+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Avomit^(®) film tableta 2,5 mg 30 tableta |
| |
| blister (3x10 tableta) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | PLIVA Hrvatska d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Prilaz baruna Filipovića 25, 10 000 Zagreb, Hrvatska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Evropa Lek Pharma doo Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+:---------------------------------+:---------------------------------+:---------------------------------+:--------------------------------------------------+
| 1. NAZIV LIJEKA |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Avomit^(®), film tableta, 2.5mg |
+----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | letrozol |
+----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Svaka film tableta sadrži 2,5 mg letrozola. |
| |
| Pomoćne supstance: |
| |
| Jedna film tableta sadrži 60,42mg laktoze monohidrat i 0,02mg tartrazina (E102). |
| |
| Za potpunu listu pomoćnih supstanci, pogledajte odjeljak 6.1. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Filmom obložena tableta. |
| |
| Tamnožuta, konveksna, okrugla, filmom obložena tableta s oznakama „93" na jednoj i „B 1" na drugoj strani tablete. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| - Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi, sa pozitivnim hormonskim receptorima |
| |
| - Produžena adjuvantna terapija hormon-zavisnog invazivnog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi koje su u prethodnih 5 godina dobijale standardnu |
| adjuvantnu terapiju tamoksifena. |
| |
| - Terapija prvog izbora kod žena u postmenopauzi sa hormon-zavisnim uznapredovalim karcinomom dojke. |
| |
| - Uznapredovali karcinom dojke nakon relapsa ili progresije bolesti, kod žena s prirodno ili vještački indukovanim postmenopauzalnim endokrinim statusom, |
| koje su prethodno liječene antiestrogenom terapijom. |
| |
| - Neo-adjuvantna terapija kod postmenopauzalnih žena sa pozitivnim hormonskim receptorima, HER-2 negativnim karcinomom dojke, kod kojih nije pogodno |
| primijeniti hemioterapiju i kod kojih nije indikovana hitna hiruška intervencija. |
| |
| Efikasnost nije pokazana kod pacijentkinja sa karcinomom dojke sa negativnim hormonskim receptorima. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doziranje |
| |
| Odrasli i stariji pacijenti |
| |
| Preporučena doza lijeka Avomit je 2,5 mg jednom dnevno. Kod starijih pacijentkinja nije potrebno prilagođavanje doze. |
| |
| Kod pacijentkinja sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, terapiju lijekom Avomit treba nastaviti sve dok postoje znaci progresije tumora. |
| |
| Kada se primjenjuje kao adjuvantna i produžena adjuvantna terapija, liječenje lijekom Avomit treba nastaviti tokom 5 godina ili do pojave relapsa, koji |
| god od ova dva uslova bude prvi ispunjen. |
| |
| Kada se letrozol primjenjuje kao adjuvantna terapija, treba takođe razmotriti sekvencijalnu terapijsku shemu (letrozol 2 godine, a nakon toga tamoksifen 3 |
| godine) (vidjeti odjeljke 4.4. i 5.1.) |
| |
| Kada se lijek Avomit primjenjuje kao neo-adjuvantna terapija, liječenje ovim lijekom treba nastaviti tokom 4 do 8 mjeseci u cilju postizanja optimalnog |
| smanjanja tumora. Ako odgovor na terapiju nije adekvatan, terapiju lijekom Avomit treba prekinuti i razmotriti sa pacijentkinjom hirušku intervenciju |
| i/ili dalje terapijske mogućnosti. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Lijek Avomit nije namijenjen za primjenu kod djece i adolescenata. Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost lijeka Avomit kod djece i adolescenata do 17 |
| godina starosti. Dostupni su ograničeni podaci i ne mogu se dati preporuke o doziranju kod ove grupe pacijenata. |
| |
| Oštećenje bubrega |
| |
| Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Avomit kod pacijentkinja sa bubrežnom insuficijencijom kod kojih je klirens kreatinina ≥ 10 ml/min. Nema dovoljno |
| podataka u slučajevima bubrežne insuficijencije sa klirensom kreatinina manjim od 10 ml/min (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). |
| |
| Oštećenje jetre |
| |
| Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Avomit kod pacijentkinja sa blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh A ili B). Nema dovoljno |
| podataka o pacijentkinjama sa teškom insuficijencijom jetre. Pacijentkinje sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh C) zahtijevaju pažljivo praćenje |
| (vidjeti odjeljke 4.4. i 5.2.) |
| |
| Način primjene |
| |
| Lijek Avomit treba uzimati oralnim putem sa ili bez hrane. |
| |
| Ukoliko je pacijentkinja propustila da uzme lijek, propuštenu dozu treba nadoknaditi čim se sjeti. Međutim ako je do sljedećeg termina za uzimanje lijeka |
| ostalo ne više od 3 sata, propuštenu dozu treba preskočiti, a pacijentkinja treba da nastavi sa uobičajenim doznim režimom. Doze se ne smiju duplirati, |
| jer pri prekoračenju dnevne doze od 2,5 mg zabilježeno je neproporcionalno povećanje sistemske izloženosti. (vidjeti dio 5.2) |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| - Poznata preosjetljivost na letrozol ili bilo koji sastojak ovog lijeka.(vidjeti odjeljak 6.1.) |
| |
| - Premenopauzalni endokrini status |
| |
| - Trudnoća (vidjeti odjeljak 4.6.) |
| |
| - Dojenje (vidjeti odjeljak 4.6.) |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Status menopauze |
| |
| Kod pacijentkinja kod kojih nije jasan status menopauze, potrebno je odrediti vrijednosti luteinizirajućeg hormona (LH), folikostimulirajućeg hormona (FSH |
| ) i/ili estrogena prije započinjanja terapije lijekom Avomit. Lijek Avomit treba da dobijaju samo žene sa postmenopauzalnim endokrinim statusom . |
| |
| Oštećenje bubrega |
| |
| Lijek Avomit nije ispitivan kod dovoljnog broja pacijentkinja sa klirensom kreatinina manjim od 10 ml/min. Prije primjene lijeka Avomit, kod ovih |
| pacijentkinja je potrebno pažljivo razmotriti potencijalni rizik u odnosu na korist primjene lijeka. |
| |
| Oštećenje jetre |
| |
| Kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C), sistemska izloženost i poluvrijeme eliminacije bili su skoro dvostruko veći u odnosu na |
| vrijednosti izmjerene kod zdravih dobrovoljaca. Zbog toga je ove pacijentkinje potrebno pažljivo nadzirati (vidjeti odjeljak 5.2). |
| |
| Efekti na kosti |
| |
| Avomit je snažan lijek za snižavanje vrijednosti estrogena. Ženama sa osteoporozom i/ili frakturom u anamnezi ili onima koje su pod povećanim rizikom za |
| pojavu osteoporoze, potrebno je da se odredi mineralna gustina kostiju prije početka adjuvantne i produžene adjuvantne terapije, kao i da se ona prati |
| tokom i nakon terapije letrozolom. Po potrebi treba započeti terapiju ili profilaksu osteoporoze i pažljivo je pratiti. Kada se lijek primjenjuje kao |
| adjuvantna terapija treba takođe razmotriti sekvencijalnu terapijsku shemu (letrozol 2 godine, a nakon toga tamoksifen 3 godine) u zavisnosti od |
| bezbjednosnog profila pacijenta (vidjeti odjeljke 4.2., 4.8. i 5.1.) . |
| |
| Ostala upozorenja |
| |
| Istovremenu primjenu letrozola sa tamoksifenom, ostalim antiestrogenima ili terapijama koje sadrže estrogen treba izbjegavati s obzirom da ove supstance |
