Bavencio uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Bavencio, 20 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: avelumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml koncentrata sadrži 20 mg avelumaba.
Jedna bočica od 10 ml sadrži 200 mg avelumaba.
Avelumab je humanizovano monoklonsko antitijelo usmjereno na PD-L1,
imunomodulatorni proteinski ligand na površini ćelije, proizvedeno u
ćelijama jajnika kineskog hrčka tehnologijom rekombinantne DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat).
Bistar, bezbojan do blago žut rastvor. Raspon pH vrijednosti rastvora je
5,0 - 5,6, a osmolalnost između 285 i 350 mOsm/kg.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Bavencio je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih
pacijenata sa metastatskim karcinomom Merkelovih ćelija.
Lijek Bavencio je indikovan kao monoterapija u prvoj liniji terapije
održavanja kod odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili
metastatskim urotelijalnim karcinomom kod kojih nije došlo do progresije
nakon hemioterapije na bazi platine.
Lijek Bavencio u kombinaciji sa aksitinibom indikovan je kao prva linija
terapije kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih
ćelija (eng. renal cell carcinoma, RCC) (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju treba da započne i nadzire ljekar sa iskustvom u terapiji
karcinoma.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Bavencio u monoterapiji je 800 mg primijenjeno
intravenski u trajanju od 60 minuta na svake 2 nedjelje.
Lijek Bavencio treba nastaviti da se primjenjuje prema preporučenom
rasporedu sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Preporučena doza lijeka Bavencio u kombinaciji sa aksitinibom je 800 mg
primijenjeno intravenski u trajanju od 60 minuta na svake 2 nedjelje uz
aksitinib 5 mg dvaput na dan peroralno (u razmaku od 12 sati) sa hranom
ili bez nje sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Za informacije o doziranju aksitiniba, vidjeti informacije o lijeku za
aksitinib.
Premedikacija
Pacijenti moraju da prime premedikaciju antihistaminikom i paracetamolom
prije prve 4 infuzije lijeka Bavencio. Ako se četvrta infuzija završi
bez reakcija povezanih sa infuzijom, premedikaciju prije sljedećih doza
treba primjenjivati prema procjeni ljekara.
Prilagođavanje terapije
Ne preporučuje se povećavanje ili snižavanje doze. U zavisnosti od
bezbjednosti primjene i podnošljivosti kod pojedinačnih pacijenata, može
biti potrebno odlaganje primjene doze ili prekidanje terapije; vidjeti
Tabelu 1.
Detaljne smjernice za zbrinjavanje imunološki posredovanih neželjenih
reakcija opisane su u dijelu 4.4.
Tabela 1: Smjernice za odlaganje ili prekid primjene lijeka Bavencio
+-------------------+-----------------------------+--------------------+
| Neželjena | Težina* | Prilagođavanje |
| reakcija povezana | | terapije |
| sa terapijom | | |
+===================+=============================+====================+
| Reakcije povezane | Reakcija 1. stepena | Smanjiti brzinu |
| sa infuzijom | povezana sa infuzijom | infuzije za 50% |
| +-----------------------------+--------------------+
| | Reakcija 2. stepena | Odložiti primjenu |
| | povezana sa infuzijom | do poboljšanja |
| | | neželjenih |
| | | reakcija na 0-1. |
| | | stepen; ponovno |
| | | početi sa |
| | | infuzijom uz 50% |
| | | manju brzinu |
| +-----------------------------+--------------------+
| | Reakcija 3. ili 4. stepena | Trajno prekinuti |
| | povezana sa infuzijom | primjenu |
+-------------------+-----------------------------+--------------------+
| Pneumonitis | Pneumonitis 2. stepena | Odložiti primjenu |
| | | do poboljšanja |
| | | neželjenih |
| | | reakcija na 0-1. |
| | | stepen |
| +-----------------------------+--------------------+
| | Pneumonitis 3. ili 4. | Trajno prekinuti |
| | stepena ili rekurentni | primjenu |
| | pneumonitis 2. stepena | |
+-------------------+-----------------------------+--------------------+
| Hepatitis | Aspartat aminotransferaza | Odložiti primjenu |
| | (AST) ili alanin | do poboljšanja |
| Za Bavencio u | aminotransferaza (ALT) više | neželjenih |
| kombinaciji sa | od 3 i do 5 puta iznad | reakcija na 0-1. |
| aksitinibom | gornje granice normale | stepen |
| vidjeti niže u | (GGN) ili ukupni bilirubin | |
| tekstu | više od 1,5 i do 3 puta | |
| | iznad GGN | |
| +-----------------------------+--------------------+
| | AST ili ALT više od 5 puta | Trajno prekinuti |
| | iznad GGN ili ukupni | primjenu |
| | bilirubin više od 3 puta | |
| | iznad GGN | |
+-------------------+-----------------------------+--------------------+
| Kolitis | Kolitis ili dijareja 2. ili | Odložiti primjenu |
| | 3. stepena | do poboljšanja |
| | | neželjenih |
| | | reakcija na 0-1. |
| | | stepen |
| +-----------------------------+--------------------+
| | Kolitis ili dijareja 4. | Trajno prekinuti |
| | stepena ili rekurentni | primjenu |
| | kolitis 3. stepena | |
+-------------------+-----------------------------+--------------------+
| Pankreatitis | Sumnja na pankreatitis | Odložiti primjenu |
| +-----------------------------+--------------------+
| | Potvrđeni pankreatitis | Trajno prekinuti |
| | | primjenu |
+-------------------+-----------------------------+--------------------+
| Miokarditis | Sumnja na miokarditis | Odložiti primjenu |
| +-----------------------------+--------------------+
| | Potvrđeni miokarditis | Trajno prekinuti |
| | | primjenu |
+-------------------+-----------------------------+--------------------+
| Endokrinopatije | Endokrinopatije 3. ili 4. | Odložiti primjenu |
| (hipotireoza, | stepena | do poboljšanja |
| hipertireoza, | | neželjenih |
| adrenalna | | reakcija na 0-1. |
| insuficijencija, | | stepen |
| hiperglikemija) | | |
+-------------------+-----------------------------+--------------------+
| Nefritis i | Kreatinin u serumu više od | Odložiti primjenu |
| poremećaj | 1,5 i do 6 puta iznad GGN | do poboljšanja |
| funkcije bubrega | | neželjenih |
| | | reakcija na 0-1. |
| | | stepen |
| +-----------------------------+--------------------+
| | Kreatinin u serumu više od | Trajno prekinuti |
| | 6 puta iznad GGN | primjenu |
+-------------------+-----------------------------+--------------------+
| Reakcije na koži | Osip 3. stepena | Odložiti primjenu |
| | | do poboljšanja |
| | | neželjenih |
| | | reakcija na 0-1. |
| | | stepen |
| +-----------------------------+--------------------+
| | Osip 4. stepena ili | Trajno prekinuti |
| | rekurentni osip 3. stepena | primjenu |
| | ili potvrđeni | |
| | Stevens-Johnson-ov | |
| | | |
| | sindrom (SJS) ili toksična | |
| | epidermalna nekroliza (TEN) | |
+-------------------+-----------------------------+--------------------+
| Druge imunološki | Za bilo šta od sljedećeg: | Odložiti primjenu |
| posredovane | | do poboljšanja |
| neželjene | - Klinički znakovi ili | neželjenih |
| reakcije | simptomi 2. ili 3. | reakcija na 0-1. |
| (uključujući | stepena imunološki | stepen |
| miozitis, | posredovane neželjene | |
| hipopituitarizam, | reakcije koja nije | |
| uveitis, | opisana gore | |
| mijasteniju | | |
| gravis, | | |
| mijastenični | | |
| sindrom, | | |
| Guillain-Barré-ov | | |
| sindrom) | | |
| +-----------------------------+--------------------+
| | Za bilo šta od sljedećeg: | Trajno prekinuti |
| | | primjenu |
| | - Životno ugrožavajuća | |
| | neželjena reakcija 4. | |
| | stepena (isključujući | |
| | endokrinopatije | |
| | kontrolisane hormonskom | |
| | supstitucionom terapijom) | |
| | | |
| | - Rekurentna imunološki | |
| | posredovana neželjena | |
| | reakcija 3. stepena | |
| | | |
| | - Potreba za prednizonom u | |
| | dozi od 10 mg na dan ili | |
| | većoj dozi ili | |
| | ekvivalentnim lijekom u | |
| | trajanju od više od 12 | |
| | nedjelja | |
| | | |
| | - Perzistentne imunološki | |
| | posredovane neželjene | |
| | reakcije 2. ili 3. | |
| | stepena u trajanju od 12 | |
| | nedjelja ili duže | |
+-------------------+-----------------------------+--------------------+
* Stepeni toksičnosti određeni su u skladu sa Zajedničkim terminološkim
kriterijumima za neželjena dejstva Nacionalnog instituta za karcinom,
verzija 4.0 (eng. National Cancer Institute Common Terminology Criteria
for Adverse Events Version 4.0, NCI-CTCAE v4.03)
Prilagođavanje terapije kada se Lijek Bavencio primjenjuje u kombinaciji
sa aksitinibom
Ako su ALT ili AST ≥ 3 puta iznad GGN, ali < 5 puta iznad GGN ili je
ukupni bilirubin ≥ 1,5 puta iznad GGN, ali < 3 puta iznad GGN, potrebno
je obustaviti primjenu i lijeka Bavencio i aksitiniba dok se ove
neželjene reakcije ne povuku na 0-1. stepen. Ako se ne povlače (traju
duže od 5 dana), potrebno je razmotriti primjenu terapije
kortikosteroidima prednizonom ili ekvivalentnim lijekom sa postepenim
snižavanjem doze. Nakon oporavka treba razmotriti ponovno uvođenje
(rechallenge) lijeka Bavencio ili aksitiniba, ili ponovno uvođenje i
lijeka Bavencio i aksitiniba sekvencijalno. U slučaju ponovnog uvođenja
aksitiniba, treba razmotriti sniženje doze u skladu sa informacijama o
lijeku za aksitinib.
Ako su ALT ili AST ≥ 5 puta iznad GGN ili > 3 puta iznad GGN sa ukupnim
bilirubinom koji je istovremeno ≥ 2 puta iznad GGN ili ako je ukupni
bilirubin ≥ 3 puta iznad GGN, primjenu oba lijeka, i Bavencio i
aksitiniba, treba trajno prekinuti i razmotriti primjenu terapije
kortikosteroidima.
Savjeti o prilagođavanju doze aksitiniba kod primjene sa lijekom
Bavencio
Kada se lijek Bavencio primjenjuje u kombinaciji sa aksitinibom, o
preporukama u vezi sa prilagođavanjem doze za aksitinib pročitati u
informacijama o lijeku za aksitinib.
Posebne populacije
Starije osobe
Kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) nije potrebno prilagođavanje doze
(vidjeti djelove 5.1. i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nije ustanovljena bezbjednost i efikasnost lijeka Bavencio kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina. Trenutno dostupni podaci o lijeku
Bavencio opisani su u dijelu 5.1, ali se ne može dati preporuka o
doziranju.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije
potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2). Nema dovoljno podataka o
pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega da bi se dale
preporuke za doziranje.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno
prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2). Nema dovoljno podataka o
pacijentima sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre da bi se
dale preporuke za doziranje.
Način primjene
Lijek Bavencio se koristi samo za intravensku infuziju. Ne smije se
primijeniti kao brza intravenska ili bolus injekcija.
Lijek Bavencio mora da se rastvori natrijum hloridom od 9 mg/ml (0,9%)
ili natrijum hloridom od 4,5 mg/ml (0,45%). Primjenjuje se u trajanju od
60 minuta kao intravenska infuzija kroz sterilni, nepirogeni filter sa
niskim stepenom vezivanja proteina, veličine pora 0,2 mikrometra, koji
je ugrađen ili pričvršćen na liniju.
Za uputstva o pripremi i primjeni lijeka, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog lijeka treba jasno evidentirati.
Reakcije povezane sa infuzijom
Kod pacijenata koji primaju avelumab zabilježene su reakcije povezane sa
infuzijom koje mogu biti teške (vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba pratiti zbog mogućih znakova i simptoma reakcija
povezanih sa infuzijom, uključujući pireksiju, drhtavicu, crvenilo,
hipotenziju, dispneju, zviždanje u grudima, bol u leđima, bol u abdomenu
i urtikariju.
U slučaju reakcija 3. ili 4. stepena povezanih sa infuzijom, potrebno je
zaustaviti infuziju i trajno prekinuti primjenu avelumaba (vidjeti dio
4.2).
Kod reakcija 1. stepena povezanih sa infuzijom, brzinu trenutno
primjenjivane infuzije treba smanjiti za 50%. Kod pacijenata sa
reakcijama 2. stepena povezanih sa infuzijom, infuziju treba privremeno
prekinuti do poboljšanja reakcije na 1. stepen ili povlačenja reakcije,
a zatim ponovo početi sa infuzijom uz 50% manju brzinu infuzije (vidjeti
dio 4.2).
U slučaju ponovne pojave reakcije 1. ili 2. stepena povezane sa
infuzijom, pacijent može nastaviti da prima avelumab uz strogo praćenje,
nakon odgovarajućeg prilagođavanja brzine infuzije i premedikacije
paracetamolom i antihistaminikom (vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata liječenih avelumabom kao monoterapijom, 24,6% (513/2082)
pacijenata je imalo reakcije povezane sa infuzijom.97,7% (501/513) ovih
pacijenata imalo je prvu reakciju povezanu sa infuzijom tokom prve 4
infuzije, od čega je njih 2,7% (14/513) bilo ≥ 3. stepena. Kod
preostalih 2,3% (12/513) pacijenata reakcije povezane sa infuzijom su
nastupile poslije prve 4 infuzije i 91,7% (11/12) su bile 1. ili 2.
stepena.
Imunološki posredovane neželjene reakcije
Većina imunološki posredovanih neželjenih reakcija avelumaba bila je
reverzibilna i zbrinuta privremenim ili trajnim prekidom primjene
avelumaba, primjenom kortikosteroida i/ili suportivnih mjera.
Kod sumnje na imunološki posredovane neželjene reakcije treba sprovesti
odgovarajuću procjenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključili
drugi uzroci. Na tosnovu težine neželjene reakcije, primjenu avelumaba
treba privremeno obustaviti i primijeniti kortikosteroide. Ako se za
liječenje neželjene reakcije primjenjuju kortikosteroidi, nakon
poboljšanja treba započeti sa postepenim snižavanjem doze tokom najmanje
1 mjeseca.
Kod pacijenata kod kojih se imunološki posredovane neželjene reakcije ne
mogu kontrolisati primjenom kortikosteroida može se razmotriti primjena
drugih sistemskih imunosupresiva.
Kod pacijenata sa postojećom autoimunom bolešću (AID), podaci iz
opservacionih studija sugerišu da rizik od imunološki posredovanih
neželjenih reakcija nakon terapije inhibitorima kontrolnih tačaka
imunskog odgovora može biti povećan u poređenju sa rizikom kod
pacijenata bez prethodnog AID-a. Pored toga, epizode osnovne AID-a su
bile česte, ali je većina bila blaga i podnošljiva.
Imunološki posredovan pneumonitis
Kod pacijenata na terapiji avelumabom javljao se imunološki posredovan
pneumonitis. Kod pacijenata koji su primali avelumab zabilježen je jedan
smrtni slučaj (vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba pratiti zbog mogućih znakova i simptoma imunološki
posredovanog pneumonitisa i isključiti druge uzroke osim imunološki
posredovanog pneumonitisa. Sumnju na pneumonitis treba potvrditi
rentgenskim snimkom.
Kod događaja ≥ 2. stepena treba primijeniti kortikosteroide (početnu
dozu prednizona od 1 do 2 mg/kg na dan ili ekvivalentni lijek, a nakon
toga postepeno snižavanje doze kortikosteroida).
Kod imunološki posredovanog pneumonitisa 2. stepena treba privremeno
obustaviti primjenu avelumaba do njegovog povlačenja, a trajno prekinuti
kod imunološki posredovanog pneumonitisa 3. ili 4. stepena ili
rekurentnog imunološki posredovanog pneumonitisa 2. stepena (vidjeti dio
4.2).
Imunološki posredovan hepatitis
Kod pacijenata na terapiji avelumabom javljao se imunološki posredovan
hepatitis. Kod pacijenata koji su primali avelumab zabilježena su dva
smrtna slučaja (vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba pratiti zbog mogućih promjena u funkciji jetre i
simptoma imunološki posredovanog hepatitisa i isključiti druge uzroke
osim imunološki posredovanog hepatitisa.
Kod događaja ≥ 2. stepena treba primijeniti kortikosteroide (početnu
dozu prednizona od 1 do 2 mg/kg na dan ili ekvivalentni lijek, a nakon
toga postepeno snižavanje doze kortikosteroida).
Kod imunološki posredovanog hepatitisa 2. stepena treba privremeno
obustaviti primjenu avelumaba do njegovog povlačenja, a trajno prekinuti
kod imunološki posredovanog hepatitisa 3. ili 4. stepena (vidjeti dio
4.2).
Imunološki posredovan kolitis
Kod pacijenata koji primaju avelumab zabilježen je imunološki posredovan
kolitis (vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba pratiti zbog mogućih znakova i simptoma imunološki
posredovanog kolitisa i isključiti druge uzroke osim imunološki
posredovanog kolitisa. Kod događaja ≥ 2. stepena treba primijeniti
kortikosteroide (početnu dozu prednizona od 1 do 2 mg/kg na dan ili
ekvivalentni lijek, a nakon toga postepeno snižavanje doze
kortikosteroida).
Kod imunološki posredovanog kolitisa 2. ili 3. stepena treba privremeno
obustaviti primjenu avelumaba do njegovog povlačenja, a trajno prekinuti
kod imunološki posredovanog kolitisa 4. stepena ili rekurentnog
imunološki posredovanog kolitisa 3. stepena (vidjeti dio 4.2).
Imunološki posredovan pankreatitis
Kod pacijenata koji primaju avelumab zabilježen je imunološki posredovan
pankreatitis. Kod pacijenata koji su primali avelumab u kombinaciji sa
aksitinibom zabilježena su dva smrtna slučaja (vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba pratiti zbog mogućih znakova i simptoma imunološki
posredovanog pankreatitisa. Kod simptomatskih pacijenata treba zatražiti
savet gastroenterologa i sprovesti laboratorijske analize (uključujući i
snimanja) kako bi se sprovođenje odgovarajućih mjera započelo u ranoj
fazi. Kod imunološki posredovanog pankreatitisa treba primijeniti
kortikosteroide (početnu dozu prednizona od 1 do 2 mg/kg na dan ili
ekvivalentni lijek, a nakon toga postepeno snižavanje doze
kortikosteroida).
Kod sumnje na imunološki posredovan pankreatitis treba privremeno
obustaviti primjenu avelumaba. Ako se imunološki posredovan pankreatitis
potvrdi, treba trajno prekinuti primjenu avelumaba (vidjeti dio 4.2).
Imunološki posredovan miokarditis
Kod pacijenata koji primaju avelumab zabilježen je imunološki posredovan
miokarditis. Kod pacijenata koji su primali avelumab u kombinaciji sa
aksitinibom zabilježena su dva smrtna slučaja (vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba pratiti zbog mogućih znakova i simptoma imunološki
posredovanog miokarditisa. Kod simptomatskih pacijenata treba zatražiti
savjet kardiologa i sprovesti laboratorijske analize kako bi se
sprovođenje odgovarajućih mjera započelo u ranoj fazi. Kod imunološki
posredovanog miokarditisa treba primijeniti kortikosteroide (početnu
dozu prednizona od 1 do 2 mg/kg na dan ili ekvivalentni lijek, a nakon
toga postepeno snižavanje doze kortikosteroida). Ako u okviru od 24 sata
od početka terapije kortikosteroidima ne nastupi poboljšanje, treba
razmotriti dodatnu imunosupresiju (npr. mikofenolatom, infliksimabom,
antitimocitnim globulinom).
Kod sumnje na imunološki posredovan miokarditis treba privremeno
obustaviti primjenu avelumaba. Ako se imunološki posredovan miokarditis
potvrdi, treba trajno prekinuti primjenu avelumaba (vidjeti dio 4.2).
Imunološki posredovane endokrinopatije
Kod pacijenata koji primaju avelumab zabilježeni su imunološki
posredovani poremećaji štitne žlijezde, imunološki posredovana adrenalna
insuficijencija i dijabetes melitus tip 1 (vidjeti dio 4.8). Pacijente
treba pratiti zbog mogućih kliničkih znakova i simptoma endokrinopatija.
Kod endokrinopatija 3. ili 4. stepena treba privremeno obustaviti
primjenu avelumaba do njihovog povlačenja (vidjeti dio 4.2).
Poremećaji štitne žlijezde (hipotireoza/hipertireoza)
Poremećaji štitne žlijezde mogu nastati bilo kada za vrijeme terapije
(vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba pratiti zbog mogućih promjena u funkciji štitne žlijezde
(na početku terapije, povremeno tokom terapije i prema indikaciji na
osnovu kliničke procjene) i zbog mogućih kliničkih znakova i simptoma
poremećaja štitne žlijezde. Hipotireozu treba regulisati supstitucionom
terapijom, a hipertireozu antitiroidnim lijekom, po potrebi.
Kod poremećaja štitne žlijezde 3. ili 4. stepena treba privremeno
obustaviti primjenu avelumaba (vidjeti dio 4.2).
Adrenalna insuficijencija
Pacijente treba pratiti zbog mogućih znakova i simptoma adrenalne
insuficijencije tokom i nakon terapije. Kod adrenalne insuficijencije ≥
3. stepena treba primijeniti kortikosteroide (1 do 2 mg/kg prednizona na
dan intravenski ili peroralni ekvivalent), a zatim postepeno snižavati
dozu sve dok se ne dosegne doza od 10 mg/dan ili niža.
Primjenu avelumaba treba privremeno obustaviti kod simptomatske
adrenalne insuficijencije 3. ili 4. stepena (vidjeti dio 4.2).
Dijabetes melitus tip 1
Avelumab može prouzrokovati dijabetes melitus tip 1, uključujući i
dijabetesnu ketoacidozu (vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba pratiti zbog moguće hiperglikemije ili drugih znakova i
simptoma dijabetesa. Kod dijabetes melitusa tip 1 započeti terapiju
insulinom. Kod pacijenata sa hiperglikemijom ≥ 3. stepena treba
privremeno obustaviti primjenu avelumaba i primijeniti
antihiperglikemike. Terapiju avelumabom treba nastaviti kada se postigne
metabolička kontrola pomoću supstitucione terapije insulinom.
Imunološki posredovan nefritis i poremećaj funkcije bubrega
Avelumab može prouzrokovati imunološki posredovan nefritis (vidjeti dio
4.8).
Pacijente treba pratiti zbog mogućeg povišenog nivoa kreatinina u serumu
prije i povremeno tokom terapije. Kod nefritisa ≥ 2. stepena treba
primijeniti kortikosteroide (početnu dozu prednizona od 1 do 2 mg/kg na
dan ili ekvivalentni lijek, a nakon toga postepeno snižavanje doze
kortikosteroida). Kod nefritisa 2. ili 3. stepena treba privremeno
obustaviti primjenu avelumaba do njegovog povlačenja, a trajno prekinuti
kod nefritisa 4. stepena.
Druge imunološki posredovane neželjene reakcije
Druge klinički važne imunološki posredovane neželjene reakcije bile su
zabilježene kod manje od 1% pacijenata: miozitis, hipopituitarizam,
uveitis, mijastenija gravis, mijastenični sindrom, neinfektivni
cistitis, sarkoidoza i Guillain-Barré-ov sindrom (vidjeti dio 4.8).
Kod sumnje na imunološki posredovane neželjene reakcije treba sprovesti
odgovarajuću procjenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključili
drugi uzroci. Na osnovu težine neželjene reakcije, primjenu avelumaba
treba privremeno obustaviti i primijeniti kortikosteroide. Može se
nastaviti sa primjenom avelumaba kada se imunološki posredovana
neželjena reakcija nakon snižavanja doze kortikosteroida vrati na 1.
stepen ili niže. Primjenu avelumaba potrebno je trajno prekinuti kod
svake imunološki posredovane neželjene reakcije 3. stepena koja se
ponavlja i kod imunološki posredovane neželjene reakcije 4. stepena
(vidjeti dio 4.2).
Hepatotoksičnost (u kombinaciji sa aksitinibom)
Kod pacijenata na terapiji avelumabom u kombinaciji sa aksitinibom došlo
je do razvoja hepatotoksičnosti sa učestalošću povećanja vrijednosti ALT
i AST 3. i 4. stepena većom od očekivane u poređenju sa primjenom
avelumaba u monoterapiji (vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba češće pratiti u pogledu promjena funkcije jetre i
simptoma nego kod primjene avelumaba kao monoterapije.
Primjenu avelumaba kod hepatotoksičnosti 2. stepena treba privremeno
obustaviti do njenog povlačenja, a trajno prekinuti kod
hepatotoksičnosti 3. ili 4. stepena. U slučaju događaja ≥ 2. stepena
treba razmotriti primjenu kortikosteroida (vidjeti dio 4.2).
Pacijenti isključeni iz kliničkih ispitivanja
Pacijenti sa sljedećim stanjima bili su isključeni iz kliničkih
ispitivanja: aktivne metastaze u centralnom nervnom sistemu (CNS),
aktivna autoimuna bolest ili autoimuna bolest u anamnezi, drugi
maligniteti u anamnezi u prethodnih 5 godina, transplantacija organa,
stanja koja zahtevaju terapijsku imunosupresiju, aktivna infekcija
HIV-om ili hepatitis B ili C.
Kod ovih pacijenata avelumab treba koristiti sa oprezom i nakon
pažljivog razmatranja potencijalne koristi/rizika na individualnoj
osnovi.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
Lijek Bavencio mora da se razblaži ili natrijum hloridom od 9 mg/ml
(0,9%) ili natrijum hloridom od 4,5 mg/ml (0,45%). Ovo treba uzeti u
obzir kod pacijenata koji su na režimu ishrane sa kontrolisanim unosom
soli (videti dio 6.6).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija sa avelumabom.
Avelumab se primarno metabolizuje kataboličkim putevima, pa se zato ne
očekuje ulazak avelumaba u farmakokinetičke interakcije sa drugim
ljekovima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija
Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da izbjegavaju
trudnoću dok primaju avelumab i da koriste efikasne metode kontracepcije
tokom terapije avelumabom i najmanje 1 mjesec nakon posljednje doze
avelumaba.
Plodnost
Efekat avelumaba na mušku i žensku plodnost nije poznat.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni avelumaba kod trudnica ili su ograničeni.
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja avelumaba na reprodukciju kod
životinja. Međutim, na mišjim modelima trudnoće pokazalo se da blokada
PD-L1 signalizacije ometa toleranciju prema fetusu i rezultuje povećanim
gubitkom fetusa (vidjeti dio 5.3). Ovi rezultati, na osnovu mehanizma
djelovanja avelumaba, ukazuju na mogući rizik od štetnog djelovanja na
fetus ako se avelumab primjenjuje za vrijeme trudnoće, uključujući
povećanje stope pobačaja ili mrtvorođenosti.
Poznato je da humani IgG1 imunoglobulini prelaze placentarnu barijeru.
Zato avelumab ima potencijal prenosa sa majke na fetus u razvoju. Ne
preporučuje se primjena avelumaba za vrijeme trudnoće osim ako kliničko
stanje žene ne zahtijeva terapiju avelumabom.
Dojenje
Nije poznato da li se avelumab izlučuje u majčino mlijeko. Budući da je
poznato da antitijela mogu da se izlučuju u majčino mlijeko, ne može se
isključiti rizik za novorođenče/odojče.
Dojiljama treba savjetovati da ne doje tokom terapije i najmanje 1
mjesec nakon posljednje doze zbog mogućih ozbiljnih neželjenih reakcija
kod odojčadi.
Iako nijesu sprovedena ispitivanja kojima bi se procijenio efekat
avelumaba na plodnost, nije bilo primjetnih efekata na reproduktivne
organe ženki majmuna na osnovu 1-mjesečnog i 3-mjesečnog ispitivanja
toksičnosti ponovljenih doza (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Avelumab ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Poslije primjene avelumaba zabilježen je zamor
(vidjeti dio 4.8). Pacijentima treba savjetovati da budu oprezni pri
upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama sve dok ne budu sigurni da
avelumab nema štetan uticaj na njih.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Avelumab je povezan sa imunološki posredovanim neželjenim reakcijama.
Većina neželjenih reakcija, uključujući i teške reakcije, se povuče
nakon uvođenja odgovarajuće medikamentozne terapije ili obustave
primjene avelumaba (vidjeti „Opis odabranih neželjenih reakcija“ u
nastavku).
Najčešće neželjene reakcije avelumaba bile su umor (30,0%), mučnina
(23,6%), dijareja (18,5%), konstipacija (18,1%), smanjen apetit (17,6%),
reakcije povezane sa infuzijom (15,9%), povraćanje (15,6%) i smanjena
tjelesna masa (14,5%).
Najčešće neželjene reakcije ≥ 3. stepena bile su anemija (5,6%),
hipertenzija (3,9%), hiponatremija (3,6%), dispneja (3,5%) i bol u
abdomenu (2,6%). Ozbiljne neželjene reakcije bile su imunološki
posredovane neželjene reakcije i reakcije povezane sa infuzijom (vidjeti
dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Bezbjednost primjene avelumaba kao monoterapije procijenjena je kod 2082
pacijenta sa solidnim tumorima, uključujući i metastatski karcinom
Merkelovih ćelija, ili lokalno uznapredovali ili metastatski
urotelijalni karcinom, koji su u kliničkim ispitivanjima primali
avelumab u dozi od 10 mg/kg svake 2 nedjelje (vidjeti Tabelu 2).
Te reakcije prikazane su prema klasifikaciji sistema organa i
učestalosti. Učestalosti se definišu kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥
1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i <
1/1000); veoma rijetko (< 1/10000). U okviru svake grupe učestalosti
neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 2: Neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali avelumab kao
monoterapiju
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Učestalost | Neželjene reakcije |
+:====================================+:===================================================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma često | anemija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | limfopenija, trombocitopenija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | eozinofilija^(§) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | preosjetljivost, preosjetljivost na lijek, |
| | sarkoidoza** |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | anafilaktička reakcija, preosjetljivost tipa I |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Endokrini poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | hipotireodizam*, hipertireoza* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | adrenalna insuficijencija*, autoimuni tiroiditis*, |
| | tiroiditis*, autoimuna hipotireoza* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | akutna adrenokortikalna insuficijencija*, |
| | hipopituitarizam* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma često | smanjen apetit |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | hiponatremija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | hiperglikemija* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | dijabetes melitus*, dijabetes melitus tip 1* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | glavobolja, vrtoglavica, periferna neuropatija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | mijastenija gravis^(†), mijastenični sindrom^(†) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | Guillain-Barré-ov sindrom*, Miller Fisher-ov |
| | sindrom* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | uveitis* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | miokarditis* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | hipertenzija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | hipotenzija, crvenilo |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma često | kašalj, dispneja |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | pneumonitis* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | intersticijalna bolest pluća* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma često | mučnina, dijareja, konstipacija, povraćanje, bol u |
| | abdomenu |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | suva usta |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | ileus, kolitis* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | pankreatitis*, autoimuni kolitis*, enterokolitis*, |
| | autoimuni pankreatitis*, enteritis*, proktitis* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | autoimuni hepatitis* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | akutna insuficijencija jetre*, insuficijencija |
| | jetre*, hepatitis*, hepatotoksičnost* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | pruritus*, osip*, suva koža, makulopapulozni osip* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | ekcem, dermatitis, pruritični osip*, psorijaza*, |
| | eritem*, eritematozni osip*, generalizovani osip*, |
| | makularni osip*, papularni osip* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | multiformni eritem*, purpura*, vitiligo*, |
| | generalizovani svrab*, eksfolijativni dermatitis*, |
| | pemfigoid*, psorijatični dermatitis*, eruptivne |
| | promjene na koži povezane sa uzimanjem lijeka*, |
| | lichen planus* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma često | bol u leđima, artralgija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | mijalgija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | miozitis*, reumatoidni artritis* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | artritis*, poliartritis*, oligoartritis* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | bubrežna insuficijencija*, nefritis* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | tubulointersticijalni nefritis*, neinfektivni |
| | cistitis* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primjene |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma često | zamor, pireksija, periferni edem |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | astenija, drhtavica, simptomi slični gripu |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | sindrom sistemskog inflamatornog odgovora* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma često | smanjena tjelesna masa |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | povišeni nivo kreatinina u krvi, povišeni nivo |
| | alkalne fosfataze u krvi, povišena lipaza, |
| | povišena gama-glutamil transferaza, povišena |
| | amilaza |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | povišena alanin aminotransferaza (ALT)*, povišena |
| | aspartat aminotransferaza (AST)*, povišeni nivo |
| | kreatin fosfokinaze u krvi* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | povišene transaminaze*, smanjeni slobodni |
| | tiroksin*, povišeni nivo hormona koji stimuliše |
| | tiroideu u krvi* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma često | Reakcije povezane sa infuzijom |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
^(*) Imunološki posredovana neželjena reakcija na osnovu medicinskog
pregleda
** Sarkoidoza je primijećena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata
koji su primali avelumab u kombinaciji sa hemoterapijom zasnovanoj na
platini
^(†) Neželjene reakcije sa procijenjenom pojavom kod 4000 pacijenata
izloženih monoterapiji avelumabom koje nisu bile uključene u objedinjenu
analizu.
^(§) Reakcija uočena samo u ispitivanju EMR100070-003 (dio B) posle
prestanka prikupljanja podataka za objedinjenu analizu, na osnovu čega
je procijenjena učestalost
Karcinom Merkelovih ćelija
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost primjene avelumaba u kombinaciji sa aksitinibom procijenjena
je kod 489 pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija,
koji su u dva klinička ispitivanja primali 10 mg/kg avelumaba svake 2
nedelje i 5 mg aksitiniba peroralno dvaput na dan.
U toj populaciji pacijenata najčešće neželjene reakcije bile su dijareja
(62,8%), hipertenzija (49,3%), zamor (42,9%), mučnina (33,5%), disfonija
(32,7%), smanjen apetit (26,0%), hipotireoza (25,2%), kašalj (23,7%),
glavobolja (21,3%), dispneja (20,9%) i artralgija (20,9%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije zabilježene kod 489 pacijenata sa uznapredovalim
karcinomom bubrežnih ćelija koji su na terapiji avelumabom u kombinaciji
sa aksitinibom u dva klinička ispitivanja prikazane su u Tabeli 3.
Te reakcije prikazane su prema klasifikaciji sistema organa i
učestalosti. Učestalosti se definišu kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥
1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i <
1/1000); veoma rijetko (< 1/10000). U okviru svake grupe učestalosti
neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 3: Neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali avelumab u
kombinaciji sa aksitinibom u kliničkim ispitivanjima B9991002 i B9991003
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Učestalost | Neželjene reakcije |
+:====================================+:====================================================+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno | pustularni osip* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često | anemija, trombocitopenija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno | limfopenija, eozinofilija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često | preosjetljivost |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Endokrini poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često | hipotireodizam* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često | hipertireoidizam*, adrenalna insuficijencija*, |
| | tiroiditis* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno | autoimuni tiroiditis*, hipofizitis* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često | smanjen apetit |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često | Hiperglikemija* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno | dijabetes melitus*, dijabetes melitus tip 1* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često | glavobolja, vrtoglavica |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često | periferna neuropatija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno | mijastenija gravis*, mijastenični sindrom* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno | miokarditis* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često | hipertenzija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često | hipotenzija, crvenilo |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često | disfonija, kašalj, dispneja |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često | Pneumonitis* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često | dijareja, mučnina, konstipacija, povraćanje, bol u |
| | abdomenu |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često | suva usta, kolitis* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno | autoimuni kolitis*, autoimuni pankreatitis*, |
| | enterokolitis*, ileus, nekrotizirajući |
| | pankreatitis* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često | abnormalna funkcija jetre* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno | Hepatitis*, hepatotoksičnost*, imunološki |
| | posredovan hepatitis*, poremećaj jetre* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često | osip*, pruritus* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često | pruritični osip*, makulopapulozni osip*, |
| | generalizovani pruritus*, akneiformni dermatitis, |
| | eritem*, makularni osip*, papularni osip*, |
| | eritematozni osip*, dermatitis*, ekcem, |
| | generalizovani osip* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno | izbijanje promjena na koži uzrokovanih lijekom*, |
| | multiformni eritem*, psorijaza* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često | artralgija, bol u leđima, mijalgija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često | akutno oštećenje bubrega* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često | zamor, drhtavica, astenija pireksija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često | periferni edem, simptomi slični gripu |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često | smanjena tjelesna masa, povišena alanin |
| | aminotransferaza (ALT)*, povišena aspartat |
| | aminotransferaza (AST)* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često | povišen nivo kreatinina u krvi, povišena amilaza, |
| | povišena lipaza, povišena gamaglutamil transferaza, |
| | povišen nivo alkalne fosfataze u krvi, povišen nivo |
| | kreatin fosfokinaze u krvi*, smanjeni nivo |
| | tireotropnog hormona u krvi*, povišene |
| | transaminaze* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno | povišeni rezultati testova funkcije jetre |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često | Reakcije povezane sa infuzijom |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
*Imunski posredovana neželjena reakcija na osnovu medicinskog pregleda
Opis odabranih neželjenih reakcija
Podaci za imunološki posredovane neželjene reakcije za avelumab kao
monoterapiju zasnovane su na 2082 pacijenta uključujući 1650 pacijenata
sa solidnim tumorima u ispitivanju EMR100070-001 faze I, 88 pacijenata
sa metastatskim karcinomom Merkelovih ćelija u ispitivanju EMR100070-003
i 344 pacijenta sa urotelijalnim karcinomom u ispitivanju B9991001, a za
avelumab u kombinaciji sa aksitinibom na 489 pacijenata sa karcinomom
bubrežnih ćelija u ispitivanjima B9991002 i B9991003 (vidjeti dio 5.1).
Detaljne smjernice za zbrinjavanje imunološki posredovanih neželjenih
reakcija opisane su u dijeluu 4.4.
Imunološki posredovan pneumonitis
Kod pacijenata koji su primali avelumab kao monoterapiju, 1,3% (28/2082)
pacijenata razvilo je imunološki posredovan pneumonitis. Među njima je
bio 1 (manje od 0,1%) pacijent sa smrtnim ishodom, 1 (manje od 0,1%)
pacijent sa imunološki posredovanim pneumonitisom 4. stepena i 6 (0,3%)
pacijenata sa imunološki posredovanim pneumonitisom 3. stepena.
Medijana vremena do nastupa imunološki posredovanog pneumonitisa
iznosila je 2,5 mjeseci (raspon: od 3 dana do 13,8 mjeseci). Medijana
trajanja iznosila je 8,1 nedelju (raspon: od 4 dana do više od 4,9
mjeseci).
Primjena avelumaba prekinuta je zbog imunološki posredovanog
pneumonitisa kod 0,4% (9/2082) pacijenata. Svi pacijenti, kojih je bilo
28, sa imunološki posredovanim pneumonitisom, primali su
kortikosteroide, a 21 (75%) pacijent od ukupno 28 primalo je visoku dozu
kortikosteroida tokom medijane od 9 dana (raspon: od 1 dana do 2,3
meseca). Imunološki posredovan pneumonitis povukao se kod 18 (64,3%) od
28 pacijenata u vrijeme prestanka prikupljanja podataka.
Kod pacijenata na terapiji avelumabom u kombinaciji sa aksitinibom, 0,6%
(3/489) pacijenata razvilo je imunološki posredovan pneumonitis. Među
njima nijedan nije imao imunološki posredovan pneumonitis ≥ 3. stepena.
Medijana vremena do nastupa imunološki posredovanog pneumonitisa
iznosila je 3,7 mjeseci (raspon: od 2,7 mjeseci do 8,6 mjeseci).
Medijana trajanja iznosila je 2,6 mjeseci (raspon: od 3,3 nedjelje do
više od 7,9 mjeseci).
Imunološki posredovan pneumonitis nije doveo do prekida primjene
avelumaba ni kod jednog pacijenta. Sva 3 pacijenta sa imunološki
posredovanim pneumonitisom bila su liječena visokom dozom
kortikosteroida tokom medijane od 3,3 mjeseca (raspon: od 3 nedjelje do
22,3 mjeseca). Imunološki posredovan pneumonitis povukao se kod 2
(66,7%) od 3 pacijenta u vrijeme prestanka prikupljanja podataka.
Imunološki posredovan hepatitis
Kod pacijenata koji su primali avelumab kao monoterapiju, 1,0% (21/2082)
pacijenata razvilo je imunološki posredovan hepatitis. Među njima su
bila 2 (0,1%) pacijenta sa smrtnim ishodom, dok je 16 (0,8%) pacijenata
imalo imunološki posredovan hepatitis 3. stepena.
Medijana vremena do nastupa imunološki posredovanog hepatitisa iznosila
je 3,3 mjeseca (raspon: od 9 dana do 14,8 mjeseci). Medijana trajanja
iznosila je 2,5 mjeseci (raspon: od 1 dana do više od 7,4 mjeseca).
Primjena avelumaba prekinuta je zbog imunološki posredovanog hepatitisa
kod 0,6% (13/2082) pacijenata. Svih 21 pacijenata sa imunološki
posredovanim hepatitisom, primali su kortikosteroide, a 20 (95,2%)
pacijenata od ukupno 21 primalo je visoku dozu kortikosteroida tokom
medijane od 17 dana (raspon: od 1 dana do 4,1 mjesec). Imunološki
posredovan hepatitis povukao se kod 12 (57,1%) od 21 pacijenta u vreme
prestanka prikupljanja podataka.
Kod pacijenata na terapiji avelumabom u kombinaciji sa aksitinibom, 6,3%
(31/489) pacijenata razvilo je imunološki posredovan hepatitis. Među
njima je bilo 18 (3,7%) pacijenata sa imunološki posredovanim
hepatitisom 3. stepena i 3 (0,6 %) pacijenta sa imunološki posredovanim
hepatitisom 4. stepena.
Medijana vremena do nastupa imunološki posredovanog hepatitisa iznosila
je 2,3 mjeseca (raspon: od 2,1 nedelje do 14,5 mjeseci). Medijana
trajanja iznosila je 2,1 nedjelju (raspon: od 2 dana do 8,9 mjeseci).
Primjena avelumaba prekinuta je zbog imunološki posredovanog hepatitisa
kod 4,7% (23/489) pacijenata. Svi pacijenti sa imunološki posredovanim
hepatitisom, njih 31, bili su liječeni zbog hepatitisa, pri čemu je 30
pacijenata (96,8 %) primalo terapiju kortikosteroidima, a 1 nesteroidnim
imunosupresivom. Visoku dozu kortikosteroida primalo je 28 (90,3 %) od
31 pacijenta tokom
medijane od 2,4 nedjelje (raspon: od 1 dana do 10,2 mjeseca). Imunološki
posredovan hepatitis povukao se kod 27 (87,1%) od 31 pacijenta u vrijeme
prestanka prikupljanja podataka.
Imunološki posredovan kolitis
Kod pacijenata koji su primali avelumab kao monoterapiju, 1,5% (31/2082)
pacijenata razvilo je imunološki posredovan kolitis. Među tim
pacijentima, njih 10 (0,5 %) imalo je imunološki posredovan
kolitis 3. stepena.
Medijana vremena do nastupa imunološki posredovanog kolitisa iznosila je
2,0 mjeseca (raspon: od 2 dana do 11,5 mjeseci). Medijana trajanja
iznosila je 5,9 nedjelja (raspon: od 1 dana do više od 14 mjeseci).
Primjena avelumaba prekinuta je zbog imunološki posredovanog kolitisa
kod 0,5% (11/2082) pacijenata. Svih 31 pacijenata sa imunološki
posredovanim kolitisom, primali su kortikosteroide, a 19 (61,3%)
pacijenata od ukupno 31 primalo je visoku dozu kortikosteroida tokom
medijane od 19 dana (raspon: od 1 dana do 2,3 mjeseca). Imunološki
posredovan kolitis povukao se kod 22 (71%) od 31 pacijenta u vrijeme
prestanka prikupljanja podataka.
Kod pacijenata na terapiji avelumabom u kombinaciji sa aksitinibom, 2,7%
(13/489) pacijenata razvilo je imunološki posredovan kolitis. Među tim
pacijentima, njih 9 (1,8 %) imalo je imunološki posredovan kolitis 3.
stepena.
Medijana vremena do nastupa imunološki posredovanog kolitisa iznosila je
5,1 mjesec (raspon: od 2,3 nedjelje do 14 mjeseci). Medijana trajanja
iznosila je 1,6 nedelja (raspon: od 1 dana do više od 9 mjeseci).
Primjena avelumaba prekinuta je zbog imunološki posredovanog kolitisa
kod 0,4% (2/489) pacijenata. Svih 13 pacijenata sa imunološki
posredovanim kolitisom, primali su kortikosteroide, a 12 (92.3%)
pacijenata od ukupno 13 primalo je visoku dozu kortikosteroida tokom
medijane od 2,3 dana (raspon: od 5 dana do 4,6 mjeseci). Imunološki
posredovan kolitis povukao se kod 10 (76,9%) od 13 pacijenata u vrijeme
prestanka prikupljanja podataka.
Imunološki posredovan pankreatitis
Kod pacijenata koji su primali avelumab kao monoterapiju, imunološki
posredovan pankreatitis javio se kod manje od 1% (1/4000) pacijenata u
kliničkim ispitivanjima više vrsta tumora i kod 0,6% (3/489) pacijenata
koji su primali avelumab u kombinaciji s aksitinibom, uključujući i 2
(0,4 %) pacijenta sa smrtnim ishodom.
Imunološki posredovan miokarditis
Kod pacijenata koji su primali avelumab kao monoterapiju, imunološki
posredovan miokarditis javio se kod manje od 1% (5/4000) pacijenata u
kliničkim ispitivanjima više vrsta tumora i kod 0,6% (3/489) pacijenata
koji su primali avelumab u kombinaciji s aksitinibom, uključujući i 2
(0,4 %) pacijenta sa smrtnim ishodom.
Imunološki posredovane endokrinopatije
Poremećaji štitne žlijezde
Kod pacijenata koji su primali avelumab kao monoterapiju, 6,7%
(140/2082) pacijenata razvilo je imunološki posredovane poremećaje
štitne žlijezde, što je uključivalo njih 127 (6,1%) sa hipotireozom, 23
(1,1%) sa hipertireozom i 7 (0,3%) sa tireoiditisom. Među tim
pacijentima, njih 4 (0,2 %) imalo je imunološki posredovane poremećaje
štitne žlijezde 3. stepena.
Medijana vremena do nastupa poremećaja štitne žlijezde iznosila je 2,8
mjeseci (raspon: od 2 nedjelje do 12,8 mjeseci). Nije bilo moguće
procijeniti medijanu trajanja (raspon: od 3 dana do više od 27,6
mjeseci).
Primjena avelumaba prekinuta je zbog imunološki posredovanih poremećaja
štitne žlijezde kod 0,2% (4/2082) pacijenata. Poremećaji štitne žlijezde
povukli su se kod 14 (10%) od 140 pacijenata u vrijeme prestanka
prikupljanja podataka.
Kod pacijenata koji su primali avelumab kao monoterapiju, 24,7%
(121/489) pacijenata razvilo je imunološki posredovane poremećaje štitne
žlijezde, što je uključivalo njih 111 (22,7%) sa hipotireozom, 17 (3,5%)
sa hipertireozom i 7 (1,4%) sa tireoiditisom. Među tim pacijentima, njih
2 (0,4 %) imalo je imunološki posredovane poremećaje štitne žlijezde 3.
stepena.
Medijana vremena do nastupa poremećaja štitne žlijezde iznosila je 2,8
mjeseci (raspon: od 3,6 nedjelja do 19,3 mjeseci). Nije bilo moguće
procijeniti medijanu trajanja (raspon: od 8 dana do više od 23,9
mjeseci).
Primjena avelumaba prekinuta je zbog imunološki posredovanih poremećaja
štitne žlijezde kod 0,2% (1/489) pacijenata. Poremećaji štitne žlijezde
povukli su se kod 15 (12,4%) od 121 pacijenta u vrijeme prestanka
prikupljanja podataka.
Adrenalna insuficijencija
Kod pacijenata koji su primali avelumab kao monoterapiju, 0,5% (11/2082)
pacijenata razvilo je imunološki posredovanu adrenalnu insuficijenciju.
Među tim pacijentima, kod 1 (manje od 0,1 %) pacijenta je imunološki
posredovana adrenalna insuficijencija bila 3. stepena.
Medijana vremena do nastupa imunološki posredovane adrenalne
insuficijencije iznosila je 3,3 mjeseca (raspon: od 1 dana do 7,6
mjeseci). Nije bilo moguće procijeniti medijanu trajanja (raspon: od 2
dana do više od 10,4 mjeseci).
Primjena avelumaba prekinuta je zbog imunološki posredovane adrenalne
insuficijencije kod 0,1% (2/2082) pacijenata. Svih 11 pacijenata sa
imunološki posredovanom adrenalnom insuficijencijom primalo je terapiju
kortikosteroidima, a 5 (45,5%) od tih 11 pacijenata primilo je visoke
doze sistemskih kortikosteroida (≥ 40 mg prednizona ili ekvivalentni
lijek) tokom medijane od 2 dana (raspon: od 1 dana do 24 dana).
Adrenalna insuficijencija povukla se kod 3 (27.3%) pacijenta u vrijeme
prestanka prikupljanja podataka.
Kod pacijenata na terapiji avelumabom u kombinaciji sa aksitinibom, 1,8%
(9/489) pacijenata razvilo je imunološki posredovanu adrenalnu
insuficijenciju. Među tim pacijentima, kod 2 (0,4%) pacijenta je
imunološki posredovana adrenalna insuficijencija bila 3. stepena.
Medijana vremena do nastupa imunološki posredovane adrenalne
insuficijencije iznosila je 5,5 mjeseci (raspon: od 3,6 nedjelja do 8,7
mjeseci). Medijana trajanja iznosila je 2,8 mjeseci (raspon: od 3 dana
do više od 15,5 mjeseci).
Imunološki posredovana adrenalna insuficijencija nije dovela do prekida
primjene avelumaba ni kod jednog pacijenta. Osam (88,9 %) pacijenata sa
imunološki posredovanom adrenalnom insuficijencijom primalo je terapiju
kortikosteroidima, a 2 (25%) od tih 8 pacijenata primilo je visoke doze
sistemskih kortikosteroida (≥ 40 mg prednizona ili ekvivalentni lijek)
koje su postepeno snižavane tokom medijane od 8 dana (raspon: od 5 dana
do 11 dana). Adrenalna insuficijencija povukla se kod 4 (44,4%) od 9
pacijenata u vrijeme prestanka prikupljanja podataka.
Dijabetes melitus tip 1
Kod pacijenata koji su primali avelumab kao monoterapiju, dijabetes
melitus tip 1 koji nije imao drugi uzrok nastao je kod 0,2% (5/2082)
pacijenata. Svih 5 pacijenata imalo je reakcije 3. stepena dijabetes
melitusa tipa 1.
Medijana vremena do nastupa dijabetes melitusa tipa 1 iznosila je 3,3
mjeseca (raspon: od 1 dana do 18,7 mjeseci). Nije bilo moguće
procijeniti medijanu trajanja (raspon: od 14 dana do više od 4,8
mjeseci).
Primjena avelumaba prekinuta je kod 0,1% (2/2082) pacijenata zbog
dijabetes melitusa tipa 1. Dijabetes melitus tipa 1 povukao se kod 2
(40%) pacijenta u vreme prestanka prikupljanja podataka.
Kod pacijenata na terapiji avelumabom u kombinaciji sa aksitinibom,
dijabetes melitus tip 1 koji nije imao drugi uzrok nastao je kod 1,0%
(5/489) pacijenata. Među njima je bio 1 (0,2%) pacijent sa 3. stepenom
dijabetes melitusa tip 1.
Medijana vremena do nastupa dijabetes melitusa tip 1 iznosila je 1,9
mjeseci (raspon: od 1,1 mjesec do 7,3 mjeseca).
Primjena avelumaba prekinuta je zbog dijabetes melitusa tip 1 kod 0,2%
(1/489) pacijenata. Svih 5 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 1
liječeno je insulinom. Dijabetes melitus tip 1 nije se povukao ni kod
jednog pacijenta u vrijeme prestanka prikupljanja podataka.
Imunološki posredovan nefritis i poremećaj funkcije bubrega
Kod pacijenata koji su primali avelumab kao monoterapiju, imunološki
posredovan nefritis nastao je kod 3% (7/2082) pacijenata. Jedan pacijent
(manje od 0,1%) imao je imunološki posredovan nefritis
3. stepena.
