Bell uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKE LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Bell, 1,5 mg, tableta
INN: levonorgestrel
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 1,5 mg levonorgestrela.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna tableta sadrži 154 mg laktoze, monohidrata (Pharmatose 200 M)
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Okrugla, bijela do skoro bijela, neobložena, ravna tableta sa utisnutom
oznakom “145” na jednoj strani i bez oznaka sa druge strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Urgentna kontracepcija u roku od 72 sata nakon nezaštićenog polnog
odnosa ili neuspjele kontaceptivne metode.
Lijek Bell je indikovan kod odraslih i adolescenata starijih od 16
godina.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Jednu tabletu treba uzeti što prije, po mogućnosti u roku od 12 sati, a
najkasnije 72 sata nakon nezaštićenog polnog odnosa (vidjeti dio 5.1).
Ukoliko se javi povraćanje u roku od 3 sata nakon uzimanja tablete,
odmah treba uzeti drugu tabletu.
Pacijent treba da potraži savjet ljekara ili farmaceuta.
Ženama koje su u poslednje 4 nedjelje koristile ljekove koji indukuju
enzime i treba im hitna kontracepcija savjetuje se da koriste
nehormonsku hitnu kontracepciju, npr. bakarne spirale ili u slučaju da
nijesu u mogućnosti ili ne žele da koriste bakarne spirale da uzmu duplu
dozu levonorgestrela (2 tablete odjednom) (vidjeti dio 4.5).
Bell tableta se može upotrebljavati u bilo koje vrijeme tokom
menstrualnog ciklusa, osim u slučaju kašnjenja menstrualnog krvarenja.
Poslije upotrebe hitne kontracepcije preporučeno je korišćenje neke
lokalne mehaničke metode kontracepcije (kondom, dijafragma, spermicid,
cervikalna kapica) do početka narednog menstrualnog ciklusa. Upotreba
Bell tablete ne isključuje nastavak primjene redovne hormonske
kontracepcije.
Pedijatrijska populacija
Primjena levonorgestrela nije relevantna kod djece prepubertetskog doba
u indikaciji hitne kontracepcije.
Način primjene
Za oralnu primjenu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hitna kontracepcija je metoda koja treba da se primjenjuje samo
povremeno. Ni u kom slučaju ne smije da se koristi umjesto redovne
metode kontracepcije.
Hitna kontracepcija ne sprečava trudnoću u svim slučajevima. Ukoliko
postoji nedoumica oko vremena koje je prošlo od nezaštićenog polnog
odnosa ili ako je žena imala nezaštićeni polni odnos prije više od 72
sata u istom menstrualnom ciklusu, može doći do začeća. Terapija
tabletom Bell nakon drugog polnog odnosa može, u tom slučaju, biti
neefikasna u sprečavanju trudnoće. Ukoliko menstruacija kasni više od 5
dana ili ako dođe do neuobičajenog krvarenja u očekivanom terminu
menstrualnog ciklusa ili se sumnja na trudnoću iz bilo kog drugog
razloga, treba isključiti mogućnost trudnoće.Ukoliko dođe do trudnoće
nakon uzimanja tablete Bell treba uzeti u obzir mogućnost vanmaterične
(ektopične ) trudnoće. Apsolutni rizik od vanmaterične trudnoće je
nizak, jer Bell tableta sprečava ovulaciju i oplođenje. Vanmaterična
trudnoća može da se nastavi uprkos pojavi krvarenja iz materice.
Zbog toga se Bell tableta ne preporučuje osobama koje su izložene riziku
od vanmaterične trudnoće (salpingitis ili vanmaterična trudnoća u
anamnezi).
Lijek Bell se ne preporučuje pacijentkinjama sa težim poremećajima
funkcije jetre.
Teški sindromi malapsorpcije, kao što je Kronova bolest, mogu umanjiti
efikasnost lijeka Bell.
Tableta Bell sadrži laktozu monohidrat. Pacijentkinje sa rijetkim
nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatak laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Nakon uzimanja Bell tablete, menstrualni ciklusi su obično normalni i
krvarenja se pojavljuju u očekivano vrijeme. Ponekad se mogu pojaviti
nekoliko dana ranije ili kasnije nego što je očekivano. Ženama se
savjetuje konsultacija sa ljekarom radi uvođenja ili izmjene metode
redovne kontracepcije. Moguću trudnoću je neophodno isključiti u slučaju
da izostane menstrualno krvarenje u narednom periodu pauze (bez uzimanja
tableta) ako je primijenjena tableta Bell poslije redovne hormonske
kontracepcije.
Ponovljena primjena levonorgestrela tokom istog menstrualnog ciklusa se
ne preporučuje, jer može doći do poremećaja ciklusa.
Ograničeni i nepotpuni podaci ukazuju na moguće smanjenje efikasnosti
Bell®tablete sa povećanjem tjelesne težine ili indeksa tjelesne mase
(BMI) (vidjeti dio 5.1 i 5.2). Kod svih žena, bez obzira na njihovu
tjelesnu težinu ili BMI, hitnu kontracepciju treba primijeniti što je
prije moguće nakon nezaštićenog polnog odnosa.
