Belkombo uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Belkombo, 2,5 mg + 1,25 mg, kapsula, tvrda

Belkombo, 2,5 mg + 2,5 mg, kapsula, tvrda

Belkombo, 5 mg + 2,5 mg, kapsula, tvrda

Belkombo, 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

Belkombo, 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

INN: ramipril, bisoprolol

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Belkombo, 2,5 mg + 1,25 mg, kapsula, tvrda:

Jedna kapsula, tvrda, sadrži 2,5 mg ramiprila i 1,25 mg bisoprolol
fumarata.

Belkombo, 2,5 mg + 2,5 mg, kapsula, tvrda:

Jedna kapsula, tvrda, sadrži 2,5 mg ramiprila i 2,5 mg bisoprolol
fumarata.

Belkombo, 5 mg + 2,5 mg, kapsula, tvrda:

Jedna kapsula, tvrda, sadrži 5 mg ramiprila i 2,5 mg bisoprolol
fumarata.

Belkombo, 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:

Jedna kapsula, tvrda, sadrži 5 mg ramiprila i 5 mg bisoprolol fumarata.

Belkombo, 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:

Jedna kapsula, tvrda, sadrži 10 mg ramiprila i 5 mg bisoprolol fumarata.

Pomoćne supstanace sa potvrđenim dejstvom:

Belkombo, 2,5 mg + 1,25 mg, kapsula, tvrda:

Jedna kapsula, tvrda, sadrži 40,97 mg laktoze (u obliku monohidrata).

Belkombo, 2,5 mg + 2,5 mg, kapsula, tvrda:

Jedna kapsula, tvrda, sadrži 40,97 mg laktoze (u obliku monohidrata).

Belkombo, 5 mg + 2,5 mg, kapsula, tvrda:

Jedna kapsula, tvrda, sadrži 81,94 mg laktoze (u obliku monohidrata).

Belkombo, 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:

Jedna kapsula, tvrda, sadrži 81,94 mg laktoze (u obliku monohidrata).

Belkombo, 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:

Jedna kapsula, tvrda, sadrži 163,88 mg laktoze (u obliku monohidrata).

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Kapsula, tvrda.

Belkombo, 2,5 mg + 1,25 mg, kapsula, tvrda:

Kapsula ima žutu kapu sa oznakom „2,5 mg“ odštampanom crnom bojom i
bijelo tijelo sa oznakom „1,25 mg“ odštampanom crnom bojom.

Veličina kapsule je „Veličina 2“ (dimenzije 18,0 x 6,4 mm).

Belkombo, 2,5 mg + 2,5 mg, kapsula, tvrda:

Kapsula ima žutu kapu sa oznakom „2,5 mg“ odštampanom crnom bojom i žuto
tijelo sa oznakom „2,5 mg“ odštampanom crnom bojom.

Veličina kapsule je „Veličina 2“ (dimenzije 18,0 x 6,4 mm).

Belkombo, 5 mg + 2,5 mg, kapsula, tvrda:

Kapsula ima narandžastu kapu sa oznakom „5 mg“ odštampanom crnom bojom i
žuto tijelo sa oznakom „2,5 mg“ odštampanom crnom bojom.

Veličina kapsule je „Veličina 2“ (dimenzije 18,0 x 6,4 mm).

Belkombo, 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:

Kapsula ima narandžastu kapu sa oznakom „5 mg“ odštampanom crnom bojom i
narandžasto tijelo sa oznakom „5 mg“ odštampanom crnom bojom.

Veličina kapsule je „Veličina 0“ (dimenzije 21,7 x 7,6 mm).

Belkombo, 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:

Kapsula ima crvenkasto-braon kapu sa oznakom „10 mg“ odštampanom crnom
bojom i narandžasto tijelo sa oznakom „5 mg“ odštampanom crnom bojom.

Veličina kapsule je „Veličina 0“ (dimenzije 21,7 x 7,6 mm).

Sadržaj kapsule: bijeli do skoro bijeli ramipril prašak i jedna žuta
bikonveksna obložena okrugla tableta bisoprolol fumarata.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Belkombo, 2,5 mg + 2,5 mg; Belkombo, 5 mg + 2,5 mg; Belkombo, 5 mg + 5
mg; Belkombo, 10 mg + 5 mg, kapsule, tvrde:

Lijek Belkombo je indikovan kao supstituciona terapija za liječenje
hipertenzije i/ili hipertenzije sa postojećim hroničnim koronarnim
sindromom:

- kod pacijenata sa manifestnom aterotrombičkom kardiovaskularnom
bolešću (anamneza koronarne bolesti srca ili moždanog udara ili
periferne vaskularne bolesti) ili

- dijabetesom sa najmanje jednim faktorom kardiovaskularnog rizika i/ili
hroničnom srčanom insuficijencijom sa redukovanom sistolnom funkcijom
lijeve komore (sekundarna prevencija poslije akutnog infrakta
miokarda: redukcija mortaliteta u akutnoj fazi infarkta miokarda kod
pacijenata sa kliničkim znacima srčane insuficijencije kada se
primjena započne > 48 sati nakon akutnog infarkta miokarda).

Kod odraslih pacijenata čija je bolest već adekvatno kontrolisana
istovremenom primjenom ramiprila i bisoprolola u istim dozama.

Belkombo, 2,5 mg + 1,25 mg, kapsula, tvrda:

Lijek Belkombo je indikovan kao supstituciona terapija za liječenje
hroničnog koronarnog sindroma (kod pacijenata sa infarktom miokarda
i/ili revaskularizacijom u anamnezi) i/ili hronične srčane
insuficijencije sa redukovanom sistolnom funkcijom lijeve komore kod
odraslih pacijenata čija je bolest već adekvatno kontrolisana
istovremenom terapijom ramiprila i bisoprolola u istim dozama.

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Uobičajena doza je jedna kapsula jednom dnevno.

Potrebno je da se stanje pacijenta stabilizuje dozama ramiprila i
bisoprolola u odgovarajućim dozama tokom najmanje 4 nedjelje. Fiksna
kombinacija nije pogodna za inicijalnu terapiju.

Ako se zahtijeva promjena doziranja, titraciju treba sprovesti sa
pojedinačnim komponentama.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega (vidjeti djelove 4.4. i 5.2)

Kako bi se utvrdila optimalna inicijalna doza i doza održavanja kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, dozu treba prilagoditi
individualno pojedinačnom titracijom doza ramiprila i bisoprolola.

Dnevna doza ramiprila kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
treba biti zasnovana na klirensu kreatinina, kao što je navedeno u
sljedećoj tabeli:

-----------------------------------------------------------------------
Klirens kreatinina (ml/min) Preporučena dnevna doza
------------------------------- ---------------------------------------
Cl_(CR) ≥ 60 Nije potrebno prilagođavanje inicijalne
doze (2,5 mg/dan), maksimalna dnevna
doza ramiprila iznosi 10 mg.

Cl_(CR) 30-60 Nije potrebno prilagođavanje inicijalne
doze (2,5 mg/dan), maksimalna dnevna
doza ramiprila iznosi 5 mg.

Cl_(CR) 10-30 Nije prikladno. Preporučuje se
sprovesti titriranje sa pojedinačnim
komponentama
-----------------------------------------------------------------------

Oštećenje funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4. i 5.2)

Kod pacijenata sa blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre, terapija
kombinacijom ramiprila i bisoprolola mora da se započne isključivo pod
pažljivim medicinskim nadzorom, a maksimalna dnevna doza iznosi 2,5 mg
ramiprila.

Kombinacija ramiprila i bisoprolola se preporučuje samo za pacijente
kojima je nakon titracije određena doza od 2,5 mg ramiprila kao
optimalna doza održavanja.

Stariji pacijenti

Početna doza ramiprila mora biti manja, a naredna titracija doze mora
biti postepenija zbog veće vjerovatnoće pojave neželjenih dejstava,
posebno kod veoma starih i slabih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Belkombo nije utvrđena kod
djece i adolescenata. Nema dostupnih podataka. Stoga se ne preporučuje
primjena ovog lijeka kod djece i adolescenata.

Način primjene

Lijek Belkombo treba da se uzima kao pojedinačna doza jednom dnevno,
ujutro prije jela.

4.3. Kontraindikacije

- Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1, ili na bilo koji drugi inhibitor
angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE)

- Akutna srčana insuficijencija ili tokom epizoda dekompenzovane srčane
insuficijencije koja zahtijeva intravensku inotropnu terapiju

- Kardiogeni šok

- AV blok drugog ili trećeg stepena (bez pejsmejkera)

- Sindrom bolesnog sinusnog čvora

- Sinoatrijalni blok

- Simptomatska bradikardija

- Simptomatska hipotenzija

- Teška bronhijalna astma ili teška hronična opstruktivna bolest pluća

- Teški oblici periferne arterijske okluzivne bolesti ili teški oblici
Raynaud-ovog sindroma

- Neliječeni feohromocitom (vidjeti dio 4.4)

- Metabolčka acidoza

- Ranije pojave angioedema povezane sa prethodnom terapijom ACE
inhibitorima (vidjeti dio 4.4)

- Nasljedni ili idiopatski angioedem

- Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4. i 4.6)

- Istovremena upotreba lijeka Belkombo sa ljekovima koji sadrže
aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili bubrežnom
insuficijencijom (GFR < 60 ml/min/1,73m²) (vidjeti djelove 4.4, 4.5. i
5.1),

- Istovremena upotreba sa terapijom sakubitrilom/valsartanom (vidjeti
djelove 4.4. i 4.5).

- Ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno
naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5),

- Značajna bilateralna stenoza bubrežnih arterija ili stenoza arterije
jedinog funkcionalnog bubrega (vidjeti dio 4.4).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi koja su povezana sa
primjenom pojedinačnih supstanci lijeka primjenjuju se i na lijek
Belkombo.

Posebne populacije

Trudnoća

• Terapiju ACE inhibitorima kao što je ramiprili ili blokatorima
receptora angiotenzina II (eng. Angiotensin II Receptor Antagonists -
AIIRAs) ne smije se započinjati tokom trudnoće. Osim u slučajevima u
kojima se kontinuirana terapija ACE inhibitorima/blokatorima angiotenzin
II receptora smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću
treba da pređu na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima
ustanovljen bezbjednosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća
ustanovi, terapiju ACE inhibitorima/blokatorima angiotenzin II receptora
treba odmah prekinuti i ukoliko je potrebno započeti alternativnu
terapiju (vidjeti djelove 4.3. i 4.6).