Medijana vremena do nastupa imunološki posredovanog nefritisa iznosila
je 2,4 mjeseca (raspon: od 7,1 nedjelje do 21,9 mjeseci). Medijana
trajanja iznosila je 6,1 mjesec (raspon: od 9 dana do 6,1 mjesec).
Primjena avelumaba prekinuta je kod 0,2% (4/2082) pacijenata zbog
imunološki posredovanog nefritisa. Svih 7 pacijenata sa imunološki
posredovanim nefritisom primalo je kortikosteroide. Od tih 7 pacijenata
sa imunološki posredovanim nefritisom, njih 6 (85,7%) primalo je visoke
doze kortikosteroida tokom medijane od 2,5 nedjelje (raspon: od 6 dana
do 2,8 mjeseci). Imunološki posredovan nefritis povukao se kod 4 (57,1%)
pacijenta u vrijeme prestanka prikupljanja podataka.
Kod pacijenata na terapiji avelumabom u kombinaciji sa aksitinibom, 0,4%
(2/489) pacijenata razvilo je imunološki posredovan nefritis. Među tim
pacijentima, njih 2 (0,4 %) imalo je imunološki posredovan nefritis 3.
stepena.
Medijana vremena do nastupa imunološki posredovanog nefritisa iznosila
je 1,2 mjesec (raspon: od 2,9 nedjelja do 1,8 mjeseci). Medijana
trajanja iznosila je 1,3 nedjelje (raspon: od više od 4 dana do 1,3
nedjelje).
Imunološki posredovan nefritis nije doveo do prekida primjene avelumaba
ni kod jednog pacijenta. Oba pacijenta sa imunološki posredovanim
nefritisom bila su liječena visokom dozom kortikosteroida tokom medijane
od 1,1 nedjelje (raspon: od 3 dana do 1,9 nedjelja). Imunološki
posredovan hepatitis povukao se kod 1 (50%) od 2 pacijenta u vrijeme
prestanka prikupljanja podataka.
Hepatotoksičnost (u kombinaciji sa aksitinibom)
Kod pacijenata na terapiji avelumabom u kombinaciji sa aksitinibom,
povišene vrijednosti ALT-a i AST-a 3. i 4. stepena zabilježene su kod 9%
odnosno 7% pacijenata.
Kod pacijenata sa ALT-om ≥ 3 puta iznad GGN-a (2.-4. stepena, n=82),
vrijednost ALT-a se smanjila na 0.-1. stepen u 92%.
Od 73 pacijenta kod kojih je ponovno uvedena ili monoterapija avelumabom
(59%) ili monoterapija aksitinibom (85 %) ili kombinacija oba lijeka
(55%), kod njih 66% nisu se ponovile povišene vrijednosti ALT-a ≥ 3 puta
iznad GGN-a.
Klasni efekti inhibitora kontrolnih tačaka imunološkog odgovora
Zabilježeni su slučajevi sljedećih neželjenih reakcija tokom terapije
drugim inhibitorima kontrolnih tačaka imunološkog odgovora, a koji se
takođe mogu javiti tokom liječenja avelumabom: egzokrina insuficijencija
pankreasa, celijakija.
Imunogenost
Prisutnost antitijela na lijek (eng. anti-drug antibody, ADA) nastalih
tokom terapije mogla je da se procijeni kod 1627 od 1738 pacijenata na
terapiji avelumabom u dozi od 10 mg/kg koji se primjenjivao kao
intravenska infuzija svake 2 nedelje, a test je bio pozitivan kod 96
(5,9%) pacijenata. Kod pacijenata sa pozitivnim antitijelima na lijek
može postojati povećan rizik od reakcija povezanih sa infuzijom (oko 40%
kod pacijenata koji su bilo kada imali pozitivan test na antitijela na
lijek i 25% kod pacijenata koji nikad nisu imali pozitivan test na
antitijela na lijek).
U ispitivanju B9991001 kod pacijenata sa urotelijalnim karcinomom koji
su primali avelumab kao monoterapiju upotrijebljen je osjetljiviji test
za određivanje antitijela na lijek na osnovu kog je omogućena procjena
prisutnosti antitijela na lijek tokom terapije. Od 344 pacijenta koji su
primali avelumab u dozi od 10 mg/kg primjenjenim u obliku intravenske
infuzije svake 2 nedjelje uz suportivnu terapiju, prisutnost antitijela
na lijek nastalih tokom terapije mogla je da se procijeni kod 325
pacijenata, a test je bio pozitivan kod njih 62 (19,1%).
Osjetljiviji test na antitijela na lijek bio je primijenjen i u
ispitivanju B9991002 i ispitivanju B9991003 kod populacije sa karcinomom
bubrežnih ćelija. Od 480 pacijenata koji su primali avelumab u dozi od
10 mg/kg koji se primjenjivao kao intravenska infuzija svake 2 nedelje u
kombinaciji sa aksitinibom u dozi od 5 mg dvaput na dan sa najmanje
jednim validnim rezultatom ADA, bez obzira na to kada je izmjeren,
prisutnost antitijela na lijek (ADA) nastalih tokom terapije mogla je da
se procjeni kod 453 pacijenta, a test je bio pozitivan kod 66 (14,6%)
pacijenata.
Generalno, nije bilo dokaza da je razvoj antitijela na avelumab
promijenio farmakokinetički profil, povećao incidencu reakcija na
infuziju ili uticao na efikasnost. Uticaj neutrališućih antitijela nije
poznat.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Kod tri pacijenta je zabilježeno predoziranje dozom avelumaba koja je
bila 5% do 10% veća od preporučene. Pacijenti nijesu imali simptome,
nije im bilo potrebna nikakva terapija zbog predoziranja i nastavili su
sa terapijom avelumabom.
U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih
znakova ili simptoma neželjenih reakcija. Terapiju treba usmjeriti na
zbrinjavanje simptoma.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, monoklonska antitijela, PD-1 /
PDL-1 (protein programirane ćelijske smrti-1 / ligand-1) inhibitori
ATC kod: L01FF04.
Mehanizam dejstva
Avelumab je humani imunoglobulin G1 (IgG1), monoklonsko antitijelo
usmjereno na ligand 1 programirane smrti ćelije (PD-L1). Avelumab se
vezuje na PD-L1 i blokira interakciju PD-L1 i receptora 1 programirane
smrti ćelije (PD-1) i receptora B7.1. To sprečava supresivne efekte
PD-L1 na citotoksične CD8⁺ T-ćelije, što dovodi do obnove antitumorskih
odgovora T-ćelija. Takođe se pokazalo da avelumab indukuje direktnu lizu
tumorskih ćelija posredovanu ćelijama prirodnim ubicama (eng. Natural
Killer, NK) putem ćelijske citotoksičnosti zavisne od antitijela (eng.
antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Karcinom Merkelovih ćelija (ispitivanje EMR100070-003)
Efikasnost i bezbjednost avelumaba ispitana je u multicentričnom
ispitivanju EMR100070-003 sprovedenom u dva dijela na jednoj grupi
pacijenata. Dio A bio je sproveden na pacijentima sa histološki
potvrđenim metastatskim karcinomom Merkelovih ćelija, čija bolest je
progredirala za vrijeme ili nakon hemioterapije primijenjene zbog
udaljenih metastaza, sa očekivanim trajanjem života dužim od 3 mjeseca.
Dio B uključivao je pacijente sa histološki potvrđenim metastatskim
karcinomom Merkelovih ćelija koji nijesu primali sistemsku terapiju
nakon pojave metastaza.
Bili su isključeni pacijenti sa aktivnim metastazama ili anamnezom
metastaza u centralnom nervnom sistemu (CNS), aktivnom autoimunom
bolešću ili autoimunom bolešću u anamnezi; drugim malignitetima u
anamnezi u prethodnih 5 godina; transplantacijom organa, stanjima koja
zahtijevaju terapijsku imunosupresiju ili aktivnom infekcijom HIV-om ili
hepatitisom B ili C.
Pacijenti su primali avelumab u dozi od 10 mg/kg svake 2 nedjelje do
progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Pacijenti sa
radiološkom progresijom bolesti koja nije povezana sa značajnim
kliničkim pogoršanjem, definisanim kao stanje bez pojave novih ili
pogoršanja postojećih simptoma, bez promjene opšteg stanja duže od dvije
nedjelje i bez potrebe za drugom linijom terapije, mogli su da nastave
sa terapijom.
Odgovor tumora procjenjivao se na svakih 6 nedjelja, a procjenu je radio
Odbor za nezavisnu procjenu ishoda (eng. Independent Endpoint Review
Committee, IERC) prema Kriterijumima za ocjenu odgovora
kod solidnih tumora (eng. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,
RECIST) v1.1.
Ispitivanje 003, dio A – prethodno liječeni pacijenti
Glavna mjera ishoda efikasnosti bila je potvrđeni najbolji ukupni
odgovor (eng. best overall response, BOR); sekundarne mjere ishoda
efikasnosti uključivale su trajanje odgovora, preživljavanje bez
progresije bolesti (eng. progression-free survival, PFS) i ukupno
preživljavanje (eng. overall survival, OS).
Analiza efikasnosti sprovedena je kod svih 88 pacijenata nakon
minimalnog praćenja od 36 mjeseci. Pacijenti su primili medijanu od 7
doza avelumaba (raspon: od 1 doze do 95 doza), a medijana trajanja
terapije iznosila je 17 nedjelja (raspon: od 2 nedjelje do 208
nedjelja).
Od 88 pacijenata, njih 65 (74%) bili su muškarci, medijana starosti
iznosila je 73 godine (raspon: od 33 godine do 88 godina), 81 (92%)
pacijent bio je bijele rase, a ocjena opšteg stanja prema klasifikaciji
Istočne kooperativne onkološke grupe (eng. Eastern Cooperative Oncology
Group, ECOG) bila je 0 kod 49 (56%) pacijenata i 1 kod 39 (44%)
pacijenata.
Generalno je za 52 (59%) pacijenta bilo zabilježeno da su prethodno
primili 1 antitumorsku terapiju zbog karcinoma Merkelovih ćelija, 26
(30%) pacijenata je prethodno primilo 2 terapije, a 10 (11 %) pacijenata
je prethodno primilo 3 ili više terapija. Četrdeset i sedam (53%)
pacijenata imalo je visceralne metastaze.
U Tabeli 4 sažeto su prikazane mjere ishoda efikasnosti kod pacijenata
koji su primali avelumab u preporučenoj dozi u ispitivanju
EMR100070-003, dio A, za minimalno trajanje praćenja od 36 mjeseci.
Ukupno preživljavanje bilo je procijenjeno u analizi sa najmanjim
trajanjem praćenja od 44 mjeseca. Medijana OS iznosila je 12,6 mjeseci
(95% CI 7,5; 17,1).
Tabela 4: Odgovor na avelumab u dozi od 10 mg/kg svake 2 nedjelje kod
pacijenata sa metastatskim karcinomom Merkelovih ćelija u ispitivanju
EMR100070-003 (dio A)*
+------------------------------------------------+---------------------+
| Mjere ishoda efikasnosti (dio A) | Rezultati |
| | |
| (prema RECIST verziji 1.1, IERC) | (N=88) |
+================================================+:===================:+
| Stopa objektivnog odgovora | 29 (33,0%) |
| | |
| Stopa odgovora, CR+PR** n (%) | (23,3; 43,8) |
| | |
| (95% CI) | |
+------------------------------------------------+---------------------+
| Potvrđeni najbolji ukupni odgovor | 10 (11,4%) |
| | |
| Potpuni odgovor (CR)** n (%) | 19 (21,6%) |
| | |
| Djelimični odgovor (PR)** n (%) | |
+------------------------------------------------+---------------------+
| Trajanje odgovora^(a) | 40,5 |
| | |
| Medijana, mjeseci | (18; nije moglo da |
| | se procijeni) |
| (95% CI) | |
| | 2,8; 41,5+ |
| Minimum, maksimum (mjeseci) | |
| | 93% (75, 98) |
| ≥ 6 mjeseci prema K-M, (95% CI) | |
| | 71% (51, 85) |
| ≥ 12 mjeseci prema K-M, (95% CI) | |
| | 67% (47, 82) |
| ≥ 24 mjeseca prema K-M, (95% CI) | |
| | 52% (26, 73) |
| ≥ 36 mjeseci prema K-M, (95% CI) | |
+------------------------------------------------+---------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) | 2,7 |
| | |
| Medijana PFS, mjeseci | (1,4; 6,9) |
| | |
| (95% CI) | 40% (29, 50) |
| | |
| 6-mjesečna stopa PFS-a prema K-M, (95% CI) | 29% (19, 39) |
| | |
| 12-mjesečna stopa PFS-a prema K-M, (95% CI) | 26% (17, 36) |
| | |
| 24-mjesečna stopa PFS-a prema K-M, (95% CI) | 21% (12, 32) |
| | |
| 36-mjesečna stopa PFS-a prema K-M, (95% CI) | |
+------------------------------------------------+---------------------+
CI: interval pouzdanosti; RECIST: Kriterijumi za ocjenu odgovora kod
solidnih tumora (eng. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours);
IERC: Odbor za nezavisnu procjenu ishoda (eng. Independent Endpoint
Review Committee, IERC); K-M: Kaplan-Meier; + označava cenzurisanu
vrijednost
*Podaci o efikasnosti za minimalno trajanje praćenja od 36 mjeseci
(uključeni podaci prikupljeni do 14.9.2018. godine)
** CR ili PR bili su potvrđeni na kasnijoj procjeni tumora
^(a) Na osnovu broja pacijenata sa potvrđenim odgovorom (CR ili PR)
Medijana vremena do odgovora iznosila je 6 nedjelja (raspon: od 6
nedjelja do 36 nedjelja) nakon prve doze avelumaba. Dvadeset i dvoje od
29 (76%) pacijenata sa odgovorom odgovorilo je u periodu od 7 nedjelja
poslije prve doze avelumaba.
Kaplan-Meier-ova procjena preživljavanja bez progresije bolesti (PFS)
kod 88 pacijenata (dio A) sa metastatskim karcinomom Merkelovih ćelija
prikazana je na slici 1.
Slika 1: Kaplan-Meier-ova procjena preživljavanja bez progresije bolesti
(PFS) prema RECIST verziji 1.1, IERC (dio A, minimalno trajanje praćenja
od 36 mjeseci)
[]
U uzorcima tumora bila je procijenjena ekspresija PD-L1 na tumorskim
ćelijama i prisutnost poliomavirusa Merkelovih ćelija (MCV) pomoću
istraživačkog imunohistohemijskog testa. U Tabeli 5 sažeto su prikazane
stope objektivnog odgovora prema ekspresiji PD-L1 i MCV statusu
pacijenata sa metastatskim karcinomom Merkelovih ćelija u ispitivanju
EMR100070-003 (dio A).
Tabela 5: Stope objektivnog odgovora prema ekspresiji PD-L1 i MCV
statusu tumora pacijenata sa metastatskim karcinomom Merkelovih ćelija u
ispitivanju EMR100070-003 (dio A).
+-----------------------------------+----------------------------------+
| | Avelumab |
| | |
| | ORR (95% CI)* |
+===================================+:================================:+
| Ekspresija PD-L1 uz graničnu | N=74^(a) |
| vrijednost od ≥ 1% | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| pozitivna (n=58) | 36,2% (24,0; 49,9) |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| negativna (n=16) | 18,8% (4,0; 45,6) |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| IHC-MCV status tumora | N=77^(b) |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| pozitivna (n=46) | 28,3% (16,0; 43,5) |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| negativna (n=31) | 35,5 % (19,2; 54,6) |
+-----------------------------------+----------------------------------+
IHC: imunohistohemija; MCV: poliomavirus Merkelovih ćelija; ORR: stopa
objektivnog odgovora
* ORR (datum prestanka prikupljanja podataka: 14.9.2018. godine)
^(a) Na osnovu podataka pacijenata koji su mogli biti procijenjeni na
PD-L1
^(b) Na osnovu podataka pacijenata koji su mogli biti
imunohistohemijski (IHC) procijenjeni na MCV
Ispitivanje 003, dio B – pacijenti koji nijesu primili sistemsku
terapiju kod metastatske bolesti
Glavna mjera ishoda efikasnosti bila je trajni odgovor, definisan kao
objektivni odgovor (potpuni odgovor [CR] ili djelimični odgovor [PR])
koji traje najmanje 6 mjeseci; sekundarne mjere ishoda uključivale su
najbolji ukupni odgovor, trajanje odgovora, preživljavanje bez
progresije bolesti i ukupno preživljavanje.
Primarna analiza za dio B uključivala je 116 pacijenata koji su primili
najmanje jednu dozu avelumaba i koji su praćeni najmanje 15 mjeseci do
trenutka prestanka prikupljanja podataka za analizu (datum prestanka
prikupljanja podataka: 2.5.2019. godine).
Od tih 116 pacijenata, njih 81 (70%) bili su muškarci, medijana starosti
iznosila je 74 godine (raspon: od 41 do 93 godine), 75 (65%) pacijenata
je bilo bijele rase, a 72 (62%) pacijenta i 44 (38 %) pacijenta imala su
ECOG performans status 0 odnosno 1.
U Tabeli 6 sažeto je prikazana primarna analiza mjera ishoda efikasnosti
uključujući procjenu 24-mjesečnih stopa za trajanje odgovora i PFS
primjenom Kaplan-Meier-ove analize kod pacijenata koji su primali
avelumab u preporučenoj dozi u ispitivanju EMR100070-003, dio B.
Tabela 6: Primarna analiza odgovora na avelumab u dozi od 10 mg/kg svake
2 nedjelje kod pacijenata sa metastatskim karcinomom Merkelovih ćelija u
ispitivanju EMR100070-003 (dio B)*
+---------------------------------------------+--------------------------------------+
| Mjere ishoda efikasnosti (dio B) | Rezultati |
| | |
| (prema RECIST verziji 1.1, IERC) | (N=116) |
+---------------------------------------------+------------------------+-------------+
| Trajni odgovor | 30,2% | |
| | | |
| ≥ 6 mjeseci | (22,0; 39,4) | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+---------------------------------------------+------------------------+-------------+
| Stopa objektivnog odgovora | 46 (39,7 %) |
| | |
| Stopa odgovora, CR+PR** n (%) | (30,7; 49,2) |
| | |
| (95% CI) | |
+=============================================+:======================:+:===========:+
| Potvrđeni najbolji ukupni odgovor | 19 (16,4 %) |
| | |
| Potpuni odgovor (CR)** n (%) | 27 (23,3 %) |
| | |
| Djelimični odgovor (PR)** n (%) | |
+---------------------------------------------+--------------------------------------+
| Trajanje odgovora^(a) | 18,2 |
| | |
| Medijana, mjeseci | (11,3; nije moglo da se procijeni) |
| | |
| (95% CI) | 1,2; 28,3 |
| | |
| Minimum, maksimum (mjeseci) | 89% (75, 95) |
| | |
| ≥ 3 mjeseca prema K-M, (95% CI) | 78% (63, 87) |
| | |
| ≥ 6 mjeseci prema K-M, (95% CI) | 66% (50, 78) |
| | |
| ≥ 12 mjeseci prema K-M, (95% CI) | 52% (34, 67) |
| | |
| ≥ 18 mjeseci prema K-M, (95% CI) | 45% (25, 63) |
| | |
| ≥ 24 mjeseca prema K-M, (95% CI) | |
+---------------------------------------------+--------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) | 4,1 |
| | |
| Medijana PFS, mjeseci | (1,4; 6,1) |
| | |
| (95% CI) | 51% (42, 60) |
| | |
| 3-mjesečna stopa PFS-a prema K-M, (95% CI) | 41% (32, 50) |
| | |
| 6-mjesečna stopa PFS-a prema K-M, (95% CI) | 31% (23, 40) |
| | |
| 12-mjesečna stopa PFS-a prema K-M, (95% | 20% (12, 30) |
| CI) | |
| | |
| 24-mjesečna stopa PFS-a prema K-M, (95% | |
| CI) | |
+---------------------------------------------+--------------------------------------+
CI: interval pouzdanosti; RECIST: Kriterijumi za ocjenu odgovora kod
solidnih tumora (eng. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours);
IERC: Odbor za nezavisnu procjenu ishoda (eng. Independent Endpoint
Review Committee, IERC); K-M: Kaplan-Meier
*Podaci o efikasnosti za minimalno trajanje praćenja od 15 mjeseci
(uključeni podaci prikupljeni do 2.5.2019. godine)
** CR ili PR bili su potvrđeni na kasnijoj procjeni tumora
^(a) Na osnovu broja pacijenata sa potvrđenim odgovorom (CR ili PR)
Na slici 2 prikazana je Kaplan-Meier-ova procjena preživljavanja bez
progresije bolesti iz primarne analize sa 116 pacijenata koji su bili
uključeni u dio B za minimalno trajanje praćenja od 15 mjeseci.
Slika 2: Kaplan-Meier-ova procjena preživljavanja bez progresije bolesti
(PFS) prema RECIST verziji 1.1, IERC (dio B, N=116)
[]
U uzorcima tumora bila je procijenjena ekspresija PD-L1 na tumorskim
ćelijama i prisutnost poliomavirusa Merkelovih ćelija (MCV) pomoću
istraživačkog imunohistohemijskog testa. U Tabeli 7 sažeto su prikazane
stope objektivnog odgovora prema ekspresiji PD-L1 i MCV statusu
pacijenata sa metastatskim karcinomom Merkelovih ćelija u ispitivanju
EMR100070003-003 (dio B).
Tabela 7: Stope objektivnog odgovora prema ekspresiji PD-L1 i MCV
statusu pacijenata sa metastatskim karcinomom Merkelovih ćelija u
ispitivanju EMR100070-003 (dio B).
+--------------------------------------+-------------------------------+
| | Avelumab |
| | |
| | ORR (95% CI)* |
+======================================+:=============================:+
| Ekspresija PD-L1 uz graničnu | N=108^(a) |
| vrijednost od ≥ 1% | |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| pozitivna (n=21) | 61,9% (38,4; 81,9) |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| negativna (n=87) | 33,3% (23,6; 44,3) |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| IHC-MCV status tumora | N=107^(b) |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| pozitivna (n=70) | 34,3% (23,3; 46,6) |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| negativna (n=37) | 48,6% (31,9; 65,6) |
+--------------------------------------+-------------------------------+
IHC: imunohistohemija; MCV: poliomavirus Merkelovih ćelija; ORR: stopa
objektivnog odgovora
* ORR (datum prestanka prikupljanja podataka: 2.5.2019. godine)
^(a) Na osnovu podataka pacijenata koji su mogli biti procijenjeni na
PD-L1
^(a) Na osnovu podataka pacijenata koji su mogli biti imunohistohemijski
procijenjeni na MCV
Lokalno uznapredovali ili metastatski urotelijalni karcinom (ispitivanje
B9991001)
Efikasnost i bezbjednost avelumaba dokazana je u ispitivanju B9991001,
randomizovanom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju sprovedenom kod
700 pacijenata sa neresektabilnim, lokalno uznapredovalim ili
metastatskim urotelijalnim karcinomom, čija bolest nije progredirala
tokom 4 do
6 ciklusa indukcione hemioterapije prve linije na bazi platine.
Pacijenti sa autoimunom bolešću ili zdravstvenim stanjem koje je
zahtijevalo imunosupresiju bili su isključeni.
Randomizacija je bila stratifikovana prema najboljem odgovoru na
hemioterapiju (CR/PR u odnosu na
stabilnu bolest) i mjestu metastaza (visceralne u odnosu na
nevisceralne) u vrijeme uvođenja indukcione hemioterapije prve linije.
Pacijenti su bili randomizovani (1:1) u grupu koja je primala avelumab u
dozi od 10 mg/kg kao intravensku infuziju svake 2 nedjelje uz suportivnu
terapiju ili samo suportivnu terapiju.
Primjena avelumaba bila je dozvoljena nakon progresije bolesti
definisane prema Kriterijumima za ocjenu odgovora kod solidnih tumora
(RECIST) v1.1 prema procjeni Zaslijepljene nezavisne centralne komisije
(eng. Blinded Independent Central Review, BICR) ako je pacijent bio
klinički stabilan i ako je ispitivač smatrao da od toga ima kliničke
koristi.
Procjena statusa tumora sprovedena je na početku ispitivanja, 8 nedjelja
poslije randomizacije, a zatim na svakih 8 nedjelja sve do 12 mjeseci
poslije randomizacije, a nakon toga svakih 12 nedjelja do dokumentovane
potvrde progresije bolesti na osnovu procene BICR-a prema kriterijumima
RECIST v1.1.
U pogledu demografskih i početnih karakteristika pacijenata, nije bilo
značajnih razlika između grupe koja je primala avelumab uz suportivnu
terapiju i grupe koja je primala samo suportivnu terapiju. Početne
karakteristike bile su medijana starosti od 69 godina (raspon: od 32 do
90), 66% pacijenata bilo je starosti 65 godina ili iznad, 77% su bili
muškarci, 67% su bili bijelci, a ECOG performans status bio je 0 (61%)
ili 1 (39%) u obje grupe.
Kao indukcionu hemioterapiju prve linije, 56% pacijenata primilo je
cisplatin i gemcitabin, 38% pacijenata primilo je karboplatin i
gemcitabin, a 6% pacijenata primilo je obje kombinacije, cisplatin i
gemcitabin, kao i karboplatin i gemcitabin (tj. ovi pacijenti su primili
jedan ili više ciklusa svake od ove dvije kombinacije). Najbolji odgovor
na indukcionu hemioterapiju prve linije bio je CR ili PR (72%) ili
stabilna bolest (28%). Metastaze prije hemioterapije bile su visceralne
(55%) ili nevisceralne (45%). Pedeset jedan procenat pacijenata imao je
PD-L1 pozitivne tumore. Šest procenata pacijenata u grupi koja je
primala avelumab uz suportivnu terapiju i 44% pacijenata u grupi koja je
primala samo suportivnu terapiju primilo je, nakon prestanka terapije,
drugi inhibitor kontrolnih tačaka PD-1/PD-L1.
Primarna mjera ishoda efikasnosti terapije bila je ukupno preživljavanje
(OS) kod svih randomizovanih pacijenata i kod pacijenata sa PD-L1
pozitivnim tumorima. Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) na
osnovu procjene BICR-a prema kriterijumima RECIST v1.1 bila je dodatna
mjera ishoda efikasnosti. Ishodi efikasnosti mjereni su od trenutka
randomizacije poslije 4 do 6 ciklusa indukcione hemioterapije na bazi
platine.
