Azinocin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Azinocin, 500 mg, fim tableta
INN: azitromicin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 500 mg azitromicina (u obliku azitromicin
dihidrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Ovalne, bikonveksne film tablete, bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Azinocin je indikovan u terapiji sljedećih infekcija ako su one
izazvane sa jednim ili više mikroorganizama osjetljivih na azitromicin
(vidjeti dio 4.4 i 5.1.):
- akutni bakterijski sinuzitis, (odgovarajuće dijagnostikovan)
- akutni bakterijski otitis media (odgovarajuće dijagnostikovan)
- faringitis, tonzilitis
- akutna egzacerbacija hroničnog bronhitisa (adekvatno
dijagnostikovana),
- blaga do umjereno teška vanbolnički stečena pneumonija
- blage do umjerene infekcije kože i mekih tkiva: npr. folikulitis,
celulitis, erizipel
- nekomplikovani uretritis/cervicitis izazvan bakterijom Chlamydia
trachomatis
Potrebno je uzeti u obzir zvanične smjernice o odgovarajućoj upotrebi
antibiotika.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Azitromicin se primjenjuje kao pojedinačna dnevna doza. Dužina liječenja
pojedinih infekcija, navedena je u tekstu niže.
Odrasli, starije osobe, djeca i adolescenti sa tjelesnom masom većom od
45 kg
Ukupna doza azitromicina iznosi 1500 mg, a daje se tokom 3 dana (500 mg
jednom dnevno).
Alternativno, ukupna doza od 1500 mg se može primijeniti tokom 5 dana,
pri čemu se provog dana primjenjuje 500 mg a naredna četiri dana po 250
mg.
Kod nekomplikovanih polno prenosivih bolesti izazvanih bakterijom
Chlamydia trachomatis doza je 1000 mg i ona se primjenjuje kao jedna
doza.
Pedijatrijska populacija
Lijek Azinocin, film tableta, se može primjenjivati samo kod djece
tjelesne mase veće od 45 kg i tada treba koristiti uobičajenu dozu za
odrasle. Kod djece tjelesne mase manje od 45 kg, primjenjuju se drugi
farmaceutski oblici lijeka.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata se može koristiti isti opsjeg doza kao i kod
odraslih. S obzirom da stariji pacijenti mogu imati proaritmijska
stanja, poseban oprez se preporučuje zbog rizika od nastanka srčanih
aritmija i torsades de pointes (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem bubrega:
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem bubrega (GFR 10 – 80 ml/min). Potreban je oprez pri primjeni
azitromicina kod bolesnika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFH
<10 ml/min) (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem jetre:
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim i umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4)
Način primjene
Oralna primjena. Tablete se primjenjuju jednom dnevno. Tablete treba
progutati cijele, sa čašom vode.
Lijek se može primjenjivati nezavisno od obroka.
4.3. Kontraindikacije
Azitromicin je kontraindikovan kod pacijenata preosjetljivih na
azitromicin, drugi makrolidni ili ketolidni antibiotik, eritromicin ili
na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Alergijske reakcije
Kao i pri upotrebi eritromicina i drugih makrolida, rijetko su
zabilježene ozbiljne alergijske reakcije uključujući angioedem i
anafilaksu (rijetko fatalne), dermatološke reakcije uključujući akutnu
generalizovanu egzantematoznu pistulozu (AGEP), Stevens Johnson sindrom
(SJS), tokisčnu epidermalnu nekrolizu (TEN) (rijetko fatalnu) i reakciju
na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simpromima (DRESS). Neke od ovih
reakcija izazvale su rekurentne simptome i zahtijevale su dužu
opservaciju i liječenje.
Ukoliko se javi alergijska reakcija neophodno je prekinuti primjenu
lijeka i uvesti odgovarajuću terapiju. Ljekare treba upozoriti da se
simpromi alergje mogu ponovo javiti nakon prekida simptomatske terapije.
Oštećenje jetre
S obzirom da je jetra glavni put eliminacije azitromicina, azitromicin
treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškim oboljenjem
jetre. Pri primjeni azitromicina prijavljeni su slučajevi fulminantnog
hepatitisa koji potencijalno vodi do životno ugrožavajuće
insuficijencije jetre (vidjeti dio 4.8). Moguće je da su neki od ovih
pacijenata već imali oboljenje jetre ili su uzimali neki drugi
hepatotoksični lijek.
U slučajevima kada se jave znaci i simptomi disfunkcije jetre kao što su
brz razvoj astenije udružene sa pojavom žutice, tamna prebojenost urina,
sklonost ka krvarenju ili hepatička encefalopatija treba sprovesti
funkcionalna ispitivanja/analize jetre. Primjenu azitromicina treba
prekinuti ako se jave znaci poremećaja funkcije jetre.
Infantilna hipertrofična stenoza pilorusa (IHPS)
Nakon primjene azitromicina kod novorođenčadi (do 42 dana života)
zabilježena je pojava infantilne hipertrofične stenoze pilorusa (IHPS).
Treba upozoriti roditelje i staratelje da se jave ljekaru ukoliko kod
djeteta primijete povraćanje ili iritabilnost pri hranjenju.
Ergot derivati i azitromicin
Istovremena primjena ergot derivata i makrolidnih antibiotika ubrzava
nastanak ergotizma. Nema poznatih podataka o mogućnostima interakcije
između ergot derivata i azitromicina. Međutim, zbog teoretske mogućnosti
ergotizma, azitromicin i ergot derivate ne treba istovremeno
primjenjivati.
Superinfekcije
Kao i prilikom primjene bilo kog drugog antibakterijskog lijeka,
neophodno je praćenje pojave superinfekcije uzrokovane neosjetljivim
mikroorganizmima ( uključujući gljivice). Pojava superinfekcije
zahtijeva prekid primjene azitromicina i uvođenje adekvatne terapije.
Kod primjene skoro svih antibiotika, uključujući azitromicin prijavljena
je dijareja izazvana bakterijom Clostridium difficile (CDAD), i po
težini se može kretati od blage dijareje do fatalnog kolitisa. Primjena
antibiotika mijenja normalnu bakterijsku floru crijeva i može dovesti do
pretjeranog rasta C.difficile.
C. difficile produkuje toksine A i B koje doprinose razvoju CDAD. Sojevi
C. difficile koji proizvode hipertoksine povezani su sa većim
morbiditetom i mortalitetom, s obzirom da ove infekcije mogu biti
rezistentne na antimikrobnu terapiju i mogu zahtijevati kolektomiju.
Pojava CDAD se mora uzeti u obzir kod svih pacijenata kod kojih se javi
dijareja nakon upotrebe antibiotika. Neophodno je pažljivo uzeti
anamnestičke podatke s obzirom da je prijavljeno da se CDAD javlja i
nakon više od dva mjeseca poslije primjene antibiotika.
Oštećenje bubrega
Kod bolesnika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (glomerularna
filtracija < 10 mL/min), zabilježeno je povećanje sistemske
raspoloživosti azitromicina za 33%. (vidjeti dio 5.2)
Kardiovaskularni događaji
Produžena srčana repolarizacija i QT interval, koji su udruženi sa
rizikom od srčane aritmije i torsades de pointes, zabilježeni su tokom
terapije makrolidima, uključujući i azitromicin (vidjeti dio 4.8
Neželjena dejstva);
Ova pojava povećava rizik od ventrikularnih aritmija (uključujući
torsades de pointes) što može dovesti do srčanog zastoja. Zbog toga je
neophodan oprez kod liječenja pacijenata sa proaritmogenim stanjima
(posebno kod žena i starijih osoba) kao što su:
- kongenitalni ili dokazano produžen QT interval
- istovremena terapija drugim aktivnim supstancama za koje se zna da
produžavaju QT interval, kao što su antiaritmici klase IA (hinidin i
prokainamid) i klase III (dofetilid, amiodaron, sotalol), cisaprid i
terfenadin; antipsihotici (pimozid); antidepresivi (citalopram);
fluorohinoloni (moksifloksacin, levofloksacin)
- elektrolitni disbalans, posebno u slučaju hipokalemije i
hipomagnezijemije
- klinički značajna bradikardija, srčana aritmija ili teška srčana
insuficijencija.
Epidemiološke studije koje su ispitivale neželjene kardiovaskularne
ishode pri primjeni makrolida, pokazale su varijabilne rezultate.
Pojedine opservacione studije su otkrile rijedak, kratkotrajan rizik od
aritmije, infarkta miokarda i kardiovaskularnog mortaliteta povezan sa
primjenom makrolida uključujući azitromicin. Pri propisivanju
azitromicina treba razmotriti ove nalaze u odnosu na očekivane benefite.
Miastenija gravis
Kod pacijenata koji dobijaju azitromicin prijavljeno je pogoršanje
simptoma miastenije gravis i novi početak miasteničnog sindroma (vidjeti
dio 4.8).
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost primjene azitromicina u prevenciji i liječenju
infekcija izazvanih Mycobacterium Avium Complex kod djece nije utvrđena.
Pre propisivanja azitromicina treba imati u vidu sljedeće:
Azitromicin nije pogodan za primjenu kod teških infekcija kada je
potrebno brzo postići visoku koncentraciju antibiotika u krvi.
Prilikom izbora azitromicina za liječenje pojedinačnog pacijenta treba
uzeti u obzir prikladnost upotrebe makrolidnog antibiotika na osnovu
adekvatne dijagnoze, da bi se utvrdila bakterijska etiologija infekcije
u odobrenim indikacijama i prevalencija rezistencije na azitromicin ili
druge makrolide.
U područjima sa povećanom incidencom rezistencije na eritromicin A,
posebno je važno razmotriti razvoj rezistencije na azitromicin i druge
antibiotike.
Kao i kod ostalih makrolida, prijavljena je povećana stopa rezistencije
Streptococcus pneumoniae (>30%) na azitromicin u pojedinim evropskim
zemljama (vidjeti dio 5.1). Ovo treba imati u vidu pri liječenju
infekcija uzrokovanih sa Streptococcus pneumoniae.
Faringitis/tonzilitis
Azitromicin nije lijek prvog izbora u liječenju faringitisa i
tonzilitisa uzrokovanog sa Streptococcus pyogenes. Lijek prvog izbora u
ovim infekcijama, kao i za profilaksu reumatske groznice, je penicilin.
Sinusitis
Često, azitromicin nije lijek prvog izbora u liječenju sinusitisa.
Akutni otitis media
Često, azitromicin nije lijek provg izbora u liječenju akutnog otitis
media.
Infekcije kože i mekih tkiva
Glavni uročnik infekcija mekih tkiva, Staphylococcus aureus, je često
rezistentan na azitromicin. Zbog toga je prije primjene azitromicina za
infekcije mekih tkiva, neophodna provjera osjetljivosti uzročnika.
Inficirane opekotine
Azitromicin nije indikovan za liječenje inficiranih opekotina.
Seksualno prenosive bolesti
U slučaju seksualno prenosivih bolesti treba isključiti istovremenu
infekciju sa Treponema pallidum.
Neurološke ili psihijatrijske bolesti
Azitromicin treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa neurološkim
ili psihijatrijskim bolestima.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Antacidi: U farmakokinetičkoj studiji efekata istovremene primjene
antacida i azitromicina, nisu zabilježeni bilo kakvi efekti na ukupnu
biološku raspoloživost, iako je maksimalna koncentracija u plazmi bila
smanjena za 25%. Kod pacijenata kojima je propisana terapija
azitromicinom i antacidima, ove ljekove ne treba primjenjivati
istovremeno. Azitromicin se mora primijeniti najmanje jedn sat prije ili
dva sata poslije antacida.
