Bemfola uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Bemfola^(®) 75 i.j./0,125 ml rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Bemfola^(®) 150 i.j./0,25 ml rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Bemfola^(®) 225 i.j./0,375 ml rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Bemfola^(®) 300 i.j./0,50 ml rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Bemfola^(®) 450 i.j./0,75 ml rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
INN: folitropin alfa
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml rastvora sadrži 600 i.j. (što odgovara 44 mikrograma)
folitropina alfa*.
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 75 i.j. (što odgovara
5,5 mikrograma) u 0,125 ml.
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 150 i.j. (što odgovara
11 mikrograma) u 0,25 ml.
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 225 i.j. (što odgovara
16,5 mikrograma) u 0,375 ml.
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 300 i.j. (što odgovara
22 mikrograma) u 0,5 ml.
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 450 i.j. (što odgovara
33 mikrograma) u 0,75 ml.
*rekombinantni humani folikulostimulirajući hormon (r‑hFSH), proizveden
tehnologijom rekombinantne DNK u ćelijama jajnika kineskog hrčka (CHO).
Za cjelokupan spisak pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu.
Bistar, bezbojan rastvor.
pH rastvora je 6,7 - 7,3.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Kod odraslih žena
- Anovulacija (uključujući sindrom policističnih jajnika [engl.
polycystic ovarian syndrome, PCOS]) kod žena koje nisu reagovale na
terapiju klomifen citratom.
- Stimulacija razvoja većeg broja folikula kod žena tokom superovulacije
za primjenu tehnologija asistirane reprodukcije kao što su in vitro
fertilizacija (engl. in vitro fertilisation, IVF), intrafalopijalni
transfer gameta (engl. gamete intra-fallopian transfer, GIFT) i
intrafalopijalni transfer zigota (engl. zygote intra-fallopian
transfer, ZIFT).
- Folitropin alfa se u kombinaciji sa preparatom luteinizirajućeg
hormona (LH) preporučuje za stimulaciju razvoja folikula kod žena sa
ozbiljnom deficijencijom LH‑a i FSH‑a. U kliničkim studijama, ove
pacijentkinje su definisane na osnovu nivoa endogenog LH‑a u serumu
< 1,2 i.j./l.
Kod odraslih muškaraca
- Folitropin alfa je indikovan za stimulaciju spermatogeneze kod
muškaraca koji imaju kongenitalni ili stečeni hipogonadotropni
hipogonadizam uz istovremenu terapiju humanim horionskim
gonadotropinom (engl. human Chorionic Gonadotropin, hCG).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju treba započeti pod nadzorom ljekara sa iskustvom u liječenju
poremećaja plodnosti.
Pacijentima se mora obezbijediti odgovarajući broj penova za njihov
terapijski ciklus i obezbijediti obuka kako da pravilno primjenjuju
tehnike ubrizgavanja lijeka.
Doziranje
Preporuke o doziranju date za folitropin alfa su one koje se koriste za
urinarni FSH. Klinička procjena folitropina alfa ukazuje na to da
njegove dnevne doze, režimi primjene i metode praćenja terapije ne treba
da se razlikuju od onih koji se trenutno koriste za preparate koji
sadrže urinarni FSH. Treba se pridržavati početnih doza koje su navedene
dalje u tekstu.
Komparativna klinička ispitivanja su pokazala da je u prosjeku
pacijentkinjama potrebna niža kumulativna doza i kraće trajanje terapije
folitropinom alfa u odnosu na urinarni FSH. Stoga se smatra opravdanim
korištenje manje ukupne doze folitropina alfa od doza koje se obično
koriste za urinarni FSH, ne samo da bi se postigao optimalni razvoj
folikula, već i da bi se minimizirao rizik od neželjene hiperstimulacije
jajnika (vidjeti dio 5.1).
Žene sa anovulacijom (uključujući policistični ovarijalni sindrom)
Folitropin alfa se može primjenjivati u obliku dnevnih injekcija. Kod
pacijentkinja koje imaju menstruaciju, terapiju treba započeti unutar
prvih 7 dana od početka menstrualnog ciklusa.
Uobičajeni režim počinje sa 75‑150 i.j. FSH‑a dnevno i povećava se po
mogućstvu za 37,5 ili 75 i.j. u intervalima od 7 ili još bolje 14 dana,
po potrebi, kako bi se postigao odgovarajući, ali ne i prenaglašeni
odgovor. Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijenkinje,
koji se procjenjuje mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i/ili
lučenja estrogena. Najveća dnevna doza obično nije veća od 225 i.j.
FSH‑a. Ako nema povoljnog odgovora pacijentkinje nakon 4 nedjelje
terapije, taj ciklus treba prekinuti i napraviti dalju procjenu stanja
pacijentkinje, nakon čega pacijentkinja može ponovo započeti terapiju
većom početnom dozom od one u prekinutom ciklusu.
Kada se postigne optimalan odgovor, potrebno je dati jednu injekciju od
250 mikrograma rekombinantnog humanog horiogonadotropina alfa (r‑hCG)
ili 5000 i.j. do 10000 i.j. humanog horionskog gonadotropina 24 ‑ 48
sati nakon zadnje injekcije folitropina alfa. Pacijentkinji se
preporučuje da ima seksualni odnos na dan injekcije hCG‑a i dan poslije.
Alternativno, može da se izvede intrauterina inseminacija (IUI).
U slučaju pretjeranog odgovora, potrebno je obustaviti terapiju i ne
primijeniti hCG (vidjeti dio 4.4). Terapiju treba ponovo započeti u
idućem ciklusu manjom dozom u odnosu na prethodni ciklus.
Žene kod kojih se stimuliše ovulacija za razvoj većeg broja folikula
prije in vitro fertilizacije ili neke druge asistirane reproduktivne
tehnologije.
Uobičajeni režim terapije za superovulaciju uključuje primjenu
150‑225 i.j. folitropina alfa dnevno, počevši 2. ili 3. dana ciklusa.
Liječenje se nastavlja sve dok se ne postigne odgovarajući razvoj
folikula (što se ocjenjuje praćenjem koncentracije estrogena u serumu
i/ili pregledom ultrazvukom), a doza se prilagođava zavisno od odgovora
pacijentkinje, obično do maksimalno 450 i.j. na dan. Uglavnom se
odgovarajući razvoj folikula postiže prosječno 10. dana terapije (raspon
je od 5 do 20 dana).
Jedna injekcija od 250 mikrograma r‑hCG‑a ili 5000 i.j. do najviše
10000 i.j. hCG‑a daje se 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije
folitropina alfa kako bi se indukovalo konačno sazrijevanje folikula.
Uobičajena je primjena agonista ili antagonista hormona koji oslobađa
gonadotropin (engl. gonadotropin-releasing hormone, GnRH) kako bi se
negativnom povratnom spregom suprimirao porast endogenog LH-a i
kontrolisali tonički nivoi LH. Prema uobičajenom protokolu, terapija
folitropinom alfa započinje približno 2 nedjelje nakon početka terapije
agonistom, a oba lijeka nastavljaju da se primjenjuju sve dok se ne
postigne zadovoljavajući razvoj folikula. Na primjer, nakon dvije
nedjelje primjene agonista započinje primjena 150‑225 i.j. folitropina
alfa tokom prvih 7 dana. Nakon toga se doza prilagođava zavisno od
odgovora jajnika.
Sveukupno iskustvo sa IVF upućuje na to da stopa uspješnosti terapije
uglavnom ostaje stabilna prilikom prva 4 pokušaja, a zatim se postupno
smanjuje.
Žene sa anovulacijom kao posljedicom teškog nedostatka LH‑a i FSH‑a.
Kod žena sa nedostatkom LH‑a i FSH‑a (hipogonadotropni hipogonadizam),
cilj terapije lijekom folitropin alfa u kombinaciji sa lutropinom alfa
je razviti jedan zreli Grafov folikul iz kojeg će se osloboditi oocit
nakon primjene humanog horionskog gonadotropina (hCG). Folitropin alfa
treba primjenjivati u obliku dnevnih injekcija istovremeno sa lutropinom
alfa. Budući da ove pacijentkinje pate od amenoreje i imaju slabo
lučenje endogenog estrogena, terapija se može započeti u bilo kojem
trenutku.
Preporučeni režim terapije započinje sa 75 i.j. lutropina alfa dnevno,
sa 75‑150 i.j. FSH‑a. Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru
pacijentkinje, koji procjenjujemo mjerenjem veličine folikula
ultrazvukom i mjerenjem odgovora estrogena.
