SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
+:--------------------------------+:--------------------------------+:--------------------------------+:--------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LIJEKA (INN) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Avodart^(®) |
+---------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | dutasterid |
+---------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kapsule su neprovidne, žute, duguljaste meke želatinske kapsule sa odštampanim znakom GX CE2 crvene boje sa jedne strane. |
| |
| Svaka kapsula lijeka Avodart^(®) sadrži 0,5 mg dutasterida. Za listu pomoćnih supstanci vidjeti Odjeljak 6.1 |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kapsula, meka. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Terapija umjerenih do teških simptoma benigne hiperplazije prostate (BHP). |
| |
| Smanjenje rizika od nastanka akutne urinarne retencije (AUR) i operacije kod pacijenata sa umjerenim do teškim simptomima BHP. |
| |
| Za informacije o efektima terapije i populacionim grupama pacijenata koje su bile uključene u klinička ispitivanja, vidjeti Odjeljak 5.1. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek Avodart^(®) se može primijeniti kao jedini lijek u terapiji ili u kombinaciji sa alfa–blokatorom tamsulosinom (0,4 mg) (vidjeti odjeljak 4.4, 4.8 |
| i 5.1). |
| |
| Odrasli (uključujući starije pacijente) |
| |
| Preporučena doza lijeka Avodart^(®) je jedna kapsula (0,5 mg) dnevno, primijenjena oralnim putem. |
| |
| Kapsule treba progutati cijele, ne žvakati ih ili otvarati, stoga što sadržaj kapsule može izazvati iritaciju orofaringealne mukoze. Kapsule se mogu |
| koristiti uz ili nezavisno od obroka. Iako se u ranom stadijumu terapije može uočiti poboljšanje, može biti potrebno i do 6 mjeseci do postizanja |
| odgovarajućeg terapijskog odogovora. Kod starijih muškaraca nije neophodno prilagođavanje doze. |
| |
| Oštećenje bubrega |
| |
| Nije ispitan efekat oštećenja bubrega na farmakokinetiku dutasterida. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrega (vidjeti |
| Odjeljak 5.2). |
| |
| Oštećenje jetre |
| |
| Nije ispitan efekat oštećenja jetre na farmakokinetiku dutasterida, stoga je neophodan oprez pri primjeni lijeka kod pacijenata sa blagim do umjerenim |
| oštećenjem jetre (vidjeti odjeljak 4.4 i Odjeljak 5.2). Kontraindikovana je upotreba dutasterida kod pacijentata sa teškim oštećenjem jetre (vidjeti |
| Odjeljak 4.3). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Primjena lijeka Avodart^(®) je kontraindikovana kod: |
| |
| - žena, djece i adolescenata (vidjeti Odjeljak 4.6) |
| |
| - pacijenata koji su preosjetljivi na dutasterid, druge inhibitore 5-alfa reduktaze ili na bilo koji pomoćni sastojak lijeka |
| |
| - pacijenata sa teškim oštećenjem jetre. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Uzimajući u obzir potencijalno povišen rizik od pojave neželjenih dejstava, primjena kombinovane terapije treba da bude preporučena nakon pažljive |
| procjene koristi i rizika primjene, kao i nakon razmatranja primjene alternativnih terapijskih mogućnosti, uključujući monoterapiju (vidjeti odjeljak |
| 4.2). |
| |
| U četvorogodišnjem kliničkom ispitivanju, incidenca pojave srčane insuficijencije (skup prijavljenih događaja, primarno srčane insuficijencije i |
| kongestivne srčane insuficijencije) bila je veća u grupi u koja je primala kombinovanu terapiju, lijek Avodart^(®) i alfa blokator tamsulosin, nego u |
| grupi koja nije primala kombinovanu terapiju. Uzročna povezanost između primjene lijeka Avodart^(®) (kao monoterapija ili u kombinaciji sa alfa |
| blokatorom) i srčane insuficijencije nije utvrđena (videti Odjeljak 5.1). |
| |
| Prije početka terapije lijekom Avodart^(®) neophodan je digitalni rektalni pregled pacijenta koji boluje od BHP, kao i drugi pregledi u cilju |
| dijagnostike karcinoma prostate uz periodično ponavljanje navedenih pregleda. |
| |
| Dutasterid se apsorbuje preko kože. Stoga žene, djeca i adolescenti treba da izbjegavaju kontakt sa oštećenim kapsulama (vidjeti Odjeljak 4.6). Ukoliko |
| dođe do kontakta sa oštećenim kapsulama, potrebno je odmah oprati sapunom i vodom predio kože koji je bio u kontaktu sa sadržajem kapsule. |
| |
| Nije ispitana primjena dutasterida kod pacijenata sa oboljenjem jetre. Dutasterid treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do umjerenim |