Istovremena primjena azitromicina u obliku granula za oralnu suspenziju
sa produženim oslobađanjem, sa pojedinačnom dozom od 20 ml
ko-magaldroksa (aluminijum hidroksid i magnezijum hidroksid) nije
uticala na brzinu i stepen resorpcije azitromicina.
Istovremena primjena pojedinačne doze od 600 mg azitromicina sa 400 mg
efavirenca tokom 7 dana nije dovela do klinički značajne interakcije.
Cetirizin: Kod zdravih dobrovoljaca, istovremena 5-dnevna primjena
azitromicina i cetirizina u dozi od 20 mg u ravnotežnom stanju nije
dovela do farmakokinetičkih interakcija kao ni do značajnih promjena QT
intervala.
Didanozin (Dideoksinozin): Istovremena primjena 1200 mg azitromicina i
400 mg/dan didanozina kod 6 HIV-pozitivnih ispitanika nije imala uticaj
na farmakokinetiku didanozina u ravnotežnom stanju, u poređenju sa
placebom.
Digoksin (P-gp supstrat) i kolhicin: Postoje podaci da istovremena
primjena makrolidnih antibiotika, kao što je azitromicin, sa supstratima
P-glikoproteina kao što su digoksin ili kolhicin, dovodi do povećanja
nivoa P-gp supstrata u serumu. Treba imati na umu mogućnost povećanja
koncentracije digoksina kod pacijenata na istovremenoj terapiji
azitromicinom.
Zidovudin: Pojedinačna doza od 1000 mg zidovudina i višestruka primjena
1200 mg ili 600 mg azitromicina je imala manje efekte na farmakokinetiku
u plazmi ili bubrežnu eliminaciju zidovudina ili njegovog metabolita
glukuronida. Međutim, primjena azitromicina je povećala koncentraciju
fosforilisanog zidovudina, klinički aktivnog metabolita, u
mononuklearnim ćelijama periferne krvi. Klinički značaj ovog nalaza nije
jasan, ali on može biti koristan za pacijente.
Azitromicin ne stupa u značajnu interakciju sa hepatičkim sistemom
enzima P450. Ne smatra se da podleže farmakokinetskoj interakciji, za
razliku od eritromicina i ostalih makrolida. Indukcija ili inaktivacija
hepatičkog citohroma P450 putem citohrom-metaboličkog kompleksa se ne
dešava sa azitromicinom.
Derivati ergotamina: Zbog teoretske mogućnosti pojave ergotizma, ne
preporučuje se istovremena upotreba azitromicina sa derivatima
ergotamina (vidjeti dio 4.4).
Sprovedene su farmakokinetičke studije azitromicina sa sljedećm
ljekovima koji podležu metabolizmu pod dejstvom citohroma P450.
Astemizol, alfentanil
Nema podataka o interakciji sa astemizolom ili alfentanilom. Potreban je
oprez prilikom istovremene primjene ovih ljekova sa azitromicinom, jer
je poznato da dolazi do pojačanja efekta ovih ljekova pri istovremenoj
primjeni sa drugim makrolidima.
Atorvastatin: Istovremena primjena atorvastatina (10mg dnevno) i
azitromicina (500mg dnevno) nije mijenjala koncentraciju atorvastatina u
plazmi (bazirano na ispitivanju inhibicije HMG CoA – reduktaze). Ipak,
prijavljeni su slučajevi rabdomiolize kod pacijenata koji su istovremeno
primali azitromicin i statine.
Karbamazepin: U studiji farmakokinetičke interakcije kod zdravih
dobrovoljaca, nije uočen značajan efekat na vrijednosti karbamazepina u
plazmi ili njegovih metabolita kod pacijenata koji su primali
istovremeno azitromicin.
Cimetidin: U farmakokinetičkoj studiji koja je ispitivala efekte
primjene jedne doze cimetidina, 2 sata prije azitromicina, na
farmakokinetiku azitromicina, nisu uočene promjene u farmakokinetici
azitromicina.
Oralni antikoagulansi tipa kumarina: U studiji farmakokinetičke
interakcije, azitromicin nije mijenjao antikoagulantne efekte varfarina
primijenjenog u vidu pojedinačne doze od 15 mg kod zdravih dobrovoljaca.
U post-marketinškom periodu dobijeni su izvještaji o pojačanom
antikoagulantnom efektu nakon istovremene primjene azitromicina i
oralnih antikoagulanasa tipa kumarina. Iako uzročna povezanost nije
utvrđena, treba obratiti pažnju na praćenje protrombinskog vremena kada
se azitromicin primjenjuje kod pacijenata koji primaju oralne
antikoagulanse tipa kumarina.
Ciklosporin: U farmakokinetičkoj studiji sa zdravim dobrovoljcima koji
su primali 500 mg/dan oralne doze azitromicina tokom 3 dana a zatim
jednu dozu od 10 mg/kg/dan ciklosporina, uočen je značajan porast
C_(max) i PIK₀₋₅ ciklosporina. Zbog toga je potreban oprez prije
razmatranja upotrebe ova dva lijeka istovremeno. Ako je istovremena
primjena neophodna, potrebno je pratiti vrijednosti ciklosporina i u
skladu sa tim korigovati dozu.
Efavirenz: Istovremena primjena pojedinačne doze azitromicina od 600 mg
i 400 mg efavirenza dnevno tokom 7 dana nije dovela do klinički
značajnih farmakokinetičkih interakcija.
Flukonazol: Istovremena primjena pojedinačne doze od 1200 mg
azitromicina nije mijenjala farmakokinetiku pojedinačne doze flukonazola
od 800 mg. Ukupna izloženost i poluvrijeme eliminacije bilo je
nepromijenjeno pri istovremenoj primjeni flukonazola, međutim, uočeno je
klinički beznačajno smanjenje C_(max) (18%) azitromicina.
Indinavir: Istovremena primjena pojedinačne doze od 1200 mg azitromicina
nije imala statistički značajan efekat na farmakokinetiku indinavira
primijenjenog 3 puta na dan po 800 mg tokom 5 dana.
Metilprednizolon: U studiji farmakokinetičke interakcije kod zdravih
dobrovoljaca, azitromicin nije imao značajan efekat na farmakokinetiku
metilprednizolona.
Midazolam: Kod zdravih dobrovoljaca istovremena primjena azitromicina
500 mg/dan tokom tri dana nije uzrokovala značajne kliničke promjene u
farmakokinetici i farmakodinamici midazolama primijenjenog u
pojedinačnoj dozi od 15 mg.
Nelfinavir: Istovremena primjena azitromicina (1200 mg) i nelfinavira u
ravnotežnom stanju (750 mg tri puta dnevno) je dovela do porasta
koncentracije azitromicina. Nisu uočeni klinički značajna neželjena
dejstva i nije bilo potrebno prilagođavanje doze.
Rifabutin: Istovremena primjena azitromicina i rifabutina nije uticala
na serumske koncentracije bilo koja od ova dva lijeka. Neutropenija je
uočena kod ispitanika na istovremenoj terapiji azitromicina i
rifabutina. Iako je neutropenija bila povezana sa primjenom rifabutina,
nije utvrđena uzročna povezanost sa kombinacijom sa azitromicinom
(vidjeti dio 4.8 Neželjena dejstva).
Sildenafil: Kod normalnih zdravih muških dobrovoljaca, nije bilo dokaza
o uticaju azitromicina (500 mg/dan, tokom 3 dana) na vrijednosti PIK i
C_(max) sildenafila ili njegovog glavnog cirkulišućeg metabolita.
Terfenadin: U farmakokinetičkim studijama nisu pronađeni dokazi o
interakciji između azitromicina i terfenadina. Prijavljeni su rijetki
slučajevi u kojima se ne može u potpunosti isključiti mogućnost ove
interakcije, međutim, nije bilo specifičnih dokaza da se ovakva
interakcija desila.
Teofilin: Nema dokaza o klinički značajnoj farmakokinetičkoj interakciji
pri istovremenoj primjeni azitromicina i teofilina kod zdravih
dobrovoljaca. Pošto su prijavljene interakcije azitromicina sa drugim
makrolidima, treba obratiti pažnju na znakove koji ukazuju na povećanje
koncentracija teofilina.
Triazolam: Kod 14 zdravih dobrovoljaca, istovremena primjena
azitromicina 500 mg prvog dana i 250 mg drugog dana sa 0,125 mg
triazolama drugog dana nije imala značajne efekte na bilo koji
farmakokinetički parametar triazolama u poređenju sa istovremenom
primjenom triazolama i placeba.
Trimetoprim/sulfametoksazol: Istovremena primjena
trimetoprim/sulfametoksazola (160 mg/800 mg) tokom 7 dana sa
azitromicinom 1200 mg sedmog dana nije imala značajan efekat na
maksimalne koncentracije, ukupnu izloženost ili urinarnu ekskreciju bilo
trimetoprima ili sulfametoksazola. Koncentracije azitromicina u plazmi
bile su slične onima koje su viđene u drugim studijama.
Ljekovi koji produžavaju QT interval
Azitromicin treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji koriste
ljekove koji produžavaju QT interval i imaju potencijal izazivanja
srčanih aritmija, npr. hidroksihlorohin.
Cisaprid
Cisaprid se metaboliše u jetri putem enzima CYP3A4. Pošto makrolidi
inhibiraju ovaj enzim, istovremena primjena sa cisapridom može dovesti
do produženja QT intervala, ventrikularnih aritmija i torsade de
pointes.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema adekvatnih i kontrolisanih studija kod trudnica. U studijama
reproduktivne toksičnosti kod životinja, pokazano je da azitromicin
prolazi placentu ali nije bilo dokaza o teratogenom dejstvu (vidjeti dio
5.3). Bezbjednost primjene azitromicina u trudnoći nije potvrđena. Stoga
azitromicin treba koristiti u trudnoći samo ukoliko korist prevazilazi
rizik.
Dojenje
Prijavljeno je da se azitromicin izlučuje u mlijeko kod ljudi.
Ograničene informacije dostupne iz objavljene literature ukazuju da je
procijenjeno da se azitromicin u humanom mlijeku nalazi u maksimalnoj
prosječnoj dnevnoj dozi od 0,1 do 0,7 mg/kg/dan. Nisu zabilježeni
ozbiljni neželjeni efekti azitromicina kod odojčadi.
Treba donijeti odluku o prekidu dojenja ili prekidu terapije/uvođenju
azitromicna u terapiju, uzimajući u obzir korist od dojenja po dijete i
korist od terapije po majku.
Plodnost
U studijama plodnosti sprovedenim na pacovima, primijećena je manja
učestalost trudnoća nakon primjene azitromicina. Značaj ovog nalaza kod
ljudi nije potvrđen.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Nisu dostupni podaci o uticaju azitromicna na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama kod pacijenata. Međutim, treba imati na
umu mogućnost neželjenih efekata poput vrtoglavice i konvulzija prilikom
obavljanja ovih aktivnosti. Oštećenje vida i zamućen vid mogu uticati na
sposobnost pacijenta da upravlja vozilima i rukuje mašinama (dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
U tabeli ispod navedena su neželjena dejstva zabilježena iz iskustva
kliničkih ispitivanja i post-marketinškog praćenja prema sistemima
organa i učestalosti. Neželjena dejstva zabilježena tokom
post-marketinškog praćenja su navedena u kurzivu.
Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sljedećim podacima o
učestalosti: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena
(≥1/1000 do < 1/100); rijetka (≥1/10000 do < 1/1000); veoma rijetka (<
1/10000); nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu
raspoloživih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva su
prikazana od najozbiljnih ka najblažim.
