Bendamustin uputstvo za upotrebu

САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА

1. НАЗИВ ЛИЈЕКА

Bendamustin Alkaloid, 25 mg, прашак за концентрат за раствор за инфузију

Bendamustin Alkaloid, 100 mg, прашак за концентрат за раствор за
инфузију

ИНН: бендамустин

2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ

Bendamustin Alkaloid, 25 mg, прашак за концентрат за раствор за
инфузију:

Једна бочица садржи 25 mg бендамустин хидрохлорида (у облику бендамустин
хидрохлорид, монохидрата).

Bendamustin Alkaloid, 100 mg, прашак за концентрат за раствор за
инфузију:

Једна бочица садржи 100 mg бендамустин хидрохлорида (у облику
бендамустин хидрохлорид, монохидрата).

1 ml реконституисаног концентрата садржи 2.5 mg бендамустин хидрохлорида
кадa се припреми према упутству у дијелу 6.6.

За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.

3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК

Прашак за концентрат за раствор за инфузију.

Бијели до скоро бијели лиофилизирани прашак.

4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ

4.1. Терапијске индикације

Прва линија у лијечењу хроничне лимфоцитне леукемије (Binet стадијум B
или C) код пацијената за које комбинована хемиотерапија са флударабином
није одговарајућа.

Монотерапија индолентног нон-Хочкин-овог лимфома код пацијената са
прогресијом болести која се јавила током примјене или 6 мјесеци након
примјене ритуксимаба или режима који садржи ритуксимаб.

Прва линија у лијечењу мултиплог мијелома (Durie-Salmon стадијум II са
прогресијом болести или стадијум III) у комбинацији са преднизоном код
пацијената старијих од 65 година који не испуњавају услове за аутологну
трансплантацију матичних ћелија и који у вријеме постављања дијагнозе
имају клинички евидентну неуропатију што онемогућава примјену талидомида
или бортезомиба.

4.2. Дозирање и начин примјене

Дозирање:

Монотерапија у лијечењу хроничне лимфоцитне леукемије

Бендамустин хидрохлорид у дози од 100 mg/m² површине тијела 1. и 2. дана
сваке четврте недјеље, до 6 пута.

Монотерапија у лијечењу индолентних нон-Хочкин-ових лимфома рефракторних
на ритуксимаб Бендамустин хидрохлорид у дози од 120 mg/m² површине
тијела 1. и 2. дана сваке треће недјеље, најмање 6 пута.

Мултипли мијелом

Бендамустин хидрохлорид у дози од 120 - 150 mg/m² површине тијела 1. и
2. дана, преднизон примјењен интравенски или орално у дози од 60 mg/m²
површине тијела од 1. до 4. дана; сваке четврте недјеље, најмање 3 пута.

Пацијенти са ослабљеном функцијом јетре

На основу фармакокинетичких података, није потребно прилагођавање дозе
код пацијената са благим оштећењем јетре (серумски билирубин < 1.2
mg/dl). Препоручује се примјена 30% нижих доза код пацијената са
умјереним оштећењем јетре (серумски билирубин 1.2 – 3.0 mg/dl).

Нема доступних података за пацијенте са тешким оштећењем функције јетре
(вриједности серумског билирубина > 3.0 mg/dl) (погледати дио 4.3).

Пацијенти са ослабљеном функцијом бубрега

На основу фармакокинетичких података, прилагођавање дозе није потребно
код пацијената са клиренсом креатинина > 10 ml/min. Искуство код
пацијената са тешким оштећењем функције бубрега је ограничено.

Педијатријска популација

Безбједност и ефикасност примјене бендамустин хидрохлорида код дјеце
нијесу још установљене. Тренутно доступни подаци нијесу довољни да би се
могла дати препорука о дозирању.

Старији пацијенти

Нема доказа да је код старијих пацијената потребно прилагођавање дозе
(погледати дио 5.2).

Начин примјене

Примјењује се интравенском инфузијом у трајању од 30 - 60 минута
(погледати дио 6.6).

Инфузија се мора примијенити под надзором љекара са знањем и искуством у
примјени хемиотерапијских љекова.

Слаба функција коштане сржи повезана је са повећањем хематолошке
токсичности која настаје као посљедица примјене хемиотерапије. Лијечење
се не смије започети ако број леукоцита падне на < 3000/μl и/или број
тромбоцита на < 75000/μl (погледати дио 4.3).

Лијечење треба прекинути или одложити ако број леукоцита падне на <
3000/μl и/или број тромбоцита на < 75000/μl. Лијечење се може наставити
након што вриједности леукоцита порасту на > 4000/μl, а тромбоцита на >
100 000/μl.

Број леукоцита и тромбоцита достиже најнижу вриједност након 14-20 дана,
а обнавља се након 3-5 недјеља. Tоком периода када се не примјењује
терапија препоручује се строго праћење крвне слике (погледати дио 4.4).

У случају нехематолошке токсичности, смањење дозе треба да се заснива на
најлошијем CTC степену из претходног циклуса. Препоручује се смањење
дозе за 50% у случају CTC токсичности 3. степена. Прекид лијечења се
препоручује у случају CTC токсичности 4. степена.

Ако је код пацијената потребно прилагодити дозу, индивидуално израчуната
смањена доза мора се дати 1. и 2. дана одговарајућег терапијског
циклуса.

За упутство о реконституцији лијека прије примјене погледати дио 6.6.

4.3. Контраиндикације

- Преосјетљивост на активну супстанцу или на било коју од помоћних
супстанци наведених у дијелу 6.1.

- Током дојења.

- Тешко оштећење функције јетре (серумски билирубин > 3.0 mg/dl).

- Жутица.

- Тешка супресија коштане сржи и јако изражене промјене налаза крвне
слике (пад броја леукоцита на < 3000/μl, и/или тромбоцита на <
75000/μl).

- Велике хируршке интервенције у периоду од 30 дана прије почетка
примјене лијека.

- Инфекције, нарочито оне које су праћене леукоцитопенијом.

- Вакцинација против жуте грознице.

4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека

Мијелосупресија

Код пацијената лијечених бендамустин хидрохлоридом може се развити
мијелосупресија. У случају мијелосупресије повезане са примјеном лијека,
број леукоцита, тромбоцита, неутрофила и вриједност хемоглобина морају
се одређивати барем једанпут недјељно. Прије почетка сљедећег циклуса
терапије, препоручује се да параметри буду сљедећи: број леукоцита >
4000/μl и/или тромбоцита > 100 000/μl.

Инфекције

Код примјене бендамустин хидрохлорида пријављене су озбиљне и фаталне
инфекције, укључујући бактеријске (упала плућа, сепса) и опортунистичке
инфекције као што је пнеумонија изазвана Pneumocystis jirovecii (PJP),
инфекција varicella zoster вирусом (VZV) и инфекција цитомегаловирусом
(CMV). Забиљежени су случајеви прогресивне мултифокалне
леукоенцефалопатије (PML), укључујући и случајеве са смртним исходом,
након употребе бендамустина, углавном у комбинацији са ритуксимабом или
обинутузумабом. Лијечење бендамустин хидрохлоридом може узроковати
продужену лимфоцитопенију (< 600/μl) и смањен број CD4-позитивних Т
ћелија (помоћне Т ћелије) (< 200/μl) најмање 7-9 мјесеци након завршетка
терапије. Лимфоцитопенија и смањење броја CD4-позитивних Т ћелија су
израженији када се бендамустин комбинује са ритуксимабом. Пацијенти са
лимфопенијом и смањеним бројем CD4-позитивних Т ћелија након лијечења
бендамустин хидрохлоридом склонији су (опортунистичким) инфекцијама. У
случају смањеног броја CD4- позитивних Т ћелија (< 200/μl), потребно је
размотрити профилаксу пнеумоније изазвану бактеријом Pneumocystis
jirovecii (PJP).

Код свих пацијената је током лијечења неопходно пратити респираторне
знакове и симптоме. Потребно је посавјетовати пацијенте да одмах пријаве
нове знакове инфекције, укључујући повишену тјелесну температуру или
респираторне симптоме. Треба размотрити прекид терапије бендамустин
хидрохлоридом уколико се појаве знаци (опортунистичке) инфекције.

Код пацијената са новим или погоршаним неуролошким, когнитивним или
бихевиоралним знацима или симптомима, треба узети у обзир PML у
диференцијалној дијагнози. Ако се сумња на PML, треба предузети
одговарајуће дијагностичке процјене и обуставити лијечење док се не
искључи постојање PML.

Хепатитис Б реактивација

Код пацијената који су хронични носиоци вируса хепатитиса Б дошло је до
реактивације овог вируса након што су добили бендамустин хидрохлорид. У
неким случајевима је дошло до акутне инсуфицијенције јетре или фаталног
исхода. Прије започињања терапије бендамустин хидрохлоридом пацијенте
треба тестирати на инфекцију хепатитис Б вирусом (ХБВ). Потребно је
консултовати се са стручњацима за болести јетре и лијечење хепатитиса Б
прије него што се иницира терапија код пацијената са позитивним
тестовима на хепатитис Б (укључујући и оне са активним обољењем) и
пацијената са позитивним тестом на ХБВ инфекцију током лијечења. Код
носиоца ХБВ-а који захтијевају лијечење бендамустин хидрохлоридом треба
пажљиво пратити знаке и симптоме активне ХБВ инфекције током терапије,
као и неколико мјесеци након завршетка терапије (погледати дио 4.8).

Кожне реакције

Пријављен је велики број кожних реакција. Ови догађаји укључују: осип,
тешке кожне реакције и булозни егзантем. Током примјене бендамустин
хидрохлорида пријављени су случајеви Stevens – Johnson-овог синдрома
(SJS) и токсичне епидермалне некролизе (TEN) и реакција на лијек са
еозинофилијом и системским симптомима (DRESS), неки од њих са смртним
исходом. Пацијенте треба савјетовати о знацима и симптомима ових
реакција и да, уколико развију неки од ових симптома, одмах потраже
медицинску помоћ. Неке реакције су се појавиле након примјене
бендамустин хидрохлорида у комбинацији са другим антинеопластичним
љековима, тако да прецизна повезаност ових реакција није сигурна. Када
се кожне реакције појаве, могу прогредирати и погоршавати се наставком
терапије. Ако кожне реакције прогредирају, потребно је привремено или
трајно прекинути примјену бендамустина. Лијечење треба прекинути код
тешких кожних реакција уколико се сумња на повезаност са бендамустин
хидрохлоридом.

Срчани поремећаји

За вријеме терапије бендамустин хидрохлоридом, концентрација калијума у
крви код пацијената са срчаним поремећајима се мора пажљиво пратити и
мора се примијенити суплемент калијума када је његова вриједност К⁺ <3.5
mЕq/l, и потребно је урадити и ЕКГ преглед.

Инфаркт миокарда са смртним исходом и срчанa инсуфицијенцијa пријављени
су приликом лијечења бендамустин хидрохлоридом. Треба пажљиво пратити
пацијенте који болују или имају историју срчаних обољења.

Мучнина, повраћање

За симптоматско лијечење мучнине и повраћања може се дати антиеметик.

Синдром лизе тумора

Код пацијената у клиничким испитивањима је забиљежен синдром лизе тумора
који је повезан са примјеном бендамустина. Најчешће наступа у року од 48
сати након примјене прве дозе бендамустина и, уколико се не интервенише,
може довести до акутне бубрежне инсуфицијенције и смрти. Превентивне
мјере укључују одржавање одговарајућег статуса запремине тјелесних
течности и пажљиво праћење биохемијских параметара у крви, нарочито
калијума и нивоа мокраћне киселине, и потребно је размотрити примјену
хипоурикемијских љекова (алопуринол и расбуриказа) прије започињања
терапије. Међутим, било је неколико случајева Stevens-Johnson-овог
синдрома и токсичне епидермалне некролизе кад се бендамустин примјењује
истовремено са алопуринолом.

Анафилакса

У клиничким испитивањима често су се појављивале реакције у вези са
примјеном инфузије бендамустин хидрохлорида. Симптоми су углавном благи
и укључују повишену тјелесну температуру, дрхтавицу, свраб и осип. У
ријетким случајевима настале су тешке анафилактичке и анафилактоидне
реакције. Након првог циклуса терапије пацијенте треба питати имају ли
симптоме који указују на реакције у вези са примјеном инфузије. Код
пацијената који су претходно имали реакције везане за примјену инфузије
потребно је размотрити увођење мјера за спречавање тешких реакција у
наредним циклусима, укључујући: антихистаминике, антипиретике и
кортикостероиде.

Пацијенти који су имали 3. или виши степен алергијске реакције, обично
нијесу били поново изложени лијеку.

Немеланомски рак коже

У клиничким студијама, примјећен је повећани ризик од немеланомских
карцинома коже (базоцелуларни карцином и карцином сквамозних ћелија) код
пацијената лијечених терапијама које садрже бендамустин. Свим
пацијентима се препоручује периодични преглед коже, посебно онима са
факторима ризика за рак коже.

Контрацепција

Бендамустин хидрохлорид има тератогена и мутагена својства.

Жене не смију затруднити за вријеме терапије. Мушкарци не смију зачети
дијете током терапије и до 6 мјесеци након терапије. Прије лијечења
бендамустин хидрохлоридом мушкарци треба да потраже савјет о чувању
сперме, због могуће иреверзибилне неплодности.

Екстравазација

У случају екстравазације треба одмах прекинути примјену инјекције. Иглу
треба извући након кратке аспирације. Након тога потребно је охладити
захваћено подручје. Руку треба подићи. Додатна примјена љекова попут
кортикостероида нема јасне предности.

4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција

Нијесу спроведена испитивања интеракција in vivo.

Када се бендамустин хидрохлорид комбинује са мијелосупресивним љековима,
бендамустин хидрохлорид и/или истовремено примјењени љекови могу имати
појачано дејство на коштану срж. Свако лијечење које нарушава опште
стање пацијената или функцију коштане сржи може појачати токсичност
бендамустин хидрохлорида.

Комбинација бендамустин хидрохлорида са циклоспорином или такролимусом
може да резултује прејаком имуносупресијом уз ризик од
лимфопролиферације.

Цитостатици могу смањити стварање антитијела након вакцинације живим
вирусима и могу повећати ризик од инфекције, што може довести до смртног
исхода. Овај ризик је повећан код испитаника који већ примају
имуносупресивну терапију због основне болести.

Метаболизaм бендамустина укључује цитохром P450 (CYP) 1А2 изоензим
(погледати дио 5.2). Cтога постоји могућност за испољавање интеракције
са инхибиторима ензима CYP1А2, као што су: флувоксамин, ципрофлоксацин,
ацикловир и циметидин.

Педијатријска популација

Испитивања интеракција спроведена су само код одраслих.

4.6. Плодност, трудноћа и дојење

Трудноћа

Нема довољно података о примјени лијека бендамустин код трудница. У
претклиничким испитивањима, бендамустин хидрохлорид је имао
ембрио/фетолетална, тератогена и генотоксичана својства (погледати дио
5.3). Током трудноће бендамустин се не смије примјењивати, осим уколико
примјена лијека није апсолутно неопходна. Мајку треба обавијестити о
ризицима за фетус. Ако је лијечење са бендамустином апсолутно неопходно
током трудноће или ако трудноћа наступи током лијечења, пацијенте треба
обавијестити о ризицима за нерођено дијете и пажљиво их пратити. Треба
размотрити могућност генетског савјетовања.

Плодност

Жене током репродуктивног периода морају користити ефективне методе
контрацепције прије и током терапије са бендамустином.

Мушкарцима који се лијече лијеком бендамустин се савјетује да не зачињу
дијете током лијечења и до 6 мјесеци након престанка лијечења. Треба
потражити савјет о чувању сперме прије почетка лијечења због могућности
појаве иреверзибилне неплодности усљед терапије бендамустином.

Дојење

Није познато да ли се бендамустин излучује у мајчино млијеко, због чега
је бендамустин контраиндикован током дојења (погледати дио 4.3). Дојење
се мора прекинути током лијечења бендамустином.

4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама

Лијек бендамустин има велики утицај на способности управљања возилима
или руковање машинама. Током лијечења лијеком бендамустин пријављене су:
атаксија, периферна неуропатија и поспаност (погледати дио 4.8).
Пацијенте треба упозорити да, ако осјете ове симптоме, избјегавају
потенцијално опасне активности као што су управљање возилима и руковање
машинама.

4.8. Нежељена дејства

Најчешће нежељене реакције бендамустин хидрохлорида су: хематолошке
нежељене реакције (леукопенија, тромбоцитопенија), дерматолошка
токсичност (алергијске реакције), општи симптоми (повишена тјелесна
температура) и гастроинтестинални симптоми (мучнина, повраћање).

Сљедећа табела показује податке добијене током клиничких испитивања
примјене бендамустин хидрохлорида.