| oštećenjem jetre (vidjeti Odjeljke 4.2, 4.3 i 5.2). |
| |
| Koncentracija prostata specifičnog antigena (PSA) u serumu je važan faktor u otkrivanju karcinoma prostate. Generalno, ukupna koncentracija PSA u |
| serumu viša od 4 ng/ml (Hybritech) zahtijeva dalju procjenu i razmatranje mogućnosti biopsije prostate. Nivo PSA niži od 4 ng/ml, kod pacijenata koji |
| koriste lijek Avodart^(®), ne isključuje postojanje karcinoma prostate. Lijek Avodart^(®) nakon 6 mjeseci terapije dovodi do sniženja nivoa PSA u |
| serumu za približno 50% kod pacijenata sa BHP, čak i pri postojanju karcinoma prostate. Iako se mogu javiti individualne varijacije, može se |
| predvidjeti pad PSA za približno 50%, koji je uočen u čitavom rasponu osnovnih vrijednosti PSA (1,5 – 10 ng/ml). Stoga, kako bi se pravilno |
| interpretirala vrijednost PSA određena kod muškaraca liječenih lijekom Avodart^(®) u periodu od šest mjeseci ili duže, vrijednost PSA treba |
| udvostručiti kako bi se mogla porediti sa vrijednostima PSA kod muškaraca koji ne primjenjuju lijek Avodart^(®). Navedeno prilagođavanje obezbjeđuje |
| osjetljivost i specifičnost PSA testova, kao mogućnost otkrivanja karcinoma prostate. Potrebna je pažljiva procjena svakog porasta nivoa PSA tokom |
| terapije lijekom Avodart^(®), uključujući mogućnost nepridržavanja terapije lijekom Avodart^(®). |
| |
| Nivo ukupnog PSA u serumu vraća se na osnovne vrijednosti najviše 6 mjeseci nakon prekida terapije. Odnos slobodnog i ukupnog PSA ostaje nepromijenjen |
| čak i pod uticajem lijeka Avodart^(®). Ukoliko se ljekari odluče za korišćenje procenta slobodnog PSA kao parametra pri otkrivanju karcinoma prostate |
| kod muškaraca podvrgnutih terapiji lijekom Avodart^(®), nije neophodno prilagođavanje vrijednosti. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim lijekovima i druge vrste interakcija |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Za informacije o sniženju nivoa PSA u serumu tokom terapije dutasteridom i smjernicama za otkrivanje karcinoma prostate, vidjeti Odjeljak 4.4. |
| |
| Uticaj drugih lijekova na farmakokinetiku dutasterida |
| |
| Istovremena primjena sa CYP3A4 i/ili P-glikoprotein inhibitorima: |
| |
| Dutasterid se uglavnom eliminiše putem metabolizma. In vitro studije pokazuju da je njegov metabolizam katalizovan sa CYP3A4 i CYP3A5. Nijesu |
| sprovedene formalne studije interakcije sa moćnim CYP3A4 inhibitorima. Ipak, u populacionoj farmakokinetičkoj studiji, koncentracije dutasterida u |
| serumu bile su u prosjeku 1,6 do 1,8 puta veće kod malog broja pacijenata koji su istovremeno liječeni verapamilom ili diltiazemom (srednje snažni |
| inhibitori CYP3A4 i P-glikoprotein inhibitori) u poređenju sa ostalim pacijentima. |
| |
| Dugotrajna, istovremena primjena dutasterida sa lijekovima koji su snažni inhibitori enzima CYP3A4 (kao što su ritonavir, indinavir, nefazodon, |
| itrakonazol, ketokonazol koji se primjenjuju oralnim putem) može povećati koncentraciju dutasterida u serumu. Malo je vjerovatna dalja inhibicija |
| 5-alfa reduktaze pri produženoj izloženosti dutasteridu. Međutim, ukoliko se jave neželjena dejstva treba razmotriti mogućnost smanjenja doznog |
| intervala dutasterida. U slučaju enzimske inhibicije, dugo poluvrijeme eliminacije može se dodatno produžiti i može biti potrebno više od 6 mjeseci |
| istovremene terapije do ponovnog postizanja stanja dinamičke ravnoteže. |
| |
| Primjena 12 g holestiramina jedan sat prije primjene pojedinačne doze dutasterida od 5 mg ne utiče na farmakokinetiku dutasterida. |
| |
| Uticaj dutasterida na farmakokinetiku drugih lijekova |
| |
| Dutasterid nema efekta na farmakokinetiku varfarina ili digoksina. Iz navedenog se može zaključiti da dutasterid ne inhibira/indukuje CYP2C9 niti |
| transporter P-glikoprotein. Studije interakcije in vitro ukazuju da dutasterid ne inhibira enzime CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP3A4. |
| |
| U maloj studiji na zdravim muškarcima (N=24) u trajanju od dvije nedjelje, nije primijećen efekat dutasterida (0,5 mg) na farmakokinetiku tamsulosina |
| ili terazosina. U navedenoj studiji nijesu primijećene farmakodinamičke interakcije. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Primjena lijeka Avodart^(®) je kontraindikovana kod žena. |
| |
| Plodnost |
| |
| Primijećeno je da dutasterid utiče na karakteristike sperme (smanjenje broja spermatozoida, zapremine sperme i pokretljivosti spermatozoida) kod |
