Azacitidin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Azacitidin STADA, 25 mg/ml, prašak za suspenziju za injekciju
INN: azacitidin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 100 mg azacitidina.
Nakon rekonstitucije sa 4 ml vode, 1 ml suspenzije sadrži 25 mg
azacitidina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za suspenziju za injekciju.
Bijeli do skoro bijeli liofilizovani prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Azacitidin STADA je indikovan za liječenje odraslih pacijenata kod
kojih nije moguća transplantacija hematopoeznih matičnih ćelija (HSCT),
a koji boluju od:
- mijelodisplastičnih sindroma (MDS) srednjeg 2 ili visokog rizika,
prema međunarodnom prognostičkom numeričkom sistemu rangiranja
(International Prognostic Scoring System - IPSS)
- hronične mijelomonocitne leukemije (CMML) sa 10-29% blasta u koštanoj
srži bez mijeloproliferativnog poremećaja
- akutne mijeloidne leukemije (AML) sa 20-30 % blasta i displazijom više
loza, prema klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije (SZO)
- AML sa >30% blasta u koštanoj srži, prema klasifikaciji SZO.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom Azacitidin STADA treba započeti i pratiti pod nadzorom
ljekara koji ima iskustva u primjeni hemioterapije. Pacijentima treba
dati antiemetike kao premedikaciju radi prevencije mučnine i povraćanja.
Doziranje
Za sve pacijente, bez obzira na početne hematološke laboratorijske
vrijednosti, preporučena početna doza za prvi ciklus liječenja je 75
mg/m² površine tijela na dan, a primjenjuje se subkutano tokom 7 dana,
nakon čega slijedi pauza od 21 dan (28-dnevni ciklus liječenja).
Preporučuje se liječenje pacijenata u najmanje 6 ciklusa. Liječenje
treba nastaviti sve dok pacijent pokazuje dobar odgovor ili do pojave
znakova progresije bolesti.
Kod pacijenata treba pratiti hematološki odgovor/toksičnost i bubrežnu
toksičnost (vidjeti dio 4.4); može biti potrebno odložiti započinjanje
sljedećeg ciklusa ili smanjiti dozu kao što je opisano u daljem tekstu.
Laboratorijska ispitivanja
Testove funkcije jetre, određivanje serumskog kreatinina i serumskih
bikarbonata treba izvršiti prije početka liječenja i prije svakog
ciklusa liječenja. Kompletnu krvnu sliku treba provjeriti prije početka
liječenja, a tokom liječenja onoliko često koliko je potrebno za
praćenje terapijskog odgovora i toksičnosti, ali najmanje prije svakog
ciklusa liječenja.
Prilagođavanje doze zbog hematološke toksičnosti
Hematološka toksičnost se definiše kao najniža vrijednost dostignuta u
datom ciklusu (nadir) ako je broj trombocita ≤ 50,0 x 10⁹/l i/ili ako je
apsolutni broj neutrofila (ANC) ≤ 1 x 10⁹/l.
Oporavak se definiše kao porast ćelijskih linija kod kojih je uočena
hematološka toksičnost i to najmanje za polovinu razlike najniže (nadir)
i početne vrijednosti, uvećanu za najnižu vrijednost (tj. krvna slika u
oporavku ≥ nadir + (0,5 x [početna vrijednost – nadir]).
Pacijenti koji nemaju smanjene vrijednosti početne krvne slike (tj.
leukociti (WBC) ≥ 3,0 x 10⁹l ili ANC ≥ 1,5 x 10⁹l ili trombociti ≥ 75,0
x 10⁹l) prije početka prvog liječenja.
Ako se nakon primjene azacitidina pojavi hematološka toksičnost sljedeći
ciklus liječenja treba odložiti sve dok se ne poprave vrijednosti
trombocita i ANC vrijednosti. Ako je oporavak postignut u roku od 14
dana, nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, ako oporavak nije
postignut u roku od 14 dana, dozu treba smanjiti prema sljedećoj tabeli.
Nakon prilagođavanja doze trajanje ciklusa treba da se vrati na 28 dana.
+---------------------------------+---------------------------------------+
| Vrijednosti nadira | % doze u sljedećem ciklusu, ako |
| | oporavak*nije postignut u roku od 14 |
| | dana |
+----------------+----------------+ |
| ANC (x 10⁹/l) | Trombociti (x | |
| | 10⁹/l) | |
+================+================+=======================================+
| ≤ 1.0 | ≤ 50.0 | 50% |
+----------------+----------------+---------------------------------------+
| > 1.0 | > 50.0 | 100% |
+----------------+----------------+---------------------------------------+
*Oporavak = vrijednost ≥ nadir + (0,5 x [početna vrijednost –nadir])
Pacijenti koji imaju smanjene vrijednosti početne krvne slike (tj.
leukociti (WBC) < 3,0 x 10⁹/l ili ANC <1,5 x 10⁹/l ili trombociti < 75,0
x 10⁹/l) prije početka prvog liječenja
Sljedeći ciklus ne treba odlagati i dozu ne treba prilagođavati ako je
nakon primjene lijeka Azacitidin STADA smanjenje vrijednosti leukocita
ili ANC-a ili trombocita u odnosu na vrijednosti prije početka liječenja
≤ 50% ili veće od 50%, ali uz poboljšanje diferencijacije bilo koje
ćelijske linije.
Ako je smanjenje vrijednosti leukocita ili ANC-a ili trombocita veće od
50% u odnosu na vrijednosti prije početka liječenja i pri tome nema
poboljšanja u diferencijaciji ćelijske linije, sljedeći ciklus liječenja
lijekom Azacitidin STADA treba odložiti sve dok se vrijednosti
trombocita i ANC-a ne poprave. Ako je oporavak postignut u roku od 14
dana nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, ako oporavak nije
postignut u roku od 14 dana, treba odrediti celularnost koštane srži.
Prilagođavanje doze nije potrebno ako je celularnost koštane srži > 50%.
Ako je celularnost koštane srži ≤ 50% liječenje treba odložiti i dozu
smanjiti prema sljedećoj tabeli:
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| Celularnost koštane srži | % doze u sljedećem ciklusu ako oporavak nije |
| | postignut u roku od 14 dana |
+===========================+======================+============================+
| | oporavak* ≤ 21 dan | oporavak* > 21 days |
+---------------------------+----------------------+----------------------------+
| 15-50% | 100% | 50% |
+---------------------------+----------------------+----------------------------+
| < 15% | 100% | 33% |
+---------------------------+----------------------+----------------------------+
*Oporavak = vrijednost ≥ nadir + (0,5 x [početna vrijednost –nadir])
Nakon prilagođavanja doze trajanje ciklusa treba da se vrati na 28 dana.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nijesu preporučena posebna prilagođavanja doze kod starijih pacijenata.
S obzirom na to da kod starijih pacijenata postoji veća vjerovatnoća da
imaju smanjenu funkciju bubrega, bilo bi korisno pratiti funkciju
bubrega.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Azacitidin se može primjenjivati kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega bez prilagođavanja početne doze (vidjeti dio 5.2). Ako dođe do
neobjašnjivog smanjenja bikarbonata u serumu na vrijednost ispod 20
mmol/l, u sljedećem ciklusu dozu treba smanjiti za 50%. Ako dođe do
neobjašnjivog povećanja serumskog kreatinina ili nivoa ureje u krvi
(BUN) ≥ 2 puta iznad početne vrijednosti i iznad gornje granice normalne
vrijednosti (ULN), sljedeći ciklus treba odložiti sve dok se vrijednosti
ne vrate na normalnu ili početnu vrijednost, a dozu u sljedećem ciklusu
liječenja treba smanjiti za 50% (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Nijesu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
jetre (vidjeti dio 4.4). Stanje pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem jetre
treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih dejstava. Prije početka
liječenja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre nijesu preporučena
posebna prilagođavanja početne doze; naknadne izmjene doza treba
zasnivati na hematološkim laboratorijskim vrijednostima. Lijek
Azacitidin STADA je kontraindikovan kod pacijenata sa uznapredovalim
malignim tumorima jetre (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Pedijatrijski pacijenti
Bezbjednost i efikasnost azacitidina kod djece uzrasta od 0 do 17 godina
nije još ustanovljena. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Rekonstituisan lijek Azacitidin STADA treba injicirati subkutano u
nadlakticu, butinu ili abdomen. Mjesto injiciranja treba mijenjati. Novu
injekciju treba primjeniti najmanje 2,5 cm od prethodnog mjesta
injiciranja i nikada na osjetljivim, modrim, crvenim ili tvrdim
mjestima.
Suspenziju dobijenu nakon rekonstitucije ne treba filtrirati. Za
uputstvo o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Uznapredovali maligni tumori jetre (vidjeti dio 4.4).
- Dojenje (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hematološka toksičnost
Liječenje azacitidinom je udruženo sa anemijom, neutropenijom i
trombocitopenijom, naročito tokom prva dva ciklusa (vidjeti dio 4.8).
Kompletnu krvnu sliku treba provjeriti kad je potrebno pratiti odgovor i
toksičnost, ali najmanje prije svakog ciklusa liječenja. Nakon primjene
preporučene doze za prvi ciklus, dozu za sljedeći ciklus treba smanjiti
ili primjenu lijeka odložiti na osnovu vrijednosti nadira i hematološkog
odgovora (vidjeti dio 4.2). Pacijente treba uputiti da što prije prijave
povišenje tjelesne temperature. Pacijentima i ljekarima takođe se
savjetuje da obrate pažnju na znake i simptome krvarenja.
Oštećena funkcija jetre
Nijesu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
jetre. Prijavljeni su izvještaji o pojavi progresivne hepatičke kome i
smrti kod pacijenata sa opsežnim metastatskim tumorom tokom liječenja
azacitidinom, pogotovo kod pacijenata sa početnim serumskim albuminom <
30 g/l. Azacitidin je kontraindikovan kod pacijenata sa uznapredovalim
malignim tumorima jetre (vidjeti dio 4.3).
Oštećena funkcija bubrega
Prijavljeni su izveštaji o bubrežnim abnormalnostima u rasponu od
povišenih vrijednosti serumskog kreatinina do insuficijencije bubrega i
smrti kod pacijenata liječenih intravenski azacitidinom u kombinaciji sa
drugim hemioterapijskim ljekovima. Dodatno, kod pet pacijenata sa
hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) liječenih azacitidinom i
etoposidom, zabilježena je pojava bubrežne tubularne acidoze, koja je
definisana na osnovu pada serumskih bikarbonata na < 20 mmol/ u
kombinaciji s baznom reakcijom urina i hipokalemijom (serumski kalijum <
3 mmol/l). Ako dođe do neobjašnjivog smanjenja serumskih bikarbonata (<
20 mmol/l) ili povišenja serumskog kreatinina ili BUN-a potrebno je
smanjiti dozu ili odložiti primjenu (vidjeti dio 4.2).
Pacijente treba upozoriti da ljekaru odmah prijave oliguriju ili
anuriju.
Iako nijesu uočene klinički značajne razlike u učestalosti neželjenih
reakcija između ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega i onih s
oštećenom funkcijom bubrega, pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega
treba pažljivo pratiti na pojavu toksičnosti jer se azacitidin i/ili
njegovi metaboliti prvenstveno izlučuju putem bubrega (vidjeti dio 4.2).
Laboratorijska ispitivanja
Testove funkcije jetre, određivanje serumskog kreatinina i serumskog
bikarbonata treba izvršiti prije početka liječenja i prije svakog
ciklusa liječenja. Kompletnu krvnu sliku treba proveriti prije početka
liječenja, a tokom liječenja onoliko često koliko je potrebno za
praćenje terapijskog odgovora i toksičnosti, ali najmanje prije svakog
ciklusa liječenja, vidjeti takođe dio 4.8.
Bolesti srca i pluća
Pacijenti sa anamnezom teške kongestivne insuficijencije srca, klinički
nestabilne bolesti srca ili bolesti pluća bili su isključeni iz glavnih
registracionih ispitivanja (AZA PH GL 2003 CL 001 i AZA-AML-001) pa
stoga bezbjednost i efikasnost azacitidina kod takvih pacijenata nije
utvrđena. Noviji podaci iz kliničke studije kod pacijenata sa
kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u anamnezi pokazali su značajno
povišenu incidencu srčanih događaja pri upotrebi azacitidina (vidjeti
dio 4.8). Stoga se savjetuje oprez kad se azacitidin propisuje ovim
pacijentima. Treba razmotriti kardiopulmonalnu procjenu prije i tokom
liječenja.
Nekrotizirajući fasciitis
Kod pacijenata liječenih lijekom Azacitidin STADA prijavljen je
nekrotizirajući fasciitis, uključujući i smrtne slučajeve. Kod
pacijenata kod kojih se razvije nekrotizirajući fasciitis, terapiju
lijekom Azacitidin STADA treba prekinuti i brzo započeti odgovarajuće
liječenje.
Sindrom lize tumora
Pacijenti sa rizikom od sindroma lize tumora su oni koji imaju veliko
opterećenje tumorima prije liječenja. Ove pacijente treba pažljivo
pratiti i preduzeti mjere opreza.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Na osnovu podataka in vitro ispitivanja, utvrđeno je da metabolizam
azacitidina nije posredovan izoenzimima
citohroma P450 (CYPs), UDP-glukuronozil transferazama (UGTs),
sulfotransferazama (SULTs) i glutation transferazama (GSTs); stoga se
smatra da interakcije povezane sa tim metabolišućim enzimima in vivo
nijesu vjerovatne.
Klinički značajni inhibitorni ili induktivni efekti azacitidina na
enzime citohroma P450 nijesu vjerovatni (vidjeti dio 5.2).
Ispitivanja kliničkih interakcija sa azacitidinom nijesu sprovedena.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnoj dobi/Kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene koje mogu da rađaju i muškarci moraju koristiti efikasna
kontraceptivna sredstva u toku liječenja i 3
mjeseca nakon liječenja.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni azacitidina kod trudnica.
Ispitivanja na miševima su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Na osnovu podataka
prikupljenih iz ispitivanja na životinjama i zbog mehanizma djelovanja,
azacitidin se ne bi smio primjenjivati
tokom trudnoće, naročito tokom prva tri mjeseca, osim kada je to
neophodno. Prednosti liječenja treba procjeniti u odnosu na mogući rizik
za fetus u svakom pojedinačnom slučaju.
Dojenje
Nije poznato da li se azacitidin/metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.
Zbog mogućih ozbiljnih štetnih dejstava na odojče azacitidin je
kontraindikovan u periodu dojenja.
Plodnost
Nema podataka o uticaju azacitidina na plodnost kod ljudi. Zabilježeni
su štetni uticaji azacitidina na plodnost mužjaka kod životinja (vidjeti
dio 5.3). Muškarce treba upozoriti da ne bi smjeli začeti dijete tokom
liječenja, kao i da za vrijeme liječenja i tri mjeseca nakon njega
moraju primjenjivati efikasnu kontracepciju. Prije početka liječenja
muške pacijente treba informisati da potraže savjet o deponovanju
sperme.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Azacitidin ima mali ili umjeren uticaj na psihofizičke sposobnosti
prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pri primjeni
azacitidina zabilježen je umor. Zbog toga se preporučuje oprez prilikom
upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Odrasla populacija sa MDS, CMML i AML (20-30 % blasta u koštanoj srži)
Neželjena dejstva za koja se smatra da su možda ili vjerovatno povezana
sa primjenom lijeka Azacitidin STADA pojavila su se kod 97% pacijenata.