| mogu umanjiti farmakološku aktivnost letrozola (vidjeti odjeljak 4.5.) |
| |
| Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijentkinje sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, teškog nedostatka laktaze ili glukozno-galaktoznom |
| malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Metabolizam letrozola je delimično posredovan enzimima CYP2A6 i CYP3A4. Cimetidin, slab, nespecifični inhibitor CYP450 enzima, ne utiče na koncentracije |
| letrozola u plazmi. Efekat snažnih inhibitora CYP450 enzima nije poznat. |
| |
| Do danas nema kliničkog iskustva o upotrebi lijeka Avomit u kombinaciji sa estrogenima ili drugim antikancerogenim agensima, izuzev tamoksifena. |
| Tamoksifen, ostali antiestrogeni ili terapije koje sadrže estrogen mogu umanjiti farmakološku aktivnost letrozola. Pored toga, pokazano je da istovremena |
| primjena tamoksifena i letrozola značajno smanjuje koncentracije letrozola u plazmi. Istovremenu primjenu letrozola sa tamoksifenom, ostalim |
| antiestrogenima ili estrogenima treba izbjegavati. |
| |
| U in vitro uslovima letrozol inhibira izoenzime citohroma P450- 2A6 i umjereno 2C19, ali klinički značaj nije poznat. Zbog toga je neophodan oprez kada se |
| letrozol primjenjuje istovremeno sa ljekovima čija eliminacija u velikoj mjeri zavisi od ovih izoenzima i čija je terapijska širina mala (npr. fenitoin, |
| klopidogrel). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Žene sa perimenopauzalnim statusom ili u generativnoj dobi |
| |
| Lijek Avomit treba primjenjivati samo kod žena sa jasno utvrđenim postmenopauzalnim statusom (vidjeti odjeljak 4.4.). S obzirom da postoje izveštaji o |
| ženama kod kojih je, uprkos jasnom postmenopauzalnom statusu na početku terapije, ponovo uspostavljena funkcija jajnika tokom terapije lijekom Avomit, |
| potrebno je da ljekar, po potrebi, razmotri sa pacijentkinjom adekvatne mjere kontracepcije. |
| |
| Trudnoća |
| |
| Na osnovu iskustva kod ljudi, postoje izolovani slučajevi defekta novorođenčeta (labijalna fuzija, dvoznačne genitalije). Lijek Avomit može uzrokovati |
| kongenitilane malformacije kada se primjenjuje tokom trudnoće. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3.) |
| |
| Primjena lijeka Avomit je kontraindikovana tokom trudnoće (vidjeti odjeljke 4.3 i 5.3). |
| |
| Dojenje |
| |
| Nije poznato da li se letrozol i njegovi metaboliti izlučuju u humano mlijeko. Ne može se isključiti rizik po novorođenčad / odojčad . |
| |
| Primjena lijeka Avomit je kontraindikovana tokom dojenja (vidjeti odjeljak 4.3). |
| |
| Fertilitet |
| |
| Farmakološko djelovanje letrozola bazira se na smanjenju stvaranja estrogena, inhibicijom aromataza. Kod žena u premenopauzi, inhibicija sinteze estrogena |
| dovodi do posljedičnog povećanja vrijednosti gonadotropina (LH, FSH), Povišene vrijednosti FSH zauzvrat dovode do stimulacije rasta folikula i mogu |
| indukovati ovulaciju. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek Avomit ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. S obzirom da su prilikom upotrebe ovog lijeka uočeni zamor i |
| ošamućenost, a povremeno je prijavljena i pospanost, savjetuje se oprez prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sažetak bezbjednosnog profila |
| |
| Učestalost neželjenih reakcija za letrozol se uglavnom bazira na podacima dobijenim iz kliničkih studija. |
| |
| Neželjene reakcije su se javile kod približno jedne trećine pacijentkinja sa metastazama koje su liječene letrozolom i kod približno 80 % pacijentkinja |
| koje su dobijale letrozol kao adjuvantnu terapiju, kao i kod pacijentkinja koje su dobijale produženu adjuvantnu terapiju. Većina neželjenih reakcija |
| javile su se tokom prvih nekoliko nedjelja terapije. |
| |
| Najčešće prijavljene neželjene reakcije u kliničkim studijama bile su naleti vrućine, hiperholesterolemija, artralgija, zamor, pojačano znojenje i |
| mučnina. |
| |
| Značajne dodatne neželjene reakcije koje se mogu javiti prilikom primjene letrozola su: neželjeni događaji na nivou skeleta, kao što su osteoporoza i/ili |
| prelomi kostiju ili kardiovaskularni događaji (uključujući cerebrovaskularne i tromboembolijske događaje). Kategorija učestalosti za ove neželjene |
| reakcije opisana je u Tabeli 1. |
| |
| Tabelarni prikaz neželjenih reakcija |
| |
| Učestalost neželjenih reakcija na letrozol uglavnom se bazira na podacima dobijenim iz kliničkih studija. |
| |
| Sljedeće neželjene reakcije, prikazane u Tabeli 1, navedene su na osnovu prijava u kliničkim studijama, kao i na osnovu postmarketinškog iskustva sa |
| letrozolom. |
| |
| Tabela 1 |
| |
| Neželjene reakcije rangirane su prema učestalosti, prvo najčešće, po sljedećoj skali: veoma često (≥ 10%), često (≥ 1% do < 10%), povremeno (≥ 0,1% do < |
| 1%), rijetko (≥ 0,01 do < 0,1 %), veoma rijetko (< 0,01%), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka). |
| |
| +:------------------------------------+:------------------------------------+ |
| | Infekcije i infestacije | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | infekcije urinarnog trakta | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Maligne, benigne i neodređene neoplazme (uključujući ciste i polipe) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | bol izazvan tumorom¹ | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | leukopenija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Imunološki poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | anafilaktička reakcija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Veoma često | hiperholesterolemija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | anoreksija, porast apetita | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Psihijatrijski poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | depresija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | anksioznost (uključujući nervozu), | |
| | | | |
| | | iritabilnost | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | glavobolja, vrtoglavica | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | pospanost, nesanica, oštećenje | |
| | | pamćenja, dizestezija (uključujući | |
| | | paresteziju, hipoesteziju), | |
| | | poremećaj čula ukusa, | |
| | | cerebrovaskularni događaj, sindrom | |
| | | karpalnog tunela | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou oka | | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | katarakta, iritacija oka, zamućenje | |
| | | vida | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Kardiološki poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | palpitacije¹, tahikardija, | |
| | | neželjeni događaji vezani za | |
| | | ishemiju srca (uključujući pojavu | |
| | | nove ili pogoršanje postojeće | |
| | | angine, angina koja zahtijeva | |
| | | hiruršku intervenciju, infarkt | |
| | | miokarda i ishemija miokarda) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Veoma često | naleti vrućine | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | hipertenzija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | tromboflebitis (uključujući | |
| | | tromboflebitis površinskih i | |
| | | dubokih vena) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Rijetko | plućna embolija, arterijska | |
| | | tromboza, | |
| | | | |
| | | cerebrovaskularni infarkt | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno: | dispnea, kašalj | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | mučnina, dispepsija¹, konstipacija, | |
| | | | |
| | | abdominalni bol, dijareja, | |
| | | povraćanje | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | suva usta, stomatitis¹ | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Hepatobilijarni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | porast enzima jetre | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | hepatitis | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Veoma često | pojačano znojenje | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | alopecija, osip (uključujući | |
| | | eritematozni, makulo- papilarni, | |
| | | psorijaziformni i vezikularni | |
| | | osip), suva koža | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | svrab, utikarija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | angioedem, toksična epidermalna | |
| | | nekroliza, | |
| | | | |
| | | multiformni eritem | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Veoma često | artralgija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | mialgija, bol u kostima¹, | |
| | | osteoporoza, frakture kostiju | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | artritis | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | povijen prst | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | porast učestalosti mokrenja | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | vaginalno krvarenje | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | vaginalni sekret, suvoća vagine, | |
| | | bol u grudima | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Veoma često | zamor (uključujući asteniju, | |
| | | malaksalost) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | periferni edem | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | generalizovani edem, suvoća mukoze, | |
| | | žeđ, pireksija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Ispitivanja | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | porast tjelesne mase | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | gubitak tjelesne mase | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| |
| ¹ Neželjene reakcije prijavljene samo kod pacijentkinja sa metastazama |
| |
| Neke neželjene reakcije su prijavljene sa značajno različitom učestalošću kod primjene letrozola kao adjuvantne terapije. U narednim tabelama prikazane su |
| informacije o značajnim razlikama u primjeni letrozola u odnosu na monoterapiju tamoksifenom i letrozol-tamoksifen sekvencijalnu terapiju. |
| |
| Tabela 2 Adjuvantna monoterapija letrozolom u odnosu na monoterapiju tamoksifenom - neželjeni događaji sa značajnim razlikama |
| |
| +:---------------------+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+ |
| | | Letrozol, stepen učestalosti | Tamoksifen, stepen učestalosti | |
| +----------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+ |
| | | N=2448 | N=2447 | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | | Tokom liječenja | Bilo koje vrijeme | Tokom liječenja | Bilo koje vrijeme | |
| | | (Medijana 5 | nakon | (Medijana 5 | nakon | |
| | | godina) | randomizacije | godina) | randomizacije | |
| | | | (Medijana 8 | | (Medijana 8 | |
| | | | godina) | | godina) | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Fraktura kosti | 10,2% | 14,7% | 7,2% | 11,4% | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Osteoporoza | 5,1% | 5,1 % | 2,7% | 2,7 % | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Tromboembolijski | 2,1% | 3,2% | 3,6% | 4,6% | |
| | događaji | | | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Infarkt miokarda | 1,0% | 1,7% | 0,5% | 1,1% | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Hiperplazija | 0,2% | 0,4% | 2,3% | 2,9 % | |
| | endometrijuma / | | | | | |
| | karcinom | | | | | |
| | endometrijuma | | | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Napomena: „Tokom liječenja“ uključuje period 30 dana nakon prestanka terapije. „Bilo koje vrijeme“ | |
| | uključuje follow-up period nakon završetka ili prekida primjene lijeka za vrijeme studije. | |
| | | |
| | Razlike su bazirane na odnosu rizika i 95% intervalu povjerenja. | |
| +------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Tabela 3 Sekvencijalno liječenje u odnosu na monoterapiju letrozolom - neželjeni događaji sa značajnim razlikama |
| |
| +:---------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+ |
| | | Monoterapija | Letrozol -> | Tamoksifen -> | |
| | | letrozolom | tamoksifen | letrozol | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | | N=1535 | N=1527 | N=1541 | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | | 5 godina | 2 godine -> 3 | 2 godine -> 3 | |
| | | | godine | godine | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Fraktura kosti | 10,0 % | 7,7 %* | 9,7% | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Proliferativna | 0,7% | 3,4, %** | 1,7%** | |
| | oboljenja | | | | |
| | endometrijuma | | | | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Hiperholesterolemija | 52,5% | 44,2%* | 40,8%* | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Naleti vrućine | 37,6 % | 41,7%** | 43,9%** | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Vaginalno krvarenje | 6,3% | 9,6 %** | 12,7%** | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | * Značajno manje u odnosu na monoterapiju letrozolom | |
| | | |
| | ** Značajno više u odnosu na monoterapiju letrozolom | |
| | | |
| | Napomena: Period izvještavanja se odnosi na period tokom terapije ili tokom 30 dana | |
| | nakon prekida terapije | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Opis odabranih neželjenih reakcija |
| |
| Kardiološke neželjene reakcije |
| |
| Kada se letrozol primjenjuje kao adjuvantna terapija, pored podataka navedenih u Tabeli 2, prijavljeni su sljedeći neželjeni događaji za letrozol odnosno |
| tamoksifen (pri srednjem vremenu trajanja terapije od 60 mjeseci plus 30 dana): angina koja zahtijeva hiruršku intervenciju (1,0% prema 1,0%); srčana |
| insuficijencija (1,1% prema 0,6 %); hipertenzija (5,6% prema 5,7%); cerebrovaskularni događaj/prolazni ishemijski atak (2,1% prema 1, 9%). |
| |
| Kada se letrozol primjenjuje kao produžena adjuvantna terapija (srednje vrijeme trajanja terapije 5 godina) i placebo (srednje vrijeme trajanja terapije 3 |
| godine) prijavljeni su: angina koja zahtijeva hiruršku intervenciju (0,8% prema 0,6 %); nova ili pogoršanje postojeće angine (1,4 % prema 1,0 %); infarkt |
| miokarda (1,0% prema 0, 7%); tromboembolijski događaj* (0,9% prema 0,3%); moždani udar/prolazni ishemijski napad*(1,5% prema 0,8%). |
| |
| Događaji obiljleženi * bili su statistički značajno različiti u dvije terapijske grupe. |
| |
| Neželjene reakcije na nivou skeleta |
| |
| Za bezbjednosne podatke vezane za skeletni sistem, kod primjene letrozola kao adjuvantne terapije, molimo pogledajte Tabelu 2. |
| |
| Kada se letrozol primjenjuje kao produžena adjuvantna terapija, značajno više pacijentkinja liječenih letrozolom imali su frakturu kostiju ili osteoporozu |
| (fraktura kostiju, 10,4 % i osteoporoza 12,2 %) u odnosu na pacijentkinje u grupi koja je dobijala placebo (5,8% odnosno 6,4%). Srednje vrijeme trajanja |
| terapije bilo je 5 godina za letrozol, u poređenju sa 3 godine za placebo. |
| |
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene |
| lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS): |
| |
| Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| tel: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| fax: +382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.calims.me |
| |
| nezeljenadejstva@calims.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prijavljeni su izolovani slučajevi predoziranja letrozolom. |
| |
| Nije poznata specifična terapija kod predoziranja ovim lijekom; terapija bi trebala da bude simptomatska i potporna. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Endokrina terapija. Hormonski antagonist i |
| | povezani agensi: inhibitor enzima aromataze. |
+---------------------------------------------------------------------+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | L02BG04 |
+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Farmakodinamski efekti |
| |
| Eliminacija estrogen-posredovanih stimulatornih efekata je preduslov za tumorski odgovor u slučajevima gdje rast tumorskog tkiva zavisi od prisustva |
| estrogena i primjene endokrinološke terapije. Kod žena u postmenopauzi, estrogen se uglavnom dobija aktivnošću enzima aromataze, koji konvertuje adrenalne |
| androgene, primarno androstenedion i testosteron, u estron i estradiol. Zbog toga se supresija biosinteze estrogena u perifernim tkivima i samom tkivu |
| tumora može postići specifičnom inhibicijom enzima aromataze. |
| |
| Letrozol je nesteroidni inhibitor aromataze. Letrozol inhibira enzim aromatazu kompetitivnim vezivanjem za hem subjedinicu citohrom P450 aromataze, što |
| dovodi do smanjenja biosinteze estrogena u svim tkivima gdje je prisutan. |
| |
| Kod zdravih žena u postmenopauzi, pojedinačne doze od 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozola suprimiraju serumski estron i estradiol za 75%, 78% i 78 % u |
| odnosu na bazične vrijednosti. Maksimalna supresija se postiže za 48-78 sati. |
| |
| Kod pacijentkinja u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke, dnevne doze od 0,1 mg do 5 mg suprimiraju plazma koncentracije estradiola, estrona i |
| estron-sulfata za 75-95% u odnosu na bazične vrijednosti kod svih liječenih pacijentkinja. Pri dozama od 0,5 mg i većim, mnoge vrijednosti estrona i |
| estron sulfata su ispod graničnih vrijednosti koje se mogu detektovati u testovima, što ukazuje da se sa ovim dozama postiže veća supresija estrogena. |
| Supresija estrogena se održava tokom terapije kod svih ovih pacijentkinja. |
| |
| Letrozol je visoko specifičan u inhibiciji aktivnosti aromataze. Nije zabilježeno oštećenje adrenalne steroidogeneze. Nisu otkrivene klinički značajne |
| promjene u koncentracijama kortizola, aldosterona, 11-deoksikortizola, 17-hidroksiprogesterona i ACTH ili aktivnosti renina u plazmi kod pacijentkinja u |
| postmenopauzi koje su liječene dnevnim dozama letrozola od 0,1 mg do 0,5 mg. Testovi stimulacije ACTH koji su sprovedeni nakon 6 i 12 nedjelja terapije, |
| sa dnevnim dozama od 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg i 5 mg nisu ukazali na smanjeno stvaranje aldosterona ili kortizola. Zbog toga nije potrebna |
| suplementacija glukokortikoidima i mineralokortikoidima. |
| |
| Nisu zabilježene promjene u koncentracijama androgena u plazmi (androstendiona i testosterona) kod žena u postmenopauzi nakon primjene 0,1 mg, 0,5 mg i |
| 2,5 mg, pojedinačne doze letrozola, niti u koncentracijama androstendiona u plazmi, kod pacijentkinja u postmenopauzi liječenih dnevnim dozama od 0,1 mg |
| do 5 mg, što ukazuje da blokada biosinteze estrogena ne dovodi do akumulacije androgenih prekursora. Kod pacijentkinja letrozol ne utiče na vrijednost LH |
| i FSH, niti na funkciju tiroidne žlezde, na osnovu procjene vrijednosti TSH, T4 i testa preuzimanja T3. |
| |
| Adjuvantna terapija |
| |
| Studija BIG 1-98 |
| |
| BIG-98 je bila multicentrična, dvostruko-slijepa studija u kojoj je preko 8,000 žena u postmenopauzi sa ranim karcinomom dojke i pozitivnim hormonskim |
| receptorima randomizirano u jednu od sljedećih terapijskih grupa: |
| |
| A. Tamoksifen tokom 5 godina; |
| |
| B. Letrozol tokom 5 godina; |
| |
| C. Tamoksifen tokom 2 godine, nakon toga letrozol tokom 3 godine; |
| |
| D. Letrozol tokom 2 godine, nakon toga tamoksifen tokom 3 godine |
| |
| Primarni ishod studije bio je preživljavanje bez bolesti (disease-free survival, DFS), sekundarni ishod efikasnosti bio je vrijeme do pojave udaljenih |
| metastaza (time to distant metastasis, TDM), preživljavanje bez povratka udaljene bolesti (distant disease-free survival, DDFS), ukupno preživljavanje |
| (overall survival, OS), preživljavanje bez sistemske bolesti (systemic disease-free survival, SDFS), invazivni kontralateralni karcinom dojke i vrijeme do |
| ponovne pojave karcinoma dojke. |
| |
| Rezultati efikasnosti pri srednjem vremenu praćenja od 26 do 60 mjeseci |
| |
| U Tabeli 4 su prikazani rezultati PCA (Primary Core Analysis) na osnovu podataka iz grupe koje su dobijale monoterapiju (A i B) i iz dvije grupe koje su |
| prelazile na drugu terapiju (C i D), pri srednjem vremenu trajanja terapije od 24 mjeseca i srednjim vremenom praćenja od 26 mjeseci i pri srednjem |
| vremenu trajanja terapije od 32 mjeseca i srednjim vremenom praćenja od 60 mjeseci |
| |
| Petogodišnje DFS vrijednosti bile su 84 % za lijek Avomit i 81,4 % za tamoksifen. |
| |
| Tabela 4. Primarna temeljna analiza (PCA): Preživljavanje bez bolesti i ukupno preživljavanje, pri srednjem vremenu praćenja od 24 mjeseca i pri srednjem |
| vremenu praćenja od 60 mjeseci (ITT populacija) |
| |
| +:----------------+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+ |
| | | Primarna temeljna analiza (PCA) | |
| +-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+ |
| | | Srednje vrijeme praćenja 26 mjeseci | Srednje vrijeme praćenja 60 mjeseci | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | | Letrozol | Tamoksifen | HR¹ | Letrozol | Tamoksifen | HR¹ | |
| | | | | | | | | |
| | | N=4003 | N=4007 | (95 % CI) | N=4003 | N=4007 | (95 % CI) | |
| | | | | | | | | |
| | | | | p | | | p | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Preživljavanje | 351 | 428 | 0,81 | 585 | 664 | 0,86 | |
| | bez bolesti | | | | | | | |
| | (primarno) - | | | (0,70, | | | (0,77, 0,96) | |
| | događaji | | | | | | | |
| | (definicija iz | | | 0,93) | | | (0,008) | |
| | protokola ²) | | | | | | | |
| | | | | (0,003) | | | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Ukupno | 166 | 192 | 0, 86 | 330 | 374 | 0, 87 | |
| | preživljvanje | | | | | | | |
| | (sekundarno) | | | (0, 70, 1,06) | | | (0, 75, 1,01) | |
| | | | | | | | | |
| | Broj smrtnih | | | | | | | |
| | slučajeva | | | | | | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | HR = stepen rizika; CI = interval pouzdanosti | |
| | | |
| | ¹ Log rank test, stratifikovano prema opciji randomizacije i primjeni hemioterapije (da/ne) | |
| | | |
| | ² DFS događaji; ponovna pojava loko-regionalne bolesti, udaljene metastaze, invazivni kontralateralni karcinom dojke, neki | |
| | drugi primarni malignitet (ali ne dojke), smrt bilo kog uzroka bez prethodnog događaja vezanog za karcinom | |
| +-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Rezultati srednjeg vremena praćenja od 96 mjeseci (samo grupe koje su dobijale monoterapiju) |
| |
| Analiza grupa koje su dobijale monoterapiju (The Monotherapy Arms Analysis, MAA) u smislu dugotrajne efikasnosti monoterapije letrozolom u poređenju sa |
| monoterapijom tamoksifenom (srednje vrijeme trajanja adjuvantne terapije: 5 godina) je predstavljena u Tabeli 5. |
| |
| Tabela 5. Analiza grupa koje su dobijale monoterapiju: Preživljavanje bez bolesti (DFS) i ukupno preživljavanje (OS), pri srednjem vremenu praćenja od |
| 96 mjeseca (ITT populacija) |
| |
| +:-----------------+:-----------------+:-----------------+:-----------------+:-----------------+ |
| | | Letrozol | Tamoksifen | Stepen rizika ¹ | p vrijednost | |
| | | | | | | |
| | | N=2463 | N=2459 | (95%CI) | | |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+ |
| | DFS događaji | 626 | 698 | 0,87 (0,78, | 0,01 | |
| | (primarno) ² | | | 0,97) | | |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+ |
| | TDM (sekundarno) | 301 | 342 | 0, 86 (0, 74, 1, | 0,06 | |
| | | | | 01) | | |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+ |
| | OS (sekundarno)- | 393 | 436 | 0, 89 (0, 77, 1, | 0,08 | |
| | smrtni slučajevi | | | 02) | | |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+ |
| | Cenzurisana | 626 | 649 | 0, 83 (0, 70, 0, | | |
| | analiza DFS³ | | | 93) | | |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+ |
| | Cenzurisana | 393 | 419 | 0, 81 (0, 70, 0, | | |
| | analiza OS ³ | | | 93) | | |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+ |
| | ¹ Log rank test, stratifikovano prema opciji randomizacije i primjeni hemioterapije (da/ ne) | |
| | | |
| | ² DFS događaji; ponovna pojava lokoregionalne bolesti, udaljene metastaze, invazivni | |
| | kontralateralni karcinom dojke, neki drugi primarni malignitet (ali ne dojke), smrt bilo kog | |
| | uzroka bez prethodnog događaja vezanog za karcinom | |
| | | |
| | ³ Zapažanja u grupi koja je dobijala tamoksifen cenzurisana su onog dana kada je došlo do | |
| | selektivnog prelaska na letrozol | |
| +----------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Analiza sekvencijalnih terapija (Sequential Treatments Analysis, STA) |
| |
| STA se odnosi na drugo primarno pitanje iz studije BIG 1-98, naime da li je primjena tamoksifena i letrozola u kombinaciji superiornija u odnosu na |
| monoterapiju. Nije bilo značajnih razlika u DFS, OS, SDFS ili DDFS kod prelaska sa jedne na drugu terapiju, u odnosu na primjenu monoterapije (Tabela 6). |
| |
| Tabela 6. STA za preživljavanje bez bolesti sa letrozolom kao inicijalnim endokrinim agensom (STA populacija koja je promijenila terapiju) |
| |
| +:-----------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+ |
| | | N | Broj događaja¹ | Stepen rizika² | (97, 5%CI) | Cox model p | |
| | | | | | | vrijednost | |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Letrozol | 1460 | 254 | 1,03 | (0,84, 1,26) | 0, 72 | |
| | →tamoksifen | | | | | | |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Letrozol | 1464 | 249 | | | | |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | ¹ Definisano protokolom, uključujući drugi primarni malignitet (ali ne karcinom dojke), nakon | |
| | prelaska/nakon dvije godine | |
| | | |
| | ² Prilagođeno primjeni hemioterapije | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Nije bilo značajne razlike u DFS, OS, SDFS ili DDFS u bilo kojoj STA randomiziranih uporednih komparacija (Tabela 7). |
| |
| Tabela 7 STA randomiziranog (STA- R) preživljavanja bez bolesti (ITT STA- R populacija) |
| |
| +:------------------------+:------------------------+:------------------------+ |
| | | Letrozol →Tamoksifen | Letrozol | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Broj pacijenata | 1540 | 1546 | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Broj pacijenata sa DFS | 330 | 319 | |
| | događajima (definisano | | | |
| | prema protokolu) | | | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Stepen rizika ¹ ( 99% | 1,04 (0,85, 1, 27) | |
| | CI) | | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | | Letrozol →Tamoksifen | Tamoksifen² | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Broj pacijenata | 1540 | 1548 | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Broj pacijenata sa DFS | 330 | 353 | |
| | događajima (definisano | | | |
| | prema protokolu) | | | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Stepen rizika ¹ (99% | 0, 92 (0, 75, 1, 12) | |
| | CI) | | |
| +-------------------------+---------------------------------------------------+ |
| | ¹ Prilagođeno primjeni hemioterapije (da/ne) | |
| | | |
| | ² 626 (40 %) pacijentkinja koje su selektivno prelazile na letrozol poslije | |
| | terapije tamoksifenom poslije otkrivanja podataka u 2005. godini. | |
| +-----------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Studija D2407 |
| |
| Studija D2407 je otvorena, randomizirana, multicentrična bezbjednosna studija, sprovedena nakon dobijanja dozvole za lijek, dizajnirana tako da poredi |
| efekte adjuvatne terapije sa letrozolom i tamoksifenom na gustinu koštane mase (BMD) i profile lipida u serumu. Ukupno 262 pacijentkinja je određeno da |
| dobija ili letrozol tokom 5 godina ili tamoksifen tokom 2 godine, a nakon toga letrozol tokom 3 godine. |
| |
| Nakon 24 mjeseca postojala je značajna statistička razlika u primarnom ishodu; BMD lumbalne kičme (L2-L4) pokazao je srednje smanjenje od 4, 1% za |
| letrozol u odnosu na srednje povećanje od 0, 3 % za tamoksifen. |
| |
| Nijedna pacijentkinja sa normalnom BMD na početku terapije, nije razvila osteoporozu tokom 2 godine terapije i samo je jedna pacijentkinja, koja je na |
| početku liječenja imala osteopeniju (T skor -1, 9), razvila osteoporozu tokom perioda liječenja (procjena prema centralnom pregledu). |
| |
| Rezultati BMD cijelog kuka bili su slični onima za lumbalnu kičmu ali manje naglašeni. |
| |
| Nije bilo statistički značajne razlike između terapije u smislu učestalosti fraktura -15% za grupu koja je dobijala letrozol i 17 % za grupu koja je |
| dobijala tamoksifen. |
| |
| Srednja vrijednost ukupnog holesterola u grupi koja je dobijala tamoksifen se smanjila za 16 % poslije 6 mjeseci, u poređenju sa vrijednostima prije |
| početka primjene terapije, i ovo smanjenje se održavalo i prilikom kasnijih posjeta ljekaru do 24 mjeseca. U grupi koja je dobijala letrozol, vrijednosti |
| ukupnog holesterola bile su relativno stabilne tokom vremena, što daje statistički značajnu razliku u korist tamoksifena u bilo kom periodu praćenja. |
| |
| Produžena adjuvantna terapija (MA-17) |
| |
| U multicentričnoj, dvostruko slijepoj, randomizovanoj, placebo kontrolisanoj studiji (MA-17), više od 5,100 žena u postmenopauzi koje su |
| receptor-pozitivne ili imaju primarni karcinom dojke sa nepoznatim afinitetom za receptore, a koje su dobile kompletnu adjuvantnu terapiju tamoksifenom |
| (4, 5 do 6 godina), bile su randomizovane ili u grupu koja je dobijala letrozol ili u grupu koja je primala placebo, tokom 5 godina. |
| |
| Primarni ishod bio je preživljavanje bez bolesti, definisano kao interval između randomizacije i najranije ponovne pojave lokoregionalne bolesti, udaljene |
| metastaze ili kontralateralnog karcinoma dojke. |
| |
| Prva planirana analiza tokom studije, pri srednjem vremenu praćenja približno 28 mjeseci (25 % pacijentkinja praćeno je najmanje 38 mjeseci), pokazala je |
| da letrozol značajno smanjuje rizik od ponovne pojave karcinoma dojke za 42 % u poređenju sa placebom (HR 0, 58; 95% CI 0, 45, 0, 76; p=0,00003). Korist |
| od primjene letrozola uočena je bez obzira na nodalni status. Nije bilo statističke razlike u ukupnom preživljavanju: (letrozol 51 smrtna slučaja; placebo |
| 62; HR 0, 82; 95% CI 0, 56, 1, 19). |
| |
| Posljedično, nakon ove analize, studija više nije bila slijepa i nastavljena je kao otvorena studija, a pacijentinjama iz grupe koja je dobijala placebo |
| bilo je dozvoljeno da pređu na letrozol do 5 godina. Više od 60 % podobnih pacijentkinja (one koje prilikom otvaranja studije nisu imale oboljenje) |
| izabralo je da pređe na letrozol. Konačna analiza uključila je 1551 ženu, koje su sa placeba prešle na letrozol pri srednjem vremenu terapije od 31 mjesec |
| (opseg od 12 do 106 mjeseci), nakon završetka adjuvantne terapije tamoksifenom. Srednje vrijeme trajanja terapije letrozolom, nakon prelaska, bilo je 40 |
| mjeseci. |
| |
| Finalna analiza sprovedena pri srednjem vremenu praćenja od 62 mjeseca potvrdila je značajno smanjenje rizika od ponovne pojave karcinoma dojke pri |
| primjeni letrozola. |
| |
| Tabela 8. Preživljavanje bez povratka bolesti (DFS) i ukupno preživljavanje (OS) (modifikovana ITT populacija) |
| |
| +:-----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+ |
| | | Srednje vrijeme praćenja 28 mjeseci | Srednje vrijeme praćenja 62 mjeseca | |
| +------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | | Letrozol | Placebo | HR(95%CI)² | Letrozol | Placebo | HR(95%CI)² | |
| | | | | | | | | |
| | | N=2582 | N=2586 | p vrijednost | N=2582 | N=2586 | p vrijednost | |
| +------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Preživljavanje bez povratka bolesti ³ | |
| +------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Događaji | 92 | 155 (6,0%) | 0,58 | 209 | 286 | 0,75 | |
| | | | | | | | | |
| | | (3,6%) | | (0,45, 0,76) | (8,1%) | (11,1%) | (0,63, 0,89) | |
| | | | | | | | | |
| | | | | 0,00003 | | | | |
| +------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Stopa | 94,4% | 89,8% | | 94,4% | 91,4% | | |
| | četvorogodišnjeg | | | | | | | |
| | DFS | | | | | | | |
| +------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Preživljavanje bez bolesti ³ uključujući smrtni ishod iz bilo kog razloga | |
| +------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Događaji | 122 (4,7%) | 193 (7,5%) | 0,62 | 344 | 402 | 0,89 | |
| | | | | | | | | |
| | | | | (0,49, 0,78) | (13,3%) | (15,5%) | (0,77, 1,03) | |
| +------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Stopa | 90,5% | 80,8% | | 88,8% | 86,7% | | |
| | petogodišnjeg | | | | | | | |
| | DFS | | | | | | | |
| +------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Udaljene | | | | | | | |
| | metastaze | | | | | | | |
| +------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Događaji | 57(2,2%) | 93(3,6%) | 0,61 | 142 | 169 | 0,88 | |
| | | | | | | | | |
| | | | | (0,44, 0,84) | (5,5%) | (6,5%) | (0,70, 1,10) | |
| +------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Ukupno preživljavanje | |
| +------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Smrtni ishodi | 51(2,0%) | 62(2,4%) | 0,82 | 236(9,1%) | 232(9,0%) | 1,13 | |
| | | | | | | | | |
| | | | | (0,56, 1,19) | | | (0,95, 1,36) | |
| +------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Smrtni ishodi⁴ | - | - | - | 236⁵ | 170⁶ | 0,78 | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | (9,1%) | (6,6%) | (0,64, 0,96) | |
| +------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | HR=stepen rizika; CI= interval pouzdanosti | |
| | | |
| | ¹ Kada su otkriveni podaci studije 2003. godine, 1551 pacijentkinja u randomiziranoj grupi koja je dobijala placebo (60% od | |
| | onih koje su bile podobne za prebacivanje, tj. koje nisu imale oboljenje) je prebačeno na letrozol u prosjeku 31 mjesec | |
| | nakon randomizacije. Analiza koja je ovdje predstavljena ne uzima u obzir selektivne prelaske. | |
| | | |
| | ² Stratifikovano statusom receptora, nodalnim statusom i prethodnom adjuvantnom hemioterapijom. | |
| | | |
| | ³ Protokolom definisani događaji preživljavanja bez bolesti: ponovna pojava lokoregionalne bolesti, udaljene metastaze ili | |
| | kontralateralni karcinom dojke. | |
| | | |
| | ⁴ Eksploratorna analiza, cenzurisani period praćenja od dana prebacivanja (ako se desilo) u grupi koja je dobijala placebo. | |
| | | |
| | ⁵ Srednje vrijeme praćenja 62 mjeseca. | |
| | | |
| | ⁶ Srednje vrijeme praćenja do prebacivanja (ako se desilo) 37 mjeseci. | |
| +------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| U MA-17 podstudiji kostiju, u kojoj su istovremeno davani kalcijum i vitamin D, javilo se veće smanjenje BMD u poređenju sa vrijednostima prije terapije, |
| kada je primjenjivan letrozol u odnosu na primjenu placeba. Jedina statistički značajna razlika se javila druge godine i odnosila se na BMD cijelog kuka |
| (srednje smanjenje za letrozol 3,8% u odnosu na srednje smanjenje za placebo 2,0 %). U MA-17 podstudiji lipida nije bilo značajnih razlika između |
| letrozola i placeba u vrijednostima ukupnog holesterola ili bilo koje frakcije lipida. |
| |
| U ažuriranoj podstudiji kvaliteta života nije bilo značajnih razlika između terapija, u smislu zbirnog skora fizičke |
| |
| komponente ili zbirnog skora mentalne komponente, ili u smislu skora bilo kog segmenta SF-36 skale. Prema MENQOL skali, značajno više žena u grupi koja je |
| dobijala letrozol nego u grupi koja je dobijala placebo, je bilo više uznemireno (generalno u prvoj godini liječenja) simptomima koji su posljedica |
| deprivacije estrogena; naleti vrućine i suvoća vagine. Simptomi koji su uznemiravali većinu pacijentkinja u obije terapijske grupe bili su bol u mišićima, |
| sa statistički značajnom razlikom u korist placeba. |
| |
| Neoadjuvantna terapija |
| |
| Dvostruko slijepa studija (P024) sprovedena je kod 337 žena u postmenopauzi sa karcinomom dojke koje su randomizirano raspoređene da dobijaju letrozol |
| 2,5mg tokom 4 mjeseca ili tamoksifen tokom 4 mjeseca. Prije započinjanja terapije sve pacijentkinje su imale stadijum tumora T2-T4c, N0-2, M0, ER i/ili |
| PgR pozitivan i nijedna pacijentkinja nije bila kvalifikovana za poštednu operaciju dojke. Na osnovu kliničke procjene bilo je 55% objektivnih odgovora u |
| grupi koja je dobijala letrozol u poređenju sa 36% u grupi koja je dobijala tamoksifen (p<0, 001). Ovaj nalaz je dosljedno potvrđen ultrazvukom (letrozol |
| 35% prema tamoksifen 25% , p= 0, 04) i mamografijom (letrozol 34% prema tamoksifen 16% , p< 0, 001 ). Ukupno 45% pacijentkinja u grupi koja je dobijala |
| letrozol prema 35 % pacijentkinja u grupi koja je dobijala tamoksifen (p=0, 02) podvrgnuto je poštednoj terapiji dojke. Tokom četvoromjesečnog perioda |
| preoperativne pripreme, kod 12% pacijentkinja liječenih letrozolom i 17 % pacijentkinja liječenih tamoksifenom, tokom kliničke procjene, došlo je do |
| progresije bolesti. |
| |
| Prva linija terapije |
| |
| Sprovedena je jedna kontrolisana, dvostruko slijepa studija radi poređenja letrozola 2,5mg u odnosu na tamoksifen 20mg kao prva linija terapije kod žena u |
| postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke. Kod 907 žena, lijek Avomit je bio superiorniji u odnosu na tamoksifen u smislu vremena do progresije |
| bolesti (primarni ishod) i u smislu ukupnog objektivnog odgovora (objective response rate, ORR), vremenu do prestanka djelovanja lijeka i kliničke |
| koristi. |
| |
| Rezultati su prikazani u tabeli 9. |
| |
| Tabela 9 Rezultati kod srednjeg vremena praćenja od 32 mjeseca |
| |
| +:---------------+:----------------+:------------------+:------------------+ |
| | Varijabla | Statistika | Letrozol | Tamoksifen | |
| | | | | | |
| | | | N=453 | N=454 | |
| +----------------+-----------------+-------------------+-------------------+ |
| | Vrijeme do | Srednja | 9,4 mjeseca | 6,0 mjeseci | |
| | pojave | vrijednost | | | |
| | progresije | | | | |
| | bolesti | | | | |
| | +-----------------+-------------------+-------------------+ |
| | | (95% CI za | (8,9; 11,6 | (5,4; 6,3 | |
| | | srednju | mjeseci) | mjeseca) | |
| | | vrijednost) | | | |
| | +-----------------+-------------------+-------------------+ |
| | | Stepen rizika | 0,72 | |
| | | (HR) | | |
| | +-----------------+---------------------------------------+ |
| | | (95% CI za HR) | (0,62; 0,83) | |
| | +-----------------+---------------------------------------+ |
| | | p | <0, 0001 | |
| +----------------+-----------------+-------------------+-------------------+ |
| | Stepen | CR+PR | 145 (32%) | 95 (21%) | |
| | objektivnog | | | | |
| | odgovora ( | | | | |
| | ORR) | | | | |
| | +-----------------+-------------------+-------------------+ |
| | | (95% CI za | (28,36 %) | (17, 25 %) | |
| | | stepen) | | | |
| | +-----------------+-------------------+-------------------+ |
| | | Odnos | 1,78 | |
| | | mogućnosti | | |
| | +-----------------+---------------------------------------+ |
| | | (95% CI za | (1,32; 2,40) | |
| | | odnos | | |
| | | mogućnosti) | | |
| | +-----------------+---------------------------------------+ |
| | | p | 0,0002 | |
| +----------------+-----------------+---------------------------------------+ |
| |
| Vrijeme do progresije bolesti bilo je značajno duže, a stepen odgovora značajno viši za letrozol, bez obzira na to da li je primjenjivana adjuvantna |
| antiestrogena terapija ili ne. Vrijeme do progresije bolesti bilo je značajno duže za letrozol bez obzira na dominantno mjesto oboljenja. Srednje vrijeme |
| do progresije bolesti bilo je 12,1 mjesec za letrozol i 6,4 mjeseca za tamoksifen, samo kod pacijentkinja sa oboljenjem mekog tkiva, i srednje vrijeme od |
| 8,3 mjeseca za letrozol i 4,6 mjeseci za tamoksifen, kod pacijentkinja sa visceralnim metastazama. |
| |
| Dizajn studije dozvoljavao je pacijentkinjama da usljed progresije bolesti unakrsno prelaze u drugu terapijsku grupu ili da izađu iz studije. Oko 50% |
| pacijentkinja prešlo je u suprotnu terapijsku grupu, a unakrsno prelaženje je virtuelno bilo završeno za 36 mjeseci. Srednje vrijeme do prelaska bilo je |
| 17 mjeseci (iz letrozol grupe u tamoksifen grupu) i 13 mjeseci (iz tamoksifen grupe u letrozol grupu) |
| |
| Liječenje letrozolom kao prvom linijom terapije uznapredovalog karcinoma dojke, dovelo je do srednjeg ukupnog preživljavanja od 34 mjeseca u poređenju sa |
| 30 mjeseci za tamoksifen (log rank test p=0,53, nije značajno). Odsustvo prednosti letrozola koje se odnosi na ukupno preživljavanja može se objasniti |
| dizajnom studije koji je omogućavao unakrsno prelaženje. |
| |
| Druga linija terapije |
| |
| Sprovedene su dvije dobro kontrolisane kliničke studije radi poređenja dvije doze letrozola (0,5mg i 2,5mg) u odnosu na megestrol-acetat i u odnosu na |
| aminoglutetimid, kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke koje su ranije liječene antiestrogenima. |
| |
| Vrijeme do progresije bolesti nije bilo značajno različito između letrozola 2,5mg i megestrol-acetata (p=0,07 ) Statistički značajne razlike uočene su u |
| korist letrozola 2,5mg u poređenju sa megestrol acetatom, u smislu stepena ukupnog objektivnog odgovora tumora (24% prema 16%, p=0,04%), i u vremenu do |
| prestanka djelovanja lijeka (p=0,04). Ukupno preživljavanje nije bilo značajano različito između ove dvije grupe (p=0,2). U drugoj studiji, stepen |
| odgovora nije bio statistički značajan između letrozola 2,5mg i aminoglutetimida (p=0,06). Letrozol 2,5mg je bio statistički superiorniji u odnosu na |
| aminoglutetimid u smislu vremena do progresije bolesti (p=0,008), vremena do prestanka djelovanja lijeka (p=0,003) i ukupnog preživljavanja (p=0,002). |
| |
| Karcinom dojke kod muškaraca |
| |
| Primjena letrozola kod muškaraca sa karcinomom dojke nije ispitivana. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija |
| |
| Letrozol se brzo i kompletno resorbuje iz gastrointestinalnog trakta (srednja apsolutna bioraspoloživost: 99,9%). Hrana blago smanjuje stepen resorpcije |
| (srednje tmax: 1 sat na prazan želudac prema 2 sata nakon obroka; i srednja Cmax : 129 ± 20,3 nmol/l na prazan želudac prema 98,7 ± 18,6 nmol/l nakon |
| obroka), ali obim resorpcije (PIK) nije izmijenjen. Smatra se da manji efekti na stepen resorpcije nisu od kliničkog značaja i zbog toga se letrozol može |
| uzimati nezavisno od obroka. |
| |
| Distribucija |
| |
| Procenat vezivanja za proteine plazme je oko 60%, uglavnom za albumine (55%). Koncentracija letrozola u eritrocitima je oko 80% u odnosu na koncentraciju |
| u plazmi. Nakon primjene 2,5mg ¹⁴C-obilježenog letrozola, približno 82% radioaktivnosti u plazmi poticalo je od neizmijenjenog jedinjenja, zbog čega je |
| mala sistemska izloženost metabolitu. Letrozol se brzo i u velikoj mjeri distribuira u tkiva. Njegov volumen distribucije u ravnotežnom stanju je oko 1,87 |
| ± 0,47 L/kg. |
| |
| Biotransformacija |
| |
| Metabolički klirens do farmakološki inaktivnog karbinol metabolita je glavni put eliminacije letrozola (CLm=2,1 l/h) ali je relativno spor u poređenju sa |
| protokom krvi kroz jetru (oko 90 l/h). Pokazano je da su izoenzimi citohroma P450 3A4 i 2A6 sposobni da konvertuju letrozol do njegovog metabolita. |
| Formiranje manjih neidentifikovanih metabolita i direktna renalna i fekalna ekskrecija igra samo malu ulogu u ukupnoj eliminaciji letrozola. Tokom 2 |
| nedjelje nakon primjene 2,5mg ¹⁴C-obilježenog letrozola kod zdravih dobrovoljaca u postmenopauzi, 88,2 ±7,6% radioaktivnosti se pojavilo u urinu i 3,8 |
| ±0,9% u fecesu. Najmanje 75% radioaktivnosti koja se pojavila u urinu do 216 sati (84,7±7,8%) je pripisana glukuronidu karbinol metabolita, oko 9% dvoma |
| neidentifikovanim metabolitima i 6% neizmijenjenom letrozolu. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Prividno poluvrijeme eliminacije u plazmi je 2 do 4 dana. Nakon primjene 2,5mg letrozola dnevno stanje ravnoteže se dostiže u periodu od 2-6 nedjelja. |
| Koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže su oko 7 puta veće od koncentracija izmjerenih nakon primjene jedne doze od 2,5mg, dok su 1,5 do 2 puta veće od |
| vrijednosti u ravnotežnom stanju predviđenih na osnovu mjerenja koncentracija nakon primjene jedne doze, ukazujući na blagu nelinearnost u farmakokinetici |
| letrozola usljed dnevne primjene od 2,5mg. S obzirom da se ravnotežne koncentracije održavaju tokom vremena, može se zaključiti da ne dolazi do |
| kontinuirane akumulacija letrozola. |
| |
| Linearnost/nelinearnost |
| |
| Farmakokinetika letrozola bila je proporcionalna dozi nakon jednokratnih oralnih doza do 10 mg (raspon doza: 0,01 do 30 mg) te nakon dnevnih doza do 1,0 |
| mg (raspon doza: 0,1 do 5 mg). Nakon jednokratne oralne doze od 30 mg došlo je do blagog povećanja PIK vrijednosti prekomjerno proporcionalnog dozi. |
| Prekomjerna proporcionalnost u odnosu na dozu vjerovatno je rezultat zasićenja procesa metaboličke eliminacije. Nivoi u stanju dinamičke ravnoteže bili su |
| postignuti nakon 1 do 2 mjeseca u svim ispitivanim režimima doziranja (0,1-5,0 mg dnevno).Posebne populacije |
| |
| Stariji pacijenti |
| |
| Životna dob nema uticaja na farmakokinetiku letrozola. |
| |
| Oštećenje bubrega |
| |
| U studiji koja je uključivala 19 dobrovoljaca sa različitim stepenom funkcije bubrega (24-časovni klirens kreatinina 9-116 ml/min), nakon primjene |
| pojedinačne doze od 2,5mg, nisu utvrđeni efekti na farmakokinetiku letrozola. Uz gore navedeno ispitivanje kojim se ocjenjivao uticaj oštećenja funkcije |
| bubrega na letrozol, analiza kovarijabila sprovedena je na podacima iz dva ključna ispitivanja (ispitivanje AR/BC2 i ispitivanje AR/BC3). Izračunati |
| klirens kreatinina (CLcr) [raspon u ispitivanju AR/BC2: 19 do 187 ml/min; raspon u ispitivanju AR/BC3: 10 do 180 ml/min] nije pokazao statistički značajnu |
| povezanost između najnižih nivoa letrozola u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže (Cmin). Nadalje, podaci iz ispitivanja AR/BC2 i AR/BC3 za drugu liniju |
| liječenja metastatskog raka dojke nisu dali dokaze štetnog dejstva letrozola na CLcr ili oštećenja funkcije bubrega. Stoga nije potrebno prilagođavanje |
| doze za pacijentkinje s oštećenjem funkcije bubrega (CLcr ≥10 ml/min). Vrlo je malo informacija dostupno za pacijentkinje s teškim oštećenjem funkcije |
| bubrega (CLcr <10 ml/min). |
| |
| Oštećenje jetre |
| |
| U sličnoj studiji koja je uključivala ispitanike sa različitim stepenom funkcije jetre, srednje vrijednosti PIK kod dobrovoljaca sa umjerenim oštećenjem |
| jetre (Child-Pugh B) bile su 37% više u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre, ali su i dalje bile u opsegu zabilježenih kod ispitanika bez |
| oštećenja funkcije jetre. U studiji u kojoj su upoređivane farmakokinetike letrozola nakon primjene jedne oralne doze kod osam muških ispitanika sa |
| cirozom jetre i teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C), u odnosu na zdrave dobrovoljce (N=8), PIK i poluvrijeme eliminacije su bili viši za 95% odnosno |
| 187%. Zbog toga, letrozol treba primjenjivati sa oprezom kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem jetre uzimajući u obzir odnos rizika i koristi kod svake |
| pacijentkinje ponaosob. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| U različitim pretkliničkim studijama bezbjednosti sprovedenim kod standardnih životinjskih vrsta, nije bilo dokaza o sistemskoj toksičnosti ili |
| toksičnosti ciljnih organa. |
| |
| Letrozol je pokazao mali stepen akutne toksičnosti kod glodara koji su bili izloženi dozi do 2000 mg/kg. Kod pasa, letrozol je uzrokovao pojavu znakova |
| umjerene toksičnosti pri dozi od 100 mg/kg. |
| |
| U studijama toksičnosti nakon primjene ponavljanih doza kod pacova i pasa do 12 mjeseci, glavni nalazi se mogu pripisati farmakološkoj aktivnosti |
| supstance. Doza koja nije uzrokovala neželjena dejstva bila je 0,3mg/kg, kod obije vrste. |
| |
| I in vivo i in vitro ispitivanja mutagenog potencijala letrozola nisu otkrila genotoksični potencijal. |
| |
| U studiji kancerogenosti kod pacova, koja je trajala 104 nedjelje, nisu uočeni tumori povezani sa terapijom kod mužjaka pacova. Kod ženki pacova, uočeno |
| je smanjenje incidence benignih i malignih tumora dojke pri primjeni svih doza letrozola. |
| |
| U ispitivanju karcinogenosti kod mužjaka miševa koje je trajalo 104 nedjelje, nisu primijećeni tumori povezani s primjenom letrozola. Kod ženki miševa je |
| uočeno opšte povećanje incidencije benignih granuloznih teka-ćelijskih tumora jajnika dozno zavisnih uz sve ispitivane doze letrozola. Smatralo se da su |
| ti tumori povezani s farmakološkom inhibicijom sinteze estrogena te bi mogli biti uzrokovani povišenim LH koji je rezultat smanjenja cirkulišućeg |
| estrogena. |
| |
| Letrozol je bio embriotoksičan i fetotoksičan kod skotnih pacova i kunića nakon oralne primjene u klinički relevantnim dozama. Kod pacova koji su imali |
| žive fetuse, postojala je povećana incidenca fetalnih malformacija uključujući kupolastu glavu i cervikalnu/centralnu vertebralnu fuziju. Kod kunića nije |
| uočena povećana incidenca fetalnih malformacija. Nije poznato da li je ovo bila indirektna posljedica farmakoloških karakteristika (inhibicija biosinteze |
| estrogena) ili direktnih efekata lijeka (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.6). |
| |
| Pretklinička posmatranja bila su ograničena na ona koja su povezana sa prepoznatim farmakološkim dejstvima, što je jedino bezbjednosno pitanje koje se |
| tiče primjene kod ljudi, a dobija se iz studija na životinjama. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jezgro |
| |
| Celuloza, mikrokristalna |
| |
| Kukuruzni skrob |
| |
| Magnezijum stearat |
| |
| Laktoza monohidrat |
| |
| Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni |
| |
| Natrijum skroboglikolat, vrste A Hipromeloza, |
| |
| Omotač |
| |
| Opadry II 85F32723 Yellow, sa sljedećim sastojcima: |
| |
| Gvoždje oksid, žuti (E172) |
| |
| Makrogo1 3350 |
| |
| Titanijum dioksid (E171) |
| |
| Talk |
| |
| Indigo carmine (E132) |
| |
| Poli(vinilni alkohol) |
| |
| Tartrazin (E 102) |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnosti |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nema poznatih inkompatibilnosti. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3 godine. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tablete čuvati na temperaturi d 30°C, zaštićene od vlage, čuvati u originalnom pakovanju. |
| |
| Ne koristite lijek Avomit nakon isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju. |
| |
| Rok upotrebe je važeći do poslednjeg dana navedenog mjeseca. |
| |
| Nemojte koristiti pakovanje ako je oštećeno. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| PVC/PVdC//Al blisteri |
| |
| Veličina pakovanja: 30 (3x10) filmom obloženih tableta. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prema važećim propisima. |
| |
| 6.7. Režim izdavanja lijeka |
| |
| Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Evropa Lek Pharma doo Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Avomit^(®) film tableta 2,5 mg 30 tableta, blister (3x10): 2030/14/449 - 980 |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Avomit^(®) film tableta 2,5 mg 30 tableta, blister (3x10): 28.11.2014. godina |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Novembar, 2014. godina |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+