Belogent uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Belogent, 0.5 mg/g + 1 mg/g, mast
INN: betametazon, gentamicin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 g masti sadrži: 0.5 mg betametazona u obliku betametazon dipropionata
i 1 mg gentamicina u obliku gentamicin sulfata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Mast.
Poluprovidna, homogena mast bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Belogent mast indikovan je za ublažavanje upalnih manifestacija
dermatoza koje reaguju na lokalno liječenje kortikosteroidima, kada je
prisutna superinfekcija mikroorganizmima osjetljivim na gentamicin ili
kod sumnje na takve infekcije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Ako nije drugačije propisano, mast se primjenjuje 1-2 puta dnevno.
Učestalost primjene može se smanjiti tokom poboljšanja bolesti.
Pedijatrijska populacija
Ako nije drugačije propisano, mast se primjenjuje jednom dnevno.
Način primjene
Za dermalnu upotrebu. Mast se laganim utrljavanjem nanosi u tankom sloju
na zahvaćena područja kože. Tretirano područje kože ne bi trebalo da
bude veće od 10% ukupne površine tijela.
Primjena lijeka kod djece mora biti svedena na najkraće moguće vrijeme i
na manja područja kože (vidjeti dio 4.4).
U odnosu na odrasle potreban je uopšteno veći oprez pri primjeni
kortikosteroida kod djece zbog moguće povećane resorpcije ovih supstanci
kroz kožu djeteta. Takođe, lijek se ne smije primjenjivati uz okluziju
zbog moguće resorpcije betametazona, kao ni u liječenju pelenskog
dermatitisa. Ne preporučuje se primena lijeka Belogent, krem bez
pažljivog medicinskog nadzora kod djece mlađe od 12 godina.
Mast se primjenjuje za suvu kožu.
Trajanje terapije
Zbog sadržaja gentamicina, liječenje lijekom Belogent mast kod odraslih
ne smije trajati duže od 7 do 10 dana, a kod djece ne duže od 5 do 7
dana.
Čim to bude medicinski opravdano (tj. kada dermatozu više ne treba
liječiti glukokortikoidom jakog dejstva ili kada superinfekcija
mikroorganizmima osjetljivim na gentamicin više nije prisutna), treba
nastaviti liječenje lijekom sa jednom aktivnom supstancom,
glukokortikoidom za lokalnu primjenu (ukoliko je moguće slabijeg
dejstva) ili drugim antibiotikom.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Belogent mast se ne smije primijeniti kod osoba preosjetljivih na
betametazon dipropionat, odnosno na gentamicin ili na neku od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1; ili pak na druge aminoglikozide i
kortikosteroide.
Primjena lijeka Belogent mast kontraindikovana je u trudnoći (vidjeti
dio 4.6).
Lijek Belogent, mast se ne smije koristiti u sledećim slučajevima:
- virusne infekcije, uključujući reakcije na vakcinaciju i varičele;
- kožni oblici tuberkuloze i sifilis;
- virusne infekcije kože (npr. herpes simplex, herpes zoster);
- rozacea i dermatitis sličan rozacei;
- dermatomikoze;
- oboljenje očiju;
- istovremena sistemska upotreba aminoglikozidnih antibiotika zbog
rizika od toksičnih koncentracija u serumu;
- uznapredovala insuficijencija bubrega;
- odojčad i djeca mlađa od godinu dana.
Lijek Belogent mast ne smije se primjenjivati u spoljašnji ušni kanal,
oči ili na sluzokožu.
Lijek Belogent mast se ne smije primjenjivati uz okluzivne zavoje.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Oprez je potreban prilikom primjene lijeka Belogent mast zbog sadržaja
gentamicina u sastavu. Potrebno je uočiti neodgovarajući odgovor na
antibiotik i definisati slučajeve kada je terapija antibiotikom
kontraindikovana.
Potreban je poseban oprez ako se lijek Belogent mast nanosi na lice.
Zbog rizika od resorpcije aktivnih supstanci, treba izbjegavati
dugotrajnu primjenu i/ili liječenje velikih površina tijela.
Svako neželjeno dejstvo prijavljeno pri sistemskoj primjeni
glukokortikoida, uključujući supresiju adrenalne funkcije, može se
dogoditi i nakon sistemske resorpcije lokalno primijenjenih
glukokortikoida. Ovo se posebno odnosi na malu djecu i odojčad.
Sistemska resorpcija lokalno primijenjenih glukokortikoida generalno se
povećava sa jačinom glukokortikoida, trajanjem terapije, površinom
tijela koja se liječi i kod liječenja intertriginoznih područja kože.
Lokalna primjena gentamicina kod kožnih infekcija nosi rizik od pojave
alergijskih reakcija. Gentamicin je kontaktni alergen, a učestalost
individualne senzibilizacije iznosi približno 1,4 % i raste. Rizik od
senzibilizacije povećava se sa povećanjem dužine trajanja terapije.
Dokazana je ukrštena alergijska reakcija između gentamicina i drugih
aminoglikozida, kao što su neomicin i kanamicin. Stečena alergija na
lokalno primijenjen gentamicin isključuje kasniju sistemsku primjenu
kako gentamicina, tako i drugih aminoglikozida (vidjeti takođe djelove
4.3 i 4.8).
Dugotrajna ili produžena lokalna primjena antibiotika na velikim
površinama kože ponekad dovodi do pretjeranog rasta neosjetljivih
mikroorganizama, uključujući gljivice. U tom slučaju ili ako se razvije
iritacija kože, preosjetljivost ili superinfekcija, primjenu gentamicina
treba prekinuti i primijeniti odgovarajuće liječenje.
Sistemska resorpcija lokalno primijenjenog gentamicina može biti
povećana ako se liječi velika površina tijela, naročito tokom dužeg
vremenskog perioda ili ako postoje oštećenja kože. U ovim slučajevima,
posebno kod djece, potreban je oprez s obzirom na mogućnost pojave
neželjenih dejstava koja se inače javljaju nakon sistemske primjene
gentamicina.
Budući da sistemski resorbovani aminoglikozidi dovode do neuromuskularne
blokade, neophodan je oprez kod pacijenata sa miastenijom gravis,
Parkinsonovom bolešću, drugim stanjima povezanim sa slabošću mišića ili
kod osoba koje istovremeno uzimaju druge ljekove koji dovode do
neuromuskularne blokade.
Ovaj lijek se ne smije primjenjivati za liječenje rana i varikoznih
ulkusa potkoljenice.
Poremećaj vida
Prilikom sistemske i topikalne upotrebe kortikosteroida moguća je pojava
poremećaja vida. Ako pacijent ima simptome kao što su zamagljen vid ili
neke druge poremećaje vida, treba razmotriti potrebu da se uputi
oftalmologu radi procjene mogućih uzroka, koji mogu uključivati
kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti kao što je centralna serozna
horioretinopatija (CSCR) koja je zabilježena nakon sistemske i topikalne
upotrebe kortikosteroida.
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijska grupa pacijenata je, u odnosu na odrasle pacijente,
podložnija supresiji hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda (HHN)
osovine izazvanoj topikalnim kortikosteroidima, te drugim egzogenih
kortikosteroida, zbog veće resorpcije usljed veće površine kože u odnosu
na tjelesnu masu.
Kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali topikalne kortikosteroide
primijećena je supresija HHN osovine, Cushingov sindrom i
intrakranijalna hipertenzija.
Manifestacije adrenalne supresije kod pedijatrijskih pacijenata
uključuju usporen rast. odložen porast tjelesne mase, nizak nivo
kortizola u plazmi u plazmi i izostanak odgovora na stimulaciju
adenokortikotropnim hormonom (ACTH). Manifestacija intrakranijalne
hipertenzije uključuju izbočene fontanele, glavobolju i bilateralni
papilarni edem.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Zbog moguće međusobne inaktivacije, lijek Belogent mast se nikad ne
smije primjenjivati istovremeno sa drugim dermatološkim ljekovima za
lokalnu primjenu.
Gentamicin nije kompatibilan sa amfotericinom B, heparinom,
sulfadiazinom i beta-laktamskim antibioticima (npr. cefalosporinima).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema dovoljno dostupnih podataka o primjeni lijeka Belogent mast kod
trudnica.
Gentamicin prolazi placentarnu barijeru i postiže mjerljive
koncentracije u fetalnom tkivu i plodovoj vodi. Ispitivanja na
životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
U ispitivanjima na životinjama, betametazon je pokazao embriotoksična i
teratogena dejstva nakon sistemske i lokalne primjene. U ispitivanjima
na životinjama sa drugim glukokortikoidima, javili su se tipični znakovi
embriotoksičnosti i teratogenosti kao što su rascjep nepca, deformiteti
skeleta, intrauterini zastoj u rastu i letalno dejstvo na embrione.
Takođe se pretpostavlja da je povećan rizik od nastanka rascjepa nepca
fetusa kod ljudi povezan sa sistemskom primjenom glukokortikoida tokom
prvog trimestra trudnoće.
Ispitivanja na životinjama pokazala su da primjena subteratogenih doza
glukokortikoida tokom gestacije doprinosi povećanom riziku od
intrauterinog zastoja u rastu, kardiovaskularnih bolesti i/ili
metaboličkih bolesti koje se javljaju u odrasloj dobi i trajnim
promjenama gustine kortikosteroidnih receptora, prenosa nervnih signala
i ponašanja.
Zbog toga je kontraindikovana primjena lijeka Belogent mast u periodu
trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Ukoliko je neophodno primijeniti glukokortikoide tokom trudnoće, treba
primjenjivati supstance kao što je hidrokortizon, prednizon ili
prednizolon, zato što ih enzim 11-ß-HSD u placenti metaboliše do
inaktivnog oblika. Zbog toga placenta nudi efikasniju zaštitu od tih
supstanci nego od većine sintetskih kortikosteroida.
Dojenje
Male količine gentamicina izlučuju se u majčino mlijeko.
Nema dostupnih podataka o izlučivanju betametazon dipropionata u majčino
mlijeko. Drugi glukokortikoidi se izlučuju u majčino mlijeko. Zbog toga,
potrebno je donijeti odluku ili o prekidu dojenja ili o prekidu uzimanja
lijeka, uzimajući u obzir važnost lijeka za majku. Odojče ne smije doći
u kontakt sa liječenim područjima kože.
Plodnost
Nema podataka o uticaju lokalno primijenjenih kortikosteroida i
gentamicina na plodnost kod ljudi.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nema podataka o štetnom uticaju lijeka Belogent mast na sposobnost
upravljanja vozilima i mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Pri lokalnoj primjeni lijeka Belogent mast, veoma rijetko su prijavljena
neželjena dejstva, uključujući preosjetljivost i promjenu boje kože.
Ispod navedena neželjena dejstva zabilježena su pri primjeni topikalnih
kortikosteroida, naročito uz primjenu okluzivnih zavoja. Neželjena
dejstva su razvrstana prema učestalosti na sljedeći način: veoma često
(≥1/10), često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko
(≥1/10 000 do <1/1 000); veoma rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može
se procijeniti iz dostupnih podataka).
-----------------------------------------------------------------------
Klasa sistema Neželjeno dejstvo
organa
----------------- -----------------------------------------------------
Poremećaji kože i pečenje, svrab, iritacija, suvoća kože, folikulitis,
potkožnog tkiva hipertrihoza, steroidne akne, akneiformni kožni osip,
hipopigmentacija, teleangiektazije, (perioralni)
dermatitis sličan rozacei, alergijski kontaktni
dermatitis, maceracija kože, atrofija kože, strije i
miliarija
Infekcije i sekundarne infekcije kože
infestacije
Poremećaji oka zamućen vid (vidjeti takođe dio 4.4.)
-----------------------------------------------------------------------
Pri liječenju velikih površina kože, pod okluzivnim zavojem ili tokom
dugotrajne terapije, mora se imati u vidu mogućnost povećane sistemske
resorpcije.
Pedijatrijska populacija
Djeca su, zbog veće površine kože u odnosu na tjelesnu masu,
osjetljivija od odraslih pacijenata na supresiju
hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda osovine izazvanu lokalno
primijenjenim glukokortikoidimai na dejstva egzogenih glukokortikoida.
Kod djece liječene lokalnom primjenom glukokortikoida zabilježena je
supresija hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda osovine, Cushing-ov
sindrom, usporen rast, smanjen prirast tjelesne mase i povišen
intrakranijalni pritisak (hidrocefalus).
Znaci supresije hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda osovine kod
djece uključuju nisku vrijednost kortizola u plazmi i izostanak odgovora
na ACTH stimulaciju.
Znaci intrakranijalne hipertenzije uključuju izbočenje fontanele,
glavobolju i obostrani edem papile.
Lokalno primijenjen gentamicin može dovesti do poremećaja granulacije
rane.
Takođe, gentamicin, čak i pri spoljašnjoj primjeni, može ponekad
prouzrokovati ototoksičnost, vestibularnu toksičnost i nefrotoksičnost,
naročito kod ponavljanog nanošenja gentamicina na rane velikih površina.
Liječenje gentamicinom izazvalo je prolaznu iritaciju kože (eritem i
pruritus).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi predoziranja
Prekomjerna ili dugotrajno korišćenje glukokortikoida za lokalnu
primjenu (hronično predoziranje ili zloupotreba), može da dovede do
supresije funkcije hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda osovine i
posljedično do sekundarne adrenalne insuficijencije. Nadalje, javljaju
se simptomi prekomjerne primjene glukokortikoida, uključujući Cushing-ov
sindrom.
Prekomjerna ili dugotrajna lokalna primjena antibiotika može dovesti do
kolonizacije rane gljivicama ili rezistentnim mikroorganizmima.
Terapija
Ako se lijek slučajno proguta ili se lokalno primjenjuje u prevelikim
količinama ili tokom previše dugog perioda, potrebno je odmah
obavijestiti ljekara. Treba započeti odgovarajuće simptomatsko
liječenje. Akutni simptomi hiperkorticizma su obično reverzibilni.
Ukoliko je potrebno, treba liječiti premećaj ravnoteže elektrolita.
U slučaju hronične toksičnosti preporučuje se postepeno ukidanje
glukokortikoida.
U slučaju prekomjernog rasta rezistentnih mikroorganizama potrebno je
prekinuti liječenje lijekom Belogent mast i uvesti odgovarajuću
terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Kortikosteroidi jakog djelovanja, kombinacije
sa antibioticima
ATC kod: D07CC01
Lijek Belogent mast kao aktivne supstance sadrži: betametazon
dipropionat i gentamicin.
Betametazon, sintetski fluorisani adrenokortikosteroid za lokalnu
primjenu u dermatologiji, ima jako antiinflamatorno, imunosupresivno i
antiproliferativno dejstvo. To je sintetski analog prednizolona koji
pokazuje visok stepen kortikosteroidne aktivnosti, uz neznatno
mineralokortikoidno dejstvo. Kortikosteroidi namijenjeni za lokalnu
primjenu na koži, uključujući ovdje i betametazon dipropionat, pokazuju
antiinflamatorno, antipruričko i vazokonstriktorno dejstvo, pa se zato
koriste za liječenje određenih dermatoza kod kojih je primjena
kortikosteroida opravdana.
Tačan mehanizam djelovanja lokalnih kortikosteroida nije poznat,
međutim, pretpostavlja se kako je to kombinacija antiinflamatornog,
imunosupresivnog i antiproliferativnog dejstva, od kojih je najvažnije
upravo antiinflamatorno dejstvo. Kortikosteroidi smanjuju stvaranje,
oslobađanje i aktivnost hemijskih medijatora upale (hinina, histamina,
lipozomskih enzima, prostaglandina). Kako je za početak upalnog odgovora
posredovanog pomenutim medijatorima neophodno prisustvo leukocita i
makrofaga, kortikosteroidi takođe inhibiraju i migraciju ćelija na
mjesto povrede i smanjuju vazodilataciju i povećanu permeabilnost krvnih
sudova u tom području. To vazokonstriktorno dejstvo smanjuje
ekstravazaciju seruma i nastanak otoka. Kortikosteroidi pokazuju takođe
i imunosupresivno dejstvo na tip III i tip IV reakcija preosjetljivosti,
inhibirajući toksično dejstvo kompleksa antigen-antitijelo koji se
talože u zid krvnih sudova uzrokujući kožni alergijski vaskulitis i
inhibirajući djelovanje limfokina, ciljnih ćelija i makrofaga koji
zajedno dovode do reakcije u vidu alergijskog kontaktnog dermatitisa.
Osim toga, kortikosteroidi sprječavaju pristup senzibilisanih T
limfocita i makrofaga ciljnim ćelijama. Za farmakodinamsko poređenje
efikasnosti betametazon dipropionata i drugih poznatih fluorisanih
glukokortikoida za lokalnu primjenu, može se upotrijebiti, između
ostalih dostupnih metoda, McKenzie-jev vazokonstriktorni test. Tako je u
jednom testu, betametazon dipropionat imao značajno veću stopu bljedila
(p<0,05) u odnosu na fluocinolonacetonid, fluokortolonkapronat,
flumetazonpivalat i betametazon valerat.
Gentamicin je aminoglikozidni antibiotik s izraženim baktericidnim
dejstvom. Radi se o mješavini strukturno vrlo sličnih homologa – C₁,
C_(1a) i C₂. Gentamicin inhibira sintezu proteina u bakterijama vezujući
se za specifični receptorski protein na 30S subjedinici bakterijskih
ribozoma i interferira s početnim kompleksom između mRNK i 30S
podjedinice, inhibirajući sintezu bjelančevina. Dolazi do pogrešnog
očitavanja DNK, zbog čega se stvaraju nefunkcionalni proteini. Rezultat
navedenog je baktericidno dejstvo. Efikasnost uglavnom zavisi od odnosa
najviše postignute koncentracije na mjestu dejstva (C_(max)) i minimalne
inhibitorne koncentracije (MIK) za mikroorganizam.
Rezistencija na gentamicin može biti posljedica sljedećih mehanizama:
- Enzimska inaktivacija: enzimska promjena molekula aminoglikozida
najčešći je mehanizam rezistencije. Za to su zaslužne
acetiltransferaze, fosfotransferaze ili nukleotidiltransferaze, od
kojih je većina kodirana plazmidom.
- Smanjena penetracija i aktivno izbacivanje iz ćelije: ovi mehanizmi
rezistencije se uglavnom odnose na Pseudomonas aeruginosa.
- Promjena ciljne strukture: promjene unutar ribozoma su mogući uzrok
nastanka rezistencije. Ovo se javlja ili usljed mutacije ili usljed
stvaranja metiltransferaze.
Gentamicin pokazuje visok stepen ukrštene rezistencije sa drugim
aminoglikozidnim antibioticima.
Gentamicin je ispitan pomoću serije standardnih razblaženja.
Ustanovljene su sljedeće minimalne inhibitorne koncentracije za
osjetljive i rezistentne mikroorganizme:
Granične vrijednosti prema Evropskom komitetu za testiranje
osjetljivosti na antibiotike (engl, European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing, EUCAST)
------------------------------------------------------------------------
Mikroorganizam Osjetljiv Rezistentan
---------------------------------- ------------------ ------------------
Enterobacteriaceae ≤ 2 mg/l > 4 mg/l
Pseudomonas spp. ≤ 4 mg/l > 4 mg/l
Acinetobacter spp. ≤ 4 mg/l > 4 mg/l
Staphylococcus spp. ≤ 1 mg/l > 1 mg/l
Granice nezavisne od soja* ≤ 2 mg/l > 4 mg/Ll
------------------------------------------------------------------------
*zasnovane uglavnom na farmakokinetici u serumu
Podaci su uglavnom zasnovani na stvarno postignutim farmakokinetičkim
vrijednostima u serumu. Međutim, ove granične vrijednosti prema EUCAST-u
nijesu važne za lokalno primijenjen gentamicin, s obzirom na to da je
primjena krema/masti dovela do lokalnih koncentracija antibiotika koje
su bile 250 do 500 puta veće od ovih graničnih vrijednosti.
Zbog velike koncentracije antibiotika na ciljnom mjestu, rezistencija
kod lokalne primjene lijeka Belogent, krem se vjerovatno neće razviti. U
in vitro multicentričnom ispitivanju rezistencije na gentamicin kod
mikroorganizama na koži, ustanovljeno je da su svi ispitani izolati S.
aureus i izolati S. pyogenes osjetljivi već pri koncentraciji od 128
mg/l. Budući da se formulacijom u obliku krema/masti postižu
koncentracije od čak 1000 mg/l, nijesu pronađeni sojevi S. aureus i S.
pyogenes koji bi bili rezistentni na gentamicin.
Prevalenca stečene rezistencije vremenski može varirati u zavisnosti od
geografskog područja i bakterijskog soja. Preporučuje se uvid u lokalne
podatke o rezistenciji, naročito u svrhu liječenja teških infekcija. Ako
je upitna efikasnost gentamicina zbog uočene rezistencije u određenom
području, naročito u slučaju teških infekcija ili neuspješnog liječenja,
potrebno je uključiti mikrobiološku službu i sprovesti mikrobiološku
dijagnostiku s utvrđivanjem uzročnika i njegove osjetljivosti na
gentamicin.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon penetracije kroz kožu, lokalno primijenjeni glukokortikoidi
pokazuju sličan farmakokinetički profil kao i sistemski primijenjeni
kortikosteroidi.
Rezultati ispitivanja kod ljudi sa psorijazom ili atopijskim
dermatitisom pokazali su da isključivo lokalna primjena kombinacije
betametazon dipropionata i gentamicina, u dozi od 60 g dnevno na velikoj
površini tijela tokom 4 nedjelje, može izazvati prolazan pad nivoa
kortizola u plazmi.
Gentamicin se kao aktivna supstanca može koristiti parenteralno ili
lokalno. Za oralne farmaceutske oblike nema podataka o minimalnoj
crijevnoj resorpciji. Generalno, metabolizam lokalno primjenjivanih
antibiotika nakon resorpcije kroz kožu prati isti obrazac kao i kod
parenteralnih preparata.
U slučaju primjene gentamicina na rane, prosječno se iz masti resorbuje
1,5 μg/cm² površine rane. S ovim preparatom koncentracija u krvi nije
veća od 1 μg/ml, što je otprilike 10% minimalne toksične doze. Kod
opekotina, u serumu zabilježene koncentracije lokalno primijenjenog
gentamicina iznose od 3-4,3 μg/ml.
Distribucija
Glukokortikoidi se u različitom stepenu vezuju za proteine plazme.
Biotransformacija i eliminacija
Glukokortikoidi se uglavnom metabolišu u jetri i izlučuju putem bubrega.
Kada se betametazon dipropionat kod glodara primijeni intravenski,
izlučuje se, kao i njegovi metaboliti, u stolici, što znači da se
metaboliše u jetri i izlučuje putem žuči. Utvrđeno je da su
betametazon-17-propionat i 6β- hidroksibetametazon-17-propionat glavni
metaboliti.
Glukokortikoidi se obično izlučuju putem bubrega. Poluvrijeme
eliminacije iznosi približno 2 sata tokom prvih 8 do 12 sati, nakon čega
se gentamicin postepeno oslobađa iz dubljih dijelova uz poluvrijeme
eliminacije od 100 do 150 sati. Izlučuje se isključivo putem bubrega.
Izlučuje se glomerularnom filtracijom u neizmijenjenom i biološki
aktivnom obliku. Nakon lokalne primjene 0,1%-tne masti resorpcija
gentamicina kroz neoštećenu kožu iznosi otprilike 0,5% od ukupne
primijenjene doze.
Zbog značajnog enzimskog mehanizma rezistencije na aminoglikozide,
postoje brojni primjeri nepotpune, jednostrane i potpune paralelne
rezistencije mikroorganizama na razne aminoglikozidne antibiotike.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Akutna toksičnost
Kao i svi aminoglikozidni antibiotici , gentamicin je potencijalno
ototoksičan i nefrotoksičan. Pretklinički podaci dobijeni na osnovu
standardnih testova akutnog toksičnog potencijala betametazona
dipropionata, upućuju da njegova lokalna primjena u kombinaciji s
gentamicinom nije rizična po ljude.
Betametazon dipropionat
------------------------------------------------------------------------
Vrsta Način primjene LD₅₀* (mg/kg)
--------------- -------------------------------- -----------------------
Miš oralno 2000
Pacov oralno 6000
------------------------------------------------------------------------
* izračunato kao slobodni betametazon
Gentamicin
+--------------+-------------------------------+-----------------------+
| Vrsta | Način primjene | LD₅₀* (mg/kg) |
+:=============+:==============================+:======================+
| Miš | supkutano | 485 |
| | | |
| | oralno | 9050 |
| | | |
| | intraperitonealno | 430 |
| | | |
| | intravenski | 75 |
+--------------+-------------------------------+-----------------------+
| Pacov | supkutano | 850 |
| | | |
| | oralno | > 20000 |
| | | |
| | intraperitonealno | 980 |
| | | |
| | intravenski | 19 |
+--------------+-------------------------------+-----------------------+
| Kunić | supkutano | 1230 |
| | | |
| | intraperitonealno | 1350 |
| | | |
| | intravenski | 81 |
+--------------+-------------------------------+-----------------------+
Hronična toksičnost
Betametazon dipropionat
Ispitivanja hronične i subhronične toksičnosti betametazon dipropionata
pokazala su znake predoziranja glukokortikoidima koji su dozno zavisni,
nakon oralne ili dermalne upotrebe (npr. povećane vrijednosti glukoze i
holesterola u serumu, smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi,
depresija koštane srži, atrofične promjene slezine, timusa i nadbubrežne
žlijezde i smanjenje dobijanja na tjelesnoj masi).
Gentamicin sulfat
Dostupan je veliki broj podataka o subakutnoj i hroničnoj sistemskoj
toksičnosti gentamicina. Kao i svi aminoglikozidni antibiotici,
gentamicin je potencijalno ototoksičan i nefrotoksičan. U do sada
sprovedenim in vitro ispitivanjima gentamicina nije otkriven dokaz o
klinički značajnom genotoksičnom potencijalu.
S obzirom na prethodna iskustva, generalno se ne očekuju sistemska
neželjena dejstva uz ispravnu lokalnu primjenu gentamicina. Primjena na
ranama velikih površina i dugotrajna primjena povezana je sa rizikom od
pojave toksičnih koncentracija u serumu usljed povećane resorpcije,
naročito kod osoba koje istovremeno primaju sistemsku terapiju i kod
pacijenata sa insuficijencijom bubrega.
Mutagenost
U prethodnim ispitivanjima, gentamicin i glukokortikoidi nijesu pokazali
mutagena dejstva.
Nijesu dostupni podaci iz dugotrajnih studija o karcinogenom
potencijalu.
Reproduktivna toksičnost
U ispitivanjima na životinjama, betametazon dipropionat pokazao je
teratogenost (npr. rascjep nepca, deformiteti skeleta, mala tjelesna
masa, embriotoksičnost). Nijesu sprovedena ispitivanja perinatalne i
postnatalne toksičnosti i ispitivanja uticaja na plodnost.
Kod pacova, nakon intramuskularne primjene u veoma velikim dozama (75
mg/kg tjelesne mase) u različitim periodima gestacije, gentamicin je
pokazao transplacentarnu nefrotoksičnost. Svakodnevna intramuskularna
primjena gentamicina u dozi od 4 mg/kg tjelesne mase od 48. do 54. dana
gestacije prouzrokovala je privremenu transplacentalnu nefrotoksičnost
kod zamorčića. Poznato je da drugi aminoglikozidi mogu prouzrokovati
oštećenje unutrašnjeg uha kod fetusa.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Parafin, tečni
Parafin, bijeli, meki
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 4 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 6 mjeseci, na temperaturi do 25°C.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je aluminijumska tuba sa plastičnim
zatvaračem.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 tuba sa 15 g masti i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/1617 - 7537
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 24.04.2014. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 25.03.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Belogent, 0.5 mg/g + 1 mg/g, mast
INN: betametazon, gentamicin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 g masti sadrži: 0.5 mg betametazona u obliku betametazon dipropionata
i 1 mg gentamicina u obliku gentamicin sulfata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Mast.
Poluprovidna, homogena mast bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Belogent mast indikovan je za ublažavanje upalnih manifestacija
dermatoza koje reaguju na lokalno liječenje kortikosteroidima, kada je
prisutna superinfekcija mikroorganizmima osjetljivim na gentamicin ili
kod sumnje na takve infekcije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Ako nije drugačije propisano, mast se primjenjuje 1-2 puta dnevno.
Učestalost primjene može se smanjiti tokom poboljšanja bolesti.
Pedijatrijska populacija
Ako nije drugačije propisano, mast se primjenjuje jednom dnevno.
Način primjene
Za dermalnu upotrebu. Mast se laganim utrljavanjem nanosi u tankom sloju
na zahvaćena područja kože. Tretirano područje kože ne bi trebalo da
bude veće od 10% ukupne površine tijela.
Primjena lijeka kod djece mora biti svedena na najkraće moguće vrijeme i
na manja područja kože (vidjeti dio 4.4).
U odnosu na odrasle potreban je uopšteno veći oprez pri primjeni
kortikosteroida kod djece zbog moguće povećane resorpcije ovih supstanci
kroz kožu djeteta. Takođe, lijek se ne smije primjenjivati uz okluziju
zbog moguće resorpcije betametazona, kao ni u liječenju pelenskog
dermatitisa. Ne preporučuje se primena lijeka Belogent, krem bez
pažljivog medicinskog nadzora kod djece mlađe od 12 godina.
Mast se primjenjuje za suvu kožu.
Trajanje terapije
Zbog sadržaja gentamicina, liječenje lijekom Belogent mast kod odraslih
ne smije trajati duže od 7 do 10 dana, a kod djece ne duže od 5 do 7
dana.
Čim to bude medicinski opravdano (tj. kada dermatozu više ne treba
liječiti glukokortikoidom jakog dejstva ili kada superinfekcija
mikroorganizmima osjetljivim na gentamicin više nije prisutna), treba
nastaviti liječenje lijekom sa jednom aktivnom supstancom,
glukokortikoidom za lokalnu primjenu (ukoliko je moguće slabijeg
dejstva) ili drugim antibiotikom.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Belogent mast se ne smije primijeniti kod osoba preosjetljivih na
betametazon dipropionat, odnosno na gentamicin ili na neku od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1; ili pak na druge aminoglikozide i
kortikosteroide.
Primjena lijeka Belogent mast kontraindikovana je u trudnoći (vidjeti
dio 4.6).
Lijek Belogent, mast se ne smije koristiti u sledećim slučajevima:
- virusne infekcije, uključujući reakcije na vakcinaciju i varičele;
- kožni oblici tuberkuloze i sifilis;
- virusne infekcije kože (npr. herpes simplex, herpes zoster);
- rozacea i dermatitis sličan rozacei;
- dermatomikoze;
- oboljenje očiju;
- istovremena sistemska upotreba aminoglikozidnih antibiotika zbog
rizika od toksičnih koncentracija u serumu;
- uznapredovala insuficijencija bubrega;
- odojčad i djeca mlađa od godinu dana.
Lijek Belogent mast ne smije se primjenjivati u spoljašnji ušni kanal,
oči ili na sluzokožu.
Lijek Belogent mast se ne smije primjenjivati uz okluzivne zavoje.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Oprez je potreban prilikom primjene lijeka Belogent mast zbog sadržaja
gentamicina u sastavu. Potrebno je uočiti neodgovarajući odgovor na
antibiotik i definisati slučajeve kada je terapija antibiotikom
kontraindikovana.
Potreban je poseban oprez ako se lijek Belogent mast nanosi na lice.
Zbog rizika od resorpcije aktivnih supstanci, treba izbjegavati
dugotrajnu primjenu i/ili liječenje velikih površina tijela.
Svako neželjeno dejstvo prijavljeno pri sistemskoj primjeni
glukokortikoida, uključujući supresiju adrenalne funkcije, može se
dogoditi i nakon sistemske resorpcije lokalno primijenjenih
glukokortikoida. Ovo se posebno odnosi na malu djecu i odojčad.
Sistemska resorpcija lokalno primijenjenih glukokortikoida generalno se
povećava sa jačinom glukokortikoida, trajanjem terapije, površinom
tijela koja se liječi i kod liječenja intertriginoznih područja kože.
Lokalna primjena gentamicina kod kožnih infekcija nosi rizik od pojave
alergijskih reakcija. Gentamicin je kontaktni alergen, a učestalost
individualne senzibilizacije iznosi približno 1,4 % i raste. Rizik od
senzibilizacije povećava se sa povećanjem dužine trajanja terapije.
Dokazana je ukrštena alergijska reakcija između gentamicina i drugih
aminoglikozida, kao što su neomicin i kanamicin. Stečena alergija na
lokalno primijenjen gentamicin isključuje kasniju sistemsku primjenu
kako gentamicina, tako i drugih aminoglikozida (vidjeti takođe djelove
4.3 i 4.8).
Dugotrajna ili produžena lokalna primjena antibiotika na velikim
površinama kože ponekad dovodi do pretjeranog rasta neosjetljivih
mikroorganizama, uključujući gljivice. U tom slučaju ili ako se razvije
iritacija kože, preosjetljivost ili superinfekcija, primjenu gentamicina
treba prekinuti i primijeniti odgovarajuće liječenje.
Sistemska resorpcija lokalno primijenjenog gentamicina može biti
povećana ako se liječi velika površina tijela, naročito tokom dužeg
vremenskog perioda ili ako postoje oštećenja kože. U ovim slučajevima,
posebno kod djece, potreban je oprez s obzirom na mogućnost pojave
neželjenih dejstava koja se inače javljaju nakon sistemske primjene
gentamicina.
Budući da sistemski resorbovani aminoglikozidi dovode do neuromuskularne
blokade, neophodan je oprez kod pacijenata sa miastenijom gravis,
Parkinsonovom bolešću, drugim stanjima povezanim sa slabošću mišića ili
kod osoba koje istovremeno uzimaju druge ljekove koji dovode do
neuromuskularne blokade.
Ovaj lijek se ne smije primjenjivati za liječenje rana i varikoznih
ulkusa potkoljenice.
Poremećaj vida
Prilikom sistemske i topikalne upotrebe kortikosteroida moguća je pojava
poremećaja vida. Ako pacijent ima simptome kao što su zamagljen vid ili
neke druge poremećaje vida, treba razmotriti potrebu da se uputi
oftalmologu radi procjene mogućih uzroka, koji mogu uključivati
kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti kao što je centralna serozna
horioretinopatija (CSCR) koja je zabilježena nakon sistemske i topikalne
upotrebe kortikosteroida.
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijska grupa pacijenata je, u odnosu na odrasle pacijente,
podložnija supresiji hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda (HHN)
osovine izazvanoj topikalnim kortikosteroidima, te drugim egzogenih
kortikosteroida, zbog veće resorpcije usljed veće površine kože u odnosu
na tjelesnu masu.
Kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali topikalne kortikosteroide
primijećena je supresija HHN osovine, Cushingov sindrom i
intrakranijalna hipertenzija.
Manifestacije adrenalne supresije kod pedijatrijskih pacijenata
uključuju usporen rast. odložen porast tjelesne mase, nizak nivo
kortizola u plazmi u plazmi i izostanak odgovora na stimulaciju
adenokortikotropnim hormonom (ACTH). Manifestacija intrakranijalne
hipertenzije uključuju izbočene fontanele, glavobolju i bilateralni
papilarni edem.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Zbog moguće međusobne inaktivacije, lijek Belogent mast se nikad ne
smije primjenjivati istovremeno sa drugim dermatološkim ljekovima za
lokalnu primjenu.
Gentamicin nije kompatibilan sa amfotericinom B, heparinom,
sulfadiazinom i beta-laktamskim antibioticima (npr. cefalosporinima).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema dovoljno dostupnih podataka o primjeni lijeka Belogent mast kod
trudnica.
Gentamicin prolazi placentarnu barijeru i postiže mjerljive
koncentracije u fetalnom tkivu i plodovoj vodi. Ispitivanja na
životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
U ispitivanjima na životinjama, betametazon je pokazao embriotoksična i
teratogena dejstva nakon sistemske i lokalne primjene. U ispitivanjima
na životinjama sa drugim glukokortikoidima, javili su se tipični znakovi
embriotoksičnosti i teratogenosti kao što su rascjep nepca, deformiteti
skeleta, intrauterini zastoj u rastu i letalno dejstvo na embrione.
Takođe se pretpostavlja da je povećan rizik od nastanka rascjepa nepca
fetusa kod ljudi povezan sa sistemskom primjenom glukokortikoida tokom
prvog trimestra trudnoće.
Ispitivanja na životinjama pokazala su da primjena subteratogenih doza
glukokortikoida tokom gestacije doprinosi povećanom riziku od
intrauterinog zastoja u rastu, kardiovaskularnih bolesti i/ili
metaboličkih bolesti koje se javljaju u odrasloj dobi i trajnim
promjenama gustine kortikosteroidnih receptora, prenosa nervnih signala
i ponašanja.
Zbog toga je kontraindikovana primjena lijeka Belogent mast u periodu
trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Ukoliko je neophodno primijeniti glukokortikoide tokom trudnoće, treba
primjenjivati supstance kao što je hidrokortizon, prednizon ili
prednizolon, zato što ih enzim 11-ß-HSD u placenti metaboliše do
inaktivnog oblika. Zbog toga placenta nudi efikasniju zaštitu od tih
supstanci nego od većine sintetskih kortikosteroida.
Dojenje
Male količine gentamicina izlučuju se u majčino mlijeko.
Nema dostupnih podataka o izlučivanju betametazon dipropionata u majčino
mlijeko. Drugi glukokortikoidi se izlučuju u majčino mlijeko. Zbog toga,
potrebno je donijeti odluku ili o prekidu dojenja ili o prekidu uzimanja
lijeka, uzimajući u obzir važnost lijeka za majku. Odojče ne smije doći
u kontakt sa liječenim područjima kože.
Plodnost
Nema podataka o uticaju lokalno primijenjenih kortikosteroida i
gentamicina na plodnost kod ljudi.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nema podataka o štetnom uticaju lijeka Belogent mast na sposobnost
upravljanja vozilima i mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Pri lokalnoj primjeni lijeka Belogent mast, veoma rijetko su prijavljena
neželjena dejstva, uključujući preosjetljivost i promjenu boje kože.
Ispod navedena neželjena dejstva zabilježena su pri primjeni topikalnih
kortikosteroida, naročito uz primjenu okluzivnih zavoja. Neželjena
dejstva su razvrstana prema učestalosti na sljedeći način: veoma često
(≥1/10), često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko
(≥1/10 000 do <1/1 000); veoma rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može
se procijeniti iz dostupnih podataka).
-----------------------------------------------------------------------
Klasa sistema Neželjeno dejstvo
organa
----------------- -----------------------------------------------------
Poremećaji kože i pečenje, svrab, iritacija, suvoća kože, folikulitis,
potkožnog tkiva hipertrihoza, steroidne akne, akneiformni kožni osip,
hipopigmentacija, teleangiektazije, (perioralni)
dermatitis sličan rozacei, alergijski kontaktni
dermatitis, maceracija kože, atrofija kože, strije i
miliarija
Infekcije i sekundarne infekcije kože
infestacije
Poremećaji oka zamućen vid (vidjeti takođe dio 4.4.)
-----------------------------------------------------------------------
Pri liječenju velikih površina kože, pod okluzivnim zavojem ili tokom
dugotrajne terapije, mora se imati u vidu mogućnost povećane sistemske
resorpcije.
Pedijatrijska populacija
Djeca su, zbog veće površine kože u odnosu na tjelesnu masu,
osjetljivija od odraslih pacijenata na supresiju
hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda osovine izazvanu lokalno
primijenjenim glukokortikoidimai na dejstva egzogenih glukokortikoida.
Kod djece liječene lokalnom primjenom glukokortikoida zabilježena je
supresija hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda osovine, Cushing-ov
sindrom, usporen rast, smanjen prirast tjelesne mase i povišen
intrakranijalni pritisak (hidrocefalus).
Znaci supresije hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda osovine kod
djece uključuju nisku vrijednost kortizola u plazmi i izostanak odgovora
na ACTH stimulaciju.
Znaci intrakranijalne hipertenzije uključuju izbočenje fontanele,
glavobolju i obostrani edem papile.
Lokalno primijenjen gentamicin može dovesti do poremećaja granulacije
rane.
Takođe, gentamicin, čak i pri spoljašnjoj primjeni, može ponekad
prouzrokovati ototoksičnost, vestibularnu toksičnost i nefrotoksičnost,
naročito kod ponavljanog nanošenja gentamicina na rane velikih površina.
Liječenje gentamicinom izazvalo je prolaznu iritaciju kože (eritem i
pruritus).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi predoziranja
Prekomjerna ili dugotrajno korišćenje glukokortikoida za lokalnu
primjenu (hronično predoziranje ili zloupotreba), može da dovede do
supresije funkcije hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda osovine i
posljedično do sekundarne adrenalne insuficijencije. Nadalje, javljaju
se simptomi prekomjerne primjene glukokortikoida, uključujući Cushing-ov
sindrom.
Prekomjerna ili dugotrajna lokalna primjena antibiotika može dovesti do
kolonizacije rane gljivicama ili rezistentnim mikroorganizmima.
Terapija
Ako se lijek slučajno proguta ili se lokalno primjenjuje u prevelikim
količinama ili tokom previše dugog perioda, potrebno je odmah
obavijestiti ljekara. Treba započeti odgovarajuće simptomatsko
liječenje. Akutni simptomi hiperkorticizma su obično reverzibilni.
Ukoliko je potrebno, treba liječiti premećaj ravnoteže elektrolita.
U slučaju hronične toksičnosti preporučuje se postepeno ukidanje
glukokortikoida.
U slučaju prekomjernog rasta rezistentnih mikroorganizama potrebno je
prekinuti liječenje lijekom Belogent mast i uvesti odgovarajuću
terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Kortikosteroidi jakog djelovanja, kombinacije
sa antibioticima
ATC kod: D07CC01
Lijek Belogent mast kao aktivne supstance sadrži: betametazon
dipropionat i gentamicin.
Betametazon, sintetski fluorisani adrenokortikosteroid za lokalnu
primjenu u dermatologiji, ima jako antiinflamatorno, imunosupresivno i
antiproliferativno dejstvo. To je sintetski analog prednizolona koji
pokazuje visok stepen kortikosteroidne aktivnosti, uz neznatno
mineralokortikoidno dejstvo. Kortikosteroidi namijenjeni za lokalnu
primjenu na koži, uključujući ovdje i betametazon dipropionat, pokazuju
antiinflamatorno, antipruričko i vazokonstriktorno dejstvo, pa se zato
koriste za liječenje određenih dermatoza kod kojih je primjena
kortikosteroida opravdana.
Tačan mehanizam djelovanja lokalnih kortikosteroida nije poznat,
međutim, pretpostavlja se kako je to kombinacija antiinflamatornog,
imunosupresivnog i antiproliferativnog dejstva, od kojih je najvažnije
upravo antiinflamatorno dejstvo. Kortikosteroidi smanjuju stvaranje,
oslobađanje i aktivnost hemijskih medijatora upale (hinina, histamina,
lipozomskih enzima, prostaglandina). Kako je za početak upalnog odgovora
posredovanog pomenutim medijatorima neophodno prisustvo leukocita i
makrofaga, kortikosteroidi takođe inhibiraju i migraciju ćelija na
mjesto povrede i smanjuju vazodilataciju i povećanu permeabilnost krvnih
sudova u tom području. To vazokonstriktorno dejstvo smanjuje
ekstravazaciju seruma i nastanak otoka. Kortikosteroidi pokazuju takođe
i imunosupresivno dejstvo na tip III i tip IV reakcija preosjetljivosti,
inhibirajući toksično dejstvo kompleksa antigen-antitijelo koji se
talože u zid krvnih sudova uzrokujući kožni alergijski vaskulitis i
inhibirajući djelovanje limfokina, ciljnih ćelija i makrofaga koji
zajedno dovode do reakcije u vidu alergijskog kontaktnog dermatitisa.
Osim toga, kortikosteroidi sprječavaju pristup senzibilisanih T
limfocita i makrofaga ciljnim ćelijama. Za farmakodinamsko poređenje
efikasnosti betametazon dipropionata i drugih poznatih fluorisanih
glukokortikoida za lokalnu primjenu, može se upotrijebiti, između
ostalih dostupnih metoda, McKenzie-jev vazokonstriktorni test. Tako je u
jednom testu, betametazon dipropionat imao značajno veću stopu bljedila
(p<0,05) u odnosu na fluocinolonacetonid, fluokortolonkapronat,
flumetazonpivalat i betametazon valerat.
Gentamicin je aminoglikozidni antibiotik s izraženim baktericidnim
dejstvom. Radi se o mješavini strukturno vrlo sličnih homologa – C₁,
C_(1a) i C₂. Gentamicin inhibira sintezu proteina u bakterijama vezujući
se za specifični receptorski protein na 30S subjedinici bakterijskih
ribozoma i interferira s početnim kompleksom između mRNK i 30S
podjedinice, inhibirajući sintezu bjelančevina. Dolazi do pogrešnog
očitavanja DNK, zbog čega se stvaraju nefunkcionalni proteini. Rezultat
navedenog je baktericidno dejstvo. Efikasnost uglavnom zavisi od odnosa
najviše postignute koncentracije na mjestu dejstva (C_(max)) i minimalne
inhibitorne koncentracije (MIK) za mikroorganizam.
Rezistencija na gentamicin može biti posljedica sljedećih mehanizama:
- Enzimska inaktivacija: enzimska promjena molekula aminoglikozida
najčešći je mehanizam rezistencije. Za to su zaslužne
acetiltransferaze, fosfotransferaze ili nukleotidiltransferaze, od
kojih je većina kodirana plazmidom.
- Smanjena penetracija i aktivno izbacivanje iz ćelije: ovi mehanizmi
rezistencije se uglavnom odnose na Pseudomonas aeruginosa.
- Promjena ciljne strukture: promjene unutar ribozoma su mogući uzrok
nastanka rezistencije. Ovo se javlja ili usljed mutacije ili usljed
stvaranja metiltransferaze.
Gentamicin pokazuje visok stepen ukrštene rezistencije sa drugim
aminoglikozidnim antibioticima.
Gentamicin je ispitan pomoću serije standardnih razblaženja.
Ustanovljene su sljedeće minimalne inhibitorne koncentracije za
osjetljive i rezistentne mikroorganizme:
Granične vrijednosti prema Evropskom komitetu za testiranje
osjetljivosti na antibiotike (engl, European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing, EUCAST)
------------------------------------------------------------------------
Mikroorganizam Osjetljiv Rezistentan
---------------------------------- ------------------ ------------------
Enterobacteriaceae ≤ 2 mg/l > 4 mg/l
Pseudomonas spp. ≤ 4 mg/l > 4 mg/l
Acinetobacter spp. ≤ 4 mg/l > 4 mg/l
Staphylococcus spp. ≤ 1 mg/l > 1 mg/l
Granice nezavisne od soja* ≤ 2 mg/l > 4 mg/Ll
------------------------------------------------------------------------
*zasnovane uglavnom na farmakokinetici u serumu
Podaci su uglavnom zasnovani na stvarno postignutim farmakokinetičkim
vrijednostima u serumu. Međutim, ove granične vrijednosti prema EUCAST-u
nijesu važne za lokalno primijenjen gentamicin, s obzirom na to da je
primjena krema/masti dovela do lokalnih koncentracija antibiotika koje
su bile 250 do 500 puta veće od ovih graničnih vrijednosti.
Zbog velike koncentracije antibiotika na ciljnom mjestu, rezistencija
kod lokalne primjene lijeka Belogent, krem se vjerovatno neće razviti. U
in vitro multicentričnom ispitivanju rezistencije na gentamicin kod
mikroorganizama na koži, ustanovljeno je da su svi ispitani izolati S.
aureus i izolati S. pyogenes osjetljivi već pri koncentraciji od 128
mg/l. Budući da se formulacijom u obliku krema/masti postižu
koncentracije od čak 1000 mg/l, nijesu pronađeni sojevi S. aureus i S.
pyogenes koji bi bili rezistentni na gentamicin.
Prevalenca stečene rezistencije vremenski može varirati u zavisnosti od
geografskog područja i bakterijskog soja. Preporučuje se uvid u lokalne
podatke o rezistenciji, naročito u svrhu liječenja teških infekcija. Ako
je upitna efikasnost gentamicina zbog uočene rezistencije u određenom
području, naročito u slučaju teških infekcija ili neuspješnog liječenja,
potrebno je uključiti mikrobiološku službu i sprovesti mikrobiološku
dijagnostiku s utvrđivanjem uzročnika i njegove osjetljivosti na
gentamicin.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon penetracije kroz kožu, lokalno primijenjeni glukokortikoidi
pokazuju sličan farmakokinetički profil kao i sistemski primijenjeni
kortikosteroidi.
Rezultati ispitivanja kod ljudi sa psorijazom ili atopijskim
dermatitisom pokazali su da isključivo lokalna primjena kombinacije
betametazon dipropionata i gentamicina, u dozi od 60 g dnevno na velikoj
površini tijela tokom 4 nedjelje, može izazvati prolazan pad nivoa
kortizola u plazmi.
Gentamicin se kao aktivna supstanca može koristiti parenteralno ili
lokalno. Za oralne farmaceutske oblike nema podataka o minimalnoj
crijevnoj resorpciji. Generalno, metabolizam lokalno primjenjivanih
antibiotika nakon resorpcije kroz kožu prati isti obrazac kao i kod
parenteralnih preparata.
U slučaju primjene gentamicina na rane, prosječno se iz masti resorbuje
1,5 μg/cm² površine rane. S ovim preparatom koncentracija u krvi nije
veća od 1 μg/ml, što je otprilike 10% minimalne toksične doze. Kod
opekotina, u serumu zabilježene koncentracije lokalno primijenjenog
gentamicina iznose od 3-4,3 μg/ml.
Distribucija
Glukokortikoidi se u različitom stepenu vezuju za proteine plazme.
Biotransformacija i eliminacija
Glukokortikoidi se uglavnom metabolišu u jetri i izlučuju putem bubrega.
Kada se betametazon dipropionat kod glodara primijeni intravenski,
izlučuje se, kao i njegovi metaboliti, u stolici, što znači da se
metaboliše u jetri i izlučuje putem žuči. Utvrđeno je da su
betametazon-17-propionat i 6β- hidroksibetametazon-17-propionat glavni
metaboliti.
Glukokortikoidi se obično izlučuju putem bubrega. Poluvrijeme
eliminacije iznosi približno 2 sata tokom prvih 8 do 12 sati, nakon čega
se gentamicin postepeno oslobađa iz dubljih dijelova uz poluvrijeme
eliminacije od 100 do 150 sati. Izlučuje se isključivo putem bubrega.
Izlučuje se glomerularnom filtracijom u neizmijenjenom i biološki
aktivnom obliku. Nakon lokalne primjene 0,1%-tne masti resorpcija
gentamicina kroz neoštećenu kožu iznosi otprilike 0,5% od ukupne
primijenjene doze.
Zbog značajnog enzimskog mehanizma rezistencije na aminoglikozide,
postoje brojni primjeri nepotpune, jednostrane i potpune paralelne
rezistencije mikroorganizama na razne aminoglikozidne antibiotike.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Akutna toksičnost
Kao i svi aminoglikozidni antibiotici , gentamicin je potencijalno
ototoksičan i nefrotoksičan. Pretklinički podaci dobijeni na osnovu
standardnih testova akutnog toksičnog potencijala betametazona
dipropionata, upućuju da njegova lokalna primjena u kombinaciji s
gentamicinom nije rizična po ljude.
Betametazon dipropionat
------------------------------------------------------------------------
Vrsta Način primjene LD₅₀* (mg/kg)
--------------- -------------------------------- -----------------------
Miš oralno 2000
Pacov oralno 6000
------------------------------------------------------------------------
* izračunato kao slobodni betametazon
Gentamicin
+--------------+-------------------------------+-----------------------+
| Vrsta | Način primjene | LD₅₀* (mg/kg) |
+:=============+:==============================+:======================+
| Miš | supkutano | 485 |
| | | |
| | oralno | 9050 |
| | | |
| | intraperitonealno | 430 |
| | | |
| | intravenski | 75 |
+--------------+-------------------------------+-----------------------+
| Pacov | supkutano | 850 |
| | | |
| | oralno | > 20000 |
| | | |
| | intraperitonealno | 980 |
| | | |
| | intravenski | 19 |
+--------------+-------------------------------+-----------------------+
| Kunić | supkutano | 1230 |
| | | |
| | intraperitonealno | 1350 |
| | | |
| | intravenski | 81 |
+--------------+-------------------------------+-----------------------+
Hronična toksičnost
Betametazon dipropionat
Ispitivanja hronične i subhronične toksičnosti betametazon dipropionata
pokazala su znake predoziranja glukokortikoidima koji su dozno zavisni,
nakon oralne ili dermalne upotrebe (npr. povećane vrijednosti glukoze i
holesterola u serumu, smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi,
depresija koštane srži, atrofične promjene slezine, timusa i nadbubrežne
žlijezde i smanjenje dobijanja na tjelesnoj masi).
Gentamicin sulfat
Dostupan je veliki broj podataka o subakutnoj i hroničnoj sistemskoj
toksičnosti gentamicina. Kao i svi aminoglikozidni antibiotici,
gentamicin je potencijalno ototoksičan i nefrotoksičan. U do sada
sprovedenim in vitro ispitivanjima gentamicina nije otkriven dokaz o
klinički značajnom genotoksičnom potencijalu.
S obzirom na prethodna iskustva, generalno se ne očekuju sistemska
neželjena dejstva uz ispravnu lokalnu primjenu gentamicina. Primjena na
ranama velikih površina i dugotrajna primjena povezana je sa rizikom od
pojave toksičnih koncentracija u serumu usljed povećane resorpcije,
naročito kod osoba koje istovremeno primaju sistemsku terapiju i kod
pacijenata sa insuficijencijom bubrega.
Mutagenost
U prethodnim ispitivanjima, gentamicin i glukokortikoidi nijesu pokazali
mutagena dejstva.
Nijesu dostupni podaci iz dugotrajnih studija o karcinogenom
potencijalu.
Reproduktivna toksičnost
U ispitivanjima na životinjama, betametazon dipropionat pokazao je
teratogenost (npr. rascjep nepca, deformiteti skeleta, mala tjelesna
masa, embriotoksičnost). Nijesu sprovedena ispitivanja perinatalne i
postnatalne toksičnosti i ispitivanja uticaja na plodnost.
Kod pacova, nakon intramuskularne primjene u veoma velikim dozama (75
mg/kg tjelesne mase) u različitim periodima gestacije, gentamicin je
pokazao transplacentarnu nefrotoksičnost. Svakodnevna intramuskularna
primjena gentamicina u dozi od 4 mg/kg tjelesne mase od 48. do 54. dana
gestacije prouzrokovala je privremenu transplacentalnu nefrotoksičnost
kod zamorčića. Poznato je da drugi aminoglikozidi mogu prouzrokovati
oštećenje unutrašnjeg uha kod fetusa.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Parafin, tečni
Parafin, bijeli, meki
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 4 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 6 mjeseci, na temperaturi do 25°C.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je aluminijumska tuba sa plastičnim
zatvaračem.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 tuba sa 15 g masti i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/1617 - 7537
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 24.04.2014. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 25.03.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2024. godine