PD-L1 status tumora procijenjen je pomoću testa Ventana PD-L1 (SP263).
PD-L1 pozitivnost definisana je kao ≥ 25% tumorskih ćelija obojeno na
PD-L1, ili ≥ 25% imunih ćelija obojeno na PD-L1 ako je > 1% površine
tumora sadržalo imune ćelije, ili 100% imunih ćelija obojeno na PD-L1
ako je = 1% površine tumora sadržalo imune ćelije.
Prema unaprijed definisanoj periodičnoj analizi (datum prestanka
prikupljanja podataka 21.10.2019. godine) u ispitivanju B9991001
postignuta je primarna mjera ishoda za OS u obje primarne populacije:
kod svih randomizovanih pacijenata sa medijanom OS od 21,4 mjeseca (95%
CI: 18,9; 26,1; HR 0,69; 95% CI: 0,556; 0,863) u grupi koja je primala
avelumab uz suportivnu terapiju i medijanom OS od 14,3 mjeseca (95% CI:
12,9; 17,8) u grupi koja je primala samo suportivnu terapiju. Kod
pacijenata sa PD-L1 pozitivnim tumorima medijana OS nije postignuta (95%
CI: 20,3; nije postignuto; HR 0,56; 95% CI: 0,404; 0,787) u grupi koja
je primala avelumab uz suportivnu terapiju, a medijana OS je u grupi
koja je primala samo suportivnu terapiju bila 17,1 mjesec (95% CI: 13,5;
23,7). Ažurirani rezultati OS sa datumom prestanka prikupljanja podataka
19.1.2020. godine i podaci o PFS sa datumom prestanka prikupljanja
podataka 21.10.2019. godine prikazani su u Tabeli 8 i na Slici 3 i Slici
4 u nastavku.
Tabela 8: Rezultati analize efikasnosti prema ekspresiji PD-L1 u
ispitivanju B9991001
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Mjere ishoda | Avelumab i | Suportivna | Avelumab i | Suportivna | Avelumab i | Suportivna |
| efikasnosti | suportivna | terapija | suportivna | terapija | suportivna | terapija |
| | terapija | | terapija | | terapija | |
| | | (N=350) | | (N=169) | | (N=131) |
| | (N=350) | | (N=189) | | (N=139) | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | svi randomizovani pacijenti | PD-L1 pozitivni tumori | PD-L1 negativni tumori^(c) |
+==================+=================+=================+=================+=================+=================+=================+
| Ukupno preživljavanje (OS)^(a) |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Događaji (%) | 156 (44,6) | 190 (54,3) | 68 (36,0) | 85 (50,3) | 80 (57,6) | 80 (61,1) |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Medijana u | 22,1 | 14,6 | NE | 17,5 | 18,9 | 13,4 |
| mjesecima | | | | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| (95% CI) | (19,0; 26,1) | (12,8; 17,8) | (20,6; NE) | (13,5; 31,6) | (13,3; 22,1) | (10,4; 17,3) |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Odnos rizika | 0,70 | 0,60 | 0,83 |
+------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| (95% CI) | (0,564; 0,862) | (0,439; 0,833) | (0,603; 1,131) |
+------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| 2-strana | 0,0008 | 0,0019 | - |
| p-vrijednost^(d) | | | |
+------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS)^(b, e, f) |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Događaji (%) | 225 (64,3) | 260 (74,3) | 109 (57,7) | 130 (76,9) | 103 (74,1) | 99 (75,6) |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Medijana u | 3,7 | 2,0 | 5,7 | 2,1 | 3,0 | 1,9 |
| mjesecima | | | | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| (95% CI) | (3,5; 5,5) | (1,9; 2,7) | (3,7; 7,4) | (1,9; 3,5) | (2,0; 3,7) | (1,9; 2,1) |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Odnos rizika | 0,62 | 0,56 | 0,63 |
+------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| (95% CI) | (0,519; 0,751) | (0,431; 0,728) | (0,474; 0,847) |
+------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| 2-strana | < 0,0001 | < 0,0001 | - |
| p-vrijednost^(d) | | | |
+------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
CI: interval pouzdanosti; K-M: Kaplan-Meier; NE: nije moglo da se
procijeni
Napomena: 72 pacijenta (22 pacijenta u grupi koja je primala avelumab i
suportivnu terapiju i 50 pacijenata koji su primali samo suportivnu
terapiju) imalo je tumor čiji PD-L1 status nije bio poznat
^(a) Datum prestanka prikupljanja podataka za OS bio je 19.1.2020.
godine
^(b) Datum prestanka prikupljanja podataka za PFS bio je 21.10.2019.
godine
^(c) Analize populacije sa PD-L1 negativnim tumorima bile su
eksplorativne i nije sproveden formalan test
^(d) p-vrijednost na osnovu stratifikovanog log-rang testa
^(e) Na osnovu procjene BICR-a prema kriterijumima RECIST v1.1
^(f) Razlozi cenzurisanja PFS navedeni su po hijerarhijskom redosljedu:
bez odgovarajuće procjene na početku ispitivanja, početak nove
antitumorske terapije, događaj poslije 2 ili više propuštenih procjena,
povlačenje pristanka, izgubljen iz praćenja, bez odgovarajuće procjene
tumora poslije početka ispitivanja, dalje učešće bez događaja
Slika 3: Kaplan-Meier-ova procjena ukupnog preživljavanja (OS) prema
ekspresiji PD-L1 (datum prestanka prikupljanja podataka: 19.10.2020.
godine) – potpuni skup podataka za analizu
[]
(A): Svi randomizovani pacijenti
[]
(B): Pacijenti prema ekspresiji PD-L1
Slika 4: Kaplan-Meier-ova procjena preživljavanja bez progresije bolesti
(PFS) prema ekspresiji
PD-L1 na osnovu procene BICR-a (RECIST v1.1) (datum prestanka
prikupljanja podataka: 21.10.2019. godine) – potpuni skup podataka za
analizu
[]
(A): Svi randomizovani pacijenti
[]
(B): Pacijenti prema ekspresiji PD-L1
Karcinom bubrežnih ćelija (ispitivanje B9991003)
Efikasnost i bezbjednost primjene avelumaba u kombinaciji sa aksitinibom
dokazana je u ispitivanju B9991003, randomizovanom, multicentričnom,
otvorenom ispitivanju avelumaba u kombinaciji sa aksitinibom kod 886
neliječenih pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom
bubrežnih ćelija sa komponentom svijetlih ćelija.
Pacijenti su bili uključeni u ispitivanje nezavisno od grupe po
prognostičkom riziku ili tumorskoj ekspresiji PD-L1 i morali su da imaju
najmanje jednu mjerljivu leziju prema Kriterijumima za ocjenu odgovora
kod solidnih tumora (eng. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours,
RECIST), verziji 1.1, a koja prethodno nije bila zračena. Pacijenti koji
su prethodno primali sistemsku terapiju usmjerenu na uznapredovali ili
metastatski karcinom bubrežnih ćelija, koji su primali sistemsku
imunoterapiju IL-2, IFN-α, antitijelima na PD-1, PD-L1 ili CTLA-4 ili su
imali aktivne metastaze na mozgu, aktivnu autoimunu bolest koja se mogla
pogoršati zbog primanja imunostimulativnih ljekova, druge malignitete u
anamnezi u prethodnih 5 godina ili koji su bili podvrgnuti
transplantaciji organa, nijesu bili pogodni za ispitivanje.
Randomizacija je bila stratifikovana prema performans statusu ECOG (0
naspram 1) i regionu (Sjedinjene Američke Države naspram Kanade/Zapadne
Evrope naspram ostatka svijeta). Pacijenti su bili randomizovani (1:1) u
jednu od sljedećih terapijskih grupa:
- Avelumab u dozi od 10 mg/kg intravenskom infuzijom svake 2 nedjelje u
kombinaciji sa aksitinibom u dozi od 5 mg peroralno dvaput na dan
(N=442). Kod pacijenata koji su podnosili aksitinib u dozi od 5 mg
dvaput na dan bez neželjenih događaja 2. ili višeg stepena tokom 2
uzastopne nedjelje, doza je mogla da se poveća na 7 mg, a nakon toga
na 10 mg dvaput na dan. Primjena aksitiniba mogla je da se odloži ili
da se doza smanji na 3 mg dvaput na dan, a zatim na 2 mg dvaput na dan
zbog zbrinjavanja toksičnosti.
- Sunitinib u dozi od 50 mg peroralno jedanput na dan tokom 4 nedjelje,
a zatim 2 nedjelje bez lijeka (N=444) sve do radiografske ili kliničke
progresije ili neprihvatljive toksičnosti.
Terapija avelumabom i aksitinibom nastavljena je do progresije bolesti
definisane RECIST v1.1 kriterijumima prema procjeni BICR-a ili do
neprihvatljive toksičnosti. Primjena avelumaba i aksitiniba bila je
dozvoljena i nakon progresije bolesti definisane RECIST kriterijumima na
osnovu procjene koristi i rizika za pojedinog pacijenta i njegovog
kliničkog stanja od strane ispitivača, uključujući i performans status
pacijenta, kliničke simptome, štetne događaje i laboratorijske podatke.
Većina pacijenata (n=160; 71,4%) sa progresivnom bolešću nastavila je
terapiju sa oba lijeka i nakon progresije. Procjena statusa tumora
sprovedena je na početku, a zatim 6 nedjelja nakon randomizacije,
poslije toga na svakih 6 nedjelja do 18 mjeseci poslije randomizacije, a
poslije toga na svakih 12 nedjelja sve do dokumentovane potvrde
progresije bolesti od strane BICR-a.
Primarne mjere ishoda bile su preživljavanje bez progresije bolesti
(PFS), prema procjeni BICR-a na osnovu RECIST v1.1 kriterijuma, i ukupno
preživljavanje (OS) kod prve linije terapije pacijenata sa
uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija koji imaju PD-L1-pozitivne
tumore (nivo ekspresije PD-L1 ≥ 1%). Ključne sekundarne mjere ishoda
bile su PFS prema procjeni BICR-a na osnovu kriterijuma RECIST v1.1 i OS
nezavisno od ekspresije PD-L1. Status PD-L1 bio je određen
imunohistohemijski. Dodatne sekundarne mjere ishoda uključivale su
objektivni odgovor (OR), vrijeme do odgovora (eng. time to response,
TTR) i trajanje odgovora (eng. duration of response, DOR).
Karakteristike ispitivane populacije: medijana starosti od 61 godine
(raspon: 27,0-88,0), 38% pacijenata bilo je starosti 65 godina ili
iznad, 75% su bili muškarci, 75% bijelci, a performans status prema ECOG
bio je 0 (63%) ili 1 (37%).
Raspodjela pacijenata po rizičnim grupama prema bazi podataka za
metastatski karcinom bubrežnih ćelija međunarodnog konzorcijuma (eng.
International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database
Consortium, IMDC) bila je sljedeća: 21% povoljno, 62% srednje i 16%
loše. Raspodjela pacijenata po rizičnim grupama prema Memorijalnom
centru za karcinom Sloan-Kettering (eng. Memorial Sloan-Kettering Cancer
Center, MSKCC) bila je sljedeća: 22% povoljno, 65% srednje i 11% loše.
Rezultati ispitivanja efikasnosti prikazani su u Tabeli 9 i na Slici 3
na osnovu podataka od 28.1.2019. godine, odnosno datuma prestanka
prikupljanja podataka. Uz medijanu praćenja OS od 19 mjeseci, podaci za
OS nijesu bili spremni za analizu, sa 27% smrtnih slučajeva. Uočeni
odnos rizika (eng. hazard ratio, HR) za OS iznosio je 0,80 (95% CI:
0,616; 1,027) za avelumab u kombinaciji sa aksitinibom u poređenju sa
sunitinibom.
Tabela 9: Rezultati ispitivanja efikasnosti u ispitivanju B9991003 kod
pacijenata nezavisno od ekspresije PD-L1
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Mjere ishoda efikasnosti | Avelumab plus | Sunitinib |
| | aksitinib | |
| (na osnovu procene BICR-a) | | (N=444) |
| | (N=442) | |
+=================================+:=================:+:=================:+
| Preživljavanje bez progresije | | |
| bolesti (PFS) | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Događaji (%) | 229 (52) | 258 (58) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana u mjesecima (95% CI) | 13,3 (11,1; 15,3) | 8,0 (6,7; 9,8) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,69 (0,574; 0,825) |
+---------------------------------+---------------------------------------+
| p-vrijednost* | < 0,0001 |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| 12-mjesečna stopa PFS prema | 52,4% (47,4; | 39,2% (34,1; |
| K-M, (95% CI)** | 57,2) | 44,2) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| 18-mjesečna stopa PFS prema | 43,9% (38,8; | 29,3% (24,2; |
| K-M, (95% CI)** | 49,0) | 34,6) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa objektivnog odgovora | | |
| (ORR) | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa objektivnog odgovora | 232 (52,5) | 121 (27,3) |
| (ORR) n (%) | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| (95% CI) | 47,7; 57,2 | 23,2; 31,6 |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Potpuni odgovor (CR) n (%) | 17 (3,8) | 9 (2,0) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Djelimični odgovor (PR) n (%) | 215 (48,6) | 112 (25,2) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Vrijeme do odgovora (TTR) | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana, mjeseci (raspon) | 2,7 (1,2; 20,7) | 4,0 (1,2; 18,0) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Trajanje odgovora (DOR) | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana, mjeseci (95% CI) | 18,5 (17,8; NE) | NE (16,4; NE) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
BICR: Zaslijepljena nezavisna centralna komisija (eng. Blinded
Independent Central Review), CI: interval pouzdanosti; K-M:
Kaplan-Meier; NE: nije moglo da se procijeni.
* jednostrana p-vrijednost na osnovu stratifikovanog log-rang testa.
** CI su dobijeni log-log transformacijom uz povratnu transformaciju u
netransformisanu skalu
Slika 5: Kaplan-Meier-ove procjene preživljavanja bez progresije bolesti
prema procjeni BICR-a kod pacijenata nezavisno od ekspresije PD-L1
[]
U unaprijed definisanim podgrupama primijećeno je poboljšanje
preživljavanja bez progresije bolesti.
Slika 6: Grafikon raspona pouzdanosti za preživljavanje bez progresije
bolesti prema procjeni BICR-a kod pacijenata nezavisno od ekspresije
PD-L1
[]
Pedijatrijska populacija
Ispitivanje MS100070-0306 je bilo multicentrično, otvoreno ispitivanje
Faze I/II za procjenu doze, bezbjednosti i podnošljivosti, antitumorske
aktivnosti, farmakokinetike i farmakodinamike avelumaba kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od rođenja do manje od 18 godina sa
refraktornim ili relapsnim solidnim tumorima uključujući tumore
centralnog nervnog sistema (CNS) i limfome za koje nije dostupna
standardna terapija ili za koje pacijent nije pogodan za postojeću
terapiju.
Studija je uključila 21 pedijatrijskog pacijenta uzrasta od 3 do 17
godina (11 pacijenata ≤ 12 godina i 10 pacijenata > 12 godina) koji su
primali ili 10 mg/kg (N=6) ili 20 mg/kg (N=15) avelumaba intravenozno
svake 2 nedjelje do potvrđene progresije, smrti ili neprihvatljive
toksičnosti.
Kategorije primarnih tumora bile su sarkom mekog tkiva/kosti (N=12),
maligni tumori CNS-a (N=8) i karcinom gastro-intestinalnog trakta (GI)
(N=1).
Nije bilo potpunog odgovora (CR) ili djelimičnog odgovora (PR) u ovom
ispitivanju kako je procijenjeno prema RECIST 1.1.
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja sa lijekom Bavencio u svim podgrupama pedijatrijske
populacije za liječenje karcinoma Merkelovih ćelija, urotelijalnog
karcinoma i karcinoma bubrežnih ćelija (vidjeti dio 4.2. za informacije
o primjeni kod pedijatrijske populacije).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika avelumaba u monoterapiji i avelumaba u kombinaciji sa
aksitinibom procijenjena je metodom populacione farmakokinetike.
Na osnovu analize populacione farmakokinetike avelumaba u monoterapiji i
u kombinaciji sa aksitinibom nije bilo očekivanih klinički značajnih
razlika u izloženosti avelumabu kada se primjenjivao na svake 2 nedjelje
u dozi od 800 mg ili u dozi od 10 mg/kg.
Distribucija
Očekuje se da će se avelumab distribuirati u sistemsku cirkulaciju i u
manjoj mjeri u vanćelijski prostor. Volumen distribucije u stanju
dinamičke ravnoteže iznosio je 4,72 L.
U skladu sa ograničenom ekstravaskularnom distribucijom, volumen
distribucije avelumaba u stanju dinamičke ravnoteže je mali. Kao što se
i očekuje za antitijelo, avelumab se ne vezuje specifično za
proteine plazme.
Eliminacija
Na osnovu analize populacione farmakokinetike kod 1629 pacijenata,
vrijednost ukupnog sistemskog klirensa je 0,59 L/dan. U dopunskoj
analizi je utvrđeno da se sistemski klirens avelumaba vremenom smanjuje:
najveća srednja vrijednost maksimalnog smanjenja (% koeficijenta
varijacije) u odnosu na početnu vrijednost kod različitih vrsta tumora
iznosila je približno 32,1% (koeficijent varijacije 36,2%).
Koncentracije avelumaba u stanju dinamičke ravnoteže postignute su
poslije približno 4 do 6 nedjelja (2 do 3 ciklusa) ponavljane primjene
doze od 10 mg/kg na svake 2 nedjelje, a sistemska akumulacija bila je
oko 1,25 puta.
Poluvrijeme eliminacije (t_(½)) pri preporučenoj dozi iznosi 6,1 dan na
osnovu analize populacione farmakokinetike.
Linearnost/nelinearnost
Izloženost avelumabu povećavala se proporcionalno dozi u rasponu doza od
10 mg/kg do 20 mg/kg na svake 2 nedjelje.
Kada se avelumab u dozi od 10 mg/kg primjenjivao u kombinaciji sa
aksitinibom u dozi od 5 mg, izloženost avelumabu i aksitinibu ostala je
nepromijenjena u poređenju sa izloženošću pri primjeni u monoterapiji.
Kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija nije bilo
dokaza koji bi ukazivali na klinički važnu promjenu klirensa avelumaba
tokom vremena.
Posebne populacije
Analiza populacione farmakokinetike pokazala je da nema razlike u
ukupnom sistemskom klirensu avelumaba na osnovu starosti, pola, rase,
PD-L1 statusa, tumorskog opterećenja, oštećenja funkcije bubrega i
blagog ili umjerenog oštećenja funkcije jetre.
Ukupni sistemski klirens povećava se sa tjelesnom masom. Izloženost u
stanju dinamičke ravnoteže bila je približno ujednačena u okviru širokog
raspona tjelesne mase (od 30 do 204 kg) kod doziranja normalizovanog
prema tjelesnoj masi.
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu pronađene klinički važne razlike u klirensu avelumaba između
pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne
filtracije (GFR) od 60 do 89 ml/min, klirens kreatinina prema
Cockcroft-Gault-ovoj formuli (CrCL); n=623), umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega (GFR od 30 do 59 ml/min, n=320) i pacijenata sa
normalnom (GFR ≥ 90 ml/min, n=671) funkcijom bubrega.
Avelumab nije ispitan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (GFR od 15 do 29 ml/min).
Oštećenje funkcije jetre
Analizom populacione farmakokinetike nijesu pronađene klinički važne
razlike u klirensu avelumaba između pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije jetre (bilirubin ≤ GGN i AST > GGN ili bilirubin između 1 i 1,5
puta iznad GGN, n=217) i normalnom funkcijom jetre (bilirubin i AST ≤
GGN, n=1388). Oštećenje funkcije jetre bilo je definisano prema
kriterijumima disfunkcije jetre Nacionalnog instituta za karcinom (eng.
National Cancer Institute, NCI).
Avelumab nije ispitan kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
jetre (bilirubin između 1,5 i 3 puta iznad GGN) ili teškim oštećenjem
funkcije jetre (bilirubin > 3 puta iznad GGN).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika avelumaba procijenjena je kod 21 djece i adolescenata
uzrasta od 3 godine do 17 godina u ispitivanju MS100070-0306 koja su
primala ili 10 mg/kg (N=6) ili 20 mg/kg (N=15) avelumaba intravenski
svake 2 nedjelje dok se ne potvrdi napredak, smrt ili neprihvatljiva
toksičnost.
Pedijatrijski farmakokinetički parametri i odgovarajući farmakokinetički
profili za sve pacijente su procijenjeni prema doziranju i
stratifikovani prema tjelesnoj masi.
Izloženost kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali 20 mg/kg
avelumaba bila je slična ili veća u odnosu na izloženost kod odraslih
koji su primali 10 mg/kg ili 800 mg avelumaba. Kod pedijatrijskih
pacijenata koji su primali 10 mg/kg avelumaba, izloženost je bila niža u
poređenju sa onom kod odraslih.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza kod makaki
majmuna kojima su intravenski bile primijenjene doze od 20, 60 ili 140
mg/kg jedanput nedjeljno tokom 1 mjeseca i 3 mjeseca, nakon čega je
uslijedio 2-mjesečni period oporavka nakon 3-mjesečnog perioda
doziranja. Bilo je primijećeno perivaskularno nakupljanje mononukleara u
obliku manžetne u mozgu i kičmenoj moždini majmuna koji su primali
avelumab u dozi od ≥ 20 mg/kg tokom 3 mjeseca. Iako nije bilo jasne
povezanosti doze i odgovora, ne može se isključiti da je ovaj nalaz
povezan sa terapijom avelumabom.
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja avelumaba na reprodukciju kod
životinja. Smatra se da je put PD-1/PD-L1 uključen u održavanje
tolerancije na fetus tokom trajanja trudnoće. Na mišjim modelima
trudnoće pokazalo se da blokada PD-L1 signalizacije ometa toleranciju na
fetus i dovodi do povećanog gubitka fetusa. Ovi rezultati ukazuju na
mogući rizik od štetnog djelovanja na fetus ako se avelumab primjenjuje
u trudnoći, uključujući povećanje stope pobačaja ili mrtvorođenosti.
Nijesu sprovedena ispitivanja kojima bi se procijenili kancerogeni
potencijal ili genotoksičnost avelumaba.
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja avelumaba na reprodukciju kod
životinja. U 1-mjesečnom i 3-mjesečnom ispitivanju toksičnosti
ponovljenih doza kod majmuna nije bilo primjetnih efekata na ženske
reproduktivne organe. Mnogi mužjaci majmuna u ovim ispitivanjima nijesu
bili seksualno zreli, pa se zato ne mogu donijeti nikakvi jasni
zaključci o efektima na muške reproduktivne organe.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
manitol (E421)
sirćetna kiselina, glacijalna
polisorbat 20 (E432)
natrijum hidroksid
voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onim koji
su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica
3 godine
Nakon otvaranja
Sa mikrobiološke tačke gledišta, nakon otvaranja lijek treba odmah
razblažiti i primijeniti infuzijom.
Nakon pripreme infuzije
Hemijska i fizička stabilnost u upotrebi razblaženog rastvora prikazana
je na sljedeći način:
-----------------------------------------------------------------------
Infuzioni preparat Čuvati na temperaturi od Čuvati na temperaturi od
2°C do 8°C zaštićeno od 20°C do 25°C uz sobno
svjetlosti osvjetljenje
------------------- -------------------------- ------------------------
Natrijum hlorid 9 96 sati 72 sata
mg/mL (0,9%)
Natrijum hlorid 4,5 24 sata 24 sata
mg/mL (0,45%)
-----------------------------------------------------------------------
Sa mikrobiološke tačke gledišta, izuzev u slučaju da način razblaživanja
isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, razblaženi lijek treba
upotrijebiti odmah. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi
čuvanja rastvora su odgovornost korisnika.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C ‑ 8°C).
Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka pogledati dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
10 ml koncentrata u bočici (staklo tipa I) sa čepom od halobutil gume i
aluminijumskim prstenom pokrivenim uklonjivim plastičnim zatvaračem.
Veličina pakovanja od 1 bočice.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijek Bavencio je kompatibilan sa kesama za infuziju od polietilena,
polipropilena i etilen vinil acetata, staklenim bocama, setovima za
infuziju od polivinil hlorida i ugrađenim filterima sa
polietarsulfonskim membranama i veličinom pora od 0,2 mikrometra.
Uputstvo za rukovanje
Za pripremu rastvora za infuziju treba koristiti aseptičnu tehniku.
- Bočicu treba vizuelno pregledati na prisustvo čestica i promjenu boje.
Bavencio je bistar, bezbojan do blago žut rastvor. Ako je rastvor
zamućen, promijenio boju ili sadrži čestice, bočicu treba baciti.
- Potrebno je upotrijebiti kesu za infuziju odgovarajuće veličine
(najbolje od 250 ml) koja sadrži natrijum hlorid od 9 mg/ml (0,9%) ili
natrijum hlorid od 4,5 mg/ml (0,45%). Iz bočice (bočica) treba izvući
potreban volumen lijeka Bavencio i dodati ga u kesu za infuziju. Sve
djelimično upotrijebljene ili prazne bočice treba baciti.
- Razblaženi rastvor treba promiješati laganim okretanjem kese kako bi
se izbjeglo stvaranje pjene ili pretjerano trešenje rastvora.
- Rastvor treba pregledati kako bi se provjerilo da li je bistar,
bezbojan i da ne sadrži vidljive čestice. Razblaženi rastvor treba
primijeniti odmah nakon pripreme.
- Nemojte istovremeno primjenjivati druge ljekove kroz istu intravensku
liniju. Rastvor za infuziju primijenite kroz sterilni, nepirogeni
filter sa niskim afinitetom vezivanja proteina, veličine pora 0,2
mikrometra, koji je ugrađen ili pričvršćen na liniju, kako je opisano
u dijelu 4.2.
Poslije primjene lijeka Bavencio, liniju treba isprati ili natrijum
hloridom od 9 mg/ml (0,9%) ili natrijum hloridom od 4,5 mg/ml (0,45%).
Razblaženi rastvor ne zamrzavati niti tresti. Ako su kese sa razblaženim
intravenskim rastvorom stajale u frižideru, sačekajte da prije primjene
dostignu sobnu temperaturu.
Odlaganje
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon upotrebe
treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
„Merck“ d.o.o. Beograd - dio stranog društva u Podgorici
Serdara Jola Piletića 8, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/21/1438 - 6413
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
28.12.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Bavencio, 20 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: avelumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml koncentrata sadrži 20 mg avelumaba.
Jedna bočica od 10 ml sadrži 200 mg avelumaba.
Avelumab je humanizovano monoklonsko antitijelo usmjereno na PD-L1,
imunomodulatorni proteinski ligand na površini ćelije, proizvedeno u
ćelijama jajnika kineskog hrčka tehnologijom rekombinantne DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat).
Bistar, bezbojan do blago žut rastvor. Raspon pH vrijednosti rastvora je
5,0 - 5,6, a osmolalnost između 285 i 350 mOsm/kg.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Bavencio je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih
pacijenata sa metastatskim karcinomom Merkelovih ćelija.
Lijek Bavencio je indikovan kao monoterapija u prvoj liniji terapije
održavanja kod odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili
metastatskim urotelijalnim karcinomom kod kojih nije došlo do progresije
nakon hemioterapije na bazi platine.
Lijek Bavencio u kombinaciji sa aksitinibom indikovan je kao prva linija
terapije kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih
ćelija (eng. renal cell carcinoma, RCC) (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju treba da započne i nadzire ljekar sa iskustvom u terapiji
karcinoma.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Bavencio u monoterapiji je 800 mg primijenjeno
intravenski u trajanju od 60 minuta na svake 2 nedjelje.
Lijek Bavencio treba nastaviti da se primjenjuje prema preporučenom
rasporedu sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Preporučena doza lijeka Bavencio u kombinaciji sa aksitinibom je 800 mg
primijenjeno intravenski u trajanju od 60 minuta na svake 2 nedjelje uz
aksitinib 5 mg dvaput na dan peroralno (u razmaku od 12 sati) sa hranom
ili bez nje sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Za informacije o doziranju aksitiniba, vidjeti informacije o lijeku za
aksitinib.
Premedikacija
Pacijenti moraju da prime premedikaciju antihistaminikom i paracetamolom
prije prve 4 infuzije lijeka Bavencio. Ako se četvrta infuzija završi
bez reakcija povezanih sa infuzijom, premedikaciju prije sljedećih doza
treba primjenjivati prema procjeni ljekara.
Prilagođavanje terapije
Ne preporučuje se povećavanje ili snižavanje doze. U zavisnosti od
bezbjednosti primjene i podnošljivosti kod pojedinačnih pacijenata, može
biti potrebno odlaganje primjene doze ili prekidanje terapije; vidjeti
Tabelu 1.
Detaljne smjernice za zbrinjavanje imunološki posredovanih neželjenih
reakcija opisane su u dijelu 4.4.
Tabela 1: Smjernice za odlaganje ili prekid primjene lijeka Bavencio
+-------------------+-----------------------------+--------------------+
| Neželjena | Težina* | Prilagođavanje |
| reakcija povezana | | terapije |
| sa terapijom | | |
+===================+=============================+====================+
| Reakcije povezane | Reakcija 1. stepena | Smanjiti brzinu |
| sa infuzijom | povezana sa infuzijom | infuzije za 50% |
| +-----------------------------+--------------------+
| | Reakcija 2. stepena | Odložiti primjenu |
| | povezana sa infuzijom | do poboljšanja |
| | | neželjenih |
| | | reakcija na 0-1. |
| | | stepen; ponovno |
| | | početi sa |
| | | infuzijom uz 50% |
| | | manju brzinu |
| +-----------------------------+--------------------+
| | Reakcija 3. ili 4. stepena | Trajno prekinuti |
| | povezana sa infuzijom | primjenu |
+-------------------+-----------------------------+--------------------+
| Pneumonitis | Pneumonitis 2. stepena | Odložiti primjenu |
| | | do poboljšanja |
| | | neželjenih |
| | | reakcija na 0-1. |
| | | stepen |
| +-----------------------------+--------------------+
| | Pneumonitis 3. ili 4. | Trajno prekinuti |
| | stepena ili rekurentni | primjenu |
| | pneumonitis 2. stepena | |
+-------------------+-----------------------------+--------------------+
| Hepatitis | Aspartat aminotransferaza | Odložiti primjenu |
| | (AST) ili alanin | do poboljšanja |
| Za Bavencio u | aminotransferaza (ALT) više | neželjenih |
| kombinaciji sa | od 3 i do 5 puta iznad | reakcija na 0-1. |
| aksitinibom | gornje granice normale | stepen |
| vidjeti niže u | (GGN) ili ukupni bilirubin | |
| tekstu | više od 1,5 i do 3 puta | |
| | iznad GGN | |
| +-----------------------------+--------------------+
| | AST ili ALT više od 5 puta | Trajno prekinuti |
| | iznad GGN ili ukupni | primjenu |
| | bilirubin više od 3 puta | |
| | iznad GGN | |
+-------------------+-----------------------------+--------------------+
| Kolitis | Kolitis ili dijareja 2. ili | Odložiti primjenu |
| | 3. stepena | do poboljšanja |
| | | neželjenih |
| | | reakcija na 0-1. |
| | | stepen |
| +-----------------------------+--------------------+
| | Kolitis ili dijareja 4. | Trajno prekinuti |
| | stepena ili rekurentni | primjenu |
| | kolitis 3. stepena | |
+-------------------+-----------------------------+--------------------+
| Pankreatitis | Sumnja na pankreatitis | Odložiti primjenu |
| +-----------------------------+--------------------+
| | Potvrđeni pankreatitis | Trajno prekinuti |
| | | primjenu |
+-------------------+-----------------------------+--------------------+
| Miokarditis | Sumnja na miokarditis | Odložiti primjenu |
| +-----------------------------+--------------------+
| | Potvrđeni miokarditis | Trajno prekinuti |
| | | primjenu |
+-------------------+-----------------------------+--------------------+
| Endokrinopatije | Endokrinopatije 3. ili 4. | Odložiti primjenu |
| (hipotireoza, | stepena | do poboljšanja |
| hipertireoza, | | neželjenih |
| adrenalna | | reakcija na 0-1. |
| insuficijencija, | | stepen |
| hiperglikemija) | | |
+-------------------+-----------------------------+--------------------+
| Nefritis i | Kreatinin u serumu više od | Odložiti primjenu |
| poremećaj | 1,5 i do 6 puta iznad GGN | do poboljšanja |
| funkcije bubrega | | neželjenih |
| | | reakcija na 0-1. |
| | | stepen |
| +-----------------------------+--------------------+
| | Kreatinin u serumu više od | Trajno prekinuti |
| | 6 puta iznad GGN | primjenu |
+-------------------+-----------------------------+--------------------+
| Reakcije na koži | Osip 3. stepena | Odložiti primjenu |
| | | do poboljšanja |
| | | neželjenih |
| | | reakcija na 0-1. |
| | | stepen |
| +-----------------------------+--------------------+
| | Osip 4. stepena ili | Trajno prekinuti |
| | rekurentni osip 3. stepena | primjenu |
| | ili potvrđeni | |
| | Stevens-Johnson-ov | |
| | | |
| | sindrom (SJS) ili toksična | |
| | epidermalna nekroliza (TEN) | |
+-------------------+-----------------------------+--------------------+
| Druge imunološki | Za bilo šta od sljedećeg: | Odložiti primjenu |
| posredovane | | do poboljšanja |
| neželjene | - Klinički znakovi ili | neželjenih |
| reakcije | simptomi 2. ili 3. | reakcija na 0-1. |
| (uključujući | stepena imunološki | stepen |
| miozitis, | posredovane neželjene | |
| hipopituitarizam, | reakcije koja nije | |
| uveitis, | opisana gore | |
| mijasteniju | | |
| gravis, | | |
| mijastenični | | |
| sindrom, | | |
| Guillain-Barré-ov | | |
| sindrom) | | |
| +-----------------------------+--------------------+
| | Za bilo šta od sljedećeg: | Trajno prekinuti |
| | | primjenu |
| | - Životno ugrožavajuća | |
| | neželjena reakcija 4. | |
| | stepena (isključujući | |
| | endokrinopatije | |
| | kontrolisane hormonskom | |
| | supstitucionom terapijom) | |
| | | |
| | - Rekurentna imunološki | |
| | posredovana neželjena | |
| | reakcija 3. stepena | |
| | | |
| | - Potreba za prednizonom u | |
| | dozi od 10 mg na dan ili | |
| | većoj dozi ili | |
| | ekvivalentnim lijekom u | |
| | trajanju od više od 12 | |
| | nedjelja | |
| | | |
| | - Perzistentne imunološki | |
| | posredovane neželjene | |
| | reakcije 2. ili 3. | |
| | stepena u trajanju od 12 | |
| | nedjelja ili duže | |
+-------------------+-----------------------------+--------------------+
* Stepeni toksičnosti određeni su u skladu sa Zajedničkim terminološkim
kriterijumima za neželjena dejstva Nacionalnog instituta za karcinom,
verzija 4.0 (eng. National Cancer Institute Common Terminology Criteria
for Adverse Events Version 4.0, NCI-CTCAE v4.03)
Prilagođavanje terapije kada se Lijek Bavencio primjenjuje u kombinaciji
sa aksitinibom
Ako su ALT ili AST ≥ 3 puta iznad GGN, ali < 5 puta iznad GGN ili je
ukupni bilirubin ≥ 1,5 puta iznad GGN, ali < 3 puta iznad GGN, potrebno
je obustaviti primjenu i lijeka Bavencio i aksitiniba dok se ove
neželjene reakcije ne povuku na 0-1. stepen. Ako se ne povlače (traju
duže od 5 dana), potrebno je razmotriti primjenu terapije
kortikosteroidima prednizonom ili ekvivalentnim lijekom sa postepenim
snižavanjem doze. Nakon oporavka treba razmotriti ponovno uvođenje
(rechallenge) lijeka Bavencio ili aksitiniba, ili ponovno uvođenje i
lijeka Bavencio i aksitiniba sekvencijalno. U slučaju ponovnog uvođenja
aksitiniba, treba razmotriti sniženje doze u skladu sa informacijama o
lijeku za aksitinib.
Ako su ALT ili AST ≥ 5 puta iznad GGN ili > 3 puta iznad GGN sa ukupnim
bilirubinom koji je istovremeno ≥ 2 puta iznad GGN ili ako je ukupni
bilirubin ≥ 3 puta iznad GGN, primjenu oba lijeka, i Bavencio i
aksitiniba, treba trajno prekinuti i razmotriti primjenu terapije
kortikosteroidima.
Savjeti o prilagođavanju doze aksitiniba kod primjene sa lijekom
Bavencio
Kada se lijek Bavencio primjenjuje u kombinaciji sa aksitinibom, o
preporukama u vezi sa prilagođavanjem doze za aksitinib pročitati u
informacijama o lijeku za aksitinib.
Posebne populacije
Starije osobe
Kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) nije potrebno prilagođavanje doze
(vidjeti djelove 5.1. i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nije ustanovljena bezbjednost i efikasnost lijeka Bavencio kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina. Trenutno dostupni podaci o lijeku
Bavencio opisani su u dijelu 5.1, ali se ne može dati preporuka o
doziranju.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije
potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2). Nema dovoljno podataka o
pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega da bi se dale
preporuke za doziranje.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno
prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2). Nema dovoljno podataka o
pacijentima sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre da bi se
dale preporuke za doziranje.
Način primjene
Lijek Bavencio se koristi samo za intravensku infuziju. Ne smije se
primijeniti kao brza intravenska ili bolus injekcija.
Lijek Bavencio mora da se rastvori natrijum hloridom od 9 mg/ml (0,9%)
ili natrijum hloridom od 4,5 mg/ml (0,45%). Primjenjuje se u trajanju od
60 minuta kao intravenska infuzija kroz sterilni, nepirogeni filter sa
niskim stepenom vezivanja proteina, veličine pora 0,2 mikrometra, koji
je ugrađen ili pričvršćen na liniju.
Za uputstva o pripremi i primjeni lijeka, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog lijeka treba jasno evidentirati.
Reakcije povezane sa infuzijom
Kod pacijenata koji primaju avelumab zabilježene su reakcije povezane sa
infuzijom koje mogu biti teške (vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba pratiti zbog mogućih znakova i simptoma reakcija
povezanih sa infuzijom, uključujući pireksiju, drhtavicu, crvenilo,
hipotenziju, dispneju, zviždanje u grudima, bol u leđima, bol u abdomenu
i urtikariju.
U slučaju reakcija 3. ili 4. stepena povezanih sa infuzijom, potrebno je
zaustaviti infuziju i trajno prekinuti primjenu avelumaba (vidjeti dio
4.2).
Kod reakcija 1. stepena povezanih sa infuzijom, brzinu trenutno
primjenjivane infuzije treba smanjiti za 50%. Kod pacijenata sa
reakcijama 2. stepena povezanih sa infuzijom, infuziju treba privremeno
prekinuti do poboljšanja reakcije na 1. stepen ili povlačenja reakcije,
a zatim ponovo početi sa infuzijom uz 50% manju brzinu infuzije (vidjeti
dio 4.2).
U slučaju ponovne pojave reakcije 1. ili 2. stepena povezane sa
infuzijom, pacijent može nastaviti da prima avelumab uz strogo praćenje,
nakon odgovarajućeg prilagođavanja brzine infuzije i premedikacije
paracetamolom i antihistaminikom (vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata liječenih avelumabom kao monoterapijom, 24,6% (513/2082)
pacijenata je imalo reakcije povezane sa infuzijom.97,7% (501/513) ovih
pacijenata imalo je prvu reakciju povezanu sa infuzijom tokom prve 4
infuzije, od čega je njih 2,7% (14/513) bilo ≥ 3. stepena. Kod
preostalih 2,3% (12/513) pacijenata reakcije povezane sa infuzijom su
nastupile poslije prve 4 infuzije i 91,7% (11/12) su bile 1. ili 2.
stepena.
Imunološki posredovane neželjene reakcije
Većina imunološki posredovanih neželjenih reakcija avelumaba bila je
reverzibilna i zbrinuta privremenim ili trajnim prekidom primjene
avelumaba, primjenom kortikosteroida i/ili suportivnih mjera.
Kod sumnje na imunološki posredovane neželjene reakcije treba sprovesti
odgovarajuću procjenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključili
drugi uzroci. Na tosnovu težine neželjene reakcije, primjenu avelumaba
treba privremeno obustaviti i primijeniti kortikosteroide. Ako se za
liječenje neželjene reakcije primjenjuju kortikosteroidi, nakon
poboljšanja treba započeti sa postepenim snižavanjem doze tokom najmanje
1 mjeseca.
Kod pacijenata kod kojih se imunološki posredovane neželjene reakcije ne
mogu kontrolisati primjenom kortikosteroida može se razmotriti primjena
drugih sistemskih imunosupresiva.
Kod pacijenata sa postojećom autoimunom bolešću (AID), podaci iz
opservacionih studija sugerišu da rizik od imunološki posredovanih
neželjenih reakcija nakon terapije inhibitorima kontrolnih tačaka
imunskog odgovora može biti povećan u poređenju sa rizikom kod
pacijenata bez prethodnog AID-a. Pored toga, epizode osnovne AID-a su
bile česte, ali je većina bila blaga i podnošljiva.
Imunološki posredovan pneumonitis
Kod pacijenata na terapiji avelumabom javljao se imunološki posredovan
pneumonitis. Kod pacijenata koji su primali avelumab zabilježen je jedan
smrtni slučaj (vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba pratiti zbog mogućih znakova i simptoma imunološki
posredovanog pneumonitisa i isključiti druge uzroke osim imunološki
posredovanog pneumonitisa. Sumnju na pneumonitis treba potvrditi
rentgenskim snimkom.
Kod događaja ≥ 2. stepena treba primijeniti kortikosteroide (početnu
dozu prednizona od 1 do 2 mg/kg na dan ili ekvivalentni lijek, a nakon
toga postepeno snižavanje doze kortikosteroida).
Kod imunološki posredovanog pneumonitisa 2. stepena treba privremeno
obustaviti primjenu avelumaba do njegovog povlačenja, a trajno prekinuti
kod imunološki posredovanog pneumonitisa 3. ili 4. stepena ili
rekurentnog imunološki posredovanog pneumonitisa 2. stepena (vidjeti dio
4.2).
Imunološki posredovan hepatitis
Kod pacijenata na terapiji avelumabom javljao se imunološki posredovan
hepatitis. Kod pacijenata koji su primali avelumab zabilježena su dva
smrtna slučaja (vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba pratiti zbog mogućih promjena u funkciji jetre i
simptoma imunološki posredovanog hepatitisa i isključiti druge uzroke
osim imunološki posredovanog hepatitisa.
Kod događaja ≥ 2. stepena treba primijeniti kortikosteroide (početnu
dozu prednizona od 1 do 2 mg/kg na dan ili ekvivalentni lijek, a nakon
toga postepeno snižavanje doze kortikosteroida).
Kod imunološki posredovanog hepatitisa 2. stepena treba privremeno
obustaviti primjenu avelumaba do njegovog povlačenja, a trajno prekinuti
kod imunološki posredovanog hepatitisa 3. ili 4. stepena (vidjeti dio
4.2).
Imunološki posredovan kolitis
Kod pacijenata koji primaju avelumab zabilježen je imunološki posredovan
kolitis (vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba pratiti zbog mogućih znakova i simptoma imunološki
posredovanog kolitisa i isključiti druge uzroke osim imunološki
posredovanog kolitisa. Kod događaja ≥ 2. stepena treba primijeniti
kortikosteroide (početnu dozu prednizona od 1 do 2 mg/kg na dan ili
ekvivalentni lijek, a nakon toga postepeno snižavanje doze
kortikosteroida).
Kod imunološki posredovanog kolitisa 2. ili 3. stepena treba privremeno
obustaviti primjenu avelumaba do njegovog povlačenja, a trajno prekinuti
kod imunološki posredovanog kolitisa 4. stepena ili rekurentnog
imunološki posredovanog kolitisa 3. stepena (vidjeti dio 4.2).
Imunološki posredovan pankreatitis
Kod pacijenata koji primaju avelumab zabilježen je imunološki posredovan
pankreatitis. Kod pacijenata koji su primali avelumab u kombinaciji sa
aksitinibom zabilježena su dva smrtna slučaja (vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba pratiti zbog mogućih znakova i simptoma imunološki
posredovanog pankreatitisa. Kod simptomatskih pacijenata treba zatražiti
savet gastroenterologa i sprovesti laboratorijske analize (uključujući i
snimanja) kako bi se sprovođenje odgovarajućih mjera započelo u ranoj
fazi. Kod imunološki posredovanog pankreatitisa treba primijeniti
kortikosteroide (početnu dozu prednizona od 1 do 2 mg/kg na dan ili
ekvivalentni lijek, a nakon toga postepeno snižavanje doze
kortikosteroida).
Kod sumnje na imunološki posredovan pankreatitis treba privremeno
obustaviti primjenu avelumaba. Ako se imunološki posredovan pankreatitis
potvrdi, treba trajno prekinuti primjenu avelumaba (vidjeti dio 4.2).
Imunološki posredovan miokarditis
Kod pacijenata koji primaju avelumab zabilježen je imunološki posredovan
miokarditis. Kod pacijenata koji su primali avelumab u kombinaciji sa
aksitinibom zabilježena su dva smrtna slučaja (vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba pratiti zbog mogućih znakova i simptoma imunološki
posredovanog miokarditisa. Kod simptomatskih pacijenata treba zatražiti
savjet kardiologa i sprovesti laboratorijske analize kako bi se
sprovođenje odgovarajućih mjera započelo u ranoj fazi. Kod imunološki
posredovanog miokarditisa treba primijeniti kortikosteroide (početnu
dozu prednizona od 1 do 2 mg/kg na dan ili ekvivalentni lijek, a nakon
toga postepeno snižavanje doze kortikosteroida). Ako u okviru od 24 sata
od početka terapije kortikosteroidima ne nastupi poboljšanje, treba
razmotriti dodatnu imunosupresiju (npr. mikofenolatom, infliksimabom,
antitimocitnim globulinom).
Kod sumnje na imunološki posredovan miokarditis treba privremeno
obustaviti primjenu avelumaba. Ako se imunološki posredovan miokarditis
potvrdi, treba trajno prekinuti primjenu avelumaba (vidjeti dio 4.2).
Imunološki posredovane endokrinopatije
Kod pacijenata koji primaju avelumab zabilježeni su imunološki
posredovani poremećaji štitne žlijezde, imunološki posredovana adrenalna
insuficijencija i dijabetes melitus tip 1 (vidjeti dio 4.8). Pacijente
treba pratiti zbog mogućih kliničkih znakova i simptoma endokrinopatija.
Kod endokrinopatija 3. ili 4. stepena treba privremeno obustaviti
primjenu avelumaba do njihovog povlačenja (vidjeti dio 4.2).
Poremećaji štitne žlijezde (hipotireoza/hipertireoza)
Poremećaji štitne žlijezde mogu nastati bilo kada za vrijeme terapije
(vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba pratiti zbog mogućih promjena u funkciji štitne žlijezde
(na početku terapije, povremeno tokom terapije i prema indikaciji na
osnovu kliničke procjene) i zbog mogućih kliničkih znakova i simptoma
poremećaja štitne žlijezde. Hipotireozu treba regulisati supstitucionom
terapijom, a hipertireozu antitiroidnim lijekom, po potrebi.
Kod poremećaja štitne žlijezde 3. ili 4. stepena treba privremeno
obustaviti primjenu avelumaba (vidjeti dio 4.2).
Adrenalna insuficijencija
Pacijente treba pratiti zbog mogućih znakova i simptoma adrenalne
insuficijencije tokom i nakon terapije. Kod adrenalne insuficijencije ≥
3. stepena treba primijeniti kortikosteroide (1 do 2 mg/kg prednizona na
dan intravenski ili peroralni ekvivalent), a zatim postepeno snižavati
dozu sve dok se ne dosegne doza od 10 mg/dan ili niža.
Primjenu avelumaba treba privremeno obustaviti kod simptomatske
adrenalne insuficijencije 3. ili 4. stepena (vidjeti dio 4.2).
Dijabetes melitus tip 1
Avelumab može prouzrokovati dijabetes melitus tip 1, uključujući i
dijabetesnu ketoacidozu (vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba pratiti zbog moguće hiperglikemije ili drugih znakova i
simptoma dijabetesa. Kod dijabetes melitusa tip 1 započeti terapiju
insulinom. Kod pacijenata sa hiperglikemijom ≥ 3. stepena treba
privremeno obustaviti primjenu avelumaba i primijeniti
antihiperglikemike. Terapiju avelumabom treba nastaviti kada se postigne
metabolička kontrola pomoću supstitucione terapije insulinom.
Imunološki posredovan nefritis i poremećaj funkcije bubrega
Avelumab može prouzrokovati imunološki posredovan nefritis (vidjeti dio
4.8).
Pacijente treba pratiti zbog mogućeg povišenog nivoa kreatinina u serumu
prije i povremeno tokom terapije. Kod nefritisa ≥ 2. stepena treba
primijeniti kortikosteroide (početnu dozu prednizona od 1 do 2 mg/kg na
dan ili ekvivalentni lijek, a nakon toga postepeno snižavanje doze
kortikosteroida). Kod nefritisa 2. ili 3. stepena treba privremeno
obustaviti primjenu avelumaba do njegovog povlačenja, a trajno prekinuti
kod nefritisa 4. stepena.
Druge imunološki posredovane neželjene reakcije
Druge klinički važne imunološki posredovane neželjene reakcije bile su
zabilježene kod manje od 1% pacijenata: miozitis, hipopituitarizam,
uveitis, mijastenija gravis, mijastenični sindrom, neinfektivni
cistitis, sarkoidoza i Guillain-Barré-ov sindrom (vidjeti dio 4.8).
Kod sumnje na imunološki posredovane neželjene reakcije treba sprovesti
odgovarajuću procjenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključili
drugi uzroci. Na osnovu težine neželjene reakcije, primjenu avelumaba
treba privremeno obustaviti i primijeniti kortikosteroide. Može se
nastaviti sa primjenom avelumaba kada se imunološki posredovana
neželjena reakcija nakon snižavanja doze kortikosteroida vrati na 1.
stepen ili niže. Primjenu avelumaba potrebno je trajno prekinuti kod
svake imunološki posredovane neželjene reakcije 3. stepena koja se
ponavlja i kod imunološki posredovane neželjene reakcije 4. stepena
(vidjeti dio 4.2).
Hepatotoksičnost (u kombinaciji sa aksitinibom)
Kod pacijenata na terapiji avelumabom u kombinaciji sa aksitinibom došlo
je do razvoja hepatotoksičnosti sa učestalošću povećanja vrijednosti ALT
i AST 3. i 4. stepena većom od očekivane u poređenju sa primjenom
avelumaba u monoterapiji (vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba češće pratiti u pogledu promjena funkcije jetre i
simptoma nego kod primjene avelumaba kao monoterapije.
Primjenu avelumaba kod hepatotoksičnosti 2. stepena treba privremeno
obustaviti do njenog povlačenja, a trajno prekinuti kod
hepatotoksičnosti 3. ili 4. stepena. U slučaju događaja ≥ 2. stepena
treba razmotriti primjenu kortikosteroida (vidjeti dio 4.2).
Pacijenti isključeni iz kliničkih ispitivanja
Pacijenti sa sljedećim stanjima bili su isključeni iz kliničkih
ispitivanja: aktivne metastaze u centralnom nervnom sistemu (CNS),
aktivna autoimuna bolest ili autoimuna bolest u anamnezi, drugi
maligniteti u anamnezi u prethodnih 5 godina, transplantacija organa,
stanja koja zahtevaju terapijsku imunosupresiju, aktivna infekcija
HIV-om ili hepatitis B ili C.
Kod ovih pacijenata avelumab treba koristiti sa oprezom i nakon
pažljivog razmatranja potencijalne koristi/rizika na individualnoj
osnovi.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
Lijek Bavencio mora da se razblaži ili natrijum hloridom od 9 mg/ml
(0,9%) ili natrijum hloridom od 4,5 mg/ml (0,45%). Ovo treba uzeti u
obzir kod pacijenata koji su na režimu ishrane sa kontrolisanim unosom
soli (videti dio 6.6).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija sa avelumabom.
Avelumab se primarno metabolizuje kataboličkim putevima, pa se zato ne
očekuje ulazak avelumaba u farmakokinetičke interakcije sa drugim
ljekovima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija
Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da izbjegavaju
trudnoću dok primaju avelumab i da koriste efikasne metode kontracepcije
tokom terapije avelumabom i najmanje 1 mjesec nakon posljednje doze
avelumaba.
