Azarga uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| AZARGA^(®), kapi za oči, suspenzija, 10mg/ml + 5mg/ml, |
| |
| bočica, plastična, 1x5ml |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | 1. Alcon-Couvreur N.V. |
| | |
| | 2. Alcon Cusi S.A. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 1. Rijksweg 14, B-2870 Puurs, Belgija |
| | |
| | 2. Camil Fabra 58, 08320 El Masnou, Barselona, |
| | Španija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | ul. Svetlane Kane Radević 3, 81000 Podgorica, Crna |
| | Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
AZARGA^(®) 10mg/ml + 5mg/ml, kapi za oči, suspenzija
INN: brinzolamid i timolol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml suspenzije sadrži 10 mg brinzolamida i 5 mg timolola (u obliku
timolol maleata).
Pomoćne supsutance s poznatim efektom:
1 ml suspenzije sadrži 0,10 mg benzalkonijum hlorida.
Za sve pomoćne supstance, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapi za oči, suspenzija (kapi za oči).
Bijela do skoro bijela ujednačena suspenzija, pH 7,2 (približno).
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Snižavanje intraokularnog pritiska (IOP) kod odraslih pacijenata koji
imaju glaukom otvorenog ugla ili povišeni očni pritisak kod kojih
monoterapija ne postiže dovoljno sniženje intraokularnog pritiska
(vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
+-----------------------------------------------------------------------+
| Primjena kod odraslih, uključujući i starije osobe |
| |
| Doza je jedna kap lijeka AZARGA u konjunktivalnu kesicu oboljelog oka |
| (očiju) dva puta dnevno. |
| |
| Prilikom nazolakrimalne okluzije ili zatvaranjem kapaka na 2 minuta |
| nakon ukapavanja lijeka, sistemska resorpcija se smanjuje. To može |
| smanjiti mogućnost ispoljavanja sistemskih neželjenih reakcija i |
| povećati lokalno djelovanje (videti dio 4.4). |
| |
| Ukoliko se propusti ukapavanje lijeka, lječenje treba nastaviti |
| sljedećom dozom kako je planirano. |
| |
| Pojedinačna doza lijeka ne smije da bude veća od jedne kapi ukapane u |
| oboljelo oko (oči) dva puta dnevno. |
| |
| Kada prelazite sa nekog drugog preparata za lječenje glaukoma na kapi |
| AZARGA, najprije prestanite sa |
| |
| uzimanjem tog lijeka, a sjutradan započnite lječenje kapima AZARGA. |
| |
| Posebne ciljne grupe |
| |
| Upotreba kod djece |
| |
| Bezbjednost i efikasnost kapi AZARGA kod djece i adolescenata |
| starosti od 0 do 18 godina nijesu još utvrđene. Podaci nijesu |
| dostupni. |
| |
| Upotreba kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre i bubrega |
| |
| Nijesu sprovedena ispitivanja o primjeni kapi za oči AZARGA ili |
| timolola 5 mg/ml kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre ili |
| bubrega. Nije potrebno korigovati dozu lijeka kod pacijenata sa |
| oštećenom funkcijom jetre, kao ni onima sa oštećenom bubrežnom |
| funkcijom. |
| |
| AZARGA nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije |
| bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) |
| |
| ni kod pacijenata sa hiperhloremijskom acidozom (vidjeti dio 4.3). |
| Pošto se brinzolamid i njegov glavni metabolit izlučuju uglavnom |
| preko bubrega, AZARGA je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim |
| oštećenjem |
| |
| funkcije bubrega (vidjeti dio 4.3). |
| |
| Kapi AZARGA treba koristiti s oprezom kod pacijenata sa teškim |
| oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Način primjene |
| |
| Za okularnu primjenu. |
| |
| Pacijente treba napomenuti da dobro promućkaju bočicu prije upotrebe. |
| Nakon skidanja poklopca, ukoliko je zaštitni obod otpao s poklopca, |
| uklonite ga prije upotrebe lijeka. |
| |
| Da bi se spriječila kontaminacija vrha bočice i rastvora, mora se |
| voditi računa da pri ukapavanju vrh bočice ne |
| |
| dotakne očne kapke, okolna područja ili druge površine. Pacijentu |
| naložiti da bočicu drži čvrsto zatvorenu kada je ne koristi. |
| |
| Ukoliko se koristi više od jednog oftalmološkog lijeka, vremenski |
| razmak između primjene ljekova mora biti najmanje 5 minuta. Masti za |
| oči moraju se posljednje nanositi. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.3. Kontraindikacije
- Preosetljivost na aktivne supstance ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
- Preosetljivost na ostale beta-blokatore.
- Preosetljivost na sulfonamide (vidjeti dio 4.4)
- Reaktivna oboljenja disajnih puteva, uključujući i bronhijalnu astmu
ili prethodne slučajeve bronhijalne astme ili teški oblik hronične
opstruktivne bolesti pluća.
- Sinusna bradikardija, sindrom bolesnog sinusnog čvora, sino-atrijalni
blok, A-V blok II ili III stepena koji nije pod kontrolom pejsmejkera.
Srčana insuficijencija, kardiogeni šok.
- Težak oblik alergijskog rinitisa
- Hiperhloremijska acidoza (vidjeti dio 4.2)
- Teško oštećenje funkcije bubrega
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sistemsko djelovanje
- Brinzolamid i timolol se resorbuju sistemski. S obzirom na prisustvo
beta-adrenergičkog blokatora, mogu da se jave ista neželjena dejstva
na kardiovaskularnom i respiratornom sistemu, kao i druge neželjene
reakcije kao one koje se javljaju pri sistemskoj upotrebi
beta-adrenergičkih blokatora. Pojava sistemskih neželjenih reakcija
manja je u slučaju lokalne oftalmološke primjene nego kod sistemske
primjene. Kako bi se smanjila sistemska resorpcija, vidjeti dio 4.2.
- Reakcije preosjetljivosit karakteristične za sve derivate sulfonamida
mogu se javiti i kod pacijenata koji koriste kapi AZARGA, pošto se
iste resorbuju sistemski.
Srčana oboljenja
Kod pacijenata koji pate od kardiovaskularnih oboljenja (npr. koronarna
bolest srca, Prinzmetalova angina i srčana insuficijencija) i niskog
krvnog pritiska, terapiju beta-blokatorima treba kritički procijeniti i
razmotriti terapiju drugim aktivnim supstancama. Pacijenti koji pate od
kardiovaskularnih oboljenja moraju se redovno pratiti kako bi se uočili
znaci pogoršanja bolesti i neželjenih reakcija.
Zbog negativnog dejstva na vrijeme provođenja impulsa, beta-lokatore
treba primjenjivati s oprezom kod pacijenata koji pate od AV bloka prvog
stepena.
Vaskularna oboljenja
Kod pacijenata sa teškim poremećajima/oboljenjima periferne cirkulacije
(tj. teškim formama Rejnoovog oboljenja ili Rejnoovog sindroma) kapi
primjenjivati s oprezom.
Hipertireoza
Beta-blokatori mogu prikriti zanke hipertireoze.
Mišićna slabost
Zabilježeni su slučajevi da beta-adrenergički blokatori mogu potencirati
mišićnu slabost koja je u skladu sa određenim simptomima mijastenije
(npr. diplopija, ptoza i generalizovana slabost).
Respiratorna oboljenja
Zabiljležene su resiratorne reakcije, uključujući i smrt usljed
bronhospazma kod pacijenata s astmom, nakon primjene nekih oftalmoloških
beta-blokatora. Kapi AZARGA treba koristiti s oprezom kod pacijenata s
blagom/umjerenom hroničnom opstruktivom bolesti pluća (COPD) i to samo
ako potencijalna korist prevazilazi potencijalni rizik.
Hipoglikemija/dijabetes
Beta-blokatore treba obazrivo primjenjivati kod pacijenata sa spontanim
hipoglikemijama ili kod pacijenata sa labilnim dijabetesom jer
beta-blokatori mogu prikriti znake i simptome akutne hipoglikemije.
Poremećaj acido-bazne ravnoteže
AZARGA sadrži sulfonamid brinzolamid. Pri lokalnoj primjeni mogu da se
jave ista neželjena dejstva
koja su svojstvena sulfonamidima. Zabiljležen je poremećaj acido-bazne
ravnoteže pri oralnom uzimanju inhibitora karboanhidraze. Ovaj lijek
treba primjenjivati s pažnjom kod pacijenata kod kojih postoji povećan
rizik od oštećenja bubrega zbog mogućeg pojave metaboličke acidoze.
Ukoliko se jave znaci ozbiljnih reakcija ili preosjetljivosti, treba
prekinuti primjenu lijeka.
Mentalna budnost
Oralni inhibitori karboanhidraze mogu umanjiti sposobnost vršenja
zadataka koji zahtijevaju mentalnu budnost i/ili fizičku koordinaciju.
AZARGA se resorbuje sistemski, pa stoga može doći do naprijed navedenog
tokom lokalne primjene.
Anafilaktičke reakcije
Za vrijeme uzimanja beta-blokatora, kod pacijenata sa istorijom
atopijskih ili teških anafilaktičkih
reakcija na različite alergene, pacijent može snažnije reagovati na
pomenute alergene, a terapijski odgovor na uobičajene doze adrenalina
koje se koriste u liječenju anafilaktičkih reakcija može izostati.
Odvajanje sudovnjače
Odvajanje sudovnjače je zabiljleženo tokom primjene terapije za
supresiju stvaranja očne vodice (npr. timololom, acetazolamidom) nakon
procedure filtracije.
Anestezija prilikom hirurških zahvata
Oftalmološki preparati na bazi beta-blokatora mogu blokirati sistemsko
dejstvo beta-agonista, npr. adrednalina. Ukoliko pacijent prima timolol,
anesteziolog mora biti obaviješten o tome.
Konkomitantna terapija
Djelovanje na intraokularni pritisak ili poznati efekti sistemske
blokade beta-receptora mogu biti pojačani pri davanju timolola
pacijentima koji već uzimaju sistemski beta-blokator. Reakciju ovih
pacijenata treba brižljivo pratiti. Istovremena upotreba dva lokalna
beta-blokatora ili dva lokalna inhibitora karboanhidraze se ne
preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Postoji mogućnost zbirnog dejstva na poznate sistemske efekte inhibitora
karboanhidraze kod pacijenata koji uzimaju i oralne inhibitore
karboanhidraze i kapi AZARGA. Konkomitantna primjena kapi AZARGA i
oralnih inhibitora karboanhidraze nije proučena, pa se, stoga, ne
preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Djelovanje na oko
Postoji ograničeno iskustvo sa kapima AZARGA u liječenju pacijenata sa
pseudoeksfolijativnim glaukomom ili pigmentnim glaukomom. Preporučuje se
oprez pri liječenju ovih pacijenata i praćenje
intraokularnog pritiska.
AZARGA nije ispitivana kod pacijenata sa glaukomom zatvorenog ugla i
upotreba kod tih pacijenata
se ne preporučuje.
Oftalmološki beta-blokatori mogu izazvati suvoću očiju. Pacijenti sa
oboljenjima rožnjače moraju oprezno koristiti ove kapi.
Mogući uticaj brinzolamida na funkciju endotela rožnjače nije ispitivan
kod pacijenata sa ugroženom
rožnjačom (naročito kod pacijenata sa niskim brojem ćelija u endotelu).
Pacijenti koji nose kontaktna
sočiva nijesu posebno ispitivani, pa je neophodno pažljivo praćenje ovih
pacijenata kada se primjenjuje brinzolamid, jer inhibitori
karboanhidraze mogu da utiču na hidraciju rožnjače, a nošenje kontaktnih
sočiva može da poveća rizik za nastanak oštećenja rožnjače. Preporučuje
se pažljivo praćenje pacijenata kod kojih je rožnjača ugrožena, kao što
su pacijenti sa dijabetes melitusom ili distrofijom rožnjače.
Kapi AZARGA se mogu koristiti dok se nose konktaktna sočiva uz pažljivo
praćenje (vidjeti niže “Benzalkonijum hlorid”).
Bezalkonijum hlorid
AZARGA sadrži benzalkonijum hlorid, koji može dovesti do iritacije oka,
a poznato je i da izaziva diskoloraciju mekih kontaktnih sočiva. Kontakt
sa mekim kontaktnim sočivima treba izbjegavati. Pacijentima treba
naložiti da skinu kontaktna sočiva prije primjene kapi AZARGA i da
sačekaju 15 minuta nakon ukapavanja doze prije vraćanja sočiva u oči.
Zabilježeno je da benzalkonijum-hlorid izaziva punktiformnu keratopatiju
i/ili toksičnu ulcerativnu keratopatiju. Brižljivo praćenje je obavezno
u slučaju pacijenata koji često ili produženo koriste kapi AZARGA.
Oštećenja jetre
Kapi AZARGA treba koristiti s oprezom kod pacijenata sa teškim
oboljenjima jetre.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu rađena ispitivanja o interakcijama sa kapima AZARGA.
AZARGA sadrži brinzolamid, inhibitor karboanhidraze i iako se daje
lokalno, resorbuje se sistemski. Zabilježeni su poremećaji acido-bazne
ravnoteže pri oralnoj primjeni inhibitora karboanhidraze. Kod pacijenata
koji uzimaju kapi AZARGA mora se uzeti u obzir mogućnost interakcija.
Postoji mogućnost aditivnog dejstva na poznate sistemske efekte
inhibitora karboanhidraze kod pacijenata koji uzimaju i oralne
inhibitore karboanhidraze i kapi za oči na bazi brinzolamida.
Konkomitantna primjena kapi za oči koje sadrže brinzolamid i oralnih
inhibitora karboanhidraze se ne preporučuje.
Citohrom P-450 izoenzimi odgovorni za metabolizam brinzolamida uključuju
CYP3A4 (glavni), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9. Očekivano je da će
inhibitori CYP3A4 kao što su ketokonazol, itrakonazol, klotrimazol,
ritonavir i troleandomicin inhibisati metabolizam brinzolamida
preko CYP3A4. Savjetuje se oprez ukoliko se inhibitori CYP3A4 daju
istovremeno. Međutim, mogućnost akumulacije brinzolamida je malo
vjerovatna jer je glavni put eliminacije preko bubrega.
Brinzolamid nije inhibitor citohrom P-450 izoenzima.
Pri istovremenoj primjeni kapi za oči koje sadrže beta-blokatore i
oralno uzetih blokatora kalcijumskih kanala, beta-blokatora,
antiaritmika (uključujući amiodaron), glikozida digitalisa ili
parasimpatomimetika i guanetidina, postoji mogućnost zbirnog efekta koji
rezultira hipotenzijom i/ili značajnom bradikardijom.
Beta-blokatori mogu smanjiti reakciju na adrenalin koji se koristi za
lječenje anafilaktičkih reakcija. Posebno se mora paziti kod pacijenata
s anamnezom atopije ili anafilakse (vidjeti dio 4.4).
Hipertenzivne reakcije na naglo ukidanje klonidina mogu biti pojačane
pri istovremenoj primjeni beta- blokatora. Pri istovremenoj upotrebi
ovog lijeka i klonidina preporučuje se oprez.
Zabilježena je pojačana sistemska beta-blokada (na pr. sniženje pulsa,
depresija) u toku kombinovane terapije inhibitorima CYP2D6 (na pr.
kvinidin, fluoksetin, paroksetin) i timolola. Preporučuje se oprez.
Beta blokatori mogu da pojačaju hipoglikemijski efekat antidijabetika.
Beta blokatori mogu da maskiraju znake i simptome hipoglikemije (vidjeti
dio 4.4).
Zabilježena je povremena pojava midrijaze usljed istovremene primjene
oftalmoloških beta blokatora i adrenalina (epifrena).
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o oftalmološkoj primjeni brinzolamida i
timolola kod trudnica. Studije primjene brinzolamida kod životinja
pokazale su reproduktivnu toksičnost nakon sistemske primjene (vidjeti
dio 5.3). Kapi AZARGA ne treba koristiti u trudnoći, osim ukoliko to
nije neophodno. Kako bi se smanjila sistemska resorpcija, vidjeti dio
4.2.
Epidemiološka ispitivanja nijesu ukazala na malformativne efekte, ali su
pokazala rizik od retardacije rasta ploda u materici ako se
beta-blokatori primjenjuju oralno. Pored toga, znaci i simptomi blokade
beta-receptora (npr. bradikardija, hipotenzija, poremećaji u disanju i
hipoglikemija) primijećeni su kod novorođenčadi ako su beta-blokatori
primjenjivani prije porođaja. Ako se AZARGA primjenjuje do porođaja,
novorođenče treba pažljivo pratiti u prvim danima života.
Dojenje
Nije poznato da li se oftalmološki brinzolamid izlučuje u majčino
mlijeko. Studije na životinjama su pokazale da se brinzolamid izlučuje u
mlijeko ako se primjenjuje oralno, vidjeti dio 5.3.
Beta blokatori se izlučuju u majčino mlijeko. Međutim, pri terapijskim
dozama timolola u kapima za oči, nije vjerovatna pojava dovoljne
količine u majčinom mlijeku koja bi izazvala kliničke simptome blokade
beta-receptora kod odojčeta. Za smanjenje sistemske resorpcije, vidjeti
dio 4.2.
Ipak, ne može se isključiti rizik po odojče. Treba donijeti odluku da li
prekinuti dojenje ili prekinuti/suzdržati se od primjene kapi AZARGA
uzimajući u obzir korist dojenja po dijete i korist terapije za majku.
Plodnost
Ne postoje klinički podaci koji bi ukazali na efekte brinzolamida ili
timolola na plodnost kod žena ili muškaraca. Ne očekuju se bilo kakvi
efekti primjene kapi AZARGA na plodnost kod žena ili muškaraca.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
AZARGA ima minoran uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom i
rukovanje mašinama.
Privremeno zamućenje vida ili neki drugi poremećaj vida mogu uticati na
sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanje mašinama. Ukoliko
dođe do zamućenja vida pri ukapavanju u oko, pacijent mora da sačeka dok
se vid ne popravi prije nego što počne da upravlja motornim vozilom ili
rukuje mašinama.
Oralni inhibitori karboanhidraze mogu da umanje sposobnost obavljanja
zadataka koji zahtijevaju mentalnu budnost i/ili fizičku koordinaciju
(vidjeti dio 4.4).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila:
U kliničkim ispitivanjima, najčešće neželjene reakcije bile su zamućenje
vida, iritacija oka i bol u oku, pojavljivali su se kod otprilike 2% do
7% pacijenata.
Tabelarni sažetak neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije prijavljene su tokom kliničkih studija
postmarketinškog praćenja lijeka AZARGA i pojedinačnih komponenti –
brinzolamida i timolola. Svrstane su, po učestalosti, prema sljedećem
pravilu: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 do <1/10), povremene
(≥1/1000 do <1/100), rijetke (≥1/10000 do <1/1000) ili veoma rijetke
(<1/10000) ili nije poznato (ne mogu se procjeniti na osnovu dostupnih
podataka). U svakoj kategoriji učestalosti, neželjene reakcije su
poređana prema opadajućoj ozbiljnosti.