| zdravih muškaraca (vidjeti odjeljak 5.1). Ne može se isključiti mogućnost smanjenja plodnosti kod muškaraca. |
| |
| Trudnoća |
| |
| Kao i drugi inhibitori 5-alfa reduktaze, dutasterid inhibira konverziju testosterona u dihidrotestosteron i može, ukoliko ga upotrijebi žena koja nosi |
| fetus muškog pola, spriječiti razvoj spoljašnjih genitalija fetusa (vidjeti odjeljak 4.4). U spermi pacijenata koji upotrebljavaju 0,5 mg lijeka |
| Avodart^(®) dnevno, pronađene su male količine dutasterida. Na osnovu ispitivanja na životinjama, nije vjerovatno da će biti neželjenih dejstava na |
| fetus muškog pola ukoliko majka dođe u kontakt sa spermom pacijenta koji je na terapiji lijekom Avodart^(®) (rizik je najveći tokom prvih 16 nedjelja |
| trudnoće). Ipak, kao i kod svih inhibitora 5-alfa reduktaze, ukoliko je partnerka pacijenta koji je na terapiji lijekom Avodart^(®) u drugom stanju ili |
| postoji takva mogućnost, preporučuje se upotreba kondoma radi sprječavanja kontakta partnerke sa spermom pacijenta. |
| |
| Dojenje |
| |
| Nije poznato da li se dutasterid izlučuje u majčino mlijeko. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Na osnovu farmakodinamičkih svojstava dutasterida, ne očekuje se da terapija dutasteridom utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili |
| mašinama. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| LIJEK AVODART^(®) KAO MONOTERAPIJA |
| |
| Kod približno 19% od ukupno 2167 pacijenata koji su koristili dutasterid tokom dvije godine u fazi III placebo-kontrolisanih studija, javila su se |
| neželjena dejstva tokom prve godine terapije. Većina neželjenih dejstava javila se u reproduktivnom sistemu i bila je blage do umjerene težine. Nije |
| došlo do promjene profila neželjenih dejstava tokom naredne dvije godine u okviru produženih otvorenih studija. |
| |
| U niženavedenoj tabeli data su neželjena dejstva dobijena iz kontrolisanih kliničkih studija i postmarketinškog praćenja. Navedena neželjena dejstva, |
| dobijena iz kliničkih studija na osnovu procjene ispitivača u vezi sa upotrebom lijeka (sa incidencom većom ili jednakom 1%), javljala su se sa većom |
| incidencom kod pacijenata koji su bili na terapiji dutasteridom u odnosu na placebo tokom prve godine terapije. Neželjena dejstva tokom |
| postmarketinškog praćenja dobijena su iz pojedinačnih postmarketinških izvještaja; stoga je prava incidenca nepoznata: |
| |
| +:-------------------+:-------------------+:--------------+:--------------+ |
| | Sistem organa | Neželjena reakcija | Incidenca na osnovu podataka | |
| | | | dobijenih iz kliničkih | |
| | | | ispitivanja | |
| | | +---------------+---------------+ |
| | | | Incidenca | Incidenca | |
| | | | tokom 1. | tokom 2. | |
| | | | godine | godine | |
| | | | terapije | terapije | |
| | | | (n=2167) | (n=1744) | |
| +--------------------+--------------------+---------------+---------------+ |
| | Poremećaji | Impotencija | 6,0% | 1,7% | |
| | | | | | |
| | reproduktivnog i | | | | |
| | mamarnog sistema | | | | |
| | +--------------------+---------------+---------------+ |
| | | Izmijenjen | 3,7% | 0,6% | |
| | | (smanjen) libido | | | |
| | +--------------------+---------------+---------------+ |
| | | Poremećaji | 1,8% | 0,5% | |
| | | ejakulacije | | | |
| | +--------------------+---------------+---------------+ |
| | | Ginekomastija | 1,3% | 1,3% | |
| | | (uključujući | | | |
| | | uvećanje veličine | | | |
| | | grudi i/ili | | | |
| | | osjetljivost | | | |
| | | grudi) | | | |
| +--------------------+--------------------+---------------+---------------+ |
| | Poremećaji imunog | Alergijske | Incidenca dobijen na osnovu | |
| | sistema | reakcije | postmarketinških podataka | |
| | | uključujući osip, | | |
| | | pruritus, | | |
| | | urtikariju i | | |
| | | lokalizovani edem | | |
| | | i angioedem | | |
| | | +-------------------------------+ |
| | | | Nepoznata | |
| +--------------------+--------------------+-------------------------------+ |
| |
| LIJEK AVODART^(®) U KOMBINOVANOJ TERAPIJI SA ALFA-BLOKATOROM TAMSULOSINOM |
| |
| Podaci dobijeni iz dvogodišnje CombAT Studije, u kojoj je poređena primjena 0,5 mg dutasterida (n=1623) i 0,4 mg tamsulosina (n=1611) jednom dnevno kao |
| monoterapija i u kombinovanoj terapiji (n=1610), pokazala je da je incidenca neželjenih dejstava, prijavljenih na osnovu procjene ispitivača u vezi sa |
