Barios uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
Barios^(®), tableta, 5 mg,
blister, 30 (3x10) tableta
Proizvođač: Hemofarm A.D.
Adresa: Beogradski put bb, Vršac, Srbija
Podnosilac zahtjeva: Hemofarm A.D. Vršac Poslovna jedinica Podgorica
Adresa: 8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
1. NAZIV LIJEKA
BARIOS^(®) , tableta, 5 mg
INN: nebivolol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Sadržaj aktivnih supstanci:
Jedna tableta sadrži 5 mg nebivolola (u obliku nebivolol hidrohlorida,
5,45 mg).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: jedna tableta sadrži 167.05 mg
laktoze, monohidrata.
Za listu svih pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta
Okrugle, konveksne tablete bijele boje sa unakrsnom podionom crtom.
Tablete se mogu podijeliti u četiri jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hipertenzija
Liječenje esencijalne hipertenzije.
Hronična srčana insuficijencija
Liječenje blage i umjerene stabilne, hronične srčane insuficijencije,
kao dodatak terapiji kod starijih pacijenata (≥ 70 godina).
4.2. Doziranje i način primjene
Hipertenzija
Odrasli
Dnevna doza je 1 tableta (5 mg), najbolje u isto vrijeme svakoga dana.
Tableta se može uzeti sa obrokom.
Antihipertenzivni efekat se uočava nakon 1‑2 nedjelje od početka
primjene lijeka. U nekim slučajevima, optimalni efekt se postiže tek
nakon 4 nedjelje.
Kombinacija sa drugim antihipertenzivima
Beta blokatori se mogu primjenjivati sami ili u kombinaciji sa drugim
antihipertenzivima. Do sada, dodatni antihipertenzivni efekat je uočen
samo kada se BARIOS^(®), 5 mg kombinuje sa hidrohlortiazidom 12,5-25,0
mg.
Pacijenti sa renalnom insuficijencijom
Preporučena početna dnevna doza za ove pacijente je 2,5 mg. Ukoliko je
potrebno, dnevna doza se može povećati na 5 mg.
Pacijenti sa insuficijencijom jetre
Ne postoji dovoljno podataka o doziranju nebivolola kod pacijenata sa
hepatičnom insuficijencijom ili oštećenom funkcijom jetre. Iz tih
razloga je primjena lijeka BARIOS^(®) kod njih kontraindikovana.
Doziranje kod starijih pacijenata
Kod pacijenata starijih od 65 godina, preporučena početna doza iznosi
2,5 mg dnevno. Ukoliko je potrebno, dnevna doza se može povećati na
5 mg. Međutim, s obzirom na ograničeno iskustvo u primjeni ovog lijeka
kod pacijenata starijih od 75 godina, pri terapiji ovim lijekom se mora
obratiti posebna pažnja, i ovi se pacijenti moraju pažljivo pratiti.
Pedijatrijska populacija
Ne postoje podaci za efikasnost i bezbjednost lijeka BARIOS^(®) kod
djece i adolescenata uzrasta ispod 18 godina. Stoga se ne preporučuje
primjena ovog lijeka kod djece i adolescenata.
Hronična srčana insuficijencija
Liječenje stabilne hronične srčane insuficijencije se mora započeti
postepenim povećanjem doze, dok se ne postigne optimalna individualna
doza održavanja.
Pacijenti sa hroničnom srčanom insuficijencijom treba da imaju stabilno
stanje tokom perioda od 6 nedjelja. Preporučuje se da terapiju određuje
ljekar sa iskustvom u liječenju hronične srčane insuficijencije.
Pacijentima koji koriste kombinovanu kardiovaskularnu terapiju koja
uključuje diuretike i/ili digoksin i/ili ACE inhibitore i/ili
angiotenzin II antagoniste, doziranje navedenih ljekova mora biti
stabilizovano tokom dvije nedjelje prije uvođenja lijeka BARIOS^(®).
Početno podešavanje doze treba sprovoditi povećavajući dozu svake 1-2
nedjelje, u zavisnosti od odgovora pacijenta: početna doza 1,25 mg
nebivolola se povećava do 2,5 mg nebivolola jednom dnevno, kasnije na 5
mg jednom dnevno, sve do 10 mg jednom dnevno.
Maksimalna preporučena dnevna doza nebivolola iznosi 10 mg.
Početak terapije, kao i svako povećanje doze, treba sprovoditi pod
nadzorom iskusnog ljekara u trajanju od najmanje 2 sata, kako bi se
osiguralo da kliničko stanje pacijenta (pogotovo krvni pritisak, srčani
ritam, poremećaji sprovođenja i znaci pogoršavanja srčane
insuficijencije) ostane stabilno.
Pojava neželjenih dejstava kod pacijenata ograničava primjenu maksimalne
preporučene doze.
Ako je neophodno, postignuta doza se može postepeno smanjivati korak po
korak, i ponovo uvesti prema potrebi.
Tokom faze podešavanja doze, u slučaju pogoršavanja srčane
insuficijencije ili netolerancije, preporučuje se da se prvo redukuje
doza nebivolola ili da se odmah prekine liječenje ako je to neophodno (u
slučaju teške hipotenzije, pogoršavanja srčane insuficijencije sa
akutnim edemom pluća, kardiogenog šoka, simptomatske bradikardije ili AV
bloka).
Terapija stabilne hronične insuficijencije nebivololom je generalno
dugotrajna terapija.
Terapija nebivololom se ne smije naglo prekidati jer može da dovede do
prolaznog pogoršanja srčane insuficijencije. Ako je prekid terapije
neophodan, doza lijeka se mora postepeno smanjivati na polovinu svake
nedjelje.
Pacijenti sa renalnom insuficijencijom
Nije potrebno podešavanje doze kod blage do umjerene bubrežne
insuficijencije, jer je početno podešavanje doze do doze održavanja
individualno. Nema iskustva kod pacijenata sa teškom bubrežnom
insuficijencijom (kreatin u serumu ≥ 250 μmol/l). Stoga se primjena
nebivolola ne preporučuje kod ovih pacijenata.
Pacijenti sa insuficijencijom jetre
Postoje veoma ograničeni podaci o primjeni u ovoj grupi pacijenata. Iz
tih razloga je primjena lijeka BARIOS^(®) kod njih kontraindikovana.
Stariji pacijenti
Nije potrebno podešavanje doze, jer je početno podešavanje doze do doze
održavanja individualno.
Pedijatrijska populacija
Nije dokazana efikasnost i bezbjednost lijeka BARIOS^(®) kod djece i
adolescenata uzrasta ispod 18 godina. Stoga se primjena kod djece i
adolescenata ne preporučuje. Ne postoje podaci.
Način primjene
Oralna upotreba.
Tablete se mogu uzeti uz obrok.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci (vidjeti odjeljak 6.1).
- Insuficijencija jetre ili poremećaj funkcije jetre.
- Akutna srčana insuficijencija, kardiogeni šok ili epizode srčane
dekompenzacije koje zahtijevaju i.v. inotropnu terapiju.
Osim toga, kao i kod ostalih beta-adrenergičkih blokatora, BARIOS® je
kontraindikovan kod:
- sindroma bolesnog sinusa (sick sinus), uključujući sinoatrijalni blok,
- srčanog bloka drugog i trećeg stepena (bez električnog stimulatora
srca),
- bronhospazma i bronhijalne astme u anamnezi,
- neliječenog feohromocitoma,
- metaboličke acidoze,
- bradikardije (srčana frekvencija < 60 otkucaja u minuti prije početka
terapije),
- hipotenzije (sistolni krvni pritisak < 90 mmHg),
- težih poremećaja periferne cirkulacije.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Vidjeti i odjeljak 4.8 Neželjena dejstva.
Sljedeća upozorenja i mjere opreza se odnose na beta‑adrenergičke
antagoniste uopšte:
Anestezija
Produženje efekta beta blokade smanjuje rizik od aritmije tokom
indukcije anestezije i intubacije. Ukoliko treba prekinuti beta-blokadu
u toku preoperativne pripreme, primjenu beta‑adrenergičkih antagonista
treba obustaviti najmanje 24 h prije operacije.
Posebnu pažnju treba obratiti ako se koriste anestetici koji uzrokuju
depresiju miokarda. Pacijent može biti zaštićen od vagusnih reakcija
intravenskom primjenom atropina.
Kardiovaskularni poremećaji
Generalno, beta‑adrenergički blokatori se ne bi smjeli primjenjivati kod
pacijenata sa neliječenom kongestivnom insuficijencijom srca (CHF), osim
ako njihovo stanje nije stabilizovano.
Kod pacijenata sa ishemičnom bolešću srca, terapiju beta‑adrenergičkim
blokatorima treba postepeno ukidati tokom 1-2 nedjelje. Ukoliko je
neophodno, istovremeno se može započeti supstituciona terapija u cilju
sprječavanja pogoršanja angine pektoris.
Beta-adrenergični blokatori mogu uzrokovati bradikardiju: ako puls
pokaže pad ispod 50‑55 otkucaja/min u mirovanju i/ili ako pacijent ima
simptome koji ukazuju na bradikardiju, dozu treba smanjiti.
Beta-adrenergičke blokatore treba primjenjivati sa oprezom kod:
- pacijenata sa poremećajima periferne cirkulacije (Raynaud-ova bolest
ili sindrom, intermitentna klaudikacija), jer može doći do pogoršanja
ovih poremećaja,
- pacijenata sa AV blokom I stepena zbog negativnog efekta
beta‑blokatora na vrijeme sprovođenja,
- pacijenata sa Prinzmetal-ovom anginom zbog neantagonizovane
vazokonstrikcije koronarnih arterija uzrokovane stimulacijom alfa
receptora: beta-adrenergički blokatori mogu povećati broj i trajanje
anginoznih napada.
Istovremena primjena nebivolola sa blokatorima kalcijumskih kanala tipa
verapamila i diltiazema, sa antiaritmicima klase I i sa
antihipertenzivima centralnog djelovanja generalno se ne preporučuje, za
više detalja vidjeti odjeljak 4.5.
Metabolički i endokrini poremećaji
BARIOS^(®) ne utiče na nivo glukoze kod dijabetičara. Ipak je potreban
oprez kod pacijenata sa dijabetesom, budući da nebivolol može da maskira
određene simptome hipoglikemije (tahikardija, palpitacije).
Beta‑adrenergički blokatori mogu maskirati simptome tahikardije kod
hipertireoidizma. Nagli prekid terapije može pojačati simptome.
Respiratorni poremećaji
Kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća, neophodan je
oprez pri primjeni beta‑adrenergičkih blokatora jer može doći do
pojačanja konstrikcije disajnih puteva.
Ostalo
Kod pacijenata sa psorijazom treba propisivati beta‑adrenergičke
blokatore samo poslije pažljivog razmatranja.
Beta‑adrenergički blokatori mogu povećati osjetljivost na alergene, kao
i težinu anafilaktičke reakcije.
Početak tretmana hronične srčane insuficijencije nebivololom zahtijeva
stalno praćenje. Za doziranje i način primjene vidjeti odjeljak 4.2.
Prekidanje tretmana ne smije se naglo sprovoditi, osim kada je to jasno
indikovano. Za više informacija vidjeti odjeljak 4.2.
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjima
intolerancije na galaktozu, deficijencije Lapp laktaze ili malapsorpcije
glukoze i galaktoze, ne treba da koriste ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije:
Sljedeće interakcije se generalno odnose na beta‑adrenergičke blokatore.
Kombinacije koje se ne preporučuju:
Antiaritmici I klase: (hinidin, hidrohinidin, cibenzolin, flekainid,
diizopiramid, lidokain, meksiletin, propafenon): efekat na produženje
vremena AV sprovođenja i povećanje negativnog inotropnog dejstva
(vidjeti odjeljak 4.4).
Blokatori kalcijumskih kanala tipa verapamila i diltiazema: negativno
dejstvo na kontraktilnost i AV provodljivost. Intravenska primjena
verapamila je kontraindikovana kod pacijenata koji primaju terapiju beta
blokatorima jer može da dovede do produžene hipotenzije i
atrio-ventrikularnog bloka (vidjeti odjeljak 4.4).
Antihipertenzivi centralnog dejstva: (klonidin, guanfacin, moksonidin,
metildopa, rilmenidin): paralelna upotreba antihipertenziva centralnog
dejstva može pogoršati srčanu insuficijenciju smanjenjem centralnog
simpatičkog tonusa (smanjenje broja otkucaja i minutnog volumena,
vazodilatacija) (vidjeti odjeljak 4.4). Nagli prekid terapije
antihipertenziva sa centralnim djelovanjem, posebno prije prekida
terapije beta blokatorima, može povećati rizik od pojave povratne
(rebound) hipertenzije.
Kombinacije koje treba koristiti sa oprezom:
Antiaritmici III klase (amjodaron): efekat potenciranja dejstva na
vrijeme atrio-ventrikularnog sprovođenja.
Anestetici – isparljivi halogenidi:
Istovremena upotreba beta‑adrenergičkih blokatora i anestetika može
oslabiti refleksnu tahikardiju i povećati rizik od hipotenzije (vidjeti
odjeljak 4.4). Generalno pravilo je da se izbjegava naglo prekidanje
terapije beta-blokatorima. Obavezno treba obavijestiti anesteziologa u
slučaju da pacijent uzima BARIOS^(®).
Insulin i oralni antidijabetici:
Iako nebivolol ne utiče na nivo glukoze, može maskirati određene
simptome hipoglikemije (palpitacije, tahikardiju).
Baklofen (miorelaksans), amifostin (antineoplastik): s obzirom da
istovremena primjena sa ljekovima za povišen krvni pritisak može
povećati pad krvnog pritiska, dozu antihipertenzivnih ljekova treba
prilagoditi.
Kombinacije koje se moraju razmotriti:
Glikozidi digitalisa: istovremena primjena može produžiti vrijeme
atrioventrikularnog sprovođenja. Klinička ispitivanja sa nebivololom
nijesu pokazala bilo kakve kliničke znake interakcije. Nevibolol ne
utiče na farmakokinetiku digoksina.
Blokatori kalcijumskih kanala dihidropiridinskog tipa (amlodipin,
felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin):
istovremena primjena može da poveća rizik od hipotenzije i ne može biti
isključeno povećanje rizika od pogoršanja funkcije ventrikularne pumpe
kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.
Antipsihotici, antidepresivi (triciklični antidepresivi, barbiturati i
fenotijazini): istovremena primjena može povećati hipotenzivni efekat
beta blokatora (aditivni efekat).
Nesterodni antiinflamatorni ljekovi (NSAID): nemaju efekta na
hipotenzivni efekat nebivolola.
Simpatomimetici: istovremena primjena može spriječiti dejstvo beta
blokatora. Beta adrenergički blokatori mogu dovesti do neantagonizovane
alfa-adrenergičke aktivnosti simpatikomimetika sa dejstvom na alfa i
beta receptore (rizik od hipertenzije, teške bradikardije i srčanog
bloka).
Farmakokinetičke interakcije:
Metabolizam nebivolola uključuje izoenzime citohroma CYP2D6. Istovremena
primjena supstanci koje inhibiraju ove enzime, posebno paroksetina,
fluoksetina, tioridazina i hinidina, može da vodi povećanim
koncentracijama nebivolola u plazmi koje su povezane sa povećanim
rizikom od pretjerane bradikardije i pojave neželjenih reakcija.
Istovremena primjena cimetidina izaziva porast koncentracije nebivolola
u plazmi bez promjene kliničkih efekata. Istovremena primjena ranitidina
ne utiče na farmakokinetiku nebivolola. Ukoliko se BARIOS^(®)
primjenjuje sa hranom, a antacidni ljekovi između obroka, moguća je
istovremena primjena oba lijeka.
Kombinacija nebivolola i nikardipina blago povećava koncentracije obije
supstance u plazmi, ali bez promjene kliničkog efekta. Istovremena
primjena alkohola, furosemida ili hidrohlortiazida ne utiče na
farmakokinetiku nebivolola. Nebivolol ne utiče na farmakokinetiku i
farmakodinamiku varfarina.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nebivolol ima farmakološki efekat koji može štetno da utiče na trudnoću
i/ili fetus/novorođenče. Generalno, beta‑blokatori smanjuju perfuziju
placente, što se povezuje sa zastojem u razvoju fetusa, intrauterinom
smrću, kao i pobačajem i prijevremenim porođajem. Uz to, kod fetusa i
novorođenčeta se mogu javiti neželjena dejstva (hipoglikemija i
bradikardija). Ako je tretman beta blokatorima neophodan, preporučuju se
selektivni blokatori beta₁ receptora.
Nebivolol se ne smije uzimati tokom trudnoće ukoliko nije jasno
indikovan. Ako se terapija nebivololom smatra neophodnom, treba pratiti
uteroplacentarni protok krvi i rast fetusa. U slučaju štetnih efekata na
trudnoću i plod, treba razmotriti promjenu terapije. Novorođena djeca se
moraju pažljivo pratiti. Simptomi hipoglikemije i bradikardije se
generalno očekuju tokom prva 3 dana od rođenja.
Dojenje
Studije na životinjama su pokazale da se nebivolol izlučuje u mlijeko
ženki. Nije poznato da li se nebivolol izlučuje u majčino mlijeko.
Većina beta blokatora, posebno lipofilne komponete kao što su nebivolol
i njegovi metaboliti, prolazi u majčino mlijeko u različitom stepenu.
Stoga, primjena nebivolola tokom perioda laktacije se ne preporučuje.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nije sporovedeno ispitivanje uticaja nebivolola na sposobnost
upravljanja vozilom i rukovanje mašinama. Farmakodinamičke studije su
pokazale da nebivolol ne utiče na psihomotorne funkcije. Pri upravljanju
motornim vozilima i mašinama treba imati na umu da se ponekad mogu
javiti vrtoglavica i zamor.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva su prikazana posebno za hipertenziju i posebno za
hroničnu srčanu insuficijenciju, zbog različite osnove ovih oboljenja.
Hipertenzija
Neželjena dejstva koja su prijavljena su najčešće blagog do umjerenog
intenziteta, a data su u tabeli ispod, klasifikovana po organskim
sistemima i prema učestalosti ispoljavanja.
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Sistem organa | Često | Povremeno | Veoma | Nije poznata |
| | | | rijetko | (učestalost se |
| | (≥1/100 do | (≥1/1000 do ≤ | | ne može |
| | <1/10) | 1/100) | (≤ | procijeniti na |
| | | | 1/10000) | osnovu |
| | | | | dostupnih |
| | | | | podataka) |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji imunog | | | | angioneurotski |
| sistema | | | | edem, |
| | | | | preosjetljivost |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Psihijatrijski | | noćne more, | | |
| poremećaji | | depresija | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja, | | sinkopa | |
| sistema | vrtoglavica, | | | |
| | parestezije | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji na | | smetnje vida | | |
| nivou oka | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Kardiološki | | bradikardija, | | |
| poremećaji | | srčana | | |
| | | insuficijencija, | | |
| | | usporeno AV | | |
| | | sprovođenje/AV | | |
| | | blok | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Vaskularni | | hipotenzija, | | |
| poremećaji | | (pojačanje) | | |
| | | | | |
| | | intermitentna | | |
| | | klaudikacija | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Respiratorni, | dispneja | bronhospazam | | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | konstipacija, | dispepsija, | | |
| poremećaji | nauzeja, | flatulencija, | | |
| | | povraćanje | | |
| | dijareja | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji na | | pruritus, | pogoršanje | urtikarija |
| nivou kože i | | eritematozni | psorijaze | |
| potkožnog tkiva | | osip | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji | | impotencija | | |
| reproduktivnog | | | | |
| sistema i dojki | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji opšteg | umor, edem | | | |
| stanja i | | | | |
| poremećaji na | | | | |
| mjestu primjene | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
Neželjena dejstva koja se takođe mogu javiti kod primjene nekih
beta‑adrenergičkih blokatora: halucinacije, psihoze, konfuzije,
hladnoća/cijanoza ekstremiteta, Raynaud‑ov fenomen, suvoća očiju i
okulo‑mukokutana toksičnost praktolol tipa.
Hronična srčana insuficijencija
Podaci o neželjenim dejstvima kod pacijenata sa hroničnom srčanom
insuficijencijom su dostupni iz jedne placebo kontrolisane kliničke
studije koja je uključivala 1067 pacijenata koji su koristili nebivolol
i 1061 pacijenata koji su primali placebo. U ovoj studiji, ukupno 449
pacijenata koji su primali nebivolol (42.1%) je prijavilo neželjena
dejstva za koje je moguće da su povezana sa primjenom lijeka, dok su to
učinila 334 pacijenta (31.5%) koji su primali placebo. Najčešće
prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata koji su primali nebivolol
bila su bradikardija i vrtoglavica, koja su se javila kod 11%
pacijenata. Učestalost pojavljivanja kod pacijenata koji su primali
placebo je bila oko 2% za bradikardiju i oko 7% za vrtoglavicu.
Neželjena dejstva (za koja postoji mogućnost da su povezana sa uzimanjem
lijeka), koja se smatraju značajnim kod liječenja hronične srčane
insuficijencije su sljedeća:
- pogoršanje srčane insuficijencije koje se pojavilo kod 5.8% pacijenata
koji su primali nebivolol, u poređenju sa 5.2% kod pacijenata koji su
primali placebo
- posturalna hipotenzija je prijavljena kod 2.1% pacijenata koji su
primali nebivolol, u poređenju sa 1.0% kod pacijenata koji su primali
placebo
- netolerancija na lijek se pojavila kod 1.6% pacijenata koji su primali
nebivolol, u poređenju sa 0.8% kod pacijenata koji su primali placebo
- atrio-ventrikularni blok prvog stepena se pojavio kod 1.4% pacijenata
koji su primali nebivolol, u poređenju sa 0.9% kod pacijenata koji su
primali placebo
- edem u donjim ekstremitetima je prijavljen kod 1.0% pacijenata koji su
primali nebivolol, u poređenju sa 0.2% kod pacijenata koji su primali
placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Nema raspoloživih podataka o predoziranju lijekom BARIOS^(®).
Simptomi
Simptomi predoziranja beta blokatorima su: bradikardija, hipotenzija,
bronhospazam i akutna insuficijencija srca.
Liječenje
U slučaju predoziranja ili preosjetljivosti, pacijenta treba držati pod
strogim nadzorom i smjestiti ga na odjeljenje za intenzivnu njegu.
Potrebno je provjeravati nivo glukoze u krvi. Resorpcija ostataka
lijeka, kojeg još ima u gastrointestinalnom traktu, može se spriječiti
gastričnom lavažom i administracijom aktivnog uglja i laksativa. Moguća
je primjena vještačkog disanja. Bradikardiju ili rasprostranjenu vagusnu
reakciju treba tretirati davanjem atropina ili metilatropina.
Hipotenziju i šok treba tretirati plazmom ili derivatima plazme i,
ukoliko je neophodno, kateholaminima. Beta blokirajući efekat se može
neutralisati sporom i.v. primjenom izoprenalin hidrohlorida, početne
doze od oko 5 mikrograma/min, ili dobutaminom, početne doze od
2,5 mikrograma /min, sve dok se ne postignu željeni efekti. Kod težih
slučajeva, izoprenalin se može kombinovati sa dopaminom. Ukoliko ni to
ne postigne željeni efekat, može se razmotriti i i.v. primjena
50‑100 mikrograma/kg glukagona. U slučaju potrebe, i.v. injekcija
glukagona se može ponoviti u roku od 1 sata, za čim može slijediti,
ukoliko je neophodno, i.v. infuzija glukagona od 70 mikrograma/kg/h. U
ekstremnim slučajevima tretman‑rezistentne bradikardije može se ugraditi
elektrostimulator srca.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: blokatori beta-receptora, selektivni
ATC kod: C07AB12
Nebivolol je racemat dva enantiomera, SRRR‑nebivolola (ili d‑nebivolol)
i RSSS‑nebivolola (ili l‑nebivolola). On kombinuje dvije farmakološke
aktivnosti:
- On je kompetitivni i selektivni antagonist beta receptora, što se
pripisuje SRRR‑enantiomeru (d-enantiomeru).
- Ima blago vazodilatatorno dejstvo zbog interakcije sa metaboličkim
putem L‑arginin/azot oksid.
Pojedinačne i ponovljene doze nebivolola usporavaju srčanu frekvencu,
smanjuju krvni pritisak u mirovanju i za vrijeme fizičke aktivnosti, i
kod normotenzivnih osoba i kod hipertoničara. Antihipertenzivni efekat
je održan tokom dugotrajnog liječenja.
U terapijskim dozama, nebivolol ne ispoljava alfa‑adrenergički
antagonizam.
Tokom akutnog i hroničnog liječenja hipertoničara nebivololom, smanjen
je sistemski vaskularni otpor. Bez obzira na smanjenje srčane frekvence,
smanjenje minutnog volumena u miru i u naporu može biti ograničeno zbog
povećanja udarnog volumena. Klinički značaj ovih hemodinamskih razlika u
poređenju sa drugim antagonistima beta‑1 receptora još nije u potpunosti
ustanovljen.
Kod hipertenzivnih pacijenata, nebivolol povećava NO-om posredovan
vaskularni odgovor na dejstvo acetilholina (ACh), koji je smanjen kod
pacijenata sa disfunkcijom endotela.
U placebo kontrolisanoj kliničkoj studiji mortaliteta-morbiditeta koja
je obuhvatila 2128 pacijenata preko 70 godina starosti (srednja
vrijednost godina 75,2 godina) sa stabilnom hroničnom insuficijencijom
srca sa ili bez smanjenja ejekcione frakcije lijeve komore LVEF (srednja
vrijednost LVEF: 36 ± 12,3%, sa sljedećom distribucijom: LVEF manje od
35% kod 56% pacijenata, LVEF između 35%-45% kod 25% pacijenta i LVEF
veća od 45% kod 19% pacijenata) tokom srednjeg perioda od 20 mjeseci,
nebovolol je, uz standarnu terapiju, značajno produžio vrijeme do pojave
smrti ili hospitalizacije zbog kardiovaskularnih razloga (primarni cilj
za ocjenu efikasnosti) sa smanjenjem relativnog rizika od 14% (apsolutno
smanjenje: 4,2%). Ovo smanjenje rizika se razvilo nakon 6 mjeseci
liječenja i održava se tokom cijelog trajanja liječenja (srednje vrijeme
trajanja: 18 mjeseci). Ovaj efekat nebivolola je bio nezavistan od
godina, pola, ili smanjenja ejakcione frakcije lijeve komore u
populaciji pacijenata koja je bila uključena u studiju. Korist za sve
uzroke mortaliteta nije statistički značajna u poređenju sa placebom
(apsolutno smanjenje: 2,3%).
Smanjenje pojave iznenadne smrti je zabilježeno kod pacijenata koji su
primali nebivolol (4,1% u odnosu na 6,6%, relativno smanjenje 38%).
In vitro i in vivo eksperimenti na životinjama su pokazali da nebivolol
nema značajniju intrizičnu simpatikomimetičku aktivnost.
In vitro i in vivo eksperimenti na životinjama su pokazali da u
farmakološkim dozama nebivolol nema ulogu stabilizatora ćelijske
membrane.
Kod zdravih dobrovoljaca, nebivolol ne djeluje značajno na maksimalnu
sposobnost ili izdržljivost pri fizičkoj aktivnosti.
5.2. Farmakokinetički podaci
Oba enantiomera nebivolola se brzo resorbuju nakon peroralne
administracije. Hrana ne utiče na resorpciju nebivolola; nebivolol se
može davati nezavisno od obroka.
Nebivolol se ekstenzivno metaboliše, dijelom u aktivne
hidroksi‑metabolite. Metabolizam se odvija alicikličnom i aromatičnom
hidroksilacijom, N‑dealkilacijom i glukuronidacijom; osim toga,
formiraju se glukuronidi hidroksi‑metabolita. Metabolizam nebivolola
procesom aromatične hidroksilacije je predmet CYP2D6 zavisnog genetskog
oksidativnog polimorfizma. Uobičajena peroralna bioraspoloživost
nebivolola kod brzih metabolizatora iznosi prosječno 12%, a skoro je
potpuna kod sporih metabolizatora. U stanju ravnoteže i pri istoj dozi,
maksimalna koncentracija nepromijenjenog nebivolola u plazmi je oko 23
puta veća kod sporih metabolizatora u odnosu na brze metabolizatore.
Kada se uzmu u obzir neizmijenjeni lijek zajedno sa aktivnim
metabolitima, razlika u maksimalnim koncentracijama u plazmi je 1,3 do
1,4 puta. Usljed varijacija u brzini metabolizma, dozu lijeka BARIOS^(®)
treba uvijek prilagoditi individualnim potrebama pacijenta: osobama sa
usporenim metabolizmom treba propisati niže doze lijeka.
Kod brzih metabolizatora, poluvrijeme eliminacije enantiomera nebivolola
iznosi prosječno 10 sati. Kod sporih metabolizatora je to vrijeme 3‑5
puta duže. Kod brzih metabolizatora, nivo RSSS‑enantiomera u plazmi je
neznatno viši od nivoa SRRR‑enantiomera. Kod sporih metabolizatora, ova
razlika je veća. Kod brzih metabolizatora poluvrijeme eliminacije
hidroksimetabolita oba enantiomera prosječno iznosi 24 sata, a dvostruko
je duže kod osoba sa usporenim metabolizmom.
Ravnotežno stanje nivoa u plazmi kod većine brzih metabolizera postiže
se unutar 24 sata za nebivolol, a za hidroksimetabolite u toku nekoliko
dana.
Koncentracije u plazmi su dozno proporcionalne između 1 i 30 mg. Na
farmakokinetiku nebivolola ne utiče starost pacijenta.
Oba enantiomera nebivolola se u plazmi uglavnom vezuju za albumine.
Stepen vezivanja za proteine plazme iznosi 98,1% za SRRR‑nebivolol i
97,9% za RSSS‑nebivolol.
Nedjelju dana nakon primjene, 38% uzete doze se izlučuje urinom, a 48%
fecesom. Urinarna ekskrecija neizmijenjenog nebivolola iznosi manje od
0,5% od primijenjene doze.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Na osnovu konvencionalnih studija genotoksičnosti i karcinogenog
potencijala, pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Laktoza monohidrat
Skrob, kukuruzni, preželatinizovan
Kroskarmeloza natrijum
Magnezijum stearat
Krospovidon
Silicijum dioksid, koloidni bezvodni
Povidon
6.2. Inkompatibilnosti
Nema podataka o inkompatibilnosti.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
Lijek ne treba primjenjivati poslije datuma isteka na pakovanju.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30^(◦)C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: PVC/Al blister sa 10 tableta.
Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3
blistera sa po 10 tableta i Uputstvo za pacijenta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac Poslovna jedinica Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Barios^(®), tableta, 5 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 2030/17/135 -
1116
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Barios^(®), tableta, 5 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 28.03.2017.
godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Mart, 2017. godine
Barios^(®), tableta, 5 mg,
blister, 30 (3x10) tableta
Proizvođač: Hemofarm A.D.
Adresa: Beogradski put bb, Vršac, Srbija
Podnosilac zahtjeva: Hemofarm A.D. Vršac Poslovna jedinica Podgorica
Adresa: 8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
1. NAZIV LIJEKA
BARIOS^(®) , tableta, 5 mg
INN: nebivolol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Sadržaj aktivnih supstanci:
Jedna tableta sadrži 5 mg nebivolola (u obliku nebivolol hidrohlorida,
5,45 mg).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: jedna tableta sadrži 167.05 mg
laktoze, monohidrata.
Za listu svih pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta
Okrugle, konveksne tablete bijele boje sa unakrsnom podionom crtom.
Tablete se mogu podijeliti u četiri jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hipertenzija
Liječenje esencijalne hipertenzije.
Hronična srčana insuficijencija
Liječenje blage i umjerene stabilne, hronične srčane insuficijencije,
kao dodatak terapiji kod starijih pacijenata (≥ 70 godina).
4.2. Doziranje i način primjene
Hipertenzija
Odrasli
Dnevna doza je 1 tableta (5 mg), najbolje u isto vrijeme svakoga dana.
Tableta se može uzeti sa obrokom.
Antihipertenzivni efekat se uočava nakon 1‑2 nedjelje od početka
primjene lijeka. U nekim slučajevima, optimalni efekt se postiže tek
nakon 4 nedjelje.
Kombinacija sa drugim antihipertenzivima
Beta blokatori se mogu primjenjivati sami ili u kombinaciji sa drugim
antihipertenzivima. Do sada, dodatni antihipertenzivni efekat je uočen
samo kada se BARIOS^(®), 5 mg kombinuje sa hidrohlortiazidom 12,5-25,0
mg.
Pacijenti sa renalnom insuficijencijom
Preporučena početna dnevna doza za ove pacijente je 2,5 mg. Ukoliko je
potrebno, dnevna doza se može povećati na 5 mg.
Pacijenti sa insuficijencijom jetre
Ne postoji dovoljno podataka o doziranju nebivolola kod pacijenata sa
hepatičnom insuficijencijom ili oštećenom funkcijom jetre. Iz tih
razloga je primjena lijeka BARIOS^(®) kod njih kontraindikovana.
Doziranje kod starijih pacijenata
Kod pacijenata starijih od 65 godina, preporučena početna doza iznosi
2,5 mg dnevno. Ukoliko je potrebno, dnevna doza se može povećati na
5 mg. Međutim, s obzirom na ograničeno iskustvo u primjeni ovog lijeka
kod pacijenata starijih od 75 godina, pri terapiji ovim lijekom se mora
obratiti posebna pažnja, i ovi se pacijenti moraju pažljivo pratiti.
Pedijatrijska populacija
Ne postoje podaci za efikasnost i bezbjednost lijeka BARIOS^(®) kod
djece i adolescenata uzrasta ispod 18 godina. Stoga se ne preporučuje
primjena ovog lijeka kod djece i adolescenata.
Hronična srčana insuficijencija
Liječenje stabilne hronične srčane insuficijencije se mora započeti
postepenim povećanjem doze, dok se ne postigne optimalna individualna
doza održavanja.
Pacijenti sa hroničnom srčanom insuficijencijom treba da imaju stabilno
stanje tokom perioda od 6 nedjelja. Preporučuje se da terapiju određuje
ljekar sa iskustvom u liječenju hronične srčane insuficijencije.
Pacijentima koji koriste kombinovanu kardiovaskularnu terapiju koja
uključuje diuretike i/ili digoksin i/ili ACE inhibitore i/ili
angiotenzin II antagoniste, doziranje navedenih ljekova mora biti
stabilizovano tokom dvije nedjelje prije uvođenja lijeka BARIOS^(®).
Početno podešavanje doze treba sprovoditi povećavajući dozu svake 1-2
nedjelje, u zavisnosti od odgovora pacijenta: početna doza 1,25 mg
nebivolola se povećava do 2,5 mg nebivolola jednom dnevno, kasnije na 5
mg jednom dnevno, sve do 10 mg jednom dnevno.
Maksimalna preporučena dnevna doza nebivolola iznosi 10 mg.
Početak terapije, kao i svako povećanje doze, treba sprovoditi pod
nadzorom iskusnog ljekara u trajanju od najmanje 2 sata, kako bi se
osiguralo da kliničko stanje pacijenta (pogotovo krvni pritisak, srčani
ritam, poremećaji sprovođenja i znaci pogoršavanja srčane
insuficijencije) ostane stabilno.
Pojava neželjenih dejstava kod pacijenata ograničava primjenu maksimalne
preporučene doze.
Ako je neophodno, postignuta doza se može postepeno smanjivati korak po
korak, i ponovo uvesti prema potrebi.
Tokom faze podešavanja doze, u slučaju pogoršavanja srčane
insuficijencije ili netolerancije, preporučuje se da se prvo redukuje
doza nebivolola ili da se odmah prekine liječenje ako je to neophodno (u
slučaju teške hipotenzije, pogoršavanja srčane insuficijencije sa
akutnim edemom pluća, kardiogenog šoka, simptomatske bradikardije ili AV
bloka).
Terapija stabilne hronične insuficijencije nebivololom je generalno
dugotrajna terapija.
Terapija nebivololom se ne smije naglo prekidati jer može da dovede do
prolaznog pogoršanja srčane insuficijencije. Ako je prekid terapije
neophodan, doza lijeka se mora postepeno smanjivati na polovinu svake
nedjelje.
Pacijenti sa renalnom insuficijencijom
Nije potrebno podešavanje doze kod blage do umjerene bubrežne
insuficijencije, jer je početno podešavanje doze do doze održavanja
individualno. Nema iskustva kod pacijenata sa teškom bubrežnom
insuficijencijom (kreatin u serumu ≥ 250 μmol/l). Stoga se primjena
nebivolola ne preporučuje kod ovih pacijenata.
Pacijenti sa insuficijencijom jetre
Postoje veoma ograničeni podaci o primjeni u ovoj grupi pacijenata. Iz
tih razloga je primjena lijeka BARIOS^(®) kod njih kontraindikovana.
Stariji pacijenti
Nije potrebno podešavanje doze, jer je početno podešavanje doze do doze
održavanja individualno.
Pedijatrijska populacija
Nije dokazana efikasnost i bezbjednost lijeka BARIOS^(®) kod djece i
adolescenata uzrasta ispod 18 godina. Stoga se primjena kod djece i
adolescenata ne preporučuje. Ne postoje podaci.
Način primjene
Oralna upotreba.
Tablete se mogu uzeti uz obrok.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci (vidjeti odjeljak 6.1).
- Insuficijencija jetre ili poremećaj funkcije jetre.
- Akutna srčana insuficijencija, kardiogeni šok ili epizode srčane
dekompenzacije koje zahtijevaju i.v. inotropnu terapiju.
Osim toga, kao i kod ostalih beta-adrenergičkih blokatora, BARIOS® je
kontraindikovan kod:
- sindroma bolesnog sinusa (sick sinus), uključujući sinoatrijalni blok,
- srčanog bloka drugog i trećeg stepena (bez električnog stimulatora
srca),
- bronhospazma i bronhijalne astme u anamnezi,
- neliječenog feohromocitoma,
- metaboličke acidoze,
- bradikardije (srčana frekvencija < 60 otkucaja u minuti prije početka
terapije),
- hipotenzije (sistolni krvni pritisak < 90 mmHg),
- težih poremećaja periferne cirkulacije.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Vidjeti i odjeljak 4.8 Neželjena dejstva.
Sljedeća upozorenja i mjere opreza se odnose na beta‑adrenergičke
antagoniste uopšte:
Anestezija
Produženje efekta beta blokade smanjuje rizik od aritmije tokom
indukcije anestezije i intubacije. Ukoliko treba prekinuti beta-blokadu
u toku preoperativne pripreme, primjenu beta‑adrenergičkih antagonista
treba obustaviti najmanje 24 h prije operacije.
Posebnu pažnju treba obratiti ako se koriste anestetici koji uzrokuju
depresiju miokarda. Pacijent može biti zaštićen od vagusnih reakcija
intravenskom primjenom atropina.
Kardiovaskularni poremećaji
Generalno, beta‑adrenergički blokatori se ne bi smjeli primjenjivati kod
pacijenata sa neliječenom kongestivnom insuficijencijom srca (CHF), osim
ako njihovo stanje nije stabilizovano.
Kod pacijenata sa ishemičnom bolešću srca, terapiju beta‑adrenergičkim
blokatorima treba postepeno ukidati tokom 1-2 nedjelje. Ukoliko je
neophodno, istovremeno se može započeti supstituciona terapija u cilju
sprječavanja pogoršanja angine pektoris.
Beta-adrenergični blokatori mogu uzrokovati bradikardiju: ako puls
pokaže pad ispod 50‑55 otkucaja/min u mirovanju i/ili ako pacijent ima
simptome koji ukazuju na bradikardiju, dozu treba smanjiti.
Beta-adrenergičke blokatore treba primjenjivati sa oprezom kod:
- pacijenata sa poremećajima periferne cirkulacije (Raynaud-ova bolest
ili sindrom, intermitentna klaudikacija), jer može doći do pogoršanja
ovih poremećaja,
- pacijenata sa AV blokom I stepena zbog negativnog efekta
beta‑blokatora na vrijeme sprovođenja,
- pacijenata sa Prinzmetal-ovom anginom zbog neantagonizovane
vazokonstrikcije koronarnih arterija uzrokovane stimulacijom alfa
receptora: beta-adrenergički blokatori mogu povećati broj i trajanje
anginoznih napada.
Istovremena primjena nebivolola sa blokatorima kalcijumskih kanala tipa
verapamila i diltiazema, sa antiaritmicima klase I i sa
antihipertenzivima centralnog djelovanja generalno se ne preporučuje, za
više detalja vidjeti odjeljak 4.5.
Metabolički i endokrini poremećaji
BARIOS^(®) ne utiče na nivo glukoze kod dijabetičara. Ipak je potreban
oprez kod pacijenata sa dijabetesom, budući da nebivolol može da maskira
određene simptome hipoglikemije (tahikardija, palpitacije).
Beta‑adrenergički blokatori mogu maskirati simptome tahikardije kod
hipertireoidizma. Nagli prekid terapije može pojačati simptome.
Respiratorni poremećaji
Kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća, neophodan je
oprez pri primjeni beta‑adrenergičkih blokatora jer može doći do
pojačanja konstrikcije disajnih puteva.
Ostalo
Kod pacijenata sa psorijazom treba propisivati beta‑adrenergičke
blokatore samo poslije pažljivog razmatranja.
Beta‑adrenergički blokatori mogu povećati osjetljivost na alergene, kao
i težinu anafilaktičke reakcije.
Početak tretmana hronične srčane insuficijencije nebivololom zahtijeva
stalno praćenje. Za doziranje i način primjene vidjeti odjeljak 4.2.
Prekidanje tretmana ne smije se naglo sprovoditi, osim kada je to jasno
indikovano. Za više informacija vidjeti odjeljak 4.2.
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjima
intolerancije na galaktozu, deficijencije Lapp laktaze ili malapsorpcije
glukoze i galaktoze, ne treba da koriste ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije:
Sljedeće interakcije se generalno odnose na beta‑adrenergičke blokatore.
Kombinacije koje se ne preporučuju:
Antiaritmici I klase: (hinidin, hidrohinidin, cibenzolin, flekainid,
diizopiramid, lidokain, meksiletin, propafenon): efekat na produženje
vremena AV sprovođenja i povećanje negativnog inotropnog dejstva
(vidjeti odjeljak 4.4).
Blokatori kalcijumskih kanala tipa verapamila i diltiazema: negativno
dejstvo na kontraktilnost i AV provodljivost. Intravenska primjena
verapamila je kontraindikovana kod pacijenata koji primaju terapiju beta
blokatorima jer može da dovede do produžene hipotenzije i
atrio-ventrikularnog bloka (vidjeti odjeljak 4.4).
Antihipertenzivi centralnog dejstva: (klonidin, guanfacin, moksonidin,
metildopa, rilmenidin): paralelna upotreba antihipertenziva centralnog
dejstva može pogoršati srčanu insuficijenciju smanjenjem centralnog
simpatičkog tonusa (smanjenje broja otkucaja i minutnog volumena,
vazodilatacija) (vidjeti odjeljak 4.4). Nagli prekid terapije
antihipertenziva sa centralnim djelovanjem, posebno prije prekida
terapije beta blokatorima, može povećati rizik od pojave povratne
(rebound) hipertenzije.
Kombinacije koje treba koristiti sa oprezom:
Antiaritmici III klase (amjodaron): efekat potenciranja dejstva na
vrijeme atrio-ventrikularnog sprovođenja.
Anestetici – isparljivi halogenidi:
Istovremena upotreba beta‑adrenergičkih blokatora i anestetika može
oslabiti refleksnu tahikardiju i povećati rizik od hipotenzije (vidjeti
odjeljak 4.4). Generalno pravilo je da se izbjegava naglo prekidanje
terapije beta-blokatorima. Obavezno treba obavijestiti anesteziologa u
slučaju da pacijent uzima BARIOS^(®).
Insulin i oralni antidijabetici:
Iako nebivolol ne utiče na nivo glukoze, može maskirati određene
simptome hipoglikemije (palpitacije, tahikardiju).
Baklofen (miorelaksans), amifostin (antineoplastik): s obzirom da
istovremena primjena sa ljekovima za povišen krvni pritisak može
povećati pad krvnog pritiska, dozu antihipertenzivnih ljekova treba
prilagoditi.
Kombinacije koje se moraju razmotriti:
Glikozidi digitalisa: istovremena primjena može produžiti vrijeme
atrioventrikularnog sprovođenja. Klinička ispitivanja sa nebivololom
nijesu pokazala bilo kakve kliničke znake interakcije. Nevibolol ne
utiče na farmakokinetiku digoksina.
Blokatori kalcijumskih kanala dihidropiridinskog tipa (amlodipin,
felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin):
istovremena primjena može da poveća rizik od hipotenzije i ne može biti
isključeno povećanje rizika od pogoršanja funkcije ventrikularne pumpe
kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.
Antipsihotici, antidepresivi (triciklični antidepresivi, barbiturati i
fenotijazini): istovremena primjena može povećati hipotenzivni efekat
beta blokatora (aditivni efekat).
Nesterodni antiinflamatorni ljekovi (NSAID): nemaju efekta na
hipotenzivni efekat nebivolola.
Simpatomimetici: istovremena primjena može spriječiti dejstvo beta
blokatora. Beta adrenergički blokatori mogu dovesti do neantagonizovane
alfa-adrenergičke aktivnosti simpatikomimetika sa dejstvom na alfa i
beta receptore (rizik od hipertenzije, teške bradikardije i srčanog
bloka).
Farmakokinetičke interakcije:
Metabolizam nebivolola uključuje izoenzime citohroma CYP2D6. Istovremena
primjena supstanci koje inhibiraju ove enzime, posebno paroksetina,
fluoksetina, tioridazina i hinidina, može da vodi povećanim
koncentracijama nebivolola u plazmi koje su povezane sa povećanim
rizikom od pretjerane bradikardije i pojave neželjenih reakcija.
Istovremena primjena cimetidina izaziva porast koncentracije nebivolola
u plazmi bez promjene kliničkih efekata. Istovremena primjena ranitidina
ne utiče na farmakokinetiku nebivolola. Ukoliko se BARIOS^(®)
primjenjuje sa hranom, a antacidni ljekovi između obroka, moguća je
istovremena primjena oba lijeka.
Kombinacija nebivolola i nikardipina blago povećava koncentracije obije
supstance u plazmi, ali bez promjene kliničkog efekta. Istovremena
primjena alkohola, furosemida ili hidrohlortiazida ne utiče na
farmakokinetiku nebivolola. Nebivolol ne utiče na farmakokinetiku i
farmakodinamiku varfarina.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nebivolol ima farmakološki efekat koji može štetno da utiče na trudnoću
i/ili fetus/novorođenče. Generalno, beta‑blokatori smanjuju perfuziju
placente, što se povezuje sa zastojem u razvoju fetusa, intrauterinom
smrću, kao i pobačajem i prijevremenim porođajem. Uz to, kod fetusa i
novorođenčeta se mogu javiti neželjena dejstva (hipoglikemija i
bradikardija). Ako je tretman beta blokatorima neophodan, preporučuju se
selektivni blokatori beta₁ receptora.
Nebivolol se ne smije uzimati tokom trudnoće ukoliko nije jasno
indikovan. Ako se terapija nebivololom smatra neophodnom, treba pratiti
uteroplacentarni protok krvi i rast fetusa. U slučaju štetnih efekata na
trudnoću i plod, treba razmotriti promjenu terapije. Novorođena djeca se
moraju pažljivo pratiti. Simptomi hipoglikemije i bradikardije se
generalno očekuju tokom prva 3 dana od rođenja.
Dojenje
Studije na životinjama su pokazale da se nebivolol izlučuje u mlijeko
ženki. Nije poznato da li se nebivolol izlučuje u majčino mlijeko.
Većina beta blokatora, posebno lipofilne komponete kao što su nebivolol
i njegovi metaboliti, prolazi u majčino mlijeko u različitom stepenu.
Stoga, primjena nebivolola tokom perioda laktacije se ne preporučuje.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nije sporovedeno ispitivanje uticaja nebivolola na sposobnost
upravljanja vozilom i rukovanje mašinama. Farmakodinamičke studije su
pokazale da nebivolol ne utiče na psihomotorne funkcije. Pri upravljanju
motornim vozilima i mašinama treba imati na umu da se ponekad mogu
javiti vrtoglavica i zamor.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva su prikazana posebno za hipertenziju i posebno za
hroničnu srčanu insuficijenciju, zbog različite osnove ovih oboljenja.
Hipertenzija
Neželjena dejstva koja su prijavljena su najčešće blagog do umjerenog
intenziteta, a data su u tabeli ispod, klasifikovana po organskim
sistemima i prema učestalosti ispoljavanja.
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Sistem organa | Često | Povremeno | Veoma | Nije poznata |
| | | | rijetko | (učestalost se |
| | (≥1/100 do | (≥1/1000 do ≤ | | ne može |
| | <1/10) | 1/100) | (≤ | procijeniti na |
| | | | 1/10000) | osnovu |
| | | | | dostupnih |
| | | | | podataka) |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji imunog | | | | angioneurotski |
| sistema | | | | edem, |
| | | | | preosjetljivost |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Psihijatrijski | | noćne more, | | |
| poremećaji | | depresija | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja, | | sinkopa | |
| sistema | vrtoglavica, | | | |
| | parestezije | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji na | | smetnje vida | | |
| nivou oka | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Kardiološki | | bradikardija, | | |
| poremećaji | | srčana | | |
| | | insuficijencija, | | |
| | | usporeno AV | | |
| | | sprovođenje/AV | | |
| | | blok | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Vaskularni | | hipotenzija, | | |
| poremećaji | | (pojačanje) | | |
| | | | | |
| | | intermitentna | | |
| | | klaudikacija | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Respiratorni, | dispneja | bronhospazam | | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | konstipacija, | dispepsija, | | |
| poremećaji | nauzeja, | flatulencija, | | |
| | | povraćanje | | |
| | dijareja | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji na | | pruritus, | pogoršanje | urtikarija |
| nivou kože i | | eritematozni | psorijaze | |
| potkožnog tkiva | | osip | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji | | impotencija | | |
| reproduktivnog | | | | |
| sistema i dojki | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji opšteg | umor, edem | | | |
| stanja i | | | | |
| poremećaji na | | | | |
| mjestu primjene | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
Neželjena dejstva koja se takođe mogu javiti kod primjene nekih
beta‑adrenergičkih blokatora: halucinacije, psihoze, konfuzije,
hladnoća/cijanoza ekstremiteta, Raynaud‑ov fenomen, suvoća očiju i
okulo‑mukokutana toksičnost praktolol tipa.
Hronična srčana insuficijencija
Podaci o neželjenim dejstvima kod pacijenata sa hroničnom srčanom
insuficijencijom su dostupni iz jedne placebo kontrolisane kliničke
studije koja je uključivala 1067 pacijenata koji su koristili nebivolol
i 1061 pacijenata koji su primali placebo. U ovoj studiji, ukupno 449
pacijenata koji su primali nebivolol (42.1%) je prijavilo neželjena
dejstva za koje je moguće da su povezana sa primjenom lijeka, dok su to
učinila 334 pacijenta (31.5%) koji su primali placebo. Najčešće
prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata koji su primali nebivolol
bila su bradikardija i vrtoglavica, koja su se javila kod 11%
pacijenata. Učestalost pojavljivanja kod pacijenata koji su primali
placebo je bila oko 2% za bradikardiju i oko 7% za vrtoglavicu.
Neželjena dejstva (za koja postoji mogućnost da su povezana sa uzimanjem
lijeka), koja se smatraju značajnim kod liječenja hronične srčane
insuficijencije su sljedeća:
- pogoršanje srčane insuficijencije koje se pojavilo kod 5.8% pacijenata
koji su primali nebivolol, u poređenju sa 5.2% kod pacijenata koji su
primali placebo
- posturalna hipotenzija je prijavljena kod 2.1% pacijenata koji su
primali nebivolol, u poređenju sa 1.0% kod pacijenata koji su primali
placebo
- netolerancija na lijek se pojavila kod 1.6% pacijenata koji su primali
nebivolol, u poređenju sa 0.8% kod pacijenata koji su primali placebo
- atrio-ventrikularni blok prvog stepena se pojavio kod 1.4% pacijenata
koji su primali nebivolol, u poređenju sa 0.9% kod pacijenata koji su
primali placebo
- edem u donjim ekstremitetima je prijavljen kod 1.0% pacijenata koji su
primali nebivolol, u poređenju sa 0.2% kod pacijenata koji su primali
placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Nema raspoloživih podataka o predoziranju lijekom BARIOS^(®).
Simptomi
Simptomi predoziranja beta blokatorima su: bradikardija, hipotenzija,
bronhospazam i akutna insuficijencija srca.
Liječenje
U slučaju predoziranja ili preosjetljivosti, pacijenta treba držati pod
strogim nadzorom i smjestiti ga na odjeljenje za intenzivnu njegu.
Potrebno je provjeravati nivo glukoze u krvi. Resorpcija ostataka
lijeka, kojeg još ima u gastrointestinalnom traktu, može se spriječiti
gastričnom lavažom i administracijom aktivnog uglja i laksativa. Moguća
je primjena vještačkog disanja. Bradikardiju ili rasprostranjenu vagusnu
reakciju treba tretirati davanjem atropina ili metilatropina.
Hipotenziju i šok treba tretirati plazmom ili derivatima plazme i,
ukoliko je neophodno, kateholaminima. Beta blokirajući efekat se može
neutralisati sporom i.v. primjenom izoprenalin hidrohlorida, početne
doze od oko 5 mikrograma/min, ili dobutaminom, početne doze od
2,5 mikrograma /min, sve dok se ne postignu željeni efekti. Kod težih
slučajeva, izoprenalin se može kombinovati sa dopaminom. Ukoliko ni to
ne postigne željeni efekat, može se razmotriti i i.v. primjena
50‑100 mikrograma/kg glukagona. U slučaju potrebe, i.v. injekcija
glukagona se može ponoviti u roku od 1 sata, za čim može slijediti,
ukoliko je neophodno, i.v. infuzija glukagona od 70 mikrograma/kg/h. U
ekstremnim slučajevima tretman‑rezistentne bradikardije može se ugraditi
elektrostimulator srca.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: blokatori beta-receptora, selektivni
ATC kod: C07AB12
Nebivolol je racemat dva enantiomera, SRRR‑nebivolola (ili d‑nebivolol)
i RSSS‑nebivolola (ili l‑nebivolola). On kombinuje dvije farmakološke
aktivnosti:
- On je kompetitivni i selektivni antagonist beta receptora, što se
pripisuje SRRR‑enantiomeru (d-enantiomeru).
- Ima blago vazodilatatorno dejstvo zbog interakcije sa metaboličkim
putem L‑arginin/azot oksid.
Pojedinačne i ponovljene doze nebivolola usporavaju srčanu frekvencu,
smanjuju krvni pritisak u mirovanju i za vrijeme fizičke aktivnosti, i
kod normotenzivnih osoba i kod hipertoničara. Antihipertenzivni efekat
je održan tokom dugotrajnog liječenja.
U terapijskim dozama, nebivolol ne ispoljava alfa‑adrenergički
antagonizam.
Tokom akutnog i hroničnog liječenja hipertoničara nebivololom, smanjen
je sistemski vaskularni otpor. Bez obzira na smanjenje srčane frekvence,
smanjenje minutnog volumena u miru i u naporu može biti ograničeno zbog
povećanja udarnog volumena. Klinički značaj ovih hemodinamskih razlika u
poređenju sa drugim antagonistima beta‑1 receptora još nije u potpunosti
ustanovljen.
Kod hipertenzivnih pacijenata, nebivolol povećava NO-om posredovan
vaskularni odgovor na dejstvo acetilholina (ACh), koji je smanjen kod
pacijenata sa disfunkcijom endotela.
U placebo kontrolisanoj kliničkoj studiji mortaliteta-morbiditeta koja
je obuhvatila 2128 pacijenata preko 70 godina starosti (srednja
vrijednost godina 75,2 godina) sa stabilnom hroničnom insuficijencijom
srca sa ili bez smanjenja ejekcione frakcije lijeve komore LVEF (srednja
vrijednost LVEF: 36 ± 12,3%, sa sljedećom distribucijom: LVEF manje od
35% kod 56% pacijenata, LVEF između 35%-45% kod 25% pacijenta i LVEF
veća od 45% kod 19% pacijenata) tokom srednjeg perioda od 20 mjeseci,
nebovolol je, uz standarnu terapiju, značajno produžio vrijeme do pojave
smrti ili hospitalizacije zbog kardiovaskularnih razloga (primarni cilj
za ocjenu efikasnosti) sa smanjenjem relativnog rizika od 14% (apsolutno
smanjenje: 4,2%). Ovo smanjenje rizika se razvilo nakon 6 mjeseci
liječenja i održava se tokom cijelog trajanja liječenja (srednje vrijeme
trajanja: 18 mjeseci). Ovaj efekat nebivolola je bio nezavistan od
godina, pola, ili smanjenja ejakcione frakcije lijeve komore u
populaciji pacijenata koja je bila uključena u studiju. Korist za sve
uzroke mortaliteta nije statistički značajna u poređenju sa placebom
(apsolutno smanjenje: 2,3%).
Smanjenje pojave iznenadne smrti je zabilježeno kod pacijenata koji su
primali nebivolol (4,1% u odnosu na 6,6%, relativno smanjenje 38%).
In vitro i in vivo eksperimenti na životinjama su pokazali da nebivolol
nema značajniju intrizičnu simpatikomimetičku aktivnost.
In vitro i in vivo eksperimenti na životinjama su pokazali da u
farmakološkim dozama nebivolol nema ulogu stabilizatora ćelijske
membrane.
Kod zdravih dobrovoljaca, nebivolol ne djeluje značajno na maksimalnu
sposobnost ili izdržljivost pri fizičkoj aktivnosti.
5.2. Farmakokinetički podaci
Oba enantiomera nebivolola se brzo resorbuju nakon peroralne
administracije. Hrana ne utiče na resorpciju nebivolola; nebivolol se
može davati nezavisno od obroka.
Nebivolol se ekstenzivno metaboliše, dijelom u aktivne
hidroksi‑metabolite. Metabolizam se odvija alicikličnom i aromatičnom
hidroksilacijom, N‑dealkilacijom i glukuronidacijom; osim toga,
formiraju se glukuronidi hidroksi‑metabolita. Metabolizam nebivolola
procesom aromatične hidroksilacije je predmet CYP2D6 zavisnog genetskog
oksidativnog polimorfizma. Uobičajena peroralna bioraspoloživost
nebivolola kod brzih metabolizatora iznosi prosječno 12%, a skoro je
potpuna kod sporih metabolizatora. U stanju ravnoteže i pri istoj dozi,
maksimalna koncentracija nepromijenjenog nebivolola u plazmi je oko 23
puta veća kod sporih metabolizatora u odnosu na brze metabolizatore.
Kada se uzmu u obzir neizmijenjeni lijek zajedno sa aktivnim
metabolitima, razlika u maksimalnim koncentracijama u plazmi je 1,3 do
1,4 puta. Usljed varijacija u brzini metabolizma, dozu lijeka BARIOS^(®)
treba uvijek prilagoditi individualnim potrebama pacijenta: osobama sa
usporenim metabolizmom treba propisati niže doze lijeka.
Kod brzih metabolizatora, poluvrijeme eliminacije enantiomera nebivolola
iznosi prosječno 10 sati. Kod sporih metabolizatora je to vrijeme 3‑5
puta duže. Kod brzih metabolizatora, nivo RSSS‑enantiomera u plazmi je
neznatno viši od nivoa SRRR‑enantiomera. Kod sporih metabolizatora, ova
razlika je veća. Kod brzih metabolizatora poluvrijeme eliminacije
hidroksimetabolita oba enantiomera prosječno iznosi 24 sata, a dvostruko
je duže kod osoba sa usporenim metabolizmom.
Ravnotežno stanje nivoa u plazmi kod većine brzih metabolizera postiže
se unutar 24 sata za nebivolol, a za hidroksimetabolite u toku nekoliko
dana.
Koncentracije u plazmi su dozno proporcionalne između 1 i 30 mg. Na
farmakokinetiku nebivolola ne utiče starost pacijenta.
Oba enantiomera nebivolola se u plazmi uglavnom vezuju za albumine.
Stepen vezivanja za proteine plazme iznosi 98,1% za SRRR‑nebivolol i
97,9% za RSSS‑nebivolol.
Nedjelju dana nakon primjene, 38% uzete doze se izlučuje urinom, a 48%
fecesom. Urinarna ekskrecija neizmijenjenog nebivolola iznosi manje od
0,5% od primijenjene doze.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Na osnovu konvencionalnih studija genotoksičnosti i karcinogenog
potencijala, pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Laktoza monohidrat
Skrob, kukuruzni, preželatinizovan
Kroskarmeloza natrijum
Magnezijum stearat
Krospovidon
Silicijum dioksid, koloidni bezvodni
Povidon
6.2. Inkompatibilnosti
Nema podataka o inkompatibilnosti.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
Lijek ne treba primjenjivati poslije datuma isteka na pakovanju.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30^(◦)C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: PVC/Al blister sa 10 tableta.
Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3
blistera sa po 10 tableta i Uputstvo za pacijenta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac Poslovna jedinica Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Barios^(®), tableta, 5 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 2030/17/135 -
1116
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Barios^(®), tableta, 5 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 28.03.2017.
godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Mart, 2017. godine