+:------------------------------------+:-------------------------------+
| Sistem organa | MedDRA termini |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Infekcije i infestacije | (Nije poznato) |
| | nazofaringitis³, faringitis³, |
| | sinuzitis³, rhinitis³ |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog | (Nije poznato) smanjen broj |
| | crvenih krvnih zrnaca³, |
| sistema | povećan nivo hlorida u krvi³ |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | (Nije poznato) anafilaksa², |
| | sistemske alergijske reakcije |
| | uklj. angioedem², lokalizovani |
| | i generalizovani osip², |
| | preosjetljivost¹, |
| | koprivnjača², pruritus² |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | (Nije poznato): hipoglikemija² |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | Povremeni: insomnija¹, |
| | |
| | Nije poznato: depresija¹, |
| | gubitak pamćenja², apatija², |
| | depresija3, smanjenje libida³, |
| | noćne more^(2,3), nervoza³ |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Česti: disgeuzija¹ |
| | |
| | Nije poznato: cerebralna |
| | ishemija², cerebrovaskularni |
| | poremećaji², sinkopa², |
| | pojačanje simptoma i znakova |
| | miastenije gravis², |
| | somnolencija³, motorna |
| | disfunkcija³, amnezija³, |
| | |
| | poremećaj pamćenja³, |
| | parestezija^(2,3), tremor³, |
| | hipoestezija³, ageuzija³, |
| | vrtoglavica¹, glavobolja¹ |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Poremećaji oka | Česti: zamagljen vid¹, bol |
| | oka¹, iritacija oka¹ |
| | |
| | Povremeni: erozija rožnjače¹, |
| | keratitis¹, fotofobija¹, |
| | suvoća oka¹, curenje oka¹, |
| | pruritus oka¹, osjećaj stranog |
| | tijela u oku¹, okularna |
| | hiperemija¹, skleralna |
| | hiperemija¹, pojačano suzenje |
| | oka¹, crvenilo prednje |
| | komore¹, konjuktivalna |
| | hiperemija¹, eritema očnog |
| | kapka¹ |
| | |
| | Nije poznato: povećan odnos |
| | ekskavacije i optičkog diska³, |
| | odvajanje sudovnjače nakon |
| | filtracije² (vidjeti dio 4.4 |
| | Posebna upozorenja i mjere |
| | opreza pri upotrebi lijeka), |
| | keratitis^(2,3), |
| | keratopatija³, oštećenje |
| | epitela rožnjače³, poremećaji |
| | epitela rožnjače³, povećan |
| | intraokularni pritisak³, |
| | depoziti u oku³, prebojenost |
| | rožnjače³, edem kornee³, |
| | smanjenja osetljivost |
| | rožnjače², konjuktivitis³, |
| | meibomianitis³, |
| | diplopija^(2,3), |
| | bljetaštavilo³, fotopsija³, |
| | smanjena oštrina vida³, |
| | smanjenje vida¹, pterigijum³, |
| | osjećaj nelagodnosti u oku³, |
| | keratokonjunktivitis sicca³, |
| | hipoestezija oka³, |
| | pigmentacija sklere³, |
| | subkonjunktivalna cista³, |
| | poremećaji vida³, otok oka³, |
| | alergija oka³, madaroza³, |
| | poremećaj očnih kapaka³, edem |
| | očnih kapaka¹, ptoza² |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Poremećaji uva i lavirinta | Nije poznato: vrtoglavica³, |
| | tinitus³ |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Srčani poremećaji | Nije poznato: srčani zastoj², |
| | srčana insuficijencija², |
| | kongestivna srčana |
| | insuficijencija², A-V blok², |
| | kardiorespirativni distress³, |
| | angina pektoris³, |
| | bradikardija^(2,3), nepravilan |
| | rad srca³, aritmija^(2,3), |
| | palpitacije^(2,3), |
| | tahikardija³, ubrzan puls³, |
| | bol u grudima², edem² |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Poremećaji vaskularnog sistema | Povremeno: snižen krvni |
| | pritisak |
| | |
| | Nije poznato: hipotenzija², |
| | hipertenzija³, povećan krvni |
| | pritisak¹, Rejnoov fenomen², |
| | hladne šake i stopala² |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Poremećaji respiratornog sistema, | Povremeno: kašalj¹ |
| grudnog koša i | |
| | Nije poznato: bronhospazam² |
| medijastinuma | (uglavnom kod pacijenata koji |
| | su i ranije patili od |
| | bronhospazama), dispneja¹, |
| | astma³, epistaksa¹, |
| | bronhijalna hiperaktivnost³, |
| | iritacija grla³, začepljenje |
| | nosa³. začepljenje gornjih |
| | disajnih organa³, postnazalno |
| | slivanje sekreta³, kijanje³, |
| | suvoća nosa³ |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | Nije poznato: |
| | povraćanje^(2,3), bol u |
| | gornjem dijelu abdomena¹, bol |
| | u abdomenu², dijareja¹, suvoća |
| | usta¹, mučnina¹, zapaljenje |
| | jednjaka³, dispepsija^(2,3), |
| | osećaj nelagode u želucu³, |
| | često pražnjenje crijeva³, |
| | gastrointestinalni |
| | poremećaji³, oralna |
| | hipoestezija³ oralna |
| | parestezija³, flatulencija³ |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | Nije poznato: Poremećaji u |
| | vrijednostima funkcionalnih |
| | testova jetre³ |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Nije poznato: urtikarija³, |
| | makulo-papularni osip³, |
| | generalizovani pruritus³, |
| | zategnutost kože³, |
| | dermatitis³, alopecija¹, osip |
| | u vidu psorijaze ili |
| | pogoršanje psorijaze², osip¹, |
| | eritem¹ |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Poremećaji koštano-mišićnog sistema | Nije poznato: mijalgija¹, |
| i vezivnog tkiva | grčenje mišića³, artralgija³, |
| | bolovi u leđima³, bolovi u |
| | ekstremitetima³ |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Poremećaji bubrega i mokraćnog | Nije poznato: renalni bol³, |
| sistema | polakiurija³ |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema | Nije poznato: erektilna |
| | disfunkcija³, seksualna |
| | disfunkcija², smanjenje |
| | libida² |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Opšti poremećaji i stanja na mjestu | Nije poznato: bol u grudima¹, |
| | bol³, zamor¹, astenija^(2,3), |
| primjene | slabost³, nelagoda u grudima³, |
| | osećanje nemira³, nervoza³, |
| | iritabilnost³, periferni |
| | edem³, ostaci lijeka³ |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Ispitivanja | Povremena: povećanje kalijuma |
| | u krvi¹, povećanje D-laktat |
| | dehidrogenaze u krvi¹ |
+-------------------------------------+--------------------------------+
1 – neželjene reakcije primjećene pri primjene kapi AZARGA
2 – dodatne neželjene reakcije primjećene kod monoterapije timololom
3 – dodatne neželjene reakcije primjećene kod monoterapije brinzolamidom
Opis pojedinih neželjenih reakcija:
Disgeuzija (gorak ili neobičan ukus u ustima nakon ukapavanja) sistemska
neželjena reakcija koja se često bilježi u vezi sa uzimanjem kapi AZARGA
u toku kliničkih studija. Vjerovatno je izazvana prolaskom kapi za oči u
nazofarinks preko nazolakrimalnog kanala i pripisuje se brinzolamidu.
Okluzija nazolakrimalnog kanala ili nježno zatvaranje očnog kapka nakon
ukapavanja lijeka mogu da pomognu u smanjenju pojave ovog dejstva
(vidjeti dio 4.2).
AZARGA sadrži brinzolamid, sulfonamidski inhibitor karboanhidraze sa
sistemskom resorpcijom.
Gastrointestinalna, dejstva na nervni sistem, hematološka, bubrežna i
metabolička dejstva su
uglavnom povezana sa sistemskim inhibitorima karboanhidraze. Ista vrsta
neželjenih reakcija koja se
može pripisati oralnim inhibitorima karboanhidraze može da se javi i kod
lokalne primjene lijeka.
Timolol se apsorbuje u sistemsku cirkulaciju. To može dovesti do sličnih
neželjenih reakcija kao kod sistemskih beta blokatora. Navedene
neželjene reakcije obuhvataju reakcije zabilležene u klasi oftalmoloških
beta blokatora. Dodatne neželjene reakcije povezane s upotrebom
pojedinačnih komponenti koje se eventualno mogu pojaviti tokom primjene
kapi AZARGA navedene su u gornjoj tabeli. Pojava sistemskih neželjenih
reakcija nakon lokalne oftalmološke upotrebe niža je nego u slučaju
sistemske primjene. Kako bi se smanjila sistemska resorpcija, vidjeti
dio 4.2.
Pedijatrijska populacija
AZARGA se ne preporučuje kod djece mlađe od 18 godina zbog nedostatka
podaka o bezbjednosti i
efikasnosti.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Ukoliko slučajno progutate kapi, simptomi predoziranja beta -blokatorima
mogu uključiti bradikardiju, hipotenziju, srčanu insuficijenciju i
bronhospazam.
Ako dođe do predoziranja kapima za oči AZARGA, liječenje treba da bude
simptomatsko i suportivno. Mogu da se jave disbalans elektrolita, razvoj
acidoze i mogući efekti na centralni nervni sistem. Trebalo bi pratiti
koncentracije elektrolita u serumu (posebno kalijum) kao i pH krvi.
Studije su pokazale da se timolol ne dijalizira lako.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za primjenu u oftalmologiji – ljekovi
za liječenje glaukoma i miotici
ATC kod: S01ED51
Mehanizam dejstva
AZARGA sadrži dvije aktivne supstance: brinzolamid i timolol maleat. Ove
dvije komponente snižavaju povišen intraokularni pritisak prvenstveno
smanjenjem sekrecije očne vodice ali na različite načine. Kombinovani
efekat ove dvije aktivne supstance rezultuje dodatnim smanjenjem IOP u
poređenju sa svakom komponentom pojedinačno.
Brinzolamid je snažan inhibitor karboanhidraze II (CA-II) koja je
preodominantni izo-enzim u oku.
Inhibicija karboanhidraze u cilijarnim procesima oka smanjuje sekreciju
očne vodice, vjerovatno usporavanjem formiranja bikarbonatnih jona i
posljedičnim smanjenjem transporta natrijuma i tečnosti.
Timolol je neselektivni adrenergički blokator koji nema intrinzično
simpatomimetsko dejstvo, nije direktni depresor funkcije srca niti
djeluje kao stabilizator membrane. Tonografska i fluorofotometrijska
ispitivanja kod ljudi pokazuju da je predominirajuće dejstvo timolola
smanjenje
proizvodnje očne vodice i njeno blago povećano oticanje.
Farmakodinamsko dejstvo
Klinički efekti:
U kontrolisanoj kliničkoj studiji u kojoj su tokom 12 mjeseci praćeni
pacijenti sa glaukomom otvorenog ugla ili okularnom hipertenzijom, koji
po mišljenju istraživača mogu imati korist od kombinovane terapije i
koji su imali početnu srednju vrijednost IOP od 25 do 27 mmHg, prosječna
vrijednost sniženja IOP kapima AZARGA dozirane dva puta dnevno je bilo 7
do 9 mmHg. Dokazano je da AZARGA nije inferiorna u poređenju sa
dorzolamidom 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml u prosječnom smanjenju
(sniženju) IOP tokom svih mjerenja.
U šestomesečnoj, kontrolisanoj kliničkoj studiji kod pacijenata sa
glaukomom otvorenog ugla ili okularnom hipertenzijom sa početnom
srednjom vrijednošću IOP od 25 do 27 mmHg, prosječno sniženje IOP kapima
AZARGA datim dva puta dnevno bilo je 7 do 9 mmHg, a to je do 3 mmHg veće
sniženje nego sa 10 mg/ml brinzolamida ukapavanog dva puta dnevno i do 2
mmHg veće nego sa 5
mg/ml timolola datog dva puta dnevno. Statistički značajno prosječno
sniženje IOP je uočeno u poređenju i sa brinzolamidom i sa timololom
tokom svih mjerenja u toku studije.
U tri kontrolisane kliničke studije, osjećaj nelagode u oku poslije
ukapavanja kapi AZARGA je bila
znatno manja nego pri primjeni dorzolamida 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija:
Nakon lokalne okularne primjene, brinzolamid i timolol se resorbuju
preko rožnjače u sistemsku cirkulaciju. U farmakokinetičkim studijama,
zdravi dobrovoljci su primali brinzolamid (1 mg) oralno
dva puta dnevno u toku 2 nedjelje da bi se skratilo vrijeme za
postizanje ravnoteže prije početka ukapavanja kapi AZARGA. Nakon
doziranja kapi AZARGA dva puta dnevno u toku 13 nedjelja, koncentracija
brinzolamida u crvenim krvnim zrncima (RBC) iznosila je u prosjeku 18,8
± 3,29 μM,
18,1 ± 2,68 μM i 18,4 ± 3,01 μM u 4-toj, 10-oj i 15-oj nedjelji, što
ukazuje da se održava stanje ravnoteže koncentracija brinzolamida u
crvenim krvnim zrncima.
U stanju ravnoteže, nakon ukapavanja kapi AZARGA, prosječne vrijednosti
Cmax i PIK_(0-12h) timolola su 27% i 28% niže (C_(max): 0,824 ± 0,453
ng/ml; PIK_(0-12h): 4,71 ± 4,29 ng·h/ml), u poređenju sa primjenom 5
mg/ml timolola (C_(max): 1,13 ± 0,494 ng/ml; PIK_(0-12h): 6,58 ± 3,18
ng·h/ml). Niža sistemska izloženost timololu poslije primjene kapi
AZARGA nije klinički značajna. Nakon primjene kapi AZARGA srednja
C_(max) timolola je postignuta za 0,79 ± 0,45 časova.
Distribucija:
Vezivanje brinzolamida za proteine plazme je umjereno (oko 60%).
Brinzolamid se distribuira u crvena krvna zrnca zbog jakog afiniteta za
CA-II i manjeg stepena za CA-I. Njegov aktivni metabolit N-desetil
takođe se akumulira u eritrocitima gde se primarno vezuje za CA-I.
Afinitet brinzolamida i metabolita za eritrocite i tkivni CA rezultuje
niskim koncentracijama u plazmi.
Podaci o distribuciji u okularnom tkivu kod kunića pokazuju da se
timolol može mjeriti u očnoj vodici
do 48 sati poslije primjene kapi AZARGA. U stanju ravnoteže, timolol se
detektuje u ljudskoj plazmi i
do 12 sati poslije primjene kapi AZARGA.
Metabolizam
Metabolički putevi u metabolizmu brinzolamida uključuju N-dealkilovanje,
O-dealkilovanje i oksidaciju njegovih N-propil bočnih lanaca. N-desetil
brinzolamid je glavni metabolit brinzolamida koji se stvara kod ljudi i
takođe se vezuje za CA-I u prisustvu brinzolamida i akumulira se u
eritrocitima. In vitro studije pokazuju da metabolizam brinzolamida
uglavnom uključuje CYP3A4 kao
i najmanje 4 druga izozima (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9).
Timolol ima dva metabolička puta. Jedan put daje etanolaminski bočni
lanac na tiadiazolnom prstenu i
drugi koji daje etanolni bočni lanac na azotu morfolina i drugi slični
bočni lanac sa karbonilnom grupom vezanom za azot. Metabolizam timolola
je posredovan primarno CYP2D6.
Ekskrecija
Brinzolamid se primarno eliminiše renalnom ekskrecijom (približno 60%).
Oko 20% doze u urinu čine
metaboliti. Brinzolamid i N-desetil-brinzolamid su preovladavajuće
komponente u urinu uz koncentracije u tragovima (<1%)
N-desmetoksipropila i 0-desmetil metabolita.
Timolol i njegovi metaboliti se primarno izlučuju preko bubrega. Oko 20%
doze timolola se izlučuje u
urin u nepromenjenom obliku, a ostatak u obliku metabolita. Poluvrijeme
eliminacije timolola t½ u plazmi je 4,8 sati nakon primjene kapi AZARGA.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Brinzolamid
Pretklinički podaci bazirani na konvencionalnim studijama farmakološke
bezbjednosti, ispitivanju
toksičnosti ponovljenih doza, ispitivanju genotoksičnosti i karcinogenog
potencijala otkrivaju da nema posebnog rizika od brinzolamida za ljude.
Razvojne studije toksičnosti kod kunića sa oralnim dozama brinzolamida
do 6 mg/kg/dan (214 puta
više od preporučene oftamološke humane doze od 28 μg/kg/dan) nijesu
pokazale bilo kakvo dejstvo na
fetalni razvoj uprkos značajne toksičnosti po majku. Slične studije na
pacovima pokazale su blago smanjenu osifikaciju lobanje i sternuma
fetusa majki koje su dobijale brinzolamid u dozama od 18 mg/kg/dan (642
puta više od preporučene dnevne kliničke doze), ali ne i pri dozama od 6
mg/kg/dan. Ovi nalazi pojavljivali su se pri dozama koje su izazivale
metaboličku acidozu sa smanjenom tjelesnom težinom kod majki i smanjenom
tjelesnom težinom fetusa. Smanjenja fetalne tjelesne težine povezane sa
dozom primijećene su kod okota majki koje su oralno dobijale
brinzolamid, u rasponu od blagog smanjenja (oko 5-6%) pri dozi od 2
mg/kg/dan do skoro 14% pri dozama od 18 mg/kg/dan. U toku laktacije,
doza koja nije dovodila do nastanka neželjenih efekata iznosila je 5
mg/kg/dan.
Timolol
Pretklinički podaci bazirani na konvencionalnim studijama farmakološke
bezbjednosti, ispitivanju
toksičnosti ponovljenih doza, ispitivanju genotoksičnosti i karcinogenog
potencijala, otkrivaju da nema posebnog rizika od timolola za ljude.
Ispitivanje reproduktivne toksičnosti sa timololom pokazuje usporenu
fetalnu osifikaciju kod pacova, iako nije bilo neželjenih dejstava na
postnatalni razvoj (pri 50 mg/kg/dan ili 3500 puta većim dozama od
dnevne kliničke doze od 14 μg/kg/dan), kao i
povećanu fetalnu resorpciju kod kunića (pri 90 mg/kg/dan ili dozama 6400
puta većim od dnevne kliničke doze).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Benzalkonijum hlorid
Manitol (E421)
Karbopol 974P
Tiloksapol
Dinatrijum edetat
Natrijum hlorid
Hlorovodonična kiselina i/ili natrijum hidroksid (za korekciju pH)
Prečišćena voda
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
4 nedjelje poslije prvog otvaranja.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Okrugla neprovidna bočica od 5 ml od polietilena niske gustine sa
kapaljkom i bijelim polipropilenskim zatvaračem sa navojem koja sadrži 5
ml suspenzije.
Pakovanje sadrži jednu bočicu.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Nema posebnih mjera.
Neiskorišćeni proizvod ili otpadni materijal treba odlagati u skladu sa
važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
ul. Svetlane Kane Radević 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
AZARGA®, kapi za oči, suspenzija, 10mg/ml + 5mg/ml, bočica, plastična,
1x5ml: 2030/14/507 - 6413
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
AZARGA®, kapi za oči, suspenzija, 10mg/ml + 5mg/ml, bočica, plastična,
1x5ml: 28.11.2014. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Novembar, 2014.
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| AZARGA^(®), kapi za oči, suspenzija, 10mg/ml + 5mg/ml, |
| |
| bočica, plastična, 1x5ml |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | 1. Alcon-Couvreur N.V. |
| | |
| | 2. Alcon Cusi S.A. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 1. Rijksweg 14, B-2870 Puurs, Belgija |
| | |
| | 2. Camil Fabra 58, 08320 El Masnou, Barselona, |
| | Španija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | ul. Svetlane Kane Radević 3, 81000 Podgorica, Crna |
| | Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
AZARGA^(®) 10mg/ml + 5mg/ml, kapi za oči, suspenzija
INN: brinzolamid i timolol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml suspenzije sadrži 10 mg brinzolamida i 5 mg timolola (u obliku
timolol maleata).
Pomoćne supsutance s poznatim efektom:
1 ml suspenzije sadrži 0,10 mg benzalkonijum hlorida.
Za sve pomoćne supstance, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapi za oči, suspenzija (kapi za oči).
Bijela do skoro bijela ujednačena suspenzija, pH 7,2 (približno).
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Snižavanje intraokularnog pritiska (IOP) kod odraslih pacijenata koji
imaju glaukom otvorenog ugla ili povišeni očni pritisak kod kojih
monoterapija ne postiže dovoljno sniženje intraokularnog pritiska
(vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
+-----------------------------------------------------------------------+
| Primjena kod odraslih, uključujući i starije osobe |
| |
| Doza je jedna kap lijeka AZARGA u konjunktivalnu kesicu oboljelog oka |
| (očiju) dva puta dnevno. |
| |
| Prilikom nazolakrimalne okluzije ili zatvaranjem kapaka na 2 minuta |
| nakon ukapavanja lijeka, sistemska resorpcija se smanjuje. To može |
| smanjiti mogućnost ispoljavanja sistemskih neželjenih reakcija i |
| povećati lokalno djelovanje (videti dio 4.4). |
| |
| Ukoliko se propusti ukapavanje lijeka, lječenje treba nastaviti |
| sljedećom dozom kako je planirano. |
| |
| Pojedinačna doza lijeka ne smije da bude veća od jedne kapi ukapane u |
| oboljelo oko (oči) dva puta dnevno. |
| |
| Kada prelazite sa nekog drugog preparata za lječenje glaukoma na kapi |
| AZARGA, najprije prestanite sa |
| |
| uzimanjem tog lijeka, a sjutradan započnite lječenje kapima AZARGA. |
| |
| Posebne ciljne grupe |
| |
| Upotreba kod djece |
| |
| Bezbjednost i efikasnost kapi AZARGA kod djece i adolescenata |
| starosti od 0 do 18 godina nijesu još utvrđene. Podaci nijesu |
| dostupni. |
| |
| Upotreba kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre i bubrega |
| |
| Nijesu sprovedena ispitivanja o primjeni kapi za oči AZARGA ili |
| timolola 5 mg/ml kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre ili |
| bubrega. Nije potrebno korigovati dozu lijeka kod pacijenata sa |
| oštećenom funkcijom jetre, kao ni onima sa oštećenom bubrežnom |
| funkcijom. |
| |
| AZARGA nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije |
| bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) |
| |
| ni kod pacijenata sa hiperhloremijskom acidozom (vidjeti dio 4.3). |
| Pošto se brinzolamid i njegov glavni metabolit izlučuju uglavnom |
| preko bubrega, AZARGA je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim |
| oštećenjem |
| |
| funkcije bubrega (vidjeti dio 4.3). |
| |
| Kapi AZARGA treba koristiti s oprezom kod pacijenata sa teškim |
| oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Način primjene |
| |
| Za okularnu primjenu. |
| |
| Pacijente treba napomenuti da dobro promućkaju bočicu prije upotrebe. |
| Nakon skidanja poklopca, ukoliko je zaštitni obod otpao s poklopca, |
| uklonite ga prije upotrebe lijeka. |
| |
| Da bi se spriječila kontaminacija vrha bočice i rastvora, mora se |
| voditi računa da pri ukapavanju vrh bočice ne |
| |
| dotakne očne kapke, okolna područja ili druge površine. Pacijentu |
| naložiti da bočicu drži čvrsto zatvorenu kada je ne koristi. |
| |
| Ukoliko se koristi više od jednog oftalmološkog lijeka, vremenski |
| razmak između primjene ljekova mora biti najmanje 5 minuta. Masti za |
| oči moraju se posljednje nanositi. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.3. Kontraindikacije
- Preosetljivost na aktivne supstance ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
- Preosetljivost na ostale beta-blokatore.
- Preosetljivost na sulfonamide (vidjeti dio 4.4)
- Reaktivna oboljenja disajnih puteva, uključujući i bronhijalnu astmu
ili prethodne slučajeve bronhijalne astme ili teški oblik hronične
opstruktivne bolesti pluća.
- Sinusna bradikardija, sindrom bolesnog sinusnog čvora, sino-atrijalni
blok, A-V blok II ili III stepena koji nije pod kontrolom pejsmejkera.
Srčana insuficijencija, kardiogeni šok.
- Težak oblik alergijskog rinitisa
- Hiperhloremijska acidoza (vidjeti dio 4.2)
- Teško oštećenje funkcije bubrega
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sistemsko djelovanje
- Brinzolamid i timolol se resorbuju sistemski. S obzirom na prisustvo
beta-adrenergičkog blokatora, mogu da se jave ista neželjena dejstva
na kardiovaskularnom i respiratornom sistemu, kao i druge neželjene
reakcije kao one koje se javljaju pri sistemskoj upotrebi
beta-adrenergičkih blokatora. Pojava sistemskih neželjenih reakcija
manja je u slučaju lokalne oftalmološke primjene nego kod sistemske
primjene. Kako bi se smanjila sistemska resorpcija, vidjeti dio 4.2.
- Reakcije preosjetljivosit karakteristične za sve derivate sulfonamida
mogu se javiti i kod pacijenata koji koriste kapi AZARGA, pošto se
iste resorbuju sistemski.
Srčana oboljenja
Kod pacijenata koji pate od kardiovaskularnih oboljenja (npr. koronarna
bolest srca, Prinzmetalova angina i srčana insuficijencija) i niskog
krvnog pritiska, terapiju beta-blokatorima treba kritički procijeniti i
razmotriti terapiju drugim aktivnim supstancama. Pacijenti koji pate od
kardiovaskularnih oboljenja moraju se redovno pratiti kako bi se uočili
znaci pogoršanja bolesti i neželjenih reakcija.
Zbog negativnog dejstva na vrijeme provođenja impulsa, beta-lokatore
treba primjenjivati s oprezom kod pacijenata koji pate od AV bloka prvog
stepena.
Vaskularna oboljenja
Kod pacijenata sa teškim poremećajima/oboljenjima periferne cirkulacije
(tj. teškim formama Rejnoovog oboljenja ili Rejnoovog sindroma) kapi
primjenjivati s oprezom.
Hipertireoza
Beta-blokatori mogu prikriti zanke hipertireoze.
Mišićna slabost
Zabilježeni su slučajevi da beta-adrenergički blokatori mogu potencirati
mišićnu slabost koja je u skladu sa određenim simptomima mijastenije
(npr. diplopija, ptoza i generalizovana slabost).
Respiratorna oboljenja
Zabiljležene su resiratorne reakcije, uključujući i smrt usljed
bronhospazma kod pacijenata s astmom, nakon primjene nekih oftalmoloških
beta-blokatora. Kapi AZARGA treba koristiti s oprezom kod pacijenata s
blagom/umjerenom hroničnom opstruktivom bolesti pluća (COPD) i to samo
ako potencijalna korist prevazilazi potencijalni rizik.
Hipoglikemija/dijabetes
Beta-blokatore treba obazrivo primjenjivati kod pacijenata sa spontanim
hipoglikemijama ili kod pacijenata sa labilnim dijabetesom jer
beta-blokatori mogu prikriti znake i simptome akutne hipoglikemije.
Poremećaj acido-bazne ravnoteže
AZARGA sadrži sulfonamid brinzolamid. Pri lokalnoj primjeni mogu da se
jave ista neželjena dejstva
koja su svojstvena sulfonamidima. Zabiljležen je poremećaj acido-bazne
ravnoteže pri oralnom uzimanju inhibitora karboanhidraze. Ovaj lijek
treba primjenjivati s pažnjom kod pacijenata kod kojih postoji povećan
rizik od oštećenja bubrega zbog mogućeg pojave metaboličke acidoze.
Ukoliko se jave znaci ozbiljnih reakcija ili preosjetljivosti, treba
prekinuti primjenu lijeka.
Mentalna budnost
Oralni inhibitori karboanhidraze mogu umanjiti sposobnost vršenja
zadataka koji zahtijevaju mentalnu budnost i/ili fizičku koordinaciju.
AZARGA se resorbuje sistemski, pa stoga može doći do naprijed navedenog
tokom lokalne primjene.
Anafilaktičke reakcije
Za vrijeme uzimanja beta-blokatora, kod pacijenata sa istorijom
atopijskih ili teških anafilaktičkih
reakcija na različite alergene, pacijent može snažnije reagovati na
pomenute alergene, a terapijski odgovor na uobičajene doze adrenalina
koje se koriste u liječenju anafilaktičkih reakcija može izostati.
Odvajanje sudovnjače
Odvajanje sudovnjače je zabiljleženo tokom primjene terapije za
supresiju stvaranja očne vodice (npr. timololom, acetazolamidom) nakon
procedure filtracije.
Anestezija prilikom hirurških zahvata
Oftalmološki preparati na bazi beta-blokatora mogu blokirati sistemsko
dejstvo beta-agonista, npr. adrednalina. Ukoliko pacijent prima timolol,
anesteziolog mora biti obaviješten o tome.
Konkomitantna terapija
Djelovanje na intraokularni pritisak ili poznati efekti sistemske
blokade beta-receptora mogu biti pojačani pri davanju timolola
pacijentima koji već uzimaju sistemski beta-blokator. Reakciju ovih
pacijenata treba brižljivo pratiti. Istovremena upotreba dva lokalna
beta-blokatora ili dva lokalna inhibitora karboanhidraze se ne
preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Postoji mogućnost zbirnog dejstva na poznate sistemske efekte inhibitora
karboanhidraze kod pacijenata koji uzimaju i oralne inhibitore
karboanhidraze i kapi AZARGA. Konkomitantna primjena kapi AZARGA i
oralnih inhibitora karboanhidraze nije proučena, pa se, stoga, ne
preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Djelovanje na oko
Postoji ograničeno iskustvo sa kapima AZARGA u liječenju pacijenata sa
pseudoeksfolijativnim glaukomom ili pigmentnim glaukomom. Preporučuje se
oprez pri liječenju ovih pacijenata i praćenje
intraokularnog pritiska.
AZARGA nije ispitivana kod pacijenata sa glaukomom zatvorenog ugla i
upotreba kod tih pacijenata
se ne preporučuje.
Oftalmološki beta-blokatori mogu izazvati suvoću očiju. Pacijenti sa
oboljenjima rožnjače moraju oprezno koristiti ove kapi.
Mogući uticaj brinzolamida na funkciju endotela rožnjače nije ispitivan
kod pacijenata sa ugroženom
rožnjačom (naročito kod pacijenata sa niskim brojem ćelija u endotelu).
Pacijenti koji nose kontaktna
sočiva nijesu posebno ispitivani, pa je neophodno pažljivo praćenje ovih
pacijenata kada se primjenjuje brinzolamid, jer inhibitori
karboanhidraze mogu da utiču na hidraciju rožnjače, a nošenje kontaktnih
sočiva može da poveća rizik za nastanak oštećenja rožnjače. Preporučuje
se pažljivo praćenje pacijenata kod kojih je rožnjača ugrožena, kao što
su pacijenti sa dijabetes melitusom ili distrofijom rožnjače.
Kapi AZARGA se mogu koristiti dok se nose konktaktna sočiva uz pažljivo
praćenje (vidjeti niže “Benzalkonijum hlorid”).
Bezalkonijum hlorid
AZARGA sadrži benzalkonijum hlorid, koji može dovesti do iritacije oka,
a poznato je i da izaziva diskoloraciju mekih kontaktnih sočiva. Kontakt
sa mekim kontaktnim sočivima treba izbjegavati. Pacijentima treba
naložiti da skinu kontaktna sočiva prije primjene kapi AZARGA i da
sačekaju 15 minuta nakon ukapavanja doze prije vraćanja sočiva u oči.
Zabilježeno je da benzalkonijum-hlorid izaziva punktiformnu keratopatiju
i/ili toksičnu ulcerativnu keratopatiju. Brižljivo praćenje je obavezno
u slučaju pacijenata koji često ili produženo koriste kapi AZARGA.
Oštećenja jetre
Kapi AZARGA treba koristiti s oprezom kod pacijenata sa teškim
oboljenjima jetre.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu rađena ispitivanja o interakcijama sa kapima AZARGA.
AZARGA sadrži brinzolamid, inhibitor karboanhidraze i iako se daje
lokalno, resorbuje se sistemski. Zabilježeni su poremećaji acido-bazne
ravnoteže pri oralnoj primjeni inhibitora karboanhidraze. Kod pacijenata
koji uzimaju kapi AZARGA mora se uzeti u obzir mogućnost interakcija.
Postoji mogućnost aditivnog dejstva na poznate sistemske efekte
inhibitora karboanhidraze kod pacijenata koji uzimaju i oralne
inhibitore karboanhidraze i kapi za oči na bazi brinzolamida.
Konkomitantna primjena kapi za oči koje sadrže brinzolamid i oralnih
inhibitora karboanhidraze se ne preporučuje.
Citohrom P-450 izoenzimi odgovorni za metabolizam brinzolamida uključuju
CYP3A4 (glavni), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9. Očekivano je da će
inhibitori CYP3A4 kao što su ketokonazol, itrakonazol, klotrimazol,
ritonavir i troleandomicin inhibisati metabolizam brinzolamida
preko CYP3A4. Savjetuje se oprez ukoliko se inhibitori CYP3A4 daju
istovremeno. Međutim, mogućnost akumulacije brinzolamida je malo
vjerovatna jer je glavni put eliminacije preko bubrega.
Brinzolamid nije inhibitor citohrom P-450 izoenzima.
Pri istovremenoj primjeni kapi za oči koje sadrže beta-blokatore i
oralno uzetih blokatora kalcijumskih kanala, beta-blokatora,
antiaritmika (uključujući amiodaron), glikozida digitalisa ili
parasimpatomimetika i guanetidina, postoji mogućnost zbirnog efekta koji
rezultira hipotenzijom i/ili značajnom bradikardijom.
Beta-blokatori mogu smanjiti reakciju na adrenalin koji se koristi za
lječenje anafilaktičkih reakcija. Posebno se mora paziti kod pacijenata
s anamnezom atopije ili anafilakse (vidjeti dio 4.4).
Hipertenzivne reakcije na naglo ukidanje klonidina mogu biti pojačane
pri istovremenoj primjeni beta- blokatora. Pri istovremenoj upotrebi
ovog lijeka i klonidina preporučuje se oprez.
Zabilježena je pojačana sistemska beta-blokada (na pr. sniženje pulsa,
depresija) u toku kombinovane terapije inhibitorima CYP2D6 (na pr.
kvinidin, fluoksetin, paroksetin) i timolola. Preporučuje se oprez.
Beta blokatori mogu da pojačaju hipoglikemijski efekat antidijabetika.
Beta blokatori mogu da maskiraju znake i simptome hipoglikemije (vidjeti
dio 4.4).
Zabilježena je povremena pojava midrijaze usljed istovremene primjene
oftalmoloških beta blokatora i adrenalina (epifrena).
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o oftalmološkoj primjeni brinzolamida i
timolola kod trudnica. Studije primjene brinzolamida kod životinja
pokazale su reproduktivnu toksičnost nakon sistemske primjene (vidjeti
dio 5.3). Kapi AZARGA ne treba koristiti u trudnoći, osim ukoliko to
nije neophodno. Kako bi se smanjila sistemska resorpcija, vidjeti dio
4.2.
Epidemiološka ispitivanja nijesu ukazala na malformativne efekte, ali su
pokazala rizik od retardacije rasta ploda u materici ako se
beta-blokatori primjenjuju oralno. Pored toga, znaci i simptomi blokade
beta-receptora (npr. bradikardija, hipotenzija, poremećaji u disanju i
hipoglikemija) primijećeni su kod novorođenčadi ako su beta-blokatori
primjenjivani prije porođaja. Ako se AZARGA primjenjuje do porođaja,
novorođenče treba pažljivo pratiti u prvim danima života.
Dojenje
Nije poznato da li se oftalmološki brinzolamid izlučuje u majčino
mlijeko. Studije na životinjama su pokazale da se brinzolamid izlučuje u
mlijeko ako se primjenjuje oralno, vidjeti dio 5.3.
Beta blokatori se izlučuju u majčino mlijeko. Međutim, pri terapijskim
dozama timolola u kapima za oči, nije vjerovatna pojava dovoljne
količine u majčinom mlijeku koja bi izazvala kliničke simptome blokade
beta-receptora kod odojčeta. Za smanjenje sistemske resorpcije, vidjeti
dio 4.2.
Ipak, ne može se isključiti rizik po odojče. Treba donijeti odluku da li
prekinuti dojenje ili prekinuti/suzdržati se od primjene kapi AZARGA
uzimajući u obzir korist dojenja po dijete i korist terapije za majku.
Plodnost
Ne postoje klinički podaci koji bi ukazali na efekte brinzolamida ili
timolola na plodnost kod žena ili muškaraca. Ne očekuju se bilo kakvi
efekti primjene kapi AZARGA na plodnost kod žena ili muškaraca.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
AZARGA ima minoran uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom i
rukovanje mašinama.
Privremeno zamućenje vida ili neki drugi poremećaj vida mogu uticati na
sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanje mašinama. Ukoliko
dođe do zamućenja vida pri ukapavanju u oko, pacijent mora da sačeka dok
se vid ne popravi prije nego što počne da upravlja motornim vozilom ili
rukuje mašinama.
Oralni inhibitori karboanhidraze mogu da umanje sposobnost obavljanja
zadataka koji zahtijevaju mentalnu budnost i/ili fizičku koordinaciju
(vidjeti dio 4.4).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila:
U kliničkim ispitivanjima, najčešće neželjene reakcije bile su zamućenje
vida, iritacija oka i bol u oku, pojavljivali su se kod otprilike 2% do
7% pacijenata.
Tabelarni sažetak neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije prijavljene su tokom kliničkih studija
postmarketinškog praćenja lijeka AZARGA i pojedinačnih komponenti –
brinzolamida i timolola. Svrstane su, po učestalosti, prema sljedećem
pravilu: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 do <1/10), povremene
(≥1/1000 do <1/100), rijetke (≥1/10000 do <1/1000) ili veoma rijetke
(<1/10000) ili nije poznato (ne mogu se procjeniti na osnovu dostupnih
podataka). U svakoj kategoriji učestalosti, neželjene reakcije su
poređana prema opadajućoj ozbiljnosti.
+:------------------------------------+:-------------------------------+
| Sistem organa | MedDRA termini |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Infekcije i infestacije | (Nije poznato) |
| | nazofaringitis³, faringitis³, |
| | sinuzitis³, rhinitis³ |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog | (Nije poznato) smanjen broj |
| | crvenih krvnih zrnaca³, |
| sistema | povećan nivo hlorida u krvi³ |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | (Nije poznato) anafilaksa², |
| | sistemske alergijske reakcije |
| | uklj. angioedem², lokalizovani |
| | i generalizovani osip², |
| | preosjetljivost¹, |
| | koprivnjača², pruritus² |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | (Nije poznato): hipoglikemija² |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | Povremeni: insomnija¹, |
| | |
| | Nije poznato: depresija¹, |
| | gubitak pamćenja², apatija², |
| | depresija3, smanjenje libida³, |
| | noćne more^(2,3), nervoza³ |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Česti: disgeuzija¹ |
| | |
| | Nije poznato: cerebralna |
| | ishemija², cerebrovaskularni |
| | poremećaji², sinkopa², |
| | pojačanje simptoma i znakova |
| | miastenije gravis², |
| | somnolencija³, motorna |
| | disfunkcija³, amnezija³, |
| | |
| | poremećaj pamćenja³, |
| | parestezija^(2,3), tremor³, |
| | hipoestezija³, ageuzija³, |
| | vrtoglavica¹, glavobolja¹ |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Poremećaji oka | Česti: zamagljen vid¹, bol |
| | oka¹, iritacija oka¹ |
| | |
| | Povremeni: erozija rožnjače¹, |
| | keratitis¹, fotofobija¹, |
| | suvoća oka¹, curenje oka¹, |
| | pruritus oka¹, osjećaj stranog |
| | tijela u oku¹, okularna |
| | hiperemija¹, skleralna |
| | hiperemija¹, pojačano suzenje |
| | oka¹, crvenilo prednje |
| | komore¹, konjuktivalna |
| | hiperemija¹, eritema očnog |
| | kapka¹ |
| | |
| | Nije poznato: povećan odnos |
| | ekskavacije i optičkog diska³, |
| | odvajanje sudovnjače nakon |
| | filtracije² (vidjeti dio 4.4 |
| | Posebna upozorenja i mjere |
| | opreza pri upotrebi lijeka), |
| | keratitis^(2,3), |
| | keratopatija³, oštećenje |
| | epitela rožnjače³, poremećaji |
| | epitela rožnjače³, povećan |
| | intraokularni pritisak³, |
| | depoziti u oku³, prebojenost |
| | rožnjače³, edem kornee³, |
| | smanjenja osetljivost |
| | rožnjače², konjuktivitis³, |
| | meibomianitis³, |
| | diplopija^(2,3), |
| | bljetaštavilo³, fotopsija³, |
| | smanjena oštrina vida³, |
| | smanjenje vida¹, pterigijum³, |
| | osjećaj nelagodnosti u oku³, |
| | keratokonjunktivitis sicca³, |
| | hipoestezija oka³, |
| | pigmentacija sklere³, |
| | subkonjunktivalna cista³, |
| | poremećaji vida³, otok oka³, |
| | alergija oka³, madaroza³, |
| | poremećaj očnih kapaka³, edem |
| | očnih kapaka¹, ptoza² |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Poremećaji uva i lavirinta | Nije poznato: vrtoglavica³, |
| | tinitus³ |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Srčani poremećaji | Nije poznato: srčani zastoj², |
| | srčana insuficijencija², |
| | kongestivna srčana |
| | insuficijencija², A-V blok², |
| | kardiorespirativni distress³, |
| | angina pektoris³, |
| | bradikardija^(2,3), nepravilan |
| | rad srca³, aritmija^(2,3), |
| | palpitacije^(2,3), |
| | tahikardija³, ubrzan puls³, |
| | bol u grudima², edem² |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Poremećaji vaskularnog sistema | Povremeno: snižen krvni |
| | pritisak |
| | |
| | Nije poznato: hipotenzija², |
| | hipertenzija³, povećan krvni |
| | pritisak¹, Rejnoov fenomen², |
| | hladne šake i stopala² |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Poremećaji respiratornog sistema, | Povremeno: kašalj¹ |
| grudnog koša i | |
| | Nije poznato: bronhospazam² |
| medijastinuma | (uglavnom kod pacijenata koji |
| | su i ranije patili od |
| | bronhospazama), dispneja¹, |
| | astma³, epistaksa¹, |
| | bronhijalna hiperaktivnost³, |
| | iritacija grla³, začepljenje |
| | nosa³. začepljenje gornjih |
| | disajnih organa³, postnazalno |
| | slivanje sekreta³, kijanje³, |
| | suvoća nosa³ |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | Nije poznato: |
| | povraćanje^(2,3), bol u |
| | gornjem dijelu abdomena¹, bol |
| | u abdomenu², dijareja¹, suvoća |
| | usta¹, mučnina¹, zapaljenje |
| | jednjaka³, dispepsija^(2,3), |
| | osećaj nelagode u želucu³, |
| | često pražnjenje crijeva³, |
| | gastrointestinalni |
| | poremećaji³, oralna |
| | hipoestezija³ oralna |
| | parestezija³, flatulencija³ |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | Nije poznato: Poremećaji u |
| | vrijednostima funkcionalnih |
| | testova jetre³ |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Nije poznato: urtikarija³, |
| | makulo-papularni osip³, |
| | generalizovani pruritus³, |
| | zategnutost kože³, |
| | dermatitis³, alopecija¹, osip |
| | u vidu psorijaze ili |
| | pogoršanje psorijaze², osip¹, |
| | eritem¹ |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Poremećaji koštano-mišićnog sistema | Nije poznato: mijalgija¹, |
| i vezivnog tkiva | grčenje mišića³, artralgija³, |
| | bolovi u leđima³, bolovi u |
| | ekstremitetima³ |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Poremećaji bubrega i mokraćnog | Nije poznato: renalni bol³, |
| sistema | polakiurija³ |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema | Nije poznato: erektilna |
| | disfunkcija³, seksualna |
| | disfunkcija², smanjenje |
| | libida² |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Opšti poremećaji i stanja na mjestu | Nije poznato: bol u grudima¹, |
| | bol³, zamor¹, astenija^(2,3), |
| primjene | slabost³, nelagoda u grudima³, |
| | osećanje nemira³, nervoza³, |
| | iritabilnost³, periferni |
| | edem³, ostaci lijeka³ |
+-------------------------------------+--------------------------------+
| Ispitivanja | Povremena: povećanje kalijuma |
| | u krvi¹, povećanje D-laktat |
| | dehidrogenaze u krvi¹ |
+-------------------------------------+--------------------------------+
1 – neželjene reakcije primjećene pri primjene kapi AZARGA
2 – dodatne neželjene reakcije primjećene kod monoterapije timololom
3 – dodatne neželjene reakcije primjećene kod monoterapije brinzolamidom
Opis pojedinih neželjenih reakcija:
Disgeuzija (gorak ili neobičan ukus u ustima nakon ukapavanja) sistemska
neželjena reakcija koja se često bilježi u vezi sa uzimanjem kapi AZARGA
u toku kliničkih studija. Vjerovatno je izazvana prolaskom kapi za oči u
nazofarinks preko nazolakrimalnog kanala i pripisuje se brinzolamidu.
Okluzija nazolakrimalnog kanala ili nježno zatvaranje očnog kapka nakon
ukapavanja lijeka mogu da pomognu u smanjenju pojave ovog dejstva
(vidjeti dio 4.2).
AZARGA sadrži brinzolamid, sulfonamidski inhibitor karboanhidraze sa
sistemskom resorpcijom.
Gastrointestinalna, dejstva na nervni sistem, hematološka, bubrežna i
metabolička dejstva su
uglavnom povezana sa sistemskim inhibitorima karboanhidraze. Ista vrsta
neželjenih reakcija koja se
može pripisati oralnim inhibitorima karboanhidraze može da se javi i kod
lokalne primjene lijeka.
Timolol se apsorbuje u sistemsku cirkulaciju. To može dovesti do sličnih
neželjenih reakcija kao kod sistemskih beta blokatora. Navedene
neželjene reakcije obuhvataju reakcije zabilležene u klasi oftalmoloških
beta blokatora. Dodatne neželjene reakcije povezane s upotrebom
pojedinačnih komponenti koje se eventualno mogu pojaviti tokom primjene
kapi AZARGA navedene su u gornjoj tabeli. Pojava sistemskih neželjenih
reakcija nakon lokalne oftalmološke upotrebe niža je nego u slučaju
sistemske primjene. Kako bi se smanjila sistemska resorpcija, vidjeti
dio 4.2.
Pedijatrijska populacija
AZARGA se ne preporučuje kod djece mlađe od 18 godina zbog nedostatka
podaka o bezbjednosti i
efikasnosti.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Ukoliko slučajno progutate kapi, simptomi predoziranja beta -blokatorima
mogu uključiti bradikardiju, hipotenziju, srčanu insuficijenciju i
bronhospazam.
Ako dođe do predoziranja kapima za oči AZARGA, liječenje treba da bude
simptomatsko i suportivno. Mogu da se jave disbalans elektrolita, razvoj
acidoze i mogući efekti na centralni nervni sistem. Trebalo bi pratiti
koncentracije elektrolita u serumu (posebno kalijum) kao i pH krvi.
Studije su pokazale da se timolol ne dijalizira lako.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za primjenu u oftalmologiji – ljekovi
za liječenje glaukoma i miotici
ATC kod: S01ED51
Mehanizam dejstva
AZARGA sadrži dvije aktivne supstance: brinzolamid i timolol maleat. Ove
dvije komponente snižavaju povišen intraokularni pritisak prvenstveno
smanjenjem sekrecije očne vodice ali na različite načine. Kombinovani
efekat ove dvije aktivne supstance rezultuje dodatnim smanjenjem IOP u
poređenju sa svakom komponentom pojedinačno.
Brinzolamid je snažan inhibitor karboanhidraze II (CA-II) koja je
preodominantni izo-enzim u oku.
Inhibicija karboanhidraze u cilijarnim procesima oka smanjuje sekreciju
očne vodice, vjerovatno usporavanjem formiranja bikarbonatnih jona i
posljedičnim smanjenjem transporta natrijuma i tečnosti.
Timolol je neselektivni adrenergički blokator koji nema intrinzično
simpatomimetsko dejstvo, nije direktni depresor funkcije srca niti
djeluje kao stabilizator membrane. Tonografska i fluorofotometrijska
ispitivanja kod ljudi pokazuju da je predominirajuće dejstvo timolola
smanjenje
proizvodnje očne vodice i njeno blago povećano oticanje.
Farmakodinamsko dejstvo
Klinički efekti:
U kontrolisanoj kliničkoj studiji u kojoj su tokom 12 mjeseci praćeni
pacijenti sa glaukomom otvorenog ugla ili okularnom hipertenzijom, koji
po mišljenju istraživača mogu imati korist od kombinovane terapije i
koji su imali početnu srednju vrijednost IOP od 25 do 27 mmHg, prosječna
vrijednost sniženja IOP kapima AZARGA dozirane dva puta dnevno je bilo 7
do 9 mmHg. Dokazano je da AZARGA nije inferiorna u poređenju sa
dorzolamidom 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml u prosječnom smanjenju
(sniženju) IOP tokom svih mjerenja.
U šestomesečnoj, kontrolisanoj kliničkoj studiji kod pacijenata sa
glaukomom otvorenog ugla ili okularnom hipertenzijom sa početnom
srednjom vrijednošću IOP od 25 do 27 mmHg, prosječno sniženje IOP kapima
AZARGA datim dva puta dnevno bilo je 7 do 9 mmHg, a to je do 3 mmHg veće
sniženje nego sa 10 mg/ml brinzolamida ukapavanog dva puta dnevno i do 2
mmHg veće nego sa 5
mg/ml timolola datog dva puta dnevno. Statistički značajno prosječno
sniženje IOP je uočeno u poređenju i sa brinzolamidom i sa timololom
tokom svih mjerenja u toku studije.
U tri kontrolisane kliničke studije, osjećaj nelagode u oku poslije
ukapavanja kapi AZARGA je bila
znatno manja nego pri primjeni dorzolamida 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija:
Nakon lokalne okularne primjene, brinzolamid i timolol se resorbuju
preko rožnjače u sistemsku cirkulaciju. U farmakokinetičkim studijama,
zdravi dobrovoljci su primali brinzolamid (1 mg) oralno
dva puta dnevno u toku 2 nedjelje da bi se skratilo vrijeme za
postizanje ravnoteže prije početka ukapavanja kapi AZARGA. Nakon
doziranja kapi AZARGA dva puta dnevno u toku 13 nedjelja, koncentracija
brinzolamida u crvenim krvnim zrncima (RBC) iznosila je u prosjeku 18,8
± 3,29 μM,
18,1 ± 2,68 μM i 18,4 ± 3,01 μM u 4-toj, 10-oj i 15-oj nedjelji, što
ukazuje da se održava stanje ravnoteže koncentracija brinzolamida u
crvenim krvnim zrncima.
U stanju ravnoteže, nakon ukapavanja kapi AZARGA, prosječne vrijednosti
Cmax i PIK_(0-12h) timolola su 27% i 28% niže (C_(max): 0,824 ± 0,453
ng/ml; PIK_(0-12h): 4,71 ± 4,29 ng·h/ml), u poređenju sa primjenom 5
mg/ml timolola (C_(max): 1,13 ± 0,494 ng/ml; PIK_(0-12h): 6,58 ± 3,18
ng·h/ml). Niža sistemska izloženost timololu poslije primjene kapi
AZARGA nije klinički značajna. Nakon primjene kapi AZARGA srednja
C_(max) timolola je postignuta za 0,79 ± 0,45 časova.
Distribucija:
Vezivanje brinzolamida za proteine plazme je umjereno (oko 60%).
Brinzolamid se distribuira u crvena krvna zrnca zbog jakog afiniteta za
CA-II i manjeg stepena za CA-I. Njegov aktivni metabolit N-desetil
takođe se akumulira u eritrocitima gde se primarno vezuje za CA-I.
Afinitet brinzolamida i metabolita za eritrocite i tkivni CA rezultuje
niskim koncentracijama u plazmi.
Podaci o distribuciji u okularnom tkivu kod kunića pokazuju da se
timolol može mjeriti u očnoj vodici
do 48 sati poslije primjene kapi AZARGA. U stanju ravnoteže, timolol se
detektuje u ljudskoj plazmi i
do 12 sati poslije primjene kapi AZARGA.
Metabolizam
Metabolički putevi u metabolizmu brinzolamida uključuju N-dealkilovanje,
O-dealkilovanje i oksidaciju njegovih N-propil bočnih lanaca. N-desetil
brinzolamid je glavni metabolit brinzolamida koji se stvara kod ljudi i
takođe se vezuje za CA-I u prisustvu brinzolamida i akumulira se u
eritrocitima. In vitro studije pokazuju da metabolizam brinzolamida
uglavnom uključuje CYP3A4 kao
i najmanje 4 druga izozima (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9).
Timolol ima dva metabolička puta. Jedan put daje etanolaminski bočni
lanac na tiadiazolnom prstenu i
drugi koji daje etanolni bočni lanac na azotu morfolina i drugi slični
bočni lanac sa karbonilnom grupom vezanom za azot. Metabolizam timolola
je posredovan primarno CYP2D6.
Ekskrecija
Brinzolamid se primarno eliminiše renalnom ekskrecijom (približno 60%).
Oko 20% doze u urinu čine
metaboliti. Brinzolamid i N-desetil-brinzolamid su preovladavajuće
komponente u urinu uz koncentracije u tragovima (<1%)
N-desmetoksipropila i 0-desmetil metabolita.
Timolol i njegovi metaboliti se primarno izlučuju preko bubrega. Oko 20%
doze timolola se izlučuje u
urin u nepromenjenom obliku, a ostatak u obliku metabolita. Poluvrijeme
eliminacije timolola t½ u plazmi je 4,8 sati nakon primjene kapi AZARGA.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Brinzolamid
Pretklinički podaci bazirani na konvencionalnim studijama farmakološke
bezbjednosti, ispitivanju
toksičnosti ponovljenih doza, ispitivanju genotoksičnosti i karcinogenog
potencijala otkrivaju da nema posebnog rizika od brinzolamida za ljude.
Razvojne studije toksičnosti kod kunića sa oralnim dozama brinzolamida
do 6 mg/kg/dan (214 puta
više od preporučene oftamološke humane doze od 28 μg/kg/dan) nijesu
pokazale bilo kakvo dejstvo na
fetalni razvoj uprkos značajne toksičnosti po majku. Slične studije na
pacovima pokazale su blago smanjenu osifikaciju lobanje i sternuma
fetusa majki koje su dobijale brinzolamid u dozama od 18 mg/kg/dan (642
puta više od preporučene dnevne kliničke doze), ali ne i pri dozama od 6
mg/kg/dan. Ovi nalazi pojavljivali su se pri dozama koje su izazivale
metaboličku acidozu sa smanjenom tjelesnom težinom kod majki i smanjenom
tjelesnom težinom fetusa. Smanjenja fetalne tjelesne težine povezane sa
dozom primijećene su kod okota majki koje su oralno dobijale
brinzolamid, u rasponu od blagog smanjenja (oko 5-6%) pri dozi od 2
mg/kg/dan do skoro 14% pri dozama od 18 mg/kg/dan. U toku laktacije,
doza koja nije dovodila do nastanka neželjenih efekata iznosila je 5
mg/kg/dan.
Timolol
Pretklinički podaci bazirani na konvencionalnim studijama farmakološke
bezbjednosti, ispitivanju
toksičnosti ponovljenih doza, ispitivanju genotoksičnosti i karcinogenog
potencijala, otkrivaju da nema posebnog rizika od timolola za ljude.
Ispitivanje reproduktivne toksičnosti sa timololom pokazuje usporenu
fetalnu osifikaciju kod pacova, iako nije bilo neželjenih dejstava na
postnatalni razvoj (pri 50 mg/kg/dan ili 3500 puta većim dozama od
dnevne kliničke doze od 14 μg/kg/dan), kao i
povećanu fetalnu resorpciju kod kunića (pri 90 mg/kg/dan ili dozama 6400
puta većim od dnevne kliničke doze).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Benzalkonijum hlorid
Manitol (E421)
Karbopol 974P
Tiloksapol
Dinatrijum edetat
Natrijum hlorid
Hlorovodonična kiselina i/ili natrijum hidroksid (za korekciju pH)
Prečišćena voda
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
4 nedjelje poslije prvog otvaranja.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Okrugla neprovidna bočica od 5 ml od polietilena niske gustine sa
kapaljkom i bijelim polipropilenskim zatvaračem sa navojem koja sadrži 5
ml suspenzije.
Pakovanje sadrži jednu bočicu.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Nema posebnih mjera.
Neiskorišćeni proizvod ili otpadni materijal treba odlagati u skladu sa
važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
ul. Svetlane Kane Radević 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
AZARGA®, kapi za oči, suspenzija, 10mg/ml + 5mg/ml, bočica, plastična,
1x5ml: 2030/14/507 - 6413
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
AZARGA®, kapi za oči, suspenzija, 10mg/ml + 5mg/ml, bočica, plastična,
1x5ml: 28.11.2014. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Novembar, 2014.