Tableta Bell nije efikasna kao konvencionalne redovne metode
kontracepcije i pogodna je samo kao hitna mjera. Ženama koje se javljaju
ljekaru ili farmaceutu za ponovljenu terapiju metodom hitne
kontracepcije treba savjetovati da razmisle o dugotrajnim metodama
kontracepcije.
Upotreba hitne kontracepcije ne zamjenjuje neophodne mjere
predostrožnosti protiv polno prenosivih bolesti.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Metabolizam levonorgestrela se ubrzava istovremenom upotrebom ljekova
koji indukuju enzime jetre, uglavnom induktorima CYP3A4 enzima. Utvrđeno
je da istovremena primjena efavirenca smanjuje nivo levonorgestrela u
plazmi (AUC) za oko 50%.
U ljekove za koje se sumnja da imaju sposobnost da smanje efikasnost
levonorgestrela spadaju barbiturati (uključujući primidon), fenitoin,
karbamazepin, biljni ljekovi koji sadrže Hypericum perforatum
(kantarion), rifampicin, ritonavir, rifabutin i grizeofulvin.
Kod žena koje su u posljednje 4 nedjelje koristile ljekove koji indukuju
enzime, a treba im hitna kontracepcija, treba razmotriti primjenu
nehormonske hitne kontracepcije (npr. bakarne spirale). Za žene koje ne
mogu ili ne žele da koriste bakarne spirale, može se primijeniti dupla
doza levonorgestrela (3 mg u roku od 72 sata nakon nezaštićenog polnog
odnosa), mada za ovu specifičnu kombinaciju (istovremena primjena duple
doze levonorgestrela i enzimskih induktora) nijesu rađene studije.
Ljekovi koji sadrže levonorgestrel mogu povećati rizik od trovanja
ciklosporinom zbog moguće inhibicije metabolizma ciklosporina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Lijek Bell ne treba davati trudnim ženama. Njegova primjena neće
prekinuti trudnoću. Nakon primjene kod trudnica, ograničeni
epidemiološki podaci nijesu ukazali ni na kakva štetna dejstva na fetus,
ali nema ni kliničkih podataka o potencijalnim posljedicama ako se uzme
doza levonorgestrela veća od 1,5 mg (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Levonorgestrel se izlučuje majčinim mlijekom. Potencijalno izlaganje
odojčeta levonorgestrelu može da se smanji ako žena koja doji uzme
tabletu odmah poslije dojenja djeteta i izbjegava dojenje najmanje 8
sati nakon primjene Bell tablete.
Plodnost
Primjena levonorgestrela povećava vjerovatnoću poremećaja menstrualnog
ciklusa koji može ponekad da dovede do ranije ili kasnije ovulacije. Ove
promjene mogu dovesti do promjene plodnosti, međutim, nema podataka o
dugoročnom uticaju na plodnost.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nisu rađene studije uticaja ovog lijeka na sposobnost upravljanja
motronim vozilom ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešće zabilježeno neželjeno dejstvo je mučnina. U dvije odvojene
studije uočena su sljedeća neželjena dejstva:
+:---------------------+:------------------------+:------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost neželjenih dejstava |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Veoma često (≥ 1/10) | Često (≥ 1/100, < 1/10) |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja | vrtoglavica |
| sistema | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | mučnina, bol u donjem | dijareja, povraćanje |
| poremećaji | dijelu abdomena | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | krvarenje van | Kašnjenje menstrualnog |
| reproduktivnog | menstrualnog ciklusa* | ciklusa više od 7 |
| sistema i dojki | | dana**, neredovan |
| | | menstrualni ciklus, |
| | | osjetljivost dojki |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | zamor | |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
*Ciklusi krvarenja mogu biti privremeno poremećeni, ali će većina žena
imati sljedeći menstrualni ciklus unutar 5- 7 dana u odnosu na očekivani
termin.
**Ako sljedeći menstrualni ciklus kasni više od 5 dana, treba isključiti
trudnoću.
Prilikom praćenja neželjenih dejstava poslije dobijanja dozvole za
lijek, prijavljeni su sljedeći neželjeni događaji:
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma rijetko (< 1/10 000): abdominalni bol
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma rijetko (< 1/10 000): osip, urtikarija, pruritis
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Veoma rijetko (< 1/10 000): bol u karlici, dismenoreja
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Veoma rijetko (< 1/10 000): otok lica
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nijesu prijavljena ozbiljna neželjena dejstva nakon unošenja velikih
doza oralnih kontraceptiva. Predoziranje može da izazove mučninu i
izostanak menstrualnog krvarenja. Ne postoji specifičan antidot i
liječenje bi trebalo da bude simptomatsko.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Polni hormoni i modulatori genitalnog sistema,
urgentni kontraceptivi
ATC kod: G03AD01
Mehanizam dejstva
Tačan način djelovanja levonorgestrela kao hitne kontracepcije nije
poznat.
Pri preporučenom režimu primjene, levonorgestrel uglavnom sprečava
ovulaciju i oplođenje ukoliko je do polnog odnosa došlo u preovulatornoj
fazi, kada je i vjerovatnoća za oplođenje najveća. Bell tableta nije
efikasna u situaciji kada je već započet proces implantacije.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Rezultati randomizirane, duplo slijepe kliničke studije sprovedene
1998,2001 i 2010.pokazali su da pojedinačna doza od 1.5 mg
levonorgestrela (primijenjena u roku od 72 sata od nezaštićenog
seksualnog odnosa) sprečava 85%,84%,97% očekivanih trudnoća.
Stopa trudnoće (broj posmatranih trudnoća kod žena koje su uzimale
hormonsku kontracepciju/ukupan broj žena koje su uzimale hormonsku
kontracepciju) iznosila je 1,1%, 1,34%, odnosno 0,32%. Činilo se da se
spriječeni udio smanjuje, a stopa trudnoće povećava sa vremenom početka
liječenja nakon nezaštićenog odnosa, a najveća efikasnost se postiže
kada se hormonska konteracepcija uzima u roku od 24 sata nakon
seksualnog odnosa. Čini se da se efikasnost smanjuje sa povećanjem
vremena od nezaštićenog odnosa.
Meta-analiza tri ispitivanja koja je provela SZO (Von Hertzen i sur.,
1998 i 2002; Dada i sur., 2010) pokazala je da stopa trudnoće kod
primjene levonorgestrela iznosi 1,01% (59/5 863) (u poređenju sa
očekivanom stopom trudnoće od oko 8% u odsustvu hitne kontracepcije)
vidjeti Tabelu 1.
Tabela 1: Meta-analiza tri studije Svjetske zdravstvene organizacije
(Von Hertzen et al., 1998 and 2002; Dada et al., 2010)
+:-------------+-----------------+--------------+-------------+--------------+
| | Doza | Odlaganje | Spriječeni | Stopa |
| | levonorgestrela | liječenja u | udio (95% | trudnoće |
| | | danima | CI)* | |
+--------------+-----------------+--------------+-------------+--------------+
| Von Hertzen, | 0.75 mg (dvije | 1 dan (≤ 24 | 95% | 0.4% |
| 1998 | doze u razmaku | h) | | |
| | od 12h) | | | |
| | +--------------+-------------+--------------+
| | | 2 dan (25-48 | 85% | 1.2% |
| | | h) | | |
| | +--------------+-------------+--------------+
| | | 3 dan (49-72 | 58% | 2.7% |
| | | h) | | |
| | +--------------+-------------+--------------+
| | | Sve žene | 85% | 1.1% |
+--------------+-----------------+--------------+-------------+--------------+
| Von Hertzen, | 1.5 mg (jedna | 1-3 dana | 84% | 1.34% |
| 2002 | doza) | | | |
| +-----------------+--------------+-------------+--------------+
| | 0.75 mg (dvije | 1-3 dana | 79% | 1.69% |
| | doze uzete | | | |
| | zajedno) | | | |
+--------------+-----------------+--------------+-------------+--------------+
| Dada, 2010 | 1.5 mg (jedna | 1-3 dana | 96.7% | 0.40% |
| | doza) | | | |
| +-----------------+--------------+-------------+--------------+
| | 0.75 mg ( dvije | 1-3 dana | 97.4% | 0.32% |
| | doze uzete | | | |
| | zajedno) | | | |
+--------------+-----------------+--------------+-------------+--------------+
| Meta-analiza tri studije WHO | - | - | 1.01% |
+--------------------------------+--------------+-------------+--------------+
*CI: interval pouzdanosti (u poređenju sa očekivanom stopom trudnoće od
oko 8% u odsustvu hitne kontracepcije)
Kada se primijeni na preporučeni način, ne očekuje se da levonorgestrel
izazove značajne promjene faktora koagulacije krvi, niti metabolizma
lipida i ugljenih hidrata.
Dostupni su ograničeni i nepotpuni podaci uticaja povećane tjelesne
težine/visokog BMI na efikasnost kontracepcije. Tri studije Svjetske
zdravstvene organizacije pokazale su da nema smanjenja efikasnosti
kontracepcije sa povećanjem tjelesne težine/BMI (Tabela 2), dok je
smanjenje efikasnosti kontracepcije primijećeno u druge dvije studije
(Creinin et al., 2006 and Glasier et al., 2010) (Tabela 3). U obje
meta-analize isključena je primjena u roku dužem od 72 sata nakon
nezaštićenog polnog odnosa (off-label, neodobrena primjena
levonorgestrela) i žene koje su nastavile sa nezaštićenim seksualnim
odnosima (Za farmakokinetičke studije kod gojaznih žena vidjeti dio
5.2).
Tabela 2: Meta-analiza tri studije Svjetske zdravstvene organizacije
(Von Hertzen et al., 1998 and 2002; Dada et al., 2010)
+-------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| BMI (kg/m²) | neuhranjenost | normalno | prekomjerna | gojaznost |
| | | | masa | |
| | 0 – 18.5 | 18.5 – 25 | | ≥ 30 |
| | | | 25 – 30 | |
+-------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| ukupan broj | 600 | 3952 | 1051 | 256 |
+-------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| broj | 11 | 39 | 6 | 3 |
| trudnoća | | | | |
+-------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| procenat | 1.83% | 0.99% | 0.57% | 1.17% |
| trudnoća | | | | |
+-------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| interval | 0.92 – 3.26 | 0.70 – 1.35 | 0.21 – 1.24 | 0.24 – 3.39 |
| pouzdanosti | | | | |
+-------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
Tabela 3:Meta-analiza studija Creinin et al., 2006 i Glasier et al.,
2010
+:------------+:--------------+:------------+:------------+:------------+
| BMI (kg/m²) | neuhranjenost | normalno | prekomjerna | gojaznost |
| | | | masa | |
| | 0 – 18.5 | 18.5 – 25 | | ≥ 30 |
| | | | 25 – 30 | |
+-------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| ukupan broj | 64 | 933 | 339 | 212 |
+-------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| broj | 1 | 9 | 8 | 11 |
| trudnoća | | | | |
+-------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| procenat | 1.56% | 0.96% | 2.36% | 5.19% |
| trudnoća | | | | |
+-------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| interval | 0.04 – 8.40 | 0.44 – 1.82 | 1.02 – 4.60 | 2.62 – 9.09 |
| pouzdanosti | | | | |
+-------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
Pedijatrijska populacija
Prospektivna observaciona studija pokazala je da od 305 žena koje su
primile tablete levonorgestrela kao hitnu kontracepciju, 7 žena je
zatrudnjelo što predstavlja neuspjeh tretmana u 2.3%. Stopa neuspjeha
kod žena mlađih od 18 godina (2.6% ili 4/153) je uporediva sa stopom
neuspjeha kod žena od 18 godina i starijih (2.0% ili 3/152).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Oralno primijenjen levonorgestrel se brzo i gotovo potpuno resorbuje.
Utvrđeno je da je apsolutna bioraspoloživost levonorgestrela skoro 100%
primijenjene doze.
Rezultati farmakokinetičke studije sprovedene na 16 zdravih žena
pokazali su da se nakon uzimanja jedne doze od 1,5 mg levonorgestrela
maksimalni nivo lijeka u serumu od 18.5 nanograma/mL postiže nakon 2
sata.
Distribucija
Levonorgestrel se vezuje za serumski albumin i za globulin koji vezuje
polne hormone (SHBG). Samo oko 1.5% ukupnog nivoa u serumu se pojavljuje
u vidu slobodnog steroida, ali se 65% specifično vezuje za SHBG.
Približno 0.1% doze koju uzme majka može dojenjem biti prenijet preko
mlijeka djetetu.
Biotransformacija
Biotransformacija prati poznate puteve metabolizma steroida.
Levonorgestrel podliježe hidroksilaciji u jetri, a metaboliti se
izlučuju kao konjugati glukuronida.
Nijesu poznati farmakološki aktivni metaboliti.
Eliminacija
Nakon postizanja maksimalnog nivoa u serumu, koncentracija
levonorgestrela se smanjuje sa srednjim poluvremenom eliminacije od oko
26 sati.
Levonorgestrel se ne izlučuje u nepromijenjenom obliku, već u obliku
metabolita.
Metaboliti levonorgestrela se izlučuju u približno jednakim razmjerama
sa urinom i fecesom.
Farmakokinetika kod gojaznih žena
Farmakokinetske studije pokazuju da su ukupne koncentracije
levonorgestrela smanjene kod gojaznih žena (BMI ≥ 30 kg/m²) (Smanjenje
je otprilike 50% C_(max) i AUC ₀₋₂₄), u poređenju sa ženama sa normalnom
tjelesnom masom (BMI < 25 kg/m²) (Praditpan at al., 2017). Druga studija
je takođe pokazala smanjenje ukupne koncentracije levonorgestrela
C_(max) za odprilike 50% između gojaznih žena i žena sa normalnim BMI,
dok dupla doza (3 mg) kod gojaznih žena čini se da pruža nivoe
koncentracije u plazmi slične koncentracijama kod žena sa normalnom
tjelesnom masom koje su uzele 1,5 mg levonorgestrela (Edelman et al.,
2016). Klinička relevantnost ovih podataka još uvek nije jasna.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Ispitivanja levonorgestrela na životinjama pokazala su virilizaciju
ženskih fetusa pri visokim dozama.
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija hronične
toksičnosti, mutagenosti i karcinogenosti ne ukazuju na posebne rizike
pri primjeni lijeka kod ljudi, osim informacija koje su uključene u
drugim odjeljcima Sažetka karakteristika lijeka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Polivinilpirolidon K-25 (Kollidone-25)
- Laktoza, monohidrat (Pharmatose 200 M)
- Skrob, kukuruzni
- Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
- Magnezijum stearat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primijenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC-PVdC/Al blister sa 1 tabletom. Spoljašnje
pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister sa
1 tabletom i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/2734 - 787
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
21.10.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
Bell, 1,5 mg, tableta
INN: levonorgestrel
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 1,5 mg levonorgestrela.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna tableta sadrži 154 mg laktoze, monohidrata (Pharmatose 200 M)
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Okrugla, bijela do skoro bijela, neobložena, ravna tableta sa utisnutom
oznakom “145” na jednoj strani i bez oznaka sa druge strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Urgentna kontracepcija u roku od 72 sata nakon nezaštićenog polnog
odnosa ili neuspjele kontaceptivne metode.
Lijek Bell je indikovan kod odraslih i adolescenata starijih od 16
godina.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Jednu tabletu treba uzeti što prije, po mogućnosti u roku od 12 sati, a
najkasnije 72 sata nakon nezaštićenog polnog odnosa (vidjeti dio 5.1).
Ukoliko se javi povraćanje u roku od 3 sata nakon uzimanja tablete,
odmah treba uzeti drugu tabletu.
Pacijent treba da potraži savjet ljekara ili farmaceuta.
Ženama koje su u poslednje 4 nedjelje koristile ljekove koji indukuju
enzime i treba im hitna kontracepcija savjetuje se da koriste
nehormonsku hitnu kontracepciju, npr. bakarne spirale ili u slučaju da
nijesu u mogućnosti ili ne žele da koriste bakarne spirale da uzmu duplu
dozu levonorgestrela (2 tablete odjednom) (vidjeti dio 4.5).
Bell tableta se može upotrebljavati u bilo koje vrijeme tokom
menstrualnog ciklusa, osim u slučaju kašnjenja menstrualnog krvarenja.
Poslije upotrebe hitne kontracepcije preporučeno je korišćenje neke
lokalne mehaničke metode kontracepcije (kondom, dijafragma, spermicid,
cervikalna kapica) do početka narednog menstrualnog ciklusa. Upotreba
Bell tablete ne isključuje nastavak primjene redovne hormonske
kontracepcije.
Pedijatrijska populacija
Primjena levonorgestrela nije relevantna kod djece prepubertetskog doba
u indikaciji hitne kontracepcije.
Način primjene
Za oralnu primjenu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hitna kontracepcija je metoda koja treba da se primjenjuje samo
povremeno. Ni u kom slučaju ne smije da se koristi umjesto redovne
metode kontracepcije.
Hitna kontracepcija ne sprečava trudnoću u svim slučajevima. Ukoliko
postoji nedoumica oko vremena koje je prošlo od nezaštićenog polnog
odnosa ili ako je žena imala nezaštićeni polni odnos prije više od 72
sata u istom menstrualnom ciklusu, može doći do začeća. Terapija
tabletom Bell nakon drugog polnog odnosa može, u tom slučaju, biti
neefikasna u sprečavanju trudnoće. Ukoliko menstruacija kasni više od 5
dana ili ako dođe do neuobičajenog krvarenja u očekivanom terminu
menstrualnog ciklusa ili se sumnja na trudnoću iz bilo kog drugog
razloga, treba isključiti mogućnost trudnoće.Ukoliko dođe do trudnoće
nakon uzimanja tablete Bell treba uzeti u obzir mogućnost vanmaterične
(ektopične ) trudnoće. Apsolutni rizik od vanmaterične trudnoće je
nizak, jer Bell tableta sprečava ovulaciju i oplođenje. Vanmaterična
trudnoća može da se nastavi uprkos pojavi krvarenja iz materice.
Zbog toga se Bell tableta ne preporučuje osobama koje su izložene riziku
od vanmaterične trudnoće (salpingitis ili vanmaterična trudnoća u
anamnezi).
Lijek Bell se ne preporučuje pacijentkinjama sa težim poremećajima
funkcije jetre.
Teški sindromi malapsorpcije, kao što je Kronova bolest, mogu umanjiti
efikasnost lijeka Bell.
Tableta Bell sadrži laktozu monohidrat. Pacijentkinje sa rijetkim
nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatak laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Nakon uzimanja Bell tablete, menstrualni ciklusi su obično normalni i
krvarenja se pojavljuju u očekivano vrijeme. Ponekad se mogu pojaviti
nekoliko dana ranije ili kasnije nego što je očekivano. Ženama se
savjetuje konsultacija sa ljekarom radi uvođenja ili izmjene metode
redovne kontracepcije. Moguću trudnoću je neophodno isključiti u slučaju
da izostane menstrualno krvarenje u narednom periodu pauze (bez uzimanja
tableta) ako je primijenjena tableta Bell poslije redovne hormonske
kontracepcije.
Ponovljena primjena levonorgestrela tokom istog menstrualnog ciklusa se
ne preporučuje, jer može doći do poremećaja ciklusa.
Ograničeni i nepotpuni podaci ukazuju na moguće smanjenje efikasnosti
Bell®tablete sa povećanjem tjelesne težine ili indeksa tjelesne mase
(BMI) (vidjeti dio 5.1 i 5.2). Kod svih žena, bez obzira na njihovu
tjelesnu težinu ili BMI, hitnu kontracepciju treba primijeniti što je
prije moguće nakon nezaštićenog polnog odnosa.
Tableta Bell nije efikasna kao konvencionalne redovne metode
kontracepcije i pogodna je samo kao hitna mjera. Ženama koje se javljaju
ljekaru ili farmaceutu za ponovljenu terapiju metodom hitne
kontracepcije treba savjetovati da razmisle o dugotrajnim metodama
kontracepcije.
Upotreba hitne kontracepcije ne zamjenjuje neophodne mjere
predostrožnosti protiv polno prenosivih bolesti.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Metabolizam levonorgestrela se ubrzava istovremenom upotrebom ljekova
koji indukuju enzime jetre, uglavnom induktorima CYP3A4 enzima. Utvrđeno
je da istovremena primjena efavirenca smanjuje nivo levonorgestrela u
plazmi (AUC) za oko 50%.
U ljekove za koje se sumnja da imaju sposobnost da smanje efikasnost
levonorgestrela spadaju barbiturati (uključujući primidon), fenitoin,
karbamazepin, biljni ljekovi koji sadrže Hypericum perforatum
(kantarion), rifampicin, ritonavir, rifabutin i grizeofulvin.
Kod žena koje su u posljednje 4 nedjelje koristile ljekove koji indukuju
enzime, a treba im hitna kontracepcija, treba razmotriti primjenu
nehormonske hitne kontracepcije (npr. bakarne spirale). Za žene koje ne
mogu ili ne žele da koriste bakarne spirale, može se primijeniti dupla
doza levonorgestrela (3 mg u roku od 72 sata nakon nezaštićenog polnog
odnosa), mada za ovu specifičnu kombinaciju (istovremena primjena duple
doze levonorgestrela i enzimskih induktora) nijesu rađene studije.
Ljekovi koji sadrže levonorgestrel mogu povećati rizik od trovanja
ciklosporinom zbog moguće inhibicije metabolizma ciklosporina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Lijek Bell ne treba davati trudnim ženama. Njegova primjena neće
prekinuti trudnoću. Nakon primjene kod trudnica, ograničeni
epidemiološki podaci nijesu ukazali ni na kakva štetna dejstva na fetus,
ali nema ni kliničkih podataka o potencijalnim posljedicama ako se uzme
doza levonorgestrela veća od 1,5 mg (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Levonorgestrel se izlučuje majčinim mlijekom. Potencijalno izlaganje
odojčeta levonorgestrelu može da se smanji ako žena koja doji uzme
tabletu odmah poslije dojenja djeteta i izbjegava dojenje najmanje 8
sati nakon primjene Bell tablete.
Plodnost
Primjena levonorgestrela povećava vjerovatnoću poremećaja menstrualnog
ciklusa koji može ponekad da dovede do ranije ili kasnije ovulacije. Ove
promjene mogu dovesti do promjene plodnosti, međutim, nema podataka o
dugoročnom uticaju na plodnost.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nisu rađene studije uticaja ovog lijeka na sposobnost upravljanja
motronim vozilom ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešće zabilježeno neželjeno dejstvo je mučnina. U dvije odvojene
studije uočena su sljedeća neželjena dejstva:
+:---------------------+:------------------------+:------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost neželjenih dejstava |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Veoma često (≥ 1/10) | Često (≥ 1/100, < 1/10) |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja | vrtoglavica |
| sistema | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | mučnina, bol u donjem | dijareja, povraćanje |
| poremećaji | dijelu abdomena | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | krvarenje van | Kašnjenje menstrualnog |
| reproduktivnog | menstrualnog ciklusa* | ciklusa više od 7 |
| sistema i dojki | | dana**, neredovan |
| | | menstrualni ciklus, |
| | | osjetljivost dojki |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | zamor | |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
*Ciklusi krvarenja mogu biti privremeno poremećeni, ali će većina žena
imati sljedeći menstrualni ciklus unutar 5- 7 dana u odnosu na očekivani
termin.
**Ako sljedeći menstrualni ciklus kasni više od 5 dana, treba isključiti
trudnoću.
Prilikom praćenja neželjenih dejstava poslije dobijanja dozvole za
lijek, prijavljeni su sljedeći neželjeni događaji:
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma rijetko (< 1/10 000): abdominalni bol
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma rijetko (< 1/10 000): osip, urtikarija, pruritis
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Veoma rijetko (< 1/10 000): bol u karlici, dismenoreja
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Veoma rijetko (< 1/10 000): otok lica
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nijesu prijavljena ozbiljna neželjena dejstva nakon unošenja velikih
doza oralnih kontraceptiva. Predoziranje može da izazove mučninu i
izostanak menstrualnog krvarenja. Ne postoji specifičan antidot i
liječenje bi trebalo da bude simptomatsko.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Polni hormoni i modulatori genitalnog sistema,
urgentni kontraceptivi
ATC kod: G03AD01
Mehanizam dejstva
Tačan način djelovanja levonorgestrela kao hitne kontracepcije nije
poznat.
Pri preporučenom režimu primjene, levonorgestrel uglavnom sprečava
ovulaciju i oplođenje ukoliko je do polnog odnosa došlo u preovulatornoj
fazi, kada je i vjerovatnoća za oplođenje najveća. Bell tableta nije
efikasna u situaciji kada je već započet proces implantacije.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Rezultati randomizirane, duplo slijepe kliničke studije sprovedene
1998,2001 i 2010.pokazali su da pojedinačna doza od 1.5 mg
levonorgestrela (primijenjena u roku od 72 sata od nezaštićenog
seksualnog odnosa) sprečava 85%,84%,97% očekivanih trudnoća.
Stopa trudnoće (broj posmatranih trudnoća kod žena koje su uzimale
hormonsku kontracepciju/ukupan broj žena koje su uzimale hormonsku
kontracepciju) iznosila je 1,1%, 1,34%, odnosno 0,32%. Činilo se da se
spriječeni udio smanjuje, a stopa trudnoće povećava sa vremenom početka
liječenja nakon nezaštićenog odnosa, a najveća efikasnost se postiže
kada se hormonska konteracepcija uzima u roku od 24 sata nakon
seksualnog odnosa. Čini se da se efikasnost smanjuje sa povećanjem
vremena od nezaštićenog odnosa.
Meta-analiza tri ispitivanja koja je provela SZO (Von Hertzen i sur.,
1998 i 2002; Dada i sur., 2010) pokazala je da stopa trudnoće kod
primjene levonorgestrela iznosi 1,01% (59/5 863) (u poređenju sa
očekivanom stopom trudnoće od oko 8% u odsustvu hitne kontracepcije)
vidjeti Tabelu 1.
Tabela 1: Meta-analiza tri studije Svjetske zdravstvene organizacije
(Von Hertzen et al., 1998 and 2002; Dada et al., 2010)
+:-------------+-----------------+--------------+-------------+--------------+
| | Doza | Odlaganje | Spriječeni | Stopa |
| | levonorgestrela | liječenja u | udio (95% | trudnoće |
| | | danima | CI)* | |
+--------------+-----------------+--------------+-------------+--------------+
| Von Hertzen, | 0.75 mg (dvije | 1 dan (≤ 24 | 95% | 0.4% |
| 1998 | doze u razmaku | h) | | |
| | od 12h) | | | |
| | +--------------+-------------+--------------+
| | | 2 dan (25-48 | 85% | 1.2% |
| | | h) | | |
| | +--------------+-------------+--------------+
| | | 3 dan (49-72 | 58% | 2.7% |
| | | h) | | |
| | +--------------+-------------+--------------+
| | | Sve žene | 85% | 1.1% |
+--------------+-----------------+--------------+-------------+--------------+
| Von Hertzen, | 1.5 mg (jedna | 1-3 dana | 84% | 1.34% |
| 2002 | doza) | | | |
| +-----------------+--------------+-------------+--------------+
| | 0.75 mg (dvije | 1-3 dana | 79% | 1.69% |
| | doze uzete | | | |
| | zajedno) | | | |
+--------------+-----------------+--------------+-------------+--------------+
| Dada, 2010 | 1.5 mg (jedna | 1-3 dana | 96.7% | 0.40% |
| | doza) | | | |
| +-----------------+--------------+-------------+--------------+
| | 0.75 mg ( dvije | 1-3 dana | 97.4% | 0.32% |
| | doze uzete | | | |
| | zajedno) | | | |
+--------------+-----------------+--------------+-------------+--------------+
| Meta-analiza tri studije WHO | - | - | 1.01% |
+--------------------------------+--------------+-------------+--------------+
*CI: interval pouzdanosti (u poređenju sa očekivanom stopom trudnoće od
oko 8% u odsustvu hitne kontracepcije)
Kada se primijeni na preporučeni način, ne očekuje se da levonorgestrel
izazove značajne promjene faktora koagulacije krvi, niti metabolizma
lipida i ugljenih hidrata.
Dostupni su ograničeni i nepotpuni podaci uticaja povećane tjelesne
težine/visokog BMI na efikasnost kontracepcije. Tri studije Svjetske
zdravstvene organizacije pokazale su da nema smanjenja efikasnosti
kontracepcije sa povećanjem tjelesne težine/BMI (Tabela 2), dok je
smanjenje efikasnosti kontracepcije primijećeno u druge dvije studije
(Creinin et al., 2006 and Glasier et al., 2010) (Tabela 3). U obje
meta-analize isključena je primjena u roku dužem od 72 sata nakon
nezaštićenog polnog odnosa (off-label, neodobrena primjena
levonorgestrela) i žene koje su nastavile sa nezaštićenim seksualnim
odnosima (Za farmakokinetičke studije kod gojaznih žena vidjeti dio
5.2).
Tabela 2: Meta-analiza tri studije Svjetske zdravstvene organizacije
(Von Hertzen et al., 1998 and 2002; Dada et al., 2010)
+-------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| BMI (kg/m²) | neuhranjenost | normalno | prekomjerna | gojaznost |
| | | | masa | |
| | 0 – 18.5 | 18.5 – 25 | | ≥ 30 |
| | | | 25 – 30 | |
+-------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| ukupan broj | 600 | 3952 | 1051 | 256 |
+-------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| broj | 11 | 39 | 6 | 3 |
| trudnoća | | | | |
+-------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| procenat | 1.83% | 0.99% | 0.57% | 1.17% |
| trudnoća | | | | |
+-------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| interval | 0.92 – 3.26 | 0.70 – 1.35 | 0.21 – 1.24 | 0.24 – 3.39 |
| pouzdanosti | | | | |
+-------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
Tabela 3:Meta-analiza studija Creinin et al., 2006 i Glasier et al.,
2010
+:------------+:--------------+:------------+:------------+:------------+
| BMI (kg/m²) | neuhranjenost | normalno | prekomjerna | gojaznost |
| | | | masa | |
| | 0 – 18.5 | 18.5 – 25 | | ≥ 30 |
| | | | 25 – 30 | |
+-------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| ukupan broj | 64 | 933 | 339 | 212 |
+-------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| broj | 1 | 9 | 8 | 11 |
| trudnoća | | | | |
+-------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| procenat | 1.56% | 0.96% | 2.36% | 5.19% |
| trudnoća | | | | |
+-------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| interval | 0.04 – 8.40 | 0.44 – 1.82 | 1.02 – 4.60 | 2.62 – 9.09 |
| pouzdanosti | | | | |
+-------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
Pedijatrijska populacija
Prospektivna observaciona studija pokazala je da od 305 žena koje su
primile tablete levonorgestrela kao hitnu kontracepciju, 7 žena je
zatrudnjelo što predstavlja neuspjeh tretmana u 2.3%. Stopa neuspjeha
kod žena mlađih od 18 godina (2.6% ili 4/153) je uporediva sa stopom
neuspjeha kod žena od 18 godina i starijih (2.0% ili 3/152).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Oralno primijenjen levonorgestrel se brzo i gotovo potpuno resorbuje.
Utvrđeno je da je apsolutna bioraspoloživost levonorgestrela skoro 100%
primijenjene doze.
Rezultati farmakokinetičke studije sprovedene na 16 zdravih žena
pokazali su da se nakon uzimanja jedne doze od 1,5 mg levonorgestrela
maksimalni nivo lijeka u serumu od 18.5 nanograma/mL postiže nakon 2
sata.
Distribucija
Levonorgestrel se vezuje za serumski albumin i za globulin koji vezuje
polne hormone (SHBG). Samo oko 1.5% ukupnog nivoa u serumu se pojavljuje
u vidu slobodnog steroida, ali se 65% specifično vezuje za SHBG.
Približno 0.1% doze koju uzme majka može dojenjem biti prenijet preko
mlijeka djetetu.
Biotransformacija
Biotransformacija prati poznate puteve metabolizma steroida.
Levonorgestrel podliježe hidroksilaciji u jetri, a metaboliti se
izlučuju kao konjugati glukuronida.
Nijesu poznati farmakološki aktivni metaboliti.
Eliminacija
Nakon postizanja maksimalnog nivoa u serumu, koncentracija
levonorgestrela se smanjuje sa srednjim poluvremenom eliminacije od oko
26 sati.
Levonorgestrel se ne izlučuje u nepromijenjenom obliku, već u obliku
metabolita.
Metaboliti levonorgestrela se izlučuju u približno jednakim razmjerama
sa urinom i fecesom.
Farmakokinetika kod gojaznih žena
Farmakokinetske studije pokazuju da su ukupne koncentracije
levonorgestrela smanjene kod gojaznih žena (BMI ≥ 30 kg/m²) (Smanjenje
je otprilike 50% C_(max) i AUC ₀₋₂₄), u poređenju sa ženama sa normalnom
tjelesnom masom (BMI < 25 kg/m²) (Praditpan at al., 2017). Druga studija
je takođe pokazala smanjenje ukupne koncentracije levonorgestrela
C_(max) za odprilike 50% između gojaznih žena i žena sa normalnim BMI,
dok dupla doza (3 mg) kod gojaznih žena čini se da pruža nivoe
koncentracije u plazmi slične koncentracijama kod žena sa normalnom
tjelesnom masom koje su uzele 1,5 mg levonorgestrela (Edelman et al.,
2016). Klinička relevantnost ovih podataka još uvek nije jasna.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Ispitivanja levonorgestrela na životinjama pokazala su virilizaciju
ženskih fetusa pri visokim dozama.
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija hronične
toksičnosti, mutagenosti i karcinogenosti ne ukazuju na posebne rizike
pri primjeni lijeka kod ljudi, osim informacija koje su uključene u
drugim odjeljcima Sažetka karakteristika lijeka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Polivinilpirolidon K-25 (Kollidone-25)
- Laktoza, monohidrat (Pharmatose 200 M)
- Skrob, kukuruzni
- Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
- Magnezijum stearat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primijenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC-PVdC/Al blister sa 1 tabletom. Spoljašnje
pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister sa
1 tabletom i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/2734 - 787
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
21.10.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2022. godine