| upotrebom lijeka, tokom prve i druge godine terapije respektivno iznosila 22% i 5% za kombinovanu dutasterid/tamsulosin terapiju, 14% i 5% za |
| monoterapiju dutasteridom i 13% i 4% za monoterapiju tamsulosinom. Viša incidenca neželjenih dejstava u grupi sa kombinovanom terapijom tokom prve |
| godine terapije, bila je posljedica više incidence reproduktivnih poremećaja, uglavnom poremećaja ejakulacije, koji su primijećeni u ovoj grupi. |
| |
| Tokom prve godine dvogodišnje CombAT studije dobijena su niženavedena neželjena dejstva, na osnovu procjene ispitivača u vezi sa upotrebom lijeka, sa |
| incidencom većom ili jednakom 1%; incidence navedenih dejstava tokom prve i druge godine terapije prikazane su u niženavedenoj tabeli: |
| |
| +:----------------+:---------------+:-------------+:-----------+:-----------+:-------------+:-----------+:-----------+ |
| | Sistem organa | Neželjeno | Incidenca tokom 1. godine terapije | Incidenca tokom 2. godine terapije | |
| | | dejstvo | | | |
| | | +--------------+------------+------------+--------------+------------+------------+ |
| | | | dutasterid + | dutasterid | tamsulosin | dutasterid + | dutasterid | tamsulosin | |
| | | | tamsulosin | | (n=1611) | tamsulosin | | (n=1468) | |
| | | | (n=1610) | (n=1623) | | (n=1424) | (n=1457) | | |
| +-----------------+----------------+--------------+------------+------------+--------------+------------+------------+ |
| | Poremećaji | Impotencija | 6,5% | 4,9% | 3,3% | 1,1% | 1,3% | 0,7% | |
| | reprodukti-vnog | | | | | | | | |
| | i mamarnog | | | | | | | | |
| | sistema, | | | | | | | | |
| | psihijatri-jski | | | | | | | | |
| | poremećaji i | | | | | | | | |
| | ispitivanja | | | | | | | | |
| | +----------------+--------------+------------+------------+--------------+------------+------------+ |
| | | Izmijenjen | 5,2% | 3,8% | 2,5% | 0,4% | 0,9% | 0,6% | |
| | | (smanjen) | | | | | | | |
| | | libido | | | | | | | |
| | +----------------+--------------+------------+------------+--------------+------------+------------+ |
| | | Poremećaji | 8,9% | 1,6% | 2,7% | 0,5% | 0,3% | 0,5% | |
| | | ejakulacije | | | | | | | |
| | +----------------+--------------+------------+------------+--------------+------------+------------+ |
| | | Ginekomasti-ja | 2,0% | 1,8% | 0,8% | 0,9% | 1,2% | 0,3% | |
| | | (uključujući | | | | | | | |
| | | uvećanje | | | | | | | |
| | | veličine grudi | | | | | | | |
| | | i/ili | | | | | | | |
| | | osjetljivost | | | | | | | |
| | | grudi) | | | | | | | |
| +-----------------+----------------+--------------+------------+------------+--------------+------------+------------+ |
| | Poremećaji | Vrtoglavica | 1,4% | 0,6% | 1,3% | 0,2% | 0,1% | 0,4% | |
| | nervnog sistema | | | | | | | | |
| +-----------------+----------------+--------------+------------+------------+--------------+------------+------------+ |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| U studijama na dobrovoljcima sa lijekom Avodart^(®), pojedinačne dnevne doze dutasterida do 40 mg/dnevno (80 puta više od terapijske doze) |
| primijenjivane su 7 dana bez značajnog uticaja na bezbjednost pacijenata. U kliničkim studijama, doze od 5 mg dnevno primijenjivane su kod ispitanika |
| tokom 6 mjeseci bez pojave dodatnih neželjenih dejstava, u odnosu na neželjena dejstva uočena nakon primjene terapijskih doza od 0,5 mg. Ne postoji |
| specifični antidot za lijek Avodart^(®), stoga pri sumnji na predoziranje treba primijeniti odgovarajuću simptomatsku i suportivnu terapiju. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Inhibitori testosteron 5-alfa reduktaze |
+-------------------------------------------------------------------+---------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | G04C B02 |
+-------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Dutasterid redukuje nivo cirkulišućeg dihidrotestosterona (DHT) inhibicijom tipa 1 i tipa 2 izoenzima 5-alfa reduktaze, koji su odgovorni za konverziju |
| testosterona u 5-alfa DHT. |
| |
| LIJEK AVODART^(®) KAO MONOTERAPIJA |
| |
| Efekti na DHT/testosteron: |
| |
| Efekat dnevne doze lijeka Avodart^(®) na sniženje nivoa DHT je dozno zavisan i može se primijetiti unutar 1 do 2 nedjelje (smanjenje iznosi 85%, |
| odnosno 90%). |
| |
| Kod pacijenata sa BHP liječenih dutasteridom u dozi od 0,5 mg/dnevno, srednje sniženje nivoa DHT u serumu iznosilo je 94% u 1. godini i 93% u 2. |