Najčešća ozbiljna neželjena dejstva zabilježena u pivotalnoj studiji
(AZA PH GL 2003 CL 001) bila su febrilna neutropenija (8,0%) i anemija
(2,3%), koje su takođe prijavljene i u dodatnim studijama (CALGB 9221 i
CALGB 8921). Druga ozbiljna neželjena dejstva iz ove 3 studije
uključivala su infekcije kao što su neutropenijska sepsa (0,8%) i
pneumonija (2,5%) (neke sa smrtnim ishodom), trombocitopenija (3,5%),
reakcije preosjetljivosti (0,25%) i hemoragijski događaji (npr. moždano
krvarenje [0,5%], gastrointestinalno krvarenje [0,8%] i intrakranijalno
krvarenje [0,5%]).
Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod liječenja azacitidinom bile
su hematološke reakcije (71,4%) uključujući trombocitopeniju,
neutropeniju i leukopeniju (najčešće 3.-4. stepena), gastrointestinalni
poremećaji (60,6%) uključujući mučninu, povraćanje (najčešće 1.-2.
stepena) ili reakcije na mjestu primjene (77,1%; najčešće 1.-2.
stepena).
Odrasla populacija starosti od 65 godina ili više sa AML sa >30 % blasta
u koštanoj srži
Najčešća ozbiljna neželjena dejstva (≥ 10 %) zabilježena u studiji
AZA-AML-001 u grupi liječenoj azacitidinom uključivala su febrilnu
neutropeniju (25,0 %), pneumoniju (20,3 %) i pireksiju (10,6 %). Druga
manje često zabilježena ozbiljna neželjena dejstva u grupi liječenoj
azacitidinom uključivala su sepsu (5,1 %), anemiju (4,2 %),
neutropenijsku sepsu (3,0 %), infekciju urinarnog trakta (3,0 %),
trombocitopeniju (2,5 %), neutropeniju (2,1 %), celulitis (2,1 %),
vrtoglavicu (2,1 %) i dispneju (2,1 %).
Najčešća zabilježena (≥ 30 %) neželjena dejstva uz liječenje
azacitidinom bila su gastrointestinalni događaji, uključujući
konstipaciju (41,9 %), mučninu (39,8 %) i proliv (36,9 %), (obično 1.-2.
stepena), opšte poremećaje i reakcije na mjestu primjene uključujući
pireksiju (37,7 %; obično 1.-2. stepena) i hematološke događaje, koji su
uključivali febrilnu neutropeniju (32,2 %) i neutropeniju (30,1 %),
(obično 3.-4. stepena).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Tabela 1 koja slijedi sadrži neželjena dejstva nastala tokom primjene
azacitidina, koja su zabilježena tokom glavnih kliničkih studija za MDS
i AML i postmarketinškog praćenja.
Učestalost neželjenih dejstava definisana je kako slijedi: veoma česta
(≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100),
rijetka (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10000), nepoznate
učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka). U
okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su navedena od
najozbiljnijih do najblažih. Neželjena dejstva su u tabeli u nastavku
prikazana prema najvećoj učestalosti zabilježenoj u bilo kojoj od
glavnih kliničkih studija.
Tabela 1: Neželjena dejstva zabilježena kod pacijenata sa MDS ili AML
liječenih azacitidinom (klinička ispitivanja i ispitivanja nakon
stavljanja lijeka u promet)
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Klase sistema | Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka | Nepoznate |
| organa | | | | | učestalosti |
+:===================+:=================+:===================+=================+=================+=================+
| Infekcije i | pneumonija*, | sepsa* | | | nekrotizirajući |
| infestacije | | | | | fascitis* |
| | (uključujući | (uključujući | | | |
| | | | | | |
| | bakterijsku, | bakterijsku, | | | |
| | virusnu | | | | |
| | | virusnu i | | | |
| | i gljivičnu), | | | | |
| | | gljivičnu), | | | |
| | nazofaringitis | | | | |
| | | neutropenijska | | | |
| | | | | | |
| | | sepsa*, infekcija | | | |
| | | | | | |
| | | disajnih puteva | | | |
| | | | | | |
| | | (uključuje gornje | | | |
| | | | | | |
| | | disajne puteve i | | | |
| | | | | | |
| | | bronhitis), | | | |
| | | | | | |
| | | infekcija | | | |
| | | | | | |
| | | mokraćnih | | | |
| | | | | | |
| | | puteva, celulitis, | | | |
| | | | | | |
| | | divertikulitis, | | | |
| | | | | | |
| | | oralna gljivična | | | |
| | | | | | |
| | | infekcija, | | | |
| | | | | | |
| | | sinuzitis, | | | |
| | | | | | |
| | | faringitis, | | | |
| | | rinitis, | | | |
| | | | | | |
| | | herpes simplex, | | | |
| | | | | | |
| | | kožna infekcija | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji krvi i | febrilna | pancitopenija*, | | | |
| | | | | | |
| limfnog sistema | neutropenija*, | depresija koštane | | | |
| | | | | | |
| | neutropenija, | srži | | | |
| | | | | | |
| | leukopenija, | | | | |
| | | | | | |
| | trombocitopenija | | | | |
| | | | | | |
| | anemija | | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | | | reakcije | | |
| imunskog sistema | | | | | |
| | | | preosjetljivos- | | |
| | | | | | |
| | | | ti | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | anoreksija, | dehidracija | | sindrom lize | |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | smanjen apetit, | | | tumora | |
| | | | | | |
| | hipokalemija | | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Psihijatrijski | nesanica | konfuzno stanje, | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | anksioznost | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | vrtoglavica, | Intrakranijalno | | | |
| sistema | | | | | |
| | glavobolja | krvarenje*, | | | |
| | | | | | |
| | | sinkopa, | | | |
| | | | | | |
| | | somnolencija, | | | |
| | | | | | |
| | | letargija | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji oka | | krvarenje u oku, | | | |
| | | | | | |
| | | krvarenje | | | |
| | | | | | |
| | | konjunktive | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Kardiološki | | perikardijalna | perikarditis | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | efuzija | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Vaskularni | | hipotenzija*, | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | hipertenzija, | | | |
| | | | | | |
| | | ortostatska | | | |
| | | | | | |
| | | hipotenzija, | | | |
| | | | | | |
| | | hematom | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Respiratorni, | dispneja, | pleuralni izliv, | | intersticijalna | |
| | | | | | |
| torakalni i | epistaksa | dispnea u | | bolest pluća | |
| | | | | | |
| medijastinalni | | naporu, | | | |
| | | | | | |
| poremećaji | | faringolaringealni | | | |
| | | | | | |
| | | bol | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | proliv, | gastrointestinalno | | | |
| | | | | | |
| poremećaji | povraćanje, | krvarenje* | | | |
| | | | | | |
| | konstipacija, | (uključuje | | | |
| | | | | | |
| | mučnina, | krvarenje u | | | |
| | | | | | |
| | abdominalni bol | ustima), | | | |
| | | | | | |
| | (uključuje | krvarenje iz | | | |
| | | | | | |
| | nelagodnost u | hemoroida, | | | |
| | | | | | |
| | gornjem dijelu i | stomatitis, | | | |
| | | | | | |
| | abdomenu) | krvarenje iz | | | |
| | | | | | |
| | | gingiva, | | | |
| | | | | | |
| | | dispepsija | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Hepatobilijarni | | | Insuficijencija | | |
| | | | jetre*, | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | | progresivna | | |
| | | | | | |
| | | | hepatička | | |
| | | | | | |
| | | | koma | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji kože | petehije, svrab, | purpura, | akutna | | Kožni |
| | | | | | vaskulitis |
| i potkožnog tkiva | (uključujući | alopecija, | febrilna | | |
| | | | | | |
| | generalizovani) | urtikarija, | neutrofilna | | |
| | | | | | |
| | osip, ekhimoze | eritem, | dermatoza, | | |
| | | | | | |
| | | makularni osip | gangrenozna | | |
| | | | | | |
| | | | pioderma | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | artralgija, | mišićni spazmi, | | | |
| | | | | | |
| mišićno-koštanog | mišićno-koštani | bol u mišićima | | | |
| | | | | | |
| sistema | bol (uključuje | | | | |
| | bol u leđima, | | | | |
| i vezivnog tkiva | kostima i | | | | |
| | | | | | |
| | ekstremitetima) | | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | | insuficijencija | renalna | | |
| | | | | | |
| bubrega i | | bubrega*, | tubularna | | |
| | | | | | |
| urinarnog | | hematurija, | acidoza | | |
| | | | | | |
| sistema | | povišen nivo | | | |
| | | | | | |
| | | serumskog | | | |
| | | | | | |
| | | kreatitnina | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | pireksija*, | modrica, | | nekroza na | |
| | umor, | | | | |
| reakcije na mjestu | | hematom, | | mjestu | |
| | astenija, | | | | |
| primjene | | induracija, osip, | | primjene | |
| | bol u grudima, | | | | |
| | | svrab, | | | |
| | crvenilo na | inflamacija, | | | |
| | mjestu | | | | |
| | | depigmentacija, | | | |
| | primjene, bol na | | | | |
| | | čvorići, krvarenje | | | |
| | mjestu primjene, | | | | |
| | | (na mjestu | | | |
| | reakcija na | | | | |
| | mjestu | primjene), | | | |
| | | | | | |
| | primjene | slabost, jeza, | | | |
| | | | | | |
| | (nespecifična) | krvarenje na | | | |
| | | | | | |
| | | mjestu katetera | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Ispitivanja | smanjenje | | | | |
| | tjelesne | | | | |
| | | | | | |
| | mase | | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
* Rijetko su prijavljeni slučajevi sa smrtnim ishodom.
Opis izabranih neželjenih dejstava
Hematološke neželjene reakcije
Najčešće prijavljene (≥ 10%) hematološke neželjene reakcije udružene sa
primjenom azacitidina uključuju anemiju, trombocitopeniju, neutropeniju,
febrilnu neutropeniju i leukopeniju, obično 3. i 4. stepena. Najveći
rizik od pojave tih događaja postoji tokom prva dva ciklusa, nakon čega
se javljaju sa manjom učestalošću kod pacijenata kod kojih je primijećen
oporavak hematološke funkcije. Većina hematoloških neželjenih reakcija
rješava se rutinskim praćenjem kompletne krvne slike i odgađanjem
primjene azacitidina u sljedećem ciklusu i, ako je potrebno,
profilaktičkom primjenom antibiotika i/ili stimulišućeg faktora rasta
(npr. G-CSF) kod neutropenije i transfuzije kod anemije ili
trombocitopenije.
Infekcije
Mijelosupresija može dovesti do neutropenije i povećanog rizika od
infekcije. Kod pacijenata koji su primali
azacitidin prijavljene su ozbiljne neželjene reakcije kao što je sepsa,
uključujući neutropenijsku sepsu i pneumoniju, od kojih su neke bile sa
smrtnim ishodom. Infekcije se mogu suzbiti primjenom anti-infektiva i
stimulišućeg faktora rasta (npr. G-CSF) kod neutropenije.
Krvarenje
Krvarenje se može javiti kod pacijenata koji primaju azacitidin.
Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih neželjenih reakcija kao što su
gastrointestinalna krvarenja i moždana krvarenja. Pacijente treba
nadzirati kako bi se primijetili znaci i simptomi krvarenja, a posebno
treba nadzirati one pacijente kod kojih je prije početka liječenja
postojala trombocitopenija i one kod kojih se razvila tokom liječenja.
Preosjetljivost
Kod pacijenata liječenih azacitidinom prijavljene su ozbiljne reakcije
preosjetljivosti. U slučaju reakcije nalik na anafilaksiju liječenje
azacitidinom treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuće simptomatsko
liječenje.
Neželjene reakcije na koži i potkožnom tkivu
Većina neželjenih reakcija na koži i potkožnom tkivu povezana je sa
mjestom primjene. Ni jedna od tih neželjenih reakcija nije dovela do
obustavljanja primjene azacitidina niti do smanjenja doza u glavnim
studijama. Većina neželjenih reakcija pojavila se tokom prva dva
ciklusa, sa tendencijom smanjenja u sljedećim ciklusima. Neželjene
reakcije na potkožnom tkivu kao što su osip/inflamacije/svrab na mjestu
primjene i osip, eritem i lezija na koži, mogu zahtijevati istovremenu
primjenu ljekova kao što su antihistaminici, kortikosteroidi i
nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAID). Ove reakcije na koži treba
razlikovati od infekcija mekih tkiva koje se nekada javljaju na mjestu
primjene. Infekcije mekih tkiva, uključujući celulitis i nekrotizirajući
fasciitis koji u rijetkim slučajevima može dovesti do smrti, prijavljene
su kod primjene azacitidina u post marketinškom praćenju. Za kliničko
zbrinjavanje infekcija kao neželjenih reakcija, vidjeti dio 4.8.
Infekcije.
Gastrointestinalne neželjene reakcije
Najčešće prijavljivane gastrointestinalne neželjene reakcije koje su
udružene sa primjenom azacitidina su
konstipacija, proliv, mučnina i povraćanje. Te neželjene reakcije su
liječene simptomatski, antiemeticima kod mučnine i povraćanja,
antidijaroicima kod proliva i laksativima i/ili agensima koji omekšavaju
stolicu kod konstipacije.
Neželjene reakcije povezane sa bubrezima
Kod pacijenata liječenih azacitidinom prijavljeni su renalni poremećaji,
koji su se kretali od povišenih vrijednosti serumskog kreatinina i
hematurije do renalne tubularne acidoze, renalne insuficijencije i smrti
(vidjeti dio 4.4).
Hepatičke neželjene reakcije
Kod pacijenata sa opsežnim metastatskim tumorom tokom liječenja
azacitidinom prijavljeni su insuficijencija jetre, progresivna hepatička
koma i smrt (vidjeti dio 4.4).
Kardiološki događaji
Podaci iz kliničkog ispitivanja koje je dopustilo uključivanje
pacijenata sa kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u anamnezi pokazali
su statistički značajno povećanje srčanih događaja kod pacijenata sa
novodijagnostifikovanom AML koji su bili liječeni azacitidinom (vidjeti
dio 4.4).
Starija populacija
Dostupni podaci o bezbjednosti primjene azacitidina kod pacijenata
starosti ≥85 godina (sa 14 [5,9%] pacijenata starosti ≥85 godina u
studiji AZA-AML-001) su ograničeni.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Tokom kliničkih studija prijavljen je jedan slučaj predoziranja
azacitidinom. Nakon primjene pojedinačne intravenske doze od približno
290 mg/m², gotovo 4 puta veće od preporučene početne doze, kod pacijenta
su
se pojavili proliv, mučnina i povraćanje.
U slučaju predoziranja pacijentu treba provjeriti krvnu sliku i ako je
potrebno primijeniti suportivno liječenje.
Nema poznatog antidota za azacitidin.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, analozi pirimidina
ATC šifra: L01BC07
Mehanizam djelovanja
Vjeruje se da azacitidin ostvaruje svoje protivtumorsko djelovanje
brojnim mehanizmima koji uključuju citotoksičnost prema abnormalnim
hematopoetskim ćelijama u koštanoj srži i hipometilaciju DNK.
Citotoksično djelovanje azacitidina može biti rezultat više mehanizama,
uključujući inhibiciju sinteze DNK, RNK i proteina, ugrađivanje u RNK i
DNK i aktivaciju puteva oštećenja DNK. Neproliferativne ćelije su
relativno neosjetljive na azacitidin. Ugradnja azacitidina u DNK
rezultira inaktivacijom DNK metiltransferaze sa posljedičnom
hipometilacijom DNK. DNK hipometilacija aberantno metilovanih gena
uključenih u regulaciju normalnog ćelijskog ciklusa, diferencijaciju i
puteve ćelijske smrti, može rezultirati ponovnom ekspresijom
tumer-supresornih gena i obnavljanjem njihove funkcije u tumorskim
ćelijama. Nije utvrđena relativna važnost hipometilacije DNK u poređenju
sa citotoksičnošću i drugim mehanizmima azacitidina za klinički ishod.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Odrasla populacija (MDS, CMML i AML (20-30 % blasta u koštanoj srži))
Efikasnost i bezbjednost azacitidina ispitivane su u fazi 3
internacionalne, multicentrične, kontrolisane, otvorene, randomizirane,
paralelne, komparativne studije (AZA PH GL 2003 CL 001) sprovedene kod
odraslih pacijenata sa: mijelodisplastičnim sindromom (MDS) srednjeg 2
ili visokog rizika prema međunarodnom prognostičkom numeričkom sistemu
rangiranja (IPSS), refraktornom anemijom sa viškom blasta (RAEB),
refraktornom anemijom sa viškom blasta u transformaciji (RAEB-T) i
modifikovanom hroničnom mijelomonocitnom leukemijom (mCMML) prema
francusko-američko-britanskom (FAB) sistemu klasifikacije. Pacijenti sa
RAEB-T (21-30 % blasta) danas se, prema važećem sistemu klasifikacije
Svetske zdravstvene organizacije, svrstavaju u grupu pacijenata sa AML.
Azacitidin sa najboljom suportivnom terapijom (BSC) (n = 179) upoređivan
je sa režimom konvencionalne terapije (CCR). CCR je uključivao samo BSC
(n = 105), niske doze citarabina sa BSC (n = 49) ili standardnu
indukcijsku hemoterapiju sa BSC (n = 25). Prije radomizacije, njihovi
ljekari su prethodno izabrali pacijente za 1 od 3 CCR. Ako pacijenti
nijesu bili randomizovani na azacitidin, primili bi prethodno odabrani
režim. U skladu sa kriterijumima za uključivanje, pacijenti su morali,
prema ljestvici Istočne kooperativne onkološke grupe (ECOG) imati indeks
stanja zdravlja 0 – 2. Pacijenti sa sekundarnim MDS bili su isključeni
iz studije. Primarni parametar praćenja u studiji bilo je sveukupno
preživljavanje. Azacitidin se primjenjivao subkutano u dozi od 75 mg/m²
dnevno tokom 7 dana, zatim je slijedio odmor od 21 dan (28-dnevni ciklus
liječenja) za medijanu od 9 ciklusa (raspon =1-39) i prosjek od 10,2
ciklusa. Unutar populacije koju je trebalo liječiti (ITT) prosječna
starost je bila 69 godina (raspon od 38 do 88 godina).
U ITT analizi 358 pacijenata (179 liječenih azacitidinom i 179 liječenih
CCR-om) liječenje azacitidinom bilo je udruženo sa medijanom
preživljavanjem od 24,46 mjeseci u poređenju sa 15,02 mjeseci kod
pacijenata liječenih CCR-om, razlika od 9,4 mjeseca sa stratifikovanom
log-rank p-vrijednošću od 0,0001. Hazard ratio za efekte liječenja bio
je 0,58 (95 % CI: 0,43, 0,77). Stopa dvogodišnjeg preživljavanja kod
pacijenata liječenih azacitidinom je bila 50,8% u poređenju sa 26,2 %
kod pacijenata liječenih CCR-om (p<0,0001).
Log-rank
p
=
0,0001
HR
=
58
0
,
%
[95
CI:
43
,
0
-0,77]
Smrt:
AZA
=
,
82
CCR=113
mjeseci
mjeseci
Vrijeme
mjeseci
(
)
od
randomizacije
#
rizik
Uio
d
io
p
r
e
ž
i
v
l
j
a
v
a
n
j
a
Skraćenice: AZA = azacitidin; CCR = režim konvencionalne terapije; CI =
interval pouzdanosti; HR = hazard ratio
Koristan efekat azacitidina na vrijeme preživljavanja bio je
konzistentan bez obzira na vrstu liječenja primjenjenu u kontrolnoj
grupi tokom liječenja CCR-om (samo BSC-om, niske doze citarabina sa
BSC-om ili standardna indukcijska hemoterapija sa BSC-om).
Analizom citogenetskih podgrupa IPSS zabilježeni su slični rezultati u
pogledu medijane ukupnog preživljavanja u svim grupama (dobra, srednja,
slaba citogenetika, uključujući monosomiju 7).
U analizi starosnih podgrupa zabilježeno je povećanje medijane ukupnog
preživljavanja kod svih grupa (< 65, ≥ 65 godina i ≥ 75 godina).
Kod liječenja azacitidinom medijana vremena do smrti ili transformacije
u AML je bila 13,0 mjeseci u poređenju sa 7,6 mjeseci za pacijente
liječene CCR-om, što je poboljšanje od 5,4 meseca sa stratifikovanom
log-rank p-vrijednošću od 0,0025.
Liječenje azacitidinom takođe je bilo udruženo sa smanjenjem citopenije
i simptoma povezanih sa citopenijom. Liječenje azacitidinom smanjilo je
potrebu za transfuzijom crvenih krvnih ćelija (RBC) i trombocita. Od
pacijenata u grupi liječenoj azacitidinom koji su na početku zavisili od
transfuzije eritrocita, tokom liječenja 45% je postalo nezavisno od
transfuzje eritrocita što je, u poređenju sa 11,4 % pacijenata u
kombinovanim grupama liječenih CCR-om, statistički značajna (p < 0,0001)
razlika od 33,6 % (95 % CI: 22,4, 44,6). Kod pacijenata koji su na
početku zavisili od transfuzije eritrocita, a zatim postali nezavisni, u
grupi liječenoj azacitidinom medijana trajanja nezavisnosti od
transfuzije eritrocita bilo je 13 mjeseci.
Terapijske odgovore su procjenjivali istraživači ili nezavisna stručna
komisija (engl. Independent Review Committee, IRC). Ukupni odgovor
(potpuna remisija [engl. complete remission, CR] + parcijalna remisija
[engl. partial remission, PR]) utvrđen od strane istraživača bio je 29 %
u grupi liječenoj azacitidinom i 12 % u kombinovanim grupama liječenim
CCR-om (p = 0,0001). Ukupni odgovor (CR + PR) koji je utvrdio IRC u AZA
PH GL 2003 CL 001 bio je 7 % (12/179) u grupi liječenoj azacitidinom
prema 1 %(2/179) u kombinovanim grupama liječenim CCR-om (p = 0,0113).
Razlike između procjena odgovora IRC-a i istraživača posljedice su
kriterijuma Međunarodne radne grupe (engl. International Working Group,
IWG) koji zahtijevaju poboljšanje periferne krvne slike i održavanje tog
poboljšanja tokom najmanje 56 dana. Takođe je dokazano poboljšanje
preživljavanja kod pacijenata kod kojih nije postignut
potpuni/djelimični odgovor nakon liječenja azacitidinom. Hematološko
poboljšanje (veće ili manje) koje je ustanovio IRC postignuto je kod 49
% pacijenata koji su primali azacitidin u odnosu na 29 % pacijenata koji
su liječeni kombinovano CCR-om (p < 0,0001).
Kod pacijenata sa jednom ili više citogenetskih abnormalnosti na početku
liječenja, procenat pacijenata sa znatnim citogenetskim odgovorom bio je
sličan u grupi liječenoj azacitidinom i kombinovanim grupama liječenim
CCR-om. Slabiji citogenetski odgovor bio je statistički značajno veći (p
= 0,0015) u grupi liječenoj azacitidinom (34 %) u odnosu na kombinovane
grupe liječene CCR-om (10 %).
Odrasla populacija starosti 65 godina ili više sa AML sa >30 % blasta u
koštanoj srži
Niže prikazani podaci odnose se na populaciju koju je trebalo liječiti
(ITT) u ispitivanju AZA-AML- 001 (vidjeti dio 4.1 za odobrene
indikacije).
Efikasnost i bezbejdnost azacitidina ispitivane su u internacionalnom,
multicentričnom, kontrolisanom, otvorenom ispitivanju faze 3 sa
paralelnim grupama pacijenata starosti 65 ili više godina sa
novodijagnostikovanom de novo ili sekundarnom AML sa > 30 % blasta u
koštanoj srži prema klasifikaciji SZO-a, koji nijesu zadovoljavali
kriterijume za HSCT. Azacitidin sa BSC (n=241) upoređivana je sa CCR.
CCR se sastojao od samo BSC (n=45), niske doze citarabina sa BSC (n=
158) ili standardne intenzivne hemoterapije citarabinom i antraciklinom
sa BSC (n= 44). Prije randomizacije pacijentima su njihovi ljekari
odredili 1 od 3 CCR. Ako pacijenti nijesu bili randomizovani na
azacitidin, primili bi prethodno odabrani režim. U skladu sa
kriterijumima za uključivanje, pacijenti su morali imati ECOG
funkcionalni status 0 – 2 i citogenetske abnormalnosti srednjeg ili
visokog rizika. Primarni parametar praćenja u ispitivanju bilo je
sveukupno preživljavanje.
Azacitidin se primjenjivao subkutano u dozi od 75 mg/m² dnevno tokom 7
dana, zatim je slijedio odmor od 21 dan (28-dnevni ciklus liječenja),
tokom medijane od 6 ciklusa (raspon: od 1 do 28), pacijenti koji su
primali samo BSC tokom medijane od 3 ciklusa (raspon: od 1 do 20),
pacijenti koji su primali nisku dozu citarabina tokom medijane od 4
ciklusa (raspon: od 1 do 25) i pacijenti koji su primali standardnu
intenzivnu hemioterapiju tokom medijane od 2 ciklusa (raspon: od 1 do 3,
uvodni ciklus plus 1 ili 2 ciklusa konsolidacije).
Početni parametri pojedinih pacijenata bili su uporedivi između grupa
koje su primale azacitidin i grupa koje su primale CCR. Medijana
starosti ispitanika bilo je 75,0 godina (raspon: od 64 do 91 godina),
75,2 % bili su bijelci i 59,0 % bili su muškarci. Na početku je njih
60,7 % bilo kategorizovano kao AML koja nije dodatno klasifikovana, 32,4
% kao AML sa promjenama povezanim sa mijelodisplazijom, 4,1 % kao
mijeloidne neoplazme povezane sa terapijom, a 2,9 % kao AML sa
recidivirajućim genetskim abnormalnostima prema klasifikaciji SZO.
U ITT analizi 488 pacijenata (od kojih je 241 primao azacitidin, a 247
CCR), liječenje azacitidinom bilo je udruženo sa medijanom
preživljavanjem od 10,4 mjeseca u poređenju sa 6,5 mjeseci za one koji
su liječeni sa CCR, što je razlika od 3,8 meseci, uz stratifikovanu
log-rang p-vrijednost od 0,1009 (dvostrana). Hazard ratio za efekte
liječenja bio je 0,85 (95 % CI= 0,69; 1,03). Stope jednogodišnjeg
preživljavanja iznosile su 46,5 % kod pacijenata koji su primali
azacitidin u poređenju sa 34,3 % kod pacijenata koji su primali CCR.
Lečenje
Azacitidin
CCR
Cenzurisani
Vrijeme (mjeseci) od randomizacije
Broj pod rizikom
CCR
Azacitidin
Nestratifikovani log
-
rang = 0,0829 , stratifikovani log-rang p =
0,1009
Medijana
preživljavanja:
Azacitidin
=
10
,4
(8
,0;
12
,7),
CCR
=
6
,5
(5
,0,
8
,6)
Događaji N(%): Azacitidin = 193(80,1), CCR = 201(81,4)
Cenzurisani N(%): Azacitidin = 48(19,9), CCR = 46(18,6)
Nestratifikovani HR =
0
,84 [95%CI:
0
,69
–
1
,02
]
, stratifikovani HR =
0
,85
[95
%CI: 0,69 –
1,03]
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
V
jerovatnoća preživljavanja
Prema Cox-ovom PH modelu prilagođenom za prethodno određene početne
prognostičke faktore, određen je HR za azacitidin u poređenju sa CCR od
0,80 (95% CI = 0,66; 0,99; p = 0,0355).
Pored toga, iako ispitivanje nije imalo dovoljnu snagu da dokaže
statistički značajnu razliku između grupe liječene azacitidinom i grupe
liječene sa CCR prije selekcije, preživljavanje pacijenata liječenih
azacitidinom bilo je duže u poređenju sa mogućnostima liječenja CCR -
samo BSC, niskom dozom citarabina uz BSC, pa je bilo slično kada se
uporedilo sa standardnom intenzivnom hemioterapijom uz BSC.
Trend koristi za ukupno preživljavanje išao je u prilog azacitidinu u
svim unaprijed određenim podgrupama [po starosti (< 75 godina i ≥ 75
godina), polu, rasi, ECOG funkcionalnom statusu (0 ili 1 i 2), početnom
citogenetskom riziku (srednji i visoki), geografskoj regiji,
klasifikaciji AML prema SZO (uključujući AML sa promjenama povezanim sa
mijelodisplazijom), početnom broju leukocita (≤ 5 x 10⁹/l i > 5 x
10⁹/l), blastima u koštanoj srži na početku (≤ 50 % i > 50 %) i
prethodnom MDS u anamnezi]. HR ukupnog preživljavanja dostigao je
statističku značajnost u nekoliko unaprijed određenih podgrupa
uključujući pacijente sa visokim citogenetskim rizikom, pacijente sa AML
sa promjenama povezanim sa mijelodisplazijom, pacijente starosti < 75
godina, žene i pacijente bijele rase.
Hematološke i citogenetske odgovore procjenili su istraživač i IRC sa
sličnim rezultatima. Stopa ukupnog odgovora (potpuna remisija [CR] +
potpuna remisija sa nepotpunim oporavkom krvne slike [CRi]) kako je
utvrdio IRC bila je 27,8 % u grupi liječenoj azacitidinom i 25,1 %
kombinovanoj grupi liječenoj sa CCR (p = 0,5384). Kod pacijenata koji su
postigli CR ili CRi, medijana trajanja remisije iznosila je 10,4 mjeseca
(95 % CI = 7,2; 15,2) kod ispitanika liječenih azacitidinom i 12,3
mjeseca (95 % CI = 9,0; 17,0) kod ispitanika sa CCR. Korist za
preživljavanje je takođe bila dokazana kod pacijenata koji nijesu bili
postigli potpuni odgovor na azacitidin u poređenju sa CCR.
Liječenje azacitidinom poboljšalo je perifernu krvnu sliku i dovelo do
smanjenja potrebe za transfuzijama eritrocita i trombocita. Smatralo se
da je pacijent zavisan od transfuzija eritrocita odnosno trombocita na
početku ako je taj ispitanik primio jednu ili više transfuzija
eritrocita ili trombocita tokom 56 dana (8 nedjelja) prilikom ili prije
randomizacije. Smatralo se da pacijent nije zavisan od transfuzija
eritrocita ili trombocita tokom perioda liječenja ako taj ispitanik nije
primio transfuziju eritrocita odnosno trombocita tokom bilo kojih
uzastopnih 56 dana tokom perioda izvještavanja.
Od pacijenata u grupi liječenoj azacitidinom koji su na početku bili
zavisni od transfuzija eritrocita, 38,5 % (95 % CI = 31,1; 46,2) postalo
je nezavisno od transfuzija eritrocita tokom perioda liječenja, u
poređenju sa 27,6 % (95 % CI = 20,9; 35,1) pacijenata u kombinovanim
grupama liječenim sa CCR. Kod pacijenata koji su bili zavisni od
transfuzija eritrocita na početku i postigli nezavisnost od transfuzija
uz liječenje, medijana trajanja nezavisnosti od transfuzija eritrocita
iznosila je 13,9 mjeseci u grupi koja je primala azacitidin i nije bila
postignuta u grupi koja je primala CCR.
Od pacijenata u grupi liječenoj azacitidinom koji su na početku bili
zavisni od transfuzija trombocita, 40,6 % (95 % CI = 30,9; 50,8) postalo
je nezavisno od transfuzija trombocita tokom perioda liječenja, u
poređenju sa 29,3 % (95 % CI = 19,7, 40,4) pacijenata u kombinovanim
grupama liječenim sa CCR. Kod pacijenata koji su na početku bili zavisni
od transfuzija trombocita i postigli nezavisnost od transfuzija uz
liječenje, medijana trajanja nezavisnosti od transfuzija trombocita bila
je 10,8 mjeseci u grupi liječenoj azacitidinom i 19,2 mjeseca u grupi
liječenoj sa CCR.
Kvalitet života povezana sa zdravljem (engl. Health-Related Quality of
Life, HRQoL) bio je procijenjen pomoću glavnog upitnika o kvalitetu
života Evropske organizacije za istraživanje i liječenje raka (engl.
European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality
of Life Questionnaire [EORTC QLQ-C30]). HRQoL podaci mogu se analizirati
za jednu podgrupu ukupne ispitivane populacije. Iako su u analizi
postojala ograničenja, dostupni podaci pokazuju da pacijenti nemaju
značajno pogoršanje kvaliteta života tokom liječenja azacitidinom.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon subkutane primjene jednokratne doze od 75 mg/m², azacitidin se
brzo resorbuje i maksimalna koncentracija u plazmi od 750 ± 403
nanograma/ml postiže se nakon 0,5 h od primjene (prva tačka
uzorkovanja). Apsolutna bioraspoloživost azacitidina nakon subkutane
primjene u odnosu na intravensku primjenu (jednokratne doze od 75 mg/m²)
je približno 89 % na osnovu površine ispod krive (PIK).
Pri subkutanoj primjeni azacitidina, površina ispod krive i maksimalna
koncentracija u plazmi (Cmax) bile su
približno proporcionalne unutar raspona doza od 25 do 100 mg/m².
Distribucija
Nakon intravenske primjene srednji volumen distribucije bio je 76 ± 26
l, a sistemski klirens 147 ± 47 l/h.
Biotransformacija
Na osnovu podataka in vitro ispitivanja izgleda da metabolizam
azacitidina nije posredovan izoenzimima citohroma P450 (CYPs),
UDP-glukuronozil transferazama (UGTs), sulfotransferazama (SULTs) i
glutation transferazama (GSTs).
Metabolizam azacitidina odvija se spontanom hidrolizom i dezaminacijom
posredovanom citidin dezaminazom. U S9 frakcijama humane jetre nastanak
metabolita bio je nezavisan od NADPH što upućuje da metabolizam
azacitidina nije bio posredovan izoenzimima citohroma P450. U jednoj in
vitro studiji azacitidina na kulturi ljudskih hepatocita dokazano je da
azacitidin u koncentracijama od 1,0 mikromola do 100 mikromola (tj. do
približno 30 puta veća koncentracija od klinički dostupne) ne indukuje
CYP 1A2, 2C19, ili 3A4 ili 3A5. U studijama za procjenu inhibicije
serija P450 izoenzima (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4)
azacitidin do 100 mikromola nije doveo do inhibicije. Prema tome
indukcija ili inhibicija CYP enzima azacitidinom pri klinički dostupnim
koncentracijama u plazmi malo je vjerovatna.
Eliminacija
Nakon subkutane primjene azacitidin se brzo uklanja iz plazme sa
prosječnim poluvremenom eliminacije (t½)
od 41 ± 8 minuta. Nakon primjene 75 mg/m² azacitidina jednom dnevno,
tokom 7 dana, nije bilo akumulacije. Izlučivanje urinom je glavni put
eliminacije azacitidina i/ili njegovih metabolita. Nakon intravenske i
subkutane primjene 14C-azacitidina, 85%, odnosno 50% primjenjene
radioaktivnosti nađeno je u urinu, dok je < 1% nađeno u stolici.
Posebne populacije
Nijesu ispitivani uticaji oštećene funkcije jetre (vidjeti dio 4.2),
pola, starosne dobi ili rase na farmakokinetiku azacitidina.
Oštećena funkcija bubrega
Oštećena funkcija bubrega nema veliki utjicaj na farmakokinetičku
izloženost azacitidinu nakon jednokratne i ponovljenih subkutanih
primjena. Nakon subkutane primjene jednokratne doze od 75 mg/m², srednje
vrijednosti izloženosti (PIK i Cmax) bile su povišene kod ispitanika sa
blagim oštećenjem funkcije bubrega za 11-21 %, kod onih sa umjerenim
oštećenjem za 15-27 %, a kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega za
41-66 %, u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega.
Međutim, izloženost je bila u okviru istog opšteg raspona izloženosti
kakav je primijećen kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega.
Azacitidin se može primjenjivati kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega bez prilagođavanja početne
doze, uz uslov da se pacijenti prate zbog toksičnosti, jer se azacitidin
i/ili njegovi metaboliti primarno izlučuju putem bubrega.
Farmakogenomika
Nije ispitivan efekat poznatih polimorfizama citidin dezaminaze na
metabolizam azacitidina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
In vitro azacitidin izaziva genske mutacije i hromozomske aberacije u
ćelijskim sistemima bakterija i sisara. Potencijalna karcinogenost
azacitidina ispitivana je na miševima i pacovima. Azacitidin je izazvao
tumore hematopoetskog sistema kod ženki miševa nakon intraperitonealne
primjene 3 puta nedjeljno tokom 52 nedjelje. Povećana učestalost tumora
limforetikularnog sistema, pluća, mliječnih žlijezda i kože primijećena
je kod miševa kojima je intraperitonealno primjenjivan azacitidin tokom
50 nedjelja. U ispitivanjima tumorogenosti kod pacova zabilježeno je
povećanje učestalosti tumora testisa.
U ispitivanjima rane embriotoksičnosti kod miševa zabilježena je
učestalost od 44% intrauterine smrti embriona (povećana resorpcija)
nakon pojedinačne intraperitonealne injekcije azacitidina tokom
organogeneze. Utvrđene su abnormalnosti u razvoju mozga kod miševa
kojima je azacitidin primjenjen prije ili u toku zatvaranja tvrdog
nepca. Kod pacova, azacitidin primijenjen prije implantacije embriona
nije prouzrokovao neželjene reakcije, ali je bio izrazito embriotoksičan
kada je primjenjen tokom organogeneze. Fetalne abnormalnosti tokom
organogeneze kod pacova uključuju: anomalije centralnog nervnog sistema
(egzencefalija/encefalokela), anomalije udova (mikromelija, deformisano
stopalo, sindaktilija, oligodaktilija)
i druge (mikroftalmija, mikrognatija, gastrošiza, edem i abnormalnosti
rebara).
Kod miševa, primjena azacitidina na mužjacima prije parenja sa ženkama
koje nijesu tretirane azacitidinom rezultirala je smanjenjem plodnosti i
gubitkom potomstva tokom daljeg embrionalnog i postnatalnog razvoja.
Tretiranje mužjaka pacova rezultiralo je smanjenjem mase testisa i
epididimisa, smanjenjem broja spermatozoida, smanjenjem broja gravidnih
ženki, povećanjem broja abnormalnih embriona i povećanim gubitkom
embriona kod gravidnih ženki (vidjeti dio 4.4).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Manitol (E421).
6.2. Inkompatibilnost
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim sa ljekovima
koji su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica praška
24 mjeseca.
Nakon rekonstitucije
Stabilnost rekonstituisanog rastvora:
45 minuta: na 25°C, ako se rekonstituiše sa vodom za injekcije koja
prethodno nije bila u frižideru.
8 sati: na 2°C do 8°C, ako se rekonstituiše sa vodom za injekcije koja
prethodno nije bila u frižideru.
22 sata: na 2°C do 8°C, ako se rekonstituiše sa vodom za injekcije koja
je prethodno bila u frižideru (na 2°C do 8°C).
Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani lijek treba
upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja
prije upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od
8 sati na temperaturi od 2ºC do 8ºC kada se za rekonstituciju
upotrebljava voda za injekcije koja nije čuvana u frižideru ili ne duži
od 22 sata kada se za rekonstituciju upotrebljava voda za injekcije koja
je čuvana u frižideru (2ºC do 8ºC).
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Neotvorena bočica
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Rekonstituisana suspenzija
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: staklena, bezbojna bočica, staklo tip I zatvorena
sa sivim, brombutil gumenim zatvaračem i zaštićena sa aluminijumskim
poklopcem sa zelenim polipropilenskim diskom.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Trudnice ne bi trebale da rukuju ovim lijekom.
Preporuke za bezbjedno rukovanje
Lijek Azacitidin STADA je citotoksični lijek pa je, kao i sa drugim
potencijalno toksičnim jedinjenjima, pri rukovanju i pripremi suspenzije
azacitidina potreban oprez. Treba primijeniti postupke za pravilno
rukovanje i odlaganje citostatika. Ako rekonstituisani azacitidin dođe u
dodir sa kožom, kožu treba odmah dobro oprati sapunom i vodom. Ako dođe
u dodir sa sluznicama, sluznice treba odmah dobro isprati vodom.
Postupak rekonstitucije lijeka
Lijek Azacitidin STADA se rekonstituiše vodom za injekcije. Rok upotrebe
rekonstituisanog lijeka se može produžiti ako se rekonstitucija obavi
vodom za injekcije koja je prethodno ohlađena u frižideru na 2ºC - 8ºC.
Detalji o čuvanju rekonstituisanog lijeka dati su u nastavku teksta.
Potrebno je pripremiti sljedeći pribor:
1. Bočicu (bočice) azacitidina; bočicu (bočice) vode za injekcije;
nesterilne hirurške rukavice; maramice natopljene alkoholom; injekcione
špric(eve) od 5 ml sa iglom (iglama).
2. U špric treba uvući 4 ml vode za injekcije i obezbijediti da iz
šprica bude istisnut sav vazduh.
3. Iglu šprica koji sadrži 4 ml vode za injekcije treba ubaciti kroz
gumeni čep na vrhu bočice azacitidina i
ubrizgati vodu za injekcije u bočicu.
4. Nakon uklanjanja šprica i igle bočicu treba energično protresti dok
se ne dobije homogena, mutna suspenzija. Nakon rekonstitucije svaki ml
suspenzije sadrži 25 mg azacitidina (100 mg/4 ml). Rekonstituisani lijek
je homogena, mutna suspenzija bez aglomerata. Suspenziju koja sadrži
velike čestice ili aglomerate treba odbaciti. Suspenziju dobijenu nakon
rekonstitucije ne treba filtrirati, jer se tako može ukloniti aktivna
supstanca. Treba imati u vidu da neki adapteri, injekcioni dodaci i
zatvoreni sistemi mogu sadržati filtere i iz tog razloga ih ne treba
koristiti za primjenu lijeka nakon rekonstitucije.
5. Gumeni čep treba obrisati i ubaciti novi špric sa iglom u bočicu.
Bočicu treba okrenuti naopako pazeći da vrh igle bude ispod nivoa
tečnosti. Klip treba povući unazad kako bi se u špric povukla količina
lijeka potrebna za odgovarajuću dozu, pri čemu treba paziti da sav
vazduh bude istisnut iz šprica. Špric sa iglom treba izvaditi iz bočice
i odložiti iglu.
6. Novu subkutanu iglu (preporučena veličina 25 G) treba čvrsto
pričvrstiti na špric. Prije davanja injekcije iz igle se ne smije
istiskivati sadržaj kako bi se izbjegle reakcije na mjestu primjene.
7. Kada je potrebno više od jedne bočice za pripremu suspenzije treba
ponoviti sve navedene postupke.
Za doze koje zahtijevaju više od 1 bočice, dozu treba jednako podijeliti
(npr. doza 150 mg = 6 ml, 2 šprica sa po 3 ml u svakom špricu). Zbog
zadržavanja tečnosti u bočici i igli, može biti neizvodljivo izvući
cjelokupnu količinu suspenzije iz bočice.
8. Sadržaj šprica za doziranje treba ponovo protresti neposredno prije
primjene.
Špric napunjen rekonstituisanom suspenzijom treba prije primjene
ostaviti da odstoji 30 minuta, kako bi se dostigla temperatura od oko
20°C - 25°C. Ako protekne više od 30 minuta, suspenziju treba na
odgovarajući način odbaciti i pripremiti novu dozu. Kako bi se ponovo
resuspendovao sadržaj šprica, špric treba energično rotirati među
dlanovima dok se ne dobije homogena mutna suspenzija. Suspenziju koja
sadrži velike čestice ili aglomerate treba odbaciti.
Čuvanje rekonstituisanog lijeka
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti dio 6.3.
Izračunavanje pojedinačne doze
Ukupna doza prema površini tijela (BSA) računa se na sljedeći način:
Ukupna doza (mg) = doza (mg/m²) x BSA (m²)
Sljedeća tabela je priložena samo kao primjer kako se izračunava
pojedinačna doza azacitidina prema prosječnoj BSA vrijednosti od 1,8 m².
+------------------+------------------+------------------+-----------------+
| Doza mg/m² | Ukupna doza | Broj potrebnih | Ukupni volumen |
| | prema BSA | bočica | |
| (% preporučene | vrijednosti od | | rekonstituisane |
| doze) | 1.8 m² | | |
| | | | suspenzije |
+==================+==================+==================+=================+
| 75 mg/m² (100%) | 135 mg | 2 bočice | 5.4 ml |
+------------------+------------------+------------------+-----------------+
| 37.5 mg/m² (50%) | 67.5 mg | 1 bočica | 2.7 ml |
+------------------+------------------+------------------+-----------------+
| 25 mg/m² (33%) | 45 mg | 1 bočica | 1.8 ml |
+------------------+------------------+------------------+-----------------+
Način primjene.
Rekonstituisan lijek Azacitidin STADA treba injicirati subkutano iglom
od 25 G u nadlakticu, butinu ili abdomen (iglu postaviti pod uglom od
45-90^(o)).
Doze veće od 4 ml treba injicirati na dva različita mjesta.
Mesto injiciranja treba mijenjati. Novu injekciju treba dati najmanje
2,5 cm od prethodnog mjesta injiciranja i nikad na osjetljivim, modrim,
crvenim ili tvrdim mjestima.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/3404 - 1755
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
25.11.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Azacitidin STADA, 25 mg/ml, prašak za suspenziju za injekciju
INN: azacitidin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 100 mg azacitidina.
