Avonex uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
AVONEX, 30 mcg/0.5 ml, rastvor za injekciju
INN: Interferon beta-1a
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaki napunjeni injekcioni špric od 0,5 ml sadrži 30 mikrograma (6
miliona i.j.) interferona beta-1a.
Koncentracija je 30 mikrograma na 0,5 ml
Koristeći Međunarodni Standard za Interferon Svjetske zdravstvene
organizacije (WHO), 30 mikrograma lijeka AVONEX sadrži 6 miliona i.j.
antivirusne aktivnosti. Aktivnost u poređenju sa drugim standardima nije
poznata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar, bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek AVONEX je indikovan kod odraslih za liječenje:
- Pacijenata sa dijagnozom relapsne multiple skleroze (MS). U kliničkim
ispitivanjima, ovo je bilo okarakterisano sa dvije ili više akutnih
egzacerbacija (relapsa) u prethodne tri godine bez dokaza o
kontinuiranoj progresiji između relapsa; Lijek AVONEX usporava
progresiju onesposobljenosti i smanjuje učestalost relapsa.
- Pacijenata sa pojedinačnim demijelinizacijskim događajem sa akutnim
inflamatornim procesom, ako je dovoljno ozbiljan da opravda terapiju
intravenskim kortikosteroidima, ako je alternativna dijagnoza
isključena, i ako je određeno da postoji visoki rizik da se razvije
klinički evidentna multipla skleroza (vidjeti dio 5.1).
Lijek AVONEX treba obustaviti kod pacijenata kod kojih se razvila
progresivna MS.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje treba započeti pod nadzorom ljekara koji ima iskustva u
liječenju ove bolesti.
Doziranje
Odrasli: Preporučeno doziranje za liječenje relapsne MS je 30 mikrograma
(0,5 ml rastvora), primijenjeno u obliku intramuskularne (IM) injekcije
jednom sedmično (vidjeti dio 6.6). Nije pokazana dodatna korist od
davanja veće doze (60 mikrograma) jednom sedmično.
Titracija: Na početku liječenja može se provesti titracija kako bi se
pacijentima pomoglo smanjiti učestalost i ozbiljnost simptoma sličnih
gripu (vidjeti dio 4.8). Titraciju je prilikom uvođenja terapije kod
upotrebe napunjenog injekcionog šprica moguće postići sedmičnim
povećanjem doze za ¼ doze, postižući punu dozu (30 mikrograma/sedmica) u
četvrtoj sedmici.
Alternativni titracijski raspored moguće je postići započinjanjem
terapije s približno ½ doze lijeka AVONEX jednom sedmično prije
povećanja do pune doze. Da bi se postigla odgovarajuća efikasnost treba
doseći dozu od 30 mikrograma jednom sedmično i održavati je nakon
početnog titracijskog perioda.
Titracijski pribor AVOSTARTCLIP projektovan je samo za upotrebu s
napunjenim injekcionim špricom. Može se koristiti za postizanje
povećanja doze za ¼ ili ½. Svaki se AVOSTARTCLIP treba koristiti samo
jednom, a zatim ga treba baciti zajedno s ostatkom lijeka AVONEX u
špricu.
Prije injiciranja i tokom narednih 24 sata poslije svake injekcije,
savjetuje se primjena antipiretičkih analgetika kako bi se smanjili
simptomi slični gripu koji su povezani s primjenom lijeka AVONEX. Ovi
simptomi su obično prisutni tokom prvih nekoliko mjeseci liječenja.
Pedijatrijska populacija: Bezbjednost i efikasnost lijeka AVONEX kod
djece i adolescenata starih između 10 i 18 godina još nijesu bili u
potpunosti ustanovljeni. Trenutno dostupni podaci su opisani u
dijelovima 4.8 i 5.1, ali se ne mogu dati preporuke o doziranju.
Bezbjednost i efikasnost lijeka AVONEX kod djece mlađe od 10 godina
nijesu bili ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.
Stariji: Kliničke studije nisu uključile dovoljan broj pacijenata od 65
godina starosti i više kako bi se utvrdilo da li oni imaju drugačiji
odgovor u odnosu na mlađe pacijente. Ipak, na osnovu načina uklanjanja
aktivne supstance nema teorijskih razloga za bilo kakvo prilagođavanje
doze kod starijih pacijenata.
Način primjene
Mjesto primjene intramuskularne injekcije treba mijenjati svake sedmice
(vidjeti dio 5.3).
Ljekari mogu propisati iglu od 25 mm promjera, 25G (gauge), pacijentima
kojima je ovakva igla pogodnija za primjenu intramuskularne injekcije.
Do danas nije poznato koliko dugo treba da traje liječenje. Pacijente
treba klinički procijeniti nakon dvije godine liječenja i odluku o
produžetku liječenja treba na individualnoj osnovi da donese ljekar koji
ih je do tog trenutka liječio. Liječenje treba prekinuti ako se kod
pacijenta razvije hronična progresivna MS.
4.3. Kontraindikacije
- Pacijenti sa istorijom preosjetljivosti na prirodni ili rekombinantni
interferon beta ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedeno u 6.1
- Pacijenti koji trenutno boluju od teških depresija i/ili imaju
suicidalne ideje (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Lijek AVONEX treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa prethodnim
ili trenutnim depresivnim poremećajima, posebno kod onih sa prethodnim
suicidalnim idejama (vidjeti dio 4.3). Poznato je da se depresija i
suicidalne ideje sa povećanom učestalošću javljaju kod pacijenata sa
multiplom sklerozom te su povezane sa upotrebom interferona. Pacijente
treba savjetovati da odmah prijave svom ljekaru bilo koje simptome
depresije i/ili suicidalnih ideja.
Pacijente koji pokazuju depresiju treba pažljivo nadzirati tokom
terapije i primjereno liječiti. Treba razmotriti i odluku o prekidu
terapije lijekom AVONEX (vidjeti takođe djelove 4.3 i 4.8).
Lijek AVONEX treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa istorijom
napada, kod onih koji se liječe antiepilepticima, posebno ako njihova
epilepsija nije odgovarajuće kontrolisana antiepilepticima (vidjeti
djelove 4.5 i 4.8).
Primjena lijeka AVONEX treba biti pod nadzorom i posebnom opreznošću kod
pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega i jetre i kod pacijenata sa
teškom mijelosupresijom.
Trombotička mikroangiopatija (TMA): Tokom liječenja ljekovima koji
sadrže interferon beta prijavljeni su slučajevi trombotičke
mikroangiopatije, koja se manifestuje kao trombotička trombocitopenička
purpura (TTP) ili hemolitički uremički sindrom (HUS), uključujući
smrtonosne slučajeve. Događaji su prijavljeni u različito vrijeme tokom
liječenja i mogu se pojaviti nekoliko nedelja do nekoliko godina posle
početka liječenja interferonom beta. Rane kliničke karakteristike
uključuju trombocitopeniju, novonastalu hipertenziju, groznicu, simptome
centralnog nervnog sistema (npr. konfuzija, pareza) i oštećenje funkcije
bubrega. Laboratorijski nalazi koji ukazuju na TMA uključuju smanjen
broj trombocita, povećan nivo laktat-dehidrogenaze (LDH) u serumu zbog
hemolize, i shistocite (fragmentovane eritrocite) u krvnom razmazu.
Dakle, ukoliko se uoče kliničke karakteristike TMA, preporučuje se
dodatno testiranje nivoa trombocita, LDH u serumu, krvnih razmaza i
funkcije bubrega. Ako se dijagnostikuje TMA, potrebno je bez odgađanja
započeti lečenje (razmotriti plazmaferezu) i preporučuje se odmah
prekinuti liječenje lijekom Avonex.
Nefrotski sindrom: Slučajevi nefrotskog sindroma sa različitim osnovnim
nefropatijama, uključujući kolapsnu fokalnu segmentalnu
glomerulosklerozu (FSGS), bolest minimalnih promena, (engl. minimal
change disease, MCD), membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN) i
membransku glomerulopatiju (MGN) zabeleženi su tokom liječenja
proizvodima interferona beta. Događaji su prijavljeni u različitim
vremenima tokom liječenja, a mogu se pojaviti i posle nekoliko godina
lečenja interferonom beta. Preporučuje se periodično praćenje ranih
znakova ili simptoma, npr. edemi, proteinurija i oštećena funkcija
bubrega, posebno kod pacijenata sa većim rizikom od bolesti bubrega.
Potrebno je brzo lečenje nefrotskog sindroma i treba se razmotriti
prestanak liječenja lijekom AVONEX.
Oštećenje jetre uključujući povećanje nivoa serumskih hepatičkih enzima,
hepatitis, autoimuni hepatitis i insuficijencija jetre je bilo
prijavljeno sa interferonom beta u post-marketinškom periodu (vidjeti
dio 4.8). U nekim slučajevima ove reakcije su se javile u prisustvu
drugih ljekova koji su bili povezani sa oštećenjem jetre. Mogući dodatni
efekti različitih ljekova ili drugih hepatotoksičnih supstanci (npr.
alkohola) nisu utvrđeni. Pacijenti trebaju biti praćeni u slučaju
znakova hepatičkog oštećenja i uz oprez praćeni kada se interferoni
koriste zajedno sa drugim ljekovima koji se povezuju sa hepatičkim
oštećenjem.
Pacijente sa srčanim oboljenjima kao što su angina, kongestivna srčana
insuficijencija ili aritmija, treba pažljivo nadzirati u slučaju
pogoršanja kliničkog stanja tokom liječenja lijekom AVONEX. Simptomi
slični gripu koji su povezani s terapijom lijekom AVONEX mogu biti
stresni za pacijente sa navedenim srčanim stanjima.
Laboratorijske abnormalnosti su povezane sa upotrebom interferona. Zato,
dodatno uz laboratorijske testove normalno zahtijevane za praćenje
pacijenata sa MS, tokom terapije lijekom AVONEX preporučuje se
određivanje ukupnog i pojedinačnog broja leukocita, broja trombocita i
hemijska analiza krvi, uključujući i testove za kontrolu funkcije jetre.
Pacijenti sa mijelosupresijom mogu zahtijevati temeljnije praćenje
kompletnog broja krvnih ćelija sa diferencijalnom krvnom slikom i broja
trombocita.
Pacijenti mogu razviti antitijela na lijek AVONEX. Antitijela kod nekih
od tih pacijenata smanjuju aktivnost interferona beta-1a in vitro
(neutrališuća antitijela). Neutrališuća antitijela su povezana sa
smanjenjem bioloških in vivo efekata lijeka AVONEX i mogu biti
potencijalno povezana sa smanjenjem kliničke efikasnosti. Procijenjeno
je da se plato incidence stvaranja neutrališućih antitijela dostigne
nakon 12 mjeseci liječenja. Novije kliničke studije sa pacijentima
liječenim do tri godine lijekom AVONEX ukazuju da približno 5 % do 8 %
pacijenata razvije neutrališuća antitijela.
Korišćenje različitih metoda za određivanje antitijela na interferone u
serumu ograničava mogućnost upoređivanja različitih interferonskih
preparata kada je u pitanju njihov potencijal razvoja neutrališućih
antitijela.
U periodu nakon dobijanja dozvole za promet lijeka, prijavljeni su
slučajevi nekroze na mjestu injekcije (vidjeti dio 4.8).
Da bi se smanjio rizik od reakcija na mjestu primjene injekcije,
pacijentima treba savjetovati da koriste aseptičnu tehniku injektovanja
i da mijenjaju mjesta injektovanja sa svakom dozom.
Periodično treba provjeravati postupak samostalne primjene od strane
pacijenta, posebno ako su se javile reakcije na mjestu injekcije. Ako
pacijent doživi bilo kakvo oštećenje kože, koje može biti praćeno otokom
ili isticanjem tečnosti sa mjesta injekcije, pacijentu treba savjetovati
da razgovara sa svojim ljekarom. Da li treba prekinuti terapiju nakon
što se pojavi nekroza na jednom mjestu primjene zavisi od obima nekroze.
Za pacijente koji nastavljaju sa terapijom lijekom Avonex nakon što je
nastupila nekroza na mjestu injekcije, treba izbjegavati primjenu lijeka
Avonex u zahvaćenom području dok se potpuno ne izliječi. Ako dođe do
višestrukih lezija, promijeniti mjesto injektovanja ili prekinuti
terapiju dok ne dođe do zarastanja.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nije bilo formalno sprovedenih studija kod ljudi.
Interakcije lijeka AVONEX sa kortikosteroidima ili adrenokortikotropnim
hormonom (ACTH) nisu bile sistematski ispitivane. Kliničke studije
pokazuju da pacijenti sa MS mogu primati lijek AVONEX i kortikosteroide
ili ACTH tokom relapsa.
Utvrđeno je da interferoni smanjuju aktivnost hepatičkih citohrom
P450-zavisnih enzima kod ljudi i životinja. Ocijenjen je efekat primjene
visoke doze lijeka AVONEX na P450-zavisni metabolizam kod majmuna. Nisu
primijećene promjene metaboličkih mogućnosti jetre. Oprez je potreban
kada se lijek AVONEX primjenjuje u kombinaciji sa ljekovima koji imaju
uzak terapijski indeks i čiji klirens jako zavisi od enzimskog
hepatičkog P450 sistema, npr. neke grupe antiepileptika i antidepresivi.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Provedena su ispitivanja plodnosti i razvoja na rhesus majmunima sa
srodnim oblicima interferona beta-1a. Davanje vrlo visokih doza lijeka
testiranim životinjama pokazalo je anovulatorne i abortivne efekte
(vidjeti dio 5.3).
Nema dostupnih informacija o efektima interferona beta-1a na mušku
plodnost.
Trudnoća
Veliki broj podataka (više od 1000 ishoda trudnoće) iz registara i
iskustva nakon stavljanja lijeka u promet ukazuje na to da ne postoji
povjećani rizik od značajnih kongenitalnih anomalija nakon izlaganja
interferonu-beta prije začeća ili tokom prvog trimestra trudnoće.
Međutim, trajanje izlaganja tokom prvog trimestra nije pouzdano, jer su
podaci prikupljani u trenutku kada je interferon beta bio
kontraindikovan tokom trudnoće, a liječenje vjerovatno prekidano čim bi
se otkrila i/ili potvrdila trudnoća. Iskustva sa izlaganjem tokom drugog
i trećeg trimestra su vrlo ograničena.
Ispitivanja na životnjama (vidjeti dio 5.3) pokazala su da postoji
mogućnost povećanog rizika za spontani pobačaj. Rizik za spontani
pobačaj kod trudnica izloženih interferonu beta ne može se adekvatno
procijeniti na osnovu postojećih podataka, ali oni za sada ne ukazuju na
povjećani rizik.
U slučaju kliničke potrebe, primjena lijeka Avonex tokom trudnoće može
doći u obzir.
Dojenje
Dostupni su ograničeni podaci o prenosu interferona beta-1a u majčino
mlijeko, koji, zajedno sa hemijskim/fiziološkim karakteristikama
interferona beta, ukazuju na to da su nivoi interferona beta-1a izlučeni
u humano mlijeko zanemarljivi. Ne očekuju se nikakvi štetni efekti na
odojče/novorođenče.
Lijek Avonex se može koristiti tokom dojenja
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nisu sprovedene studije o efektima lijeka AVONEX na sposobnost
upravljanja vozilima i mašinama. Neželjena dejstva na nivou centralnog
nervnog sistema mogu imati manji uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i mašinama kod osjetljivih pacijenata (vidjeti dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Najčešća neželjena dejstva vezana za terapiju lijekom AVONEX su povezana
sa simptomima sličnim gripu. Najčešće prijavljeni simptomi slični gripu
su mialgija, povišena tjelesna temperatura, groznica, znojenje,
astenija, glavobolja i mučnina. Titriranje lijeka AVONEX na početku
terapije pokazalo je smanjenje ozbiljnosti i učestalosti simptoma
sličnih gripu. Simptomi slični gripu su najizraženiji na početku
terapije i učestalost im opada sa nastavkom liječenja.
Prolazni neurološki simptomi koji mogu biti slični pogoršanju MS mogu se
javiti nakon injiciranja. Prolazne epizode hipertonije i/ili teške
mišićne slabosti koje sprečavaju voljne pokrete mogu se javiti bilo kada
tokom liječenja. Ove epizode su ograničenog trajanja, povremeno povezane
sa injiciranjem i mogu se ponoviti nakon kasnijih injiciranja. U nekim
slučajevima ovi simptomi su povezani sa simptomima sličnim gripu.
Učestalost neželjenih dejstava izražena je u pacijent-godinama prema
sljedećim kategorijama:
Veoma česta (≥ 1/10 pacijent-godina);
Česta (≥ 1/100 do < 1/10 pacijent-godina);
Povremena (≥ 1/1 000 do < 1/100 pacijent-godina);
Rijetka (≥ 1/10 000 do < 1/1 000 pacijent-godina);
Veoma rijetka (< 1/10 000 pacijent-godina);
Nepoznata (ne mogu se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Pacijent/vrijeme je zbir individualnih jedinica vremena kada je pacijent
tokom studije bio izložen lijeku AVONEX prije nego što su nastupila
neželjena dejstva. Na primjer, 100 osoba-godina može biti posmatrano kod
100 pacijenata koji su bili liječeni tokom jedne godine ili 200
pacijenata koji su bili liječeni tokom pola godine.
Neželjena dejstva otkrivena u studijama (klinička ispitivanja i
opservacione studije, sa periodom praćenja od dvije do šest godina) i
ostala neželjena dejstva otkrivena kroz spontano prijavljivanje na
tržištu, sa nepoznatom učestalošću, prikazana su u donjoj tabeli.
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su predstavljena
prema opadajućoj ozbiljnosti.