| godini, dok je srednje povišenje nivoa testosterona u serumu iznosilo 19% u 1. i 2. godini. |
| |
| Efekat na veličinu prostate: |
| |
| Zapaženo je značajno smanjenje veličine prostate već mjesec dana nakon početka terapije i smanjivanje se nastavilo tokom 24 mjeseca (p<0,001). Lijek |
| Avodart^(®) je doveo do prosječnog smanjenja veličine prostate od 23,6% (sa početnih 54,9 ml na 42,1 ml) u 12. mjesecu, u poređenju sa prosječnim |
| smanjenjem od 0,5% (sa 54,0 ml na 53,7 ml) u placebo grupi. Zapaženo je i značajno (p<0,001) smanjenje veličine prelazne zone prostate od 17,8% (sa |
| početnih 26,8 ml na 21,4 ml) u grupi u kojoj je primijenjen lijek Avodart^(®) počevši od 1. mjeseca nakon početka terapije, tokom naredna 24 mjeseca, u |
| poređenju sa prosječnim povećanjem od 7,9% (sa početnih 26,8 ml na 27,5 ml) u placebo grupi u 12. mjesecu. Trend smanjenja veličine prostate, koji je |
| uočen tokom prve 2 godine dvostruko - slijepog terapijskog režima, nastavljen je tokom dodatne 2 godine produženih otvorenih studija. Smanjenje |
| veličine prostate dovodi do poboljšanja simptoma i smanjenja rizika za nastanak AUR i hirurške terapije BHP. |
| |
| KLINIČKE STUDIJE |
| |
| Primjena lijeka Avodart^(®) u dozi od 0,5 mg dnevno ili placeba ispitana je kod 4325 muških ispitanika sa umjerenim do teškim simptomima BHP, veličine |
| prostate >30 ml i PSA vrijednostima opsega između 1,5 i 10 ng/ml tokom tri primarne dvogodišnje multicentrične, multinacionalne, placebo-kontrolisane, |
| dvostruko-slijepe studije efikasnosti. Istraživanja su nastavljena u vidu produženih otvorenih studija do perioda od 4 godine. Svi pacijenti, i dalje |
| uključeni u istraživanje, dobijali su istu dozu od 0,5 mg dutasterida. Na kraju četvorogodišnje studije bilo je 37% inicijalno placebo-randomizovanih |
| pacijenata i 40% dutasterid-randomizovanih pacijenata. Većina (71%) od 2340 ispitanika u produženoj otvorenoj studiji, učestvovala je do kraja dodatnog |
| dvogodišnjeg otvorenog terapijskog tretmana. |
| |
| Najvažniji parametri kliničke efikasnosti bili su Indeks simptoma Američke urološke asocijacije (AUA-SI), maksimalni urinarni protok (Qmax) i incidenca |
| akutne urinarne retencije i hirurške intervencije u vezi sa BHP. |
| |
| AUA-SI je upitnik koji se sastoji iz sedam djelova, o simptomima povezanim sa BHP sa maksimalnim rezultatom od 35. Na početku ispitivanja prosječni |
| rezultat iznosio je približno 17. Nakon šest mjeseci, godinu dana i dvije godine terapije placebo grupa imala je prosječno poboljšanje od 2,5, 2,5 i |
| 2,3 poena respektivno, dok je poboljšanje u grupi kod koje je primijenjen lijek Avodart^(®) iznosilo 3,2, 3,8 i 4,5 poena respektivno. Razlike između |
| grupa bile su statistički značajne. Poboljšanje u rezultatima AUA-SI koje je uočeno tokom prve 2 godine dvostruko-slijepog terapijskog tretmana se |
| održavalo tokom dodatne 2 godine produženih otvorenih studija. |
| |
| Qmax (maksimalni urinarni protok) |
| |
| Prosječna početna vrijednost Qmax tokom ispitivanja je iznosila približno 10 ml/s (normalni Qmax>15 ml/s). Nakon godinu dana, odnosno dvije godine |
| terapije, protok u placebo grupi se poboljšao za 0,8 i 0,9 ml/s respektivno i za 1,7 i 2,0 ml/s u grupi kod koje je primijenjen lijek Avodart^(®). |
| Razlika između grupa je bila statistički značajna tokom perioda između 1. i 24. mjeseca. Porast do maksimalne brzine urinarnog protoka uočen je tokom |
| prve dvije godine dvostruko-slijepog terapijskog režima i održavan je tokom dodatne 2 godine produženih otvorenih studija. |
| |
| Akutna urinarna retencija i hirurška intervencija |
| |
| Nakon dvije godine terapije, incidenca AUR iznosila je 4,2% u placebo grupi, u odnosu na 1,8% u grupi koja je dobijala lijek Avodart^(®) (smanjenje |
| rizika od 57%). Navedena razlika je statistički značajna i podrazumijeva da 42 pacijenta (95% CI 30-73) treba da bude podvrgnuta dvogodišnjoj terapiji, |
| kako bi se izbjegao jedan slučaj AUR. |
| |
| Incidenca hirurških intervencija povezanih sa BHP nakon dvije godine iznosila je 4,1% u placebo grupi i 2,2% u grupi koja je dobijala lijek Avodart^(®) |
| (smanjenje rizika od 48%). Navedena razlika je statistički značajna i podrazumijeva da 51 pacijent (95% CI 33-109) treba da bude podvrgnut dvogodišnjoj |
| terapiji, kako bi se izbjegla jedna hirurška intervencija. |
| |
| Gustina kose |
| |
| Efekat dutasterida na gustinu kose nije formalno ispitivan tokom faze III, međutim inhibitori 5-alfa reduktaze mogu smanjiti opadanje kose i indukovati |
| rast kose kod ispitanika sa muškim tipom gubitka kose (muška androgena alopecija). |
| |
| Tiroidna funkcija |
| |
| Funkcija tiroidne žlijezde praćena je tokom jednogodišnje studije, kod zdravih muškaraca. Na kraju jednogodišnje terapije nivoi slobodnog tiroksina |
| bili su stabilni pri terapiji dutasteridom, ali su nivoi TSH bili blago povišeni (za 0,4 MCIU/ml) u poređenju sa placebom. Međutim, iako su nivoi TSH |
| bili promjenljivi, srednje vrijednosti TSH (1,4 – 1,9 MCIU/ml) ostale su u okviru očekivanih vrijednosti (0,5 – 5/6 MCIU/ml), nivoi slobodnog tiroksina |
| ostali su unutar granica očekivanih vrijednosti i bili su slični za placebo i dutasterid terapijsku grupu. Promjene TSH nijesu bile klinički značajne. |
| Ni u jednoj kliničkoj studiji nije dokazano da dutasterid nepovoljno utiče na tiroidnu funkciju. |
| |
| Neoplazija dojki |
| |
| U dvogodišnjim kliničkim ispitivanjima, u okviru kojih je godišnje dutasteridu bilo izloženo 3374 pacijenta, kao i u vrijeme registracije u |
| dvogodišnjoj produženoj otvorenoj studiji, zabilježena su 2 slučaja karcinoma dojki kod pacijenata liječenih dutasteridom i 1 slučaj kod pacijenta koji |
| je primao placebo. |
| |
| Međutim, ne postoji jasna povezanost između primjene dutasterida i karcinoma dojke. |
| |
| Efekti na plodnost kod muškaraca: |
| |
| Efekat 0,5 mg/dnevno dutasterida na karakteristike sjemene tečnosti, ispitivan je kod zdravih volontera starosti od 18. do 52. godine (n=27 dutasterid, |
| n=23 placebo) tokom 52 nedjelje terapije i 24 nedjelje post-terapijskog praćenja. U 52. nedjelji ispitivanja, u grupi koja je primala dutasterid, |
| prosječni procenat redukcije ukupnog broja spermatozoida u odnosu na početne vrijednosti, zapremine sperme i pokretljivosti spermatozoida iznosio je |
| 23%, 26% i 18%, respektivno, nakon usklađivanja sa promjenama u placebo grupi u odnosu na početne vrijednosti. Nije bilo promjena u koncentraciji i |
| morfologiji sperme. Nakon 24 nedjelje praćenja, srednji procenat promjene ukupnog broja spermatozoida u dutasterid grupi ostao je 23% niži od početne |
| vrijednosti. Srednje vrijednosti svih parametara, u svim vremenskim tačkama ostale su unutar očekivanih vrijednosti i nijesu dostigle unaprijed |
| određeni kriterijum za klinički značajnu promjenu (30%). Kod dva ispitanika u dutasterid grupi je u 52. nedjelji došlo do smanjenja broja spermatozoida |
| više od 90% u odnosu na početnu vrijednost, uz djelimični oporavak tokom 24 nedjelje praćenja. Ne može se isključiti mogućnost smanjenja plodnosti |
| muškaraca. |
| |
| LIJEK AVODART^(®) U KOMBINOVANOJ TERAPIJI SA ALFA-BLOKATOROM TAMSULOSINOM |
| |
| U multicentričnoj, multinacionalnoj, randomizovanoj dvostruko-slijepoj studiji na paralelnim grupama procijenjena je primjena lijeka Avodart^(®) u dozi |
| od 0,5 mg/dnevno (n=1623), tamsulosina u dozi od 0,4 mg/dnevno (n=1611) ili u kombinovanoj terapiji lijekom Avodart^(®) 0,5 mg i tamsulosinom 0,4 mg |
| (n=1610) kod muških ispitanika sa umjerenim do teškim simptomima BHP, veličine prostate ≥30ml i vrijednosti PSA u rasponu od 1,5 – 10 ng/ml. Približno |
| 52% ispitanika prethodno je bilo izloženo dejstvu inhibitora 5-alfa reduktaze ili terapiji alfa-blokatorima. Parametri efikasnosti tokom prve 2 godine |
| terapije bili su promjene u vrijednosti Međunarodnog prostata simptom skora (IPSS), maksimalnog urinarnog protoka (Qmax) i veličine prostate. IPSS je |
| upitnik od 8 djelova, zasnovan na AUA-SI sa dodatnim pitanjima koja se odnose na kvalitet života. |
| |
| Rezultati dobijeni nakon dvogodišnje terapije navedeni su niže: |
| |
| +:-------------+:----------------+:------------+:------------+:-----------+ |
| | Parametar | Vremenska | Kombinovana | Lijek | tamsulosin | |
| | | odrednica | terapija | Avodart^(®) | | |
| +--------------+-----------------+-------------+-------------+------------+ |
| | IPSS | [početni nivo] | [16,6] | [16,4] | [16,4] | |
| | (jedinice) | | | | | |
| | | 24. mjesec | -6,2 | -4,9a | -4,3b | |
| | | (promjena u | | | | |
| | | odnosu na | | | | |
| | | početni nivo) | | | | |
| +--------------+-----------------+-------------+-------------+------------+ |
| | Qmax (ml/s) | [početni nivo] | [10,9] | [10,6] | [10,7] | |
| | | | | | | |
| | | 24. mjesec | 2,4 | 1,9c* | 0,9d* | |
| | | (promjena u | | | | |
| | | odnosu na | | | | |
| | | početni nivo) | | | | |
| +--------------+-----------------+-------------+-------------+------------+ |
| | Veličina | [početni | [54,7] | [54,6] | [55,8] | |
| | prostate | nivo](ml) | | | | |
| | | | -26,9 | -28,0 | 0,0* | |
| | | 24. mjesec (% | | | | |
| | | promjena u | | | | |
| | | odnosu na | | | | |
| | | početni nivo) | | | | |
| +--------------+-----------------+-------------+-------------+------------+ |
| | Veličina | [početni nivo] | [27,7] | [30,3] | [30,5] | |
| | prelazne | | | | | |
| | zone | 24. mjesec (% | -23,4 | -22,8 | 8,8* | |
| | prostate | promjena u | | | | |
| | | odnosu na | | | | |
| | | početni nivo) | | | | |
| +--------------+-----------------+-------------+-------------+------------+ |
| | Indeks BHP | [početni nivo] | [5,3] | [5,3] | [5,3] | |
| | uticaja | | | | | |
| | (BII) | 24. mjesec | -2,1 | -1,7* | -1,5* | |
| | | (promjena u | | | | |
| | | odnosu na | | | | |
| | | početni nivo) | | | | |
| +--------------+-----------------+-------------+-------------+------------+ |
| | 8 pitanja | [početni nivo] | [3,6] | [3,6] | [3,6] | |
| | IPSS | | | | | |
| | (zdravstveno | 24. mjesec | -1,4 | -1,1* | -1,1* | |
| | stanje u | (promjena u | | | | |
| | vezi sa BHP) | odnosu na | | | | |
| | | početni nivo) | | | | |
| +--------------+-----------------+-------------+-------------+------------+ |
| |
| a. Kombinovana terapija dostigla je statističku značajnost (p<0,001) u poređenju sa primjenom lijeka Avodart^(®), počevši od 3. mjeseca terapije |
| |
| b. Kombinovana terapija dostigla je statističku značajnost (p<0,001) u poređenju sa primjenom tamsulosina, počevši od 9. mjeseca terapije |
| |
| c. Kombinovana terapija dostigla je statističku značajnost (p≤0,006) u poređenju sa primjenom lijeka Avodart^(®), počevši od 6. mjeseca terapije |
| |
| d. Kombinovana terapija dostigla je statističku značajnost (p<0,001) u poređenju sa primjenom tamsulosina, počevši od 6. mjeseca terapije |
| |
| * p<0,01 |
| |
| Srčana insuficijencija: |
| |
| U ovom četvorogodišnjem kliničkom ispitivanju BHP, incidenca prijavljenih događaja srčane insuficijencije u grupi na kombinovanoj terapiji (14/1610, |
| 0,9%) bila je veća nego u grupi na monoterapiji: lijek Avodart^(®) (4/1623, 0,2%) i tamsulosin (10/1611, 0,6%) (vidjeti Odjeljak 4.4). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Apsorpcija |
| |
| Nakon primjene jedne doze dutasterida u pojedinačnoj dozi od 0,5 mg oralnim putem, vrijeme dostizanja maksimalne koncentracije dutasterida u serumu |
| iznosi 1 do 3 sata. Apsolutna biološka raspoloživost je približno 60%. Hrana ne utiče na biološku raspoloživost dutasterida. |
| |
| Distribucija |
| |
| Dutasterid ima veliki volumen distribucije (300 do 500 l) i u visokom procentu se vezuje za proteine plazme (>99,5%). U skladu sa dnevnim doziranjem, |
| koncentracije dutasterida u serumu dostižu 65% koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže nakon mjesec dana, a približno 90% nakon tri mjeseca. |
| |
| Koncentracije u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (C_(ss)) od približno 40 ng/ml, postižu se nakon 6 mjeseci primjene 0,5 mg dnevno. Prosječno |
| izdvajanje dutasterida iz seruma u spermu iznosi 11,5%. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Dutasterid se intenzivno metaboliše in vivo. In vitro, citohrom P450 3A4 i 3A5 metabolišu dutasterid na tri monohidroksilna metabolita i jedan |
| dihidroksilni metabolit. |
| |
| Nakon oralne primjene dutasterida u dozi od 0,5 mg/dnevno do stanja ravnoteže, putem fecesa se u nepromijenjenom obliku izlučuje 1,0% do 15,4% |
| (prosječno 5,4%) dutasterida. Ostatak se izlučuje putem fecesa u obliku 4 velika metabolita koji čine 39%, 21%, 7%, i 7% materijala povezanog sa |
| lijekom i 6 malih metabolita (čine manje od 5%). U humanom urinu otkriveni su tragovi neizmijenjenog dutasterida (manje od 0,1% doze). |
| |
| Eliminacija dutasterida je dozno zavisna i mogu se opisati dva paralelna puta eliminacije, jedan koji se može saturisati pri klinički relevantnim |
| koncentracijama i drugi koji se ne može saturisati. |
| |
| Pri niskim serumskim koncentracijama (manje od 3 ng/ml), dutasterid se brzo eliminiše kako putem eliminacije koji zavisi od koncentracije, tako i putem |
| nezavisnim od koncentracije lijeka. Nakon primjene pojedinačnih doza dutasterida od 5 mg ili manje, dolazi do brze eliminacije lijeka i poluživot |
| lijeka je kratak i iznosi 3 do 9 dana. |
| |
| Pri primjeni lijeka u terapijskim koncentracijama, nakon ponovljenog doziranja od 0,5 mg/dnevno, dominira sporiji, linearni put eliminacije i |
| polu-život iznosi približno 3 do 5 nedjelja. |
| |
| Stariji pacijenti |
| |
| Farmakokinetika dutasterida ispitivana je kod 36 zdravih, muških ispitanika starosti između 24 i 87 godina, nakon primjene pojedinačne doze od 5 mg |
| dutasterida. Nije primijećen značajan uticaj starosti pacijenta na izloženost dutasteridu, ali je poluvrijeme eliminacije dutasterida bilo kraće kod |
| muškaraca mlađih od 50 godina. Nije utvrđena statistička značajnost razlike poluvremena eliminacije lijeka između starosne grupe 50 do 69 godina i |
| grupe sa osobama starijim od 70 godina. |
| |
| Oštećenje bubrega |
| |
| Nije ispitan efekat bubrežne insuficijencije na farmakokinetiku dutasterida. Međutim, u humanom urinu, u stanju ravnoteže je pronađeno manje od 0,1% |
| koncentracije doze od 0,5 mg dutasterida, pa se ne očekuje klinički značajno povećanje koncentracije dutasterida u plazmi kod pacijenata sa oštećenjem |
| bubrega (vidjeti Odjeljak 4.2). |
| |
| Oštećenje jetre |
| |
| Nije ispitan efekat hepatičke insuficijencije na farmakokinetiku dutasterida (vidjeti odjeljak 4.3). Kako se dutasterid uglavnom eliminiše metaboličkim |
| putem, očekuje se da će kod navedenih pacijenata biti povećan nivo dutasterida u plazmi, a poluvrijeme eliminacije dutasterida produženo (vidjeti |
| Odjeljak 4.2 i Odjeljak 4.4). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Dosadašnja ispitivanja opšte toksičnosti, genotoksičnosti i kancerogenosti nijesu ukazala na poseban rizik primjene kod ljudi. |
| |
| Studije reproduktivne toksičnosti sprovedene na mužjacima pacova, pokazale su smanjenje težine prostate i sjemenih kesica, smanjenu sekreciju pomoćnih |
| genitalnih žlijezda i redukciju pokazatelja plodnosti (usljed farmakološkog efekta dutasterida). Nije poznata klinička relevantnost navedenih podataka. |
| |
| Kao i kod primjene drugih inhibitora 5-alfa reduktaze, primijećena je feminizacija fetusa muškog pola kod pacova i zečeva nakon primjene dutasterida |
| tokom gestacije. Dutasterid je detektovan u krvi ženki pacova nakon ukrštanja sa mužjacima koji su primali dutasterid. Nakon primjene dutasterida tokom |
| gestacije kod primata, nije primijećena feminizacija fetusa muškog pola pri koncentracijama u krvi značajno većim od onih koje se mogu javiti u |
| ljudskoj spermi. Malo je vjerovatno da će se javiti neželjena dejstva kod fetusa muškog pola usljed prenosa dutasterida putem sperme. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista ekscipijenasa |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sadržaj kapsule: |
| |
| Mono-di-gliceridi kaprilne/kaprinske kiseline (MDC); butilhidroksitoluen (E321). |
| |
| Tijelo i kapica kapsule: |
| |
| želatin; glicerol; titan-dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); trigliceridi srednje dužine lanca; lecitin. |
| |
| Crvena boja za štampu koja sadrži gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) kao boju, polivinilacetatftalat, propilenglikol i makrogol 400. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije primjenljivo. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4 godine. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati na temperaturi do 30º C. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Blister neprovidnog PVC/PVDC/Aluminijum filma, koji sadrži 10 mekih želatinskih kapsula. Spoljnje pakovanje lijeka sadrži 3 blistera. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Budući da se dutasterid apsorbuje preko kože, potrebno je izbjegavati kontakt sa oštećenim kapsulama. Potrebno je odmah oprati sapunom i vodom |
| kontaktnu površinu kože, ukoliko dođe do kontakta sa oštećenom kapsulom (vidjeti Odjeljak 4.4). |
| |
| Odlaganje i uništavanje neiskorišćenog lijeka vrši se u skladu sa važećim propisima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| "Evropa Lek Pharma" doo Podgorica, Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Avodart^(®), kapsula, meka, 30 x 0,5 mg: 2030/10/75 - 3185 |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Avodart^(®), kapsula, meka, 30 x 0,5 mg: 15.09.2010. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Septembar, 2010. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+