Plodnost
Efekat avelumaba na mušku i žensku plodnost nije poznat.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni avelumaba kod trudnica ili su ograničeni.
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja avelumaba na reprodukciju kod
životinja. Međutim, na mišjim modelima trudnoće pokazalo se da blokada
PD-L1 signalizacije ometa toleranciju prema fetusu i rezultuje povećanim
gubitkom fetusa (vidjeti dio 5.3). Ovi rezultati, na osnovu mehanizma
djelovanja avelumaba, ukazuju na mogući rizik od štetnog djelovanja na
fetus ako se avelumab primjenjuje za vrijeme trudnoće, uključujući
povećanje stope pobačaja ili mrtvorođenosti.
Poznato je da humani IgG1 imunoglobulini prelaze placentarnu barijeru.
Zato avelumab ima potencijal prenosa sa majke na fetus u razvoju. Ne
preporučuje se primjena avelumaba za vrijeme trudnoće osim ako kliničko
stanje žene ne zahtijeva terapiju avelumabom.
Dojenje
Nije poznato da li se avelumab izlučuje u majčino mlijeko. Budući da je
poznato da antitijela mogu da se izlučuju u majčino mlijeko, ne može se
isključiti rizik za novorođenče/odojče.
Dojiljama treba savjetovati da ne doje tokom terapije i najmanje 1
mjesec nakon posljednje doze zbog mogućih ozbiljnih neželjenih reakcija
kod odojčadi.
Iako nijesu sprovedena ispitivanja kojima bi se procijenio efekat
avelumaba na plodnost, nije bilo primjetnih efekata na reproduktivne
organe ženki majmuna na osnovu 1-mjesečnog i 3-mjesečnog ispitivanja
toksičnosti ponovljenih doza (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Avelumab ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Poslije primjene avelumaba zabilježen je zamor
(vidjeti dio 4.8). Pacijentima treba savjetovati da budu oprezni pri
upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama sve dok ne budu sigurni da
avelumab nema štetan uticaj na njih.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Avelumab je povezan sa imunološki posredovanim neželjenim reakcijama.
Većina neželjenih reakcija, uključujući i teške reakcije, se povuče
nakon uvođenja odgovarajuće medikamentozne terapije ili obustave
primjene avelumaba (vidjeti „Opis odabranih neželjenih reakcija“ u
nastavku).
Najčešće neželjene reakcije avelumaba bile su umor (30,0%), mučnina
(23,6%), dijareja (18,5%), konstipacija (18,1%), smanjen apetit (17,6%),
reakcije povezane sa infuzijom (15,9%), povraćanje (15,6%) i smanjena
tjelesna masa (14,5%).
Najčešće neželjene reakcije ≥ 3. stepena bile su anemija (5,6%),
hipertenzija (3,9%), hiponatremija (3,6%), dispneja (3,5%) i bol u
abdomenu (2,6%). Ozbiljne neželjene reakcije bile su imunološki
posredovane neželjene reakcije i reakcije povezane sa infuzijom (vidjeti
dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Bezbjednost primjene avelumaba kao monoterapije procijenjena je kod 2082
pacijenta sa solidnim tumorima, uključujući i metastatski karcinom
Merkelovih ćelija, ili lokalno uznapredovali ili metastatski
urotelijalni karcinom, koji su u kliničkim ispitivanjima primali
avelumab u dozi od 10 mg/kg svake 2 nedjelje (vidjeti Tabelu 2).
Te reakcije prikazane su prema klasifikaciji sistema organa i
učestalosti. Učestalosti se definišu kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥
1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i <
1/1000); veoma rijetko (< 1/10000). U okviru svake grupe učestalosti
neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 2: Neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali avelumab kao
monoterapiju
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Učestalost | Neželjene reakcije |
+:====================================+:===================================================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma često | anemija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | limfopenija, trombocitopenija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | eozinofilija^(§) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | preosjetljivost, preosjetljivost na lijek, |
| | sarkoidoza** |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | anafilaktička reakcija, preosjetljivost tipa I |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Endokrini poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | hipotireodizam*, hipertireoza* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | adrenalna insuficijencija*, autoimuni tiroiditis*, |
| | tiroiditis*, autoimuna hipotireoza* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | akutna adrenokortikalna insuficijencija*, |
| | hipopituitarizam* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma često | smanjen apetit |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | hiponatremija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | hiperglikemija* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | dijabetes melitus*, dijabetes melitus tip 1* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | glavobolja, vrtoglavica, periferna neuropatija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | mijastenija gravis^(†), mijastenični sindrom^(†) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | Guillain-Barré-ov sindrom*, Miller Fisher-ov |
| | sindrom* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | uveitis* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | miokarditis* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | hipertenzija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | hipotenzija, crvenilo |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma često | kašalj, dispneja |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | pneumonitis* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | intersticijalna bolest pluća* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma često | mučnina, dijareja, konstipacija, povraćanje, bol u |
| | abdomenu |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | suva usta |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | ileus, kolitis* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | pankreatitis*, autoimuni kolitis*, enterokolitis*, |
| | autoimuni pankreatitis*, enteritis*, proktitis* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | autoimuni hepatitis* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | akutna insuficijencija jetre*, insuficijencija |
| | jetre*, hepatitis*, hepatotoksičnost* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | pruritus*, osip*, suva koža, makulopapulozni osip* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | ekcem, dermatitis, pruritični osip*, psorijaza*, |
| | eritem*, eritematozni osip*, generalizovani osip*, |
| | makularni osip*, papularni osip* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | multiformni eritem*, purpura*, vitiligo*, |
| | generalizovani svrab*, eksfolijativni dermatitis*, |
| | pemfigoid*, psorijatični dermatitis*, eruptivne |
| | promjene na koži povezane sa uzimanjem lijeka*, |
| | lichen planus* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma često | bol u leđima, artralgija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | mijalgija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | miozitis*, reumatoidni artritis* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | artritis*, poliartritis*, oligoartritis* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | bubrežna insuficijencija*, nefritis* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | tubulointersticijalni nefritis*, neinfektivni |
| | cistitis* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primjene |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma često | zamor, pireksija, periferni edem |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | astenija, drhtavica, simptomi slični gripu |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | sindrom sistemskog inflamatornog odgovora* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma često | smanjena tjelesna masa |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | povišeni nivo kreatinina u krvi, povišeni nivo |
| | alkalne fosfataze u krvi, povišena lipaza, |
| | povišena gama-glutamil transferaza, povišena |
| | amilaza |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | povišena alanin aminotransferaza (ALT)*, povišena |
| | aspartat aminotransferaza (AST)*, povišeni nivo |
| | kreatin fosfokinaze u krvi* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | povišene transaminaze*, smanjeni slobodni |
| | tiroksin*, povišeni nivo hormona koji stimuliše |
| | tiroideu u krvi* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma često | Reakcije povezane sa infuzijom |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
^(*) Imunološki posredovana neželjena reakcija na osnovu medicinskog
pregleda
** Sarkoidoza je primijećena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata
koji su primali avelumab u kombinaciji sa hemoterapijom zasnovanoj na
platini
^(†) Neželjene reakcije sa procijenjenom pojavom kod 4000 pacijenata
izloženih monoterapiji avelumabom koje nisu bile uključene u objedinjenu
analizu.
^(§) Reakcija uočena samo u ispitivanju EMR100070-003 (dio B) posle
prestanka prikupljanja podataka za objedinjenu analizu, na osnovu čega
je procijenjena učestalost
Karcinom Merkelovih ćelija
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost primjene avelumaba u kombinaciji sa aksitinibom procijenjena
je kod 489 pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija,
koji su u dva klinička ispitivanja primali 10 mg/kg avelumaba svake 2
nedelje i 5 mg aksitiniba peroralno dvaput na dan.
U toj populaciji pacijenata najčešće neželjene reakcije bile su dijareja
(62,8%), hipertenzija (49,3%), zamor (42,9%), mučnina (33,5%), disfonija
(32,7%), smanjen apetit (26,0%), hipotireoza (25,2%), kašalj (23,7%),
glavobolja (21,3%), dispneja (20,9%) i artralgija (20,9%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije zabilježene kod 489 pacijenata sa uznapredovalim
karcinomom bubrežnih ćelija koji su na terapiji avelumabom u kombinaciji
sa aksitinibom u dva klinička ispitivanja prikazane su u Tabeli 3.
Te reakcije prikazane su prema klasifikaciji sistema organa i
učestalosti. Učestalosti se definišu kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥
1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i <
1/1000); veoma rijetko (< 1/10000). U okviru svake grupe učestalosti
neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 3: Neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali avelumab u
kombinaciji sa aksitinibom u kliničkim ispitivanjima B9991002 i B9991003
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Učestalost | Neželjene reakcije |
+:====================================+:====================================================+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno | pustularni osip* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često | anemija, trombocitopenija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno | limfopenija, eozinofilija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često | preosjetljivost |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Endokrini poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često | hipotireodizam* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često | hipertireoidizam*, adrenalna insuficijencija*, |
| | tiroiditis* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno | autoimuni tiroiditis*, hipofizitis* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često | smanjen apetit |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često | Hiperglikemija* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno | dijabetes melitus*, dijabetes melitus tip 1* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često | glavobolja, vrtoglavica |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često | periferna neuropatija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno | mijastenija gravis*, mijastenični sindrom* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno | miokarditis* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često | hipertenzija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često | hipotenzija, crvenilo |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često | disfonija, kašalj, dispneja |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često | Pneumonitis* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često | dijareja, mučnina, konstipacija, povraćanje, bol u |
| | abdomenu |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često | suva usta, kolitis* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno | autoimuni kolitis*, autoimuni pankreatitis*, |
| | enterokolitis*, ileus, nekrotizirajući |
| | pankreatitis* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često | abnormalna funkcija jetre* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno | Hepatitis*, hepatotoksičnost*, imunološki |
| | posredovan hepatitis*, poremećaj jetre* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često | osip*, pruritus* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često | pruritični osip*, makulopapulozni osip*, |
| | generalizovani pruritus*, akneiformni dermatitis, |
| | eritem*, makularni osip*, papularni osip*, |
| | eritematozni osip*, dermatitis*, ekcem, |
| | generalizovani osip* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno | izbijanje promjena na koži uzrokovanih lijekom*, |
| | multiformni eritem*, psorijaza* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često | artralgija, bol u leđima, mijalgija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često | akutno oštećenje bubrega* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često | zamor, drhtavica, astenija pireksija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često | periferni edem, simptomi slični gripu |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često | smanjena tjelesna masa, povišena alanin |
| | aminotransferaza (ALT)*, povišena aspartat |
| | aminotransferaza (AST)* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često | povišen nivo kreatinina u krvi, povišena amilaza, |
| | povišena lipaza, povišena gamaglutamil transferaza, |
| | povišen nivo alkalne fosfataze u krvi, povišen nivo |
| | kreatin fosfokinaze u krvi*, smanjeni nivo |
| | tireotropnog hormona u krvi*, povišene |
| | transaminaze* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno | povišeni rezultati testova funkcije jetre |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često | Reakcije povezane sa infuzijom |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
*Imunski posredovana neželjena reakcija na osnovu medicinskog pregleda
Opis odabranih neželjenih reakcija
Podaci za imunološki posredovane neželjene reakcije za avelumab kao
monoterapiju zasnovane su na 2082 pacijenta uključujući 1650 pacijenata
sa solidnim tumorima u ispitivanju EMR100070-001 faze I, 88 pacijenata
sa metastatskim karcinomom Merkelovih ćelija u ispitivanju EMR100070-003
i 344 pacijenta sa urotelijalnim karcinomom u ispitivanju B9991001, a za
avelumab u kombinaciji sa aksitinibom na 489 pacijenata sa karcinomom
bubrežnih ćelija u ispitivanjima B9991002 i B9991003 (vidjeti dio 5.1).
Detaljne smjernice za zbrinjavanje imunološki posredovanih neželjenih
reakcija opisane su u dijeluu 4.4.
Imunološki posredovan pneumonitis
Kod pacijenata koji su primali avelumab kao monoterapiju, 1,3% (28/2082)
pacijenata razvilo je imunološki posredovan pneumonitis. Među njima je
bio 1 (manje od 0,1%) pacijent sa smrtnim ishodom, 1 (manje od 0,1%)
pacijent sa imunološki posredovanim pneumonitisom 4. stepena i 6 (0,3%)
pacijenata sa imunološki posredovanim pneumonitisom 3. stepena.
Medijana vremena do nastupa imunološki posredovanog pneumonitisa
iznosila je 2,5 mjeseci (raspon: od 3 dana do 13,8 mjeseci). Medijana
trajanja iznosila je 8,1 nedelju (raspon: od 4 dana do više od 4,9
mjeseci).
Primjena avelumaba prekinuta je zbog imunološki posredovanog
pneumonitisa kod 0,4% (9/2082) pacijenata. Svi pacijenti, kojih je bilo
28, sa imunološki posredovanim pneumonitisom, primali su
kortikosteroide, a 21 (75%) pacijent od ukupno 28 primalo je visoku dozu
kortikosteroida tokom medijane od 9 dana (raspon: od 1 dana do 2,3
meseca). Imunološki posredovan pneumonitis povukao se kod 18 (64,3%) od
28 pacijenata u vrijeme prestanka prikupljanja podataka.
Kod pacijenata na terapiji avelumabom u kombinaciji sa aksitinibom, 0,6%
(3/489) pacijenata razvilo je imunološki posredovan pneumonitis. Među
njima nijedan nije imao imunološki posredovan pneumonitis ≥ 3. stepena.
Medijana vremena do nastupa imunološki posredovanog pneumonitisa
iznosila je 3,7 mjeseci (raspon: od 2,7 mjeseci do 8,6 mjeseci).
Medijana trajanja iznosila je 2,6 mjeseci (raspon: od 3,3 nedjelje do
više od 7,9 mjeseci).
Imunološki posredovan pneumonitis nije doveo do prekida primjene
avelumaba ni kod jednog pacijenta. Sva 3 pacijenta sa imunološki
posredovanim pneumonitisom bila su liječena visokom dozom
kortikosteroida tokom medijane od 3,3 mjeseca (raspon: od 3 nedjelje do
22,3 mjeseca). Imunološki posredovan pneumonitis povukao se kod 2
(66,7%) od 3 pacijenta u vrijeme prestanka prikupljanja podataka.
Imunološki posredovan hepatitis
Kod pacijenata koji su primali avelumab kao monoterapiju, 1,0% (21/2082)
pacijenata razvilo je imunološki posredovan hepatitis. Među njima su
bila 2 (0,1%) pacijenta sa smrtnim ishodom, dok je 16 (0,8%) pacijenata
imalo imunološki posredovan hepatitis 3. stepena.
Medijana vremena do nastupa imunološki posredovanog hepatitisa iznosila
je 3,3 mjeseca (raspon: od 9 dana do 14,8 mjeseci). Medijana trajanja
iznosila je 2,5 mjeseci (raspon: od 1 dana do više od 7,4 mjeseca).
Primjena avelumaba prekinuta je zbog imunološki posredovanog hepatitisa
kod 0,6% (13/2082) pacijenata. Svih 21 pacijenata sa imunološki
posredovanim hepatitisom, primali su kortikosteroide, a 20 (95,2%)
pacijenata od ukupno 21 primalo je visoku dozu kortikosteroida tokom
medijane od 17 dana (raspon: od 1 dana do 4,1 mjesec). Imunološki
posredovan hepatitis povukao se kod 12 (57,1%) od 21 pacijenta u vreme
prestanka prikupljanja podataka.
Kod pacijenata na terapiji avelumabom u kombinaciji sa aksitinibom, 6,3%
(31/489) pacijenata razvilo je imunološki posredovan hepatitis. Među
njima je bilo 18 (3,7%) pacijenata sa imunološki posredovanim
hepatitisom 3. stepena i 3 (0,6 %) pacijenta sa imunološki posredovanim
hepatitisom 4. stepena.
Medijana vremena do nastupa imunološki posredovanog hepatitisa iznosila
je 2,3 mjeseca (raspon: od 2,1 nedelje do 14,5 mjeseci). Medijana
trajanja iznosila je 2,1 nedjelju (raspon: od 2 dana do 8,9 mjeseci).
Primjena avelumaba prekinuta je zbog imunološki posredovanog hepatitisa
kod 4,7% (23/489) pacijenata. Svi pacijenti sa imunološki posredovanim
hepatitisom, njih 31, bili su liječeni zbog hepatitisa, pri čemu je 30
pacijenata (96,8 %) primalo terapiju kortikosteroidima, a 1 nesteroidnim
imunosupresivom. Visoku dozu kortikosteroida primalo je 28 (90,3 %) od
31 pacijenta tokom
medijane od 2,4 nedjelje (raspon: od 1 dana do 10,2 mjeseca). Imunološki
posredovan hepatitis povukao se kod 27 (87,1%) od 31 pacijenta u vrijeme
prestanka prikupljanja podataka.
Imunološki posredovan kolitis
Kod pacijenata koji su primali avelumab kao monoterapiju, 1,5% (31/2082)
pacijenata razvilo je imunološki posredovan kolitis. Među tim
pacijentima, njih 10 (0,5 %) imalo je imunološki posredovan
kolitis 3. stepena.
Medijana vremena do nastupa imunološki posredovanog kolitisa iznosila je
2,0 mjeseca (raspon: od 2 dana do 11,5 mjeseci). Medijana trajanja
iznosila je 5,9 nedjelja (raspon: od 1 dana do više od 14 mjeseci).
Primjena avelumaba prekinuta je zbog imunološki posredovanog kolitisa
kod 0,5% (11/2082) pacijenata. Svih 31 pacijenata sa imunološki
posredovanim kolitisom, primali su kortikosteroide, a 19 (61,3%)
pacijenata od ukupno 31 primalo je visoku dozu kortikosteroida tokom
medijane od 19 dana (raspon: od 1 dana do 2,3 mjeseca). Imunološki
posredovan kolitis povukao se kod 22 (71%) od 31 pacijenta u vrijeme
prestanka prikupljanja podataka.
Kod pacijenata na terapiji avelumabom u kombinaciji sa aksitinibom, 2,7%
(13/489) pacijenata razvilo je imunološki posredovan kolitis. Među tim
pacijentima, njih 9 (1,8 %) imalo je imunološki posredovan kolitis 3.
stepena.
Medijana vremena do nastupa imunološki posredovanog kolitisa iznosila je
5,1 mjesec (raspon: od 2,3 nedjelje do 14 mjeseci). Medijana trajanja
iznosila je 1,6 nedelja (raspon: od 1 dana do više od 9 mjeseci).
Primjena avelumaba prekinuta je zbog imunološki posredovanog kolitisa
kod 0,4% (2/489) pacijenata. Svih 13 pacijenata sa imunološki
posredovanim kolitisom, primali su kortikosteroide, a 12 (92.3%)
pacijenata od ukupno 13 primalo je visoku dozu kortikosteroida tokom
medijane od 2,3 dana (raspon: od 5 dana do 4,6 mjeseci). Imunološki
posredovan kolitis povukao se kod 10 (76,9%) od 13 pacijenata u vrijeme
prestanka prikupljanja podataka.
Imunološki posredovan pankreatitis
Kod pacijenata koji su primali avelumab kao monoterapiju, imunološki
posredovan pankreatitis javio se kod manje od 1% (1/4000) pacijenata u
kliničkim ispitivanjima više vrsta tumora i kod 0,6% (3/489) pacijenata
koji su primali avelumab u kombinaciji s aksitinibom, uključujući i 2
(0,4 %) pacijenta sa smrtnim ishodom.
Imunološki posredovan miokarditis
Kod pacijenata koji su primali avelumab kao monoterapiju, imunološki
posredovan miokarditis javio se kod manje od 1% (5/4000) pacijenata u
kliničkim ispitivanjima više vrsta tumora i kod 0,6% (3/489) pacijenata
koji su primali avelumab u kombinaciji s aksitinibom, uključujući i 2
(0,4 %) pacijenta sa smrtnim ishodom.
Imunološki posredovane endokrinopatije
Poremećaji štitne žlijezde
Kod pacijenata koji su primali avelumab kao monoterapiju, 6,7%
(140/2082) pacijenata razvilo je imunološki posredovane poremećaje
štitne žlijezde, što je uključivalo njih 127 (6,1%) sa hipotireozom, 23
(1,1%) sa hipertireozom i 7 (0,3%) sa tireoiditisom. Među tim
pacijentima, njih 4 (0,2 %) imalo je imunološki posredovane poremećaje
štitne žlijezde 3. stepena.
Medijana vremena do nastupa poremećaja štitne žlijezde iznosila je 2,8
mjeseci (raspon: od 2 nedjelje do 12,8 mjeseci). Nije bilo moguće
procijeniti medijanu trajanja (raspon: od 3 dana do više od 27,6
mjeseci).
Primjena avelumaba prekinuta je zbog imunološki posredovanih poremećaja
štitne žlijezde kod 0,2% (4/2082) pacijenata. Poremećaji štitne žlijezde
povukli su se kod 14 (10%) od 140 pacijenata u vrijeme prestanka
prikupljanja podataka.
Kod pacijenata koji su primali avelumab kao monoterapiju, 24,7%
(121/489) pacijenata razvilo je imunološki posredovane poremećaje štitne
žlijezde, što je uključivalo njih 111 (22,7%) sa hipotireozom, 17 (3,5%)
sa hipertireozom i 7 (1,4%) sa tireoiditisom. Među tim pacijentima, njih
2 (0,4 %) imalo je imunološki posredovane poremećaje štitne žlijezde 3.
stepena.
Medijana vremena do nastupa poremećaja štitne žlijezde iznosila je 2,8
mjeseci (raspon: od 3,6 nedjelja do 19,3 mjeseci). Nije bilo moguće
procijeniti medijanu trajanja (raspon: od 8 dana do više od 23,9
mjeseci).
Primjena avelumaba prekinuta je zbog imunološki posredovanih poremećaja
štitne žlijezde kod 0,2% (1/489) pacijenata. Poremećaji štitne žlijezde
povukli su se kod 15 (12,4%) od 121 pacijenta u vrijeme prestanka
prikupljanja podataka.
Adrenalna insuficijencija
Kod pacijenata koji su primali avelumab kao monoterapiju, 0,5% (11/2082)
pacijenata razvilo je imunološki posredovanu adrenalnu insuficijenciju.
Među tim pacijentima, kod 1 (manje od 0,1 %) pacijenta je imunološki
posredovana adrenalna insuficijencija bila 3. stepena.
Medijana vremena do nastupa imunološki posredovane adrenalne
insuficijencije iznosila je 3,3 mjeseca (raspon: od 1 dana do 7,6
mjeseci). Nije bilo moguće procijeniti medijanu trajanja (raspon: od 2
dana do više od 10,4 mjeseci).
Primjena avelumaba prekinuta je zbog imunološki posredovane adrenalne
insuficijencije kod 0,1% (2/2082) pacijenata. Svih 11 pacijenata sa
imunološki posredovanom adrenalnom insuficijencijom primalo je terapiju
kortikosteroidima, a 5 (45,5%) od tih 11 pacijenata primilo je visoke
doze sistemskih kortikosteroida (≥ 40 mg prednizona ili ekvivalentni
lijek) tokom medijane od 2 dana (raspon: od 1 dana do 24 dana).
Adrenalna insuficijencija povukla se kod 3 (27.3%) pacijenta u vrijeme
prestanka prikupljanja podataka.
Kod pacijenata na terapiji avelumabom u kombinaciji sa aksitinibom, 1,8%
(9/489) pacijenata razvilo je imunološki posredovanu adrenalnu
insuficijenciju. Među tim pacijentima, kod 2 (0,4%) pacijenta je
imunološki posredovana adrenalna insuficijencija bila 3. stepena.
Medijana vremena do nastupa imunološki posredovane adrenalne
insuficijencije iznosila je 5,5 mjeseci (raspon: od 3,6 nedjelja do 8,7
mjeseci). Medijana trajanja iznosila je 2,8 mjeseci (raspon: od 3 dana
do više od 15,5 mjeseci).
Imunološki posredovana adrenalna insuficijencija nije dovela do prekida
primjene avelumaba ni kod jednog pacijenta. Osam (88,9 %) pacijenata sa
imunološki posredovanom adrenalnom insuficijencijom primalo je terapiju
kortikosteroidima, a 2 (25%) od tih 8 pacijenata primilo je visoke doze
sistemskih kortikosteroida (≥ 40 mg prednizona ili ekvivalentni lijek)
koje su postepeno snižavane tokom medijane od 8 dana (raspon: od 5 dana
do 11 dana). Adrenalna insuficijencija povukla se kod 4 (44,4%) od 9
pacijenata u vrijeme prestanka prikupljanja podataka.
Dijabetes melitus tip 1
Kod pacijenata koji su primali avelumab kao monoterapiju, dijabetes
melitus tip 1 koji nije imao drugi uzrok nastao je kod 0,2% (5/2082)
pacijenata. Svih 5 pacijenata imalo je reakcije 3. stepena dijabetes
melitusa tipa 1.
Medijana vremena do nastupa dijabetes melitusa tipa 1 iznosila je 3,3
mjeseca (raspon: od 1 dana do 18,7 mjeseci). Nije bilo moguće
procijeniti medijanu trajanja (raspon: od 14 dana do više od 4,8
mjeseci).
Primjena avelumaba prekinuta je kod 0,1% (2/2082) pacijenata zbog
dijabetes melitusa tipa 1. Dijabetes melitus tipa 1 povukao se kod 2
(40%) pacijenta u vreme prestanka prikupljanja podataka.
Kod pacijenata na terapiji avelumabom u kombinaciji sa aksitinibom,
dijabetes melitus tip 1 koji nije imao drugi uzrok nastao je kod 1,0%
(5/489) pacijenata. Među njima je bio 1 (0,2%) pacijent sa 3. stepenom
dijabetes melitusa tip 1.
Medijana vremena do nastupa dijabetes melitusa tip 1 iznosila je 1,9
mjeseci (raspon: od 1,1 mjesec do 7,3 mjeseca).
Primjena avelumaba prekinuta je zbog dijabetes melitusa tip 1 kod 0,2%
(1/489) pacijenata. Svih 5 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 1
liječeno je insulinom. Dijabetes melitus tip 1 nije se povukao ni kod
jednog pacijenta u vrijeme prestanka prikupljanja podataka.
Imunološki posredovan nefritis i poremećaj funkcije bubrega
Kod pacijenata koji su primali avelumab kao monoterapiju, imunološki
posredovan nefritis nastao je kod 3% (7/2082) pacijenata. Jedan pacijent
(manje od 0,1%) imao je imunološki posredovan nefritis
3. stepena.
Medijana vremena do nastupa imunološki posredovanog nefritisa iznosila
je 2,4 mjeseca (raspon: od 7,1 nedjelje do 21,9 mjeseci). Medijana
trajanja iznosila je 6,1 mjesec (raspon: od 9 dana do 6,1 mjesec).
Primjena avelumaba prekinuta je kod 0,2% (4/2082) pacijenata zbog
imunološki posredovanog nefritisa. Svih 7 pacijenata sa imunološki
posredovanim nefritisom primalo je kortikosteroide. Od tih 7 pacijenata
sa imunološki posredovanim nefritisom, njih 6 (85,7%) primalo je visoke
doze kortikosteroida tokom medijane od 2,5 nedjelje (raspon: od 6 dana
do 2,8 mjeseci). Imunološki posredovan nefritis povukao se kod 4 (57,1%)
pacijenta u vrijeme prestanka prikupljanja podataka.
Kod pacijenata na terapiji avelumabom u kombinaciji sa aksitinibom, 0,4%
(2/489) pacijenata razvilo je imunološki posredovan nefritis. Među tim
pacijentima, njih 2 (0,4 %) imalo je imunološki posredovan nefritis 3.
stepena.
Medijana vremena do nastupa imunološki posredovanog nefritisa iznosila
je 1,2 mjesec (raspon: od 2,9 nedjelja do 1,8 mjeseci). Medijana
trajanja iznosila je 1,3 nedjelje (raspon: od više od 4 dana do 1,3
nedjelje).
Imunološki posredovan nefritis nije doveo do prekida primjene avelumaba
ni kod jednog pacijenta. Oba pacijenta sa imunološki posredovanim
nefritisom bila su liječena visokom dozom kortikosteroida tokom medijane
od 1,1 nedjelje (raspon: od 3 dana do 1,9 nedjelja). Imunološki
posredovan hepatitis povukao se kod 1 (50%) od 2 pacijenta u vrijeme
prestanka prikupljanja podataka.
Hepatotoksičnost (u kombinaciji sa aksitinibom)
Kod pacijenata na terapiji avelumabom u kombinaciji sa aksitinibom,
povišene vrijednosti ALT-a i AST-a 3. i 4. stepena zabilježene su kod 9%
odnosno 7% pacijenata.
Kod pacijenata sa ALT-om ≥ 3 puta iznad GGN-a (2.-4. stepena, n=82),
vrijednost ALT-a se smanjila na 0.-1. stepen u 92%.
Od 73 pacijenta kod kojih je ponovno uvedena ili monoterapija avelumabom
(59%) ili monoterapija aksitinibom (85 %) ili kombinacija oba lijeka
(55%), kod njih 66% nisu se ponovile povišene vrijednosti ALT-a ≥ 3 puta
iznad GGN-a.
Klasni efekti inhibitora kontrolnih tačaka imunološkog odgovora
Zabilježeni su slučajevi sljedećih neželjenih reakcija tokom terapije
drugim inhibitorima kontrolnih tačaka imunološkog odgovora, a koji se
takođe mogu javiti tokom liječenja avelumabom: egzokrina insuficijencija
pankreasa, celijakija.
Imunogenost
Prisutnost antitijela na lijek (eng. anti-drug antibody, ADA) nastalih
tokom terapije mogla je da se procijeni kod 1627 od 1738 pacijenata na
terapiji avelumabom u dozi od 10 mg/kg koji se primjenjivao kao
intravenska infuzija svake 2 nedelje, a test je bio pozitivan kod 96
(5,9%) pacijenata. Kod pacijenata sa pozitivnim antitijelima na lijek
može postojati povećan rizik od reakcija povezanih sa infuzijom (oko 40%
kod pacijenata koji su bilo kada imali pozitivan test na antitijela na
lijek i 25% kod pacijenata koji nikad nisu imali pozitivan test na
antitijela na lijek).
U ispitivanju B9991001 kod pacijenata sa urotelijalnim karcinomom koji
su primali avelumab kao monoterapiju upotrijebljen je osjetljiviji test
za određivanje antitijela na lijek na osnovu kog je omogućena procjena
prisutnosti antitijela na lijek tokom terapije. Od 344 pacijenta koji su
primali avelumab u dozi od 10 mg/kg primjenjenim u obliku intravenske
infuzije svake 2 nedjelje uz suportivnu terapiju, prisutnost antitijela
na lijek nastalih tokom terapije mogla je da se procijeni kod 325
pacijenata, a test je bio pozitivan kod njih 62 (19,1%).
Osjetljiviji test na antitijela na lijek bio je primijenjen i u
ispitivanju B9991002 i ispitivanju B9991003 kod populacije sa karcinomom
bubrežnih ćelija. Od 480 pacijenata koji su primali avelumab u dozi od
10 mg/kg koji se primjenjivao kao intravenska infuzija svake 2 nedelje u
kombinaciji sa aksitinibom u dozi od 5 mg dvaput na dan sa najmanje
jednim validnim rezultatom ADA, bez obzira na to kada je izmjeren,
prisutnost antitijela na lijek (ADA) nastalih tokom terapije mogla je da
se procjeni kod 453 pacijenta, a test je bio pozitivan kod 66 (14,6%)
pacijenata.
Generalno, nije bilo dokaza da je razvoj antitijela na avelumab
promijenio farmakokinetički profil, povećao incidencu reakcija na
infuziju ili uticao na efikasnost. Uticaj neutrališućih antitijela nije
poznat.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Kod tri pacijenta je zabilježeno predoziranje dozom avelumaba koja je
bila 5% do 10% veća od preporučene. Pacijenti nijesu imali simptome,
nije im bilo potrebna nikakva terapija zbog predoziranja i nastavili su
sa terapijom avelumabom.
U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih
znakova ili simptoma neželjenih reakcija. Terapiju treba usmjeriti na
zbrinjavanje simptoma.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, monoklonska antitijela, PD-1 /
PDL-1 (protein programirane ćelijske smrti-1 / ligand-1) inhibitori
ATC kod: L01FF04.
Mehanizam dejstva
Avelumab je humani imunoglobulin G1 (IgG1), monoklonsko antitijelo
usmjereno na ligand 1 programirane smrti ćelije (PD-L1). Avelumab se
vezuje na PD-L1 i blokira interakciju PD-L1 i receptora 1 programirane
smrti ćelije (PD-1) i receptora B7.1. To sprečava supresivne efekte
PD-L1 na citotoksične CD8⁺ T-ćelije, što dovodi do obnove antitumorskih
odgovora T-ćelija. Takođe se pokazalo da avelumab indukuje direktnu lizu
tumorskih ćelija posredovanu ćelijama prirodnim ubicama (eng. Natural
Killer, NK) putem ćelijske citotoksičnosti zavisne od antitijela (eng.
antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Karcinom Merkelovih ćelija (ispitivanje EMR100070-003)
Efikasnost i bezbjednost avelumaba ispitana je u multicentričnom
ispitivanju EMR100070-003 sprovedenom u dva dijela na jednoj grupi
pacijenata. Dio A bio je sproveden na pacijentima sa histološki
potvrđenim metastatskim karcinomom Merkelovih ćelija, čija bolest je
progredirala za vrijeme ili nakon hemioterapije primijenjene zbog
udaljenih metastaza, sa očekivanim trajanjem života dužim od 3 mjeseca.
Dio B uključivao je pacijente sa histološki potvrđenim metastatskim
karcinomom Merkelovih ćelija koji nijesu primali sistemsku terapiju
nakon pojave metastaza.
Bili su isključeni pacijenti sa aktivnim metastazama ili anamnezom
metastaza u centralnom nervnom sistemu (CNS), aktivnom autoimunom
bolešću ili autoimunom bolešću u anamnezi; drugim malignitetima u
anamnezi u prethodnih 5 godina; transplantacijom organa, stanjima koja
zahtijevaju terapijsku imunosupresiju ili aktivnom infekcijom HIV-om ili
hepatitisom B ili C.
Pacijenti su primali avelumab u dozi od 10 mg/kg svake 2 nedjelje do
progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Pacijenti sa
radiološkom progresijom bolesti koja nije povezana sa značajnim
kliničkim pogoršanjem, definisanim kao stanje bez pojave novih ili
pogoršanja postojećih simptoma, bez promjene opšteg stanja duže od dvije
nedjelje i bez potrebe za drugom linijom terapije, mogli su da nastave
sa terapijom.
Odgovor tumora procjenjivao se na svakih 6 nedjelja, a procjenu je radio
Odbor za nezavisnu procjenu ishoda (eng. Independent Endpoint Review
Committee, IERC) prema Kriterijumima za ocjenu odgovora
kod solidnih tumora (eng. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,
RECIST) v1.1.
Ispitivanje 003, dio A – prethodno liječeni pacijenti
Glavna mjera ishoda efikasnosti bila je potvrđeni najbolji ukupni
odgovor (eng. best overall response, BOR); sekundarne mjere ishoda
efikasnosti uključivale su trajanje odgovora, preživljavanje bez
progresije bolesti (eng. progression-free survival, PFS) i ukupno
preživljavanje (eng. overall survival, OS).
Analiza efikasnosti sprovedena je kod svih 88 pacijenata nakon
minimalnog praćenja od 36 mjeseci. Pacijenti su primili medijanu od 7
doza avelumaba (raspon: od 1 doze do 95 doza), a medijana trajanja
terapije iznosila je 17 nedjelja (raspon: od 2 nedjelje do 208
nedjelja).
Od 88 pacijenata, njih 65 (74%) bili su muškarci, medijana starosti
iznosila je 73 godine (raspon: od 33 godine do 88 godina), 81 (92%)
pacijent bio je bijele rase, a ocjena opšteg stanja prema klasifikaciji
Istočne kooperativne onkološke grupe (eng. Eastern Cooperative Oncology
Group, ECOG) bila je 0 kod 49 (56%) pacijenata i 1 kod 39 (44%)
pacijenata.
Generalno je za 52 (59%) pacijenta bilo zabilježeno da su prethodno
primili 1 antitumorsku terapiju zbog karcinoma Merkelovih ćelija, 26
(30%) pacijenata je prethodno primilo 2 terapije, a 10 (11 %) pacijenata
je prethodno primilo 3 ili više terapija. Četrdeset i sedam (53%)
pacijenata imalo je visceralne metastaze.
U Tabeli 4 sažeto su prikazane mjere ishoda efikasnosti kod pacijenata
koji su primali avelumab u preporučenoj dozi u ispitivanju
EMR100070-003, dio A, za minimalno trajanje praćenja od 36 mjeseci.
Ukupno preživljavanje bilo je procijenjeno u analizi sa najmanjim
trajanjem praćenja od 44 mjeseca. Medijana OS iznosila je 12,6 mjeseci
(95% CI 7,5; 17,1).
Tabela 4: Odgovor na avelumab u dozi od 10 mg/kg svake 2 nedjelje kod
pacijenata sa metastatskim karcinomom Merkelovih ćelija u ispitivanju
EMR100070-003 (dio A)*
+------------------------------------------------+---------------------+
| Mjere ishoda efikasnosti (dio A) | Rezultati |
| | |
| (prema RECIST verziji 1.1, IERC) | (N=88) |
+================================================+:===================:+
| Stopa objektivnog odgovora | 29 (33,0%) |
| | |
| Stopa odgovora, CR+PR** n (%) | (23,3; 43,8) |
| | |
| (95% CI) | |
+------------------------------------------------+---------------------+
| Potvrđeni najbolji ukupni odgovor | 10 (11,4%) |
| | |
| Potpuni odgovor (CR)** n (%) | 19 (21,6%) |
| | |
| Djelimični odgovor (PR)** n (%) | |
+------------------------------------------------+---------------------+
| Trajanje odgovora^(a) | 40,5 |
| | |
| Medijana, mjeseci | (18; nije moglo da |
| | se procijeni) |
| (95% CI) | |
| | 2,8; 41,5+ |
| Minimum, maksimum (mjeseci) | |
| | 93% (75, 98) |
| ≥ 6 mjeseci prema K-M, (95% CI) | |
| | 71% (51, 85) |
| ≥ 12 mjeseci prema K-M, (95% CI) | |
| | 67% (47, 82) |
| ≥ 24 mjeseca prema K-M, (95% CI) | |
| | 52% (26, 73) |
| ≥ 36 mjeseci prema K-M, (95% CI) | |
+------------------------------------------------+---------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) | 2,7 |
| | |
| Medijana PFS, mjeseci | (1,4; 6,9) |
| | |
| (95% CI) | 40% (29, 50) |
| | |
| 6-mjesečna stopa PFS-a prema K-M, (95% CI) | 29% (19, 39) |
| | |
| 12-mjesečna stopa PFS-a prema K-M, (95% CI) | 26% (17, 36) |
| | |
| 24-mjesečna stopa PFS-a prema K-M, (95% CI) | 21% (12, 32) |
| | |
| 36-mjesečna stopa PFS-a prema K-M, (95% CI) | |
+------------------------------------------------+---------------------+
CI: interval pouzdanosti; RECIST: Kriterijumi za ocjenu odgovora kod
solidnih tumora (eng. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours);
IERC: Odbor za nezavisnu procjenu ishoda (eng. Independent Endpoint
Review Committee, IERC); K-M: Kaplan-Meier; + označava cenzurisanu
vrijednost
*Podaci o efikasnosti za minimalno trajanje praćenja od 36 mjeseci
(uključeni podaci prikupljeni do 14.9.2018. godine)
** CR ili PR bili su potvrđeni na kasnijoj procjeni tumora
^(a) Na osnovu broja pacijenata sa potvrđenim odgovorom (CR ili PR)
Medijana vremena do odgovora iznosila je 6 nedjelja (raspon: od 6
nedjelja do 36 nedjelja) nakon prve doze avelumaba. Dvadeset i dvoje od
29 (76%) pacijenata sa odgovorom odgovorilo je u periodu od 7 nedjelja
poslije prve doze avelumaba.
Kaplan-Meier-ova procjena preživljavanja bez progresije bolesti (PFS)
kod 88 pacijenata (dio A) sa metastatskim karcinomom Merkelovih ćelija
prikazana je na slici 1.
Slika 1: Kaplan-Meier-ova procjena preživljavanja bez progresije bolesti
(PFS) prema RECIST verziji 1.1, IERC (dio A, minimalno trajanje praćenja
od 36 mjeseci)
[]
U uzorcima tumora bila je procijenjena ekspresija PD-L1 na tumorskim
ćelijama i prisutnost poliomavirusa Merkelovih ćelija (MCV) pomoću
istraživačkog imunohistohemijskog testa. U Tabeli 5 sažeto su prikazane
stope objektivnog odgovora prema ekspresiji PD-L1 i MCV statusu
pacijenata sa metastatskim karcinomom Merkelovih ćelija u ispitivanju
EMR100070-003 (dio A).
Tabela 5: Stope objektivnog odgovora prema ekspresiji PD-L1 i MCV
statusu tumora pacijenata sa metastatskim karcinomom Merkelovih ćelija u
ispitivanju EMR100070-003 (dio A).
+-----------------------------------+----------------------------------+
| | Avelumab |
| | |
| | ORR (95% CI)* |
+===================================+:================================:+
| Ekspresija PD-L1 uz graničnu | N=74^(a) |
| vrijednost od ≥ 1% | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| pozitivna (n=58) | 36,2% (24,0; 49,9) |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| negativna (n=16) | 18,8% (4,0; 45,6) |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| IHC-MCV status tumora | N=77^(b) |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| pozitivna (n=46) | 28,3% (16,0; 43,5) |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| negativna (n=31) | 35,5 % (19,2; 54,6) |
+-----------------------------------+----------------------------------+
IHC: imunohistohemija; MCV: poliomavirus Merkelovih ćelija; ORR: stopa
objektivnog odgovora
* ORR (datum prestanka prikupljanja podataka: 14.9.2018. godine)
^(a) Na osnovu podataka pacijenata koji su mogli biti procijenjeni na
PD-L1
^(b) Na osnovu podataka pacijenata koji su mogli biti
imunohistohemijski (IHC) procijenjeni na MCV
Ispitivanje 003, dio B – pacijenti koji nijesu primili sistemsku
terapiju kod metastatske bolesti
Glavna mjera ishoda efikasnosti bila je trajni odgovor, definisan kao
objektivni odgovor (potpuni odgovor [CR] ili djelimični odgovor [PR])
koji traje najmanje 6 mjeseci; sekundarne mjere ishoda uključivale su
najbolji ukupni odgovor, trajanje odgovora, preživljavanje bez
progresije bolesti i ukupno preživljavanje.
Primarna analiza za dio B uključivala je 116 pacijenata koji su primili
najmanje jednu dozu avelumaba i koji su praćeni najmanje 15 mjeseci do
trenutka prestanka prikupljanja podataka za analizu (datum prestanka
prikupljanja podataka: 2.5.2019. godine).
Od tih 116 pacijenata, njih 81 (70%) bili su muškarci, medijana starosti
iznosila je 74 godine (raspon: od 41 do 93 godine), 75 (65%) pacijenata
je bilo bijele rase, a 72 (62%) pacijenta i 44 (38 %) pacijenta imala su
ECOG performans status 0 odnosno 1.
U Tabeli 6 sažeto je prikazana primarna analiza mjera ishoda efikasnosti
uključujući procjenu 24-mjesečnih stopa za trajanje odgovora i PFS
primjenom Kaplan-Meier-ove analize kod pacijenata koji su primali
avelumab u preporučenoj dozi u ispitivanju EMR100070-003, dio B.
Tabela 6: Primarna analiza odgovora na avelumab u dozi od 10 mg/kg svake
2 nedjelje kod pacijenata sa metastatskim karcinomom Merkelovih ćelija u
ispitivanju EMR100070-003 (dio B)*
+---------------------------------------------+--------------------------------------+
| Mjere ishoda efikasnosti (dio B) | Rezultati |
| | |
| (prema RECIST verziji 1.1, IERC) | (N=116) |
+---------------------------------------------+------------------------+-------------+
| Trajni odgovor | 30,2% | |
| | | |
| ≥ 6 mjeseci | (22,0; 39,4) | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+---------------------------------------------+------------------------+-------------+
| Stopa objektivnog odgovora | 46 (39,7 %) |
| | |
| Stopa odgovora, CR+PR** n (%) | (30,7; 49,2) |
| | |
| (95% CI) | |
+=============================================+:======================:+:===========:+
| Potvrđeni najbolji ukupni odgovor | 19 (16,4 %) |
| | |
| Potpuni odgovor (CR)** n (%) | 27 (23,3 %) |
| | |
| Djelimični odgovor (PR)** n (%) | |
+---------------------------------------------+--------------------------------------+
| Trajanje odgovora^(a) | 18,2 |
| | |
| Medijana, mjeseci | (11,3; nije moglo da se procijeni) |
| | |
| (95% CI) | 1,2; 28,3 |
| | |
| Minimum, maksimum (mjeseci) | 89% (75, 95) |
| | |
| ≥ 3 mjeseca prema K-M, (95% CI) | 78% (63, 87) |
| | |
| ≥ 6 mjeseci prema K-M, (95% CI) | 66% (50, 78) |
| | |
| ≥ 12 mjeseci prema K-M, (95% CI) | 52% (34, 67) |
| | |
| ≥ 18 mjeseci prema K-M, (95% CI) | 45% (25, 63) |
| | |
| ≥ 24 mjeseca prema K-M, (95% CI) | |
+---------------------------------------------+--------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) | 4,1 |
| | |
| Medijana PFS, mjeseci | (1,4; 6,1) |
| | |
| (95% CI) | 51% (42, 60) |
| | |
| 3-mjesečna stopa PFS-a prema K-M, (95% CI) | 41% (32, 50) |
| | |
| 6-mjesečna stopa PFS-a prema K-M, (95% CI) | 31% (23, 40) |
| | |
| 12-mjesečna stopa PFS-a prema K-M, (95% | 20% (12, 30) |
| CI) | |
| | |
| 24-mjesečna stopa PFS-a prema K-M, (95% | |
| CI) | |
+---------------------------------------------+--------------------------------------+
CI: interval pouzdanosti; RECIST: Kriterijumi za ocjenu odgovora kod
solidnih tumora (eng. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours);
IERC: Odbor za nezavisnu procjenu ishoda (eng. Independent Endpoint
Review Committee, IERC); K-M: Kaplan-Meier
*Podaci o efikasnosti za minimalno trajanje praćenja od 15 mjeseci
(uključeni podaci prikupljeni do 2.5.2019. godine)
** CR ili PR bili su potvrđeni na kasnijoj procjeni tumora
^(a) Na osnovu broja pacijenata sa potvrđenim odgovorom (CR ili PR)
Na slici 2 prikazana je Kaplan-Meier-ova procjena preživljavanja bez
progresije bolesti iz primarne analize sa 116 pacijenata koji su bili
uključeni u dio B za minimalno trajanje praćenja od 15 mjeseci.
Slika 2: Kaplan-Meier-ova procjena preživljavanja bez progresije bolesti
(PFS) prema RECIST verziji 1.1, IERC (dio B, N=116)
[]
U uzorcima tumora bila je procijenjena ekspresija PD-L1 na tumorskim
ćelijama i prisutnost poliomavirusa Merkelovih ćelija (MCV) pomoću
istraživačkog imunohistohemijskog testa. U Tabeli 7 sažeto su prikazane
stope objektivnog odgovora prema ekspresiji PD-L1 i MCV statusu
pacijenata sa metastatskim karcinomom Merkelovih ćelija u ispitivanju
EMR100070003-003 (dio B).
Tabela 7: Stope objektivnog odgovora prema ekspresiji PD-L1 i MCV
statusu pacijenata sa metastatskim karcinomom Merkelovih ćelija u
ispitivanju EMR100070-003 (dio B).
+--------------------------------------+-------------------------------+
| | Avelumab |
| | |
| | ORR (95% CI)* |
+======================================+:=============================:+
| Ekspresija PD-L1 uz graničnu | N=108^(a) |
| vrijednost od ≥ 1% | |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| pozitivna (n=21) | 61,9% (38,4; 81,9) |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| negativna (n=87) | 33,3% (23,6; 44,3) |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| IHC-MCV status tumora | N=107^(b) |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| pozitivna (n=70) | 34,3% (23,3; 46,6) |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| negativna (n=37) | 48,6% (31,9; 65,6) |
+--------------------------------------+-------------------------------+
IHC: imunohistohemija; MCV: poliomavirus Merkelovih ćelija; ORR: stopa
objektivnog odgovora
* ORR (datum prestanka prikupljanja podataka: 2.5.2019. godine)
^(a) Na osnovu podataka pacijenata koji su mogli biti procijenjeni na
PD-L1
^(a) Na osnovu podataka pacijenata koji su mogli biti imunohistohemijski
procijenjeni na MCV
Lokalno uznapredovali ili metastatski urotelijalni karcinom (ispitivanje
B9991001)
Efikasnost i bezbjednost avelumaba dokazana je u ispitivanju B9991001,
randomizovanom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju sprovedenom kod
700 pacijenata sa neresektabilnim, lokalno uznapredovalim ili
metastatskim urotelijalnim karcinomom, čija bolest nije progredirala
tokom 4 do
6 ciklusa indukcione hemioterapije prve linije na bazi platine.
Pacijenti sa autoimunom bolešću ili zdravstvenim stanjem koje je
zahtijevalo imunosupresiju bili su isključeni.
Randomizacija je bila stratifikovana prema najboljem odgovoru na
hemioterapiju (CR/PR u odnosu na
stabilnu bolest) i mjestu metastaza (visceralne u odnosu na
nevisceralne) u vrijeme uvođenja indukcione hemioterapije prve linije.
Pacijenti su bili randomizovani (1:1) u grupu koja je primala avelumab u
dozi od 10 mg/kg kao intravensku infuziju svake 2 nedjelje uz suportivnu
terapiju ili samo suportivnu terapiju.
Primjena avelumaba bila je dozvoljena nakon progresije bolesti
definisane prema Kriterijumima za ocjenu odgovora kod solidnih tumora
(RECIST) v1.1 prema procjeni Zaslijepljene nezavisne centralne komisije
(eng. Blinded Independent Central Review, BICR) ako je pacijent bio
klinički stabilan i ako je ispitivač smatrao da od toga ima kliničke
koristi.
Procjena statusa tumora sprovedena je na početku ispitivanja, 8 nedjelja
poslije randomizacije, a zatim na svakih 8 nedjelja sve do 12 mjeseci
poslije randomizacije, a nakon toga svakih 12 nedjelja do dokumentovane
potvrde progresije bolesti na osnovu procene BICR-a prema kriterijumima
RECIST v1.1.
U pogledu demografskih i početnih karakteristika pacijenata, nije bilo
značajnih razlika između grupe koja je primala avelumab uz suportivnu
terapiju i grupe koja je primala samo suportivnu terapiju. Početne
karakteristike bile su medijana starosti od 69 godina (raspon: od 32 do
90), 66% pacijenata bilo je starosti 65 godina ili iznad, 77% su bili
muškarci, 67% su bili bijelci, a ECOG performans status bio je 0 (61%)
ili 1 (39%) u obje grupe.
Kao indukcionu hemioterapiju prve linije, 56% pacijenata primilo je
cisplatin i gemcitabin, 38% pacijenata primilo je karboplatin i
gemcitabin, a 6% pacijenata primilo je obje kombinacije, cisplatin i
gemcitabin, kao i karboplatin i gemcitabin (tj. ovi pacijenti su primili
jedan ili više ciklusa svake od ove dvije kombinacije). Najbolji odgovor
na indukcionu hemioterapiju prve linije bio je CR ili PR (72%) ili
stabilna bolest (28%). Metastaze prije hemioterapije bile su visceralne
(55%) ili nevisceralne (45%). Pedeset jedan procenat pacijenata imao je
PD-L1 pozitivne tumore. Šest procenata pacijenata u grupi koja je
primala avelumab uz suportivnu terapiju i 44% pacijenata u grupi koja je
primala samo suportivnu terapiju primilo je, nakon prestanka terapije,
drugi inhibitor kontrolnih tačaka PD-1/PD-L1.
Primarna mjera ishoda efikasnosti terapije bila je ukupno preživljavanje
(OS) kod svih randomizovanih pacijenata i kod pacijenata sa PD-L1
pozitivnim tumorima. Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) na
osnovu procjene BICR-a prema kriterijumima RECIST v1.1 bila je dodatna
mjera ishoda efikasnosti. Ishodi efikasnosti mjereni su od trenutka
randomizacije poslije 4 do 6 ciklusa indukcione hemioterapije na bazi
platine.
PD-L1 status tumora procijenjen je pomoću testa Ventana PD-L1 (SP263).
PD-L1 pozitivnost definisana je kao ≥ 25% tumorskih ćelija obojeno na
PD-L1, ili ≥ 25% imunih ćelija obojeno na PD-L1 ako je > 1% površine
tumora sadržalo imune ćelije, ili 100% imunih ćelija obojeno na PD-L1
ako je = 1% površine tumora sadržalo imune ćelije.
Prema unaprijed definisanoj periodičnoj analizi (datum prestanka
prikupljanja podataka 21.10.2019. godine) u ispitivanju B9991001
postignuta je primarna mjera ishoda za OS u obje primarne populacije:
kod svih randomizovanih pacijenata sa medijanom OS od 21,4 mjeseca (95%
CI: 18,9; 26,1; HR 0,69; 95% CI: 0,556; 0,863) u grupi koja je primala
avelumab uz suportivnu terapiju i medijanom OS od 14,3 mjeseca (95% CI:
12,9; 17,8) u grupi koja je primala samo suportivnu terapiju. Kod
pacijenata sa PD-L1 pozitivnim tumorima medijana OS nije postignuta (95%
CI: 20,3; nije postignuto; HR 0,56; 95% CI: 0,404; 0,787) u grupi koja
je primala avelumab uz suportivnu terapiju, a medijana OS je u grupi
koja je primala samo suportivnu terapiju bila 17,1 mjesec (95% CI: 13,5;
23,7). Ažurirani rezultati OS sa datumom prestanka prikupljanja podataka
19.1.2020. godine i podaci o PFS sa datumom prestanka prikupljanja
podataka 21.10.2019. godine prikazani su u Tabeli 8 i na Slici 3 i Slici
4 u nastavku.
Tabela 8: Rezultati analize efikasnosti prema ekspresiji PD-L1 u
ispitivanju B9991001
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Mjere ishoda | Avelumab i | Suportivna | Avelumab i | Suportivna | Avelumab i | Suportivna |
| efikasnosti | suportivna | terapija | suportivna | terapija | suportivna | terapija |
| | terapija | | terapija | | terapija | |
| | | (N=350) | | (N=169) | | (N=131) |
| | (N=350) | | (N=189) | | (N=139) | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | svi randomizovani pacijenti | PD-L1 pozitivni tumori | PD-L1 negativni tumori^(c) |
+==================+=================+=================+=================+=================+=================+=================+
| Ukupno preživljavanje (OS)^(a) |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Događaji (%) | 156 (44,6) | 190 (54,3) | 68 (36,0) | 85 (50,3) | 80 (57,6) | 80 (61,1) |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Medijana u | 22,1 | 14,6 | NE | 17,5 | 18,9 | 13,4 |
| mjesecima | | | | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| (95% CI) | (19,0; 26,1) | (12,8; 17,8) | (20,6; NE) | (13,5; 31,6) | (13,3; 22,1) | (10,4; 17,3) |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Odnos rizika | 0,70 | 0,60 | 0,83 |
+------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| (95% CI) | (0,564; 0,862) | (0,439; 0,833) | (0,603; 1,131) |
+------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| 2-strana | 0,0008 | 0,0019 | - |
| p-vrijednost^(d) | | | |
+------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS)^(b, e, f) |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Događaji (%) | 225 (64,3) | 260 (74,3) | 109 (57,7) | 130 (76,9) | 103 (74,1) | 99 (75,6) |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Medijana u | 3,7 | 2,0 | 5,7 | 2,1 | 3,0 | 1,9 |
| mjesecima | | | | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| (95% CI) | (3,5; 5,5) | (1,9; 2,7) | (3,7; 7,4) | (1,9; 3,5) | (2,0; 3,7) | (1,9; 2,1) |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Odnos rizika | 0,62 | 0,56 | 0,63 |
+------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| (95% CI) | (0,519; 0,751) | (0,431; 0,728) | (0,474; 0,847) |
+------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| 2-strana | < 0,0001 | < 0,0001 | - |
| p-vrijednost^(d) | | | |
+------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
CI: interval pouzdanosti; K-M: Kaplan-Meier; NE: nije moglo da se
procijeni
Napomena: 72 pacijenta (22 pacijenta u grupi koja je primala avelumab i
suportivnu terapiju i 50 pacijenata koji su primali samo suportivnu
terapiju) imalo je tumor čiji PD-L1 status nije bio poznat
^(a) Datum prestanka prikupljanja podataka za OS bio je 19.1.2020.
godine
^(b) Datum prestanka prikupljanja podataka za PFS bio je 21.10.2019.
godine
^(c) Analize populacije sa PD-L1 negativnim tumorima bile su
eksplorativne i nije sproveden formalan test
^(d) p-vrijednost na osnovu stratifikovanog log-rang testa
^(e) Na osnovu procjene BICR-a prema kriterijumima RECIST v1.1
^(f) Razlozi cenzurisanja PFS navedeni su po hijerarhijskom redosljedu:
bez odgovarajuće procjene na početku ispitivanja, početak nove
antitumorske terapije, događaj poslije 2 ili više propuštenih procjena,
povlačenje pristanka, izgubljen iz praćenja, bez odgovarajuće procjene
tumora poslije početka ispitivanja, dalje učešće bez događaja
Slika 3: Kaplan-Meier-ova procjena ukupnog preživljavanja (OS) prema
ekspresiji PD-L1 (datum prestanka prikupljanja podataka: 19.10.2020.
godine) – potpuni skup podataka za analizu
[]
(A): Svi randomizovani pacijenti
[]
(B): Pacijenti prema ekspresiji PD-L1
Slika 4: Kaplan-Meier-ova procjena preživljavanja bez progresije bolesti
(PFS) prema ekspresiji
PD-L1 na osnovu procene BICR-a (RECIST v1.1) (datum prestanka
prikupljanja podataka: 21.10.2019. godine) – potpuni skup podataka za
analizu
[]
(A): Svi randomizovani pacijenti
[]
(B): Pacijenti prema ekspresiji PD-L1
Karcinom bubrežnih ćelija (ispitivanje B9991003)
Efikasnost i bezbjednost primjene avelumaba u kombinaciji sa aksitinibom
dokazana je u ispitivanju B9991003, randomizovanom, multicentričnom,
otvorenom ispitivanju avelumaba u kombinaciji sa aksitinibom kod 886
neliječenih pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom
bubrežnih ćelija sa komponentom svijetlih ćelija.
Pacijenti su bili uključeni u ispitivanje nezavisno od grupe po
prognostičkom riziku ili tumorskoj ekspresiji PD-L1 i morali su da imaju
najmanje jednu mjerljivu leziju prema Kriterijumima za ocjenu odgovora
kod solidnih tumora (eng. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours,
RECIST), verziji 1.1, a koja prethodno nije bila zračena. Pacijenti koji
su prethodno primali sistemsku terapiju usmjerenu na uznapredovali ili
metastatski karcinom bubrežnih ćelija, koji su primali sistemsku
imunoterapiju IL-2, IFN-α, antitijelima na PD-1, PD-L1 ili CTLA-4 ili su
imali aktivne metastaze na mozgu, aktivnu autoimunu bolest koja se mogla
pogoršati zbog primanja imunostimulativnih ljekova, druge malignitete u
anamnezi u prethodnih 5 godina ili koji su bili podvrgnuti
transplantaciji organa, nijesu bili pogodni za ispitivanje.
Randomizacija je bila stratifikovana prema performans statusu ECOG (0
naspram 1) i regionu (Sjedinjene Američke Države naspram Kanade/Zapadne
Evrope naspram ostatka svijeta). Pacijenti su bili randomizovani (1:1) u
jednu od sljedećih terapijskih grupa:
- Avelumab u dozi od 10 mg/kg intravenskom infuzijom svake 2 nedjelje u
kombinaciji sa aksitinibom u dozi od 5 mg peroralno dvaput na dan
(N=442). Kod pacijenata koji su podnosili aksitinib u dozi od 5 mg
dvaput na dan bez neželjenih događaja 2. ili višeg stepena tokom 2
uzastopne nedjelje, doza je mogla da se poveća na 7 mg, a nakon toga
na 10 mg dvaput na dan. Primjena aksitiniba mogla je da se odloži ili
da se doza smanji na 3 mg dvaput na dan, a zatim na 2 mg dvaput na dan
zbog zbrinjavanja toksičnosti.
- Sunitinib u dozi od 50 mg peroralno jedanput na dan tokom 4 nedjelje,
a zatim 2 nedjelje bez lijeka (N=444) sve do radiografske ili kliničke
progresije ili neprihvatljive toksičnosti.
Terapija avelumabom i aksitinibom nastavljena je do progresije bolesti
definisane RECIST v1.1 kriterijumima prema procjeni BICR-a ili do
neprihvatljive toksičnosti. Primjena avelumaba i aksitiniba bila je
dozvoljena i nakon progresije bolesti definisane RECIST kriterijumima na
osnovu procjene koristi i rizika za pojedinog pacijenta i njegovog
kliničkog stanja od strane ispitivača, uključujući i performans status
pacijenta, kliničke simptome, štetne događaje i laboratorijske podatke.
Većina pacijenata (n=160; 71,4%) sa progresivnom bolešću nastavila je
terapiju sa oba lijeka i nakon progresije. Procjena statusa tumora
sprovedena je na početku, a zatim 6 nedjelja nakon randomizacije,
poslije toga na svakih 6 nedjelja do 18 mjeseci poslije randomizacije, a
poslije toga na svakih 12 nedjelja sve do dokumentovane potvrde
progresije bolesti od strane BICR-a.
Primarne mjere ishoda bile su preživljavanje bez progresije bolesti
(PFS), prema procjeni BICR-a na osnovu RECIST v1.1 kriterijuma, i ukupno
preživljavanje (OS) kod prve linije terapije pacijenata sa
uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija koji imaju PD-L1-pozitivne
tumore (nivo ekspresije PD-L1 ≥ 1%). Ključne sekundarne mjere ishoda
bile su PFS prema procjeni BICR-a na osnovu kriterijuma RECIST v1.1 i OS
nezavisno od ekspresije PD-L1. Status PD-L1 bio je određen
imunohistohemijski. Dodatne sekundarne mjere ishoda uključivale su
objektivni odgovor (OR), vrijeme do odgovora (eng. time to response,
TTR) i trajanje odgovora (eng. duration of response, DOR).
Karakteristike ispitivane populacije: medijana starosti od 61 godine
(raspon: 27,0-88,0), 38% pacijenata bilo je starosti 65 godina ili
iznad, 75% su bili muškarci, 75% bijelci, a performans status prema ECOG
bio je 0 (63%) ili 1 (37%).
Raspodjela pacijenata po rizičnim grupama prema bazi podataka za
metastatski karcinom bubrežnih ćelija međunarodnog konzorcijuma (eng.
International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database
Consortium, IMDC) bila je sljedeća: 21% povoljno, 62% srednje i 16%
loše. Raspodjela pacijenata po rizičnim grupama prema Memorijalnom
centru za karcinom Sloan-Kettering (eng. Memorial Sloan-Kettering Cancer
Center, MSKCC) bila je sljedeća: 22% povoljno, 65% srednje i 11% loše.
Rezultati ispitivanja efikasnosti prikazani su u Tabeli 9 i na Slici 3
na osnovu podataka od 28.1.2019. godine, odnosno datuma prestanka
prikupljanja podataka. Uz medijanu praćenja OS od 19 mjeseci, podaci za
OS nijesu bili spremni za analizu, sa 27% smrtnih slučajeva. Uočeni
odnos rizika (eng. hazard ratio, HR) za OS iznosio je 0,80 (95% CI:
0,616; 1,027) za avelumab u kombinaciji sa aksitinibom u poređenju sa
sunitinibom.
Tabela 9: Rezultati ispitivanja efikasnosti u ispitivanju B9991003 kod
pacijenata nezavisno od ekspresije PD-L1
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Mjere ishoda efikasnosti | Avelumab plus | Sunitinib |
| | aksitinib | |
| (na osnovu procene BICR-a) | | (N=444) |
| | (N=442) | |
+=================================+:=================:+:=================:+
| Preživljavanje bez progresije | | |
| bolesti (PFS) | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Događaji (%) | 229 (52) | 258 (58) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana u mjesecima (95% CI) | 13,3 (11,1; 15,3) | 8,0 (6,7; 9,8) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,69 (0,574; 0,825) |
+---------------------------------+---------------------------------------+
| p-vrijednost* | < 0,0001 |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| 12-mjesečna stopa PFS prema | 52,4% (47,4; | 39,2% (34,1; |
| K-M, (95% CI)** | 57,2) | 44,2) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| 18-mjesečna stopa PFS prema | 43,9% (38,8; | 29,3% (24,2; |
| K-M, (95% CI)** | 49,0) | 34,6) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa objektivnog odgovora | | |
| (ORR) | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa objektivnog odgovora | 232 (52,5) | 121 (27,3) |
| (ORR) n (%) | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| (95% CI) | 47,7; 57,2 | 23,2; 31,6 |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Potpuni odgovor (CR) n (%) | 17 (3,8) | 9 (2,0) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Djelimični odgovor (PR) n (%) | 215 (48,6) | 112 (25,2) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Vrijeme do odgovora (TTR) | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana, mjeseci (raspon) | 2,7 (1,2; 20,7) | 4,0 (1,2; 18,0) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Trajanje odgovora (DOR) | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana, mjeseci (95% CI) | 18,5 (17,8; NE) | NE (16,4; NE) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
BICR: Zaslijepljena nezavisna centralna komisija (eng. Blinded
Independent Central Review), CI: interval pouzdanosti; K-M:
Kaplan-Meier; NE: nije moglo da se procijeni.
* jednostrana p-vrijednost na osnovu stratifikovanog log-rang testa.
** CI su dobijeni log-log transformacijom uz povratnu transformaciju u
netransformisanu skalu
Slika 5: Kaplan-Meier-ove procjene preživljavanja bez progresije bolesti
prema procjeni BICR-a kod pacijenata nezavisno od ekspresije PD-L1
[]
U unaprijed definisanim podgrupama primijećeno je poboljšanje
preživljavanja bez progresije bolesti.
Slika 6: Grafikon raspona pouzdanosti za preživljavanje bez progresije
bolesti prema procjeni BICR-a kod pacijenata nezavisno od ekspresije
PD-L1
[]
Pedijatrijska populacija
Ispitivanje MS100070-0306 je bilo multicentrično, otvoreno ispitivanje
Faze I/II za procjenu doze, bezbjednosti i podnošljivosti, antitumorske
aktivnosti, farmakokinetike i farmakodinamike avelumaba kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od rođenja do manje od 18 godina sa
refraktornim ili relapsnim solidnim tumorima uključujući tumore
centralnog nervnog sistema (CNS) i limfome za koje nije dostupna
standardna terapija ili za koje pacijent nije pogodan za postojeću
terapiju.
Studija je uključila 21 pedijatrijskog pacijenta uzrasta od 3 do 17
godina (11 pacijenata ≤ 12 godina i 10 pacijenata > 12 godina) koji su
primali ili 10 mg/kg (N=6) ili 20 mg/kg (N=15) avelumaba intravenozno
svake 2 nedjelje do potvrđene progresije, smrti ili neprihvatljive
toksičnosti.
Kategorije primarnih tumora bile su sarkom mekog tkiva/kosti (N=12),
maligni tumori CNS-a (N=8) i karcinom gastro-intestinalnog trakta (GI)
(N=1).
Nije bilo potpunog odgovora (CR) ili djelimičnog odgovora (PR) u ovom
ispitivanju kako je procijenjeno prema RECIST 1.1.
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja sa lijekom Bavencio u svim podgrupama pedijatrijske
populacije za liječenje karcinoma Merkelovih ćelija, urotelijalnog
karcinoma i karcinoma bubrežnih ćelija (vidjeti dio 4.2. za informacije
o primjeni kod pedijatrijske populacije).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika avelumaba u monoterapiji i avelumaba u kombinaciji sa
aksitinibom procijenjena je metodom populacione farmakokinetike.
Na osnovu analize populacione farmakokinetike avelumaba u monoterapiji i
u kombinaciji sa aksitinibom nije bilo očekivanih klinički značajnih
razlika u izloženosti avelumabu kada se primjenjivao na svake 2 nedjelje
u dozi od 800 mg ili u dozi od 10 mg/kg.
Distribucija
Očekuje se da će se avelumab distribuirati u sistemsku cirkulaciju i u
manjoj mjeri u vanćelijski prostor. Volumen distribucije u stanju
dinamičke ravnoteže iznosio je 4,72 L.
U skladu sa ograničenom ekstravaskularnom distribucijom, volumen
distribucije avelumaba u stanju dinamičke ravnoteže je mali. Kao što se
i očekuje za antitijelo, avelumab se ne vezuje specifično za
proteine plazme.
Eliminacija
Na osnovu analize populacione farmakokinetike kod 1629 pacijenata,
vrijednost ukupnog sistemskog klirensa je 0,59 L/dan. U dopunskoj
analizi je utvrđeno da se sistemski klirens avelumaba vremenom smanjuje:
najveća srednja vrijednost maksimalnog smanjenja (% koeficijenta
varijacije) u odnosu na početnu vrijednost kod različitih vrsta tumora
iznosila je približno 32,1% (koeficijent varijacije 36,2%).
Koncentracije avelumaba u stanju dinamičke ravnoteže postignute su
poslije približno 4 do 6 nedjelja (2 do 3 ciklusa) ponavljane primjene
doze od 10 mg/kg na svake 2 nedjelje, a sistemska akumulacija bila je
oko 1,25 puta.
Poluvrijeme eliminacije (t_(½)) pri preporučenoj dozi iznosi 6,1 dan na
osnovu analize populacione farmakokinetike.
Linearnost/nelinearnost
Izloženost avelumabu povećavala se proporcionalno dozi u rasponu doza od
10 mg/kg do 20 mg/kg na svake 2 nedjelje.
Kada se avelumab u dozi od 10 mg/kg primjenjivao u kombinaciji sa
aksitinibom u dozi od 5 mg, izloženost avelumabu i aksitinibu ostala je
nepromijenjena u poređenju sa izloženošću pri primjeni u monoterapiji.
Kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija nije bilo
dokaza koji bi ukazivali na klinički važnu promjenu klirensa avelumaba
tokom vremena.
Posebne populacije
Analiza populacione farmakokinetike pokazala je da nema razlike u
ukupnom sistemskom klirensu avelumaba na osnovu starosti, pola, rase,
PD-L1 statusa, tumorskog opterećenja, oštećenja funkcije bubrega i
blagog ili umjerenog oštećenja funkcije jetre.
Ukupni sistemski klirens povećava se sa tjelesnom masom. Izloženost u
stanju dinamičke ravnoteže bila je približno ujednačena u okviru širokog
raspona tjelesne mase (od 30 do 204 kg) kod doziranja normalizovanog
prema tjelesnoj masi.
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu pronađene klinički važne razlike u klirensu avelumaba između
pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne
filtracije (GFR) od 60 do 89 ml/min, klirens kreatinina prema
Cockcroft-Gault-ovoj formuli (CrCL); n=623), umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega (GFR od 30 do 59 ml/min, n=320) i pacijenata sa
normalnom (GFR ≥ 90 ml/min, n=671) funkcijom bubrega.
Avelumab nije ispitan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (GFR od 15 do 29 ml/min).
Oštećenje funkcije jetre
Analizom populacione farmakokinetike nijesu pronađene klinički važne
razlike u klirensu avelumaba između pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije jetre (bilirubin ≤ GGN i AST > GGN ili bilirubin između 1 i 1,5
puta iznad GGN, n=217) i normalnom funkcijom jetre (bilirubin i AST ≤
GGN, n=1388). Oštećenje funkcije jetre bilo je definisano prema
kriterijumima disfunkcije jetre Nacionalnog instituta za karcinom (eng.
National Cancer Institute, NCI).
Avelumab nije ispitan kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
jetre (bilirubin između 1,5 i 3 puta iznad GGN) ili teškim oštećenjem
funkcije jetre (bilirubin > 3 puta iznad GGN).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika avelumaba procijenjena je kod 21 djece i adolescenata
uzrasta od 3 godine do 17 godina u ispitivanju MS100070-0306 koja su
primala ili 10 mg/kg (N=6) ili 20 mg/kg (N=15) avelumaba intravenski
svake 2 nedjelje dok se ne potvrdi napredak, smrt ili neprihvatljiva
toksičnost.
Pedijatrijski farmakokinetički parametri i odgovarajući farmakokinetički
profili za sve pacijente su procijenjeni prema doziranju i
stratifikovani prema tjelesnoj masi.
Izloženost kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali 20 mg/kg
avelumaba bila je slična ili veća u odnosu na izloženost kod odraslih
koji su primali 10 mg/kg ili 800 mg avelumaba. Kod pedijatrijskih
pacijenata koji su primali 10 mg/kg avelumaba, izloženost je bila niža u
poređenju sa onom kod odraslih.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza kod makaki
majmuna kojima su intravenski bile primijenjene doze od 20, 60 ili 140
mg/kg jedanput nedjeljno tokom 1 mjeseca i 3 mjeseca, nakon čega je
uslijedio 2-mjesečni period oporavka nakon 3-mjesečnog perioda
doziranja. Bilo je primijećeno perivaskularno nakupljanje mononukleara u
obliku manžetne u mozgu i kičmenoj moždini majmuna koji su primali
avelumab u dozi od ≥ 20 mg/kg tokom 3 mjeseca. Iako nije bilo jasne
povezanosti doze i odgovora, ne može se isključiti da je ovaj nalaz
povezan sa terapijom avelumabom.
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja avelumaba na reprodukciju kod
životinja. Smatra se da je put PD-1/PD-L1 uključen u održavanje
tolerancije na fetus tokom trajanja trudnoće. Na mišjim modelima
trudnoće pokazalo se da blokada PD-L1 signalizacije ometa toleranciju na
fetus i dovodi do povećanog gubitka fetusa. Ovi rezultati ukazuju na
mogući rizik od štetnog djelovanja na fetus ako se avelumab primjenjuje
u trudnoći, uključujući povećanje stope pobačaja ili mrtvorođenosti.
Nijesu sprovedena ispitivanja kojima bi se procijenili kancerogeni
potencijal ili genotoksičnost avelumaba.
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja avelumaba na reprodukciju kod
životinja. U 1-mjesečnom i 3-mjesečnom ispitivanju toksičnosti
ponovljenih doza kod majmuna nije bilo primjetnih efekata na ženske
reproduktivne organe. Mnogi mužjaci majmuna u ovim ispitivanjima nijesu
bili seksualno zreli, pa se zato ne mogu donijeti nikakvi jasni
zaključci o efektima na muške reproduktivne organe.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
manitol (E421)
sirćetna kiselina, glacijalna
polisorbat 20 (E432)
natrijum hidroksid
voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onim koji
su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica
3 godine
Nakon otvaranja
Sa mikrobiološke tačke gledišta, nakon otvaranja lijek treba odmah
razblažiti i primijeniti infuzijom.
Nakon pripreme infuzije
Hemijska i fizička stabilnost u upotrebi razblaženog rastvora prikazana
je na sljedeći način:
-----------------------------------------------------------------------
Infuzioni preparat Čuvati na temperaturi od Čuvati na temperaturi od
2°C do 8°C zaštićeno od 20°C do 25°C uz sobno
svjetlosti osvjetljenje
------------------- -------------------------- ------------------------
Natrijum hlorid 9 96 sati 72 sata
mg/mL (0,9%)
Natrijum hlorid 4,5 24 sata 24 sata
mg/mL (0,45%)
-----------------------------------------------------------------------
Sa mikrobiološke tačke gledišta, izuzev u slučaju da način razblaživanja
isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, razblaženi lijek treba
upotrijebiti odmah. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi
čuvanja rastvora su odgovornost korisnika.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C ‑ 8°C).
Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka pogledati dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
10 ml koncentrata u bočici (staklo tipa I) sa čepom od halobutil gume i
aluminijumskim prstenom pokrivenim uklonjivim plastičnim zatvaračem.
Veličina pakovanja od 1 bočice.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijek Bavencio je kompatibilan sa kesama za infuziju od polietilena,
polipropilena i etilen vinil acetata, staklenim bocama, setovima za
infuziju od polivinil hlorida i ugrađenim filterima sa
polietarsulfonskim membranama i veličinom pora od 0,2 mikrometra.
Uputstvo za rukovanje
Za pripremu rastvora za infuziju treba koristiti aseptičnu tehniku.
- Bočicu treba vizuelno pregledati na prisustvo čestica i promjenu boje.
Bavencio je bistar, bezbojan do blago žut rastvor. Ako je rastvor
zamućen, promijenio boju ili sadrži čestice, bočicu treba baciti.
- Potrebno je upotrijebiti kesu za infuziju odgovarajuće veličine
(najbolje od 250 ml) koja sadrži natrijum hlorid od 9 mg/ml (0,9%) ili
natrijum hlorid od 4,5 mg/ml (0,45%). Iz bočice (bočica) treba izvući
potreban volumen lijeka Bavencio i dodati ga u kesu za infuziju. Sve
djelimično upotrijebljene ili prazne bočice treba baciti.
- Razblaženi rastvor treba promiješati laganim okretanjem kese kako bi
se izbjeglo stvaranje pjene ili pretjerano trešenje rastvora.
- Rastvor treba pregledati kako bi se provjerilo da li je bistar,
bezbojan i da ne sadrži vidljive čestice. Razblaženi rastvor treba
primijeniti odmah nakon pripreme.
- Nemojte istovremeno primjenjivati druge ljekove kroz istu intravensku
liniju. Rastvor za infuziju primijenite kroz sterilni, nepirogeni
filter sa niskim afinitetom vezivanja proteina, veličine pora 0,2
mikrometra, koji je ugrađen ili pričvršćen na liniju, kako je opisano
u dijelu 4.2.
Poslije primjene lijeka Bavencio, liniju treba isprati ili natrijum
hloridom od 9 mg/ml (0,9%) ili natrijum hloridom od 4,5 mg/ml (0,45%).
Razblaženi rastvor ne zamrzavati niti tresti. Ako su kese sa razblaženim
intravenskim rastvorom stajale u frižideru, sačekajte da prije primjene
dostignu sobnu temperaturu.
Odlaganje
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon upotrebe
treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
„Merck“ d.o.o. Beograd - dio stranog društva u Podgorici
Serdara Jola Piletića 8, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/21/1438 - 6413
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
28.12.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine