Beovu uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Beovu 120 mg/ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
Beovu 120 mg/ml, rastvor za injekciju
INN: brolucizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml rastvora za injekciju sadrži 120 mg brolucizumaba*.
* Brolucizumab je jednolančani fragment Fv (scFv) humanizovanog
monoklonskog antitijela proizveden u ćelijama Escherichia coli
tehnologijom rekombinantne DNK.
Beovu 120 mg/ml rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 19,8 mg brolucizumaba u 0,165 ml
rastvora. To obezbjeđuje iskoristljivu količinu za primjenu pojedinačne
doze od 0,05 ml rastvora koji sadrži 6 mg brolucizumaba.
Beovu 120 mg/ml rastvor za injekciju
Jedna bočica sadrži 27,6 mg brolucizumaba u 0,23 ml rastvora. To
obezbjeđuje iskoristivu količinu za primjenu pojedinačne doze od 0,05 ml
rastvora koji sadrži 6 mg brolucizumaba.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju (injekcija).
Bistar do blago opalescentan, bezbojan do blago braonkasto-žut vodeni
rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Beovu je indikovan za liječenje
- neovaskularne (vlažne) senilne makularne degeneracije (engl.
age-related macular degeneration, AMD) kod odraslih (vidjeti dio 5.1).
- oštećenja vida uzrokovanog dijabetičkim makularnim edemom (DME)
(vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Beovu mora primjenjivati kvalifikovani oftalmolog sa iskustvom u
primjeni intravitrealnih injekcija.
Doziranje
Vlažna AMD
Početak liječenja – loading doza
Preporučena doza iznosi 6 mg brolucizumaba (0,05 ml rastvora)
primijenjena intravitrealnom injekcijom svake 4 nedjelje (jednom
mjesečno) za prve 3 doze. Preporučuje se da se napravi procjena
aktivnosti bolesti 16 nedjelja (4 mjeseca) od početka liječenja.
Alternativno, doza od 6 mg brolucizumaba (0,05 ml rastvora) se može
primijeniti na 6 nedjelja za prve 2 doze. Preporučuje se procjena
aktivnosti bolesti 12 nedjelja (3 mjeseca) nakon početka liječenja.
Treća doza se može primijeniti na osnovu procjene aktivnosti bolesti
procijenjene parametrima oštrine vida i/ili anatomskim parametrima u 12.
nedjelji.
Doza održavanja
Nakon posljednje loading doze, ljekar može individualizovati intervale
liječenja na osnovu aktivnosti bolesti, procijenjene parametrima oštrine
vida i/ili anatomskim parametrima.
Kod pacijenata bez znakova aktivnosti bolesti treba razmotriti primjenu
terapije na svakih 12 nedjelja (3 mjeseca). Kod pacijenata sa aktivnom
bolešću treba razmotriti primjenu terapije na svakih 8 nedjelja (2
mjeseca) (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Ako vidni i anatomski ishodi ukazuju na to da pacijent nema koristi od
nastavka liječenja, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Beovu.
DME
Preporučena doza iznosi 6 mg brolucizumaba (0,05 ml rastvora)
primijenjena intravitrealnom injekcijom svakih 6 nedjelja za prvih 5
doza. Nakon toga, ljekar može individualizovati intervale liječenja na
osnovu aktivnosti bolesti, procijenjene prema oštrini vida i/ili
anatomskim parametrima. Kod pacijenata bez znakova aktivnosti bolesti
treba razmotriti primjenu terapije na svakih 12 nedjelja (3 mjeseca).
Kod pacijenata sa aktivnošću bolesti treba razmotriti primjenu terapije
na svakih 8 nedjelja (2 mjeseca). Nakon 12 mjeseci liječenja, kod
pacijenata bez znakova aktivnosti bolesti, mogu se razmotriti intervali
liječenja do 16 nedjelja (4 mjeseca) (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Ako vidni i anatomski ishodi ukazuju na to da pacijent nema koristi od
nastavka liječenja, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Beovu.
Posebne populacije
Starije osobe
Pacijentima starosti od 65 i više godina nije potrebno prilagođavanje
doziranja (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Pacijentima sa oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje
doziranja (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Brolucizumab nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje
doziranja (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost brolucizumaba kod djece i adolescenata mlađih
od 18 godina nisu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Beovu je namijenjen isključivo za intravitrealnu primjenu.
Prije primjene, rastvor za injekciju treba vizuelno pregledati (vidjeti
dio 6.6).
Proceduru za primjenu intravitrealne injekcije treba sprovoditi u
aseptičnim uslovima, što uključuje hiruršku dezinfekciju ruku, sterilne
rukavice, sterilni pokrivač, sterilni spekulum za očni kapak (ili
ekvivalentni instrument). Oprema za sterilnu paracentezu treba da bude
dostupna kao mjera opreza. Prije sprovođenja intravitrealnog postupka
treba pažljivo utvrditi istoriju bolesti pacijenta u odnosu na reakcije
preosjetljivosti (vidjeti dio 4.3). Prije primjene injekcije je potrebno
primijeniti odgovarajuću anesteziju i lokalni mikrobicid širokog spektra
dejstva za dezinfekciju kože oko oka, očnog kapka i površine oka.
Iglu za injekciju treba uvesti 3,5 do 4,0 mm posteriorno od limbusa u
vitrealnu šupljinu, u smjeru središta očne jabučice, izbjegavajući
horizontalni meridijan. Zapreminu injekcije od 0,05 ml treba zatim
lagano injektovati; za svaku sljedeću injekciju treba koristiti drugo
mjesto na beonjači.
Odmah nakon primjene intravitrealne injekcije, pacijente je potrebno
pratiti zbog povećanja intraokularnog pritiska. Odgovarajuće praćenje se
može sastojati od provjere perfuzije glave optičkog živca ili
tonometrije. Za slučaj da bude potrebno, sterilna oprema za paracentezu
treba biti dostupna.
Nakon intravitrealne injekcije, pacijente treba uputiti da bez odlaganja
prijave bilo koje simptome koji ukazuju na endoftalmitis (npr. bol u
oku, crvenilo oka, fotofobija, zamućenje vida).
Napunjen injekcioni špric
Napunjen injekcioni špric je namijenjen isključivo za jednokratnu
upotrebu. Jedan napunjen injekcioni špric se smije koristiti samo za
primjenu na jednom oku.
Budući da je zapremina koja se nalazi u napunjenom injekcionom špricu
(0,165 ml) veća od preporučene doze (0,05 ml), dio zapremine iz
napunjenog injekcionog šprica se mora izbaciti prije primjene.
Injektovanje ukupne zapremine napunjenog injekcionog šprica može dovesti
do predoziranja. Da bi se izbacio mjehurić vazduha zajedno sa viškom
lijeka, treba lagano potiskivati klip sve dok rub ispod kupole gumenog
čepa ne bude u ravni s linijom oznake doze od 0,05 ml na injekcionom
špricu (što odgovara količini od 50 μl, tj. 6 mg brolucizumaba).
Bočica
Bočica je namijenjena samo za jednokratnu upotrebu. Jedna bočica se
smije koristiti samo za primjenu na jednom oku.
Budući da je zapremina koja se nalazi u bočici (0,23 ml) veća od
preporučene doze (0,05 ml), dio zapremine sadržane u bočici se mora
izbaciti prije primjene.
Injektovanje cjelokupne zapremine bočice može dovesti do predoziranja.
Da bi se izbacio mjehurić vazduha zajedno sa viškom lijeka, vazduh treba
pažljivo istisnuti iz injekcionog šprica i dozu poravnati s linijom
oznake od 0,05 ml (što odgovara količini od 50 μl, tj. 6 mg
brolucizumaba).
Za uputstva o pripremi lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Pacijenti sa aktivnim infekcijama oka ili periokularnog područja ili sa
sumnjom na te infekcije.
Pacijenti sa aktivnom intraokularnom inflamacijom.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Praćenje
Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog lijeka je potrebno jasno evidentirati.
Endoftalmitis, intraokularna upala, traumatska katarakta, ablacija
retine, rascjep retine, retinalni vaskulitis i/ili retinalna vaskularna
okluzija.
Primjena intravitrealnih injekcija, uključujući primjenu lijeka Beovu,
je bila povezana sa pojavom endoftalmitisa, intraokularne upale,
traumatske katarakte, ablacije mrežnjače i rascjepa retine (vidjeti dio
4.8).
Pri primjeni lijeka Beovu, uvijek se mora koristiti odgovarajuća tehnika
aseptične primjene injekcije.
Pacijente treba uputiti da odmah prijave sve simptome koji ukazuju na
gore navedene događaje.
Intraokularno zapaljenje, uključujući retinalni vaskulitis i/ili
retinalnu vaskularnu okluziju
Intraokularno zapaljenje, uključujući retinalni vaskulitis i/ili
retinalnu vaskularnu okluziju, prijavljeni su uz primjenu lijeka Beovu
(vidjeti djelove 4.3 i 4.8).
Veći broj događaja intraokularnog zapaljenja je zabilježen među
pacijentima sa antitijelima nastalim u toku liječenja. Nakon
istraživanja je utvrđeno da su retinalni vaskulitis i/ili retinalna
vaskularna okluzija imunološki posredovani događaji. Intraokularno
zapaljenje, uključujući retinalni vaskulitis i/ili retinalnu vaskularnu
okluziju, može se pojaviti nakon prve intravitrealne injekcije i u bilo
kojem trenutku liječenja. Ovi događaji su bili češće zabilježeni na
početku liječenja.
Na osnovu kliničkih ispitivanja, ovi događaji su bili učestaliji kod
ženskih pacijenata liječenih lijekom Beovu nego kod muških pacijenata
(npr. 5,3% žena u odnosu na 3,2% muškaraca u ispitivanjima HAWK i
HARRIER), i kod japanskih pacijenata.
Kod pacijenata kod kojih se razviju ovi događaji je potrebno prekinuti
liječenje lijekom Beovu, a događaje odmah zbrinuti. Pacijente liječene
lijekom Beovu koji imaju intraokularnu inflamaciju i/ili retinalnu
vaskularnu okluziju u anamnezi (unutar 12 mjeseci prije prve primjene
injekcije brolucizumaba) treba pažljivo pratiti, jer su u povećanom
riziku od razvoja retinalnog vaskulitisa i/ili retinalne vaskularne
okluzije.
Interval između dvije doze lijeka Beovu tokom terapije održavanja ne
smije biti manji od 8 nedjelja, s obzirom na to da je veća incidencija
intraokularnog zapaljenja (uključujući retinalni vaskulitis) i retinalne
vaskularne okluzije prijavljena kod pacijenata s nAMD-om koji su u
kliničkom ispitivanju primali lijek Beovu u dozi održavanja svake 4
nedjelje, u poređenju s pacijentima koji su primali lijek Beovu u dozi
održavanja svakih 8 ili 12 nedjelja tokom pivotalnih kliničkih
ispitivanja faze III.
Porasti intraokularnog pritiska
Bilo je slučajeva prolaznog porasta intraokularnog pritiska unutar 30
minuta od intravitrealne injekcije uz inhibitore vaskularnog endotelnog
faktora rasta (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF),
uključujući brolucizumab (vidjeti dio 4.8). Posebne mjere opreza su
potrebne kod pacijenata s loše kontrolisanim glaukomom (nemojte davati
injekciju lijeka Beovu dok je intraokularni pritisak ≥30 mmHg). Stoga
treba pratiti intraokularni pritisak i perfuziju glave optičkog živca i
adekvatno intervenisati.
Primjena u oba oka
Bezbjednost i efikasnost brolucizumaba istovremeno primijenjenog u oba
oka nisu ispitivani.
Imunogenost
Budući da je ovo terapijski protein, postoji potencijal za imunogenost
brolucizumaba (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba uputiti da obavijeste
svog ljekara ako im se razviju simptomi poput bola u oku ili povećane
nelagodnosti, pogoršanja crvenila oka, zamagljenog ili smanjenog vida,
povećanog broja malih čestica u vidnom polju ili povećane osjetljivosti
na svjetlo (vidjeti dio 4.8).
Istovremena primjena s drugim anti-VEGF-om
Nema dostupnih podataka o istovremenoj primjeni lijeka Beovu s drugim
anti-VEGF ljekovima u isto oko. Brolucizumab se ne smije istovremeno
primijeniti sa drugim anti-VEGF ljekovima (sistemskim ili
oftalmološkim).
Prekid terapije
Kod intravitrealne anti-VEGF terapije, dozu ne treba dati, a liječenje
ne treba nastaviti ranije od roka predviđenog za primjenu iduće doze, u
slučaju:
- da se najbolja korigovana oštrina vida (BCVA) smanjila za ≥30 slova u
odnosu na prethodnu procjenu oštrine vida;
- rascjepa mrežnjače;
- subretinalnog krvarenja koje zahvata središte fovee, ili krvarenja
koje zahvata ≥50% ukupne površine lezije;
- intraokularnog hirurškog zahvata obavljenog u prethodnih 28 dana ili
planiranog unutar narednih 28 dana.
Rascjep pigmentnog epitela mrežnjače
Faktori rizika povezani sa rascjepom pigmentnog epitela mrežnjače,
nastalim nakon primjene anti-VEGF ljekova u svrhu liječenja vlažnog
AMD-a, uključuju opsežnu i/ili visoku ablaciju pigmentnog epitela
mrežnjače. Potreban je oprez kod započinjanja terapije brolucizumabom
kod pacijenata kod kojih postoje pomenuti faktori rizika za nastanak
rascjepa pigmentnog epitela mrežnjače.
Regmatogena ablacija mrežnjače ili makularne rupe
Kod osoba s regmatogenom ablacijom mrežnjače ili sa 3. ili 4. stepenom
makularnih rupa, liječenje treba prekinuti.
Sistemska dejstva nakon intravitrealne primjene
Sistemska neželjena dejstva, uključujući krvarenja koja nisu vezana za
oko i arterijske tromboembolijske događaje, prijavljena su nakon
intravitrealne injekcije inhibitora VEGF-a, pa postoji teorijski rizik
njihove povezanosti sa inhibicijom VEGF-a. Postoje ograničeni podaci o
bezbjednosti liječenja pacijenata sa AMD-om i DME-om koji u anamnezi
imaju moždani udar, tranzitorni ishemijski napad ili infarkt miokarda
unutar posljednja 3 mjeseca. Ovakve pacijente je potrebno liječiti sa
oprezom.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
Populacije s ograničenim podacima
Postoji ograničeno iskustvo s liječenjem lijekom Beovu kod dijabetičara
sa vrijednostima HbA1c višim od 10% ili sa proliferativnom dijabetičkom
retinopatijom. Takođe, nema iskustva sa liječenjem lijekom Beovu kod
dijabetičara s nekontrolisanom hipertenzijom. Ovaj nedostatak
informacija ljekar treba da uzme u obzir pri liječenju takvih
pacijenata.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nisu sprovedena ispitivanja interakcija.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju
tokom liječenja brolucizumabom i najmanje jedan mjesec nakon posljednje
doze kod prestanka liječenja brolucizumabom.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni brolucizumaba kod trudnica
ograničeni. Ispitivanje na gravidnim cynomolgus majmunima nije ukazalo
ni na kakva štetna dejstva u smislu reproduktivne toksičnosti.
Ispitivanja na životinjama nisu dovoljna za konačan zaključak o
reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Iako je sistemska
izloženost pri oftalmološkoj primjeni vrlo mala, zbog mehanizma
djelovanja, postoji potencijalni rizik za embriofetalni razvoj. Zato se
brolucizumab ne smije koristiti tokom trudnoće, osim ako očekivana
korist ne prevazilazi mogući rizik za plod.
Dojenje
Nije poznato da li se brolucizumab izlučuje u majčino mlijeko. U
ispitivanju reproduktivne toksičnosti, brolucizumab nije detektovan u
majčinom mlijeku ili serumu mladunaca cynomolgus majmuna (vidjeti dio
5.3). Ne može se isključiti rizik za dojeno novorođenče/odojče.
Brolucizumab se ne preporučuje tokom dojenja, pa se sa dojenjem ne smije
započeti najmanje jedan mjesec nakon posljednje doze od prestanka
liječenja brolucizumabom. Potrebno je odlučiti da li treba prekinuti
dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja
brolucizumabom, uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist
liječenja za ženu.
Plodnost
Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na reproduktivni potencijal ili
plodnost. Inhibicija VEGF-a dokazano utiče na folikularni razvoj,
funkciju žutog tijela i plodnost. Na osnovu mehanizma djelovanja VEGF
inhibitora, postoji mogući rizik za reproduktivni potencijal kod žena.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Beovu malo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rada na
mašinama zbog mogućih privremenih poremećaja vida nakon intravitrealne
injekcije i popratnog pregleda oka. Pacijenti ne smiju upravljati
vozilima ni rukovati mašinama dok se funkcija vida dovoljno ne oporavi.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Vlažna AMD
Za vlažnu AMD, ukupno 1088 pacijenata liječenih brolucizumabom je činilo
populaciju za procjenu bezbjednosti u dva klinička ispitivanja faze III.
Od toga, 730 pacijenata je liječeno preporučenom dozom od 6 mg.
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva su bila smanjena oštrina vida
(7,3%), katarakta (7,0%), krvarenje konjunktive (6,3%) i plutajuće mrlje
u vidnom polju (5,1%).
Najozbiljnija neželjena dejstva su bila sljepilo (0,8%), endoftalmitis
(0,7%), okluzija arterije mrežnjače (0,8%) i ablacija mrežnjače (0,7%).
DME
Za DME, ukupno 558 pacijenata liječenih brolucizumabom je činilo
populaciju za procjenu bezbjednosti u dva klinička ispitivanja faze III.
Od toga, 368 pacijenata je liječeno preporučenom dozom od 6 mg.
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva su bila katarakta (9,0%),
konjunktivalno krvarenje (6,5%) i porast intraokularnog pritiska (5,4%).
Najozbiljnija neželjena dejstva su bile katarakta (9,0%), retinalna
vaskularna okluzija (1,1%), okluzija retinalne arterije (0,8%) i
endoftalmitis (0,5%).
Tabelarni spisak neželjenih dejstava
Neželjena dejstva koja su se javila nakon primjene lijeka Beovu u
kliničkim ispitivanjima su sažeta u Tabeli u nastavku.
Neželjena dejstva (Tabela 1) navedena su prema MedDRA klasifikaciji
sistema organa. Unutar svake klase sistema organa, neželjena dejstva su
poređana prema učestalosti, pri čemu su najčešća desjtva navedena prva.
Odgovarajuća kategorija učestalosti za svako neželjeno dejstvo lijeka
definisana je na sljedeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do
<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000),
veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih
podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su
predstavljena prema opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1 Učestalost neželjenih dejstava u kliničkim ispitivanjima
+------------------------------------------------+------------------------------------+-------------------------+
| MedDRA klasifikacija sistema organa | Kategorija učestalosti* |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Preosjetljivost (uključujući urtikariju, osip, | Često |
| svrab, eritem) | |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Smanjenje vidne oštrine | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Krvarenje mrežnjače | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Uveitis | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Iridociklitis | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Iritis | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Retinalna vaskularna okluzija | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Vitrealno krvarenje | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Ablacija staklastog tijela | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Rascjep mrežnjače | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Katarakta | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Krvarenje konjunktive | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Plutajuće mrlje u vidnom polju | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Bol u oku | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Porast intraokularnog pritiska | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Konjunktivitis | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Rascjep pigmentnog epitela mrežnjače | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Zamućen vid | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Abrazija rožnjače | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Punktatni keratitis | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Sljepilo | Povremeno |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Endoftalmitis | Povremeno |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Ablacija mrežnjače | Povremeno |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Hiperemija konjunktive | Povremeno |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Pojačano suzenje | Povremeno |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Neuobičajen osjećaj u oku | Povremeno |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Ablacija pigmentnog epitela mrežnjače | Povremeno |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Vitritis | Povremeno |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Inflamacija prednje očne komore | Povremeno |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Proteinska eksudacija u prednjoj očnoj komori | Povremeno |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Edem rožnjače | Povremeno |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Retinalni vaskulitis | Povremeno |
+------------------------------------------------+------------------------------------+-------------------------+
| *Kategorija učestalosti za svako neželjeno dejstvo se zasniva na | |
| najkonzervativnijoj stopi incidence iz | |
| | |
| objedinjenih ispitivanja faze III nAMD ili DME. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Imunogenost
Postoji potencijal za imunološki odgovor kod pacijenata liječenih
lijekom Beovu.
Vlažna AMD
Nakon primjene lijeka Beovu tokom 88 nedjelja, kod 23-25% pacijenata je
uočena pojava antitijela na brolucizumab nastalih tokom liječenja.
DME
Nakon primjene lijeka Beovu tokom 96 nedjelja, kod 16-23% pacijenata je
uočena pojava antitijela na brolucizumab kao posljedica liječenja.
Među oboljelim od AMD-a i DME-a sa antitijelima nastalim zbog liječenja
primijećen je veći broj intraokularnih upala kao neželjenih dejstava.
Nakon ispitivanja je utvrđeno da su retinalni vaskulitis i/ili retinalna
vaskularna okluzija, obično u prisustvu intraokularnog zapaljenja,
imunološki posredovani neželjeni događaji povezani s izloženošću lijeku
Beovu (vidjeti dio 4.4). Antitijela na brolucizumab nisu bila povezana
sa uticajem na kliničko dejstvo.
Neželjena dejstva povezana sa ljekovima iste klase
Postoji teoretski rizik od nastanka arterijskih tromboembolijskih
događaja, uključujući moždani udar i infarkt miokarda, nakon
intravitrealne primjene inhibitora VEGF-a. Mala stopa incidence
arterijskih tromboembolijskih događaja je uočena u kliničkom ispitivanju
brolucizumaba kod pacijenata sa AMD-om i DME-om. Nije bilo većih
primjetnih razlika između grupa liječenih brolucizumabom i grupa
liječenih komparatorom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Predoziranje zapreminom injekcije većom od preporučene može povećati
intraokularni pritisak. U slučaju predoziranja, potrebno je pratiti
intraokularni pritisak i ako ljekar koji sprovodi liječenje procijeni da
je to neophodno, potrebno je započeti odgovarajuće liječenje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Oftalmološki ljekovi, ljekovi za liječenje
neovaskularizacije
ATC kod: S01LA06
Mehanizam djelovanja
Brolucizumab je jednolančani fragment humanog monoklonskog Fv (scFv)
antitijela molekulske težine od ~26 kDa.
Povišeni nivoi signaliziranja kroz put vaskularnog endotelnog faktora
rasta A (VEGF-A) povezani su sa patološkom okularnom angiogenezom i
edemom mrežnjače. Brolucizumab se sa visokim afinitetom vezuje za
izoforme VEGF-A (npr. na VEGF₁₁₀, VEGF₁₂₁, i VEGF₁₆₅), čime se sprječava
vezivanje VEGF-A na njegove receptore VEGFR-1 i VEGFR-2. Inhibicijom
vezivanja VEGF-A, brolucizumab suzbija proliferaciju endotelnih
receptora, smanjujući time patološku neovaskularizaciju i vaskularnu
propustljivost.
Farmakodinamsko dejstvo
Vlažna AMD
U kliničkim ispitivanjima HAWK i HARRIER, anatomski parametri povezani s
propuštanjem krvi i tečnosti koji karakterišu horoidnu
neovaskularizaciju (engl. choroidal neovascularisation, CNV) su bili
uključeni u procjene aktivnosti bolesti na kojima su se zasnivale odluke
vezane za liječenje. Smanjenje centralnog zadebljanja makule (engl.
central subfield thickness, CST) i prisustva intraretinalne/subretinalne
tečnosti (engl. intraretinal/subretinal fluid, IRF/SRF) ili tečnosti u
subretinalnom pigmentnom epitelu (engl. sub-retinal pigment epithelium,
sub-RPE) su primijećena kod pacijenata na terapiji lijekom Beovu već 4
nedjelje od početka terapije pa sve do 48. i 96. nedjelje.
U 16. nedjelji, smanjenje CST-a je statistički bilo značajno kod
terapije lijekom Beovu u odnosu na aflibercept u oba ispitivanja (HAWK:
-161 u odnosu na -134 mikrona; HARRIER: -174 u odnosu na -134 mikrona).
Ovo smanjenje u odnosu na početnu vrijednost CST-a je takođe bilo
statistički značajno u 48. nedjelji (HAWK: -173 u odnosu na -144
mikrona; HARRIER: -194 u odnosu na -144 mikrona) i održalo se do kraja
svakog ispitivanja u 96. nedjelji (HAWK: -175 u odnosu na -149 mikrona;
HARRIER: -198 u odnosu na -155 mikrona).
U 16. nedjelji, razlika u procentu pacijenata sa IRF-om i/ili SRF-om je
bila statistički značajna kod terapije lijekom Beovu u odnosu na
aflibercept u oba ispitivanja (HAWK: 34% u odnosu na 52%; HARRIER: 29% u
odnosu na 45%). Ova razlika je takođe bila statistički značajna u 48.
nedjelji (HAWK: 31% u odnosu na 45%; HARRIER: 26% u odnosu na 44%) i
održana je do kraja svakog ispitivanja u 96. nedjelji (HAWK: 24% u
odnosu na 37%; HARRIER: 24% u odnosu na 39%).
U 16. nedjelji, razlika u procentu pacijenata sa tečnošću u sub-RPE-u je
bila statistički značajna kod terapije lijekom Beovu, u odnosu na
aflibercept u oba ispitivanja (HAWK: 19% u odnosu na 27%; HARRIER: 16% u
odnosu na 24%). Ova razlika je takođe bila statistički značajna u 48.
nedjelji (HAWK: 14% u odnosu na 22%; HARRIER: 13% u odnosu na 22%) i
održana je do kraja svakog ispitivanja u 96. nedjelji (HAWK: 11% u
odnosu na 15%; HARRIER: 17% u odnosu na 22%).
U tim ispitivanjima, smanjenja veličine CNV lezija kod pacijenata na
terapiji lijekom Beovu su primijećena već nakon 12 nedjelja, zatim u 48.
i 96. nedjelji nakon početka liječenja.
DME
U ispitivanjima KESTREL i KITE, povezani anatomski parametri su bili dio
procjene aktivnosti bolesti na kojima su se zasnivale odluke vezane za
liječenje. Smanjenja CST-a i prisustvo IRF-a/SRF-a kod pacijenata koji
su primali lijek Beovu, zabilježeni su već 4 nedjelje od početka
liječenja i do 52. nedjelje.
Ova smanjenja su se održala do 100. nedjelje.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Vlažna AMD
Efikasnost i bezbjednost lijeka Beovu su procjenjivani u dva
randomizovana, multicentrična, duplo maskirana, aktivno kontrolisana
ispitivanja faze III (HAWK i HARRIER) kod pacijenata sa neovaskularnom
(vlažnom) AMD-om. Ukupno je 1817 pacijenata bilo liječeno u ovim
ispitivanjima tokom dvije godine (1088 je primalo lijek Beovu, a 729
aflibercept kao komparator). Starost pacijenata je varirala od 50 do 97
godina, uz prosječnu starost od 76 godina.
U oba ispitivanja, nakon prve tri mjesečne doze (0, 4. i 8. nedjelja),
pacijenti koji su primali brolucizumab su bili liječeni svakih 12
nedjelja, uz mogućnost prilagođavanja intervala doziranja svakih 8
nedjelja na osnovu aktivnosti bolesti. Aktivnost bolesti je procjenjivao
ljekar tokom prvog 12-nedjeljnog intervala (u 16. i 20. nedjelji) i
prilikom svake naredne terapijske posjete u redovnim 12-nedjeljnim
intervalima. Pacijentima kod kojih je utvrđena aktivnost bolesti (npr.
smanjena oštrina vida, povećan CST i/ili prisustvo IRF-a/SRF-a ili
tečnosti u sub-RPE-u) prilikom bilo koje od tih posjeta, terapija je
prilagođena na 8-nedjeljni interval liječenja. Komparator aflibercept je
bio primjenjivan svakih 8 nedjelja nakon prve 3 mjesečne doze.
Rezultati
Primarni cilj efikasnosti za ispitivanja je bila promjena najbolje
korigovane oštrine vida (engl. best corrected visual acuity, BCVA) od
početka do 48. nedjelje, mjerena skalom za slova prema ispitivanju ranog
liječenja dijabetične retinopatije (engl. early treatment diabetic
retinopathy study, ETDRS), pri čemu je primarni cilj bio dokazati
neinferiornost lijeka Beovu u odnosu na aflibercept. U oba ispitivanja
se pokazalo da je lijek Beovu (primijenjen u režimu doziranja od svakih
12 nedjelja ili svakih 8 nedjelja) neinferioran u pogledu efikasnosti u
odnosu na aflibercept 2 mg (primijenjen svakih 8 nedjelja). Poboljšanje
vidne oštrine, primijećeno u prvoj godini, se održalo i u drugoj godini.
Detaljni rezultati oba ispitivanja su prikazani u Tabeli 2 i na Slici 1
u nastavku.
Tabela 2 Ishodi oštrine vida u 48. i 96. nedjelji u ispitivanjima faze
III – ispitivanja HAWK i HARRIER
+---------------+---------------+:-------------:+:-------------:+:--------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+
| | | HAWK | HARRIER |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| Ishod | Nedjelja | Beovu | Aflibercept | Razlika (95% | Beovu | Aflibercept | Razlika |
| efikasnosti | | | 2 mg | CI) | (n=370) | 2 mg | (95% CI) |
| | | (n=360) | (n=360) | | | (n=369) | |
| | | | | brolucizumab | | | brolucizumab |
| | | | | | | | |
| | | | | – | | | – aflibercept |
| | | | | aflibercept | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| Srednja | 48 | 6,6 | 6,8 | -0,2 | 6,9 | 7,6 | -0,7 |
| vrijednost | | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| promjene BCVA | | (SE=0,71) | (SE=0,71) | (-2,1; 1,8) | (SE=0,61) | (SE=0,61) | (-2,4; 1,0) |
| u odnosu na | | | | P<0,0001 a) | | | |
| početnu | | | | | | | P <0,0001 |
| | | | | | | | a) |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| (mjerena | 36 - | 6,7 | 6,7 | 0,0 | 6,5 | 7,7 | -1,2 |
| skalom | | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| za slova | 48 b) | (SE=0,68) | (SE=0,68) | (-1,9; 1,9) | (SE=0,58) | (SE=0,58) | (-2,8; 0,4) |
| prema | | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| ETDRS-u) | | | | P<0,0001 a) | | | P=0,0003 a) |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| | 96 | 5,9 | 5,3 | 0,5 | 6,1 | 6,6 | -0,4 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| | | (SE=0,78) | (SE=0,78) | (-1,6; 2,7) | (SE=0,73) | (SE=0,73) | (-2,5;1,6) |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| % pacijenata | 48 | 33,6 | 25,4 | 8,2 | 29,3 | 29,9 | -0,6 |
| kojima | | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| se povećala | | | | (2,2; 15,0) | | | (-7,1; 5,8) |
| oštrina | | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| vida za | 96 | 34,2 | 27,0 | 7,2 | 29,1 | 31,5 | -2,4 |
| najmanje | | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| 15 slova | | | | (1,4; 13,8) | | | (-8,8; 4,1) |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| % pacijenata | 48 | 6,4 | 5,5 | 0,9 | 3,8 | 4,8 | -1,0 |
| kojima | | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| se smanjila | | | | (-2,7; 4,3) | | | (-3,9; 2,2) |
| oštrina | | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| vida (%) | 96 | 8,1 | 7,4 | 0,7 | 7,1 | 7,5 | -0,4 |
| (izgubljeno | | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| ≥15 slova u | | | | (-3,6; 4,6) | | | (-3,8; 3,3) |
| BCVA) | | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| BCVA (engl. best corrected visual acuity): Najbolje korigovana oštrina vida; podaci koji nedostaju ubačeni su pomoću metode |
| zadnjeg opažanja prenesenog dalje (engl. last observation carried forward, LOCF) |
| |
| ETDRS (engl. early treatment diabetic retinopathy study): Ispitivanje ranog liječenja dijabetične retinopatije |
| |
| SE (engl. standard error): standardna greška |
| |
| a) P-vrijednost koja se odnosi na hipotezu o neinferiornosti uz marginu neinferiornosti od 4,0 slova. |
| |
| b) Ključna mjera sekundarnog cilja, koja objašnjava razlike u tempiranju liječenja lijekom Beovu i afliberceptom. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Slika 1 Srednja promjena oštrine vida od početka do 96. nedjelje u
ispitivanjima HAWK i HARRIER
HAWK
10
Promjena oštrine vida od početne (slova)
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92
96
Vrijeme (nedjelje)
Beovu 6 mg (n=360) aflibercept 2 mg (n=360)
HARRIER
10
9
Promjena oštrine vida od početne (slova)
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92
96
Vrijeme (nedjelje)
Beovu 6 mg (n=370) aflibercept 2 mg (n=369)
Navedeno poboljšanje oštrine vida je postignuto kod 56% odnosno 51%
pacijenata na terapiji lijekom Beovu na 12-nedjeljnom intervalu
doziranja u 48. nedjelji, zatim 45% odnosno 39% pacijenata u 96.
nedjelji u ispitivanjima HAWK, odnosno HARRIER. Od pacijenata za koje je
utvrđeno da su odgovarajući za 12-nedjeljni režim tokom prvog
12-nedjeljnog intervala, 85% i 82% je ostalo na 12-nedjeljnom intervalu
doziranja do 48. nedjelje. Od pacijenata na 12-nedjeljnom intervalu u
48. nedjelji, 82% i 75% je ostalo na 12-nedjeljnom intervalu doziranja
do 96. nedjelje.
Rezultati liječenja u ocjenjivanim podgrupama (npr. uzrast, pol, rasa,
početna oštrina vida, početna debljina mrežnjače, vrsta lezije, veličina
lezije, status tečnosti) u svakom ispitivanju su uglavnom bili u skladu
s rezultatima u ukupnim populacijama.
Aktivnost bolesti je procijenjena promjenama oštrine vida i/ili
anatomskih parametara, uključujući CST i/ili prisustvo IRF-a/SRF-a ili
sub-RPE-a. Aktivnost bolesti je procijenjena tokom ispitivanja.
Anatomski parametri aktivnosti bolesti su se smanjili u 48. i u 96.
nedjelji uz lijek Beovu u poređenju sa afliberceptom (vidjeti dio
“Farmakodinamsko dejstvo”).
Razlika u procentu pacijenata sa aktivnom bolešću u 16. nedjelji je bila
statistički značajna kod terapije lijekom Beovu u odnosu na aflibercept
(24% u odnosu na 35% u HAWK-u, p=0,0013; 23% u odnosu na 32% u
HARRIER-u, p=0,0021).
U oba ispitivanja, lijek Beovu je pokazao klinički značajna povećanja u
odnosu na početne vrijednosti u unaprijed utvrđenoj mjeri sekundarnog
cilja efikasnosti koji se sastojao od ishoda koje su prijavili sami
pacijenti, putem Upitnika o vidnoj funkciji Nacionalnog zavoda za oči
(engl. National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI
VFQ-25). Opseg tih promjena je bio sličan onom u objavljenim
ispitivanjima, a odgovarao je povećanju za 15 slova u BCVA-u. Koristi u
ishodima koje su prijavili pacijenti su se održale u drugoj godini.
Nisu pronađene klinički značajne razlike između lijeka Beovu i
aflibercepta u promjenama ukupnog rezultata i podrezultata NEI VFQ-25 od
početka do 48. nedjelje (opšti vid, bol u oku, aktivnosti koje
zahtijevaju vid na blizinu, aktivnosti koje zahtijevaju vid na daljinu,
socijalno funkcionisanje, mentalno zdravlje, poteškoće s ulogama,
zavisnost, upravljanje vozilima, raspoznavanje boja i periferni vid).
Rezultati Beovu grana u ispitivanjima HAWK i HARRIER, gde je lijek Beovu
primjenjivan svake 4 nedjelje (jednom mjesečno) za prve 3 doze (loading
doza), nakon čega je slijedila primjena doze održavanja svakih 12 ili 8
nedjelja, ponovljeni su u ispitivanju simulacije populacionog
farmakokinetičkog/farmakodinamičkog modela gdje je lijek Beovu
primjenjivan svakih 6 nedjelja za prve 2 ili 3 doze (loading doza),
nakon čega slijedi doza održavanja svakih 12 ili 8 nedjelja.
DME
Efikasnost i bezbjednost lijeka Beovu su procjenjivani u okviru dva
randomizovana, multicentrična, dvostruko maskirana, aktivno kontrolisana
ispitivanja faze III (KESTREL i KITE) kod pacijenata s oštećenjem vida
uzrokovanim dijabetičkim makularnim edemom. Ukupno 926 pacijenata je
liječeno u ovim ispitivanjima tokom dvije godine (558 brolucizumabom a
368 afliberceptom u dozi od 2 mg). Starost pacijenata je bila od 23 do
87 godina, uz prosječnu starost od 63 godine.
U oba ispitivanja nakon prvih pet doza (0, 6, 12, 18. i 24. nedjelja),
pacijenti koji su primali brolucizumab su primali terapiju svakih 12
nedjelja, uz mogućnost prilagođavanja intervala doziranja na svakih 8
nedjelja, na osnovu aktivnosti bolesti. Aktivnost bolesti je
procjenjivao ljekar tokom prvog 12-nedjeljnog intervala (u 32. i 36.
nedjelji) i prilikom svake naredne planirane terapijske posjete.
Pacijentima kod kojih je utvrđena aktivnost bolesti (npr. smanjena
oštrina vida, povećan CST) prilikom bilo koje od ovih posjeta, terapija
je prilagođena na 8-nedjeljni interval. U 2. godini ispitivanja KITE,
pacijenti koji nisu pokazali aktivnost bolesti mogli su produžiti
interval liječenja na 16-nedjeljni. Komparator aflibercept je
primenjivan svakih 8 nedjelja nakon prvih 5 mjesečnih doza.
Rezultati
Primarni parametar praćenja efikasnosti za ova ispitivanja je bila
promjena BCVA od početka do 52. nedjelje, mjerena skalom za slova prema
ETDRS-u, pri čemu je primarni cilj bio dokazati neinferiornost lijeka
Beovu u odnosu na aflibercept u dozi od 2 mg. U oba ispitivanja se
pokazalo da je lijek Beovu (primijenjen u režimu doziranja na svakih 12
nedjelja ili svakih 8 nedjelja) neinferioran u pogledu efikasnosti u
odnosu na aflibercept u dozi od 2 mg (primijenjen svakih 8 nedjelja).
Rezultati ispitivanja KESTREL i KITE su takođe pokazali neinferiornost
lijeka Beovu u odnosu na aflibercept u dozi od 2 mg za ključni
sekundarni parametar praćenja (prosječna promjena BCVA u odnosu na
početne vrijednosti u periodu od 40. do 52. nedjelje).
Poboljšanje oštrine vida uočeno u prvoj godini održalo se i u drugoj
godini.
Detaljni rezultati oba ispitivanja su prikazani u Tableli 3 i na Slici 2
u nastavku.
Tabela 3 Ishodi oštrine vida u 52. i 100. nedjelji u ispitivanjima faze
III - KESTREL i KITE
+--------------+--------------+--------------------------------------------+---------------------------------------------+
| | | KESTREL | KITE |
+==============+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:=============:+
| Ishod | Nedjelja | Beovu | Aflibercept | Razlika | Beovu | Aflibercept | Razlika |
| efikasnosti | | | | | | | |
| | | (n=189) | 2 mg | (95% CI) | (n=179) | 2 mg | (95% CI) |
| | | | | brolucizumab | | | brolucizumab– |
| | | | (n=187) | – | | (n=181) | aflibercept |
| | | | | aflibercept | | | |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+---------------+
| Promjena | 52 | 9,2 | 10,5 | ‑1,3 | 10,6 | 9,4 | 1,2 |
| BCVA od | | | | | | | |
| početne | | (0,57) | (0,57) | (‑2,9; 0,3) | (0,66) | (0,66) | (‑0,6; 3,1) |
| vrijednosti | | | | | | | |
| (mjereno | | | | P <0,001^(a) | | | P <0,001^(a) |
| skalom za | | | | | | | |
| slova prema | | | | | | | |
| ETDRS-u) – | | | | | | | |
| LS srednja | | | | | | | |
| vrijednost | | | | | | | |
| (SE) | | | | | | | |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+---------------+
| | 40‑52 | 9,0 | 10,5 | ‑1,5 | 10,3 | 9,4 | 0,9 |
| | | | | | | | |
| | | (0,53) | (0,53) | (‑3,0; 0,0) | (0,62) | (0,62) | (‑0,9; 2,6) |
| | | | | | | | |
| | | | | P <0,001^(a) | | | P <0,001^(a) |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+---------------+
| | 100 | 8,8 | 10,6 | ‑1,7 | 10,9 | 8,4 | 2,6 |
| | | | | | | | |
| | | (0,75) | (0,75) | (‑3,8; 0,4) | (0,85) | (0,85) | (0,2; 4,9) |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+---------------+
| Poboljšanje | 52 | 36,0 | 40,1 | ‑4,1 | 46,8 | 37,2 | 9,6 |
| BCVA za | | | | | | | |
| najmanje | | | | (‑13,3; 5,9) | | | (‑0,4; 20,2) |
| 15 slova od | | | | | | | |
| početka ili | | | | | | | |
| BCVA | | | | | | | |
| ≥84 slova | | | | | | | |
| (%) | | | | | | | |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+---------------+
| | 100 | 39,2 | 42,2 | ‑3,0 | 50,4 | 36,9 | 13,6 |
| | | | | | | | |
| | | | | (‑12,5; 6,3) | | | (3,3; 23,5) |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+---------------+
| BCVA: najbolje korigovana oštrina vida; procjene BCVA nakon početka druge terapije za DME u ispitivanom oku su bile |
| cenzurisane i zamijenjene zadnjom vrijednošću prije početka te druge terapije. |
| |
| ETDRS (engl. early treatment diabetic retinopathy study): Ispitivanje ranog liječenja dijabetičke retinopatije |
| |
| LS (engl. least-square): metoda najmanjih kvadrata |
| |
| SE (engl. standard error): standardna greška |
| |
| ^(a) P‑vrijednost koja se odnosi na hipotezu neinferiornosti uz marginu neinferiornosti od 4,0 slova |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Slika 2 Srednja promjena oštrine vida od početka do 100. nedjelje u
ispitivanjima KESTREL i KITE
KESTREL
KITE
Navedena poboljšanja oštrine vida su postignuta kod 55% odnosno 50%
pacijenata na terapiji lijekom Beovu na 12-nedjeljnom intervalu
doziranja u 52. nedjelji i 44% odnosno 37% pacijenata na terapiji
lijekom Beovu na 12‑nedjeljnom ili 12‑ nedjeljnom/16‑nedjeljnom
intervalu doziranja u 100. nedelji u ispitivanju KESTREL odnosno
ispitivanju KITE. Od pacijenata za koje je utvrđeno da su odgovarajući
za 12-nedjeljni režim, tokom prvog 12 nedjeljnog intervala, približno
70% ostalo je bar na 12-nedjeljnom intervalu do 100. nedjelje u oba
ispitivanja. U ispitivanju KITE, 25% pacijenata je liječeno lijekom
Beovu na 16-nedjeljnom intervalu doziranja u 100. nedjelji.
U svakom od ispitivanja, efekti liječenja u podgrupama pogodnim za
procjenu (npr. uzrast, pol, početna vrijednost HbA1c, početna oštrina
vida, početna debljina fovealnog dijela retine, vrsta DME lezije,
trajanje DME-a od uspostavljanja dijagnoze, status retinalne tečnosti)
su uglavnom bili u skladu s rezultatima u ukupnim populacijama.
U ispitivanjima KESTREL i KITE, aktivnost bolesti je procjenjivana tokom
ispitivanja promjena u oštrini vida i/ili anatomskim parametrima,
uključujući CST i/ili prisutnost IRF-a/SRF-a. Smanjenje CST-a u odnosu
na početnu vrijednost održala se do 100. nedjelje. U 100. nedjelji
procenat pacijenata sa IRF-om/SRF-om bio je niži kod pacijenata
liječenih lijekom Beovu (42% KESTREL i 41% KITE) u poređenju sa
pacijentima liječenim afliberceptom 2 mg (54% KESTREL i 57% KITE).
U ispitivanjima KESTREL i KITE je procjenjivan skor za težinu
dijabetičke retinopatije (engl. Diabetic Retinopathy Severity Score,
DRSS). Na početku, 98,1% pacijenata u oba ispitivanja, KESTREL i KITE,
imalo je DRSS skorove koji su se mogli gradirati. Na osnovu objedinjene
analize, lijek Beovu je pokazao neinferiornost u odnosu na aflibercept u
dozi od 2 mg u dijelu ispitanika s poboljšanjem za najmanje 2 stepena u
52. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost DRSS-a, koristeći marginu
neinferiornosti od 10%. Procijenjeni udjeli bili su 28,9% za lijek Beovu
i 24,9% za aflibercept u dozi od 2 mg, što je dovelo do terapijske
razlike od 4,0% (95% CI: [ -0,6; 8,6]). U 100. nedjelji procenat
pacijenata sa poboljšanjem od ≥2 stepena u odnosu na početnu vrijednost
DRSS-a do 100. nedjelje je bio 32,8% sa lijekom Beovu i 29,3% sa
afliberceptom 2 mg u ispitivanju KESTREL, odnosno 35,8% sa lijekom Beovu
i 31,1% sa afliberceptom 2 mg u ispitivanju KITE.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Beovu u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
neovaskularnom AMD-u i DME-u (vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Lijek Beovu se primjenjuje direktno u staklasto tijelo, kako bi mogao
djelovati lokalno u oku.
Resorpcija i distribucija
Nakon intravitrealne primjene 6 mg brolucizumaba po oku pacijentima sa
nAMD-om, geometrijska srednja vrijednost C_(max) slobodnog brolucizumaba
u plazmi je iznosila 49,0 ng/ml (raspon: 8,97 do 548 ng/ml) i postignuta
je za 1 dan.
Biotransformacija i eliminacija
Brolucizumab je fragment monoklonskog antitijela i nisu sprovedena
ispitivanja metabolizma. Kao jednolančani fragment antitijela, očekuje
se da će se slobodni brolucizumab eliminisati dispozicijom zavisnom od
vezivanja za ciljno mjesto putem vezivanja na slobodni endogeni VEGF,
pasivnom eliminacijom putem bubrega i metabolizmom putem proteolize.
Nakon intravitrealnih injekcija, brolucizumab je eliminisan uz prividno
sistemsko poluvrijeme od 4,3 ± 1,9 dana. Koncentracije su uglavnom bile
blizu ili ispod granice kvantifikacije (<0,5 ng/ml) približno 4 nedjelje
nakon doziranja kod većine pacijenata. Brolucizumab se nije akumulirao u
serumu kada se primjenjivao intravitrealno svake 4 nedjelje.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije bilo relevantnih razlika u sistemskoj farmakokinetici nakon
intravitrealne injekcije u ispitivanju na 22 pacijenta starosti od 65 do
74 godine, 18 pacijenta starosti od 75 do 84 godine i 3 pacijenta
starosti ≥85 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Sistemska farmakokinetika brolucizumaba je ocjenjivana kod pacijenata sa
nAMD-om sa normalnom funkcijom bubrega (≥90 ml/min [n=21]), s blagim (60
do <90 ml/min [n=22]) ili umjerenim (30 do <60 ml/min [n=7]) oštećenjem
funkcije bubrega. Iako su srednje vrijednosti sistemskog klirensa za
pacijente sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega bile
uglavnom niže nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, nije
uočen značajan uticaj blagog i umjerenog oštećenja funkcije bubrega na
ukupnu sistemsku izloženost brolucizumabu. Pacijenti sa teškim (<30
ml/min) oštećenjem funkcije bubrega nisu ispitivani.
Oštećenje funkcije jetre
Brolucizumab nije ispitivan kod pacijenata s oštećenjem funkcije jetre.
Blago do teško oštećenje funkcije jetre ne bi trebalo da utiče na ukupnu
sistemsku izloženost brolucizumabu, zato što se metabolizam odvija putem
proteolize i ne zavisi od funkcije jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nisu sprovedena ispitivanja karcinogenog ili mutagenog potencijala
brolucizumaba.
Kod gravidnih cynomolgus majmuna, brolucizumab je primjenljivan jednom
svake 4 nedjelje intravitrealnom injekcijom u dozama koje su dovele do
najveće sistemske izloženosti koja je 6 puta veća od one kod ljudi pri
najvećoj preporučenoj dozi (na osnovu C_(max) u serumu). Nije bilo
uticaja na embriofetalni razvoj, gravidnost ili porođaj, ili na
preživljavanje, rast i postnatalni razvoj potomstva. Uprkos tome, na
osnovu njegovog farmakološkog efekta, brolucizumab treba smatrati
potencijalno teratogenim i embrio-fetotoksičnim.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum citrat
Saharoza
Polisorbat 80
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
primjenjivati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
Napunjen injekcioni špric: 2 godine
Bočica: 2 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati van domašaja i vidokruga djece.
Napunjen injekcioni špric
Čuvati u frižideru (2°C - 8°C).
Ne zamrzavati.
Napunjen injekcioni špric čuvati u neotvorenom blisteru i spoljašnjem
pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Prije upotrebe, neotvoreni blister se može držati na sobnoj temperaturi
(ispod 25°C) do 24 sata.
Bočica
Čuvati u frižideru (2°C - 8°C).
Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Prije upotrebe, neotvorena bočica se može držati na sobnoj temperaturi
(ispod 25°C) do 24 sata.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Napunjen injekcioni špric
0,165 ml sterilnog rastvora u napunjenom injekcionom špricu (staklo tip
I) s brombutilnim gumenim čepom klipa i zatvaračem injekcionog šprica
koji se sastoji od bijelog, tvrdog prstena s evidencijom otvaranja sa
sivom brombutilnom gumenom kapicom, i Luer lock nastavkom. Napunjen
injekcioni špric sadrži potisni klip i ljubičasto hvatište za prste, a
spakovan je u blister.
Veličina pakovanja: 1 napunjen injekcioni špric.
Bočica
0,230 ml sterilnog rastvora u staklenoj bočici sa obloženim gumenim
čepom zatvorenim aluminijskim prstenom sa ljubičastim plastičnim
flip-off poklopcem.
Veličina pakovanja: 1 bočica i 1 tupa filterska igla (18G x 1½″, 1,2 mm
x 40 mm, 5 μm).
Na tržištu se ne moraju nalaziti sva pakovanja.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Napunjen injekcioni špric
Napunjen injekcioni špric sadrži više od preporučene doze od 6 mg.
Zapremina koju je moguće izvući iz napunjenog injekcionog šprica (0,165
ml) se ne smije se u potpunosti primijeniti. Višak zapremine je potrebno
izbaciti prije primjene injekcije. Injektovanje cjelokupne zapremine
napunjenog injekcionog šprica može dovesti do predoziranja. Da biste
izbacili mjehuriće vazduha zajedno sa viškom lijeka, lagano pritisnite
klip sve dok rub ispod kupole gumenog čepa ne bude u ravni s crnom
linijom oznake doze na špricu (što odgovara količini od 0,05 ml, tj. 6
mg brolucizumaba).
Nakon što se izvadi iz frižidera, rastvor je potrebno prije primjene
vizuelno pregledati. Ako sadrži vidljive čestice ili je zamućen,
napunjeni injekcioni špric se ne smije koristiti i potrebno je slijediti
odgovarajuće postupke za zamjenu.
Napunjeni injekcioni špric je sterilan i samo za jednokratnu upotrebu.
Ne smije se koristiti ako su pakovanje ili napunjeni injekcioni špric
oštećeni ili je istekao rok upotrebe. Detaljna uputstva za upotrebu se
nalaze u Uputstvu za lijek.
Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal potrebno je ukloniti u skladu
sa nacionalnim propisima.
Bočica
Bočica sadrži više od preporučene doze od 6 mg. Zapremina koju je moguće
izvući iz bočice (0,23 ml) se ne smije u potpunosti primijeniti. Višak
zapremine je potrebno izbaciti prije primjene injekcije. Injektovanje
cijele zapremine bočice može dovesti do predoziranja. Doza injekcije se
mora namjestiti na liniju oznake doze od 0,05 ml, što odgovara 6 mg
brolucizumaba.
Nakon što se izvadi iz frižidera, prije primjene, rastvor je potrebno
vizuelno pregledati. Ako sadrži vidljive čestice ili je zamućen, bočica
se ne smije koristiti i moraju se sljediti odgovarajući postupci za
zamjenu.
Sadržaj bočice i filterska igla su sterilni i samo za jednokratnu
upotrebu. Ne smije se koristiti ako su pakovanje, bočica i/ili igla s
filterom oštećeni ili je istekao rok upotrebe. Detaljna uputstva za
upotrebu se nalaze se u Uputstvu za lijek.
Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal je potrebno ukloniti u skladu
sa nacionalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Beovu, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 120 mg/ml,
napunjeni injekcioni špric, 1 x 0,165ml: 2030/21/1146 - 2047
Beovu, rastvor za injekciju, 120 mg/ml, bočica, staklena, 1 x 0,23ml:
2030/21/1147 - 2048
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
16.12.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2024. godine
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Beovu 120 mg/ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
Beovu 120 mg/ml, rastvor za injekciju
INN: brolucizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml rastvora za injekciju sadrži 120 mg brolucizumaba*.
* Brolucizumab je jednolančani fragment Fv (scFv) humanizovanog
monoklonskog antitijela proizveden u ćelijama Escherichia coli
tehnologijom rekombinantne DNK.
Beovu 120 mg/ml rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 19,8 mg brolucizumaba u 0,165 ml
rastvora. To obezbjeđuje iskoristljivu količinu za primjenu pojedinačne
doze od 0,05 ml rastvora koji sadrži 6 mg brolucizumaba.
Beovu 120 mg/ml rastvor za injekciju
Jedna bočica sadrži 27,6 mg brolucizumaba u 0,23 ml rastvora. To
obezbjeđuje iskoristivu količinu za primjenu pojedinačne doze od 0,05 ml
rastvora koji sadrži 6 mg brolucizumaba.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju (injekcija).
Bistar do blago opalescentan, bezbojan do blago braonkasto-žut vodeni
rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Beovu je indikovan za liječenje
- neovaskularne (vlažne) senilne makularne degeneracije (engl.
age-related macular degeneration, AMD) kod odraslih (vidjeti dio 5.1).
- oštećenja vida uzrokovanog dijabetičkim makularnim edemom (DME)
(vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Beovu mora primjenjivati kvalifikovani oftalmolog sa iskustvom u
primjeni intravitrealnih injekcija.
Doziranje
Vlažna AMD
Početak liječenja – loading doza
Preporučena doza iznosi 6 mg brolucizumaba (0,05 ml rastvora)
primijenjena intravitrealnom injekcijom svake 4 nedjelje (jednom
mjesečno) za prve 3 doze. Preporučuje se da se napravi procjena
aktivnosti bolesti 16 nedjelja (4 mjeseca) od početka liječenja.
Alternativno, doza od 6 mg brolucizumaba (0,05 ml rastvora) se može
primijeniti na 6 nedjelja za prve 2 doze. Preporučuje se procjena
aktivnosti bolesti 12 nedjelja (3 mjeseca) nakon početka liječenja.
Treća doza se može primijeniti na osnovu procjene aktivnosti bolesti
procijenjene parametrima oštrine vida i/ili anatomskim parametrima u 12.
nedjelji.
Doza održavanja
Nakon posljednje loading doze, ljekar može individualizovati intervale
liječenja na osnovu aktivnosti bolesti, procijenjene parametrima oštrine
vida i/ili anatomskim parametrima.
Kod pacijenata bez znakova aktivnosti bolesti treba razmotriti primjenu
terapije na svakih 12 nedjelja (3 mjeseca). Kod pacijenata sa aktivnom
bolešću treba razmotriti primjenu terapije na svakih 8 nedjelja (2
mjeseca) (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Ako vidni i anatomski ishodi ukazuju na to da pacijent nema koristi od
nastavka liječenja, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Beovu.
DME
Preporučena doza iznosi 6 mg brolucizumaba (0,05 ml rastvora)
primijenjena intravitrealnom injekcijom svakih 6 nedjelja za prvih 5
doza. Nakon toga, ljekar može individualizovati intervale liječenja na
osnovu aktivnosti bolesti, procijenjene prema oštrini vida i/ili
anatomskim parametrima. Kod pacijenata bez znakova aktivnosti bolesti
treba razmotriti primjenu terapije na svakih 12 nedjelja (3 mjeseca).
Kod pacijenata sa aktivnošću bolesti treba razmotriti primjenu terapije
na svakih 8 nedjelja (2 mjeseca). Nakon 12 mjeseci liječenja, kod
pacijenata bez znakova aktivnosti bolesti, mogu se razmotriti intervali
liječenja do 16 nedjelja (4 mjeseca) (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Ako vidni i anatomski ishodi ukazuju na to da pacijent nema koristi od
nastavka liječenja, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Beovu.
Posebne populacije
Starije osobe
Pacijentima starosti od 65 i više godina nije potrebno prilagođavanje
doziranja (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Pacijentima sa oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje
doziranja (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Brolucizumab nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje
doziranja (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost brolucizumaba kod djece i adolescenata mlađih
od 18 godina nisu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Beovu je namijenjen isključivo za intravitrealnu primjenu.
Prije primjene, rastvor za injekciju treba vizuelno pregledati (vidjeti
dio 6.6).
Proceduru za primjenu intravitrealne injekcije treba sprovoditi u
aseptičnim uslovima, što uključuje hiruršku dezinfekciju ruku, sterilne
rukavice, sterilni pokrivač, sterilni spekulum za očni kapak (ili
ekvivalentni instrument). Oprema za sterilnu paracentezu treba da bude
dostupna kao mjera opreza. Prije sprovođenja intravitrealnog postupka
treba pažljivo utvrditi istoriju bolesti pacijenta u odnosu na reakcije
preosjetljivosti (vidjeti dio 4.3). Prije primjene injekcije je potrebno
primijeniti odgovarajuću anesteziju i lokalni mikrobicid širokog spektra
dejstva za dezinfekciju kože oko oka, očnog kapka i površine oka.
Iglu za injekciju treba uvesti 3,5 do 4,0 mm posteriorno od limbusa u
vitrealnu šupljinu, u smjeru središta očne jabučice, izbjegavajući
horizontalni meridijan. Zapreminu injekcije od 0,05 ml treba zatim
lagano injektovati; za svaku sljedeću injekciju treba koristiti drugo
mjesto na beonjači.
Odmah nakon primjene intravitrealne injekcije, pacijente je potrebno
pratiti zbog povećanja intraokularnog pritiska. Odgovarajuće praćenje se
može sastojati od provjere perfuzije glave optičkog živca ili
tonometrije. Za slučaj da bude potrebno, sterilna oprema za paracentezu
treba biti dostupna.
Nakon intravitrealne injekcije, pacijente treba uputiti da bez odlaganja
prijave bilo koje simptome koji ukazuju na endoftalmitis (npr. bol u
oku, crvenilo oka, fotofobija, zamućenje vida).
Napunjen injekcioni špric
Napunjen injekcioni špric je namijenjen isključivo za jednokratnu
upotrebu. Jedan napunjen injekcioni špric se smije koristiti samo za
primjenu na jednom oku.
Budući da je zapremina koja se nalazi u napunjenom injekcionom špricu
(0,165 ml) veća od preporučene doze (0,05 ml), dio zapremine iz
napunjenog injekcionog šprica se mora izbaciti prije primjene.
Injektovanje ukupne zapremine napunjenog injekcionog šprica može dovesti
do predoziranja. Da bi se izbacio mjehurić vazduha zajedno sa viškom
lijeka, treba lagano potiskivati klip sve dok rub ispod kupole gumenog
čepa ne bude u ravni s linijom oznake doze od 0,05 ml na injekcionom
špricu (što odgovara količini od 50 μl, tj. 6 mg brolucizumaba).
Bočica
Bočica je namijenjena samo za jednokratnu upotrebu. Jedna bočica se
smije koristiti samo za primjenu na jednom oku.
Budući da je zapremina koja se nalazi u bočici (0,23 ml) veća od
preporučene doze (0,05 ml), dio zapremine sadržane u bočici se mora
izbaciti prije primjene.
Injektovanje cjelokupne zapremine bočice može dovesti do predoziranja.
Da bi se izbacio mjehurić vazduha zajedno sa viškom lijeka, vazduh treba
pažljivo istisnuti iz injekcionog šprica i dozu poravnati s linijom
oznake od 0,05 ml (što odgovara količini od 50 μl, tj. 6 mg
brolucizumaba).
Za uputstva o pripremi lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Pacijenti sa aktivnim infekcijama oka ili periokularnog područja ili sa
sumnjom na te infekcije.
Pacijenti sa aktivnom intraokularnom inflamacijom.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Praćenje
Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog lijeka je potrebno jasno evidentirati.
Endoftalmitis, intraokularna upala, traumatska katarakta, ablacija
retine, rascjep retine, retinalni vaskulitis i/ili retinalna vaskularna
okluzija.
Primjena intravitrealnih injekcija, uključujući primjenu lijeka Beovu,
je bila povezana sa pojavom endoftalmitisa, intraokularne upale,
traumatske katarakte, ablacije mrežnjače i rascjepa retine (vidjeti dio
4.8).
Pri primjeni lijeka Beovu, uvijek se mora koristiti odgovarajuća tehnika
aseptične primjene injekcije.
Pacijente treba uputiti da odmah prijave sve simptome koji ukazuju na
gore navedene događaje.
Intraokularno zapaljenje, uključujući retinalni vaskulitis i/ili
retinalnu vaskularnu okluziju
Intraokularno zapaljenje, uključujući retinalni vaskulitis i/ili
retinalnu vaskularnu okluziju, prijavljeni su uz primjenu lijeka Beovu
(vidjeti djelove 4.3 i 4.8).
Veći broj događaja intraokularnog zapaljenja je zabilježen među
pacijentima sa antitijelima nastalim u toku liječenja. Nakon
istraživanja je utvrđeno da su retinalni vaskulitis i/ili retinalna
vaskularna okluzija imunološki posredovani događaji. Intraokularno
zapaljenje, uključujući retinalni vaskulitis i/ili retinalnu vaskularnu
okluziju, može se pojaviti nakon prve intravitrealne injekcije i u bilo
kojem trenutku liječenja. Ovi događaji su bili češće zabilježeni na
početku liječenja.
Na osnovu kliničkih ispitivanja, ovi događaji su bili učestaliji kod
ženskih pacijenata liječenih lijekom Beovu nego kod muških pacijenata
(npr. 5,3% žena u odnosu na 3,2% muškaraca u ispitivanjima HAWK i
HARRIER), i kod japanskih pacijenata.
Kod pacijenata kod kojih se razviju ovi događaji je potrebno prekinuti
liječenje lijekom Beovu, a događaje odmah zbrinuti. Pacijente liječene
lijekom Beovu koji imaju intraokularnu inflamaciju i/ili retinalnu
vaskularnu okluziju u anamnezi (unutar 12 mjeseci prije prve primjene
injekcije brolucizumaba) treba pažljivo pratiti, jer su u povećanom
riziku od razvoja retinalnog vaskulitisa i/ili retinalne vaskularne
okluzije.
Interval između dvije doze lijeka Beovu tokom terapije održavanja ne
smije biti manji od 8 nedjelja, s obzirom na to da je veća incidencija
intraokularnog zapaljenja (uključujući retinalni vaskulitis) i retinalne
vaskularne okluzije prijavljena kod pacijenata s nAMD-om koji su u
kliničkom ispitivanju primali lijek Beovu u dozi održavanja svake 4
nedjelje, u poređenju s pacijentima koji su primali lijek Beovu u dozi
održavanja svakih 8 ili 12 nedjelja tokom pivotalnih kliničkih
ispitivanja faze III.
Porasti intraokularnog pritiska
Bilo je slučajeva prolaznog porasta intraokularnog pritiska unutar 30
minuta od intravitrealne injekcije uz inhibitore vaskularnog endotelnog
faktora rasta (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF),
uključujući brolucizumab (vidjeti dio 4.8). Posebne mjere opreza su
potrebne kod pacijenata s loše kontrolisanim glaukomom (nemojte davati
injekciju lijeka Beovu dok je intraokularni pritisak ≥30 mmHg). Stoga
treba pratiti intraokularni pritisak i perfuziju glave optičkog živca i
adekvatno intervenisati.
Primjena u oba oka
Bezbjednost i efikasnost brolucizumaba istovremeno primijenjenog u oba
oka nisu ispitivani.
Imunogenost
Budući da je ovo terapijski protein, postoji potencijal za imunogenost
brolucizumaba (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba uputiti da obavijeste
svog ljekara ako im se razviju simptomi poput bola u oku ili povećane
nelagodnosti, pogoršanja crvenila oka, zamagljenog ili smanjenog vida,
povećanog broja malih čestica u vidnom polju ili povećane osjetljivosti
na svjetlo (vidjeti dio 4.8).
Istovremena primjena s drugim anti-VEGF-om
Nema dostupnih podataka o istovremenoj primjeni lijeka Beovu s drugim
anti-VEGF ljekovima u isto oko. Brolucizumab se ne smije istovremeno
primijeniti sa drugim anti-VEGF ljekovima (sistemskim ili
oftalmološkim).
Prekid terapije
Kod intravitrealne anti-VEGF terapije, dozu ne treba dati, a liječenje
ne treba nastaviti ranije od roka predviđenog za primjenu iduće doze, u
slučaju:
- da se najbolja korigovana oštrina vida (BCVA) smanjila za ≥30 slova u
odnosu na prethodnu procjenu oštrine vida;
- rascjepa mrežnjače;
- subretinalnog krvarenja koje zahvata središte fovee, ili krvarenja
koje zahvata ≥50% ukupne površine lezije;
- intraokularnog hirurškog zahvata obavljenog u prethodnih 28 dana ili
planiranog unutar narednih 28 dana.
Rascjep pigmentnog epitela mrežnjače
Faktori rizika povezani sa rascjepom pigmentnog epitela mrežnjače,
nastalim nakon primjene anti-VEGF ljekova u svrhu liječenja vlažnog
AMD-a, uključuju opsežnu i/ili visoku ablaciju pigmentnog epitela
mrežnjače. Potreban je oprez kod započinjanja terapije brolucizumabom
kod pacijenata kod kojih postoje pomenuti faktori rizika za nastanak
rascjepa pigmentnog epitela mrežnjače.
Regmatogena ablacija mrežnjače ili makularne rupe
Kod osoba s regmatogenom ablacijom mrežnjače ili sa 3. ili 4. stepenom
makularnih rupa, liječenje treba prekinuti.
Sistemska dejstva nakon intravitrealne primjene
Sistemska neželjena dejstva, uključujući krvarenja koja nisu vezana za
oko i arterijske tromboembolijske događaje, prijavljena su nakon
intravitrealne injekcije inhibitora VEGF-a, pa postoji teorijski rizik
njihove povezanosti sa inhibicijom VEGF-a. Postoje ograničeni podaci o
bezbjednosti liječenja pacijenata sa AMD-om i DME-om koji u anamnezi
imaju moždani udar, tranzitorni ishemijski napad ili infarkt miokarda
unutar posljednja 3 mjeseca. Ovakve pacijente je potrebno liječiti sa
oprezom.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
Populacije s ograničenim podacima
Postoji ograničeno iskustvo s liječenjem lijekom Beovu kod dijabetičara
sa vrijednostima HbA1c višim od 10% ili sa proliferativnom dijabetičkom
retinopatijom. Takođe, nema iskustva sa liječenjem lijekom Beovu kod
dijabetičara s nekontrolisanom hipertenzijom. Ovaj nedostatak
informacija ljekar treba da uzme u obzir pri liječenju takvih
pacijenata.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nisu sprovedena ispitivanja interakcija.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju
tokom liječenja brolucizumabom i najmanje jedan mjesec nakon posljednje
doze kod prestanka liječenja brolucizumabom.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni brolucizumaba kod trudnica
ograničeni. Ispitivanje na gravidnim cynomolgus majmunima nije ukazalo
ni na kakva štetna dejstva u smislu reproduktivne toksičnosti.
Ispitivanja na životinjama nisu dovoljna za konačan zaključak o
reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Iako je sistemska
izloženost pri oftalmološkoj primjeni vrlo mala, zbog mehanizma
djelovanja, postoji potencijalni rizik za embriofetalni razvoj. Zato se
brolucizumab ne smije koristiti tokom trudnoće, osim ako očekivana
korist ne prevazilazi mogući rizik za plod.
Dojenje
Nije poznato da li se brolucizumab izlučuje u majčino mlijeko. U
ispitivanju reproduktivne toksičnosti, brolucizumab nije detektovan u
majčinom mlijeku ili serumu mladunaca cynomolgus majmuna (vidjeti dio
5.3). Ne može se isključiti rizik za dojeno novorođenče/odojče.
Brolucizumab se ne preporučuje tokom dojenja, pa se sa dojenjem ne smije
započeti najmanje jedan mjesec nakon posljednje doze od prestanka
liječenja brolucizumabom. Potrebno je odlučiti da li treba prekinuti
dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja
brolucizumabom, uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist
liječenja za ženu.
Plodnost
Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na reproduktivni potencijal ili
plodnost. Inhibicija VEGF-a dokazano utiče na folikularni razvoj,
funkciju žutog tijela i plodnost. Na osnovu mehanizma djelovanja VEGF
inhibitora, postoji mogući rizik za reproduktivni potencijal kod žena.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Beovu malo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rada na
mašinama zbog mogućih privremenih poremećaja vida nakon intravitrealne
injekcije i popratnog pregleda oka. Pacijenti ne smiju upravljati
vozilima ni rukovati mašinama dok se funkcija vida dovoljno ne oporavi.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Vlažna AMD
Za vlažnu AMD, ukupno 1088 pacijenata liječenih brolucizumabom je činilo
populaciju za procjenu bezbjednosti u dva klinička ispitivanja faze III.
Od toga, 730 pacijenata je liječeno preporučenom dozom od 6 mg.
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva su bila smanjena oštrina vida
(7,3%), katarakta (7,0%), krvarenje konjunktive (6,3%) i plutajuće mrlje
u vidnom polju (5,1%).
Najozbiljnija neželjena dejstva su bila sljepilo (0,8%), endoftalmitis
(0,7%), okluzija arterije mrežnjače (0,8%) i ablacija mrežnjače (0,7%).
DME
Za DME, ukupno 558 pacijenata liječenih brolucizumabom je činilo
populaciju za procjenu bezbjednosti u dva klinička ispitivanja faze III.
Od toga, 368 pacijenata je liječeno preporučenom dozom od 6 mg.
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva su bila katarakta (9,0%),
konjunktivalno krvarenje (6,5%) i porast intraokularnog pritiska (5,4%).
Najozbiljnija neželjena dejstva su bile katarakta (9,0%), retinalna
vaskularna okluzija (1,1%), okluzija retinalne arterije (0,8%) i
endoftalmitis (0,5%).
Tabelarni spisak neželjenih dejstava
Neželjena dejstva koja su se javila nakon primjene lijeka Beovu u
kliničkim ispitivanjima su sažeta u Tabeli u nastavku.
Neželjena dejstva (Tabela 1) navedena su prema MedDRA klasifikaciji
sistema organa. Unutar svake klase sistema organa, neželjena dejstva su
poređana prema učestalosti, pri čemu su najčešća desjtva navedena prva.
Odgovarajuća kategorija učestalosti za svako neželjeno dejstvo lijeka
definisana je na sljedeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do
<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000),
veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih
podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su
predstavljena prema opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1 Učestalost neželjenih dejstava u kliničkim ispitivanjima
+------------------------------------------------+------------------------------------+-------------------------+
| MedDRA klasifikacija sistema organa | Kategorija učestalosti* |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Preosjetljivost (uključujući urtikariju, osip, | Često |
| svrab, eritem) | |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Smanjenje vidne oštrine | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Krvarenje mrežnjače | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Uveitis | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Iridociklitis | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Iritis | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Retinalna vaskularna okluzija | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Vitrealno krvarenje | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Ablacija staklastog tijela | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Rascjep mrežnjače | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Katarakta | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Krvarenje konjunktive | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Plutajuće mrlje u vidnom polju | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Bol u oku | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Porast intraokularnog pritiska | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Konjunktivitis | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Rascjep pigmentnog epitela mrežnjače | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Zamućen vid | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Abrazija rožnjače | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Punktatni keratitis | Često |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Sljepilo | Povremeno |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Endoftalmitis | Povremeno |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Ablacija mrežnjače | Povremeno |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Hiperemija konjunktive | Povremeno |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Pojačano suzenje | Povremeno |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Neuobičajen osjećaj u oku | Povremeno |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Ablacija pigmentnog epitela mrežnjače | Povremeno |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Vitritis | Povremeno |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Inflamacija prednje očne komore | Povremeno |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Proteinska eksudacija u prednjoj očnoj komori | Povremeno |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Edem rožnjače | Povremeno |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Retinalni vaskulitis | Povremeno |
+------------------------------------------------+------------------------------------+-------------------------+
| *Kategorija učestalosti za svako neželjeno dejstvo se zasniva na | |
| najkonzervativnijoj stopi incidence iz | |
| | |
| objedinjenih ispitivanja faze III nAMD ili DME. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Imunogenost
Postoji potencijal za imunološki odgovor kod pacijenata liječenih
lijekom Beovu.
Vlažna AMD
Nakon primjene lijeka Beovu tokom 88 nedjelja, kod 23-25% pacijenata je
uočena pojava antitijela na brolucizumab nastalih tokom liječenja.
DME
Nakon primjene lijeka Beovu tokom 96 nedjelja, kod 16-23% pacijenata je
uočena pojava antitijela na brolucizumab kao posljedica liječenja.
Među oboljelim od AMD-a i DME-a sa antitijelima nastalim zbog liječenja
primijećen je veći broj intraokularnih upala kao neželjenih dejstava.
Nakon ispitivanja je utvrđeno da su retinalni vaskulitis i/ili retinalna
vaskularna okluzija, obično u prisustvu intraokularnog zapaljenja,
imunološki posredovani neželjeni događaji povezani s izloženošću lijeku
Beovu (vidjeti dio 4.4). Antitijela na brolucizumab nisu bila povezana
sa uticajem na kliničko dejstvo.
Neželjena dejstva povezana sa ljekovima iste klase
Postoji teoretski rizik od nastanka arterijskih tromboembolijskih
događaja, uključujući moždani udar i infarkt miokarda, nakon
intravitrealne primjene inhibitora VEGF-a. Mala stopa incidence
arterijskih tromboembolijskih događaja je uočena u kliničkom ispitivanju
brolucizumaba kod pacijenata sa AMD-om i DME-om. Nije bilo većih
primjetnih razlika između grupa liječenih brolucizumabom i grupa
liječenih komparatorom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Predoziranje zapreminom injekcije većom od preporučene može povećati
intraokularni pritisak. U slučaju predoziranja, potrebno je pratiti
intraokularni pritisak i ako ljekar koji sprovodi liječenje procijeni da
je to neophodno, potrebno je započeti odgovarajuće liječenje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Oftalmološki ljekovi, ljekovi za liječenje
neovaskularizacije
ATC kod: S01LA06
Mehanizam djelovanja
Brolucizumab je jednolančani fragment humanog monoklonskog Fv (scFv)
antitijela molekulske težine od ~26 kDa.
Povišeni nivoi signaliziranja kroz put vaskularnog endotelnog faktora
rasta A (VEGF-A) povezani su sa patološkom okularnom angiogenezom i
edemom mrežnjače. Brolucizumab se sa visokim afinitetom vezuje za
izoforme VEGF-A (npr. na VEGF₁₁₀, VEGF₁₂₁, i VEGF₁₆₅), čime se sprječava
vezivanje VEGF-A na njegove receptore VEGFR-1 i VEGFR-2. Inhibicijom
vezivanja VEGF-A, brolucizumab suzbija proliferaciju endotelnih
receptora, smanjujući time patološku neovaskularizaciju i vaskularnu
propustljivost.
Farmakodinamsko dejstvo
Vlažna AMD
U kliničkim ispitivanjima HAWK i HARRIER, anatomski parametri povezani s
propuštanjem krvi i tečnosti koji karakterišu horoidnu
neovaskularizaciju (engl. choroidal neovascularisation, CNV) su bili
uključeni u procjene aktivnosti bolesti na kojima su se zasnivale odluke
vezane za liječenje. Smanjenje centralnog zadebljanja makule (engl.
central subfield thickness, CST) i prisustva intraretinalne/subretinalne
tečnosti (engl. intraretinal/subretinal fluid, IRF/SRF) ili tečnosti u
subretinalnom pigmentnom epitelu (engl. sub-retinal pigment epithelium,
sub-RPE) su primijećena kod pacijenata na terapiji lijekom Beovu već 4
nedjelje od početka terapije pa sve do 48. i 96. nedjelje.
U 16. nedjelji, smanjenje CST-a je statistički bilo značajno kod
terapije lijekom Beovu u odnosu na aflibercept u oba ispitivanja (HAWK:
-161 u odnosu na -134 mikrona; HARRIER: -174 u odnosu na -134 mikrona).
Ovo smanjenje u odnosu na početnu vrijednost CST-a je takođe bilo
statistički značajno u 48. nedjelji (HAWK: -173 u odnosu na -144
mikrona; HARRIER: -194 u odnosu na -144 mikrona) i održalo se do kraja
svakog ispitivanja u 96. nedjelji (HAWK: -175 u odnosu na -149 mikrona;
HARRIER: -198 u odnosu na -155 mikrona).
U 16. nedjelji, razlika u procentu pacijenata sa IRF-om i/ili SRF-om je
bila statistički značajna kod terapije lijekom Beovu u odnosu na
aflibercept u oba ispitivanja (HAWK: 34% u odnosu na 52%; HARRIER: 29% u
odnosu na 45%). Ova razlika je takođe bila statistički značajna u 48.
nedjelji (HAWK: 31% u odnosu na 45%; HARRIER: 26% u odnosu na 44%) i
održana je do kraja svakog ispitivanja u 96. nedjelji (HAWK: 24% u
odnosu na 37%; HARRIER: 24% u odnosu na 39%).
U 16. nedjelji, razlika u procentu pacijenata sa tečnošću u sub-RPE-u je
bila statistički značajna kod terapije lijekom Beovu, u odnosu na
aflibercept u oba ispitivanja (HAWK: 19% u odnosu na 27%; HARRIER: 16% u
odnosu na 24%). Ova razlika je takođe bila statistički značajna u 48.
nedjelji (HAWK: 14% u odnosu na 22%; HARRIER: 13% u odnosu na 22%) i
održana je do kraja svakog ispitivanja u 96. nedjelji (HAWK: 11% u
odnosu na 15%; HARRIER: 17% u odnosu na 22%).
U tim ispitivanjima, smanjenja veličine CNV lezija kod pacijenata na
terapiji lijekom Beovu su primijećena već nakon 12 nedjelja, zatim u 48.
i 96. nedjelji nakon početka liječenja.
DME
U ispitivanjima KESTREL i KITE, povezani anatomski parametri su bili dio
procjene aktivnosti bolesti na kojima su se zasnivale odluke vezane za
liječenje. Smanjenja CST-a i prisustvo IRF-a/SRF-a kod pacijenata koji
su primali lijek Beovu, zabilježeni su već 4 nedjelje od početka
liječenja i do 52. nedjelje.
Ova smanjenja su se održala do 100. nedjelje.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Vlažna AMD
Efikasnost i bezbjednost lijeka Beovu su procjenjivani u dva
randomizovana, multicentrična, duplo maskirana, aktivno kontrolisana
ispitivanja faze III (HAWK i HARRIER) kod pacijenata sa neovaskularnom
(vlažnom) AMD-om. Ukupno je 1817 pacijenata bilo liječeno u ovim
ispitivanjima tokom dvije godine (1088 je primalo lijek Beovu, a 729
aflibercept kao komparator). Starost pacijenata je varirala od 50 do 97
godina, uz prosječnu starost od 76 godina.
U oba ispitivanja, nakon prve tri mjesečne doze (0, 4. i 8. nedjelja),
pacijenti koji su primali brolucizumab su bili liječeni svakih 12
nedjelja, uz mogućnost prilagođavanja intervala doziranja svakih 8
nedjelja na osnovu aktivnosti bolesti. Aktivnost bolesti je procjenjivao
ljekar tokom prvog 12-nedjeljnog intervala (u 16. i 20. nedjelji) i
prilikom svake naredne terapijske posjete u redovnim 12-nedjeljnim
intervalima. Pacijentima kod kojih je utvrđena aktivnost bolesti (npr.
smanjena oštrina vida, povećan CST i/ili prisustvo IRF-a/SRF-a ili
tečnosti u sub-RPE-u) prilikom bilo koje od tih posjeta, terapija je
prilagođena na 8-nedjeljni interval liječenja. Komparator aflibercept je
bio primjenjivan svakih 8 nedjelja nakon prve 3 mjesečne doze.
Rezultati
Primarni cilj efikasnosti za ispitivanja je bila promjena najbolje
korigovane oštrine vida (engl. best corrected visual acuity, BCVA) od
početka do 48. nedjelje, mjerena skalom za slova prema ispitivanju ranog
liječenja dijabetične retinopatije (engl. early treatment diabetic
retinopathy study, ETDRS), pri čemu je primarni cilj bio dokazati
neinferiornost lijeka Beovu u odnosu na aflibercept. U oba ispitivanja
se pokazalo da je lijek Beovu (primijenjen u režimu doziranja od svakih
12 nedjelja ili svakih 8 nedjelja) neinferioran u pogledu efikasnosti u
odnosu na aflibercept 2 mg (primijenjen svakih 8 nedjelja). Poboljšanje
vidne oštrine, primijećeno u prvoj godini, se održalo i u drugoj godini.
Detaljni rezultati oba ispitivanja su prikazani u Tabeli 2 i na Slici 1
u nastavku.
Tabela 2 Ishodi oštrine vida u 48. i 96. nedjelji u ispitivanjima faze
III – ispitivanja HAWK i HARRIER
+---------------+---------------+:-------------:+:-------------:+:--------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+
| | | HAWK | HARRIER |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| Ishod | Nedjelja | Beovu | Aflibercept | Razlika (95% | Beovu | Aflibercept | Razlika |
| efikasnosti | | | 2 mg | CI) | (n=370) | 2 mg | (95% CI) |
| | | (n=360) | (n=360) | | | (n=369) | |
| | | | | brolucizumab | | | brolucizumab |
| | | | | | | | |
| | | | | – | | | – aflibercept |
| | | | | aflibercept | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| Srednja | 48 | 6,6 | 6,8 | -0,2 | 6,9 | 7,6 | -0,7 |
| vrijednost | | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| promjene BCVA | | (SE=0,71) | (SE=0,71) | (-2,1; 1,8) | (SE=0,61) | (SE=0,61) | (-2,4; 1,0) |
| u odnosu na | | | | P<0,0001 a) | | | |
| početnu | | | | | | | P <0,0001 |
| | | | | | | | a) |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| (mjerena | 36 - | 6,7 | 6,7 | 0,0 | 6,5 | 7,7 | -1,2 |
| skalom | | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| za slova | 48 b) | (SE=0,68) | (SE=0,68) | (-1,9; 1,9) | (SE=0,58) | (SE=0,58) | (-2,8; 0,4) |
| prema | | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| ETDRS-u) | | | | P<0,0001 a) | | | P=0,0003 a) |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| | 96 | 5,9 | 5,3 | 0,5 | 6,1 | 6,6 | -0,4 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| | | (SE=0,78) | (SE=0,78) | (-1,6; 2,7) | (SE=0,73) | (SE=0,73) | (-2,5;1,6) |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| % pacijenata | 48 | 33,6 | 25,4 | 8,2 | 29,3 | 29,9 | -0,6 |
| kojima | | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| se povećala | | | | (2,2; 15,0) | | | (-7,1; 5,8) |
| oštrina | | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| vida za | 96 | 34,2 | 27,0 | 7,2 | 29,1 | 31,5 | -2,4 |
| najmanje | | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| 15 slova | | | | (1,4; 13,8) | | | (-8,8; 4,1) |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| % pacijenata | 48 | 6,4 | 5,5 | 0,9 | 3,8 | 4,8 | -1,0 |
| kojima | | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| se smanjila | | | | (-2,7; 4,3) | | | (-3,9; 2,2) |
| oštrina | | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| vida (%) | 96 | 8,1 | 7,4 | 0,7 | 7,1 | 7,5 | -0,4 |
| (izgubljeno | | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| ≥15 slova u | | | | (-3,6; 4,6) | | | (-3,8; 3,3) |
| BCVA) | | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+----------------+---------------+---------------+---------------+
| BCVA (engl. best corrected visual acuity): Najbolje korigovana oštrina vida; podaci koji nedostaju ubačeni su pomoću metode |
| zadnjeg opažanja prenesenog dalje (engl. last observation carried forward, LOCF) |
| |
| ETDRS (engl. early treatment diabetic retinopathy study): Ispitivanje ranog liječenja dijabetične retinopatije |
| |
| SE (engl. standard error): standardna greška |
| |
| a) P-vrijednost koja se odnosi na hipotezu o neinferiornosti uz marginu neinferiornosti od 4,0 slova. |
| |
| b) Ključna mjera sekundarnog cilja, koja objašnjava razlike u tempiranju liječenja lijekom Beovu i afliberceptom. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Slika 1 Srednja promjena oštrine vida od početka do 96. nedjelje u
ispitivanjima HAWK i HARRIER
HAWK
10
Promjena oštrine vida od početne (slova)
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92
96
Vrijeme (nedjelje)
Beovu 6 mg (n=360) aflibercept 2 mg (n=360)
HARRIER
10
9
Promjena oštrine vida od početne (slova)
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92
96
Vrijeme (nedjelje)
Beovu 6 mg (n=370) aflibercept 2 mg (n=369)
Navedeno poboljšanje oštrine vida je postignuto kod 56% odnosno 51%
pacijenata na terapiji lijekom Beovu na 12-nedjeljnom intervalu
doziranja u 48. nedjelji, zatim 45% odnosno 39% pacijenata u 96.
nedjelji u ispitivanjima HAWK, odnosno HARRIER. Od pacijenata za koje je
utvrđeno da su odgovarajući za 12-nedjeljni režim tokom prvog
12-nedjeljnog intervala, 85% i 82% je ostalo na 12-nedjeljnom intervalu
doziranja do 48. nedjelje. Od pacijenata na 12-nedjeljnom intervalu u
48. nedjelji, 82% i 75% je ostalo na 12-nedjeljnom intervalu doziranja
do 96. nedjelje.
Rezultati liječenja u ocjenjivanim podgrupama (npr. uzrast, pol, rasa,
početna oštrina vida, početna debljina mrežnjače, vrsta lezije, veličina
lezije, status tečnosti) u svakom ispitivanju su uglavnom bili u skladu
s rezultatima u ukupnim populacijama.
Aktivnost bolesti je procijenjena promjenama oštrine vida i/ili
anatomskih parametara, uključujući CST i/ili prisustvo IRF-a/SRF-a ili
sub-RPE-a. Aktivnost bolesti je procijenjena tokom ispitivanja.
Anatomski parametri aktivnosti bolesti su se smanjili u 48. i u 96.
nedjelji uz lijek Beovu u poređenju sa afliberceptom (vidjeti dio
“Farmakodinamsko dejstvo”).
Razlika u procentu pacijenata sa aktivnom bolešću u 16. nedjelji je bila
statistički značajna kod terapije lijekom Beovu u odnosu na aflibercept
(24% u odnosu na 35% u HAWK-u, p=0,0013; 23% u odnosu na 32% u
HARRIER-u, p=0,0021).
U oba ispitivanja, lijek Beovu je pokazao klinički značajna povećanja u
odnosu na početne vrijednosti u unaprijed utvrđenoj mjeri sekundarnog
cilja efikasnosti koji se sastojao od ishoda koje su prijavili sami
pacijenti, putem Upitnika o vidnoj funkciji Nacionalnog zavoda za oči
(engl. National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI
VFQ-25). Opseg tih promjena je bio sličan onom u objavljenim
ispitivanjima, a odgovarao je povećanju za 15 slova u BCVA-u. Koristi u
ishodima koje su prijavili pacijenti su se održale u drugoj godini.
Nisu pronađene klinički značajne razlike između lijeka Beovu i
aflibercepta u promjenama ukupnog rezultata i podrezultata NEI VFQ-25 od
početka do 48. nedjelje (opšti vid, bol u oku, aktivnosti koje
zahtijevaju vid na blizinu, aktivnosti koje zahtijevaju vid na daljinu,
socijalno funkcionisanje, mentalno zdravlje, poteškoće s ulogama,
zavisnost, upravljanje vozilima, raspoznavanje boja i periferni vid).
Rezultati Beovu grana u ispitivanjima HAWK i HARRIER, gde je lijek Beovu
primjenjivan svake 4 nedjelje (jednom mjesečno) za prve 3 doze (loading
doza), nakon čega je slijedila primjena doze održavanja svakih 12 ili 8
nedjelja, ponovljeni su u ispitivanju simulacije populacionog
farmakokinetičkog/farmakodinamičkog modela gdje je lijek Beovu
primjenjivan svakih 6 nedjelja za prve 2 ili 3 doze (loading doza),
nakon čega slijedi doza održavanja svakih 12 ili 8 nedjelja.
DME
Efikasnost i bezbjednost lijeka Beovu su procjenjivani u okviru dva
randomizovana, multicentrična, dvostruko maskirana, aktivno kontrolisana
ispitivanja faze III (KESTREL i KITE) kod pacijenata s oštećenjem vida
uzrokovanim dijabetičkim makularnim edemom. Ukupno 926 pacijenata je
liječeno u ovim ispitivanjima tokom dvije godine (558 brolucizumabom a
368 afliberceptom u dozi od 2 mg). Starost pacijenata je bila od 23 do
87 godina, uz prosječnu starost od 63 godine.
U oba ispitivanja nakon prvih pet doza (0, 6, 12, 18. i 24. nedjelja),
pacijenti koji su primali brolucizumab su primali terapiju svakih 12
nedjelja, uz mogućnost prilagođavanja intervala doziranja na svakih 8
nedjelja, na osnovu aktivnosti bolesti. Aktivnost bolesti je
procjenjivao ljekar tokom prvog 12-nedjeljnog intervala (u 32. i 36.
nedjelji) i prilikom svake naredne planirane terapijske posjete.
Pacijentima kod kojih je utvrđena aktivnost bolesti (npr. smanjena
oštrina vida, povećan CST) prilikom bilo koje od ovih posjeta, terapija
je prilagođena na 8-nedjeljni interval. U 2. godini ispitivanja KITE,
pacijenti koji nisu pokazali aktivnost bolesti mogli su produžiti
interval liječenja na 16-nedjeljni. Komparator aflibercept je
primenjivan svakih 8 nedjelja nakon prvih 5 mjesečnih doza.
Rezultati
Primarni parametar praćenja efikasnosti za ova ispitivanja je bila
promjena BCVA od početka do 52. nedjelje, mjerena skalom za slova prema
ETDRS-u, pri čemu je primarni cilj bio dokazati neinferiornost lijeka
Beovu u odnosu na aflibercept u dozi od 2 mg. U oba ispitivanja se
pokazalo da je lijek Beovu (primijenjen u režimu doziranja na svakih 12
nedjelja ili svakih 8 nedjelja) neinferioran u pogledu efikasnosti u
odnosu na aflibercept u dozi od 2 mg (primijenjen svakih 8 nedjelja).
Rezultati ispitivanja KESTREL i KITE su takođe pokazali neinferiornost
lijeka Beovu u odnosu na aflibercept u dozi od 2 mg za ključni
sekundarni parametar praćenja (prosječna promjena BCVA u odnosu na
početne vrijednosti u periodu od 40. do 52. nedjelje).
Poboljšanje oštrine vida uočeno u prvoj godini održalo se i u drugoj
godini.
Detaljni rezultati oba ispitivanja su prikazani u Tableli 3 i na Slici 2
u nastavku.
Tabela 3 Ishodi oštrine vida u 52. i 100. nedjelji u ispitivanjima faze
III - KESTREL i KITE
+--------------+--------------+--------------------------------------------+---------------------------------------------+
| | | KESTREL | KITE |
+==============+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:=============:+
| Ishod | Nedjelja | Beovu | Aflibercept | Razlika | Beovu | Aflibercept | Razlika |
| efikasnosti | | | | | | | |
| | | (n=189) | 2 mg | (95% CI) | (n=179) | 2 mg | (95% CI) |
| | | | | brolucizumab | | | brolucizumab– |
| | | | (n=187) | – | | (n=181) | aflibercept |
| | | | | aflibercept | | | |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+---------------+
| Promjena | 52 | 9,2 | 10,5 | ‑1,3 | 10,6 | 9,4 | 1,2 |
| BCVA od | | | | | | | |
| početne | | (0,57) | (0,57) | (‑2,9; 0,3) | (0,66) | (0,66) | (‑0,6; 3,1) |
| vrijednosti | | | | | | | |
| (mjereno | | | | P <0,001^(a) | | | P <0,001^(a) |
| skalom za | | | | | | | |
| slova prema | | | | | | | |
| ETDRS-u) – | | | | | | | |
| LS srednja | | | | | | | |
| vrijednost | | | | | | | |
| (SE) | | | | | | | |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+---------------+
| | 40‑52 | 9,0 | 10,5 | ‑1,5 | 10,3 | 9,4 | 0,9 |
| | | | | | | | |
| | | (0,53) | (0,53) | (‑3,0; 0,0) | (0,62) | (0,62) | (‑0,9; 2,6) |
| | | | | | | | |
| | | | | P <0,001^(a) | | | P <0,001^(a) |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+---------------+
| | 100 | 8,8 | 10,6 | ‑1,7 | 10,9 | 8,4 | 2,6 |
| | | | | | | | |
| | | (0,75) | (0,75) | (‑3,8; 0,4) | (0,85) | (0,85) | (0,2; 4,9) |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+---------------+
| Poboljšanje | 52 | 36,0 | 40,1 | ‑4,1 | 46,8 | 37,2 | 9,6 |
| BCVA za | | | | | | | |
| najmanje | | | | (‑13,3; 5,9) | | | (‑0,4; 20,2) |
| 15 slova od | | | | | | | |
| početka ili | | | | | | | |
| BCVA | | | | | | | |
| ≥84 slova | | | | | | | |
| (%) | | | | | | | |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+---------------+
| | 100 | 39,2 | 42,2 | ‑3,0 | 50,4 | 36,9 | 13,6 |
| | | | | | | | |
| | | | | (‑12,5; 6,3) | | | (3,3; 23,5) |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+---------------+
| BCVA: najbolje korigovana oštrina vida; procjene BCVA nakon početka druge terapije za DME u ispitivanom oku su bile |
| cenzurisane i zamijenjene zadnjom vrijednošću prije početka te druge terapije. |
| |
| ETDRS (engl. early treatment diabetic retinopathy study): Ispitivanje ranog liječenja dijabetičke retinopatije |
| |
| LS (engl. least-square): metoda najmanjih kvadrata |
| |
| SE (engl. standard error): standardna greška |
| |
| ^(a) P‑vrijednost koja se odnosi na hipotezu neinferiornosti uz marginu neinferiornosti od 4,0 slova |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Slika 2 Srednja promjena oštrine vida od početka do 100. nedjelje u
ispitivanjima KESTREL i KITE
KESTREL
KITE
Navedena poboljšanja oštrine vida su postignuta kod 55% odnosno 50%
pacijenata na terapiji lijekom Beovu na 12-nedjeljnom intervalu
doziranja u 52. nedjelji i 44% odnosno 37% pacijenata na terapiji
lijekom Beovu na 12‑nedjeljnom ili 12‑ nedjeljnom/16‑nedjeljnom
intervalu doziranja u 100. nedelji u ispitivanju KESTREL odnosno
ispitivanju KITE. Od pacijenata za koje je utvrđeno da su odgovarajući
za 12-nedjeljni režim, tokom prvog 12 nedjeljnog intervala, približno
70% ostalo je bar na 12-nedjeljnom intervalu do 100. nedjelje u oba
ispitivanja. U ispitivanju KITE, 25% pacijenata je liječeno lijekom
Beovu na 16-nedjeljnom intervalu doziranja u 100. nedjelji.
U svakom od ispitivanja, efekti liječenja u podgrupama pogodnim za
procjenu (npr. uzrast, pol, početna vrijednost HbA1c, početna oštrina
vida, početna debljina fovealnog dijela retine, vrsta DME lezije,
trajanje DME-a od uspostavljanja dijagnoze, status retinalne tečnosti)
su uglavnom bili u skladu s rezultatima u ukupnim populacijama.
U ispitivanjima KESTREL i KITE, aktivnost bolesti je procjenjivana tokom
ispitivanja promjena u oštrini vida i/ili anatomskim parametrima,
uključujući CST i/ili prisutnost IRF-a/SRF-a. Smanjenje CST-a u odnosu
na početnu vrijednost održala se do 100. nedjelje. U 100. nedjelji
procenat pacijenata sa IRF-om/SRF-om bio je niži kod pacijenata
liječenih lijekom Beovu (42% KESTREL i 41% KITE) u poređenju sa
pacijentima liječenim afliberceptom 2 mg (54% KESTREL i 57% KITE).
U ispitivanjima KESTREL i KITE je procjenjivan skor za težinu
dijabetičke retinopatije (engl. Diabetic Retinopathy Severity Score,
DRSS). Na početku, 98,1% pacijenata u oba ispitivanja, KESTREL i KITE,
imalo je DRSS skorove koji su se mogli gradirati. Na osnovu objedinjene
analize, lijek Beovu je pokazao neinferiornost u odnosu na aflibercept u
dozi od 2 mg u dijelu ispitanika s poboljšanjem za najmanje 2 stepena u
52. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost DRSS-a, koristeći marginu
neinferiornosti od 10%. Procijenjeni udjeli bili su 28,9% za lijek Beovu
i 24,9% za aflibercept u dozi od 2 mg, što je dovelo do terapijske
razlike od 4,0% (95% CI: [ -0,6; 8,6]). U 100. nedjelji procenat
pacijenata sa poboljšanjem od ≥2 stepena u odnosu na početnu vrijednost
DRSS-a do 100. nedjelje je bio 32,8% sa lijekom Beovu i 29,3% sa
afliberceptom 2 mg u ispitivanju KESTREL, odnosno 35,8% sa lijekom Beovu
i 31,1% sa afliberceptom 2 mg u ispitivanju KITE.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Beovu u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
neovaskularnom AMD-u i DME-u (vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Lijek Beovu se primjenjuje direktno u staklasto tijelo, kako bi mogao
djelovati lokalno u oku.
Resorpcija i distribucija
Nakon intravitrealne primjene 6 mg brolucizumaba po oku pacijentima sa
nAMD-om, geometrijska srednja vrijednost C_(max) slobodnog brolucizumaba
u plazmi je iznosila 49,0 ng/ml (raspon: 8,97 do 548 ng/ml) i postignuta
je za 1 dan.
Biotransformacija i eliminacija
Brolucizumab je fragment monoklonskog antitijela i nisu sprovedena
ispitivanja metabolizma. Kao jednolančani fragment antitijela, očekuje
se da će se slobodni brolucizumab eliminisati dispozicijom zavisnom od
vezivanja za ciljno mjesto putem vezivanja na slobodni endogeni VEGF,
pasivnom eliminacijom putem bubrega i metabolizmom putem proteolize.
Nakon intravitrealnih injekcija, brolucizumab je eliminisan uz prividno
sistemsko poluvrijeme od 4,3 ± 1,9 dana. Koncentracije su uglavnom bile
blizu ili ispod granice kvantifikacije (<0,5 ng/ml) približno 4 nedjelje
nakon doziranja kod većine pacijenata. Brolucizumab se nije akumulirao u
serumu kada se primjenjivao intravitrealno svake 4 nedjelje.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije bilo relevantnih razlika u sistemskoj farmakokinetici nakon
intravitrealne injekcije u ispitivanju na 22 pacijenta starosti od 65 do
74 godine, 18 pacijenta starosti od 75 do 84 godine i 3 pacijenta
starosti ≥85 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Sistemska farmakokinetika brolucizumaba je ocjenjivana kod pacijenata sa
nAMD-om sa normalnom funkcijom bubrega (≥90 ml/min [n=21]), s blagim (60
do <90 ml/min [n=22]) ili umjerenim (30 do <60 ml/min [n=7]) oštećenjem
funkcije bubrega. Iako su srednje vrijednosti sistemskog klirensa za
pacijente sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega bile
uglavnom niže nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, nije
uočen značajan uticaj blagog i umjerenog oštećenja funkcije bubrega na
ukupnu sistemsku izloženost brolucizumabu. Pacijenti sa teškim (<30
ml/min) oštećenjem funkcije bubrega nisu ispitivani.
Oštećenje funkcije jetre
Brolucizumab nije ispitivan kod pacijenata s oštećenjem funkcije jetre.
Blago do teško oštećenje funkcije jetre ne bi trebalo da utiče na ukupnu
sistemsku izloženost brolucizumabu, zato što se metabolizam odvija putem
proteolize i ne zavisi od funkcije jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nisu sprovedena ispitivanja karcinogenog ili mutagenog potencijala
brolucizumaba.
Kod gravidnih cynomolgus majmuna, brolucizumab je primjenljivan jednom
svake 4 nedjelje intravitrealnom injekcijom u dozama koje su dovele do
najveće sistemske izloženosti koja je 6 puta veća od one kod ljudi pri
najvećoj preporučenoj dozi (na osnovu C_(max) u serumu). Nije bilo
uticaja na embriofetalni razvoj, gravidnost ili porođaj, ili na
preživljavanje, rast i postnatalni razvoj potomstva. Uprkos tome, na
osnovu njegovog farmakološkog efekta, brolucizumab treba smatrati
potencijalno teratogenim i embrio-fetotoksičnim.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum citrat
Saharoza
Polisorbat 80
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
primjenjivati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
Napunjen injekcioni špric: 2 godine
Bočica: 2 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati van domašaja i vidokruga djece.
Napunjen injekcioni špric
Čuvati u frižideru (2°C - 8°C).
Ne zamrzavati.
Napunjen injekcioni špric čuvati u neotvorenom blisteru i spoljašnjem
pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Prije upotrebe, neotvoreni blister se može držati na sobnoj temperaturi
(ispod 25°C) do 24 sata.
Bočica
Čuvati u frižideru (2°C - 8°C).
Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Prije upotrebe, neotvorena bočica se može držati na sobnoj temperaturi
(ispod 25°C) do 24 sata.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Napunjen injekcioni špric
0,165 ml sterilnog rastvora u napunjenom injekcionom špricu (staklo tip
I) s brombutilnim gumenim čepom klipa i zatvaračem injekcionog šprica
koji se sastoji od bijelog, tvrdog prstena s evidencijom otvaranja sa
sivom brombutilnom gumenom kapicom, i Luer lock nastavkom. Napunjen
injekcioni špric sadrži potisni klip i ljubičasto hvatište za prste, a
spakovan je u blister.
Veličina pakovanja: 1 napunjen injekcioni špric.
Bočica
0,230 ml sterilnog rastvora u staklenoj bočici sa obloženim gumenim
čepom zatvorenim aluminijskim prstenom sa ljubičastim plastičnim
flip-off poklopcem.
Veličina pakovanja: 1 bočica i 1 tupa filterska igla (18G x 1½″, 1,2 mm
x 40 mm, 5 μm).
Na tržištu se ne moraju nalaziti sva pakovanja.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Napunjen injekcioni špric
Napunjen injekcioni špric sadrži više od preporučene doze od 6 mg.
Zapremina koju je moguće izvući iz napunjenog injekcionog šprica (0,165
ml) se ne smije se u potpunosti primijeniti. Višak zapremine je potrebno
izbaciti prije primjene injekcije. Injektovanje cjelokupne zapremine
napunjenog injekcionog šprica može dovesti do predoziranja. Da biste
izbacili mjehuriće vazduha zajedno sa viškom lijeka, lagano pritisnite
klip sve dok rub ispod kupole gumenog čepa ne bude u ravni s crnom
linijom oznake doze na špricu (što odgovara količini od 0,05 ml, tj. 6
mg brolucizumaba).
Nakon što se izvadi iz frižidera, rastvor je potrebno prije primjene
vizuelno pregledati. Ako sadrži vidljive čestice ili je zamućen,
napunjeni injekcioni špric se ne smije koristiti i potrebno je slijediti
odgovarajuće postupke za zamjenu.
Napunjeni injekcioni špric je sterilan i samo za jednokratnu upotrebu.
Ne smije se koristiti ako su pakovanje ili napunjeni injekcioni špric
oštećeni ili je istekao rok upotrebe. Detaljna uputstva za upotrebu se
nalaze u Uputstvu za lijek.
Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal potrebno je ukloniti u skladu
sa nacionalnim propisima.
Bočica
Bočica sadrži više od preporučene doze od 6 mg. Zapremina koju je moguće
izvući iz bočice (0,23 ml) se ne smije u potpunosti primijeniti. Višak
zapremine je potrebno izbaciti prije primjene injekcije. Injektovanje
cijele zapremine bočice može dovesti do predoziranja. Doza injekcije se
mora namjestiti na liniju oznake doze od 0,05 ml, što odgovara 6 mg
brolucizumaba.
Nakon što se izvadi iz frižidera, prije primjene, rastvor je potrebno
vizuelno pregledati. Ako sadrži vidljive čestice ili je zamućen, bočica
se ne smije koristiti i moraju se sljediti odgovarajući postupci za
zamjenu.
Sadržaj bočice i filterska igla su sterilni i samo za jednokratnu
upotrebu. Ne smije se koristiti ako su pakovanje, bočica i/ili igla s
filterom oštećeni ili je istekao rok upotrebe. Detaljna uputstva za
upotrebu se nalaze se u Uputstvu za lijek.
Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal je potrebno ukloniti u skladu
sa nacionalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Beovu, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 120 mg/ml,
napunjeni injekcioni špric, 1 x 0,165ml: 2030/21/1146 - 2047
Beovu, rastvor za injekciju, 120 mg/ml, bočica, staklena, 1 x 0,23ml:
2030/21/1147 - 2048
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
16.12.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2024. godine