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Ispitivanja | |
+==================================+===================================+
| Česta | smanjenje broja limfocita, |
| | smanjenje broja leukocita, |
| | smanjenje broja neutrofila, |
| | snižen hematokrit, povećanje |
| | kalijuma u krvi, povećanje |
| | koncentracije azota uree u krvi |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Povremena | smanjenje broja trombocita |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Nepoznata | smanjenje tjelesne mase, |
| | povećanje tjelesne mase, |
| | abnormalni testovi funkcije jetre |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Srčani poremećaji | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Nepoznata | kardiomiopatija, kongestivna |
| | srčana insuficijencija (vidjeti |
| | dio 4.4), palpitacije, aritmija, |
| | tahikardija |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog | |
| sistema | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| nepoznata | pancitopenija, trombocitopenija |
| | |
| rijetka | trombocitna mikroangiopatija |
| | uključujući trombocitnu |
| | trombocitopenijsku |
| | purpuru/hemolitičko uremijski |
| | sindrom* |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| veoma česta | glavobolja² |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| česta | mišićni spazam, hipoestezija |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Nepoznata | neurološki simptomi, sinkopa³, |
| | hipertonija, vrtoglavica, |
| | parestezija, napadi, migrena |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | |
| medijastinalni poremećaji | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| česta | rinoreja |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| rijetka | dispnea |
| | |
| nepoznata | plućna arterijska hipertenzija |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji probavnog sistema | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Česta | povraćanje, dijareja, mučnina² |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog | |
| tkiva | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| česta | osip, pojačano znojenje, |
| | kontuzija |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| povremena | alopecija |
| | |
| nepoznata | angioneurotski edem, svrab, |
| | vezikularna ospa, urtikarija, |
| | pogoršanje psorijaze |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji mišićno-kostnog | |
| sistema i vezivnog tkiva | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| česta | grč mišića, bol u vratu, |
| | mialgija², artralgija, bol u |
| | ekstremitetima, bol u leđima, |
| | ukočenost mišića, |
| | mišićno-skeletna ukočenost |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Nepoznata | sistemski eritematozni lupus, |
| | mišićna slabost, artritis |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji bubrega i mokraćnog | nefrotski sindrom, |
| sistema | glomeruloskleroza (vidjeti dio |
| | 4.4 ‘Posebna upozorenja i mjere |
| rijetka | opreza pri upotrebi’) |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Endokrini poremećaji | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Nepoznata | hipotireoidizam, hipertireoidizam |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Česta | anoreksija |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Infekcije i infestacije | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Nepoznata | apsces na mjestu injiciranja¹ |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| česta | prolazno crvenilo |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Nepoznata | vazodilatacija |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na | |
| mjestu primjene | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| veoma česta | simptomi slični gripu, povišena |
| | tjelesna temperatura², groznica², |
| | znojenje² |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| česta | bol na mjestu injiciranja, eritem |
| | na mjestu injiciranja, modrica na |
| | mjestu injiciranja, astenija², |
| | bol, umor², opšta slabost, noćno |
| | znojenje |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| povremena | ''vruće'' mjesto injiciranja |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Nepoznata | reakcija na mjestu injiciranja, |
| | upala na mjestu injiciranja, |
| | celulitis na mjestu injiciranja¹, |
| | nekroza na mjestu injiciranja, |
| | krvarenje na mjestu injiciranja, |
| | bol u grudima |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Nepoznata | anafilaktička reakcija, |
| | anafilaktički šok, reakcije |
| | preosjetljivosti (angioedem, |
| | dispnea, urtikarija, osip i osip |
| | uz svrab) |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji jetre i žuči | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Nepoznata | oštećenje jetre (vidjeti dio |
| | 4.4), hepatitis, autoimuni |
| | hepatitis |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog | metroragija, menoragija |
| sistema i dojki | |
| | |
| povremena | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| česta | depresija (vidjeti dio 4.4), |
| | nesanica |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Nepoznata | suicidalnost, psihoza, |
| | anksioznost, konfuzija, |
| | emocionalna nestabilnost |
+----------------------------------+-----------------------------------+
*Karakteristika klase ljekova koji sadrže interferon beta (vidjeti dio
4.4).
^(┼)Značajna grupa ljekova koji sadrže interferon, vidjeti niže Plućna
arterijska hipertenzija.
¹Reakcije na mjestu injiciranja uključujući bol, upalu i vrlo rijetke
slučajeve apscesa ili celulitisa što može zahtijevati hiruršku
intervenciju su bile prijavljene.
²Učestalost javljanja je veća na početku liječenja.
³Epizoda sinkope se može pojaviti nakon injiciranja lijeka AVONEX,
normalno je to pojedinačna epizoda koja se obično pojavi na početku
liječenja i ne ponavlja se kod kasnijih injiciranja.
Plućna arterijska hipertenzija
Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su s
lijekovima koji sadrže interferon beta. Događaji su prijavljeni u
različitim vremenskim tačkama i do nekoliko godina nakon početka
liječenja interferonom beta.
Pedijatrijska populacija:
Ograničeni podaci iz literature, kliničkih studija i iskustva nakon
izdavanja dozvole za lijek ukazuju da je bezbjednosni profil kod djece i
adolescenata od 10 do manje od 18 godina koji primaju lijek AVONEX 30
mikrograma IM jednom nedjeljno u skladu sa onim viđenim kod odraslih.
Bezbjednosne informacije dobijene upotrebom lijeka Avonex kao aktivnog
komparatora u 96-nedjeljnoj otvorenoj, randomizovanoj studiji na
pedijatrijskim pacijentima sa relapsnom remitentnom multiplom sklerozom
uzrasta od 10 do manje od 18 godina (sa samo 10% ukupne ispitivane
populacije < 13 godina) pokazuju da su u grupi koja je primala lijek
Avonex (n=72) sljedeći neželjeni događaji koji su uobičajeni kod odrasle
populacije prijavljeni kao veoma česti u pedijatrijskoj populaciji:
mijalgija, bol u ekstremitetima, umor i artralgija.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Nije bilo prijavljenog slučaja predoziranja. Ipak, u slučaju
predoziranja, pacijente treba hospitalizovati zbog posmatranja i davanja
odgovarajućeg suportivnog liječenja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: interferoni
ATC kod: L03 AB07
Interferoni pripadaju grupi prirodnih proteina koje proizvode
eukariotske ćelije kao odgovor na virusnu infekciju i druge biološke
uzročnike. Interferoni su citokini koji posreduju u antivirusnim,
antiproliferativnim i imunomodulatornim aktivnostima. Razlikuju se tri
glavne grupe interferona: alfa, beta i gama. Interferoni alfa i beta se
svrstavaju u grupu interferona tipa I, a interferon gama u grupu
interferona tipa II. Ovi interferoni imaju neke sličnosti, ali jasno
različite biološke aktivnosti. Oni se takođe mogu razlikovati prema
svojim mjestima gdje nastaju u ćeliji.
Interferon beta proizvode različite vrste ćelija uključujući fibroblaste
i makrofage. Prirodni interferon beta i lijek AVONEX (interferon
beta-1a) su glikozilirani i preko azota imaju vezan ugljenohidratni
kompleks. Poznato je da glikozilacija drugih proteina utiče na njihovu
stabilnost, aktivnost, bioraspoloživost i poluvrijeme eliminacije u
krvi. Ipak, efekti interferona beta koji su zavisni od glikozilacije
nisu u potpunosti određeni.
Mehanizam djelovanja
Lijek AVONEX postiže svoje biološke efekte vezivanjem za specifične
receptore na površini humanih ćelija. Ovo vezivanje dovodi do
kompleksnog niza intracelularnih događaja koji vode do ekspresije
brojnih, interferonom-uzrokovanih genskih produkata i markera. Oni
uključuju: MHC klase I, Mx protein, 2'/5'-oligoadenilat sintetazu,
β2-mikroglobulin i neopterin. Neki od ovih produkata su mjereni u serumu
i ćelijskim frakcijama krvi pacijenata liječenih lijekom AVONEX. Nakon
jedne intramuskularne doze lijeka AVONEX, nivoi ovih supstanci u serumu
ostaju povišeni za najmanje četiri dana do jedne sedmice.
Nije poznato da li se mehanizam djelovanja lijeka AVONEX kod MS odvija
na jednak način kao biološki efekti opisani iznad jer patofiziologija MS
nije dobro utvrđena.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efekti liofilizovanog lijeka AVONEX u liječenju MS bili su prikazani u
placebo kontrolisanoj studiji na 301 pacijentu (AVONEX n=158; placebo
n=143) sa relapsnom MS okarakterisanom sa najmanje 2 relapsa u prethodne
3 godine ili najmanje jednim relapsom po godini prije ulaska u studiju
kada je trajanje bolesti bilo manje od 3 godine. U kliničko ispitivanje
su bili uključeni pacijenti koji su prilikom ulaska u studiju imali
Expanded Disability Status Scale (EDSS) od 1 do 3.5. U skladu sa
dizajnom studije, pacijenti su bili praćeni tokom različitog vremenskog
perioda. 150 pacijenata liječenih lijekom AVONEX završilo je jednu
godinu studije i 85 pacijenata završilo je dvije godine studije. U
studiji je ukupni procenat pacijenata kod kojih je došlo do progresije
nesposobnosti (prema Kapplan-Meier tabličnoj analizi života), po
završetku dvije godine, iznosio 35% kod pacijenata liječenih placebom i
22% kod pacijenata liječenih lijekom AVONEX. Progresija nesposobnosti je
mjerena kao povećanje na EDSS skali za 1.0 bod, a održala se tokom
najmanje šest mjeseci. Takođe je pokazano smanjenjenje godišnjeg broja
relapsa za trećinu. Taj kasniji klinički efekat primijećen je nakon više
od jedne godine liječenja.
Dvostruko slijepa, randominizovana studija upoređivanja doza kod 802
pacijenta sa relapsnom MS (lijek AVONEX 30 mikrograma n=402, lijek
AVONEX 60 mikrograma n=400) nije pokazala statistički značajne razlike
ili trendove između doza lijeka AVONEX od 30 mikrograma i 60 mikrograma
u kliničkim i opštim MRI parametrima.
Efekti lijeka AVONEX u liječenju MS bili su takođe dokazani u
randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji izvedenoj na 383 pacijenta
(lijek AVONEX n=193; placebo n=190) koji su imali jedan
demijelinizacijski događaj povezan sa najmanje dvije kompatibilne MRI
lezije mozga. Smanjenje rizika za nastup drugog događaja primijećen je u
grupi liječenoj lijekom AVONEX. Efekat na MRI parametre je takođe viđen.
Procijenjeni rizik drugog događaja bio je 50% za tri godine i 39% za
dvije godine u placebo grupi te 35% (tri godine) i 21% (dvije godine) u
grupi liječenoj lijekom AVONEX. U post-hoc analizi, oni pacijenti sa
početnim MRI sa najmanje jednom Gd-napredujućom lezijom i devet T2
lezija imali su dvogodišnji rizik od pojave drugog događaja od 56% u
placebo grupi i 21% u grupi liječenoj lijekom AVONEX. Ipak je uticaj
ranog liječenja lijekom AVONEX nepoznat čak i u toj visoko-rizičnoj
podgrupi jer je studija većim dijelom planirana da procijeni vrijeme do
drugog događaja, a ne zbog dugotrajnog razvoja bolesti. Nadalje,
trenutno nema dobro utvrđene definicije visoko rizičnog pacijenta, iako
konzervativniji pristup prihvata najmanje devet T2 hiperintenzivnih
lezija na početnom snimku i najmanje jedan novi T2 ili jednu novu
Gd-napredujuću leziju na sljedećem snimku urađenom najmanje tri mjeseca
nakon početnog snimka. U svakom slučaju, liječenje treba uzeti u obzir
samo za pacijente koji su klasifikovani kao visoko rizični.
Pedijatrijska populacija:
Ograničeni podaci o efikasnosti/bezbjednosti lijeka AVONEX 15 mikrograma
IM jednom nedjeljno (n=8) upoređeno sa pacijentima bez terapije (n=8) sa
4-godišnjim posmatranjem pokazali su rezultate slične onima kod
odraslih, iako se stepen na EDSS skali u liječenoj grupi tokom 4 godine
posmatranja povećao, što ukazuje na pogoršanje bolesti. Direktno
poređenje sa trenutno preporučenom dozom za odrasle nije dostupno.
Lijek Avonex, 30 mikrograma/0,5 ml, rastvor za injekciju je ispitivan
kao aktivni komparator u 2 kontrolisane kliničke studije na
pedijatrijskim pacijentima uzrasta od 10 do manje od 18 godina sa
relapsnom remitentnom multiplom sklerozom (vidjeti dio 4.2).
U otvorenoj randomizovanoj aktivno kontrolisanoj studiji, 150 ispitanika
je nasumično raspoređeno u odnosu 1:1 u grupu liječenu dimetil
fumaratom, primijenjenim oralno u dozi od 240 mg dva puta dnevno ili u
grupu koja prima lijek Avonex, primijenjenim u dozi od 30 mikrograma
jednom nedjeljno, intramuskularnom (i.m.) injekcijom, tokom 96 nedjelja.
U ITT populaciji, terapija dimetil fumaratom je rezultirala većim
udjelom pacijenata bez novih ili novo uvećanih T2 hiperintenzivnih
lezija u 96. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost u poređenju sa
lijekom Avonex [12,8% naspram 2,8%].
U dvostruko slijepoj, aktivno kontrolisanoj studiji sa dvostrukim
placebom, 215 ispitanika je nasumično raspoređeno da primaju ili oralni
fingolimod (0,5 mg jednom dnevno ili 0,25 mg jednom dnevno za pacijente
tjelesne mase ≤ 40 kg) ili lijek Avonex 30 mikrograma, intramuskularno,
jednom nedjeljno do 24 mjeseca.
Primarni cilj, prilagođena godišnja stopa relapsa (engl. annualized
relapse rate, ARR) u 96. nedjelji, bila je značajno niža kod pacijenata
liječenih fingolimodom (0,122) u poređenju sa pacijentima koji su
primali lijek Avonex (0,675), što je dovelo do relativnog smanjenja
ARR-a od 81,9% (p <0,001).
Sve u svemu, bezbjednosni profil kod pacijenata koji su primali lijek
Avonex u dvije kliničke studije bio je kvalitativno konzistentan sa onim
koji je prethodno primijećen kod odraslih pacijenata.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetički profil lijeka Avonexa proučavan je indirektno, testom
za mjerenje antivirusne aktivnosti interferona. Taj test je ograničen
jer je osjetljiv na interferon, ali nije specifičan za interferon beta.
Druge tehnike određivanja nijesu dovoljno osjetljive.
Nakon intramuskularne primjene lijeka Avonexa, antivirusna aktivnost u
serumu dostigne svoj maksimum za 5 do 15 sati pa počinje opadati sa
poluvremenom eliminacije od približno 10 sati. Nakon što su izvršena
odgovarajuća usklađivanja vezana za brzinu resorpcije lijeka iz mjesta
primjene injekcije, izračunata vrijednost bioraspoloživosti iznosila je
približno 40%. Bez takvih usklađivanja izračunata bioraspoloživost je
veća. Supkutana primjena nikako ne može zamijeniti intramuskularnu
primjenu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kancerogeneza: nema dostupnih podataka o kancerogenosti interferona
beta-1a kod ljudi ili životinja.
Hronična toksičnost: U studiji toksičnosti ponovljenih doza koja je
trajala 26 sedmica i u kojoj se jednom sedmično rezus majmunima
intramuskularno davao interferon beta-1a u kombinaciji sa drugom
imunomodulatornom supstancom, anti CD40 ligand monoklonskim antitijelom,
nije bilo imunološkog odgovora na interferon beta-1a, niti su se
pokazali znaci toksičnosti.
Lokalna podnošljivost: intramuskularna iritacija nije bila procijenjena
kod životinja nakon ponovljene primjene u isto mjesto injiciranja.
Mutageneza: Ograničeni ali značajni testovi mutageneze su bili
sprovedeni. Rezultati su bili negativni.
Smanjenje plodnosti: Studije plodnosti i razvoja su bile sprovedene na
rezus majmunima sa srodnim oblikom interferona beta-1a. Kod vrlo visokih
doza su kod testiranih životinja primijećeni anovulatorni i abortivni
efekti. Slični, dozno zavisni efekti na reproduktivnost su takođe bili
primijećeni kod drugih oblika alfa i beta interferona. Nisu bili
primijećeni teratogeni efekti ili efekti na razvoj ploda, ali dostupne
informacije o efektima interferona beta-1a za vrijeme i poslije trudnoće
su ograničene.
Nema dostupnih informacija o efektima interferona beta-1a na plodnost
muškaraca.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum acetat, trihidrat
Sirćetna kiselina, glacijalna
Arginin hidrohlorid,
Polisorbat 20
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C – 8°C).
NE ZAMRZAVATI.
Lijek AVONEX se može čuvati i na sobnoj temperaturi (između 15 °C i 30
°C) do jedne sedmice.
Čuvati u originalnom pakovanju (zapečaćenom plastičnom kontejneru) zbog
zaštite od svjetlosti (vidjeti dio 6.5.)
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
1 ml napunjeni injekcioni špric napravljen od stakla (tip I) sa
zaštitnom kapicom s evidencijom otvaranja i potisnim čepom (bromobutil)
sadrži 0.5 ml rastvora.
Veličina pakovanja: kutija sa četiri napunjena injekciona šprica od 0.5
ml. Svaki špric je upakovan u zapečaćeni plastični kontejner koji sadrži
i jednu injekcionu iglu za intramuskularnu injekciju.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijek AVONEX je dostupan u obliku već pripremljenog rastvora za
injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Jednom izvađen iz frižidera, lijek AVONEX u napunjenom injekcionom
špricu treba ostaviti da se zagrije do sobne temperature (15°C do 30°C)
za oko 30 minuta.
Ne koristite spoljašnje izvore toplote poput vruće vode za zagrijavanje
lijeka AVONEX 30 mikrograma rastvor za injekciju.
Ako rastvor za injekciju sadrži vidljive čestice ili ako tečnost nije
bistra i bezbojna, napunjen injekcioni špric se ne smije upotrijebiti. U
pakovanju je priložena i injekciona igla za intramuskularnu primjenu.
Lijek ne sadrži konzervanse. Svaki napunjeni injekcioni špric lijeka
AVONEX sadrži samo jednu dozu. Bacite neiskorišteni sadržaj napunjenog
injekcionog šprica.
Bilo koji neiskorišteni medicinski proizvod ili upotrijebljeni materijal
treba baciti u skladu sa lokalnim zahtjevima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o. Podgorica, Vojislavljevića 76, Podgorica
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/14/41 - 1262
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
13.01.2014. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
AVONEX, 30 mcg/0.5 ml, rastvor za injekciju
INN: Interferon beta-1a
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaki napunjeni injekcioni špric od 0,5 ml sadrži 30 mikrograma (6
miliona i.j.) interferona beta-1a.