+--------------------+-------------------+----------------+---------------------+-----------------+--------------------+------------------+
| MedDRA | Веома често | Често ≥ 1/100 | Повремено | Ријетко | Веома ријетко | Непознато (не |
| класификација | | до < 1/10 | | | | може се |
| | ≥ 1/10 | | ≥ 1/1 000 до | ≥ 1/10 000 до < | < 1/10 000 | процијенити на |
| Класа | | | | 1/1 000 | | основу доступних |
| | | | < 1/100 | | | података) |
| система | | | | | | |
| | | | | | | |
| органа | | | | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+---------------------+-----------------+--------------------+------------------+
| Инфекције и | Инфекција NOS | | Пнеумонија изазвана | Сепса | Примарно атипична | |
| инфестације | укључујући | | Pneumocystis | | упала плућа | |
| | опортунистичке | | jirovecii | | | |
| | инфекције (нпр. | | | | | |
| | Херпес зостер, | | | | | |
| | цитомегаловирус, | | | | | |
| | хепатитис Б) | | | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+---------------------+-----------------+--------------------+------------------+
| Неоплазме-бенигне, | | Синдром лизе | Мијело-диспластични | | | |
| малигне и | | тумора | синдром, Aкутна | | | |
| неспецифичне | | | мијелоидна | | | |
| (укључујући цисте | | | леукемија | | | |
| и полипе) | | | | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+---------------------+-----------------+--------------------+------------------+
| Поремећаји крви и | Леукопенија NOS, | Хеморагија, | Панцитопенија | Инсуфицијенција | Хемолиза | |
| лимфног система | Тромбоцитопенија, | Aнемија, | | коштане сржи | | |
| | Лимфопенија | Неутропенија | | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+---------------------+-----------------+--------------------+------------------+
| Поремећаји имуног | | Преосјетљивост | | Анафилактичка | Анафилактички шок | |
| система | | NOS | | реакција, | | |
| | | | | Aнафилактоидна | | |
| | | | | реакција | | |
+--------------------+-------------------+----------------+---------------------+-----------------+--------------------+------------------+
| Поремећаји нервног | Главобоља | Несаница, | | Поспаност, | Дисгеузија, | |
| система | | Вртоглавица | | Aфонија | Парестезија, | |
| | | | | | Периферна сензорна | |
| | | | | | неуропатија, | |
| | | | | | Aнтихолинергички | |
| | | | | | синдром, | |
| | | | | | Неуролошки | |
| | | | | | поремећаји, | |
| | | | | | Aтаксија, | |
| | | | | | Eнцефалитис | |
+--------------------+-------------------+----------------+---------------------+-----------------+--------------------+------------------+
| Кардиолошки | | Поремећај | Перикардијални | | Тахикардија | Aтријална |
| поремећаји | | срчане | изливи, Инфаркт | | | фибрилација |
| | | функције, као | миокарда, Срчана | | | |
| | | што су | инсуфицијенција | | | |
| | | палпитације, | | | | |
| | | Aнгина | | | | |
| | | пекторис, | | | | |
| | | Aритмија | | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+---------------------+-----------------+--------------------+------------------+
| Васкуларни | | Хипотензија, | | Акутна | Флебитис | |
| поремећаји | | Хипертензија | | циркулаторна | | |
| | | | | инсуфицијенција | | |
+--------------------+-------------------+----------------+---------------------+-----------------+--------------------+------------------+
| Респираторни, | | Поремећај | | | Плућна фиброза | Пнеумонитис, |
| торакални и | | функције плућа | | | | Плућно |
| медијастинални | | | | | | алвеоларно |
| поремећаји | | | | | | крварење |
+--------------------+-------------------+----------------+---------------------+-----------------+--------------------+------------------+
| Гастроинтестинални | Мучнина, | Дијареја, | | | Хеморагијски | |
| поремећаји | Повраћање | Констипација, | | | езофагитис, | |
| | | Стоматитис | | | Гастроинтестинално | |
| | | | | | крварење | |
+--------------------+-------------------+----------------+---------------------+-----------------+--------------------+------------------+
| Хепатобилијарни | | | | | | Инсуфицијенција |
| поремећаји | | | | | | јетре |
+--------------------+-------------------+----------------+---------------------+-----------------+--------------------+------------------+
| Поремећаји коже и | | Aлопеција, | | Eритем, | | Stevens – |
| поткожног ткива | | Поремећаји | | Дерматитис, | | Johnson-ов |
| | | коже NOS, | | Пруритус, | | синдром, |
| | | Уртикарија | | Maкулопапуларни | | Токсична |
| | | | | осип, | | епидермална |
| | | | | Хиперхидроза | | некролиза (TEN), |
| | | | | | | Реакција на |
| | | | | | | лијек са |
| | | | | | | еозинофилијом и |
| | | | | | | системским |
| | | | | | | симптомима |
| | | | | | | (DRESS)* |
+--------------------+-------------------+----------------+---------------------+-----------------+--------------------+------------------+
| Поремећаји | | Аменореја | | | Неплодност | |
| репродуктивног | | | | | | |
| система и дојки | | | | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+---------------------+-----------------+--------------------+------------------+
| Општи поремећаји и | Запаљење | Бол, | | | Вишеструка | |
| реакције на мјесту | слузокожа, Умор, | Дрхтавица, | | | инсуфицијенција | |
| примјене | Пирексија | Дехидратација, | | | органа | |
| | | Aнорексија | | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+---------------------+-----------------+--------------------+------------------+
| Испитивања | Снижење | Повишене | | | | |
| | вриједности | вриједности | | | | |
| | хемоглобина, | AST и ALT, | | | | |
| | Повећање | Повишене | | | | |
| | вриједности | вриједности | | | | |
| | креатинина, | алкалне | | | | |
| | Повећање | фосфатазе, | | | | |
| | вриједности урее | Повишене | | | | |
| | | вриједности | | | | |
| | | билирубина, | | | | |
| | | Хипокалемија | | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+---------------------+-----------------+--------------------+------------------+
| Поремећаји бубрега | | | | | | Бубрежна |
| и уринарног | | | | | | инсуфицијенција, |
| система | | | | | | Нефрогени |
| | | | | | | дијабетес (енгл. |
| | | | | | | Nephrogenic |
| | | | | | | |
| | | | | | | diabetes |
| | | | | | | |
| | | | | | | insipidus) |
+--------------------+-------------------+----------------+---------------------+-----------------+--------------------+------------------+

NOS = Није другачије дефинисано (енгл. Not otherwise specified)

(* = комбинована терапија са ритуксимабом)

Опис одабраних нежељених реакција

Забиљежени су изоловани случајеви некрозе након случајне
екстраваскуларне примјене лијека и синдром лизе тумора и анафилакса.

Повећан је ризик од мијелодиспластичног синдрома и акутних мијелоидних
леукемија код пацијената лијечених алкилирајућим љековима (укључујући
бендамустин). Секундарно малигно обољење се може развити неколико година
након престанка хемиотерапије.

Пријављивање сумњи на нежељена дејства

Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
Црне Горе (CInMED):

Институт за љекове и медицинска средства Црне Горе

Одјељење за фармаковигиланцу

Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица

тел: +382 (0) 20 310 280

фаx:+382 (0) 20 310 581

www.cinmed.mе

nezeljenadejstva@cinmed.mе

путем ИС здравствене заштите

QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:

[]

4.9. Предозирање

Након примјене бендамустина инфузијом у трајању од 30 минута једном на
сваке 3. недјеље, највећа подношљива доза (МТD) била је 280 mg/m².
Кардиолошки догађаји који су се појавили, CTC 2. степена и који су били
у складу са исхемијским промјенама ЕКГ-а, сматрани су дозно
ограничавајућим.

У накнадном испитивању када је била примјењена инфузија бендамустина у
трајању од 30 минута 1. и 2. дана сваке 3. недјеље откривено је да је
МТD био 180 mg/m². Токсичност која ограничава дозу је била
тромбоцитопенија 4. степена. Срчана токсичност није ограничавала дозу
код оваквог распореда примјене.

Мјере против предозирања

Не постоји специфични антидот. Као дјелотворна противмјера за контролу
хематолошких нежељених дејстава може се примијенити пресађивање коштане
сржи и давање трансфузија (тромбоцити, концентрат еритроцита) или се
могу давати хематолошки фактори раста.

Бендамустин хидрохлорид и његови метаболити могу се уклонити дијализом
само у малој мјери.

5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ

5.1. Фармакодинамски подаци

Фармакотерапијска група: Aнтинеопластици, алкилирачки агенси

АТЦ код: L01AA09

Бендамустин хидрохлорид је алкилирајући антинеопластик са јединственим
дјеловањем. Антинеопластичко и цитоцидно дејство бендамустин
хидрохлорида заснива се на унакрсном повезивању једноструких и
двоструких ДНК ланаца алкилацијом. Посљедица тога је оштећење функције
ДНК матрикса и онемогућавање синтезе и поправке ДНК. Антитуморско
дејство бендамустин хидрохлорида показало се у неколико испитивања in
vitro на различитим људским туморским ћелијским линијама (карцином
дојке, не-микроцелуларни и микроцелуларни карцином плућа, карцином
јајника и различите леукемије) и in vivo у различитим експерименталним
туморским моделима на туморима мишева, пацова и туморима људског
поријекла (меланом, карцином дојке, сарком, лимфом, леукемија и
микроцелуларни карцином плућа).

Профил дјеловања бендамустин хидрохлорида на ћелијске линије људских
тумора разликује се од профила дјеловања других алкилирајућих средстава.
Активна супстанца показала је врло малу до никакву унакрсну резистенцију
код ћелијских линија људских тумора са различитим механизмима
резистенције дјелимично због упоредиво трајне ДНК интеракције. Уз то се
у клиничким испитивањима показало да не постоји потпуна унакрсна
резистенција између бендамустина и антрациклина, алкилирајућих љекова
или ритуксимаба. Међутим, број процијењиваних испитника је мали.

Хронична лимфоцитна леукемија

Индикација за примјену у хроничној лимфоцитној леукемији је подржана
само у једном клиничком испитивању, отвореног типа у којем се
бендамустин поредио са хлорамбуцилом. У овом проспективном,
мултицентричном, рандомизованом испитивању, било је укључено 319
претходно нелијечених пацијената са хроничном лимфоцитном леукемијом
Binet стадијума B или C, који захтијевају лијечење. Прва линија терапије
бендамустин хидрохлоридом у дози од 100 mg/m² i.v. 1. и 2. дана (BEN) је
поређена са лијечењем хлорамбуцилом у дози од 0.8 mg/kg 1. и 15. дана
(CLB) током 6 циклуса код обје групе испитаника. Пацијенти су примали
алопуринол због спречавања синдрома лизе тумора.

Пацијенти који су примали BEN терапију имали су значајно дужу медијану
преживљавања без напредовања болести у односу на пацијенте који су били
лијечени CLB терапијом (21.5 према 8.3 мјесеци, p < 0.0001 на посљедњој
провјери током праћења лијечења). Укупно преживљавање није било
статистички значајно (није се постигла медијана). Медијана трајања
ремисије била је 19 мјесеци код испитаника на BEN терапији и 6 мјесеци
на терапији CLB-ом (p < 0.0001). Приликом процјене безбједности примјене
обје терапије, није показано неко неочекивано нежељено дејство, нити
учесталост појаве нежељених дејстава. Доза терапије BEN била је смањена
код 34% пацијената. Лијечење терапијом BEN прекинуто је код 3.9%
пацијената због алергијских реакција.

Индолентни нон-Хочкин-ови лимфоми

Индикација за индолентне нон-Хочкин-ове лимфоме се заснива на два
неконтролисана испитивања фазе II.

У основном проспективном, мултицентричном испитивању отвореног типа, 100
пацијената са индолентним нон-Хочкин-овим лимфомом B-ћелија рефракторним
на монотерапију или комбиновану терапију са ритуксимабом, било је
лијечено терапијом BEN као јединим лијеком. Пацијенти су примили
медијану од 3 претходна циклуса хемиотерапије или биолошке терапије.
Медијана претходних циклуса лијека ритуксимаб била је 2. Код пацијената
није било терапијског одговора или је дошло до прогресије болести током
6 мјесеци након лијечења ритуксимабом. Доза BEN терапије износила је 120
mg/m² i.v. 1. и 2. дана и планирано је да се примјењује најмање 6
циклуса. Трајање лијечења зависило је од одговора (планирано је 6
циклуса). Укупни проценат одговора био је 75% укључујући 17% потпуних
(CR и CRu) и 58% дјелимичних одговора, према процјени независног одбора
за процјену. Медијана трајања ремисије износила је 40 недјеља. BEN су
пацијенти генерално добро подносили када се давао у овој дози и према
овом распореду.

Индикација је подржана и другим проспективним, мултицентричним
испитивањем отвореног типа које је укључило 77 пацијената. Популација
пацијената била је хетерогенија и укључивала је пацијенте са индолентним
или трансформисаним нон-Хочкин-овим лимфомима B ћелија рефракторним на
монотерапију или комбиновану терапију ритуксимабом. Пацијенти нијесу
имали терапијски одговор или је дошло до напредовања болести током 6
мјесеци или су имали неповољну реакцију на претходно лијечење
ритуксимабом. Пацијенти су примили медијану од 3 претходна циклуса
хемиотерапије или биолошке терапије. Медијана претходних циклуса
ритуксимаба била је 2. Укупни проценат одговора био је 76% уз медијану
трајања одговора од 5 мјесеци (29 [95% CI 22.1, 43.1] недјеља).

Мултипли мијелом

Проспективно, мултицентрично, рандомизовано испитивање отвореног типа
укључило је 131 пацијената са узнапредовалим мултиплим мијеломом
(Durie-Salmon стадијум II уз прогресију болести или стадијум III). Прва
линија терапије бендамустин хидрохлоридом у комбинацији са преднизоном
(BP) поређена је са лијечењем мелфаланом и преднизоном (МP).
Подношљивост код обје терапијске групе је била у складу са познатим
безбједносним профилом примјењених љекова уз значајно више смањења дозе
у групи која је примала BP. Примјењивала се доза бендамустин
хидрохлорида од 150 mg/m² i.v. 1. и 2. дана или мелфалана од 15 mg/m²
i.v. 1. дана, оба у комбинацији са преднизоном. Трајање лијечења
зависило је од одговора и у просјеку је износило 6.8 циклуса у групи
која је примала BP и 8.7 циклуса у групи која је примала MP.

Пацијенти лијечени BP терапијом имали су дужу медијану преживљавања без
прогресије болести него пацијенти лијечени МP терапијом (15 [95% CI
12-21] насупрот 12 [95% CI 10-14] мјесеци) (p = 0.0566). Медијана
времена неуспјеха лијечења износила је 14 мјесеци у групи која је
примала BP и 9 мјесеци у групи која је примала MP. Ремисија је трајала
18 мјесеци уз BP и 12 мјесеци уз МP. Разлика у укупном преживљавању није
била значајна (35 мјесеци уз BP насупрот 33 мјесеца уз МP). Подношљивост
код обје терапијске групе је била у складу са познатим безбједносним
профилом примјењених љекова уз значајно више смањења дозе у групи која
је примала BP.

5.2. Фармакокинетички подаци

Дистрибуција

Полувријеме елиминације t_(1/2ß) након интравенске инфузије дозе од 120
mg/m² површине тијела у трајању од 30 минута код 12 испитаника износило
је 28.2 минута.

Након интравенске инфузије у трајању од 30 минута, средњи волумен
дистрибуције износио је 19.3 l. У стању динамичке равнотеже након
интравенске болус ињекције, волумен дистрибуције износио је 15.8-20.5 l.

Више од 95% активне супстанце везано је за протеине плазме (првенствено
албумин).

Биотрансформација

Главни пут клиренса бендамустина је хидролиза до монохидрокси- и
дихидрокси-бендамустина. У стварању N-десметил-бендамустина и
гама-хидрокси-бендамустина метаболизмом у јетри учествује цитохром P450
(CYP) 1А2 изоензимa. Други главни пут метаболизма бендамустина укључује
коњугацију са глутатионом.

In vitro бендамустин не инхибира: CYP 1А4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2Е1
или CYP 3А4.

Елиминација

Просјечни укупни клиренс након интравенске инфузије дозе од 120 mg/m²
површине тијела у трајању од 30 минута код 12 испитаника износио је
639.4 ml/min. Отприлике 20% примјењене дозе је откривено у мокраћи за 24
сата. Количине излучене мокраћом у опадајућем низу су:
монохидрокси-бендамустин > бендамустин > дихидрокси-бендамустин >
оксидовани метаболит > N-десметил бендамустин. Путем жучи првенствено се
елиминишу метаболити са поларним групама.

Оштећење функције јетре

Код пацијената код којих је 30 - 70% јетре захваћено тумором и благим
оштећењем функције јетре (серумски билирубин < 1.2 mg/dl),
фармакокинетичко дејство није било промијењено. Није било значајне
разлике у вриједности C_(max), t_(max), ПИК, t_(1/2ß) , волумену
дистрибуције и клиренсу у поређењу са пацијентима са нормалном функцијом
јетре и бубрега. Вриједности ПИК и укупног клиренса бендамустина из
тијела су обрнуто пропорционални са серумским билирубином.

Оштећење функције бубрега

Код пацијената са клиренсом креатинина >10 ml/min, укључујући пацијенте
на дијализи, није опажена значајна разлика у вриједности C_(max),
t_(max), ПИК, t_(1/2ß), волумену дистрибуције и клиренсу у поређењу са
пацијентима са нормалном функцијом јетре и бубрега.

Старији пацијенти

У фармакокинетичко испитивање били су укључени испитаници старости до 84
године. Старије животно доба не утиче на фармакокинетику бендамустина.

5.3. Претклинички подаци о безбједности

Нежељене реакције које нијесу биле примијећене у клиничким испитивањима
код људи, али су биле примијећене код животиња при степену изложености
лијеку сличном клиничком степену изложености, и које могу бити важне за
клиничку примјену лијека, сљедеће су:

Хистолошка испитивања код паса показала су макроскопски видљиву
хиперемију слузнице и крварење у гастроинтестиналном тракту.
Микроскопски налази показали су опсежне промјене лимфног ткива које су
указивале на имуносупресију и тубуларне промјене у бубрезима и
тестисима, као и атрофичне, некротичне промјене епитела простате.

Испитивања на животињама су показала да бендамустин има ембриотоксично и
тератогено дејство.

Бендамустин доводи до хромозомских аберација и има мутагено дјеловање
како in vivo, тако и in vitro. У дугорочним испитивањима на женкама
миша, бендамустин је показао канцерогено дјеловање.

6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ

6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)

Манитол

6.2. Инкомпатибилности

Овај лијек се не смије мијешати са другим љековима, осим са онима који
су наведени у дијелу 6.6.

6.3. Рок употребе

Рок употребе неотвореног лијека: 3 године.

Прашак треба реконституисати одмах након отварања бочице.

Реконституисани концентрат треба одмах разблажити са 0.9% (9 мг/мл)
раствором натријум хлорида.

Раствор за инфузију

Након реконституције и разблаживања, доказана је хемијска и физичка
стабилност у трајању од 3.5 сати на температури од 25°C/60% релативне
влажности ваздуха и 2 дана на температури од 2°C до 8°C у полиетиленским
кесама.

Са микробиолошког становишта, раствор треба примијенити одмах. Ако се не
примијени одмах, вријеме и услови чувања припремљеног лијека до његове
примјене, одговорност су корисника и не би требало да буду дужи од 24 h
на 2°C до 8°C, осим ако се реконституција/разблажење не врши у
контролисаним и валидираним асептичним условима.

6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека

Лијек чувати у спољашњем паковању ради заштите од свјетлости.

За услове чувања након реконституције или разблаживања лијека погледати
дио 6.3.

6.5. Врста и садржај паковања

Bendamustin Alkaloid, 25 mg, прашак за концентрат за раствор за
инфузију:

Унутрашње паковање је бочица од тамно-жутог стакла хидролитичке групе I
од 25 ml са бромбутил гуменим чепом и алуминијумском капицом са системом
“flip-top“.

Bendamustin Alkaloid, 100 mg, прашак за концентрат за раствор за
инфузију:

Унутрашње паковање је бочица од тамно-жутог стакла хидролитичке групе I
од 50 ml са бромбутил гуменим чепом и алуминијумском капицом са системом
“flip-top”.

Спољашње паковање је сложива картонска кутија у којој се налази 5
стаклених бочица за једнократну употребу и Упутство за лијек.

6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)

Приликом руковања бендамустин хидрохлоридом треба избјегавати удисање и
контакт са кожом или слузницама (носите рукавице и заштитну одјећу!).
Контаминиране дјелове тијела треба пажљиво испрати водом и сапуном, очи
треба испрати физиолошком раствором. Ако је могуће, препоручује се рад
на посебним сигурносним радним столовима (са ламинарним протоком) са
водонепропусном адсорбирајућом фолијом за једнократну употребу. Труднице
не смију руковати цитостатицима.

Прашак за концентрат за раствор за инфузију мора се реконституисати са
водом за инјекције, разблажити раствором натријум хлорида од 9 mg/ml
(0.9%) за инјекције и потом примијенити интравенском инфузијом. Треба
користити асептичну технику.

1. Реконституција

Прашак треба реконституисати одмах након отварања бочице.

Растворите једну бочицу лијека Bendamustin Alkaloid која садржи 25 mg
бендамустин хидрохлорида са 10 ml воде за инјекције тако што ћете је
протрести;

Растворите једну бочицу лијека Bendamustin Alkaloid која садржи 100 mg
бендамустин хидрохлорида са 40 ml воде за инјекције тако што ћете је
протрести.

Један милилитар реконституисаног концентрата садржи 2.5 mg бендамустин
хидрохлорида и изгледа као бистри, безбојни раствор.

2. Разблаживање

Чим се добије бистар раствор (обично након 5-10 минута), одмах
разблажите укупну препоручену дозу лијека Bendamustin Alkaloid са 0.9%
раствором натријум хлорида како би се добила коначна запремина од
приближно 500 ml.

Лијек Bendamustin Alkaloid се мора разблажити 0.9% раствором натријум
хлорида и не смије се разблаживати ни једним другим раствором за
интравенску примјену.

3. Примјена

Раствор се примјењује интравенском инфузијом током 30-60 минута.

Бочице су намијењене за једнократну употребу.

Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.

7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ

АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица

Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,

81 000 Подгорица, Црна Гора

8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ

Bendamustin Alkaloid, 25 mg, прашак за концентрат за раствор за
инфузију, бочица стаклена,

5x25 mg: 2030/23/4089 - 5717

Bendamustin Alkaloid, 100 mg, прашак за концентрат за раствор за
инфузију, бочица стаклена,

5x100 mg: 2030/23/4090 - 5718

9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ

03.11.2023. године

10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА

Новембар, 2023. године