Pacijenti sa posebnim rizikom za pojavu hipotenzije

• Pacijenti sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sistemom

Kod pacijenata sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron
sistemom, postoji rizik od izraženog, akutnog pada krvnog pritiska i
poremećaja funkcije bubrega kao posljedica inhibicije angiotenzin
konvertujućeg enzima (ACE) naročito kada su ACE inhibitor ili
istovremeno uzet diuretik primijenjeni prvi put ili pri prvom povećanju
doze.

Značajna aktivacija renin–angiotenzin-aldosteron sistema se može
očekivati, pa je neophodno osigurati medicinski nadzor, uključujući
praćenje vrijednosti krvnog pritiska kod:

- pacijenata sa teškom hipertenzijom,

- pacijenata sa dekompenzovanom kongestivnom srčanom insuficijencijom,

- pacijenata sa hemodinamski značajnom opstrukcijom protoka kroz lijevu
komoru ili opstrukcijom isticanja (npr. stenoza aortne ili mitralne
valvule),

- pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne arterije kod kojih je
drugi bubreg funkcionalan,

- pacijenata kod kojih postoji ili se može pojaviti gubitak soli i/ili
tečnosti (uključujući pacijente koji su na terapiji diureticima),

- pacijenata sa cirozom jetre i/ili ascitesom,

- pacijenata koji će biti podvrgnuti većem operativnom zahvatu ili tokom
anestezije agensima koji izazivaju hipotenziju.

Generalno, preporučuje se korigovanje dehidracije, hipovolemije ili
gubitka soli prije započinjanja terapije (međutim, kod pacijenata sa
srčanom insuficijencijom, potrebno je posebno procijeniti korist
korektivne mjere u odnosu na mogućnost rizika opterećenja volumenom).

• Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik za pojavu
hipertenzije, hiperkalijemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući
akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS kombinovanom
upotrebom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena se stoga ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5. i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, treba
je sprovoditi samo uz stručni nadzor ljekara specijaliste i strogim i
čestim praćenjem bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne smiju se
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

• Pacijenti sa prolaznom ili trajnom srčanom insuficijencijom poslije
infarkta miokarda

• Pacijenti sa rizikom od srčane ili cerebralne ishemije u slučaju
akutne hipotenzije

Inicijalna faza terapije zahtijeva specijalni medicinski nadzor.

• Starijii pacijenti

Vidjeti dio 4.2.

Praćenje funkcije bubrega

Funkciju bubrega treba procjenjivati prije i tokom terapije i
prilagoditi doziranje, posebno u prvim nedjeljama terapije. Posebno
pažljivo treba pratiti pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti
dio 4.2). Postoji rizik od slabljenja funkcije bubrega, posebno kod
pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili poslije
transplantacije bubrega.

Angioedem

Kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući ramipril,
prijavljeni su slučajevi angioedema (vidjeti dio 4.8).

Istovremena upotreba ACE inhibitora u kombinaciji sa sakubitrilom i
valsartanom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od pojave
angioedema. Primjena kombinacije sakubitril/valsartan smije da se
započne tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze ramiprila. Primjena
ramiprila smije da se započne tek 36 sati poslije uzimanja posljednje
doze kombinacije sakubitril/valsartan (vidjeti djelove 4.3. i 4.5).

Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, inhibitorima
mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može
dovesti do povećanog rizika od nastanka angioedema (npr. oticanje
disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije)
(vidjeti dio 4.5). Treba biti oprezan prije započinjanja terapije
racekadotrilom, inhibitorima mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) i vildagliptinom kod pacijenta koji već uzima ACE
inhibitore.

Intestinalni angioedem je zabilježen kod pacijenata na terapiji ACE
inhibitorima uključujući i ramipril (vidjeti dio 4.8). Kod ovih
pacijenata javio se bol u abdomenu (sa ili bez mučnine ili povraćanja).

U slučaju pojave angioedema, primjena ramiprila mora se prekinuti.

Hitno liječenje treba započeti što prije. Pacijenta držati pod nadzorom
najmanje 12 do 24 sata i otpustiti iz bolnice tek nakon potpunog
povlačenja simptoma.

Anafilaktičke reakcije tokom terapije desenzitizacije

Vjerovatnoća razvoja kao i težina anafilaktičnih i anafilaktoidnih
reakcija na otrov insekata i druge alergene je povećana tokom terapije
ACE inhibitorima. Treba razmotriti privremeni prekid terapije ramiprilom
prije desenzitizacije.

Praćenje elektrolita: hiperkalijemija

Hiperkalijemija je zabilježena kod nekih pacijenata koji su primali ACE
inhibitore uključujući i ramipril. ACE inhibitori mogu da uzrokuju
hiperkalijemiju zato što inhibiraju oslobađanje aldosterona. Taj efekat
obično nije značajan kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom.
Međutim, kod pacijenata sa smanjenom bubrežnom funkcijom, pacijenata
starije životne dobi (> 70 godina), pacijenata sa nekontrolisanim
dijabetesom, pacijenata sa stanjima kao što su dehidratacija, akutna
srčana dekompenzacija, metabolička acidoza i/ili pacijenti koji uzimaju
suplemente kalijuma (uključujući i zamjene za kuhinjsku so), diuretike
koji štede kalijum, trimetoprim ili kotrimoksazol, koji je poznat i kao
trimetoprim/sulfametoksazol, a posebno antagoniste aldosterona i
antagoniste angiotenzin receptora, može se razviti hiperkalijemija.
Diuretike koji štede kalijum i antagoniste angiotenzin receptora treba
koristiti sa oprezom kod pacijenata koji primjenjuju ACE inhibitore i
treba pratiti koncentraciju kalijuma u plazmi i bubrežu funkciju
(vidjeti dio 4.5).

Praćenje elektrolita: hiponatrijemija

Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (engl.
Syndrome of Inappropriate Anti-diuretic Hormone, SIADH) i posljedična
hiponatrijemija primijećeni su kod nekih pacijenata liječenih
ramiprilom. Preporučuje se redovno praćenje koncentracije natrijuma u
serumu kod starijih osoba i ostalih pacijenata sa rizikom od
hiponatrijemije.

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija/agranulocitoza, kao i trombocitopenija i anemija javljale
su se u rijetkim slučajevima, a takođe je zabilježena i depresija kostne
srži. Preporučuje se praćenje broja bijelih krvnih ćelija kako bi se
detektovala moguća leukopenija. Češće praćenje se savjetuje u
inicijalnoj fazi terapije i kod pacijenata sa oštećenom renalnom
funkcijom, sa istovremenom kolagenom bolešću (npr. eritemski lupus ili
sklerodermija), kao i kod svih pacijenata liječeni ljekovima koji mogu
prouzrokovati promjenu krvne slike (vidjeti dio 4.8).

Etničke razlike

ACE inhibitori češće izazivaju angioedem kod pacijenata crne rase nego
kod pripadnka drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, tako i ramipril
može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika
crne rase nego kod pripadnika drugih rasa, vjerovatno zbog veće
prevalence hipertenzije sa niskim nivoom renina u populaciji
hipertoničara crne rase.

Kašalj

Kašalj je zabilježen prilikom primjene ACE inhibitora. Karakteristično,
kašalj je neproduktivan, perzistentan i nestaje nakon prekida terapije.
Kašalj nastao usljed primjene ACE inhibitora treba posmatrati kao dio
diferencijalne dijagnoze kašlja.

Kombinovana primjena sa antagonistima kalcijuma, antiaritmicima I klase
i centralno djelujućim antihipertenzivnim ljekovima

Kombinovana primjena bisoprolola sa antagonistima kalcijuma tipa
verapamila ili diltiazema sa antiaritmicima I klase i centralno
djelujućim antihipertenzivnim ljekovima se obično ne preporučuje
(vidjeti dio 4.5).

Prekid terapije

Treba izbjegavati naglo prekidanje terapije beta-blokatorima, a naročito
kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca, zato što ovakav prekid može
da dovede do prolaznog pogoršanja bolesti srca. Doziranje treba
postepeno smanjivati korišćenjem pojedinačnih supstanci, a idealno je da
se ovo smanjivanje sprovodi tokom perioda od dvije nedjelje, uz
istovremeno započinjanje zamjenske terapije, ako je to potrebno.

Bradikardija

Ako, tokom terapije, srčana frekvencija u mirovanju padne ispod 50-55
otkucaja u minuti, a pacijent ima simptome povezane sa bradikardijom,
doza lijeka Belkombo se mora titrirati na manju jačinu, korišćenjem
pojedinačnih supstanci sa odgovarajućom dozom bisoprolola.

AV blok prvog stepena

Zbog njihovog negativnog dromotropnog dejstva, beta-blokatore treba
primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa AV blokom prvog stepena.

Prinzmetalova angina

Beta-blokatori mogu da povećaju broj i trajanje anginoznih napada kod
pacijenata sa Prinzmetalovom anginom. Moguća je primjena selektivnih
blokatora beta-1 adrenergičkih receptora samo kod blagih slučajeva, ali
samo uz istovremenu primjenu vazodilatatora.

Bronhospazam (bronhijalna astma, opstruktivna bolest disajnih puteva)

Kod pacijenata sa bronhijalnom astmom ili sa drugom hroničnom
opstruktivnom bolešću pluća, koje mogu da izazovu simptome, propisuje se
istovremena primjena bronhodilatatora. Povremeno može da dođe do
povećanja otpora u disajnim putevima kada se beta-blokatori daju
pacijentima sa astmom i, stoga, može biti potrebno da se poveća doza β-2
agonista.

Pacijenti sa dijabetesom

Preporučuje se oprez kada se lijek Belkombo daje pacijentima sa
dijabetes melitusom, a sa velikim fluktuacijama vrijednosti glukoze u
krvi. Beta-blokatori mogu da maskiraju simptome hipoglikemije.

Strogo gladovanje

Preporučuje se oprez kod pacijenata koji strogo gladuju.

Periferna arterijska okluzivna bolest

Beta-blokatori mogu da dovedu do pogoršanja simptoma, a naročito tokom
započinjanja terapije.

Anestezija

Kod pacijenata koji će se podvrgnuti opštoj anesteziji, beta-blokada
smanjuje incidencu aritmija i miokardijalnu ishemiju tokom indukcije i
intubacije, kao i u postoperativnom periodu. Trenutno se preporučuje da
se nastavi sa održavanjem beta-blokade i perioperativno. Anesteziolog
mora da bude upoznat sa beta-blokadom zbog mogućnosti za stupanje u
interakcije sa drugim ljekovima, što može da dovede do pojave
bradiaritmija, smanjenja refleksne tahikardije i smanjene refleksne
sposobnosti kompenzacije gubitka krvi. Ukoliko se smatra da je neophodno
da se prekine terapija beta-blokatorom prije hirurškog zahvata, to treba
učiniti postepeno i završiti u vremenu od oko 48 sati prije davanja
anestezije.

Kod pacijenata koji će se podvrgnuti nekoj većoj operaciji ili tokom
anestezije sa anesteticima koji izazivaju hipotenziju, ramipril može da
blokira stvaranje angiotenzina II usljed kompenzatornog oslobađanja
renina. Terapiju treba prekinuti dan prije hirurškog zahvata. Ako se
pojavi hipotenzija i ako se smatra da je nastala usljed pomenutog
mehanizma, može da se koriguje nadoknadom volumena.

Psorijaza

Pacijenti sa psorijazom ili sa psorijazom u anamnezi, treba da uzimaju
beta-blokatore samo poslije pažljivog razmatranja odnosa koristi i
rizika.

Feohromocitom

Ako se zna ili sumnja da pacijent ima feohromocitom, bisoprolol treba
uvijek davati u kombinaciji sa blokatorom alfa receptora.

Tireotoksikoza

Tokom liječenja bisoprololom mogu biti maskirani simptomi
tireotoksikoze.

Srčana insuficijencija

Ne postoji terapijsko iskustvo u liječenju srčane insuficijencije
bisoprololom kod pacijenata koji imaju sljedeće bolesti i stanja:

• insulin-zavisni dijabetes melitus (tip I),

• teško oštećenje bubrežne funkcije,

• teško oštećenje funkcije jetre,

• restriktivnu kardiomiopatiju,

• kongenitalnu bolest srca,

• hemodinamski značajno organsko oboljenje srčanih zalistaka,

• infarkt miokarda u posljednja 3 mjeseca.

Laktoza

Lijek Belkombo sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Natrijum

Lijek Belkombo sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, tj.
suštinski je bez natrijuma.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada
sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kombinovanom primjenom ACE
inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana
sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija,
hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primjenom samo jednog lijeka
koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4. i 5.1).

Sakubitril/valsartan

Istovremena primjena ACE inhibitora u kombinaciji sa sakubitrilom i
valsartanom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od pojave
angioedema (vidjeti djelove 4.3. i 4.4). Primjena ramiprila smije da se
započne tek 36 sati poslije uzimanja posljednje doze kombinacije
sakubitril/valsartan. Primjena kombinacije sakubitril/valsartan smije da
se započne tek 36 sati poslije uzimanja posljednje doze ramiprila.

Ekstrakorporalne terapije

Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno
naelektrisanim površinama, kao što je dijaliza ili hemofiltracija sa
određenim membranama visokog fluksa (npr. poliakrilonitrilne membrane) i
afereza lipoproteina male gustine dekstran sulfatom, usljed povećanog
rizika od ozbiljne anafilaktoidne reakcije (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je
takva terapija neophodna, trebalo bi razmotriti upotrebu drugačijeg tipa
dijaliznih membrana ili nekog drugog antihipertenziva.

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamjene za so koje
sadrže kalijum

Bez obzira na to što koncentracije kalijuma u serumu obično ostaju u
normalnim granicama, može doći do hiperkalijemije kod nekih pacijenata
koji su na terapiji ramiprilom. Diuretici koji štede kalijum (npr.
spironolakton, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma ili zamjene
za kuhinjsku so koje sadrže kalijum mogu dovesti do značajnog povećanja
koncentracije kalijuma u serumu. Takođe treba voditi računa kada se
ramipril istovremeno primjenjuje sa drugim ljekovima koji povećavaju
koncentraciju kalijuma u serumu, kao što je trimetoprim i kotrimoksazol
(trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim može da se
ponaša kao diuretik koji štedi kalijum kao što je amilorid. Zbog toga se
kombinacija ramiprila sa gorenavedenim ljekovima ne preporučuje. U
slučaju da je istovremena primjena indikovana, treba ih koristiti sa
oprezom i uz često praćenje koncentracija kalijuma u serumu.

Ciklosporin

Hiperkalijemija se može javiti kod istovremene primjene ACE inhibitora i
ciklosporina. Preporučuje se praćenje koncentracija kalijuma u serumu.

Heparin

Hiperkalijemija se može javiti kod istovremene primjene ACE inhibitora i
heparina. Preporučuje se praćenje koncentracija kalijuma u serumu.

Antihipertenzivi (npr. diuretici) i ostale supstance koje mogu sniziti
krvni pritisak (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, anestetici,
akutni alkoholizam, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin,
tamsulosin, terazosin)

Treba očekivati potencijalni povećani rizik od pojave hipotenzije.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i
drugi ljekovi koji mogu da dovedu do promjene krvne slike

Povećana vjerovatnoća hematoloških reakcija.

Soli litijuma

ACE inhibitori mogu da smanje izlučivanje litijuma, pa se stoga može
povećati toksično dejstvo litijuma. Koncentracija litijuma se mora
pratiti.

Antidijabetici uključujući insulin

Istovremena primjena ACE inhibitora i antidijabetika može da dovede do
pojačanja hipoglikemijskog dejstva, sa rizikom od pojave hipoglikemije.
Čini se da je ta pojava vjerovatnija u toku prvih nedjelja kombinovane
terapije, kao i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Istovremena primjena bisoprolola sa insulinom i oralnim antidijabeticima
može da pojača hipoglikemijsko dejstvo. Blokada beta-adrenergičkih
receptora može da maskira simptome hipoglikemije. Preporučuje se
praćenje glukoze u krvi.

Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL) i acetilsalicilna kiselina

Primjena lijeka Belkombo istovremeno sa nesteroidnim antiinflamatornim
ljekovima (tj. acetilsalicilna kiselina u antiinflamatornom režimu
doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) može da dovede do
smanjenja antihipertenzivnog dejstva bisoprolola i ramiprila. Pored
toga, istovremena upotreba ACE inhibitora i NSAIL može da dovede do
povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući moguću
akutnu bubrežnu insuficijenciju i povećanje koncentracija kalijuma u
serumu. Kombinaciju treba pažljivo davati, naročito starijim osobama.
Pacijenti treba da budu adekvatno hidrirani i trebalo bi pratiti njihovu
bubrežnu funkciju nakon započinjanja istovremene terapije, kao i
periodično tokom terapije.

Racekadotril: mTOR inhibitori

Istovremena primjena ACE inhibitora i racekadotrila, mTOR inhibitora
(npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptina može dovesti
do povećanog rizika od nastanka angioedema (vidjeti dio 4.4).

Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici

Istovremena primjena ACE inhibitora sa određenim anesteticima,
tricikličnim antidepresivima i antipsihoticima može da izazove dodatno
sniženje krvnog pritiska.

Istovremena primjena bisoprolola sa anesteticima može da dovede do
smanjenja refleksne tahikardije i povećanja rizika od nastanka
hipotenzije.

Simpatomimetici

Beta-simpatomimetici (npr. izoprenalin, dobutamin): kombinacija sa
bisoprololom može da smanji dejstva oba lijeka.

Simpatomimetici koji aktiviraju i beta i alfa adrenergičke receptore
(npr. norepinefrin, epinefrin): kombinacija sa bisoprololom može da
istakne vazokonstriktorna dejstva ovih ljekova posredovana
alfa-adrenergičkim receptorima, što dovodi do povišenja krvnog pritiska
i pogoršanja intermitentne klaudikacije. Smatra se da su ove reakcije
vjerovatnije kod neselektivnih beta-blokatora.

Simpatomimetici mogu da smanje antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Centralno djelujući antihipertenzivni ljekovi kao što su klonidin i
drugi (npr. metildopa, moksonidin, rilmenidin)

Istovremena primjena sa centralno djelujućim antihipertenzivima može da
dovede do pogoršanja srčane insuficijencije usljed smanjenja centralnog
simpatičkog tonusa (smanjenje srčane frekvencije i minutnog volumena
srca, vazodilatacija). Nagli prekid terapije, naročito ako je on prije
smanjivanja doze beta-blokatora, može da poveća rizik od pojave povratne
(eng. rebound) hipertenzije.

Antiaritmici grupe I (npr. hinidin, dizopiramid, lidokain, fenitoin,
flekainid, propafenon)

Moguće pojačanje dejstva na AV vrijeme sprovođenja i povećano negativno
inotropno dejstvo.

Antagonisti kalcijumskih kanala tipa verapamila i, u manjoj mjeri, tipa
diltiazema

Negativni uticaj na kontraktilnost i atrioventrikularno sprovođenje.
Intravenska primjena verapamila može da dovede do izrazite hipotenzije i
atrio-ventrikularnog bloka kod pacijenata na terapiji beta-blokatorima.

Antagonisti kalcijumskih kanala tipa dihidropiridina, kao što su to
felodipin i amlodipin

Istovremena primjena može da poveća rizik od nastanka hipotenzije, a
povećanje rizika od daljeg oštećenja ventrikularne funkcije pumpanja kod
pacijenata sa srčanom insuficijencijom ne može da se isključi.

Antiaritmici klase III (npr. amjodaron)

Moguće pojačano dejstvo na atrioventrikularno vrijeme sprovođenja.

Parasimpatomimetici

Istovremena primjena može da produži atrioventrikularno vrijeme
sprovođenja i poveća rizik od bradikardije.

Beta-blokatori za lokalnu primjenu (npr. kapi za oči kod terapije
glaukoma)

Istovremena primjena može da pojača sistemska dejstva bisoprolola.

Glikozidi digitalisa

Smanjena srčana frekvencija, produženje atrioventrikularnog vremena
sprovođenja.

Meflohin

Povećan rizik od bradikardije.

Inhibitori monoaminooksidaze (izuzev MAO-B inhibitora)

Povećano hipotenzivno dejstvo beta-blokatora, ali i rizik od
hipertenzivne krize.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Nema kliničkih podataka o uticaju na plodnost tokom terapije lijekom
Belkombo.

Trudnoća

Na osnovu postojećih podataka za pojedinačne komponente, primjena lijeka
Belkombo se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće, a
kontraindikovana je tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Bisoprolol

Bisoprolol ispoljava farmakološka dejstva koja mogu da imaju štetna
dejstva na trudnoću i/ili fetus/novorođenče (smanjenje placentarne
perfuzije koja se povezuje sa zaostajanjem u razvoju ploda,
intrauterinom smrću, abortusom ili prijevremenim porođajem, kao i
neželjena dejstva (npr. hipoglikijemija i bradikardija) mogu da se
dogode i kod fetusa i kod novorođenčeta). Ukoliko je terapija
beta-blokatorima neophodna, poželjna je primjena selektivnih β1
adrenergičkih blokatora.