Koncentracija je 30 mikrograma na 0,5 ml
Koristeći Međunarodni Standard za Interferon Svjetske zdravstvene
organizacije (WHO), 30 mikrograma lijeka AVONEX sadrži 6 miliona i.j.
antivirusne aktivnosti. Aktivnost u poređenju sa drugim standardima nije
poznata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar, bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek AVONEX je indikovan kod odraslih za liječenje:
- Pacijenata sa dijagnozom relapsne multiple skleroze (MS). U kliničkim
ispitivanjima, ovo je bilo okarakterisano sa dvije ili više akutnih
egzacerbacija (relapsa) u prethodne tri godine bez dokaza o
kontinuiranoj progresiji između relapsa; Lijek AVONEX usporava
progresiju onesposobljenosti i smanjuje učestalost relapsa.
- Pacijenata sa pojedinačnim demijelinizacijskim događajem sa akutnim
inflamatornim procesom, ako je dovoljno ozbiljan da opravda terapiju
intravenskim kortikosteroidima, ako je alternativna dijagnoza
isključena, i ako je određeno da postoji visoki rizik da se razvije
klinički evidentna multipla skleroza (vidjeti dio 5.1).
Lijek AVONEX treba obustaviti kod pacijenata kod kojih se razvila
progresivna MS.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje treba započeti pod nadzorom ljekara koji ima iskustva u
liječenju ove bolesti.
Doziranje
Odrasli: Preporučeno doziranje za liječenje relapsne MS je 30 mikrograma
(0,5 ml rastvora), primijenjeno u obliku intramuskularne (IM) injekcije
jednom sedmično (vidjeti dio 6.6). Nije pokazana dodatna korist od
davanja veće doze (60 mikrograma) jednom sedmično.
Titracija: Na početku liječenja može se provesti titracija kako bi se
pacijentima pomoglo smanjiti učestalost i ozbiljnost simptoma sličnih
gripu (vidjeti dio 4.8). Titraciju je prilikom uvođenja terapije kod
upotrebe napunjenog injekcionog šprica moguće postići sedmičnim
povećanjem doze za ¼ doze, postižući punu dozu (30 mikrograma/sedmica) u
četvrtoj sedmici.
Alternativni titracijski raspored moguće je postići započinjanjem
terapije s približno ½ doze lijeka AVONEX jednom sedmično prije
povećanja do pune doze. Da bi se postigla odgovarajuća efikasnost treba
doseći dozu od 30 mikrograma jednom sedmično i održavati je nakon
početnog titracijskog perioda.
Titracijski pribor AVOSTARTCLIP projektovan je samo za upotrebu s
napunjenim injekcionim špricom. Može se koristiti za postizanje
povećanja doze za ¼ ili ½. Svaki se AVOSTARTCLIP treba koristiti samo
jednom, a zatim ga treba baciti zajedno s ostatkom lijeka AVONEX u
špricu.
Prije injiciranja i tokom narednih 24 sata poslije svake injekcije,
savjetuje se primjena antipiretičkih analgetika kako bi se smanjili
simptomi slični gripu koji su povezani s primjenom lijeka AVONEX. Ovi
simptomi su obično prisutni tokom prvih nekoliko mjeseci liječenja.
Pedijatrijska populacija: Bezbjednost i efikasnost lijeka AVONEX kod
djece i adolescenata starih između 10 i 18 godina još nijesu bili u
potpunosti ustanovljeni. Trenutno dostupni podaci su opisani u
dijelovima 4.8 i 5.1, ali se ne mogu dati preporuke o doziranju.
Bezbjednost i efikasnost lijeka AVONEX kod djece mlađe od 10 godina
nijesu bili ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.
Stariji: Kliničke studije nisu uključile dovoljan broj pacijenata od 65
godina starosti i više kako bi se utvrdilo da li oni imaju drugačiji
odgovor u odnosu na mlađe pacijente. Ipak, na osnovu načina uklanjanja
aktivne supstance nema teorijskih razloga za bilo kakvo prilagođavanje
doze kod starijih pacijenata.
Način primjene
Mjesto primjene intramuskularne injekcije treba mijenjati svake sedmice
(vidjeti dio 5.3).
Ljekari mogu propisati iglu od 25 mm promjera, 25G (gauge), pacijentima
kojima je ovakva igla pogodnija za primjenu intramuskularne injekcije.
Do danas nije poznato koliko dugo treba da traje liječenje. Pacijente
treba klinički procijeniti nakon dvije godine liječenja i odluku o
produžetku liječenja treba na individualnoj osnovi da donese ljekar koji
ih je do tog trenutka liječio. Liječenje treba prekinuti ako se kod
pacijenta razvije hronična progresivna MS.
4.3. Kontraindikacije
- Pacijenti sa istorijom preosjetljivosti na prirodni ili rekombinantni
interferon beta ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedeno u 6.1
- Pacijenti koji trenutno boluju od teških depresija i/ili imaju
suicidalne ideje (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Lijek AVONEX treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa prethodnim
ili trenutnim depresivnim poremećajima, posebno kod onih sa prethodnim
suicidalnim idejama (vidjeti dio 4.3). Poznato je da se depresija i
suicidalne ideje sa povećanom učestalošću javljaju kod pacijenata sa
multiplom sklerozom te su povezane sa upotrebom interferona. Pacijente
treba savjetovati da odmah prijave svom ljekaru bilo koje simptome
depresije i/ili suicidalnih ideja.
Pacijente koji pokazuju depresiju treba pažljivo nadzirati tokom
terapije i primjereno liječiti. Treba razmotriti i odluku o prekidu
terapije lijekom AVONEX (vidjeti takođe djelove 4.3 i 4.8).
Lijek AVONEX treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa istorijom
napada, kod onih koji se liječe antiepilepticima, posebno ako njihova
epilepsija nije odgovarajuće kontrolisana antiepilepticima (vidjeti
djelove 4.5 i 4.8).
Primjena lijeka AVONEX treba biti pod nadzorom i posebnom opreznošću kod
pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega i jetre i kod pacijenata sa
teškom mijelosupresijom.
Trombotička mikroangiopatija (TMA): Tokom liječenja ljekovima koji
sadrže interferon beta prijavljeni su slučajevi trombotičke
mikroangiopatije, koja se manifestuje kao trombotička trombocitopenička
purpura (TTP) ili hemolitički uremički sindrom (HUS), uključujući
smrtonosne slučajeve. Događaji su prijavljeni u različito vrijeme tokom
liječenja i mogu se pojaviti nekoliko nedelja do nekoliko godina posle
početka liječenja interferonom beta. Rane kliničke karakteristike
uključuju trombocitopeniju, novonastalu hipertenziju, groznicu, simptome
centralnog nervnog sistema (npr. konfuzija, pareza) i oštećenje funkcije
bubrega. Laboratorijski nalazi koji ukazuju na TMA uključuju smanjen
broj trombocita, povećan nivo laktat-dehidrogenaze (LDH) u serumu zbog
hemolize, i shistocite (fragmentovane eritrocite) u krvnom razmazu.
Dakle, ukoliko se uoče kliničke karakteristike TMA, preporučuje se
dodatno testiranje nivoa trombocita, LDH u serumu, krvnih razmaza i
funkcije bubrega. Ako se dijagnostikuje TMA, potrebno je bez odgađanja
započeti lečenje (razmotriti plazmaferezu) i preporučuje se odmah
prekinuti liječenje lijekom Avonex.
Nefrotski sindrom: Slučajevi nefrotskog sindroma sa različitim osnovnim
nefropatijama, uključujući kolapsnu fokalnu segmentalnu
glomerulosklerozu (FSGS), bolest minimalnih promena, (engl. minimal
change disease, MCD), membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN) i
membransku glomerulopatiju (MGN) zabeleženi su tokom liječenja
proizvodima interferona beta. Događaji su prijavljeni u različitim
vremenima tokom liječenja, a mogu se pojaviti i posle nekoliko godina
lečenja interferonom beta. Preporučuje se periodično praćenje ranih
znakova ili simptoma, npr. edemi, proteinurija i oštećena funkcija
bubrega, posebno kod pacijenata sa većim rizikom od bolesti bubrega.
Potrebno je brzo lečenje nefrotskog sindroma i treba se razmotriti
prestanak liječenja lijekom AVONEX.
Oštećenje jetre uključujući povećanje nivoa serumskih hepatičkih enzima,
hepatitis, autoimuni hepatitis i insuficijencija jetre je bilo
prijavljeno sa interferonom beta u post-marketinškom periodu (vidjeti
dio 4.8). U nekim slučajevima ove reakcije su se javile u prisustvu
drugih ljekova koji su bili povezani sa oštećenjem jetre. Mogući dodatni
efekti različitih ljekova ili drugih hepatotoksičnih supstanci (npr.
alkohola) nisu utvrđeni. Pacijenti trebaju biti praćeni u slučaju
znakova hepatičkog oštećenja i uz oprez praćeni kada se interferoni
koriste zajedno sa drugim ljekovima koji se povezuju sa hepatičkim
oštećenjem.
