Azacitidine uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Azacitidine Accord, 25 mg/ml, prašak za suspenziju za injekciju
INN: azacitidin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 100 mg azacitidina. Nakon rekonstitucije svaki ml
suspenzije sadrži 25 mg azacitidina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za suspenziju za injekciju.
Bijeli liofilizovani prašak ili kolačić.
4. KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Lijek Azacitidine Accord je indikovan za liječenje odraslih pacijenata
koji nisu zadovoljavali kriterijume za transplantaciju hematopoetskih
matičnih ćelija (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT), koji
boluju od:
- mijelodisplastičnih sindroma (myelodysplastic syndromes, MDS) srednjeg
2 i visokog rizika prema međunarodnom prognostičkom numeričkom sistemu
rangiranja (International Prognostic Scoring System, IPSS),
- hronične mijelomonocitne leukemije (chronic myelomonocytic leukaemia,
CMML) s 10-29 % blasta u koštanoj srži bez mijeloproliferativnog
poremećaja,
- akutne mijeloidne leukemije (acute myeloid leukaemia, AML) s 20-30 %
blasta i displazijom više loza, prema klasifikaciji Svjetske
zdravstvene organizacije (SZO),
- AML-a s >30 % blasta u koštanoj srži prema klasifikaciji SZO-a.
- 1. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Azacitidine Accord treba da započne i prati ljekar
iskusan u primjeni hemoterapijskih ljekova. Pacijentima treba dati
antiemetike kao premedikaciju zbog mučnine i povraćanja.
Doziranje
Preporučena početna doza za prvi ciklus liječenja je za sve pacijente,
bez obzira na početne hematološke laboratorijske vrijednosti, 75 mg/m2
površine tijela, a injicira se subkutano, jednom dnevno tokom 7 dana,
nakon čega slijedi pauza od 21 dana (28-dnevni ciklus liječenja).
Preporučuje se liječenje pacijenata u najmanje 6 ciklusa. Liječenje
treba da se nastavi sve dok pacijent i dalje ima koristi od liječenja
ili do pojave znaka progresije bolesti.
Kod pacijenata treba pratiti hematološki odgovor/toksičnost i bubrežnu
toksičnost (vidjeti dio 4.4); možda će biti potrebno odlaganje početka
sljedećeg ciklusa ili smanjenje doze kao što je opisano u daljem tekstu.
Laboratorijske analize
Prije početka liječenja i prije svakog ciklusa liječenja treba odrediti
indikatore funkcije jetre, kreatinin u serumu i bikarbonate u serumu. Da
bi se pratio odgovor i toksičnost neophodno je provjeriti kompletnu
krvnu sliku prije početka terapije i po potrebi, ali najmanje prije
svakog ciklusa liječenja.
Prilagođavanje doza zbog hematološke toksičnosti
Hematološka toksičnost definisana je kao najniža vrijednost dostignuta u
određenom ciklusu ako su trombociti ≤ 50,0 x 109/l i/ili ako je
apsolutni broj neutrofila (absolute neutrophil count, ANC) ≤ 1 x 109/l.
Oporavak je definisan kao porast ćelijskih linija kod kojih je uočena
hematološka toksičnost, i to najmanje za polovinu razlike najniže i
početne vrijednosti, uvećanu za najnižu vrijednost (tj. krvna slika u
oporavku ≥ najniža vrijednost + (0,5 x [početna vrijednost – najniža
vrijednost]).
Pacijenti bez smanjenih početnih vrijednosti krvne slike (tj. bijele
krvne ćelije ≥ 3,0 x 10⁹/l i ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l i trombociti ≥ 75,0 x
10⁹/l) prije prvog liječenja
Ako se nakon liječenja lijekom Azacitidine Accord zapazi hematološka
toksičnost, sljedeći ciklus liječenja treba odložiti sve dok se ne
oporave vrijednosti trombocita i apsolutnog broja neutrofila. Ako je
oporavak postignut unutar 14 dana, prilagođavanje doze nije potrebno.
Međutim, ako oporavak nije postignut unutar 14 dana, dozu treba smanjiti
prema sljedećoj tabeli. Nakon prilagođavanja doze, trajanje ciklusa
treba opet da bude 28 dana.
+-----------------------------------------------+--------------------------+
| Najniže vrijednosti | % doze u sljedećem |
| | ciklusu, ako oporavak* |
| | nije postignut |
| | |
| | unutar 14 dana |
+-----------------------+-----------------------+ |
| Apsolutni broj | Trombociti (x 109/l) | |
| neutrofila | | |
| | | |
| (x 109/l) | | |
+:======================+:======================+:=========================+
| ≤ 1,0 | ≤ 50,0 | 50 % |
+-----------------------+-----------------------+--------------------------+
| > 1,0 | > 50,0 | 100 % |
+-----------------------+-----------------------+--------------------------+
*Oporavak = vrijednosti ≥ najniža vrijednost + (0,5 x [početna
vrijednost – najniža vrijednost])
Pacijenti sa smanjenim vrijednostima početne krvne slike (tj. bijele
krvne ćelije < 3,0 x 10⁹/l ili ANC < 1,5 x 10⁹/l ili trombociti < 75,0 x
10⁹/l) prije prvog liječenja
Sljedeći ciklus ne treba odlagati i dozu ne treba prilagođavati ako je
nakon liječenja lijekom Azacitidine Accord smanjenje vrijednosti bijelih
krvnih ćelija ili apsolutnog broja neutrofila ili trombocita u odnosu na
vrijednosti prije početka liječenja ≤ 50 % ili veće od 50 %, ali uz
poboljšanje diferencijacije bilo koje ćelijske linije.
Ako je smanjenje vrijednosti bijelih krvnih ćelija ili apsolutnog broja
neutrofila ili trombocita veće od 50 % u odnosu na vrijednosti prije
početka liječenja, i bez poboljšanja u diferencijaciji ćelijske linije,
sljedeći ciklus liječenja lijekom Azacitidine Accord treba odložiti sve
dok se vrijednosti trombocita i apsolutnog broja neutrofila ne oporave.
Ako je oporavak postignut unutar 14 dana, nije potrebno prilagođavanje
doze. Međutim, ako oporavak nije postignut unutar 14 dana, treba
odrediti celularnost koštane srži. Prilagođavanje doze nije potrebno ako
je celularnost koštane srži > 50 %. Ako je celularnost koštane srži ≤ 50
%, liječenje treba odložiti i dozu smanjiti prema sljedećoj tabeli:
+-------------------------+-----------------------------------------------+
| Celularnost koštane | % doze u sljedećem ciklusu, ako oporavak nije |
| srži | postignut |
| | |
| | unutar 14 dana |
+:========================+:======================+:======================+
| | Oporavak* ≤ 21 dana | Oporavak* > 21 dana |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| 15-50 % | 100 % | 50 % |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| < 15 % | 100 % | 33 % |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
*Oporavak = vrijednosti ≥ najniža vrijednost + (0,5 x [početna
vrijednost – najniža vrijednost])
Nakon izmjena doze, trajanje sljedećeg ciklusa treba ponovo da bude 28
dana.
Posebne populacije
Starije osobe
Ne preporučuje se posebno prilagođavanje doza kod starijih osoba. S
obzirom na to da je kod starijih pacijenata veća vjerovatnoća smanjene
bubrežne funkcije, korisno bi bilo pratiti bubrežnu funkciju.
Pacijenti s oštećenjem bubrega
Azacitidin se može primjenjivati kod pacijenata s oštećenjem bubrega bez
prilagođavanja početne doze (vidjeti dio 5.2). Ako dođe do neobjašnjenog
smanjenja nivoa bikarbonata u serumu ispod 20 mmol/l, u sljedećem
ciklusu dozu treba smanjiti za 50 %. Ako dođe do neobjašnjivog povećanja
serumskog kreatinina ili azota iz uree u krvi (BUN) na vrijednosti ≥ 2
puta veće od početne vrijednosti i iznad gornje granice normale sljedeći
ciklus treba odložiti sve dok se vrijednosti ne vrate na normalnu ili
početnu vrijednost, a dozu u sljedećem ciklusu liječenja treba smanjiti
za 50 % (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti s oštećenjem jetre
Nisu vršena zvanična ispitivanja kod pacijenata s oštećenjem jetre
(vidjeti dio 4.4). Pacijente s teškim oštećenjem jetre treba pažljivo
pratiti zbog neželjenih događaja. Kod pacijenata s oštećenjem jetre
prije početka liječenja nisu preporučene posebne izmjene početne doze;
naknadne izmjene doza treba zasnivati na hematološkim laboratorijskim
indikatorima. Lijek Azacitidine Accord je kontraindikovan kod pacijenata
s uznapredovalim malignim tumorima jetre (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost azacitidina kod djece uzrasta od 0 do 17 godina
nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima
4.8, 5.1 i 5.2, međutim, nije moguće dati preporuku o doziranju.
Način primjene
Rekonstituisani lijek Azacitidine Accord treba injicirati subkutano u
nadlakticu, butinu ili abdomen. Mjesta injiciranja treba mijenjati. Nove
injekcije treba primijeniti najmanje 2,5 cm od prethodnog mjesta i
nikada na osjetljiva mjesta, mjesta s modricama, na crvena ili tvrda
područja.
Nakon rekonstitucije suspenzija se ne smije filtrirati. Za uputstvo o
rekonstituciji lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
2. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Uznapredovali maligni tumori jetre (vidjeti dio 4.4).
Dojenje (vidjeti dio 4.6).
3. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hematološka toksičnost
Liječenje azacitidinom povezano je s anemijom, neutropenijom i
trombocitopenijom, posebno tokom prva 2 ciklusa (vidjeti dio 4.8).
Kompletnu krvnu sliku treba provjeriti kad je potrebno da bi se pratio
odgovor i toksičnost, ali najmanje prije svakog ciklusa liječenja. Nakon
primjene preporučene doze za prvi ciklus, dozu za sljedeće cikluse treba
smanjiti ili odložiti njenu primjenu na osnovu najnižih vrijednosti i
hematološkog odgovora (vidjeti dio 4.2). Pacijente treba uputiti da što
prije prijave epizode povišene tjelesne temperature. Pacijentima i
ljekarima se takođe savjetuje da obrate pažnju na znake i simptome
krvarenja.
Oštećenje jetre
Nisu vršena zvanična ispitivanja kod pacijenata s oštećenjem jetre.
Prijavljena je pojava progresivne hepatičke kome i smrti tokom liječenja
azacitidinom kod pacijenata s opsežnim metastatskim tumorom, posebno kod
pacijenata s početnim vrijednostima serumskog albumina < 30 g/l.
Azacitidin je kontraindikovan kod pacijenata s uznapredovalim malignim
tumorima jetre (vidjeti dio 4.3).
Oštećenje bubrega
Prijavljene su bubrežne abnormalnosti u rasponu od povišenog serumskog
kreatinina do insuficijencije bubrega i smrti kod pacijenata liječenih
intravenskim azacitidinom u kombinaciji s drugim hemoterapijskim
ljekovima. Uz to, kod 5 pacijenata s hroničnom mijeloidnom leukemijom
(chronic myelogenous leukaemia, CML) liječenih azacitidinom i etopozidom
razvila se bubrežna tubularna acidoza, definisana kao pad serumskih
bikarbonata do < 20 mmol/l u kombinaciji s alkalnim urinom i
hipokalijemijom (serumski kalijum< 3 mmol/l). Ako dođe do neobjašnjivog
smanjenja serumskih bikarbonata (< 20 mmol/l) ili povišenja serumskog
kreatinina ili azota iz uree u krvi, potrebno je smanjiti dozu ili
odložiti njenu primjenu (vidjeti dio 4.2).
Pacijente treba savjetovati da zdravstvenom radniku odmah prijave
oliguriju i anuriju.
Iako nisu uočene klinički značajne razlike u učestalosti neželjenih
dejstava između ispitanika s normalnom funkcijom bubrega i onih s
oštećenjem bubrega, pacijente s oštećenjem bubrega treba pažljivo
pratiti zbog toksičnosti jer se azacitidin i/ili njegovi metaboliti
primarno izlučuju putem bubrega (vidjeti dio 4.2).
Laboratorijske analize
Prije početka liječenja i prije svakog ciklusa liječenja treba odrediti
pokazatelje funkcije jetre, kreatinin u serumu i bikarbonate u serumu.
Da bi se pratio odgovor i toksičnost potrebno je kompletnu krvnu sliku
provjeriti prije početka terapije i prema potrebi, ali najmanje prije
svakog ciklusa liječenja, vidjeti takođe dio 4.8.
Srčane i plućne bolesti
Pacijenti s anamnezom teške kongestivne insuficijencije srca, klinički
nestabilne bolesti srca ili bolesti pluća bili su isključeni iz
pivotalnih registracionih ispitivanja (AZA PH GL 2003 CL 001 i
AZA-AML-001) pa zato bezbjednost i efikasnost azacitidina kod takvih
pacijenata nije ustanovljena. Noviji podaci iz kliničkog ispitivanja kod
pacijenata s kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u istoriji bolesti
pokazali su značajno povišenu incidenciju srčanih događaja uz azacitidin
(vidjeti dio 4.8). Zato se savjetuje oprez kad se azacitidin propisuje
ovim pacijentima. Potrebno je razmotriti kardiopulmonalnu procjenu prije
i tokom liječenja.
Nekrotizirajući fasciitis
Nekrotizirajući fasciitis, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom,
zabilježen je kod pacijenata liječenih azacitidinom. Kod pacijenata koji
razviju nekrotizirajući fascitis, terapiju azacitidinom treba prekinuti
i brzo započeti odgovarajuće liječenje.
Sindrom lize tumora
Pacijenti sa rizikom od sindroma lize tumora su oni koji imaju veliko
opterećenje tumorskom masom prije liječenja. Te pacijente treba pažljivo
pratiti i preduzimati odgovarajuće mjere opreza.
Sindrom diferencijacije
Kod pacijenata koji su primali azacitidin u injekciji zabilježeni su
slučajevi sindroma diferencijacije (poznatog i kao sindrom retinoinske
kiseline). Sindrom diferencijacije može imati smrtni ishod, a simptomi i
klinički nalazi uključuju respiratorni distres, plućne infiltrate,
groznica, osip, plućni edem, periferni edem, brzo dobijanje na težini,
pleuralne izlive, perikardijalne izlive, hipotenziju i bubrežnu
disfunkciju (vidjeti dio 4.8). Pri prvoj pojavi simptoma ili znaka koji
upućuju na sindrom diferencijacije treba razmotriti liječenje visokim
dozama i.v. kortikosteroida i hemodinamski nadzor. Potrebno je
razmotriti privremeni prestanak primjene azacitidina u injekciji dok se
simptomi ne povuku, a ako se nastavi s primjenom lijeka, savjetuje se
oprez.
4. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Na osnovu podataka in vitro, čini se da metabolizam azacitidina nije
posredovan izoenzimima citohroma P450 (CYP), UDP-glukuronil
transferazama (UGT), sulfotransferazama (SULT) i glutation transferazama
(GST); pa se smatra da interakcije povezane s tim metaboličkim enzimima
in vivo nisu vjerovatne.
Klinički značajni inhibitorni ili induktivni efekti azacitidina na
enzime citohroma P450 nisu vjerovatni (vidjeti dio 5.2).
Nisu vršena zvanična klinička ispitivanja interakcija s azacitidinom.
5. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene u reproduktivnom periodu i muškarci moraju primjenjivati efikasnu
kontracepciju za vrijeme i do 3 mjeseca nakon liječenja.
Plodnost
Nema podataka o uticaju azacitidina na plodnost kod ljudi. Zabilježeni
su neželjeni efekti primjene azacitidina na plodnost mužjaka kod
životinja (vidjeti dio 5.3). Muškarce treba upozoriti da ne bi smjeli
začeti dijete tokom liječenja i da za vrijeme liječenja i do 3 mjeseca
nakon njega moraju primjenjivati efikasnu kontracepciju. Prije početka
liječenja, pacijente treba upozoriti da potraže savjet o deponovanju
sperme.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni azacitidina kod trudnica.
Ispitivanja na miševima pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3). Mogući rizik za ljude je nepoznat. Na osnovu rezultata
ispitivanja na životinjama i mehanizma djelovanja, azacitidin se ne bi
smio primjenjivati tokom trudnoće, posebno tokom prvog tromjesečja, osim
ako je to neophodno. Prednosti liječenja treba uporediti s mogućim
rizikom za fetus u svakom pojedinačnom slučaju.
Dojenje
Nije poznato da li se azacitidin ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Dojenje je kontraindikovano tokom liječenja
azacitidinom zbog mogućih ozbiljnih neželjenih dejstava kod djeteta koje
se doji.
6. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Azacitidin malo ili umjereno utiče na sposobnost upravljanja vozilima i
rada sa mašinama. Pri primjeni azacitidina zabilježen je umor. Zato se
preporučuje oprez pri upravljanju vozilima ili radu sa mašinama.
7. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Odrasla populacija s MDS-om, CMML-om i AML-om (20-30 % blasta u koštanoj
srži)
Neželjena dejstva za koja se smatra da su možda ili vjerovatno povezana
s primjenom azacitidina pojavila su se kod 97% pacijenata.
Najčešća ozbiljna neželjena dejstva zabilježena u pivotalnom ispitivanju
(AZA PH GL 2003 CL 001) uključivala su febrilnu neutropeniju (8,0 %) i
anemiju (2,3 %), koje su takođe bile prijavljene u potpornim
ispitivanjima (CALGB 9221 i CALGB 8921). Druga ozbiljna neželjena
dejstva iz ta 3 ispitivanja uključivala su infekcije kao što su
neutropenijska sepsa (0,8 %) i pneumonija (2,5 %) (neke sa smrtnim
ishodom), trombocitopeniju (3,5 %), reakcije preosjetljivosti (0,25 %) i
hemoragijske događaje (npr. moždano krvarenje [0,5 %],
gastrointestinalno krvarenje [0,8 %] i intrakranijalno krvarenje [0,5
%]).
Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod liječenja azacitidinom bila
su hematološke reakcije (71,4 %), uključujući trombocitopeniju,
neutropeniju i leukopeniju (najčešće 3.-4. stepena), gastrointestinalni
događaji (60,6 %) uključujući mučninu, povraćanje (najčešće 1.-2.
stepena) ili reakcije na mjestu primjene (77,1 %; najčešće 1.-2.
stepena).
Odrasla populacija uzrasta od 65 ili više godina s AML-om s > 30 %
blasta u koštanoj srži
Najčešća ozbiljna neželjena dejstva (≥ 10 %) zabilježena u ispitivanju
AZA-AML-001 u grupi liječenoj azacitidinom uključivala su febrilnu
neutropeniju (25,0 %), pneumoniju (20,3 %) i pireksiju (10,6 %). Druga
povremeno zabilježena ozbiljna neželjena dejstva u grupi liječenoj
azacitidinom uključivala su sepsu (5,1 %), anemiju (4,2 %),
neutropenijsku sepsu (3,0 %), infekciju mokraćnog sistema (3,0 %),
trombocitopeniju (2,5 %), neutropeniju (2,1 %), celulitis (2,1 %),
vrtoglavicu (2,1 %) i dispneju (2,1 %).
Najčešće zabilježena (≥ 30 %) neželjena dejstva povezana sa liječenjem
azacitidinom bila su gastrointestinalni događaji, uključujući
konstipaciju (41,9 %), mučninu (39,8 %) i dijareju (36,9 %), (obično
1.-2. stepena), opšte poremećaje i reakcije na mjestu primjene
uključujući pireksiju (37,7 %; obično 1.-2. stepena) i hematološke
događaje, koji su uključivali febrilnu neutropeniju (32,2 %) i
neutropeniju (30,1 %), (obično 3.-4. stepena).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Tabela 1 sadrži neželjena dejstva povezana sa liječenjem azacitidinom,
dobijena iz glavnih kliničkih ispitivanja MDS-a i AML-a i
postmarketinškog praćenja.
Učestalost neželjenih dejstava definisana je kao: veoma često (≥ 1/10),
često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥
1/10 000 i < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se
procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti
neželjena dejstva su navedena od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima.
Neželjena dejstva su prikazana u donjoj tabeli prema najvećoj
učestalosti zapaženoj u bilo kojem od glavnih kliničkih ispitivanja.
Tabela 1: Neželjena dejstva zabilježena kod pacijenata s MDS-om ili AML-om liječenih azacitidinom (klinička ispitivanja i ispitivanja nakon stavljanja lijeka u promet)
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Klasifikacija | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| organskih | | | | | |
| | | | | | |
| sistema | | | | | |
+=================+===================+====================+==================+=================+=======================+
| Infekcije i | pneumonija* | sepsa* | | | nekrotizirajući |
| infestacije | (uključujući | (uključujući | | | fasciitis* |
| | bakterijsku, | bakterijsku, | | | |
| | virusnu i | virusnu i | | | |
| | gljivičnu), | gljivičnu), | | | |
| | nazofaringitis | neutropenijska | | | |
| | | sepsa*, infekcija | | | |
| | | disajnih puteva | | | |
| | | (uključuje gornje | | | |
| | | disajne puteve i | | | |
| | | bronhitis), | | | |
| | | infekcija | | | |
| | | mokraćnih puteva, | | | |
| | | celulitis, | | | |
| | | divertikulitis, | | | |
| | | oralna gljivična | | | |
| | | infekcija, | | | |
| | | sinusitis, | | | |
| | | faringitis, | | | |
| | | rinitis, | | | |
| | | | | | |
| | | herpes simplex, | | | |
| | | kožna infekcija | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Benigne, | | | | | sindrom |
| maligne i | | | | | diferencijacije^(*,a) |
| nespecificirane | | | | | |
| neoplazme | | | | | |
| (uključujući | | | | | |
| ciste i polipe) | | | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi | febrilna | pancitopenija*, | | | |
| i | neutropenija*, | insuficijencija | | | |
| | neutropenija, | koštane srži | | | |
| limfnog sistema | leukopenija, | | | | |
| | trombocitopenija, | | | | |
| | | | | | |
| | anemija | | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Poremećaji | | | reakcije | | |
| | | | preosjetljivosti | | |
| imunološkog | | | | | |
| sistema | | | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Poremećaji | anoreksija, | dehidratacija | | sindrom lize | |
| metabolizma | smanjeni apetit, | | | tumora | |
| | | | | | |
| i ishrane | hipokalijemija | | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Psihijatrijski | nesanica | konfuzno stanje, | | | |
| poremećaji | | anksioznost | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Poremećaji | vrtoglavica, | intrakranijalno | | | |
| nervnog sistema | | | | | |
| | glavobolja | krvarenje*, | | | |
| | | sinkopa, | | | |
| | | somnolencija, | | | |
| | | | | | |
| | | letargija | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Poremećaji oka | | krvarenje u oku, | | | |
| | | | | | |
| | | krvarenje | | | |
| | | konjunktive | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Srčani | | perikardijalni | perikarditis | | |
| | | | | | |
| poremećaji | | izliv | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Vaskularni | | hipotenzija*, | | | |
| poremećaji | | hipertenzija, | | | |
| | | ortostatska | | | |
| | | | | | |
| | | hipotenzija, | | | |
| | | hematom | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Respiratorni, | dispneja, | pleuralni izliv, | | intersticijalna | |
| torakalni i | | | | | |
| mediastinalni | epistaksa | dispneja u naporu, | | bolest pluća | |
| poremećaji | | | | | |
| | | faringolaringealna | | | |
| | | bol | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Poremećaji | dijareja, | gastrointestinalno | | | |
| probavnog | | | | | |
| sistema | povraćanje, | krvarenje* | | | |
| | konstipacija, | (uključuje | | | |
| | mučnina, | krvarenje u | | | |
| | abominalni bol | ustima), krvarenje | | | |
| | (uključuje | iz hemoroida, | | | |
| | nelagodu u | stomatitis, | | | |
| | gornjem dijelu i | krvarenje iz | | | |
| | abdominalnu | gingiva, | | | |
| | | | | | |
| | nelagodu) | dispepsija | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Poremećaji | | | insuficijencija | | |
| jetre i žuči | | | | | |
| | | | jetre*, | | |
| | | | progresivna | | |
| | | | hepatička | | |
| | | | | | |
| | | | koma | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Poremećaji kože | petehije, svrab | purpura, | akutna | | |
| i | | | | | |
| | (uključuje | alopecija, | febrilna | | |
| potkožnog tkiva | generalizirani), | urtikarija, | neutrofilna | | |
| | osip, ekhimoze | eritem, makularni | dermatoza, | | |
| | | osip | gangrenozna | | |
| | | | | | |
| | | | pioderma | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Poremećaji | artralgija, | spazmi u | | | |
| mišićno- | | | | | |
| koštanog | mišićno-koštani | mišićima, mialgija | | | |
| sistema i | bol (uključuje | | | | |
| vezivnog | bol u leđima, | | | | |
| | | | | | |
| tkiva | kostima i | | | | |
| | udovima) | | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Poremećaji | | insuficijencija | bubrežna | | |
| bubrega i | | | | | |
| mokraćnog | | bubrega*, | tubularna | | |
| sistema | | hematurija, | acidoza | | |
| | | | | | |
| | | povišen serumski | | | |
| | | kreatinin | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Opšti | pireksija*, umor, | modrica, | | nekroza na | |
| | | | | | |
| poremećaji i | astenija, bol u | hematom, | | mjestu | |
| | | | | | |
| reakcije na | grudima, eritem | induracija, osip, | | primjene | |
| | na | | | | |
| mjestu | | svrab, upala, | | | |
| | mjestu primjene, | | | | |
| primjene | | diskoloracija, | | | |
| | bol na mjestu | | | | |
| | | čvorić i krvarenje | | | |
| | primjene, | | | | |
| | | (na mjestu | | | |
| | reakcija na | | | | |
| | | primjene), | | | |
| | mjestu primjene | | | | |
| | | malaksalost, | | | |
| | (nespecifična) | | | | |
| | | jeza, krvarenje | | | |
| | | | | | |
| | | na mjestu katetera | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Ispitivanja | smanjenje težine | | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
*= rijetko su prijavljeni smrtni slučajevi
a = vidjeti dio 4.4
Opis odabranih neželjenih dejstava
Hematološka neželjena dejstva
Najčešće prijavljena (≥ 10 %) hematološka neželjena dejstva povezana s
liječenjem azacitidinom uključuju anemiju, trombocitopeniju,
neutropeniju, febrilnu neutropeniju i leukopeniju i obično su bila 3. i
4. stepena. Veći je rizik za pojavu navedenih neželjenih dejstava tokom
prva 2 ciklusa, nakon čega se javljaju s manjom učestalošću uz oporavak
hematološke funkcije. Većina hematoloških neželjenih dejstava rješava se
rutinskim praćenjem kompletne krvne slike i odlaganjem sljedećeg ciklusa
primjene azacitidina, prema potrebi profilaktičkom primjenom antibiotika
i/ili stimulišućeg faktora rasta (npr. G-CSF) kod neutropenije i
transfuzije kod anemije ili trombocitopenije.
Infekcije
Mijelosupresija može dovesti do neutropenije i povećanog rizika od
infekcije. Kod pacijenata koji su primali azacitidin prijavljena su
ozbiljna neželjena dejstva poput sepse, uključujući neutropenijsku sepsu
i pneumoniju, od kojih su neke imale smrtni ishod. Infekcije se mogu
suzbiti primjenom antimikrobnih ljekova i stimulišućeg faktora rasta
(npr. G-CSF) kod neutropenije.
Krvarenje
Kod pacijenata koji primaju azacitidin može se javiti krvarenje.
Prijavljena su ozbiljna neželjena dejstva poput gastrointestinalnog
krvarenja i intrakranijalnog krvarenja. Pacijente treba nadzirati zbog
znaka i simptoma krvarenja, a posebno one s prethodno postojećom ili s
liječenjem povezanom trombocitopenijom.
Preosjetljivost
Kod pacijenata liječenih azacitidinom prijavljene su ozbiljne reakcije
preosjetljivosti. U slučaju reakcije slične anafilaktoidnoj reakciji,
liječenje azacitidinom treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuće
simptomatsko liječenje.
Neželjena dejstva na koži i potkožnom tkivu
Većina neželjenih dejstava na koži i potkožnom tkivu povezana je s
mjestom primjene. Nijedno od tih neželjenih dejstava nije dovelo do
prekida liječenja azacitidinom, niti do smanjenja doza u pivotalnim
ispitivanjima. Većina neželjenih dejstava pojavila se tokom prva 2
ciklusa, s tendencijom smanjenja u sljedećim ciklusima. Neželjena
dejstva na potkožnom tkivu poput osipa/upale/svraba na mjestu primjene,
osipa, eritema i lezija na koži, mogu zahtijevati istovremenu primjenu
ljekova poput antihistaminika, kortikosteroida i nesteroidnih
antiupalnih ljekova (engl. NSAID). Te reakcije na koži treba razlikovati
od infekcija mekog tkiva kakve se ponekad javljaju na mjestu primjene
injekcije. Infekcije mekog tkiva, uključujući celulitis i
nekrotizirajući fasciitis koji u rijetkim slučajevima dovodi do smrti,
zabilježene su za azacitidin poslije stavljanja lijeka u promet. Za
kliničko zbrinjavanje infekcija nastalih kao neželjena dejstva, vidjeti
dio 4.8 Infekcije.
Gastrointestinalna neželjena dejstva
Najčešće prijavljena gastrointestinalna neželjena dejstva povezana s
primjenom azacitidina su konstipacija, dijareja, mučnina i povraćanje.
Ova neželjena dejstva su liječena simptomatski, antiemeticima za mučninu
i povraćanje; antidijaroicima za dijareju i laksativima i/ili
supstancama koje omekšavaju stolicu za konstipaciju.
Neželjena dejstva povezana s bubrezima
Kod pacijenata liječenih azacitidinom, zabilježeni su bubrežni
poremećaji u rasponu od povišenog serumskog kreatinina i hematurije do
bubrežne tubularne acidoze, insuficijencije bubrega i smrti (vidjeti dio
4.4).
Neželjena dejstva povezana s jetrom
Kod pacijenata s opsežnim metastatskim tumorima, prijavljena je
insuficijencija jetre, progresivna hepatička koma i smrt tokom liječenja
azacitidinom (vidjeti dio 4.4).
Srčani događaji
Podaci iz jednog kliničkog ispitivanja koje je dopustilo uključivanje
pacijenata s kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u istoriji bolesti
pokazali su statistički značajno povećanje srčanih događaja kod
pacijenata s novodijagnostifikanom AML koji su bili liječeni
azacitidinom (vidjeti dio 4.4).
Starija populacija
Dostupni podaci o bezbjednosti primjene azacitidina kod pacijenata
uzrasta od ≥85 godina (s 14 [5,9%] pacijenta uzrasta od ≥85 godina u
ispitivanju AZA-AML-001) su ograničeni.
Pedijatrijska populacija
U ispitivanju AZA-JMML-001, kod 28 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od
1 mjeseca do 18 godina) azacitidinom su liječeni MDS (n = 10) ili
juvenilna mijelomonocitna leukemija (JMML) (n = 18) (vidjeti dio 5.1).
Svih 28 pacijenata doživjelo je najmanje 1 neželjeni događaj, a 17 (60,7
%) doživjelo je najmanje 1 neželjeni događaj povezan s liječenjem.
Najčešće prijavljeni neželjeni događaji u ukupnoj pedijatrijskoj
populaciji bili su pireksija, hematološki događaji uključujući anemiju,
trombocitopeniju i febrilnu neutropeniju i gastrointestinalni događaji
uključujući konstipaciju i povraćanje.
Tri (3) ispitanika doživjela su neželjeni događaj nastao tokom liječenja
koji je doveo do prekida primjene lijeka (pireksija, napredovanje
bolesti i abdominalni bol).
U ispitivanju AZA-AML-004, kod 7 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 2
do 12 godina) azacitidinom je liječena AML kod molekularnog relapsa
nakon prve potpune remisije [CR1] (vidjeti dio 5.1).
Svih 7 pacijenata imalo je najmanje 1 neželjeni događaj povezan s
liječenjem. Najčešće prijavljeni neželjeni događaji bili su
neutropenija, mučnina, leukopenija, trombocitopenija, proliv i povišenje
alanin aminotransferaze (ALT). Dva pacijenta su imala neželjeni događaj
povezan s liječenjem koji je doveo do prekida davanja lijeka (febrilna
neutropenija, neutropenija).
Novi signali vezani za bezbjednost nisu utvrđeni u ograničenom broju
pedijatrijskih pacijenata liječenih azacitidinom tokom kliničkog
ispitivanja. Ukupni bezbjednosni profil bio je u skladu s ukupnim
bezbjednosnim profilom odrasle populacije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
8. Predoziranje
Tokom kliničkih ispitivanja prijavljen je jedan slučaj predoziranja
azacitidinom. Nakon primjene jedne intravenske doze od približno 290
mg/m2, gotovo 4 puta veće od preporučene početne doze, kod pacijenata su
se pojavili dijareja, mučnina i povraćanje.
U slučaju predoziranja, treba provjeriti krvnu sliku pacijenta, i po
potrebi, primijeniti simptomatsko liječenje. Nema poznatog antidota za
predoziranje azacitidinom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, analozi pirimidina; ATC kod:
L01BC07
Mehanizam djelovanja
Pretpostavlja se da azacitidin ispoljava antitumorsko djelovanje brojnim
mehanizmima koji uključuju citotoksičnost prema abnormalnim
hematopoetskim ćelijama u koštanoj srži i hipometilaciju DNK.
Citotoksična djelovanja azacitidina mogu biti rezultat brojnih
mehanizama, uključujući inhibiciju sinteze DNK, RNK i proteina,
ugrađivanje u RNK i DNK i aktivaciju puteva oštećenja DNK.
Neproliferativne ćelije su relativno neosjetljive na azacitidin.
Ugradnjom azacitidina u DNK inaktivira se DNK metiltransferaza, što
dovodi do hipometilacije DNK. Hipometilacija DNK aberantno metilovanih
gena uključenih u regulaciju normalnog ćelijskog ciklusa,
diferencijaciju i puteve ćelijske smrti, može rezultirati ponovnom
ekspresijom tumor-supresorskih gena i obnavljanjem njihove funkcije u
tumorskim ćelijama. Relativna važnost hipometilacije DNK u poređenju sa
citotoksičnošću ili drugim djelovanjima na kliničke ishode azacitidina
nije ustanovljena.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Odrasla populacija (MDS, CMML i AML [20-30 % blasta u koštanoj srži])
Efikasnost i bezbjednost azacitidina ispitivane su u međunarodnom,
multicentričnom kontrolisanom, otvorenom, randomizovanom, komparativnom
ispitivanju faze 3 u paralelnim grupama (AZA PH GL 2003 CL 001) kod
odraslih pacijenata sa: srednjim 2 i visokim rizikom MDS-a prema
međunarodnom prognostičkom numeričkom sistemu rangiranja (IPSS),
refraktornom anemijom sa viškom blasta (RAEB), refraktornom anemijom sa
viškom blasta u transformaciji (RAEB-T) i modifikovanom hroničnom
mijelomonocitnom leukemijom (mCMML) prema francusko-američko-britanskom
(FAB) klasifikacionom sistemu. Pacijenti s RAEB-T (21-30 % blasta) danas
se, prema važećem klasifikacionom sistemu SZO-a, smatraju pacijentima s
AML-om. Azacitidin s najboljom potpornom njegom (engl. best supportive
care, BSC) (n = 179) upoređivan je s režimom konvencionalne terapije
(engl. conventional care regimens, CCR). CCR se sastojao samo od BSC-a
(n = 105), niske doze citarabina s BSC-om (n = 49) ili standardne
indukcione hemoterapije s BSC-om (n = 25). Prije randomizacije, ljekari
su prethodno izabrali pacijente za 1 od 3 CCR-a. Ako pacijenti nisu bili
randomizovani na azacitidin, primili bi prethodno odabrani režim. Kao
dio kriterijuma za uključenje, pacijenti su trebali imati indeks stanja
zdravlja prema ljestvici Istočne kooperativne onkološke grupe (ECOG)
0-2. Pacijenti sa sekundarnim MDS-om bili su isključeni iz ispitivanja.
Primarni cilj ispitivanjabio je sveukupno preživljavanje. Azacitidin se
primjenjivao subkutano u dozi od 75 mg/m²dnevno tokom 7 dana, zatim je
slijedio period odmora od 21 dana (28-dnevni ciklus liječenja) sa
medijanom od 9 ciklusa (raspon = 1-39) i srednju vrijednost od 10,2
ciklusa. Unutar populacije koju je trebalo liječiti (engl. Intent to
Treat, ITT) prosječna je starost bila 69 godina (raspon od 38 do 88
godina).
U ITT analizi 358 pacijenata (179 s azacitidinom i 179 s CCR-om)
liječenje azacitidinom bilo je povezano s medijanom preživljavanja od
24,46 mjeseci naspram 15,02 mjeseci kod pacijenata liječenih CCR-om,
razlika od 9,4 mjeseci sa stratifikovanom log-rang p-vrijednošću od
0,0001. Odnos hazarda za efekte liječenja bio je 0,58 (95 % CI: 0,43,
0,77). Stopa dvogodišnjeg preživljavanja kod pacijenata liječenih
azacitidinom je bila 50,8 % naspram 26,2 % kod pacijenata liječenih
CCR-om (p < 0,0001).
Udio preživljavanja
Log-rang p = 0,0001
HR = 0,58 [95% CI: 0,43 – 0,77]
Smrtnost: AZA = 82, CCR = 113
mjeseci
mjeseci
Vrijeme (mjeseci) od randomizacije
Broj pod rizikom
SKRAĆENICE: AZA = azacitidin; CCR = režim konvencionalne njege; CI =
interval pouzdanosti;
HR = odnos hazarda
Koristan efekat azacitidina za vrijeme preživljavanja bio je
konzistentan bez obzira na vrstu liječenja primijenjenu u kontrolnoj
grupi tokom liječenja CCR-om (samo BSC-om, niske doze citarabina s
BSC-om ili standardna indukcijska hemoterapija s BSC-om).
Analizom citogenetskih podgrupa IPSS zapaženi su slični rezultati
medijane sveukupnog preživljavanja u svim grupama (dobra, srednja, loša
citogenetika, uključujući monozomiju 7).
U analizi starosnih podgrupa zabilježeno je povećanje medijane
sveukupnog preživljavanja kod svih grupa (< 65 godina, ≥ 65 godina i ≥
75 godina).
Liječenje azacitidinom bilo je povezano s medijanom vremena do smrti ili
konverzije u AML od 13,0 mjeseci naspram 7,6 mjeseci za pacijente
liječene CCR-om, što je poboljšanje od 5,4 mjeseci sa stratifikovanom
log-rang p-vrijednošću od 0,0025.
Liječenje azacitidinom takođe je bilo povezano sa smanjenjem citopenija
i s njima povezanih simptoma. Liječenje azacitidinom smanjilo je potrebu
za transfuzijom crvenih krvnih ćelija i trombocita. Od pacijenata u
grupi liječenoj azacitidinom koji su na početku bili zavisni od
transfuzije eritrocita, tokom liječenja ih je 45 % postalo nezavisno od
transfuzije eritrocita, u poređenju s 11,4 % pacijenata u kombinovanim
grupama liječenih CCR-om, te je razlika i statistički značajna (p <
0,0001) od 33,6 % (95 % CI: 22,4, 44,6). Kod pacijenata koji su
nezavisni od transfuzije eritrocita, a bili su zavisni na početku
liječenja, u grupi liječenoj azacitidinom medijana trajanja nezavisnosti
od transfuzije eritrocita bila je 13 mjeseci.
Odgovor su procjenjivali istraživač ili nezavisni stručni komitet (engl.
Independent Review Committee, IRC). Ukupni odgovor (potpuna remisija
[engl. complete remission, CR] + djelimična remisija [engl. partial
remission, PR]) utvrđen od istraživača bio je 29 % u grupi liječenoj
azacitidinom i 12 % u kombinovanim grupama liječenim CCR-om (p =
0,0001). Ukupni odgovor (CR + PR) koji je utvrdio IRC u AZA PH GL 2003
CL 001 bio je 7 % (12/179) u grupi liječenoj azacitidinom u poređenju s
1 % (2/179) u kombinovanoj grupi liječenoj CCR-om (p = 0,0113).
Razlike između procjena odgovora IRC-a i istraživača posljedice su
kriterijuma Međunarodne radne grupe (engl. International Working Group,
IWG) koji zahtijevaju poboljšanje periferne krvne slike i održavanje tih
poboljšanja tokom minimalno 56 dana. Takođe je dokazano poboljšanje
preživljavanja kod pacijenata kod kojih nije postignut
potpuni/djelimični odgovor nakon liječenja azacitidinom.
Hematološko poboljšanje (veće ili manje) koje je ustanovio IRC
postignuto je kod 49 % pacijenata koji su primali azacitidin u odnosu na
29 % pacijenata koji su liječeni kombinovano CCR-om (p < 0,0001).
Kod pacijenata s jednom ili više citogenetskih abnormalnosti na početku
liječenja, procenat pacijenata sa značajnim citogenetskim odgovorom bio
je sličan u grupi liječenoj azacitidinom i kombinovanim grupama
liječenim CCR-om. Slabiji citogenetskii odgovor bio je statistički
značajno veći (p = 0,0015) u grupi liječenoj azacitidinom (34 %) u
odnosu na kombinovane grupe liječene CCR-om (10 %).
Odrasla populacija uzrasta od 65 ili više godina s AML-om s > 30 %
blasta u koštanoj srži
Ispod prikazani podaci odnose se na ITT populaciju u ispitivanju
AZA-AML-001 (vidjeti dio 4.1 za odobrene indikacije).
Efikasnost i bezbjednost azacitidina bila je ispitana u međunarodnom,
multicentričnom, kontrolisanom, otvorenom ispitivanju faze 3 na
uporednim grupama pacijenata uzrasta od 65 i više godina s
novodijagnostifikovanom de novo ili sekundarnom AML s > 30 % blasta u
koštanoj srži prema klasifikaciji SZO-a, koji nisu zadovoljavali
kriterijume za HSCT. Azacitidin uz BSC (n = 241) bio je upoređen s
CCR-om. CCR se sastojao od samo BSC-a (n = 45), niske doze citarabina uz
BSC (n = 158) ili standardne intenzivne hemoterapije citarabinom i
antraciklinom uz BSC (n = 44). Pacijente je prethodno odabrao njihov
ljekar za 1 od 3 CCR-a prije randomizacije. Pacijenti su primili
unaprijed odabrani režim ako nisu bili randomizovani u grupi koja prima
azacitidin. U sklopu kriterijuma uključenja pacijenti su morali imati
ECOG funkcionalni status od 0 do 2 i citogenetske abnormalnosti srednjeg
ili visokog rizika. Primarni ishod ispitivanja bilo je ukupno
preživljavanje.
Azacitidin se primjenjivao s.c. u dozi od 75 mg/m2 na dan tokom 7 dana,
nakon čega je slijedila pauza od uzimanja lijeka od 21 dan (ciklus
liječenja od 28 dana), tokom medijane od 6 ciklusa (raspon: od 1 do 28),
pacijenti koji su primali samo BSC tokom medijane od 3 ciklusa (raspon:
od 1 do 20), pacijenti koji su primali nisku dozu citarabina tokom
medijane od 4 ciklusa (raspon: od 1 do 25) i pacijenti koji su primali
standardnu intenzivnu hemoterapiju tokom medijane od 2 ciklusa (raspon:
od 1 do 3, uvodni ciklus plus 1 ili 2 konsolidacijska ciklusa).
Početni parametri pojedinih pacijenata bili su uporedivi između grupa
koje su primale azacitidin i grupa koje su primale CCR. Medijana
starosti ispitanika bila je 75,0 godina (raspon: od 64 do 91 godine),
75,2 % bili su bijelci i 59,0 % bili su muškarci. Na početku je njih
60,7 % bilo kategorisano kao AML koja nije dodatno klasifikovana, 32,4 %
kao AML s promjena povezanim s mijelodisplazijoma, 4,1 % kao mijeloidne
neoplazme povezane s terapijom te 2,9 % kao AML s recidivirajućim
genetskim abnormalnostima prema klasifikaciji SZO-a.
U ITT analizi 488 pacijenata (od kojih je 241 primalo azacitidin, a njih
247 primalo je CCR), liječenje azacitidinom bilo je povezano s medijanom
preživljavanja od 10,4 mjeseca naspram 6,5 mjeseci za one koji su
primali liječenje CCR-om, što je razlika od 3,8 mjeseci, uz
stratifikovanu log-rang p-vrijednost od 0,1009 (dvostrana). Odnos
hazarda za efekat liječenja iznosio je 0,85 (95 % CI = 0,69; 1,03).
Stope jednogodišnjeg preživljavanja iznosile su 46,5 % kod pacijenata
koji su primali azacitidin naspram 34,3 % kod pacijenata koji su primali
CCR.
Liječenje
Azacitidin
CCR
Cenzurisani
Nestratifikovani log-rang p = 0,0829, stratifikovani log-rang p = 0,1009
Medijana preživljavanja: azacitidin = 10,4 (8,0; 12,7), CCR = 6,5 (5,0 ;
8,6)
Događaji N (%): azacitidin = 193 (80,1), CCR = 201 (81,4)
Cenzurisani N (%): azacitidin = 48 (19,9), CCR = 46 (18,6)
Nestratifikovani HR = 0,84 [95% CI: 0,69 – 1,02], stratifikovani
HR = 0,85 [95% CI: 0,69 – 1,03]
Broj pod rizikom
CCR
Azacitidin
Vrijeme (mjeseci) od randomizacije
Vrijednost preživljavanja
Prema Cox-ovom PH modelu prilagođenom za prije određene početne
prognostičke faktore, određen je odnos hazardaza azacitidin u poređenju
s CCR-om od 0,80 (95% CI = 0,66; 0,99; p = 0,0355).
Uz to, iako ispitivanje nije imalo dovoljnu snagu da se dokaže
statistički značajna razlika između grupe liječene azacitidinom i
prethodno izabrane grupe liječene CCR-om, preživljavanje pacijenata
liječenih azacitidinom bilo je duže u poređenju s mogućnostima liječenja
CCR-om samo BSC-om, niskom dozom citarabina uz BSC i bilo je slično kad
se uporedilo sa standardnom intenzivnom hemoterapijom uz BSC.
Trend koristi za ukupno preživljavanje išao je u prilog azacitidinu u
svim unaprijed određenim podgrupama po uzrastu [(< 75 godina i ≥ 75
godina), polu, rasi, ECOG funkcionalnom status (0 ili 1 i 2) , početnom
citogenetskom riziku (srednji i visoki), geografskoj regiji,
klasifikaciji AML-a prema SZO-u (uključujući AML s promjenama povezanim
s mijelodisplazijom), početnom broju bijelih krvnih ćelija (≤ 5 x 109/l
i >5 x 109/l), blastima u koštanoj srži na početku (≤ 50 % i > 50 %) i
prethodnom MDS-u u anamnezi]. Odnos hazarda ukupnog preživljavanja
dostigao je statističku značajnost u nekoliko unaprijed određenih
podgrupa uključujući pacijente s visokim citogenetskim rizikom,
pacijente s AML-om s promjenama povezanim s mijelodisplazijom, pacijente
uzrasta < 75 godina, žene i bijelce.
Hematološke i citogenetske odgovore procijenili su ispitivač i IRC sa
sličnim rezultatima. Stopa ukupnog odgovora (potpuna remisija [CR] +
potpuna remisija s nepotpunim oporavkom krvne slike [CRi]) kako je
utvrdio IRC bila je 27,8 % u grupi liječenoj azacitidinom i 25,1 %
kombinovanoj grupi liječenoj CCR-om (p = 0,5384). Kod pacijenata koji su
postigli potpunu remisiju ili potpunu remisiju s nepotpunim oporavkom
krvne slike, medijana trajanja remisije iznosila je 10,4 mjeseca (95 %
CI = 7,2; 15,2) kod ispitanika liječenih azacitidinom i 12,3 mjeseca (95
% CI = 9,0; 17,0) kod ispitanika liječenih CCR-om. Korist za
preživljavanje takođe je bila dokazana kod pacijenata koji nisu bili
postigli potpuni odgovor na azacitidin u poređenju s CCR-om.
Liječenje azacitidinom poboljšalo je perifernu krvnu sliku i dovelo do
smanjenja potrebe za transfuzijama eritrocita i trombocita. Smatralo se
da je pacijent zavisan o transfuzijama eritrocita odnosno trombocita na
početku ako je taj ispitanik primio jednu ili više transfuzija
eritrocita ili trombocita tokom 56 dana (8 nedelja) prilikom odnosno
prije randomizacije. Smatralo se da pacijent nije zavisan od transfuzije
eritrocita ili trombocita tokom perioda liječenja ako taj ispitanik nije
primio transfuziju eritrocita odnosno trombocita tokom bilo kojih
uzastopnih 56 dana tokom perioda izvještavanja.
Od pacijenata u grupi liječenoj azacitidinom koji su na početku bili
zavisni od transfuzije eritrocita, 38,5 % (95 % CI = 31,1; 46,2) postalo
je nezavisno od transfuzija eritrocita tokom perioda liječenja u
poređenju s 27,6 % (95 % CI = 20,9; 35,1) pacijenata u kombinovanim
grupama liječenima CCR-om. Kod pacijenata koji su zavisili od
transfuzije eritrocita na početku i postigli nezavisnost od transfuzija
uz liječenje, medijana trajanja nezavisnosti od transfuzija eritrocita
iznosila je 13,9 mjeseci u grupi koja je primala azacitidin i nije bila
postignuta u grupi koja je primala CCR.
Od pacijenata u grupi liječenoj azacitidinom koji su na početku bili
zavisni od transfuzije trombocita, 40,6 % (95 % CI = 30,9; 50,8) postalo
je nezavisno od transfuzije trombocita tokom perioda liječenja u
poređenju s 29,3 % (95 % CI = 19,7, 40,4) pacijenata u kombinovanim
grupama liječenima CCR-om. Kod pacijenata koji su na početku bili
zavisni od transfuzije trombocita i postigli nezavisnost od transfuzije
uz liječenje, medijana trajanja nezavisnosti od transfuzije trombocita
bila je 10,8 mjeseci u grupi liječenoj azacitidinom i 19,2 mjeseca u
grupi liječenoj CCR-om.
Kvalitet života povezan sa zdravljem (Health-Related Quality of Life,
HRQoL) bio je procijenjen pomoću glavnog upitnika o kvalitetu života
Evropske organizacije za istraživanje i liječenje karcinoma (European
Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life
Questionnaire [EORTC QLQ-C30]). Podaci o kvalitetu života vezanog za
zdravlje (HRQoL) mogli su se analizirati za jednu podgrupu cjelokupne
ispitivane populacije. Iako su u analizi postojala ograničenja, dostupni
podaci pokazuju da pacijenti nemaju značajno pogoršanje kvaliteta života
tokom liječenja azacitidinom.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanje AZA-JMML-001 bilo je međunarodno, multicentrično, otvoreno
ispitivanje faze 2 za procjenu farmakokinetike, farmakodinamike,
bezbjednosti i aktivnosti azacitidina prije HSCT-a u pedijatrijskoj
populaciji s novodijagnostifikovanim MDS-om ili JMML-om. Primarni cilj
kliničkog ispitivanja bio je procijeniti efekat azacitidina na stopu
odgovora 28. dana 3. ciklusa.
Pacijenti (MDS, n = 10; JMML, n = 18, od 3 mjeseca do 15 godina; 71 %
muškog pola) liječeni su intravenski azacitidinom u dozi od 75 mg/m²,
dnevno od 1. do 7. dana 28-dnevnog ciklusa tokom najmanje 3 ciklusa i
najviše 6 ciklusa.
Uključivanje u grupu s MDS-om prekinuto je nakon 10 pacijenata s MDS-om
zbog odsustva efikasnosti: nisu zabilježeni potvrđeni odgovori kod tih
10 pacijenata.
U grupu s JMML-om uključeno je 18 pacijenata (13 sa PTPN11, 3 sa NRAS, 1
sa KRAS somatskim mutacijama i 1 sa kliničkom dijagnozom
neurofibromatoze tipa 1 [NF-1]). Šesnaest pacijenata završilo je 3
ciklusa liječenja, a od njih je 5 završilo 6 ciklusa. Ukupno 11
pacijenata sa JMML-om imalo je klinički odgovor 28. dana 3. ciklusa, od
tih 11 ispitanika 9 (50 %) ispitanika imalo je potvrđeni klinički
odgovor (3 ispitanika sa cCR i 6 ispitanika sa cPR). U kohorti
pacijenata sa JMML-om liječenih azacitidinom 7 (43,8 %) pacijenata imalo
je trajni odgovor trombocita (brojevi ≥ 100 × 109/l), a kod 7 (43,8 %)
pacijenata bila je potrebna transfuzija kod HSCT-a. 17/18 pacijenata
započelo je s HSCT-om.
Zbog dizajna ispitivanja (mali broj pacijenata i razni zbunjujući
činioci), iz ovog kliničkog ispitivanja nije moguće zaključiti
poboljšava li primjena azacitidina prije HSCT-a ishod preživljenja kod
pacijenata s JMML-om.
Ispitivanje AZA-AML-004 bilo je multicentrično, otvoreno ispitivanje
faze 2 za procjenu bezbjednosti, farmakodinamike i efikasnosti
azacitidina u poređenju s neprimjenom terapije protiv karcinoma kod
djece i mlađih odraslih osoba s AML-om kod molekularnog relapsa nakon
CR1.
Sedam pacijenata (medijana uzrasta 6,7 godina [raspon od 2 do 12
godina]; 71,4 % muških) liječeno je intravenski azacitidinom u dozi od
100 mg/m², svakodnevno od 1. do 7. dana svakoga 28-dnevnog ciklusa tokom
najviše 3 ciklusa.
Za pet pacijenata procijenjena je minimalna rezidualna bolest (MRD) 84.
dan, s 4 pacijenta koji su postigli bilo molekularnu stabilizaciju (n =
3) ili molekularno poboljšanje (n = 1), a 1 pacijent imao je klinički
relaps. Šest od sedam pacijenata (90 % [95 % CI = 0,4; 1,0] liječeno
azacitidinom podvrgnuto je transplantaciji hematopoetskih matičnih
ćelija (HSCT).
Zbog malog uzorka nije moguće utvrditi efikasnost azacitidina kod
pedijatrijskog AML-a. Vidjeti dio 4.8 za informacije o bezbjednosti.
2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon subkutane primjene jednokratne doze od 75 mg/m², azacitidin se
brzo resorbovao te se maksimalna koncentracija azacitidina u plazmi od
750 ± 403 ng/ml postigla za 0,5 h nakon primjene (prva tačka
uzorkovanja). Apsolutna bioraspoloživost azacitidina nakon subkutane
primjene u odnosu na intravensku primjenu (jednokratnih doza od 75
mg/m²) bila je približno 89 % na osnovi površine ispod krive (AUC).
Pri subkutanoj primjeni azacitidina, površina ispod krive i maksimalna
koncentracija u plazmi (C_(max)) bile su približno proporcionalne unutar
raspona doza od 25 do 100 mg/m².
Distribucija
Nakon intravenske primjene srednja vrijednost volumena distribucije bila
je 76 ± 26 l, a sistemski klirens 147 ± 47 l/h.
Biotransformacija
Na osnovu in vitro podataka, čini se da metabolizam azacitidina nije
posredovan izoenzimima citohroma P450 (CYP), UDP-glukuronil
transferazama (UGT), sulfotransferazama (SULT) i glutation transferazama
(GST).
Azacitidin prolazi spontanu hidrolizu i deaminaciju posredovanu citidin
deaminazom. U S9 frakcijama ljudske jetre, nastanak metabolita bio je
nezavisan od NADPH-u, što upućuje na to da metabolizam azacitidina nije
posredovan izoenzimima citohroma P450. In vitro ispitivanje azacitidina
na kulturi ljudskih hepatocita upućuje na to da azacitidin u
koncentracijama od 1,0 µM do 100 µM (t.j. do približno 30 puta veća
koncentracija od klinički dosežne) ne indukuje CYP 1A2, 2C19, ili 3A4
ili 3A5.
U ispitivanjima kojima se procjenjivala inhibicija serije P450 izoenzima
(CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) azacitidin u
koncentraciji do 100 µM nije izazvao inhibiciju. Zato indukcija ili
inhibicija enzima CYP klinički dosežnim koncentracijama azacitidina u
plazmi nije vjerovatna.
Eliminacija
Azacitidin se brzo uklanja iz plazme sa srednjom vrijednosti poluvremena
eliminacije (t½) nakon subkutane primjene od 41 ± 8 minuta. Ne dolazi do
nakupljanja azacitidina nakon subkutane primjene 75 mg/m2 jednom dnevno
tokom 7 dana. Izlučivanje urinom glavni je put eliminacije azacitidina
i/ili njegovih metabolita. Nakon intravenske i subkutane primjene
14C-azacitidina, 85 i 50 % primijenjene radioaktivnosti nađeno je u
urinu, dok je < 1 % nađeno u stolici.
Posebne populacije
Efekti oštećenja jetre (vidjeti dio 4.2), pola, starosti ili rase na
farmakokinetiku azacitidina nisu zvanično ispitivani.
Pedijatrijska populacija
U ispitivanju AZA-JMML-001, analiza farmakokinetike određena je iz 10
pedijatrijskih pacijenata s MDS-om i 18 s JMML-om 7. dana 1. ciklusa
(vidjeti dio 5.1). Medijana uzrasta (raspon) pacijenata s MDS-om bila je
13,3 (1,9-15) godina i 2,1 (0,2-6,9) godina za pacijente s JMML-om.
Nakon intravenske primjene doze od 75 mg/m², azacitidin je brzo dostigao
Cmax u roku od 0,083 sati u obje populacije, sa MDS-om i JMML-om.
Geometrijske srednje vrijednosti Cmax bile su 1797,5 i 1066,3 ng/ml, a
geometrijske srednje vrijednosti AUC0-∞ bile su 606,9 i 240,2 ng∙h/ml za
pacijente sa MDS-om odnosno s JMML-om. Geometrijske srednje vrijednosti
volumena distribucije kod ispitanika s MDS-om i JMML-om bile su 103,9
odnosno 61,1 l. Ispostavilo se da je ukupna izloženost u plazmi
azacitidinu bila viša kod ispitanika s MDS-om; umjerena do visoka
varijabilnost između bolesnika primijećena je i za AUC i za Cmax.
Geometrijske srednje vrijednosti t½ bile su 0,4 odnosno 0,3 sata, a
geometrijske srednje vrijednosti klirensa bile su 166,4 odnosno 148,3
l/h za MDS odnosno JMML.
Farmakokinetički podaci iz ispitivanja AZA-JMML-001 objedinjeni su i
upoređeni s farmakokinetičkim podacima dobijenim od 6 odraslih
ispitanika s MDS-om kojima je primijenjena doza od 75 mg/m² azacitidina
intravenski u ispitivanju AZA-2002-BA-002. Srednje vrijednosti C_(max) i
AUC_(0-t) azacitidina bile su slične kod odraslih pacijenata i
pedijatrijskih pacijenata nakon intravenske primjene (2750 ng/ml naspram
2841 ng/ml odnosno 1025 ng∙h/ml naspram 882,1 ng∙h/ml).
U ispitivanju AZA-AML-004 analiza farmakokinetike određena je kod 6 od 7
pedijatrijskih pacijenata, koji su imali najmanje jednu mjerljivu
farmakokinetičku koncentraciju nakon primanja doze (vidjeti dio 5.1).
Medijana uzrasta(raspon) pacijenata sa AML-om bio je 6,7 (2 – 12)
godina.
Nakon višekratnih doza od 100 mg/m2, geometrijska srednja vrijednost za
C_(max) i AUC_(0-tau) 7. dan 1. ciklusa bila je 1557 ng/ml, odnosno
899,6 ng∙h/ml, sa zabilježenom visokom varijabilnošću između ispitanika
(CV% od 201,6 % i 87,8 %). Azacitidin je brzo dostigao C_(max), s
medijanom vremena od 0,090 sati nakon intravenske primjene i smanjivao
se sa geometrijskom srednjom vrijednosti t1/2 od 0,380 sati.
Geometrijska srednja vrijednost klirensa i volumena distribucije bila je
127,2 l/h, odnosno 70,2 l.
Farmakokinetička izloženost (azacitidin) zabilježena kod djece s AML-om
i molekularnim relapsom nakon CR1 bila je uporediva s izloženošću iz
zbirnih podataka za desetoro (10) djece s MDS-om i osamnaestoro (18)
djece s JMML-om kao i s izloženošću azacitidinu kod odraslih s MDS-om.
Oštećenje bubrega
Oštećenje bubrega nema veliki uticaj na farmakokinetičku izloženost
azacitidinu nakon subkutane primjene jednokratne i višekratnih doza. U
poređenju s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega, nakon subkutane
primjene jednokratne doze od 75 mg/m², srednje vrijednosti izloženosti
(AUC i Cmax) bile su povišene kod ispitanika s blagim oštećenjem bubrega
za 11-21 %, kod onih s umjerenim oštećenjem za 15-27 %, a kod pacijenata
s teškim oštećenjem bubrega za 41-66 %. Ipak, izloženost je bila unutar
istog opšteg raspona izloženosti kakav je zapažen kod ispitanika s
normalnom funkcijom bubrega. Azacitidin se može primjenjivati kod
pacijenata s oštećenjem bubrega bez prilagođenja početne doze, uz uslov
da se prati zbog toksičnosti jer se azacitidin i/ili njegovi metaboliti
primarno izlučuju putem bubrega.
Farmakogenomika
Efekat poznatih polimorfizama citidin deaminaze na metabolizam
azacitidina nije zvanično ispitivan.
3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
In vitro azacitidin indukuje genske mutacije i hromozomske aberacije u
ćelijskim sistemima bakterija i sisara. Potencijalna kancerogenost
azacitidina procijenjena je na miševima i pacovima. Azacitidin je
indukovao tumore hematopoetskog sistema kod ženki miševa nakon
intraperitonealne primjene 3 puta nedjeljno tokom 52 nedjelje. Povećana
učestalost tumora limforetikularnog sistema, pluća, mliječnih žlijezda i
kože primijećena je kod miševa kojima je azacitidin primjenjivan
intraperitonealno tokom 50 nedjelja. U ispitivanjima tumorogenosti kod
pacova zabilježena je povećana učestalost tumora testisa.
U ispitivanjima rane embriotoksičnosti kod miševa zabilježena je
učestalost intrauterine smrti embriona (povećana resorpcija) od 44 %
nakon jedne intraperitonealne injekcije azacitidina za vrijeme
organogeneze. Otkrivene su razvojne abnormalnosti mozga kod miševa kod
kojih je azacitidin primijenjen prije ili tokom zatvaranja tvrdog nepca.
Kod pacova, azacitidin primijenjen prije implantacije embriona nije
izazvao neželjena dejstva ali je, primijenjen tokom organogeneze, bio
nedvosmisleno embriotoksičan. Fetalne abnormalnosti izazvane kod pacova
tokom organogeneze uključuju: anomalije centralnog nervnog sistema
(egzencefalija/encefalokela), anomalije udova (mikromelija, ekvinovarus
stopala, sindaktilija, oligodaktilija) i druge (mikrooftalmija,
mikrognatija, gastrošiza, edem i abnormalnosti rebara).
Primjena azacitidina na mužjacima miševa prije parenja s neliječenim
ženkama rezultirala je smanjenjem plodnosti i gubitkom potomstva tokom
daljeg embrionalnog i postnatalnog razvoja. Liječenje mužjaka pacova
rezultiralo je smanjenjem težine testisa i epididimisa, smanjenjem broja
spermatozoida, smanjenjem stopa graviditeta i povećanjem broja
abnormalnih embriona, kao i povećanim gubitkom embriona kod gravidnih
ženki (vidjeti dio 4.4).
6. FARMACEUTSKI PODACI
1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Manitol (E421)
2. Inkompatibilnosti
Lijek se ne smije miješati s drugim ljekovima osim onih navedenih u
dijelu 6.6.
3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica praška
3 godine
Nakon rekonstitucije
Kada se lijek Azacitidine Accord rekonstituiše vodom za injekcije koja
nije bila rashlađena, hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog
lijeka u primjeni dokazana je pri 25 °C tokom 60 minuta i pri 2 °C do 8
°C tokom 8 sati.
Rok upotrebe rekonstituisanog lijeka može se produžiti rekonstitucijom
rashlađenom vodom za injekcije (2 °C do 8 °C). Kada se lijek Azacitidine
Accord rekonstituiše rashlađenom vodom za injekcije (2 °C do 8 °C),
hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog lijeka u primjeni
dokazana je pri 2 °C do 8 °C tokom 22 sata.
S mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani lijek treba odmah
upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, za vrijeme i uslove čuvanja
prije upotrebe odgovoran je korisnik, a vrijeme čuvanja ne smije biti
duže od 8 sati pri 2 °C do 8 °C kada se za rekonstituciju upotrebljava
voda za injekcije koja nije bila rashlađena ili ne duže od 22 sata kada
se za rekonstituciju upotrebljava rashlađena voda za injekcije (2°C do 8
°C).
4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Neotvorene bočice
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Rekonstituisana suspenzija
Uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bezbojna staklena bočica tip I sa 100 mg azacitidina, zatvorena butilnim
gumenim čepom i aluminijskim prstenom s plastičnim poklopcem.
Veličina pakovanja: 1 bočica sa 100 mg azacitidina.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Uputstvo za bezbjedno rukovanje
Lijek Azacitidine Accord je citotoksični lijek pa je, kao i s drugim
potencijalno toksičnim supstancama, potreban oprez pri rukovanju i
pripremi suspenzija azacitidina. Treba primijeniti postupke za pravilno
rukovanje i odlaganje antitumorskih ljekova.
Ako rekonstituisani azacitidin dođe u dodir s kožom, treba je odmah
dobro isprati sapunom i vodom. Ako dođe u dodir sa sluznicama, treba ih
dobro isprati vodom.
Postupak rekonstitucije
Lijek Azacitidine Accord treba rekonstituisati vodom za injekcije. Rok
upotrebe rekonstituisanog lijeka može se produžiti rekonstitucijom
rashlađenom vodom za injekcije (2 °C do 8 °C). Pojedinosti o čuvanju
rekonstituisanog lijeka navedene su niže.
1. Potrebno je pripremiti sljedeći pribor:
bočicu (bočice) azacitidina; bočicu (bočice) vode za injekcije;
nesterilne hirurške rukavice; maramice natopljene alkoholom; špric
(špriceve) za injekciju od 5 ml s iglom (iglama).
2. 4 ml vode za injekcije treba uvući u špric, osiguravajući da se
istisne sav vazduh iz šprica.
3. Iglu šprica s 4 ml vode za injekcije treba ubosti kroz gumeni čep na
vrhu bočice azacitidina pa ubrizgati vodu za injekcije u bočicu.
4. Nakon uklanjanja šprica i igle, bočicu treba energično protresti dok
se ne dobije homogena mutna suspenzija. Nakon rekonstitucije svaki
ml suspenzije sadrži 25 mg azacitidina (100 mg/4 ml).
Rekonstituisani lijek je homogena, mutna suspenzija bez aglomerata.
Lijek treba baciti ako sadrži velike čestice ili aglomerate. Ne
filtrirajte suspenziju nakon rekonstitucije jer to može ukloniti
aktivnu supstancu. Mora se uzeti u obzir da su filtri prisutni kod
nekih nastavaka, šiljaka i zatvorenih sistema; stoga se takvi
sistemi ne smiju upotrebljavati za primjenu lijeka nakon
rekonstitucije.
5. Gumeni čep treba obrisati i u bočicu umetnuti novi špric s iglom.
Bočicu treba okrenuti naopačke, osiguravajući da vrh igle bude ispod
nivoa tečnosti. Klip treba povući prema nazad kako bi se u špric
povukla količina lijeka potrebna za odgovarajuću dozu, osiguravajući
da se istisne sav vazduh iz šprica. Špric s iglom treba ukloniti iz
bočice pa iglu odložiti.
6. Novu subkutanu iglu (preporučeno od 25 G) treba dobro pričvrstiti na
špric. Prije davanja injekcije, iz igle se ne smije ištrcavati
sadržaj da bi se izbjegle reakcije na mjestu primjene.
7. Kada je potrebno više od 1 bočice, ponovite sve ranije navedene
postupke za pripremu suspenzije. Za doze koje zahtijevaju više od 1
bočice, dozu treba jednako podijeliti, npr. doza 150 mg = 6 ml, 2
šprica s 3 ml u svakom špricu. Zbog zadržavanja u bočici i igli,
možda nije izvodljivo izvlačenje cijele količine suspenzije iz
bočice.
8. Sadržaj šprica za doziranje mora se ponovo resuspendovati neposredno
prije primjene.
Špric napunjen rekonstituisanom suspenzijom treba prije primene ostaviti
da odstoji 30 minuta,
kako bi se dostigla temperatura približna od 20 °C do 25 °C. Ako
protekne više od 30 minuta,
suspenziju treba na odgovarajući način odbaciti i pripremiti novu dozu.
Kako bi se ponovo
resuspendovao sadržaj šprica, energično rotirajte špric među dlanovima
dok se ne dobije homogena
mutna suspenzija. Lijek treba baciti ako sadrži velike čestice ili
aglomerate.
Čuvanje rekonstituisanog lijeka
Uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Izračunavanje pojedinačne doze
Ukupna doza prema površini tijela (PT) računa se kako slijedi:
Ukupna doza (mg) = doza (mg/m²) x PT (m²)
Sljedeća tabela služi samo kao primjer kako se računaju pojedinačne doze
azacitidina prema prosječnoj vrijednosti PT-a od 1,8 m².
+------------------+----------------+---------------+-----------------+
| Doza mg/m² | Ukupna doza | Broj | Ukupni volumen |
| | prema | potrebnih | potrebne |
| (% preporučene | vrijednosti | bočica | rekonstituisane |
| početne doze) | PT-a | | |
| | | | suspenzije |
| | od 1,8 m² | | |
+==================+================+===============+=================+
| 75 mg/m² (100 %) | 135 mg | 2 bočice | 5,4 ml |
+------------------+----------------+---------------+-----------------+
| 37,5 mg/m² (50 | 67,5 mg | 1 bočica | 2,7 ml |
| %) | | | |
+------------------+----------------+---------------+-----------------+
| 25 mg/m² (33 %) | 45 mg | 1 bočica | 1,8 ml |
+------------------+----------------+---------------+-----------------+
Način primjene
Rekonstituisani lijek Azacitidine Accord treba injicirati subkutano
(iglu uvesti pod uglom od 45-90°) koristeći se iglom od 25 G u
nadlakticu, butinu ili abdomen.
Doze veće od 4 ml treba injicirati na dva različita mjesta.
Mjesto injiciranja treba mijenjati. Nove injekcije treba primijeniti
najmanje 2,5 cm od prethodnog mjesta injiciranja i nikada na osjetljivim
mjestima, mjestima na kojima su nastale modrice, crvenim ili tvrdim
mjestima.
Odlaganje
Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal potrebno je odložiti u skladu
sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/3740 - 7028
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
14.12.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
Azacitidine Accord, 25 mg/ml, prašak za suspenziju za injekciju
INN: azacitidin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 100 mg azacitidina. Nakon rekonstitucije svaki ml
suspenzije sadrži 25 mg azacitidina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za suspenziju za injekciju.
Bijeli liofilizovani prašak ili kolačić.
4. KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Lijek Azacitidine Accord je indikovan za liječenje odraslih pacijenata
koji nisu zadovoljavali kriterijume za transplantaciju hematopoetskih
matičnih ćelija (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT), koji
boluju od:
- mijelodisplastičnih sindroma (myelodysplastic syndromes, MDS) srednjeg
2 i visokog rizika prema međunarodnom prognostičkom numeričkom sistemu
rangiranja (International Prognostic Scoring System, IPSS),
- hronične mijelomonocitne leukemije (chronic myelomonocytic leukaemia,
CMML) s 10-29 % blasta u koštanoj srži bez mijeloproliferativnog
poremećaja,
- akutne mijeloidne leukemije (acute myeloid leukaemia, AML) s 20-30 %
blasta i displazijom više loza, prema klasifikaciji Svjetske
zdravstvene organizacije (SZO),
- AML-a s >30 % blasta u koštanoj srži prema klasifikaciji SZO-a.
- 1. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Azacitidine Accord treba da započne i prati ljekar
iskusan u primjeni hemoterapijskih ljekova. Pacijentima treba dati
antiemetike kao premedikaciju zbog mučnine i povraćanja.
Doziranje
Preporučena početna doza za prvi ciklus liječenja je za sve pacijente,
bez obzira na početne hematološke laboratorijske vrijednosti, 75 mg/m2
površine tijela, a injicira se subkutano, jednom dnevno tokom 7 dana,
nakon čega slijedi pauza od 21 dana (28-dnevni ciklus liječenja).
Preporučuje se liječenje pacijenata u najmanje 6 ciklusa. Liječenje
treba da se nastavi sve dok pacijent i dalje ima koristi od liječenja
ili do pojave znaka progresije bolesti.
Kod pacijenata treba pratiti hematološki odgovor/toksičnost i bubrežnu
toksičnost (vidjeti dio 4.4); možda će biti potrebno odlaganje početka
sljedećeg ciklusa ili smanjenje doze kao što je opisano u daljem tekstu.
Laboratorijske analize
Prije početka liječenja i prije svakog ciklusa liječenja treba odrediti
indikatore funkcije jetre, kreatinin u serumu i bikarbonate u serumu. Da
bi se pratio odgovor i toksičnost neophodno je provjeriti kompletnu
krvnu sliku prije početka terapije i po potrebi, ali najmanje prije
svakog ciklusa liječenja.
Prilagođavanje doza zbog hematološke toksičnosti
Hematološka toksičnost definisana je kao najniža vrijednost dostignuta u
određenom ciklusu ako su trombociti ≤ 50,0 x 109/l i/ili ako je
apsolutni broj neutrofila (absolute neutrophil count, ANC) ≤ 1 x 109/l.
Oporavak je definisan kao porast ćelijskih linija kod kojih je uočena
hematološka toksičnost, i to najmanje za polovinu razlike najniže i
početne vrijednosti, uvećanu za najnižu vrijednost (tj. krvna slika u
oporavku ≥ najniža vrijednost + (0,5 x [početna vrijednost – najniža
vrijednost]).
Pacijenti bez smanjenih početnih vrijednosti krvne slike (tj. bijele
krvne ćelije ≥ 3,0 x 10⁹/l i ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l i trombociti ≥ 75,0 x
10⁹/l) prije prvog liječenja
Ako se nakon liječenja lijekom Azacitidine Accord zapazi hematološka
toksičnost, sljedeći ciklus liječenja treba odložiti sve dok se ne
oporave vrijednosti trombocita i apsolutnog broja neutrofila. Ako je
oporavak postignut unutar 14 dana, prilagođavanje doze nije potrebno.
Međutim, ako oporavak nije postignut unutar 14 dana, dozu treba smanjiti
prema sljedećoj tabeli. Nakon prilagođavanja doze, trajanje ciklusa
treba opet da bude 28 dana.
+-----------------------------------------------+--------------------------+
| Najniže vrijednosti | % doze u sljedećem |
| | ciklusu, ako oporavak* |
| | nije postignut |
| | |
| | unutar 14 dana |
+-----------------------+-----------------------+ |
| Apsolutni broj | Trombociti (x 109/l) | |
| neutrofila | | |
| | | |
| (x 109/l) | | |
+:======================+:======================+:=========================+
| ≤ 1,0 | ≤ 50,0 | 50 % |
+-----------------------+-----------------------+--------------------------+
| > 1,0 | > 50,0 | 100 % |
+-----------------------+-----------------------+--------------------------+
*Oporavak = vrijednosti ≥ najniža vrijednost + (0,5 x [početna
vrijednost – najniža vrijednost])
Pacijenti sa smanjenim vrijednostima početne krvne slike (tj. bijele
krvne ćelije < 3,0 x 10⁹/l ili ANC < 1,5 x 10⁹/l ili trombociti < 75,0 x
10⁹/l) prije prvog liječenja
Sljedeći ciklus ne treba odlagati i dozu ne treba prilagođavati ako je
nakon liječenja lijekom Azacitidine Accord smanjenje vrijednosti bijelih
krvnih ćelija ili apsolutnog broja neutrofila ili trombocita u odnosu na
vrijednosti prije početka liječenja ≤ 50 % ili veće od 50 %, ali uz
poboljšanje diferencijacije bilo koje ćelijske linije.
Ako je smanjenje vrijednosti bijelih krvnih ćelija ili apsolutnog broja
neutrofila ili trombocita veće od 50 % u odnosu na vrijednosti prije
početka liječenja, i bez poboljšanja u diferencijaciji ćelijske linije,
sljedeći ciklus liječenja lijekom Azacitidine Accord treba odložiti sve
dok se vrijednosti trombocita i apsolutnog broja neutrofila ne oporave.
Ako je oporavak postignut unutar 14 dana, nije potrebno prilagođavanje
doze. Međutim, ako oporavak nije postignut unutar 14 dana, treba
odrediti celularnost koštane srži. Prilagođavanje doze nije potrebno ako
je celularnost koštane srži > 50 %. Ako je celularnost koštane srži ≤ 50
%, liječenje treba odložiti i dozu smanjiti prema sljedećoj tabeli:
+-------------------------+-----------------------------------------------+
| Celularnost koštane | % doze u sljedećem ciklusu, ako oporavak nije |
| srži | postignut |
| | |
| | unutar 14 dana |
+:========================+:======================+:======================+
| | Oporavak* ≤ 21 dana | Oporavak* > 21 dana |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| 15-50 % | 100 % | 50 % |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| < 15 % | 100 % | 33 % |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
*Oporavak = vrijednosti ≥ najniža vrijednost + (0,5 x [početna
vrijednost – najniža vrijednost])
Nakon izmjena doze, trajanje sljedećeg ciklusa treba ponovo da bude 28
dana.
Posebne populacije
Starije osobe
Ne preporučuje se posebno prilagođavanje doza kod starijih osoba. S
obzirom na to da je kod starijih pacijenata veća vjerovatnoća smanjene
bubrežne funkcije, korisno bi bilo pratiti bubrežnu funkciju.
Pacijenti s oštećenjem bubrega
Azacitidin se može primjenjivati kod pacijenata s oštećenjem bubrega bez
prilagođavanja početne doze (vidjeti dio 5.2). Ako dođe do neobjašnjenog
smanjenja nivoa bikarbonata u serumu ispod 20 mmol/l, u sljedećem
ciklusu dozu treba smanjiti za 50 %. Ako dođe do neobjašnjivog povećanja
serumskog kreatinina ili azota iz uree u krvi (BUN) na vrijednosti ≥ 2
puta veće od početne vrijednosti i iznad gornje granice normale sljedeći
ciklus treba odložiti sve dok se vrijednosti ne vrate na normalnu ili
početnu vrijednost, a dozu u sljedećem ciklusu liječenja treba smanjiti
za 50 % (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti s oštećenjem jetre
Nisu vršena zvanična ispitivanja kod pacijenata s oštećenjem jetre
(vidjeti dio 4.4). Pacijente s teškim oštećenjem jetre treba pažljivo
pratiti zbog neželjenih događaja. Kod pacijenata s oštećenjem jetre
prije početka liječenja nisu preporučene posebne izmjene početne doze;
naknadne izmjene doza treba zasnivati na hematološkim laboratorijskim
indikatorima. Lijek Azacitidine Accord je kontraindikovan kod pacijenata
s uznapredovalim malignim tumorima jetre (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost azacitidina kod djece uzrasta od 0 do 17 godina
nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima
4.8, 5.1 i 5.2, međutim, nije moguće dati preporuku o doziranju.
Način primjene
Rekonstituisani lijek Azacitidine Accord treba injicirati subkutano u
nadlakticu, butinu ili abdomen. Mjesta injiciranja treba mijenjati. Nove
injekcije treba primijeniti najmanje 2,5 cm od prethodnog mjesta i
nikada na osjetljiva mjesta, mjesta s modricama, na crvena ili tvrda
područja.
Nakon rekonstitucije suspenzija se ne smije filtrirati. Za uputstvo o
rekonstituciji lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
2. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Uznapredovali maligni tumori jetre (vidjeti dio 4.4).
Dojenje (vidjeti dio 4.6).
3. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hematološka toksičnost
Liječenje azacitidinom povezano je s anemijom, neutropenijom i
trombocitopenijom, posebno tokom prva 2 ciklusa (vidjeti dio 4.8).
Kompletnu krvnu sliku treba provjeriti kad je potrebno da bi se pratio
odgovor i toksičnost, ali najmanje prije svakog ciklusa liječenja. Nakon
primjene preporučene doze za prvi ciklus, dozu za sljedeće cikluse treba
smanjiti ili odložiti njenu primjenu na osnovu najnižih vrijednosti i
hematološkog odgovora (vidjeti dio 4.2). Pacijente treba uputiti da što
prije prijave epizode povišene tjelesne temperature. Pacijentima i
ljekarima se takođe savjetuje da obrate pažnju na znake i simptome
krvarenja.
Oštećenje jetre
Nisu vršena zvanična ispitivanja kod pacijenata s oštećenjem jetre.
Prijavljena je pojava progresivne hepatičke kome i smrti tokom liječenja
azacitidinom kod pacijenata s opsežnim metastatskim tumorom, posebno kod
pacijenata s početnim vrijednostima serumskog albumina < 30 g/l.
Azacitidin je kontraindikovan kod pacijenata s uznapredovalim malignim
tumorima jetre (vidjeti dio 4.3).
Oštećenje bubrega
Prijavljene su bubrežne abnormalnosti u rasponu od povišenog serumskog
kreatinina do insuficijencije bubrega i smrti kod pacijenata liječenih
intravenskim azacitidinom u kombinaciji s drugim hemoterapijskim
ljekovima. Uz to, kod 5 pacijenata s hroničnom mijeloidnom leukemijom
(chronic myelogenous leukaemia, CML) liječenih azacitidinom i etopozidom
razvila se bubrežna tubularna acidoza, definisana kao pad serumskih
bikarbonata do < 20 mmol/l u kombinaciji s alkalnim urinom i
hipokalijemijom (serumski kalijum< 3 mmol/l). Ako dođe do neobjašnjivog
smanjenja serumskih bikarbonata (< 20 mmol/l) ili povišenja serumskog
kreatinina ili azota iz uree u krvi, potrebno je smanjiti dozu ili
odložiti njenu primjenu (vidjeti dio 4.2).
Pacijente treba savjetovati da zdravstvenom radniku odmah prijave
oliguriju i anuriju.
Iako nisu uočene klinički značajne razlike u učestalosti neželjenih
dejstava između ispitanika s normalnom funkcijom bubrega i onih s
oštećenjem bubrega, pacijente s oštećenjem bubrega treba pažljivo
pratiti zbog toksičnosti jer se azacitidin i/ili njegovi metaboliti
primarno izlučuju putem bubrega (vidjeti dio 4.2).
Laboratorijske analize
Prije početka liječenja i prije svakog ciklusa liječenja treba odrediti
pokazatelje funkcije jetre, kreatinin u serumu i bikarbonate u serumu.
Da bi se pratio odgovor i toksičnost potrebno je kompletnu krvnu sliku
provjeriti prije početka terapije i prema potrebi, ali najmanje prije
svakog ciklusa liječenja, vidjeti takođe dio 4.8.
Srčane i plućne bolesti
Pacijenti s anamnezom teške kongestivne insuficijencije srca, klinički
nestabilne bolesti srca ili bolesti pluća bili su isključeni iz
pivotalnih registracionih ispitivanja (AZA PH GL 2003 CL 001 i
AZA-AML-001) pa zato bezbjednost i efikasnost azacitidina kod takvih
pacijenata nije ustanovljena. Noviji podaci iz kliničkog ispitivanja kod
pacijenata s kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u istoriji bolesti
pokazali su značajno povišenu incidenciju srčanih događaja uz azacitidin
(vidjeti dio 4.8). Zato se savjetuje oprez kad se azacitidin propisuje
ovim pacijentima. Potrebno je razmotriti kardiopulmonalnu procjenu prije
i tokom liječenja.
Nekrotizirajući fasciitis
Nekrotizirajući fasciitis, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom,
zabilježen je kod pacijenata liječenih azacitidinom. Kod pacijenata koji
razviju nekrotizirajući fascitis, terapiju azacitidinom treba prekinuti
i brzo započeti odgovarajuće liječenje.
Sindrom lize tumora
Pacijenti sa rizikom od sindroma lize tumora su oni koji imaju veliko
opterećenje tumorskom masom prije liječenja. Te pacijente treba pažljivo
pratiti i preduzimati odgovarajuće mjere opreza.
Sindrom diferencijacije
Kod pacijenata koji su primali azacitidin u injekciji zabilježeni su
slučajevi sindroma diferencijacije (poznatog i kao sindrom retinoinske
kiseline). Sindrom diferencijacije može imati smrtni ishod, a simptomi i
klinički nalazi uključuju respiratorni distres, plućne infiltrate,
groznica, osip, plućni edem, periferni edem, brzo dobijanje na težini,
pleuralne izlive, perikardijalne izlive, hipotenziju i bubrežnu
disfunkciju (vidjeti dio 4.8). Pri prvoj pojavi simptoma ili znaka koji
upućuju na sindrom diferencijacije treba razmotriti liječenje visokim
dozama i.v. kortikosteroida i hemodinamski nadzor. Potrebno je
razmotriti privremeni prestanak primjene azacitidina u injekciji dok se
simptomi ne povuku, a ako se nastavi s primjenom lijeka, savjetuje se
oprez.
4. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Na osnovu podataka in vitro, čini se da metabolizam azacitidina nije
posredovan izoenzimima citohroma P450 (CYP), UDP-glukuronil
transferazama (UGT), sulfotransferazama (SULT) i glutation transferazama
(GST); pa se smatra da interakcije povezane s tim metaboličkim enzimima
in vivo nisu vjerovatne.
Klinički značajni inhibitorni ili induktivni efekti azacitidina na
enzime citohroma P450 nisu vjerovatni (vidjeti dio 5.2).
Nisu vršena zvanična klinička ispitivanja interakcija s azacitidinom.
5. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene u reproduktivnom periodu i muškarci moraju primjenjivati efikasnu
kontracepciju za vrijeme i do 3 mjeseca nakon liječenja.
Plodnost
Nema podataka o uticaju azacitidina na plodnost kod ljudi. Zabilježeni
su neželjeni efekti primjene azacitidina na plodnost mužjaka kod
životinja (vidjeti dio 5.3). Muškarce treba upozoriti da ne bi smjeli
začeti dijete tokom liječenja i da za vrijeme liječenja i do 3 mjeseca
nakon njega moraju primjenjivati efikasnu kontracepciju. Prije početka
liječenja, pacijente treba upozoriti da potraže savjet o deponovanju
sperme.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni azacitidina kod trudnica.
Ispitivanja na miševima pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3). Mogući rizik za ljude je nepoznat. Na osnovu rezultata
ispitivanja na životinjama i mehanizma djelovanja, azacitidin se ne bi
smio primjenjivati tokom trudnoće, posebno tokom prvog tromjesečja, osim
ako je to neophodno. Prednosti liječenja treba uporediti s mogućim
rizikom za fetus u svakom pojedinačnom slučaju.
Dojenje
Nije poznato da li se azacitidin ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Dojenje je kontraindikovano tokom liječenja
azacitidinom zbog mogućih ozbiljnih neželjenih dejstava kod djeteta koje
se doji.
6. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Azacitidin malo ili umjereno utiče na sposobnost upravljanja vozilima i
rada sa mašinama. Pri primjeni azacitidina zabilježen je umor. Zato se
preporučuje oprez pri upravljanju vozilima ili radu sa mašinama.
7. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Odrasla populacija s MDS-om, CMML-om i AML-om (20-30 % blasta u koštanoj
srži)
Neželjena dejstva za koja se smatra da su možda ili vjerovatno povezana
s primjenom azacitidina pojavila su se kod 97% pacijenata.
Najčešća ozbiljna neželjena dejstva zabilježena u pivotalnom ispitivanju
(AZA PH GL 2003 CL 001) uključivala su febrilnu neutropeniju (8,0 %) i
anemiju (2,3 %), koje su takođe bile prijavljene u potpornim
ispitivanjima (CALGB 9221 i CALGB 8921). Druga ozbiljna neželjena
dejstva iz ta 3 ispitivanja uključivala su infekcije kao što su
neutropenijska sepsa (0,8 %) i pneumonija (2,5 %) (neke sa smrtnim
ishodom), trombocitopeniju (3,5 %), reakcije preosjetljivosti (0,25 %) i
hemoragijske događaje (npr. moždano krvarenje [0,5 %],
gastrointestinalno krvarenje [0,8 %] i intrakranijalno krvarenje [0,5
%]).
Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod liječenja azacitidinom bila
su hematološke reakcije (71,4 %), uključujući trombocitopeniju,
neutropeniju i leukopeniju (najčešće 3.-4. stepena), gastrointestinalni
događaji (60,6 %) uključujući mučninu, povraćanje (najčešće 1.-2.
stepena) ili reakcije na mjestu primjene (77,1 %; najčešće 1.-2.
stepena).
Odrasla populacija uzrasta od 65 ili više godina s AML-om s > 30 %
blasta u koštanoj srži
Najčešća ozbiljna neželjena dejstva (≥ 10 %) zabilježena u ispitivanju
AZA-AML-001 u grupi liječenoj azacitidinom uključivala su febrilnu
neutropeniju (25,0 %), pneumoniju (20,3 %) i pireksiju (10,6 %). Druga
povremeno zabilježena ozbiljna neželjena dejstva u grupi liječenoj
azacitidinom uključivala su sepsu (5,1 %), anemiju (4,2 %),
neutropenijsku sepsu (3,0 %), infekciju mokraćnog sistema (3,0 %),
trombocitopeniju (2,5 %), neutropeniju (2,1 %), celulitis (2,1 %),
vrtoglavicu (2,1 %) i dispneju (2,1 %).
Najčešće zabilježena (≥ 30 %) neželjena dejstva povezana sa liječenjem
azacitidinom bila su gastrointestinalni događaji, uključujući
konstipaciju (41,9 %), mučninu (39,8 %) i dijareju (36,9 %), (obično
1.-2. stepena), opšte poremećaje i reakcije na mjestu primjene
uključujući pireksiju (37,7 %; obično 1.-2. stepena) i hematološke
događaje, koji su uključivali febrilnu neutropeniju (32,2 %) i
neutropeniju (30,1 %), (obično 3.-4. stepena).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Tabela 1 sadrži neželjena dejstva povezana sa liječenjem azacitidinom,
dobijena iz glavnih kliničkih ispitivanja MDS-a i AML-a i
postmarketinškog praćenja.
Učestalost neželjenih dejstava definisana je kao: veoma često (≥ 1/10),
često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥
1/10 000 i < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se
procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti
neželjena dejstva su navedena od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima.
Neželjena dejstva su prikazana u donjoj tabeli prema najvećoj
učestalosti zapaženoj u bilo kojem od glavnih kliničkih ispitivanja.
Tabela 1: Neželjena dejstva zabilježena kod pacijenata s MDS-om ili AML-om liječenih azacitidinom (klinička ispitivanja i ispitivanja nakon stavljanja lijeka u promet)
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Klasifikacija | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| organskih | | | | | |
| | | | | | |
| sistema | | | | | |
+=================+===================+====================+==================+=================+=======================+
| Infekcije i | pneumonija* | sepsa* | | | nekrotizirajući |
| infestacije | (uključujući | (uključujući | | | fasciitis* |
| | bakterijsku, | bakterijsku, | | | |
| | virusnu i | virusnu i | | | |
| | gljivičnu), | gljivičnu), | | | |
| | nazofaringitis | neutropenijska | | | |
| | | sepsa*, infekcija | | | |
| | | disajnih puteva | | | |
| | | (uključuje gornje | | | |
| | | disajne puteve i | | | |
| | | bronhitis), | | | |
| | | infekcija | | | |
| | | mokraćnih puteva, | | | |
| | | celulitis, | | | |
| | | divertikulitis, | | | |
| | | oralna gljivična | | | |
| | | infekcija, | | | |
| | | sinusitis, | | | |
| | | faringitis, | | | |
| | | rinitis, | | | |
| | | | | | |
| | | herpes simplex, | | | |
| | | kožna infekcija | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Benigne, | | | | | sindrom |
| maligne i | | | | | diferencijacije^(*,a) |
| nespecificirane | | | | | |
| neoplazme | | | | | |
| (uključujući | | | | | |
| ciste i polipe) | | | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi | febrilna | pancitopenija*, | | | |
| i | neutropenija*, | insuficijencija | | | |
| | neutropenija, | koštane srži | | | |
| limfnog sistema | leukopenija, | | | | |
| | trombocitopenija, | | | | |
| | | | | | |
| | anemija | | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Poremećaji | | | reakcije | | |
| | | | preosjetljivosti | | |
| imunološkog | | | | | |
| sistema | | | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Poremećaji | anoreksija, | dehidratacija | | sindrom lize | |
| metabolizma | smanjeni apetit, | | | tumora | |
| | | | | | |
| i ishrane | hipokalijemija | | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Psihijatrijski | nesanica | konfuzno stanje, | | | |
| poremećaji | | anksioznost | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Poremećaji | vrtoglavica, | intrakranijalno | | | |
| nervnog sistema | | | | | |
| | glavobolja | krvarenje*, | | | |
| | | sinkopa, | | | |
| | | somnolencija, | | | |
| | | | | | |
| | | letargija | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Poremećaji oka | | krvarenje u oku, | | | |
| | | | | | |
| | | krvarenje | | | |
| | | konjunktive | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Srčani | | perikardijalni | perikarditis | | |
| | | | | | |
| poremećaji | | izliv | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Vaskularni | | hipotenzija*, | | | |
| poremećaji | | hipertenzija, | | | |
| | | ortostatska | | | |
| | | | | | |
| | | hipotenzija, | | | |
| | | hematom | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Respiratorni, | dispneja, | pleuralni izliv, | | intersticijalna | |
| torakalni i | | | | | |
| mediastinalni | epistaksa | dispneja u naporu, | | bolest pluća | |
| poremećaji | | | | | |
| | | faringolaringealna | | | |
| | | bol | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Poremećaji | dijareja, | gastrointestinalno | | | |
| probavnog | | | | | |
| sistema | povraćanje, | krvarenje* | | | |
| | konstipacija, | (uključuje | | | |
| | mučnina, | krvarenje u | | | |
| | abominalni bol | ustima), krvarenje | | | |
| | (uključuje | iz hemoroida, | | | |
| | nelagodu u | stomatitis, | | | |
| | gornjem dijelu i | krvarenje iz | | | |
| | abdominalnu | gingiva, | | | |
| | | | | | |
| | nelagodu) | dispepsija | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Poremećaji | | | insuficijencija | | |
| jetre i žuči | | | | | |
| | | | jetre*, | | |
| | | | progresivna | | |
| | | | hepatička | | |
| | | | | | |
| | | | koma | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Poremećaji kože | petehije, svrab | purpura, | akutna | | |
| i | | | | | |
| | (uključuje | alopecija, | febrilna | | |
| potkožnog tkiva | generalizirani), | urtikarija, | neutrofilna | | |
| | osip, ekhimoze | eritem, makularni | dermatoza, | | |
| | | osip | gangrenozna | | |
| | | | | | |
| | | | pioderma | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Poremećaji | artralgija, | spazmi u | | | |
| mišićno- | | | | | |
| koštanog | mišićno-koštani | mišićima, mialgija | | | |
| sistema i | bol (uključuje | | | | |
| vezivnog | bol u leđima, | | | | |
| | | | | | |
| tkiva | kostima i | | | | |
| | udovima) | | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Poremećaji | | insuficijencija | bubrežna | | |
| bubrega i | | | | | |
| mokraćnog | | bubrega*, | tubularna | | |
| sistema | | hematurija, | acidoza | | |
| | | | | | |
| | | povišen serumski | | | |
| | | kreatinin | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Opšti | pireksija*, umor, | modrica, | | nekroza na | |
| | | | | | |
| poremećaji i | astenija, bol u | hematom, | | mjestu | |
| | | | | | |
| reakcije na | grudima, eritem | induracija, osip, | | primjene | |
| | na | | | | |
| mjestu | | svrab, upala, | | | |
| | mjestu primjene, | | | | |
| primjene | | diskoloracija, | | | |
| | bol na mjestu | | | | |
| | | čvorić i krvarenje | | | |
| | primjene, | | | | |
| | | (na mjestu | | | |
| | reakcija na | | | | |
| | | primjene), | | | |
| | mjestu primjene | | | | |
| | | malaksalost, | | | |
| | (nespecifična) | | | | |
| | | jeza, krvarenje | | | |
| | | | | | |
| | | na mjestu katetera | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
| Ispitivanja | smanjenje težine | | | | |
+-----------------+-------------------+--------------------+------------------+-----------------+-----------------------+
*= rijetko su prijavljeni smrtni slučajevi
a = vidjeti dio 4.4
Opis odabranih neželjenih dejstava
Hematološka neželjena dejstva
Najčešće prijavljena (≥ 10 %) hematološka neželjena dejstva povezana s
liječenjem azacitidinom uključuju anemiju, trombocitopeniju,
neutropeniju, febrilnu neutropeniju i leukopeniju i obično su bila 3. i
4. stepena. Veći je rizik za pojavu navedenih neželjenih dejstava tokom
prva 2 ciklusa, nakon čega se javljaju s manjom učestalošću uz oporavak
hematološke funkcije. Većina hematoloških neželjenih dejstava rješava se
rutinskim praćenjem kompletne krvne slike i odlaganjem sljedećeg ciklusa
primjene azacitidina, prema potrebi profilaktičkom primjenom antibiotika
i/ili stimulišućeg faktora rasta (npr. G-CSF) kod neutropenije i
transfuzije kod anemije ili trombocitopenije.
Infekcije
Mijelosupresija može dovesti do neutropenije i povećanog rizika od
infekcije. Kod pacijenata koji su primali azacitidin prijavljena su
ozbiljna neželjena dejstva poput sepse, uključujući neutropenijsku sepsu
i pneumoniju, od kojih su neke imale smrtni ishod. Infekcije se mogu
suzbiti primjenom antimikrobnih ljekova i stimulišućeg faktora rasta
(npr. G-CSF) kod neutropenije.
Krvarenje
Kod pacijenata koji primaju azacitidin može se javiti krvarenje.
Prijavljena su ozbiljna neželjena dejstva poput gastrointestinalnog
krvarenja i intrakranijalnog krvarenja. Pacijente treba nadzirati zbog
znaka i simptoma krvarenja, a posebno one s prethodno postojećom ili s
liječenjem povezanom trombocitopenijom.
Preosjetljivost
Kod pacijenata liječenih azacitidinom prijavljene su ozbiljne reakcije
preosjetljivosti. U slučaju reakcije slične anafilaktoidnoj reakciji,
liječenje azacitidinom treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuće
simptomatsko liječenje.
Neželjena dejstva na koži i potkožnom tkivu
Većina neželjenih dejstava na koži i potkožnom tkivu povezana je s
mjestom primjene. Nijedno od tih neželjenih dejstava nije dovelo do
prekida liječenja azacitidinom, niti do smanjenja doza u pivotalnim
ispitivanjima. Većina neželjenih dejstava pojavila se tokom prva 2
ciklusa, s tendencijom smanjenja u sljedećim ciklusima. Neželjena
dejstva na potkožnom tkivu poput osipa/upale/svraba na mjestu primjene,
osipa, eritema i lezija na koži, mogu zahtijevati istovremenu primjenu
ljekova poput antihistaminika, kortikosteroida i nesteroidnih
antiupalnih ljekova (engl. NSAID). Te reakcije na koži treba razlikovati
od infekcija mekog tkiva kakve se ponekad javljaju na mjestu primjene
injekcije. Infekcije mekog tkiva, uključujući celulitis i
nekrotizirajući fasciitis koji u rijetkim slučajevima dovodi do smrti,
zabilježene su za azacitidin poslije stavljanja lijeka u promet. Za
kliničko zbrinjavanje infekcija nastalih kao neželjena dejstva, vidjeti
dio 4.8 Infekcije.
Gastrointestinalna neželjena dejstva
Najčešće prijavljena gastrointestinalna neželjena dejstva povezana s
primjenom azacitidina su konstipacija, dijareja, mučnina i povraćanje.
Ova neželjena dejstva su liječena simptomatski, antiemeticima za mučninu
i povraćanje; antidijaroicima za dijareju i laksativima i/ili
supstancama koje omekšavaju stolicu za konstipaciju.
Neželjena dejstva povezana s bubrezima
Kod pacijenata liječenih azacitidinom, zabilježeni su bubrežni
poremećaji u rasponu od povišenog serumskog kreatinina i hematurije do
bubrežne tubularne acidoze, insuficijencije bubrega i smrti (vidjeti dio
4.4).
Neželjena dejstva povezana s jetrom
Kod pacijenata s opsežnim metastatskim tumorima, prijavljena je
insuficijencija jetre, progresivna hepatička koma i smrt tokom liječenja
azacitidinom (vidjeti dio 4.4).
Srčani događaji
Podaci iz jednog kliničkog ispitivanja koje je dopustilo uključivanje
pacijenata s kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u istoriji bolesti
pokazali su statistički značajno povećanje srčanih događaja kod
pacijenata s novodijagnostifikanom AML koji su bili liječeni
azacitidinom (vidjeti dio 4.4).
Starija populacija
Dostupni podaci o bezbjednosti primjene azacitidina kod pacijenata
uzrasta od ≥85 godina (s 14 [5,9%] pacijenta uzrasta od ≥85 godina u
ispitivanju AZA-AML-001) su ograničeni.
Pedijatrijska populacija
U ispitivanju AZA-JMML-001, kod 28 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od
1 mjeseca do 18 godina) azacitidinom su liječeni MDS (n = 10) ili
juvenilna mijelomonocitna leukemija (JMML) (n = 18) (vidjeti dio 5.1).
Svih 28 pacijenata doživjelo je najmanje 1 neželjeni događaj, a 17 (60,7
%) doživjelo je najmanje 1 neželjeni događaj povezan s liječenjem.
Najčešće prijavljeni neželjeni događaji u ukupnoj pedijatrijskoj
populaciji bili su pireksija, hematološki događaji uključujući anemiju,
trombocitopeniju i febrilnu neutropeniju i gastrointestinalni događaji
uključujući konstipaciju i povraćanje.
Tri (3) ispitanika doživjela su neželjeni događaj nastao tokom liječenja
koji je doveo do prekida primjene lijeka (pireksija, napredovanje
bolesti i abdominalni bol).
U ispitivanju AZA-AML-004, kod 7 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 2
do 12 godina) azacitidinom je liječena AML kod molekularnog relapsa
nakon prve potpune remisije [CR1] (vidjeti dio 5.1).
Svih 7 pacijenata imalo je najmanje 1 neželjeni događaj povezan s
liječenjem. Najčešće prijavljeni neželjeni događaji bili su
neutropenija, mučnina, leukopenija, trombocitopenija, proliv i povišenje
alanin aminotransferaze (ALT). Dva pacijenta su imala neželjeni događaj
povezan s liječenjem koji je doveo do prekida davanja lijeka (febrilna
neutropenija, neutropenija).
Novi signali vezani za bezbjednost nisu utvrđeni u ograničenom broju
pedijatrijskih pacijenata liječenih azacitidinom tokom kliničkog
ispitivanja. Ukupni bezbjednosni profil bio je u skladu s ukupnim
bezbjednosnim profilom odrasle populacije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
8. Predoziranje
Tokom kliničkih ispitivanja prijavljen je jedan slučaj predoziranja
azacitidinom. Nakon primjene jedne intravenske doze od približno 290
mg/m2, gotovo 4 puta veće od preporučene početne doze, kod pacijenata su
se pojavili dijareja, mučnina i povraćanje.
U slučaju predoziranja, treba provjeriti krvnu sliku pacijenta, i po
potrebi, primijeniti simptomatsko liječenje. Nema poznatog antidota za
predoziranje azacitidinom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, analozi pirimidina; ATC kod:
L01BC07
Mehanizam djelovanja
Pretpostavlja se da azacitidin ispoljava antitumorsko djelovanje brojnim
mehanizmima koji uključuju citotoksičnost prema abnormalnim
hematopoetskim ćelijama u koštanoj srži i hipometilaciju DNK.
Citotoksična djelovanja azacitidina mogu biti rezultat brojnih
mehanizama, uključujući inhibiciju sinteze DNK, RNK i proteina,
ugrađivanje u RNK i DNK i aktivaciju puteva oštećenja DNK.
Neproliferativne ćelije su relativno neosjetljive na azacitidin.
Ugradnjom azacitidina u DNK inaktivira se DNK metiltransferaza, što
dovodi do hipometilacije DNK. Hipometilacija DNK aberantno metilovanih
gena uključenih u regulaciju normalnog ćelijskog ciklusa,
diferencijaciju i puteve ćelijske smrti, može rezultirati ponovnom
ekspresijom tumor-supresorskih gena i obnavljanjem njihove funkcije u
tumorskim ćelijama. Relativna važnost hipometilacije DNK u poređenju sa
citotoksičnošću ili drugim djelovanjima na kliničke ishode azacitidina
nije ustanovljena.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Odrasla populacija (MDS, CMML i AML [20-30 % blasta u koštanoj srži])
Efikasnost i bezbjednost azacitidina ispitivane su u međunarodnom,
multicentričnom kontrolisanom, otvorenom, randomizovanom, komparativnom
ispitivanju faze 3 u paralelnim grupama (AZA PH GL 2003 CL 001) kod
odraslih pacijenata sa: srednjim 2 i visokim rizikom MDS-a prema
međunarodnom prognostičkom numeričkom sistemu rangiranja (IPSS),
refraktornom anemijom sa viškom blasta (RAEB), refraktornom anemijom sa
viškom blasta u transformaciji (RAEB-T) i modifikovanom hroničnom
mijelomonocitnom leukemijom (mCMML) prema francusko-američko-britanskom
(FAB) klasifikacionom sistemu. Pacijenti s RAEB-T (21-30 % blasta) danas
se, prema važećem klasifikacionom sistemu SZO-a, smatraju pacijentima s
AML-om. Azacitidin s najboljom potpornom njegom (engl. best supportive
care, BSC) (n = 179) upoređivan je s režimom konvencionalne terapije
(engl. conventional care regimens, CCR). CCR se sastojao samo od BSC-a
(n = 105), niske doze citarabina s BSC-om (n = 49) ili standardne
indukcione hemoterapije s BSC-om (n = 25). Prije randomizacije, ljekari
su prethodno izabrali pacijente za 1 od 3 CCR-a. Ako pacijenti nisu bili
randomizovani na azacitidin, primili bi prethodno odabrani režim. Kao
dio kriterijuma za uključenje, pacijenti su trebali imati indeks stanja
zdravlja prema ljestvici Istočne kooperativne onkološke grupe (ECOG)
0-2. Pacijenti sa sekundarnim MDS-om bili su isključeni iz ispitivanja.
Primarni cilj ispitivanjabio je sveukupno preživljavanje. Azacitidin se
primjenjivao subkutano u dozi od 75 mg/m²dnevno tokom 7 dana, zatim je
slijedio period odmora od 21 dana (28-dnevni ciklus liječenja) sa
medijanom od 9 ciklusa (raspon = 1-39) i srednju vrijednost od 10,2
ciklusa. Unutar populacije koju je trebalo liječiti (engl. Intent to
Treat, ITT) prosječna je starost bila 69 godina (raspon od 38 do 88
godina).
U ITT analizi 358 pacijenata (179 s azacitidinom i 179 s CCR-om)
liječenje azacitidinom bilo je povezano s medijanom preživljavanja od
24,46 mjeseci naspram 15,02 mjeseci kod pacijenata liječenih CCR-om,
razlika od 9,4 mjeseci sa stratifikovanom log-rang p-vrijednošću od
0,0001. Odnos hazarda za efekte liječenja bio je 0,58 (95 % CI: 0,43,
0,77). Stopa dvogodišnjeg preživljavanja kod pacijenata liječenih
azacitidinom je bila 50,8 % naspram 26,2 % kod pacijenata liječenih
CCR-om (p < 0,0001).
Udio preživljavanja
Log-rang p = 0,0001
HR = 0,58 [95% CI: 0,43 – 0,77]
Smrtnost: AZA = 82, CCR = 113
mjeseci
mjeseci
Vrijeme (mjeseci) od randomizacije
Broj pod rizikom
SKRAĆENICE: AZA = azacitidin; CCR = režim konvencionalne njege; CI =
interval pouzdanosti;
HR = odnos hazarda
Koristan efekat azacitidina za vrijeme preživljavanja bio je
konzistentan bez obzira na vrstu liječenja primijenjenu u kontrolnoj
grupi tokom liječenja CCR-om (samo BSC-om, niske doze citarabina s
BSC-om ili standardna indukcijska hemoterapija s BSC-om).
Analizom citogenetskih podgrupa IPSS zapaženi su slični rezultati
medijane sveukupnog preživljavanja u svim grupama (dobra, srednja, loša
citogenetika, uključujući monozomiju 7).
U analizi starosnih podgrupa zabilježeno je povećanje medijane
sveukupnog preživljavanja kod svih grupa (< 65 godina, ≥ 65 godina i ≥
75 godina).
Liječenje azacitidinom bilo je povezano s medijanom vremena do smrti ili
konverzije u AML od 13,0 mjeseci naspram 7,6 mjeseci za pacijente
liječene CCR-om, što je poboljšanje od 5,4 mjeseci sa stratifikovanom
log-rang p-vrijednošću od 0,0025.
Liječenje azacitidinom takođe je bilo povezano sa smanjenjem citopenija
i s njima povezanih simptoma. Liječenje azacitidinom smanjilo je potrebu
za transfuzijom crvenih krvnih ćelija i trombocita. Od pacijenata u
grupi liječenoj azacitidinom koji su na početku bili zavisni od
transfuzije eritrocita, tokom liječenja ih je 45 % postalo nezavisno od
transfuzije eritrocita, u poređenju s 11,4 % pacijenata u kombinovanim
grupama liječenih CCR-om, te je razlika i statistički značajna (p <
0,0001) od 33,6 % (95 % CI: 22,4, 44,6). Kod pacijenata koji su
nezavisni od transfuzije eritrocita, a bili su zavisni na početku
liječenja, u grupi liječenoj azacitidinom medijana trajanja nezavisnosti
od transfuzije eritrocita bila je 13 mjeseci.
Odgovor su procjenjivali istraživač ili nezavisni stručni komitet (engl.
Independent Review Committee, IRC). Ukupni odgovor (potpuna remisija
[engl. complete remission, CR] + djelimična remisija [engl. partial
remission, PR]) utvrđen od istraživača bio je 29 % u grupi liječenoj
azacitidinom i 12 % u kombinovanim grupama liječenim CCR-om (p =
0,0001). Ukupni odgovor (CR + PR) koji je utvrdio IRC u AZA PH GL 2003
CL 001 bio je 7 % (12/179) u grupi liječenoj azacitidinom u poređenju s
1 % (2/179) u kombinovanoj grupi liječenoj CCR-om (p = 0,0113).
Razlike između procjena odgovora IRC-a i istraživača posljedice su
kriterijuma Međunarodne radne grupe (engl. International Working Group,
IWG) koji zahtijevaju poboljšanje periferne krvne slike i održavanje tih
poboljšanja tokom minimalno 56 dana. Takođe je dokazano poboljšanje
preživljavanja kod pacijenata kod kojih nije postignut
potpuni/djelimični odgovor nakon liječenja azacitidinom.
Hematološko poboljšanje (veće ili manje) koje je ustanovio IRC
postignuto je kod 49 % pacijenata koji su primali azacitidin u odnosu na
29 % pacijenata koji su liječeni kombinovano CCR-om (p < 0,0001).
Kod pacijenata s jednom ili više citogenetskih abnormalnosti na početku
liječenja, procenat pacijenata sa značajnim citogenetskim odgovorom bio
je sličan u grupi liječenoj azacitidinom i kombinovanim grupama
liječenim CCR-om. Slabiji citogenetskii odgovor bio je statistički
značajno veći (p = 0,0015) u grupi liječenoj azacitidinom (34 %) u
odnosu na kombinovane grupe liječene CCR-om (10 %).
Odrasla populacija uzrasta od 65 ili više godina s AML-om s > 30 %
blasta u koštanoj srži
Ispod prikazani podaci odnose se na ITT populaciju u ispitivanju
AZA-AML-001 (vidjeti dio 4.1 za odobrene indikacije).
Efikasnost i bezbjednost azacitidina bila je ispitana u međunarodnom,
multicentričnom, kontrolisanom, otvorenom ispitivanju faze 3 na
uporednim grupama pacijenata uzrasta od 65 i više godina s
novodijagnostifikovanom de novo ili sekundarnom AML s > 30 % blasta u
koštanoj srži prema klasifikaciji SZO-a, koji nisu zadovoljavali
kriterijume za HSCT. Azacitidin uz BSC (n = 241) bio je upoređen s
CCR-om. CCR se sastojao od samo BSC-a (n = 45), niske doze citarabina uz
BSC (n = 158) ili standardne intenzivne hemoterapije citarabinom i
antraciklinom uz BSC (n = 44). Pacijente je prethodno odabrao njihov
ljekar za 1 od 3 CCR-a prije randomizacije. Pacijenti su primili
unaprijed odabrani režim ako nisu bili randomizovani u grupi koja prima
azacitidin. U sklopu kriterijuma uključenja pacijenti su morali imati
ECOG funkcionalni status od 0 do 2 i citogenetske abnormalnosti srednjeg
ili visokog rizika. Primarni ishod ispitivanja bilo je ukupno
preživljavanje.
Azacitidin se primjenjivao s.c. u dozi od 75 mg/m2 na dan tokom 7 dana,
nakon čega je slijedila pauza od uzimanja lijeka od 21 dan (ciklus
liječenja od 28 dana), tokom medijane od 6 ciklusa (raspon: od 1 do 28),
pacijenti koji su primali samo BSC tokom medijane od 3 ciklusa (raspon:
od 1 do 20), pacijenti koji su primali nisku dozu citarabina tokom
medijane od 4 ciklusa (raspon: od 1 do 25) i pacijenti koji su primali
standardnu intenzivnu hemoterapiju tokom medijane od 2 ciklusa (raspon:
od 1 do 3, uvodni ciklus plus 1 ili 2 konsolidacijska ciklusa).
Početni parametri pojedinih pacijenata bili su uporedivi između grupa
koje su primale azacitidin i grupa koje su primale CCR. Medijana
starosti ispitanika bila je 75,0 godina (raspon: od 64 do 91 godine),
75,2 % bili su bijelci i 59,0 % bili su muškarci. Na početku je njih
60,7 % bilo kategorisano kao AML koja nije dodatno klasifikovana, 32,4 %
kao AML s promjena povezanim s mijelodisplazijoma, 4,1 % kao mijeloidne
neoplazme povezane s terapijom te 2,9 % kao AML s recidivirajućim
genetskim abnormalnostima prema klasifikaciji SZO-a.
U ITT analizi 488 pacijenata (od kojih je 241 primalo azacitidin, a njih
247 primalo je CCR), liječenje azacitidinom bilo je povezano s medijanom
preživljavanja od 10,4 mjeseca naspram 6,5 mjeseci za one koji su
primali liječenje CCR-om, što je razlika od 3,8 mjeseci, uz
stratifikovanu log-rang p-vrijednost od 0,1009 (dvostrana). Odnos
hazarda za efekat liječenja iznosio je 0,85 (95 % CI = 0,69; 1,03).
Stope jednogodišnjeg preživljavanja iznosile su 46,5 % kod pacijenata
koji su primali azacitidin naspram 34,3 % kod pacijenata koji su primali
CCR.
Liječenje
Azacitidin
CCR
Cenzurisani
Nestratifikovani log-rang p = 0,0829, stratifikovani log-rang p = 0,1009
Medijana preživljavanja: azacitidin = 10,4 (8,0; 12,7), CCR = 6,5 (5,0 ;
8,6)
Događaji N (%): azacitidin = 193 (80,1), CCR = 201 (81,4)
Cenzurisani N (%): azacitidin = 48 (19,9), CCR = 46 (18,6)
Nestratifikovani HR = 0,84 [95% CI: 0,69 – 1,02], stratifikovani
HR = 0,85 [95% CI: 0,69 – 1,03]
Broj pod rizikom
CCR
Azacitidin
Vrijeme (mjeseci) od randomizacije
Vrijednost preživljavanja
Prema Cox-ovom PH modelu prilagođenom za prije određene početne
prognostičke faktore, određen je odnos hazardaza azacitidin u poređenju
s CCR-om od 0,80 (95% CI = 0,66; 0,99; p = 0,0355).
Uz to, iako ispitivanje nije imalo dovoljnu snagu da se dokaže
statistički značajna razlika između grupe liječene azacitidinom i
prethodno izabrane grupe liječene CCR-om, preživljavanje pacijenata
liječenih azacitidinom bilo je duže u poređenju s mogućnostima liječenja
CCR-om samo BSC-om, niskom dozom citarabina uz BSC i bilo je slično kad
se uporedilo sa standardnom intenzivnom hemoterapijom uz BSC.
Trend koristi za ukupno preživljavanje išao je u prilog azacitidinu u
svim unaprijed određenim podgrupama po uzrastu [(< 75 godina i ≥ 75
godina), polu, rasi, ECOG funkcionalnom status (0 ili 1 i 2) , početnom
citogenetskom riziku (srednji i visoki), geografskoj regiji,
klasifikaciji AML-a prema SZO-u (uključujući AML s promjenama povezanim
s mijelodisplazijom), početnom broju bijelih krvnih ćelija (≤ 5 x 109/l
i >5 x 109/l), blastima u koštanoj srži na početku (≤ 50 % i > 50 %) i
prethodnom MDS-u u anamnezi]. Odnos hazarda ukupnog preživljavanja
dostigao je statističku značajnost u nekoliko unaprijed određenih
podgrupa uključujući pacijente s visokim citogenetskim rizikom,
pacijente s AML-om s promjenama povezanim s mijelodisplazijom, pacijente
uzrasta < 75 godina, žene i bijelce.
Hematološke i citogenetske odgovore procijenili su ispitivač i IRC sa
sličnim rezultatima. Stopa ukupnog odgovora (potpuna remisija [CR] +
potpuna remisija s nepotpunim oporavkom krvne slike [CRi]) kako je
utvrdio IRC bila je 27,8 % u grupi liječenoj azacitidinom i 25,1 %
kombinovanoj grupi liječenoj CCR-om (p = 0,5384). Kod pacijenata koji su
postigli potpunu remisiju ili potpunu remisiju s nepotpunim oporavkom
krvne slike, medijana trajanja remisije iznosila je 10,4 mjeseca (95 %
CI = 7,2; 15,2) kod ispitanika liječenih azacitidinom i 12,3 mjeseca (95
% CI = 9,0; 17,0) kod ispitanika liječenih CCR-om. Korist za
preživljavanje takođe je bila dokazana kod pacijenata koji nisu bili
postigli potpuni odgovor na azacitidin u poređenju s CCR-om.
Liječenje azacitidinom poboljšalo je perifernu krvnu sliku i dovelo do
smanjenja potrebe za transfuzijama eritrocita i trombocita. Smatralo se
da je pacijent zavisan o transfuzijama eritrocita odnosno trombocita na
početku ako je taj ispitanik primio jednu ili više transfuzija
eritrocita ili trombocita tokom 56 dana (8 nedelja) prilikom odnosno
prije randomizacije. Smatralo se da pacijent nije zavisan od transfuzije
eritrocita ili trombocita tokom perioda liječenja ako taj ispitanik nije
primio transfuziju eritrocita odnosno trombocita tokom bilo kojih
uzastopnih 56 dana tokom perioda izvještavanja.
Od pacijenata u grupi liječenoj azacitidinom koji su na početku bili
zavisni od transfuzije eritrocita, 38,5 % (95 % CI = 31,1; 46,2) postalo
je nezavisno od transfuzija eritrocita tokom perioda liječenja u
poređenju s 27,6 % (95 % CI = 20,9; 35,1) pacijenata u kombinovanim
grupama liječenima CCR-om. Kod pacijenata koji su zavisili od
transfuzije eritrocita na početku i postigli nezavisnost od transfuzija
uz liječenje, medijana trajanja nezavisnosti od transfuzija eritrocita
iznosila je 13,9 mjeseci u grupi koja je primala azacitidin i nije bila
postignuta u grupi koja je primala CCR.
Od pacijenata u grupi liječenoj azacitidinom koji su na početku bili
zavisni od transfuzije trombocita, 40,6 % (95 % CI = 30,9; 50,8) postalo
je nezavisno od transfuzije trombocita tokom perioda liječenja u
poređenju s 29,3 % (95 % CI = 19,7, 40,4) pacijenata u kombinovanim
grupama liječenima CCR-om. Kod pacijenata koji su na početku bili
zavisni od transfuzije trombocita i postigli nezavisnost od transfuzije
uz liječenje, medijana trajanja nezavisnosti od transfuzije trombocita
bila je 10,8 mjeseci u grupi liječenoj azacitidinom i 19,2 mjeseca u
grupi liječenoj CCR-om.
Kvalitet života povezan sa zdravljem (Health-Related Quality of Life,
HRQoL) bio je procijenjen pomoću glavnog upitnika o kvalitetu života
Evropske organizacije za istraživanje i liječenje karcinoma (European
Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life
Questionnaire [EORTC QLQ-C30]). Podaci o kvalitetu života vezanog za
zdravlje (HRQoL) mogli su se analizirati za jednu podgrupu cjelokupne
ispitivane populacije. Iako su u analizi postojala ograničenja, dostupni
podaci pokazuju da pacijenti nemaju značajno pogoršanje kvaliteta života
tokom liječenja azacitidinom.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanje AZA-JMML-001 bilo je međunarodno, multicentrično, otvoreno
ispitivanje faze 2 za procjenu farmakokinetike, farmakodinamike,
bezbjednosti i aktivnosti azacitidina prije HSCT-a u pedijatrijskoj
populaciji s novodijagnostifikovanim MDS-om ili JMML-om. Primarni cilj
kliničkog ispitivanja bio je procijeniti efekat azacitidina na stopu
odgovora 28. dana 3. ciklusa.
Pacijenti (MDS, n = 10; JMML, n = 18, od 3 mjeseca do 15 godina; 71 %
muškog pola) liječeni su intravenski azacitidinom u dozi od 75 mg/m²,
dnevno od 1. do 7. dana 28-dnevnog ciklusa tokom najmanje 3 ciklusa i
najviše 6 ciklusa.
Uključivanje u grupu s MDS-om prekinuto je nakon 10 pacijenata s MDS-om
zbog odsustva efikasnosti: nisu zabilježeni potvrđeni odgovori kod tih
10 pacijenata.
U grupu s JMML-om uključeno je 18 pacijenata (13 sa PTPN11, 3 sa NRAS, 1
sa KRAS somatskim mutacijama i 1 sa kliničkom dijagnozom
neurofibromatoze tipa 1 [NF-1]). Šesnaest pacijenata završilo je 3
ciklusa liječenja, a od njih je 5 završilo 6 ciklusa. Ukupno 11
pacijenata sa JMML-om imalo je klinički odgovor 28. dana 3. ciklusa, od
tih 11 ispitanika 9 (50 %) ispitanika imalo je potvrđeni klinički
odgovor (3 ispitanika sa cCR i 6 ispitanika sa cPR). U kohorti
pacijenata sa JMML-om liječenih azacitidinom 7 (43,8 %) pacijenata imalo
je trajni odgovor trombocita (brojevi ≥ 100 × 109/l), a kod 7 (43,8 %)
pacijenata bila je potrebna transfuzija kod HSCT-a. 17/18 pacijenata
započelo je s HSCT-om.
Zbog dizajna ispitivanja (mali broj pacijenata i razni zbunjujući
činioci), iz ovog kliničkog ispitivanja nije moguće zaključiti
poboljšava li primjena azacitidina prije HSCT-a ishod preživljenja kod
pacijenata s JMML-om.
Ispitivanje AZA-AML-004 bilo je multicentrično, otvoreno ispitivanje
faze 2 za procjenu bezbjednosti, farmakodinamike i efikasnosti
azacitidina u poređenju s neprimjenom terapije protiv karcinoma kod
djece i mlađih odraslih osoba s AML-om kod molekularnog relapsa nakon
CR1.
Sedam pacijenata (medijana uzrasta 6,7 godina [raspon od 2 do 12
godina]; 71,4 % muških) liječeno je intravenski azacitidinom u dozi od
100 mg/m², svakodnevno od 1. do 7. dana svakoga 28-dnevnog ciklusa tokom
najviše 3 ciklusa.
Za pet pacijenata procijenjena je minimalna rezidualna bolest (MRD) 84.
dan, s 4 pacijenta koji su postigli bilo molekularnu stabilizaciju (n =
3) ili molekularno poboljšanje (n = 1), a 1 pacijent imao je klinički
relaps. Šest od sedam pacijenata (90 % [95 % CI = 0,4; 1,0] liječeno
azacitidinom podvrgnuto je transplantaciji hematopoetskih matičnih
ćelija (HSCT).
Zbog malog uzorka nije moguće utvrditi efikasnost azacitidina kod
pedijatrijskog AML-a. Vidjeti dio 4.8 za informacije o bezbjednosti.
2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon subkutane primjene jednokratne doze od 75 mg/m², azacitidin se
brzo resorbovao te se maksimalna koncentracija azacitidina u plazmi od
750 ± 403 ng/ml postigla za 0,5 h nakon primjene (prva tačka
uzorkovanja). Apsolutna bioraspoloživost azacitidina nakon subkutane
primjene u odnosu na intravensku primjenu (jednokratnih doza od 75
mg/m²) bila je približno 89 % na osnovi površine ispod krive (AUC).
Pri subkutanoj primjeni azacitidina, površina ispod krive i maksimalna
koncentracija u plazmi (C_(max)) bile su približno proporcionalne unutar
raspona doza od 25 do 100 mg/m².
Distribucija
Nakon intravenske primjene srednja vrijednost volumena distribucije bila
je 76 ± 26 l, a sistemski klirens 147 ± 47 l/h.
Biotransformacija
Na osnovu in vitro podataka, čini se da metabolizam azacitidina nije
posredovan izoenzimima citohroma P450 (CYP), UDP-glukuronil
transferazama (UGT), sulfotransferazama (SULT) i glutation transferazama
(GST).
Azacitidin prolazi spontanu hidrolizu i deaminaciju posredovanu citidin
deaminazom. U S9 frakcijama ljudske jetre, nastanak metabolita bio je
nezavisan od NADPH-u, što upućuje na to da metabolizam azacitidina nije
posredovan izoenzimima citohroma P450. In vitro ispitivanje azacitidina
na kulturi ljudskih hepatocita upućuje na to da azacitidin u
koncentracijama od 1,0 µM do 100 µM (t.j. do približno 30 puta veća
koncentracija od klinički dosežne) ne indukuje CYP 1A2, 2C19, ili 3A4
ili 3A5.
U ispitivanjima kojima se procjenjivala inhibicija serije P450 izoenzima
(CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) azacitidin u
koncentraciji do 100 µM nije izazvao inhibiciju. Zato indukcija ili
inhibicija enzima CYP klinički dosežnim koncentracijama azacitidina u
plazmi nije vjerovatna.
Eliminacija
Azacitidin se brzo uklanja iz plazme sa srednjom vrijednosti poluvremena
eliminacije (t½) nakon subkutane primjene od 41 ± 8 minuta. Ne dolazi do
nakupljanja azacitidina nakon subkutane primjene 75 mg/m2 jednom dnevno
tokom 7 dana. Izlučivanje urinom glavni je put eliminacije azacitidina
i/ili njegovih metabolita. Nakon intravenske i subkutane primjene
14C-azacitidina, 85 i 50 % primijenjene radioaktivnosti nađeno je u
urinu, dok je < 1 % nađeno u stolici.
Posebne populacije
Efekti oštećenja jetre (vidjeti dio 4.2), pola, starosti ili rase na
farmakokinetiku azacitidina nisu zvanično ispitivani.
Pedijatrijska populacija
U ispitivanju AZA-JMML-001, analiza farmakokinetike određena je iz 10
pedijatrijskih pacijenata s MDS-om i 18 s JMML-om 7. dana 1. ciklusa
(vidjeti dio 5.1). Medijana uzrasta (raspon) pacijenata s MDS-om bila je
13,3 (1,9-15) godina i 2,1 (0,2-6,9) godina za pacijente s JMML-om.
Nakon intravenske primjene doze od 75 mg/m², azacitidin je brzo dostigao
Cmax u roku od 0,083 sati u obje populacije, sa MDS-om i JMML-om.
Geometrijske srednje vrijednosti Cmax bile su 1797,5 i 1066,3 ng/ml, a
geometrijske srednje vrijednosti AUC0-∞ bile su 606,9 i 240,2 ng∙h/ml za
pacijente sa MDS-om odnosno s JMML-om. Geometrijske srednje vrijednosti
volumena distribucije kod ispitanika s MDS-om i JMML-om bile su 103,9
odnosno 61,1 l. Ispostavilo se da je ukupna izloženost u plazmi
azacitidinu bila viša kod ispitanika s MDS-om; umjerena do visoka
varijabilnost između bolesnika primijećena je i za AUC i za Cmax.
Geometrijske srednje vrijednosti t½ bile su 0,4 odnosno 0,3 sata, a
geometrijske srednje vrijednosti klirensa bile su 166,4 odnosno 148,3
l/h za MDS odnosno JMML.
Farmakokinetički podaci iz ispitivanja AZA-JMML-001 objedinjeni su i
upoređeni s farmakokinetičkim podacima dobijenim od 6 odraslih
ispitanika s MDS-om kojima je primijenjena doza od 75 mg/m² azacitidina
intravenski u ispitivanju AZA-2002-BA-002. Srednje vrijednosti C_(max) i
AUC_(0-t) azacitidina bile su slične kod odraslih pacijenata i
pedijatrijskih pacijenata nakon intravenske primjene (2750 ng/ml naspram
2841 ng/ml odnosno 1025 ng∙h/ml naspram 882,1 ng∙h/ml).
U ispitivanju AZA-AML-004 analiza farmakokinetike određena je kod 6 od 7
pedijatrijskih pacijenata, koji su imali najmanje jednu mjerljivu
farmakokinetičku koncentraciju nakon primanja doze (vidjeti dio 5.1).
Medijana uzrasta(raspon) pacijenata sa AML-om bio je 6,7 (2 – 12)
godina.
Nakon višekratnih doza od 100 mg/m2, geometrijska srednja vrijednost za
C_(max) i AUC_(0-tau) 7. dan 1. ciklusa bila je 1557 ng/ml, odnosno
899,6 ng∙h/ml, sa zabilježenom visokom varijabilnošću između ispitanika
(CV% od 201,6 % i 87,8 %). Azacitidin je brzo dostigao C_(max), s
medijanom vremena od 0,090 sati nakon intravenske primjene i smanjivao
se sa geometrijskom srednjom vrijednosti t1/2 od 0,380 sati.
Geometrijska srednja vrijednost klirensa i volumena distribucije bila je
127,2 l/h, odnosno 70,2 l.
Farmakokinetička izloženost (azacitidin) zabilježena kod djece s AML-om
i molekularnim relapsom nakon CR1 bila je uporediva s izloženošću iz
zbirnih podataka za desetoro (10) djece s MDS-om i osamnaestoro (18)
djece s JMML-om kao i s izloženošću azacitidinu kod odraslih s MDS-om.
Oštećenje bubrega
Oštećenje bubrega nema veliki uticaj na farmakokinetičku izloženost
azacitidinu nakon subkutane primjene jednokratne i višekratnih doza. U
poređenju s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega, nakon subkutane
primjene jednokratne doze od 75 mg/m², srednje vrijednosti izloženosti
(AUC i Cmax) bile su povišene kod ispitanika s blagim oštećenjem bubrega
za 11-21 %, kod onih s umjerenim oštećenjem za 15-27 %, a kod pacijenata
s teškim oštećenjem bubrega za 41-66 %. Ipak, izloženost je bila unutar
istog opšteg raspona izloženosti kakav je zapažen kod ispitanika s
normalnom funkcijom bubrega. Azacitidin se može primjenjivati kod
pacijenata s oštećenjem bubrega bez prilagođenja početne doze, uz uslov
da se prati zbog toksičnosti jer se azacitidin i/ili njegovi metaboliti
primarno izlučuju putem bubrega.
Farmakogenomika
Efekat poznatih polimorfizama citidin deaminaze na metabolizam
azacitidina nije zvanično ispitivan.
3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
In vitro azacitidin indukuje genske mutacije i hromozomske aberacije u
ćelijskim sistemima bakterija i sisara. Potencijalna kancerogenost
azacitidina procijenjena je na miševima i pacovima. Azacitidin je
indukovao tumore hematopoetskog sistema kod ženki miševa nakon
intraperitonealne primjene 3 puta nedjeljno tokom 52 nedjelje. Povećana
učestalost tumora limforetikularnog sistema, pluća, mliječnih žlijezda i
kože primijećena je kod miševa kojima je azacitidin primjenjivan
intraperitonealno tokom 50 nedjelja. U ispitivanjima tumorogenosti kod
pacova zabilježena je povećana učestalost tumora testisa.
U ispitivanjima rane embriotoksičnosti kod miševa zabilježena je
učestalost intrauterine smrti embriona (povećana resorpcija) od 44 %
nakon jedne intraperitonealne injekcije azacitidina za vrijeme
organogeneze. Otkrivene su razvojne abnormalnosti mozga kod miševa kod
kojih je azacitidin primijenjen prije ili tokom zatvaranja tvrdog nepca.
Kod pacova, azacitidin primijenjen prije implantacije embriona nije
izazvao neželjena dejstva ali je, primijenjen tokom organogeneze, bio
nedvosmisleno embriotoksičan. Fetalne abnormalnosti izazvane kod pacova
tokom organogeneze uključuju: anomalije centralnog nervnog sistema
(egzencefalija/encefalokela), anomalije udova (mikromelija, ekvinovarus
stopala, sindaktilija, oligodaktilija) i druge (mikrooftalmija,
mikrognatija, gastrošiza, edem i abnormalnosti rebara).
Primjena azacitidina na mužjacima miševa prije parenja s neliječenim
ženkama rezultirala je smanjenjem plodnosti i gubitkom potomstva tokom
daljeg embrionalnog i postnatalnog razvoja. Liječenje mužjaka pacova
rezultiralo je smanjenjem težine testisa i epididimisa, smanjenjem broja
spermatozoida, smanjenjem stopa graviditeta i povećanjem broja
abnormalnih embriona, kao i povećanim gubitkom embriona kod gravidnih
ženki (vidjeti dio 4.4).
6. FARMACEUTSKI PODACI
1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Manitol (E421)
2. Inkompatibilnosti
Lijek se ne smije miješati s drugim ljekovima osim onih navedenih u
dijelu 6.6.
3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica praška
3 godine
Nakon rekonstitucije
Kada se lijek Azacitidine Accord rekonstituiše vodom za injekcije koja
nije bila rashlađena, hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog
lijeka u primjeni dokazana je pri 25 °C tokom 60 minuta i pri 2 °C do 8
°C tokom 8 sati.
Rok upotrebe rekonstituisanog lijeka može se produžiti rekonstitucijom
rashlađenom vodom za injekcije (2 °C do 8 °C). Kada se lijek Azacitidine
Accord rekonstituiše rashlađenom vodom za injekcije (2 °C do 8 °C),
hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog lijeka u primjeni
dokazana je pri 2 °C do 8 °C tokom 22 sata.
S mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani lijek treba odmah
upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, za vrijeme i uslove čuvanja
prije upotrebe odgovoran je korisnik, a vrijeme čuvanja ne smije biti
duže od 8 sati pri 2 °C do 8 °C kada se za rekonstituciju upotrebljava
voda za injekcije koja nije bila rashlađena ili ne duže od 22 sata kada
se za rekonstituciju upotrebljava rashlađena voda za injekcije (2°C do 8
°C).
4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Neotvorene bočice
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Rekonstituisana suspenzija
Uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bezbojna staklena bočica tip I sa 100 mg azacitidina, zatvorena butilnim
gumenim čepom i aluminijskim prstenom s plastičnim poklopcem.
Veličina pakovanja: 1 bočica sa 100 mg azacitidina.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Uputstvo za bezbjedno rukovanje
Lijek Azacitidine Accord je citotoksični lijek pa je, kao i s drugim
potencijalno toksičnim supstancama, potreban oprez pri rukovanju i
pripremi suspenzija azacitidina. Treba primijeniti postupke za pravilno
rukovanje i odlaganje antitumorskih ljekova.
Ako rekonstituisani azacitidin dođe u dodir s kožom, treba je odmah
dobro isprati sapunom i vodom. Ako dođe u dodir sa sluznicama, treba ih
dobro isprati vodom.
Postupak rekonstitucije
Lijek Azacitidine Accord treba rekonstituisati vodom za injekcije. Rok
upotrebe rekonstituisanog lijeka može se produžiti rekonstitucijom
rashlađenom vodom za injekcije (2 °C do 8 °C). Pojedinosti o čuvanju
rekonstituisanog lijeka navedene su niže.
1. Potrebno je pripremiti sljedeći pribor:
bočicu (bočice) azacitidina; bočicu (bočice) vode za injekcije;
nesterilne hirurške rukavice; maramice natopljene alkoholom; špric
(špriceve) za injekciju od 5 ml s iglom (iglama).
2. 4 ml vode za injekcije treba uvući u špric, osiguravajući da se
istisne sav vazduh iz šprica.
3. Iglu šprica s 4 ml vode za injekcije treba ubosti kroz gumeni čep na
vrhu bočice azacitidina pa ubrizgati vodu za injekcije u bočicu.
4. Nakon uklanjanja šprica i igle, bočicu treba energično protresti dok
se ne dobije homogena mutna suspenzija. Nakon rekonstitucije svaki
ml suspenzije sadrži 25 mg azacitidina (100 mg/4 ml).
Rekonstituisani lijek je homogena, mutna suspenzija bez aglomerata.
Lijek treba baciti ako sadrži velike čestice ili aglomerate. Ne
filtrirajte suspenziju nakon rekonstitucije jer to može ukloniti
aktivnu supstancu. Mora se uzeti u obzir da su filtri prisutni kod
nekih nastavaka, šiljaka i zatvorenih sistema; stoga se takvi
sistemi ne smiju upotrebljavati za primjenu lijeka nakon
rekonstitucije.
5. Gumeni čep treba obrisati i u bočicu umetnuti novi špric s iglom.
Bočicu treba okrenuti naopačke, osiguravajući da vrh igle bude ispod
nivoa tečnosti. Klip treba povući prema nazad kako bi se u špric
povukla količina lijeka potrebna za odgovarajuću dozu, osiguravajući
da se istisne sav vazduh iz šprica. Špric s iglom treba ukloniti iz
bočice pa iglu odložiti.
6. Novu subkutanu iglu (preporučeno od 25 G) treba dobro pričvrstiti na
špric. Prije davanja injekcije, iz igle se ne smije ištrcavati
sadržaj da bi se izbjegle reakcije na mjestu primjene.
7. Kada je potrebno više od 1 bočice, ponovite sve ranije navedene
postupke za pripremu suspenzije. Za doze koje zahtijevaju više od 1
bočice, dozu treba jednako podijeliti, npr. doza 150 mg = 6 ml, 2
šprica s 3 ml u svakom špricu. Zbog zadržavanja u bočici i igli,
možda nije izvodljivo izvlačenje cijele količine suspenzije iz
bočice.
8. Sadržaj šprica za doziranje mora se ponovo resuspendovati neposredno
prije primjene.
Špric napunjen rekonstituisanom suspenzijom treba prije primene ostaviti
da odstoji 30 minuta,
kako bi se dostigla temperatura približna od 20 °C do 25 °C. Ako
protekne više od 30 minuta,
suspenziju treba na odgovarajući način odbaciti i pripremiti novu dozu.
Kako bi se ponovo
resuspendovao sadržaj šprica, energično rotirajte špric među dlanovima
dok se ne dobije homogena
mutna suspenzija. Lijek treba baciti ako sadrži velike čestice ili
aglomerate.
Čuvanje rekonstituisanog lijeka
Uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Izračunavanje pojedinačne doze
Ukupna doza prema površini tijela (PT) računa se kako slijedi:
Ukupna doza (mg) = doza (mg/m²) x PT (m²)
Sljedeća tabela služi samo kao primjer kako se računaju pojedinačne doze
azacitidina prema prosječnoj vrijednosti PT-a od 1,8 m².
+------------------+----------------+---------------+-----------------+
| Doza mg/m² | Ukupna doza | Broj | Ukupni volumen |
| | prema | potrebnih | potrebne |
| (% preporučene | vrijednosti | bočica | rekonstituisane |
| početne doze) | PT-a | | |
| | | | suspenzije |
| | od 1,8 m² | | |
+==================+================+===============+=================+
| 75 mg/m² (100 %) | 135 mg | 2 bočice | 5,4 ml |
+------------------+----------------+---------------+-----------------+
| 37,5 mg/m² (50 | 67,5 mg | 1 bočica | 2,7 ml |
| %) | | | |
+------------------+----------------+---------------+-----------------+
| 25 mg/m² (33 %) | 45 mg | 1 bočica | 1,8 ml |
+------------------+----------------+---------------+-----------------+
Način primjene
Rekonstituisani lijek Azacitidine Accord treba injicirati subkutano
(iglu uvesti pod uglom od 45-90°) koristeći se iglom od 25 G u
nadlakticu, butinu ili abdomen.
Doze veće od 4 ml treba injicirati na dva različita mjesta.
Mjesto injiciranja treba mijenjati. Nove injekcije treba primijeniti
najmanje 2,5 cm od prethodnog mjesta injiciranja i nikada na osjetljivim
mjestima, mjestima na kojima su nastale modrice, crvenim ili tvrdim
mjestima.
Odlaganje
Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal potrebno je odložiti u skladu
sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/3740 - 7028
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
14.12.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2022. godine