Neželjene reakcije koje su moguće/vjerovatno povezane sa azitromicinom,
podaci iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma retko | Nepoznato |
| | | | | | |
| ≥ 1/10 | ≥ 1/100 do < | ≥ 1/1000 do < | ≥ 1/10000 do < | < 1/10000 | učestalost se ne |
| | 1/10 | 1/100 | 1/1000 | | može procijeniti |
| | | | | | na osnovu |
| | | | | | dostupnih podataka |
+===============+===============+====================+==================+===============+====================+
| Infekcije i infestacije |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | | Kandidijaza, | | | Pseudomembranozni |
| | | oralna | | | kolitis (vidjeti |
| | | kandidijaza, | | | dio 4.4) |
| | | vaginalna | | | |
| | | infekcija, | | | |
| | | pneumonija, | | | |
| | | gljivična | | | |
| | | infekcija, | | | |
| | | bakterijska | | | |
| | | infekcija, | | | |
| | | faringitis, | | | |
| | | gastroenteritis, | | | |
| | | respiratorni | | | |
| | | poremećaji, | | | |
| | | rinitis, | | | |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | | Leukopenija, | | | Trombocitopenija, |
| | | neutropenija, | | | hemolitička |
| | | eozinofilija | | | anemija |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | | Angioedem, | | | Anafilaktička |
| | | preosjetljivost | | | reakcija (vidjeti |
| | | | | | dio 4.4) |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | | Anoreksija | | | |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | | Nervoza, nesanica | Agitacija | | Agresivnost, |
| | | | | | anksioznost, |
| | | | | | delirijum, |
| | | | | | halucinacije |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | Glavobolja, | Hipoestezija | | | Sinkopa, |
| | vrtoglavica, | | | | konvulzije, |
| | disgeuzija, | Somnolencija | | | psihomotorna |
| | parestezija | | | | hiperaktivnost, |
| | | | | | anosmija, |
| | | | | | ageuzija, |
| | | | | | parosmija, |
| | | | | | miastenija gravis |
| | | | | | (vidjeti dio 4.4) |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Poremećaji oka |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | | Oštećenje vida | | | Zamućen vid |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | Gluvoća | Poremećaji uha, | | | |
| | | vrtoglavica, | | | |
| | | oštećenje sluha, | | | |
| | | tinitus | | | |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | | Palpitacije | | | Torsades de |
| | | | | | pointes (vidjeti |
| | | | | | dio 4.4), aritmija |
| | | | | | (vidjeti dio 4.4) |
| | | | | | uključujući |
| | | | | | ventrikularnu |
| | | | | | tahikardiju, |
| | | | | | produženje QT |
| | | | | | intervala (vidjeti |
| | | | | | dio 4.4) |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | | Napadi crvenila | | | Hipotenzija |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | | Dispneja, | | | |
| | | epistaksa | | | |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Dijareja, bol | Povraćanje, | Opstipacija, | | | Pankreatitis, |
| u abdomenu, | dispepsija | disfagija, | | | diskoloracija |
| mučnina, | | gastritis, | | | jezika i zuba |
| flatulencija | | abdominalna | | | |
| | | distenzija, suvoća | | | |
| | | usta, eruktacija, | | | |
| | | ulceracije u | | | |
| | | ustima, | | | |
| | | hipersekrecija | | | |
| | | salive | | | |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | | Hepatitis | Poremećaj | | Insuficijencija |
| | | | funkcije jetre, | | jetre (koja |
| | | | holestatska | | rijetko dovodi do |
| | | | žutica | | smrti)(vidjeti dio |
| | | | | | 4.4) fulminantni |
| | | | | | hepatitis, |
| | | | | | hepatička nekroza |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | Osip, svrab | Stevens-Johnson-ov | Alergijske | | Toksična |
| | | sindrom, | reakcije, | | epidermalna |
| | | fotosenzitivna | uključujući | | nekroliza, |
| | | reakcija, | angioneurotski | | multiformni |
| | | urtikarija, | edem, akutna | | eritem, DRESS |
| | | dermatitis, suva | generalizovana | | (reakcija na lijek |
| | | koža, hiperhidroza | egzantematozna | | sa eozinofilijom i |
| | | | pustuloza (AGEP) | | sistemskim |
| | | | | | simptomima) |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | Artralgija | Osteoartritis, | | | |
| | | mijalgija, bol u | | | |
| | | leđima, bol u | | | |
| | | vratu | | | |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | | Otežano mokrenje, | Bubrežna | | |
| | | bol u predjelu | insuficijencija, | | |
| | | bubrega | akutni | | |
| | | | intersticijalni | | |
| | | | nefritis | | |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | | Metroragija, | | | |
| | | poremećaji testisa | | | |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | Umor | Edem, astenija, | | | |
| | | malaksalost, otok | | | |
| | | lica, bol u | | | |
| | | grudima, povišena | | | |
| | | temperatura, bol | | | |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Ispitivanja |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | Smanjenje | Povećanje AST, | | | Produženje QT |
| | broja | povećanje | | | intervala na |
| | limfocita, | bilirubina u krvi, | | | elektrokardiogramu |
| | povišen broj | povećanje uree i | | | (vidjeti dio 4.4) |
| | eozinofila, | kreatinina u krvi, | | | |
| | smanjenje | poremećaj | | | |
| | bikarbonata u | koncentracije | | | |
| | krvi, | kalijuma u krvi, | | | |
| | povišenje | povećanje alkalne | | | |
| | broja | fosfataze u krvi, | | | |
| | bazofila, | povećanje hlorida | | | |
| | monocita, | i glukoze, | | | |
| | neutrofila | povećanje broja | | | |
| | | trombocita, | | | |
| | | sniženje | | | |
| | | hematokrita, | | | |
| | | povećanje | | | |
| | | bikarbonata, | | | |
| | | poremećaj | | | |
| | | koncentracije | | | |
| | | | | | |
| | | natrijuma | | | |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Povrede i trovanja |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | | Post-proceduralne | | | |
| | | komplikacije | | | |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
Neželjene reakcije povezane sa profilaksom i terapijom Mycobacterium
Avium kompleksa (zasnovano na podacima iz kliničkih studija i
postmarketinškog praćenja). Ove reakcije se razlikuju po tipu reakcije i
učestalosti.
+----------------------------+-----------------------+-----------------+
| Klasa sistema organa | Neželjena reakcija | Učestalost |
+:===========================+:======================+:================+
| Poremećaji metabolizma i | Anoreksija | Često |
| ishrane | | |
+----------------------------+-----------------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Vrtoglavica, | Često |
| | glavobolja, | |
| | parestezija, | |
| | disgeuzija | |
| +-----------------------+-----------------+
| | Hipoestezija | Povremeno |
+----------------------------+-----------------------+-----------------+
| Poremećaji oka | Oštećenje vida | Često |
+----------------------------+-----------------------+-----------------+
| Poremećaji uha i centra za | Gluvoća | Često |
| ravnotežu | | |
| +-----------------------+-----------------+
| | Oštećenje sluha, | Povremeno |
| | tinitus | |
+----------------------------+-----------------------+-----------------+
| Kardiološki poremećaji | Palpitacije | Povremeno |
+----------------------------+-----------------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja, abdominalni | Veoma često |
| poremećaji | bol, mučnina, | |
| | flatulencija, | |
| | nelagodnost u | |
| | abdomenu, meka | |
| | stolica | |
+----------------------------+-----------------------+-----------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | Hepatitis | Povremeno |
+----------------------------+-----------------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | Osip, pruritus | Često |
| potkožnog tkiva | | |
| +-----------------------+-----------------+
| | Stevens-Johnson-ov | Povremeno |
| | sindrom, | |
| | fotosenzitivna | |
| | reakcija | |
+----------------------------+-----------------------+-----------------+
| Poremećaji | Artralgija | Često |
| mišićno-koštanog sistema i | | |
| vezivnog tkiva | | |
+----------------------------+-----------------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | Umor | Često |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +-----------------------+-----------------+
| | Astenija, malaksalost | Povremeno |
+----------------------------+-----------------------+-----------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Neželjena dejstva uočena pri dozama višim od preporučenih, bila su
slična neželjenim dejstvima prilikom primjene normalnih doza.
Simptomi
Uobičajeni simptomi predoziranja makrolidnim antibioticima uključuju
reverzibilni gubitak sluha, jaku mučninu, povraćanje i dijareju.
Liječenje
U slučaju predoziranja, ukoliko je potrebno, indikovana je primjena
medicinskog uglja, opšte simptomatske terapije, kao i suportivnih mjera.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: makrolidi
ATC kod: J01FA10
Azinocin je makrolidni antibiotik iz grupe azalida.
Molekul nastaje dodavanjem azota na laktonski prsten eritromicina A.
Hemijsko ime je 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homo-eritromicin A.
Molekulska masa je 749.0
Mehanizam djelovanja
Azitromicn je azalid, podrgrupa makrolidnih antibiotika. Vezivanjem za
50S-ribozomalnu subjedinicu, azitromicin inhibira translokaciju
peptidnog lanca sa jednog na drugi kraj ribozoma. Kao posljedica ovoga,
dolazi do sprečavanja RNK-zavisne sinteze proteina kod osjetljivih
organizama.
Elektrofiziologija srca
Produženje QTc intervala je ispitano u randomizovanom,
placebo-kontrolisanom ispitivanju sa paralelnim grupama kod 116 zdravih
dobrovoljaca, koji su primili hlorohin (1000 mg), u monoterapiji ili
kombinaciji sa azitromicinom (500 mg, 100 mg i 1500 mg jednom dnevno).
Istovremena primjena azitromicina je dovela do dozno- i
koncentraciono-zavisnog povećanja QTc intervala. U poređenju sa
monoterapijom hlorohinom, maksimalno srednje (95% gornja granica
pouzdanosti) povećanja QTcF su bila 5 (10) ms, 7 (12) ms i 9 (14) ms
prilikom istovremene primjene azitromicina u dozi od 500 mg, 100 mg,
odnosno 1500 mg.
PK/PD odnos
Za azitromicin, odnos PIK/MIC je glavni PK/PD parametar koji je u
najboljoj korelaciji sa efikasnošću azitromicna.
Mehanizam rezistencije
Dva najčešća utvrđena mehanizma rezistencije na makrolidne antibiotike,
uključujući azitromicin, predstavljaju modifikaciju ciljnog mjesta
dejstva (najčešće putem metilacije 23S rRNK) i efluks pumpe. Prisustvo
ovih mehanizama rezistencija varira od vrste do vrste, a unutar vrste
učestalost rezistencije varira u zavisnosti od geografskog položaja.
Glavna modifikacija ribozoma koja određuje smanjenje vezivanja makrolida
je post-transkripciona (N)-6 demetilacija adenina u nukleotidu A2058
(sistem numerisanja E.coli) 23S rRNK posredovana metilazama kodiranim
genom erm (eritromicin ribozomalna metilaza).
Modifikacije ribozoma često određuju unakrsnu rezistenciju (MLS_(B)
fenotip) na druge klase antibiotika, čija se mjesta vezivanja na
ribozomu preklapaju sa vezivnim mjestom makrolida: linkozamidi
(uključujući klindamicin) i streptogramini tipa B (uključujući npr.
komponentu kvinopristin kombinacije kvinopristin/dalfopristin).
Različiti erm geni su prisutni u različitim vrstama bakterija, naročito
streptokoka i stafilokoka. Na osjetljivost na makrolide takođe mogu
uticati mutacije koje se rjeđe javljaju u nukleotidima A2058 i A2059,
kao i na nekim drugim pozicijama 23S rRNK, ili u L4 i L22 proteinima
velike subjedinice ribozoma.
Efluks pumpe su prisutne u brojnim vrstama, uključujući gram-negativne
vrste, poput Haemophilus influenzae (gdje intrinzično mogu dovesti do
većih minimalnih inhibitornih koncentracija [MIC]) i stafilokoke. Kod
streptokoka i enterokoka, efluks pumpa koja prepoznaje makrolide sa 14-
i 15-članim prstenom (eritromicin i azitromicin) je kodirana mef (A)
genima.
Potpuna ukrštena rezistencija postoji između Streptococcus pneumoniae,
beta hemolitičkog streptokoka grupe A, Enterococcus faecalis i
Staphylococcus aureus, uključujući i meticilin rezistentan S.aureus
(MRSA) na eritromicin, azitromicin, druge makrolide i linkozamide.
Azitromicin pokazuje ukrštenu rezistenciju kod gram-pozitivnih izolata
rezistentnih na eritromicin. Kao što je navedeno u tekstu iznad,
određene modifikacije ribozoma određuju ukrštenu rezistenciju na druge
klase antibiotika, čija se mjesta vezivanja na ribozomu preklapaju sa
vezivnim mestom makrolida: linkozamidi (uključujući klindamicin) i
streptogramini tipa B (uključujući npr. komponentu kvinopristin
kombinacije kvinopristin/dalfopristin).
Smanjenje osjetljivosti na makrolide tokom vremena je naročito
zabilježeno kod Streptococcus pneumoniae i Staphylococcus aureus, a
takođe je zabilježeno kod Streptococcus viridans i Streptococcus
agalactiae.
Granične koncentracije
EUCAST (European Committee on Antibacterial Subceptibilty Testing)
+----------------------------+---------------------------------------------+
| | MIC granična vrijednost (mg/l) |
+============================+======================+======================+
| Patogeni | Osjetljivi (mg/l) | Rezistentni (mg/l) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Staphylococcus spp. | ≤ 1 | > 2 |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Streptococcus spp. (Grupa | ≤ 0,25 | > 0,5 |
| A, B, C, G) | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Streptococcus pneumoniae | ≤ 0,25 | > 0,5 |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Haemophilus influenzae | Napomena¹ | Napomena¹ |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Moraxella catarrhalis | ≤ 0,25 | > 0,5 |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Neisseria gonorrhoeae | ≤ 0,25 | > 0,5 |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
Napomena¹: Klinički dokazi o efikasnosti makrolida kod respiratornih
infekcija čiji je uzročnik H. influenzae su oprečni, usljed visokih
stopa spontanog izlječenja. Ukoliko je potrebno ispitati osjetljivost
ovog mikroorganizma na makrolide, treba koristiti epidoemiološke
granične vrijednosti (ECOFFs) za detekciju sojeva sa stečenom
rezistencijom.
Osjetljivost
Prevalenca stečene rezistentnosti može da varira geografski kao i sa
vremenom kod odabranih sojeva, tako da je poželjno imati lokalne
informacije o situaciji vezanoj za rezistentnost, posebno pri liječenju
teških infekcija.
Ukoliko je potrebno, treba zatražiti savjet stručnjaka onda kada je
lokalna prevalenca rezistencije takva da dovodi u pitanje korist
primjene lijeka u liječenju nekih oblika infekcije.
Patogeni kod kojih rezistencija može biti problem: prevalenca
rezistencije je jednaka ili veća od 10% u najmanje jednoj zemlji
Evropske Unije.
Tabela osjetljivosti
+-----------------------------------------------------------------------+
| Uzročnici koji su obično osjetljivi |
+=======================================================================+
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi |
| |
| Haemophilus influenzae^(*) |
| |
| Moraxella catarrhalis^(*) |
| |
| Ostali mikroorganizmi |
| |
| Chlamydia trachomatis |
| |
| Chlamydia trachomatis |
| |
| Legionella pneumophila |
| |
| Mycobacterium avium |
| |
| Mycoplasma pneumonia^(*) |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrste kod kojih stečena rezistencija može biti problem |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Staphylococcus aureus^(*) |
| |
| Streptococcus agalactiae |
| |
| Streptococcus pneumoniae^(*) |
| |
| Streptococcus pyogenes^(*) |
| |
| Ostali mikroorganizmi |
| |
| Ureaplasma urealyticum |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Prirodno rezistentni mikroorganizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi |
| |
| Staphylococcus aureus – metiliclin-rezistentni i |
| eritromicin-rezistentni sojevi |
| |
| Streptococcus pneumoniae – penicilin-rezistentni sojevi |
| |
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi |
| |
| Escherichia coli |
| |
| Pseudomonas aeruginosa |
| |
| Klebsiella spp. |
| |
| Anaerobni Gram-negativni mikroorganizmi |
| |
| Bacteroides fragilis grupa |
+-----------------------------------------------------------------------+
^(*) Klinička efikasnost je pokazana na osjetljivim izolovanim
organizmima kod odobrenih kliničkih indikacija.
Pedijatrijska populacija
Nakon procjene studija sprovedenih kod djece, ne preporučuje se primjena
azitromicina u terapiji malarije, ni kao monoterapija, niti u
kombinaciji sa ljekovima koji sadrže hlorohin ili artemisin, pošto nije
ustanovljena neinferiornost u odnosu na antimalarijske ljekove u
liječenju nekomplikovane malarije.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Poslije oralne administracije, biološka raspoloživost azitromicina
iznosi približno 37%. Maksimalne vrijednosti u plazmi se dostižu poslije
2 – 3 sata. Zabilježena prosječna maksimalna koncentracija (C_(max))
nakon primjene pojedinačne doze od 500 mg je približno 0,4
mikrograma/ml.
Distribucija
Oralno primijenjen azitromicin brzo prelazi iz plazme u tkiva i organe.
Kinetičke studije su pokazale značajno više nivoe azitromicina u tkivima
u odnosu na plazmu (do 50 puta više od maksimalne zabilježene
koncentracije u plazmi), što ukazuje da se aktivna supstanca u velikoj
mjeri vezuje u tkivima (volumen distribucije u stanju ravnoteže
približno 31 l/kg).
Prilikom primjene preporučenih doza, ne dolazi do akumulacije u serumu.
Akumulacija se javlja u tkivima, gdje su koncentracije dosta veće nego u
plazmi. Tri dana nakon primjene 500 mg, u vidu pojedinačne doze ili
podijeljenih doza, izmjerene su sljedeće koncentracije: 1,3 – 4,8
mikrograma/g u plućima, 0,6 – 2,3 mikrograma/g u prostati, 2,0 – 2,8
mikrograma/g u krajnicima i 0 – 0,3 mikrograma/ml u serumu. Ove
koncentracije su veće od MIC₉₀ za većinu patogena.
Eksperimentalne in vitro i in vivo studije su pokazale da se azitromicin
akumulira u fagocitima. Oslobađanje iz fagocita stimuliše aktivna
fagocitoza. U studijama na životinjama, ovaj proces doprinosi
akumulaciji azitromicina u tkivima.
Vezivanje azitromicina za proteine u serumu je varijabilno u zavisnosti
od serumske koncentracije i kreće se od 18% pri 0,5 mikrogram/ml do 50%
pri 0,05 mikrogram/ml.
Eliminacija
Terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme blisko odražava poluvrijeme
eliminacije iz tkiva i iznosi 2 – 4 dana.
Oko 12% intravenski primijenjene doze se izlučuje u urinu u
nepromijenjenom obliku u roku od 3 dana; najveći dio se izluči tokom
prva 24 sata. U humanoj žuči su 2 dana nakon petodnevne terapije
zabilježene koncentracije azitromicina do 237 mikrograma/ml. U žuči je
identifikovano 10 metabolita (formiranih N- i O-demetilacijom,
hidroksilacijom dezosamina i aglikonskog prstena i cjepanjem konjugata
klanidoze). Ispitivanja ukazuju da metaboliti nisu mikrobiološki
aktivni.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Oštećenje funkcije bubrega
Nakon oralne primjene pojedinačne poze od 1 g, došlo je do povećanja
srednje vrijednosti C_(max) i PIK₀₋₁₂₀ za 5,1%, odnosno 4,2%, kod
pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (brzina
glomerularne filtracije 10 – 80 ml/min) u poređenju sa normalnom
funkcijom bubrega (GFR > 80 ml/min). Kod ispitanika sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega, srednje vrijednosti C_(max) i PIK₀₋₁₂₀ su se povećale
61%, odnosno 33%, u poređenji sa normalnim.
Oštećenje funkcije jetre
Nema dokaza o izraženim promjenama farmakokinetičkih parametara
azitromicina u serumu kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem
funkcije jetre, u poređenju sa normalnom funkcijom jetre. Izgleda da se,
kod ovih pacijenata, eliminacija azitromicina putem urina povećava,
vjerovatno kao kompenzacija smanjenog hepatičkog klirensa.
Starije osobe
Farmakokinetika azitromicina kod starijih pacijenata muškog pola je bila
slična kao kod mlađih odraslih osoba. Međutim, iako su kod starijih žena
zabilježene veće maksimalne koncentracije (povećanje 30 – 50%), nije
došlo do značajne akumulacije.
Studija sprovedena na zdravim dobrovoljcima je pokazala da su, nakon
petodnevne primjene lijeka, vrijednosti PIK bile blago povećane (29%)
kod starijih ispitanika (> 65 godina) u poređenju sa mlađim (< 45
godina). Međutim, pošto ova razlika nije klinički značajna, nije
potrebno korigovanje doze.
Novorođenčad, odojčad, djeca i adolescenti
Farmakokinetika je ispitana kod djece uzrasta 4 mjeseca – 15 godina,
koja su koristila kapsule, granule ili suspenziju. Pri dozi 10 mg/kg
prvog dana, praćenoj dozom od 5 mg/kg 2 - 5 dana, postignuta C_(max) je
bila blago niža nego kod odraslih: 224 mikrograma/l kod djece uzrasta
0,6 – 5 godina, i nakon 3 dana primjene lijeka, 383 mikrograma/l kod
djece uzrasta 6 – 15 godina. Poluvrijeme eliminacije od 36 h kod starije
djece je bilo unutar očekivanog opsjega za odrasle.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U studijama na životinjama, u kojima su primijenjene doze azitromicina
bile i do 40 puta više kliničkih doza, azitromicin je uzrokovao
reverzibilnu fosfolipidozu, generalno bez vidljivih toksikoloških
posljedica. Značaj ovog nalaza po ljude koji primjenjuju azitromicin u
skaldu sa preporukama nije poznat.
Elektrofiziološka ispitivanja su pokazala da azitromicin dovodi do
produženja QT intervala.
Kancerogeni potencijal
Nisu sprovedene dugotrajne studije na životinjama u cilju procjene
karcinogenog potencijala.
Mutageni potencijal
Azitromicin nije pokazao mutageni potencijal u standardnim in vitro i in
vivo ispitivanjima genske i hromozomske mutagenosti.
Reproduktivna toksičnost
Nisu zabilježeni bilo kakvi teratogeni efekti u životinjskim studijama
embriotoksičnosti kod miševa i pacova. Kod gravidnih ženki pacova su
doze azitromicina od 100 i 200 mg/kg tjelesne težine/dan dovele do
slabijeg dobijanja na težini i blagog usporavanje fetalne osifikacije,
kao i povećanja tjelesne mase majke. U peri-/postnatalnim studijama na
pacovima, pri primjeni doza ≥ 50 mg/kg/dan, zabilježena je blaga
retardacija fizičkog razvoja i razvoja refleksa.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
kalcijum hidrogen fosfat dihidrat;
skrob preželatinizovani;
povidon;
kroskarmeloza natrijum;
natrijum laurilsulfat;
magnezijum stearat.
Film obloga (Opadry white 03B28796):
hipromeloza;
makrogol;
titan dioksid (E171).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je transparetni PVC-Alu/PVC blister.
Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi
jedan blister sa 3 film tablete i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o. Podgorica, ul. Svetozara Markovića br. 46, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/4399 - 3802
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
02.09.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Azinocin, 500 mg, fim tableta
INN: azitromicin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 500 mg azitromicina (u obliku azitromicin
dihidrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Ovalne, bikonveksne film tablete, bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Azinocin je indikovan u terapiji sljedećih infekcija ako su one
izazvane sa jednim ili više mikroorganizama osjetljivih na azitromicin
(vidjeti dio 4.4 i 5.1.):
- akutni bakterijski sinuzitis, (odgovarajuće dijagnostikovan)
- akutni bakterijski otitis media (odgovarajuće dijagnostikovan)
- faringitis, tonzilitis
- akutna egzacerbacija hroničnog bronhitisa (adekvatno
dijagnostikovana),
- blaga do umjereno teška vanbolnički stečena pneumonija
- blage do umjerene infekcije kože i mekih tkiva: npr. folikulitis,
celulitis, erizipel
- nekomplikovani uretritis/cervicitis izazvan bakterijom Chlamydia
trachomatis
Potrebno je uzeti u obzir zvanične smjernice o odgovarajućoj upotrebi
antibiotika.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Azitromicin se primjenjuje kao pojedinačna dnevna doza. Dužina liječenja
pojedinih infekcija, navedena je u tekstu niže.
Odrasli, starije osobe, djeca i adolescenti sa tjelesnom masom većom od
45 kg
Ukupna doza azitromicina iznosi 1500 mg, a daje se tokom 3 dana (500 mg
jednom dnevno).
Alternativno, ukupna doza od 1500 mg se može primijeniti tokom 5 dana,
pri čemu se provog dana primjenjuje 500 mg a naredna četiri dana po 250
mg.
Kod nekomplikovanih polno prenosivih bolesti izazvanih bakterijom
Chlamydia trachomatis doza je 1000 mg i ona se primjenjuje kao jedna
doza.
Pedijatrijska populacija
Lijek Azinocin, film tableta, se može primjenjivati samo kod djece
tjelesne mase veće od 45 kg i tada treba koristiti uobičajenu dozu za
odrasle. Kod djece tjelesne mase manje od 45 kg, primjenjuju se drugi
farmaceutski oblici lijeka.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata se može koristiti isti opsjeg doza kao i kod
odraslih. S obzirom da stariji pacijenti mogu imati proaritmijska
stanja, poseban oprez se preporučuje zbog rizika od nastanka srčanih
aritmija i torsades de pointes (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem bubrega:
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem bubrega (GFR 10 – 80 ml/min). Potreban je oprez pri primjeni
azitromicina kod bolesnika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFH
<10 ml/min) (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem jetre:
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim i umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4)
Način primjene
Oralna primjena. Tablete se primjenjuju jednom dnevno. Tablete treba
progutati cijele, sa čašom vode.
Lijek se može primjenjivati nezavisno od obroka.
4.3. Kontraindikacije
Azitromicin je kontraindikovan kod pacijenata preosjetljivih na
azitromicin, drugi makrolidni ili ketolidni antibiotik, eritromicin ili
na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Alergijske reakcije
Kao i pri upotrebi eritromicina i drugih makrolida, rijetko su
zabilježene ozbiljne alergijske reakcije uključujući angioedem i
anafilaksu (rijetko fatalne), dermatološke reakcije uključujući akutnu
generalizovanu egzantematoznu pistulozu (AGEP), Stevens Johnson sindrom
(SJS), tokisčnu epidermalnu nekrolizu (TEN) (rijetko fatalnu) i reakciju
na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simpromima (DRESS). Neke od ovih
reakcija izazvale su rekurentne simptome i zahtijevale su dužu
opservaciju i liječenje.
Ukoliko se javi alergijska reakcija neophodno je prekinuti primjenu
lijeka i uvesti odgovarajuću terapiju. Ljekare treba upozoriti da se
simpromi alergje mogu ponovo javiti nakon prekida simptomatske terapije.
Oštećenje jetre
S obzirom da je jetra glavni put eliminacije azitromicina, azitromicin
treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškim oboljenjem
jetre. Pri primjeni azitromicina prijavljeni su slučajevi fulminantnog
hepatitisa koji potencijalno vodi do životno ugrožavajuće
insuficijencije jetre (vidjeti dio 4.8). Moguće je da su neki od ovih
pacijenata već imali oboljenje jetre ili su uzimali neki drugi
hepatotoksični lijek.
U slučajevima kada se jave znaci i simptomi disfunkcije jetre kao što su
brz razvoj astenije udružene sa pojavom žutice, tamna prebojenost urina,
sklonost ka krvarenju ili hepatička encefalopatija treba sprovesti
funkcionalna ispitivanja/analize jetre. Primjenu azitromicina treba
prekinuti ako se jave znaci poremećaja funkcije jetre.
Infantilna hipertrofična stenoza pilorusa (IHPS)
Nakon primjene azitromicina kod novorođenčadi (do 42 dana života)
zabilježena je pojava infantilne hipertrofične stenoze pilorusa (IHPS).
Treba upozoriti roditelje i staratelje da se jave ljekaru ukoliko kod
djeteta primijete povraćanje ili iritabilnost pri hranjenju.
Ergot derivati i azitromicin
Istovremena primjena ergot derivata i makrolidnih antibiotika ubrzava
nastanak ergotizma. Nema poznatih podataka o mogućnostima interakcije
između ergot derivata i azitromicina. Međutim, zbog teoretske mogućnosti
ergotizma, azitromicin i ergot derivate ne treba istovremeno
primjenjivati.
Superinfekcije
Kao i prilikom primjene bilo kog drugog antibakterijskog lijeka,
neophodno je praćenje pojave superinfekcije uzrokovane neosjetljivim
mikroorganizmima ( uključujući gljivice). Pojava superinfekcije
zahtijeva prekid primjene azitromicina i uvođenje adekvatne terapije.
Kod primjene skoro svih antibiotika, uključujući azitromicin prijavljena
je dijareja izazvana bakterijom Clostridium difficile (CDAD), i po
težini se može kretati od blage dijareje do fatalnog kolitisa. Primjena
antibiotika mijenja normalnu bakterijsku floru crijeva i može dovesti do
pretjeranog rasta C.difficile.
C. difficile produkuje toksine A i B koje doprinose razvoju CDAD. Sojevi
C. difficile koji proizvode hipertoksine povezani su sa većim
morbiditetom i mortalitetom, s obzirom da ove infekcije mogu biti
rezistentne na antimikrobnu terapiju i mogu zahtijevati kolektomiju.
Pojava CDAD se mora uzeti u obzir kod svih pacijenata kod kojih se javi
dijareja nakon upotrebe antibiotika. Neophodno je pažljivo uzeti
anamnestičke podatke s obzirom da je prijavljeno da se CDAD javlja i
nakon više od dva mjeseca poslije primjene antibiotika.
Oštećenje bubrega
Kod bolesnika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (glomerularna
filtracija < 10 mL/min), zabilježeno je povećanje sistemske
raspoloživosti azitromicina za 33%. (vidjeti dio 5.2)
Kardiovaskularni događaji
Produžena srčana repolarizacija i QT interval, koji su udruženi sa
rizikom od srčane aritmije i torsades de pointes, zabilježeni su tokom
terapije makrolidima, uključujući i azitromicin (vidjeti dio 4.8
Neželjena dejstva);
Ova pojava povećava rizik od ventrikularnih aritmija (uključujući
torsades de pointes) što može dovesti do srčanog zastoja. Zbog toga je
neophodan oprez kod liječenja pacijenata sa proaritmogenim stanjima
(posebno kod žena i starijih osoba) kao što su:
- kongenitalni ili dokazano produžen QT interval
- istovremena terapija drugim aktivnim supstancama za koje se zna da
produžavaju QT interval, kao što su antiaritmici klase IA (hinidin i
prokainamid) i klase III (dofetilid, amiodaron, sotalol), cisaprid i
terfenadin; antipsihotici (pimozid); antidepresivi (citalopram);
fluorohinoloni (moksifloksacin, levofloksacin)
- elektrolitni disbalans, posebno u slučaju hipokalemije i
hipomagnezijemije
- klinički značajna bradikardija, srčana aritmija ili teška srčana
insuficijencija.
Epidemiološke studije koje su ispitivale neželjene kardiovaskularne
ishode pri primjeni makrolida, pokazale su varijabilne rezultate.
Pojedine opservacione studije su otkrile rijedak, kratkotrajan rizik od
aritmije, infarkta miokarda i kardiovaskularnog mortaliteta povezan sa
primjenom makrolida uključujući azitromicin. Pri propisivanju
azitromicina treba razmotriti ove nalaze u odnosu na očekivane benefite.
Miastenija gravis
Kod pacijenata koji dobijaju azitromicin prijavljeno je pogoršanje
simptoma miastenije gravis i novi početak miasteničnog sindroma (vidjeti
dio 4.8).
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost primjene azitromicina u prevenciji i liječenju
infekcija izazvanih Mycobacterium Avium Complex kod djece nije utvrđena.
Pre propisivanja azitromicina treba imati u vidu sljedeće:
Azitromicin nije pogodan za primjenu kod teških infekcija kada je
potrebno brzo postići visoku koncentraciju antibiotika u krvi.
Prilikom izbora azitromicina za liječenje pojedinačnog pacijenta treba
uzeti u obzir prikladnost upotrebe makrolidnog antibiotika na osnovu
adekvatne dijagnoze, da bi se utvrdila bakterijska etiologija infekcije
u odobrenim indikacijama i prevalencija rezistencije na azitromicin ili
druge makrolide.
U područjima sa povećanom incidencom rezistencije na eritromicin A,
posebno je važno razmotriti razvoj rezistencije na azitromicin i druge
antibiotike.
Kao i kod ostalih makrolida, prijavljena je povećana stopa rezistencije
Streptococcus pneumoniae (>30%) na azitromicin u pojedinim evropskim
zemljama (vidjeti dio 5.1). Ovo treba imati u vidu pri liječenju
infekcija uzrokovanih sa Streptococcus pneumoniae.
Faringitis/tonzilitis
Azitromicin nije lijek prvog izbora u liječenju faringitisa i
tonzilitisa uzrokovanog sa Streptococcus pyogenes. Lijek prvog izbora u
ovim infekcijama, kao i za profilaksu reumatske groznice, je penicilin.
Sinusitis
Često, azitromicin nije lijek prvog izbora u liječenju sinusitisa.
Akutni otitis media
Često, azitromicin nije lijek provg izbora u liječenju akutnog otitis
media.
Infekcije kože i mekih tkiva
Glavni uročnik infekcija mekih tkiva, Staphylococcus aureus, je često
rezistentan na azitromicin. Zbog toga je prije primjene azitromicina za
infekcije mekih tkiva, neophodna provjera osjetljivosti uzročnika.
Inficirane opekotine
Azitromicin nije indikovan za liječenje inficiranih opekotina.
Seksualno prenosive bolesti
U slučaju seksualno prenosivih bolesti treba isključiti istovremenu
infekciju sa Treponema pallidum.
Neurološke ili psihijatrijske bolesti
Azitromicin treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa neurološkim
ili psihijatrijskim bolestima.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Antacidi: U farmakokinetičkoj studiji efekata istovremene primjene
antacida i azitromicina, nisu zabilježeni bilo kakvi efekti na ukupnu
biološku raspoloživost, iako je maksimalna koncentracija u plazmi bila
smanjena za 25%. Kod pacijenata kojima je propisana terapija
azitromicinom i antacidima, ove ljekove ne treba primjenjivati
istovremeno. Azitromicin se mora primijeniti najmanje jedn sat prije ili
dva sata poslije antacida.
Istovremena primjena azitromicina u obliku granula za oralnu suspenziju
sa produženim oslobađanjem, sa pojedinačnom dozom od 20 ml
ko-magaldroksa (aluminijum hidroksid i magnezijum hidroksid) nije
uticala na brzinu i stepen resorpcije azitromicina.