Pacijente sa srčanim oboljenjima kao što su angina, kongestivna srčana
insuficijencija ili aritmija, treba pažljivo nadzirati u slučaju
pogoršanja kliničkog stanja tokom liječenja lijekom AVONEX. Simptomi
slični gripu koji su povezani s terapijom lijekom AVONEX mogu biti
stresni za pacijente sa navedenim srčanim stanjima.
Laboratorijske abnormalnosti su povezane sa upotrebom interferona. Zato,
dodatno uz laboratorijske testove normalno zahtijevane za praćenje
pacijenata sa MS, tokom terapije lijekom AVONEX preporučuje se
određivanje ukupnog i pojedinačnog broja leukocita, broja trombocita i
hemijska analiza krvi, uključujući i testove za kontrolu funkcije jetre.
Pacijenti sa mijelosupresijom mogu zahtijevati temeljnije praćenje
kompletnog broja krvnih ćelija sa diferencijalnom krvnom slikom i broja
trombocita.
Pacijenti mogu razviti antitijela na lijek AVONEX. Antitijela kod nekih
od tih pacijenata smanjuju aktivnost interferona beta-1a in vitro
(neutrališuća antitijela). Neutrališuća antitijela su povezana sa
smanjenjem bioloških in vivo efekata lijeka AVONEX i mogu biti
potencijalno povezana sa smanjenjem kliničke efikasnosti. Procijenjeno
je da se plato incidence stvaranja neutrališućih antitijela dostigne
nakon 12 mjeseci liječenja. Novije kliničke studije sa pacijentima
liječenim do tri godine lijekom AVONEX ukazuju da približno 5 % do 8 %
pacijenata razvije neutrališuća antitijela.
Korišćenje različitih metoda za određivanje antitijela na interferone u
serumu ograničava mogućnost upoređivanja različitih interferonskih
preparata kada je u pitanju njihov potencijal razvoja neutrališućih
antitijela.
U periodu nakon dobijanja dozvole za promet lijeka, prijavljeni su
slučajevi nekroze na mjestu injekcije (vidjeti dio 4.8).
Da bi se smanjio rizik od reakcija na mjestu primjene injekcije,
pacijentima treba savjetovati da koriste aseptičnu tehniku injektovanja
i da mijenjaju mjesta injektovanja sa svakom dozom.
Periodično treba provjeravati postupak samostalne primjene od strane
pacijenta, posebno ako su se javile reakcije na mjestu injekcije. Ako
pacijent doživi bilo kakvo oštećenje kože, koje može biti praćeno otokom
ili isticanjem tečnosti sa mjesta injekcije, pacijentu treba savjetovati
da razgovara sa svojim ljekarom. Da li treba prekinuti terapiju nakon
što se pojavi nekroza na jednom mjestu primjene zavisi od obima nekroze.
Za pacijente koji nastavljaju sa terapijom lijekom Avonex nakon što je
nastupila nekroza na mjestu injekcije, treba izbjegavati primjenu lijeka
Avonex u zahvaćenom području dok se potpuno ne izliječi. Ako dođe do
višestrukih lezija, promijeniti mjesto injektovanja ili prekinuti
terapiju dok ne dođe do zarastanja.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nije bilo formalno sprovedenih studija kod ljudi.
Interakcije lijeka AVONEX sa kortikosteroidima ili adrenokortikotropnim
hormonom (ACTH) nisu bile sistematski ispitivane. Kliničke studije
pokazuju da pacijenti sa MS mogu primati lijek AVONEX i kortikosteroide
ili ACTH tokom relapsa.
Utvrđeno je da interferoni smanjuju aktivnost hepatičkih citohrom
P450-zavisnih enzima kod ljudi i životinja. Ocijenjen je efekat primjene
visoke doze lijeka AVONEX na P450-zavisni metabolizam kod majmuna. Nisu
primijećene promjene metaboličkih mogućnosti jetre. Oprez je potreban
kada se lijek AVONEX primjenjuje u kombinaciji sa ljekovima koji imaju
uzak terapijski indeks i čiji klirens jako zavisi od enzimskog
hepatičkog P450 sistema, npr. neke grupe antiepileptika i antidepresivi.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Provedena su ispitivanja plodnosti i razvoja na rhesus majmunima sa
srodnim oblicima interferona beta-1a. Davanje vrlo visokih doza lijeka
testiranim životinjama pokazalo je anovulatorne i abortivne efekte
(vidjeti dio 5.3).
Nema dostupnih informacija o efektima interferona beta-1a na mušku
plodnost.
Trudnoća
Veliki broj podataka (više od 1000 ishoda trudnoće) iz registara i
iskustva nakon stavljanja lijeka u promet ukazuje na to da ne postoji
povjećani rizik od značajnih kongenitalnih anomalija nakon izlaganja
interferonu-beta prije začeća ili tokom prvog trimestra trudnoće.
Međutim, trajanje izlaganja tokom prvog trimestra nije pouzdano, jer su
podaci prikupljani u trenutku kada je interferon beta bio
kontraindikovan tokom trudnoće, a liječenje vjerovatno prekidano čim bi
se otkrila i/ili potvrdila trudnoća. Iskustva sa izlaganjem tokom drugog
i trećeg trimestra su vrlo ograničena.
Ispitivanja na životnjama (vidjeti dio 5.3) pokazala su da postoji
mogućnost povećanog rizika za spontani pobačaj. Rizik za spontani
pobačaj kod trudnica izloženih interferonu beta ne može se adekvatno
procijeniti na osnovu postojećih podataka, ali oni za sada ne ukazuju na
povjećani rizik.
U slučaju kliničke potrebe, primjena lijeka Avonex tokom trudnoće može
doći u obzir.
Dojenje
Dostupni su ograničeni podaci o prenosu interferona beta-1a u majčino
mlijeko, koji, zajedno sa hemijskim/fiziološkim karakteristikama
interferona beta, ukazuju na to da su nivoi interferona beta-1a izlučeni
u humano mlijeko zanemarljivi. Ne očekuju se nikakvi štetni efekti na
odojče/novorođenče.
Lijek Avonex se može koristiti tokom dojenja
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nisu sprovedene studije o efektima lijeka AVONEX na sposobnost
upravljanja vozilima i mašinama. Neželjena dejstva na nivou centralnog
nervnog sistema mogu imati manji uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i mašinama kod osjetljivih pacijenata (vidjeti dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Najčešća neželjena dejstva vezana za terapiju lijekom AVONEX su povezana
sa simptomima sličnim gripu. Najčešće prijavljeni simptomi slični gripu
su mialgija, povišena tjelesna temperatura, groznica, znojenje,
astenija, glavobolja i mučnina. Titriranje lijeka AVONEX na početku
terapije pokazalo je smanjenje ozbiljnosti i učestalosti simptoma
sličnih gripu. Simptomi slični gripu su najizraženiji na početku
terapije i učestalost im opada sa nastavkom liječenja.
Prolazni neurološki simptomi koji mogu biti slični pogoršanju MS mogu se
javiti nakon injiciranja. Prolazne epizode hipertonije i/ili teške
mišićne slabosti koje sprečavaju voljne pokrete mogu se javiti bilo kada
tokom liječenja. Ove epizode su ograničenog trajanja, povremeno povezane
sa injiciranjem i mogu se ponoviti nakon kasnijih injiciranja. U nekim
slučajevima ovi simptomi su povezani sa simptomima sličnim gripu.
Učestalost neželjenih dejstava izražena je u pacijent-godinama prema
sljedećim kategorijama:
Veoma česta (≥ 1/10 pacijent-godina);
Česta (≥ 1/100 do < 1/10 pacijent-godina);
Povremena (≥ 1/1 000 do < 1/100 pacijent-godina);
Rijetka (≥ 1/10 000 do < 1/1 000 pacijent-godina);
Veoma rijetka (< 1/10 000 pacijent-godina);
Nepoznata (ne mogu se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Pacijent/vrijeme je zbir individualnih jedinica vremena kada je pacijent
tokom studije bio izložen lijeku AVONEX prije nego što su nastupila
neželjena dejstva. Na primjer, 100 osoba-godina može biti posmatrano kod
100 pacijenata koji su bili liječeni tokom jedne godine ili 200
pacijenata koji su bili liječeni tokom pola godine.
Neželjena dejstva otkrivena u studijama (klinička ispitivanja i
opservacione studije, sa periodom praćenja od dvije do šest godina) i
ostala neželjena dejstva otkrivena kroz spontano prijavljivanje na
tržištu, sa nepoznatom učestalošću, prikazana su u donjoj tabeli.
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su predstavljena
prema opadajućoj ozbiljnosti.
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Ispitivanja | |
+==================================+===================================+
| Česta | smanjenje broja limfocita, |
| | smanjenje broja leukocita, |
| | smanjenje broja neutrofila, |
| | snižen hematokrit, povećanje |
| | kalijuma u krvi, povećanje |
| | koncentracije azota uree u krvi |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Povremena | smanjenje broja trombocita |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Nepoznata | smanjenje tjelesne mase, |
| | povećanje tjelesne mase, |
| | abnormalni testovi funkcije jetre |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Srčani poremećaji | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Nepoznata | kardiomiopatija, kongestivna |
| | srčana insuficijencija (vidjeti |
| | dio 4.4), palpitacije, aritmija, |
| | tahikardija |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog | |
| sistema | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| nepoznata | pancitopenija, trombocitopenija |
| | |
| rijetka | trombocitna mikroangiopatija |
| | uključujući trombocitnu |
| | trombocitopenijsku |
| | purpuru/hemolitičko uremijski |
| | sindrom* |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| veoma česta | glavobolja² |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| česta | mišićni spazam, hipoestezija |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Nepoznata | neurološki simptomi, sinkopa³, |
| | hipertonija, vrtoglavica, |
| | parestezija, napadi, migrena |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | |
| medijastinalni poremećaji | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| česta | rinoreja |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| rijetka | dispnea |
| | |
| nepoznata | plućna arterijska hipertenzija |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji probavnog sistema | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Česta | povraćanje, dijareja, mučnina² |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog | |
| tkiva | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| česta | osip, pojačano znojenje, |
| | kontuzija |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| povremena | alopecija |
| | |
| nepoznata | angioneurotski edem, svrab, |
| | vezikularna ospa, urtikarija, |
| | pogoršanje psorijaze |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji mišićno-kostnog | |
| sistema i vezivnog tkiva | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| česta | grč mišića, bol u vratu, |
| | mialgija², artralgija, bol u |
| | ekstremitetima, bol u leđima, |
| | ukočenost mišića, |
| | mišićno-skeletna ukočenost |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Nepoznata | sistemski eritematozni lupus, |
| | mišićna slabost, artritis |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji bubrega i mokraćnog | nefrotski sindrom, |
| sistema | glomeruloskleroza (vidjeti dio |
| | 4.4 ‘Posebna upozorenja i mjere |
| rijetka | opreza pri upotrebi’) |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Endokrini poremećaji | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Nepoznata | hipotireoidizam, hipertireoidizam |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Česta | anoreksija |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Infekcije i infestacije | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Nepoznata | apsces na mjestu injiciranja¹ |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| česta | prolazno crvenilo |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Nepoznata | vazodilatacija |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na | |
| mjestu primjene | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| veoma česta | simptomi slični gripu, povišena |
| | tjelesna temperatura², groznica², |
| | znojenje² |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| česta | bol na mjestu injiciranja, eritem |
| | na mjestu injiciranja, modrica na |
| | mjestu injiciranja, astenija², |
| | bol, umor², opšta slabost, noćno |
| | znojenje |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| povremena | ''vruće'' mjesto injiciranja |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Nepoznata | reakcija na mjestu injiciranja, |
| | upala na mjestu injiciranja, |
| | celulitis na mjestu injiciranja¹, |
| | nekroza na mjestu injiciranja, |
| | krvarenje na mjestu injiciranja, |
| | bol u grudima |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Nepoznata | anafilaktička reakcija, |
| | anafilaktički šok, reakcije |
| | preosjetljivosti (angioedem, |
| | dispnea, urtikarija, osip i osip |
| | uz svrab) |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji jetre i žuči | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Nepoznata | oštećenje jetre (vidjeti dio |
| | 4.4), hepatitis, autoimuni |
| | hepatitis |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog | metroragija, menoragija |
| sistema i dojki | |
| | |
| povremena | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| česta | depresija (vidjeti dio 4.4), |
| | nesanica |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Nepoznata | suicidalnost, psihoza, |
| | anksioznost, konfuzija, |
| | emocionalna nestabilnost |
+----------------------------------+-----------------------------------+
*Karakteristika klase ljekova koji sadrže interferon beta (vidjeti dio
4.4).
^(┼)Značajna grupa ljekova koji sadrže interferon, vidjeti niže Plućna
arterijska hipertenzija.
¹Reakcije na mjestu injiciranja uključujući bol, upalu i vrlo rijetke
slučajeve apscesa ili celulitisa što može zahtijevati hiruršku
intervenciju su bile prijavljene.
²Učestalost javljanja je veća na početku liječenja.
³Epizoda sinkope se može pojaviti nakon injiciranja lijeka AVONEX,
normalno je to pojedinačna epizoda koja se obično pojavi na početku
liječenja i ne ponavlja se kod kasnijih injiciranja.
Plućna arterijska hipertenzija
Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su s
lijekovima koji sadrže interferon beta. Događaji su prijavljeni u
različitim vremenskim tačkama i do nekoliko godina nakon početka
liječenja interferonom beta.
Pedijatrijska populacija:
Ograničeni podaci iz literature, kliničkih studija i iskustva nakon
izdavanja dozvole za lijek ukazuju da je bezbjednosni profil kod djece i
adolescenata od 10 do manje od 18 godina koji primaju lijek AVONEX 30
mikrograma IM jednom nedjeljno u skladu sa onim viđenim kod odraslih.
Bezbjednosne informacije dobijene upotrebom lijeka Avonex kao aktivnog
komparatora u 96-nedjeljnoj otvorenoj, randomizovanoj studiji na
pedijatrijskim pacijentima sa relapsnom remitentnom multiplom sklerozom
uzrasta od 10 do manje od 18 godina (sa samo 10% ukupne ispitivane
populacije < 13 godina) pokazuju da su u grupi koja je primala lijek
Avonex (n=72) sljedeći neželjeni događaji koji su uobičajeni kod odrasle
populacije prijavljeni kao veoma česti u pedijatrijskoj populaciji:
mijalgija, bol u ekstremitetima, umor i artralgija.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Nije bilo prijavljenog slučaja predoziranja. Ipak, u slučaju
predoziranja, pacijente treba hospitalizovati zbog posmatranja i davanja
odgovarajućeg suportivnog liječenja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: interferoni
ATC kod: L03 AB07
Interferoni pripadaju grupi prirodnih proteina koje proizvode
eukariotske ćelije kao odgovor na virusnu infekciju i druge biološke
uzročnike. Interferoni su citokini koji posreduju u antivirusnim,
antiproliferativnim i imunomodulatornim aktivnostima. Razlikuju se tri
glavne grupe interferona: alfa, beta i gama. Interferoni alfa i beta se
svrstavaju u grupu interferona tipa I, a interferon gama u grupu
interferona tipa II. Ovi interferoni imaju neke sličnosti, ali jasno
različite biološke aktivnosti. Oni se takođe mogu razlikovati prema
svojim mjestima gdje nastaju u ćeliji.
Interferon beta proizvode različite vrste ćelija uključujući fibroblaste
i makrofage. Prirodni interferon beta i lijek AVONEX (interferon
beta-1a) su glikozilirani i preko azota imaju vezan ugljenohidratni
kompleks. Poznato je da glikozilacija drugih proteina utiče na njihovu
stabilnost, aktivnost, bioraspoloživost i poluvrijeme eliminacije u
krvi. Ipak, efekti interferona beta koji su zavisni od glikozilacije
nisu u potpunosti određeni.
Mehanizam djelovanja
Lijek AVONEX postiže svoje biološke efekte vezivanjem za specifične
receptore na površini humanih ćelija. Ovo vezivanje dovodi do
kompleksnog niza intracelularnih događaja koji vode do ekspresije
brojnih, interferonom-uzrokovanih genskih produkata i markera. Oni
uključuju: MHC klase I, Mx protein, 2'/5'-oligoadenilat sintetazu,
β2-mikroglobulin i neopterin. Neki od ovih produkata su mjereni u serumu
i ćelijskim frakcijama krvi pacijenata liječenih lijekom AVONEX. Nakon
jedne intramuskularne doze lijeka AVONEX, nivoi ovih supstanci u serumu
ostaju povišeni za najmanje četiri dana do jedne sedmice.
Nije poznato da li se mehanizam djelovanja lijeka AVONEX kod MS odvija
na jednak način kao biološki efekti opisani iznad jer patofiziologija MS
nije dobro utvrđena.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efekti liofilizovanog lijeka AVONEX u liječenju MS bili su prikazani u
placebo kontrolisanoj studiji na 301 pacijentu (AVONEX n=158; placebo
n=143) sa relapsnom MS okarakterisanom sa najmanje 2 relapsa u prethodne
3 godine ili najmanje jednim relapsom po godini prije ulaska u studiju
kada je trajanje bolesti bilo manje od 3 godine. U kliničko ispitivanje
su bili uključeni pacijenti koji su prilikom ulaska u studiju imali
Expanded Disability Status Scale (EDSS) od 1 do 3.5. U skladu sa
dizajnom studije, pacijenti su bili praćeni tokom različitog vremenskog
perioda. 150 pacijenata liječenih lijekom AVONEX završilo je jednu
godinu studije i 85 pacijenata završilo je dvije godine studije. U
studiji je ukupni procenat pacijenata kod kojih je došlo do progresije
nesposobnosti (prema Kapplan-Meier tabličnoj analizi života), po
završetku dvije godine, iznosio 35% kod pacijenata liječenih placebom i
22% kod pacijenata liječenih lijekom AVONEX. Progresija nesposobnosti je
mjerena kao povećanje na EDSS skali za 1.0 bod, a održala se tokom
najmanje šest mjeseci. Takođe je pokazano smanjenjenje godišnjeg broja
relapsa za trećinu. Taj kasniji klinički efekat primijećen je nakon više
od jedne godine liječenja.
Dvostruko slijepa, randominizovana studija upoređivanja doza kod 802
pacijenta sa relapsnom MS (lijek AVONEX 30 mikrograma n=402, lijek
AVONEX 60 mikrograma n=400) nije pokazala statistički značajne razlike
ili trendove između doza lijeka AVONEX od 30 mikrograma i 60 mikrograma
u kliničkim i opštim MRI parametrima.
Efekti lijeka AVONEX u liječenju MS bili su takođe dokazani u
randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji izvedenoj na 383 pacijenta
(lijek AVONEX n=193; placebo n=190) koji su imali jedan
demijelinizacijski događaj povezan sa najmanje dvije kompatibilne MRI
lezije mozga. Smanjenje rizika za nastup drugog događaja primijećen je u
grupi liječenoj lijekom AVONEX. Efekat na MRI parametre je takođe viđen.
Procijenjeni rizik drugog događaja bio je 50% za tri godine i 39% za
dvije godine u placebo grupi te 35% (tri godine) i 21% (dvije godine) u
grupi liječenoj lijekom AVONEX. U post-hoc analizi, oni pacijenti sa
početnim MRI sa najmanje jednom Gd-napredujućom lezijom i devet T2
lezija imali su dvogodišnji rizik od pojave drugog događaja od 56% u
placebo grupi i 21% u grupi liječenoj lijekom AVONEX. Ipak je uticaj
ranog liječenja lijekom AVONEX nepoznat čak i u toj visoko-rizičnoj
podgrupi jer je studija većim dijelom planirana da procijeni vrijeme do
drugog događaja, a ne zbog dugotrajnog razvoja bolesti. Nadalje,
trenutno nema dobro utvrđene definicije visoko rizičnog pacijenta, iako
konzervativniji pristup prihvata najmanje devet T2 hiperintenzivnih
lezija na početnom snimku i najmanje jedan novi T2 ili jednu novu
Gd-napredujuću leziju na sljedećem snimku urađenom najmanje tri mjeseca
nakon početnog snimka. U svakom slučaju, liječenje treba uzeti u obzir
samo za pacijente koji su klasifikovani kao visoko rizični.
Pedijatrijska populacija:
Ograničeni podaci o efikasnosti/bezbjednosti lijeka AVONEX 15 mikrograma
IM jednom nedjeljno (n=8) upoređeno sa pacijentima bez terapije (n=8) sa
4-godišnjim posmatranjem pokazali su rezultate slične onima kod
odraslih, iako se stepen na EDSS skali u liječenoj grupi tokom 4 godine
posmatranja povećao, što ukazuje na pogoršanje bolesti. Direktno
poređenje sa trenutno preporučenom dozom za odrasle nije dostupno.
Lijek Avonex, 30 mikrograma/0,5 ml, rastvor za injekciju je ispitivan
kao aktivni komparator u 2 kontrolisane kliničke studije na
pedijatrijskim pacijentima uzrasta od 10 do manje od 18 godina sa
relapsnom remitentnom multiplom sklerozom (vidjeti dio 4.2).
U otvorenoj randomizovanoj aktivno kontrolisanoj studiji, 150 ispitanika
je nasumično raspoređeno u odnosu 1:1 u grupu liječenu dimetil
fumaratom, primijenjenim oralno u dozi od 240 mg dva puta dnevno ili u
grupu koja prima lijek Avonex, primijenjenim u dozi od 30 mikrograma
jednom nedjeljno, intramuskularnom (i.m.) injekcijom, tokom 96 nedjelja.
U ITT populaciji, terapija dimetil fumaratom je rezultirala većim
udjelom pacijenata bez novih ili novo uvećanih T2 hiperintenzivnih
lezija u 96. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost u poređenju sa
lijekom Avonex [12,8% naspram 2,8%].
U dvostruko slijepoj, aktivno kontrolisanoj studiji sa dvostrukim
placebom, 215 ispitanika je nasumično raspoređeno da primaju ili oralni
fingolimod (0,5 mg jednom dnevno ili 0,25 mg jednom dnevno za pacijente
tjelesne mase ≤ 40 kg) ili lijek Avonex 30 mikrograma, intramuskularno,
jednom nedjeljno do 24 mjeseca.
Primarni cilj, prilagođena godišnja stopa relapsa (engl. annualized
relapse rate, ARR) u 96. nedjelji, bila je značajno niža kod pacijenata
liječenih fingolimodom (0,122) u poređenju sa pacijentima koji su
primali lijek Avonex (0,675), što je dovelo do relativnog smanjenja
ARR-a od 81,9% (p <0,001).
Sve u svemu, bezbjednosni profil kod pacijenata koji su primali lijek
Avonex u dvije kliničke studije bio je kvalitativno konzistentan sa onim
koji je prethodno primijećen kod odraslih pacijenata.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetički profil lijeka Avonexa proučavan je indirektno, testom
za mjerenje antivirusne aktivnosti interferona. Taj test je ograničen
jer je osjetljiv na interferon, ali nije specifičan za interferon beta.
Druge tehnike određivanja nijesu dovoljno osjetljive.
Nakon intramuskularne primjene lijeka Avonexa, antivirusna aktivnost u
serumu dostigne svoj maksimum za 5 do 15 sati pa počinje opadati sa
poluvremenom eliminacije od približno 10 sati. Nakon što su izvršena
odgovarajuća usklađivanja vezana za brzinu resorpcije lijeka iz mjesta
primjene injekcije, izračunata vrijednost bioraspoloživosti iznosila je
približno 40%. Bez takvih usklađivanja izračunata bioraspoloživost je
veća. Supkutana primjena nikako ne može zamijeniti intramuskularnu
primjenu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kancerogeneza: nema dostupnih podataka o kancerogenosti interferona
beta-1a kod ljudi ili životinja.
Hronična toksičnost: U studiji toksičnosti ponovljenih doza koja je
trajala 26 sedmica i u kojoj se jednom sedmično rezus majmunima
intramuskularno davao interferon beta-1a u kombinaciji sa drugom
imunomodulatornom supstancom, anti CD40 ligand monoklonskim antitijelom,
nije bilo imunološkog odgovora na interferon beta-1a, niti su se
pokazali znaci toksičnosti.
Lokalna podnošljivost: intramuskularna iritacija nije bila procijenjena
kod životinja nakon ponovljene primjene u isto mjesto injiciranja.
Mutageneza: Ograničeni ali značajni testovi mutageneze su bili
sprovedeni. Rezultati su bili negativni.
Smanjenje plodnosti: Studije plodnosti i razvoja su bile sprovedene na
rezus majmunima sa srodnim oblikom interferona beta-1a. Kod vrlo visokih
doza su kod testiranih životinja primijećeni anovulatorni i abortivni
efekti. Slični, dozno zavisni efekti na reproduktivnost su takođe bili
primijećeni kod drugih oblika alfa i beta interferona. Nisu bili
primijećeni teratogeni efekti ili efekti na razvoj ploda, ali dostupne
informacije o efektima interferona beta-1a za vrijeme i poslije trudnoće
su ograničene.
Nema dostupnih informacija o efektima interferona beta-1a na plodnost
muškaraca.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum acetat, trihidrat
Sirćetna kiselina, glacijalna
Arginin hidrohlorid,
Polisorbat 20
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C – 8°C).
NE ZAMRZAVATI.
Lijek AVONEX se može čuvati i na sobnoj temperaturi (između 15 °C i 30
°C) do jedne sedmice.
Čuvati u originalnom pakovanju (zapečaćenom plastičnom kontejneru) zbog
zaštite od svjetlosti (vidjeti dio 6.5.)
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
1 ml napunjeni injekcioni špric napravljen od stakla (tip I) sa
zaštitnom kapicom s evidencijom otvaranja i potisnim čepom (bromobutil)
sadrži 0.5 ml rastvora.
Veličina pakovanja: kutija sa četiri napunjena injekciona šprica od 0.5
ml. Svaki špric je upakovan u zapečaćeni plastični kontejner koji sadrži
i jednu injekcionu iglu za intramuskularnu injekciju.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijek AVONEX je dostupan u obliku već pripremljenog rastvora za
injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Jednom izvađen iz frižidera, lijek AVONEX u napunjenom injekcionom
špricu treba ostaviti da se zagrije do sobne temperature (15°C do 30°C)
za oko 30 minuta.
Ne koristite spoljašnje izvore toplote poput vruće vode za zagrijavanje
lijeka AVONEX 30 mikrograma rastvor za injekciju.
Ako rastvor za injekciju sadrži vidljive čestice ili ako tečnost nije
bistra i bezbojna, napunjen injekcioni špric se ne smije upotrijebiti. U
pakovanju je priložena i injekciona igla za intramuskularnu primjenu.
Lijek ne sadrži konzervanse. Svaki napunjeni injekcioni špric lijeka
AVONEX sadrži samo jednu dozu. Bacite neiskorišteni sadržaj napunjenog
injekcionog šprica.
Bilo koji neiskorišteni medicinski proizvod ili upotrijebljeni materijal
treba baciti u skladu sa lokalnim zahtjevima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o. Podgorica, Vojislavljevića 76, Podgorica
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/14/41 - 1262
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
13.01.2014. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2025. godine