Ako treba povećati dozu FSH‑a, poželjno je prilagođavati dozu u
intervalima od 7 do 14 dana, po mogućnosti u koracima od 37,5 do 75 i.j.
Prihvatljivo je produžiti trajanje stimulacije na najviše 5 nedjelja po
ciklusu.
Kada se postigne optimalan odgovor na terapiju, treba dati jednu
injekciju sa 250 mikrograma r‑hCG‑a ili 5000 ‑ 10000 i.j. hCG‑a 24 ‑ 48
sati nakon zadnje injekcije folitropina alfa i lutropina alfa.
Pacijentkinji se preporučuje da ima seksualni odnos na dan injekcije
hCG‑a i dan poslije.
Alternativno, može da se izvede IUI.
Može se razmotriti i podržavanje luteinske faze, jer nedostatak
supstanci sa luteotropnom aktivnošću (LH/hCG) nakon ovulacije može
dovesti do preranog propadanja žutog tijela.
U slučaju pretjeranog odgovora organizma potrebno je obustaviti terapiju
i prestati primjenjivati hCG. Terapiju treba ponovo započeti u idućem
ciklusu dozom FSH‑a koja je manja u odnosu na prethodni ciklus.
Muškarci sa hipogonadotropnim hipogonadizmom
Folitropin alfa treba primjenjivati u dozi od 150 i.j. tri puta
nedjeljno, istovremeno sa hCG‑om, najmanje 4 mjeseca. Ako nakon tog
perioda pacijent ne odgovara na terapiju, navedena kombinacija ljekova
može da se nastavi; dosadašnje kliničko iskustvo upućuje na to da je za
postizanje spermatogeneze ponekad potrebna terapija koja traje najmanje
18 mjeseci.
Posebne populacije
Starije osobe
Nema relevantne primjene lijeka folitropin alfa kod starije populacije.
Bezbjednost i efikasnost lijeka folitropin alfa kod starijih pacijenata
nijesu ustanovljene.
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Bezbjednost, efikasnost i farmakokinetika folitropina alfa kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre nijesu ustanovljene.
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene folitropina alfa kod pedijatrijske populacije.
Način primjene
Lijek Bemfola^(®) je namijenjen za potkožnu primjenu. Prvu injekciju
lijeka Bemfola^(®) treba primijeniti pod direktnim medicinskim nadzorom.
Samostalno lijeka Bemfola^(®) treba da primijene samo pacijenti koji su
dovoljno motivisani, odgovarajuće obučeni i kojima je savjet stručnjaka
lako dostupan.
Budući da je napunjeni pen sa jednodoznim uloškom lijeka Bemfola^(®)
namijenjen samo za jednu injekciju, pacijentima se moraju dati jasne
instrukcije, kako bi se izbjegla pogrešna primjena jednodozne
formulacije.
Za uputstvo o primjeni napunjenog pena vidjeti dio 6.6 i Uputstvo za
pacijenta.
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1,
- tumori hipotalamusa ili hipofize,
- povećani jajnici ili ciste na jajnicima koje nijesu uzrokovane
sindromom policističnih jajnika,
- ginekološka krvarenja nepoznate etiologije,
- karcinom jajnika, materice ili dojke.
Folitropin alfa ne smije se koristiti kada se ne može postići adekvatan
odgovor, na primjer, u sljedećim slučajevima:
- primarna ovarijalna insuficijencija,
- malformacije polnih organa inkompatibilne sa trudnoćom,
- fibroidni tumori materice inkompatibilni sa trudnoćom,
- primarna insuficijencija testisa.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost primjene bioloških ljekova, ime i
broj serije primijenjenog lijeka treba jasno zabilježiti.
Folitropin alfa snažna je gonadotropna supstanca koja može da izazove
blage do teške neželjene reakcije i treba da se koristi samo od strane
ljekara koji su potpuno upoznati sa problemima neplodnosti i njihovim
rješavanjem.
Terapija gonadotropinom zahtijeva određenu vremensku obavezu ljekara i
pomoćnog zdravstvenog osoblja, kao i nadzor u odgovarajućoj instituciji.
Kod žena, bezbjedna i efikasna primjena folitropina alfa zahtijeva
redovno praćenje odgovora jajnika ultrazvukom, samostalno ili po
mogućnosti u kombinaciji sa mjerenjem koncentracije estradiola u serumu.
Među pacijentima mogu postojati razlike u odgovoru na FSH, pri čemu je
kod nekih pacijenata moguć slab odgovor na FSH, a kod drugih pak
pretjeran odgovor. I kod žena i kod muškaraca treba koristiti najnižu
efektivnu dozu u odnosu na cilj terapije.
Porfirija
Pacijente sa porfirijom ili porodičnom anamnezom porfirije treba
pažljivo pratiti za vrijeme liječenja folitropinom alfa. Pogoršanje ili
prva pojava te bolesti može zahtijevati prekid terapije.
Liječenje žena
Prije početka terapije mora se detaljno istražiti razlog neplodnosti
para i moraju se ocijeniti pretpostavljene kontraindikacije za trudnoću.
Posebno treba ispitati postojanje hipotiroidizma, smanjene aktivnosti
kore nadbubrežne žlijezde ili hiperprolaktinemije i treba primijeniti
odgovarajuće liječenje.
Kod pacijentkinja koje su podvrgnute stimulaciji rasta folikula, bilo
kao terapija za anovulatornu neplodnost ili u ART proceduri, može doći
do povećanja jajnika ili razvoja hiperstimulacije. Pridržavanje
preporučenog doziranja i režima primjene folitropina alfa i pažljivo
praćenje terapije minimiziraće incidenciju takvih pojava. Da bi tačno
tumačio indekse razvoja i sazrijevanja folikula, ljekar mora imati
određeno iskustvo u interpretaciji relevantnih testova.
U kliničkim studijama je dokazana povećana osjetljivost jajnika na
folitropin alfa kada se on primjenjivao zajedno sa lutropinom alfa. Ako
se utvrdi da treba povećati dozu FSH‑a, poželjno je prilagođavati dozu u
intervalima od 7 do 14 dana, po mogućnosti u koracima od 37,5 do 75 i.j.
Nije izvedeno direktno poređenje folitropina alfa/LH i humanog
menopauzalnog gonadotropina (hMG). Poređenja sa dosadašnjim podacima
ukazuju na to da je stopa ovulacije postignuta kombinacijom folitropina
alfa/LH slična onoj postignutoj hMG‑om.
Sindrom ovarijalne hiperstimulacije (engl. ovarian hyperstimulation
syndrome, OHSS)
Određeni stepen uvećanja jajnika je očekivani efekat kontrolisane
stimulacije jajnika. Češći je kod žena sa sindromom policističnih
jajnika i obično prolazi bez liječenja.
Za razliku od nekomplikovanog uvećanja jajnika, OHSS je medicinsko
stanje koje se može manifestovati rastućim stepenima težine. Uključuje
izraženo povećanje jajnika, visoke polne steroide u serumu i povećanje
vaskularnog permeabiliteta, čija posljedica može biti nakupljanje
tečnosti u peritonealnoj, pleuralnoj, a rijetko i u perikardijalnoj
šupljini.
U teškim slučajevima OHSS‑a mogu se uočiti sljedeći simptomi: bol u
abdomenu, distenzija abdomena, veliko povećanje jajnika, povećanje
tjelesne težine, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi,
uključujući mučninu, povraćanje i dijareju. Klinička procjena može
otkriti hipovolemiju, hemokoncentraciju, poremećaj ravnoteže
elektrolita, ascites, krv u trbušnoj šupljini, pleuralni izliv,
hidrotoraks ili akutni pulmonarni distres. Vrlo rijetko, teški OHSS može
biti praćen komplikacijama kao što su torzija jajnika ili
tromboembolijski događaji poput plućne embolije, ishemijskog moždanog
udara ili infarkta miokarda.
Nezavisni faktori rizika za razvoj OHSS‑a uključuju sindrom
policističnih jajnika, visoke apsolutne ili brzorastuće koncentracije
estradiola u serumu (npr. > 900 pg/ml ili > 3300 pmol/l tokom
anovulacije; > 3000 pg/ml ili > 11000 pmol/l tokom medicinski
potpomognute oplodnje) i velik broj folikula jajnika u razvoju
(npr. > 3 folikula promjera ≥ 14 mm tokom anovulacije; ≥ 20 folikula
promjera ≥ 12 mm tokom medicinski potpomognute oplodnje).
Pridržavanjem preporučenih doza i režima primjene folitropina alfa,
minimizira se rizik od hiperstimulacije jajnika (vidjeti djelove 4.2 i
4.8). Preporučuje se praćenje ciklusa stimulacije pregledima ultrazvukom
i mjerenjima nivoa estradiola za rano prepoznavanje faktora rizika.
Postoje dokazi koji ukazuju na to da hCG ima ključnu ulogu kao okidač za
pojavu OHSS-a i da taj sindrom može postati teži i trajati duže ako dođe
do trudnoće. Stoga, ako se pojave simptomi hiperstimulacije jajnika, kao
što su koncentracija estradiola u serumu > 5500 pg/ml ili > 20200 pmol/l
i/ili ≥ 40 folikula ukupno, preporučuje se obustavljanje primjene hCG‑a,
a pacijentkinji se savjetuje uzdržavanje od polnog odnosa ili da koristi
mehaničke metode kontracepcije najmanje 4 dana. OHSS može napredovati
brzo (unutar 24 sata) ili tokom nekoliko dana te prerasti u ozbiljno
medicinsko stanje. Najčešće se javlja nakon prekida hormonskog liječenja
i doseže maksimum približno 7 ‑ 10 dana nakon liječenja. Pacijentkinje
stoga treba pratiti najmanje dvije nedjelje nakon primjene hCG-a.
Kod ART, aspiriranje svih folikula prije ovulacije može umanjiti pojavu
hiperstimulacije.
Blagi ili umjereni OHSS obično spontano prolaze. Ako dođe do pojave
teškog oblika OHSS-a, liječenje gonadotropinima treba obustaviti (ako
još traje), a pacijenkinju hospitalizovati i započeti odgovarajuću
terapiju.
Višeplodne trudnoće
Kod pacijentkinja koje su podvrgnute indukciji ovulacije povećana je
incidencija višeplodnih trudnoća u poređenju sa prirodnim začećem.
Većina višestrukih začeća rezultira blizancima. Višeplodna trudnoća,
pogotovo ona sa velikim brojem plodova, nosi povećan rizik od neželjenih
pojava u vrijeme trudnoće i u perinatalnom periodu.
Za minimizaciju rizika od višeplodnih trudnoća, preporučuje se pažljivo
praćenje odgovora jajnika.
Rizik od višeplodne trudnoće nakon ART procedura prvenstveno je povezan
sa brojem prenesenih embriona, njihovim kvalitetom i starošću
pacijentkinje.
Prije početka terapije, pacijentkinje treba posavjetovati vezano za
potencijalan rizik od rođenja većeg broja djece.
Gubitak trudnoće
Incidencija gubitka trudnoće u vidu spontanog pobačaja ili prekida
trudnoće veća je kod pacijentkinja kod kojih se sprovodi stimulacija
rasta folikula za indukciju ovulacije ili za ART u odnosu na prirodno
začeće.
Ektopična trudnoća
Žene koje u anamnezi imaju bolest jajovoda izložene su većem riziku od
ektopične trudnoće, bilo da je do trudnoće došlo spontanim začećem ili
uz pomoć terapije za neplodnost. Prevalencija ektopičnih trudnoća nakon
potpomognute oplodnje veća je u poređenju sa opštom populacijom.
Neoplazme u reproduktivnom sistemu
Postoje izvještaji o neoplazmama jajnika i drugih djelova reproduktivnog
sistema, kako benignim tako i malignim, kod žena koje su prošle više
ciklusa liječenja neplodnosti. Još nije utvrđeno povećava li terapija
gonadotropinima rizik od razvoja ovih tumora kod neplodnih žena ili ne.
Kongenitalne malformacije
Prevalenca kongenitalnih malformacija nakon ART može biti blago povećana
u odnosu na spontana začeća. Smatra se da je to posljedica razlika u
karakteristikama roditelja (na primjer: starost majke, karakteristike
sperme) i višeplodnih trudnoća.
Tromboembolije
Kod žena sa nedavnom ili trenutno prisutnom tromboembolijskom bolešću
ili kod žena sa opšte prepoznatim faktorima rizika za tromboembolijske
događaje, kao što su lična ili porodična anamneza, liječenje
gonadotropinima može još više povećati rizik od pogoršanja ili pojave
takvih događaja. Kod tih žena, koristi primjene gonadotropina treba
uporediti sa rizicima. Takođe, treba imati na umu da trudnoća sama po
sebi, baš kao i OHSS, takođe nosi povećan rizik od tromboembolijskih
događaja.
Liječenje muškaraca
Povećan nivo endogenog FSH ukazuje na primarnu insuficijenciju testisa.
Ovi pacijenti ne reaguju na terapiju folitropinom alfa/hCG‑om.
Folitropin alfa ne treba koristiti kada se ne može postići
željeni odgovor.
Preporučuje se analiza sperme 4 ‑ 6 mjeseci nakon početka terapije, što
je dio ocjene odgovora na terapiju.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, što znači
da je suštinski bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena folitropina alfa sa drugim ljekovima koji stimulišu
ovulaciju (npr. hCG, klomifen citrat) može pojačati folikularni odgovor,
dok istovremena primjena agonista ili antagonista GnRH‑a u cilju
smanjenja osjetljivosti hipofize može povećati dozu folitropina alfa
potrebnu za postizanje adekvatnog odgovora jajnika. Nijedna druga
klinički značajna interakcija sa ljekovima nije prijavljena tokom
terapije folitropinom alfa.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Folitropin alfa je indikovan za primjenu kod neplodnosti (vidjeti
dio 4.1).
Trudnoća
Ne postoji indikacija za upotrebu lijeka folitrpoin alfa tokom trudnoće.
Ograničeni podaci kod trudnica (manje od 300 ishoda trudnoća) ne
pokazuju malformativnu ni feto/neonatalnu toksičnost folitropina alfa.
U ispitivanjima na životinjama nije zabilježen teratogeni efekat
(vidjeti dio 5.3). U slučaju izloženosti lijeku za vrijeme trudnoće, ne
postoji dovoljno kliničkih podataka kojima bi se isključio teratogeni
efekat folitropina alfa.
Dojenje
Folitropin alfa nije indikovan za primjenu tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Očekuje se da folitropin alfa nema ili ima zanemarljiv uticaj na
sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su glavobolja, ciste na
jajnicima i lokalne reakcije na mjestu primjene (npr. bol, eritem,
hematom, oticanje i/ili iritacija na mjestu primjene injekcije).
Često je prijavljivan blag ili umjeren sindrom hiperstimulacije jajnika
(OHSS), koji treba smatrati intrinzičnim rizikom postupka stimulacije.
Teški OHSS je povremeno zabilježen (vidjeti dio 4.4).
Tromboembolija se javlja veoma rijetko (vidjeti dio 4.4).
Lista neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su prema učestalosti ispoljavanja grupisane na
sljedeći način: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 i < 1/10),
povremene (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetke (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i veoma
rijetke (< 1/10000).
Liječenje žena
Poremećaji imunog sistema
Veoma rijetko: blage do teške reakcije preosjetljivosti, uključujući
anafilaktičke reakcije i šok.
Poremećaji nervnog sistema
Veoma često: glavobolja.
Vaskularni poremećaji
Veoma rijetko: tromboembolija (povezana ili nepovezana sa OHSS-om).
Poremećaji respiratornog sistema, toraksa i medijastinuma
Veoma rijetko: egzacerbacija ili pogoršanje astme.
Poremećaji gastrointestinalnog sistema
Često: bol u abdomenu, distenzija abdomena, nelagodnost u abdomenu,
mučnina, povraćanje, dijareja.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Veoma često: ciste na jajnicima.
Često: blagi ili umjereni OHSS (uključujući pridružene simptome).
Povremeno: teški OHSS (uključujući pridružene simptome) (vidjeti dio
4.4).
Rijetko: komplikacije teškog OHSS-a.
Opšti poremećaji i stanja na mjestu primjene
Veoma često: reakcije na mjestu primjene injekcije (npr. bol, eritem,
hematom, oticanje i/ili iritacija na mjestu primjene injekcije).
Liječenje muškaraca
Poremećaji imunog sistema
Veoma rijetko: blage do teške reakcije preosjetljivosti, uključujući
anafilaktičke reakcije i šok.
Poremećaji respiratornog sistema, toraksa i medijastinuma
Veoma rijetko: egzacerbacija ili pogoršanje astme.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Često: akne.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Često: ginekomastija, varikokela.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Veoma često: reakcije na mjestu primjene injekcije (npr. bol, eritem,
hematom, oticanje i/ili iritacija na mjestu primjene injekcije).