Istovremena primjena pojedinačne doze od 600 mg azitromicina sa 400 mg
efavirenca tokom 7 dana nije dovela do klinički značajne interakcije.
Cetirizin: Kod zdravih dobrovoljaca, istovremena 5-dnevna primjena
azitromicina i cetirizina u dozi od 20 mg u ravnotežnom stanju nije
dovela do farmakokinetičkih interakcija kao ni do značajnih promjena QT
intervala.
Didanozin (Dideoksinozin): Istovremena primjena 1200 mg azitromicina i
400 mg/dan didanozina kod 6 HIV-pozitivnih ispitanika nije imala uticaj
na farmakokinetiku didanozina u ravnotežnom stanju, u poređenju sa
placebom.
Digoksin (P-gp supstrat) i kolhicin: Postoje podaci da istovremena
primjena makrolidnih antibiotika, kao što je azitromicin, sa supstratima
P-glikoproteina kao što su digoksin ili kolhicin, dovodi do povećanja
nivoa P-gp supstrata u serumu. Treba imati na umu mogućnost povećanja
koncentracije digoksina kod pacijenata na istovremenoj terapiji
azitromicinom.
Zidovudin: Pojedinačna doza od 1000 mg zidovudina i višestruka primjena
1200 mg ili 600 mg azitromicina je imala manje efekte na farmakokinetiku
u plazmi ili bubrežnu eliminaciju zidovudina ili njegovog metabolita
glukuronida. Međutim, primjena azitromicina je povećala koncentraciju
fosforilisanog zidovudina, klinički aktivnog metabolita, u
mononuklearnim ćelijama periferne krvi. Klinički značaj ovog nalaza nije
jasan, ali on može biti koristan za pacijente.
Azitromicin ne stupa u značajnu interakciju sa hepatičkim sistemom
enzima P450. Ne smatra se da podleže farmakokinetskoj interakciji, za
razliku od eritromicina i ostalih makrolida. Indukcija ili inaktivacija
hepatičkog citohroma P450 putem citohrom-metaboličkog kompleksa se ne
dešava sa azitromicinom.
Derivati ergotamina: Zbog teoretske mogućnosti pojave ergotizma, ne
preporučuje se istovremena upotreba azitromicina sa derivatima
ergotamina (vidjeti dio 4.4).
Sprovedene su farmakokinetičke studije azitromicina sa sljedećm
ljekovima koji podležu metabolizmu pod dejstvom citohroma P450.
Astemizol, alfentanil
Nema podataka o interakciji sa astemizolom ili alfentanilom. Potreban je
oprez prilikom istovremene primjene ovih ljekova sa azitromicinom, jer
je poznato da dolazi do pojačanja efekta ovih ljekova pri istovremenoj
primjeni sa drugim makrolidima.
Atorvastatin: Istovremena primjena atorvastatina (10mg dnevno) i
azitromicina (500mg dnevno) nije mijenjala koncentraciju atorvastatina u
plazmi (bazirano na ispitivanju inhibicije HMG CoA – reduktaze). Ipak,
prijavljeni su slučajevi rabdomiolize kod pacijenata koji su istovremeno
primali azitromicin i statine.
Karbamazepin: U studiji farmakokinetičke interakcije kod zdravih
dobrovoljaca, nije uočen značajan efekat na vrijednosti karbamazepina u
plazmi ili njegovih metabolita kod pacijenata koji su primali
istovremeno azitromicin.
Cimetidin: U farmakokinetičkoj studiji koja je ispitivala efekte
primjene jedne doze cimetidina, 2 sata prije azitromicina, na
farmakokinetiku azitromicina, nisu uočene promjene u farmakokinetici
azitromicina.
Oralni antikoagulansi tipa kumarina: U studiji farmakokinetičke
interakcije, azitromicin nije mijenjao antikoagulantne efekte varfarina
primijenjenog u vidu pojedinačne doze od 15 mg kod zdravih dobrovoljaca.
U post-marketinškom periodu dobijeni su izvještaji o pojačanom
antikoagulantnom efektu nakon istovremene primjene azitromicina i
oralnih antikoagulanasa tipa kumarina. Iako uzročna povezanost nije
utvrđena, treba obratiti pažnju na praćenje protrombinskog vremena kada
se azitromicin primjenjuje kod pacijenata koji primaju oralne
antikoagulanse tipa kumarina.
Ciklosporin: U farmakokinetičkoj studiji sa zdravim dobrovoljcima koji
su primali 500 mg/dan oralne doze azitromicina tokom 3 dana a zatim
jednu dozu od 10 mg/kg/dan ciklosporina, uočen je značajan porast
C_(max) i PIK₀₋₅ ciklosporina. Zbog toga je potreban oprez prije
razmatranja upotrebe ova dva lijeka istovremeno. Ako je istovremena
primjena neophodna, potrebno je pratiti vrijednosti ciklosporina i u
skladu sa tim korigovati dozu.
Efavirenz: Istovremena primjena pojedinačne doze azitromicina od 600 mg
i 400 mg efavirenza dnevno tokom 7 dana nije dovela do klinički
značajnih farmakokinetičkih interakcija.
Flukonazol: Istovremena primjena pojedinačne doze od 1200 mg
azitromicina nije mijenjala farmakokinetiku pojedinačne doze flukonazola
od 800 mg. Ukupna izloženost i poluvrijeme eliminacije bilo je
nepromijenjeno pri istovremenoj primjeni flukonazola, međutim, uočeno je
klinički beznačajno smanjenje C_(max) (18%) azitromicina.
Indinavir: Istovremena primjena pojedinačne doze od 1200 mg azitromicina
nije imala statistički značajan efekat na farmakokinetiku indinavira
primijenjenog 3 puta na dan po 800 mg tokom 5 dana.
Metilprednizolon: U studiji farmakokinetičke interakcije kod zdravih
dobrovoljaca, azitromicin nije imao značajan efekat na farmakokinetiku
metilprednizolona.
Midazolam: Kod zdravih dobrovoljaca istovremena primjena azitromicina
500 mg/dan tokom tri dana nije uzrokovala značajne kliničke promjene u
farmakokinetici i farmakodinamici midazolama primijenjenog u
pojedinačnoj dozi od 15 mg.
Nelfinavir: Istovremena primjena azitromicina (1200 mg) i nelfinavira u
ravnotežnom stanju (750 mg tri puta dnevno) je dovela do porasta
koncentracije azitromicina. Nisu uočeni klinički značajna neželjena
dejstva i nije bilo potrebno prilagođavanje doze.
Rifabutin: Istovremena primjena azitromicina i rifabutina nije uticala
na serumske koncentracije bilo koja od ova dva lijeka. Neutropenija je
uočena kod ispitanika na istovremenoj terapiji azitromicina i
rifabutina. Iako je neutropenija bila povezana sa primjenom rifabutina,
nije utvrđena uzročna povezanost sa kombinacijom sa azitromicinom
(vidjeti dio 4.8 Neželjena dejstva).
Sildenafil: Kod normalnih zdravih muških dobrovoljaca, nije bilo dokaza
o uticaju azitromicina (500 mg/dan, tokom 3 dana) na vrijednosti PIK i
C_(max) sildenafila ili njegovog glavnog cirkulišućeg metabolita.
Terfenadin: U farmakokinetičkim studijama nisu pronađeni dokazi o
interakciji između azitromicina i terfenadina. Prijavljeni su rijetki
slučajevi u kojima se ne može u potpunosti isključiti mogućnost ove
interakcije, međutim, nije bilo specifičnih dokaza da se ovakva
interakcija desila.
Teofilin: Nema dokaza o klinički značajnoj farmakokinetičkoj interakciji
pri istovremenoj primjeni azitromicina i teofilina kod zdravih
dobrovoljaca. Pošto su prijavljene interakcije azitromicina sa drugim
makrolidima, treba obratiti pažnju na znakove koji ukazuju na povećanje
koncentracija teofilina.
Triazolam: Kod 14 zdravih dobrovoljaca, istovremena primjena
azitromicina 500 mg prvog dana i 250 mg drugog dana sa 0,125 mg
triazolama drugog dana nije imala značajne efekte na bilo koji
farmakokinetički parametar triazolama u poređenju sa istovremenom
primjenom triazolama i placeba.
Trimetoprim/sulfametoksazol: Istovremena primjena
trimetoprim/sulfametoksazola (160 mg/800 mg) tokom 7 dana sa
azitromicinom 1200 mg sedmog dana nije imala značajan efekat na
maksimalne koncentracije, ukupnu izloženost ili urinarnu ekskreciju bilo
trimetoprima ili sulfametoksazola. Koncentracije azitromicina u plazmi
bile su slične onima koje su viđene u drugim studijama.
Ljekovi koji produžavaju QT interval
Azitromicin treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji koriste
ljekove koji produžavaju QT interval i imaju potencijal izazivanja
srčanih aritmija, npr. hidroksihlorohin.
Cisaprid
Cisaprid se metaboliše u jetri putem enzima CYP3A4. Pošto makrolidi
inhibiraju ovaj enzim, istovremena primjena sa cisapridom može dovesti
do produženja QT intervala, ventrikularnih aritmija i torsade de
pointes.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema adekvatnih i kontrolisanih studija kod trudnica. U studijama
reproduktivne toksičnosti kod životinja, pokazano je da azitromicin
prolazi placentu ali nije bilo dokaza o teratogenom dejstvu (vidjeti dio
5.3). Bezbjednost primjene azitromicina u trudnoći nije potvrđena. Stoga
azitromicin treba koristiti u trudnoći samo ukoliko korist prevazilazi
rizik.
Dojenje
Prijavljeno je da se azitromicin izlučuje u mlijeko kod ljudi.
Ograničene informacije dostupne iz objavljene literature ukazuju da je
procijenjeno da se azitromicin u humanom mlijeku nalazi u maksimalnoj
prosječnoj dnevnoj dozi od 0,1 do 0,7 mg/kg/dan. Nisu zabilježeni
ozbiljni neželjeni efekti azitromicina kod odojčadi.
Treba donijeti odluku o prekidu dojenja ili prekidu terapije/uvođenju
azitromicna u terapiju, uzimajući u obzir korist od dojenja po dijete i
korist od terapije po majku.
Plodnost
U studijama plodnosti sprovedenim na pacovima, primijećena je manja
učestalost trudnoća nakon primjene azitromicina. Značaj ovog nalaza kod
ljudi nije potvrđen.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Nisu dostupni podaci o uticaju azitromicna na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama kod pacijenata. Međutim, treba imati na
umu mogućnost neželjenih efekata poput vrtoglavice i konvulzija prilikom
obavljanja ovih aktivnosti. Oštećenje vida i zamućen vid mogu uticati na
sposobnost pacijenta da upravlja vozilima i rukuje mašinama (dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
U tabeli ispod navedena su neželjena dejstva zabilježena iz iskustva
kliničkih ispitivanja i post-marketinškog praćenja prema sistemima
organa i učestalosti. Neželjena dejstva zabilježena tokom
post-marketinškog praćenja su navedena u kurzivu.
Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sljedećim podacima o
učestalosti: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena
(≥1/1000 do < 1/100); rijetka (≥1/10000 do < 1/1000); veoma rijetka (<
1/10000); nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu
raspoloživih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva su
prikazana od najozbiljnih ka najblažim.