Bisoprolol se ne smije uzimati tokom trudnoće, osim ukoliko to nije
neophodno. Ukoliko se terapija bisoprololom smatra neophodnom, treba
pratiti uteroplacentalni protok krvi i razvoj fetusa. U slučaju štetnog
dejstva na trudnoću ili na fetus, treba razmotriti alternativnu
terapiju. Novorođenče se mora pažljivo pratiti.

Simptomi hipoglikemije i bradikardije se mogu očekivati u prva 3 dana.

Ramipril

Epidemiološki podaci o riziku od teratogenih dejstava pri izlaganju ACE
inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nijesu dali konkretan
zaključak, međutim, ne može se isključiti malo povećanje rizika. Ako se
kontinuirana terapija ACE inhibitorima ne smatra esencijalnom,
pacijentkinjama koje planiraju trudnoću bi trebalo promijeniti
antihipertenzivnu terapiju i uvesti lijek sa utvrđenim bezbjednosnim
profilom tokom trudnoće. Kada se trudnoća potvrdi, terapiju ACE
inhibitorima treba odmah obustaviti i, po potrebi, preći na alternativne
ljekove.

Izloženost ACE inhibitorima u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće
kod ljudi dovodi do nastanka fetotoksičnosti (smanjenje bubrežne
funkcije, oligohidramnion, usporena osifikacija kostiju lobanje) i
neonatalne toksičnosti (bubrežna insuficijencija, hipotenzija,
hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3). Ukoliko se izloženost ACE inhibitoru
desila od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se da se ultrazvučno
prati funkcija bubrega i razvoj lobanje. Odojčad čije su majke uzimale
ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave hipotenzije
(takođe vidjeti djelove 4.3. i 4.4).

Dojenje

Primjena lijeka Belkombo se ne preporučuje tokom dojenja.

Nije poznato da li se bisoprolol izlučuje u majčino mlijeko. Zato se
dojenje ne preporučuje tokom primjene bisoprolola.

S obzirom da nema raspoloživih informacija o upotrebi ramiprila tokom
dojenja, upotreba u toku dojenja se ne preporučuje i trebalo bi preći na
drugu terapiju sa utvrđenim bezbjednosnim profilom tokom dojenja,
naročito prilikom dojenja novorođenčadi ili prijevremeno rođene djece.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Belkombo nema direktan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama, ali kod nekih pacijenata mogu da se jave poteškoće
zbog sniženja krvnog pritiska, i to naročito na početku terapije ili
nakon promjene lijeka, kao i kada se lijek uzima zajedno sa alkoholom.
Kao rezultat, može biti smanjena sposobnost prilikom upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije na bisoprolol uključuju
glavobolju, vrtoglavicu, pogoršanje srčane insuficijencije, hipotenziju,
hladnoću u ekstremitetima, mučninu, povraćanje, bol u abdomenu,
dijareju, konstipaciju, asteniju i zamor.

Bezbjednosni profil primjene ramiprila uključuje uporan, suvi kašalj i
reakcije uzrokovane hipotenzijom. Ozbiljne neželjene reakcije obuhvataju
angioedem, hiperkalijemiju, oslabljenu funkciju bubrega ili jetre,
pankreatitis, teške kožne reakcije i neutropeniju/agranulocitozu.

Tabelarni pregled neželjenih reakcija

Sljedeća neželjena dejstva su primijećena u kliničkim ispitivanjima
i/ili u periodu nakon stavljanja lijeka u promet, tokom pojedinačne
terapije bisoprololom ili ramiprilom, rangirana su na osnovu MedDRA
klasifikacije prema klasama sistema organa i sljedećoj učestalosti:

Veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 do < 1/10); povremena (≥ 1/1 000 do
< 1/100); rijetka (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) ; veoma rijetka (< 1/10
000); nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

+--------------------+------------------------------+------------------------+
| MedDRA | Neželjena dejstva | Učestalost |
| | | |
| Klasa sistema | | |
| organa | | |
+====================+==============================+============+===========+
| | | Bisoprolol | Ramipril |
+--------------------+------------------------------+------------+-----------+
| Infekcije i | Rinitis | Rijetka | Povremena |
| infestacije | | | |
+--------------------+------------------------------+------------+-----------+
| Poremećaji krvi i | Eozinofilija | - | Povremena |
| limfnog sistema | | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Agranulocitoza (vidjeti dio | - | Rijetka |
| | 4.4) | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Pancitopenija | - | Nepoznata |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Leukopenija | - | Rijetka |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Neutropenija (vidjeti dio | - | Rijetka |
| | 4.4) | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Trombocitopenija (vidjeti | - | Rijetka |
| | dio 4.4) | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Hemolitička anemija kod | - | Nepoznata |
| | pacijenata sa kongenitalnom | | |
| | deficijencijom G-6PDH | | |
+--------------------+------------------------------+------------+-----------+
| Poremećaji | Hipoglikemija (vidjeti dio | - | Nepoznata |
| metabolizma i | 4.5) | | |
| ishrane | | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Hiperkalijemija, | - | Česta |
| | reverzibilna po prekidu | | |
| | terapije | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Hiponatrijemija | - | Nepoznata |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Anoreksija, smanjenje | - | Povremena |
| | appetita | | |
+--------------------+------------------------------+------------+-----------+
| Psihijatrijski | Promjena raspoloženja | - | Povremena |
| poremećaji | | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Poremećaj spavanja | Povremena | Povremena |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Depresija | Povremena | - |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Noćne more, halucinacije | Rijetka | - |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Konfuzija | - | Veoma |
| | | | rijetka |
+--------------------+------------------------------+------------+-----------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Česta | Česta |
| sistema | | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Vrtoglavica | Česta | Česta |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Vertigo | - | Povremena |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Disgeuzija | - | Povremena |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Parestezija | - | Povremena |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Somnolencija | - | Povremena |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Cerebralna ishemija | - | Nepoznata |
| | uključujući ishemijski | | |
| | moždani udar i tranzitorni | | |
| | ishemijski atak | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Sinkopa | Rijetka | Česta |
+--------------------+------------------------------+------------+-----------+
| Poremećaji oka | Poremećaj vida | - | Povremena |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Smanjeno stvaranje suza | Rijetka | - |
| | (uzeti u obzir ako pacijent | | |
| | nosi kontaktna sočiva) | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Konjunktivitis | Veoma | Rijetka |
| | | rijetka | |
+--------------------+------------------------------+------------+-----------+
| Poremećaji uha i | Tinitus | - | Rijetka |
| centra za | | | |
| ravnotežu | | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Poremećaji sluha | Rijetka | Rijetka |
+--------------------+------------------------------+------------+-----------+
| Kardiološki | Palpitacije | - | Povremena |
| poremećaji | | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Tahikardija | - | Povremena |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Bradikardija | Veoma | - |
| | | česta | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Pogoršanje srčane | Česta | - |
| | insuficijencije | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Poremećaji AV provodljivosti | Povremena | - |
+--------------------+------------------------------+------------+-----------+
| | Aritmija | - | Povremena |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Angina pektoris | - | Povremena |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Infarkt miokarda, moguće kao | - | Povremena |
| | posljedica pretjerane | | |
| | hipotenzije kod | | |
| | visokorizičnih pacijenata | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | |
+--------------------+------------------------------+------------+-----------+
| Vaskularni | Hipotenzija i dejstva | Česta | Česta |
| poremećaji | povezana sa hipotenzijom | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Osjećaj hladnoće ili | Česta | - |
| | utrnulosti u ekstremitetima | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Ortostatska hipotenzija | Povremena | Česta |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Vaskulitis | - | Rijetka |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Crvenilo praćeno osjećajem | - | Povremena |
| | vrućine | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Raynaud-ov fenomen | - | Nepoznata |
+--------------------+------------------------------+------------+-----------+
| Respiratorni, | Kašalj | - | Česta |
| torakalni i | | | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Dispneja | - | Česta |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Bronhospazam uključujući | Povremena | Povremena |
| | pogoršanje astme | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Bronhitis | - | Česta |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Sinusitis | - | Česta |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Nazalna kongestija | - | Povremena |
+--------------------+------------------------------+------------+-----------+
| Gastrointestinalni | Abdominalni bol | Česta | Česta |
| poremećaji | | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Konstipacija | Česta | Povremena |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Dijareja | Česta | Česta |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Mučnina | Česta | Česta |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Povraćanje | Česta | Česta |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Dispepsija | - | Česta |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Suva usta | - | Povremena |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Pankreatitis | - | Veoma |
| | | | rijetka |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Aftozni stomatitis | - | Nepoznata |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Glositis | - | Rijetka |
+--------------------+------------------------------+------------+-----------+
| Hepatobilijarni | Hepatitis, citolitički ili | Rijetka | Nepoznata |
| poremećaji | holestatski | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Povećana koncentracija | - | Povremena |
| | enzima jetre i/ili | | |
| | konjugovanog bilirubina | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Holestatska žutica | - | Rijetka |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Hepatocelularno oštećenje | - | Rijetka |
+--------------------+------------------------------+------------+-----------+
| Poremećaji kože i | Osip | - | Česta |
| potkožnog tkiva | | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Pruritus | - | Povremena |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Angioedem lica, | - | Povremena |
| | ekstremiteta, usana, | | |
| | mukoznih membrana, jezika, | | |
| | glotisa i/ili larinksa | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Urtikarija | - | Rijetka |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Fotosenzitivne reakcije | - | Veoma |
| | | | rijetka |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Hiperhidroza | - | Povremena |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Reakcije preosjetljivosti | Rijetka | - |
| | (svrab, crvenilo lica, osip) | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Pogoršanje psorijaze | - | Nepoznata |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Multiformni eritem | - | Nepoznata |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Toksična epidermalna | - | Nepoznata |
| | nekroliza, Stevens | | |
| | Johnson-ov sindrom | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Psorijaza, pemfigoidni ili | Veoma | Nepoznata |
| | lihenoidni egzantem ili | rijetka | |
| | enantem, alopecija | | |
+--------------------+------------------------------+------------+-----------+
| Poremećaji | Grčevi u mišićima | Povremena | Česta |
| mišićno-koštanog | | | |
| sistema i vezivnog | | | |
| tkiva | | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Slabost u mišićima | Povremena | - |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Artralgija | - | Povremena |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Mijalgija | - | Česta |
+--------------------+------------------------------+------------+-----------+
| Poremećaji bubrega | Bubrežna insuficijencija | - | Povremena |
| i urinarnog | | | |
| sistema | | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Akutna bubrežna | - | Povremena |
| | insuficijencija | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Pojačano izlučivanje urina | - | Povremena |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Pogoršanje već postojeće | - | Povremena |
| | proteinurije | | |
+--------------------+------------------------------+------------+-----------+
| Poremećaji | Erektilna disfunkcija | - | Povremena |
| reproduktivnog | | | |
| sistema i dojki | | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Poremećaji potencije | Rijetka | - |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Smanjeni libido | - | Povremena |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Ginekomastija | - | Nepoznata |
+--------------------+------------------------------+------------+-----------+
| Opšti poremećaji i | Astenija | Česta | Česta |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Zamor | Česta | Česta |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Bol u grudima | - | Česta |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Periferni edem | - | Povremena |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Pireksija | - | Povremena |
+--------------------+------------------------------+------------+-----------+
| Ispitivanja | Povećane vrijednosti uree u | - | Povremena |
| | krvi | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Povećane vrijednosti | - | Povremena |
| | kreatinina u krvi | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Povećane vrijednosti enzima | Rijetka | Povremena |
| | jetre | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Povećane vrijednosti | - | Povremena |
| | bilirubina u krvi | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Povećane vrijednosti | Rijetka | - |
| | triglicerida | | |
| +------------------------------+------------+-----------+
| | Smanjene vrijednosti | - | Rijetka |
| | hemoglobina i hematokrita | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | |
+--------------------+------------------------------+------------+-----------+
| Poremećaji | Anafilaktičke ili | - | Nepoznata |
| imunskog sistema | anafilaktoidne reakcije, | | |
| | povećanje antinuklearnih | | |
| | antitijela | | |
+--------------------+------------------------------+------------+-----------+
| Endokrini | Sindrom nedovoljnog lučenja | - | Nepoznata |
| poremećaji | anti-diuretskog hormona | | |
| | (SIADH) | | |
+--------------------+------------------------------+------------+-----------+