Ispitivanja
Često: povećanje tjelesne težine.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Efekti predoziranja folitropinom alfa nijesu poznati, ali postoji
mogućnost pojave OHSS-a (vidjeti dio 4.4).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Polni hormoni i modulatori genitalnog sistema,
gonadotropini
ATC kod: G03GA05
Bemfola^(®) je biološki sličan lijek. Detaljne informacije su dostupne
na sajtu Evropske agencije za ljekove http://www.ema.europa.eu.
Farmakodinamski efekti
Kod žena, najvažniji efekat koji se dobija parenteralnom primjenom FSH-a
je razvoj zrelih Grafovih folikula. Kod žena sa anovulacijom, cilj
terapije folitropinom alfa je nastajanje pojedinačnog zrelog Grafovog
folikula iz koga se nakon primjene hCG‑a oslobađa jajna ćelija.
Klinička efikasnost i bezbjednost kod žena
U kliničkim studijama, pacijentkinje sa teškom FSH i LH deficijencijom
su definisane nivoom endogenog LH‑a u serumu < 1,2 i.j./l, kako je
izmjereno u centralnoj laboratoriji. Međutim, treba uzeti u obzir da
postoje varijacije između mjerenja LH‑a izvedenim u različitim
laboratorijama.
Tokom kliničkih ispitivanja koja su poredila r‑h FSH (folitropin alfa) i
urinarni FSH u ART (vidjeti tabelu 1 ispod) i u indukciji ovulacije,
folitropin alfa je pokazao veću potentnost od urinarnog FSH u smislu
niže ukupne doze i kraćeg perioda terapije potrebnog za sazrijevanja
folikula.
U ART, folitropin alfa je u manjoj ukupnoj dozi i uz kraće trajanje
terapije u odnosu na urinarni FSH, omogućio dobijanje značajno većeg
broja oocita.
Tabela 1: Rezultati studije GF 8407 (randomizovana studija sa paralelnim
grupama koja poredi efikasnost i bezbjednost folitropina alfa sa
urinarnim FSH kod ART)
------------------------------------------------------------------------
folitropin alfa urinarni FSH
(n = 130) (n = 116)
---------------------------------- ------------------ ------------------
Broj dobijenih oocita 11,0 ± 5,9 8,8 ± 4,8
Broj dana potrebnih za stimulaciju 11,7 ± 1,9 14,5 ± 3,3
primjenom FSH‑a
Ukupan broj potrebnih doza FSH 27,6 ± 10,2 40,7 ± 13,6
(broj ampula FSH‑a od 75 i.j. )
Potreba za povećanjem doze (%) 56,2 85,3
------------------------------------------------------------------------
Razlike između dvije grupe bile su statistički značajne (p<0,05) za sve
navedene kriterijume.
Klinička efikasnost i bezbjednost kod muškaraca
Kod muškaraca sa deficijencijom FSH, primjena folitropina alfa
istovremeno sa hCG tokom najmanje 4 mjeseca indukuje spermatogenezu.
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon intravenske primjene, folitropin alfa se distribuira u prostor
ekstracelularne tečnosti, uz početno poluvrijeme eliminacije od
približno 2 sata, i eliminiše se iz tijela sa terminalnim poluvremenom
eliminacije od približno jednog dana. Volumen distribucije u stanju
dinamičke ravnoteže iznosi 10 l, a ukupni klirens 0,6 l/sat. Jedna
osmina doze folitropina alfa izlučuje se urinom.
Nakon subkutane primjene, apsolutna biološka raspoloživost iznosi oko
70%. Nakon ponovljene primjene, folitropin alfa se nakuplja trostruko, a
stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon 3 ‑ 4 dana. Kod žena sa
supresijom lučenja endogenog gonadotropina, pokazalo se da folitropin
alfa ipak efektivno stimuliše razvoj folikula i steroidogenezu, uprkos
nemjerljivim nivoima LH.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza i
genotoksičnosti, osim onih navedenih u drugim djelovima ovog Sažetka
karakteristika lijeka.
Kod pacova koji su bili izloženi farmakološkim dozama folitropina alfa
(≥ 40 i.j./kg na dan) tokom dužih perioda dokazano je smanjenje
plodnosti.
Primjena visokih doza (≥ 5 i.j./kg na dan) folitropina alfa uzrokuje
smanjenje broja vitalnih fetusa bez teratogenosti i otežane porođaje
slično onima koji se javljaju kod primjene urinarnog menopauzalnog
gonadotropina (hMG). Međutim, budući da folitropin alfa nije indikovan u
trudnoći, ovi podaci su od ograničenog kliničkog značaja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Poloksamer 188
Sukroza
Metionin
Dinatrijum hidrogen fosfat, dihidrat
Natrijum dihidrogen fosfat, dihidrat
Fosforna kiselina (1M)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Nakon otvaranja, lijek treba odmah iskoristiti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.
Prije otvaranja i unutar roka upotrebe, lijek se može izvaditi i
jednokratno čuvati van frižidera do 3 mjeseca na temperaturi do 25°C,
bez ponovnog odlaganja u frižider. Lijek se mora odbaciti ako se ne
iskoristi nakon 3 mjeseca.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje:
Bemfola^(®), 75 i.j./0,125 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
0,125 ml rastvora za injekciju u ulošku od 1,5 ml (staklo tip I), sa
čepom klipa (halobutilna guma) i aluminijumskim sigurnosnim zatvaračem
sa gumenim uloškom.
Bemfola^(®), 150 i.j./0,25 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
0,25 ml rastvora za injekciju u ulošku od 1,5 ml (staklo tip I), sa
čepom klipa (halobutilna guma) i aluminijumskim sigurnosnim zatvaračem
sa gumenim uloškom.
Bemfola^(®), 225 i.j./0,375 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
0,375 ml rastvora za injekciju u ulošku od 1,5 ml (staklo tip I), sa
čepom klipa (halobutilna guma) i aluminijumskim sigurnosnim zatvaračem
sa gumenim uloškom.
Bemfola^(®), 300 i.j./0,5 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
0,50 ml rastvora za injekciju u ulošku od 1,5 ml (staklo tip I), sa
čepom klipa (halobutilna guma) i aluminijumskim sigurnosnim zatvaračem
sa gumenim uloškom.
Bemfola^(®), 450 i.j./0,75 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
0,75 ml rastvora za injekciju u ulošku od 1,5 ml (staklo tip I), sa
čepom klipa (halobutilna guma) i aluminijumskim sigurnosnim zatvaračem
sa gumenim uloškom.
Spoljašnje pakovanje:
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija. U kutiji se
nalazi 1 napunjeni injekcioni pen, igla od nerđajućeg čelika, 1
alkoholni tupfer i Uputstvo za pacijenta. Jedna igla i jedan alkoholni
tupfer treba da se upotrijebe sa penom za primjenu lijeka.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Vidjeti Uputstvo za pacijenta.
Rastvor se ne smije primijeniti ako sadrži čestice ili nije bistar.
Bemfola^(®), napunjeni injekcioni pen, je izrađen tako da ne dopušta
uklanjanje uloška.
Upotrijebljeni pen i igla se moraju baciti odmah po injektovanju.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1
81 000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Bemfola^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 75
i.j./0,125 ml, napunjeni injekcioni pen, 1x0,125 ml: 2030/18/216 - 5191
Bemfola^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 150
i.j./0,25 ml, napunjeni injekcioni pen, 1x0,25 ml: 2030/18/217 - 5192
Bemfola^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 225
i.j./0,375 ml, napunjeni injekcioni pen, 1x0,375 ml: 2030/18/218 - 5193
Bemfola^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 300
i.j./0,5 ml, napunjeni injekcioni pen, 1x0,5 ml: 2030/18/219 - 5194
Bemfola^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 450
i.j./0,75 ml, napunjeni injekcioni pen, 1x0,75 ml: 2030/18/220 - 5195
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Bemfola^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 75
i.j./0,125 ml, napunjeni injekcioni pen, 1x0,125 ml: 26.04.2018. godine
Bemfola^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 150
i.j./0,25 ml, napunjeni injekcioni pen, 1x0,25 ml: 26.04.2018. godine
Bemfola^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 225
i.j./0,375 ml, napunjeni injekcioni pen, 1x0,375 ml: 26.04.2018. godine
Bemfola^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 300
i.j./0,5 ml, napunjeni injekcioni pen, 1x0,5 ml: 26.04.2018. godine
Bemfola^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 450
i.j./0,75 ml, napunjeni injekcioni pen, 1x0,75 ml: 26.04.2018. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2022.
1. NAZIV LIJEKA
Bemfola^(®) 75 i.j./0,125 ml rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Bemfola^(®) 150 i.j./0,25 ml rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Bemfola^(®) 225 i.j./0,375 ml rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Bemfola^(®) 300 i.j./0,50 ml rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Bemfola^(®) 450 i.j./0,75 ml rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
INN: folitropin alfa
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml rastvora sadrži 600 i.j. (što odgovara 44 mikrograma)
folitropina alfa*.
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 75 i.j. (što odgovara
5,5 mikrograma) u 0,125 ml.
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 150 i.j. (što odgovara
11 mikrograma) u 0,25 ml.
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 225 i.j. (što odgovara
16,5 mikrograma) u 0,375 ml.
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 300 i.j. (što odgovara
22 mikrograma) u 0,5 ml.
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 450 i.j. (što odgovara
33 mikrograma) u 0,75 ml.
*rekombinantni humani folikulostimulirajući hormon (r‑hFSH), proizveden
tehnologijom rekombinantne DNK u ćelijama jajnika kineskog hrčka (CHO).
Za cjelokupan spisak pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu.
Bistar, bezbojan rastvor.
pH rastvora je 6,7 - 7,3.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Kod odraslih žena
- Anovulacija (uključujući sindrom policističnih jajnika [engl.
polycystic ovarian syndrome, PCOS]) kod žena koje nisu reagovale na
terapiju klomifen citratom.
- Stimulacija razvoja većeg broja folikula kod žena tokom superovulacije
za primjenu tehnologija asistirane reprodukcije kao što su in vitro
fertilizacija (engl. in vitro fertilisation, IVF), intrafalopijalni
transfer gameta (engl. gamete intra-fallopian transfer, GIFT) i
intrafalopijalni transfer zigota (engl. zygote intra-fallopian
transfer, ZIFT).
- Folitropin alfa se u kombinaciji sa preparatom luteinizirajućeg
hormona (LH) preporučuje za stimulaciju razvoja folikula kod žena sa
ozbiljnom deficijencijom LH‑a i FSH‑a. U kliničkim studijama, ove
pacijentkinje su definisane na osnovu nivoa endogenog LH‑a u serumu
< 1,2 i.j./l.
Kod odraslih muškaraca
- Folitropin alfa je indikovan za stimulaciju spermatogeneze kod
muškaraca koji imaju kongenitalni ili stečeni hipogonadotropni
hipogonadizam uz istovremenu terapiju humanim horionskim
gonadotropinom (engl. human Chorionic Gonadotropin, hCG).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju treba započeti pod nadzorom ljekara sa iskustvom u liječenju
poremećaja plodnosti.
Pacijentima se mora obezbijediti odgovarajući broj penova za njihov
terapijski ciklus i obezbijediti obuka kako da pravilno primjenjuju
tehnike ubrizgavanja lijeka.
Doziranje
Preporuke o doziranju date za folitropin alfa su one koje se koriste za
urinarni FSH. Klinička procjena folitropina alfa ukazuje na to da
njegove dnevne doze, režimi primjene i metode praćenja terapije ne treba
da se razlikuju od onih koji se trenutno koriste za preparate koji
sadrže urinarni FSH. Treba se pridržavati početnih doza koje su navedene
dalje u tekstu.
Komparativna klinička ispitivanja su pokazala da je u prosjeku
pacijentkinjama potrebna niža kumulativna doza i kraće trajanje terapije
folitropinom alfa u odnosu na urinarni FSH. Stoga se smatra opravdanim
korištenje manje ukupne doze folitropina alfa od doza koje se obično
koriste za urinarni FSH, ne samo da bi se postigao optimalni razvoj
folikula, već i da bi se minimizirao rizik od neželjene hiperstimulacije
jajnika (vidjeti dio 5.1).
Žene sa anovulacijom (uključujući policistični ovarijalni sindrom)
Folitropin alfa se može primjenjivati u obliku dnevnih injekcija. Kod
pacijentkinja koje imaju menstruaciju, terapiju treba započeti unutar
prvih 7 dana od početka menstrualnog ciklusa.
Uobičajeni režim počinje sa 75‑150 i.j. FSH‑a dnevno i povećava se po
mogućstvu za 37,5 ili 75 i.j. u intervalima od 7 ili još bolje 14 dana,
po potrebi, kako bi se postigao odgovarajući, ali ne i prenaglašeni
odgovor. Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijenkinje,
koji se procjenjuje mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i/ili
lučenja estrogena. Najveća dnevna doza obično nije veća od 225 i.j.
FSH‑a. Ako nema povoljnog odgovora pacijentkinje nakon 4 nedjelje
terapije, taj ciklus treba prekinuti i napraviti dalju procjenu stanja
pacijentkinje, nakon čega pacijentkinja može ponovo započeti terapiju
većom početnom dozom od one u prekinutom ciklusu.
Kada se postigne optimalan odgovor, potrebno je dati jednu injekciju od
250 mikrograma rekombinantnog humanog horiogonadotropina alfa (r‑hCG)
ili 5000 i.j. do 10000 i.j. humanog horionskog gonadotropina 24 ‑ 48
sati nakon zadnje injekcije folitropina alfa. Pacijentkinji se
preporučuje da ima seksualni odnos na dan injekcije hCG‑a i dan poslije.
Alternativno, može da se izvede intrauterina inseminacija (IUI).
U slučaju pretjeranog odgovora, potrebno je obustaviti terapiju i ne
primijeniti hCG (vidjeti dio 4.4). Terapiju treba ponovo započeti u
idućem ciklusu manjom dozom u odnosu na prethodni ciklus.
Žene kod kojih se stimuliše ovulacija za razvoj većeg broja folikula
prije in vitro fertilizacije ili neke druge asistirane reproduktivne
tehnologije.
Uobičajeni režim terapije za superovulaciju uključuje primjenu
150‑225 i.j. folitropina alfa dnevno, počevši 2. ili 3. dana ciklusa.
Liječenje se nastavlja sve dok se ne postigne odgovarajući razvoj
folikula (što se ocjenjuje praćenjem koncentracije estrogena u serumu
i/ili pregledom ultrazvukom), a doza se prilagođava zavisno od odgovora
pacijentkinje, obično do maksimalno 450 i.j. na dan. Uglavnom se
odgovarajući razvoj folikula postiže prosječno 10. dana terapije (raspon
je od 5 do 20 dana).
Jedna injekcija od 250 mikrograma r‑hCG‑a ili 5000 i.j. do najviše
10000 i.j. hCG‑a daje se 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije
folitropina alfa kako bi se indukovalo konačno sazrijevanje folikula.
Uobičajena je primjena agonista ili antagonista hormona koji oslobađa
gonadotropin (engl. gonadotropin-releasing hormone, GnRH) kako bi se
negativnom povratnom spregom suprimirao porast endogenog LH-a i
kontrolisali tonički nivoi LH. Prema uobičajenom protokolu, terapija
folitropinom alfa započinje približno 2 nedjelje nakon početka terapije
agonistom, a oba lijeka nastavljaju da se primjenjuju sve dok se ne
postigne zadovoljavajući razvoj folikula. Na primjer, nakon dvije
nedjelje primjene agonista započinje primjena 150‑225 i.j. folitropina
alfa tokom prvih 7 dana. Nakon toga se doza prilagođava zavisno od
odgovora jajnika.
Sveukupno iskustvo sa IVF upućuje na to da stopa uspješnosti terapije
uglavnom ostaje stabilna prilikom prva 4 pokušaja, a zatim se postupno
smanjuje.
Žene sa anovulacijom kao posljedicom teškog nedostatka LH‑a i FSH‑a.
Kod žena sa nedostatkom LH‑a i FSH‑a (hipogonadotropni hipogonadizam),
cilj terapije lijekom folitropin alfa u kombinaciji sa lutropinom alfa
je razviti jedan zreli Grafov folikul iz kojeg će se osloboditi oocit
nakon primjene humanog horionskog gonadotropina (hCG). Folitropin alfa
treba primjenjivati u obliku dnevnih injekcija istovremeno sa lutropinom
alfa. Budući da ove pacijentkinje pate od amenoreje i imaju slabo
lučenje endogenog estrogena, terapija se može započeti u bilo kojem
trenutku.
Preporučeni režim terapije započinje sa 75 i.j. lutropina alfa dnevno,
sa 75‑150 i.j. FSH‑a. Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru
pacijentkinje, koji procjenjujemo mjerenjem veličine folikula
ultrazvukom i mjerenjem odgovora estrogena.
Ako treba povećati dozu FSH‑a, poželjno je prilagođavati dozu u
intervalima od 7 do 14 dana, po mogućnosti u koracima od 37,5 do 75 i.j.
Prihvatljivo je produžiti trajanje stimulacije na najviše 5 nedjelja po
ciklusu.
Kada se postigne optimalan odgovor na terapiju, treba dati jednu
injekciju sa 250 mikrograma r‑hCG‑a ili 5000 ‑ 10000 i.j. hCG‑a 24 ‑ 48
sati nakon zadnje injekcije folitropina alfa i lutropina alfa.
Pacijentkinji se preporučuje da ima seksualni odnos na dan injekcije
hCG‑a i dan poslije.
Alternativno, može da se izvede IUI.
Može se razmotriti i podržavanje luteinske faze, jer nedostatak
supstanci sa luteotropnom aktivnošću (LH/hCG) nakon ovulacije može
dovesti do preranog propadanja žutog tijela.
U slučaju pretjeranog odgovora organizma potrebno je obustaviti terapiju
i prestati primjenjivati hCG. Terapiju treba ponovo započeti u idućem
ciklusu dozom FSH‑a koja je manja u odnosu na prethodni ciklus.
Muškarci sa hipogonadotropnim hipogonadizmom
Folitropin alfa treba primjenjivati u dozi od 150 i.j. tri puta
nedjeljno, istovremeno sa hCG‑om, najmanje 4 mjeseca. Ako nakon tog
perioda pacijent ne odgovara na terapiju, navedena kombinacija ljekova
može da se nastavi; dosadašnje kliničko iskustvo upućuje na to da je za
postizanje spermatogeneze ponekad potrebna terapija koja traje najmanje
18 mjeseci.
Posebne populacije
Starije osobe
Nema relevantne primjene lijeka folitropin alfa kod starije populacije.
Bezbjednost i efikasnost lijeka folitropin alfa kod starijih pacijenata
nijesu ustanovljene.
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Bezbjednost, efikasnost i farmakokinetika folitropina alfa kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre nijesu ustanovljene.
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene folitropina alfa kod pedijatrijske populacije.
Način primjene
Lijek Bemfola^(®) je namijenjen za potkožnu primjenu. Prvu injekciju
lijeka Bemfola^(®) treba primijeniti pod direktnim medicinskim nadzorom.
Samostalno lijeka Bemfola^(®) treba da primijene samo pacijenti koji su
dovoljno motivisani, odgovarajuće obučeni i kojima je savjet stručnjaka
lako dostupan.
Budući da je napunjeni pen sa jednodoznim uloškom lijeka Bemfola^(®)
namijenjen samo za jednu injekciju, pacijentima se moraju dati jasne
instrukcije, kako bi se izbjegla pogrešna primjena jednodozne
formulacije.
Za uputstvo o primjeni napunjenog pena vidjeti dio 6.6 i Uputstvo za
pacijenta.
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1,
- tumori hipotalamusa ili hipofize,
- povećani jajnici ili ciste na jajnicima koje nijesu uzrokovane
sindromom policističnih jajnika,
- ginekološka krvarenja nepoznate etiologije,
- karcinom jajnika, materice ili dojke.
Folitropin alfa ne smije se koristiti kada se ne može postići adekvatan
odgovor, na primjer, u sljedećim slučajevima:
- primarna ovarijalna insuficijencija,
- malformacije polnih organa inkompatibilne sa trudnoćom,
- fibroidni tumori materice inkompatibilni sa trudnoćom,
- primarna insuficijencija testisa.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost primjene bioloških ljekova, ime i
broj serije primijenjenog lijeka treba jasno zabilježiti.
Folitropin alfa snažna je gonadotropna supstanca koja može da izazove
blage do teške neželjene reakcije i treba da se koristi samo od strane
ljekara koji su potpuno upoznati sa problemima neplodnosti i njihovim
rješavanjem.
Terapija gonadotropinom zahtijeva određenu vremensku obavezu ljekara i
pomoćnog zdravstvenog osoblja, kao i nadzor u odgovarajućoj instituciji.
Kod žena, bezbjedna i efikasna primjena folitropina alfa zahtijeva
redovno praćenje odgovora jajnika ultrazvukom, samostalno ili po
mogućnosti u kombinaciji sa mjerenjem koncentracije estradiola u serumu.
Među pacijentima mogu postojati razlike u odgovoru na FSH, pri čemu je
kod nekih pacijenata moguć slab odgovor na FSH, a kod drugih pak
pretjeran odgovor. I kod žena i kod muškaraca treba koristiti najnižu
efektivnu dozu u odnosu na cilj terapije.
Porfirija
Pacijente sa porfirijom ili porodičnom anamnezom porfirije treba
pažljivo pratiti za vrijeme liječenja folitropinom alfa. Pogoršanje ili
prva pojava te bolesti može zahtijevati prekid terapije.
Liječenje žena
Prije početka terapije mora se detaljno istražiti razlog neplodnosti
para i moraju se ocijeniti pretpostavljene kontraindikacije za trudnoću.
Posebno treba ispitati postojanje hipotiroidizma, smanjene aktivnosti
kore nadbubrežne žlijezde ili hiperprolaktinemije i treba primijeniti
odgovarajuće liječenje.
Kod pacijentkinja koje su podvrgnute stimulaciji rasta folikula, bilo
kao terapija za anovulatornu neplodnost ili u ART proceduri, može doći
do povećanja jajnika ili razvoja hiperstimulacije. Pridržavanje
preporučenog doziranja i režima primjene folitropina alfa i pažljivo
praćenje terapije minimiziraće incidenciju takvih pojava. Da bi tačno
tumačio indekse razvoja i sazrijevanja folikula, ljekar mora imati
određeno iskustvo u interpretaciji relevantnih testova.
U kliničkim studijama je dokazana povećana osjetljivost jajnika na
folitropin alfa kada se on primjenjivao zajedno sa lutropinom alfa. Ako
se utvrdi da treba povećati dozu FSH‑a, poželjno je prilagođavati dozu u
intervalima od 7 do 14 dana, po mogućnosti u koracima od 37,5 do 75 i.j.
Nije izvedeno direktno poređenje folitropina alfa/LH i humanog
menopauzalnog gonadotropina (hMG). Poređenja sa dosadašnjim podacima
ukazuju na to da je stopa ovulacije postignuta kombinacijom folitropina
alfa/LH slična onoj postignutoj hMG‑om.
Sindrom ovarijalne hiperstimulacije (engl. ovarian hyperstimulation
syndrome, OHSS)
Određeni stepen uvećanja jajnika je očekivani efekat kontrolisane
stimulacije jajnika. Češći je kod žena sa sindromom policističnih
jajnika i obično prolazi bez liječenja.
Za razliku od nekomplikovanog uvećanja jajnika, OHSS je medicinsko
stanje koje se može manifestovati rastućim stepenima težine. Uključuje
izraženo povećanje jajnika, visoke polne steroide u serumu i povećanje
vaskularnog permeabiliteta, čija posljedica može biti nakupljanje
tečnosti u peritonealnoj, pleuralnoj, a rijetko i u perikardijalnoj
šupljini.
U teškim slučajevima OHSS‑a mogu se uočiti sljedeći simptomi: bol u
abdomenu, distenzija abdomena, veliko povećanje jajnika, povećanje
tjelesne težine, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi,
uključujući mučninu, povraćanje i dijareju. Klinička procjena može
otkriti hipovolemiju, hemokoncentraciju, poremećaj ravnoteže
elektrolita, ascites, krv u trbušnoj šupljini, pleuralni izliv,
hidrotoraks ili akutni pulmonarni distres. Vrlo rijetko, teški OHSS može
biti praćen komplikacijama kao što su torzija jajnika ili
tromboembolijski događaji poput plućne embolije, ishemijskog moždanog
udara ili infarkta miokarda.
Nezavisni faktori rizika za razvoj OHSS‑a uključuju sindrom
policističnih jajnika, visoke apsolutne ili brzorastuće koncentracije
estradiola u serumu (npr. > 900 pg/ml ili > 3300 pmol/l tokom
anovulacije; > 3000 pg/ml ili > 11000 pmol/l tokom medicinski
potpomognute oplodnje) i velik broj folikula jajnika u razvoju
(npr. > 3 folikula promjera ≥ 14 mm tokom anovulacije; ≥ 20 folikula
promjera ≥ 12 mm tokom medicinski potpomognute oplodnje).
Pridržavanjem preporučenih doza i režima primjene folitropina alfa,
minimizira se rizik od hiperstimulacije jajnika (vidjeti djelove 4.2 i
4.8). Preporučuje se praćenje ciklusa stimulacije pregledima ultrazvukom
i mjerenjima nivoa estradiola za rano prepoznavanje faktora rizika.
Postoje dokazi koji ukazuju na to da hCG ima ključnu ulogu kao okidač za
pojavu OHSS-a i da taj sindrom može postati teži i trajati duže ako dođe
do trudnoće. Stoga, ako se pojave simptomi hiperstimulacije jajnika, kao
što su koncentracija estradiola u serumu > 5500 pg/ml ili > 20200 pmol/l
i/ili ≥ 40 folikula ukupno, preporučuje se obustavljanje primjene hCG‑a,
a pacijentkinji se savjetuje uzdržavanje od polnog odnosa ili da koristi
mehaničke metode kontracepcije najmanje 4 dana. OHSS može napredovati
brzo (unutar 24 sata) ili tokom nekoliko dana te prerasti u ozbiljno
medicinsko stanje. Najčešće se javlja nakon prekida hormonskog liječenja
i doseže maksimum približno 7 ‑ 10 dana nakon liječenja. Pacijentkinje
stoga treba pratiti najmanje dvije nedjelje nakon primjene hCG-a.
Kod ART, aspiriranje svih folikula prije ovulacije može umanjiti pojavu
hiperstimulacije.
Blagi ili umjereni OHSS obično spontano prolaze. Ako dođe do pojave
teškog oblika OHSS-a, liječenje gonadotropinima treba obustaviti (ako
još traje), a pacijenkinju hospitalizovati i započeti odgovarajuću
terapiju.
Višeplodne trudnoće
Kod pacijentkinja koje su podvrgnute indukciji ovulacije povećana je
incidencija višeplodnih trudnoća u poređenju sa prirodnim začećem.
Većina višestrukih začeća rezultira blizancima. Višeplodna trudnoća,
pogotovo ona sa velikim brojem plodova, nosi povećan rizik od neželjenih
pojava u vrijeme trudnoće i u perinatalnom periodu.
Za minimizaciju rizika od višeplodnih trudnoća, preporučuje se pažljivo
praćenje odgovora jajnika.
Rizik od višeplodne trudnoće nakon ART procedura prvenstveno je povezan
sa brojem prenesenih embriona, njihovim kvalitetom i starošću
pacijentkinje.
Prije početka terapije, pacijentkinje treba posavjetovati vezano za
potencijalan rizik od rođenja većeg broja djece.
Gubitak trudnoće
Incidencija gubitka trudnoće u vidu spontanog pobačaja ili prekida
trudnoće veća je kod pacijentkinja kod kojih se sprovodi stimulacija
rasta folikula za indukciju ovulacije ili za ART u odnosu na prirodno
začeće.
Ektopična trudnoća
Žene koje u anamnezi imaju bolest jajovoda izložene su većem riziku od
ektopične trudnoće, bilo da je do trudnoće došlo spontanim začećem ili
uz pomoć terapije za neplodnost. Prevalencija ektopičnih trudnoća nakon
potpomognute oplodnje veća je u poređenju sa opštom populacijom.
Neoplazme u reproduktivnom sistemu
Postoje izvještaji o neoplazmama jajnika i drugih djelova reproduktivnog
sistema, kako benignim tako i malignim, kod žena koje su prošle više
ciklusa liječenja neplodnosti. Još nije utvrđeno povećava li terapija
gonadotropinima rizik od razvoja ovih tumora kod neplodnih žena ili ne.
Kongenitalne malformacije
Prevalenca kongenitalnih malformacija nakon ART može biti blago povećana
u odnosu na spontana začeća. Smatra se da je to posljedica razlika u
karakteristikama roditelja (na primjer: starost majke, karakteristike
sperme) i višeplodnih trudnoća.
Tromboembolije
Kod žena sa nedavnom ili trenutno prisutnom tromboembolijskom bolešću
ili kod žena sa opšte prepoznatim faktorima rizika za tromboembolijske
događaje, kao što su lična ili porodična anamneza, liječenje
gonadotropinima može još više povećati rizik od pogoršanja ili pojave
takvih događaja. Kod tih žena, koristi primjene gonadotropina treba
uporediti sa rizicima. Takođe, treba imati na umu da trudnoća sama po
sebi, baš kao i OHSS, takođe nosi povećan rizik od tromboembolijskih
događaja.
Liječenje muškaraca
Povećan nivo endogenog FSH ukazuje na primarnu insuficijenciju testisa.
Ovi pacijenti ne reaguju na terapiju folitropinom alfa/hCG‑om.
Folitropin alfa ne treba koristiti kada se ne može postići
željeni odgovor.
Preporučuje se analiza sperme 4 ‑ 6 mjeseci nakon početka terapije, što
je dio ocjene odgovora na terapiju.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, što znači
da je suštinski bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena folitropina alfa sa drugim ljekovima koji stimulišu
ovulaciju (npr. hCG, klomifen citrat) može pojačati folikularni odgovor,
dok istovremena primjena agonista ili antagonista GnRH‑a u cilju
smanjenja osjetljivosti hipofize može povećati dozu folitropina alfa
potrebnu za postizanje adekvatnog odgovora jajnika. Nijedna druga
klinički značajna interakcija sa ljekovima nije prijavljena tokom
terapije folitropinom alfa.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Folitropin alfa je indikovan za primjenu kod neplodnosti (vidjeti
dio 4.1).
Trudnoća
Ne postoji indikacija za upotrebu lijeka folitrpoin alfa tokom trudnoće.
Ograničeni podaci kod trudnica (manje od 300 ishoda trudnoća) ne
pokazuju malformativnu ni feto/neonatalnu toksičnost folitropina alfa.
U ispitivanjima na životinjama nije zabilježen teratogeni efekat
(vidjeti dio 5.3). U slučaju izloženosti lijeku za vrijeme trudnoće, ne
postoji dovoljno kliničkih podataka kojima bi se isključio teratogeni
efekat folitropina alfa.
Dojenje
Folitropin alfa nije indikovan za primjenu tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Očekuje se da folitropin alfa nema ili ima zanemarljiv uticaj na
sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su glavobolja, ciste na
jajnicima i lokalne reakcije na mjestu primjene (npr. bol, eritem,
hematom, oticanje i/ili iritacija na mjestu primjene injekcije).
Često je prijavljivan blag ili umjeren sindrom hiperstimulacije jajnika
(OHSS), koji treba smatrati intrinzičnim rizikom postupka stimulacije.
Teški OHSS je povremeno zabilježen (vidjeti dio 4.4).
Tromboembolija se javlja veoma rijetko (vidjeti dio 4.4).
Lista neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su prema učestalosti ispoljavanja grupisane na
sljedeći način: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 i < 1/10),
povremene (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetke (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i veoma
rijetke (< 1/10000).
Liječenje žena
Poremećaji imunog sistema
Veoma rijetko: blage do teške reakcije preosjetljivosti, uključujući
anafilaktičke reakcije i šok.
Poremećaji nervnog sistema
Veoma često: glavobolja.
Vaskularni poremećaji
Veoma rijetko: tromboembolija (povezana ili nepovezana sa OHSS-om).
Poremećaji respiratornog sistema, toraksa i medijastinuma
Veoma rijetko: egzacerbacija ili pogoršanje astme.
Poremećaji gastrointestinalnog sistema
Često: bol u abdomenu, distenzija abdomena, nelagodnost u abdomenu,
mučnina, povraćanje, dijareja.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Veoma često: ciste na jajnicima.
Često: blagi ili umjereni OHSS (uključujući pridružene simptome).
Povremeno: teški OHSS (uključujući pridružene simptome) (vidjeti dio
4.4).
Rijetko: komplikacije teškog OHSS-a.
Opšti poremećaji i stanja na mjestu primjene
Veoma često: reakcije na mjestu primjene injekcije (npr. bol, eritem,
hematom, oticanje i/ili iritacija na mjestu primjene injekcije).
Liječenje muškaraca
Poremećaji imunog sistema
Veoma rijetko: blage do teške reakcije preosjetljivosti, uključujući
anafilaktičke reakcije i šok.
Poremećaji respiratornog sistema, toraksa i medijastinuma
Veoma rijetko: egzacerbacija ili pogoršanje astme.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Često: akne.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Često: ginekomastija, varikokela.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Veoma često: reakcije na mjestu primjene injekcije (npr. bol, eritem,
hematom, oticanje i/ili iritacija na mjestu primjene injekcije).
Ispitivanja
Često: povećanje tjelesne težine.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Efekti predoziranja folitropinom alfa nijesu poznati, ali postoji
mogućnost pojave OHSS-a (vidjeti dio 4.4).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Polni hormoni i modulatori genitalnog sistema,
gonadotropini
ATC kod: G03GA05
Bemfola^(®) je biološki sličan lijek. Detaljne informacije su dostupne
na sajtu Evropske agencije za ljekove http://www.ema.europa.eu.
Farmakodinamski efekti
Kod žena, najvažniji efekat koji se dobija parenteralnom primjenom FSH-a
je razvoj zrelih Grafovih folikula. Kod žena sa anovulacijom, cilj
terapije folitropinom alfa je nastajanje pojedinačnog zrelog Grafovog
folikula iz koga se nakon primjene hCG‑a oslobađa jajna ćelija.
Klinička efikasnost i bezbjednost kod žena
U kliničkim studijama, pacijentkinje sa teškom FSH i LH deficijencijom
su definisane nivoom endogenog LH‑a u serumu < 1,2 i.j./l, kako je
izmjereno u centralnoj laboratoriji. Međutim, treba uzeti u obzir da
postoje varijacije između mjerenja LH‑a izvedenim u različitim
laboratorijama.
Tokom kliničkih ispitivanja koja su poredila r‑h FSH (folitropin alfa) i
urinarni FSH u ART (vidjeti tabelu 1 ispod) i u indukciji ovulacije,
folitropin alfa je pokazao veću potentnost od urinarnog FSH u smislu
niže ukupne doze i kraćeg perioda terapije potrebnog za sazrijevanja
folikula.
U ART, folitropin alfa je u manjoj ukupnoj dozi i uz kraće trajanje
terapije u odnosu na urinarni FSH, omogućio dobijanje značajno većeg
broja oocita.
Tabela 1: Rezultati studije GF 8407 (randomizovana studija sa paralelnim
grupama koja poredi efikasnost i bezbjednost folitropina alfa sa
urinarnim FSH kod ART)
------------------------------------------------------------------------
folitropin alfa urinarni FSH
(n = 130) (n = 116)
---------------------------------- ------------------ ------------------
Broj dobijenih oocita 11,0 ± 5,9 8,8 ± 4,8
Broj dana potrebnih za stimulaciju 11,7 ± 1,9 14,5 ± 3,3
primjenom FSH‑a
Ukupan broj potrebnih doza FSH 27,6 ± 10,2 40,7 ± 13,6
(broj ampula FSH‑a od 75 i.j. )
Potreba za povećanjem doze (%) 56,2 85,3
------------------------------------------------------------------------
Razlike između dvije grupe bile su statistički značajne (p<0,05) za sve
navedene kriterijume.
Klinička efikasnost i bezbjednost kod muškaraca
Kod muškaraca sa deficijencijom FSH, primjena folitropina alfa
istovremeno sa hCG tokom najmanje 4 mjeseca indukuje spermatogenezu.
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon intravenske primjene, folitropin alfa se distribuira u prostor
ekstracelularne tečnosti, uz početno poluvrijeme eliminacije od
približno 2 sata, i eliminiše se iz tijela sa terminalnim poluvremenom
eliminacije od približno jednog dana. Volumen distribucije u stanju
dinamičke ravnoteže iznosi 10 l, a ukupni klirens 0,6 l/sat. Jedna
osmina doze folitropina alfa izlučuje se urinom.
Nakon subkutane primjene, apsolutna biološka raspoloživost iznosi oko
70%. Nakon ponovljene primjene, folitropin alfa se nakuplja trostruko, a
stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon 3 ‑ 4 dana. Kod žena sa
supresijom lučenja endogenog gonadotropina, pokazalo se da folitropin
alfa ipak efektivno stimuliše razvoj folikula i steroidogenezu, uprkos
nemjerljivim nivoima LH.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza i
genotoksičnosti, osim onih navedenih u drugim djelovima ovog Sažetka
karakteristika lijeka.
Kod pacova koji su bili izloženi farmakološkim dozama folitropina alfa
(≥ 40 i.j./kg na dan) tokom dužih perioda dokazano je smanjenje
plodnosti.
Primjena visokih doza (≥ 5 i.j./kg na dan) folitropina alfa uzrokuje
smanjenje broja vitalnih fetusa bez teratogenosti i otežane porođaje
slično onima koji se javljaju kod primjene urinarnog menopauzalnog
gonadotropina (hMG). Međutim, budući da folitropin alfa nije indikovan u
trudnoći, ovi podaci su od ograničenog kliničkog značaja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Poloksamer 188
Sukroza
Metionin
Dinatrijum hidrogen fosfat, dihidrat
Natrijum dihidrogen fosfat, dihidrat
Fosforna kiselina (1M)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Nakon otvaranja, lijek treba odmah iskoristiti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.
Prije otvaranja i unutar roka upotrebe, lijek se može izvaditi i
jednokratno čuvati van frižidera do 3 mjeseca na temperaturi do 25°C,
bez ponovnog odlaganja u frižider. Lijek se mora odbaciti ako se ne
iskoristi nakon 3 mjeseca.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje:
Bemfola^(®), 75 i.j./0,125 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
0,125 ml rastvora za injekciju u ulošku od 1,5 ml (staklo tip I), sa
čepom klipa (halobutilna guma) i aluminijumskim sigurnosnim zatvaračem
sa gumenim uloškom.
Bemfola^(®), 150 i.j./0,25 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
0,25 ml rastvora za injekciju u ulošku od 1,5 ml (staklo tip I), sa
čepom klipa (halobutilna guma) i aluminijumskim sigurnosnim zatvaračem
sa gumenim uloškom.
Bemfola^(®), 225 i.j./0,375 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
0,375 ml rastvora za injekciju u ulošku od 1,5 ml (staklo tip I), sa
čepom klipa (halobutilna guma) i aluminijumskim sigurnosnim zatvaračem
sa gumenim uloškom.
Bemfola^(®), 300 i.j./0,5 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
0,50 ml rastvora za injekciju u ulošku od 1,5 ml (staklo tip I), sa
čepom klipa (halobutilna guma) i aluminijumskim sigurnosnim zatvaračem
sa gumenim uloškom.
Bemfola^(®), 450 i.j./0,75 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
0,75 ml rastvora za injekciju u ulošku od 1,5 ml (staklo tip I), sa
čepom klipa (halobutilna guma) i aluminijumskim sigurnosnim zatvaračem
sa gumenim uloškom.
Spoljašnje pakovanje:
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija. U kutiji se
nalazi 1 napunjeni injekcioni pen, igla od nerđajućeg čelika, 1
alkoholni tupfer i Uputstvo za pacijenta. Jedna igla i jedan alkoholni
tupfer treba da se upotrijebe sa penom za primjenu lijeka.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Vidjeti Uputstvo za pacijenta.
Rastvor se ne smije primijeniti ako sadrži čestice ili nije bistar.
Bemfola^(®), napunjeni injekcioni pen, je izrađen tako da ne dopušta
uklanjanje uloška.
Upotrijebljeni pen i igla se moraju baciti odmah po injektovanju.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1
81 000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Bemfola^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 75
i.j./0,125 ml, napunjeni injekcioni pen, 1x0,125 ml: 2030/18/216 - 5191
Bemfola^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 150
i.j./0,25 ml, napunjeni injekcioni pen, 1x0,25 ml: 2030/18/217 - 5192
Bemfola^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 225
i.j./0,375 ml, napunjeni injekcioni pen, 1x0,375 ml: 2030/18/218 - 5193
Bemfola^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 300
i.j./0,5 ml, napunjeni injekcioni pen, 1x0,5 ml: 2030/18/219 - 5194
Bemfola^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 450
i.j./0,75 ml, napunjeni injekcioni pen, 1x0,75 ml: 2030/18/220 - 5195
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Bemfola^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 75
i.j./0,125 ml, napunjeni injekcioni pen, 1x0,125 ml: 26.04.2018. godine
Bemfola^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 150
i.j./0,25 ml, napunjeni injekcioni pen, 1x0,25 ml: 26.04.2018. godine
Bemfola^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 225
i.j./0,375 ml, napunjeni injekcioni pen, 1x0,375 ml: 26.04.2018. godine
Bemfola^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 300
i.j./0,5 ml, napunjeni injekcioni pen, 1x0,5 ml: 26.04.2018. godine
Bemfola^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 450
i.j./0,75 ml, napunjeni injekcioni pen, 1x0,75 ml: 26.04.2018. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2022.