Neželjene reakcije koje su moguće/vjerovatno povezane sa azitromicinom,
podaci iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma retko | Nepoznato |
| | | | | | |
| ≥ 1/10 | ≥ 1/100 do < | ≥ 1/1000 do < | ≥ 1/10000 do < | < 1/10000 | učestalost se ne |
| | 1/10 | 1/100 | 1/1000 | | može procijeniti |
| | | | | | na osnovu |
| | | | | | dostupnih podataka |
+===============+===============+====================+==================+===============+====================+
| Infekcije i infestacije |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | | Kandidijaza, | | | Pseudomembranozni |
| | | oralna | | | kolitis (vidjeti |
| | | kandidijaza, | | | dio 4.4) |
| | | vaginalna | | | |
| | | infekcija, | | | |
| | | pneumonija, | | | |
| | | gljivična | | | |
| | | infekcija, | | | |
| | | bakterijska | | | |
| | | infekcija, | | | |
| | | faringitis, | | | |
| | | gastroenteritis, | | | |
| | | respiratorni | | | |
| | | poremećaji, | | | |
| | | rinitis, | | | |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | | Leukopenija, | | | Trombocitopenija, |
| | | neutropenija, | | | hemolitička |
| | | eozinofilija | | | anemija |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | | Angioedem, | | | Anafilaktička |
| | | preosjetljivost | | | reakcija (vidjeti |
| | | | | | dio 4.4) |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | | Anoreksija | | | |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | | Nervoza, nesanica | Agitacija | | Agresivnost, |
| | | | | | anksioznost, |
| | | | | | delirijum, |
| | | | | | halucinacije |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | Glavobolja, | Hipoestezija | | | Sinkopa, |
| | vrtoglavica, | | | | konvulzije, |
| | disgeuzija, | Somnolencija | | | psihomotorna |
| | parestezija | | | | hiperaktivnost, |
| | | | | | anosmija, |
| | | | | | ageuzija, |
| | | | | | parosmija, |
| | | | | | miastenija gravis |
| | | | | | (vidjeti dio 4.4) |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Poremećaji oka |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | | Oštećenje vida | | | Zamućen vid |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | Gluvoća | Poremećaji uha, | | | |
| | | vrtoglavica, | | | |
| | | oštećenje sluha, | | | |
| | | tinitus | | | |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | | Palpitacije | | | Torsades de |
| | | | | | pointes (vidjeti |
| | | | | | dio 4.4), aritmija |
| | | | | | (vidjeti dio 4.4) |
| | | | | | uključujući |
| | | | | | ventrikularnu |
| | | | | | tahikardiju, |
| | | | | | produženje QT |
| | | | | | intervala (vidjeti |
| | | | | | dio 4.4) |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | | Napadi crvenila | | | Hipotenzija |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | | Dispneja, | | | |
| | | epistaksa | | | |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Dijareja, bol | Povraćanje, | Opstipacija, | | | Pankreatitis, |
| u abdomenu, | dispepsija | disfagija, | | | diskoloracija |
| mučnina, | | gastritis, | | | jezika i zuba |
| flatulencija | | abdominalna | | | |
| | | distenzija, suvoća | | | |
| | | usta, eruktacija, | | | |
| | | ulceracije u | | | |
| | | ustima, | | | |
| | | hipersekrecija | | | |
| | | salive | | | |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | | Hepatitis | Poremećaj | | Insuficijencija |
| | | | funkcije jetre, | | jetre (koja |
| | | | holestatska | | rijetko dovodi do |
| | | | žutica | | smrti)(vidjeti dio |
| | | | | | 4.4) fulminantni |
| | | | | | hepatitis, |
| | | | | | hepatička nekroza |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | Osip, svrab | Stevens-Johnson-ov | Alergijske | | Toksična |
| | | sindrom, | reakcije, | | epidermalna |
| | | fotosenzitivna | uključujući | | nekroliza, |
| | | reakcija, | angioneurotski | | multiformni |
| | | urtikarija, | edem, akutna | | eritem, DRESS |
| | | dermatitis, suva | generalizovana | | (reakcija na lijek |
| | | koža, hiperhidroza | egzantematozna | | sa eozinofilijom i |
| | | | pustuloza (AGEP) | | sistemskim |
| | | | | | simptomima) |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | Artralgija | Osteoartritis, | | | |
| | | mijalgija, bol u | | | |
| | | leđima, bol u | | | |
| | | vratu | | | |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | | Otežano mokrenje, | Bubrežna | | |
| | | bol u predjelu | insuficijencija, | | |
| | | bubrega | akutni | | |
| | | | intersticijalni | | |
| | | | nefritis | | |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | | Metroragija, | | | |
| | | poremećaji testisa | | | |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | Umor | Edem, astenija, | | | |
| | | malaksalost, otok | | | |
| | | lica, bol u | | | |
| | | grudima, povišena | | | |
| | | temperatura, bol | | | |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Ispitivanja |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | Smanjenje | Povećanje AST, | | | Produženje QT |
| | broja | povećanje | | | intervala na |
| | limfocita, | bilirubina u krvi, | | | elektrokardiogramu |
| | povišen broj | povećanje uree i | | | (vidjeti dio 4.4) |
| | eozinofila, | kreatinina u krvi, | | | |
| | smanjenje | poremećaj | | | |
| | bikarbonata u | koncentracije | | | |
| | krvi, | kalijuma u krvi, | | | |
| | povišenje | povećanje alkalne | | | |
| | broja | fosfataze u krvi, | | | |
| | bazofila, | povećanje hlorida | | | |
| | monocita, | i glukoze, | | | |
| | neutrofila | povećanje broja | | | |
| | | trombocita, | | | |
| | | sniženje | | | |
| | | hematokrita, | | | |
| | | povećanje | | | |
| | | bikarbonata, | | | |
| | | poremećaj | | | |
| | | koncentracije | | | |
| | | | | | |
| | | natrijuma | | | |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| Povrede i trovanja |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
| | | Post-proceduralne | | | |
| | | komplikacije | | | |
+---------------+---------------+--------------------+------------------+---------------+--------------------+
Neželjene reakcije povezane sa profilaksom i terapijom Mycobacterium
Avium kompleksa (zasnovano na podacima iz kliničkih studija i
postmarketinškog praćenja). Ove reakcije se razlikuju po tipu reakcije i
učestalosti.
+----------------------------+-----------------------+-----------------+
| Klasa sistema organa | Neželjena reakcija | Učestalost |
+:===========================+:======================+:================+
| Poremećaji metabolizma i | Anoreksija | Često |
| ishrane | | |
+----------------------------+-----------------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Vrtoglavica, | Često |
| | glavobolja, | |
| | parestezija, | |
| | disgeuzija | |
| +-----------------------+-----------------+
| | Hipoestezija | Povremeno |
+----------------------------+-----------------------+-----------------+
| Poremećaji oka | Oštećenje vida | Često |
+----------------------------+-----------------------+-----------------+
| Poremećaji uha i centra za | Gluvoća | Često |
| ravnotežu | | |
| +-----------------------+-----------------+
| | Oštećenje sluha, | Povremeno |
| | tinitus | |
+----------------------------+-----------------------+-----------------+
| Kardiološki poremećaji | Palpitacije | Povremeno |
+----------------------------+-----------------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja, abdominalni | Veoma često |
| poremećaji | bol, mučnina, | |
| | flatulencija, | |
| | nelagodnost u | |
| | abdomenu, meka | |
| | stolica | |
+----------------------------+-----------------------+-----------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | Hepatitis | Povremeno |
+----------------------------+-----------------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | Osip, pruritus | Često |
| potkožnog tkiva | | |
| +-----------------------+-----------------+
| | Stevens-Johnson-ov | Povremeno |
| | sindrom, | |
| | fotosenzitivna | |
| | reakcija | |
+----------------------------+-----------------------+-----------------+
| Poremećaji | Artralgija | Često |
| mišićno-koštanog sistema i | | |
| vezivnog tkiva | | |
+----------------------------+-----------------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | Umor | Često |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +-----------------------+-----------------+
| | Astenija, malaksalost | Povremeno |
+----------------------------+-----------------------+-----------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Neželjena dejstva uočena pri dozama višim od preporučenih, bila su
slična neželjenim dejstvima prilikom primjene normalnih doza.
Simptomi
Uobičajeni simptomi predoziranja makrolidnim antibioticima uključuju
reverzibilni gubitak sluha, jaku mučninu, povraćanje i dijareju.
Liječenje
U slučaju predoziranja, ukoliko je potrebno, indikovana je primjena
medicinskog uglja, opšte simptomatske terapije, kao i suportivnih mjera.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: makrolidi
ATC kod: J01FA10
Azinocin je makrolidni antibiotik iz grupe azalida.
Molekul nastaje dodavanjem azota na laktonski prsten eritromicina A.
Hemijsko ime je 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homo-eritromicin A.
Molekulska masa je 749.0
Mehanizam djelovanja
Azitromicn je azalid, podrgrupa makrolidnih antibiotika. Vezivanjem za
50S-ribozomalnu subjedinicu, azitromicin inhibira translokaciju
peptidnog lanca sa jednog na drugi kraj ribozoma. Kao posljedica ovoga,
dolazi do sprečavanja RNK-zavisne sinteze proteina kod osjetljivih
organizama.
Elektrofiziologija srca
Produženje QTc intervala je ispitano u randomizovanom,
placebo-kontrolisanom ispitivanju sa paralelnim grupama kod 116 zdravih
dobrovoljaca, koji su primili hlorohin (1000 mg), u monoterapiji ili
kombinaciji sa azitromicinom (500 mg, 100 mg i 1500 mg jednom dnevno).
Istovremena primjena azitromicina je dovela do dozno- i
koncentraciono-zavisnog povećanja QTc intervala. U poređenju sa
monoterapijom hlorohinom, maksimalno srednje (95% gornja granica
pouzdanosti) povećanja QTcF su bila 5 (10) ms, 7 (12) ms i 9 (14) ms
prilikom istovremene primjene azitromicina u dozi od 500 mg, 100 mg,
odnosno 1500 mg.
PK/PD odnos
Za azitromicin, odnos PIK/MIC je glavni PK/PD parametar koji je u
najboljoj korelaciji sa efikasnošću azitromicna.
Mehanizam rezistencije
Dva najčešća utvrđena mehanizma rezistencije na makrolidne antibiotike,
uključujući azitromicin, predstavljaju modifikaciju ciljnog mjesta
dejstva (najčešće putem metilacije 23S rRNK) i efluks pumpe. Prisustvo
ovih mehanizama rezistencija varira od vrste do vrste, a unutar vrste
učestalost rezistencije varira u zavisnosti od geografskog položaja.
Glavna modifikacija ribozoma koja određuje smanjenje vezivanja makrolida
je post-transkripciona (N)-6 demetilacija adenina u nukleotidu A2058
(sistem numerisanja E.coli) 23S rRNK posredovana metilazama kodiranim
genom erm (eritromicin ribozomalna metilaza).
Modifikacije ribozoma često određuju unakrsnu rezistenciju (MLS_(B)
fenotip) na druge klase antibiotika, čija se mjesta vezivanja na
ribozomu preklapaju sa vezivnim mjestom makrolida: linkozamidi
(uključujući klindamicin) i streptogramini tipa B (uključujući npr.
komponentu kvinopristin kombinacije kvinopristin/dalfopristin).
Različiti erm geni su prisutni u različitim vrstama bakterija, naročito
streptokoka i stafilokoka. Na osjetljivost na makrolide takođe mogu
uticati mutacije koje se rjeđe javljaju u nukleotidima A2058 i A2059,
kao i na nekim drugim pozicijama 23S rRNK, ili u L4 i L22 proteinima
velike subjedinice ribozoma.
Efluks pumpe su prisutne u brojnim vrstama, uključujući gram-negativne
vrste, poput Haemophilus influenzae (gdje intrinzično mogu dovesti do
većih minimalnih inhibitornih koncentracija [MIC]) i stafilokoke. Kod
streptokoka i enterokoka, efluks pumpa koja prepoznaje makrolide sa 14-
i 15-članim prstenom (eritromicin i azitromicin) je kodirana mef (A)
genima.
Potpuna ukrštena rezistencija postoji između Streptococcus pneumoniae,
beta hemolitičkog streptokoka grupe A, Enterococcus faecalis i
Staphylococcus aureus, uključujući i meticilin rezistentan S.aureus
(MRSA) na eritromicin, azitromicin, druge makrolide i linkozamide.
Azitromicin pokazuje ukrštenu rezistenciju kod gram-pozitivnih izolata
rezistentnih na eritromicin. Kao što je navedeno u tekstu iznad,
određene modifikacije ribozoma određuju ukrštenu rezistenciju na druge
klase antibiotika, čija se mjesta vezivanja na ribozomu preklapaju sa
vezivnim mestom makrolida: linkozamidi (uključujući klindamicin) i
streptogramini tipa B (uključujući npr. komponentu kvinopristin
kombinacije kvinopristin/dalfopristin).
Smanjenje osjetljivosti na makrolide tokom vremena je naročito
zabilježeno kod Streptococcus pneumoniae i Staphylococcus aureus, a
takođe je zabilježeno kod Streptococcus viridans i Streptococcus
agalactiae.
Granične koncentracije
EUCAST (European Committee on Antibacterial Subceptibilty Testing)
+----------------------------+---------------------------------------------+
| | MIC granična vrijednost (mg/l) |
+============================+======================+======================+
| Patogeni | Osjetljivi (mg/l) | Rezistentni (mg/l) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Staphylococcus spp. | ≤ 1 | > 2 |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Streptococcus spp. (Grupa | ≤ 0,25 | > 0,5 |
| A, B, C, G) | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Streptococcus pneumoniae | ≤ 0,25 | > 0,5 |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Haemophilus influenzae | Napomena¹ | Napomena¹ |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Moraxella catarrhalis | ≤ 0,25 | > 0,5 |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Neisseria gonorrhoeae | ≤ 0,25 | > 0,5 |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
Napomena¹: Klinički dokazi o efikasnosti makrolida kod respiratornih
infekcija čiji je uzročnik H. influenzae su oprečni, usljed visokih
stopa spontanog izlječenja. Ukoliko je potrebno ispitati osjetljivost
ovog mikroorganizma na makrolide, treba koristiti epidoemiološke
granične vrijednosti (ECOFFs) za detekciju sojeva sa stečenom
rezistencijom.
Osjetljivost
Prevalenca stečene rezistentnosti može da varira geografski kao i sa
vremenom kod odabranih sojeva, tako da je poželjno imati lokalne
informacije o situaciji vezanoj za rezistentnost, posebno pri liječenju
teških infekcija.
Ukoliko je potrebno, treba zatražiti savjet stručnjaka onda kada je
lokalna prevalenca rezistencije takva da dovodi u pitanje korist
primjene lijeka u liječenju nekih oblika infekcije.
Patogeni kod kojih rezistencija može biti problem: prevalenca
rezistencije je jednaka ili veća od 10% u najmanje jednoj zemlji
Evropske Unije.
Tabela osjetljivosti
+-----------------------------------------------------------------------+
| Uzročnici koji su obično osjetljivi |
+=======================================================================+
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi |
| |
| Haemophilus influenzae^(*) |
| |
| Moraxella catarrhalis^(*) |
| |
| Ostali mikroorganizmi |
| |
| Chlamydia trachomatis |
| |
| Chlamydia trachomatis |
| |
| Legionella pneumophila |
| |
| Mycobacterium avium |
| |
| Mycoplasma pneumonia^(*) |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrste kod kojih stečena rezistencija može biti problem |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Staphylococcus aureus^(*) |
| |
| Streptococcus agalactiae |
| |
| Streptococcus pneumoniae^(*) |
| |
| Streptococcus pyogenes^(*) |
| |
| Ostali mikroorganizmi |
| |
| Ureaplasma urealyticum |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Prirodno rezistentni mikroorganizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi |
| |
| Staphylococcus aureus – metiliclin-rezistentni i |
| eritromicin-rezistentni sojevi |
| |
| Streptococcus pneumoniae – penicilin-rezistentni sojevi |
| |
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi |
| |
| Escherichia coli |
| |
| Pseudomonas aeruginosa |
| |
| Klebsiella spp. |
| |
| Anaerobni Gram-negativni mikroorganizmi |
| |
| Bacteroides fragilis grupa |
+-----------------------------------------------------------------------+
^(*) Klinička efikasnost je pokazana na osjetljivim izolovanim
organizmima kod odobrenih kliničkih indikacija.
Pedijatrijska populacija
Nakon procjene studija sprovedenih kod djece, ne preporučuje se primjena
azitromicina u terapiji malarije, ni kao monoterapija, niti u
kombinaciji sa ljekovima koji sadrže hlorohin ili artemisin, pošto nije
ustanovljena neinferiornost u odnosu na antimalarijske ljekove u
liječenju nekomplikovane malarije.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Poslije oralne administracije, biološka raspoloživost azitromicina
iznosi približno 37%. Maksimalne vrijednosti u plazmi se dostižu poslije
2 – 3 sata. Zabilježena prosječna maksimalna koncentracija (C_(max))
nakon primjene pojedinačne doze od 500 mg je približno 0,4
mikrograma/ml.
Distribucija
Oralno primijenjen azitromicin brzo prelazi iz plazme u tkiva i organe.
Kinetičke studije su pokazale značajno više nivoe azitromicina u tkivima
u odnosu na plazmu (do 50 puta više od maksimalne zabilježene
koncentracije u plazmi), što ukazuje da se aktivna supstanca u velikoj
mjeri vezuje u tkivima (volumen distribucije u stanju ravnoteže
približno 31 l/kg).
Prilikom primjene preporučenih doza, ne dolazi do akumulacije u serumu.
Akumulacija se javlja u tkivima, gdje su koncentracije dosta veće nego u
plazmi. Tri dana nakon primjene 500 mg, u vidu pojedinačne doze ili
podijeljenih doza, izmjerene su sljedeće koncentracije: 1,3 – 4,8
mikrograma/g u plućima, 0,6 – 2,3 mikrograma/g u prostati, 2,0 – 2,8
mikrograma/g u krajnicima i 0 – 0,3 mikrograma/ml u serumu. Ove
koncentracije su veće od MIC₉₀ za većinu patogena.
Eksperimentalne in vitro i in vivo studije su pokazale da se azitromicin
akumulira u fagocitima. Oslobađanje iz fagocita stimuliše aktivna
fagocitoza. U studijama na životinjama, ovaj proces doprinosi
akumulaciji azitromicina u tkivima.
Vezivanje azitromicina za proteine u serumu je varijabilno u zavisnosti
od serumske koncentracije i kreće se od 18% pri 0,5 mikrogram/ml do 50%
pri 0,05 mikrogram/ml.
Eliminacija
Terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme blisko odražava poluvrijeme
eliminacije iz tkiva i iznosi 2 – 4 dana.
Oko 12% intravenski primijenjene doze se izlučuje u urinu u
nepromijenjenom obliku u roku od 3 dana; najveći dio se izluči tokom
prva 24 sata. U humanoj žuči su 2 dana nakon petodnevne terapije
zabilježene koncentracije azitromicina do 237 mikrograma/ml. U žuči je
identifikovano 10 metabolita (formiranih N- i O-demetilacijom,
hidroksilacijom dezosamina i aglikonskog prstena i cjepanjem konjugata
klanidoze). Ispitivanja ukazuju da metaboliti nisu mikrobiološki
aktivni.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Oštećenje funkcije bubrega
Nakon oralne primjene pojedinačne poze od 1 g, došlo je do povećanja
srednje vrijednosti C_(max) i PIK₀₋₁₂₀ za 5,1%, odnosno 4,2%, kod
pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (brzina
glomerularne filtracije 10 – 80 ml/min) u poređenju sa normalnom
funkcijom bubrega (GFR > 80 ml/min). Kod ispitanika sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega, srednje vrijednosti C_(max) i PIK₀₋₁₂₀ su se povećale
61%, odnosno 33%, u poređenji sa normalnim.
Oštećenje funkcije jetre
Nema dokaza o izraženim promjenama farmakokinetičkih parametara
azitromicina u serumu kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem
funkcije jetre, u poređenju sa normalnom funkcijom jetre. Izgleda da se,
kod ovih pacijenata, eliminacija azitromicina putem urina povećava,
vjerovatno kao kompenzacija smanjenog hepatičkog klirensa.
Starije osobe
Farmakokinetika azitromicina kod starijih pacijenata muškog pola je bila
slična kao kod mlađih odraslih osoba. Međutim, iako su kod starijih žena
zabilježene veće maksimalne koncentracije (povećanje 30 – 50%), nije
došlo do značajne akumulacije.
Studija sprovedena na zdravim dobrovoljcima je pokazala da su, nakon
petodnevne primjene lijeka, vrijednosti PIK bile blago povećane (29%)
kod starijih ispitanika (> 65 godina) u poređenju sa mlađim (< 45
godina). Međutim, pošto ova razlika nije klinički značajna, nije
potrebno korigovanje doze.
Novorođenčad, odojčad, djeca i adolescenti
Farmakokinetika je ispitana kod djece uzrasta 4 mjeseca – 15 godina,
koja su koristila kapsule, granule ili suspenziju. Pri dozi 10 mg/kg
prvog dana, praćenoj dozom od 5 mg/kg 2 - 5 dana, postignuta C_(max) je
bila blago niža nego kod odraslih: 224 mikrograma/l kod djece uzrasta
0,6 – 5 godina, i nakon 3 dana primjene lijeka, 383 mikrograma/l kod
djece uzrasta 6 – 15 godina. Poluvrijeme eliminacije od 36 h kod starije
djece je bilo unutar očekivanog opsjega za odrasle.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U studijama na životinjama, u kojima su primijenjene doze azitromicina
bile i do 40 puta više kliničkih doza, azitromicin je uzrokovao
reverzibilnu fosfolipidozu, generalno bez vidljivih toksikoloških
posljedica. Značaj ovog nalaza po ljude koji primjenjuju azitromicin u
skaldu sa preporukama nije poznat.
Elektrofiziološka ispitivanja su pokazala da azitromicin dovodi do
produženja QT intervala.
Kancerogeni potencijal
Nisu sprovedene dugotrajne studije na životinjama u cilju procjene
karcinogenog potencijala.
Mutageni potencijal
Azitromicin nije pokazao mutageni potencijal u standardnim in vitro i in
vivo ispitivanjima genske i hromozomske mutagenosti.
Reproduktivna toksičnost
Nisu zabilježeni bilo kakvi teratogeni efekti u životinjskim studijama
embriotoksičnosti kod miševa i pacova. Kod gravidnih ženki pacova su
doze azitromicina od 100 i 200 mg/kg tjelesne težine/dan dovele do
slabijeg dobijanja na težini i blagog usporavanje fetalne osifikacije,
kao i povećanja tjelesne mase majke. U peri-/postnatalnim studijama na
pacovima, pri primjeni doza ≥ 50 mg/kg/dan, zabilježena je blaga
retardacija fizičkog razvoja i razvoja refleksa.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
kalcijum hidrogen fosfat dihidrat;
skrob preželatinizovani;
povidon;
kroskarmeloza natrijum;
natrijum laurilsulfat;
magnezijum stearat.
Film obloga (Opadry white 03B28796):
hipromeloza;
makrogol;
titan dioksid (E171).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je transparetni PVC-Alu/PVC blister.
Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi
jedan blister sa 3 film tablete i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o. Podgorica, ul. Svetozara Markovića br. 46, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/4399 - 3802
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
02.09.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine