulacijama:
Za primarni ishod, moždani udar i sistemsku emboliju, primijećeno je da
nijedna podgrupa (tj. prema godinama starosti, tjelesnoj masi, polu,
funkciji bubrega, etničkom porijeklu, itd.) nije imala različit risk
ratio u poređenju sa varfarinom.
Tabela 25: Hazard ratio i 95% CI za moždani udar/sistemsku emboliju po
podgrupama
------------------------------------------------------------------------
Ishod Dabigatrane teksilat Dabigatrane teksilat
110 mg dva puta dnevno 150 mg dva puta dnevno
prema varfarinu prema varfarinu
--------------------- ------------------------- ------------------------
Starost (godine)
<65 1,10 (0,64; 1,87) 0,51 (0,26; 0,98)
65≤ i <75 0,86 (0,62; 1,19) 0,67 (0,47; 0,95)
≥75 0,88 (0,66; 1,17) 0,68 (0,50; 0,92)
≥80 0,68 (0,44; 1,05) 0,67 (0,44; 1,02)
CrCL(ml/min)
30≤ i <50 0,89 (0,61; 1,31) 0,48 (0,31; 0,76)
50≤ i <80 0,91 (0,68; 1,20) 0,65 (0,47; 0,88)
≥80 0,81 (0,51; 1,28) 0,69 (0,43; 1,12)
------------------------------------------------------------------------
Kod obilnijeg krvarenja kao primarnog ishoda bezbjednosti, postojala je
interakcija između dejstva terapije i godina starosti. Relativni rizik
od krvarenja sa dabigatranom u poređenju sa varfarinom rastao je sa
godinama. Relativni rizik bio je najveći kod pacijenata starosti
≥ 75 godina. Istovremena upotreba antitrombocitne terapije, ASK ili
klopidogrela približno udvostručuje stope obilnijih krvarenja i sa
dabigatrane teksilatom i sa varfarinom. Nije bilo značajne interakcije
terapijskih dejstava sa podgrupama prema funkciji bubrega i skoru
CHADS₂.
Tabela 26: Hazard ratio i 95% CI za obilnija krvarenja po podgrupama
------------------------------------------------------------------------
Ishod Dabigatrane teksilat Dabigatrane teksilat
110 mg dva puta dnevno 150 mg dva puta dnevno
prema varfarinu prema varfarinu
--------------------- ------------------------- ------------------------
Starost (godine)
<65 0,32 (0,18; 0,57) 0,35 (0,20; 0,61)
65≤ i <75 0,71 (0,56; 0,89) 0,82 (0,66; 1,03)
≥75 1,01 (0,84; 1,23) 1,19 (0,99; 1,43)
≥80 1,14 (0,86; 1,51) 1,35 (1,03; 1,76)
CrCL(mL/min)
30≤ i <50 1,02 (0,79; 1,32) 0,94 (0,73; 1,22)
50≤ i <80 0,75 (0,61; 0,92) 0,90 (0,74; 1,09)
≥80 0,59 (0,43; 0,82) 0,87 (0,65; 1,17)
Primjena ASK 0,84 (0,69; 1,03) 0,97 (0,79; 1,18)
Primjena klopidogrela 0,89 (0,55; 1,45) 0,92 (0,57; 1,48)
------------------------------------------------------------------------
RELY-ABLE (Dugotrajni, multicentrični produžetak terapije dabigatranom
kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su završili učešće u
ispitivanju RE-LY)
Produžetak studije RE-LY (RELY-ABLE) pružio je dodatne bezbjednosne
informacije za kohortu pacijenata koja je nastavila da prima istu dozu
dabigatraneteksilata kao onu koja im je bila određena u ispitivanju
RE-LY. Pacijenti su bili pogodni za ispitivanje RELY-ABLE ako nijesu
trajno prekinuli primjenu ispitivanog lijeka u vrijeme njihove zaključne
posjete u sklopu ispitivanja RE-LY. Uključeni pacijenti su nastavili da
primaju istu dvostruko maskiranu dozu dabigatraneteksilata koja im je
nasumično dodijeljena u ispitivanju RE-LY, u trajanju do 43 mjeseca
praćenja nakon ispitivanja RE-LY (ukupna srednja vrijednost praćenja za
RE-LY + RELY-ABLE bila je 4,5 godine). Uključeno je bilo 5897
pacijenata, koji su predstavljali 49% pacijenata od prvobitno nasumično
odabranih da primaju dabigatrane teksilat u studiji RE-LY, kao i 86%
pacijenata koji su bili pogodni za studiju RELY-ABLE.
Tokom dodatne 2,5 godine terapije u studiji RELY-ABLE, uz maksimalnu
izloženost od preko 6 godina (ukupna izloženost u RELY + RELY-ABLE),
dugotrajan profil bezbjednosti dabigatraneteksilata potvrđen je za obje
ispitivane doze, 110 mg dva puta dnevno i 150 mg dva puta dnevno. Nijesu
primijećeni novi bezbjednosni nalazi.
Stope ishoda događaja, uključujući obilnije krvarenje i druge događaje
krvarenja, bile su u skladu sa onima zapaženim u ispitivanju RE-LY.
Podaci iz neintervencijskih studija
Neintervencijska studija (GLORIA-AF) je prospektivno prikupila (u svojoj
drugoj fazi) podatke o bezbjednosti i efektivnosti dabigatraneteksilata
u stvarnim uslovima liječenja kod novodijagnostikovanih pacijenata sa
NVAF. Studija je uključila 4859 pacijenata na dabigatrane teksilatu (55%
je bilo liječeno dozom od 150 mg dva puta dnevno, 43% bilo je liječeno
dozom od 110 mg dva puta dnevno, 2% bilo je liječeno dozom od 75 mg dva
puta dnevno). Pacijenti su praćeni tokom 2 godine. Srednja vrijednost
skorova CHADS₂ i HAS-BLED bila je 1,9, odnosno 1,2. Srednja vrijednost
vremena praćenja tokom terapije bila je 18,3 mjeseci. Obilnije krvarenje
javilo se kod 0,97 na 100 pacijent-godina. Krvarenje opasno po život je
prijavljeno kod 0,46 na 100 pacijent-godina, intrakranijalna hemoragija
kod 0,17 na 100 pacijent-godina i gastrointestinalno krvarenje kod
0,60 na 100 pacijent-godina. Moždani udar se javio kod 0,65 na
100 pacijent-godina.
Pored toga, u neintervencijskoj studiji [Graham DJ et al., Circulation.
2015;131:157-164] na više od 134 000 starijih pacijenata sa NVAF u
Sjedinjenim Američkim Državama (što je rezultovalo vremenom praćenja od
više od 37 500 pacijent-godina tokom terapije), dabigatrane teksilat
(84% pacijenata liječenih dozom od 150 mg dva puta dnevno,
16% pacijenata liječenih dozom od 75 mg dva puta dnevno) je bio povezan
sa smanjenim rizikom od ishemijskog moždanog udara (hazard ratio 0,80,
95% interval pouzdanosti [CI] 0,67 – 0,96), intrakranijalnog krvarenja
(hazard ratio 0,34, CI 0,26 – 0,46) i mortaliteta (hazadr ratio 0,86, CI
0,77 – 0,96) i sa povećanim rizikom od gastrointestinalnog krvarenja
(hazard ratio 1,28, CI 1,14 – 1,44) u poređenju sa varfarinom. Za
obilnije krvarenje nije bila pronađena razlika (hazard ratio 0,97, CI
0,88 – 1,07).
Ova zapažanja u stvarnim uslovima liječenja su u skladu sa profilom
bezbjednosti i efikasnosti dabigatraneteksilata ustanovljenim za ovu
indikaciju u studiji RE-LY.
Pacijenti koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl.
percutaneous coronary intervention, PCI) sa ugradnjom stenta
Prospektivna, randomizovana, otvorena studija (faze IIIb) sa maskiranim
ishodom (PROBE) za procjenu dvojne terapije dabigatrane teksilatom
(110 mg ili 150 mg dva puta dnevno) plus klopidogrel ili tikagrelor
(antagonisti receptora P2Y12) naspram trojne terapije varfarinom (uz
prilagođeni INR 2,0 – 3,0) plus klopidogrel ili tikagrelor i ASK, bila
je sprovedena kod 2725 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom
fibrilacijom koji su bili podvrgnuti zahvatu PCI sa ugradnjom stenta
(RE‑DUAL PCI). Pacijenti su bili randominizovani u grupu koja je primala
dvojnu terapiju dabigatrane teksilatom 110 mg dva puta dnevno, grupu
koja je primala dvojnu terapiju dabigatrane teksilatom 150 mg dva puta
dnevno ili grupu koja je primala trojnu terapiju varfarinom. Stariji
pacijenti izvan Sjedinjenih Američkih Država (≥ 80 godina starosti u
svim državama, ≥ 70 godina starosti za Japan) nasumično su bili
dodijeljeni u grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatrane
teksilatom 110 mg ili grupu koja je primala trojnu terapiju sa
varfarinom. Primarni ishod je bio kombinovan i uključivao je obilnija
krvarenja na osnovu definicije ISTH ili klinički značajan događaj
krvarenja koje nije bilo obilnije.
Incidenca primarnog ishoda bila je 15,4% (151 pacijent) u
dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatrane teksilatom 110 mg u poređenju sa
26,9% (264 pacijenta) u trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom (HR 0,52;
95% CI 0,42; 0,63; P< 0,0001 za neinferiornost i P< 0,0001 za
superiornost) i 20,2% (154 pacijenta) u dvojno-terapijskoj grupi sa
dabigatrane teksilatom 150 mg u poređenju sa 25,7% (196 pacijenta) u
odgovarajućoj trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom (HR 0,72; 95% CI
0,58; 0,88; P< 0,0001 za neinferiornost i P= 0,002 za superiornost). U
deskriptivnom dijelu analize, tromboliza u infarktu miokarda (eng.
Thrombolysis in Myocardial Infarction, TIMI) kod događaja obilnijeg
krvarenja je bila manja u objee dvojno-terapijske grupe sa dabigatrane
teksilatom nego u trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom: 14 događaja
(1,4%) u dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatrane teksilatom 110 mg u
poređenju sa 37 događaja (3,8%) u trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom
(HR 0,37; 95% CI 0,20; 0,68; P=0,002) i 16 događaja (2,1%) u
dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatrane teksilatom 150 mg u poređenju sa
30 događaja (3,9%) u odgovarajućoj trojno-terapijskoj grupi sa
varfarinom (HR 0,51; 95% CI 0,28; 0,93; P=0,03). Obje dvojno-terapijske
grupe sa dabigatrane teksilatom imale su manje stope intrakranijalne
hemoragije od odgovarajuće trojno-terapijske grupe sa varfarinom:
3 događaja (0,3%) u dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatrane teksilatom
110 mg u poređenju sa 10 događaja (1,0%) u trojno-terapijskoj grupi sa
varfarinom (HR 0,30; 95% CI 0,08; 1,07; P=0,06) i 1 događaj (0,1%) u
dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatrane teksilatom 150 mg u poređenju sa
8 događaja (1,0%) u odgovarajućoj trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom
(HR 0,12; 95% CI 0,02; 0,98; P=0,047). Incidenca kompozitnog ishoda
efikasnosti, u vidu smrti, tromboembolijskih događaja (infarkt miokarda,
moždani udar ili sistemska embolija) ili neplanirane revaskularizacije u
dvije dvojno-terapijske grupe sa dabigatrane teksilatom, bila je
neinferiorna prema varfarinu u trojno-terapijskoj grupi (13,7% prema
13,4%; HR 1,04; 95% CI: 0,84; 1,29; P=0,0047 za neinferiornost). Nije
bilo statističkih razlika u pojedinačnim komponentama kompozitnog ishoda
efikasnosti između bilo koje dvojno-terapijske grupe sa dabigatrane
teksilatom i trojno-terapijske grupe sa varfarinom.
Ova studija je pokazala da je dvojna terapija dabigatrane teksilatom i
antagonistom P2Y12 značajno smanjila rizik od krvarenja naspram trojne
terapije varfarinom, uz neinferiornost za kompozitni ishod u
tromboembolijskim događajima kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom
koji su bili podvrgnuti zahvatu PCI sa ugradnjom stenta.
Terapija DVT i PE kod odraslih (terapija DVT/PE)
Efikasnost i bezbjednost je ispitivana u dvije multicentrične,
randomizovane, dvostruko slijepe, ponovljene studije sa paralelnim
grupama, RE-COVER i RE-COVER II. Ove studije su upoređivale dabigatrane
teksilat (150 mg dva puta dnevno) sa varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0) kod
pacijenata sa akutnom DVT i/ili PE. Primarni cilj ovih studija bio je da
se odredi da li je dabigatrane teksilat neinferioran u odnosu na
varfarin u smanjenju pojave kompozitnog primarnog ishoda koji se
sastojao od rekurentne simptomatske DVT i/ili PE i povezanih smrti tokom
perioda liječenja u trajanju od 6 mjeseci.
U objedinjenim studijama RE-COVER i RE-COVER II, ukupno je randomizovano
5153 pacijenta, a 5107 je liječeno.
Trajanje terapije fiksnom dozom dabigatrana bilo je 174,0 dana bez
praćenja koagulacije. Kod pacijenata koji su bili randomizovani da
primaju varfarin, medijana vremena u terapijskom opsegu (INR 2,0 do 3,0)
bila je 60,6%.
Ispitivanja su pokazala da liječenje dabigatrane teksilatom 150 mg dva
puta dnevno nije bilo inferiorno u odnosu na liječenje varfarinom
(granica neinferiornosti za RE-COVER i RE-COVER II: 3,6 za razliku
rizika i 2,75 za hazard ratio).
Tabela 27: Analiza primarnih i sekundarnih ishoda efikasnosti (VTE je
sastavljena od DVT i/ili PE) do kraja perioda nakon liječenja iz
objedinjenih studija RECOVER i RE-COVER II
------------------------------------------------------------------------
Dabigatrane teksilat Varfarin
150 mg dva puta dnevno
-------------------------- ------------------------ --------------------
Liječeni pacijenti 2553 2554
Rekurentna simptomatska 68 ( 2,7%) 62 ( 2,4%)
VTE i smrt povezana sa VTE
Hazard ratio prema 1,09 (0,77; 1,54)
varfarinu (interval
pouzdanosti 95%)
Sekundarni ishodi
efikasnosti
Rekurentna simptomatska 109 (4,3%) 104 (4,1%)
VTE i smrti usljed svih
uzroka
Interval pouzdanosti 95% 3,52; 5,13 3,34; 4,91
Simptomatska DVT 45 (1,8%) 39 (1,5%)
Interval pouzdanosti 95% 1,29, 2,35 1,09; 2,08
Simptomatska PE 27 (1,1%) 26 (1,0%)
Interval pouzdanosti 95% 0,70; 1,54 0,67; 1,49
Smrti povezane sa VTE 4 (0,2%) 3 (0,1%)
Interval pouzdanosti 95% 0,04; 0,40 0,02; 0,34
Smrti usljed svih uzroka 51 (2,0%) 52 (2,0%)
Interval pouzdanosti 95% 1,49; 2,62 1,52; 2,66
------------------------------------------------------------------------
Prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih (prevencija DVT/PE)
Dvije randomizovane, dvostruko slijepe studije sa paralelnim grupama
sprovedene su na pacijentima koji su prethodno bili liječeni
antikoagulacionom terapijom. RE-MEDY, varfarinom kontrolisana studija,
uključivala je pacijente koji su se već liječili od 3 do 12 mjeseci sa
potrebom daljnjeg antikoagulantnog liječenja, a RE-SONATE, placebom
kontrolisana studija, uključivala je pacijente koji su se već liječili
od 6 do 18 mjeseci antagonistima vitamina K.
Cilj studije RE-MEDY bio je da se uporedi bezbjednost i efikasnost
oralno primijenjenog dabigatraneteksilata (150 mg dva puta dnevno) sa
varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0) u dugotrajnoj terapiji i prevenciji
rekurentne, simptomatske DVT i/ili PE. Ukupno je bilo randomizovano
2866 pacijenata, a 2856 pacijenata je bilo liječeno. Trajanje terapije
dabigatraneteksilatom variralo je od 6 do 36 mjeseci (medijana
534,0 dana). Kod pacijenta koji su bili randomizovani da primaju
varfarin, medijana vremena u terapijskom opsegu (INR 2,0-3,0) bila je
64,9%.
Studija RE-MEDY je pokazala da terapija dabigatrane teksilatom 150 mg
dva puta dnevno nije bila inferiorna u odnosu na varfarin (granica
neinferiornosti: 2,85 za hazard ratio i 2,8 za risk difference).
Tabela 28: Analiza primarnih i sekundarnih ishoda efikasnosti (VTE je
sastavljena od DVT i/ili PE) do kraja perioda nakon terapije u studiji
RE-MEDY
------------------------------------------------------------------------
Dabigatrine Varfarin
teksilat 150 mg dva
puta dnevno
-------------------------------- ------------------- -------------------
Liječeni pacijenti 1430 1426
Rekurentna simptomatska VTE i 26 (1,8%) 18 (1,3%)
smrt povezana sa VTE
Hazard ratio prema varfarinu 1,44 (0,78; 2,64)
(interval pouzdanosti 95%)
Granica neinferiornosti 2,85
Pacijenti sa događajem nakon 18 22 17
mjeseci
Kumulativni rizik nakon 18 1,7 1,4
mjeseci (%)
Razlika rizika u odnosu na 0,4
varfarin (%)
Interval pouzdanosti 95%
Granica neinferiornosti 2,8
Sekundarni ishodi efikasnosti
Rekurentna simptomatska VTE i 42 (2,9%) 36 (2,5%)
smrti usljed svih uzroka
Interval pouzdanosti 95% 2,12; 3,95 1,77; 3,48
Simptomatska DVT 17 (1,2%) 13 (0,9%)
Interval pouzdanosti 95% 0,69; 1,90 0,49; 1,55
Simptomatska PE 10 (0,7%) 5 (0,4%)
Interval pouzdanosti 95% 0,34; 1,28 0,11; 0,82
Smrti povezane sa VTE 1 (0,1%) 1 (0,1%)
Interval pouzdanosti 95% 0,00; 0,39 0,00; 0,39
Smrti usljed svih uzroka 17 (1,2%) 19 (1,3%)
Interval pouzdanosti 95% 0,69; 1,90 0,80; 2,07
------------------------------------------------------------------------
Cilj studije RE-SONATE bio je procjena superiornosti
dabigatraneteksilata u odnosu na placebo radi prevencije rekurentne
simptomatske DVT i/ili PE kod pacijenata koji su već završili od 6 do 18
mjeseci liječenja sa VKA. Predviđena terapija je bila 6 mjeseci primjene
dabigatraneteksilata 150 mg dva puta dnevno bez potrebe za praćenjem.
Studija RE-SONATE je pokazala da je dabigatraneteksilat bio superioran u
odnosu na placebo u prevenciji rekurentnih simptomatskih događaja DVT/PE
uključujući neobjašnjene smrti, uz smanjenje rizika sa 5,6% na 0,4%
(smanjenje relativnog rizika 92% na osnovu hazard ratio) tokom perioda
liječenja (p< 0,0001).
Sve sekundarne i analize osjetljivosti primarnog ishoda i svih
sekundarnih ishoda pokazale su superiornost dabigatraneteksilata u
odnosu na placebo.
Studija je uključivala period opservacionog praćenja u trajanju
12 mjeseci nakon završetka terapije. Nakon prekida primjene ispitivanog
lijeka dejstvo se održalo do kraja perioda praćenja, što ukazuje da je
početno terapijsko dejstvo dabigatraneteksilata bilo održano. Nije bio
primijećen povratni (engl. rebound) efekat. Na kraju praćenja stopa VTE
događaja kod pacijenata liječenih dabigatraneteksilatom bila je 6,9%
prema 10,7% u placebo grupi (hazard ratio 0,61 (95% CI 0,42; 0,88),
p=0,0082).
Tabela 29: Analiza primarnih i sekundarnih ishoda efikasnosti (VTE je
sastavljena od DVT i/ili PE) do kraja perioda nakon terapije u studiji
RE-SONATE.
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| | Dabigatraneteksilat | Placebo |
| | | |
| | 150 mg dva puta dnevno | |
+=======================+:========================:+:=================:+
| Liječeni pacijenti | 681 | 662 |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Rekurentna | 3 (0,4%) | 37 (5,6%) |
| simptomatska VTE i | | |
| povezane smrti | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Hazard ratio prema | 0,08 (0,02; 0,25) | |
| placebu (interval | | |
| pouzdanosti 95%) | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| p-vrijednost za | < 0,0001 | |
| superiornost | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Sekundarni ishodi | | |
| efikasnosti | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Rekurentna | 3 (0,4%) | 37 (5,6%) |
| simptomatska VTE i | | |
| smrti usljed svih | | |
| uzroka | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,09; 1,28 | 3,97; 7,62 |
| 95% | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Simptomatska DVT | 2 (0,3%) | 23 (3,5%) |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,04; 1,06 | 2,21; 5,17 |
| 95% | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Simptomatska PE | 1 (0,1%) | 14 (2,1%) |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,00; 0,82 | 1,16; 3,52 |
| 95% | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Smrti povezane sa VTE | 0 (0) | 0 (0) |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Inteval pouzdanosti | 0,00; 0,54 | 0,00; 0,56 |
| 95% | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Neobjašenjene smrti | 0 (0) | 2 (0,3%) |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,00; 0,54 | 0,04; 1,09 |
| 95% | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Smrti usljed svih | 0 (0) | 2 (0,3%) |
| uzroka | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,00; 0,54 | 0,04; 1,09 |
| 95% | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
Kliničke studije u prevenciji tromboembolije kod pacijenata sa
vještačkim srčanim zaliscima
Klinička studija faze II ispitivala je dabigatraneteksilat i varfarin
kod ukupno 252 pacijenta sa nedavno hirurški zamijenjenim mehaničkim
srčanim zaliscima (tj. tokom trenutne hospitalizacije) i kod pacijenata
kojima su mehanički srčani zalisci ugrađeni prije više od tri mjeseca.
Više tromboembolijskih događaja (uglavnom moždanih udara i
simptomatske/asimptomatske tromboze vještačkog zaliska) i više događaja
krvarenja uočeno je sa dabigatraneteksilatom nego sa varfarinom. Kod
pacijenata u ranoj postoperativnoj fazi, obilnije krvarenje se uglavnom
manifestovalo kao hemoragijski perikardijalni izlivi, naročito kod
pacijenata koji su rano započeli terapiju dabigatraneteksilatom (tj.
trećeg dana) nakon hirurške zamjene srčanog zaliska (vidjeti dio 4.3).
Pedijatrijska populacija
Klinička ispitivanja u profilaksi VTE nakon velikog hirurškog zahvata
zamjene zgloba
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika
Evropska Agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata
ispitivanja sa referentnim lijekom koji sadrži dabigatraneteksilat u
svim podgrupama pedijatrijske populacije za indikaciju primarne
prevencije VTE i kod pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom
zahvatu totalne zamjene kuka ili totalne zamjene koljena i za indikaciju
prevencije moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF
(vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata
Studija DIVERSITY bila je sprovedena kako bi se pokazala efikasnost i
bezbjednost dabigatraneteksilata u poređenju sa standardnim
zbrinjavanjem (engl. Standard of Care, SOC) VTE kod pedijatrijskih
pacijenata od rođenja do uzrasta manje od 18 godina. Studija je bila
osmišljena kao otvorena, randomizovana studija neinferiornosti sa
paralelnim grupama. Uključeni pacijenti su bili randomizovani prema šemi
2:1 u grupu kojoj je primijenjivana formulacija dabigatraneteksilata
odgovarajuća za njihov uzrast (kapsule, obložene granule ili oralni
rastvor) (doze prilagođene prema uzrastu i tjelesnoj masi) ili u SOC
grupu koja je obuhvatala primjenu niskomolekularnog heparina (engl. low
molecular weight heparins, LMWH) ili antagonista vitamina K (VKA) ili
fondaparinuksa (1 pacijent uzrasta 12 godina). Primarni ishod bio je
kompozitni ishod koji se sastojao od pacijenata sa potpunim razlaganjem
tromba, bez rekurentne VTE i bez mortaliteta povezanog sa VTE.