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9. Predoziranje

Nema podataka o predoziranju lijekom Belkombo kod ljudi.

Bisoprolol

Simptomi

Uopšteno, najčešći znaci koji se mogu očekivati pri predoziranju
beta-blokatorima su bradikardija, hipotenzija, bronhospazam, akutna
srčana insufucijencija i hipoglikemija. Do danas je prijavljeno nekoliko
slučajeva predoziranja (maksimalna doza: 2000 mg) bisoprololom kod
pacijenata sa hipertenzijom i/ili koronarnom srčanom bolešću koji su
imali bradikardiju i/ili hipotenziju; svi pacijenti su se oporavili.
Osjetljivost na velike pojedinačne doze bisoprolola individualno
izuzetno varira, a pacijenti sa srčanom insuficijencijom su vjerovatno
veoma osjetljivi.

Terapija

Ukoliko dođe do predoziranja, terapiju bisoprololom treba obustaviti i
započeti potpornu i simptomatsku terapiju. Ograničeni podaci ukazuju da
se bisoprolol teško dijalizuje. Na osnovu očekivanih farmakoloških
dejstava i preporuka za druge beta-blokatore, treba razmotriti sljedeće
opšte mjere, ukoliko je to klinički opravdano.

Bradikardija: Primijeniti atropin intravenski. Ukoliko je odgovor
neodgovarajući, može uz oprez da se primijeni izoprenalin ili neki drugi
agens sa pozitivnim hronotropnim osobinama. U nekim situacijama, može
biti neophodna ugradnja transvenskog pejsmejkera.

Hipotenzija: Intravenski treba primijeniti tečnosti i neki od
vazokonstriktora. Glukagon primijenjen intravenski takođe može biti
koristan.

AV blok (drugi ili treći stepen): Pacijenti treba da budu pažljivo
praćeni i treba ih liječiti izoprenalinom u obliku infuzije ili ugraditi
transvenski pejsmejker.

Akutno pogoršanje srčane insuficijencije: Intravenski treba primijeniti
diuretike, inotropne ljekove i vazodilatatore.

Bronhospazam: Treba primijeniti bronhodilatatore, kao što su
izoprenalin, β2-simpatomimetici i/ili aminofilin.

Hipoglikemija: Primijeniti glukozu intravenski.

Ramipril

Simptomi

Simptomi povezani sa predoziranjem ACE uključuju prekomjernu perifernu
vazodilataciju (sa izraženom hipotenzijom, šokom), bradikardiju,
poremećaj elektrolita i bubrežnu insuficijenciju.

Terapija

Pacijente treba pažljivo pratiti, a liječenje treba da bude simptomatsko
i suportivno. Preporučene mjere uključuju primarnu detoksikaciju
(ispiranje želuca i primjena adsorbensa) i mjere za uspostavljanje
hemodinamske stabilnosti, uključujući primjenu alfa 1 adrenergičkih
agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamida). Ramiprilat, aktivni
metabolit ramiprila, slabo se eliminiše iz cirkulacije hemodijalizom.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori, druge kombinacije

ATC kod: C09BX05

Mehanizam dejstva

Bisoprolol

Bisoprolol je visoko selektivan β1-adrenergički blokator bez
intrinzičkih stimulišućih aktivnosti i bez relevantne stabilizacije
membrana. Jedino pokazuje nizak afinitet za β2-receptore glatkih
bronhijalnih mišića i krvnih sudova kao i za β2-receptore koji regulišu
metabolizam. Zbog toga se od bisoprolola u načelu ne očekuje da utiče na
otpor u disajnim putevima niti da ispoljava metabolička dejstva
posredovana β2-receptorima. β1-selektivnost bisoprolola izlazi izvan
terapijskog raspona doza.

Ramipril

Ramiprilat, aktivni metabolit prekursora ramiprila, inhibira enzim
dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin konvertujući enzim;
kininaza II). U plazmi i tkivu ovaj enzim katalizuje konverziju
angiotenzina I u aktivnu vazokonstriktornu supstancu angiotenzin II, kao
i razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjenje stvaranja
angiotenzina II i inhibicija razgradnje bradikinina dovode do
vazodilatacije.

Pošto angiotenzin II takođe stimuliše oslobađanje aldosterona,
ramiprilat izaziva redukciju sekrecije aldosterona. Prosječan odgovor na
monoterapiju ACE inhibitorima je manji kod ljudi crne rase
(afro-karipskog porijekla) sa hipertenzijom (uglavnom kod pacijenata sa
hipertenzijom koji imaju nizak nivo renina) nego kod ljudi drugih rasa.

Farmakodinamska dejstva

Bisoprolol

Bisoprolol nema značajna negativna inotropna dejstva.

Bisoprolol dostiže svoja maksimalna dejstva 3-4 sata nakon primjene. Kao
rezultat njegovog poluvremena eliminacije od 10-12 sati, bisoprolol
djeluje tokom 24 sata.

Maksimalna antihipertenzivna dejstva bisoprolola obično se postižu nakon
2 nedjelje terapije.

Pri akutnoj primjeni kod pacijenata sa koronarnom srčanom bolešću bez
hronične srčane insuficijencije, bisoprolol usporava srčanu frekvenciju
i smanjuje udarni volumen, što dovodi do smanjenja minutnog volumena
srca i potrošnje kiseonika. Pri hroničnoj primjeni smanjuje se
inicijalno povišen periferni otpor. Smanjenje aktivnosti renina u plazmi
je predloženo kao mehanizam dejstva koji se nalazi u osnovi
antihipertenzivnog dejstva beta-blokatora.

Blokadom srčanih beta-adrenergičkih receptora, bisoprolol smanjuje
odgovor na simpatičko adrenergičku aktivaciju. Ovo dovodi do usporavanja
srčanog ritma i kontraktilnosti, čime se smanjuje potrošnja kiseonika u
srčanom mišiću, što je željeno dejstvo kod angine pektoris udružene sa
osnovnim koronarnim srčanim oboljenjem.

Ramipril

Hipertenzija

Primjena ramiprila dovodi do izraženog smanjenja periferne arterijske
rezistencije. Po pravilu, nema značajne promjene renalnog protoka plazme
i brzine glomerularne filtracije. Primjena ramiprila kod pacijenata sa
hipertenzijom dovodi do sniženja krvnog pritiska u ležećem i stojećem
stavu, bez kompenzatornog ubrzavanja srčanog ritma.

Kod većine pacijenata antihipertenzivno dejstvo nastupa za približno 1
do 2 sata nakon pojedinačne oralno primijenjene doze. Maksimalno dejstvo
pojedinačne doze obično se dostiže za 3 do 6 sati nakon oralne primjene.
Antihipertenzivno dejstvo pojedinačne doze traje 24 časa.

Maksimalno antihipertenzivno dejstvo kod kontinuirane primjene ramiprila
se zapaža nakon 3 do 4 nedjelje od početka primjene. Pokazalo se da se
antihipertenzivno dejstvo održava čak i tokom dugotrajne terapije od 2
godine.

Nagli prekid primjene ramiprila neće dovesti do brzog i pretjeranog
skoka krvnog pritiska („rebound“ efekat).

Srčana insuficijencija

Pokazalo se da je ramipril efikasan kao dodatak konvencionalnoj terapiji
diureticima i izabranim kardiotoničnim glikozidima kod pacijenata sa
funkcionalnim klasama II-IV New York Heart Asocijacije (NYHA). Lijek ima
korisno dejstvo na hemodinamiku srca (smanjuje pritisak punjenja lijeve
i desne srčane komore, smanjuje ukupni periferni vaskularni otpor,
povećava srčani rad i poboljšava srčani indeks). Takođe, smanjuje
neuroendokrinu aktivaciju.

Klinička efikasnost i bezbjednost primjene

Bisoprolol

Ukupno 2647 pacijenata je učestvovalo u studiji CIBIS II. 83% pacijenata
(n = 2202) su imali bolest NYHA klase III, a 17% (n = 445) NYHA klase
IV. Pacijenti su imali stabilnu simptomatsku sistolnu srčanu slabost
(ejekciona frakcija < 35%, na osnovu ehokardiografskog nalaza). Ukupni
mortalitet je smanjen sa 17,3% na 11,8% (relativno smanjenje od 34%).
Uočeno je smanjenje iznenadne smrti (3,6% prema 6,3%, relativno
smanjenje od 44%), kao i smanjen broj epizoda srčane slabosti koje su
zahtijevale prijem ispitanika u bolnicu (12% prema 17,6%, relativno
smanjenje 36%). Konačno, pokazano je i značajno poboljšanje
funkcionalnog statusa prema NYHA klasifikaciji. Uočeno je da su, tokom
započinjanja terapije i titracije doze bisoprolola, ispitanici primljeni
u bolnicu zbog bradikardije (0,53%), hipotenzije (0,23%) i akutne srčane
dekompenzacije (4,97%), ali ovi događaji nijesu bili učestaliji od onih
uočenih u grupi koja je primala placebo (0%, 0,3%, odnosno 6,74%). Tokom
cjelokupnog perioda izvođenja studije, broj moždanih udara sa smrtnim
ishodom ili posljedičnim invaliditetom bio je 20 u grupi koja je primala
bisoprolol, a 15 u grupi koja je dobijala placebo.

U studiji CIBIS III učestvovalo je 1010 pacijenata uzrasta ≥ 65 godina,
sa blagom do umjerenom hroničnom srčanom insuficijencijom (hronična
srčana insuficijencija; NYHA klase II ili III) i ejekcionom frakcijom
lijeve komore ≤ 35%, a koji ranije nijesu liječeni ACE inhibitorima,
beta-blokatorima ili blokatorima receptora angiotenzina. Pacijenti su
liječeni kombinacijom bisoprolola i enalaprila tokom 6 do 24 mjeseca, a
nakon 6-mjesečne inicijalne terapije samo bisoprololom, ili samo
enalaprilom.

Kod ispitanika koji su primali inicijalnu 6-mjesečnu terapiju
bisoprololom uočen je trend povećanja učestalosti pogoršanja hronične
srčane insuficijencije. U analizi podataka prema protokolu nije dokazana
neinferiornost liječenja u kome je za inicijalnu terapiju korišćen
bisoprolol u odnosu na liječenje u kome je za inicijalnu terapiju
korišćen enalapril, mada su, u obje strategije inicijalne terapije za
liječenje hronične srčane insuficijencije, uočene slične stope primarnog
kombinovanog parametra praćenja – smrti i hospitalizacije na kraju
ispitivanja (32,4% u grupi koja je primala inicijalnu terapiju
bisoprololom, u odnosu na 33,1% u grupi koja je primala inicijalnu
terapiju enalaprilom, u populaciji prema protokolu). Ova studija je
pokazala da bisoprolol takođe može da se daje starijim pacijentima sa
blagim do umjerenim oblikom hronične srčane insuficijencije.

Ramipril

Hipertenzija

Antihipertenzivna efikasnost ramiprila potvrđena je u velikim
nekomparativnim studijama sprovedenim u opštoj praksi, kao i u strože
kontrolisanim kliničkim studijama. Oko 85% pacijenata sa blagom do
umjerenom esencijalnom hipertenzijom imalo je uspješan odgovor na
terapiju ramiprilom od 2,5 ili 5 mg dnevno. Stopa odgovora na ramipril
primijenjen kao monoterapija je niža kod pacijenata sa teškom
hipertenzijom (oko 40%), mada se antihipertenzivno dejstvo može pojačati
dodatkom diuretika. Kombinacija ACE inhibitora i tiazida takođe smanjuje
rizik od hipokalijemije izazvane terapijom diureticima.

Prilikom primjene kod pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom, jedna
doza ramiprila od 2,5 do 20 mg primijenjena oralno smanjila je sistolni
i dijastolni krvni pritisak na dozno zavisni način bez uticaja na
normalni cirkadijalni ritam kod krvnog pritiska ili srčane frekvence.
Antihipertenzivni odgovor bio je maksimalan poslije 4 do 8 sati i bio je
i dalje vidljiv 24 časa nakon primjene doze.

Antihipertenzivna efikasnost ramiprila održava se kod pacijenata sa
dijabetes melitusom i podaci ukazuju na to da ovaj lijek ima koristan
efekat smanjenja urinarne ekskrecije albumina kod pacijenata sa
dijabetesom nefropatijom.

Ramipril smanjuje hipertrofiju lijeve komore.

Ramipril se dobro podnosi u opštoj praksi, sa 5% manje pacijenata koji
obustavljaju terapiju zbog nepodnošenja lijeka.

Srčana insuficijencija

Korisni efekti ramiprila kod srčane insuficijencije uključuju:

- redukciju naknadnog opterećenja (afterload), čime se povećava udarni
volumen ventrikula i poboljšava ejekciona frakcija,

- redukciju prethodnog opterećenja (preload), čime se smanjuje
pulmonalna i sistemska kongestija i edem,

- poboljšanje odnosa dopremanja/potreba za kiseonikom, prvenstveno tako
što smanjenjem naknadnog i prethodnog opterećenja smanjuje potrebu za
kiseonikom,

- sprečavanje da angiotenzin II aktivira štetno remodelovanje srca.

Kod pacijenata sa umjerenom do teškom kongestivnom srčanom
insuficijencijom, samo jedna doza ramiprila od 5 mg ili 10 mg uzeta
oralno imala je koristan efekat smanjenja prethodnog i naknadnog
opterećenja sa refleksnim povećanjem minutnog volumena srca.

Pokazano je da je ramipril efikasan kod pacijenata nakon infarkta
miokarda zato što pomaže kod smanjenja štetnog remodelovanja koje
nastupa poslije infarkta. Velika studija efikasnosti ramiprila nakon
akutnog infarkta miokarda (eng. Acute Infarction Ramipril Efficacy,
AIRE) pokazala je da je doza ramiprila od 5 mg ili 10 mg na dan značajno
smanjila rizik od svih uzroka smrtnosti za 27% kod pacijenata sa
kliničkim dokazima o srčanoj insuficijenciji nakon akutnog infarkta
miokarda. Koristan efekat ramiprila bio je vidljiv poslije terapije u
trajanju od 30 dana i djelovalo je da je najbolji kod pacijenata sa
težim ventrikularnim oštećenjem nakon infarkta.

Kardiovaskularna prevencija/Nefroprotekcija

Sprovedena je preventivna placebom kontrolisana studija (HOPE studija) u
kojoj je ramipril dodat standardnoj terapiji kod više od 9200
pacijenata. U studiju su bili uključeni pacijenti sa povećanim rizikom
od pojave kardiovaskularnih bolesti usljed aterotrombotičkih
kardiovaskularnih poremećaja (koronarna bolest srca, moždani udar ili
periferna vaskularna bolest u anamnezi) ili zbog dijabetes melitusa sa
najmanje još jednim dodatnim faktorom rizika (zabilježenom
mikroalbuminurijom, hipertenzijom, povišenim nivoom ukupnog holesterola,
smanjenim nivoom HDL holesterola ili pušenjem).

Ovo ispitivanje je pokazalo da ramipril statistički značajno smanjuje
incidencu infarkta miokarda, smrti usljed kardiovaskularnih uzroka i
moždanog udara, primijenjen sam ili u kombinaciji (primarno kombinovani
događaji).

Podaci iz kliničkog ispitivanja dvostruke blokade sistema
renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

U dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET (eng.
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes)) ispitivana je primjena kombinacije ACE inhibitora sa
blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa
kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa
dijabetes melitusom tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljnih organa. VA
NEPHRON-D je bilo ispitivanje kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa
2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ova ispitivanja nijesu pokazala značajan povoljan efekat na bubrežne
i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećan rizik
od hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u
poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička
svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i
blokatore angiotenzin II receptora.

Zbog toga se ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne
smiju istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom
nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za
testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE
inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa
dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega,
kardiovaskularnom bolešću ili obje bolesti. Ispitivanje je prijevremeno
prekinuto zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna
smrt i moždani udar su numerički bili učestaliji u grupi koja je primala
aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a zabilježeno je da su
neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja
(hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili učestaliji u
grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Pedijatrijska populacija

U randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom kliničkom
ispitivanju, koje je obuhvatalo 244 pedijatrijska pacijenta sa
hipertenzijom (73% sa primarnom hipertenzijom), uzrasta od 6-16 godina,
pacijenti su primili nisku, srednju ili visoku dozu ramiprila kako bi se
postigle koncentracije ramiprilata u plazmi koje odgovaraju rasponu doza
od 1,25 mg, 5 mg i 20 mg kod odraslih, na osnovu tjelesne mase. Nakon 4
nedjelje, ramipril se nije pokazao efikasnim u ciljanom ishodu
snižavanja sistolnog krvnog pritiska, ali je pri najvišoj dozi uticao na
smanjenje dijastolnog krvnog pritiska. Srednje i visoke doze ramiprila
pokazale su značajno sniženje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska
kod djece sa potvrđenom hipertenzijom.

Navedeni efekat nije bio vidljiv u randomizovanom, dvostruko slijepom
ispitivanju sa postupnim povećanjem doze i naknadnom randomizovanom
obustavom terapije (eng. withdrawal study) u trajanju od 4 nedjelje,
sprovedenom na 218 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 16 godina
(75% sa primarnom hipertenzijom), u kojem je zabilježeno umjereno
vraćanje („rebound“) i dijastolnog i sistolnog krvnog pritiska, ali ne i
statistički značajano vraćanje na početne vrijednosti, u sve 3
ispitivane doze [niska doza (0,625 mg – 2,5 mg), srednja doza (2,5 mg –
10 mg) i visoka doza (5 mg – 20 mg)] ramiprila zasnovane na tjelesnoj
masi. Ramipril nije pokazao linearni terapijski odgovor na dozu u
ispitivanoj pedijatrijskoj populaciji.

5.2. Farmakokinetički podaci

Bisoprolol

Resorpcija

Bisoprolol se skoro u potpunosti (> 90%) resorbuje iz
gastrointestinalnog trakta i, zahvaljujući svom slabom efektu
metabolizma prvog prolaza kroz jetru (približno 10% - 15%), ima
bioraspoloživost od približno 85% - 90% nakon oralne primjene. Hrana ne
utiče na bioraspoloživost. Maksimalne koncentracije u plazmi se postižu
u okviru 2-3 sata. Međutim, takođe je prijavljeno da brzina/obim
intestinalne resorpcije bisoprolola veoma zavise od pH vrijednosti i da
mogu biti promjenljivi.

Nakon oralne primjene bisoprolol fumarata u dozi od 10 mg zdravim
ispitanicima u stanju gladovanja, srednja maksimalna koncentracija
(Cmax) bisoprolola od približno 31,86 nanograma/ml postignuta je nakon
otprilike 2 sata (Tmax).

Distribucija

Volumen distribucije iznosi 3,2 l/kg. Vezivanje bisoprolola za proteine
plazme iznosi oko 30%, sa odnosom između metabolizma jetre i ekskrecije
putem bubrega od 1:1.

Studije na životinjama pokazale su da se bisoprolol brzo i dobro
distribuira, ali slabo prolazi kroz placentu i prolazi kroz
hematoencefalnu barijeru samo u maloj količini u poređenju sa
metoprololom i propranololom.

Biotransformacija

Bisoprolol je umjereno rastvorljiv u mastima. Bisoprolol podliježe samo
umjerenom metabolizmu u jetri. U metabolizmu bisoprolola, uočeni su samo
oksidativni putevi, bez naredne konjugacije. Metaboliše ga prvenstveno
CYP3A4 na inaktivne metabolite, a takođe ga metaboliše i CYP2D6, što ne
djeluje da je od kliničkog značaja. O-dealkilacija je propraćena
oksidacijom na tri metabolita u obliku karboksilnih kiselina. Ta tri
metabolita nemaju antagonističko dejstvo na β-adrenergičke receptore kod
ljudi. Ovaj lijek se takođe ne metaboliše stereoselektivno kod ljudi i
ne podliježe genetskom polimorfizmu debrisokvinskog tipa. Približno 50%
doze bisoprolola se neizmijenjeno ekskretuje putem urina, a jednaki dio
se metaboliše u jetri; takođe, s obzirom na to da bisoprolol nije lijek
sa visokim heptičkim klirensom, on ima samo umjereni hepatički klirens,
te stoga i mali hepatički efekat „prvog prolaza“ (≤ 10%) nakon oralne
primjene.

Eliminacija

Bisoprolol se eliminiše iz organizma na dva načina. U jetri se 50%
lijeka metaboliše do inaktivnih metabolita koji se zatim izlučuju preko
bubrega. Ostalih 50% lijeka se eliminiše preko bubrega u neizmijenjenom
obliku. U fecesu je detektovano manje od 2% doze. Ukupni klirens je oko
15 l/h. Poluvrijeme eliminacije iz plazme od 10-12 sati omogućava
24-časovno dejstvo nakon doziranja jednom dnevno. Poluvrijeme
eliminacije iz plazme se povećava na oko 18 sati kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega ili oko 13 sati kod pacijenata sa cirozom
jetre.

Linearnost/nelinearnost

Kinetika bisoprolola je linearna i ne zavisi od starosti pacijenta.
Koncentracije u plazmi su proporcionalne primijenjenoj dozi u rasponu od
5 do 20mg.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Farmakokinetički parametri su ispitivani kod 18 pacijenata sa oštećenom
funkcijom jetre, uključujući i cirozu. Poluvrijeme eliminacije T1/2
poslije 7 dana terapije sa 10 mg bisoprolola na dan iznosilo je 13,5
sati, a maksimalna koncentracija u serumu iznosila je 62 g/l (kod
zdravih dobrovoljaca, 36 g/l) koja nije dovela do klinički značajnih
promjena farmakodinamskih parametara.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

U ispitivanju u trajanju od 12 nedjelja kontrolisani su pacijenti na
dijalizi koji su primali 2,5 mg ili 5 mg bisoprolola dnevno zbog
hipertenzije. Farmakokinetički parametri su poređeni sa kontrolnom
grupom zdravih dobrovoljaca. Poluvrijeme eliminacije T1/2 lijeka
značajno je produženo u danima bez dijalize, u poređenju sa grupom
dobrovoljaca. Cmax kod pacijenata koji su primali dozu bisoprolola od
2,5 mg bila je skoro jednaka Cmax zdravih dobrovoljaca koji su primali 5
mg.

Oralni klirens (CL/F) bisoprolola je u pozitivnoj korelaciji sa
klirensom kreatinina (CLcr), što ukazuje na to da je renalna funkcija
djelimično odgovorna za interindividualnu varijabilnost farmakokinetike
bisoprolola.

Stariji pacijenti

Farmakokinetika bisoprolola se ne mijenja u klinički značajnoj mjeri kod
starijih pacijenata. Nije potrebno prilagođavanje doze zbog starosti
pacijenta.

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom

Kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III),
koncentracije bisoprolola u plazmi su veće, a poluvrijeme eliminacije je
produženo u odnosu na zdrave dobrovoljce. Maksimalna koncentracija u
plazmi u stanju dinamičke ravnoteže je 64±21 nanogram/ml kod dnevne doze
od 10 mg/dan, a poluvrijeme eliminacije iznosi 17±5 sati.

Ramipril

Resorpcija

Nakon oralne primjene ramipril se brzo resorbuje iz gastrointestinalnog
trakta: maksimalne koncentracije ramiprila u plazmi se postižu nakon
jednog sata. Na osnovu urinarne ekskrecije može se zaključiti da je obim
resorpcije najmanje 56% i da na nju značajno ne utiče prisustvo hrane u
gastrointestinalnom traktu. Bioraspoloživost aktivnog metabolita
ramiprilata poslije oralne primjene 2,5 mg i 5 mg ramiprila je 45%.

Maksimalne koncentracije ramiprilata, jedinog aktivnog metabolita
ramiprila, u plazmi se postižu za 2-4 časa nakon unošenja ramiprila.
Stanje dinamičke ravnoteže za koncentraciju ramiprilata u plazmi, nakon
doziranja uobičajenim dozama ramiprila jednom dnevno, postiže se oko
četvrtog dana.

Distribucija

Vezivanje ramiprila za proteine seruma je oko 73%, a ramiprilata oko
56%.

Ramiprilat se vezuje za angiotenzin konvertujući enzim sa visokim
afinitetom u koncentracijama koje su slične koncentracijama enzima i
polako uspostavlja ravnotežu. Ramipril se brzo uklanja iz krvi i
distribuira u razna tkiva, pri čemu jetra, bubrezi i pluća pokazuju
značajno više koncentracije ramiprila nego u krvi. Volumen distribucije
iznosi oko 90 l, a relativni volumen distribucije ramiprilata oko 500 l.

Biotransformacija

Ramipril se skoro kompletno metaboliše u aktivni metabolit ramiprilat
putem karboksilesteraze i do diketopiperazin estra, diketopiperazinske
kiseline i glukuronida ramiprila i ramiprilata, koji su svi neaktivni.

Eliminacija

Poslije oralne primjene ramiprila, oko 60% osnovnog lijeka i njegovih
metabolita se ekskretuje putem urina, a oko 40% se nalazi u fecesu.
Lijek koji se nalazi u fecesu može predstavljati ekskreciju metabolita
putem žuči i/ili neresorbovani lijek. Manje od 2% primjenjene doze se
nalazi u urinu u obliku neizmijenjenog ramiprila.

Izlučivanje metabolita primarno se vrši putem bubrega. Koncentracije
ramiprilata u plazmi smanjuju se trofazno. Inicijalni brzi pad, koji
predstavlja distribuciju lijeka, ima poluvrijeme od 2-4 sata. Zbog svog
snažnog vezivanja za ACE i spore disocijacije od enzima, ramiprilat
pokazuje dvije faze eliminacije. Prividna faza eliminacije ima
poluvrijeme eliminacije od 9-18 sati, a krajnja faza eliminacije ima
produženo poluvrijeme eliminacije od > 50 sati. Procijenjeno je da
poluvrijeme eliminacije ramiprilata, poslije primjene jedne doze od 10
mg ramiprila kod zdravih dobrovoljaca, iznosi između 1,1 i 4,5 sati za
vrijeme faze brze inicijalne distribucije i oko 110 sati za vrijeme
spore faze eliminacije.

Poslije multiplog doziranja ramiprila od jednom dnevno, efektivne
vrijednosti poluvremena eliminacije koncentracija ramiprilata su bile
13-17 sati za doze 5-10 mg, a duže za manje doze od 1,25-2,5 mg. Ova
razlika je povezana sa saturacionim kapacitetom enzima da veže
ramiprilat. Koncentracije ramiprila i ramiprilata u plazmi u stanju
dinamičke ravnoteže poslije doziranja uobičajenih doza ramiprila jednom
dnevno postižu se oko drugog do četvrtog dana terapije. Ne očekuje se
značajna akumulacija ramiprilata sa ponovljenim jednodnevnim dozama kod
pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Linearnost/nelinearnost

Studije su pokazale da je maksimalna koncentracija ramiprilata u serumu
direktno povezana sa dozom. Obim resorpcije ramiprila i hidroliza u
ramiprilat djeluju da su slični u rasponu doza od 5 do 50 mg, s obzirom
na to da je maksimalna koncentracija ramiprilata u serumu linearno
povezana sa dozom ramiprila u ovom rasponu. Manja nelinearnost u odnosu
između doze i koncentracija ramiprila i ramiprilata u plazmi poslije
doza od 10 i 20 mg kod zdravih dobrovoljaca bila je suviše mala da bi
ukazivala na eventualni klinički značaj.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2)

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, metabolizam ramiprila do
ramiprilata je odložen usljed smanjene aktivnosti hepatičnih esteraza,
pa je koncentracija ramiprila u plazmi kod ovih pacijenata povećana.
Maksimalne količine ramiprilata u krvi kod ovih pacijenata se ne
razlikuju od onih koje se javljaju kod pacijenata sa normalnom funkcijom
jetre.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2)

Izlučivanje ramiprilata je smanjeno kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega, a renalni klirens ramiprilata je proporcionalan
klirensu kreatinina. Posljedica ovoga su povišene koncentracije
ramiprilata u plazmi, koje opadaju sporije nego kod pacijenata sa
normalnom renalnom funkcijom.

Preporučuje se podešavanje doze na osnovu klirensa kreatinina kod
pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Dojenje

Primjena pojedinačne oralne doze ramiprila nije dovela do detektabilnog
nivoa ramiprila i njegovih metabolita u majčinom mlijeku. Međutim,
dejstvo višestrukih doza nije poznato.

Stariji pacijenti

Farmakokinetička studija pojedinačne doze sprovedena na ograničenom
broju starijih pacijenata ukazala je na to da su maksimalni nivoi
ramiprilata i PIK za ramiprilat viši kod starijih pacijenata. Srednja
maksimalna koncentracija i poluvrijeme eliminacije ramiprila u serumu
bili su malo viši kod starijih pacijenata u odnosu na mlađe dobrovoljce.
Takođe, izlučivanje putem urina nije djelovalo drugačije u odnosu na
mlađe dobrovoljce. Stoga, farmakokinetički podaci o ramiprilu i
ramiprilatu kod gerijatrijskih pacijenata (65 – 76 godina) bili su
slični nalazima kod mlađih, zdravih ispitanika. Međutim, prijavljene su
i veće koncentracije ramiprilata u cirkulaciji kod starijih dobrovoljaca
(prosječna starost 77 godina, u rasponu od 61 do 84 godine), bez obzira
na prividno normalnu funkciju bubrega, u odnosu na mlađe dobrovoljce
(raspon starosne dobi od 21 do 30 godina).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil ramiprila ispitivan je kod 30 pedijatrijskih
pacijenata sa hipertenzijom, uzrasta 2 do 16 godina, tjelesne mase ≥ 10
kg. Nakon primjene doza od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipril se brzo i
ekstenzivno metabolisao u ramiprilat. Maksimalne koncentracije
ramiprilata u plazmi postignute su u roku od 2 – 3 sata. Klirens
ramiprilata bio je u visokoj korelaciji sa logaritmom tjelesne mase
(p<0,01) kao i dozom (p<0,001). Vrijednost klirensa i volumen
distribucije povećavali su se sa uzrastom djece za svaku doznu grupu.
Doza od 0,05 mg/kg kod djece dostigla je nivoe izloženosti koji su bili
komparabilni sa nivoima kod odraslih poslije primjene ramiprila u dozi
od 5 mg. Primjena doze od 0,2 mg/kg je kod djece dovela do nivoa
izloženosti koji su bili viši od maksimalne preporučene doze od 10 mg
dnevno za odrasle.

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom

Farmakokinetika ramiprila je ispitana kod pacijenata sa teškom srčanom
insuficijencijom (NYHA klase III-IV) poslije primjene pojedinačne oralne
doze od 5 mg. Maksimalna koncentracija ramiprila u plazmi bila je 57,0 ±
26,8 nanograma/ml poslije 1,4 h; t1/2 bilo je 2,4 ± 1,2 h. Maksimalna
koncentracija ramiprilata u plazmi bila je 27,9 ± 24 nanograma/ml
poslije 4,6 h; t1/2 za aktivno jedinjenje bilo je 6 ± 4,2 h. Ukupno
izlučivanje ramiprila i njegovih metabolita u urinu iznosilo je u
prosjeku 39 ± 17,5% u roku od 96 h. Inhibicija aktivnosti ACE od 95%
primijećena je kod svih pacijenata, a inhibicija od 80% trajala je 24 h.
Koncentracije lijeka i aktivnih metabolita u plazmi bile su više i
ostale su mjerljive tokom dužeg perioda, sa postojanijom inhibicijom
aktivnosti ACE u odnosu na onu koja je prijavljena kod zdravih
dobrovoljaca. Formiranje aktivnog metabolita ramiprilata nije bilo
smanjeno ali je bilo odloženo. Ovi rezultati ukazuju na to da za ove
pacijente može biti odgovarajuća mala doza, uz primjenu individualne
titracije, sa inicijalno manjim dozama (1,25-2,5 mg) i da rijetko mogu
biti neophodne doze veće od 5 mg.

Rasa

Antihipertenzivno dejstvo inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima je
generalno slabije kod pacijenata crne rase nego kod pripadnika drugih
rasa (vidjeti dio 4.4).

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Bisoprolol

Pretklinički podaci ne pokazuju poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti ili karcinogenosti.

U studijama reproduktivne toksičnosti, bisoprolol nije imao uticaja na
fertilitet ili druge opšte aspekte reprodukcije.

Kao i kod drugih beta-blokatora, visoke doze bisoprolola djeluju
toksično kako na majku (smanjen unos hrane i gubitak tjelesne mase) tako
i na embrion/fetus (povećana incidenca resorpcije, manja tjelesna masa
mladunaca na okotu, zastoj u fizičkom razvoju), ali bez teratogenosti.

Ramipril

Utvrđeno je da pri oralnoj primjeni ramipril ne izaziva akutnu
toksičnost kod glodara i pasa. Sprovedene su studije hronične oralne
primjene lijeka na pacovima, psima i majmunima. Promjene nivoa
elektrolita u plazmi i promjena krvne slike zabilježene su kod 3
životinjske vrste. Kao posljedica farmakodinamske aktivnosti ramiprila
zabilježeno je izrazito uvećanje jukstaglomerularnog aparata kod pasa i
majmuna pri dnevnim dozama od 250 mg/kg/dan. Pacovi, psi i majmuni
tolerisali su dnevne doze od 2; 2,5 odnosno 8 mg/kg/dan, redom, bez
štetnih dejstava. Ireverzibilno oštećenje bubrega je zabilježeno kod
veoma mladih pacova kojima je primijenjena pojedinačna doza ramiprila.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti ramiprila kod pacova, kunića i
majmuna nijesu utvrdila postojanje teratogenog dejstva lijeka.

Plodnost nije bila oštećena ni kod mužjaka ni kod ženki pacova.

Primjena ramiprila kod ženki pacova tokom fetalnog perioda i tokom
laktacije u dnevnim dozama od 50 mg/kg tjelesne mase ili višim, dovela
je do ireverzibilnog oštećenja bubrega (proširenje bubrežnih čašica) kod
potomstva.

Opsežno testiranje mutagenosti pomoću nekoliko sistema testiranja, nije
pokazalo da ramipril ima mutagena i genotoksična svojstva.

Procjena rizika po životnu sredinu

Lijek Belkombo sadrži poznate aktivne supstance, bisoprolol i ramipril.
Lijek Belkombo će biti propisan kao direktna zamjena za individualne
doze bisoprolola i ramiprila, tako da neće biti povećanja rizika po
životnu sredinu.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Belkombo, 2,5 mg + 1,25 mg, kapsula, tvrda

Sadržaj kapsule:

laktoza, monohidrat;

polivinil alkohol;

kroskarmeloza natrijum (E468),

natrijum stearil fumarat;

celuloza, mikrokristalna;

kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni;

krospovidon (tip A);

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

magnezijum stearat

Film obloga: AquaPolish P Yellow:

hipromeloza (E464);

hidroksipropilceluloza (E463);

trigliceridi, srednje dužine lanca;

talk (E553b);

titan dioksid (E171);

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Omotač kapsule:

titan dioksid (E171);

želatin;

gvožđe (III) oksid, žuti (E172);

Quinoline Yellow (E104)

Mastilo za štampu:

šelak (E904);

gvožđe (III) oksid, crni (E172);

propilen glikol;

rastvor amonijaka, koncentrovani;

kalijum hidroksid

Belkombo, 2,5 mg + 2,5 mg, kapsula, tvrda

Sadržaj kapsule:

laktoza, monohidrat;

polivinil alkohol;

kroskarmeloza natrijum (E468),

natrijum stearil fumarat;

celuloza, mikrokristalna;

kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni;

krospovidon (tip A);

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

magnezijum stearat

Film obloga: AquaPolish P Yellow:

hipromeloza (E464);

hidroksipropilceluloza (E463);

trigliceridi, srednje dužine lanca;

talk (E553b);

titan dioksid (E171);

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Omotač kapsule:

titan dioksid (E171);

želatin;

gvožđe (III) oksid, žuti (E172);

Quinoline Yellow (E104)

Mastilo za štampu:

šelak (E904);

gvožđe (III) oksid, crni (E172);

propilen glikol;

rastvor amonijaka, koncentrovani;

kalijum hidroksid

Belkombo, 5 mg + 2,5 mg, kapsula, tvrda

Sadržaj kapsule:

laktoza, monohidrat;

polivinil alkohol;

kroskarmeloza natrijum (E468),

natrijum stearil fumarat;

celuloza, mikrokristalna;

kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni;

krospovidon (tip A);

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

magnezijum stearat

Film obloga: AquaPolish P Yellow:

hipromeloza (E464);

hidroksipropilceluloza (E463);

trigliceridi, srednje dužine lanca;

talk (E553b);

titan dioksid (E171);

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Omotač kapsule:

titan dioksid (E171);

želatin;

gvožđe (III) oksid, crveni (E172);

gvožđe (III) oksid, žuti (E172);

Quinoline Yellow (E104)

Mastilo za štampu:

šelak (E904);

gvožđe (III) oksid, crni (E172);

propilen glikol;

rastvor amonijaka, koncentrovani;

kalijum hidroksid

Belkombo, 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

Sadržaj kapsule:

laktoza, monohidrat;

polivinil alkohol;

kroskarmeloza natrijum (E468),

natrijum stearil fumarat;

celuloza, mikrokristalna;

kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni;

krospovidon (tip A);

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

magnezijum stearat

Film obloga: AquaPolish P Yellow:

hipromeloza (E464);

hidroksipropilceluloza (E463);

trigliceridi, srednje dužine lanca;

talk (E553b);

titan dioksid (E171);

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Omotač kapsule:

titan dioksid (E171);

želatin;

gvožđe (III) oksid, crveni (E172);

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Mastilo za štampu:

šelak (E904);

gvožđe (III) oksid, crni (E172);

propilen glikol;

rastvor amonijaka, koncentrovani;

kalijum hidroksid

Belkombo, 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

Sadržaj kapsule:

laktoza, monohidrat;

polivinil alkohol;

kroskarmeloza natrijum (E468),

natrijum stearil fumarat;

celuloza, mikrokristalna;

kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni;

krospovidon (tip A);

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

magnezijum stearat

Film obloga: AquaPolish P Yellow:

hipromeloza (E464);

hidroksipropilceluloza (E463);

trigliceridi, srednje dužine lanca;

talk (E553b);

titan dioksid (E171);

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Omotač kapsule:

titan dioksid (E171);

želatin;

gvožđe (III) oksid, crveni (E172);

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Mastilo za štampu:

šelak (E904);

gvožđe (III) oksid, crni (E172);

propilen glikol;

rastvor amonijaka, koncentrovani;

kalijum hidroksid.

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

Belkombo, 2,5 mg + 1,25 mg, kapsula, tvrda

Belkombo, 2,5 mg + 2,5 mg, kapsula, tvrda

Belkombo, 5 mg + 2,5 mg, kapsula, tvrda

24 mjeseca

Belkombo, 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

Belkombo, 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

30 mjeseci

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Lijek čuvati na temperaturi do 30°C.

Ne čuvati u frižideru i ne zamrzavati.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je BOPA/Alu/PVC-Alu blister sa 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži: 3 blistera
(ukupno 30 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici,

Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Belkombo, 2,5 mg + 1,25 mg, kapsula, tvrda: 2030/24/263 - 3506

Belkombo, 2,5 mg + 2,5 mg, kapsula, tvrda: 2030/24/264 - 3507

Belkombo, 5 mg + 2,5 mg, kapsula, tvrda: 2030/24/265 - 3508

Belkombo, 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda: 2030/24/266 - 3509

Belkombo, 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda: 2030/24/267 - 3510

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Datum prve dozvole: 22.01.2024. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Januar, 2024. godine