Nakon rekonstitucije sa 4 ml vode, 1 ml suspenzije sadrži 25 mg
azacitidina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za suspenziju za injekciju.
Bijeli do skoro bijeli liofilizovani prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Azacitidin STADA je indikovan za liječenje odraslih pacijenata kod
kojih nije moguća transplantacija hematopoeznih matičnih ćelija (HSCT),
a koji boluju od:
- mijelodisplastičnih sindroma (MDS) srednjeg 2 ili visokog rizika,
prema međunarodnom prognostičkom numeričkom sistemu rangiranja
(International Prognostic Scoring System - IPSS)
- hronične mijelomonocitne leukemije (CMML) sa 10-29% blasta u koštanoj
srži bez mijeloproliferativnog poremećaja
- akutne mijeloidne leukemije (AML) sa 20-30 % blasta i displazijom više
loza, prema klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije (SZO)
- AML sa >30% blasta u koštanoj srži, prema klasifikaciji SZO.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom Azacitidin STADA treba započeti i pratiti pod nadzorom
ljekara koji ima iskustva u primjeni hemioterapije. Pacijentima treba
dati antiemetike kao premedikaciju radi prevencije mučnine i povraćanja.
Doziranje
Za sve pacijente, bez obzira na početne hematološke laboratorijske
vrijednosti, preporučena početna doza za prvi ciklus liječenja je 75
mg/m² površine tijela na dan, a primjenjuje se subkutano tokom 7 dana,
nakon čega slijedi pauza od 21 dan (28-dnevni ciklus liječenja).
Preporučuje se liječenje pacijenata u najmanje 6 ciklusa. Liječenje
treba nastaviti sve dok pacijent pokazuje dobar odgovor ili do pojave
znakova progresije bolesti.
Kod pacijenata treba pratiti hematološki odgovor/toksičnost i bubrežnu
toksičnost (vidjeti dio 4.4); može biti potrebno odložiti započinjanje
sljedećeg ciklusa ili smanjiti dozu kao što je opisano u daljem tekstu.
Laboratorijska ispitivanja
Testove funkcije jetre, određivanje serumskog kreatinina i serumskih
bikarbonata treba izvršiti prije početka liječenja i prije svakog
ciklusa liječenja. Kompletnu krvnu sliku treba provjeriti prije početka
liječenja, a tokom liječenja onoliko često koliko je potrebno za
praćenje terapijskog odgovora i toksičnosti, ali najmanje prije svakog
ciklusa liječenja.
Prilagođavanje doze zbog hematološke toksičnosti
Hematološka toksičnost se definiše kao najniža vrijednost dostignuta u
datom ciklusu (nadir) ako je broj trombocita ≤ 50,0 x 10⁹/l i/ili ako je
apsolutni broj neutrofila (ANC) ≤ 1 x 10⁹/l.
Oporavak se definiše kao porast ćelijskih linija kod kojih je uočena
hematološka toksičnost i to najmanje za polovinu razlike najniže (nadir)
i početne vrijednosti, uvećanu za najnižu vrijednost (tj. krvna slika u
oporavku ≥ nadir + (0,5 x [početna vrijednost – nadir]).
Pacijenti koji nemaju smanjene vrijednosti početne krvne slike (tj.
leukociti (WBC) ≥ 3,0 x 10⁹l ili ANC ≥ 1,5 x 10⁹l ili trombociti ≥ 75,0
x 10⁹l) prije početka prvog liječenja.
Ako se nakon primjene azacitidina pojavi hematološka toksičnost sljedeći
ciklus liječenja treba odložiti sve dok se ne poprave vrijednosti
trombocita i ANC vrijednosti. Ako je oporavak postignut u roku od 14
dana, nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, ako oporavak nije
postignut u roku od 14 dana, dozu treba smanjiti prema sljedećoj tabeli.
Nakon prilagođavanja doze trajanje ciklusa treba da se vrati na 28 dana.
+---------------------------------+---------------------------------------+
| Vrijednosti nadira | % doze u sljedećem ciklusu, ako |
| | oporavak*nije postignut u roku od 14 |
| | dana |
+----------------+----------------+ |
| ANC (x 10⁹/l) | Trombociti (x | |
| | 10⁹/l) | |
+================+================+=======================================+
| ≤ 1.0 | ≤ 50.0 | 50% |
+----------------+----------------+---------------------------------------+
| > 1.0 | > 50.0 | 100% |
+----------------+----------------+---------------------------------------+
*Oporavak = vrijednost ≥ nadir + (0,5 x [početna vrijednost –nadir])
Pacijenti koji imaju smanjene vrijednosti početne krvne slike (tj.
leukociti (WBC) < 3,0 x 10⁹/l ili ANC <1,5 x 10⁹/l ili trombociti < 75,0
x 10⁹/l) prije početka prvog liječenja
Sljedeći ciklus ne treba odlagati i dozu ne treba prilagođavati ako je
nakon primjene lijeka Azacitidin STADA smanjenje vrijednosti leukocita
ili ANC-a ili trombocita u odnosu na vrijednosti prije početka liječenja
≤ 50% ili veće od 50%, ali uz poboljšanje diferencijacije bilo koje
ćelijske linije.
Ako je smanjenje vrijednosti leukocita ili ANC-a ili trombocita veće od
50% u odnosu na vrijednosti prije početka liječenja i pri tome nema
poboljšanja u diferencijaciji ćelijske linije, sljedeći ciklus liječenja
lijekom Azacitidin STADA treba odložiti sve dok se vrijednosti
trombocita i ANC-a ne poprave. Ako je oporavak postignut u roku od 14
dana nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, ako oporavak nije
postignut u roku od 14 dana, treba odrediti celularnost koštane srži.
Prilagođavanje doze nije potrebno ako je celularnost koštane srži > 50%.
Ako je celularnost koštane srži ≤ 50% liječenje treba odložiti i dozu
smanjiti prema sljedećoj tabeli:
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| Celularnost koštane srži | % doze u sljedećem ciklusu ako oporavak nije |
| | postignut u roku od 14 dana |
+===========================+======================+============================+
| | oporavak* ≤ 21 dan | oporavak* > 21 days |
+---------------------------+----------------------+----------------------------+
| 15-50% | 100% | 50% |
+---------------------------+----------------------+----------------------------+
| < 15% | 100% | 33% |
+---------------------------+----------------------+----------------------------+
*Oporavak = vrijednost ≥ nadir + (0,5 x [početna vrijednost –nadir])
Nakon prilagođavanja doze trajanje ciklusa treba da se vrati na 28 dana.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nijesu preporučena posebna prilagođavanja doze kod starijih pacijenata.
S obzirom na to da kod starijih pacijenata postoji veća vjerovatnoća da
imaju smanjenu funkciju bubrega, bilo bi korisno pratiti funkciju
bubrega.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Azacitidin se može primjenjivati kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega bez prilagođavanja početne doze (vidjeti dio 5.2). Ako dođe do
neobjašnjivog smanjenja bikarbonata u serumu na vrijednost ispod 20
mmol/l, u sljedećem ciklusu dozu treba smanjiti za 50%. Ako dođe do
neobjašnjivog povećanja serumskog kreatinina ili nivoa ureje u krvi
(BUN) ≥ 2 puta iznad početne vrijednosti i iznad gornje granice normalne
vrijednosti (ULN), sljedeći ciklus treba odložiti sve dok se vrijednosti
ne vrate na normalnu ili početnu vrijednost, a dozu u sljedećem ciklusu
liječenja treba smanjiti za 50% (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Nijesu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
jetre (vidjeti dio 4.4). Stanje pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem jetre
treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih dejstava. Prije početka
liječenja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre nijesu preporučena
posebna prilagođavanja početne doze; naknadne izmjene doza treba
zasnivati na hematološkim laboratorijskim vrijednostima. Lijek
Azacitidin STADA je kontraindikovan kod pacijenata sa uznapredovalim
malignim tumorima jetre (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Pedijatrijski pacijenti
Bezbjednost i efikasnost azacitidina kod djece uzrasta od 0 do 17 godina
nije još ustanovljena. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Rekonstituisan lijek Azacitidin STADA treba injicirati subkutano u
nadlakticu, butinu ili abdomen. Mjesto injiciranja treba mijenjati. Novu
injekciju treba primjeniti najmanje 2,5 cm od prethodnog mjesta
injiciranja i nikada na osjetljivim, modrim, crvenim ili tvrdim
mjestima.
Suspenziju dobijenu nakon rekonstitucije ne treba filtrirati. Za
uputstvo o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Uznapredovali maligni tumori jetre (vidjeti dio 4.4).
- Dojenje (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hematološka toksičnost
Liječenje azacitidinom je udruženo sa anemijom, neutropenijom i
trombocitopenijom, naročito tokom prva dva ciklusa (vidjeti dio 4.8).
Kompletnu krvnu sliku treba provjeriti kad je potrebno pratiti odgovor i
toksičnost, ali najmanje prije svakog ciklusa liječenja. Nakon primjene
preporučene doze za prvi ciklus, dozu za sljedeći ciklus treba smanjiti
ili primjenu lijeka odložiti na osnovu vrijednosti nadira i hematološkog
odgovora (vidjeti dio 4.2). Pacijente treba uputiti da što prije prijave
povišenje tjelesne temperature. Pacijentima i ljekarima takođe se
savjetuje da obrate pažnju na znake i simptome krvarenja.
Oštećena funkcija jetre
Nijesu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
jetre. Prijavljeni su izvještaji o pojavi progresivne hepatičke kome i
smrti kod pacijenata sa opsežnim metastatskim tumorom tokom liječenja
azacitidinom, pogotovo kod pacijenata sa početnim serumskim albuminom <
30 g/l. Azacitidin je kontraindikovan kod pacijenata sa uznapredovalim
malignim tumorima jetre (vidjeti dio 4.3).
Oštećena funkcija bubrega
Prijavljeni su izveštaji o bubrežnim abnormalnostima u rasponu od
povišenih vrijednosti serumskog kreatinina do insuficijencije bubrega i
smrti kod pacijenata liječenih intravenski azacitidinom u kombinaciji sa
drugim hemioterapijskim ljekovima. Dodatno, kod pet pacijenata sa
hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) liječenih azacitidinom i
etoposidom, zabilježena je pojava bubrežne tubularne acidoze, koja je
definisana na osnovu pada serumskih bikarbonata na < 20 mmol/ u
kombinaciji s baznom reakcijom urina i hipokalemijom (serumski kalijum <
3 mmol/l). Ako dođe do neobjašnjivog smanjenja serumskih bikarbonata (<
20 mmol/l) ili povišenja serumskog kreatinina ili BUN-a potrebno je
smanjiti dozu ili odložiti primjenu (vidjeti dio 4.2).
Pacijente treba upozoriti da ljekaru odmah prijave oliguriju ili
anuriju.
Iako nijesu uočene klinički značajne razlike u učestalosti neželjenih
reakcija između ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega i onih s
oštećenom funkcijom bubrega, pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega
treba pažljivo pratiti na pojavu toksičnosti jer se azacitidin i/ili
njegovi metaboliti prvenstveno izlučuju putem bubrega (vidjeti dio 4.2).
Laboratorijska ispitivanja
Testove funkcije jetre, određivanje serumskog kreatinina i serumskog
bikarbonata treba izvršiti prije početka liječenja i prije svakog
ciklusa liječenja. Kompletnu krvnu sliku treba proveriti prije početka
liječenja, a tokom liječenja onoliko često koliko je potrebno za
praćenje terapijskog odgovora i toksičnosti, ali najmanje prije svakog
ciklusa liječenja, vidjeti takođe dio 4.8.
Bolesti srca i pluća
Pacijenti sa anamnezom teške kongestivne insuficijencije srca, klinički
nestabilne bolesti srca ili bolesti pluća bili su isključeni iz glavnih
registracionih ispitivanja (AZA PH GL 2003 CL 001 i AZA-AML-001) pa
stoga bezbjednost i efikasnost azacitidina kod takvih pacijenata nije
utvrđena. Noviji podaci iz kliničke studije kod pacijenata sa
kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u anamnezi pokazali su značajno
povišenu incidencu srčanih događaja pri upotrebi azacitidina (vidjeti
dio 4.8). Stoga se savjetuje oprez kad se azacitidin propisuje ovim
pacijentima. Treba razmotriti kardiopulmonalnu procjenu prije i tokom
liječenja.
Nekrotizirajući fasciitis
Kod pacijenata liječenih lijekom Azacitidin STADA prijavljen je
nekrotizirajući fasciitis, uključujući i smrtne slučajeve. Kod
pacijenata kod kojih se razvije nekrotizirajući fasciitis, terapiju
lijekom Azacitidin STADA treba prekinuti i brzo započeti odgovarajuće
liječenje.
Sindrom lize tumora
Pacijenti sa rizikom od sindroma lize tumora su oni koji imaju veliko
opterećenje tumorima prije liječenja. Ove pacijente treba pažljivo
pratiti i preduzeti mjere opreza.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Na osnovu podataka in vitro ispitivanja, utvrđeno je da metabolizam
azacitidina nije posredovan izoenzimima
citohroma P450 (CYPs), UDP-glukuronozil transferazama (UGTs),
sulfotransferazama (SULTs) i glutation transferazama (GSTs); stoga se
smatra da interakcije povezane sa tim metabolišućim enzimima in vivo
nijesu vjerovatne.
Klinički značajni inhibitorni ili induktivni efekti azacitidina na
enzime citohroma P450 nijesu vjerovatni (vidjeti dio 5.2).
Ispitivanja kliničkih interakcija sa azacitidinom nijesu sprovedena.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnoj dobi/Kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene koje mogu da rađaju i muškarci moraju koristiti efikasna
kontraceptivna sredstva u toku liječenja i 3
mjeseca nakon liječenja.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni azacitidina kod trudnica.
Ispitivanja na miševima su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Na osnovu podataka
prikupljenih iz ispitivanja na životinjama i zbog mehanizma djelovanja,
azacitidin se ne bi smio primjenjivati
tokom trudnoće, naročito tokom prva tri mjeseca, osim kada je to
neophodno. Prednosti liječenja treba procjeniti u odnosu na mogući rizik
za fetus u svakom pojedinačnom slučaju.
Dojenje
Nije poznato da li se azacitidin/metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.
Zbog mogućih ozbiljnih štetnih dejstava na odojče azacitidin je
kontraindikovan u periodu dojenja.
Plodnost
Nema podataka o uticaju azacitidina na plodnost kod ljudi. Zabilježeni
su štetni uticaji azacitidina na plodnost mužjaka kod životinja (vidjeti
dio 5.3). Muškarce treba upozoriti da ne bi smjeli začeti dijete tokom
liječenja, kao i da za vrijeme liječenja i tri mjeseca nakon njega
moraju primjenjivati efikasnu kontracepciju. Prije početka liječenja
muške pacijente treba informisati da potraže savjet o deponovanju
sperme.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Azacitidin ima mali ili umjeren uticaj na psihofizičke sposobnosti
prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pri primjeni
azacitidina zabilježen je umor. Zbog toga se preporučuje oprez prilikom
upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Odrasla populacija sa MDS, CMML i AML (20-30 % blasta u koštanoj srži)
Neželjena dejstva za koja se smatra da su možda ili vjerovatno povezana
sa primjenom lijeka Azacitidin STADA pojavila su se kod 97% pacijenata.
Najčešća ozbiljna neželjena dejstva zabilježena u pivotalnoj studiji
(AZA PH GL 2003 CL 001) bila su febrilna neutropenija (8,0%) i anemija
(2,3%), koje su takođe prijavljene i u dodatnim studijama (CALGB 9221 i
CALGB 8921). Druga ozbiljna neželjena dejstva iz ove 3 studije
uključivala su infekcije kao što su neutropenijska sepsa (0,8%) i
pneumonija (2,5%) (neke sa smrtnim ishodom), trombocitopenija (3,5%),
reakcije preosjetljivosti (0,25%) i hemoragijski događaji (npr. moždano
krvarenje [0,5%], gastrointestinalno krvarenje [0,8%] i intrakranijalno
krvarenje [0,5%]).
Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod liječenja azacitidinom bile
su hematološke reakcije (71,4%) uključujući trombocitopeniju,
neutropeniju i leukopeniju (najčešće 3.-4. stepena), gastrointestinalni
poremećaji (60,6%) uključujući mučninu, povraćanje (najčešće 1.-2.
stepena) ili reakcije na mjestu primjene (77,1%; najčešće 1.-2.
stepena).
Odrasla populacija starosti od 65 godina ili više sa AML sa >30 % blasta
u koštanoj srži
Najčešća ozbiljna neželjena dejstva (≥ 10 %) zabilježena u studiji
AZA-AML-001 u grupi liječenoj azacitidinom uključivala su febrilnu
neutropeniju (25,0 %), pneumoniju (20,3 %) i pireksiju (10,6 %). Druga
manje često zabilježena ozbiljna neželjena dejstva u grupi liječenoj
azacitidinom uključivala su sepsu (5,1 %), anemiju (4,2 %),
neutropenijsku sepsu (3,0 %), infekciju urinarnog trakta (3,0 %),
trombocitopeniju (2,5 %), neutropeniju (2,1 %), celulitis (2,1 %),
vrtoglavicu (2,1 %) i dispneju (2,1 %).
Najčešća zabilježena (≥ 30 %) neželjena dejstva uz liječenje
azacitidinom bila su gastrointestinalni događaji, uključujući
konstipaciju (41,9 %), mučninu (39,8 %) i proliv (36,9 %), (obično 1.-2.
stepena), opšte poremećaje i reakcije na mjestu primjene uključujući
pireksiju (37,7 %; obično 1.-2. stepena) i hematološke događaje, koji su
uključivali febrilnu neutropeniju (32,2 %) i neutropeniju (30,1 %),
(obično 3.-4. stepena).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Tabela 1 koja slijedi sadrži neželjena dejstva nastala tokom primjene
azacitidina, koja su zabilježena tokom glavnih kliničkih studija za MDS
i AML i postmarketinškog praćenja.
Učestalost neželjenih dejstava definisana je kako slijedi: veoma česta
(≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100),
rijetka (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10000), nepoznate
učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka). U
okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su navedena od
najozbiljnijih do najblažih. Neželjena dejstva su u tabeli u nastavku
prikazana prema najvećoj učestalosti zabilježenoj u bilo kojoj od
glavnih kliničkih studija.
Tabela 1: Neželjena dejstva zabilježena kod pacijenata sa MDS ili AML
liječenih azacitidinom (klinička ispitivanja i ispitivanja nakon
stavljanja lijeka u promet)
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Klase sistema | Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka | Nepoznate |
| organa | | | | | učestalosti |
+:===================+:=================+:===================+=================+=================+=================+
| Infekcije i | pneumonija*, | sepsa* | | | nekrotizirajući |
| infestacije | | | | | fascitis* |
| | (uključujući | (uključujući | | | |
| | | | | | |
| | bakterijsku, | bakterijsku, | | | |
| | virusnu | | | | |
| | | virusnu i | | | |
| | i gljivičnu), | | | | |
| | | gljivičnu), | | | |
| | nazofaringitis | | | | |
| | | neutropenijska | | | |
| | | | | | |
| | | sepsa*, infekcija | | | |
| | | | | | |
| | | disajnih puteva | | | |
| | | | | | |
| | | (uključuje gornje | | | |
| | | | | | |
| | | disajne puteve i | | | |
| | | | | | |
| | | bronhitis), | | | |
| | | | | | |
| | | infekcija | | | |
| | | | | | |
| | | mokraćnih | | | |
| | | | | | |
| | | puteva, celulitis, | | | |
| | | | | | |
| | | divertikulitis, | | | |
| | | | | | |
| | | oralna gljivična | | | |
| | | | | | |
| | | infekcija, | | | |
| | | | | | |
| | | sinuzitis, | | | |
| | | | | | |
| | | faringitis, | | | |
| | | rinitis, | | | |
| | | | | | |
| | | herpes simplex, | | | |
| | | | | | |
| | | kožna infekcija | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji krvi i | febrilna | pancitopenija*, | | | |
| | | | | | |
| limfnog sistema | neutropenija*, | depresija koštane | | | |
| | | | | | |
| | neutropenija, | srži | | | |
| | | | | | |
| | leukopenija, | | | | |
| | | | | | |
| | trombocitopenija | | | | |
| | | | | | |
| | anemija | | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | | | reakcije | | |
| imunskog sistema | | | | | |
| | | | preosjetljivos- | | |
| | | | | | |
| | | | ti | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | anoreksija, | dehidracija | | sindrom lize | |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | smanjen apetit, | | | tumora | |
| | | | | | |
| | hipokalemija | | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Psihijatrijski | nesanica | konfuzno stanje, | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | anksioznost | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | vrtoglavica, | Intrakranijalno | | | |
| sistema | | | | | |
| | glavobolja | krvarenje*, | | | |
| | | | | | |
| | | sinkopa, | | | |
| | | | | | |
| | | somnolencija, | | | |
| | | | | | |
| | | letargija | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji oka | | krvarenje u oku, | | | |
| | | | | | |
| | | krvarenje | | | |
| | | | | | |
| | | konjunktive | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Kardiološki | | perikardijalna | perikarditis | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | efuzija | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Vaskularni | | hipotenzija*, | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | hipertenzija, | | | |
| | | | | | |
| | | ortostatska | | | |
| | | | | | |
| | | hipotenzija, | | | |
| | | | | | |
| | | hematom | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Respiratorni, | dispneja, | pleuralni izliv, | | intersticijalna | |
| | | | | | |
| torakalni i | epistaksa | dispnea u | | bolest pluća | |
| | | | | | |
| medijastinalni | | naporu, | | | |
| | | | | | |
| poremećaji | | faringolaringealni | | | |
| | | | | | |
| | | bol | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | proliv, | gastrointestinalno | | | |
| | | | | | |
| poremećaji | povraćanje, | krvarenje* | | | |
| | | | | | |
| | konstipacija, | (uključuje | | | |
| | | | | | |
| | mučnina, | krvarenje u | | | |
| | | | | | |
| | abdominalni bol | ustima), | | | |
| | | | | | |
| | (uključuje | krvarenje iz | | | |
| | | | | | |
| | nelagodnost u | hemoroida, | | | |
| | | | | | |
| | gornjem dijelu i | stomatitis, | | | |
| | | | | | |
| | abdomenu) | krvarenje iz | | | |
| | | | | | |
| | | gingiva, | | | |
| | | | | | |
| | | dispepsija | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Hepatobilijarni | | | Insuficijencija | | |
| | | | jetre*, | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | | progresivna | | |
| | | | | | |
| | | | hepatička | | |
| | | | | | |
| | | | koma | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji kože | petehije, svrab, | purpura, | akutna | | Kožni |
| | | | | | vaskulitis |
| i potkožnog tkiva | (uključujući | alopecija, | febrilna | | |
| | | | | | |
| | generalizovani) | urtikarija, | neutrofilna | | |
| | | | | | |
| | osip, ekhimoze | eritem, | dermatoza, | | |
| | | | | | |
| | | makularni osip | gangrenozna | | |
| | | | | | |
| | | | pioderma | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | artralgija, | mišićni spazmi, | | | |
| | | | | | |
| mišićno-koštanog | mišićno-koštani | bol u mišićima | | | |
| | | | | | |
| sistema | bol (uključuje | | | | |
| | bol u leđima, | | | | |
| i vezivnog tkiva | kostima i | | | | |
| | | | | | |
| | ekstremitetima) | | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | | insuficijencija | renalna | | |
| | | | | | |
| bubrega i | | bubrega*, | tubularna | | |
| | | | | | |
| urinarnog | | hematurija, | acidoza | | |
| | | | | | |
| sistema | | povišen nivo | | | |
| | | | | | |
| | | serumskog | | | |
| | | | | | |
| | | kreatitnina | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | pireksija*, | modrica, | | nekroza na | |
| | umor, | | | | |
| reakcije na mjestu | | hematom, | | mjestu | |
| | astenija, | | | | |
| primjene | | induracija, osip, | | primjene | |
| | bol u grudima, | | | | |
| | | svrab, | | | |
| | crvenilo na | inflamacija, | | | |
| | mjestu | | | | |
| | | depigmentacija, | | | |
| | primjene, bol na | | | | |
| | | čvorići, krvarenje | | | |
| | mjestu primjene, | | | | |
| | | (na mjestu | | | |
| | reakcija na | | | | |
| | mjestu | primjene), | | | |
| | | | | | |
| | primjene | slabost, jeza, | | | |
| | | | | | |
| | (nespecifična) | krvarenje na | | | |
| | | | | | |
| | | mjestu katetera | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Ispitivanja | smanjenje | | | | |
| | tjelesne | | | | |
| | | | | | |
| | mase | | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
* Rijetko su prijavljeni slučajevi sa smrtnim ishodom.
Opis izabranih neželjenih dejstava
Hematološke neželjene reakcije
Najčešće prijavljene (≥ 10%) hematološke neželjene reakcije udružene sa
primjenom azacitidina uključuju anemiju, trombocitopeniju, neutropeniju,
febrilnu neutropeniju i leukopeniju, obično 3. i 4. stepena. Najveći
rizik od pojave tih događaja postoji tokom prva dva ciklusa, nakon čega
se javljaju sa manjom učestalošću kod pacijenata kod kojih je primijećen
oporavak hematološke funkcije. Većina hematoloških neželjenih reakcija
rješava se rutinskim praćenjem kompletne krvne slike i odgađanjem
primjene azacitidina u sljedećem ciklusu i, ako je potrebno,
profilaktičkom primjenom antibiotika i/ili stimulišućeg faktora rasta
(npr. G-CSF) kod neutropenije i transfuzije kod anemije ili
trombocitopenije.
Infekcije
Mijelosupresija može dovesti do neutropenije i povećanog rizika od
infekcije. Kod pacijenata koji su primali
azacitidin prijavljene su ozbiljne neželjene reakcije kao što je sepsa,
uključujući neutropenijsku sepsu i pneumoniju, od kojih su neke bile sa
smrtnim ishodom. Infekcije se mogu suzbiti primjenom anti-infektiva i
stimulišućeg faktora rasta (npr. G-CSF) kod neutropenije.
Krvarenje
Krvarenje se može javiti kod pacijenata koji primaju azacitidin.
Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih neželjenih reakcija kao što su
gastrointestinalna krvarenja i moždana krvarenja. Pacijente treba
nadzirati kako bi se primijetili znaci i simptomi krvarenja, a posebno
treba nadzirati one pacijente kod kojih je prije početka liječenja
postojala trombocitopenija i one kod kojih se razvila tokom liječenja.
Preosjetljivost
Kod pacijenata liječenih azacitidinom prijavljene su ozbiljne reakcije
preosjetljivosti. U slučaju reakcije nalik na anafilaksiju liječenje
azacitidinom treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuće simptomatsko
liječenje.
Neželjene reakcije na koži i potkožnom tkivu
Većina neželjenih reakcija na koži i potkožnom tkivu povezana je sa
mjestom primjene. Ni jedna od tih neželjenih reakcija nije dovela do
obustavljanja primjene azacitidina niti do smanjenja doza u glavnim
studijama. Većina neželjenih reakcija pojavila se tokom prva dva
ciklusa, sa tendencijom smanjenja u sljedećim ciklusima. Neželjene
reakcije na potkožnom tkivu kao što su osip/inflamacije/svrab na mjestu
primjene i osip, eritem i lezija na koži, mogu zahtijevati istovremenu
primjenu ljekova kao što su antihistaminici, kortikosteroidi i
nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAID). Ove reakcije na koži treba
razlikovati od infekcija mekih tkiva koje se nekada javljaju na mjestu
primjene. Infekcije mekih tkiva, uključujući celulitis i nekrotizirajući
fasciitis koji u rijetkim slučajevima može dovesti do smrti, prijavljene
su kod primjene azacitidina u post marketinškom praćenju. Za kliničko
zbrinjavanje infekcija kao neželjenih reakcija, vidjeti dio 4.8.
Infekcije.
Gastrointestinalne neželjene reakcije
Najčešće prijavljivane gastrointestinalne neželjene reakcije koje su
udružene sa primjenom azacitidina su
konstipacija, proliv, mučnina i povraćanje. Te neželjene reakcije su
liječene simptomatski, antiemeticima kod mučnine i povraćanja,
antidijaroicima kod proliva i laksativima i/ili agensima koji omekšavaju
stolicu kod konstipacije.
Neželjene reakcije povezane sa bubrezima
Kod pacijenata liječenih azacitidinom prijavljeni su renalni poremećaji,
koji su se kretali od povišenih vrijednosti serumskog kreatinina i
hematurije do renalne tubularne acidoze, renalne insuficijencije i smrti
(vidjeti dio 4.4).
Hepatičke neželjene reakcije
Kod pacijenata sa opsežnim metastatskim tumorom tokom liječenja
azacitidinom prijavljeni su insuficijencija jetre, progresivna hepatička
koma i smrt (vidjeti dio 4.4).
Kardiološki događaji
Podaci iz kliničkog ispitivanja koje je dopustilo uključivanje
pacijenata sa kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u anamnezi pokazali
su statistički značajno povećanje srčanih događaja kod pacijenata sa
novodijagnostifikovanom AML koji su bili liječeni azacitidinom (vidjeti
dio 4.4).
Starija populacija
Dostupni podaci o bezbjednosti primjene azacitidina kod pacijenata
starosti ≥85 godina (sa 14 [5,9%] pacijenata starosti ≥85 godina u
studiji AZA-AML-001) su ograničeni.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Tokom kliničkih studija prijavljen je jedan slučaj predoziranja
azacitidinom. Nakon primjene pojedinačne intravenske doze od približno
290 mg/m², gotovo 4 puta veće od preporučene početne doze, kod pacijenta
su
se pojavili proliv, mučnina i povraćanje.
U slučaju predoziranja pacijentu treba provjeriti krvnu sliku i ako je
potrebno primijeniti suportivno liječenje.
Nema poznatog antidota za azacitidin.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, analozi pirimidina
ATC šifra: L01BC07
Mehanizam djelovanja
Vjeruje se da azacitidin ostvaruje svoje protivtumorsko djelovanje
brojnim mehanizmima koji uključuju citotoksičnost prema abnormalnim
hematopoetskim ćelijama u koštanoj srži i hipometilaciju DNK.
Citotoksično djelovanje azacitidina može biti rezultat više mehanizama,
uključujući inhibiciju sinteze DNK, RNK i proteina, ugrađivanje u RNK i
DNK i aktivaciju puteva oštećenja DNK. Neproliferativne ćelije su
relativno neosjetljive na azacitidin. Ugradnja azacitidina u DNK
rezultira inaktivacijom DNK metiltransferaze sa posljedičnom
hipometilacijom DNK. DNK hipometilacija aberantno metilovanih gena
uključenih u regulaciju normalnog ćelijskog ciklusa, diferencijaciju i
puteve ćelijske smrti, može rezultirati ponovnom ekspresijom
tumer-supresornih gena i obnavljanjem njihove funkcije u tumorskim
ćelijama. Nije utvrđena relativna važnost hipometilacije DNK u poređenju
sa citotoksičnošću i drugim mehanizmima azacitidina za klinički ishod.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Odrasla populacija (MDS, CMML i AML (20-30 % blasta u koštanoj srži))
Efikasnost i bezbjednost azacitidina ispitivane su u fazi 3
internacionalne, multicentrične, kontrolisane, otvorene, randomizirane,
paralelne, komparativne studije (AZA PH GL 2003 CL 001) sprovedene kod
odraslih pacijenata sa: mijelodisplastičnim sindromom (MDS) srednjeg 2
ili visokog rizika prema međunarodnom prognostičkom numeričkom sistemu
rangiranja (IPSS), refraktornom anemijom sa viškom blasta (RAEB),
refraktornom anemijom sa viškom blasta u transformaciji (RAEB-T) i
modifikovanom hroničnom mijelomonocitnom leukemijom (mCMML) prema
francusko-američko-britanskom (FAB) sistemu klasifikacije. Pacijenti sa
RAEB-T (21-30 % blasta) danas se, prema važećem sistemu klasifikacije
Svetske zdravstvene organizacije, svrstavaju u grupu pacijenata sa AML.
Azacitidin sa najboljom suportivnom terapijom (BSC) (n = 179) upoređivan
je sa režimom konvencionalne terapije (CCR). CCR je uključivao samo BSC
(n = 105), niske doze citarabina sa BSC (n = 49) ili standardnu
indukcijsku hemoterapiju sa BSC (n = 25). Prije radomizacije, njihovi
ljekari su prethodno izabrali pacijente za 1 od 3 CCR. Ako pacijenti
nijesu bili randomizovani na azacitidin, primili bi prethodno odabrani
režim. U skladu sa kriterijumima za uključivanje, pacijenti su morali,
prema ljestvici Istočne kooperativne onkološke grupe (ECOG) imati indeks
stanja zdravlja 0 – 2. Pacijenti sa sekundarnim MDS bili su isključeni
iz studije. Primarni parametar praćenja u studiji bilo je sveukupno
preživljavanje. Azacitidin se primjenjivao subkutano u dozi od 75 mg/m²
dnevno tokom 7 dana, zatim je slijedio odmor od 21 dan (28-dnevni ciklus
liječenja) za medijanu od 9 ciklusa (raspon =1-39) i prosjek od 10,2
ciklusa. Unutar populacije koju je trebalo liječiti (ITT) prosječna
starost je bila 69 godina (raspon od 38 do 88 godina).
U ITT analizi 358 pacijenata (179 liječenih azacitidinom i 179 liječenih
CCR-om) liječenje azacitidinom bilo je udruženo sa medijanom
preživljavanjem od 24,46 mjeseci u poređenju sa 15,02 mjeseci kod
pacijenata liječenih CCR-om, razlika od 9,4 mjeseca sa stratifikovanom
log-rank p-vrijednošću od 0,0001. Hazard ratio za efekte liječenja bio
je 0,58 (95 % CI: 0,43, 0,77). Stopa dvogodišnjeg preživljavanja kod
pacijenata liječenih azacitidinom je bila 50,8% u poređenju sa 26,2 %
kod pacijenata liječenih CCR-om (p<0,0001).
Log-rank
p
=
0,0001
HR
=
58
0
,
%
[95
CI:
43
,
0
-0,77]
Smrt:
AZA
=
,
82
CCR=113
mjeseci
mjeseci
Vrijeme
mjeseci
(
)
od
randomizacije
#
rizik
Uio
d
io
p
r
e
ž
i
v
l
j
a
v
a
n
j
a
Skraćenice: AZA = azacitidin; CCR = režim konvencionalne terapije; CI =
interval pouzdanosti; HR = hazard ratio
Koristan efekat azacitidina na vrijeme preživljavanja bio je
konzistentan bez obzira na vrstu liječenja primjenjenu u kontrolnoj
grupi tokom liječenja CCR-om (samo BSC-om, niske doze citarabina sa
BSC-om ili standardna indukcijska hemoterapija sa BSC-om).
Analizom citogenetskih podgrupa IPSS zabilježeni su slični rezultati u
pogledu medijane ukupnog preživljavanja u svim grupama (dobra, srednja,
slaba citogenetika, uključujući monosomiju 7).
U analizi starosnih podgrupa zabilježeno je povećanje medijane ukupnog
preživljavanja kod svih grupa (< 65, ≥ 65 godina i ≥ 75 godina).
Kod liječenja azacitidinom medijana vremena do smrti ili transformacije
u AML je bila 13,0 mjeseci u poređenju sa 7,6 mjeseci za pacijente
liječene CCR-om, što je poboljšanje od 5,4 meseca sa stratifikovanom
log-rank p-vrijednošću od 0,0025.
Liječenje azacitidinom takođe je bilo udruženo sa smanjenjem citopenije
i simptoma povezanih sa citopenijom. Liječenje azacitidinom smanjilo je
potrebu za transfuzijom crvenih krvnih ćelija (RBC) i trombocita. Od
pacijenata u grupi liječenoj azacitidinom koji su na početku zavisili od
transfuzije eritrocita, tokom liječenja 45% je postalo nezavisno od
transfuzje eritrocita što je, u poređenju sa 11,4 % pacijenata u
kombinovanim grupama liječenih CCR-om, statistički značajna (p < 0,0001)
razlika od 33,6 % (95 % CI: 22,4, 44,6). Kod pacijenata koji su na
početku zavisili od transfuzije eritrocita, a zatim postali nezavisni, u
grupi liječenoj azacitidinom medijana trajanja nezavisnosti od
transfuzije eritrocita bilo je 13 mjeseci.
Terapijske odgovore su procjenjivali istraživači ili nezavisna stručna
komisija (engl. Independent Review Committee, IRC). Ukupni odgovor
(potpuna remisija [engl. complete remission, CR] + parcijalna remisija
[engl. partial remission, PR]) utvrđen od strane istraživača bio je 29 %
u grupi liječenoj azacitidinom i 12 % u kombinovanim grupama liječenim
CCR-om (p = 0,0001). Ukupni odgovor (CR + PR) koji je utvrdio IRC u AZA
PH GL 2003 CL 001 bio je 7 % (12/179) u grupi liječenoj azacitidinom
prema 1 %(2/179) u kombinovanim grupama liječenim CCR-om (p = 0,0113).
Razlike između procjena odgovora IRC-a i istraživača posljedice su
kriterijuma Međunarodne radne grupe (engl. International Working Group,
IWG) koji zahtijevaju poboljšanje periferne krvne slike i održavanje tog
poboljšanja tokom najmanje 56 dana. Takođe je dokazano poboljšanje
preživljavanja kod pacijenata kod kojih nije postignut
potpuni/djelimični odgovor nakon liječenja azacitidinom. Hematološko
poboljšanje (veće ili manje) koje je ustanovio IRC postignuto je kod 49
% pacijenata koji su primali azacitidin u odnosu na 29 % pacijenata koji
su liječeni kombinovano CCR-om (p < 0,0001).
Kod pacijenata sa jednom ili više citogenetskih abnormalnosti na početku
liječenja, procenat pacijenata sa znatnim citogenetskim odgovorom bio je
sličan u grupi liječenoj azacitidinom i kombinovanim grupama liječenim
CCR-om. Slabiji citogenetski odgovor bio je statistički značajno veći (p
= 0,0015) u grupi liječenoj azacitidinom (34 %) u odnosu na kombinovane
grupe liječene CCR-om (10 %).
Odrasla populacija starosti 65 godina ili više sa AML sa >30 % blasta u
koštanoj srži
Niže prikazani podaci odnose se na populaciju koju je trebalo liječiti
(ITT) u ispitivanju AZA-AML- 001 (vidjeti dio 4.1 za odobrene
indikacije).
Efikasnost i bezbejdnost azacitidina ispitivane su u internacionalnom,
multicentričnom, kontrolisanom, otvorenom ispitivanju faze 3 sa
paralelnim grupama pacijenata starosti 65 ili više godina sa
novodijagnostikovanom de novo ili sekundarnom AML sa > 30 % blasta u
koštanoj srži prema klasifikaciji SZO-a, koji nijesu zadovoljavali
kriterijume za HSCT. Azacitidin sa BSC (n=241) upoređivana je sa CCR.
CCR se sastojao od samo BSC (n=45), niske doze citarabina sa BSC (n=
158) ili standardne intenzivne hemoterapije citarabinom i antraciklinom
sa BSC (n= 44). Prije randomizacije pacijentima su njihovi ljekari
odredili 1 od 3 CCR. Ako pacijenti nijesu bili randomizovani na
azacitidin, primili bi prethodno odabrani režim. U skladu sa
kriterijumima za uključivanje, pacijenti su morali imati ECOG
funkcionalni status 0 – 2 i citogenetske abnormalnosti srednjeg ili
visokog rizika. Primarni parametar praćenja u ispitivanju bilo je
sveukupno preživljavanje.
Azacitidin se primjenjivao subkutano u dozi od 75 mg/m² dnevno tokom 7
dana, zatim je slijedio odmor od 21 dan (28-dnevni ciklus liječenja),
tokom medijane od 6 ciklusa (raspon: od 1 do 28), pacijenti koji su
primali samo BSC tokom medijane od 3 ciklusa (raspon: od 1 do 20),
pacijenti koji su primali nisku dozu citarabina tokom medijane od 4
ciklusa (raspon: od 1 do 25) i pacijenti koji su primali standardnu
intenzivnu hemioterapiju tokom medijane od 2 ciklusa (raspon: od 1 do 3,
uvodni ciklus plus 1 ili 2 ciklusa konsolidacije).
Početni parametri pojedinih pacijenata bili su uporedivi između grupa
koje su primale azacitidin i grupa koje su primale CCR. Medijana
starosti ispitanika bilo je 75,0 godina (raspon: od 64 do 91 godina),
75,2 % bili su bijelci i 59,0 % bili su muškarci. Na početku je njih
60,7 % bilo kategorizovano kao AML koja nije dodatno klasifikovana, 32,4
% kao AML sa promjenama povezanim sa mijelodisplazijom, 4,1 % kao
mijeloidne neoplazme povezane sa terapijom, a 2,9 % kao AML sa
recidivirajućim genetskim abnormalnostima prema klasifikaciji SZO.
U ITT analizi 488 pacijenata (od kojih je 241 primao azacitidin, a 247
CCR), liječenje azacitidinom bilo je udruženo sa medijanom
preživljavanjem od 10,4 mjeseca u poređenju sa 6,5 mjeseci za one koji
su liječeni sa CCR, što je razlika od 3,8 meseci, uz stratifikovanu
log-rang p-vrijednost od 0,1009 (dvostrana). Hazard ratio za efekte
liječenja bio je 0,85 (95 % CI= 0,69; 1,03). Stope jednogodišnjeg
preživljavanja iznosile su 46,5 % kod pacijenata koji su primali
azacitidin u poređenju sa 34,3 % kod pacijenata koji su primali CCR.
Lečenje
Azacitidin
CCR
Cenzurisani
Vrijeme (mjeseci) od randomizacije
Broj pod rizikom
CCR
Azacitidin
Nestratifikovani log
-
rang = 0,0829 , stratifikovani log-rang p =
0,1009
Medijana
preživljavanja:
Azacitidin
=
10
,4
(8
,0;
12
,7),
CCR
=
6
,5
(5
,0,
8
,6)
Događaji N(%): Azacitidin = 193(80,1), CCR = 201(81,4)
Cenzurisani N(%): Azacitidin = 48(19,9), CCR = 46(18,6)
Nestratifikovani HR =
0
,84 [95%CI:
0
,69
–
1
,02
]
, stratifikovani HR =
0
,85
[95
%CI: 0,69 –
1,03]
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
V
jerovatnoća preživljavanja
Prema Cox-ovom PH modelu prilagođenom za prethodno određene početne
prognostičke faktore, određen je HR za azacitidin u poređenju sa CCR od
0,80 (95% CI = 0,66; 0,99; p = 0,0355).
Pored toga, iako ispitivanje nije imalo dovoljnu snagu da dokaže
statistički značajnu razliku između grupe liječene azacitidinom i grupe
liječene sa CCR prije selekcije, preživljavanje pacijenata liječenih
azacitidinom bilo je duže u poređenju sa mogućnostima liječenja CCR -
samo BSC, niskom dozom citarabina uz BSC, pa je bilo slično kada se
uporedilo sa standardnom intenzivnom hemioterapijom uz BSC.
Trend koristi za ukupno preživljavanje išao je u prilog azacitidinu u
svim unaprijed određenim podgrupama [po starosti (< 75 godina i ≥ 75
godina), polu, rasi, ECOG funkcionalnom statusu (0 ili 1 i 2), početnom
citogenetskom riziku (srednji i visoki), geografskoj regiji,
klasifikaciji AML prema SZO (uključujući AML sa promjenama povezanim sa
mijelodisplazijom), početnom broju leukocita (≤ 5 x 10⁹/l i > 5 x
10⁹/l), blastima u koštanoj srži na početku (≤ 50 % i > 50 %) i
prethodnom MDS u anamnezi]. HR ukupnog preživljavanja dostigao je
statističku značajnost u nekoliko unaprijed određenih podgrupa
uključujući pacijente sa visokim citogenetskim rizikom, pacijente sa AML
sa promjenama povezanim sa mijelodisplazijom, pacijente starosti < 75
godina, žene i pacijente bijele rase.
Hematološke i citogenetske odgovore procjenili su istraživač i IRC sa
sličnim rezultatima. Stopa ukupnog odgovora (potpuna remisija [CR] +
potpuna remisija sa nepotpunim oporavkom krvne slike [CRi]) kako je
utvrdio IRC bila je 27,8 % u grupi liječenoj azacitidinom i 25,1 %
kombinovanoj grupi liječenoj sa CCR (p = 0,5384). Kod pacijenata koji su
postigli CR ili CRi, medijana trajanja remisije iznosila je 10,4 mjeseca
(95 % CI = 7,2; 15,2) kod ispitanika liječenih azacitidinom i 12,3
mjeseca (95 % CI = 9,0; 17,0) kod ispitanika sa CCR. Korist za
preživljavanje je takođe bila dokazana kod pacijenata koji nijesu bili
postigli potpuni odgovor na azacitidin u poređenju sa CCR.
Liječenje azacitidinom poboljšalo je perifernu krvnu sliku i dovelo do
smanjenja potrebe za transfuzijama eritrocita i trombocita. Smatralo se
da je pacijent zavisan od transfuzija eritrocita odnosno trombocita na
početku ako je taj ispitanik primio jednu ili više transfuzija
eritrocita ili trombocita tokom 56 dana (8 nedjelja) prilikom ili prije
randomizacije. Smatralo se da pacijent nije zavisan od transfuzija
eritrocita ili trombocita tokom perioda liječenja ako taj ispitanik nije
primio transfuziju eritrocita odnosno trombocita tokom bilo kojih
uzastopnih 56 dana tokom perioda izvještavanja.
Od pacijenata u grupi liječenoj azacitidinom koji su na početku bili
zavisni od transfuzija eritrocita, 38,5 % (95 % CI = 31,1; 46,2) postalo
je nezavisno od transfuzija eritrocita tokom perioda liječenja, u
poređenju sa 27,6 % (95 % CI = 20,9; 35,1) pacijenata u kombinovanim
grupama liječenim sa CCR. Kod pacijenata koji su bili zavisni od
transfuzija eritrocita na početku i postigli nezavisnost od transfuzija
uz liječenje, medijana trajanja nezavisnosti od transfuzija eritrocita
iznosila je 13,9 mjeseci u grupi koja je primala azacitidin i nije bila
postignuta u grupi koja je primala CCR.
Od pacijenata u grupi liječenoj azacitidinom koji su na početku bili
zavisni od transfuzija trombocita, 40,6 % (95 % CI = 30,9; 50,8) postalo
je nezavisno od transfuzija trombocita tokom perioda liječenja, u
poređenju sa 29,3 % (95 % CI = 19,7, 40,4) pacijenata u kombinovanim
grupama liječenim sa CCR. Kod pacijenata koji su na početku bili zavisni
od transfuzija trombocita i postigli nezavisnost od transfuzija uz
liječenje, medijana trajanja nezavisnosti od transfuzija trombocita bila
je 10,8 mjeseci u grupi liječenoj azacitidinom i 19,2 mjeseca u grupi
liječenoj sa CCR.
Kvalitet života povezana sa zdravljem (engl. Health-Related Quality of
Life, HRQoL) bio je procijenjen pomoću glavnog upitnika o kvalitetu
života Evropske organizacije za istraživanje i liječenje raka (engl.
European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality
of Life Questionnaire [EORTC QLQ-C30]). HRQoL podaci mogu se analizirati
za jednu podgrupu ukupne ispitivane populacije. Iako su u analizi
postojala ograničenja, dostupni podaci pokazuju da pacijenti nemaju
značajno pogoršanje kvaliteta života tokom liječenja azacitidinom.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon subkutane primjene jednokratne doze od 75 mg/m², azacitidin se
brzo resorbuje i maksimalna koncentracija u plazmi od 750 ± 403
nanograma/ml postiže se nakon 0,5 h od primjene (prva tačka
uzorkovanja). Apsolutna bioraspoloživost azacitidina nakon subkutane
primjene u odnosu na intravensku primjenu (jednokratne doze od 75 mg/m²)
je približno 89 % na osnovu površine ispod krive (PIK).
Pri subkutanoj primjeni azacitidina, površina ispod krive i maksimalna
koncentracija u plazmi (Cmax) bile su
približno proporcionalne unutar raspona doza od 25 do 100 mg/m².
Distribucija
Nakon intravenske primjene srednji volumen distribucije bio je 76 ± 26
l, a sistemski klirens 147 ± 47 l/h.
Biotransformacija
Na osnovu podataka in vitro ispitivanja izgleda da metabolizam
azacitidina nije posredovan izoenzimima citohroma P450 (CYPs),
UDP-glukuronozil transferazama (UGTs), sulfotransferazama (SULTs) i
glutation transferazama (GSTs).
Metabolizam azacitidina odvija se spontanom hidrolizom i dezaminacijom
posredovanom citidin dezaminazom. U S9 frakcijama humane jetre nastanak
metabolita bio je nezavisan od NADPH što upućuje da metabolizam
azacitidina nije bio posredovan izoenzimima citohroma P450. U jednoj in
vitro studiji azacitidina na kulturi ljudskih hepatocita dokazano je da
azacitidin u koncentracijama od 1,0 mikromola do 100 mikromola (tj. do
približno 30 puta veća koncentracija od klinički dostupne) ne indukuje
CYP 1A2, 2C19, ili 3A4 ili 3A5. U studijama za procjenu inhibicije
serija P450 izoenzima (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4)
azacitidin do 100 mikromola nije doveo do inhibicije. Prema tome
indukcija ili inhibicija CYP enzima azacitidinom pri klinički dostupnim
koncentracijama u plazmi malo je vjerovatna.
Eliminacija
Nakon subkutane primjene azacitidin se brzo uklanja iz plazme sa
prosječnim poluvremenom eliminacije (t½)
od 41 ± 8 minuta. Nakon primjene 75 mg/m² azacitidina jednom dnevno,
tokom 7 dana, nije bilo akumulacije. Izlučivanje urinom je glavni put
eliminacije azacitidina i/ili njegovih metabolita. Nakon intravenske i
subkutane primjene 14C-azacitidina, 85%, odnosno 50% primjenjene
radioaktivnosti nađeno je u urinu, dok je < 1% nađeno u stolici.
Posebne populacije
Nijesu ispitivani uticaji oštećene funkcije jetre (vidjeti dio 4.2),
pola, starosne dobi ili rase na farmakokinetiku azacitidina.
Oštećena funkcija bubrega
Oštećena funkcija bubrega nema veliki utjicaj na farmakokinetičku
izloženost azacitidinu nakon jednokratne i ponovljenih subkutanih
primjena. Nakon subkutane primjene jednokratne doze od 75 mg/m², srednje
vrijednosti izloženosti (PIK i Cmax) bile su povišene kod ispitanika sa
blagim oštećenjem funkcije bubrega za 11-21 %, kod onih sa umjerenim
oštećenjem za 15-27 %, a kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega za
41-66 %, u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega.
Međutim, izloženost je bila u okviru istog opšteg raspona izloženosti
kakav je primijećen kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega.
Azacitidin se može primjenjivati kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega bez prilagođavanja početne
doze, uz uslov da se pacijenti prate zbog toksičnosti, jer se azacitidin
i/ili njegovi metaboliti primarno izlučuju putem bubrega.
Farmakogenomika
Nije ispitivan efekat poznatih polimorfizama citidin dezaminaze na
metabolizam azacitidina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
In vitro azacitidin izaziva genske mutacije i hromozomske aberacije u
ćelijskim sistemima bakterija i sisara. Potencijalna karcinogenost
azacitidina ispitivana je na miševima i pacovima. Azacitidin je izazvao
tumore hematopoetskog sistema kod ženki miševa nakon intraperitonealne
primjene 3 puta nedjeljno tokom 52 nedjelje. Povećana učestalost tumora
limforetikularnog sistema, pluća, mliječnih žlijezda i kože primijećena
je kod miševa kojima je intraperitonealno primjenjivan azacitidin tokom
50 nedjelja. U ispitivanjima tumorogenosti kod pacova zabilježeno je
povećanje učestalosti tumora testisa.
U ispitivanjima rane embriotoksičnosti kod miševa zabilježena je
učestalost od 44% intrauterine smrti embriona (povećana resorpcija)
nakon pojedinačne intraperitonealne injekcije azacitidina tokom
organogeneze. Utvrđene su abnormalnosti u razvoju mozga kod miševa
kojima je azacitidin primjenjen prije ili u toku zatvaranja tvrdog
nepca. Kod pacova, azacitidin primijenjen prije implantacije embriona
nije prouzrokovao neželjene reakcije, ali je bio izrazito embriotoksičan
kada je primjenjen tokom organogeneze. Fetalne abnormalnosti tokom
organogeneze kod pacova uključuju: anomalije centralnog nervnog sistema
(egzencefalija/encefalokela), anomalije udova (mikromelija, deformisano
stopalo, sindaktilija, oligodaktilija)
i druge (mikroftalmija, mikrognatija, gastrošiza, edem i abnormalnosti
rebara).
Kod miševa, primjena azacitidina na mužjacima prije parenja sa ženkama
koje nijesu tretirane azacitidinom rezultirala je smanjenjem plodnosti i
gubitkom potomstva tokom daljeg embrionalnog i postnatalnog razvoja.
Tretiranje mužjaka pacova rezultiralo je smanjenjem mase testisa i
epididimisa, smanjenjem broja spermatozoida, smanjenjem broja gravidnih
ženki, povećanjem broja abnormalnih embriona i povećanim gubitkom
embriona kod gravidnih ženki (vidjeti dio 4.4).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Manitol (E421).
6.2. Inkompatibilnost
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim sa ljekovima
koji su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica praška
24 mjeseca.
Nakon rekonstitucije
Stabilnost rekonstituisanog rastvora:
45 minuta: na 25°C, ako se rekonstituiše sa vodom za injekcije koja
prethodno nije bila u frižideru.
8 sati: na 2°C do 8°C, ako se rekonstituiše sa vodom za injekcije koja
prethodno nije bila u frižideru.
22 sata: na 2°C do 8°C, ako se rekonstituiše sa vodom za injekcije koja
je prethodno bila u frižideru (na 2°C do 8°C).
Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani lijek treba
upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja
prije upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od
8 sati na temperaturi od 2ºC do 8ºC kada se za rekonstituciju
upotrebljava voda za injekcije koja nije čuvana u frižideru ili ne duži
od 22 sata kada se za rekonstituciju upotrebljava voda za injekcije koja
je čuvana u frižideru (2ºC do 8ºC).
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Neotvorena bočica
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Rekonstituisana suspenzija
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: staklena, bezbojna bočica, staklo tip I zatvorena
sa sivim, brombutil gumenim zatvaračem i zaštićena sa aluminijumskim
poklopcem sa zelenim polipropilenskim diskom.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Trudnice ne bi trebale da rukuju ovim lijekom.
Preporuke za bezbjedno rukovanje
Lijek Azacitidin STADA je citotoksični lijek pa je, kao i sa drugim
potencijalno toksičnim jedinjenjima, pri rukovanju i pripremi suspenzije
azacitidina potreban oprez. Treba primijeniti postupke za pravilno
rukovanje i odlaganje citostatika. Ako rekonstituisani azacitidin dođe u
dodir sa kožom, kožu treba odmah dobro oprati sapunom i vodom. Ako dođe
u dodir sa sluznicama, sluznice treba odmah dobro isprati vodom.
Postupak rekonstitucije lijeka
Lijek Azacitidin STADA se rekonstituiše vodom za injekcije. Rok upotrebe
rekonstituisanog lijeka se može produžiti ako se rekonstitucija obavi
vodom za injekcije koja je prethodno ohlađena u frižideru na 2ºC - 8ºC.
Detalji o čuvanju rekonstituisanog lijeka dati su u nastavku teksta.
Potrebno je pripremiti sljedeći pribor:
1. Bočicu (bočice) azacitidina; bočicu (bočice) vode za injekcije;
nesterilne hirurške rukavice; maramice natopljene alkoholom; injekcione
špric(eve) od 5 ml sa iglom (iglama).
2. U špric treba uvući 4 ml vode za injekcije i obezbijediti da iz
šprica bude istisnut sav vazduh.
3. Iglu šprica koji sadrži 4 ml vode za injekcije treba ubaciti kroz
gumeni čep na vrhu bočice azacitidina i
ubrizgati vodu za injekcije u bočicu.
4. Nakon uklanjanja šprica i igle bočicu treba energično protresti dok
se ne dobije homogena, mutna suspenzija. Nakon rekonstitucije svaki ml
suspenzije sadrži 25 mg azacitidina (100 mg/4 ml). Rekonstituisani lijek
je homogena, mutna suspenzija bez aglomerata. Suspenziju koja sadrži
velike čestice ili aglomerate treba odbaciti. Suspenziju dobijenu nakon
rekonstitucije ne treba filtrirati, jer se tako može ukloniti aktivna
supstanca. Treba imati u vidu da neki adapteri, injekcioni dodaci i
zatvoreni sistemi mogu sadržati filtere i iz tog razloga ih ne treba
koristiti za primjenu lijeka nakon rekonstitucije.
5. Gumeni čep treba obrisati i ubaciti novi špric sa iglom u bočicu.
Bočicu treba okrenuti naopako pazeći da vrh igle bude ispod nivoa
tečnosti. Klip treba povući unazad kako bi se u špric povukla količina
lijeka potrebna za odgovarajuću dozu, pri čemu treba paziti da sav
vazduh bude istisnut iz šprica. Špric sa iglom treba izvaditi iz bočice
i odložiti iglu.
6. Novu subkutanu iglu (preporučena veličina 25 G) treba čvrsto
pričvrstiti na špric. Prije davanja injekcije iz igle se ne smije
istiskivati sadržaj kako bi se izbjegle reakcije na mjestu primjene.
7. Kada je potrebno više od jedne bočice za pripremu suspenzije treba
ponoviti sve navedene postupke.
Za doze koje zahtijevaju više od 1 bočice, dozu treba jednako podijeliti
(npr. doza 150 mg = 6 ml, 2 šprica sa po 3 ml u svakom špricu). Zbog
zadržavanja tečnosti u bočici i igli, može biti neizvodljivo izvući
cjelokupnu količinu suspenzije iz bočice.
8. Sadržaj šprica za doziranje treba ponovo protresti neposredno prije
primjene.
Špric napunjen rekonstituisanom suspenzijom treba prije primjene
ostaviti da odstoji 30 minuta, kako bi se dostigla temperatura od oko
20°C - 25°C. Ako protekne više od 30 minuta, suspenziju treba na
odgovarajući način odbaciti i pripremiti novu dozu. Kako bi se ponovo
resuspendovao sadržaj šprica, špric treba energično rotirati među
dlanovima dok se ne dobije homogena mutna suspenzija. Suspenziju koja
sadrži velike čestice ili aglomerate treba odbaciti.
Čuvanje rekonstituisanog lijeka
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti dio 6.3.
Izračunavanje pojedinačne doze
Ukupna doza prema površini tijela (BSA) računa se na sljedeći način:
Ukupna doza (mg) = doza (mg/m²) x BSA (m²)
Sljedeća tabela je priložena samo kao primjer kako se izračunava
pojedinačna doza azacitidina prema prosječnoj BSA vrijednosti od 1,8 m².
+------------------+------------------+------------------+-----------------+
| Doza mg/m² | Ukupna doza | Broj potrebnih | Ukupni volumen |
| | prema BSA | bočica | |
| (% preporučene | vrijednosti od | | rekonstituisane |
| doze) | 1.8 m² | | |
| | | | suspenzije |
+==================+==================+==================+=================+
| 75 mg/m² (100%) | 135 mg | 2 bočice | 5.4 ml |
+------------------+------------------+------------------+-----------------+
| 37.5 mg/m² (50%) | 67.5 mg | 1 bočica | 2.7 ml |
+------------------+------------------+------------------+-----------------+
| 25 mg/m² (33%) | 45 mg | 1 bočica | 1.8 ml |
+------------------+------------------+------------------+-----------------+
Način primjene.
Rekonstituisan lijek Azacitidin STADA treba injicirati subkutano iglom
od 25 G u nadlakticu, butinu ili abdomen (iglu postaviti pod uglom od
45-90^(o)).
Doze veće od 4 ml treba injicirati na dva različita mjesta.
Mesto injiciranja treba mijenjati. Novu injekciju treba dati najmanje
2,5 cm od prethodnog mjesta injiciranja i nikad na osjetljivim, modrim,
crvenim ili tvrdim mjestima.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/3404 - 1755
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
25.11.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2024. godine