Kriterijumi isključenja obuhvatali su aktivni meningitis, encefalitis i
intrakranijalni apsces.
Ukupno je 267 pacijenata bilo randomizovano. Od toga je 176 pacijenata
bilo liječeno dabigatraneteksilatom, a 90 pacijenata prema SOC (1
randomizovani pacijent nije bio liječen). 168 pacijenata je bilo uzrasta
od 12 do manje od 18 godina, 64 pacijenta 2 do manje od 12 godina, a 35
pacijenata je bilo mlađe od 2 godine.
Od 267 randomizovanih pacijenata, 81 pacijent (45,8%) u grupi koja je
primala dabigatraneteksilat i 38 pacijenata (42,2%) u SOC grupi,
ispunilo je kriterijume za kompozitni primarni ishod (potpuno razlaganje
tromba, bez rekurentne VTE i bez mortaliteta povezanog sa VTE).
Odgovarajuća stopa razlike pokazala je neinferiornost
dabigatraneteksilata u odnosu na SOC. Dosljedni rezultati takođe su
generalno bili uočeni u svim podgrupama: nije bilo značajnih razlika u
terapijskom dejstvu kod podgrupa prema uzrastu, polu, regionu i
prisutnosti određenih faktora rizika. Kod 3 različite starosne klase,
udjeli pacijenata koji su ispunili primarni ishod efikasnosti u grupi
dabigatraneteksilata i SOC grupama bili su 13/22 (59,1%), odnosno 7/13
(53,8%) za pacijente od rođenja do < 2 godine, 21/43 (48,8%), odnosno
12/21 (57,1%) za pacijente uzrasta od 2 do < 12 godina i 47/112 (42,0%),
odnosno 19/56 (33,9%) za pacijente uzrasta od 12 < 18 godina.
Pojava obilnijih krvarenja bila je prijavljena kod 4 pacijenta (2,3%) u
grupi koja je primala dabigatraneteksilat i 2 pacijenta (2,2%) u SOC
grupi. Nije bilo statistički značajne razlike u vremenu do prvog
događaja obilnijeg krvarenja. Trideset i osam pacijenata (21,6%) u grupi
koja je primala dabigatraneteksilat i 22 pacijenta (24,4%) u SOC grupi
imalo je neki događaj krvarenja, većina njih je bila kategorisana kao
manje krvarenje. Kombinovan ishod pojave događaja obilnijeg krvarenja
ili klinički značajnog krvarenja koje nije obilno (tokom terapije) bio
je prijavljen kod 6 (3,4%) pacijenata u grupi koja je primala
dabigatraneteksilat i 3 (3,3%) pacijenta u SOC grupi.
Otvorena, multicentrična studija faze III sa jednom grupom prospektivne
kohorte (1160.108) sprovedena je radi procjene bezbjednosti primjene
dabigatraneteksilata za prevenciju rekurentne VTE kod pedijatrijskih
pacijenata od rođenja do manje od 18 godina. Pacijentima kojima je bila
potrebna dalja antikoagulacija zbog prisutnosti kliničkog faktora rizika
nakon završetka početne terapije za potvrđenu VTE (u trajanju od
najmanje 3 mjeseca) ili nakon završetka studije DIVERSITY, bilo je
dozvoljeno da budu uključeni u studiju. Pacijenti pogodni za
uključivanje primali su dabigatraneteksilat u formulaciji prikladnoj za
njihov uzrast (kapsule, obložene granule ili oralni rastvor) i u dozi
prilagođenoj prema njihovom uzrastu i tjelesnoj masi, sve dok se
klinički faktor rizika nije povukao, ili do maksimalno 12 mjeseci.
Primarni ishodi studije uključivali su ponovnu pojavu VTE, događaje
obilnijeg i manje obilnog krvarenja i mortalitet (ukupni i povezan sa
trombotskim ili tromboembolijskim događajima) u 6. i 12. mjesecu. O
događajima ishoda odlučivala je nezavisna slijepa komisija za procjenu
ishoda.
Ukupno je 214 pacijenta ušlo u studiju; od toga 162 pacijenta u uzrasnoj
klasi 1 (uzrast od 12 do manje od 18 godina), 43 pacijenta u uzrasnoj
klasi 2 (uzrast od 2 do manje od 12 godina) i 9 pacijenata u uzrasnoj
klasi 3 (od rođenja do manje od 2 godine). Tokom perioda terapije, 3
pacijenta (1,4%) imalo je potvrđenu pojavu rekurentne VTE unutar prvih
12 mjeseci nakon početka terapije. Potvrđena pojava događaja krvarenja
tokom perioda terapije bila je prijavljena kod 48 pacijenata (22,5%)
unutar prvih 12 meseci. Većina događaja krvarenja su bila manja
krvarenja. Kod 3 pacijenta (1,4%) bila je prijavljena potvrđena pojava
događaja obilnijeg krvarenja unutar prvih 12 mjeseci. Za 3 pacijenta
(1,4%) prijavljena je potvrđena pojava klinički značajnog krvarenja koje
nije bilo obilno unutar prvih 12 mjeseci. Tokom terapije nije bilo
smrtnih slučajeva. Tokom perioda terapije, kod 3 pacijenta (1,4%) razvio
se posttrombotski sindrom (PTS) ili pogoršanje PTS unutar prvih 12
mjeseci.
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon oralne primjene, dabigatraneteksilat se brzo i potpuno konvertuje
u dabigatran, koji je aktivni oblik lijeka u plazmi. Razlaganje
prolijeka dabigatraneteksilata hidrolizom katalizovanom esterazom u
aktivni princip dabigatran je predominantno metabolička reakcija.
Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon oralne primjene
dabigatraneteksilata je približno 6,5%.
Nakon oralne primjene dabigatraneteksilata kod zdravih dobrovoljaca,
farmakokinetički profil dabigatrana u plazmi se karakteriše brzim
povećanjem koncentracija u plazmi sa C_(max) koja se dostiže unutar 0,5
i 2,0 sata nakon primjene.
Resorpcija
Studija za procjenu postoperativne resorpcije dabigatraneteksilata, 1-3
sata nakon hirurškog zahvata, pokazala je relativno sporu resorpciju u
poređenju sa onom kod zdravih dobrovoljaca, pokazujući ravan profil
koncentracije u plazmi u odnosu na vrijeme, bez velikih maksimalnih
koncentracija u plazmi. Maksimalne koncentracije u plazmi dostižu se 6
sati poslije primjene u postoperativnom periodu usljed faktora koji tome
doprinose, kao što su anestezija, GI pareza i hirurški efekti nezavisno
od formulacije oralno primijenjenog lijeka. U daljnjoj studiji je
pokazano da je spora i odložena resorpcija lijeka obično prisutna samo
na dan hirurškog zahvata. Tokom sljedećih dana resorpcija dabigatrana je
brza i sa maksimalnim koncentracijama u plazmi koje se postižu 2 sata
nakon primjene lijeka.
Hrana ne utiče na bioraspoloživost dabigatraneteksilata, ali odlaže
vrijeme do postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi za 2 sata.
Vrijednosti C_(max) i PIK bile su proporcionalne dozi.
Oralna bioraspoloživost može da bude povećana za 75% nakon pojedinačne
doze i za 37% u stanju ravnoteže u poređenju sa referentnom formulacijom
kapsula kada se pelete uzimaju bez omotača kapsule napravljenog od
hidroksipropilmetilceluloze (HPMC). Stoga, integritet HPMC kapsule treba
uvijek da bude očuvan tokom kliničke primjene kako bi se izbjeglo
nenamjerno povećanje bioraspoloživosti dabigatraneteksilata (vidjeti dio
4.2).
Distribucija
Zapažena je mala (34-35%) koncentracija nezavisnog vezivanja dabigatrana
za proteine plazme kod ljudi. Volumen distribucije dabigatrana od 60-70
l je prevazilazio volumen ukupne tjelesne vode što ukazuje na umjerenu
tkivnu distribuciju dabigatrana.
Biotransformacija
Metabolizam i izlučivanje dabigatrana ispitivani su na zdravim muškim
ispitanicima nakon pojedinačne intravenske doze radioaktivno obilježenog
dabigatrana. Poslije intravenske doze, radioaktivnost koja potiče od
dabigatrana primarno se eliminisala putem urina (85%). Izračunato je da
je 6% od primijenjene doze izlučeno putem fecesa. Ukupna pronađena
radioaktivnost se kretala od 88-94% od primijenjene doze do 168 sati
nakon doze.
Dabigatran podliježe konjugaciji pri čemu se formiraju farmakološki
aktivni acilglukuronidi. Postoje četiri poziciona izomera, 1-O, 2-O,
3-O, 4-O-acilglukuronid, a svaki iznosi manje od 10% od ukupnog
dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su se otkriti samo
uz pomoć visokoosjetljivih analitičkih metoda. Dabigatran se eliminiše
uglavnom u neizmijenjenom obliku u urinu, brzinom od približno 100
ml/min što odgovara brzini glomerularne filtracije.
Eliminacija
Koncentracije dabigatrana u plazmi su pokazale bieksponencijalni pad sa
srednjom vrijednošću terminalnog poluvremena eliminacije od 11 sati kod
zdravih starijih ispitanika. Nakon višestrukih doza zapaženo je
terminalno poluvrijeme eliminacije od oko 12-14 sati. Poluvrijeme
eliminacije je bilo nezavisno od doze. Ukoliko je funkcija bubrega
oštećena, poluvrijeme eliminacije je produženo, kao što je prikazano u
tabeli 30.
Posebne populacije
Bubrežna insuficijencija
U studijama faze I izloženost (PIK) dabigatrana poslije oralne primjene
dabigatraneteksilata je približno 2,7 puta veća kod odraslih
dobrovoljaca sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL između 30 i
50 ml/min) nego kod onih bez bubrežne insuficijencije.
Kod malog broja odraslih dobrovoljaca sa teškom bubrežnom
insuficijencijom (CrCL 10-30 ml/min), izloženost (PIK) dabigatrana bila
je približno 6 puta veća, a poluvrijeme eliminacije približno 2 puta
duže nego što je primijećeno u populaciji bez bubrežne insuficijencije
(vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 4.4).
Tabela 30: Poluvrijeme eliminacije ukupnog dabigatrana kod zdravih
ispitanika i ispitanika sa oštećenom funkcijom bubrega
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Brzina | Geometrijska srednja vrijednost (gCV %; opseg) |
| glomerularne | |
| filtracije (CrCL,) | poluvrijeme eliminacije |
| | |
| [ml/min] | [h] |
+:==================:+:===============================================:+
| ≥80 | 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| ≥50-<80 | 15,3 (42,7%; 11,7-34,1) |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| ≥30-<50 | 18,4 (18,5%; 13,3-23,0) |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| <30 | 27,2 (15,3%; 21,6-35,0) |
+--------------------+-------------------------------------------------+
Osim toga, izloženost dabigatranu (najmanja i maksimalna) bila je
procijenjena u prospektivnoj, otvorenoj, randomizovanoj
farmakokinetičkoj studiji kod pacijenata sa NVAF i teškim oštećenjem
funkcije bubrega (definisanim kao klirens kreatinina [CrCL]
15-30 ml/min) koji su primali 75 mg dabigatraneteksilata dva puta
dnevno. Ovaj režim doveo je do geometrijske srednje vrijednosti najmanje
koncentracije od 155 nanograma/ml (gCV od 76,9%), izmjerene neposredno
prije primjene sljedeće doze, i do geometrijske srednje vrijednosti
maksimalne koncentracije od 202 nanograma /ml (gCV od 70,6%) izmjerene
dva sata nakon primjene posljednje doze.
Klirens dabigatrana pri hemodijalizi bio je ispitivan kod 7 pacijenata
sa terminalnim stadijumom oboljenja bubrega (engl. end-stage renal
disease, ESRD) koji nijesu imali atrijalnu fibrilaciju. Dijaliza je
sprovedena sa stopom protoka dijalizata od 700 ml/min, u trajanju od
četiri sata, i sa stopom protoka krvi ili od 200 ml/min ili 350-390
ml/min. Ovo je imalo za posljedicu uklanjanje 50% do 60% koncentracija
dabigatrana. Količina supstance uklonjena dijalizom je bila
proporcionalna stopi protoka krvi sve do stope protoka krvi od 300
ml/min. Antikoagulaciona aktivnost dabigatrana se smanjivala sa
smanjenjem njegove koncentracije u plazmi, ali ovaj postupak nije uticao
na farmakokinetički/farmakodinamički odnos (PK/PD).
Medijana CrCL u studiji RE-LY bila je 68,4 ml/min. Skoro polovina
(45,8%) RE-LY pacijenata imala je CrCL > 50 - < 80 ml/min. Pacijenti sa
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL između 30 i 50 ml/min) u
prosjeku su imali 2,29 puta odnosno 1,81 puta veće koncentracije
dabigatrana u plazmi prije i poslije doze, u poređenju sa pacijentima
bez oštećenja funkcije bubrega (CrCL ≥ 80 ml/min).
Medijana CrCL u studiji RE-COVER bila je 100,4 ml/min. 21,7% pacijenata
je imalo blago oštećenje funkcije bubrega (CrCL > 50 - < 80 ml/min) a
4,5% pacijenata imalo je umjereno oštećenje funkcije bubrega (CrCL
između 30 i 50 ml/min). Pacijenti sa blagim i umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega imali su, u stanju ravnoteže, prosječno 1,8 puta
odnosno 3,6 puta veće koncentracije dabigatrana u plazmi prije
doziranja, u poređenju sa pacijentima sa CrCL >80 ml/min. Slične
vrijednosti za CrCL pronađene su i u studiji RE-COVER II.
Medijane CrCL u studijama RE-MEDY i RE-SONATE bile su 99,0 ml/min,
odnosno 99,7 ml/min. 22,9 % i 22,5 % pacijenata imalo je CrCL > 50 - <
80 ml/min, a 4,1% i 4,8% imalo je CrCL između 30 i 50 ml/min u studijama
RE-MEDY i RE-SONATE.
Stariji pacijenti
Specifične farmakokinetičke studije faze I kod starijih ispitanika
pokazale su povećanje PIK vrijednosti od 40 do 60% i povećanje više od
25% za C_(max) u poređenju sa mladim ispitanicima.
Uticaj životnog doba na izloženost dabigatranu je bio potvrđen u studiji
RE-LY, sa oko 31% većom najmanjom koncentracijom kod ispitanika starih ≥
75 godina, a za oko 22% manjom najmanjom koncentracijom kod ispitanika <
65 godina u poređenju sa ispitanicima između 65 i 75 godina starosti
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Niije uočena promjena izloženosti dabigatrana kod 12 odraslih ispitanika
sa umjerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u poređenju sa 12
kontrolnih ispitanika (videti djelove 4.2 i 4.4).
Tjelesna masa
Najmanje koncentracije dabigatrana su bile oko 20% manje kod odraslih
pacijenata sa tjelesnom masom > 100 kg u poređenju sa pacijentima sa
tjelesnom masom od 50-100 kg. Većina ispitanika (80,8%) je bila u
kategoriji tjelesne mase ≥ 50 kg i < 100 kg, bez jasno vidljivih razlika
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4). Kliničko iskustvo sa odraslim pacijentima
sa tjelesnom masom < 50 kg je ograničeno.
Pol
U studijama primarne prevencije VTE izloženost aktivne supstance kod
pacijenata ženskog pola je bila oko 40% do 50% veća i ne preporučuje se
prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom žene su u
prosjeku imale 30% veće najmanje koncentracije i koncentracije poslije
doze. Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).
Etničko porijeklo
Nijesu uočene klinički značajne međuetničke razlike među pacijentima
bijele rase, Afro-Amerikanacima, Hispancima, Japancima ili Kinezima u
pogledu farmakokinetike i farmakodinamike dabigatrana.
Pedijatrijska populacija
Oralna primjena dabigatraneteksilata prema algoritmu doziranja
definisanom u protokolu rezultovala je izloženošću unutar opsega
zapaženog kod odraslih sa DVT/PE. Na osnovu objedinjene analize
farmakokinetičkih podataka iz studija DIVERSITY i 1160.108, zapažene
geometrijske srednje vrijednosti najmanje izloženosti bile su 53,9
nanograma/ml, 63,0 nanograma/ml, odnosno 99,1 nanograma/ml u grupama
pedijatrijskih VTE pacijenata od 0 do 2 godine, 2 do < 12 godina,
odnosno 12 do < 18 godina.
Farmakokinetičke interakcije
Studije interakcija in vitro nijesu pokazale nikakvu inhibiciju ili
indukciju glavnih izoenzima citohroma P450. To su potvrdile studije in
vivo sa zdravim dobrovoljcima, kod kojih nije bilo nikakve interakcije
između ove terapije i sljedećih aktivnih supstanci: atorvastatina
(CYP3A4), digoksina (interakcija sa transportnim P-glikoproteinom) i
diklofenaka (CYP2C9).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i
genotoksičnosti, ne ukazuju na posebne razlike pri primjeni lijeka kod
ljudi.
Efekti uočeni u studijama toksičnosti ponovljenih doza bili su
uzrokovani pretjeranim farmakodinamskim dejstvima dabigatrana.
Uticaj na plodnost ženki primijećen je u obliku smanjenja broja
implantacija embriona i u povećanju gubitka embriona u preimplantacionom
periodu pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veći stepen izloženosti nego u
plazmi pacijenata). Pri dozama koje su bile toksične za majke (5-10 puta
veća od izloženosti u plazmi kod pacijenata), smanjenje tjelesne mase
fetusa i vijabilnosti, zajedno sa povećanjem fetalnih varijacija je
uočeno kod pacova i kunića. U studijama pre- i postnatalne toksičnosti,
povećanje mortaliteta fetusa je primijećeno pri dozama koje su bile
toksične za ženke (doza koja odgovara 4 puta većem nivou izloženosti u
plazmi od onog kod pacijenata).
U ispitivanjima juvenilne toksičnosti sprovedenom na pacovima Han
Wistar, smrtnost je bila povezana sa događajima krvarenja pri sličnim
izloženostima kod kojih je bilo zabilježeno krvarenje na odraslim
životinjama. I kod odraslih i kod juvenilnih pacova smatra se da je
smrtnost bila povezana sa pretjeranom farmakološkom aktivnošću
dabigatrana u kombinaciji sa djelovanjem mehaničkih sila tokom doziranja
i rukovanja. Podaci ispitivanja juvenilne toksičnosti nijesu ukazali ni
na povećanu osjetljivost na toksičnost, niti na bilo koju toksičnost
specifičnu za juvenilne životinje.
U ispitivanjima doživotne toksičnosti na pacovima i miševima nije bilo
dokaza tumorogenog potencijala dabigatrana pri maksimalnim dozama do 200
mg/kg.
Dabigatran, aktivni dio dabigatraneteksilat-mesilata, se zadržava u
spoljašnjoj sredini.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule
Vinska kiselina, pelete
Hipromeloza 6cP
Dimetikon 350
Talk
Hidroksipropil celuloza (Klucel EXF)
Omotač kapsule
Karagenin (E407)
Kalijum hlorid
Titan dioksid (E171)
Indigotin – FD&C Plavo 2 (E132)
Hipromeloza 2910
Crno mastilo za štampu
Šelak (E904)
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Propilen glikol (E1520)
Amonijak, rastvor koncentrovani (E527)
Kalijum hidroksid (E525)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u
originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka su OPA/Al/PE //Al blisteri sa integrisanim
desikantom (sredstvo za sušenje) koji sadrže po 10 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 6 blistera (ukupno 60 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Kada se kapsule lijeka BEREVIN vade van blister pakovanja treba se
pridržavati sljedećih uputstava:
- U slučaju perforirane folije: jedan pojedinačni blister je potrebno
otkinuti od blister kartice duž perforirane linije.
- Kapsula, tvrda treba da se istisne kroz blister foliju.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/5796 - 1396
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U
PROMET
04.11.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
BEREVIN, 110 mg, kapsula, tvrda
INN: dabigatraneteksilat
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula, tvrda sadrži 110 mg dabigatraneteksilata (u obliku
dabigatraneteksilat mesilata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Kapsule sa plavom kapom i plavim tijelom veličine 1 (dužine približno
19,4 mm), napunjene žućkastim peletama. Na kapi je utisnut simbol
kompanije Gedeon Richter, a na tijelu oznaka „110”.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Primarna prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata
koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamjene kuka
ili koljena.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (engl. non valvular atrial
fibrillation, NVAF), sa jednim ili više faktora rizika, kao što je
prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (TIA); starost
≥75 godina; srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥ II); dijabetes melitus;
hipertenzija.
Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i
prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba.
Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata
od trenutka kada dijete može progutati kašastu hranu do manje od 18
godina starosti.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek BEREVIN, kapsule mogu da se koriste kod odraslih i pedijatrijskih
pacijenata uzrasta 8 godina ili starijih, koji mogu da progutaju cijele
kapsule.
Dozu navedenu u odgovarajućoj tabeli za doziranje potrebno je propisati
na osnovu tjelesne mase i uzrasta djeteta.
Primarna prevencija VTE u ortopedskoj hirurgiji
Preporučene doze dabigatraneteksilata i trajanje terapije kod primarne
prevencije VTE u ortopedskoj hirurgiji su prikazani u tabeli 1.
Tabela 1. Preporučene doze i trajanje terapije kod primarne prevencije
VTE u ortopedskoj hirurgiji
+-------------------------+----------------------+----------------------+-------------+
| | Početak terapije na | Doza održavanja | Trajanje |
| | dan hirurškog | počevši od prvog | primjene |
| | zahvata | dana nakon hirurškog | doze |
| | | zahvata | održavanja |
| | 1-4 sata nakon | | |
| | završetka hirurškog | | |
| | zahvata | | |
+=========================+:====================:+:====================:+:===========:+
| Pacijenti nakon | jedna kapsula | 220 mg | 10 dana |
| elektivnog hirurškog | dabigatraneteksilata | dabigatraneteksilata | |
| zahvata totalne zamjene | od 110 mg | uzetog jednom dnevno | |
| koljena | | u obliku 2 kapsule | |
| | | od 110 mg | |
+-------------------------+ | +-------------+
| Pacijenti nakon | | | 28 - 35 |
| elektivnog hirurškog | | | dana |
| zahvata totalne zamjene | | | |
| kuka | | | |
+-------------------------+----------------------+----------------------+-------------+
| Preporučeno smanjenje | | | |
| doze | | | |
+-------------------------+----------------------+----------------------+-------------+
| Pacijenti sa umjerenim | jedna kapsula | 150 mg | 10 dana |
| oštećenjem funkcije | dabigatraneteksilata | dabigatraneteksilata | (hirurški |
| bubrega (klirens | od 75 mg** | uzetog jednom dnevno | zahvat |
| kreatinina (CrCL) 30-50 | | u obliku 2 kapsule | totalne |
| ml/min) | | od 75 mg** | zamjene |
| | | | koljena) |
| | | | ili 28 - 35 |
| | | | dana |
| | | | (hirurški |
| | | | zahvat |
| | | | totalne |
| | | | zamjene |
| | | | kuka) |
+-------------------------+ | | |
| Pacijenti koji | | | |
| istovremeno primaju | | | |
| verapamil*, amjodaron, | | | |
| hinidin | | | |
+-------------------------+ | | |
| Pacijenti stari 75 | | | |
| godina ili više | | | |
+-------------------------+----------------------+----------------------+-------------+
*Za pacijente sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega koji se
istovremeno liječe verapamilom, vidjeti Posebne populacije.
**Doza lijeka BEREVIN od 75 mg nije dostupna i stoga to nije pogodno za
gore navedene grupe pacijenata. Kod tih pacijenata treba koristiti druge
ljekove koji sadrže 75 mg dabigatraneteksilata.
Ukoliko hemostaza nije postignuta, kod oba hirurška zahvata potrebno je
odložiti početak terapije. Ukoliko terapija ne počne na dan hirurškog
zahvata tada terapija treba da se započne sa 2 kapsule jednom dnevno.
Procjena bubrežne funkcije prije i tokom terapije dabigatraneteksilatom
Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (> 75 godina), jer
oštećenje funkcije bubrega može biti često u ovoj starosnoj grupi:
- Bubrežnu funkciju treba procjenjivati izračunavanjem klirensa
kreatinina (CrCL) prije započinjanja terapije dabigatraneteksilatom
kako bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(tj. CrCL < 30 ml/min) (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
- Bubrežnu funkciju takođe treba procjenjivati kada se sumnja na
slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija,
dehidratacija i u slučaju istovremene primjene određenih ljekova).
Za procjenu funkcije bubrega (CrCL u ml/min) koristi se metoda
Cockcroft-Gault.
Propuštena doza
Preporučuje se da se nastavi sa preostalim dnevnim dozama
dabigatraneteksilata u isto vrijeme sljedećeg dana.
Ne smije se uzimati dvostruku dozu kako bi se nadoknadile propuštene
pojedinačne doze.
Prekid primjene dabigatraneteksilata
Terapiju dabigatrane teksilatom ne treba prekidati bez ljekarskog
savjeta. Pacijente je potrebno uputiti da se obrate ordinirajućem
ljekaru ako razviju gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija
(vidjeti dio 4.8).
Promjena terapije
Prelazak sa terapije dabigatrane teksilatom na parenteralni
antikoagulans:
Preporučuje se da se sačeka 24 sata nakon posljednje doze, prije nego
što se pređe sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans
(vidjeti dio 4.5).
Prelazak sa terapije parenteralnim antikoagulansom na dabigatrane
teksilat:
Potrebno je prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i započeti
sa dabigatrane teksilatom 0 - 2 sata prije vremena predviđenog za
sljedeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju
kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin, NHF
(engl. Unfractionated Heparin, UFH)) (vidjeti dio 4.5).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Terapija dabigatrane teksilatom kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (CrCL < 30 ml/min) je kontraindikovana (vidjeti dio
4.3).
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50
ml/min) preporučuje se smanjenje doze (vidjeti tabelu 1 iznad i djelove
4.4 i 5.1).
Istovremena primjena dabigatraneteksilata sa blagim do umjerenim
inhibitorima P-glikoproteina (P-gp), tj. amjodaronom, hinidinom ili
verapamilom
Dozu treba smanjiti kako je naznačeno u tabeli 1 (vidjeti takođe djelove
4.4 i 4.5). U ovoj situaciji, dabigatrane teksilat i spomenuti ljekovi
treba da se uzimaju u isto vrijeme.
Za pacijente sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega koji se
istovremeno liječe verapamilom, potrebno je razmotriti smanjenje doze
dabigatraneteksilata na 75 mg dnevno (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata > 75 godina, preporučuje se smanjenje doze
(vidjeti tabelu 1 iznad i djelove 4.4 i 5.1).
Tjelesna masa
Kliničko iskustvo kod pacijenata sa tjelesnom masom < 50 kg ili > 110 kg
pri preporučenom načinu doziranja je veoma ograničeno. Imajući u vidu
raspoložive kliničke i kinetičke podatke, nije potrebno prilagođavanje
doze (vidjeti dio 5.2), ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje
(vidjeti dio 4.4).
Pol
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene dabigatraneteksilata u pedijatrijskoj
populaciji za indikaciju primarne prevencije VTE kod pacijenata koji su
bili podvrgnuti elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamjene kuka ili
totalne zamjene koljena.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika (prevencija MU i SE kod AF)
Liječenje DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba
(DVT/PE)
Preporučene doze dabigatraneteksilata u indikacijama prevencije MU i SE
kod AF i indikaciji DVT i PE su prikazane u tabeli 2.
Tabela 2: Preporučene doze za prevenciju MU i SE kod AF i preporučene
doze za DVT i PE
+-------------------------------+--------------------------------------+
| | Preporučena doza |
+===============================+======================================+
| Prevencija moždanog udara ili | 300 mg dabigatraneteksilata uzetog u |
| sistemske embolije kod | obliku jedne kapsule od 150 mg dva |
| odraslih pacijenata sa NVAF | puta dnevno |
| sa jednim ili više faktora | |
| rizika (prevencija MU i SE | |
| kod AF) | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Liječenje DVT i PE i | 300 mg dabigatraneteksilata uzetog u |
| prevencija rekurentne DVT i | obliku jedne kapsule od 150 mg dva |
| PE kod odraslih osoba | puta dnevno nakon terapije |
| (DVT/PE) | parenteralnim antikoagulansom u |
| | trajanju od najmanje 5 dana |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Preporučeno smanjenje doze | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Pacijenti starosti ≥80 godina | dnevna doza od 220 mg |
| | dabigatraneteksilata uzeta u obliku |
| | jedne kapsule od 110 mg dva puta |
| | dnevno |
+-------------------------------+ |
| Pacijenti koji istovremeno | |
| primaju verapamil | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Razmotriti smanjenje doze | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Pacijenti između 75-80 godina | dnevna doza dabigatraneteksilata od |
| | 300 mg ili 220 mg treba da se odredi |
| | na osnovu individualne procjene |
| | rizika od tromboembolije i rizika od |
| | krvarenja |
+-------------------------------+ |
| Pacijenti sa umjerenim | |
| oštećenjem funkcije bubrega | |
| (CrCL 30-50 ml/min) | |
+-------------------------------+ |
| Pacijenti sa gastritisom, | |
| ezofagitisom ili | |
| gastroezofagealnim refluksom | |
+-------------------------------+ |
| Ostali pacijenti pod | |
| povećanim rizikom od | |
| krvarenja | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
Kod DVT/PE, preporuka za primjenu 220 mg dabigatraneteksilata u obliku
jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno je zasnovana na
farmakokinetičkim i farmakodinamskim analizama i nije ispitivana u
kliničkim uslovima. Vidjeti u nastavku teksta i djelove 4.4, 4.5, 5.1 i
5.2.
U slučaju nepodnošljivosti dabigatraneteksilata, pacijente treba uputiti
da se odmah konsultuju sa ordinirajućim ljekarom sa ciljem da pređu na
druge prihvatljive terapijske opcije za prevenciju moždanog udara i
sistemske embolije povezanih sa atrijalnom fibrilacijom ili za DVT/PE.
Procjena funkcije bubrega prije i tokom terapije dabigatrane teksilatom
Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (> 75 godina), jer
oštećenje funkcije bubrega može biti često u toj starosnoj grupi:
- Bubrežnu funkciju treba procjenjivati izračunavanjem klirensa
kreatinina (CrCL) prije početka terapije dabigatrane teksilatom kako
bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj.
CrCL < 30 ml/min) (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
- Bubrežnu funkciju takođe treba procjenjivati kada se posumnja na
slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija,
dehidratacija i u slučaju istovremene primjene određenih ljekova).
Dodatni zahtjevi kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega kod pacijenata starosti preko 75 godina:
- Bubrežnu funkciju treba procjenjivati tokom terapije dabigatrane
teksilatom najmanje jednom godišnje ili češće, po potrebi, u određenim
kliničkim situacijama kada se sumnja da funkcija bubrega može da
oslabi ili da se pogorša (npr. hipovolemija, dehidratacija i u slučaju
istovremene primjene određenih ljekova).
Za procjenu funkcije bubrega (CrCL u ml/min) se koristi
Cockcroft-Gault-ova metoda.
Trajanje primjene
Trajanja primjene dabigatraneteksilata u indikacijama prevencije MU i SE
kod AF i indikaciji DVT i PE prikazano je u tabeli 3.
Tabela 3: Trajanje primjene u prevenciji MU i SE kod AF i kod DVT/PE
+------------+------------------------------------------------------------+
| Indikacija | Trajanje primjene |
+============+:===========================================================+
| Prevencija | Terapija treba da bude dugotrajna. |
| MU i SE | |
| kod AF | |
+------------+------------------------------------------------------------+
| DVT/PE | Trajanje terapije mora da se prilagodi individualnim |
| | potrebama nakon pažljive procjene koristi liječenja u |
| | odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4). |
| | |
| | Kratkotrajna terapija (najmanje 3 mjeseca) treba da se |
| | zasniva na prolaznim faktorima rizika (npr. nedavni |
| | hirurški zahvat, trauma, imobilizacija), a duže trajanje |
| | treba da se zasniva na trajnim faktorima rizika ili na |
| | idiopatskoj DVT ili PE. |
+------------+------------------------------------------------------------+
Propuštena doza
Propuštena doza dabigatraneteksilata se i dalje može uzeti do 6 sati
prije vremena za narednu redovnu dozu. Ako je do naredne doze ostalo
manje od 6 sati, propuštenu dozu treba izostaviti.
Ne treba uzimati dvostruku dozu da bi se nadoknadila propuštena
pojedinačna doza.
Prekid primjene dabigatraneteksilata
Terapiju dabigatrane teksilatom ne treba prekidati bez ljekarskog
savjeta. Pacijente je potrebno uputiti da se obrate ordinirajućem
ljekaru ako razviju gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija
(vidjeti dio 4.8).
Promjena terapije
Prelazak sa terapije dabigatrane teksilatom na parenteralni
antikoagulans:
Preporučuje se da se sačeka 12 sati nakon posljednje doze, prije nego
što se pređe sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans
(vidjeti dio 4.5).
Prelazak sa parenteralnih antikoagulanasa na dabigatrane teksilat:
Potrebno je prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i započeti
sa dabigatrane teksilatom 0 - 2 sata prije vremena kada bi trebalo dati
sljedeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju
kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (engl.
Unfractionated Heparin, UFH)) (vidjeti dio 4.5).
Prelazak sa dabigatraneteksilata na antagoniste vitamina K (engl.
vitamin K antagonists, VKA):
Početak primjene VKA potrebno je prilagoditi na osnovu CrCL na sljedeći
način:
- CrCL ≥ 50 ml/min, primjenu VKA treba započeti 3 dana prije prekida
primjene dabigatraneteksilata,
- CrCL ≥ 30 <50 ml/min, primjenu VKA treba započeti 2 dana prije prekida
primjene dabigatraneteksilata.
Zbog toga što dabigatrane teksilat može da utiče na vrijednost
internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalised
Ratio, INR), INR će bolje odražavati dejstvo VKA tek nakon što je prošlo
najmanje 2 dana od prekida primjene dabigatraneteksilata. Do tada, INR
vrijednosti treba interpretirati sa oprezom.
Prelazak sa VKA na dabigatrane teksilat:
Primjenu VKA treba prekinuti. Dabigatrane teksilat se može davati čim
INR bude < 2,0.
Kardioverzija (prevencija MU i SE kod AF)
Pacijenti mogu da ostanu na terapiji dabigatrane teksilatom dok su na
kardioverziji.
Kateterska ablacija zbog atrijalne fibrilacije (prevencija MU i SE kod
AF)
Nema dostupnih podataka za primjenu 110 mg dabigatraneteksilata dva puta
dnevno.
Perkutana koronarna intervencija (engl. percutaneous coronary
intervention, PCI) sa ugradnjom stenta (prevencija MU i SE kod AF)
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju
PCI postupku sa ugradnjom stenta mogu se liječiti dabigatrane teksilatom
u kombinaciji sa antitrombocitnim ljekovima nakon što se postigne
hemostaza (vidjeti dio 5.1).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Za modifikaciju doze u ovoj populaciji, vidjeti tabelu 2 iznad.
Pacijenti pod rizikom od krvarenja
Pacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja (vidjeti djelove 4.4, 4.5,
5.1 i 5.2) treba da budu klinički pažljivo praćeni (tražeći znakove
krvarenja ili anemije). Odluku o prilagođavanju doze donosi ljekar,
nakon procjene potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinačnog
pacijenta (vidjeti tabelu 2 iznad). Test koagulacije (vidjeti dio 4.4)
može da pomogne da se prepoznaju pacijenti sa povećanim rizikom od
krvarenja izazvanim prevelikom izlaganju dabigatranu. Kada se prepozna
prevelika izloženost dabigatranu kod pacijenata pod visokim rizikom od
krvarenja, preporučuje se da se smanjena doza od 220 mg uzima u obliku
kapsule od 110 mg dva puta dnevno. Kada se pojavi klinički značajno
krvarenje, terapiju treba prekinuti.
Kod osoba sa gastritisom, ezofagitisom ili gastroezofagealnim refluksom,
može se razmotriti smanjenje doze zbog povećanog rizika od obilnog
gastrointestinalnog krvarenja (vidjeti tabelu 2 iznad i dio 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Terapija dabigatrane teksilatom kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (CrCL < 30 ml/min) je kontraindikovana (vidjeti dio
4.3).
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega (CrCL 50 - ≤ 80 ml/min). Kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50 ml/min) preporučena doza
dabigatraneteksilata je takođe 300 mg, u obliku jedne kapsule od 150 mg
dva puta dnevno. Međutim, kod pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja
treba uzeti u obzir mogućnost smanjivanja doze dabigatraneteksilata na
220 mg, u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno (vidjeti
djelove 4.4 i 5.2). Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
preporučuje se pažljivo kliničko praćenje.
Istovremena primjena dabigatraneteksilata sa blagim do umjerenim
inhibitorima P-glikoproteina (P-gp) tj. amjodaronom, hinidinom ili
verapamilom
Nije potrebno prilagođavanje doze kada se dabigatrane teksilat uzima
istovremeno sa amjodaronom ili hinidinom (vidjeti djelove 4.4, 4.5 i
5.2).
Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata koji istovremeno primaju i
verapamil (vidjeti tabelu 2 iznad i djelove 4.4 i 4.5). U toj situaciji
dabigatrane teksilat i verapamil bi trebalo uzimati istovremeno.
Tjelesna masa
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2), ali se preporučuje
pažljivo kliničko praćenje kod pacijenata čija je tjelesna masa < 50 kg
(vidjeti dio 4.4).
Pol
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene dabigatraneteksilata u pedijatrijskoj
populaciji u indikaciji prevencije moždanog udara i sistemske embolije
kod pacijenata sa NVAF.
Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata
Terapiju VTE kod pedijatrijskih pacijenata potrebno je započeti nakon
terapije parenteralnim antikoagulansom u trajanju od najmanje 5 dana. Za
prevenciju rekurentne VTE, terapiju je potrebno započeti nakon prethodne
terapije.
Dabigatrane teksilat kapsule potrebno je uzimati dva puta dnevno, jednu
dozu ujutro i jednu dozu uveče, približno u isto vrijeme svakog dana.
Potrebno je da interval doziranja iznosi što je moguće bliže periodu od
12 sati.
Preporučena doza dabigatraneteksilat kapsula se zasniva na tjelesnoj
masi i uzrastu pacijenta, kao što je prikazano u tabeli 4. Sa
napredovanjem terapije potrebno je prilagoditi dozu prema tjelesnoj masi
i uzrastu.
Za kombinacije tjelesne mase i uzrasta koje nijesu navedene u tabeli
doziranja, ne mogu se dati preporuke za doziranje.
Tabela 4: Pojedinačne i ukupne dnevne doze dabigatraneteksilata u
miligramima (mg) po tjelesnoj masi pacijenta u kilogramima (kg) i
njegovoj starosnoj dobi u godinama
+-------------------------------------+-----------------+----------------+
| Kombinacija tjelesna masa/starosna | Pojedinačna | Ukupna dnevna |
| dob | doza | doza |
| | | |
| | u mg | u mg |
+------------------+------------------+ | |
| Tjelesna masa u | Starosna dob u | | |
| kg | godinama | | |
+:================:+:================:+:===============:+:==============:+
| 11 do < 13 | 8 do < 9 | 75* | 150 |
+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| 13 do < 16 | 8 do < 11 | 110 | 220 |
+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| 16 do < 21 | 8 do < 14 | 110 | 220 |
+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| 21 do < 26 | 8 do < 16 | 150 | 300 |
+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| 26 do < 31 | 8 do < 18 | 150 | 300 |
+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| 31 do < 41 | 8 do < 18 | 185* | 370 |
+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| 41 do < 51 | 8 do < 18 | 220 | 440 |
+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| 51 do < 61 | 8 do < 18 | 260 | 520 |
+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| 61 do < 71 | 8 do < 18 | 300 | 600 |
+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| 71 do < 81 | 8 do < 18 | 300 | 600 |
+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| > 81 | 10 do < 18 | 300 | 600 |
+------------------+------------------+-----------------+----------------+
Pojedinačne doze za koje su potrebne kombinacije više od jedne kapsule:
300 mg: dvije kapsule od 150 mg ili
četiri kapsule od 75 mg
260 mg: jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili
jedna kapsula od 110 mg plus dvije kapsule od 75 mg
220 mg: dvije kapsule od 110 mg
185 mg: jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg
150 mg: jedna kapsula od 150 mg ili dvije kapsule od 75 mg
*Doza lijeka BEREVIN od 75 mg nije dostupna, stoga to nije pogodno za
gore navedene grupe pacijenata. Za te pacijente treba koristiti druge
ljekove koji sadrže 75 mg dabigatraneteksilata.
Procjena funkcije bubrega prije i tokom terapije
Prije početka terapije potrebno je odrediti procijenjenu brzinu
glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate,
eGFR) primjenom Schwartz-ove formule (provjeriti u nadležnoj
laboratoriji koja se metoda koristi za procjenu kreatinina).
Terapija dabigatrane teksilatom kod pedijatrijskih pacijenata sa eGFR <
50 ml/min/1,73 m² je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Pacijente sa eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m² potrebno je liječiti dozom prema
tabeli 4.
Tokom terapije potrebno je procijeniti funkciju bubrega u određenim
kliničkim situacijama kada se sumnja na mogućnost slabljenja ili
pogoršanja funkcije bubrega (kao kod hipovolemije, dehidratacije i
istovremene primjene određenih ljekova, itd.).
Trajanje primjene
Trajanje terapije treba da se prilagodi individualnim potrebama na
osnovu procjene odnosa koristi i rizika.
Propuštena doza
Zaboravljena doza dabigatraneteksilata može se i dalje uzeti do 6 sati
prije sljedeće planirane doze prema rasporedu doziranja. Ako je
preostalo vrijeme do sljedeće planirane doze kraće od 6 sati, propuštena
doza se preskače. Nikad se ne smije uzeti dvostruka doza kako bi se
nadoknadile propuštene pojedinačne doze.
Prekid terapije dabigatraneteksilatom
Terapija dabigatraneteksilatom se ne smije prekinuti bez ljekarskog
savjeta. Pacijente ili njihove njegovatelje je potrebno uputiti da se
obrate ordinirajućem ljekaru ako razviju gastrointestinalne simptome,
kao što je dispepsija (vidjeti dio 4.8).
Prelazak na drugi lijek
Prelazak sa terapije dabigatrane teksilatom na parenteralni
antikoagulans:
Preporučuje se da se sačeka 12 sati nakon posljednje doze, prije nego
što se pređe sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans
(vidjeti dio 4.5).
Prelazak sa parenteralnih antikoagulanasa na dabigatraneteksilat:
Potrebno je prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i započeti
sa dabigatrane teksilatom 0 - 2 sata predviđenog za sljedeću dozu
dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju kontinuirane
terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (engl. Unfractionated
Heparin, UFH)) (vidjeti dio 4.5).
Prelazak sa terapije dabigatrane teksilatom na antagoniste vitamina K
(engl. vitamin K antagonists, VKA):
Pacijenti treba da započnu primjenu VKA 3 dana prije prekida primjene
dabigatraneteksilata.
Zbog toga što dabigatraneteksilat može da utiče na vrijednost
internacionalnog normalizovanog odnosa (INR), INR će bolje odražavati
dejstvo VKA tek nakon što je prošlo najmanje 2 dana od prekida primjene
dabigatraneteksilata. Do tada, INR vrijednosti treba interpretirati sa
oprezom.
Prelazak sa VKA na dabigatraneteksilat:
Primjenu VKA treba prekinuti. Dabigatraneteksilat se može davati čim INR
dostigne vrijednost < 2,0.
Način primjene
Ovaj lijek je namijenjen za oralnu upotrebu.
Kapsule se mogu uzeti sa hranom ili bez nje. Kapsule treba progutati
cijele, sa čašom vode, kako bi se olakšalo da dospeju do želuca.
Pacijente treba uputiti da ne otvaraju kapsulu jer to može da poveća
rizik od krvarenja (vidjeti djelove 5.2 i 6.6).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1,
- odrasli pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL < 30
ml/min),
- vrijednost eGFR < 50 ml/min/1,73 m² kod pedijatrijskih pacijenata,
- aktivno, klinički značajno krvarenje,
- lezija ili stanje, ako se smatra značajnim faktorom rizika za obilnije
krvarenje. Ovo može da uključuje postojeću ili nedavnu
gastrointestinalnu ulceraciju, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim
rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine,
nedavni hirurški zahvat na mozgu, kičmenoj moždini ili očima, nedavnu
intrakranijalnu hemoragiju, prisustvo ezofagealnih variksa ili sumnja
na njih, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veće
intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti,
- istovremena terapija sa bilo kojim drugim antikoagulansom npr.
nefrakcionisani heparin (engl. unfractionated heparin, UFH), heparini
niske molekulske mase (enoksaparin, dalteparin itd.), derivati
heparina (fondaparinuks, itd.), oralni antikoagulansi (varfarin,
rivaroksaban, apiksaban itd.), osim u specifičnim okolnostima. To su
prelasci sa jedne na drugu antikoagulacionu terapiju (vidjeti dio
4.2), kada se UFH primjenjuje u dozi koja je neophodna za održavanje
prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera ili kada se
UFH daje tokom kateterske ablacije zbog atrijalne fibrilacije (vidjeti
dio 4.5),
- oštećenje funkcije jetre ili oboljenje jetre koje može da ima uticaj
na preživljavanje pacijenta,
- istovremena primjena sa sljedećim snažnim P-gp inhibitorima: sistemski
primijenjenim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom,
dronedaronom i fiksnom kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir (vidjeti
dio 4.5),
- prisustvo vještačkih srčanih zalistaka kod kojih je potrebna
antikoagulantna terapija (vidjeti dio 5.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Rizik od krvarenja
Dabigatrane teksilat treba sa oprezom koristiti u stanjima sa povećanim
rizikom od krvarenja ili kada se istovremeno koriste ljekovi koji utiču
na hemostazu putem inhibicije agregacije trombocita.
Krvarenje može da se desi na bilo kom mjestu tokom terapije. Kod
neobjašnjenog pada hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska
treba potražiti mjesto krvarenja.
Kod odraslih pacijenata, u situacijama po život opasnog ili
nekontrolisanog krvarenja, kada je potrebno brzo poništenje
antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist
idarucizumab. Nije ustanovljena efikasnost i bezbjednost idarucizumaba
kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti
hemodijalizom. Za odrasle pacijente, druge moguće opcije su svježa puna
krv ili svježa smrznuta plazma, koncentrati faktora koagulacije
(aktivirani ili neaktivirani), rekombinantni faktor VIIa ili koncentrati
trombocita (vidjeti takođe dio 4.9).
U kliničkim ispitivanjima dabigatrane teksilat je bio povezan sa većom
stopom obilnijeg gastrointestinalnog (GI) krvarenja. Ovaj povećani rizik
je bio uočen kod starijih osoba (≥ 75 godina) pri režimu doziranja od
150 mg dva puta dnevno. Dodatni faktori rizika (vidjeti takođe tabelu 5)
uključuju istovremenu terapiju sa inhibitorima agregacije trombocita kao
što su klopidogrel i acetilsalicilna kiselina (ASK) ili nesteroidni
antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa,
gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa.
Faktori rizika
U tabeli 5 prikazani su faktori koji mogu da povećaju rizik od
krvarenja.
Tabela 5: Faktori koji mogu da povećaju rizik od krvarenja.
+--------------------------------+-------------------------------------+
| | Faktor rizika |
+:===============================+:===================================:+
| Farmakodinamski i | Starost ≥75 godina |
| farmakokinetički faktori | |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Faktori koji povećavaju | Značajni: |
| koncentracije dabigatrana u | |
| plazmi | - Umjereno oštećenje funkcije |
| | bubrega kod odraslih pacijenata |
| | (30-50 ml/min CrCL) |
| | |
| | - Snažni P-gp inhibitori (vidjeti |
| | djelove 4.3 i 4.5) |
| | |
| | - Istovremena primjena blagih do |
| | umjerenih P-gp inhibitora (npr. |
| | amjodaron, verapamil, hinidin i |
| | tikagrelor; vidjeti dio 4.5) |
| | |
| | Manje značajni: |
| | |
| | - Mala tjelesna masa (< 50 kg) kod |
| | odraslih pacijenata |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Farmakodinamske interakcije | - ASK i drugi inhibitori agregacije |
| (vidjeti dio 4.5) | trombocita kao što je klopidogrel |
| | |
| | - NSAIL |
| | |
| | - SSRI ili SNRI |
| | |
| | - Ostali ljekovi koji mogu narušiti |
| | hemostazu |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Bolesti/postupci sa posebnim | - Kongenitalni ili stečeni |
| rizikom od krvarenja | poremećaji koagulacije |
| | |
| | - Trombocitopenija ili funkcionalni |
| | trombocitni deficiti |
| | |
| | - Skorija biopsija, velika trauma |
| | |
| | - Bakterijski endokarditis |
| | |
| | - Ezofagitis, gastritis ili |
| | gastroezofagealni refluks |
+--------------------------------+-------------------------------------+
Podaci za odrasle pacijente tjelesne mase < 50 kg su ograničeni (vidjeti
dio 5.2).
Nije ispitana istovremena primjena dabigatraneteksilata i P-gp
inhibitora kod pedijatrijskih pacijenata, ali može povećati rizik od
krvarenja (vidjeti dio 4.5).
Mjere opreza i zbrinjavanje rizika od krvarenja
Za zbrinjavanje komplikacija krvarenja, vidjeti takođe dio 4.9.
Procjena odnosa koristi i rizika
Prisustvo lezija, stanja, postupaka i/ili farmakoloških terapija (kao
što su NSAIL, inhibitori agregacije trombocita, SSRI i SNRI, vidjeti dio
4.5), koji značajno povećavaju rizik od obilnijeg krvarenja, zahtijevaju
pažljivu procjenu odnosa koristi i rizika. Dabigatrane teksilat treba
primijeniti samo ako korist prevazilazi rizike od krvarenja.
Za pedijatrijske pacijente sa faktorima rizika, uključujući pacijente sa
aktivnim meningitisom, encefalitisom i intrakranijalnim apscesom,
dostupni su ograničeni klinički podaci (vidjeti dio 5.1). Kod tih
pacijenata, dabigatrane teksilat treba dati samo ako očekivana korist
prevazilazi rizike od krvarenja.
Pažljivo kliničko praćenje
Preporučuje se pažljivo praćenje na znakove krvarenja ili anemiju tokom
trajanja terapije, posebno u slučaju kombinacije faktora rizika (vidjeti
tabelu 5 iznad). Poseban oprez je potreban kada se dabigatrane teksilat
primjenjuje istovremeno sa verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili
klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito
kod pacijenata koji imaju smanjenu funkciju bubrega (vidjeti dio 4.5).
Preporučuje se pažljivo praćenje na znakove krvarenja kod pacijenata
koji istovremeno primaju NSAIL (vidjeti dio 4.5).
Prekid primjene dabigatraneteksila
Pacijenti kod kojih dođe do razvoja akutne bubrežne insuficijencije
moraju da prekinu primjenu dabigatraneteksilata (vidjeti takođe
dio 4.3).
Ukoliko nastupi teško krvarenje, terapiju treba prekinuti i istražiti
izvor krvarenja, a može se razmotriti i primjena specifičnog antagoniste
(idarucizumab) kod odraslih pacijenata. Efikasnost i bezbjednost
idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata.
Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.
Primjena inhibitora protonske pumpe
Da bi se sprečilo gastrointestinalno krvarenje, može se razmotriti
primjena inhibitora protonske pumpe (engl. proton-pump inhibitor, PPI).
U slučaju pedijatrijskih pacijenata moraju se slijediti preporuke koje
se nalaze u lokalnim informacijama o lijeku za inhibitore protonske
pumpe.
Laboratorijski parametri koagulacije
Iako ovaj lijek generalno ne zahtijeva rutinsko praćenje
antikoagulantnog dejstva, mjerenje antikoagulantnog dejstva koje se
odnosi na dabigatran može da bude od pomoći u otkrivanju prekomjerno
velike izloženosti dabigatranu u prisustvu dodatnih faktora rizika.
Razblaženo trombinsko vrijeme (engl. diluted thrombin time, dTT),
ekarinsko vrijeme zgrušavanja (engl. ecarin clotting time, ECT) i
aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (engl. activated partial
thromboplastin time, aPTT) mogu da obezbjede korisne informacije, ali
njihove rezultate treba tumačiti sa oprezom zbog varijabilnosti između
testova (vidjeti dio 5.1).
Test za internacionalni normalizovani odnos (engl. international
normalised ratio, INR) je nepouzdan kod pacijenata koji primaju
dabigatrane teksilat i prijavljivana su lažno pozitivna povećanja INR
vrijednosti. Zbog toga, INR ne treba raditi.
U tabeli 6 su predstavljene granične vrijednosti testa koagulacije na
kraju intervala doziranja za odrasle pacijente koji mogu biti povezani
sa povećanim rizikom od krvarenja. Odgovarajuće granične vrijednosti za
pedijatrijske pacijente nijesu poznate (vidjeti dio 5.1).
Tabela 6: Granične vrijednosti testa koagulacije na kraju intervala
doziranja za odrasle pacijente koje mogu biti povezane sa povećanim
rizikom od krvarenja.
+-----------------------------+-------------------------------------------+
| Test (na kraju intervala | Indikacija |
| doziranja) | |
+:============================+:===================:+:===================:+
| | Primarna prevencija | Prevencija MU i SE |
| | VTE u ortopedskoj | kod AF i DVT/PE |
| | hirurgiji | |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| dTT [nanograma/ml] | > 67 | > 200 |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| ECT [x-puta od gornje | nema podataka | > 3 |
| granice normalne | | |
| vrijednosti] | | |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| aPTT [x-puta od gornje | > 1,3 | > 2 |
| granice normalne | | |
| vrijednosti] | | |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| INR | ne treba raditi | ne treba raditi |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
Primjena fibrinolitičkih ljekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog
udara
Primjena fibrinolitičkih ljekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog
udara se može razmotriti kod pacijenata čije vrijednosti dTT, ECT ili
aPTT ne prelaze gornju granicu normalne vrijednosti (GGN) prema lokalnim
referentnim vrijednostima.
Hirurške i druge intervencije
Pacijenti koji primaju dabigatrine teksilat i podvrgavaju se hirurškim
ili drugim invazivnim postupcima su u povećanom riziku od krvarenja.
Zbog toga, hirurške intervencije mogu da iziskuju privremenu obustavu
primjene dabigatrine teksilata.
U slučaju kardioverzije, pacijenti mogu da ostanu na terapiji
dabigatrine teksilatom. Nema dostupnih podataka za terapiju dabigatrine
teksilatom 110 mg dva puta dnevno kod pacijenata podvrgnutih kateterskoj
ablaciji zbog atrijalne fibrilacije (vidjeti dio 4.2).
Kada se terapija privremeno obustavi zbog intervencije, potreban je
oprez i opravdano je praćenje antikoagulansa. Kod pacijenata sa
bubrežnom insuficijencijom, klirens dabigatrana može da potraje duže
(vidjeti dio 5.2). Ovo treba uzeti u obzir prije svakog postupka. U
takvim slučajevima test koagulacije (vidjeti djelove 4.4 i 5.1) može da
pomogne da se utvrdi da li je hemostaza i dalje pogoršana.
Hitni hirurški zahvati ili hitni postupci
Primjenu dabigatraneteksilata treba privremeno prekinuti. U slučajevima
kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva, dostupan je
specifičan antagonist za dabigatran (idarucizumab) za odrasle pacijente.
Nije ustanovljena efikasnost i bezbjednost idarucizumaba kod
pedijatrijskih pacijenata.
Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.
Poništenje terapije dabigatranom izlaže pacijente riziku od tromboze
zbog njihove osnovne bolesti. Terapija dabigatraneteksilatom može se
ponovo započeti 24 sata nakon primjene idarucizumaba, ako je pacijent
klinički stabilan i ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.
Subakutni hirurški zahvati/intervencije
Primjenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. Hirurški
zahvat/intervenciju je potrebno, ako je moguće, odložiti za najmanje 12
sati nakon posljednje doze. Ako se hirurški zahvat ne može odložiti,
rizik od krvarenja se može povećati. Potrebno je procijeniti rizik od
krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.
Elektivni hirurški zahvati
Ako je moguće, primjenu dabigatraneteksilata je potrebno prekinuti
najmanje 24 sata prije invazivnih ili hirurških postupaka. Kod
pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja ili u slučaju velikog
hirurškog zahvata u kome može biti potrebna potpuna hemostaza,
razmotriti prekid primjene dabigatrine teksilata 2-4 dana prije
hirurškog zahvata.
U tabeli 7 su sažeta pravila za prekid terapije prije invazivnih ili
hirurških postupaka kod odraslih pacijenata.
Tabela 7: Pravila za prekid terapije prije invazivnih ili hirurških
postupaka kod odraslih pacijenata
+-----------+--------------+-----------------------------------------------+
| Funkcija | Procijenjeno | Primjenu dabigatraneteksilata treba prekinuti |
| bubrega | poluvrijeme | prije elektivnog hirurškog zahvata |
| (CrCL u | eliminacije | |
| ml/min) | (sati) | |
| | +-----------------------+-----------------------+
| | | Veliki rizik od | Standardni rizik |
| | | krvarenja ili veliki | |
| | | hirurški zahvat | |
+:=========:+:============:+:=====================:+:=====================:+
| ≥ 80 | ~ 13 | 2 dana prije | 24 sata prije |
+-----------+--------------+-----------------------+-----------------------+
| ≥ 50- < | ~ 15 | 2-3 dana prije | 1 - 2 dana prije |
| 80 | | | |
+-----------+--------------+-----------------------+-----------------------+
| ≥ 30- < | ~ 18 | 4 dana prije | 2 - 3 dana prije (> |
| 50 | | | 48 sati) |
+-----------+--------------+-----------------------+-----------------------+
Pravila za prekid terapije prije invazivnih ili hirurških postupaka kod
pedijatrijskih pacijenata sažeta su u tabeli 8.
Tabela 8: Pravila za prekid terapije prije invazivnih ili hirurških
postupaka kod pedijatrijskih pacijenata
+--------------------------+-------------------------------------------+
| Funkcija bubrega (eGFR u | Prekinuti primjenu dabigatrana prije |
| ml/min/1,73 m²) | elektivnog hirurškog |
| | |
| | zahvata |
+:=========================+:=========================================:+
| > 80 | 24 sata prije |
+--------------------------+-------------------------------------------+
| 50-80 | 2 dana prije |
+--------------------------+-------------------------------------------+
| < 50 | Ovi pacijenti nijesu bili ispitivani |
| | (vidjeti dio 4.3). |
+--------------------------+-------------------------------------------+
Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija
Postupci kao što je spinalna anestezija mogu da zahtijevaju potpuno
uspostavljanje hemostatske funkcije.
Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može da bude povećan u
slučajevima traumatske ili ponavljane punkcije i produžene upotrebe
epiduralnih katetera. Poslije uklanjanja katetera potrebno je da prođe
interval od najmanje 2 sata prije primjene prve doze
dabigatraneteksilata. Ovi pacijenti iziskuju učestalu opservaciju kako
bi se prepoznali neurološki znaci i simptomi spinalnog ili epiduralnog
hematoma.
Postoperativna faza
Terapija dabigatrane teksilatom treba da se nastavi/započne poslije
invazivnog postupka ili hirurške intervencije što je prije moguće, pod
uslovom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena
odgovarajuća hemostaza.
Pacijente sa rizikom od krvarenja ili pacijente sa rizikom od prevelike
izloženosti, naročito pacijente sa smanjenom funkcijom bubrega (vidjeti
takođe tabelu 5), treba liječiti oprezno (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Pacijenti pod visokim rizikom od intraoperativnog mortaliteta i sa
intrinzičnim faktorima rizika za tromboembolijske događaje
Podaci o efikasnosti i bezbjednosti dabigatraneteksilata za ovu grupu
pacijenata su ograničeni, pa je stoga potreban oprez pri njihovom
liječenju.
Hirurški zahvat kod preloma kuka
Nema podataka o upotrebi dabigatraneteksilata kod pacijenata koji se
podvrgavaju hirurškom zahvatu zbog preloma kuka. Stoga se ova terapija
ne preporučuje.
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa povećanim vrijednostima enzima jetre > 2 GGN bili su
isključeni iz glavnih ispitivanja. Ne postoji iskustvo za ovu
subpopulaciju pacijenata, te se stoga upotreba dabigatraneteksilata u
ovoj populaciji ne preporučuje. Dabigatrane teksilat je kontraindikovan
kod oštećenja funkcije jetre ili oboljenja jetre koje mogu imati uticaj
na preživljavanje (vidjeti dio 4.3).
Interakcije sa P-g induktorima
Smatra se da istovremena primjena P-g induktora može da izazove
smanjenje koncentracija dabigatrana u plazmi i treba je izbjegavati
(vidjeti djelove 4.5 i 5.2).
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. Direct acting Oral
Anticoagulants, DOAC), uključujući dabigatrane teksilat, se ne
preporučuju kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju trombozu, a
dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Naročito se ne
preporučuju kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus
antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta-2 glikoprotein
i antitijela), kod kojih bi terapija sa DOAC mogla da bude povezana sa
povećanom stopom rekurentnih trombotičkih događaja, u poređenju sa
terapijom antagonistima vitamina K.
Infarkt miokarda (IM)
U studiji faze III, RE-LY (prevencija MU i SE kod AF, vidjeti dio 5.1)
sveukupna stopa IM iznosila je 0,82% godišnje za dabigatrane teksilat
110 mg dva puta dnevno, 0,81% godišnje za dabigatrane teksilat 150 mg
dva puta dnevno i 0,64% godišnje za varfarin, gdje se bilježi povećanje
relativnog rizika za dabigatran od 29%, odnosno 27% u poređenju sa
varfarinom. Nezavisno od terapije, najveći apsolutni rizik od IM je bio
primijećen u sljedećim podgrupama, i to sa sličnim relativnim rizikom:
pacijenti koji su prethodno imali IM, pacijenti starosti ≥ 65 godina
koji imaju ili dijabetes ili koronarnu arterijsku bolest, pacijenti sa
ejekcionom frakcijom lijeve komore < 40% i pacijenti sa umjerenim
poremećajem funkcije bubrega. Pored toga, veći rizik od IM je bio
primijećen kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ASK plus klopidogrel
ili samo klopidogrel.
U tri aktivno kontrolisane DVT/PE studije faze III prijavljena je veća
stopa IM kod pacijenata koji su primali dabigatrane teksilat nego kod
pacijenata koji su primali varfarin: 0,4% prema 0,2% u kratkotrajnim
studijama RE-COVER i RE-COVER II; i 0,8% prema 0,1% u dugotrajnom
ispitivanju RE-MEDY. U ovom ispitivanju povećanje je bilo statistički
značajno (p=0,022).
U studiji RE-SONATE, u kojoj je poređen dabigatrane teksilat sa
placebom, stopa IM je iznosila 0,1% kod pacijenata koji su primali
dabigatrane teksilat i 0,2% kod pacijenata koji su primali placebo.
Pacijenti sa kancerom u aktivnoj fazi bolesti (DVT/PE, pedijatrijska
VTE)
Efikasnost i bezbjednost kod DVT/PE nijesu utvrđene za pacijente sa
kancerom u aktivnoj fazi bolesti. Postoje ograničeni podaci o
efikasnosti i bezbjednosti kod pedijatrijskih pacijenata sa kancerom u
aktivnoj fazi bolesti.
Pedijatrijska populacija
Za neke veoma specifične pedijatrijske pacijente, npr. pacijente sa
bolešću tankog crijeva gdje je možda izmijenjena resorpcija, potrebno je
razmotriti primjenu antikoagulansa parenteralnim putem.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije na nivou transportnih mehanizama
Dabigatrane teksilat je supstrat za efluksni transporter P-gp. Kod
istovremene primjene sa P-gp inhibitorima (vidjeti tabelu 9) se očekuje
da će doći do povećanih koncentracija dabigatrana u plazmi.
Ako nije drugačije posebno opisano, zahtijeva se pažljivo kliničko
praćenje (tražeći znakove krvarenja ili anemije) kada se dabigatran
primjenjuje istovremeno sa snažnim P-gp inhibitorima. Kod kombinacije sa
nekim P-gp inhibitorima može biti potrebno smanjenje doze (vidjeti
djelove 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).
Tabela 9: Interakcije na nivou transportnih mehanizama
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| P-gp inhibitori |
+:====================================+:==========================================================================+
| Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Ketokonazol | Ketokonazol je povećao ukupne vrijednosti PIK_(0-∞), i C_(max) |
| | dabigatrana 2,38 puta, odnosno 2,35 puta nakon pojedinačne doze od 400 |
| | mg, i 2,53 puta, odnosno 2,49 puta nakon višestrukih doza od 400 mg |
| | ketokonazola primijenjenih oralnim putem jednom dnevno. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Dronedaron | Kada su se dabigatrane teksilat i dronedaron primjenjivali istovremeno, |
| | ukupne vrijednosti PIK_(0-∞) i C_(max) dabigatrana su se povećavale 2,4 |
| | puta, odnosno 2,3 puta nakon višestrukih doza od 400 mg dronedarona dva |
| | puta dnevno, i za oko 2,1 puta, odnosno 1,9 puta nakon pojedinačne doze |
| | od 400 mg dronedarona. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Itrakonazol, | Na osnovu rezultata u in vitro uslovima može se očekivati slično dejstvo |
| | kao i sa ketokonazolom. |
| ciklosporin | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Glekaprevir/ pibrentasvir | ----------------------------------------------------------------------- |
| | Za istovremenu primjenu dabigatraneteksilata sa fiksnom kombinacijom |
| | P-gp inhibitora glekaprevir/pibrentasvir pokazano je da povećava |
| | izloženost dabigatranu i može povećati rizik od krvarenja. |
| | |
| | ----------------------------------------------------------------------- |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Istovremena primjena se ne preporučuje |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Takrolimus | U in vitro uslovima je pokazano da takrolimus ima slično inhibitorno |
| | dejstvo na P-gp kao itrakonazol i ciklosporin. Dabigatrane teksilat nije |
| | bio klinički ispitivan zajedno sa takrolimusom. Međutim, ograničeni |
| | klinički podaci sa drugim P-gp supstratom (everolimus) ukazuju na to da |
| | je inhibicija P-gp sa takrolimusom slabija od one uočene sa snažnim P-gp |
| | inhibitorima. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Potreban je oprez u slučaju istovremene primjene (vidjeti djelove 4.2 i 4.4) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Verapamil | Kada se dabigatrane teksilat (150 mg) davao istovremeno sa oralno |
| | primijenjenim verapamilom, vrijednosti C_(max) i PIK dabigatrana su bile |
| | povećane, ali veličina ove promjene varilala je u zavisnosti od vremena |
| | primjene i formulacije verapamila (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). |
| | |
| | Najveće povećanje izloženosti dabigatranu je bilo primijećeno sa prvom |
| | dozom verapamila primijenjenog kao formulacija sa trenutnim oslobađanjem |
| | supstance 1 sat prije uzimanja dabigatraneteksilata (povećanje |
| | vrijednosti C_(max) od oko 2,8 puta i PIK od oko 2,5 puta). Dejstvo je |
| | bilo progresivno smanjivano sa primjenom verapamil formulacije sa |
| | produženim oslobađanjem supstance (povećanje vrijednosti C_(max) od oko |
| | 1,90 puta i PIK od oko 1,7 puta) ili primjenom višestrukih doza |
| | verapamila (povećanje vrijednosti C_(max) od oko 1,6 puta i PIK od oko |
| | 1,5 puta). |
| | |
| | Nije primijećena značajna interakcija ukoliko se verapamil daje 2 sata |
| | poslije dabigatraneteksilata (povećanje vrijednosti C_(max) od oko 1,1 |
| | puta i PIK od oko 1,2 puta). Ovo je objašnjeno potpunom resorpcijom |
| | dabigatrana nakon 2 sata. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Amjodaron | Kada se dabigatrane teksilat primjenjivao zajedno sa pojedinačnom oralnom |
| | dozom amjodarona od 600 mg, veličina i stepen resorpcije amjodarona i |
| | njegovog aktivnog metabolita DEA se suštinski nijesu mijenjali. |
| | Vrijednosti PIK i C_(max) dabigatrana su bili povećani oko 1,6 puta, |
| | odnosno 1,5 puta. Zbog dugog poluvremena eliminacije amjodarona |
| | potencijal za interakcije sa ljekovima može da postoji nedjeljama nakon |
| | prekida terapije amjodaronom (vidjeti djelove 4.2. i 4.4). |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Hinidin | Hinidin je primjenjivan u dozi od 200 mg svaki drugi sat sve do ukupne |
| | doze od 1000 mg. Dabigatrane teksilat je primjenjivan dva puta dnevno |
| | tokom tri uzastopna dana, a trećeg dana sa hinidinom ili bez njega. |
| | Vrijednosti PIKτ,_(ss) i C_(max) dabigatrana su bile povećane u prosjeku |
| | za 1,53 puta, odnosno 1,56 puta tokom istovremene primjene sa hinidinom |
| | (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Klaritomicin | Kada se klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) primjenjivao istovremeno |
| | sa dabigatrane teksilatom kod zdravih dobrovoljaca, primijećeno je |
| | povećanje vrijednosti PIK za oko 1,19 puta i C_(max) od oko 1,15 puta. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Tikagrelor | Kada se pojedinačna doza dabigatraneteksilata od 75 mg primjenjivala |
| | istovremeno sa udarnom dozom od 180 mg tikagrelora, vrijednosti PIK i |
| | C_(max) dabigatrana povećavale su se za 1,73 puta, odnosno 1,95 puta. |
| | Nakon višestrukih doza tikagrelora 90 mg dva puta dnevno, povećanje |
| | izloženosti dabigatranu je iznosilo 1,56 puta za C_(max) i 1,46 puta za |
| | PIK. |
| | |
| | Istovremena primjena udarne doze od 180 mg tikagrelora i 110 mg |
| | dabigatraneteksilata (u stanju ravnoteže) povećavala je vrijednost PIKτ, |
| | _(ss) i C_(max,ss) dabigatrana za 1,49 puta i 1,65 puta, u poređenju sa |
| | monoterapijom dabigatrane teksilatom. Kada se udarna doza od 180 mg |
| | tikagrelora primjenjivala 2 sata poslije primjene 110 mg |
| | dabigatraneteksilata (u stanju ravnoteže), povećane vrijednosti |
| | PIKτ,_(ss) i C_(max,ss) dabigatrana bile su smanjene 1,27 puta i 1,23 |
| | puta u poređenju sa monoterapijom dabigatrane teksilatom. Ovakav raspored |
| | doziranja sa udarnom dozom se preporučuje za početak primjene |
| | tikagrelora. |
| | |
| | Istovremena primjena 90 mg tikagrelora dva puta dnevno (doza održavanja) |
| | sa 110 mg dabigatraneteksilata povećavala je prilagođeni PIKτ,_(ss) i |
| | C_(max,ss) dabigatrana za 1,26 puta, odnosno 1,29 puta u poređenju sa |
| | monoterapijom dabigatrane teksilatom. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Posakonazol | Posakonazol takođe inhibira P-gp u određenom stepenu, ali nije bio |
| | klinički ispitivan. Treba biti oprezan kada se dabigatrane teksilat |
| | primjenjuje istovremeno sa posakonazolom. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| P-gp induktori |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Istovremenu primjenu treba izbjegavati. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| npr. rifampicin, kantarion | Očekuje se da istovremena primjena može da izazove smanjene koncentracije |
| (Hypericum perforatum), | dabigatrana. |
| karbamazepin ili fenitoin | |
| | Prethodna primjena induktora rifampicina u dozi od 600 mg jednom dnevno |
| | tokom 7 dana je smanjila ukupni pik dabigatrana i ukupnu izloženost |
| | lijeku za 65,5%, odnosno 67%. Induktorsko dejstvo je bilo smanjeno što je |
| | dovelo do izloženosti dabigatranu koja je bila blizu referentne |
| | vrijednosti 7. dana nakon prestanka terapije rifampicinom. Nije bilo |
| | primijećeno dalje povećanje bioraspoloživosti nakon dodatnih 7 dana. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Inhibitori proteaza kao što je ritonavir |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Istovremena primjena se ne preporučuje |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| npr. ritonavir i njegove | Oni utiču na P-gp (bilo kao inhibitor bilo kao induktor). Oni nijesu bili |
| kombinacije sa drugim inhibitorima | proučavani i zbog toga se ne preporučuje njihova istovremena primjena sa |
| proteaze | dabigatrane teksilatom. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Supstrati za P-glikoprotein |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Digoksin | U studiji u koju su bila uključena 24 zdrava ispitanika, pri primjeni |
| | dabigatraneteksilata zajedno sa digoksinom, nijesu bile primijećene |
| | promjene u izloženosti digoksinu, niti klinički značajne promjene u |
| | izloženosti dabigatranu. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita
Nema iskustva ili su ona samo ograničena, sa sljedećim ljekovima koji
mogu da povećaju rizik od krvarenja kada se koriste istovremeno sa
dabigatrine teksilatom: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani
heparini (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularni heparini
(engl. low molecular weight heparins, LMWH) i heparinski derivati
(fondaparinuks, desirudin), trombolitički ljekovi i antagonisti vitamina
K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (vidjeti dio 4.3) i
inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa
receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon
(vidjeti dio 4.4).
Na osnovu podatka prikupljenih u fazi III RE‑LY studije (vidjeti dio
5.1) je primijećeno da istovremena upotreba drugih oralnih ili
parenteralnih antikoagulanasa povećava stope obilnijih krvarenja i sa
dabigatrane teksilatom i sa varfarinom za približno 2,5 puta, i ovo je
uglavnom bilo povezano sa situacijama kada se prelazilo sa jednog na
drugi antikoagulans (vidjeti dio 4.3). Pored toga, istovremena upotreba
inhibitora agregacije trombocita, ASK ili klopidogrela približno je
dvostruko povećavala stope obilnijih krvarenja i sa dabigatrane
teksilatom i sa varfarinom (vidjeti dio 4.4).
UFH mogu se primjenjivati u dozama neophodnim da se održi ugrađeni
centralni venski ili arterijski kateter ili tokom kateterske ablacije
zbog atrijalne fibrilacije (vidjeti dio 4.3).
Tabela 10: Interakcije sa antikoagulansima i inhibitorima agregacije
trombocita
---------------------------------------------------------------------------
NSAIL Pokazano je da NSAIL, kada se daju radi kratkotrajne
analgezije, nijesu povezani sa povećanim rizikom od krvarenja
kada se daju uz dabigatrane teksilat. Pri hroničnoj upotrebi
u studiji RE-LY, NSAIL su povećavali rizik od krvarenja za
otprilike 50% i uz dabigatrane teksilat i uz varfarin.
------------- -------------------------------------------------------------
Klopidogrel Kod mladih, zdravih dobrovoljaca muškog pola, istovremena
primjena dabigatraneteksilata i klopidogrela nije dovela do
daljeg produženja vremena kapilarnog krvarenja u poređenju sa
monoterapijom klopidogrelom. Pored toga, vrijednosti
PIK_(τ,ss) i C_(max),_(ss) dabigatrana i testovi koagulacije
kao mjera dejstva dabigatrana ili inhibicija agregacije
trombocita kao mjera dejstva klopidogrela, ostali su
suštinski neizmijenjeni pri poređenju kombinovane terapije sa
odgovarajućim monoterapijama. Pri primjeni udarne doze od
300 mg ili 600 mg klopidogrela, vrijednosti PIK_(τ,ss) i
C_(max),_(ss) dabigatrana povećali su se za oko 30 - 40%
(vidjeti dio 4.4).
ASK Istovremena primjena ASK i 150 mg dabigatraneteksilata dva
puta dnevno može da poveća rizik od bilo kakvog krvarenja za
12% do 18% pri primjeni 81 mg ASK, odnosno za 24% pri
primjeni 325 mg ASK (vidjeti dio 4.4).
LMWH Istovremena primjena LMWH, kao što su enoksaparin i
dabigatrane teksilat nije posebno ispitivana. Nakon
prebacivanja sa trodnevne terapije u kojoj se daje jednom
dnevno 40 mg enoksaparin s.c., 24 sata nakon posljednje doze
enoksaparina izloženost dabigatranu je bila neznatno manja
nego nakon primjene samo dabigatraneteksilata (jedna doza od
220 mg). Veća anti-FXa/FIIa aktivnost zabilježena je nakon
primjene dabigatraneteksilata sa pred-terapijom enoksaparinom
u poređenju sa primjenom samog dabigatraneteksilata. Ovo se
smatra posljedicom prenošenja dejstva (engl. carry‑over
effect) enoksaparina i nije klinički značajno. Rezultati
drugih testova antikoagulantnog dejstva dabigatrana nijesu
bili značajno promijenjeni pod uticajem prethodne terapije
enoksaparinom.
---------------------------------------------------------------------------
Ostale interakcije
Tabela 11: Ostale interakcije
+------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin re-uptake |
| inhibitosr, SSRIs) ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina |
| (engl. selective serotonin norepinephrine re-uptake inhibitors, SNRIs) |
+:====================================+:=========================================================+
| SSRIs, SNRIs | SSRIs i SNRIs su povećali rizik od krvarenja u studiji |
| | RE-LY u svim liječenim grupama. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Supstance koje utiču na pH želuca |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Pantoprazol | Kada se dabigatrane teksilat istovremeno primjenjivao sa |
| | pantoprazolom, uočeno je smanjenje PIK vrijednosti |
| | dabigatrana za oko 30%. Pantoprazol i drugi inhibitori |
| | protonske pumpe (PPI) bili su istovremeno primijenjivani |
| | sa dabigatrane teksilatom u kliničkim ispitivanjima, a |
| | istovremena primjena PPI izgleda nije uticala na |
| | smanjenje efikasnosti dabigatraneteksilata. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ranitidin | Ranitidin primijenjen zajedno sa dabigatrane teksilatom |
| | nije imao klinički značajno dejstvo na stepen resorpcije |
| | dabigatrana. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
Interakcije povezane sa metaboličkim profilom dabigatraneteksilata i
dabigatrana
Dabigatrane teksilat i dabigatran se ne metabolišu pomoću citohrom P450
sistema i nemaju in vitro dejstva na enzime humanog citohroma P450. Zbog
toga se ne očekuju interakcije srodnih ljekova sa dabigatranom.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija bile su sprovedene samo kod odraslih osoba.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju izbjegavati trudnoću tokom terapije
lijekom BEREVIN.
Trudnoća
Podaci o primjeni dabigatraneteksilata kod trudnica su ograničeni.
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Lijek BEREVIN ne smije se koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko za tim
ne postoji jasna potreba.
Dojenje
Ne postoje klinički podaci o dejstvu dabigatrana na odojčad tokom
dojenja.
Dojenje treba prekinuti za vrijeme terapije lijekom BEREVIN.
Plodnost
Nema raspoloživih podataka za ljude.
U ispitivanjima na životinjama, uticaj na plodnost ženki je uočen u
obliku smanjenja implantacija embriona i u povećanju gubitka embriona u
preimplantaciji pri dozi od 70 mg/kg (što predstavlja 5 puta veći nivo
izloženosti u plazmi u poređenju sa pacijentima). Nijesu primijećena
druga dejstva na plodnost ženki. Nije bilo uticaja na plodnost mužjaka.
Pri dozama koje su bile toksične za majke (što predstavlja 5 - 10 puta
veću izloženost u plazmi nego kod pacijenata), smanjenje u fetalnoj
tjelesnoj masi i embriofetalnoj vijabilnosti, zajedno sa povećanjem u
fetalnim varijacijama su uočeni kod pacova i kunića. U pre-i
postnatalnoj studiji, primijećeno je povećanje u fetalnom mortalitetu
pri dozama koje su bile toksične kod ženki (doza koja odgovara nivou
izloženosti u plazmi 4 puta većem od onog uočenog kod pacijenata).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Dabigatrane teksilat nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Dabigatrane teksilat je bio procijenjivan u kliničkim ispitivanjima kod
ukupno približno 64 000 pacijenata; od toga je približno 35 000
pacijenata bilo liječeno dabigatrane teksilatom.
Ukupno, oko 9% pacijenata liječenih zbog elektivnog hirurškog zahvata
kuka ili koljena (kratkotrajna terapija do 42 dana), 22% pacijenata sa
atrijalnom fibrilacijom liječenih zbog prevencije moždanog udara i
sistemske embolije (dugotrajna terapija do 3 godine), 14% pacijenata
liječenih zbog DVT/PE i 15% pacijenata liječenih zbog prevencije DVT/PE
imalo je neželjene reakcije.
Najčešće prijavljeni događaji su krvarenja koja su se pojavila kod oko
14% pacijenata kratkotrajno liječenih zbog elektivnog hirurškog zahvata
zamjene kuka ili koljena, 16,6% kod pacijenata sa atrijalnom
fibrilacijom koji su dugotrajno liječeni zbog prevencije moždanog udara
i sistemske embolije i kod 14,4% odraslih pacijenata liječenih zbog
DVT/PE. Pored toga, krvarenje se pojavilo kod 19,4% pacijenata liječenih
zbog prevencije DVT/PE u ispitivanju RE-MEDY (odrasli pacijenti) i kod
10,5% pacijenata liječenih zbog prevencije DVT/PE u ispitivanju
RE-SONATE (odrasli pacijenti).
Kako populacije pacijenata liječenih zbog ove tri indikacije nijesu
uporedive i događaji krvarenja su distribuirani u nekoliko klasa sistema
organa (engl. System Organ Classes, SOC), sažeti opis obilnog i bilo kog
krvarenja je podijeljen prema indikacijama i prikazan u tabelama 13-17 u
nastavku.
Iako rijetko po učestalosti u kliničkim ispitivanjima, može doći do
obilnijeg ili teškog krvarenja, koje, bez obzira na lokalizaciju, može
dovesti do onesposobljavajućih, opasnih po život ili čak smrtnih ishoda.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli 12 su prikazane neželjene reakcije prepoznate u studijama i
periodu nakon stavljanja lijeka u promet za indikacije primarne
prevencije VTE nakon hirurške zamjene kuka ili koljena, prevencije
tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
atrijalnom fibrilacijom, tokom terapije DVT/PE i prevencije DVT/PE. One
su klasifikovane prema klasi sistema organa i učestalosti koristeći
sljedeću konvenciju: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10);
povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); veoma
rijetko (< 1/10 000); nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na
osnovu dostupnih podataka).
Tabela 12: Neželjene reakcije
+-----------------------+----------------------------------------------------------------+
| | Učestalost |
+=======================+:===================:+:===================:+:==================:+
| SOC / Preporučeni | Primarna prevencija | Prevencija moždanog | Terapija DVT/PE i |
| termin | VTE nakon hirurškog | udara i sistemske | prevencija DVT/PE |
| | zahvata zamjene | embolije kod | |
| | kuka ili koljena | pacijenata sa | |
| | | atrijalnom | |
| | | fibrilacijom | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Anemija | povremeno | često | povremeno |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Smanjene | često | povremeno | nepoznato |
| vrijednosti | | | |
| hemoglobina | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Trombocitopenija | retko | povremeno | rijetko |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Smanjene | povremeno | rijetko | nepoznato |
| vrijednosti | | | |
| hematokrita | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Neutropenija | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Agranulocitoza | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Preosjetljivost na | povremeno | povremeno | povremeno |
| lijek | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Osip | rijetko | povremeno | povremeno |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Pruritus | rijetko | povremeno | povremeno |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Anafilaktička | rijetko | rijetko | rijetko |
| reakcija | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Angioedem | rijetko | rijetko | rijetko |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Urtikarija | rijetko | rijetko | rijetko |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Bronhospazam | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Intrakranijalna | rijetko | povremeno | rijetko |
| hemoragija | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hematom | povremeno | povremeno | povremeno |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Krvarenje | rijetko | povremeno | povremeno |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Krvarenje iz rane | povremeno | - | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Epistaksa | povremeno | često | često |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hemoptiza | rijetko | povremeno | povremeno |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Gastrointestinalna | povremeno | često | često |
| hemoragija | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Bol u abdomenu | rijetko | često | povremeno |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Dijareja | povremeno | često | povremeno |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Dispepsija | rijetko | često | često |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Mučnina | povremeno | često | povremeno |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Rektalno krvarenje | povremeno | povremeno | često |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hemoroidalno | povremeno | povremeno | povremeno |
| krvarenje | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | rijetko | povremeno | povremeno |
| ulkus, uključujući | | | |
| ezofagealni ulkus | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Gastroezofagitis | rijetko | povremeno | povremeno |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Gastroezofagealna | rijetko | povremeno | povremeno |
| refluksna bolest | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Povraćanje | povremeno | povremeno | povremeno |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Disfagija | rijetko | povremeno | rijetko |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećena funkcija | često | povremeno | povremeno |
| jetre/izmijenjeni | | | |
| testovi funkcije | | | |
| jetre | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Povećane | povremeno | povremeno | povremeno |
| vrijednosti alanin | | | |
| aminotransferaze | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Povećane | povremeno | povremeno | povremeno |
| vrijednosti | | | |
| aspartat | | | |
| aminotransferaze | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Povećene | povremeno | rijetko | povremeno |
| vrijednosti enzima | | | |
| jetre | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hiperbilirubinemija | povremeno | rijetko | nepoznato |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Krvarenje iz kože | povremeno | često | često |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Alopecija | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hemartroza | povremeno | rijetko | povremeno |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Urogenitalno | povremeno | često | često |
| krvarenje, | | | |
| uključujući | | | |
| hematuriju | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Krvarenje na mjestu | rijetko | rijetko | rijetko |
| injekcije | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Krvarenje na mjestu | rijetko | rijetko | rijetko |
| katetera | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Krvavi iscjedak | rijetko | - | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Traumatsko krvarenje | povremeno | rijetko | povremeno |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Krvarenje na mjestu | rijetko | rijetko | rijetko |
| incizije | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Postproceduralni | povremeno | - | - |
| hematom | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Postproceduralno | povremeno | - | |
| krvarenje | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Postoperativna | rijetko | - | - |
| anemija | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Postproceduralni | povremeno | - | - |
| iscjedak | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Sekrecija iz rane | povremeno | - | - |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hirurške i medicinske procedure |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Drenaža rane | rijetko | - | - |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Postproceduralna | rijetko | - | - |
| drenaža | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije krvarenja
Zbog farmakološkog načina dejstva, primjena dabigatraneteksilata može da
bude povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja
iz bilo kog tkiva ili organa. Znaci, simptomi i težina (uključujući
smrtni ishod) razlikovaće se zavisno od mjesta i stepena ili obimnosti
krvarenja i/ili anemije. U kliničkim studijama češća su bila krvarenja
iz sluzokože (npr. gastrointestinalno, urogenitalno) tokom dugotrajne
terapije dabigatrane teksilatom u poređenju sa terapijom antagonistima
vitamina K (VKA). Stoga, uz odgovarajuće kliničko praćenje, korisno je i
laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita za otkrivanje
okultnog krvarenja. Rizik od krvarenja može biti povećan kod određenih
grupa pacijenata, npr. pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu ili na
terapiji snažnim P-gp inhibitorima (vidjeti dio 4.4 Rizik od krvarenja).
Hemoragijske komplikacije mogu se manifestovati kao slabost, bljedilo,
vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje, dispnea i
neobjašnjeni šok.
U terapiji dabigatrane teksilatom prijavljene su poznate komplikacije
krvarenja poput kompartment sindroma i akutne bubrežne insuficijencije
zbog hipoperfuzije i nefropatija povezana sa antikoagulanasima kod
pacijenata sa predisponirajućim faktorima rizika. Stoga je prilikom
procjene stanja svakog pacijenta koji prima antikoagulantnu terapiju
potrebno uzeti u obzir mogućnost krvarenja. U slučaju krvarenja koje se
ne može kontrolisati, kod odraslih pacijenata dostupan je specifičan
antagonista dabigatraneteksilata koji poništava njegovo dejstvo,
idarucizumab (vidjeti dio 4.9).
Primarna prevencija VTE u ortopedskoj hirurgiji
Tabela 13 prikazuje broj (%) pacijenata koji su u dva pivotalna klinička
ispitivanja imali krvarenje kao neželjenu reakciju tokom terapije u
prevenciji VTE, prema dozi lijeka.
Tabela 13: Broj (%) pacijenata koji su imali krvarenje kao neželjenu
reakciju
-------------------- ----------------- ----------------- ---------------
Dabigatrane Dabigatrane Enoksaparin N
teksilat 150 mg teksilat 220 mg (%)
jednom dnevno N jednom dnevno N
(%) (%)
Liječeni pacijenti 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0)
Obilnije krvarenje 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5)
Bilo koje krvarenje 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)
-------------------- ----------------- ----------------- ---------------
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora
rizika
U Tabeli 14 su prikazani događaji krvarenja razloženi na obilnija i bilo
koja krvarenja u pivotalnoj studiji u kojoj je ispitivana prevencija
tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
atrijalnom fibrilacijom.
Tabela 14: Događaji krvarenja u studiji u kojoj je ispitivana prevencija
tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
atrijalnom fibrilacijom
+:-------------------+:-------------:+:-------------:+:-------------:+
| | Dabigatrane | Dabigatrane | Varfarin |
| | teksilat | teksilat | |
| | 110 mg dva | 150 mg dva | |
| | puta dnevno | puta dnevno | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| Randomizovani | 6015 | 6076 | 6022 |
| ispitanici | | | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| Obilnije krvarenje | 347 (2,92%) | 409 (3,40%) | 426 (3,61%) |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| Intrakranijalno | 27 (0,23%) | 39 (0,32%) | 91 (0,77%) |
| krvarenje | | | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| GI krvarenje | 134 (1,13%) | 192 (1,60%) | 128 (1,09%) |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| Krvarenje sa | 26 (0,22%) | 30 (0,25%) | 42 (0,36%) |
| smrtnim | | | |
| | | | |
| ishodom | | | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| Manje krvarenje | 1566 (13,16%) | 1787 (14,85%) | 1931 (16,37%) |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| Bilo koje | 1759 (14,78%) | 1997 (16,60%) | 2169 (18,39%) |
| krvarenje | | | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+
Ispitanici randomizovani da primaju dabigatrane teksilat 110 mg dva puta
dnevno ili 150 mg dva puta dnevno, imali su značajno niži rizik od
krvarenja opasnih po život i intrakranijalnog krvarenja u poređenju sa
varfarinom [p < 0,05]. Obje jačine doza dabigatraneteksilata su takođe
pokazale statistički značajno nižu ukupnu stopu krvarenja. Ispitanici
randomizovani da primaju dabigatrane teksilat 110 mg dva puta dnevno
imali su značajno manji rizik od obilnijih krvarenja u poređenju sa
varfarinom (hazard ratio 0,81 [p=0,0027]). Ispitanici randomizovani da
primaju dabigatrane teksilat 150 mg dva puta dnevno imali su značajno
veći rizik od obilnijih GI krvarenja u poređenju sa varfarinom (hazard
ratio 1,48 [p=0,0005]. Ovo dejstvo je prvenstveno uočeno kod pacijenata
starosti ≥ 75 godina.
Klinička korist dabigatrana u pogledu prevencije moždanog udara i
sistemske embolije i smanjenja rizika od intrakranijalne hemoragije
(IKH) u poređenju sa varfarinom očuvana je u svim pojedinačnim
podgrupama, npr. kod oštećenja funkcije bubrega, godina starosti,
istovremene upotrebe ljekova kao što su inhibitori agregacije trombocita
ili inhibitori P-glikoproteina. Iako su neke podgrupe pacijenata pod
povećanim rizikom od obilnijeg krvarenja kada se liječe
antikoagulansima, povećani rizik zbog dabigatrana je posljedica GI
krvarenja, koje se tipično viđa u prvih 3-6 mjeseci po započinjanju
terapije dabigatrane teksilatom.
Terapija DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih (DVT/PE)
U Tabeli 15 su prikazani događaji krvarenja u objedinjenim pivotalnim
studijama, RE-COVER i RE-COVER II, u kojima je ispitivana terapija DVT i
PE. U objedinjenim studijama primarni bezbjednosni ishodi obilnijeg
krvarenja, obilnijeg ili klinički značajnog krvarenja, kao i bilo kog
krvarenja bili su značajno manji nego sa varfarinom na nominalnom
alfa-nivou od 5%.
Tabela 15: Događaji krvarenja u studijama RE-COVER i RE-COVER II u
kojima je ispitivana terapija DVT i PE
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Dabigatrane | Varfarin | Hazard ratio |
| | teksilat | | prema |
| | 150 mg dva | | varfarinu |
| | puta dnevno | | |
| | | | (interval |
| | | | pouzdanosti |
| | | | 95%) |
+:====================+:=============:+:=============:+:=============:+
| Pacijenti uključeni | 2456 | 2462 | |
| u analizu | | | |
| bezbjednosti | | | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| Događaji obilnijeg | 24 (1,0%) | 40 (1,6%) | 0,60 (0,36; |
| krvarenja | | | 0,99) |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| Intrakranijalno | 2 (0,1%) | 4 (0,2%) | 0,50 (0,09; |
| krvarenje | | | 2,74) |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| Obilnije GI | 10 (0,4%) | 12 (0,5%) | 0,83 (0,36; |
| krvarenje | | | 1,93) |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| Krvarenje opasno po | 4 (0,2%) | 6 (0,2%) | 0,66 (0,19; |
| život | | | 2,36) |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| Događaji obilnijeg | 109 (4,4%) | 189 (7,7%) | 0,56 (0,45; |
| krvarenja/klinički | | | 0,71) |
| značajna krvarenja | | | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| Bilo koje krvarenje | 354 (14,4%) | 503 (20,4%) | 0,67 (0,59; |
| | | | 0,77) |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
| Bilo koje GI | 70 (2,9%) | 55 (2,2%) | 1,27 (0,90; |
| krvarenje | | | 1,82) |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+
Događaji krvarenja za obje terapije se računaju od prvog unosa
dabigatraneteksilata ili varfarina nakon prekida parenteralne terapije
(vremenski period isključivo oralne terapije). Ovo uključuje sve
događaje krvarenja koji su se javili za vrijeme terapije dabigatrane
teksilatom. Uključeni su svi događaji krvarenja koji su se javili za
vrijeme terapije varfarinom, osim onih koji su se javili za vrijeme
perioda preklapanja između varfarina i parenteralne terapije.
U Tabeli 16 su prikazani događaji krvarenja u pivotalnoj studiji RE-MEDY
u kojoj je ispitivana prevencija DVT i PE. Neki događaji krvarenja
(MBEs/CRBEs (engl. major bleeding events/clinically relevant bleeding
events); bilo koje krvarenje) su bili značajno manji na nominalnom
alfa-nivou od 5% kod pacijenata koji su primali dabigatrane teksilat u
poređenju sa onima koji su primali varfarin.
Tabela 16: Događaji krvarenja u studiji RE-MEDY u kojoj je ispitivana
prevencija DVT i PE
------------------------------------------------------------------------
Dabigatrane Varfarin Hazard ratio prema
teksilat 150 mg varfarinu (interval
dva puta dnevno pouzdanosti 95%)
----------------------- --------------- ------------ -------------------
Liječeni pacijenti 1430 1426
Događaji obilnijeg 13 (0,9%) 25 (1,8%) 0,54 (0,25; 1,16)
krvarenja
Intrakranijalno 2 (0,1%) 4 (0,3 %) Ne može se
krvarenje izračunati*
Obilnije GI krvarenje 4 (0,3%) 8 (0,5%) Ne može se
izračunati*
Krvarenje opasno po 1 (0,1%) 3 (0,2 %) Ne može se
život izračunati*
Obilnije 80 (5,6%) 145 (10,2%) 0,55 (0,41; 0,72)
krvarenje/klinički
značajno krvarenje
Bilo koje krvarenje 278 (19,4%) 373 (26,2%) 0,71 (0,61; 0,83)
Bilo koje GI krvarenje 45 (3,1%) 32 (2,2%) 1,39 (0,87; 2,20)
------------------------------------------------------------------------
* HR (engl. hazard ratio) se ne može procijeniti zbog odsustva događaja
u svakoj kohorti/terapiji
U Tabeli 17 su prikazani događaji krvarenja u pivotalnoj studiji
RE-SONATE u kojoj je ispitivana prevencija DVT i PE. Stopa kombinacije
MBEs/CRBEs i stopa bilo kog krvarenja bila je značajno manja na
nominalnom alfa-nivou od 5% kod pacijenata koji su primali placebo u
poređenju sa onima koji su primali dabigatrane teksilat.
Tabela 17: Događaji krvarenja u studiji RE-SONATE u kojoj je ispitivana
prevencija DVT i PE
-----------------------------------------------------------------------
Dabigatrane Placebo Hazard ratio prema
teksilat 150 mg placebu (interval
dva puta dnevno pouzdanosti 95%)
--------------------- ----------------- ---------- --------------------
Liječeni pacijenti 684 659
Događaji obilnijeg 2 (0,3%) 0 Ne može se
krvarenja izračunati*
Intrakranijalno 0 0 Ne može se
krvarenje izračunati*
Obilnije GI krvarenje 2 (0,3%) 0 Ne može se
izračunati*
Krvarenje opasno po 0 0 Ne može se
život izračunati*
Događaj obilnijeg 36 (5,3%) 13 (2,0%) 2,69 (1,43; 5,07)
krvarenja/klinički
značajna krvarenja
Bilo koje krvarenje 72 (10,5%) 40 (6,1%) 1,77 (1,20; 2,61)
Bilo koje GI 5 (0,7%) 2 (0,3%) 2,38 (0,46; 12,27)
krvarenje
-----------------------------------------------------------------------
*HR se ne može procijeniti zbog odsustva događaja u svakoj terapiji
Agranulocitoza i neutropenija
Agranulocitoza i neutropenija su bile veoma rijetko prijavljivane nakon
dobijanja dozvole za upotrebu dabigatraneteksilata. Zbog prijavljivanja
neželjenih reakcija u postmarketinškom praćenju kod populacije
nepouzdane veličine, nije moguće pouzdano odrediti njihovu učestalost.
Prijavljena stopa je bila procijenjena kao 7 događaja na 1 milion
pacijent-godina za agranulocitozu i 5 događaja na 1 milion
pacijent-godina za neutropeniju.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost dabigatraneteksilata u terapiji VTE i prevenciji rekurentne
VTE kod pedijatrijskih pacijenata je bila ispitivana u dva ispitivanja
faze III (DIVERSITY i 1160.108). Ukupno je 328 pedijatrijskih pacijenata
bilo liječeno dabigatraneteksilatom. Pacijenti su primali doze
prilagođene prema uzrastu i tjelesnoj masi u odgovarajućoj formulaciji
dabigatraneteksilata za njihov uzrast.
Sveukupno, očekuje se da će bezbjednosni profil kod djece biti isti kao
kod odraslih.
Ukupno 26% pedijatrijskih pacijenata liječenih dabigatrane teksilatom
zbog VTE i prevencije rekurentne VTE imalo je neželjene reakcije.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli 18 su prikazane neželjene reakcije prepoznate u kliničkim
studijama terapije VTE i prevencije rekurentne VTE kod pedijatrijskih
pacijenata. Klasifikovane su prema SOC terminima i učestalosti koristeći
sljedeću konvenciju: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10),
povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma
rijetko (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na
osnovu dostupnih podataka).
Tabela 18: Neželjene reakcije
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| | Učestalost |
+=====================================+:===================================:+
| SOC / Preporučeni termin | Terapija VTE i prevencija |
| | rekurentne VTE kod pedijatrijskih |
| | pacijenata |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Anemija | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Smanjene vrijednosti hemoglobina | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Trombocitopenija | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Smanjene vrijednosti hematokrita | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Neutropenija | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Agranulocitoza | nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Preosjetljivost na lijek | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Osip | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Pruritus | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Anafilaktička reakcija | nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Angioedem | nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Urtikarija | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Bronhospazam | nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Intrakranijalno krvarenje | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hematom | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje | nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Epistaksa | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hemoptiza | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalno krvarenje | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Bol u abdomenu | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Dijareja | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Dispepsija | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Mučnina | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rektalno krvarenje | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hemoroidalno krvarenje | nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni ulkus, | nepoznato |
| uključujući ezofagealni ulkus | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastroezofagitis | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastroezofagealna refluksna | često |
| bolest | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povraćanje | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Disfagija | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećena funkcija | nepoznato |
| jetre/izmijenjeni testovi | |
| funkcije jetre | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povećane vrijednosti alanin | povremeno |
| aminotransferaze | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povećanne vrijednosti aspartat | povremeno |
| aminotransferaze | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povećene vrijednosti enzima jetre | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hiperbilirubinemija | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje iz kože | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Alopecija | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hemartroza | nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Urogenitalno krvarenje, | povremeno |
| uključujući hematuriju | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje na mjestu injekcije | nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje na mjestu katetera | nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Traumatsko krvarenje | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje na mjestu incizije | nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Reakcije krvarenja
U dva ispitivanja faze III za indikaciju terapije VTE i prevencije
rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata, ukupno 7 pacijenata (2,1%)
je imalo događaj obilnijeg krvarenja, 5 pacijenata (1,5%) je imalo
događaj klinički značajnog krvarenja koje nije obilno i 75 pacijenata
(22,9%) je imalo događaj manjeg krvarenja. Učestalost događaja krvarenja
je sveukupno bila veća u najstarijoj uzrasnoj grupi (12 do < 18 godina:
28,6%) nego u mlađim uzrasnim grupama (od rođenja do < 2 godine: 23,3%;
2 do < 12 godina: 16,2%). Obilnije ili teško krvarenje, bez obzira na
lokalizaciju, može dovesti do onesposobljavajućih, opasnih po život ili
čak do smrtnih ishoda.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Doze dabigatraneteksilata koje premašuju preporučene doze izlažu
pacijenta povećanom riziku od krvarenja.
U slučaju sumnje na predoziranje, testovi koagulacije mogu da pomognu da
se odredi rizik od krvarenja (vidjeti djelove 4.4. i 5.1). Kalibrisani
kvantitativni dTT test ili ponovljena dTT mjerenja omogućavaju
predviđanje vremena do kada će određene koncentracije dabigatrana biti
postignute (vidjeti dio 5.1), i u slučaju kada su započete dodatne mjere
npr. dijaliza.
Prekomjerna inhibicija koagulacije može da zahtijeva prekid terapije
dabigatrane teksilatom. S obzirom na to da se dabigatran izlučuje
uglavnom putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza. Kako je
vezivanje za proteine malo, dabigatran se može ukloniti dijalizom;
postoji ograničeno kliničko iskustvo koje bi pokazalo korisnost ovog
pristupa u kliničkim studijama (vidjeti dio 5.2).
Zbrinjavanje komplikacija krvarenja
U slučaju hemoragijskih komplikacija, terapija dabigatrane teksilatom
mora da se prekine, a izvor krvarenja mora da se ispita. Zavisno od
kliničke situacije, treba razmotriti uvođenje odgovarajuće suportivne
terapije kao što je hirurška hemostaza i nadoknada volumena krvi, prema
odluci ljekara koji propisuje lijek.
Kod odraslih pacijenata, u situacijama kada je potrebno brzo
poništavanje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je
specifičan antagonist (idarucizumab) koji antagonizuje farmakodinamsko
dejstvo dabigatrana. Efikasnost i bezbjednost idarucizumaba nije
ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 4.4).
Mogu se uzeti u obzir koncentrati faktora koagulacije (aktivirani ili
neaktivirani) ili rekombinantni Faktor VIIa. Postoje određeni
eksperimentalni dokazi koji podržavaju ulogu ovih ljekova u poništavanju
(reverziji) antikoagulantnog dejstva dabigatrana, ali podaci o njihovoj
korisnosti u kliničkim uslovima i mogućem riziku od povratne (engl.
rebound) tromboembolije su veoma ograničeni. Testovi koagulacije mogu da
postanu nepouzdani nakon davanja predloženih koncentrata faktora
koagulacije. Treba biti oprezan kada se tumače rezultati ovih testova.
Treba razmotriti mogućnost primjene koncentrata trombocita u slučajevima
u kojima postoji trombocitopenija ili ako su korišćeni antitrombocitni
ljekovi dugog dejstva. Svu simptomatsku terapiju treba dati prema odluci
ljekara.
Zavisno od lokalne raspoloživosti, u slučaju obilnijeg krvarenja, treba
konsultovati specijalistu za koagulaciju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antitrombotik, direktni inhibitori trombina.
ATC kod: B01AE07
Mehanizam dejstva
Dabigatrane teksilat je prolijek u obliku malog molekula koji ne
ispoljava nikakvu farmakološku aktivnost. Nakon oralne primjene,
dabigatrane teksilat se brzo resorbuje i pretvara u dabigatran
hidrolizom katalizovanom esterazama u plazmi i jetri. Dabigatran je
snažan, kompetitivan, reverzibilan direktan inhibitor trombina i glavni
je aktivni princip u plazmi.
S obzirom na to da trombin (serin proteaza) tokom koagulacione kaskade
omogućava pretvaranje fibrinogena u fibrin, njegova inhibicija sprečava
stvaranje tromba. Dabigatran inhibira slobodni trombin, trombin vezan za
fibrin i agregaciju trombocita indukovanu trombinom.
Farmakodinamska dejstva
Studije na životinjama in vivo i ex vivo pokazale su antitrombotičnu
efikasnost i antikoagulantnu aktivnost dabigatrana nakon intravenske
primjene i dabigatraneteksilata nakon oralne primjene na raznim
životinjskim modelima tromboze.
Postoji jasna korelacija između koncentracije dabigatrana u plazmi i
stepena antikoagulantnog dejstva na osnovu podataka iz studija II faze.
Dabigatran produžava trombinsko vrijeme (TT), ECT i aPTT.
Test kalibrisanog kvantitativnog razblaženog trombinskog vremena (dTT)
obezbjeđuje procjenu koncentracije dabigatrana u plazmi koja može da se
uporedi sa očekivanim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Kada
kalibrisano određivanje dTT daje rezultat koji je na ili ispod granice
kvantifikacije, potrebno je razmotriti uvođenje dodatnog određivanja
koagulacije kao što je TT, ECT ili aPTT.
ECT test može da omogući direktno mjerenje aktivnosti direktnih
inhibitora trombina.
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) je široko dostupan
test koji pruža aproksimativnu indikaciju intenziteta antikoagulacije
postignutog sa dabigatranom. Međutim, aPTT test ima ograničenu
osjetljivost i nije pogodan za preciznu kvantifikaciju antikoagulantnog
dejstva, naročito pri velikim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Mada
velike aPTT vrijednosti treba tumačiti sa oprezom, velike aPTT
vrijednosti ukazuju na antikoagulaciju kod pacijenta.
Generalno se može pretpostaviti da ova mjerenja antikoagulacione
aktivnosti mogu da odražavaju koncentracije dabigatrana i da mogu da
daju smjernice u procjeni rizika od krvarenja, tj. u slučaju da prelaze
90. percentil najmanjih koncentracija dabigatrana ili određivanje
koagulacije kao što je aPTT mjereno pri najmanjoj koncentraciji lijeka
(za aPTT granične vrijednosti vidjeti tabelu 6 u dijelu 4.4) i smatra se
da su povezana sa povećanim rizikom od krvarenja.
Primarna prevencija VTE u ortopedskoj hirurgiji
Geometrijska srednja vrijednost najveće koncentracije dabigatrana u
plazmi u stanju dinamičke ravnoteže (poslije 3. dana), mjerena oko 2
sata nakon primjene 220 mg dabigatraneteksilata iznosila je 70,8
nanograma/ml, sa opsegom od 35,2 – 162 nanograma/ml (25. – 75. opseg
percentila). Geometrijska srednja vrijednost najmanje koncentracije
dabigatrana, mjerena na kraju intervala doziranja (tj. 24 sata nakon
doze dabigatrana od 220 mg) iznosila je u prosjeku oko 22,0
nanograma/ml, sa opsegom 13,0 – 35,7 nanograma/ml (25. – 75. opseg
percentila).
U studiji sprovedenoj isključivo kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina, CrCl 30 – 50 ml/min) liječenih
dabigatrane teksilatom 150 mg jednom dnevno, geometrijska srednja
vrijednost najmanje koncentracije dabigatrana mjerena na kraju intervala
doziranja bila je u prosjeku 47,5 nanograma/ml, sa opsegom 29,6 – 72,2
nanograma/ml (25.-75. opseg percentila).
Kod pacijenata na terapiji sa 220 mg dabigatraneteksilata jednom dnevno
zbog prevencije VTE nakon hirurškog zahvata operacije zamjene kuka ili
koljena,
- 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 67
nanograma/ml, mjereno pri najmanjoj koncentraciji (20 – 28 sati nakon
prethodne doze) (vidjeti djelove 4.4 i 4.9),
- 90. percentil aPTT pri najmanjoj koncentraciji (20 – 28 sati nakon
prethodne doze) iznosio je 51 sekundu, što predstavlja 1,3 puta
povećanje u odnosu na gornju granicu normalne vrijednosti.
ECT nije mjeren kod pacijenata na terapiji sa 220 mg
dabigatraneteksilata jednom dnevno zbog prevencije VTE nakon hirurškog
zahvata zamjene kuka ili koljena.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora
rizika (prevencija MU i SE kod AF)
Geometrijska srednja vrijednost najveće koncetracije dabigatrana u
plazmi u stanju ravnoteže, mjerena oko 2 sata nakon primjene 150 mg
dabigatraneteksilata dva puta dnevno, iznosila je 175 nanograma/ml, sa
opsegom 117 – 275 nanograma/ml (25. – 75. opseg percentila).
Geometrijska srednja vrijednost najmanje koncentracije dabigatrana
mjerene ujutru, na kraju intervala doziranja (tj. 12 sati nakon večernje
doze dabigatrana od 150 mg), iznosila je u prosjeku 91,0 nanograma/ml,
sa opsegom 61,0 – 143 nanograma/ml (25. – 75. opseg percentila).
Kod pacijenata sa atrijalnom nevalvularnom fibrilacijom na terapiji zbog
prevencije moždanog udara i sistemske embolije sa 150 mg
dabigatraneteksilata dva puta dnevno,
- 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 200
nanograma/ml, mjereno pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon
prethodne doze),
- vrijednost ECT pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne
doze), bila je povećana otprilike 3 puta iznad gornje granice normalne
vrijednosti, što je odgovaralo primijećenom 90. percentilu produženja
ECT od 103 sekunde,
- aPTT odnos dvostruko veći od GGN (produženje aPTT od oko 80 sekundi),
pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne doze)
odgovarao je primijećenom 90. percentilu.
Terapija DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih (DVT/
PE)
Kod pacijenata koji su na terapiji sa 150 mg dabigatraneteksilata dva
puta dnevno zbog DVT i PE, geometrijska srednja vrijednost najmanje
koncentracije dabigatrana, mjerena unutar 10−16 sati nakon primjene
doze, na kraju intervala doziranja (tj. 12 sati nakon večernje doze
150 mg dabigatrana), bila je 59,7 nanograma/ml, sa opsegom od
38,6 – 94,5 nanograma/ml (25.-75. opseg percentila). Za terapiju DVT i
PE dabigatrane teksilatom 150 mg dva puta dnevno,
- 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi mjerene pri najmanjoj
koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne doze) iznosio je oko
146 nanograma/ml,
- ECT pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne doze)
povećan za oko 2,3 puta u poređenju sa početnom vrijednošću odnosi se
na primijećeni 90. percentil produženja ECT od 74 sekundi,
- 90. percentil aPTT pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon
prethodne doze) bio je 62 sekunde, što bi bilo 1,8 puta više u
poređenju sa početnom vrijednošću.
Nijesu dostupni farmakokinetički podaci za pacijente koji su na terapiji
sa 150 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno zbog prevencije
rekurentne DVT i PE.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Etničko porijeklo
Nijesu uočene klinički značajne etničke razlike među pripadnicima bijele
rase, Afro-Amerikancima, Hispancima, Japancima ili Kinezima.
Klinička ispitivanja u profilaksi VTE poslije velikih hirurških zahvata
zamjene zgloba
U 2 velika randomizovana, dvostruko slijepa ispitivanja sa paralelnim
grupama za potvrđivanje adekvatnosti doza, pacijenti koji su predviđeni
za veliki elektivni ortopedski hirurški zahvat (jedna studija za hiruški
zahvat zamjene koljena, a druga za hiruški zahvat zamjene kuka) primali
su 75 mg ili 110 mg dabigatraneteksilata u roku od 1-4 sata nakon
hiruškog zahvata, a zatim 150 mg ili 220 mg jednom dnevno, s tim da je
hemostaza bila osigurana ili enoksaparin od 40 mg na dan prije hirurškog
zahvata, a poslije toga svakog dana.
U studiji RE-MODEL (zamjena koljena), terapija je trajala 6 - 10 dana, a
u studiji RE-NOVATE (zamjena kuka) 28 - 35 dana. Liječeno je ukupno 2076
pacijenata (koljeno) i 3494 pacijenta (kuk).
Primarni ishod za obje studije je bio kompozitni i sastojao se iz ukupne
VTE (uključujući PE, proksimalnu i distalnu DVT, bilo simptomatsku ili
asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom) i mortaliteta zbog
svih uzroka. Sekundarni ishod je bio kompozitni i sastojao se iz teške
VTE (uključujući PE i proksimalnu DVT, bilo simptomatsku ili
asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom) i mortaliteta
povezanog sa VTE, a smatra se da ima veću kliničku relevantnost.
Rezultati obje studije su pokazali da je antitrombotično dejstvo 220 mg
i 150 mg dabigatraneteksilata bilo statistički neinferiorno u odnosu na
dejstvo enoksaparina na ukupnu VTE i mortalitet usljed svih uzroka.
Procjena incidence teške VTE i mortaliteta povezanog sa VTE za dozu od
150 mg je bila nešto lošija nego kod primjene enoksaparina (tabela 19).
Bolji rezultati su bili uočeni kod primjene doze od 220 mg gde je
procijenjeni rezultat za teške VTE bio nešto bolji nego kod primjene
enoksaparina (tabela 19).
Kliničke studije su bile sprovedene kod pacijenata sa srednjom
vrijednošću starosti > 65 godina.
Nije bilo razlika u podacima o efikasnosti i bezbjednosti između
muškaraca i žena u fazi III kliničkih studija.
U ispitivanoj populaciji pacijenata u studijama RE-MODEL i RE-NOVATE
(5539 pacijenata liječeno), 51% je imalo pridruženu hipertenziju, 9%
dijabetes, 9% koronarnu arterijsku bolest i 20% je u istoriji bolesti
imalo vensku insuficijenciju. Nijedna od ovih bolesti nije pokazala
uticaj na dejstva dabigatrana na prevenciju VTE ili stope krvarenja.
Podaci za ishod teške VTE i mortaliteta povezanog sa VTE bili su
homogeni u pogledu primarnog ishoda efikasnosti što je prikazano u
tabeli 19.
Podaci o ishodu ukupne VTE i mortaliteta usljed svih uzroka su prikazani
u tabeli 20.
Podaci o ishodima obilnijih krvarenja su prikazani u tabeli 21 u
nastavku.
Tabela 19: Analiza teške VTE i mortaliteta povezanog sa VTE tokom
terapijskog perioda u studijama ortopedske hirurgije RE-MODEL i
RE-NOVATE.
+-----------------+:--------------:+:--------------:+:--------------:+
| Ispitivanje | Dabigatrane | Dabigatrane | Enoksaparin |
| | teksilat 220 | teksilat 150 | |
| | mg jednom | mg jednom | 40 mg |
| | dnevno | dnevno | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| RE-NOVATE (kuk) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| N | 909 | 888 | 917 |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| Incidence % | 28 (3,1) | 38 (4,3) | 36 (3,9) |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| Risk ratio | 0,78 | 1,09 | |
| prema | | | |
| enoksaparinu | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| 95% CI | 0,48; 1,27 | 0,70; 1,70 | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| RE-MODEL | | | |
| (koljeno) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| N | 506 | 527 | 511 |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| Incidence % | 13 (2,6) | 20 (3,8) | 18 (3,5) |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| Risk ratio | 0,73 | 1,08 | |
| prema | | | |
| enoksaparinu | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| 95% CI | 0,36; 1,47 | 0,58; 2,01 | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
Tabela 20: Analiza ukupne VTE i mortaliteta usljed svih uzroka tokom
terapijskog perioda u studijama ortopedske hirurgije RE-NOVATE i
RE-MODEL.
+-----------------+:--------------:+:--------------:+:--------------:+
| Ispitivanje | Dabigatrane | Dabigatrane | Enoksaparin |
| | teksilat 220 | teksilat 150 | |
| | mg jednom | mg jednom | 40 mg |
| | dnevno | dnevno | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| RE-NOVATE (kuk) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| N | 880 | 874 | 897 |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| Incidence (%) | 53 (6,0) | 75 (8,6) | 60 (6,7) |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| Risk ratio | 0,9 | 1,28 | |
| prema | | | |
| enoksaparinu | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| 95% CI | (0,63; 1,29) | (0,93; 1,78) | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| RE-MODEL | | | |
| (koljeno) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| N | 503 | 526 | 512 |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| Incidence (%) | 183 (36,4) | 213 (40,5) | 193 (37,7) |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| Risk ratio | 0,97 | 1,07 | |
| prema | | | |
| enoksaparinu | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| 95% CI | (0,82; 1,13) | (0,92; 1,25) | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
Tabela 21: Događaji obilnijeg krvarenja prema terapiji u individualnim
studijama RE-MODEL i RE-NOVATE.
+-----------------+:--------------:+:--------------:+:--------------:+
| Ispitivanje | Dabigatrane | Dabigatrane | Enoksaparin |
| | teksilat 220 | teksilat 150 | |
| | mg jednom | mg jednom | 40 mg |
| | dnevno | dnevno | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| RE-NOVATE (kuk) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| Broj pacijenata | 1146 | 1163 | 1154 |
| na terapiji N | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| Broj događaja | 23 (2,0) | 15 (1,3) | 18 (1,6) |
| obilnijeg | | | |
| krvarenja N (%) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| RE-MODEL | | | |
| (koljeno) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| Broj pacijenata | 679 | 703 | 694 |
| na terapiji N | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
| Broj događaja | 10 (1,5) | 9 (1,3) | 9 (1,3) |
| obilnijeg | | | |
| krvarenja N (%) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika
Klinički dokazi o efikasnosti dabigatraneteksilata izvode se iz studije
RE-LY (randomizovana procjena dugotrajne terapije antikoagulansima),
multicentrične, multinacionalne, randomizovane studije sa paralelnim
grupama u kojoj su ispitivane dvije maskirane doze dabigatraneteksilata
(110 mg i 150 mg dva puta dnevno) u poređenju sa otvorenim davanjem
varfarina kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom pod umjerenim do
visokim rizikom od moždanog udara i sistemske embolije. Primarni cilj
ove studije bio je da se utvrdi da li je dabigatrane teksilat
neinferioran u odnosu na varfarin u smanjenju pojave mješovitog
parametra praćenja, koji se sastoji od moždanog udara i sistemske
embolije. Analizirana je i statistička superiornost.
U studiji RE-LY, ukupno je randomizovano 18 113 pacijenata, kod kojih je
srednja vrijednost godina starosti bila 71,5 godina i sa srednjom
vrijednošću skora rizika od moždanog udara kod atrijalne fibrilacije
(CHADS₂) od 2,1. Populaciju pacijenata činilo je 64% muškaraca, 70%
pripadnika bijele rase i 16% azijske. Kod pacijenata randomizovanih da
primaju varfarin, srednji procenat vremena u terapijskom opsegu (engl.
time in therapeutic range, TTR) (INR 2-3) iznosio je 64,4% (medijana TTR
67%).
Studija RE-LY je pokazala da dabigatrane teksilat, u dozi od 110 mg dva
puta dnevno, nije inferioran u odnosu na varfarin za prevenciju moždanog
udara i sistemske embolije kod ispitanika sa atrijalnom fibrilacijom, sa
smanjenim rizikom od intrakranijalne hemoragije (IKH), ukupnog krvarenja
i obilnijeg krvarenja. Doza od 150 mg dva puta dnevno značajno smanjuje
rizik od ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara, vaskularne smrti,
IKH i ukupnog krvarenja u odnosu na varfarin. Stope obilnijih krvarenja
sa ovom dozom bile su uporedive sa varfarinom. Stope infarkta miokarda
su bile blago povećane sa dabigatrane teksilatom 110 mg dva puta dnevno
i 150 mg dva puta dnevno u poređenju sa varfarinom (hazard ratio 1,29; p
= 0,0929, odnosno hazard ratio 1,27; p = 0,1240). Sa boljim praćenjem
INR uočene koristi od dabigatraneteksilata u poređenju sa varfarinom se
smanjuju.
U tabelama 22-24 prikazani su detalji ključnih rezultata u ukupnoj
populaciji:
Tabela 22: Analiza prve pojave moždanog udara ili sistemske embolije
(primarni ishod) tokom perioda ispitivanja u studiji RE-LY.
------------------- --------------------- --------------------- -----------------
Dabigatraneteksilat Dabigatraneteksilat Varfarin
110 mg dva puta 150 mg dva puta
dnevno dnevno
Randomizovani 6015 6076 6022
ispitanici
Moždani udar i/ili
sistemska embolija
Incidence (%) 183 (1,54) 135 (1,12) 203 (1,72)
Hazard ratio prema 0,89 (0,73; 1,09) 0,65 (0,52; 0,81)
varfarinu (95% CI)
p-vrijednost za p=0,2721 p=0,0001
superiornost
------------------- --------------------- --------------------- -----------------
% se odnosi na godišnju stopu događaja
Tabela 23: Analiza prve pojave ishemijskog ili hemoragijskog moždanog
udara tokom perioda ispitivanja u studiji RE-LY.
------------------- ----------------- ----------------- -----------------
Dabigatrane Dabigatrane Varfarin
teksilat 110 mg teksilat 150 mg
dva puta dnevno dva puta dnevno
Randomizovani 6015 6076 6022
ispitanici
Moždani udar
Incidence (%) 171 (1,44) 123 (1,02) 187 (1,59)
Hazard ratio prema 0,91 (0,74; 1,12) 0,64 (0,51; 0,81)
varfarinu (95% CI)
p-vrijednost 0,3553 0,0001
Sistemska embolija
Incidence (%) 15 (0,13) 13 (0,11) 21 (0,18)
Hazard ratio prema 0,71 (0,37; 1,38) 0,61 (0,30; 1,21)
varfarinu (95% CI)
p-vrijednost 0,3099 0,1582
Ishemijski moždani
udar
Incidence (%) 152 (1,28) 104 (0,86) 134 (1,14)
Hazard ratio prema 1,13 (0,89; 1,42) 0,76 (0,59; 0,98)
varfarinu (95% CI)
p-vrijednost 0,3138 0,0351
Hemoragijski
moždani udar
Incidence (%) 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38)
Hazard ratio prema 0,31 (0,17; 0,56) 0,26 (0,14; 0,49)
varfarinu (95% CI)
p-vrijednost 0,0001 <0,0001
------------------- ----------------- ----------------- -----------------
% se odnosi na godišnju stopu događaja
Tabela 24: Analiza mortaliteta usljed svih uzroka i kardiovaskularnog
preživljavanja tokom ispitivanog perioda u studiji RE-LY.
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| | Dabigatrane | Dabigatrane | Varfarin |
| | teksilat 110 mg | teksilat 150 mg | |
| | dva puta | dva puta | |
| | | | |
| | dnevno | dnevno | |
+==================+:===============:+:===============:+:=============:+
| Randomizovani | 6015 | 6076 | 6022 |
| ispitanici | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| Mortalitet | | | |
| usljed svih | | | |
| uzroka | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| Incidence (%) | 446 (3,75) | 438 (3,64) | 487 (4,13) |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| Hazard ratio | 0,91 (0,80; | 0,88 (0,77; | |
| prema varfarinu | 1,03) | 1,00) | |
| (95% CI) | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| p-vrijednost | 0,1308 | 0,0517 | |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| Vaskularni | | | |
| mortalitet | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| Incidence (%) | 289 (2,43) | 274 (2,28) | 317 (2,69) |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| Hazard ratio | 0,90 (0,77; | 0,85 (0,72; | |
| prema varfarinu | 1,06) | 0,99) | |
| (95% CI) | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
| p-vrijednost | 0,2081 | 0,0430 | |
+------------------+-----------------+-----------------+---------------+
% se odnosi na godišnju stopu događaja
U tabelama 25-26 prikazani su rezultati za primarni ishod efikasnosti i
bezbjednosti u relevantnim subpopulacijama:
Za primarni ishod, moždani udar i sistemsku emboliju, primijećeno je da
nijedna podgrupa (tj. prema godinama starosti, tjelesnoj masi, polu,
funkciji bubrega, etničkom porijeklu, itd.) nije imala različit risk
ratio u poređenju sa varfarinom.
Tabela 25: Hazard ratio i 95% CI za moždani udar/sistemsku emboliju po
podgrupama
------------------------------------------------------------------------
Ishod Dabigatrane teksilat Dabigatrane teksilat
110 mg dva puta dnevno 150 mg dva puta dnevno
prema varfarinu prema varfarinu
--------------------- ------------------------- ------------------------
Starost (godine)
<65 1,10 (0,64; 1,87) 0,51 (0,26; 0,98)
65≤ i <75 0,86 (0,62; 1,19) 0,67 (0,47; 0,95)
≥75 0,88 (0,66; 1,17) 0,68 (0,50; 0,92)
≥80 0,68 (0,44; 1,05) 0,67 (0,44; 1,02)
CrCL(ml/min)
30≤ i <50 0,89 (0,61; 1,31) 0,48 (0,31; 0,76)
50≤ i <80 0,91 (0,68; 1,20) 0,65 (0,47; 0,88)
≥80 0,81 (0,51; 1,28) 0,69 (0,43; 1,12)
------------------------------------------------------------------------
Kod obilnijeg krvarenja kao primarnog ishoda bezbjednosti, postojala je
interakcija između dejstva terapije i godina starosti. Relativni rizik
od krvarenja sa dabigatranom u poređenju sa varfarinom rastao je sa
godinama. Relativni rizik bio je najveći kod pacijenata starosti
≥ 75 godina. Istovremena upotreba antitrombocitne terapije, ASK ili
klopidogrela približno udvostručuje stope obilnijih krvarenja i sa
dabigatrane teksilatom i sa varfarinom. Nije bilo značajne interakcije
terapijskih dejstava sa podgrupama prema funkciji bubrega i skoru
CHADS₂.
Tabela 26: Hazard ratio i 95% CI za obilnija krvarenja po podgrupama
------------------------------------------------------------------------
Ishod Dabigatrane teksilat Dabigatrane teksilat
110 mg dva puta dnevno 150 mg dva puta dnevno
prema varfarinu prema varfarinu
--------------------- ------------------------- ------------------------
Starost (godine)
<65 0,32 (0,18; 0,57) 0,35 (0,20; 0,61)
65≤ i <75 0,71 (0,56; 0,89) 0,82 (0,66; 1,03)
≥75 1,01 (0,84; 1,23) 1,19 (0,99; 1,43)
≥80 1,14 (0,86; 1,51) 1,35 (1,03; 1,76)
CrCL(mL/min)
30≤ i <50 1,02 (0,79; 1,32) 0,94 (0,73; 1,22)
50≤ i <80 0,75 (0,61; 0,92) 0,90 (0,74; 1,09)
≥80 0,59 (0,43; 0,82) 0,87 (0,65; 1,17)
Primjena ASK 0,84 (0,69; 1,03) 0,97 (0,79; 1,18)
Primjena klopidogrela 0,89 (0,55; 1,45) 0,92 (0,57; 1,48)
------------------------------------------------------------------------
RELY-ABLE (Dugotrajni, multicentrični produžetak terapije dabigatranom
kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su završili učešće u
ispitivanju RE-LY)
Produžetak studije RE-LY (RELY-ABLE) pružio je dodatne bezbjednosne
informacije za kohortu pacijenata koja je nastavila da prima istu dozu
dabigatraneteksilata kao onu koja im je bila određena u ispitivanju
RE-LY. Pacijenti su bili pogodni za ispitivanje RELY-ABLE ako nijesu
trajno prekinuli primjenu ispitivanog lijeka u vrijeme njihove zaključne
posjete u sklopu ispitivanja RE-LY. Uključeni pacijenti su nastavili da
primaju istu dvostruko maskiranu dozu dabigatraneteksilata koja im je
nasumično dodijeljena u ispitivanju RE-LY, u trajanju do 43 mjeseca
praćenja nakon ispitivanja RE-LY (ukupna srednja vrijednost praćenja za
RE-LY + RELY-ABLE bila je 4,5 godine). Uključeno je bilo 5897
pacijenata, koji su predstavljali 49% pacijenata od prvobitno nasumično
odabranih da primaju dabigatrane teksilat u studiji RE-LY, kao i 86%
pacijenata koji su bili pogodni za studiju RELY-ABLE.
Tokom dodatne 2,5 godine terapije u studiji RELY-ABLE, uz maksimalnu
izloženost od preko 6 godina (ukupna izloženost u RELY + RELY-ABLE),
dugotrajan profil bezbjednosti dabigatraneteksilata potvrđen je za obje
ispitivane doze, 110 mg dva puta dnevno i 150 mg dva puta dnevno. Nijesu
primijećeni novi bezbjednosni nalazi.
Stope ishoda događaja, uključujući obilnije krvarenje i druge događaje
krvarenja, bile su u skladu sa onima zapaženim u ispitivanju RE-LY.
Podaci iz neintervencijskih studija
Neintervencijska studija (GLORIA-AF) je prospektivno prikupila (u svojoj
drugoj fazi) podatke o bezbjednosti i efektivnosti dabigatraneteksilata
u stvarnim uslovima liječenja kod novodijagnostikovanih pacijenata sa
NVAF. Studija je uključila 4859 pacijenata na dabigatrane teksilatu (55%
je bilo liječeno dozom od 150 mg dva puta dnevno, 43% bilo je liječeno
dozom od 110 mg dva puta dnevno, 2% bilo je liječeno dozom od 75 mg dva
puta dnevno). Pacijenti su praćeni tokom 2 godine. Srednja vrijednost
skorova CHADS₂ i HAS-BLED bila je 1,9, odnosno 1,2. Srednja vrijednost
vremena praćenja tokom terapije bila je 18,3 mjeseci. Obilnije krvarenje
javilo se kod 0,97 na 100 pacijent-godina. Krvarenje opasno po život je
prijavljeno kod 0,46 na 100 pacijent-godina, intrakranijalna hemoragija
kod 0,17 na 100 pacijent-godina i gastrointestinalno krvarenje kod
0,60 na 100 pacijent-godina. Moždani udar se javio kod 0,65 na
100 pacijent-godina.
Pored toga, u neintervencijskoj studiji [Graham DJ et al., Circulation.
2015;131:157-164] na više od 134 000 starijih pacijenata sa NVAF u
Sjedinjenim Američkim Državama (što je rezultovalo vremenom praćenja od
više od 37 500 pacijent-godina tokom terapije), dabigatrane teksilat
(84% pacijenata liječenih dozom od 150 mg dva puta dnevno,
16% pacijenata liječenih dozom od 75 mg dva puta dnevno) je bio povezan
sa smanjenim rizikom od ishemijskog moždanog udara (hazard ratio 0,80,
95% interval pouzdanosti [CI] 0,67 – 0,96), intrakranijalnog krvarenja
(hazard ratio 0,34, CI 0,26 – 0,46) i mortaliteta (hazadr ratio 0,86, CI
0,77 – 0,96) i sa povećanim rizikom od gastrointestinalnog krvarenja
(hazard ratio 1,28, CI 1,14 – 1,44) u poređenju sa varfarinom. Za
obilnije krvarenje nije bila pronađena razlika (hazard ratio 0,97, CI
0,88 – 1,07).
Ova zapažanja u stvarnim uslovima liječenja su u skladu sa profilom
bezbjednosti i efikasnosti dabigatraneteksilata ustanovljenim za ovu
indikaciju u studiji RE-LY.
Pacijenti koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl.
percutaneous coronary intervention, PCI) sa ugradnjom stenta
Prospektivna, randomizovana, otvorena studija (faze IIIb) sa maskiranim
ishodom (PROBE) za procjenu dvojne terapije dabigatrane teksilatom
(110 mg ili 150 mg dva puta dnevno) plus klopidogrel ili tikagrelor
(antagonisti receptora P2Y12) naspram trojne terapije varfarinom (uz
prilagođeni INR 2,0 – 3,0) plus klopidogrel ili tikagrelor i ASK, bila
je sprovedena kod 2725 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom
fibrilacijom koji su bili podvrgnuti zahvatu PCI sa ugradnjom stenta
(RE‑DUAL PCI). Pacijenti su bili randominizovani u grupu koja je primala
dvojnu terapiju dabigatrane teksilatom 110 mg dva puta dnevno, grupu
koja je primala dvojnu terapiju dabigatrane teksilatom 150 mg dva puta
dnevno ili grupu koja je primala trojnu terapiju varfarinom. Stariji
pacijenti izvan Sjedinjenih Američkih Država (≥ 80 godina starosti u
svim državama, ≥ 70 godina starosti za Japan) nasumično su bili
dodijeljeni u grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatrane
teksilatom 110 mg ili grupu koja je primala trojnu terapiju sa
varfarinom. Primarni ishod je bio kombinovan i uključivao je obilnija
krvarenja na osnovu definicije ISTH ili klinički značajan događaj
krvarenja koje nije bilo obilnije.
Incidenca primarnog ishoda bila je 15,4% (151 pacijent) u
dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatrane teksilatom 110 mg u poređenju sa
26,9% (264 pacijenta) u trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom (HR 0,52;
95% CI 0,42; 0,63; P< 0,0001 za neinferiornost i P< 0,0001 za
superiornost) i 20,2% (154 pacijenta) u dvojno-terapijskoj grupi sa
dabigatrane teksilatom 150 mg u poređenju sa 25,7% (196 pacijenta) u
odgovarajućoj trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom (HR 0,72; 95% CI
0,58; 0,88; P< 0,0001 za neinferiornost i P= 0,002 za superiornost). U
deskriptivnom dijelu analize, tromboliza u infarktu miokarda (eng.
Thrombolysis in Myocardial Infarction, TIMI) kod događaja obilnijeg
krvarenja je bila manja u objee dvojno-terapijske grupe sa dabigatrane
teksilatom nego u trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom: 14 događaja
(1,4%) u dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatrane teksilatom 110 mg u
poređenju sa 37 događaja (3,8%) u trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom
(HR 0,37; 95% CI 0,20; 0,68; P=0,002) i 16 događaja (2,1%) u
dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatrane teksilatom 150 mg u poređenju sa
30 događaja (3,9%) u odgovarajućoj trojno-terapijskoj grupi sa
varfarinom (HR 0,51; 95% CI 0,28; 0,93; P=0,03). Obje dvojno-terapijske
grupe sa dabigatrane teksilatom imale su manje stope intrakranijalne
hemoragije od odgovarajuće trojno-terapijske grupe sa varfarinom:
3 događaja (0,3%) u dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatrane teksilatom
110 mg u poređenju sa 10 događaja (1,0%) u trojno-terapijskoj grupi sa
varfarinom (HR 0,30; 95% CI 0,08; 1,07; P=0,06) i 1 događaj (0,1%) u
dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatrane teksilatom 150 mg u poređenju sa
8 događaja (1,0%) u odgovarajućoj trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom
(HR 0,12; 95% CI 0,02; 0,98; P=0,047). Incidenca kompozitnog ishoda
efikasnosti, u vidu smrti, tromboembolijskih događaja (infarkt miokarda,
moždani udar ili sistemska embolija) ili neplanirane revaskularizacije u
dvije dvojno-terapijske grupe sa dabigatrane teksilatom, bila je
neinferiorna prema varfarinu u trojno-terapijskoj grupi (13,7% prema
13,4%; HR 1,04; 95% CI: 0,84; 1,29; P=0,0047 za neinferiornost). Nije
bilo statističkih razlika u pojedinačnim komponentama kompozitnog ishoda
efikasnosti između bilo koje dvojno-terapijske grupe sa dabigatrane
teksilatom i trojno-terapijske grupe sa varfarinom.
Ova studija je pokazala da je dvojna terapija dabigatrane teksilatom i
antagonistom P2Y12 značajno smanjila rizik od krvarenja naspram trojne
terapije varfarinom, uz neinferiornost za kompozitni ishod u
tromboembolijskim događajima kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom
koji su bili podvrgnuti zahvatu PCI sa ugradnjom stenta.
Terapija DVT i PE kod odraslih (terapija DVT/PE)
Efikasnost i bezbjednost je ispitivana u dvije multicentrične,
randomizovane, dvostruko slijepe, ponovljene studije sa paralelnim
grupama, RE-COVER i RE-COVER II. Ove studije su upoređivale dabigatrane
teksilat (150 mg dva puta dnevno) sa varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0) kod
pacijenata sa akutnom DVT i/ili PE. Primarni cilj ovih studija bio je da
se odredi da li je dabigatrane teksilat neinferioran u odnosu na
varfarin u smanjenju pojave kompozitnog primarnog ishoda koji se
sastojao od rekurentne simptomatske DVT i/ili PE i povezanih smrti tokom
perioda liječenja u trajanju od 6 mjeseci.
U objedinjenim studijama RE-COVER i RE-COVER II, ukupno je randomizovano
5153 pacijenta, a 5107 je liječeno.
Trajanje terapije fiksnom dozom dabigatrana bilo je 174,0 dana bez
praćenja koagulacije. Kod pacijenata koji su bili randomizovani da
primaju varfarin, medijana vremena u terapijskom opsegu (INR 2,0 do 3,0)
bila je 60,6%.
Ispitivanja su pokazala da liječenje dabigatrane teksilatom 150 mg dva
puta dnevno nije bilo inferiorno u odnosu na liječenje varfarinom
(granica neinferiornosti za RE-COVER i RE-COVER II: 3,6 za razliku
rizika i 2,75 za hazard ratio).
Tabela 27: Analiza primarnih i sekundarnih ishoda efikasnosti (VTE je
sastavljena od DVT i/ili PE) do kraja perioda nakon liječenja iz
objedinjenih studija RECOVER i RE-COVER II
------------------------------------------------------------------------
Dabigatrane teksilat Varfarin
150 mg dva puta dnevno
-------------------------- ------------------------ --------------------
Liječeni pacijenti 2553 2554
Rekurentna simptomatska 68 ( 2,7%) 62 ( 2,4%)
VTE i smrt povezana sa VTE
Hazard ratio prema 1,09 (0,77; 1,54)
varfarinu (interval
pouzdanosti 95%)
Sekundarni ishodi
efikasnosti
Rekurentna simptomatska 109 (4,3%) 104 (4,1%)
VTE i smrti usljed svih
uzroka
Interval pouzdanosti 95% 3,52; 5,13 3,34; 4,91
Simptomatska DVT 45 (1,8%) 39 (1,5%)
Interval pouzdanosti 95% 1,29, 2,35 1,09; 2,08
Simptomatska PE 27 (1,1%) 26 (1,0%)
Interval pouzdanosti 95% 0,70; 1,54 0,67; 1,49
Smrti povezane sa VTE 4 (0,2%) 3 (0,1%)
Interval pouzdanosti 95% 0,04; 0,40 0,02; 0,34
Smrti usljed svih uzroka 51 (2,0%) 52 (2,0%)
Interval pouzdanosti 95% 1,49; 2,62 1,52; 2,66
------------------------------------------------------------------------
Prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih (prevencija DVT/PE)
Dvije randomizovane, dvostruko slijepe studije sa paralelnim grupama
sprovedene su na pacijentima koji su prethodno bili liječeni
antikoagulacionom terapijom. RE-MEDY, varfarinom kontrolisana studija,
uključivala je pacijente koji su se već liječili od 3 do 12 mjeseci sa
potrebom daljnjeg antikoagulantnog liječenja, a RE-SONATE, placebom
kontrolisana studija, uključivala je pacijente koji su se već liječili
od 6 do 18 mjeseci antagonistima vitamina K.
Cilj studije RE-MEDY bio je da se uporedi bezbjednost i efikasnost
oralno primijenjenog dabigatraneteksilata (150 mg dva puta dnevno) sa
varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0) u dugotrajnoj terapiji i prevenciji
rekurentne, simptomatske DVT i/ili PE. Ukupno je bilo randomizovano
2866 pacijenata, a 2856 pacijenata je bilo liječeno. Trajanje terapije
dabigatraneteksilatom variralo je od 6 do 36 mjeseci (medijana
534,0 dana). Kod pacijenta koji su bili randomizovani da primaju
varfarin, medijana vremena u terapijskom opsegu (INR 2,0-3,0) bila je
64,9%.
Studija RE-MEDY je pokazala da terapija dabigatrane teksilatom 150 mg
dva puta dnevno nije bila inferiorna u odnosu na varfarin (granica
neinferiornosti: 2,85 za hazard ratio i 2,8 za risk difference).
Tabela 28: Analiza primarnih i sekundarnih ishoda efikasnosti (VTE je
sastavljena od DVT i/ili PE) do kraja perioda nakon terapije u studiji
RE-MEDY
------------------------------------------------------------------------
Dabigatrine Varfarin
teksilat 150 mg dva
puta dnevno
-------------------------------- ------------------- -------------------
Liječeni pacijenti 1430 1426
Rekurentna simptomatska VTE i 26 (1,8%) 18 (1,3%)
smrt povezana sa VTE
Hazard ratio prema varfarinu 1,44 (0,78; 2,64)
(interval pouzdanosti 95%)
Granica neinferiornosti 2,85
Pacijenti sa događajem nakon 18 22 17
mjeseci
Kumulativni rizik nakon 18 1,7 1,4
mjeseci (%)
Razlika rizika u odnosu na 0,4
varfarin (%)
Interval pouzdanosti 95%
Granica neinferiornosti 2,8
Sekundarni ishodi efikasnosti
Rekurentna simptomatska VTE i 42 (2,9%) 36 (2,5%)
smrti usljed svih uzroka
Interval pouzdanosti 95% 2,12; 3,95 1,77; 3,48
Simptomatska DVT 17 (1,2%) 13 (0,9%)
Interval pouzdanosti 95% 0,69; 1,90 0,49; 1,55
Simptomatska PE 10 (0,7%) 5 (0,4%)
Interval pouzdanosti 95% 0,34; 1,28 0,11; 0,82
Smrti povezane sa VTE 1 (0,1%) 1 (0,1%)
Interval pouzdanosti 95% 0,00; 0,39 0,00; 0,39
Smrti usljed svih uzroka 17 (1,2%) 19 (1,3%)
Interval pouzdanosti 95% 0,69; 1,90 0,80; 2,07
------------------------------------------------------------------------
Cilj studije RE-SONATE bio je procjena superiornosti
dabigatraneteksilata u odnosu na placebo radi prevencije rekurentne
simptomatske DVT i/ili PE kod pacijenata koji su već završili od 6 do 18
mjeseci liječenja sa VKA. Predviđena terapija je bila 6 mjeseci primjene
dabigatraneteksilata 150 mg dva puta dnevno bez potrebe za praćenjem.
Studija RE-SONATE je pokazala da je dabigatraneteksilat bio superioran u
odnosu na placebo u prevenciji rekurentnih simptomatskih događaja DVT/PE
uključujući neobjašnjene smrti, uz smanjenje rizika sa 5,6% na 0,4%
(smanjenje relativnog rizika 92% na osnovu hazard ratio) tokom perioda
liječenja (p< 0,0001).
Sve sekundarne i analize osjetljivosti primarnog ishoda i svih
sekundarnih ishoda pokazale su superiornost dabigatraneteksilata u
odnosu na placebo.
Studija je uključivala period opservacionog praćenja u trajanju
12 mjeseci nakon završetka terapije. Nakon prekida primjene ispitivanog
lijeka dejstvo se održalo do kraja perioda praćenja, što ukazuje da je
početno terapijsko dejstvo dabigatraneteksilata bilo održano. Nije bio
primijećen povratni (engl. rebound) efekat. Na kraju praćenja stopa VTE
događaja kod pacijenata liječenih dabigatraneteksilatom bila je 6,9%
prema 10,7% u placebo grupi (hazard ratio 0,61 (95% CI 0,42; 0,88),
p=0,0082).
Tabela 29: Analiza primarnih i sekundarnih ishoda efikasnosti (VTE je
sastavljena od DVT i/ili PE) do kraja perioda nakon terapije u studiji
RE-SONATE.
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| | Dabigatraneteksilat | Placebo |
| | | |
| | 150 mg dva puta dnevno | |
+=======================+:========================:+:=================:+
| Liječeni pacijenti | 681 | 662 |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Rekurentna | 3 (0,4%) | 37 (5,6%) |
| simptomatska VTE i | | |
| povezane smrti | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Hazard ratio prema | 0,08 (0,02; 0,25) | |
| placebu (interval | | |
| pouzdanosti 95%) | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| p-vrijednost za | < 0,0001 | |
| superiornost | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Sekundarni ishodi | | |
| efikasnosti | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Rekurentna | 3 (0,4%) | 37 (5,6%) |
| simptomatska VTE i | | |
| smrti usljed svih | | |
| uzroka | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,09; 1,28 | 3,97; 7,62 |
| 95% | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Simptomatska DVT | 2 (0,3%) | 23 (3,5%) |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,04; 1,06 | 2,21; 5,17 |
| 95% | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Simptomatska PE | 1 (0,1%) | 14 (2,1%) |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,00; 0,82 | 1,16; 3,52 |
| 95% | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Smrti povezane sa VTE | 0 (0) | 0 (0) |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Inteval pouzdanosti | 0,00; 0,54 | 0,00; 0,56 |
| 95% | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Neobjašenjene smrti | 0 (0) | 2 (0,3%) |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,00; 0,54 | 0,04; 1,09 |
| 95% | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Smrti usljed svih | 0 (0) | 2 (0,3%) |
| uzroka | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
| Interval pouzdanosti | 0,00; 0,54 | 0,04; 1,09 |
| 95% | | |
+-----------------------+--------------------------+-------------------+
Kliničke studije u prevenciji tromboembolije kod pacijenata sa
vještačkim srčanim zaliscima
Klinička studija faze II ispitivala je dabigatraneteksilat i varfarin
kod ukupno 252 pacijenta sa nedavno hirurški zamijenjenim mehaničkim
srčanim zaliscima (tj. tokom trenutne hospitalizacije) i kod pacijenata
kojima su mehanički srčani zalisci ugrađeni prije više od tri mjeseca.
Više tromboembolijskih događaja (uglavnom moždanih udara i
simptomatske/asimptomatske tromboze vještačkog zaliska) i više događaja
krvarenja uočeno je sa dabigatraneteksilatom nego sa varfarinom. Kod
pacijenata u ranoj postoperativnoj fazi, obilnije krvarenje se uglavnom
manifestovalo kao hemoragijski perikardijalni izlivi, naročito kod
pacijenata koji su rano započeli terapiju dabigatraneteksilatom (tj.
trećeg dana) nakon hirurške zamjene srčanog zaliska (vidjeti dio 4.3).
Pedijatrijska populacija
Klinička ispitivanja u profilaksi VTE nakon velikog hirurškog zahvata
zamjene zgloba
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika
Evropska Agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata
ispitivanja sa referentnim lijekom koji sadrži dabigatraneteksilat u
svim podgrupama pedijatrijske populacije za indikaciju primarne
prevencije VTE i kod pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom
zahvatu totalne zamjene kuka ili totalne zamjene koljena i za indikaciju
prevencije moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF
(vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata
Studija DIVERSITY bila je sprovedena kako bi se pokazala efikasnost i
bezbjednost dabigatraneteksilata u poređenju sa standardnim
zbrinjavanjem (engl. Standard of Care, SOC) VTE kod pedijatrijskih
pacijenata od rođenja do uzrasta manje od 18 godina. Studija je bila
osmišljena kao otvorena, randomizovana studija neinferiornosti sa
paralelnim grupama. Uključeni pacijenti su bili randomizovani prema šemi
2:1 u grupu kojoj je primijenjivana formulacija dabigatraneteksilata
odgovarajuća za njihov uzrast (kapsule, obložene granule ili oralni
rastvor) (doze prilagođene prema uzrastu i tjelesnoj masi) ili u SOC
grupu koja je obuhvatala primjenu niskomolekularnog heparina (engl. low
molecular weight heparins, LMWH) ili antagonista vitamina K (VKA) ili
fondaparinuksa (1 pacijent uzrasta 12 godina). Primarni ishod bio je
kompozitni ishod koji se sastojao od pacijenata sa potpunim razlaganjem
tromba, bez rekurentne VTE i bez mortaliteta povezanog sa VTE.
Kriterijumi isključenja obuhvatali su aktivni meningitis, encefalitis i
intrakranijalni apsces.
Ukupno je 267 pacijenata bilo randomizovano. Od toga je 176 pacijenata
bilo liječeno dabigatraneteksilatom, a 90 pacijenata prema SOC (1
randomizovani pacijent nije bio liječen). 168 pacijenata je bilo uzrasta
od 12 do manje od 18 godina, 64 pacijenta 2 do manje od 12 godina, a 35
pacijenata je bilo mlađe od 2 godine.
Od 267 randomizovanih pacijenata, 81 pacijent (45,8%) u grupi koja je
primala dabigatraneteksilat i 38 pacijenata (42,2%) u SOC grupi,
ispunilo je kriterijume za kompozitni primarni ishod (potpuno razlaganje
tromba, bez rekurentne VTE i bez mortaliteta povezanog sa VTE).
Odgovarajuća stopa razlike pokazala je neinferiornost
dabigatraneteksilata u odnosu na SOC. Dosljedni rezultati takođe su
generalno bili uočeni u svim podgrupama: nije bilo značajnih razlika u
terapijskom dejstvu kod podgrupa prema uzrastu, polu, regionu i
prisutnosti određenih faktora rizika. Kod 3 različite starosne klase,
udjeli pacijenata koji su ispunili primarni ishod efikasnosti u grupi
dabigatraneteksilata i SOC grupama bili su 13/22 (59,1%), odnosno 7/13
(53,8%) za pacijente od rođenja do < 2 godine, 21/43 (48,8%), odnosno
12/21 (57,1%) za pacijente uzrasta od 2 do < 12 godina i 47/112 (42,0%),
odnosno 19/56 (33,9%) za pacijente uzrasta od 12 < 18 godina.
Pojava obilnijih krvarenja bila je prijavljena kod 4 pacijenta (2,3%) u
grupi koja je primala dabigatraneteksilat i 2 pacijenta (2,2%) u SOC
grupi. Nije bilo statistički značajne razlike u vremenu do prvog
događaja obilnijeg krvarenja. Trideset i osam pacijenata (21,6%) u grupi
koja je primala dabigatraneteksilat i 22 pacijenta (24,4%) u SOC grupi
imalo je neki događaj krvarenja, većina njih je bila kategorisana kao
manje krvarenje. Kombinovan ishod pojave događaja obilnijeg krvarenja
ili klinički značajnog krvarenja koje nije obilno (tokom terapije) bio
je prijavljen kod 6 (3,4%) pacijenata u grupi koja je primala
dabigatraneteksilat i 3 (3,3%) pacijenta u SOC grupi.
Otvorena, multicentrična studija faze III sa jednom grupom prospektivne
kohorte (1160.108) sprovedena je radi procjene bezbjednosti primjene
dabigatraneteksilata za prevenciju rekurentne VTE kod pedijatrijskih
pacijenata od rođenja do manje od 18 godina. Pacijentima kojima je bila
potrebna dalja antikoagulacija zbog prisutnosti kliničkog faktora rizika
nakon završetka početne terapije za potvrđenu VTE (u trajanju od
najmanje 3 mjeseca) ili nakon završetka studije DIVERSITY, bilo je
dozvoljeno da budu uključeni u studiju. Pacijenti pogodni za
uključivanje primali su dabigatraneteksilat u formulaciji prikladnoj za
njihov uzrast (kapsule, obložene granule ili oralni rastvor) i u dozi
prilagođenoj prema njihovom uzrastu i tjelesnoj masi, sve dok se
klinički faktor rizika nije povukao, ili do maksimalno 12 mjeseci.
Primarni ishodi studije uključivali su ponovnu pojavu VTE, događaje
obilnijeg i manje obilnog krvarenja i mortalitet (ukupni i povezan sa
trombotskim ili tromboembolijskim događajima) u 6. i 12. mjesecu. O
događajima ishoda odlučivala je nezavisna slijepa komisija za procjenu
ishoda.
Ukupno je 214 pacijenta ušlo u studiju; od toga 162 pacijenta u uzrasnoj
klasi 1 (uzrast od 12 do manje od 18 godina), 43 pacijenta u uzrasnoj
klasi 2 (uzrast od 2 do manje od 12 godina) i 9 pacijenata u uzrasnoj
klasi 3 (od rođenja do manje od 2 godine). Tokom perioda terapije, 3
pacijenta (1,4%) imalo je potvrđenu pojavu rekurentne VTE unutar prvih
12 mjeseci nakon početka terapije. Potvrđena pojava događaja krvarenja
tokom perioda terapije bila je prijavljena kod 48 pacijenata (22,5%)
unutar prvih 12 meseci. Većina događaja krvarenja su bila manja
krvarenja. Kod 3 pacijenta (1,4%) bila je prijavljena potvrđena pojava
događaja obilnijeg krvarenja unutar prvih 12 mjeseci. Za 3 pacijenta
(1,4%) prijavljena je potvrđena pojava klinički značajnog krvarenja koje
nije bilo obilno unutar prvih 12 mjeseci. Tokom terapije nije bilo
smrtnih slučajeva. Tokom perioda terapije, kod 3 pacijenta (1,4%) razvio
se posttrombotski sindrom (PTS) ili pogoršanje PTS unutar prvih 12
mjeseci.
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon oralne primjene, dabigatraneteksilat se brzo i potpuno konvertuje
u dabigatran, koji je aktivni oblik lijeka u plazmi. Razlaganje
prolijeka dabigatraneteksilata hidrolizom katalizovanom esterazom u
aktivni princip dabigatran je predominantno metabolička reakcija.
Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon oralne primjene
dabigatraneteksilata je približno 6,5%.
Nakon oralne primjene dabigatraneteksilata kod zdravih dobrovoljaca,
farmakokinetički profil dabigatrana u plazmi se karakteriše brzim
povećanjem koncentracija u plazmi sa C_(max) koja se dostiže unutar 0,5
i 2,0 sata nakon primjene.
Resorpcija
Studija za procjenu postoperativne resorpcije dabigatraneteksilata, 1-3
sata nakon hirurškog zahvata, pokazala je relativno sporu resorpciju u
poređenju sa onom kod zdravih dobrovoljaca, pokazujući ravan profil
koncentracije u plazmi u odnosu na vrijeme, bez velikih maksimalnih
koncentracija u plazmi. Maksimalne koncentracije u plazmi dostižu se 6
sati poslije primjene u postoperativnom periodu usljed faktora koji tome
doprinose, kao što su anestezija, GI pareza i hirurški efekti nezavisno
od formulacije oralno primijenjenog lijeka. U daljnjoj studiji je
pokazano da je spora i odložena resorpcija lijeka obično prisutna samo
na dan hirurškog zahvata. Tokom sljedećih dana resorpcija dabigatrana je
brza i sa maksimalnim koncentracijama u plazmi koje se postižu 2 sata
nakon primjene lijeka.
Hrana ne utiče na bioraspoloživost dabigatraneteksilata, ali odlaže
vrijeme do postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi za 2 sata.
Vrijednosti C_(max) i PIK bile su proporcionalne dozi.
Oralna bioraspoloživost može da bude povećana za 75% nakon pojedinačne
doze i za 37% u stanju ravnoteže u poređenju sa referentnom formulacijom
kapsula kada se pelete uzimaju bez omotača kapsule napravljenog od
hidroksipropilmetilceluloze (HPMC). Stoga, integritet HPMC kapsule treba
uvijek da bude očuvan tokom kliničke primjene kako bi se izbjeglo
nenamjerno povećanje bioraspoloživosti dabigatraneteksilata (vidjeti dio
4.2).
Distribucija
Zapažena je mala (34-35%) koncentracija nezavisnog vezivanja dabigatrana
za proteine plazme kod ljudi. Volumen distribucije dabigatrana od 60-70
l je prevazilazio volumen ukupne tjelesne vode što ukazuje na umjerenu
tkivnu distribuciju dabigatrana.
Biotransformacija
Metabolizam i izlučivanje dabigatrana ispitivani su na zdravim muškim
ispitanicima nakon pojedinačne intravenske doze radioaktivno obilježenog
dabigatrana. Poslije intravenske doze, radioaktivnost koja potiče od
dabigatrana primarno se eliminisala putem urina (85%). Izračunato je da
je 6% od primijenjene doze izlučeno putem fecesa. Ukupna pronađena
radioaktivnost se kretala od 88-94% od primijenjene doze do 168 sati
nakon doze.
Dabigatran podliježe konjugaciji pri čemu se formiraju farmakološki
aktivni acilglukuronidi. Postoje četiri poziciona izomera, 1-O, 2-O,
3-O, 4-O-acilglukuronid, a svaki iznosi manje od 10% od ukupnog
dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su se otkriti samo
uz pomoć visokoosjetljivih analitičkih metoda. Dabigatran se eliminiše
uglavnom u neizmijenjenom obliku u urinu, brzinom od približno 100
ml/min što odgovara brzini glomerularne filtracije.
Eliminacija
Koncentracije dabigatrana u plazmi su pokazale bieksponencijalni pad sa
srednjom vrijednošću terminalnog poluvremena eliminacije od 11 sati kod
zdravih starijih ispitanika. Nakon višestrukih doza zapaženo je
terminalno poluvrijeme eliminacije od oko 12-14 sati. Poluvrijeme
eliminacije je bilo nezavisno od doze. Ukoliko je funkcija bubrega
oštećena, poluvrijeme eliminacije je produženo, kao što je prikazano u
tabeli 30.
Posebne populacije
Bubrežna insuficijencija
U studijama faze I izloženost (PIK) dabigatrana poslije oralne primjene
dabigatraneteksilata je približno 2,7 puta veća kod odraslih
dobrovoljaca sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL između 30 i
50 ml/min) nego kod onih bez bubrežne insuficijencije.
Kod malog broja odraslih dobrovoljaca sa teškom bubrežnom
insuficijencijom (CrCL 10-30 ml/min), izloženost (PIK) dabigatrana bila
je približno 6 puta veća, a poluvrijeme eliminacije približno 2 puta
duže nego što je primijećeno u populaciji bez bubrežne insuficijencije
(vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 4.4).
Tabela 30: Poluvrijeme eliminacije ukupnog dabigatrana kod zdravih
ispitanika i ispitanika sa oštećenom funkcijom bubrega
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Brzina | Geometrijska srednja vrijednost (gCV %; opseg) |
| glomerularne | |
| filtracije (CrCL,) | poluvrijeme eliminacije |
| | |
| [ml/min] | [h] |
+:==================:+:===============================================:+
| ≥80 | 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| ≥50-<80 | 15,3 (42,7%; 11,7-34,1) |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| ≥30-<50 | 18,4 (18,5%; 13,3-23,0) |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| <30 | 27,2 (15,3%; 21,6-35,0) |
+--------------------+-------------------------------------------------+
Osim toga, izloženost dabigatranu (najmanja i maksimalna) bila je
procijenjena u prospektivnoj, otvorenoj, randomizovanoj
farmakokinetičkoj studiji kod pacijenata sa NVAF i teškim oštećenjem
funkcije bubrega (definisanim kao klirens kreatinina [CrCL]
15-30 ml/min) koji su primali 75 mg dabigatraneteksilata dva puta
dnevno. Ovaj režim doveo je do geometrijske srednje vrijednosti najmanje
koncentracije od 155 nanograma/ml (gCV od 76,9%), izmjerene neposredno
prije primjene sljedeće doze, i do geometrijske srednje vrijednosti
maksimalne koncentracije od 202 nanograma /ml (gCV od 70,6%) izmjerene
dva sata nakon primjene posljednje doze.
Klirens dabigatrana pri hemodijalizi bio je ispitivan kod 7 pacijenata
sa terminalnim stadijumom oboljenja bubrega (engl. end-stage renal
disease, ESRD) koji nijesu imali atrijalnu fibrilaciju. Dijaliza je
sprovedena sa stopom protoka dijalizata od 700 ml/min, u trajanju od
četiri sata, i sa stopom protoka krvi ili od 200 ml/min ili 350-390
ml/min. Ovo je imalo za posljedicu uklanjanje 50% do 60% koncentracija
dabigatrana. Količina supstance uklonjena dijalizom je bila
proporcionalna stopi protoka krvi sve do stope protoka krvi od 300
ml/min. Antikoagulaciona aktivnost dabigatrana se smanjivala sa
smanjenjem njegove koncentracije u plazmi, ali ovaj postupak nije uticao
na farmakokinetički/farmakodinamički odnos (PK/PD).
Medijana CrCL u studiji RE-LY bila je 68,4 ml/min. Skoro polovina
(45,8%) RE-LY pacijenata imala je CrCL > 50 - < 80 ml/min. Pacijenti sa
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL između 30 i 50 ml/min) u
prosjeku su imali 2,29 puta odnosno 1,81 puta veće koncentracije
dabigatrana u plazmi prije i poslije doze, u poređenju sa pacijentima
bez oštećenja funkcije bubrega (CrCL ≥ 80 ml/min).
Medijana CrCL u studiji RE-COVER bila je 100,4 ml/min. 21,7% pacijenata
je imalo blago oštećenje funkcije bubrega (CrCL > 50 - < 80 ml/min) a
4,5% pacijenata imalo je umjereno oštećenje funkcije bubrega (CrCL
između 30 i 50 ml/min). Pacijenti sa blagim i umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega imali su, u stanju ravnoteže, prosječno 1,8 puta
odnosno 3,6 puta veće koncentracije dabigatrana u plazmi prije
doziranja, u poređenju sa pacijentima sa CrCL >80 ml/min. Slične
vrijednosti za CrCL pronađene su i u studiji RE-COVER II.
Medijane CrCL u studijama RE-MEDY i RE-SONATE bile su 99,0 ml/min,
odnosno 99,7 ml/min. 22,9 % i 22,5 % pacijenata imalo je CrCL > 50 - <
80 ml/min, a 4,1% i 4,8% imalo je CrCL između 30 i 50 ml/min u studijama
RE-MEDY i RE-SONATE.
Stariji pacijenti
Specifične farmakokinetičke studije faze I kod starijih ispitanika
pokazale su povećanje PIK vrijednosti od 40 do 60% i povećanje više od
25% za C_(max) u poređenju sa mladim ispitanicima.
Uticaj životnog doba na izloženost dabigatranu je bio potvrđen u studiji
RE-LY, sa oko 31% većom najmanjom koncentracijom kod ispitanika starih ≥
75 godina, a za oko 22% manjom najmanjom koncentracijom kod ispitanika <
65 godina u poređenju sa ispitanicima između 65 i 75 godina starosti
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Niije uočena promjena izloženosti dabigatrana kod 12 odraslih ispitanika
sa umjerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u poređenju sa 12
kontrolnih ispitanika (videti djelove 4.2 i 4.4).
Tjelesna masa
Najmanje koncentracije dabigatrana su bile oko 20% manje kod odraslih
pacijenata sa tjelesnom masom > 100 kg u poređenju sa pacijentima sa
tjelesnom masom od 50-100 kg. Većina ispitanika (80,8%) je bila u
kategoriji tjelesne mase ≥ 50 kg i < 100 kg, bez jasno vidljivih razlika
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4). Kliničko iskustvo sa odraslim pacijentima
sa tjelesnom masom < 50 kg je ograničeno.
Pol
U studijama primarne prevencije VTE izloženost aktivne supstance kod
pacijenata ženskog pola je bila oko 40% do 50% veća i ne preporučuje se
prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom žene su u
prosjeku imale 30% veće najmanje koncentracije i koncentracije poslije
doze. Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).
Etničko porijeklo
Nijesu uočene klinički značajne međuetničke razlike među pacijentima
bijele rase, Afro-Amerikanacima, Hispancima, Japancima ili Kinezima u
pogledu farmakokinetike i farmakodinamike dabigatrana.
Pedijatrijska populacija
Oralna primjena dabigatraneteksilata prema algoritmu doziranja
definisanom u protokolu rezultovala je izloženošću unutar opsega
zapaženog kod odraslih sa DVT/PE. Na osnovu objedinjene analize
farmakokinetičkih podataka iz studija DIVERSITY i 1160.108, zapažene
geometrijske srednje vrijednosti najmanje izloženosti bile su 53,9
nanograma/ml, 63,0 nanograma/ml, odnosno 99,1 nanograma/ml u grupama
pedijatrijskih VTE pacijenata od 0 do 2 godine, 2 do < 12 godina,
odnosno 12 do < 18 godina.
Farmakokinetičke interakcije
Studije interakcija in vitro nijesu pokazale nikakvu inhibiciju ili
indukciju glavnih izoenzima citohroma P450. To su potvrdile studije in
vivo sa zdravim dobrovoljcima, kod kojih nije bilo nikakve interakcije
između ove terapije i sljedećih aktivnih supstanci: atorvastatina
(CYP3A4), digoksina (interakcija sa transportnim P-glikoproteinom) i
diklofenaka (CYP2C9).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i
genotoksičnosti, ne ukazuju na posebne razlike pri primjeni lijeka kod
ljudi.
Efekti uočeni u studijama toksičnosti ponovljenih doza bili su
uzrokovani pretjeranim farmakodinamskim dejstvima dabigatrana.
Uticaj na plodnost ženki primijećen je u obliku smanjenja broja
implantacija embriona i u povećanju gubitka embriona u preimplantacionom
periodu pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veći stepen izloženosti nego u
plazmi pacijenata). Pri dozama koje su bile toksične za majke (5-10 puta
veća od izloženosti u plazmi kod pacijenata), smanjenje tjelesne mase
fetusa i vijabilnosti, zajedno sa povećanjem fetalnih varijacija je
uočeno kod pacova i kunića. U studijama pre- i postnatalne toksičnosti,
povećanje mortaliteta fetusa je primijećeno pri dozama koje su bile
toksične za ženke (doza koja odgovara 4 puta većem nivou izloženosti u
plazmi od onog kod pacijenata).
U ispitivanjima juvenilne toksičnosti sprovedenom na pacovima Han
Wistar, smrtnost je bila povezana sa događajima krvarenja pri sličnim
izloženostima kod kojih je bilo zabilježeno krvarenje na odraslim
životinjama. I kod odraslih i kod juvenilnih pacova smatra se da je
smrtnost bila povezana sa pretjeranom farmakološkom aktivnošću
dabigatrana u kombinaciji sa djelovanjem mehaničkih sila tokom doziranja
i rukovanja. Podaci ispitivanja juvenilne toksičnosti nijesu ukazali ni
na povećanu osjetljivost na toksičnost, niti na bilo koju toksičnost
specifičnu za juvenilne životinje.
U ispitivanjima doživotne toksičnosti na pacovima i miševima nije bilo
dokaza tumorogenog potencijala dabigatrana pri maksimalnim dozama do 200
mg/kg.
Dabigatran, aktivni dio dabigatraneteksilat-mesilata, se zadržava u
spoljašnjoj sredini.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule
Vinska kiselina, pelete
Hipromeloza 6cP
Dimetikon 350
Talk
Hidroksipropil celuloza (Klucel EXF)
Omotač kapsule
Karagenin (E407)
Kalijum hlorid
Titan dioksid (E171)
Indigotin – FD&C Plavo 2 (E132)
Hipromeloza 2910
Crno mastilo za štampu
Šelak (E904)
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Propilen glikol (E1520)
Amonijak, rastvor koncentrovani (E527)
Kalijum hidroksid (E525)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u
originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka su OPA/Al/PE //Al blisteri sa integrisanim
desikantom (sredstvo za sušenje) koji sadrže po 10 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 6 blistera (ukupno 60 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Kada se kapsule lijeka BEREVIN vade van blister pakovanja treba se
pridržavati sljedećih uputstava:
- U slučaju perforirane folije: jedan pojedinačni blister je potrebno
otkinuti od blister kartice duž perforirane linije.
- Kapsula, tvrda treba da se istisne kroz blister foliju.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/5796 - 1396
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U
PROMET
04.11.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine