Bensedin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
▲
Bensedin, 10 mg/2 ml, rastvor za injekciju/infuziju
INN: diazepam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
2 ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 10 mg diazepama.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: 2 ml rastvora za
injekciju/infuziju sadrži:
- etanol, bezvodni 480 mg;
- propilen glikol 800 mg;
- benzil alkohol 30 mg;
- natrijum benzoat (E211) 1,32 mg i
- benzoevu kiselinu (E210) 0,33 mg.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju/infuziju.
Bistar, bezbojan do zelenkasto-žut rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Odrasli
Diazepam je anksiolitik, antikonvulziv i centralni miorelaksans.
Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se koristi za smanjenje
anksioznosti i postizanje sedacije kod teške akutne anksioznosti ili
agitacije, kao i za terapiju agitacije povezane sa delirium tremens.
Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se koristi i za terapiju
akutnog mišićnog spazma i kod tetanusa.
Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se takođe koristi za
terapiju akutnih konvulzija uključujući epileptični status (status
epilepticus), konvulzije nastale usljed trovanja i febrilne konvulzije.
Primjenjuje se i kao dodatna terapija tokom endoskopije, hirurških
intervencija, intervencija u stomatologiji i u radiologiji. Primjenjuje
se preoperativno i kod kateterizacije srca i kardioverzije kako bi se
smanjila anksioznost, obezbijedila sedacija, blaga anestezija i
anterogradna amnezija.
Pedijatrijski pacijenti
Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se koristi:
- za terapiju epileptičnog statusa, konvulzija nastalih usljed trovanja
i febrilnih konvulzija;
- za terapiju tetanusa;
- za preoperativnu pripremu i premedikaciju.
Primjena lijeka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju u ovoj
populaciji mora se procjenjivati od slučaja do slučaja (vidjeti dio
4.2).
Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži propilen glikol i
etanol. Ovo treba imati na umu kada je indikovana parenteralna primjena
benzodiazepina, naročito u visokim zapreminama (npr. kontinuirana
infuzija velikih doza za liječenje tetanusa ili epileptičnog statusa)
i/ili kada se koristi kod pacijenata kod kojih postoji rizik od razvoja
toksičnosti propilen glikola (vidjeti dio 4.4).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Teška akutna anksioznost ili agitacija:
Uobičajena doza za odrasle je 10 mg intramuskularno ili kao spora
intravenska injekcija, ponoviti nakon najmanje 4 sata ukoliko je
potrebno.
Delirijum tremens:
Doza 10 – 20 mg intravenski ili intramuskularno.
Veće doze mogu biti potrebne u zavisnosti od težine simptoma.
Akutni spazam skeletne muskulature:
Doza 10 mg intramuskularno ili kao spora intravenska injekcija, ponoviti
nakon najmanje 4 sata ako je potrebno.
Tetanus:
Inicijalno doza 0,1-0,3 mg/kg tjelesne mase, intravenski u intervalima
od 1 do 4 sata ili kontinuiranom infuzijom u dozi od 3-10 mg/kg tjelesne
mase u toku 24 sata. Izabrane doze treba da budu u skladu sa težinom
simptoma.
Mogu biti potrebne veće doze u slučaju izrazito teških simptoma.
Epileptički status i konvulzije nastale usljed trovanja:
Doza 10-20 mg intramuskularno ili intravenski. Po potrebi doza se može
ponoviti poslije 30-60 minuta. Ako je neophodno, može se nastaviti
sporom intravenskom infuzijom (maksimalna doza je 3 mg/kg tjelesne mase
u toku 24 sata).
Premedikacija:
Doza 0,2 mg/kg tjelesne mase intravenski. Uobičajena doza za odrasle je
10-20 mg, ali mogu biti potrebne veće doze (u skladu sa kliničkim
odgovorom pacijenta).
Stari i iscrpljeni pacijenti:
Potrebno je uobičajene doze smanjiti na polovinu.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem jetre neophodno je smanjiti dozu
diazepama. Neophodan je medicinski nadzor kada se pacijentima sa
oštećenom funkcijom jetre primjenjuje lijek Bensedin rastvor za
injekciju/infuziju u dozi od 0,625 mg/kg/dan ili većoj (ekvivalentno
dozi od 50 mg/kg/dan propilen glikola).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Kod oštećene funkcije bubrega ne dolazi do klinički značajne promjene u
poluvremenu eliminacije diazepama, tako da obično nije neophodno
prilagođavanje doze.
Neophodan je medicinski nadzor kada se pacijentima sa oštećenom
funkcijom bubrega primjenjuje lijek Bensedin rastvor za
injekciju/infuziju u dozi od 0,625 mg/kg/dan ili većoj (ekvivalentno
dozi od 50 mg/kg/dan propilen glikola).
Pacijenti sa oštećenom kardio-respiratornom funkcijom
Kod pacijenata sa hroničnom respiratornom insuficijencijom preporučuje
se primjena manjih doza diazepama zbog rizika od respiratorne depresije.
Pedijatrijska populacija:
Lijek Bensedin rastvor za injekciju/infuziju sadrži propilen glikol i
etanol (vidjeti dio 4.4). Evropska agencija za ljekove (EMA) je izdala
preporuke za dnevne limite izloženosti ekscipijensu propilen glikolu u
sljedećim pedijatrijskim populacijama:
-----------------------------------------------------------------------
Populacija Limit izloženosti propilen glikolu prema
preporukama EMA
--------------------------- -------------------------------------------
Novorođenčad 1 mg/kg/dan propilen glikola (ekvivalentno
primjeni lijeka Bensedin rastvor za
injekciju/infuziju u dozi od 12,5
mikrograma/kg/dan )
Odojčad i mala djeca ≥ 1 50 mg/kg/dan propilen glikola (ekvivalentno
mjesec i < 5 godina primjeni lijeka Bensedin rastvor za
starosti injekciju/infuziju u dozi od 0,625
mikrograma/kg/dan )
Djeca ≥ 5 godina starosti 500 mg/kg/dan propilen glikola
(ekvivalentno primjeni lijeka Bensedin
rastvor za injekciju/infuziju u dozi od
6,25 mikrograma/kg/dan )
-----------------------------------------------------------------------
Primjena lijeka Bensedin rastvor za injekciju u dozama preporučenim za
pedijatrijske pacijente u indikacijama u nastavku teksta može odgovarati
dozi propilen glikola koja prevazilazi limit izloženosti definisan od
strane EMA. U takvim situacijama, odluku o primjeni lijeka Bensedin
rastvor za injekciju/infuziju treba donijeti za svaki slučaj
pojedinačno, nakon pažljive procjene potencijalne koristi i rizika
liječenja (vidjeti dio 4.4).
Epileptički status, konvulzije nastale usljed trovanja i febrilne
konvulzije:
Putem intravenske injekcije:
Djeca uzrasta 1 mjesec do 11 godina: 300-400 mikrograma po kilogramu
tjelesne mase (maksimalno 10 mg po dozi), zatim dodatnih 300-400
mikrograma po kilogramu tjelesne mase u vidu injekcije nakon 10 minuta,
ukoliko je potrebno. Svaku injekciju treba primijeniti tokom 3-5 minuta.
Djeca uzrasta 12 do 17 godina: doza 10 mg pa dodatnih 10 mg nakon 10
minuta, ukoliko je potrebno. Svaku injekciju treba primijeniti tokom 3-5
minuta.
Tetanus
Putem intravenske injekcije: doza 100-300 mikrograma po kilogramu
tjelesne mase svaka 1-4 sata.
Putem intravenske infuzije: doza 3-10 mg/kg tjelesne mase, korigovano u
skladu sa odgovorom, tokom 24 sata.
Premedikacija
Doza 0,2 mg/kg tjelesne mase intravenski. Injekciju treba primijeniti
kao sporu intravensku injekciju (0,5 ml/min).
Novorođenčad:
Primjena lijeka se ne preporučuje, jer nije utvrđena odgovarajuća doza
diazepama.
Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži benzilalkohol koji
se ne smije primijeniti privremeno rođenim bebama i novorođenčadi
(vidjeti dio 4.4).
Način primjene:
Intramuskularna i intravenska upotreba.
Diazepam može da se primijeni kao spora intravenska injekcija (1
ml/min), kao intramuskularna injekcija ili u vidu intravenske infuzije.
Resorpcija intramuskularno primijenjenog diazepama može biti
varijabilna, posebno u području glutealnog mišića, zbog čega
intramuskularni (IM) način primjene treba koristiti samo ako intravenska
(IV) primjena nije moguća.
Razblaživanje
Za sporu intravensku infuziju: lijek rastvoriti u najmanje 250 ml
rastvora za infuziju (0,9% NaCl) neposredno prije primjene. Ovakav
rastvor dobro promućkati prije upotrebe i koristiti jednokratno. Postoje
dokazi da se diazepam adsorbuje na plastiku u infuzionim kesama i
setovima za infuziju. Zbog toga se preporučuje da se koriste staklene
boce prilikom primjene diazepama intravenskom infuzijom (vidjeti dio
6.2).
Diazepam ne miješati sa drugim ljekovima u istom špricu ili u boci za
infuziju. Diazepam ne razblaživati u špricu.
Intravenska upotreba
VAŽNO UPOZORENJE: U cilju smanjenja vjerovatnoće pojave neželjenih
reakcija u toku intravenske primjene, injekcije treba primijeniti sporo
(1 ml/min). Nakon primjene lijeka savjetuje se da pacijent ostane u
ležećem položaju najmanje jedan sat. Osim u hitnim slučajevima, druga
osoba treba da bude prisutna tokom intravenske primjene. Takođe je
neophodno da bude dostupna oprema za reanimaciju.
Prilikom intravenske primjene lijeka postoji mogućnost pojave lokalne
reakcije, tromboflebitisa i venske tromboze. Kako bi se ovaj rizik
smanjio na minimum, intravenske injekcije diazepama treba primijeniti u
veliku venu antekubitalne jame.
Trajanje terapije
Trajanje terapije treba da bude što je moguće kraće kako bi se
minimizirali potencijalni neželjeni efekti samog diazepama (npr.
mogućnost pojave zavisnosti i pratećih simptoma obustave, mogućnost
interakcije sa drugim depresorima CNS-a), kao i potencijal za razvoj
neželjenih efekata povezanih sa ekscipijensima propilen glikolom i
etanolom (vidjeti dio 4.4). Lijek Bensedin, rastvor za
injekciju/infuziju je namijenjen za kratkotrajnu primjenu za rješavanje
akutne kliničke situacije kada je indikovana parenteralna primjena
diazepama. Ako je potrebno, parenteralnu primjenu lijeka treba
zamijeniti oralnom, čim to klinička situacija dozvoli.
Medicinski nadzor
Generalno, preporučuje se da pacijenti ostanu pod medicinskim nadzorom
najmanje 1 sat poslije primjene lijeka i budu otpušteni samo u pratnji
odrasle osobe uz upozorenje da ne smiju da upravljaju vozilima i rukuju
mašinama tokom narednih 24 sata.
U zavisnosti od primijenjene doze lijeka Bensedin, rastvor za
injekciju/infuziju, može biti potreban dalji medicinski nadzor kod
pacijenata sa rizikom od razvoja toksičnosti propilen glikola – vidjeti
preporuke za upotrebu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili
jetre i za upotrebu kod pedijatrijskih pacijenata (vidjeti takođe dio
4.4).
4.3. Kontraindikacije
- Poznata preosjetljivost na diazepam, druge benzodiazepine, propilen
glikol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci (navedenih u dijelu
6.1);
- Stanja fobije i opsesije; hronična psihoza, hiperkinezija (mogu se
javiti paradoksalne reakcije);
- Akutna plućna insuficijencija; respiratorna depresija, akutna ili
hronična teška respiratorna insuficijencija (insuficijencija
ventilacije se može pogoršati);
- Sindrom apnee u snu (stanje se može pogoršati);
- Izražena neuromuskulatorna respiratorna slabost, uključujući
miasteniju gravis (stanje se može pogoršati);
- Teško oštećenje funkcije jetre (poluvrijeme eliminacije može biti
produženo);
- Akutna porfirija.
Diazepam se ne smije primjenjivati kao monoterapija u terapiji depresije
i anksioznosti udružene sa depresijom, jer kod ove grupe pacijenata može
uzrokovati pojavu suicida.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Intramuskularna primjena
Intramuskularna primjena diazepama može izazvati povećanje koncentracije
kreatinin fosfokinaze u serumu, pri čemu se najveća koncentracija
postiže 12-24 sata nakon primjene injekcije. Ova činjenica se mora uzeti
u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi infarkta miokarda.
Rizik pri istovremenoj primjeni opioida
Istovremena primjena diazepama i opioida može dovesti do sedacije,
respiratorne depresije, kome i smrti. Usljed ovih rizika, istovremeno
propisivanje sedativnih ljekova poput benzodiazepina ili sličnih ljekova
kao što je diazepam sa opioidima treba rezervisati za pacijente kod
kojih alterativne terapijske opcije nisu moguće. Ukoliko je donijeta
odluka o propisivanju diazepama istovremeno sa opioidima, treba
primjenjivati najmanju efikasnu dozu a trajanje terapije treba da bude
što kraće (vidjeti i opšte preporuke doziranja u dijelu 4.2).
Pacijente treba pažljivo pratiti u cilju prepoznavanja znakova i
simptoma respiratorne depresije i sedacije. U ovom pogledu se
preporučuje informisanje pacijenata i njihovih staratelja (kada je to
primjenjivo) o značajnosti prepoznavanja ovih simptoma (vidjeti dio
4.5).
Istovremena primjena sa alkoholom i/ili depresorima CNS-a
Treba izbjegavati istovremenu primjenu diazepama sa alkoholom i/ili
depresorima CNS-a. Istovremena primjena ovih ljekova može pojačati
kliničke efekte diazepama, uključujući duboku sedaciju, klinički
značajnu respiratornu i/ili kardiovaskularnu depresiju (vidjeti dio
4.5).
Tolerancija
Nakon ponavljane primjene lijeka tokom nekoliko nedjelja može doći do
gubitka njegove efikasnosti. Granice tolerancije kod pacijenata sa
organskim promjenama na mozgu (posebno arteriosklerozom) ili
kardiorespiratornom insuficijencijom, mogu biti veoma široke (vidjeti
dio 4.3); kod takvih pacijenata doza se mora pažljivo prilagoditi.
Zavisnost
Rizik od pojave zavisnosti (fizičke i psihičke) raste sa povećanjem doze
i dužine trajanja liječenja i veći je kod pacijenata koji u anamnezi
imaju alkoholizam i zloupotrebu ljekova ili kod pacijenata sa izraženim
poremećajem ličnosti. Iz tog razloga:
- neophodne su redovne kontrole ovih pacijenata,
- treba izbjegavati rutinsko propisivanje ovih ljekova,
- terapiju treba postepeno ukidati.
Prijavljeni su slučajevi zloupotrebe diazepama.
Obustava terapije
Trajanje terapije treba da bude što je moguće kraće (vidjeti dio 4.2).
U slučaju da se razvila fizička zavisnost, nagli prekid terapije može da
dovede do pojave simptoma obustave kao što su: glavobolja, bol u
mišićima, izrazita anksioznost, napetost, uznemirenost, konfuzija i
razdražljivost, poremećaj spavanja, dijareja i promjene raspoloženja. U
teškim slučajevima moguća je pojava sljedećih simptoma: derealizacija,
depersonalizacija, stanje konfuzije, utrnulost i peckanje ekstremiteta,
preosjetljivost na svijetlo, buku i fizički kontakt, psihotične reakcije
uključujući halucinacije ili epileptične napade. Simptomi obustave mogu
biti izraženiji kod pacijenata koji su u prošlosti bili zavisni od
alkohola ili narkotičkih ljekova, ali se mogu javiti i nakon nagle
obustave terapije kod pacijenata koji su dobijali uobičajene terapijske
doze tokom kratkog vremenskog perioda.
Rebound nesanica i anksioznost
Po prestanku primjene terapije može se javiti prolazni sindrom u okviru
koga se vraćaju simptomi koji su bili razlog za primjenu benzodiazepina,
i to u pojačanoj formi. Oni mogu biti udruženi sa drugim neželjenim
reakcijama uključujući promjene raspoloženja, anksioznost ili poremećaje
spavanja i uznemirenost. S obzirom na to da je rizik od pojave fenomena
obustave/rebound fenomena veći ukoliko se terapija naglo prekine,
preporučuje se postepeno smanjivanje doze.
Usljed naglog prekida terapije benzodiazepinima kod pacijenata sa
epilepsijom i drugih pacijenata koji u anamnezi imaju epileptične napade
može doći do pojave konvulzija ili epileptičkog statusa. Konvulzije su
uočene i nakon nagle obustave primjene lijeka kod pojedinaca koji
zloupotrebljavaju alkohol ili ljekove.
Obustava terapije treba da bude postepena, da bi se smanjio rizik od
pojave simptoma obustave.
Trajanje terapije
Trajanje terapije treba da je što je moguće kraće, u zavisnosti od
indikacije (vidjeti dio 4.2). Stanje pacijenta se mora procijeniti nakon
perioda ne dužeg od 4 nedjelje, a potom u redovnim vremenskim
intervalima, da bi se procijenila potreba za daljim liječenjem, posebno
ukoliko pacijent više nema simptome. U principu, liječenje ne bi smjelo
da traje duže od 8-12 nedjelja, uključujući i period postepene obustave
lijeka. Terapija se ne smije produžavati bez prethodne reevaluacije
stanja pacijenta.
Može biti od koristi obavijestiti pacijenta na početku terapije da je
liječenje vremenski ograničeno i precizno mu objasniti kako će se doze
lijeka postepeno smanjivati. Veoma je važno upozoriti pacijenta na
mogućnost pojave rebound fenomena kako bi se smanjila strepnja
pacijenata ukoliko se pojave ovi simptomi tokom perioda obustave lijeka.
Postoje naznake da, u slučaju benzodiazepina kratkog dejstva, simptomi
obustave mogu da se manifestuju unutar doznog intervala, naročito kada
su doze velike.
Kada se koriste benzodiazepini dugog dejstva, važno je upozoriti da se
ne prelazi na primjenu benzodiazepina kratkog dejstva, jer mogu da se
razviju simptomi obustave.
Amnezija
Anterogradna amnezija se može javiti i pri primjeni terapijskih doza,
iako se naročito uočava pri primjeni velikih doza. Ovo stanje se
najčešće javlja nekoliko sati nakon primjene lijeka i zbog toga, da bi
se smanjio rizik, pacijent treba da ima 7-8 sati neprekidnog sna nakon
primjene lijeka (vidjeti dio 4.8). Efekti amnezije mogu biti povezani sa
neodgovarajućim ponašanjem.
Težak gubitak/žalost
Psihološko prilagođavanje može biti inhibirano primjenom benzodiazepina.
Psihijatrijske i „paradoksalne“ reakcije
Može doći do pojave reakcija kao što su uznemirenost, agitacija,
razdražljivost, agresivnost, uzbuđenost, konfuzija, deluzije, bjes,
košmari, halucinacije, psihoze, neprikladno ponašanje i drugi poremećaji
ponašanja.
Veća je vjerovatnoća da se ove reakcije jave kod djece i starijih osoba,
a poseban oprez je neophodan prilikom propisivanja benzodiazepina
pacijentima sa poremećajima ličnosti. Ukoliko dođe do pojave ovih
reakcija, liječenje benzodiazepinima treba prekinuti.
Posebne grupe pacijenata
Pacijenti sa depresijom
Diazepam se ne smije primjenjivati kao jedini lijek u terapiji depresije
ili anksioznosti udružene sa depresijom, jer kod ovih pacijenata može da
se izazove suicid.
Pacijenti koji u istoriji bolesti imaju zloupotrebu alkohola i ljekova i
pacijenti na terapiji disulfiramom
Diazepam treba primjenjivati sa krajnjim oprezom kod pacijenata koji u
istoriji bolesti imaju zloupotrebu alkohola i ljekova (rizik od
zloupotrebe/zavisnosti). Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se ne
smije primjenjivati istovremeno sa disulfiramom zbog sadržaja etanola.
Reakcije se mogu pojaviti i do dvije nedjelje od obustave disulfirama
(vidjeti dio 4.5).
Pacijenti sa fobijama i/ili hroničnim psihozama
Primjena diazepama se ne preporučuje (usljed nedovoljno dokaza o
efikasnosti i bezbjednosti).
Pacijenti koji pokazuju suicidalne tendencije
Osobe koje pokazuju suicidalne tendencije ne smiju imati pristup većim
količinama diazepama zbog rizika od predoziranja.
Pacijenti sa psihotičnim poremećajem
Benzodiazepini se ne preporučuju kao početna terapija kod pacijenata sa
psihotičnim poremećajem.
Pedijatrijska populacija
Benzodiazepine ne treba davati djeci bez prethodne pažljive procjene;
dužina liječenja se mora svesti na minimum. Usljed sadržaja propilen
glikola i etanola u lijeku Bensedin rastvor za injekciju/infuziju,
primjena preporučenih doza diazepama kod pedijatrijskih pacijenata može
odgovarati dozi propilen glikola koja može prekoračiti preporučeni limit
izloženosti definisan od strane EMA-e. U takvim situacijama, odluku o
primjeni lijeka Bensedin rastvor za injekciju/infuziju treba donijeti za
svaki slučaj pojedinačno, nakon pažljive procjene koristi i rizika
(vidjeti dio 4.2 i dio koji se odnosi na toksičnost propilen glikola i
sadržaj etanola u tekstu ispod).
Stariji i iscrpljeni pacijenti
Starijim i iscrpljenim pacijentima treba primijeniti smanjene doze
lijeka (vidjeti dio 4.2). Usljed miorelaksantnog efekta postoji rizik od
padova i posljedičnih fraktura kuka kod starijih osoba.
Oštećenje funkcije jetre
Benzodiazepini nisu indikovani kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre, s obzirom na to da mogu da izazovu nastanak
encefalopatije. Kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem jetre, može biti
neophodno smanjiti dozu lijeka. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
jetre može biti potrebno medicinsko praćenje (vidjeti dio 4.4 i dio o
toksičnosti propilen glikola u tekstu ispod).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega treba primjenjivati
opšte mjere opreza. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
poluvrijeme eliminacije diazepama nije klinički značajno promijenjeno,
pa obično nije neophodno prilagođavanje doze kod ovih pacijenata. Kod
pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može biti potrebno medicinsko
praćenje (vidjeti dio 4.4 i dio o toksičnosti propilen glikola u tekstu
ispod).
Oštećenje kardiorespiratorne funkcije
Manje doze se preporučuju pacijentima sa hroničnom respiratornom
insuficijencijom, zbog rizika od nastanka respiratorne depresije
(vidjeti dio 4.2).
Diazepam injekcije treba sa oprezom primjenjivati kod pacijenata kod
kojih pad krvnog pritiska može dovesti do kardiovaskularnih i
cerebrovaskularnih komplikacija.
Pomoćne supstance
Propilen glikol
Lijek Bensedin rastvor za injekciju/infuziju sadrži propilen glikol (400
mg po ml) i etanol (240 mg po ml) – vidjeti takođe sadržaj etanola u
nastavku teksta.
Različita neželjena dejstva su prijavljena prilikom primjene propilen
glikola u velikim dozama ili tokom dužeg vremenskog perioda, uključujući
hiperosmolalnost, laktatnu acidozu, poremećaj funkcije bubrega (akutna
tubularna nekroza), akutnu bubrežnu insuficijenciju, kardiotoksičnost
(aritmija, hipotenzija), poremećaje centralnog nervnog sistema
(depresija, koma, konvulzije), respiratornu depresiju, dispneu,
poremećaj funkcije jetre, hemolitičnu reakciju (intravaskularna
hemoliza) i hemoglobinuriju ili poremećaj funkcije većeg broja sistema
organa. Neželjena dejstva su uglavnom reverzibilna po prestanku primjene
propilen glikola, a u težim slučajevima nakon hemodijalize.
Bezbjednosne granice propilen glikola za različite populacije:
Novorođenčad
Kod novorođenčadi Evropska agencija za ljekove je za pomoćnu supstancu
propilen glikol definisala granicu od 1 mg/kg/dan (što odgovara
9/mikrograma/kg/dnevno po dozi lijeka Bensedin, rastvor za
injekciju/infuziju). Prekoračenje ovog praga može izazvati ozbiljne
neželjene reakcije u ovoj populaciji kada se istovremeno primjenjuje sa
bilo kojim supstratom alkohol dehidrogenaze (poput etanola).
Odojčad i djeca mlađa od 5 godina
Za odojčad i djecu mlađu od 5 godina Evropska agencija za ljekove je za
pomoćnu supstancu propilen glikol definisala granicu od 50 mg/kg/dan
(što odgovara 0,625 mg/kg/dan po dozi lijeka Bensedin, rastvor za
injekciju/infuziju). Istovremena primjena propilen glikola u ovoj
graničnoj dozi ili većoj sa bilo kojim supstratom alkohol dehidrogenaze
(poput etanola) može izazvati neželjene efekte u ovoj populaciji.
Odrasli i djeca starija od 5 godina
Za odrasle i djecu stariju od 5 godina Evropska agencija za ljekove je
za pomoćnu supstancu propilen glikol definisala granicu od 500 mg/kg/dan
(što odgovara 6,25 mg/kg/dan po dozi lijeka Bensedin rastvor za
injekciju/infuziju).
Pacijenti sa oštećenjem funckije jetre i bubrega
Zabilježena su različita neželjena dejstva koja se pripisuju propilen
glikolu, poput bubrežne disfunkcije (akutna tubularna nekroza), akutne
bubrežne insuficijencije i disfunkcije jetre. Zbog toga je Evropska
agencija za ljekove za pomoćnu supstancu propilen glikol definisala
granicu od 50 mg/kg/dan (što odgovara 0,625 mg/kg/dan po dozi lijeka
Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju) kod pacijenata s oštećenjem
funkcije jetre ili bubrega.
Odluku o primjeni lijeka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju u dozi
koja prevazilazi odgovarajuće limite izloženosti za propilen glikol
definisane od strane EMA treba donijeti za svaki slučaj pojedinačno,
nakon pažljive procjene potencijalne koristi i rizika terapije. Ukoliko
se liječenje smatra adekvatnim, potrebno je medicinsko praćenje.
Treba imati na umu aditivni efekat lijeka Bensedin, rastvor za
injekciju/infuziju sa drugim ljekovima koji sadrže propilen glikol i/ili
bilo koji supstrat alkohol dehidrogenaze i/ili dijetetskim unosom ovih
ekscipijenasa.
Etanol
Istovremena primjena sa ljekovima koji sadrže npr. propilen glikol ili
etanol može dovesti do akumulacije etanola i izazvati neželjene efekte,
naročito kod male djece sa slabim ili nerazvijenim metaboličkim
kapacitetom – vidjeti dio 4.3 i toksičnost propilen glikola u tekstu
iznad.
Pojedinačna doza od 20 mg (npr. dvije ampule) ovog lijeka primijenjena
odrasloj osobi tjelesne mase 70 kg će dovesti do izloženosti etanolu od
13,71 mg/kg, što može izazvati povećane koncentracije alkohola u krvi
(engl. Blood alcohol concentration) od približno 2,35 mg/100 ml.
U poređenju sa ovim, kod odrasle osobe koja popije času vina ili 500 ml
piva se očekuje BAC vrijednost od približno 50 mg/100 ml.
Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se takođe može primijeniti
u vidu kontinuirane intravenske infuzije. Intravenska infuzija
maksimalne preporučene doze od 10 mg/kg tjelesna mase/24 sata za
liječenje tetanusa kod odrasle osobe tjelesne mase 70 kg bi dovela do
primjene 700 mg (npr. 70 ampula) ovog lijeka tokom perioda od 24 sata.
Teorijski, ovo bi dovelo do izloženosti 480 mg/kg etanola, što bi moglo
dovesti do skoka koncentracije alkohola u krvi (BAC) od približno 80
mg/100 ml. Imajući u vidu sporu primjenu u vidu infuzije tokom perioda
od 24 sata, efekti alkohola mogu biti smanjeni.
Aditivni efekat terapije lijekom Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju
sa drugim proizvodima koji sadrže etanol i/ili dijetetskim unosom
etanola treba uzeti u obzir.
Benzoeva kiselina i natrijum-benzoat
Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži 0,33 mg benzoeve
kiseline i 1,32 mg natrijum benzoata po ampuli (2 ml).
Benzoeva kiselina i natrijum benzoat mogu pojačati simptome žutice (žuta
prebojenost kože i beonjača) kod novorođenčadi (do 4 nedjelje starosti).
Benzilalkohol
Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži 30 mg
benzilalkohola po ampuli (2 ml), što je ekvivalentno 15 mg/ml
benzilalkohola.
Benzilalkohol može izazvati alergijske reakcije.
Benzilalkohol se dovodi u vezu sa rizikom od ozbiljnih neželjenih
reakcija, uključujući poteškoće sa disanjem (engl. gasping syndrome) kod
male djece. Kod male djece postoji povećan rizik od ove pojave zbog
akumulacije lijeka.
Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju, ne treba primjenjivati
kod novorođenčadi (do 4 nedjelje starosti) i privremeno rođenih beba.
Lijek Bensedin ne treba primjenjivati duže od nedjelju dana kod male
djece (mlađe od 3 godine), osim ako je preporuka ljekara bila drugačija.
Posavjetujte se sa ljekarom ili farmaceutom ukoliko ste trudni, dojite
ili ukoliko imate oboljenje jetre ili bubrega. Kada se primjenjuje u
velikim količinama, benzilalkohol se može nakupljati u organizmu i
izazvati neželjene reakcije (metaboličku acidozu).
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po mililitru, tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Posebnu pažnju treba obratiti na moguće interakcije drugih ljekova sa
diazepamom kod starijih pacijenata.
Opioidi
Istovremena primjena ljekova sa sedativnim efektom, poput benzodiazepina
ili sličnih ljekova kao što je diazepam, sa opioidima povećava rizik od
sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti, usljed aditivnih
depresivnih efekata na CNS. Treba ograničiti doziranje i trajanje
istovremene terapije (vidjeti dio 4.4).
Nije preporučena istovremena upotreba
Alkohol
Diazepam ne treba primjenjivati istovremeno sa alkoholom (pojačan
sedativni efekat: negativan uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima/rukovanja mašinama).
Natrijum oksibat
Izbjegavati istovremenu upotrebu (pojačan efekat natrijum oksibata).
Inhibitori HIV-proteaze
Izbjegavati istovremenu primjenu (povećan rizik od produžene sedacije) -
vidjeti u nastavku informacije vezane za zidovudin.
Razmotriti istovremenu upotrebu
Farmakodinamske interakcije
Ukoliko se diazepam primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima sa
centralnim dejstvom neophodno je imati u vidu farmakološka svojstva
ljekova; poseban oprez je neophodan ako su u pitanju supstance koji mogu
pojačati dejstvo ili biti pojačane dejstvom diazepama kao što su
neuroleptici, anksiolitici/sedativi, hipnotici, antidepresivi,
antikonvulzivi, sedativni antihistaminici, antipsihotici, anestetici za
opštu anesteziju i narkotički analgetici. Istovremena primjena sa ovim
ljekovima može pojačati sedativni efekat i uzrokovati depresiju
respiratorne i kardiovaskularne funkcije. Istovremena primjena sa
narkotičkim analgeticima može pospješiti psihičku zavisnost zbog
pojačavanja euforičnog efekta.
Antiepileptici
Rezultati farmakokinetičkih studija potencijalnih interakcija diazepama
i antiepileptika su suprotni. Prijavljene su i smanjene i povećane, ali
i nepromijenjene koncentracije ljekova u krvi.
Fenobarbital uzet istovremeno može dovesti do aditivnog efekta na CNS.
Povećan je rizik od sedacije i respiratorne depresije. Poznato je da
fenobarbital indukuje CYP3A4 enzim i ubrzava metabolizam diazepama u
jetri, što smanjuje efikasnost diazepama.
U početnim fazama terapije doze treba prilagoditi uz poseban oprez.
Neželjena dejstva mogu biti izraženija prilikom upotrebe hidantoina ili
barbiturata.
Prijavljeno je da natrijum valproat istiskuje diazepam sa mjesta
vezivanja za proteine plazme (povećana koncentracija u serumu: povećan
rizik od pospanosti).
Narkotički analgetici
Pojačanje euforije može voditi povećanoj psihičkoj zavisnosti.
Drugi ljekovi koji pojačavaju sedativno dejstvo diazepama
Cisaprid, lofeksidin, nabilon, disulfiram i mišićni relaksansi-baklofen,
tizanidin, suksametonijum i tubokurarin.
Ljekovi koji utiču na enzime jetre (posebno na citohrom P450)
Inhibitori (npr. cimetidin, izoniazid, eritromicin, omeprazol,
esomeprazol) smanjuju klirens i mogu potencirati dejstvo benzodiazepina.
Itrakonazol, ketokonazol i u manjoj mjeri flukonazol i vorikonazol su
snažni inhibitori izoenzima CYP3A4 citohroma P450 i mogu povećati
koncentraciju benzodiazepina u plazmi. Efekat benzodiazepina može biti
pojačan i produžen prilikom istovremene upotrebe. Može biti potrebno
smanjenje doze benzodiazepina.
Rifampicin
Rifampicin je snažan induktor enzima CYP3A4 i značajno ubrzava hepatički
metabolizam i povećava klirens diazepama. U studiji sprovedenoj kod
zdravih dobrovoljaca koji su primjenjivali 600 mg ili 1,2 g rifampicina
dnevno tokom 7 dana, klirens diazepama se uvećao približno četiri puta.
Istovremena primjena sa rifampicinom značajno smanjuje koncentraciju
diazepama, što smanjuje njegovo dejstvo. Potrebno je izbjegavati
istovremenu primjenu rifampicina i diazepama.
Antihipertenzivi, vazodilatatori i diuretici
Pojačano hipotenzivno dejstvo nastaje prilikom istovremene upotrebe ACE
inhibitora, alfa-blokatora, antagonista angiotenzin II receptora,
antagonista kalcijumskih kanala, blokatora adrenergičkih neurona,
beta-blokatora, moksonidina, nitrata, hidralazina, minoksidila, natrijum
nitroprusida i diuretika. Pojačano sedativno dejstvo nastaje prilikom
istovremene upotrebe sa alfa-blokatorima ili moksonidinom.
Dopaminergici
Moguć antagonizam na dejstvo levodope.
Antivirusni ljekovi (atazanavir, ritonavir, delavirdin, efavirenc,
indinavir, nelfinavir, sakvinavir)
Antivirusni ljekovi inhibiraju CYP3A4 metabolički put diazepama. Povećan
je rizik od sedacije i respiratorne depresije. Zbog toga treba
izbjegavati istovremenu primjenu.
Zidovudin
Diazepam povećava klirens zidovudina.
Oralni kontraceptivi
Inhibicija oksidativnog metabolizma diazepama. Pojačava dejstvo
diazepama.
Poznato je da istovremena primjena diazepama i kombinovanih oralnih
kontraceptiva može dovesti do probojnog krvarenja. Mehanizam ove
reakcije nije poznat. Nisu prijavljeni slučajevi neuspjele
kontracepcije.
Teofilin
Predloženi mehanizam interakcije je kompetitivno vezivanje teofilina za
adenozinske receptore u mozgu. Na taj način onemogućava se
farmakodinamsko dejstvo diazepama, dolazi do npr. smanjenja sedativnog i
psihomotornog dejstva diazepama.
Kofein
Istovremena upotreba može dovesti do smanjenog sedativnog i
anksiolitičkog dejstva diazepama.
Sok od grejpfruta
Inhibicija CYP3A4 može povećati koncentracije diazepama u plazmi (sa
mogućim pojačanjem sedacije i amnezijom). Vrijednost C_(max) je povećana
1,5 puta, a PIK 3,2 puta. Moguće je povećano dejstvo diazepama.
Ova interakcija je od malog značaja kod zdravih osoba, ali nije jasno da
li drugi faktori kao što su starije životno doba ili ciroza jetre
povećavaju rizik od pojave neželjenih dejstava prilikom istovremene
upotrebe.
Antipsihotici
Koncentracije zotepina u plazmi mogu biti povećane. Kod nekoliko
pacijenata koji su istovremeno uzimali benzodiazepine i klozapin
prijavljeni su teška hipotenzija, kolaps, gubitak svijesti, respiratorna
depresija, i respiratorni zastoj sa potencijalnim smrtnim ishodom.
Takođe je prijavljena i salivarna hipersekrecija. Potreban je oprez pri
započinjanju terapije klozapinom kod pacijenata koji već uzimaju
diazepam. Postoji povećan rizik od hipotenzije, bradikardije i
respiratorne depresije prilikom parenteralne primjene benzodiazepina i
intramuskularne primjene olanzapina.
Farmakokinetičke interakcije
Diazepam se uglavnom metaboliše do farmakološki aktivnih metabolita:
N-demetildiazepama, temazepama i oksazepama. Oksidativni metabolizam
diazepama posredovan je CYP3A4 i CYP2C19 izoenzimima.
Oksazepam i temazepam se dalje konjuguju do glukuronske kiseline.
Inhibitori enzima CYP3A4 i/ili CYP2C19 dovode do povećanja koncentracije
diazepama, dok ljekovi koji indukuju ove enzime kao što su rifampicin,
kantarion i pojedini antiepileptici mogu značajno smanjiti koncentracije
diazepama u plazmi.
Karbamazepin
Karbamazepin je poznati induktor CYP3A4 izoenzima i ubrzava metabolizam
diazepama u jetri. Ovo može rezultirati trostrukim povećanjem klirensa
iz plazme i skraćenjem poluvremena eliminacije diazepama. Smanjeno
dejstvo diazepama.
Fenitoin
Fenitoin je poznati induktor CYP3A4 izoenzima i ubrzava metabolizam
diazepama u jetri. Smanjeno dejstvo diazepama. Diazepam djeluje na
metabolizam fenitoina na nepredvidiv način: metabolizam fenitoina pod
dejstvom diazepama može biti ubrzan ili usporen, ili ostati
nepromijenjen. Smanjenje ili povećanje koncentracije fenitoina u serumu.
Neophodno je pažljivo pratiti koncentracije fenitoina pri uvođenju ili
obustavi diazepama.
Azoli (flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol)
Usljed inhibicije CYP3A4 i/ili CYP2C19 metaboličkih puteva, povećana je
koncentracija benzodiazepina u plazmi.
Flukonazol: flukonazol u dozi od 400 mg prvog dana i 200 mg drugog dana,
primijenjen sa pojedinačnom dozom diazepama od 5 mg, povećava
vrijednosti PIK diazepama 2,5 puta i produžava poluvrijeme eliminacije
sa 31 na 73 sata.
Vorikonazol: studija kod zdravih dobrovoljaca je pokazala da primjena
400 mg vorikonazola dva puta dnevno prvog dana i 200 mg dva puta dnevno
drugog dana sa pojedinačnom dozom diazepama od 5 mg povećava vrijednosti
PIK diazepama 2,2 puta i produžava poluvrijeme eliminacije sa 31 na 61
sat.
Povećan je rizik od neželjenih reakcija i toksičnosti benzodiazepina.
Izbjegavati istovremenu primjenu ili smanjiti dozu diazepama.
Fluvoksamin
Fluvoksamin inhibira i CYP3A4 i CYP2C19 što dovodi do inhibicije
oksidativnog metabolizma diazepama. Istovremena primjena fluvoksamina
produžava poluvrijeme eliminacije i povećava koncentraciju u plazmi
(PIK) diazepama za približno 190%. Moguća je pojava pospanosti,
smanjenja psihomotornih performansi i slabljenje pamćenja. Zbog toga se
preporučuje primjena benzodiazepina koji se ne metabolišu oksidativnim
metaboličkim putevima.
Kortikosteroidi
Hronična upotreba kortikosteroida ubrzava metabolizam diazepama tako što
indukuje izoenzim CYP3A4 citohroma P450 ili enzime odgovorne za
glukuronidaciju. Smanjeno dejstvo diazepama.
Cimetidin
Cimetidin inhibira hepatički metabolizam diazepama, smanjuje klirens i
produžava poluvrijeme eliminacije. U studiji u kojoj je primjenjivano
300 mg cimetidina 4 puta dnevno tokom 2 nedjelje, kombinovane
vrijednosti koncentracija diazepama i njegovog aktivnog metabolita
demetildiazepama u plazmi su povećane za 57%, ali nije bilo uticaja na
vrijeme reakcije i druge motorne i intelektualne testove. Moguće je
pojačano dejstvo diazepama i povećan rizik od pospanosti. Može biti
neophodno smanjenje doze diazepama.
Omeprazol
Omeprazol inhibira CYP2C19 metabolički put diazepama. Omeprazol
produžava poluvrijeme eliminacije i povećava vrijednosti PIK diazepama
za 30% do 120%. Ovaj efekat vidljiv je kod CYP2C19 brzih metabolizera,
ali ne i kod sporih metabolizera, sa manjim klirensom diazepama.
Pojačano je dejstvo diazepama. Možda će biti neophodno smanjenje doze
diazepama.
Esomeprazol
Esomeprazol inhibira CYP2C19 metabolički put diazepama. Istovremena
primjena esomeprazola produžava poluvrijeme eliminacije i povećava
vrijednosti PIK diazepama za približno 80%. Pojačano je dejstvo
diazepama. Može biti neophodno smanjenje doze diazepama.
Izoniazid
Izoniazid inhibira CYP3A4 i CYP2C19 metaboličke puteve diazepama.
Istovremena primjena 90 mg izoniazida 2 puta dnevno tokom 3 dana dovela
je do produženja poluvremena eliminacije i povećanja vrijednosti PIK
diazepama za 35%. Pojačano je dejstvo diazepama.
Itrakonazol
Povećane su vrijednosti koncentracije diazepama u plazmi usljed
inhibicije CYP3A4 metaboličkog puta. U studiji kod zdravih dobrovoljaca
primjena 200 mg itrakonazola dnevno tokom 4 dana povećala je vrijednosti
PIK pojedinačne oralne doze od 5 mg diazepama za oko 15%, ali ova
interakcija nije bila od kliničkog značaja, što je potvrđeno
psihomotornim testovima. Moguće je pojačano dejstvo diazepama.
Fluoksetin
Fluoksetin inhibira metabolizam diazepama preko CYP2C19 i ostalih
metaboličkih puteva, što dovodi do povećanja koncentracije i smanjenja
klirensa diazepama. Pojačano je dejstvo diazepama. Potreban je pojačan
nadzor pri istovremenoj primjeni.
Disulfiram
Usporen metabolizam diazepama dovodi do produženja poluvremena
eliminacije i povećanja koncentracije diazepama u plazmi. Usporena je
eliminacija N-demetil metabolita diazepama, što može značajno pojačati
sedativni efekat. Povećan je rizik od inhibicije CNS, npr. sedacije.
Cisaprid
Ubrzava resorpciju diazepama. Privremeno pojačanje sedativnog efekta
oralno primijenjenog diazepama.
Levodopa
U malom broju slučajeva prijavljeno je da je istovremena primjena sa
diazepamom smanjila dejstvo levodope.
Ketamin
Zbog sličnosti oksidativnih procesa, diazepam kompetitivno inhibira
metabolizam ketamina. Premedikacija sa diazepamom dovodi do produženog
poluvremena eliminacije ketamina, što za rezultat ima njegovo pojačano
dejstvo. Pojačana sedacija.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nije potvrđena bezbjednost primjene diazepama tokom trudnoće kod ljudi,
niti postoje dokazi o neškodljivosti njegove primjene iz studija na
životinjama.
Lijek Bensedin rastvor za injekciju/infuziju sadrži propilen glikol
(vidjeti djelove 2 i 4.4). Iako nije pokazano da propilen glikol izaziva
reproduktivnu ili razvojnu toksičnost kod ljudi ili životinja, može doći
do izloženosti fetusa. Diazepam se ne smije koristiti tokom trudnoće,
naročito tokom prvog i trećeg trimestra, osim ukoliko za to postoje
opravdani razlozi.
Ukoliko je lijek propisan ženi u reproduktivnom periodu, treba je
upozoriti da se obrati svom ljekaru radi ukidanja terapije, ukoliko
planira trudnoću ili sumnja da je trudna.
Rezultati retrospektivnih studija ukazuju da postoji povećan rizik od
kongenitalnih malformacija kod novorođenčadi majki koje su dobijale
diazepam tokom prvog trimestra trudnoće.
Novorođenčad majki koje su hronično koristile benzodiazepine u toku
kasnijih stadijuma trudnoće, mogu razviti fizičku zavisnost i mogu biti
u riziku od pojave simptoma obustave u postnatalnom periodu.
Povećanje srčane frekvence kod fetusa javilo se nakon primjene diazepama
tokom porođaja. Hipoaktivnost, hipotonija, hipotermija, apnea, problemi
sa hranjenjem, hiperbilirubinemija i kernikterus su prijavljeni kod
novorođenčadi majki koje su primale velike doze diazepama (veće od 30
mg) neposredno pred porođaj.
Dojenje
Diazepam je detektovan u majčinom mlijeku. Lijek Bensedin rastvor za
injekciju/infuziju sadrži propilen glikol (vidjeti djelove 2 i 4.4),
koji je takođe detektovan u majčinom mlijeku. Primjenu diazepama tokom
perioda dojenja treba razmotriti za svaki slučaj individualno.
Plodnost
Studije na životinjama pokazale su manju stopu trudnoća i smanjeno
preživljavanje kod mladunčadi pacova pri primjeni visokih doza. Nema
podataka koji se odnose na ljude.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Lijek ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti, za vrijeme terapije
nije dozvoljeno upravljanje vozilima, niti rukovanje mašinama.
Pacijentu treba skrenuti pažnju da se tokom terapije diazepamom mogu
javiti oslabljena mišićna funkcija, tremor, somnolencija, amnezija,
smanjena koncentracija i umor (vidjeti dio 4.8).
Dejstvo se može uočiti odmah nakon započinjanja terapije i može trajati
nekoliko dana nakon prestanka terapije zbog dugog poluvremena
eliminacije diazepama.
4.8. Neželjena dejstva
Pospanost, otupelost emocija, smanjena pažnja, konfuzija, umor,
glavobolja, vrtoglavica, mišićna slabost, ataksija i duple slike
javljaju se uglavnom na početku terapije i obično nestaju nakon
ponavljane primjene lijeka. Kod starijih pacijenata može se javiti
stanje konfuzije pri primjeni većih doza. Povećan je i rizik od padova i
preloma kod starijih pacijenata koji uzimaju benzodiazepine.
Prijavljeni su i pojačana salivacija i bronhijalna sekrecija, posebno
kod djece.
Amnezija
Pri primjeni terapijskih doza lijeka može se javiti anterogradna
amnezija, rizik je povećan pri primjeni većih doza. Efekat amnezije može
biti udružen sa neprikladnim ponašanjem (vidjeti dio 4.4).
Zavisnost
Hronična upotreba (čak i terapijskih doza) može dovesti do razvoja
fizičke i psihičke zavisnosti: prekid terapije može dovesti do pojave
rebound fenomena ili fenomena obustave (vidjeti dio 4.4). Prijavljena je
i zloupotreba benzodiazepina.
Učestalost neželjenih događaja prikazana je na sljedeći način:
Veoma često (≥1/10)
Često (≥1/100 do <1/10)
Povremeno (≥1/1000 do <1/100)
Rijetko (≥1/10000 do <1/1000)
Veoma rijetko (<1/10000)
Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Sistem organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+:======================+:======================+======================+
| Poremećaji krvi i | Rijetko | Krvne diskrazije. |
| limfnog sistema | | |
| +-----------------------+----------------------+
| | Veoma rijetko | Leukopenija, |
| | | trombocitopenija, |
| | | agranulocitoza. |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji imunog | Veoma rijetko | Reakcije |
| sistema | | preosjetljivosti, |
| | | uključujući |
| | | anafilaksu. |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji | Nepoznata učestalost | Metabolički |
| metabolizma i ishrane | | poremećaji |
| | | uključujući |
| | | metaboličku acidozu, |
| | | povećanje anjonskog |
| | | gap-a i |
| | | hiperosmolalnost, |
| | | prijavljeni su kao |
| | | rezultat toksičnosti |
| | | propilen glikola |
| | | (vidjeti dio 4.4 |
| | | Posebna upozorenja i |
| | | mjere opreza pri |
| | | upotrebi lijeka). |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Psihijatrijski | Često | Konfuzija. |
| poremećaji | | |
| +-----------------------+----------------------+
| | Rijetko | Psihijatrijske i |
| | | paradoksalne |
| | | reakcije kao što su |
| | | uzbuđenost, nemir, |
| | | agitacija, |
| | | razdražljivost, |
| | | agresivnost, |
| | | deluzije, bijes, |
| | | halucinacije, |
| | | psihoze, gubitak |
| | | pamćenja, košmari, |
| | | neprikladno |
| | | ponašanje i drugi |
| | | poremećaji |
| | | ponašanja. ^(a) |
| | | |
| | | Emocionalna |
| | | otupjelost, smanjena |
| | | pažnja i depresija. |
| | | ^(b) |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Pospanost. |
| sistema | | |
| +-----------------------+----------------------+
| | Često | Ataksija, smanjena |
| | | motorna sposobnost, |
| | | tremor. |
| +-----------------------+----------------------+
| | Povremeno | Anterogradna |
| | | amnezija.^(c) |
| | | |
| | | Otežana |
| | | koncentracija, |
| | | poremećaj ravnoteže, |
| | | vrtoglavica, |
| | | glavobolja, |
| | | nerazgovjetan govor. |
| +-----------------------+----------------------+
| | Rijetko | Gubitak svijesti, |
| | | nesanica, |
| | | dizartrija. |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji oka | Nepoznata učestalost | Prolazni poremećaji |
| | | vida: zamućen vid, |
| | | duple slike, |
| | | nistagmus. |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji uha i | Nepoznata učestalost | Vertigo. |
| labirinta | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Kardiološki | Rijetko | Bradikardija, srčana |
| poremećaji | | slabost uključujući |
| | | zastoj srca. |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Vaskularni poremećaji | Rijetko | Hipotenzija, |
| | | sinkopa. Učestalost |
| | | pojave hipotenzije |
| | | može se smanjiti |
| | | poštovanjem |
| | | propisane brzine |
| | | primjene |
| | | injekcije/infuzije. |
| | | Pacijenta treba |
| | | postaviti u ležeći |
| | | položaj u kome treba |
| | | da ostane tokom |
| | | trajanja procedure. |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| | Nepoznata učestalost | Primjena intravenske |
| | | injekcije diazepama |
| | | može biti povezana |
| | | sa pojavom lokalnih |
| | | reakcija i |
| | | tromboflebitisom. |
| | | Može doći i do |
| | | venske tromboze. |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Respiratorni, | Povremeno | Respiratorna |
| torakalni i | | depresija. |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +-----------------------+----------------------+
| | Rijetko | Respiratorni zastoj, |
| | | pojačana bronhijalna |
| | | sekrecija. |
| +-----------------------+----------------------+
| | Nepoznata učestalost | Apnea, pogoršanje |
| | | opstruktivne bolesti |
| | | pluća. |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | Povremeno | Gastrointestinalni |
| poremećaji | | poremećaji (mučnina, |
| | | povraćanje, |
| | | konstipacija, |
| | | dijareja), pojačano |
| | | lučenje pljuvačke. |
| +-----------------------+----------------------+
| | Rijetko | Suvoća usta, pojačan |
| | | apetit. |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Hepatobilijarni | Rijetko | Žutica, izmijenjene |
| poremećaji | | vrijednosti |
| | | parametara funkcije |
| | | jetre (povećane |
| | | vrijednosti ALT, |
| | | AST, alkalne |
| | | fosfataze). |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji kože i | Povremeno | Alergijske reakcije |
| potkožnog tkiva | | na koži (svrab, |
| | | eritem, osip). |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Miastenija. |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji bubrega i | Rijetko | Retencija urina, |
| urinarnog sistema | | inkontinencija. |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji | Rijetko | Ginekomastija, |
| reproduktivnog | | impotencija, povećan |
| sistema i dojki | | ili smanjen libido. |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Umor, simptomi |
| reakcije na mjestu | | obustave |
| primjene | | (anksioznost, |
| | | panika, palpitacije, |
| | | preznojavanje, |
| | | tremor, |
| | | gastrointestinalne |
| | | tegobe, |
| | | uznemirenost, |
| | | agresija, poremećaj |
| | | senzorne percepcije, |
| | | grčevi mišića, opšta |
| | | slabost, gubitak |
| | | apetita, paranoidna |
| | | psihoza, delirijum, |
| | | epileptični napadi, |
| | | glavobolja, bol u |
| | | mišićima, depresija, |
| | | nesanica, nemir, |
| | | konfuzija i pojava |
| | | rebound fenomena). |
| | | ^(d) |
| +-----------------------+----------------------+
| | Nepoznata učestalost | Bol ili iritacija na |
| | | mjestu primjene |
| | | injekcije (vidjeti |
| | | takođe Vaskularne |
| | | poremećaje). |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Ispitivanja | Veoma rijetko | Povećane vrijednosti |
| | | transaminaza. |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
^(a) poznata reakcija na benzodiazepine i slične ljekove. Ove reakcije
mogu biti veoma ozbiljne. Češće se javljaju kod djece i starijih osoba.
U slučaju pojave simptoma prekinuti primjenu diazepama (vidjeti dio
4.4).
^(b) već postojeća depresija može se ispoljiti pri primjeni
benzodiazepina.
^(c) može se javiti i pri primjeni terapijskih doza; rizik je veći sa
primjenom većih doza. Amnezija može biti udružena sa neprikladnim
ponašanjem (vidjeti dio 4.4).
^(d) vjerovatnoća pojave i težina simptoma obustave zavise od dužine
liječenja, doze lijeka i stepena zavisnosti. U težim slučajevima mogu se
javiti sljedeći simptomi: derealizacija, depersonalizacija, tinitus,
utrnulost i peckanje ekstremiteta, preosjetljivost na svijetlo, buku i
fizički kontakt, nevoljni pokreti, hiperrefleksija, tremor, mučnina,
povraćanje, dijareja, abdominalni grčevi, gubitak apetita, agitacija,
palpitacije, tahikardija, napadi panike, vertigo, kratkotrajan gubitak
pamćenja, halucinacije/delirijum, katatonija, hipertermija, konvulzije.
Konvulzije se mogu češće javiti kod pacijenata sa postojećim
konvulzivnim poremećajima ili kod onih koji uzimaju ljekove koji
snižavaju konvulzivni prag, kao što su antidepresivi.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Simptomi predoziranja benzodiazepinima su uglavnom pojačani terapijski
efekti (ataksija, pospanost, dizartrija, sedacija, mišićna slabost,
dubok san, hipotenzija, bradikardija, nistagmus) ili paradoksalna
ekscitacija. U većini slučajeva je potrebno samo praćenje vitalnih
funkcija.
Izrazita predoziranost može dovesti do kome, arefleksije,
kardiorespiratorne depresije i apneje, što zahtijeva adekvatne
protivmjere (ventilacija, kardiovaskularne suportivne mjere).
Respiratorni depresorni efekti benzodiazepina su teži kod osoba sa
teškim hroničnim opstruktivnim bolestima disajnih puteva. Kod teških
oblika predoziranosti može doći i do rabdomiolize i hipotermije.
Trovanje propilen glikolom prijavljeno je rijetko nakon primjene većih
doza od preporučenih (vidjeti dio 4.4).
Liječenje
Održavati prohodnost disajnih puteva i adekvatnu ventilaciju.
Potrebno je praćenje stanja svijesti, respiracije, pulsne oksimetrije i
krvnog pritiska kod pacijenata sa simptomima.
Kod osoba sa smanjenim nivoom svijesti (GKS<8; AVPU skala P ili U) ili
smanjenim nivoom saturacije kiseonikom na pulsnoj oksimetriji, treba
razmotriti gasnu analizu arterijske krvi.
Korigovati hipotenziju postavljanjem pacijenta u odgovarajući položaj i
podešavanjem visine kreveta i obezbjeđivanjem adekvatne nadoknade
tečnosti. Ukoliko se smatra da je uzrok hipotenzije smanjen sistemski
vaskularni otpor, od koristi mogu biti ljekovi sa alfa-adrenergičkom
aktivnošću kao što je noradrenalin ili dopamin u velikoj dozi (10-30
mikrograma/kg/min). Dozu inotropnog lijeka treba titrirati u skladu sa
krvnim pritiskom.
Ukoliko je i pored svih preduzetih mjera i dalje prisutna teška
hipotenzija, razmotriti monitoring centralnog venskog pritiska.
U zavisnosti od kliničkog stanja pacijenta, mogu biti indikovane
suportivne mjere.
Benzodiazepini se ne uklanjaju hemodijalizom u značajnoj mjeri.
Flumazenil, antagonist benzodiazepina se rutinski ne koristi kao
dijagnostički test kod osoba sa smanjenim nivoom svijesti. Ponekad se
može koristiti kao alternativa vještačkoj ventilaciji kod djece kod koje
ranije nisu bili korišćeni benzodiazepini ili kod pacijenata sa
hroničnom opstruktivnom bolešću pluća, da bi se izbjegla vještačka
ventilacija. Nije neophodno ili primjereno da se u slučajevima trovanja
u potpunosti antagonizuje dejstvo benzodiazepina. Flumazenil ima kratko
poluvrijeme eliminacije (oko sat vremena) i u ovoj situaciji može biti
potrebna primjena infuzije. Flumazenil je kontraindikovan kod pacijenata
koji su uzeli više ljekova, naročito nakon istovremenog trovanja
benzodiazepinima i tricikličnim antidepresivima ili nekim drugim lijekom
koji izaziva epileptične napade. Razlog je u tome što benzodiazepini
mogu da suzbiju napade indukovane drugim lijekom, pa antagonističko
dejstvo flumazenila može izazvati težak oblik epileptičkog statusa koji
je veoma teško kontrolisati.
Ne preporučuje se primjena flumazenila kod pacijenata sa epilepsijom
koji primaju benzodiazepine tokom dužeg vremenskog perioda. Iako
flumazenil ispoljava neznatno intrinzično antikonvulzivno dejstvo, nagla
supresija protektivnog efekta agonista benzodiazepina može pospješiti
pojavu konvulzija kod pacijenata sa epilepsijom.
Kontraindikacije za upotrebu flumazenila uključuju simptome
karakteristične za trovanje tricikličnim antidepresivima kao što su
široki QRS kompleks ili proširene zjenice. Kontraindikovana je primjena
i kod pacijenata nakon srčanog zastoja.
Treba ga sa oprezom primjenjivati kod pacijenata koji u anamnezi imaju
epileptične napade, povredu glave ili su na hroničnoj terapiji
benzodiazepinima.
Povremeno može biti potrebna upotreba respiratora, pri čijem je
korišćenju generalno bilo neznatnih problema, iako su kod djece bile
moguće promjene u ponašanju.
U slučaju ekscitacije, ne koristiti barbiturate.
Efekti predoziranja su teži ukoliko su korišćeni ljekovi sa centralnim
dejstvom, naročito ukoliko je korišćen alkohol i u slučaju
nepreduzimanja suportivnih mjera, može doći do smrtnog ishoda.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Anksiolitici; derivati benzodiazepina
ATC kod: N05BA01
Diazepam je lijek iz grupe benzodiazepina koji ima antikonvulzivno,
sedativno i miorelaksantno dejstvo. Može izazvati i amneziju.
Koristi se u liječenju anksioznosti i napetosti, kao sedativ i u
premedikaciji, u kontroli mišićnog spazma i tetanusa, kao i u
simptomatskom liječenju akutne alkoholne apstinencije. Primjenjuje se
kod pacijenata koji treba da budu podvrgnuti ortopedskim procedurama,
endoskopiji i kardioverziji.
5.2. Farmakokinetički podaci
Diazepam se metaboliše u dva aktivna metabolita od kojih jedan,
demetildiazepam ima produženo poluvrijeme eliminacije. Diazepam je
dugodjelujući benzodiazepin i zbog toga ponovljene doze mogu dovesti do
akumulacije.
Diazepam se metaboliše u jetri, a izlučuje se putem bubrega. Oštećenje
funkcije jetre ili bubrega može prolongirati dejstvo diazepama.
Preporučuje se da stariji i iscrpljeni pacijenti inicijalno primaju
polovinu preporučene doze diazepama.
Tokom produžene primjene, npr. u terapiji tetanusa, doze treba generalno
smanjiti nakon 6-7 dana, kako bi se smanjila moguća akumulacija i
produženo depresorno dejstvo na CNS.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nema drugih informacija od onih koje su već navedene u ovom Sažetku
karakteristika lijeka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Etanol, bezvodni;
Propilen glikol;
Benzil alkohol;
Natrijum benzoat (E211);
Benzoeva kiselina (E210);
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Bensedin rastvor za injekciju/infuziju ne miješati sa drugim ljekovima u
istom špricu ili u boci za infuziju.
Bensedin rastvor za injekciju/infuziju ne razblaživati u špricu. Za
sporu intravensku infuziju: lijek rastvoriti u najmanje 250 ml rastvora
za infuziju, 0,9% rastvor natrijum hlorida (0,9% NaCl), neposredno prije
primjene. Ovakav rastvor dobro promućkati prije upotrebe i koristiti
jednokratno. Postoje dokazi da se diazepam adsorbuje na plastiku u
infuzionim kesama i setovima za infuziju. Stoga se preporučuje da se
koriste staklene boce prilikom primjene diazepama intravenskom
infuzijom.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe prije prvog otvaranja lijeka: 3 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/razblaženja: upotrijebiti odmah.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja i razblaženja lijeka pogledati
dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je ampula od tamnog stakla (hidrolitičke
otpornosti tip I) zapremine 2 ml sa bijelim keramičkim prstenom za
prelom. Ampula sadrži 2 ml rastvora za injekciju/infuziju.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 PVC
uloška sa po 5 ampula (ukupno 10 ampula) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o., Svetozara Markovića 46, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1054 - 6506
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.06.2012. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 26.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
▲
Bensedin, 10 mg/2 ml, rastvor za injekciju/infuziju
INN: diazepam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
2 ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 10 mg diazepama.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: 2 ml rastvora za
injekciju/infuziju sadrži:
- etanol, bezvodni 480 mg;
- propilen glikol 800 mg;
- benzil alkohol 30 mg;
- natrijum benzoat (E211) 1,32 mg i
- benzoevu kiselinu (E210) 0,33 mg.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju/infuziju.
Bistar, bezbojan do zelenkasto-žut rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Odrasli
Diazepam je anksiolitik, antikonvulziv i centralni miorelaksans.
Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se koristi za smanjenje
anksioznosti i postizanje sedacije kod teške akutne anksioznosti ili
agitacije, kao i za terapiju agitacije povezane sa delirium tremens.
Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se koristi i za terapiju
akutnog mišićnog spazma i kod tetanusa.
Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se takođe koristi za
terapiju akutnih konvulzija uključujući epileptični status (status
epilepticus), konvulzije nastale usljed trovanja i febrilne konvulzije.
Primjenjuje se i kao dodatna terapija tokom endoskopije, hirurških
intervencija, intervencija u stomatologiji i u radiologiji. Primjenjuje
se preoperativno i kod kateterizacije srca i kardioverzije kako bi se
smanjila anksioznost, obezbijedila sedacija, blaga anestezija i
anterogradna amnezija.
Pedijatrijski pacijenti
Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se koristi:
- za terapiju epileptičnog statusa, konvulzija nastalih usljed trovanja
i febrilnih konvulzija;
- za terapiju tetanusa;
- za preoperativnu pripremu i premedikaciju.
Primjena lijeka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju u ovoj
populaciji mora se procjenjivati od slučaja do slučaja (vidjeti dio
4.2).
Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži propilen glikol i
etanol. Ovo treba imati na umu kada je indikovana parenteralna primjena
benzodiazepina, naročito u visokim zapreminama (npr. kontinuirana
infuzija velikih doza za liječenje tetanusa ili epileptičnog statusa)
i/ili kada se koristi kod pacijenata kod kojih postoji rizik od razvoja
toksičnosti propilen glikola (vidjeti dio 4.4).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Teška akutna anksioznost ili agitacija:
Uobičajena doza za odrasle je 10 mg intramuskularno ili kao spora
intravenska injekcija, ponoviti nakon najmanje 4 sata ukoliko je
potrebno.
Delirijum tremens:
Doza 10 – 20 mg intravenski ili intramuskularno.
Veće doze mogu biti potrebne u zavisnosti od težine simptoma.
Akutni spazam skeletne muskulature:
Doza 10 mg intramuskularno ili kao spora intravenska injekcija, ponoviti
nakon najmanje 4 sata ako je potrebno.
Tetanus:
Inicijalno doza 0,1-0,3 mg/kg tjelesne mase, intravenski u intervalima
od 1 do 4 sata ili kontinuiranom infuzijom u dozi od 3-10 mg/kg tjelesne
mase u toku 24 sata. Izabrane doze treba da budu u skladu sa težinom
simptoma.
Mogu biti potrebne veće doze u slučaju izrazito teških simptoma.
Epileptički status i konvulzije nastale usljed trovanja:
Doza 10-20 mg intramuskularno ili intravenski. Po potrebi doza se može
ponoviti poslije 30-60 minuta. Ako je neophodno, može se nastaviti
sporom intravenskom infuzijom (maksimalna doza je 3 mg/kg tjelesne mase
u toku 24 sata).
Premedikacija:
Doza 0,2 mg/kg tjelesne mase intravenski. Uobičajena doza za odrasle je
10-20 mg, ali mogu biti potrebne veće doze (u skladu sa kliničkim
odgovorom pacijenta).
Stari i iscrpljeni pacijenti:
Potrebno je uobičajene doze smanjiti na polovinu.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem jetre neophodno je smanjiti dozu
diazepama. Neophodan je medicinski nadzor kada se pacijentima sa
oštećenom funkcijom jetre primjenjuje lijek Bensedin rastvor za
injekciju/infuziju u dozi od 0,625 mg/kg/dan ili većoj (ekvivalentno
dozi od 50 mg/kg/dan propilen glikola).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Kod oštećene funkcije bubrega ne dolazi do klinički značajne promjene u
poluvremenu eliminacije diazepama, tako da obično nije neophodno
prilagođavanje doze.
Neophodan je medicinski nadzor kada se pacijentima sa oštećenom
funkcijom bubrega primjenjuje lijek Bensedin rastvor za
injekciju/infuziju u dozi od 0,625 mg/kg/dan ili većoj (ekvivalentno
dozi od 50 mg/kg/dan propilen glikola).
Pacijenti sa oštećenom kardio-respiratornom funkcijom
Kod pacijenata sa hroničnom respiratornom insuficijencijom preporučuje
se primjena manjih doza diazepama zbog rizika od respiratorne depresije.
Pedijatrijska populacija:
Lijek Bensedin rastvor za injekciju/infuziju sadrži propilen glikol i
etanol (vidjeti dio 4.4). Evropska agencija za ljekove (EMA) je izdala
preporuke za dnevne limite izloženosti ekscipijensu propilen glikolu u
sljedećim pedijatrijskim populacijama:
-----------------------------------------------------------------------
Populacija Limit izloženosti propilen glikolu prema
preporukama EMA
--------------------------- -------------------------------------------
Novorođenčad 1 mg/kg/dan propilen glikola (ekvivalentno
primjeni lijeka Bensedin rastvor za
injekciju/infuziju u dozi od 12,5
mikrograma/kg/dan )
Odojčad i mala djeca ≥ 1 50 mg/kg/dan propilen glikola (ekvivalentno
mjesec i < 5 godina primjeni lijeka Bensedin rastvor za
starosti injekciju/infuziju u dozi od 0,625
mikrograma/kg/dan )
Djeca ≥ 5 godina starosti 500 mg/kg/dan propilen glikola
(ekvivalentno primjeni lijeka Bensedin
rastvor za injekciju/infuziju u dozi od
6,25 mikrograma/kg/dan )
-----------------------------------------------------------------------
Primjena lijeka Bensedin rastvor za injekciju u dozama preporučenim za
pedijatrijske pacijente u indikacijama u nastavku teksta može odgovarati
dozi propilen glikola koja prevazilazi limit izloženosti definisan od
strane EMA. U takvim situacijama, odluku o primjeni lijeka Bensedin
rastvor za injekciju/infuziju treba donijeti za svaki slučaj
pojedinačno, nakon pažljive procjene potencijalne koristi i rizika
liječenja (vidjeti dio 4.4).
Epileptički status, konvulzije nastale usljed trovanja i febrilne
konvulzije:
Putem intravenske injekcije:
Djeca uzrasta 1 mjesec do 11 godina: 300-400 mikrograma po kilogramu
tjelesne mase (maksimalno 10 mg po dozi), zatim dodatnih 300-400
mikrograma po kilogramu tjelesne mase u vidu injekcije nakon 10 minuta,
ukoliko je potrebno. Svaku injekciju treba primijeniti tokom 3-5 minuta.
Djeca uzrasta 12 do 17 godina: doza 10 mg pa dodatnih 10 mg nakon 10
minuta, ukoliko je potrebno. Svaku injekciju treba primijeniti tokom 3-5
minuta.
Tetanus
Putem intravenske injekcije: doza 100-300 mikrograma po kilogramu
tjelesne mase svaka 1-4 sata.
Putem intravenske infuzije: doza 3-10 mg/kg tjelesne mase, korigovano u
skladu sa odgovorom, tokom 24 sata.
Premedikacija
Doza 0,2 mg/kg tjelesne mase intravenski. Injekciju treba primijeniti
kao sporu intravensku injekciju (0,5 ml/min).
Novorođenčad:
Primjena lijeka se ne preporučuje, jer nije utvrđena odgovarajuća doza
diazepama.
Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži benzilalkohol koji
se ne smije primijeniti privremeno rođenim bebama i novorođenčadi
(vidjeti dio 4.4).
Način primjene:
Intramuskularna i intravenska upotreba.
Diazepam može da se primijeni kao spora intravenska injekcija (1
ml/min), kao intramuskularna injekcija ili u vidu intravenske infuzije.
Resorpcija intramuskularno primijenjenog diazepama može biti
varijabilna, posebno u području glutealnog mišića, zbog čega
intramuskularni (IM) način primjene treba koristiti samo ako intravenska
(IV) primjena nije moguća.
Razblaživanje
Za sporu intravensku infuziju: lijek rastvoriti u najmanje 250 ml
rastvora za infuziju (0,9% NaCl) neposredno prije primjene. Ovakav
rastvor dobro promućkati prije upotrebe i koristiti jednokratno. Postoje
dokazi da se diazepam adsorbuje na plastiku u infuzionim kesama i
setovima za infuziju. Zbog toga se preporučuje da se koriste staklene
boce prilikom primjene diazepama intravenskom infuzijom (vidjeti dio
6.2).
Diazepam ne miješati sa drugim ljekovima u istom špricu ili u boci za
infuziju. Diazepam ne razblaživati u špricu.
Intravenska upotreba
VAŽNO UPOZORENJE: U cilju smanjenja vjerovatnoće pojave neželjenih
reakcija u toku intravenske primjene, injekcije treba primijeniti sporo
(1 ml/min). Nakon primjene lijeka savjetuje se da pacijent ostane u
ležećem položaju najmanje jedan sat. Osim u hitnim slučajevima, druga
osoba treba da bude prisutna tokom intravenske primjene. Takođe je
neophodno da bude dostupna oprema za reanimaciju.
Prilikom intravenske primjene lijeka postoji mogućnost pojave lokalne
reakcije, tromboflebitisa i venske tromboze. Kako bi se ovaj rizik
smanjio na minimum, intravenske injekcije diazepama treba primijeniti u
veliku venu antekubitalne jame.
Trajanje terapije
Trajanje terapije treba da bude što je moguće kraće kako bi se
minimizirali potencijalni neželjeni efekti samog diazepama (npr.
mogućnost pojave zavisnosti i pratećih simptoma obustave, mogućnost
interakcije sa drugim depresorima CNS-a), kao i potencijal za razvoj
neželjenih efekata povezanih sa ekscipijensima propilen glikolom i
etanolom (vidjeti dio 4.4). Lijek Bensedin, rastvor za
injekciju/infuziju je namijenjen za kratkotrajnu primjenu za rješavanje
akutne kliničke situacije kada je indikovana parenteralna primjena
diazepama. Ako je potrebno, parenteralnu primjenu lijeka treba
zamijeniti oralnom, čim to klinička situacija dozvoli.
Medicinski nadzor
Generalno, preporučuje se da pacijenti ostanu pod medicinskim nadzorom
najmanje 1 sat poslije primjene lijeka i budu otpušteni samo u pratnji
odrasle osobe uz upozorenje da ne smiju da upravljaju vozilima i rukuju
mašinama tokom narednih 24 sata.
U zavisnosti od primijenjene doze lijeka Bensedin, rastvor za
injekciju/infuziju, može biti potreban dalji medicinski nadzor kod
pacijenata sa rizikom od razvoja toksičnosti propilen glikola – vidjeti
preporuke za upotrebu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili
jetre i za upotrebu kod pedijatrijskih pacijenata (vidjeti takođe dio
4.4).
4.3. Kontraindikacije
- Poznata preosjetljivost na diazepam, druge benzodiazepine, propilen
glikol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci (navedenih u dijelu
6.1);
- Stanja fobije i opsesije; hronična psihoza, hiperkinezija (mogu se
javiti paradoksalne reakcije);
- Akutna plućna insuficijencija; respiratorna depresija, akutna ili
hronična teška respiratorna insuficijencija (insuficijencija
ventilacije se može pogoršati);
- Sindrom apnee u snu (stanje se može pogoršati);
- Izražena neuromuskulatorna respiratorna slabost, uključujući
miasteniju gravis (stanje se može pogoršati);
- Teško oštećenje funkcije jetre (poluvrijeme eliminacije može biti
produženo);
- Akutna porfirija.
Diazepam se ne smije primjenjivati kao monoterapija u terapiji depresije
i anksioznosti udružene sa depresijom, jer kod ove grupe pacijenata može
uzrokovati pojavu suicida.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Intramuskularna primjena
Intramuskularna primjena diazepama može izazvati povećanje koncentracije
kreatinin fosfokinaze u serumu, pri čemu se najveća koncentracija
postiže 12-24 sata nakon primjene injekcije. Ova činjenica se mora uzeti
u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi infarkta miokarda.
Rizik pri istovremenoj primjeni opioida
Istovremena primjena diazepama i opioida može dovesti do sedacije,
respiratorne depresije, kome i smrti. Usljed ovih rizika, istovremeno
propisivanje sedativnih ljekova poput benzodiazepina ili sličnih ljekova
kao što je diazepam sa opioidima treba rezervisati za pacijente kod
kojih alterativne terapijske opcije nisu moguće. Ukoliko je donijeta
odluka o propisivanju diazepama istovremeno sa opioidima, treba
primjenjivati najmanju efikasnu dozu a trajanje terapije treba da bude
što kraće (vidjeti i opšte preporuke doziranja u dijelu 4.2).
Pacijente treba pažljivo pratiti u cilju prepoznavanja znakova i
simptoma respiratorne depresije i sedacije. U ovom pogledu se
preporučuje informisanje pacijenata i njihovih staratelja (kada je to
primjenjivo) o značajnosti prepoznavanja ovih simptoma (vidjeti dio
4.5).
Istovremena primjena sa alkoholom i/ili depresorima CNS-a
Treba izbjegavati istovremenu primjenu diazepama sa alkoholom i/ili
depresorima CNS-a. Istovremena primjena ovih ljekova može pojačati
kliničke efekte diazepama, uključujući duboku sedaciju, klinički
značajnu respiratornu i/ili kardiovaskularnu depresiju (vidjeti dio
4.5).
Tolerancija
Nakon ponavljane primjene lijeka tokom nekoliko nedjelja može doći do
gubitka njegove efikasnosti. Granice tolerancije kod pacijenata sa
organskim promjenama na mozgu (posebno arteriosklerozom) ili
kardiorespiratornom insuficijencijom, mogu biti veoma široke (vidjeti
dio 4.3); kod takvih pacijenata doza se mora pažljivo prilagoditi.
Zavisnost
Rizik od pojave zavisnosti (fizičke i psihičke) raste sa povećanjem doze
i dužine trajanja liječenja i veći je kod pacijenata koji u anamnezi
imaju alkoholizam i zloupotrebu ljekova ili kod pacijenata sa izraženim
poremećajem ličnosti. Iz tog razloga:
- neophodne su redovne kontrole ovih pacijenata,
- treba izbjegavati rutinsko propisivanje ovih ljekova,
- terapiju treba postepeno ukidati.
Prijavljeni su slučajevi zloupotrebe diazepama.
Obustava terapije
Trajanje terapije treba da bude što je moguće kraće (vidjeti dio 4.2).
U slučaju da se razvila fizička zavisnost, nagli prekid terapije može da
dovede do pojave simptoma obustave kao što su: glavobolja, bol u
mišićima, izrazita anksioznost, napetost, uznemirenost, konfuzija i
razdražljivost, poremećaj spavanja, dijareja i promjene raspoloženja. U
teškim slučajevima moguća je pojava sljedećih simptoma: derealizacija,
depersonalizacija, stanje konfuzije, utrnulost i peckanje ekstremiteta,
preosjetljivost na svijetlo, buku i fizički kontakt, psihotične reakcije
uključujući halucinacije ili epileptične napade. Simptomi obustave mogu
biti izraženiji kod pacijenata koji su u prošlosti bili zavisni od
alkohola ili narkotičkih ljekova, ali se mogu javiti i nakon nagle
obustave terapije kod pacijenata koji su dobijali uobičajene terapijske
doze tokom kratkog vremenskog perioda.
Rebound nesanica i anksioznost
Po prestanku primjene terapije može se javiti prolazni sindrom u okviru
koga se vraćaju simptomi koji su bili razlog za primjenu benzodiazepina,
i to u pojačanoj formi. Oni mogu biti udruženi sa drugim neželjenim
reakcijama uključujući promjene raspoloženja, anksioznost ili poremećaje
spavanja i uznemirenost. S obzirom na to da je rizik od pojave fenomena
obustave/rebound fenomena veći ukoliko se terapija naglo prekine,
preporučuje se postepeno smanjivanje doze.
Usljed naglog prekida terapije benzodiazepinima kod pacijenata sa
epilepsijom i drugih pacijenata koji u anamnezi imaju epileptične napade
može doći do pojave konvulzija ili epileptičkog statusa. Konvulzije su
uočene i nakon nagle obustave primjene lijeka kod pojedinaca koji
zloupotrebljavaju alkohol ili ljekove.
Obustava terapije treba da bude postepena, da bi se smanjio rizik od
pojave simptoma obustave.
Trajanje terapije
Trajanje terapije treba da je što je moguće kraće, u zavisnosti od
indikacije (vidjeti dio 4.2). Stanje pacijenta se mora procijeniti nakon
perioda ne dužeg od 4 nedjelje, a potom u redovnim vremenskim
intervalima, da bi se procijenila potreba za daljim liječenjem, posebno
ukoliko pacijent više nema simptome. U principu, liječenje ne bi smjelo
da traje duže od 8-12 nedjelja, uključujući i period postepene obustave
lijeka. Terapija se ne smije produžavati bez prethodne reevaluacije
stanja pacijenta.
Može biti od koristi obavijestiti pacijenta na početku terapije da je
liječenje vremenski ograničeno i precizno mu objasniti kako će se doze
lijeka postepeno smanjivati. Veoma je važno upozoriti pacijenta na
mogućnost pojave rebound fenomena kako bi se smanjila strepnja
pacijenata ukoliko se pojave ovi simptomi tokom perioda obustave lijeka.
Postoje naznake da, u slučaju benzodiazepina kratkog dejstva, simptomi
obustave mogu da se manifestuju unutar doznog intervala, naročito kada
su doze velike.
Kada se koriste benzodiazepini dugog dejstva, važno je upozoriti da se
ne prelazi na primjenu benzodiazepina kratkog dejstva, jer mogu da se
razviju simptomi obustave.
Amnezija
Anterogradna amnezija se može javiti i pri primjeni terapijskih doza,
iako se naročito uočava pri primjeni velikih doza. Ovo stanje se
najčešće javlja nekoliko sati nakon primjene lijeka i zbog toga, da bi
se smanjio rizik, pacijent treba da ima 7-8 sati neprekidnog sna nakon
primjene lijeka (vidjeti dio 4.8). Efekti amnezije mogu biti povezani sa
neodgovarajućim ponašanjem.
Težak gubitak/žalost
Psihološko prilagođavanje može biti inhibirano primjenom benzodiazepina.
Psihijatrijske i „paradoksalne“ reakcije
Može doći do pojave reakcija kao što su uznemirenost, agitacija,
razdražljivost, agresivnost, uzbuđenost, konfuzija, deluzije, bjes,
košmari, halucinacije, psihoze, neprikladno ponašanje i drugi poremećaji
ponašanja.
Veća je vjerovatnoća da se ove reakcije jave kod djece i starijih osoba,
a poseban oprez je neophodan prilikom propisivanja benzodiazepina
pacijentima sa poremećajima ličnosti. Ukoliko dođe do pojave ovih
reakcija, liječenje benzodiazepinima treba prekinuti.
Posebne grupe pacijenata
Pacijenti sa depresijom
Diazepam se ne smije primjenjivati kao jedini lijek u terapiji depresije
ili anksioznosti udružene sa depresijom, jer kod ovih pacijenata može da
se izazove suicid.
Pacijenti koji u istoriji bolesti imaju zloupotrebu alkohola i ljekova i
pacijenti na terapiji disulfiramom
Diazepam treba primjenjivati sa krajnjim oprezom kod pacijenata koji u
istoriji bolesti imaju zloupotrebu alkohola i ljekova (rizik od
zloupotrebe/zavisnosti). Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se ne
smije primjenjivati istovremeno sa disulfiramom zbog sadržaja etanola.
Reakcije se mogu pojaviti i do dvije nedjelje od obustave disulfirama
(vidjeti dio 4.5).
Pacijenti sa fobijama i/ili hroničnim psihozama
Primjena diazepama se ne preporučuje (usljed nedovoljno dokaza o
efikasnosti i bezbjednosti).
Pacijenti koji pokazuju suicidalne tendencije
Osobe koje pokazuju suicidalne tendencije ne smiju imati pristup većim
količinama diazepama zbog rizika od predoziranja.
Pacijenti sa psihotičnim poremećajem
Benzodiazepini se ne preporučuju kao početna terapija kod pacijenata sa
psihotičnim poremećajem.
Pedijatrijska populacija
Benzodiazepine ne treba davati djeci bez prethodne pažljive procjene;
dužina liječenja se mora svesti na minimum. Usljed sadržaja propilen
glikola i etanola u lijeku Bensedin rastvor za injekciju/infuziju,
primjena preporučenih doza diazepama kod pedijatrijskih pacijenata može
odgovarati dozi propilen glikola koja može prekoračiti preporučeni limit
izloženosti definisan od strane EMA-e. U takvim situacijama, odluku o
primjeni lijeka Bensedin rastvor za injekciju/infuziju treba donijeti za
svaki slučaj pojedinačno, nakon pažljive procjene koristi i rizika
(vidjeti dio 4.2 i dio koji se odnosi na toksičnost propilen glikola i
sadržaj etanola u tekstu ispod).
Stariji i iscrpljeni pacijenti
Starijim i iscrpljenim pacijentima treba primijeniti smanjene doze
lijeka (vidjeti dio 4.2). Usljed miorelaksantnog efekta postoji rizik od
padova i posljedičnih fraktura kuka kod starijih osoba.
Oštećenje funkcije jetre
Benzodiazepini nisu indikovani kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre, s obzirom na to da mogu da izazovu nastanak
encefalopatije. Kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem jetre, može biti
neophodno smanjiti dozu lijeka. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
jetre može biti potrebno medicinsko praćenje (vidjeti dio 4.4 i dio o
toksičnosti propilen glikola u tekstu ispod).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega treba primjenjivati
opšte mjere opreza. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
poluvrijeme eliminacije diazepama nije klinički značajno promijenjeno,
pa obično nije neophodno prilagođavanje doze kod ovih pacijenata. Kod
pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može biti potrebno medicinsko
praćenje (vidjeti dio 4.4 i dio o toksičnosti propilen glikola u tekstu
ispod).
Oštećenje kardiorespiratorne funkcije
Manje doze se preporučuju pacijentima sa hroničnom respiratornom
insuficijencijom, zbog rizika od nastanka respiratorne depresije
(vidjeti dio 4.2).
Diazepam injekcije treba sa oprezom primjenjivati kod pacijenata kod
kojih pad krvnog pritiska može dovesti do kardiovaskularnih i
cerebrovaskularnih komplikacija.
Pomoćne supstance
Propilen glikol
Lijek Bensedin rastvor za injekciju/infuziju sadrži propilen glikol (400
mg po ml) i etanol (240 mg po ml) – vidjeti takođe sadržaj etanola u
nastavku teksta.
Različita neželjena dejstva su prijavljena prilikom primjene propilen
glikola u velikim dozama ili tokom dužeg vremenskog perioda, uključujući
hiperosmolalnost, laktatnu acidozu, poremećaj funkcije bubrega (akutna
tubularna nekroza), akutnu bubrežnu insuficijenciju, kardiotoksičnost
(aritmija, hipotenzija), poremećaje centralnog nervnog sistema
(depresija, koma, konvulzije), respiratornu depresiju, dispneu,
poremećaj funkcije jetre, hemolitičnu reakciju (intravaskularna
hemoliza) i hemoglobinuriju ili poremećaj funkcije većeg broja sistema
organa. Neželjena dejstva su uglavnom reverzibilna po prestanku primjene
propilen glikola, a u težim slučajevima nakon hemodijalize.
Bezbjednosne granice propilen glikola za različite populacije:
Novorođenčad
Kod novorođenčadi Evropska agencija za ljekove je za pomoćnu supstancu
propilen glikol definisala granicu od 1 mg/kg/dan (što odgovara
9/mikrograma/kg/dnevno po dozi lijeka Bensedin, rastvor za
injekciju/infuziju). Prekoračenje ovog praga može izazvati ozbiljne
neželjene reakcije u ovoj populaciji kada se istovremeno primjenjuje sa
bilo kojim supstratom alkohol dehidrogenaze (poput etanola).
Odojčad i djeca mlađa od 5 godina
Za odojčad i djecu mlađu od 5 godina Evropska agencija za ljekove je za
pomoćnu supstancu propilen glikol definisala granicu od 50 mg/kg/dan
(što odgovara 0,625 mg/kg/dan po dozi lijeka Bensedin, rastvor za
injekciju/infuziju). Istovremena primjena propilen glikola u ovoj
graničnoj dozi ili većoj sa bilo kojim supstratom alkohol dehidrogenaze
(poput etanola) može izazvati neželjene efekte u ovoj populaciji.
Odrasli i djeca starija od 5 godina
Za odrasle i djecu stariju od 5 godina Evropska agencija za ljekove je
za pomoćnu supstancu propilen glikol definisala granicu od 500 mg/kg/dan
(što odgovara 6,25 mg/kg/dan po dozi lijeka Bensedin rastvor za
injekciju/infuziju).
Pacijenti sa oštećenjem funckije jetre i bubrega
Zabilježena su različita neželjena dejstva koja se pripisuju propilen
glikolu, poput bubrežne disfunkcije (akutna tubularna nekroza), akutne
bubrežne insuficijencije i disfunkcije jetre. Zbog toga je Evropska
agencija za ljekove za pomoćnu supstancu propilen glikol definisala
granicu od 50 mg/kg/dan (što odgovara 0,625 mg/kg/dan po dozi lijeka
Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju) kod pacijenata s oštećenjem
funkcije jetre ili bubrega.
Odluku o primjeni lijeka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju u dozi
koja prevazilazi odgovarajuće limite izloženosti za propilen glikol
definisane od strane EMA treba donijeti za svaki slučaj pojedinačno,
nakon pažljive procjene potencijalne koristi i rizika terapije. Ukoliko
se liječenje smatra adekvatnim, potrebno je medicinsko praćenje.
Treba imati na umu aditivni efekat lijeka Bensedin, rastvor za
injekciju/infuziju sa drugim ljekovima koji sadrže propilen glikol i/ili
bilo koji supstrat alkohol dehidrogenaze i/ili dijetetskim unosom ovih
ekscipijenasa.
Etanol
Istovremena primjena sa ljekovima koji sadrže npr. propilen glikol ili
etanol može dovesti do akumulacije etanola i izazvati neželjene efekte,
naročito kod male djece sa slabim ili nerazvijenim metaboličkim
kapacitetom – vidjeti dio 4.3 i toksičnost propilen glikola u tekstu
iznad.
Pojedinačna doza od 20 mg (npr. dvije ampule) ovog lijeka primijenjena
odrasloj osobi tjelesne mase 70 kg će dovesti do izloženosti etanolu od
13,71 mg/kg, što može izazvati povećane koncentracije alkohola u krvi
(engl. Blood alcohol concentration) od približno 2,35 mg/100 ml.
U poređenju sa ovim, kod odrasle osobe koja popije času vina ili 500 ml
piva se očekuje BAC vrijednost od približno 50 mg/100 ml.
Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se takođe može primijeniti
u vidu kontinuirane intravenske infuzije. Intravenska infuzija
maksimalne preporučene doze od 10 mg/kg tjelesna mase/24 sata za
liječenje tetanusa kod odrasle osobe tjelesne mase 70 kg bi dovela do
primjene 700 mg (npr. 70 ampula) ovog lijeka tokom perioda od 24 sata.
Teorijski, ovo bi dovelo do izloženosti 480 mg/kg etanola, što bi moglo
dovesti do skoka koncentracije alkohola u krvi (BAC) od približno 80
mg/100 ml. Imajući u vidu sporu primjenu u vidu infuzije tokom perioda
od 24 sata, efekti alkohola mogu biti smanjeni.
Aditivni efekat terapije lijekom Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju
sa drugim proizvodima koji sadrže etanol i/ili dijetetskim unosom
etanola treba uzeti u obzir.
Benzoeva kiselina i natrijum-benzoat
Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži 0,33 mg benzoeve
kiseline i 1,32 mg natrijum benzoata po ampuli (2 ml).
Benzoeva kiselina i natrijum benzoat mogu pojačati simptome žutice (žuta
prebojenost kože i beonjača) kod novorođenčadi (do 4 nedjelje starosti).
Benzilalkohol
Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži 30 mg
benzilalkohola po ampuli (2 ml), što je ekvivalentno 15 mg/ml
benzilalkohola.
Benzilalkohol može izazvati alergijske reakcije.
Benzilalkohol se dovodi u vezu sa rizikom od ozbiljnih neželjenih
reakcija, uključujući poteškoće sa disanjem (engl. gasping syndrome) kod
male djece. Kod male djece postoji povećan rizik od ove pojave zbog
akumulacije lijeka.
Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju, ne treba primjenjivati
kod novorođenčadi (do 4 nedjelje starosti) i privremeno rođenih beba.
Lijek Bensedin ne treba primjenjivati duže od nedjelju dana kod male
djece (mlađe od 3 godine), osim ako je preporuka ljekara bila drugačija.
Posavjetujte se sa ljekarom ili farmaceutom ukoliko ste trudni, dojite
ili ukoliko imate oboljenje jetre ili bubrega. Kada se primjenjuje u
velikim količinama, benzilalkohol se može nakupljati u organizmu i
izazvati neželjene reakcije (metaboličku acidozu).
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po mililitru, tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Posebnu pažnju treba obratiti na moguće interakcije drugih ljekova sa
diazepamom kod starijih pacijenata.
Opioidi
Istovremena primjena ljekova sa sedativnim efektom, poput benzodiazepina
ili sličnih ljekova kao što je diazepam, sa opioidima povećava rizik od
sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti, usljed aditivnih
depresivnih efekata na CNS. Treba ograničiti doziranje i trajanje
istovremene terapije (vidjeti dio 4.4).
Nije preporučena istovremena upotreba
Alkohol
Diazepam ne treba primjenjivati istovremeno sa alkoholom (pojačan
sedativni efekat: negativan uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima/rukovanja mašinama).
Natrijum oksibat
Izbjegavati istovremenu upotrebu (pojačan efekat natrijum oksibata).
Inhibitori HIV-proteaze
Izbjegavati istovremenu primjenu (povećan rizik od produžene sedacije) -
vidjeti u nastavku informacije vezane za zidovudin.
Razmotriti istovremenu upotrebu
Farmakodinamske interakcije
Ukoliko se diazepam primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima sa
centralnim dejstvom neophodno je imati u vidu farmakološka svojstva
ljekova; poseban oprez je neophodan ako su u pitanju supstance koji mogu
pojačati dejstvo ili biti pojačane dejstvom diazepama kao što su
neuroleptici, anksiolitici/sedativi, hipnotici, antidepresivi,
antikonvulzivi, sedativni antihistaminici, antipsihotici, anestetici za
opštu anesteziju i narkotički analgetici. Istovremena primjena sa ovim
ljekovima može pojačati sedativni efekat i uzrokovati depresiju
respiratorne i kardiovaskularne funkcije. Istovremena primjena sa
narkotičkim analgeticima može pospješiti psihičku zavisnost zbog
pojačavanja euforičnog efekta.
Antiepileptici
Rezultati farmakokinetičkih studija potencijalnih interakcija diazepama
i antiepileptika su suprotni. Prijavljene su i smanjene i povećane, ali
i nepromijenjene koncentracije ljekova u krvi.
Fenobarbital uzet istovremeno može dovesti do aditivnog efekta na CNS.
Povećan je rizik od sedacije i respiratorne depresije. Poznato je da
fenobarbital indukuje CYP3A4 enzim i ubrzava metabolizam diazepama u
jetri, što smanjuje efikasnost diazepama.
U početnim fazama terapije doze treba prilagoditi uz poseban oprez.
Neželjena dejstva mogu biti izraženija prilikom upotrebe hidantoina ili
barbiturata.
Prijavljeno je da natrijum valproat istiskuje diazepam sa mjesta
vezivanja za proteine plazme (povećana koncentracija u serumu: povećan
rizik od pospanosti).
Narkotički analgetici
Pojačanje euforije može voditi povećanoj psihičkoj zavisnosti.
Drugi ljekovi koji pojačavaju sedativno dejstvo diazepama
Cisaprid, lofeksidin, nabilon, disulfiram i mišićni relaksansi-baklofen,
tizanidin, suksametonijum i tubokurarin.
Ljekovi koji utiču na enzime jetre (posebno na citohrom P450)
Inhibitori (npr. cimetidin, izoniazid, eritromicin, omeprazol,
esomeprazol) smanjuju klirens i mogu potencirati dejstvo benzodiazepina.
Itrakonazol, ketokonazol i u manjoj mjeri flukonazol i vorikonazol su
snažni inhibitori izoenzima CYP3A4 citohroma P450 i mogu povećati
koncentraciju benzodiazepina u plazmi. Efekat benzodiazepina može biti
pojačan i produžen prilikom istovremene upotrebe. Može biti potrebno
smanjenje doze benzodiazepina.
Rifampicin
Rifampicin je snažan induktor enzima CYP3A4 i značajno ubrzava hepatički
metabolizam i povećava klirens diazepama. U studiji sprovedenoj kod
zdravih dobrovoljaca koji su primjenjivali 600 mg ili 1,2 g rifampicina
dnevno tokom 7 dana, klirens diazepama se uvećao približno četiri puta.
Istovremena primjena sa rifampicinom značajno smanjuje koncentraciju
diazepama, što smanjuje njegovo dejstvo. Potrebno je izbjegavati
istovremenu primjenu rifampicina i diazepama.
Antihipertenzivi, vazodilatatori i diuretici
Pojačano hipotenzivno dejstvo nastaje prilikom istovremene upotrebe ACE
inhibitora, alfa-blokatora, antagonista angiotenzin II receptora,
antagonista kalcijumskih kanala, blokatora adrenergičkih neurona,
beta-blokatora, moksonidina, nitrata, hidralazina, minoksidila, natrijum
nitroprusida i diuretika. Pojačano sedativno dejstvo nastaje prilikom
istovremene upotrebe sa alfa-blokatorima ili moksonidinom.
Dopaminergici
Moguć antagonizam na dejstvo levodope.
Antivirusni ljekovi (atazanavir, ritonavir, delavirdin, efavirenc,
indinavir, nelfinavir, sakvinavir)
Antivirusni ljekovi inhibiraju CYP3A4 metabolički put diazepama. Povećan
je rizik od sedacije i respiratorne depresije. Zbog toga treba
izbjegavati istovremenu primjenu.
Zidovudin
Diazepam povećava klirens zidovudina.
Oralni kontraceptivi
Inhibicija oksidativnog metabolizma diazepama. Pojačava dejstvo
diazepama.
Poznato je da istovremena primjena diazepama i kombinovanih oralnih
kontraceptiva može dovesti do probojnog krvarenja. Mehanizam ove
reakcije nije poznat. Nisu prijavljeni slučajevi neuspjele
kontracepcije.
Teofilin
Predloženi mehanizam interakcije je kompetitivno vezivanje teofilina za
adenozinske receptore u mozgu. Na taj način onemogućava se
farmakodinamsko dejstvo diazepama, dolazi do npr. smanjenja sedativnog i
psihomotornog dejstva diazepama.
Kofein
Istovremena upotreba može dovesti do smanjenog sedativnog i
anksiolitičkog dejstva diazepama.
Sok od grejpfruta
Inhibicija CYP3A4 može povećati koncentracije diazepama u plazmi (sa
mogućim pojačanjem sedacije i amnezijom). Vrijednost C_(max) je povećana
1,5 puta, a PIK 3,2 puta. Moguće je povećano dejstvo diazepama.
Ova interakcija je od malog značaja kod zdravih osoba, ali nije jasno da
li drugi faktori kao što su starije životno doba ili ciroza jetre
povećavaju rizik od pojave neželjenih dejstava prilikom istovremene
upotrebe.
Antipsihotici
Koncentracije zotepina u plazmi mogu biti povećane. Kod nekoliko
pacijenata koji su istovremeno uzimali benzodiazepine i klozapin
prijavljeni su teška hipotenzija, kolaps, gubitak svijesti, respiratorna
depresija, i respiratorni zastoj sa potencijalnim smrtnim ishodom.
Takođe je prijavljena i salivarna hipersekrecija. Potreban je oprez pri
započinjanju terapije klozapinom kod pacijenata koji već uzimaju
diazepam. Postoji povećan rizik od hipotenzije, bradikardije i
respiratorne depresije prilikom parenteralne primjene benzodiazepina i
intramuskularne primjene olanzapina.
Farmakokinetičke interakcije
Diazepam se uglavnom metaboliše do farmakološki aktivnih metabolita:
N-demetildiazepama, temazepama i oksazepama. Oksidativni metabolizam
diazepama posredovan je CYP3A4 i CYP2C19 izoenzimima.
Oksazepam i temazepam se dalje konjuguju do glukuronske kiseline.
Inhibitori enzima CYP3A4 i/ili CYP2C19 dovode do povećanja koncentracije
diazepama, dok ljekovi koji indukuju ove enzime kao što su rifampicin,
kantarion i pojedini antiepileptici mogu značajno smanjiti koncentracije
diazepama u plazmi.
Karbamazepin
Karbamazepin je poznati induktor CYP3A4 izoenzima i ubrzava metabolizam
diazepama u jetri. Ovo može rezultirati trostrukim povećanjem klirensa
iz plazme i skraćenjem poluvremena eliminacije diazepama. Smanjeno
dejstvo diazepama.
Fenitoin
Fenitoin je poznati induktor CYP3A4 izoenzima i ubrzava metabolizam
diazepama u jetri. Smanjeno dejstvo diazepama. Diazepam djeluje na
metabolizam fenitoina na nepredvidiv način: metabolizam fenitoina pod
dejstvom diazepama može biti ubrzan ili usporen, ili ostati
nepromijenjen. Smanjenje ili povećanje koncentracije fenitoina u serumu.
Neophodno je pažljivo pratiti koncentracije fenitoina pri uvođenju ili
obustavi diazepama.
Azoli (flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol)
Usljed inhibicije CYP3A4 i/ili CYP2C19 metaboličkih puteva, povećana je
koncentracija benzodiazepina u plazmi.
Flukonazol: flukonazol u dozi od 400 mg prvog dana i 200 mg drugog dana,
primijenjen sa pojedinačnom dozom diazepama od 5 mg, povećava
vrijednosti PIK diazepama 2,5 puta i produžava poluvrijeme eliminacije
sa 31 na 73 sata.
Vorikonazol: studija kod zdravih dobrovoljaca je pokazala da primjena
400 mg vorikonazola dva puta dnevno prvog dana i 200 mg dva puta dnevno
drugog dana sa pojedinačnom dozom diazepama od 5 mg povećava vrijednosti
PIK diazepama 2,2 puta i produžava poluvrijeme eliminacije sa 31 na 61
sat.
Povećan je rizik od neželjenih reakcija i toksičnosti benzodiazepina.
Izbjegavati istovremenu primjenu ili smanjiti dozu diazepama.
Fluvoksamin
Fluvoksamin inhibira i CYP3A4 i CYP2C19 što dovodi do inhibicije
oksidativnog metabolizma diazepama. Istovremena primjena fluvoksamina
produžava poluvrijeme eliminacije i povećava koncentraciju u plazmi
(PIK) diazepama za približno 190%. Moguća je pojava pospanosti,
smanjenja psihomotornih performansi i slabljenje pamćenja. Zbog toga se
preporučuje primjena benzodiazepina koji se ne metabolišu oksidativnim
metaboličkim putevima.
Kortikosteroidi
Hronična upotreba kortikosteroida ubrzava metabolizam diazepama tako što
indukuje izoenzim CYP3A4 citohroma P450 ili enzime odgovorne za
glukuronidaciju. Smanjeno dejstvo diazepama.
Cimetidin
Cimetidin inhibira hepatički metabolizam diazepama, smanjuje klirens i
produžava poluvrijeme eliminacije. U studiji u kojoj je primjenjivano
300 mg cimetidina 4 puta dnevno tokom 2 nedjelje, kombinovane
vrijednosti koncentracija diazepama i njegovog aktivnog metabolita
demetildiazepama u plazmi su povećane za 57%, ali nije bilo uticaja na
vrijeme reakcije i druge motorne i intelektualne testove. Moguće je
pojačano dejstvo diazepama i povećan rizik od pospanosti. Može biti
neophodno smanjenje doze diazepama.
Omeprazol
Omeprazol inhibira CYP2C19 metabolički put diazepama. Omeprazol
produžava poluvrijeme eliminacije i povećava vrijednosti PIK diazepama
za 30% do 120%. Ovaj efekat vidljiv je kod CYP2C19 brzih metabolizera,
ali ne i kod sporih metabolizera, sa manjim klirensom diazepama.
Pojačano je dejstvo diazepama. Možda će biti neophodno smanjenje doze
diazepama.
Esomeprazol
Esomeprazol inhibira CYP2C19 metabolički put diazepama. Istovremena
primjena esomeprazola produžava poluvrijeme eliminacije i povećava
vrijednosti PIK diazepama za približno 80%. Pojačano je dejstvo
diazepama. Može biti neophodno smanjenje doze diazepama.
Izoniazid
Izoniazid inhibira CYP3A4 i CYP2C19 metaboličke puteve diazepama.
Istovremena primjena 90 mg izoniazida 2 puta dnevno tokom 3 dana dovela
je do produženja poluvremena eliminacije i povećanja vrijednosti PIK
diazepama za 35%. Pojačano je dejstvo diazepama.
Itrakonazol
Povećane su vrijednosti koncentracije diazepama u plazmi usljed
inhibicije CYP3A4 metaboličkog puta. U studiji kod zdravih dobrovoljaca
primjena 200 mg itrakonazola dnevno tokom 4 dana povećala je vrijednosti
PIK pojedinačne oralne doze od 5 mg diazepama za oko 15%, ali ova
interakcija nije bila od kliničkog značaja, što je potvrđeno
psihomotornim testovima. Moguće je pojačano dejstvo diazepama.
Fluoksetin
Fluoksetin inhibira metabolizam diazepama preko CYP2C19 i ostalih
metaboličkih puteva, što dovodi do povećanja koncentracije i smanjenja
klirensa diazepama. Pojačano je dejstvo diazepama. Potreban je pojačan
nadzor pri istovremenoj primjeni.
Disulfiram
Usporen metabolizam diazepama dovodi do produženja poluvremena
eliminacije i povećanja koncentracije diazepama u plazmi. Usporena je
eliminacija N-demetil metabolita diazepama, što može značajno pojačati
sedativni efekat. Povećan je rizik od inhibicije CNS, npr. sedacije.
Cisaprid
Ubrzava resorpciju diazepama. Privremeno pojačanje sedativnog efekta
oralno primijenjenog diazepama.
Levodopa
U malom broju slučajeva prijavljeno je da je istovremena primjena sa
diazepamom smanjila dejstvo levodope.
Ketamin
Zbog sličnosti oksidativnih procesa, diazepam kompetitivno inhibira
metabolizam ketamina. Premedikacija sa diazepamom dovodi do produženog
poluvremena eliminacije ketamina, što za rezultat ima njegovo pojačano
dejstvo. Pojačana sedacija.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nije potvrđena bezbjednost primjene diazepama tokom trudnoće kod ljudi,
niti postoje dokazi o neškodljivosti njegove primjene iz studija na
životinjama.
Lijek Bensedin rastvor za injekciju/infuziju sadrži propilen glikol
(vidjeti djelove 2 i 4.4). Iako nije pokazano da propilen glikol izaziva
reproduktivnu ili razvojnu toksičnost kod ljudi ili životinja, može doći
do izloženosti fetusa. Diazepam se ne smije koristiti tokom trudnoće,
naročito tokom prvog i trećeg trimestra, osim ukoliko za to postoje
opravdani razlozi.
Ukoliko je lijek propisan ženi u reproduktivnom periodu, treba je
upozoriti da se obrati svom ljekaru radi ukidanja terapije, ukoliko
planira trudnoću ili sumnja da je trudna.
Rezultati retrospektivnih studija ukazuju da postoji povećan rizik od
kongenitalnih malformacija kod novorođenčadi majki koje su dobijale
diazepam tokom prvog trimestra trudnoće.
Novorođenčad majki koje su hronično koristile benzodiazepine u toku
kasnijih stadijuma trudnoće, mogu razviti fizičku zavisnost i mogu biti
u riziku od pojave simptoma obustave u postnatalnom periodu.
Povećanje srčane frekvence kod fetusa javilo se nakon primjene diazepama
tokom porođaja. Hipoaktivnost, hipotonija, hipotermija, apnea, problemi
sa hranjenjem, hiperbilirubinemija i kernikterus su prijavljeni kod
novorođenčadi majki koje su primale velike doze diazepama (veće od 30
mg) neposredno pred porođaj.
Dojenje
Diazepam je detektovan u majčinom mlijeku. Lijek Bensedin rastvor za
injekciju/infuziju sadrži propilen glikol (vidjeti djelove 2 i 4.4),
koji je takođe detektovan u majčinom mlijeku. Primjenu diazepama tokom
perioda dojenja treba razmotriti za svaki slučaj individualno.
Plodnost
Studije na životinjama pokazale su manju stopu trudnoća i smanjeno
preživljavanje kod mladunčadi pacova pri primjeni visokih doza. Nema
podataka koji se odnose na ljude.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Lijek ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti, za vrijeme terapije
nije dozvoljeno upravljanje vozilima, niti rukovanje mašinama.
Pacijentu treba skrenuti pažnju da se tokom terapije diazepamom mogu
javiti oslabljena mišićna funkcija, tremor, somnolencija, amnezija,
smanjena koncentracija i umor (vidjeti dio 4.8).
Dejstvo se može uočiti odmah nakon započinjanja terapije i može trajati
nekoliko dana nakon prestanka terapije zbog dugog poluvremena
eliminacije diazepama.
4.8. Neželjena dejstva
Pospanost, otupelost emocija, smanjena pažnja, konfuzija, umor,
glavobolja, vrtoglavica, mišićna slabost, ataksija i duple slike
javljaju se uglavnom na početku terapije i obično nestaju nakon
ponavljane primjene lijeka. Kod starijih pacijenata može se javiti
stanje konfuzije pri primjeni većih doza. Povećan je i rizik od padova i
preloma kod starijih pacijenata koji uzimaju benzodiazepine.
Prijavljeni su i pojačana salivacija i bronhijalna sekrecija, posebno
kod djece.
Amnezija
Pri primjeni terapijskih doza lijeka može se javiti anterogradna
amnezija, rizik je povećan pri primjeni većih doza. Efekat amnezije može
biti udružen sa neprikladnim ponašanjem (vidjeti dio 4.4).
Zavisnost
Hronična upotreba (čak i terapijskih doza) može dovesti do razvoja
fizičke i psihičke zavisnosti: prekid terapije može dovesti do pojave
rebound fenomena ili fenomena obustave (vidjeti dio 4.4). Prijavljena je
i zloupotreba benzodiazepina.
Učestalost neželjenih događaja prikazana je na sljedeći način:
Veoma često (≥1/10)
Često (≥1/100 do <1/10)
Povremeno (≥1/1000 do <1/100)
Rijetko (≥1/10000 do <1/1000)
Veoma rijetko (<1/10000)
Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Sistem organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+:======================+:======================+======================+
| Poremećaji krvi i | Rijetko | Krvne diskrazije. |
| limfnog sistema | | |
| +-----------------------+----------------------+
| | Veoma rijetko | Leukopenija, |
| | | trombocitopenija, |
| | | agranulocitoza. |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji imunog | Veoma rijetko | Reakcije |
| sistema | | preosjetljivosti, |
| | | uključujući |
| | | anafilaksu. |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji | Nepoznata učestalost | Metabolički |
| metabolizma i ishrane | | poremećaji |
| | | uključujući |
| | | metaboličku acidozu, |
| | | povećanje anjonskog |
| | | gap-a i |
| | | hiperosmolalnost, |
| | | prijavljeni su kao |
| | | rezultat toksičnosti |
| | | propilen glikola |
| | | (vidjeti dio 4.4 |
| | | Posebna upozorenja i |
| | | mjere opreza pri |
| | | upotrebi lijeka). |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Psihijatrijski | Često | Konfuzija. |
| poremećaji | | |
| +-----------------------+----------------------+
| | Rijetko | Psihijatrijske i |
| | | paradoksalne |
| | | reakcije kao što su |
| | | uzbuđenost, nemir, |
| | | agitacija, |
| | | razdražljivost, |
| | | agresivnost, |
| | | deluzije, bijes, |
| | | halucinacije, |
| | | psihoze, gubitak |
| | | pamćenja, košmari, |
| | | neprikladno |
| | | ponašanje i drugi |
| | | poremećaji |
| | | ponašanja. ^(a) |
| | | |
| | | Emocionalna |
| | | otupjelost, smanjena |
| | | pažnja i depresija. |
| | | ^(b) |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Pospanost. |
| sistema | | |
| +-----------------------+----------------------+
| | Često | Ataksija, smanjena |
| | | motorna sposobnost, |
| | | tremor. |
| +-----------------------+----------------------+
| | Povremeno | Anterogradna |
| | | amnezija.^(c) |
| | | |
| | | Otežana |
| | | koncentracija, |
| | | poremećaj ravnoteže, |
| | | vrtoglavica, |
| | | glavobolja, |
| | | nerazgovjetan govor. |
| +-----------------------+----------------------+
| | Rijetko | Gubitak svijesti, |
| | | nesanica, |
| | | dizartrija. |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji oka | Nepoznata učestalost | Prolazni poremećaji |
| | | vida: zamućen vid, |
| | | duple slike, |
| | | nistagmus. |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji uha i | Nepoznata učestalost | Vertigo. |
| labirinta | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Kardiološki | Rijetko | Bradikardija, srčana |
| poremećaji | | slabost uključujući |
| | | zastoj srca. |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Vaskularni poremećaji | Rijetko | Hipotenzija, |
| | | sinkopa. Učestalost |
| | | pojave hipotenzije |
| | | može se smanjiti |
| | | poštovanjem |
| | | propisane brzine |
| | | primjene |
| | | injekcije/infuzije. |
| | | Pacijenta treba |
| | | postaviti u ležeći |
| | | položaj u kome treba |
| | | da ostane tokom |
| | | trajanja procedure. |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| | Nepoznata učestalost | Primjena intravenske |
| | | injekcije diazepama |
| | | može biti povezana |
| | | sa pojavom lokalnih |
| | | reakcija i |
| | | tromboflebitisom. |
| | | Može doći i do |
| | | venske tromboze. |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Respiratorni, | Povremeno | Respiratorna |
| torakalni i | | depresija. |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +-----------------------+----------------------+
| | Rijetko | Respiratorni zastoj, |
| | | pojačana bronhijalna |
| | | sekrecija. |
| +-----------------------+----------------------+
| | Nepoznata učestalost | Apnea, pogoršanje |
| | | opstruktivne bolesti |
| | | pluća. |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | Povremeno | Gastrointestinalni |
| poremećaji | | poremećaji (mučnina, |
| | | povraćanje, |
| | | konstipacija, |
| | | dijareja), pojačano |
| | | lučenje pljuvačke. |
| +-----------------------+----------------------+
| | Rijetko | Suvoća usta, pojačan |
| | | apetit. |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Hepatobilijarni | Rijetko | Žutica, izmijenjene |
| poremećaji | | vrijednosti |
| | | parametara funkcije |
| | | jetre (povećane |
| | | vrijednosti ALT, |
| | | AST, alkalne |
| | | fosfataze). |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji kože i | Povremeno | Alergijske reakcije |
| potkožnog tkiva | | na koži (svrab, |
| | | eritem, osip). |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Miastenija. |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji bubrega i | Rijetko | Retencija urina, |
| urinarnog sistema | | inkontinencija. |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji | Rijetko | Ginekomastija, |
| reproduktivnog | | impotencija, povećan |
| sistema i dojki | | ili smanjen libido. |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Umor, simptomi |
| reakcije na mjestu | | obustave |
| primjene | | (anksioznost, |
| | | panika, palpitacije, |
| | | preznojavanje, |
| | | tremor, |
| | | gastrointestinalne |
| | | tegobe, |
| | | uznemirenost, |
| | | agresija, poremećaj |
| | | senzorne percepcije, |
| | | grčevi mišića, opšta |
| | | slabost, gubitak |
| | | apetita, paranoidna |
| | | psihoza, delirijum, |
| | | epileptični napadi, |
| | | glavobolja, bol u |
| | | mišićima, depresija, |
| | | nesanica, nemir, |
| | | konfuzija i pojava |
| | | rebound fenomena). |
| | | ^(d) |
| +-----------------------+----------------------+
| | Nepoznata učestalost | Bol ili iritacija na |
| | | mjestu primjene |
| | | injekcije (vidjeti |
| | | takođe Vaskularne |
| | | poremećaje). |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Ispitivanja | Veoma rijetko | Povećane vrijednosti |
| | | transaminaza. |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
^(a) poznata reakcija na benzodiazepine i slične ljekove. Ove reakcije
mogu biti veoma ozbiljne. Češće se javljaju kod djece i starijih osoba.
U slučaju pojave simptoma prekinuti primjenu diazepama (vidjeti dio
4.4).
^(b) već postojeća depresija može se ispoljiti pri primjeni
benzodiazepina.
^(c) može se javiti i pri primjeni terapijskih doza; rizik je veći sa
primjenom većih doza. Amnezija može biti udružena sa neprikladnim
ponašanjem (vidjeti dio 4.4).
^(d) vjerovatnoća pojave i težina simptoma obustave zavise od dužine
liječenja, doze lijeka i stepena zavisnosti. U težim slučajevima mogu se
javiti sljedeći simptomi: derealizacija, depersonalizacija, tinitus,
utrnulost i peckanje ekstremiteta, preosjetljivost na svijetlo, buku i
fizički kontakt, nevoljni pokreti, hiperrefleksija, tremor, mučnina,
povraćanje, dijareja, abdominalni grčevi, gubitak apetita, agitacija,
palpitacije, tahikardija, napadi panike, vertigo, kratkotrajan gubitak
pamćenja, halucinacije/delirijum, katatonija, hipertermija, konvulzije.
Konvulzije se mogu češće javiti kod pacijenata sa postojećim
konvulzivnim poremećajima ili kod onih koji uzimaju ljekove koji
snižavaju konvulzivni prag, kao što su antidepresivi.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Simptomi predoziranja benzodiazepinima su uglavnom pojačani terapijski
efekti (ataksija, pospanost, dizartrija, sedacija, mišićna slabost,
dubok san, hipotenzija, bradikardija, nistagmus) ili paradoksalna
ekscitacija. U većini slučajeva je potrebno samo praćenje vitalnih
funkcija.
Izrazita predoziranost može dovesti do kome, arefleksije,
kardiorespiratorne depresije i apneje, što zahtijeva adekvatne
protivmjere (ventilacija, kardiovaskularne suportivne mjere).
Respiratorni depresorni efekti benzodiazepina su teži kod osoba sa
teškim hroničnim opstruktivnim bolestima disajnih puteva. Kod teških
oblika predoziranosti može doći i do rabdomiolize i hipotermije.
Trovanje propilen glikolom prijavljeno je rijetko nakon primjene većih
doza od preporučenih (vidjeti dio 4.4).
Liječenje
Održavati prohodnost disajnih puteva i adekvatnu ventilaciju.
Potrebno je praćenje stanja svijesti, respiracije, pulsne oksimetrije i
krvnog pritiska kod pacijenata sa simptomima.
Kod osoba sa smanjenim nivoom svijesti (GKS<8; AVPU skala P ili U) ili
smanjenim nivoom saturacije kiseonikom na pulsnoj oksimetriji, treba
razmotriti gasnu analizu arterijske krvi.
Korigovati hipotenziju postavljanjem pacijenta u odgovarajući položaj i
podešavanjem visine kreveta i obezbjeđivanjem adekvatne nadoknade
tečnosti. Ukoliko se smatra da je uzrok hipotenzije smanjen sistemski
vaskularni otpor, od koristi mogu biti ljekovi sa alfa-adrenergičkom
aktivnošću kao što je noradrenalin ili dopamin u velikoj dozi (10-30
mikrograma/kg/min). Dozu inotropnog lijeka treba titrirati u skladu sa
krvnim pritiskom.
Ukoliko je i pored svih preduzetih mjera i dalje prisutna teška
hipotenzija, razmotriti monitoring centralnog venskog pritiska.
U zavisnosti od kliničkog stanja pacijenta, mogu biti indikovane
suportivne mjere.
Benzodiazepini se ne uklanjaju hemodijalizom u značajnoj mjeri.
Flumazenil, antagonist benzodiazepina se rutinski ne koristi kao
dijagnostički test kod osoba sa smanjenim nivoom svijesti. Ponekad se
može koristiti kao alternativa vještačkoj ventilaciji kod djece kod koje
ranije nisu bili korišćeni benzodiazepini ili kod pacijenata sa
hroničnom opstruktivnom bolešću pluća, da bi se izbjegla vještačka
ventilacija. Nije neophodno ili primjereno da se u slučajevima trovanja
u potpunosti antagonizuje dejstvo benzodiazepina. Flumazenil ima kratko
poluvrijeme eliminacije (oko sat vremena) i u ovoj situaciji može biti
potrebna primjena infuzije. Flumazenil je kontraindikovan kod pacijenata
koji su uzeli više ljekova, naročito nakon istovremenog trovanja
benzodiazepinima i tricikličnim antidepresivima ili nekim drugim lijekom
koji izaziva epileptične napade. Razlog je u tome što benzodiazepini
mogu da suzbiju napade indukovane drugim lijekom, pa antagonističko
dejstvo flumazenila može izazvati težak oblik epileptičkog statusa koji
je veoma teško kontrolisati.
Ne preporučuje se primjena flumazenila kod pacijenata sa epilepsijom
koji primaju benzodiazepine tokom dužeg vremenskog perioda. Iako
flumazenil ispoljava neznatno intrinzično antikonvulzivno dejstvo, nagla
supresija protektivnog efekta agonista benzodiazepina može pospješiti
pojavu konvulzija kod pacijenata sa epilepsijom.
Kontraindikacije za upotrebu flumazenila uključuju simptome
karakteristične za trovanje tricikličnim antidepresivima kao što su
široki QRS kompleks ili proširene zjenice. Kontraindikovana je primjena
i kod pacijenata nakon srčanog zastoja.
Treba ga sa oprezom primjenjivati kod pacijenata koji u anamnezi imaju
epileptične napade, povredu glave ili su na hroničnoj terapiji
benzodiazepinima.
Povremeno može biti potrebna upotreba respiratora, pri čijem je
korišćenju generalno bilo neznatnih problema, iako su kod djece bile
moguće promjene u ponašanju.
U slučaju ekscitacije, ne koristiti barbiturate.
Efekti predoziranja su teži ukoliko su korišćeni ljekovi sa centralnim
dejstvom, naročito ukoliko je korišćen alkohol i u slučaju
nepreduzimanja suportivnih mjera, može doći do smrtnog ishoda.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Anksiolitici; derivati benzodiazepina
ATC kod: N05BA01
Diazepam je lijek iz grupe benzodiazepina koji ima antikonvulzivno,
sedativno i miorelaksantno dejstvo. Može izazvati i amneziju.
Koristi se u liječenju anksioznosti i napetosti, kao sedativ i u
premedikaciji, u kontroli mišićnog spazma i tetanusa, kao i u
simptomatskom liječenju akutne alkoholne apstinencije. Primjenjuje se
kod pacijenata koji treba da budu podvrgnuti ortopedskim procedurama,
endoskopiji i kardioverziji.
5.2. Farmakokinetički podaci
Diazepam se metaboliše u dva aktivna metabolita od kojih jedan,
demetildiazepam ima produženo poluvrijeme eliminacije. Diazepam je
dugodjelujući benzodiazepin i zbog toga ponovljene doze mogu dovesti do
akumulacije.
Diazepam se metaboliše u jetri, a izlučuje se putem bubrega. Oštećenje
funkcije jetre ili bubrega može prolongirati dejstvo diazepama.
Preporučuje se da stariji i iscrpljeni pacijenti inicijalno primaju
polovinu preporučene doze diazepama.
Tokom produžene primjene, npr. u terapiji tetanusa, doze treba generalno
smanjiti nakon 6-7 dana, kako bi se smanjila moguća akumulacija i
produženo depresorno dejstvo na CNS.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nema drugih informacija od onih koje su već navedene u ovom Sažetku
karakteristika lijeka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Etanol, bezvodni;
Propilen glikol;
Benzil alkohol;
Natrijum benzoat (E211);
Benzoeva kiselina (E210);
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Bensedin rastvor za injekciju/infuziju ne miješati sa drugim ljekovima u
istom špricu ili u boci za infuziju.
Bensedin rastvor za injekciju/infuziju ne razblaživati u špricu. Za
sporu intravensku infuziju: lijek rastvoriti u najmanje 250 ml rastvora
za infuziju, 0,9% rastvor natrijum hlorida (0,9% NaCl), neposredno prije
primjene. Ovakav rastvor dobro promućkati prije upotrebe i koristiti
jednokratno. Postoje dokazi da se diazepam adsorbuje na plastiku u
infuzionim kesama i setovima za infuziju. Stoga se preporučuje da se
koriste staklene boce prilikom primjene diazepama intravenskom
infuzijom.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe prije prvog otvaranja lijeka: 3 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/razblaženja: upotrijebiti odmah.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja i razblaženja lijeka pogledati
dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je ampula od tamnog stakla (hidrolitičke
otpornosti tip I) zapremine 2 ml sa bijelim keramičkim prstenom za
prelom. Ampula sadrži 2 ml rastvora za injekciju/infuziju.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 PVC
uloška sa po 5 ampula (ukupno 10 ampula) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o., Svetozara Markovića 46, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1054 - 6506
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.06.2012. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 26.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine