Avastin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Avastin, 25mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: bevacizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaki ml koncentrata sadrži 25 mg bevacizumaba*.
Jedna bočica od 4 ml sadrži 100mg bevacizumaba.
Jedna bočica od 16 ml sadrži 400mg bevacizumaba .
Za preporuke o razblaživanju i drugim rukovanjem sa lijekom, vidjeti dio
6.6.
*Bevacizumab je rekombinantno humanizovano monoklonsko antitijelo koje
je proizvedeno tehnikom DNK u ćelijama jajnika kineskog hrčka.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Bistra do blago opalescentna, bezbojan do svijetlo braon rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi fluoropirimidina
indikovan je za terapiju pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona
ili rektuma.
Bevacizumab u kombinaciji sa paklitakselom je indikovan za prvu liniju
terapije kod odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke. Za
više informacija, koje se odnose na receptor faktora rasta 2 ljudskog
epiderma HER2 status, molimo, pročitajte dio 5.1.
Bevacizumab u kombinaciji sa kapecitabinom indikovan je za prvu liniju
terapije kod odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, kod
kojih se terapija drugim hemoterapijskim opcijama uključujući taksane
ili antracikline ne smatra prikladnom. Pacijenti koji su primali
adjuvantnu terapiju koja sadrži taksane ili antracikline u prethodnih 12
mjeseci, ne treba da budu uključeni u terapiju lijekom Avastin u
kombinaciji sa kapecitabinom. Za dodatne informacije u vezi sa HER2
statusom, molimo vidite dio 5.1.
Bevacizumab je uz hemioterapiju na bazi platine, indikovan za prvu
liniju terapije kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim
uznapredovalim, metastatskim ili recidivirajućim nesitnoćelijskim
karcinomom pluća, izuzev kada se radi predominantno o histologiji
skvamoznih ćelija.
Bevacizumab je u kombinaciji sa erlotinibom indikovan za prvu liniju
terapije kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim,
metastatskim ili recidivirajućim neskvamoznim nesitnoćelijskim
karcinomom pluća sa aktivirajućim mutacijama receptora epidermalnog
faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR) (vidjeti
dio 5.1).
Bevacizumab je u kombinaciji sa interferonom alfa-2a indikovan za prvu
liniju terapije kod pacijenata sa uznapredovalim i/ili metastatskim
karcinomom bubrega.
Bevacizumab je u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom indikovan
za prvu liniju terapije uznapredovalog (Međunarodna Federacija za
Ginekologiju i Akušerstvo (FIGO) stadijumi III B, III C i IV)
epitelijalnog karcinoma jajnika, jajovoda ili primarnog peritonealnog
karcinoma kod odraslih pacijenata (Vidjeti dio 5.1) .
Bevacizumab je u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom ili u
kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom indikovan u terapiji
odraslih pacijenata sa prvim relapsom na platinu osjetljivim
epitelijalnim karcinomom jajnika, falopijeve tube ili primarnog
peritonealnog karcinoma koji nijesu primali prethodnu terapiju sa
bevacizumab-om ili drugim VEGF inhibitorima ili VEGF receptor ciljanim
agensima.
Bevacizumab je u kombinaciji sa paklitakselom, topotekanom ili
pegiliranim lipozomalnim doksorubicinom indikovan za liječenje odraslih
pacijentkinja sa recidivom epitelnog karcinoma jajnika, karcinoma
jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma rezistentnih na platinu,
koje prethodno nijesu primile više od dva hemoterapijska protokola i
koje prethodno nijesu bile liječene bevacizumabom, drugim VEGF
inhibitorima niti ljekovima koji djeluju na VEGF receptore (vidjeti dio
5.1).
Bevacizumab je u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom ili
alternativno, paklitakselom i topotekanom kod pacijentkinja koje ne mogu
da primaju terapiju platinom, indikovan za liječenje odraslih
pacijentkinja sa perzistentnim, recidivirajućim ili metastatskim
karcinomom cerviksa (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Nemojte mućkati bočicu.
Avastin se mora davati pod nadzorom ljekara koji ima iskustva sa
upotrebom antineoplastičnih ljekova.
Doziranje
Metastatski karcinom kolona ili rektuma (mCRC)
Preporučena doza lijeka Avastin, kada se daje u vidu intravenske
infuzije je ili 5mg/kg tjelesne težine ili 10 mg/kg tjelesne težine i
daje se jednom u 2 nedjelje ili 7,5 mg/kg tjelesne težine ili 15 mg/kg
tjelesne težine i daje se jednom u 3 nedjelje.
Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili
do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Metastatski karcinom dojke (mBC)
Preporučena doza Avastina je 10mg/kg tjelesne težine i da se daje jednom
u 2 nedjelje ili 15 mg/kg tjelesne težine i daje se jednom u 3 nedjelje
u vidu intravenske infuzije.
Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili
do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Nesitnoćelijski karcinom pluća (NSCLC)
Prva linija terapije neskvamoznog NSCLC-a u kombinaciji sa hemoterapijom
na bazi platine
Avastin se daje uz hemioterapiju na bazi platine do najviše 6
terapijskih ciklusa, poslije čega slijedi Avastin kao monoterapija do
progresije bolesti.
Preporučena doza Avastina je 7,5 mg/kg tjelesne težine ili 15 mg/kg
tjelesne težine i daje se jednom u 3 nedjelje u vidu intravenske
infuzije.
Klinička korist za pacijente oboljele od NSCLC pokazana je sa dozama i
od 7,5 mg/kg i od 15 mg/kg tjelesne težine. (pročitajte dio 5.1.).
Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili
do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Prva linija terapije neskvamoznog NSCLC-a sa aktivirajućim mutacijama
EGFR-a u kombinaciji sa erlotinibom
Prije početka terapije kombinacijom lijeka Avastin sa erlotinibom
potrebno je sprovesti testiranje na mutacije EGFR-a. Važno je odabrati
dobro validiranu i robusnu metodologiju kako bi se izbjegli lažno
negativni pozitivni ili lažno pozitivni negativni nalazi.
Preporučena doza lijeka Avastin kada se primjenjuje kao dodatak
erlotinibu je 15 mg/kg tjelesne težine, a primjenjuje se jednom svake 3
nedjelje u obliku intravenske infuzije.
Liječenje lijekom Avastin uz erlotinib preporučuje se da se nastavi do
progresije bolesti.
Za informacije o doziranju i načinu primjene erlotiniba pročitajte
poptpune informacije o lijeku za erlotinib.
Uznapredovali i/ili metastatski karcinom bubrega (mRCC)
Preporučena doza Avastina je 10 mg/kg tjelesne težine i daje se jednom u
2 nedjelje u vidu intravenske infuzije.
Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili
do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Epitelijalni karcinom jajnika, jajovoda i primarni peritonealni karcinom
Prva linija tretman: Avastin se daje uz karboplatin i paklitaksel do
najviše 6 terapijskih ciklusa, poslije čega slijedi Avastin kao
monoterapija do progresije bolesti, maksimalno 15 mjeseci ili do pojave
neprihvatljive toksičnosti, u zavisnosti od toga koji se od ovih
događaja ranije pojavi.
Preporučena doza Avastina je 15 mg/kg tjelesne mase i daje se jednom u 3
nedjelje u vidu intravenske infuzije.
Tretman rekurentne bolesti osjetljive na platinu: Avastin se primjenjuje
u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom 6 ciklusa i do 10 ciklusa
ili u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom tokom 6, a najviše 8
ciklusa, poslje čega slijedi Avastin kao monoterapija do progresije
bolesti. Preporučena doza Avastina je 15 mg/ml tjelesne mase i daje se
jednom u 3 nedjelje u vidu intravenske infuzije.
Liječenje rekurentne bolesti rezistentne na platinu: Avastin se
primjenjuje u kombinaciji sa jednim od sljedećih ljekova -
paklitakselom, topotekanom (primjenjenim jednom nedjeljno) ili
pegiliranim lipozomalnim doksorubicinom. Preporučena doza lijeka Avastin
je 10 mg/kg tjelesne težine, primjenjena jednom svake 2 nedjelje u
obliku intravenske infuzije. Kada se primjenjuje u kombinaciji sa
topotekanom (koji se daje od 1. do 5. dana svake 3 nedjelje),
preporučena doza lijeka Avastin je 15 mg/kg tjelesne težine, primjenjena
jednom svake 3 nedjelje u obliku intravenske infuzije. Liječenje se
preporučuje da se nastavi do progresije bolesti ili do pojave
neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 5.1, Studija MO22224).
Karcinom cerviksa
Avastin se primjenjuje u kombinaciji sa jednim od sljedećih
hemioterapijskih protokola: paklitakselom i cisplatinom ili
paklitakselom i topotekanom.
Preporučena doza lijeka Avastin je 15 mg/kg tjelesne težine, primjenjena
jednom svake 3 nedjelje u obliku intravenske infuzije.
Preporučuje se da se nastavi sa liječenjem do progresije osnovne bolesti
ili do pojave neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 5.1).
Posebne grupe pacijenata
Pacijenti starijeg životnog doba: Kod pacijenata starijih od ≥ 65 godina
nije potrebno prilagođavanje doze.
Bubrežna insuficijencija: Bezbjednost i efikasnost nijesu ispitivani kod
pacijenata s bubrežnom insuficijencijom. (vidjeti dio 5.2)
Insuficijencija jetre: Bezbjednost i efikasnost primjene kod pacijenata
s insuficijencijom jetre nije ispitivana. (vidjeti dio 5.2)
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene kod djece mlađe od 18 godina nije
utvrđena. Trenutno dostupni podaci su opisani u djelovima 4.8, 5.1, i
5.2, međutim nije moguće dati preporuke za doziranje.
Nema relevantne primjene bevacizumaba u pedijatrijskoj populaciji za
indikacije liječenja karcinoma kolona, rektuma, dojke, pluća, jajnika,
jajovoda, peritoneuma, cerviksa i bubrega.
Način primjene
Inicijalnu dozu treba davati u trajanju od 90 minuta u vidu intravenske
infuzije. Ako se prva infuzija dobro podnosi, druga infuzija se može
dati u trajanju od 60 minuta. Ako se i 60-minutna infuzija dobro
podnosi, sve naredne infuzije se mogu davati u trajanju od 30 minuta.
Ne smije se davati u vidu brze intravenske injekcije niti bolusa.
Ne preporučuje se da se smanjuje doza zbog neželjenih dejstava. Ako je
indikovano, liječenje treba ili trajno obustaviti ili privremeno
prekinuti, kako je opisano u dijelu 4.4.
Mjere predostrožnosti koje treba preduzeti prije rukovanja ili primjene
lijeka
Uputstva za pripremu rastvora lijeka prije primjene, vidjeti u dijelu
6.6. Infuzije lijeka Avastin se ne smiju ni davati, niti miješati sa
rastvorima glukoze. Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima
osim sa onim spomenutim u dijelu 6.6.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih materija
iz dijela 6,1.
- Preosjetljivost na ćelijske proizvode jajnika kineskog hrčka (CHO) ili
druga rekombinantna humana ili humanizovana antitijela.
- Trudnoća (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
U cilju poboljšanja sljedljivosti biloških ljekova, zaštićeno ime
primijenjenog lijeka i broj serije moraju da bude jasno zabilježeno.
Gastrointestinalne perforacije i fistule (vidjeti dio 4.8)
Kada se liječe lijekom Avastin, pacijenti mogu biti u povećanom riziku
za razvoj gastrointestinalnih perforacija i perforacija žučne kese.
Intraabdominalni zapaljenski procesi mogu da budu faktor rizika za
gastrointestinalne perforacije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom
kolona ili rektuma, pa stoga treba biti posebno oprezan kada se terapija
primjenjuje kod ovih pacijenata. Prethodno zračenje je faktor rizika za
gastrointestinalnu perforaciju kod pacijentkinja koje se liječe lijekom
Avastin zbog perzistentnog, recidivirajućeg ili metastatskog karcinoma
cerviksa, a sve pacijentkinje sa gastrointestinalnom perforacijom
prethodno su bile liječene zračenjem. Terapiju treba trajno obustaviti
kod pacijenata kod kojih dođe do gastrointestinalnih perforacija.
Gastrointestinalno‑vaginalne fistule u Studiji GOG‑0240
Pacijentkinje koje se liječe lijekom Avastin zbog perzistentnog,
recidivirajućeg ili metastatskog karcinoma cerviksa izložene su
povećanom riziku od nastanka fistula između vagine i bilo kog dijela
gastrointestinalnog trakta (gastrointestinalno-vaginalne fistule).
Prethodno zračenje značajan je faktor rizika za razvoj
gastrointestinalno‑vaginalne fistule, a sve pacijentkinje sa
gastrointestinalno-vaginalnom fistulom prethodno su bile liječene
zračenjem. Recidiv karcinoma unutar područja koje je prethodno bilo
zračeno je važan dodatni faktor rizika za razvoj
gastrointestinalno‑vaginalne fistule.
Fistule izvan gastrointestinalnog sistema (vidjeti dio 4.8)
Kada se liječe lijekom Avastin pacijenti mogu biti u povećanom riziku za
razvoj fistula. Trajno obustavite Avastin kod pacijenata sa TE
(traheoezofagealnim) fistulama ili ma kojom fistulom gradusa 4. Na
raspolaganju su samo ograničene informacije o kontinuranoj upotrebi
Avastina kod pacijenata sa drugim fistulama. U slučaju unutrašnjih
fistula koje se ne javljaju u gastrointestinalnom traktu, treba
razmisliti o obustavi Avastina.
Komplikacije sa zarastanjem rane (vidjeti dio 4.8)
Avastin može nepovoljno da djeluje na proces zarastanja rane.
Prijavljene su ozbiljne komplikacije pri zarastanju rana, uključujući i
komplikacije vezane uz anastomozu, sa smrtnim ishodom. Terapiju ne treba
ni započinjati najmanje 28 dana poslije većih operacija ili sve dok
hirurška rana potpuno ne zaraste. Kod pacijenata koji imaju komplikacije
sa zarastanjem rane tokom terapije, terapiju treba obustaviti dok rana
potpuno ne zaraste. Terapiju treba obustaviti i zbog elektivnih
operacija.
Kod pacijenata liječenih lijekom Avastin rijetko je prijavljen
nekrotizirajući fasciitis, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Ovo
se stanje obično javlja kao posljedica komplikacija pri zarastanju rana,
gastrointestinalne perforacije ili nastanka fistule. Kod pacijenata kod
kojih se razvije nekrotizirajući fasciitis terapiju lijekom Avastin
treba prekinuti i odmah započeti sa odgovarajućom terapijom.
Hipertenzija (vidjeti dio 4.8)
Povećana incidenca hipertenzije zabilježena je kod pacijenata koji se
liječe Avastinom. Podaci o kliničkoj bezbjednosti govore da je incidenca
hipertenzije po svoj prilici zavisna od doze. Prije započinjanja
terapije Avastinom treba uspostaviti kontrolu već postojeće
hipertenzije. Nema informacija o dejstvu Avastina kod pacijenata s
nekontrolisanom hipertenzijom u trenutku započinjanja terapije. Tokom
terapije preporučuje se kontrola krvnog pritiska.
U većini slučajeva, hipertenzija je bila adekvatno kontrolisana
korišćenjem standardne antihipertenzivne terapije primjerene za
pojedinačne slučajeve pacijenata kod kojih se pojavljuje. Upotreba
diuretika za liječenje hipertenzije se ne savjetuje kod pacijenata koji
primaju hemioterapijski režim na bazi cisplatine. Avastin treba trajno
obustaviti ako medicinski značajna hipertenzija ne može adekvatno da se
kontroliše antihipertenzivnom terapijom ili ako pacijent padne u
hipertenzivnu krizu ili razvije hipertenzivnu encefalopatiju.
Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS) (vidjeti dio
4.8)
Zabilježeni su i rijetki slučajevi da pacijenti liječeni Avastinom
razviju znake i simptome koji odgovaraju sindromu reverzibilne
posteriorne leukoencefalopatije (RPLS), rijektom neurološkom poremećaju
koji može da bude prisutan sa sljedećim znacima i simptomima (između
ostalih): epileptični napad, glavobolja, izmijenjeni mentalni status,
poremećaji vida ili kortikalno sljepilo sa pratećom hipertenzijom ili
bez nje. Dijagnoza RPLS iziskuje potvrdu snimanjem mozga, najbolje
magnetnom rezonancom (MR). Kod pacijenata koji razviju RPLS preporučuje
se terapija specifičnih simptoma uključujući i kontrolu hipertenzije uz
obustavljanje Avastina. Nije poznato da li je bezbjedno da se terapija
Avastinom uvede ponovo kod pacijenata koji su ranije imali RPLS.
Proteinurija (vidjeti dio 4.8)
Pacijenti koji su ranije patili od hipertenzije mogu biti izloženi
povećanom riziku od razvoja proteinurije kada se liječe Avastinom.
Postoje dokazi koji govore da proteinurija svih gradusa [Nacionalni
institut za rak SAD – Kriterijumi za najčešće znake toksičnosti
(NCI-CTC) v. 3] može biti povezana sa dozom. Praćenje proteinurije
instant urinalizom sa tračicom preporučuje se prije započinjanja
terapije i tokom nje. Proteinurija 4. stepena (nefrotski sindrom)
primijećena je u do najviše 1,4% pacijenata liječenih lijekom
Avastin.Terapiju treba trajno prekinuti kod pacijenata koji razviju
nefrotski sindrom (NCI-CTCAE v.3).
Arterijska tromboembolija (vidjeti dio 4.8)
U kliničkim ispitivanjima, incidenca arterijskih tromboembolijskih
događaja uključujući i cerebrovaskularne incidente (CVA), tranzitorne
ishemične atake (TIA) i infarkt miokarda (MI) bila je veća kod
pacijenata koji su primali Avastin u kombinaciji sa hemioterapijom u
poređenju sa onima koji su primali samo hemioterapiju.
Kod pacijenata koji primaju Avastin plus hemioterapiju u čijoj anamnezi
postoje arterijski tromboembolijski događaji, dijabetes ili koji su
stariji od 65 godina postoji povećani rizik od razvoja arterijskih
tromboembolijskih događaja tokom terapije. Mora se biti posebno oprezan
kada se Avastin koristi kod ovih pacijenata.
Terapiju treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih dođe do razvoja
arterijskih tromboembolijskih događaja.
Venska tromboembolija (vidjeti dio 4.8)
Tokom terapije Avastinom, pacijenti mogu biti izloženi riziku od razvoja
venskih tromboembolijskih događaja, uključujući i plućnu emboliju.
Pacijentkinje koje se liječe lijekom Avastin u kombinaciji sa
paklitakselom i cisplatinom zbog perzistentnog, recidivirajućeg ili
metastatskog karcinoma cerviksa mogu biti izložene povećanom riziku od
venskih tromboembolijskih događaja.
Avastin treba obustaviti kod pacijenata sa plućnom tromboembolijom
opasnom po život (Gradus 4), uključujući plućnu emboliju. Pacijenti sa
tromboembolijskim događajem ≤ Gradus 3 treba da budu pod strogim
nadzorom.
Hemoragija
Pacijenti liječeni Avastinom mogu imati povećani rizik od hemoragije, a
posebno hemoragije povezane sa tumorom. Davanje Avastina treba trajno
prekinuti kod pacijenata koji dobiju krvarenje gradusa 3 ili 4 tokom
terapije Avastinom (vidjeti dio 4.8).
Pacijenti sa neliječenim CNS metastazama su bili rutinski isključivani
iz kliničkih studija sa Avastinom, na osnovu snimaka ili znakova i
simptoma. Stoga, rizik od CNS hemoragije kod ovih pacijenata nije
prospektivno procijenjen u randomizovanim kliničkim ispitivanjima
(vidjeti dio 4.8.). Kod pacijenata treba pratiti znake i simptome koji
ukazuju na krvarenje u CNS-u, a liječenje lijekom Avastin treba
prekinuti u slučaju intrakranijalnog krvarenja.
Nema informacija o bezbjednosnom profilu Avastina kod pacijenata sa
kongenitalnom hemoragijskom dijatezom, stečenom koagulopatijom ili
pacijenata koji primaju punu dozu antikoagulantne terapije za liječenje
tromboembolije prije započinjanja terapije Avastinom, jer su ti
pacijenti bili isključivani iz kliničkih ispitivanja. Prema tome, treba
biti posebno oprezan prije započinjanja terapije kod ove grupe
pacijenata. Međutim, pokazalo se da pacijenti koji razviju vensku
trombozu dok primaju terapiju nemaju povećani rizik od krvarenja gradusa
3 ili većeg kada se liječe punim dozama varfarina i Avastina
istovremeno.
Plućna hemoragija/hemoptiza
Pacijenti sa nesitnoćelijskim karcinomom pluća liječeni Avastinom mogu
da budu izloženi riziku of teške, u nekim slučajevima i fatalne, plućne
hemoragije/hemoptize. Pacijente koji su nedavno imali plućnu
hemoragiju/hemoptizu (>2,5 ml crvene krvi) ne treba liječiti Avastinom.
Aneurizme i disekcije arterije
Primjena inhibitora VEGF puta kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez
nje može podstaći stvaranje aneurizama i/ili disekcija arterije. Prije
početka primjene lijeka Avastin potrebno je pažljivo razmotriti ovaj
rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili
aneurizma u anamnezi.
Kongestivna srčana insuficijencija (CHF) (vidjeti dio 4.8)
U kliničkim ispitivanjima zabilježeni su događaji koji odgovaraju CHF.
Nalazi su se kretali u rasponu od asimptomatskog slabljenja ejekcione
frakcije lijeve komore do simptomatske CHF koja iziskuje terapiju ili
hospitalizaciju. Treba biti oprezan kada se lijekom Avastin liječe
pacijenti sa klinički značajnom kardiovaskularnom bolešću kao što je već
postojeća bolest koronarnih arterija ili kongestivna srčana
insuficijencija.
Većina pacijenata koji su imali CHF imali su i metastatski karcinom
dojke i već su primali terapiju antraciklinima, prethodnu radioterapiju
lijeve strane grudnog koša ili imali druge faktore rizika za CHF.
Kod pacijenata koji su u studiji AVF3694g primali antracikline, a koji
ranije nijesu liječeni antraciklinima, nije primijećeno povećanje
incidence svih stepena CHF u grupi koja je primila antraciklin +
bevacizumab u poređenju sa grupom koja je primala samo antracikline.CHF
stepena 3 ili višeg se nešto češće javlja kod pacijenata koji su primali
bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa pacijentima
koji su primali samo hemioterapiju. Ovo je u skladu sa rezultatima
zabilježenim kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke u drugim
studijama koji nijesu istovremeno primali antracikline (vidjeti dio 4.8)
Neutropenija i infekcije (vidjeti dio 4.8)
Povećana učestalost teške neutropenije, febrilne neutropenije ili
infekcije sa teškom neutropenijom (uključujući i poneki smrtni ishod)
zabilježeni su kod pacijenata liječenih nekim mijelotoksičnim
hemioterapijskim režimima plus Avastin u poređenju sa liječenjem samo
hemioterapijom. Ovo se najčešće dešavalo prilikom primjene u kombinaciji
sa platinom ili taksanima baziranoj terapiji u tretmanu NSCLC i mBC, kao
i kod kombinacije sa paklitakselom i topotekanom u liječenju
perzistentnog, recidivirajućeg ili metastatskog karcinoma cerviksa.
Reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok)/reakcije na
infuziju (vidjeti dio 4.8)
Pacijenti mogu da budu izloženi riziku od razvoja reakcije
preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok)/reakcije na infuziju.
Pažljivo nadgledanje pacijenata tokom i nakon primjene bevacizumaba se
preporučuje, kao što je i uobičajeno, kada je u pitanju bilo koja
infuziona terapija humanizivanim monoklonskim antitijelima. Ukoliko se
reakcija pojavi, infuziju treba prekinuti i primijeniti odgovarajuću
terapiju. Sistemska premedikacija nije opravdana.
Osteonekroza vilice (vidi dio 4.8)
Slučejevi pojave osteonekroze vilice (ONJ), zabilježeni su kod
pacijenata oboljelih od kancera koji su na terapiji Avastinom, od kojih
je većina primala prethodnu ili konkomitantnu terapiju i.v.
bisfosfonatima, za koje je ONJ identifikovani rizik. Treba biti posebno
oprezan prilikom istovremene ili uzastopne primjene Avastina i i.v.
bisfosfonata.
Invazivne dentalne procedure su takođe identifikovane kao faktor rizika.
Dentalni pregled i odgovarajuće preventivne stomatološke intervencije
treba odraditi prije započinjanja tretmana Avastinom. Kod pacijenata
koji su prethodno primali ili primaju i.v. bisfosfonate, invazivne
dentalne procedure treba izbjegavati, ukoliko je to moguće.
Intraviteralna upotreba
Avastin nije formulisan za intravitrealnu upotrebu.
Poremećaji oka
Pojedinačni slučajevi i grupe ozbiljnih neželjenih reakcija oka su
prijavljeni nakon neodobrene intravitrealne upotrebe Avastina iz bočica
odobrenih za intravensku primjenu kod pacijenata oboljelih od kancera.
Ove reakcije su uključivale infekcijski endoftalmitis, intraokularno
zapaljenje kao što je sterilni endoftalmitis, uveitis i viritis,
ablaciju mrežnjače, oštećenje pigmentnog epitela mrežnjače, povećanje
intraokularnog pritiska, intraokularno krvarenje kao što je krvarenje u
staklastom tijelu ili krvarenje u mrežnjači i vežnjači. Neki od ovih
reakcija su dovele do različitog stepena vizuelnog gubitka, uključujući
i trajno sljepilo.
Sistemski efekti nakon intravitrealne upotrebe
Smanjenje koncentracije cirkulišućeg VEGF se pokazalo nakon
intravitrealne anti-VEGF terapije. Sistemske neželjene reakcije
uključujući ne-očne hemoragije i arterijske tromboembolijske reakcije su
prijavljene poslije intravitrealne injekcije VEGF inhibitora.
Ovarijalna disfunkcija
Avastin može da ugrozi fertilitet kod žena (vidi dio 4.6 i 4.8). Zbog
toga je o strategiji zaštite potrebno porazgovarati sa ženama koje su u
generativnom periodu prije početka liječenja sa Avastinom.
Lijek Avastin sadrži natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstvo antineoplastičnih agenasa na farmakokinetiku bevacizumaba
Na osnovu rezultata populacione analize farmakokinetike, nije
zabilježena klinički relevantna interakcija istovremeno primjenjivane
hemioterapije na farmakokinetiku bevacizumaba. Nije bilo ni statistički
ni klinički značajne razlike između klirensa bevacizumaba kod pacijenata
koji su liječeni Avastinom kao monoterapijom u poređenju sa pacijentima
koji su primali Avastin u kombinaciji sa interferonom alfa-2a,
erlotinibom ili hemoterapijama (IFL, 5-FU/LV, karboplatin-paklitaksel,
kapecitabin, doksorubicin ili cisplatin-gemcitabin).
Dejstvo bevacizumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastičnih agenasa
Nije primijećena klinički značajna interakcija bevacizumaba na
farmakokinetiku istovremeno primijenjenog interferona alfa 2a,
erlotiniba (i njegovog aktivnog metabolita OSI 420) ni hemoterapeutika
irinotekana (i njegovog aktivnog metabolita SN38), kapecitabina,
oksaliplatina (što je utvrđeno određivanjem slobodne platine i ukupne
platine) i cisplatina. Ne mogu se donijeti zaključci o uticaju
bevacizumaba na farmakokinetiku gemcitabina.
Kombinacija bevacizumaba i sunitinib malata
U dva klinička ispitivanja kod metastatskog karcinoma bubrega,
mikroangiopatska hemolitička anemija (MAHA) je bila zabilježena kod 7 od
19 pacijenata koji su bili liječeni kombinacijom bevacizumaba (10 mg/kg
jednom u dvije nedjelje) i sunitinab malata (50 mg dnevno).
MAHA je hemolitički poremećaj koji karakterišu fragmentacija crvenih
ćelija, anemija i trombocitopenija. Uz to, kod nekih od ovih pacijenata
je zabilježena i hipertenzija (uključujući hipertenzivnu krizu), povišen
kreatinin i neurološki simptomi. Nakon prekida bevacizumaba i sunitinib
malata, sve ove promjene su bile reverzibilne (vidjeti Hipertenzija,
Proteinurija, RPLS u dijelu 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri
upotrebi lijeka).
Kombinacija sa hemioterapijom na bazi platine ili taksana
Povećani broj slučajeva neutropenije, febrilna neutropenija, infekcije
sa ili bez teških neutropenija (uključujući i neke fatalne) bio je
zabilježen uglavnom kod pacijenata koji su primali hemioterapiju na bazi
platine ili taksana u terapiji NSCLC i mBC.
Radioterapija
Bezbjednost i efikasnost istovremenog davanja radioterapije i Avastina
nijesu utvrđeni.
EGFR monoklonska antitjela u kombinaciji sa hemioterapijskim režimom
bevacizumabom
Nijesu sprovođene nikakve interakcijske studije. EGFR monoklonska
antitijela ne bi trebalo primjenjivati za liječenje mCRC (metastatskog
karcinoma kolona) u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži
bevacizumab. Rezultati Faze III randomizovanih studija, PACCE i CAIRO-2,
kod pacijenata sa mCRC ukazuje da upotreba anti-EGFR monoklonskih
antitijela panitumumaba i cetuksimaba, respektivno, u kombinaciji sa
bevacizumab plus hemioterapijom, povezano je sa smanjenjem PFS i/ ili OS
i sa porastom toksičnosti upoređeno sa samom bevacizumab plus terapijom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u generativnom periodu
Žene u generativnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju
tokom (i do 6 mjeseci) i poslije terapije.
Plodnost
Ponovljena toksična doza u studiji na životinjama je pokazala da
bevacizumab može da ima štetan uticaj na fertilnost žena (vidjeti dio
5.3 ). U III Fazi studije kod adjuvantnog liječenja pacijenata sa
karcinomom kolona, subanaliza sa ženama u premenopauzi je pokazala veću
učestalost novih slučajeva insuficijencije jajnika u grupi sa
bevacizumabom u poređenju sa kontrolnom grupom. Nakon prekidanja
liječenja sa bevacizumabom, funkcija jajnika se oporavila kod većine
pacijenata. Dugoročni efekti liječenja bevacizumabom na fertilitet su
nepoznati.
Trudnoća
Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o korišćenju lijeka Avastin kod
trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu
toksičnost uključujući i malformacije (vidjeti dio 5.3). Poznato je da
IgG prolaze kroz placentu i predviđa se da Avastin inhibira angiogenezu
fetusa, pa se zbog toga sumnja da izaziva teške urođene malformacije
kada se daje tokom trudnoće. Nakon stavljanja lijeka u promet
primijećeni su slučajevi poremećaja fetusa kod žena liječenih
bevacizumabom samostalno ili u kombinaciji sa poznatim embriotoksičnim
hemioterapeuticima (vidjeti dio 4.8). Nakon stavljanja lijeka u promet
primijećeni su slučajevi poremećaja fetusa kod žena liječenih
bevacizumabom samostalno ili u kombinaciji sa poznatim embriotoksičnim
hemioterapeuticima (vidjeti dio 4.8). Avastin je kontraindikovan
(vidjeti dio 4.3) u trudnoći.
Dojenje
Nije poznato da li se bevacizumab izlučuje u mlijeko žena dojilja.
Budući da se IgG izlučuje mlijekom, a da bevacizumab može da ugrozi rast
i razvoj odojčeta (vidjeti dio 5.3), žene moraju prestati da doje tokom
terapije i još najmanje 6 mjeseci po posljednjoj dozi Avastina.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Avastin ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
vozilima ili upravljanja mašinama. Međutim, pri primjeni lijeka Avastin
prijavljene su somnolencija i sinkopa (vidjeti Tabelu 1 u dijelu 4,8).
Ako pacijenti imaju simptome koji im djeluju na vid, koncentraciju ili
sposobnost reakcije, moraju da se upozore da ne upravljaju vozilima i
mašinama dok se simptomi ne povuku.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Ukupni profil bezbjednosti Avastina zasniva se na ispitivanju preko 5700
pacijenata sa različitim vrstama maligniteta koji su predominantno
primali Avastin u kombinaciji sa hemioterapijom u kliničkim
ispitivanjima.
Najozbiljnije neželjene reakcije bile su:
- gastrointestinalne perforacije (vidjeti dio 4.4).
- hemoragija, uključujući plućnu hemoragiju/hemoptizu, koja je češća kod
pacijenata oboljelih od nesitnoćelijskog karcinoma pluća (vidjeti dio
4.4).
- arterijska tromboembolija (vidjeti dio 4.4).
Najčešće zabilježene neželjene reakcije na lijek u kliničkim
ispitivanjima kod pacijenata koji su primali Avastin bile su
hipertenzija, umor ili astenija, dijareja i bol u abdomenu.
Analiza podataka o kliničkoj bezbjednosti ukazuje na to da su pojava
hipertenzije i proteinurije sa terapijom Avastinom vjerovatno dozno
zavisni.
Tabelarni popis neželjenih dejstava
Dolje navedene neželjene reakcije na lijek svrstavaju se u sljedeće
kategorije: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 - <1/10); povremeno (≥
1/1,000 - <1/100); rijetko (≥ 1/10.000 - <1/1,000); veoma rijetko (<
1/10,000) nepoznato (ne može se procijeniti iz podataka koji su
dostupni).
U Tabelama 1 i 2 navedene su neželjene reakcije na lijek koje su
povezane sa upotrebom Avastina u kombinaciji sa različitim
hemioterapijskim režimima za multiple indikacije u skladu sa MedDRA
klasom sistema organa.
U Tabeli 1 navedena su sva neželjena dejstva prema učestalosti za koje
je utvrđena uzročna povezanost sa primjenom lijeka Avastin:
- poređenjem njihove učestalosti u pojedinim ispitivanim grupama u
kliničkim studijama (sa razlikom od bar 10% u odnosu na kontrolnu
grupu za neželjena dejstva stepena 1-5 prema NCI-CTCAE ili sa razlikom
od bar 2% u odnosu na kontrolnu grupu za neželjena dejstva stepena 3-5
prema NCI-CTCAE),
- iz studija bezbjednosti primjene lijeka nakon dobijanja odobrenja,
- iz spontanih prijava,
- iz epidemioloških studija odnosno neintervencijskih ili opservacijskih
studija
- ili ocjenom izvještaja o pojedinačnim slučajevima.
U Tabeli 2 su navedene učestalosti za teška neželjena dejstva. Teška
neželjena dejstva su definisana kao neželjeni događaji stepena 3-5 prema
NCI-CTCAE s razlikom od barem 2% u odnosu na kontrolnu grupu u kliničkim
studijama. U Tabeli 2 su uključena i ona neželjena dejstva koje nosilac
odobrenja smatra klinički značajnima ili teškim.
Neželjena dejstva prijavljena nakon stavljanja lijeka u promet uključena
su u Tabeli 1 i 2 gdje je prihvatljivo. Detaljnije informacije o tim
neželjenim dejstvima nakon stavljanja lijeka u promet nalaze se u Tabeli
3.
Neželjene reakcije na lijek su dodate u odgovarajuću kategoriju
učestalosti u tabelama dolje u skladu sa najvećom incidencom
zabilježenom u bilo kojoj indikaciji.
U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije na lijek su
prikazane po opadajućoj ozbiljnosti.
Neke neželjene reakcije su reakcije koje se često viđaju sa
hemioterapijom, međutim, Avastin može da pogorša te neželjene reakcije
kada se primjenjuje u kombinaciji sa hemioterapijskim ljekovima.
Primjeri uključuju sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije kod
primjene u kombinaciji sa pegiliranim lipozomalnim doksorubicinom ili
kapecitabinom, perifernu senzornu neuropatiju kod primjene u kombinaciji
sa paklitakselom ili oksaliplatinom kao i poremećaje noktiju ili
alopeciju kod primjene u kombinaciji sa paklitakselom kao i paronihiju
kod primjene u kombinaciji sa erlotinibom.
Tabela 1: Neželjene reakcije prema učestalosti
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Klasa sistema | Vrlo često | Često | Povremeno | Rijetko | Vrlo rijetko | Nepoznata učestalost |
| organa | | | | | | |
+:===================+:===================+:======================+:==========+:================+:===================+:========================+
| Infekcije i | | sepsa | | nekrotizirajući | | |
| infestacije | | | | fascitis^(a) | | |
| | | apsces^(b,d), | | | | |
| | | | | | | |
| | | celulitis, infekcija, | | | | |
| | | | | | | |
| | | infekcija mokraćnih | | | | |
| | | puteva | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Poremećaji krvi i | febrilna | Anemija, limfopenija | | | | |
| limfatičnog | neutropenija, | | | | | |
| sistema | | | | | | |
| | leukopenija, | | | | | |
| | | | | | | |
| | neutropenija^(b), | | | | | |
| | | | | | | |
| | trombocitopenija | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunog | | preosjetljivost, | | anafilaktički | | |
| sistema | | infuzijske | | šok | | |
| | | reakcije^(a,b,d) | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Poremećaji | anoreksija | dehidracija | | | | |
| metabolizma i | | | | | | |
| ishrane | hipomagnezijemija | | | | | |
| | | | | | | |
| | hiponatrijemija | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | periferna senzorna | cerebrovaskularni | | sindrom | hipertenzivna | |
| sistema | neuropatija^(b) | akscident, | | reverzibilne | encefalopatija^(a) | |
| | dizartrija, | | | posteriorne | | |
| | | sinkopa, | | encefalopatije | | |
| | glavobolja, | | | ^(a,b,d) | | |
| | disgeuzija | somnolencija, | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Poremećaji oka | poremećaj oka, | | | | | |
| | | | | | | |
| | povećano suzenje | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Srčani poremećaji | | kongestivna srčana | | | | |
| | | insuficijencija^(b,d) | | | | |
| | | | | | | |
| | | supraventrikularna | | | | |
| | | tahikardija | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Vaskularni | hipertenzija^(b,d) | tromboembolija | | | | bubrežna trombotska |
| poremećaji | | (arterijska)^(b,d), | | | | mikroangiopatija^(a,b), |
| | tromboembolija | | | | | Aneurizme ili disekcije |
| | (venska)^(b,d) | krvarenje^(b,d), | | | | arterije |
| | | | | | | |
| | | duboka venska | | | | |
| | | tromboza | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Respiratorni, | dispneja, | plućno krvarenje/ | | | | plućna |
| torakalni i | | | | | | hipertenzija^(a), |
| medijastinalni | rinitis, | hemoptiza^(b,d), | | | | perforacija nosnog |
| poremećaji | | | | | | septuma^(a) |
| | epistaksa, | plućna embolija, | | | | |
| | | | | | | |
| | kašalj | hipoksija, | | | | |
| | | disfonija^(a) | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | rektalna | gastrointestinalna | | | | gastrointestinalni |
| poremećaji | hemoragija, | perforacija^(b,d) | | | | ulkus^(a) |
| | stomatitis, | | | | | |
| | | perforacija crijeva, | | | | |
| | konstipacija, | | | | | |
| | | ileus, | | | | |
| | dijareja, | | | | | |
| | | opstrukcija crijeva, | | | | |
| | mučnina. | | | | | |
| | | rektovaginalna | | | | |
| | Povraćanje | fistula^(d,e), | | | | |
| | | | | | | |
| | Bol u abdomenu | gastrointestinalni | | | | |
| | | poremećaj | | | | |
| | | | | | | |
| | | proktalgija | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Poremećaji jetre i | | | | | | perforacija žučnog |
| žuči | | | | | | mjehura^(a,b) |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i | komplikacije pri | sindrom | | | | |
| potkožnog tkiva | zarastanju | palmarno-plantarne | | | | |
| | rana^(b,d), | eritrodizestezije | | | | |
| | | | | | | |
| | eksfolijativni | | | | | |
| | dermatitis, | | | | | |
| | | | | | | |
| | suha koža, | | | | | |
| | | | | | | |
| | promjena boje kože | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Poremećaji | artralgija, | fistula^(b,d), | | | | osteonekroza |
| koštano-mišićnog, | | | | | | vilice^(,a,b) |
| vezivnog tkiva i | mialgija | mišićna slabost bol u | | | | |
| poremećaji na | | leđima | | | | osteonekroza koja ne |
| kostima | | | | | | zahvata donju |
| | | | | | | vilicu^(a,f) |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Bubrežni i | proteinurija^(b,d) | | | | | |
| urinarni | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Poremećaji | insuficijencija | bol u karlici | | | | |
| reproduktivnog | jajnika^(b,c,d) | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Urođeni, porodični | | | | | | poremećaji fetusa^(a,b) |
| i genetski | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | astenija, | letargija | | | | |
| reakcije na mjestu | | | | | | |
| primjene | umor, | | | | | |
| | | | | | | |
| | pireksija, | | | | | |
| | | | | | | |
| | bol, | | | | | |
| | | | | | | |
| | upala sluznice | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Analize | smanjenje težine | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
Za događaje koji su zabilježeni kao neželjena dejstva u kliničkim
studijama svih stepena težine i stepena težine 3‑5, prijavljena je
najveća učestalost zabilježena kod pacijenata. Podaci nijesu usklađeni s
obzirom na različito trajanje liječenja.
^(a) Za dodatne informacije vidjeti Tabelu 3 „Neželjene reakcije
zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet“.
^(b) Pojmovi označavaju skup događaja koji opisuju određeni medicinski
koncept, a ne pojedinačno stanje ili preferirani termin prema
Medicinskom rječniku za regulatorne poslove (MedDRA). Ovaj skup
medicinskih pojmova može imati istu patofiziološku podlogu (npr.
arterijske tromboembolijske reakcije uključuju cerebrovaskularni
incident, infarkt miokarda, tranzitorne ishemijske atake i druge
arterijske tromboembolijske reakcije).
^(c) Na osnovu podataka iz podispitivanja u okviru studije NSABP C-08 sa
295 pacijentkinja.
^(d) Za dodatne informacije vidjeti dio „Dodatne informacije o odabranim
ozbiljnim neželjenim reakcijama na lijek“ u nastavku.
^(e) U kategoriji gastrointestinalno-vaginalnih fistula najčešće su
rektovaginalne fistule
^(f) Zabilježena samo u pedijatrijskoj populaciji
Tabela 2: Teške neželjene reakcije prema učestalosti
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Klasa sistema | Vrlo često | Često | Povremeno | Rijetko | Vrlo | Nepoznate učestalosti |
| organa | | | | | | |
| | | | | | rijetko | |
+:===================+:===================+:=======================+:==========+:==============+:========+:========================+
| Infekcije i | | Sepsa, | | | | nekrotizirajući |
| infestacije | | | | | | fascitis^(c) |
| | | celulitis | | | | |
| | | | | | | |
| | | apsces^(a,b), | | | | |
| | | | | | | |
| | | infekcija, | | | | |
| | | | | | | |
| | | infekcija mokračnih | | | | |
| | | puteva | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Poremećaji krvi i | febrilna | anemija, | | | | |
| limfatičnog | neutropenija, | | | | | |
| sistema | | limfopenija | | | | |
| | leukopenija, | | | | | |
| | | | | | | |
| | neutropenija^(a), | | | | | |
| | | | | | | |
| | trombocitopenija | | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Poremećaji imunog | | preosjetljivost, | | anafilaktički | | |
| sistema | | infuzijske | | šok | | |
| | | reakcije^(a,b,c) | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Poremećaji | | dehidracija, | | | | |
| metabolizma i | | | | | | |
| ishrane | | hiponatrijemija | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | periferna senzorna | cerebrovaskularni | | | | sindrom reverzibilne |
| sistema | neuropatija^(a) | akscident, | | | | posteriorne |
| | | | | | | encefalopatije^(a,b,c), |
| | | sinkopa, | | | | |
| | | | | | | hipertenzivna |
| | | somnolencija, | | | | encefalopatija^(c) |
| | | | | | | |
| | | glavobolja | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Srčani poremećaji | | kongestivna srčana | | | | |
| | | insuficijencija^(a,b), | | | | |
| | | | | | | |
| | | supraventrikularna | | | | |
| | | tahikardija | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Vaskularni | hipertenzija^(a,b) | tromboembolija | | | | bubrežna trombotska |
| poremećaji | | (arterijska)^(a,b), | | | | |
| | | | | | | mikroangiopatija^(b,c) |
| | | krvarenje^(a,b), | | | | Aneurizme i disekcije |
| | | | | | | arterije |
| | | tromboembolija | | | | |
| | | (venska)^(a,b), | | | | |
| | | | | | | |
| | | duboka venska tromboza | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Respiratorni, | | plućno krvarenje/ | | | | plućna |
| torakalni i | | | | | | hipertenzija^(c), |
| medijastinalni | | hemoptiza^(a,b), | | | | perforacija nosnog |
| poremećaji | | | | | | septuma^(c) |
| | | plućna embolija, | | | | |
| | | | | | | |
| | | epistaksa, | | | | |
| | | | | | | |
| | | dispneja, | | | | |
| | | | | | | |
| | | hipoksija | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | dijareja, | perforacija crijeva, | | | | gastrointestinalna |
| poremećaji | | | | | | perforacija^(a,b), |
| | mučnina, | ileus, | | | | |
| | | | | | | gastrointestinalni |
| | povraćanje | opstrukcija crijeva, | | | | ulkus^(c), |
| | | | | | | |
| | bol u abdomenu | rektovaginalna | | | | rektalno krvarenje |
| | | fistula, | | | | |
| | | | | | | |
| | | gastrointestinalni | | | | |
| | | poremećaj, | | | | |
| | | | | | | |
| | | stomatitis, | | | | |
| | | | | | | |
| | | proktalgija | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Poremećaji jetre i | | | | | | perforacija žučnog |
| žuči | | | | | | mjehura^(b,c) |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Poremećaji kože i | | komplikacije pri | | | | |
| potkožnog tkiva | | zarastanju rana^(a,b), | | | | |
| | | | | | | |
| | | sindrom | | | | |
| | | palmarno-plantarne | | | | |
| | | eritrodizestezije | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Poremećaji | | fistula, | | | | osteonekroza |
| koštano-mišićnog, | | | | | | vilice^(b,c) |
| vezivnog tkiva i | | mialgija, | | | | |
| poremećaji na | | | | | | |
| kostima | | artralgija, | | | | |
| | | | | | | |
| | | mišićna slabost, | | | | |
| | | | | | | |
| | | bol u leđima | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Bubrežni i | | proteinurija^(a,b), | | | | |
| urinarni | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Poremećaji | | bol u karlici | | | | insuficijencija |
| reproduktivnog | | | | | | jajnika^(a,b,) |
| sistema i dojki | | | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Urođeni, porodični | | | | | | poremećaji fetusa^(a,b) |
| i genetski | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | astenija, | bol, | | | | |
| stanja na mjestu | | | | | | |
| primjene | umor | letargija, | | | | |
| | | | | | | |
| | | upala sluznice | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
U Tabeli 2 su navedene učestalosti teških neželjenih reakcija. Teške
neželjene reakcije su definisane kao neželjeni događaji stepena 3-5
prema NCI-CTCAE sa razlikom od barem 2% u odnosu na kontrolnu grupu u
kliničkim studijama. U Tabeli 2 su uključene i one neželjene reakcije
koje nosilac odobrenja smatra klinički značajnim ili teškim. Te klinički
značajne neželjene reakcije su bile prijavljene u kliničkim studijama,
ali reakcije stepena 3-5 nijesu prešle zadani prag od barem 2% razlike u
odnosu na kontrolnu grupu. Tabela 2 takođe uključuje klinički značajne
neželjene reakcije zabilježene samo nakon stavljanja lijeka u promet pa
njihova učestalost i stepen prema NCI‑CTCAE nijesu poznati. Te su
klinički značajne neželjene reakcije zato u Tabeli 2 uključene u kolonu
„Nepoznata učestalost“.
^(a) Pojmovi označavaju skup događaja koji opisuju određeni medicinski
koncept, a ne pojedinačno stanje ili preferirani termin prema
Medicinskom rječniku za regulatorne poslove (MedDRA). Ovaj skup
medicinskih pojmova može imati istu patofiziološku podlogu (npr.
arterijske tromboembolijske reakcije uključuju cerebrovaskularni
incident, infarkt miokarda, tranzitorne ishemijske napade i druge
arterijske tromboembolijske reakcije).
^(b) Za dodatne informacije vidjeti dio „Dodatne informacije o odabranim
ozbiljnim neželjenim reakcijama na lijek“ u nastavku
^(c) Za dodatne informacije vidjeti Tabelu 3 „Neželjene reakcije
zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet
^(d) U kategoriji gastrointestinalno-vaginalnih fistula najčešće su
rektovaginalne fistule.
Opis odabranih ozbilnih neželjenih reakcija na lijek:
Gastrointestinalne perforacije i fistule (vidjeti dio 4.4):
Avastin je povezivan sa ozbiljnim slučajevima gastrointestinalnih
perforacija.
Gastrointestinalne perforacije su zabilježene u kliničkim ispitivanjima
sa incidencom manjom od 1% kod pacijenata neskvamoznim nesitnoćelijskim
karcinomom pluća, najviše 1.3% kod pacijenata sa metastatskim karcinomom
dojke i kod do 2,0% pacijenata sa metastatskim karcinomom bubrežnih
ćelija ili pacijenata sa karcinomom jajnika i do 2.7% pacijenata
(uključujući gastrointestinalne fistule i apcese) sa metastatskim
kolorektalnim malignitetom. U kliničkoj studiji kod pacijentkinja sa
perzistentnim, recidivirajućim ili metastatskim karcinomom cerviksa
(ispitivanje GOG-0240), gastrointestinalne perforacije (svih stepena)
prijavljene su kod 3,2% pacijentkinja, a kod svih njih prethodno je
sprovedeno zračenje karlice.
Klinička slika ovih reakcija varira i po tipu i po težini i kreće se u
rasponu od slobodnog vazduha koji se vidi na običnom rendgenskom snimku
što se samo rješava bez ikakve terapije, sve do perforacije crijeva sa
abdominalnim apscesom i fatalnim ishodom. U nekim od ovih slučajeva već
je bila prisutna intraabdominalna inflamacija, bilo zbog čira na želucu,
tumorske nekroze, divertikulitisa ili kolitisa povezanog s
hemioterapijom.
Fatalni ishod je zabilježen kod približno jedne trećine ozbiljnih
slučajeva gastrointestinalnih perforacija, što predstavlja između 0,2% i
1% svih pacijenata liječenih Avastinom.
U kliničkim ispitivanjima lijeka Avastin prijavljena incidenca
gastrointestinalnih fistula (svih stepeni) iznosila je do 2% kod
pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom i karcinomom
jajnika, ali one su prijavljene manje često i kod pacijenata sa drugim
oblicima karcinoma.
Gastrointestinalno‑vaginalne fistule u Studiji GOG‑0240
U studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, recidivirajućim ili
metastatskim karcinomom cerviksa, incidenca
gastrointestinalno-vaginalnih fistula iznosila je 8,3% kod pacijentkinja
liječenih lijekom Avastin te 0,9% u kontrolnoj grupi, a kod svih njih
prethodno je sprovedeno zračenje karlice. Učestalost
gastrointestinalno‑vaginalnih fistula u grupi liječenoj lijekom
Avastin + hemioterapijom bila je viša kod pacijentkinja sa recidivom
unutar područja koje je prethodno bilo zračeno (16,7%) nego kod onih
koje prethodno nijesu primale zračenje i/ili onih bez recidiva unutar
područja koje je prethodno bilo zračeno (3,6%). Odgovarajuća učestalost
u kontrolnoj grupi koja je primala samo hemioterapiju iznosila je 1,1%
odnosno 0,8%. Pacijentkinje kod kojih se pojave
gastrointestinalno-vaginalne fistule mogu imati i opstrukciju crijeva,
što može zahtijevati hiruršku intervenciju kao i izvođenje
preusmjeravajućih stoma.
Fistule izvan gastrointestinalnog sistema (vidjeti dio 4.4):
Upotreba Avastina povezivana je sa ozbiljnim slučajevima nastanka
fistula, uključujući i reakcije koje su dovodile do smrti.
U kliničkom ispitivanju kod pacijentkinja sa perzistentnim,
recidivirajućim ili metastatskim karcinomom cerviksa (ispitivanje
GOG-0240), fistule izvan gastrointestinalnog sistema i to vaginalne,
vezikalne ili fistule u ženskom genitalnom traktu prijavljene su kod
1,8% pacijentkinja liječenih lijekom Avastin kao i kod 1,4%
pacijentkinja u kontrolnoj grupi.
Povremene (≥ 0,1% do < 1%) prijave fistula koje su uključivale druge
djelove organizma, van gastrointestinalnog sistema (npr. bronhopleuralne
i bilijarne fistule) su primijećene kod različitih indikacija. Fistule
su takodje bile prijavljivane u postmarketinškoj primjeni.
Reakcije su bile prijavljivane u različitim vremenskim intervalima tokom
liječenja, koji su se kretali u rasponu od jedne nedjelje do više od 1
godine od uvodjenja Avastina, sa najviše reakcija koje su se javile u
prvih 6 mjeseci terapije.
Zarastanje rane (vidjeti dio 4.4):
Budući da Avastin može nepovoljno da utiče na zarastanje rane, pacijenti
koji su pretrpjeli veću operaciju u posljednjih 28 dana bili su
isključeni iz učestvovanja u trećoj fazi kliničkih ispitivanja.
U kliničkim ispitivanjima metastatskog karcinoma kolona ili rektuma nije
bilo povećanog rizika od postoperativnog krvarenja ili komplikacije sa
zarastanjem rane kod pacijenata koji su podvrgnuti većoj operaciji 28-60
dana prije započinjanja terapije Avastinom. Povećana incidenca
postoperativnog krvarenja ili komplikacija sa zarastanjem rane u roku od
60 dana po većem hirurškom zahvatu zabilježena je kod pacijenata
liječenih Avastinom u vrijeme tog hirurškog zahvata. Incidenca se
kretala u rasponu od 10% (4/40) do 20% (3/15).
Prijavljene su ozbiljne komplikacije pri zarastanju rana, uključujući
anastomotske komplikacije, od kojih su neke imale smrtni ishod.
U ispitivanjima kod lokalno recidivirajućeg i metastatskog karcinoma
dojke zabilježene su komplikacije u zarastanju rane gradusa 3-5 kod do
1,1% pacijenata koji su primali Avastin, u poredjenju sa 0.9% pacijenata
u kontrolnoj grupi.
U kliničkim ispitivanjima kod karcinoma ovarijuma, komplikacije u
zarastanju rane gradusa 3-5 zabilježene su kod do 1.8% pacijenata koji
su primali Avastin, u poređenju sa 0.1% pacijenata u kontrolnoj grupi
(NCI-CTCAE v.3)
Hipertenzija (vidjeti dio 4.4):
Ukupna incidencija hiperetenzije (svih gradusa) dostizala je do 42.1% u
grupama čije je liječenje uključivalo Avastin u kliničkim studijama,
osim i studiji JO25567, u poređenju sa do 14% u kontrolnim grupama.
Ukupna incidenca hipertenzije gradusa 3 i 4 prema NCI-CTC kriterijumima
kod pacijenata koji su primali Avastin kretala se u rasponu od 0.4% do
17,9%. Hipertenzija gradusa 4 (hipertenzivna kriza) javljala se kod do
1,0% pacijenata liječenih Avastinom i hemioterapijom u poređenju sa do
0,2% pacijenata koji su primali samo hemioterapiju.
U studiji JO25567, hipertenzija svih gradusa primijećena je kod 77,3%
pacijenata koji su primali Avastin u kombinaciji sa erlotinibom kao prvu
liniju liječenja neskvamoznog NSCLC-a s aktivirajućim mutacijama EGFR
kao i u poređenju sa 14,3% pacijenata liječenih samo erlotinibom.
Hipertenzija gradusa 3 zabilježena je kod 60,0% pacijenata liječenih
lijekom Avastin u kombinaciji sa erlotinibom u poređenju sa 11,7%
pacijenata liječenih samo erlotinibom. Nijesu zabilježeni slučajevi
hipertenzije gradusa 4 ili 5.
Hipertenzija je po pravilu dobro kontrolisana oralnim antihipertenzivima
kao što su inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima, diuretici i
blokatori kalcijumskih kanala. Rijetko je dolazilo do obustavljanja
terapije lijekom Avastin ili hospitalizacije.
Zabilježen je veoma mali broj slučajeva hipertenzivne encefalopatije od
kojih su neke imale fatalni ishod.
Rizik od hipertenzije povezane sa Avastinom nije bio u korelaciji s
bazalnim osobinama pacijenta, osnovnom bolešću, niti paralelnom
terapijom.
Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS) (vidjeti dio
4.4)
Zabilježeni su i rijetki slučajevi da pacijenti liječeni Avastinom
razviju znake i simptome koji odgovaraju sindromu reverzibilne
posteriorne leukoencefalopatije (RPLS), rijetkom neurološkom poremećaju
koji može da bude prisutan sa sljedećim znacima i simptomima (između
ostalih): epileptični napad, glavobolja, izmijenjeni mentalni status,
poremećaji vida ili kortikalno sljepilo sa pratećom hipertenzijom ili
bez nje. Klinički prikaz RPLS je često nespecifičan i zato dijagnoza
RPLS zahtjeva potvrdu snimanjem mozga, ukoliko je moguća magnetna
rezonanca.
Kod pacijenata koji razviju RPLS, rano prepoznavanje simptoma i
blagovremeno liječenje specifičnih simptoma, uključujući i kontrolu
hipertenzije (ako je povezano sa teškom nekontrolisanom hipertenzijom),
preporučuje se uz obustavljanje terapije bevacizumab-om. Simptomi obično
nestaju ili dođe do poboljšanja u roku od nekoliko dana nakon prekida
terapije, iako su neki pacijenti doživjeli neku neurološku sekvelu.
Nije poznato da li je bezbjedno da se terapija Avastinom uvede ponovo
kod pacijenata koji su ranije imali RPLS.
Tokom kliničkih studija, prijavljeno je 8 slučajeva RPLS. Dva od osam
slučajeva nijesu imala radiološku potvrdu putem magnetne rezonance.
Proteinurija (vidjeti dio 4.4):
U kliničkim studijama, proteinurija se pojavila kod 0,7% do 54,7%
pacijenata koji su primali Avastin.
Težina proteinurije se kretala u rasponu od klinički asimptomatske,
prolazne, proteinurije u tragovima do nefrotskog sindroma i u većini
slučajeva to je bila proteinurija gradusa 1 (NCI-CTCAE v.3).
Proteinurija gradusa 3 prijavljena je kod do 10.9% liječenih pacijenata.
Proteinurija Gradusa 4 (nefrotski sindrom) je zabilježena kod do 1.4%
liječenih pacijenata. Prije uvođenja terapije Avastinom preporučuje se
testiranje na proteinuriju. U većini kliničkih studija nivoi
bjelančevina u urinu ≥ 2g/24časa doveli su do zaustavljanja terapije
Avastinom do oporavka na < 2g/24časa.
Hemoragija (vidjeti dio 4.4):
U kliničkim ispitivanjima za sve indikacije ukupna incidencija NCI-CTCAE
v.3 hemoragijskih događaja gradusa 3-5 kretala se u rasponu od 0,4% do
6,9% kod svih pacijenata tretiranih Avastinom, u poređenju sa do 4,5%
pacijenata koliko je zabilježeno u kontrolnoj grupi koja je primala samo
hemioterapiju.
U kliničkoj studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, recidivirajućim
ili metastatskim karcinomom cerviksa (Studija GOG-0240), reakcije
krvarenja stepena 3‑5 prijavljene su kod do 8,3% pacijentkinja liječenih
lijekom Avastin u kombinaciji sa paklitakselom i topotekanom u poređenju
sa do 4,6% pacijentkinja liječenih paklitakselom i topotekanom.
Hemoragijski događaji koji su zabilježeni u kliničkim ispitivanjima
predominantno su bili hemoragije povezane sa tumorom (vidi dolje) i
manje mukokutane hemoragije (npr. epistaksis).
Hemoragije povezane sa tumorom (vidjeti dio 4.4):
Veće ili masivne plućne hemoragije/hemoptiza zabilježene su prvenstveno
u studijama na pacijentima sa nesitnoćelijskim karcinomom pluća (NSCLC).
U moguće faktore rizika spadaju histološki nalaz skvamoznih ćelija,
terapija antireumatskim/anti-inflamatornim ljekovima, terapija
antikoagulansima, prethodna radioterapija, terapija Avastinom,
anamnestički podaci o aterosklerozi, centralna lokacija tumora i
kavitacija tumora prije ili tokom terapije. Jedine promjenljive koje su
pokazale statistički signifikantnu korelaciju sa krvarenjem bile su
terapija Avastinom i histologija skvamoznih ćelija. Pacijenti sa NSCLC
poznate skvamozne histologije ili mješovitog ćelijskog tipa sa
predominantno skvamoznom histologijom bili su isključeni iz ranijih
ispitivanja treće faze, dok su uključeni pacijenti čija tumorska
histologija nije bila poznata.
Kod pacijenata sa NSCLC isključujući one sa predominantno skvamoznom
histologijom pojavljuju se reakcije svih gradusa s učestalošću do 9,3 %
kada se liječe Avastinom uz hemioterapiju, u poređenju sa najviše 5% kod
onih koji primaju samo hemioterapiju . Reakcije gradusa 3-5 zabilježene
su kod do 2,3% pacijenata liječenih Avastinom i hemioterapijom u
poređenju sa <1% onih koji su primali samo hemioterapiju (NCI-CTCAE
v.3).
Veća ili masivna plućna hemoterapija/hemoptiza može da nastane iznenada,
a do dvije trećine teških plućnih hemoragija završava se fatalno.
Gastrointestinalne hemoragije, uključujući i krvarenje iz rektuma i
melenu zabilježeno je kod pacijenata sa kolorektalnim tumorom i
procijenjeno kao hemoragija povezana sa tumorom.
Hemoragije povezane sa tumorom zabilježene su rijetko i u drugim vrstama
i lokacijama tumora, uključujući i slučajeve krvarenja centralnog
nervnog sistema (CNS) kod pacijenata sa CNS metastazama (vidjeti dio
4.4).
Incidenca CNS krvarenja kod pacijenata sa neliječenim CNS metastazama
koji su primali bevacizumab, nije bila prospektivno evaluirana u
randomizovanim kliničkim ispitivanjima. U jednoj eksplorativnoj
retrospektivnoj analizi podataka iz 13 završenih kliničkih ispitivanja
kod pacijenata sa različitim tipovima tumora, 3 od 91 pacijenta (3,3%)
sa metastazama na mozgu su imala CNS krvarenje (gradusa 4) kada su
liječeni bevacizumabom, u poredjenju sa 1 slučajem (gradus 5) od 96
pacijenata (1%) koji nijesu bili izloženi bevacizumabu. U 2 tekuća
ispitivanja kod pacijenata sa liječenim metastazama na mozgu, jedan
slučaj gradusa 2 CNS hemoragija je prijavljen u grupi od 83 pacijenta
koji su liječeni bevacizumabom (1,2%) u vrijeme fazne (interim)
bezbjedonosne analize(NCI-CTCAE v.3).
Kada se sva klinička ispitivanja uzmu u obzir, mukokutane hemoragije su
se pojavljivale kod do 50% pacijenata liječenih Avastinom. Ovo su
najčešće bile epistakse gradusa 1 po NCI-CTCAE v.3 koje su trajale manje
od 5 minuta, koje su se rješavale bez ikakve medicinske intervencije i
nijesu iziskivale nikakve promjene u terapijskom režimu Avastina. Podaci
o kliničkoj bezbjednosti pokazuju da incidencija manjih mukokutanih
hemoragija (npr. epistaksis) može da bude dozno zavisna.
Zabilježene su i manje česte reakcije manjih mukokutanih hemoragija na
drugim lokacijama kao što su krvarenje iz gingive ili vaginalno
krvarenje.
Tromboembolija (vidjeti dio 4.4):
Arterijska tromboembolija:
Povećana incidenca arterijskih tromboembolijskih reakcija zabilježena je
kod pacijenata liječenih Avastinom za sve indikacije, uključujući i
cerebrovaskularni akcident, infarkt miokarda, tranzitorni ishemični
napad i druge tromboembolijske reakcije.
U kliničkim ispitivanjima ukupna incidenca arterijskih tromboembolijskih
reakcija, kretala se u rasponu do 3,8% u grupama koje su primale i
Avastin, u poređenju sa do 2,1 % u kontrolnim grupama koje su primale
samo hemioterapiju. Fatalni ishod zabilježen je kod 0,8% pacijenata koji
su primali Avastin u poređenju sa 0,5% onih koji su primali samo
hemioterapiju. Cerebrovaskularni akcident (uključujući i tranzitorni
ishemični napad) zabilježen je kod do 2,7% pacijenata koji su liječeni
Avastinom u kombinaciji sa hemioterapijom, u poređenju sa najviše 0,5%
pacijenata koji su liječeni samo hemioterapijom. Infarkt miokarda je
zabilježen kod najviše 1,4% pacijenata liječenih Avastinom u kombinaciji
sa hemioterapijom u poređenju sa najviše 0,7% pacijenata koji su
liječeni samo hemioterapijom.
U jednom kliničkom ispitivanju, u kom se procjenjivala upotreba Avastina
u kombinaciji sa 5-fluorouracil/folinskom kiselinom, AVF2192g, uključeni
su pacijenti sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji nijesu bili
kandidati za terapiju irinotekanom. U ovom ispitivanju, arterijski
troimboembolijski događaji zabilježeni su kod 11% (11/100) pacijenata u
poređenju sa 5,8% (6/104) u kontrolnoj grupi koja je primala samo
hemioterapiju.
Venska tromboembolija
Incidenca venskih tromboembolijskih reakcija u kliničkim ispitivanjima
bila je slična kod pacijenata koji su primali Avastin u kombinaciji sa
hemioterapijom u poređenju sa onima u kontrolnoj grupi koji su primali
samo hemioterapiju. Venske tromboembolijske reakcije uključuju vensku
trombozu, plućnu emboliju i tromboflebitis.
U kliničkim ispitivanjima za sve indikacije ukupna incidenca venskih
tromboembolijskih reakcija kretala se u rasponu od 2,8% do 17,3% kod
pacijenata tretiranih Avastinom u poređenju sa 3,2% do 15,6% kod
kontrolne grupe.
Venske tromboembolijske reakcije gradusa 3-5 (NCI-CTCAE v.3) zabilježene
su kod do 7,8% pacijenata koji su primali hemioterapiju u kombinaciji sa
bevacizumabom, u poređenju sa 4,9% u kontrolnoj grupi koja je primala
samo hemioterapiju (u svim indikacijama osim perzistentnog,
recidivirajućeg ili metastatskog karcinoma cerviksa).
U kliničkoj studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, recidivirajućim
ili metastatskim karcinomom cerviksa (Studija GOG-0240), venski
tromboembolijski događaji stepena 3-5 prijavljeni su kod do 15,6%
pacijentkinja liječenih lijekom Avastin u kombinaciji sa paklitakselom i
cisplatinom u poređenju sa do 7,0% pacijentkinja liječenih paklitakselom
i cisplatinom.
Pacijenti koji su imali venske tromboembolijske reakcije mogu biti
izloženi većem riziku od recidiva ako primaju Avastin u kombinaciji s
hemioterapijom nego ako primaju samo hemioterapiju.
Kongestivna srčana insuficijencija (CHF)
U kliničkim studijama sa Avastinom koje su do danas sprovedene,
kongestivna srčana insuficijencija (CHF) je zabilježena u svim studijama
gdje je indikacija bila karcinom, ali ipak prevashodno kod pacijenata s
metastatskim karcinomom dojke. U studijama treće faze (AVF2119g~~,~~
E2100, BO17708 i AVF3694g) kod pacijenta sa metastatskim karcinomom
dojke pojava CHF gradusa 3 (NCI-CTCAE v.3) ili većeg je zabilježena kod
pacijenata koji su primali Avastin u kombinaciji sa hemioterapijom do
3,5% u poređenju sa 0,9% koliko je zabilježeno u kontrolnoj grupi. Kod
pacijenata u studiji AVF3694g koji su primali antracikline istovremeno
sa bevacizumabom, incidenca javljanja CHF stepena 3 ili višeg za grupu
pacijenata koja je primala bevacizumab i kontrolnu grupu bila je slična
kao u drugim studijima sa metastatskim karcinomom dojke: 2.9% u grupi
koja je primala antraciklin+bevacizumab i 0% u antraciklin + placebo
grupi. Dodatno, u studiji AVF 3694g incidenca svih stepena CHF bila je
slična između grupa koja je primala antraciklin + Avastin (6.2%) i grupe
koja je primala antraciklin + placebo (6%). Većina pacijenata koji su
razvili CHF u toku studija u metastatskom karcinomu dojke, pokazala je
poboljšanje ovih simptoma i/ili funkcije lijeve komore nakon
odgovarajuće medikamentozne terapije.
Većina ovih pacijenata pokazala je poboljšanje ovih simptoma i/ili
funkcije lijeve komore nakon odgovarajuće medikamentozne terapije.
U većini kliničkih studija sa Avastinom, pacijenti koji su već imali CHF
II-IV po klasifikaciji NYHA (New York Heart Association) bili su
isključeni, prema tome nema raspoloživih informacija o riziku od CHF u
ovoj populaciji.
Prethodno izlaganje antraciklinima i/ili zračenje grudnog koša mogu biti
mogući faktori rizika za razvoj CHF.
Povećana učestalost CHF je primijećena u kliničkim ispitivanjima
pacijenata sa difuzno velikim B ćelijskim limfomom kada primaju
bevacizumab sa kumulativnom dozom doksorubicina, većom od 300 mg/m². Ova
klinička ispitivanja Faze III porede
rituksimab/ciklofosfamid/doksorubicin/vinkristin/prednizon (R-CHOP) plus
bevacizumab sa protokolom R-CHOP bez bevacizumaba. Iako je učestalost
CHF, u oba slučaja, iznad prethodno primijećenih u lječenju sa
doksorubicinom, stopa je viša kod R-CHOP sa bevacizumabom. Ovi rezultati
pokazuju da treba uzeti u obzir bliže kliničko posmatranje sa
odgovarajućom kardiološkom procjenom kod pacijenata koji su izloženi
kumulativnim dozama doksorubicina većim od 300mg/m2 u kombinaciji sa
bevacizumabom.
Reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok )/reakcije na
infuziju (vidjeti dio 4.4 i postmarketinško iskustvo dolje)
U nekim kliničkim ispitivanjima anafilaktičke ili reakcije
anafilaktodinog tipa su zabilježene češće kod pacijenata koji su primali
Avastin u kombinaciji sa hemioterapijom nego kod oni koji su primali
samo hemioterapiju. Incidenca ovih reakcija u nekim kliničkim
ispitivanjima sa Avastinom je česta (do 5% kod pacijenata liječenih
bevacizumabom).
Infekcije
U kliničkoj studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, recidivirajućim
ili metastatskim karcinomom cerviksa (Studiji GOG-0240), infekcije
stepena 3-5 prijavljene su kod do 24% pacijentkinja liječenih lijekom
Avastin u kombinaciji sa paklitakselom i topotekanom u poređenju sa do
13% pacijentkinja liječenih paklitakselom i topotekanom.
Ovarijalna disfunkcija/fertilitet (vidi djelove 4.4 i 4.6)
U NSABP C-08, ispitivanju Faze III Avastina u adjuvantnoj terapiji
pacijenata sa kancerom kolona, učestalost novih slučajeva ovarijalne
disfunkcije, definisane kao amenoreja u trajanju od 3 mjeseca ili više,
FSH nivo ≥30 mIU/ml i negativan β-HCG test za trudnoću, ocijenjen je kod
295 žena u premenopauzi. Novi slučajevi ovarijalne disfunkcije su
prijavljeni kod 2.6% pacijenata u mFOLFOX-6 grupi u odnosu na 39% u
mFOLFOX-6 grupi sa bevacizumabom. Nakon prekida liječenja sa
bevacizumabom, ovarijalna funkcija oporavljena je kod 86.2% ocijenjenih
žena. Dugoročni efekti lječenja bevacizumabom na fertilitet su
nepoznati.
Laboratorijski poremećaji
Smanjeni broj neutrofila, smanjeni broj leukocita i prisustvo proteina u
urinu mogu se dovesti u vezu sa terapijom Avastinom.
Uzimajući u obzir sve sprovedene kliničke studije, sljedeće
laboratorijske abnormalnosti gradusa 3 i 4 zabilježene su sa najmanje 2%
razlike izmedju pacijenata liječenih Avastinom u poređenju sa kontrolnim
grupama: hiperglikemija, smanjenje hemoglobina, hipokalijemija,
hiponatrijemija, smanjenje broja leukocita, povećani internacionalni
normalizovani odnos (INR).
Kliničke studije su pokazale da su prolazna povećanja serumskog nivoa
kreatinina (u rasponu od 1,5 do 1,9 puta iznad početne vrijednosti),
koja su se javljala i uz istovremenu proteinuriju kao i bez nje,
povezana s primjenom lijeka Avastin. Primijećeno povećanje serumskog
niova kreatinina nije bilo povezano sa većom incidencom kliničkih
manifestacija bubrežne insuficijencije kod pacijenata liječenih lijekom
Avastin.
Ostale posebne populacije
Pacijenti starijeg životnog doba
Podaci iz randomizovanih kliničkih studija pokazali su da je starost
preko 65 godina povezana s povećanim rizikom od razvoja arterijskih
tromboembolijskih reakcija uključujući i cerebrovaskularne incidente
(CVA), tranzitorni ishemijski atak (TIA) i infarkt miokarda (MI). Ostale
reakcije koje su zabilježene sa povećanom učestalošću kod pacijenata
starijih od 65 godina bile su leukopenija i trombocitopenija gradusa 3-4
(NCI-CTCAE v.3); kao i svi gradusi neutropenije, dijareje, mučnine,
glavobolje i zamor u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina kada
se liječe Avastinom (vidi djelove 4.4 i 4.8 pod Tromboembolija). U
jednom kliničkom ispitivanju, učestalost hipertenzije gradusa ≥ 3 je bio
dvostruko veći kod pacijenata starijih od 65 godina u odnosu na mlađu
starosnu grupu (< 65 godina).
U studiji recidiva karcinoma jajnika rezistentnog na platinu prijavljene
su i alopecija, upala sluznice, periferna senzorna neuropatija,
proteinurija i hipertenzija, a stopa njihova pojavljivanja u grupi koja
je primala hemioterapiju i bevacizumab bila je najmanje 5% veća kod
pacijentkinja liječenih bevacizumabom starosti od ≥ 65 godina nego kod
pacijentkinja liječenih bevacizumabom starosti od ≤ 65 godina.
Međutim, nije pokazana povećana incidenca drugih reakcija kao što su
gastrointestinalna perforacija, komplikacije sa zarastanjem rane,
kongestivna srčana insuficijencija i hemoragija kod pacijenata starijeg
životnog doba (preko 65 godina) koji primaju Avastin u poređenju sa
pacijentima mlađim od 65 godina liječenih Avastinom.
Djeca i adolescenti
Bezbjednost i efikasnst upotrebe Avastina na djeci mlađoj od 18 godina
nije utvrdjena.
U studiji BO25041 u kojoj se ispitivao Avastin kao dodatak
poslijeoperacijskoj radioterapiji (RT) uz istovremenu i adjuvantnu
primjenu temozolomida kod pedijatrijskih pacijenata sa
novodijagnostifikovanim supratentorijalnim, infratentorijalnim,
cerebelarnim ili pedunkularnim gliomom visokog stepena, bezbjednosni
profil bio je usporediv s onim opaženim kod drugih vrsta tumora kod
odraslih liječenih lijekom Avastin.
U studiji BO20924 u kojoj se ispitivao Avastin sa trenutnom standardnom
terapijom u liječenju metastatskog rabdomiosarkoma i sarkoma mekog tkiva
koji nije rabdomiosarkom, bezbjednosni profil lijeka kod djece liječene
lijekom Avastin bio je usporediv sa onim primijećenim kod odraslih osoba
liječenih lijekom Avastin.
Avastin nije odobren za primjenu kod pacijenata mlađih od 18 godina. U
izvještajima objavljenim u literaturi zabilježeni su slučajevi
osteonekroze koja nije zahvatila donju vilicu kod pacijenata mlađih od
18 godina liječenih lijekom Avastin .
Postmarketinško iskustvo
Tabela 3 Neželjene reakcije zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet
+:-------------------+:-----------------------------------------------:+
| Klasa sistema | Reakcije (učestalost*) |
| organa | |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Infekcije i | Nekrotizirajući fasciitis, obično kao |
| infesticije | posljedica komplikacija pri zarastanju rana, |
| | gastrointestinalne perforacije ili stvaranja |
| | fistule (rijetko) (vidjeti i dio 4.4). |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog | Reakcije preosjetljivosti i reakcije na |
| sistema | infuziju (često); sa sljedećim mogućim |
| | ko-manifestacijama: dispneja/otežano disanje, |
| | valunzi/crvenilo/raš, hipotenzija ili |
| | hipertenzija, desaturacija kiseonikom, bol u |
| | grudima, jeza i mučnina/povraćanje (vidjeti |
| | takodje dio 4.4 i Reakcije preosjetljivosti |
| | /reakcije na infuziju gore). |
| | |
| | Anafilaktički šok (rijetko) (vidjeti takođe dio |
| | 4.4). |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Hipertenzivna encefalopatija (veoma rijetko) |
| sistema | (vidjeti takodje dio 4.4 i Hipertenzija u |
| | dijelu 4.8) |
| | |
| | Sindrom reverzibilne posteriorne |
| | leukoencefalopatije (PRES) (rijetko) (vidjeti |
| | takodje dio 4.4) |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Vaskularni | Bubrežna trombotička mikroangiopatija koja može |
| poremećaji | klinički da se manifestuje kao proteinurija |
| | (učestalost nepoznata), kod istovremene |
| | primjene sunitiniba ili bez njega. Za više |
| | informacija o proteinuriji vidjeti dio 4.4 i |
| | Proteinurija u dijelu 4.8 . |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Respiratorni, | Perforacija nazalnog septuma (učestalost |
| torakalni i | nepoznata) |
| medijastinalni | |
| poremećaji | Pulmonarna hipertenzija (učestalost nepoznata) |
| | |
| | Disfonija (često) |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Gastrointestinalni ulkus (učestalost nepoznata) |
| poremećaj | |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni | Perforacije žučne kese (učestalost nepoznata) |
| poremećaji | |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji | Slučajevi osteonekroze vilice (ONJ) bili su |
| koštano-mišićnog, | prijavljeni kod pacijenata na tretmanu |
| vezivnog tkiva i | Avastinom, većina slučajeva je zabilježena kod |
| poremećaji na | pacijenata koji su imali identifikovane faktore |
| kostima | rizika za ONJ, naročito kod onih koji su bili |
| | izloženi i.v. primjeni bisfosfonata i / ili sa |
| | istorijom dentalnih oboljenja koji zahtijevaju |
| | invazivne dentalne procedure (vidjeti dio 4.4). |
| +-------------------------------------------------+
| | Kod pedijatrijskih pacijenata liječenih lijekom |
| | Avastin zabilježeni su slučajevi osteonekroze |
| | koja nije zahvatila donju vilicu (vidjeti dio |
| | 4.8 Pedijatrijska populacija) |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Urođeni, porodični | Primijećeni su slučajevi poremećaja fetusa kod |
| i genetski | žena liječenih bevacizumabom samostalno ili u |
| poremećaji | kombinaciji sa poznatim embriotoksičnim |
| | hemioterapeuticima (vidjeti dio 4.6) |
+--------------------+-------------------------------------------------+
* ukoliko je data, učestalost je dobijena na osnovu podataka iz
kliničkih studija
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Najveća doza koja je testirana na ljudima (20 mg/kg tjelesne težine
intravenski svake 2 nedjelje) kod nekoliko pacijenata dovela je do
pojave teške migrene.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici i imunomodulatorni agensi,
antineoplastični agensi, drugi antineoplastični agensi, monoklonska
antitijela;
ATC kod: L01FG01
Mehanizam dejstva
Bevacizumab se vezuje za faktor rasta vaskularnog endotela (VEGF),
ključni pokretač vaskulogeneze i angiogeneze i na taj način inhibira
vezivanje VEGF za receptore, Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na površini
endotelnih ćelija. Neutralizacijom aktivnosti VEGF smanjuje se
vaskularizacija tumora, normalizuje se preostala vaskulatura tumora,
inhibira se stvaranje nove tumorske vaskulature i na taj način inhibira
tumorski rast.
Farmakodinamska dejstva
Davanje bevacizumaba ili njegovog roditeljskog mišjeg antitijela
ksenotransplantnim modelima karcinoma kod atimičnog miša dovodi do
ekstenzivne anti-tumorske aktivnosti u slučajevima karcinoma kod ljudi,
uključujući kolon, dojku, pankreas i prostatu. Progresija metastatske
bolesti je inhibirana i smanjena je mikrovaskularna permeabilnost.
Klinička efikasnost
Metastatski karcinom kolona ili rektuma (mCRC)
Bezbjednost i efikasnost preporučene doze (5 mg/kg tjelesne težine na
svake dvije nedjelje) kod metastatskog karcinoma kolona ili rektuma
ispitivani su u tri randomizovane, aktivno kontrolisane kliničke studije
u kombinaciji sa hemioterapijom prve linije na bazi fluoropirimidina.
Avastin je kombinovan sa dva režima hemioterapije:
- AVF2107g: Nedjeljna šema irinotekan/bolus 5-fluorouracil/folinska
kiselina (IFL) u trajanju od ukupno 4 nedjelje za svaki šestonedjeljni
ciklus (Saltzov režim).
- AVF0780g: U kombinaciji sa bolusom 5-fluorouracil/folinska kiselina
(5-FU/FA) u trajanju od ukupno 6 nedjelja za svaki osmonedjeljni
ciklus (Roswell Parkov režim).
- AVF2192g: U kombinaciji sa bolusom 5-fluorouracil/folinska kiselina
(5-FU/FA) u trajanju od ukupno 6 nedjelja za svaki osmonedjeljni
ciklus (Roswell Parkov režim) kod pacijenata koji nijesu bili
optimalni kandidati za irinotekan kao prvu liniju terapije.
Tri dodatne studije sa bavacizumab-om sprovedene su kod pacijenata sa
mCRC ; u prvoj liniji (NO16966), u drugoj liniji bez prethodnog tretmana
bevacizumab-om (E3200) i u drugoj liniji sa prtethodnim liječenjem
bevacizumab-om nakon progresije bolesti u prvoj liniji (ML 18147). U
ovim studijama Avastin je bio primjenjivan u sljedećim režimima
doziranja, u kombinaciji sa FOLFOX-4 (5FU/LV/Oksaliplatin) i XELOX
(Kapecitabin/Oksaliplatin), i fluoropirimidin/irinotekan i
fluoropirimidin/oksaliplatin:
- NO16966: Avastin 7,5 mg/kg tjelesne težine na svake tri nedjelje u
kombinaciji sa oralnim kapecitabinom i intravenskim oksaliplatinom
(XELOX) ili Avastin 5 mg/kg na svake 2 nedjelje u kombinaciji sa
bolusom leukovorina plus 5-fluorouracil, poslije čega slijedi infuzija
5-fluorouracila, uz intravenski oksaliplatin (FOLFOX-4).
- E3200: Avastin 10 mg/kg tjelesne težine na svake 2 nedjelje u
kombinaciji sa bolusom leukovorina i 5-fluorouracila, poslije čega
slijedi infuzija 5-fluorouracila, uz intravenski oksaliplatin
(FOLFOX-4) kod bevacizumab-naivnih pacijenata.
- ML 18147; Avastin 5,0 mg/kg tjelesne težine svake 2 nedjelje ili
Avastin 7,5 mg/kg tjelesne težine svake 3 nedjelje u kombinaciji sa
fluoropirimidin/irinotekan ili fluoropirimidin/oksaliplatin kod
pacijenata sa progresijom bolesti nakon liječenja bevacizumab-om u
prvoj liniji. Upotreba režima sa irinotekan-om ili oksaliplatin-om se
primjenjivao u zavisnosti od toga da li je u prvoj liniji korišten
oksaliplatin ili irinotekan.
AVF2107g: Ovo je bila randomizirana, dvostruko slijepa aktivno
kontrolisana klinička studija treće faze koja je procjenjivala Avastin u
kombinaciji sa IFL hemioterapijom za prvu liniju terapije metastatskog
karcinoma kolona ili rektuma. Uzorak od 813 pacijenata je randomizovan
tako da je prva grupa dobijala IFL + placebo, a druga grupa IFL+Avastin
(5 mg/kg tjelesne težine na svake dvije nedjelje). Treća grupa od 110
pacijenata primala je bolus 5-FU/FA + Avastin (treća grupa).
Uključivanje u treću grupu bilo je prekinuto, kako je prethodno
planirano, čim je utvrđena i smatrana prihvatljivom bezbjednost primjene
Avastina sa režimom IFL. Sve terapije su nastavljane do progresije
bolesti. Ukupna srednja starost iznosila je 59,4 godine; 56,5%
pacijenata imalo je performans status 0 po ECOG (Eastern Cooperative
Oncology Group), a 43% vrijednost 1, dok ih je 0,4% imalo vrijednost 2.
Radioterapiji je prethodno bilo podvrgnuto 15,5% pacijenata, a 28,4% je
prethodno primalo i hemioterapiju.
Primarna promjenljiva efikasnosti za ovu studiju bila je ukupno
preživljavanje. Dodavanje Avastina uz IFL dovodilo je do statistički
značajnog produženja ukupnog preživljavanja, preživljavanja bez
progresije bolesti i ukupne stope odgovora (vidjeti Tabelu 4). Klinička
korist, mjereno ukupnim preživljavanjem, zabilježena je u svim prethodno
određenim podgrupama pacijenata, uključujući i one koji su definisani po
godinama starosti, polu, performans statusu, lokaciji primarnog tumora,
broju zahvaćenih organa i trajanju metastatske bolesti.
Rezultati efikasnosti Avastina u kombinaciji sa IFL-hemioterapijom
prikazani su na Tabeli 4.
Tabela 4. Rezultati efikasnosti iz studije AVF2107g
+-----------------------------------+---------------------------------------------------+
| | AVF2107g |
+:==================================+:=======================:+:=======================:+
| | Prva grupa | Druga grupa |
| | | |
| | IFL + Placebo | IFL + Avastin^(a) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenata | 411 | 402 |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno preživljavanje | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana- vrijeme (mjeseci) | 15,6 | 20,3 |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 14,29-16,99 | 18,46 – 24,18 |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika^(b) | 0,660 |
| | |
| | (p.vrijednost = 0.00004) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez progresije | | |
| bolesti | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana- vrijeme (mjeseci) | 6,2 | 10,6 |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,54 |
| | |
| | (p.vrijednost < 0,0001) |
+-----------------------------------+ |
| Vrijednost p^(b) | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupna stopa odgovora | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa (%) | 34,8 | 44,8 |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vrijednost p | (p.vrijednost =0,0036) |
+-----------------------------------+---------------------------------------------------+
| ^(a) 5mg/kg svake dvije nedjelje |
| |
| ^(b) U odnosu na kontrolnu grupu |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
a – 5mg / kg svake dvije nedelje
b – u odnosu na kontrolnu grupu
Od 110 pacijenata metodom randomizacije dodijeljenih Grupi 3 (5-FU/FA +
Avastin ), medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 18,3 mjeseci,
medijana preživljavanja bez progresije iznosila je 8,8 mjeseci.
AVF2192g: Ovo je bila randomizirana, dvostruko slijepa, aktivno
kontrolisana klinička studija druge faze kojom je procjenjivana
efikasnost i bezbjednost Avastina u kombinaciji sa protokolom 5-FU/FA
kao terapije prvog reda za metastatski kolorektalni karcinom kod
pacijenata koji nijesu bili optimalni kandidati za terapiju prvog reda
irinotekanom. Ukupno 105 pacijenata je randomizirano u grupu 5-FU/FA +
placebo, a 104 pacijenta u grupu 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg svake dvije
nedjelje). Sva terapija je nastavljena do progresije bolesti. Dodatak
Avastina 5 mg/kg svake dvije nedjelje uz 5-FU/FA doveo je do veće
objektivne stope odgovora, značajno dužeg preživljavanja bez progresije
bolesti i tendencije za duže preživljavanje u poređenju sa samom 5-FU/FA
hemioterapijom.
AVF0780g: ovo je bila randomizirana, otvorena, aktivno kontrolisana
klinička studija druge faze u kojoj je ispitivan Avastin u kombinaciji
sa protokolom 5-FU/FA kao prva linija terapije za metastatski karcinom
kolona i rektuma. Srednja starost ispitanika iznosila je 64 godine.
Prethodno je hemioterapiju primalo 19% pacijenata, a 14% je prethodno
podvrgavano radioterapiji. Od njih je 71 ispitanik nasumično određen da
prima bolus 5-FU/FA ili 5-FU/FA+ Avastin (5 mg/kg svake dvije nedjelje).
Treća grupa od 33 pacijenta primala je bolus ili 5-FU/FA+ Avastin (10
mg/kg svake dvije nedjelje). Pacijenti su tretirani do progresije
bolesti. Primarne krajnje tačke ispitivanja bile su objektivna stopa
odgovora i trajanje preživljavanja bez progresije. Dodavanje Avastina 5
mg/kg svake dvije nedjelje uz 5-FU/FA dovelo je do bolje objektivne
stope odgovora i dužeg trajanje preživljavanja bez progresije u
poređenju sa terapijom samo 5-FU/FA (vidjeti Tabelu 5). Ovi podaci o
efikasnosti su u skladu sa rezultatima ispitivanja AVF2107g.
Podaci o efikasnosti iz studija AVF0780g i AVF2192g u kojima je
ispitivan Avastin u kombinaciji sa 5-FU/FA hemioterapijom rezimirani su
na Tabeli 5.
Tabela 5: Rezultati efikasnosti za studije AVF0780g i AVF2192g
+------------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+
| | AVF0780g | AVF2192g |
+:=================+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+
| | 5-FU/FA | 5-FU/FA | 5-FU/FA | 5-FU/FA | 5-FU/FA |
| | | | | | |
| | | +Avastin^(a) | +Avastin^(b) | + placebo | +Avastin |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Broj pacijenata | 36 | 35 | 33 | 105 | 104 |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ukupno | | | | | |
| preživljavanje | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednje vrijeme | 13,6 | 17,7 | 15,2 | 12,9 | 16,6 |
| (mjeseci) | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Interval | | | | 10,35-16,95 | 13,63-19,32 |
| pouzdanosti 95% | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Odnos rizika^(c) | - | 0,52 | 1,01 | | 0,79 |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Vrijednost p | | 0,073 | 0,978 | | 0,16 |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Preživljavanje | | | | | |
| bez progresije | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednje vrijeme | 5,2 | 9,0 | 7,2 | 5,5 | 9,2 |
| (mjeseci) | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Odnos rizika | | 0,44 | 0,69 | | 0,5 |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Vrijednost p | - | 0,0049 | 0,217 | | 0,0002 |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ukupna stopa | | | | | |
| odgovora | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Stopa (%) | 16,7 | 40,0 | 24,2 | 15,2 | 26 |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Interval | 7,0-33,5 | 24,4-57,8 | 11,7-42,6 | 9,2-23,9 | 18,1-35,6 |
| pouzdanosti 95% | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Vrijednost p | | 0,029 | 0,43 | | 0,055 |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Trajanje | | | | | |
| odgovora | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednje vrijeme | NR | 9,3 | 5,0 | 6,8 | 9,2 |
| (mjeseci) | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 25-75 percentil | 5,5-NR | 6,1-NR | 3,8-7,8 | 5,59-9,17 | 5,88-13,01 |
| (mjeseci) | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ^(a)5mg/kg svake dvije nedjelje |
| |
| ^(b)10 mg/kg svake dvije nedjelje |
| |
| ^(c)U odnosu na kontrolnu grupu |
| |
| NR-Nije dostignuto |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
NO16966
Ovo je bila klinička studija faze III, randomizovana, dvostruko slijepa
(za bevacizumab) kojom je ispitivan Avastin 7,5 mg/kg u kombinaciji sa
oralnim kapecitabilnom i IV oksaliplatinom (XELOX), koji su davani po
režimu jednom u tri nedjelje; ili Avastin 5 mg/kg u kombinaciji sa
leukovorinom s 5-fluorouracil bolusom poslije čega je slijedila infuzija
5-fluorouracila uz IV oksaliplatinu (FOLFOX-4) po režimu jednom u dvije
nedjelje. Ova studija je imala dva dijela: inicijalno, otvoreni dio sa
dvije grupe (Prvi dio) u kome su pacijenti bili randomizovani u dvije
različite terapijske grupe (XELOX i FOLFOX-4) i potom 2 x 2 faktorske 4
grupe (drugi dio) u kome su pacijenti bili randomizovani u četiri
terapijske grupe (XELOX + placebo, FOLFOX-4+ placebo, XELOX + Avastin,
FOLFOX-4+ Avastin). U drugom dijelu, terapijski režim je bio dvostruko
slijep u pogledu Avastina.
Približno po 350 pacijenata je randomizovano u svakoj od ove četiri
terapijske grupe u drugom dijelu studije.
Tabela 6. Terapijski režimi u studiji N016966 (mCRC)
+:-------------------+:-------------------+:-------------------+:----------------------+
| | Terapija | Početna doza | Režim |
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| FOLFOX-4 | Oksaliplatin | 85 mg/m² IV 2 h | Oksaliplatin prvog |
| | | | dana |
| ili | | | |
| | | | Leukovorin prvog i |
| FOLFOX-4 +Avastin | | | drugog dana |
| | | | |
| | | | 5-fluorouracil IV |
| | | | bolus/infuzija, oba i |
| | | | prvog i drugog dana |
| +--------------------+--------------------+ |
| | Leukovorin | 200 mg/m² IV 2 h | |
| +--------------------+--------------------+ |
| | 5-Fluorouracil | 400 mg/m² IV | |
| | | bolus, 600 mg/ m² | |
| | | IV 22 h | |
| +--------------------+--------------------+-----------------------+
| | Placebo ili | 5 mg/kg IV 30-90 | Prvog dana prije |
| | Avastin | min | FOLFOX-4, na svake 2 |
| | | | nedjelje |
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| XELOX | Oksaliplatin | 130 mg/m² IV 2 h | Oksaliplatin prvog |
| | | | dana |
| ili | | | |
| | | | Kapecitabin oralni, |
| XELOX+ Avastin | | | 2x na dan tokom dvije |
| | | | nedjelje (poslije |
| | | | čega slijedi 1 |
| | | | nedjelja bez |
| | | | terapije) |
| +--------------------+--------------------+ |
| | Kapecitabin | 1000 mg/m² oralno, | |
| | | 2 x na dan | |
| +--------------------+--------------------+ |
| | | | |
| +--------------------+--------------------+-----------------------+
| | Placebo ili | 7.5 mg/kg IV 30-90 | Prvog dana, prije |
| | Avastin | min | XELOX, jednom u 3 |
| | | | nedjelje |
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| 5-Fluorouracil: IV bolus injekcija neposredno poslije leukovorina |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
Primarni parametar efikasnosti u ovom ispitivanju bilo je trajanje
preživljavanja bez progresije bolesti. U ovoj studiji, postojala su dva
primarna cilja: da se pokaže da XELOX nije inferiorniji od FOLFOX-4 i da
se pokaže da je Avastin u kombinaciji sa FOLFOX-4 ili XELOX
hemioterapijom superiorniji od režima u kome se daje samo hemioterapija.
Oba ko-primarna cilja su ispunjena:
i) Neinferiornost u grupama koje su primale XELOX u poređenju sa onima
koje su primale FOLFOX-4 pokazano je u ukupnom poređenju u smislu
preživljavanja bez progresije bolesti i ukupnog preživljavanja u per
protokol populaciji.
ii) Superiornost grupa koje su primale Avastin, u poređenju sa onima
koji su primali samo hemioterapiju u ukupnom poređenju pokazana je u
smislu preživljavanja bez progresije bolesti u populaciji ITT (koja je
primila bar jednu dozu ispitivanog lijeka) (Tabela 7).
Sekundarne analize preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu
procjene odgovora „na terapiji“ potvrdile su značajno superiorniju
kliničku korist za pacijente liječene Avastinom (analize su pokazane na
Tabeli 7), što je u skladu sa statistički značajnom koristi koja je
zabilježena u objedinjenoj analizi.
Tabela 7. Ključni rezultati analize superiornosti (ITT populacija koja
je primila bar jednu dozu ispitivanog lijeka, studija NO16966)
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Parametri praćenja | FOLFOX-4 | FOLFOX-4 | Vrijednost p |
| (mjeseci) | ili XELOX | or XELOX | |
| | | | |
| | + Placebo | + Bevacizumab | |
| | | (n=699) | |
| | (n=701) | | |
+:========================+:===================+:===================+:===================+
| Primarni parametar praćenja |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja vrijednost | 8,0 | 9,4 | 0,0023 |
| PFS** | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (97.5% | 0,83 (0,72–0,95) | |
| CI)a | | |
+-------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Sekundarni paramentri praćenja |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja vrijednost PFS | 7,9 | 10,4 | < 0.0001 |
| (na terapiji)** | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (97.5% CI) | 0,63 (0,52-0,75) | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ukupna stopa odgovora | 49,2% | 46,5% | |
| (Procjena | | | |
| istraživača)** | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednje ukupno | 19,9 | 21,2 | 0.0769 |
| preživljavanje* | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (97.5% CI) | 0,89 (0,76-1,03) | |
+-------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
* Analiza ukupnog preživljavanja, zaključno sa 31. januarom 2007.
** Primarna analiza zaključno sa 31. januarom 2006.
^(a)u odnosu na kontrolnu grupu
U terapijskoj podgrupi koja je primala FOLFOX, medijana trajanja
preživljavanja bez progresije (vrijednost PFS medijane) iznosila je 8,6
mjeseci u grupi koja je primala placebo i 9,4 mjeseci u grupi koja je
primala bevacizumab, HR = 0,89; 97,5% CI = [0,73 ; 1,08]; vrijednost p =
0,1871, dok su odgovarajući rezultati u podgrupi koja je primala XELOX
iznosili 7,4 prema 9,3 mjeseci, HR = 0,77; 97,5% CI = [0,63 ; 0,94];
vrijednost p = 0,0026.
Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 20,3 mjeseci u grupi koja je
primala placebo i 21,2 mjeseci u grupi koja je primala bevacizumab u
podgrupi FOLFOX, HR=0,94; 97,5% CI = [0,75 ; 1,16]; vrijednost p =
0,4937, dok su odgovarajući rezultati u podgrupi koja je primala XELOX
iznosili 19,2 prema 21,4 mjeseci, HR = 0,84; 97,5% CI = [0,68 ; 1,04];
vrijednost p = 0.0698.
ECOG E3200
Ovo je bila klinička studije III faze, randomizirana, aktivno
kontrolisana, otvorena, u kojoj se ispitivana primjena lijeka Avastin
10 mg/kg u kombinaciji sa leukovorinom sa bolusom 5‑fluorouracila i
potom infuzijom 5‑fluorouracila sa IV oksaliplatinom (FOLFOX-4), što se
davalo jednom u dvije nedjelje kod već liječenih pacijenata (druga
linija terapije) sa uznapredovalim kolorektalnim karcinomom. U
hemioterapijskoj grupi, režim FOLFOX-4 je korišćen po istom režimu i u
istim dozama kao što je prikazano na Tabeli 6 za studiju NO16966.
Primarni parametar efikasnosti za ovo istraživanje bilo je ukupno
preživljavanje, koje se definiše kao vrijeme od randomizacije do smrti,
nezavisno od uzroka. Randomizirano je 829 pacijenata (292 FOLFOX-4, 293
Avastin + FOLFOX-4 244 Avastin monoterapija). Dodavanje Avastina uz
FOLFOX-4 dovodilo je do statistički značajnog produženja preživljavanja.
Zabilježeni su i statistički značajno poboljšanje preživljavanja bez
progresije bolesti i objektivna stopa odgovora (vidjeti Tabelu 8).
Tabela 8. Rezultati efikasnosti za studiju E3200
+:-------------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| | E3200 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | FOLFOX-4 | FOLFOX-4 Avastin^(a) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenata | 292 | 293 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 10,8 | 13.0 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 10,12 – 11,86 | 12.09 – 14.03 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika^(b) | 0,751 |
| | |
| | (vrijednost p = 0,0012) |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 4,5 | 7.5 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,518 |
| | |
| | (vrijednost p < 0,0001) |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| Objektivna stopa odgovora |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa | 8,6% | 22.2% |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | (vrijednost p < 0,0001) |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ^(a) 10 mg/kg jednom u dvije nedjelje |
| |
| ^(b) U odnosu na kontrolnu grupu |
+------------------------------------------------------------------------------------+
Nije zabilježena značajna razlika u trajanju ukupnog preživljavanja
između pacijenata koji su primali monoterapiju Avastinom i onih koji su
primali FOLFOX-4. Preživljavanje bez progresije bolesti i objektivna
stopa odgovora bili su lošiji u grupi koja je primala Avastin
monoterapiju u poređenju sa grupom koja je primala FOLFOX-4.
ML18147
Ovo je bila klinička studija III faze, randomizovana, kontrolisana,
otvorena, u kojoj je ispitivana primjena lijeka Avastin 5.0 mg/kg ili
7.5 mg/kg svake 3 nedjelje u kombinacji sa hemioterapijom na bazi
fluoropirimidina u odnosu na hemioterapiju baziranu na fluropirimidinu
kod pacijenata sa mCRC koji su progredirali na prvu liniju režima koji
sadrži bevacizumab.
Pacijenti sa histološki potvrđenim mCRC i progresijom bolesti su
randomizovani 1:1 u roku od 3 mjeseca, nakon prekida terapije
bevacizumab-om u prvoj liniji nastavili su da primaju hemioterapiju na
bazi fluoropirimidina/oksaliplatina ili fluoropirimidina/irinotekana
(hemioterapija je mijenjana zavisno od prve linije hemioterapije) sa ili
bez bevacizumaba. Terapija je primjenjivana do progresije bolesti ili
neprihvatljive toksičnosti. Primarna mjera ishoda bilo je ukupno
preživljavanje definisano kao vrijeme od randomizacije do smrti iz bilo
kog razloga.
Ukupno 820 pacijenata je randomizirano. Dodavanje bevacizumaba
hemioterapiji na bazi fluoropirimidina dovodilo je do statistički
značajnog produženja preživljavanja pacijenata sa mCRC koji su
progredirali na prvu liniju režima koji sadrži bevacizumab (ITT = 819)
(vidjeti Tabelu 9).
Tabela 9. Rezultati efikasnosti iz studije ML18147 (ITT populacija)
+------------------------+-------------------------------------------------------------------+
| | ML18147 |
+:=======================+:==============================:+:================================:+
| | Hemoterapija na bazi | Hemoterapija na bazi |
| | fluoropirimidina/irinotekana | fluoropirimidina/irinotekana ili |
| | ili | fluoropirimidina/oksaliplatina + |
| | fluoropirimidina/oksaliplatina | Avastin^(a) |
+------------------------+--------------------------------+----------------------------------+
| Broj pacijenata | 410 | 409 |
+------------------------+--------------------------------+----------------------------------+
| Ukupno preživljavanje | |
+------------------------+--------------------------------+----------------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 9,8 | 11,2 |
+------------------------+--------------------------------+----------------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,81 (0,69,0,94) p vrijednost=0,0062 |
+------------------------+--------------------------------+----------------------------------+
| Preživljavanje bez | | |
| progresije bolesti | | |
+------------------------+--------------------------------+----------------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 4,1 | 5,7 |
+------------------------+--------------------------------+----------------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,68 (0,59,0,78) (p vrijednost <0,0001) |
+------------------------+-------------------------------------------------------------------+
| Objektivna stopa | |
| odgovora (ORR) | |
+------------------------+--------------------------------+----------------------------------+
| Pacijenti uključeni u | 406 | 404 |
| analizu | | |
+------------------------+--------------------------------+----------------------------------+
| stopa | 3,9% | 5,4% |
+------------------------+--------------------------------+----------------------------------+
| | (p vrijednost=0,3113) |
+------------------------+-------------------------------------------------------------------+
^(a)5mg/kg svake 2 nedjelje ili 7,5mg/kg svake 3 nedjelje
Statistički značajan napredak u preživljavanju bez progresije bolesti je
takođe primijećen. Objektivna stopa odgovora je bila niska kod obije
liječene grupe i razlika nije bila značajna.
U studiji E3200 korišćena je 5 mg/kg/nedjeljno ekvivelentna doza
bevacizumaba kod bevacizumab-naivnih pacijenata, dok je u studiji ML
18147 korišćena 2.5 mg/kg/nedjeljno ekvivalentna doza bevacizumaba kod
pacijenata koji su prethodno liječeni bevacizumab-om. Unakrsno poređenje
studija u pogledu podataka o efikasnosti i bezbjednosti je ograničeno
usljed razlika između studija, naročito u populaciji pacijenata,
prethodne izloženosti bevacizumabu i režima hemioterapije. Obije
ekvivalentne doze bevacizumaba 5 mg/kg/nedjeljno i 2.5 mg/kg/nedjeljno
obezbijedile su statistički značajnu korist u pogledu ukupnog
preživljavanja (HR 0.751 u studiji E3200; HR 0.81 u studiji ML18147) i
preživljavanja bez progresije bolesti (HR 0.518 u studiji E3200; HR 0.68
u studiji ML 18147). U pogledu bezbjednosti, postoji veća ukupna
učestalost neželjenih događaja gradusa 3-5 u studiji E3200 u odnosu na
studiju ML18147.
Metastatski karcinom dojke (mBC)
Dvije velike studije faze III su dizajnirane da ispituju efekat terapije
lijekom Avastin u kombinaciji sa dva individualna hemioterapijska
agensa, mjereno primarnim ciljem – preživljavanjem bez progresije
bolesti. U obije studije primijećeno je klinički i statistički značajno
poboljšanje u preživljavanju bez progresije bolesti.
Sumirani rezultati za individualne hemioterapijske agense uključene u
indikacije su sljedeći:
- Studija E2100 (paklitaksel)
Povećanje medijane preživljavanja bez progresije bolesti, koja iznosi
5,6 mjeseci, HR 0.421 (p<0.0001, 95% CI 0.343; 0.516)
- Studija AVF3694g (kapecitabin)
Povećanje medijane preživljavanja bez progresije bolesti, koja iznosi
2.9 mjeseci, HR 0.69 (p<0.0002, 95% CI 0.56; 0.84)
Detalji i rezultati svake studije su dati dalje u tekstu.
ECOG E2100
Studija E2100 je bila otvoreno, randomizirano, aktivno kontrolisano,
multicentrično kliničko ispitivanje u kome je procjenjivan Avastin u
kombinaciji sa paklitakselom za lokalno recidivirajući ili metastatski
karcinom dojke kod pacijenata koji prethodno nijesu primali
hemioterapiju za lokalno recidivirajuću ili metastatsku bolest.
Pacijenti su raspoređeni u grupi koja je primala samo paklitaksel (90
mg/m² IV tokom 1 časa jednom nedjeljno tokom tri od četiri nedjelje) ili
kombinaciju sa Avastinom (10 mg/kg IV infuzija na svake 2 nedjelje).
Prethodna hormonska terapija za liječenje metastatske bolesti bila je
dozvoljena. Adjuvantna terapija taksanom bila je dozvoljena samo ako je
bila završena najmanje 12 mjeseci prije uključivanja u studiju. Od 722
pacijenta u ovoj studiji, većina je imala HER-2 negativnu bolest (90%),
a za mali broj pacijenata nije bilo poznato (8%) ili su imali potvrđeni
HER-2 pozitivni status (2%), koji su prethodno bili liječeni ili su
smatrani neodgovarajućim za terapiju trastuzumabom. Štaviše, 65% ovih
pacijenata su primali adjuvantnu hemioterapiju uključujući 19% prethodno
liječenih taksanima i 49% antraciklinima. Isključeni su svi pacijenti sa
metastazama na centralnom nervnom sistemu, uključujući i one kojima su
prethodno liječene ili resecirane lezije na mozgu.
U studiji E2100 pacijenti su primali terapiju do progresije bolesti. U
situaciji u kojoj je bio potreban rani prekid hemioterapije, nastavljena
je terapija Avastinom kao jedinim agensom sve do progresije bolesti.
Karakteristike pacijenata bile su slične u svim ispitivanim grupama.
Primarni cilj ovog ispitivanja bilo je preživljavanje bez progresije
bolesti (PFS), na osnovu procjene progresije bolesti od strane
ispitivača u studiji. Uz to, sproveden je i nezavisni pregled primarnih
ciljeva. Rezultati ove studije prikazani su na Tabeli 10.
Tabela 10. Rezultati efikasnosti studije E2100
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije |
+:=================:+:=================:+:===================:+:=================:+:===================:+
| | Procjena ispitivača* | Procjena IRF |
+-------------------+-------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| | Paklitaksel | Paklitaksel/Avastin | Paklitaksel | Paklitaksel/Avastin |
| | | | | |
| | (n=354) | (n=368) | (n=354) | (n=368) |
+-------------------+-------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| Medijana PFS | 5,8 | 11,4 | 5,8 | 11,3 |
| (mjeseci) | | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| HR | 0.421 | 0,483 |
| | | |
| (95% CI) | (0,343 ; 0,.516) | (0,385 ; 0,607) |
+-------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------+
| vrijednost p | <0,0001 | <0,0001 |
+-------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------+
| Stope odgovora (za pacijente sa mjerljivom bolešću) |
+-------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------+
| | Procjena ispitivača | Procjena IRF |
+-------------------+-------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| | Paklitaksel | Paklitaksel/Avastin | Paklitaksel | Paklitaksel/Avastin |
| | | | | |
| | (n=273) | (n=252) | (n=243) | (n=229) |
+-------------------+-------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| % pacijenata s | 23.4 | 48.0 | 22.2 | 49.8 |
| objektivnim | | | | |
| odgovorom | | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| vrijednost p | <0.0001 | <0.0001 |
+-------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------+
| | | |
+-------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------+
* primarna analiza
+------------------------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+:========================+:==========================:+:===========================:+
| | Paklitaksel | Paklitaksel/Avastin |
| | | |
| | (n=354) | (n=368) |
+-------------------------+----------------------------+-----------------------------+
| Medijana OS (mjeseci) | 24,8 | 26,5 |
+-------------------------+----------------------------+-----------------------------+
| HR | 0,869 |
| | |
| (95% CI) | (0,722 ; 1,046) |
+-------------------------+----------------------------------------------------------+
| vrijednost p | 0,1374 |
+-------------------------+----------------------------------------------------------+
Klinička korist od Avastina mjerena pomoću PFS (preživljavanje bez
progresije bolesti) zabilježena je kod svih prethodno definisanih
testiranih podgrupa (uključujući i interval bez bolesti, broj lokacija
metastaza, prethodno primanje adjuvantne hemioterapije i status
estrogenskih receptora (ER)).
AVF3694g
Studija AVF3694g je bila multicentrično, randomizovano, placebom
kontrolisano ispitivanje faze III, dizajnirano da procijeni efikasnost i
bezbjednost primjene lijeka Avastin u kombinaciji sa hemioterapijom u
poređenju sa hemioterapijom plus placebo, kao prva linija terapije za
pacijente sa HER2 negativnim metastatskim ili lokalno recividirajućim
karcinomom dojke.
Hemioterapija je izabrana od strane istraživača prije randomizacije
pacijenata u odnosu 2:1, da primaju hemioterapiju plus Avastin ili
hemioterapiju plus placebo. Izbor hemioterapije je uključivao
kapecitabin, taksan (proteinom vezani paklitaksel, docetaksel) i
antraciklinske agense (doksorubicin//ciklofosfamid,
epirubicin/ciklofosfamid, 5-fluorouracil/doksorubicin/ciklofosfamid,
5-fluorouracil/epirubicin/ciklofosfamid) koji su primjenjivani na svake
3 nedjelje (q3w). Avastin ili placebo su primjenjivani u dozi od 15mg/kg
na svake 3 nedjelje.
Ova studija se sastojala iz slijepe faze, opcione otvorene faze nakon
progresije i faze praćenja preživljavanja. U toku slijepe faze,
pacijenti su primali hemioterapiju i studijski lijek (Avastin ili
placebo) na svake 3 nedjelje do progresije bolesti, toksičnosti koja
ograničava liječenje ili smrtnog ishoda. Pri dokumentovanoj progresiji
bolesti, pacijenti koji su išli u opcionu fazu otvorenog ispitivanja
mogli su da primaju Avastin sa širokom paletom terapije druge linije.
Statističke analize su rađene posebno za: 1) pacijente koji su primali
kapecitabin u kombinaciji sa Avastinom ili placebom; 2) pacijente koji
su primali hemioterapiju na bazi taksana ili antraciklina u kombinaciji
sa Avastinom ili placebom. Primarni cilj studije je bilo preživljavanje
bez progresije bolesti (PFS) prema procjeni istraživača. Dodatno,
primarni cilj je bio procjenjivan i od strane nezavisne komisije (IRC –
indipendent review committee).
Rezultati ove studije iz analiza preživljavanja bez progresije bolesti,
definisane finalnim protokolom i stepena odgovora za nezavisni dio
stidije AVF3694g sa primjenom kapecitabina, prikazani su u Tabeli 11.
Takođe su prikazani i rezultati iz eksploratorne analize ukupnog
preživljavanja koja je uključivala još dodatnih 7 mjeseci praćenja
(približno 46% pacijenata je umrlo). Procenat pacijenata koji su primali
Avastin u fazi otvorenog ispitivanja je iznosio 62.1% u grupi koja je
prethodno primala kapecitabin + placebo i 49.9% u grupi koja je
prethodno primala kapecitabin + Avastin.
Tabela 11. Rezultati efikasnosti u studiji AVF3694g: - Kapecitabin^(a) i
Avastin/Placebo (Kap + Avastin/PI)
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti^(b) |
+:==============:+:==============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+
| | Procjena istraživača | Procjena nezavisne komisije (IRC) |
+----------------+----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Kap + PI | Kap + Avastin | Kap + PI | Kap + Avastin |
| | | | | |
| | (n=206) | (n=409) | (n=206) | (n=409) |
+----------------+----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Medijana PFS | 5.7 | 8.6 | 6.2 | 9.8 |
| | | | | |
| (mjeseci) | | | | |
+----------------+----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Odnos rizika u | 0.69 | 0.68 |
| poređenju sa | | |
| placebom | (0.56; 0.84) | (0.54; 0.86) |
| | | |
| (95% CI) | | |
+----------------+----------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Vrijednost p | 0.0002 | 0.0011 |
+----------------+----------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Stope odgovora (za pacijente sa mjerljivom bolešću)^(b) |
+---------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| | Kap + PI | Kap + Avastin |
| | | |
| | (n=161) | (n=325) |
+---------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| %pacijenata sa objektivnim | 23.6 | 35.4 |
| odgovorom | | |
+---------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Vrijednost p | 0.0097 |
+---------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje^(b) |
+---------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
| HR | 0.88 (0.69;1.13) |
| | |
| (95% CI) | |
+---------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrijednost p | 0.33 |
| | |
| (eksploratorna) | |
+---------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
^(a) 1000mg/m2 oralno 2 puta dnevno tokom 14 dana, na svake 3 nedjelje
^(b) Stratifikovana analiza je uključivala sve progresije i smrtne
ishode, osim kod onih pacijenata kod kojih je započeta terapija koja
nije po protokolu prije dokumentovane progresije; podaci za ove
pacijente su cenzurisani na posljednjoj procjeni tumora prije
započinjanja terapije po protokolu.
Sprovedena je i nestratifikovana analiza preživljavanja bez progresije
bolesti (procijenjena od strane istraživača), koja nije cenzurisala
podatke iz terapije koja nije po protokolu, a koja je primijenjena prije
progresije bolesti.
Rezultati ove analize su bili vrlo slični sa primarnim rezultatima
preživljavanja bez progresije bolesti.
Nesitnoćelijski karcinom pluća (NSCLC)
Prva linija liječenja neskvamoznog NSCLC-a u kombinaciji sa
hemoterapijom na bazi platine
Bezbjednost i efikasnost Avastina, uz hemioterapiju baziranu na platini
u prvoj liniji terapije pacijenata sa neskvamoznim nesitnoćelijskim
karcinomom pluća ispitivani su u studijama E4599 i BO17704. Ukupna
korist za preživljavanje pokazana je u studiji E4599 sa dozom
bevacizumaba od 15 mg/kg svake 3 nedjelje. Studija BO17704 pokazala je
da obije doze: od 7,5 mg/kg svake 3 nedjelje i 15 mg/kg svake 3 nedjelje
povećavaju preživljavanje bez progresije bolesti i stopu odgovora.
E4599
E4599 je bilo otvoreno, randomizovano, aktivno kontrolisano
multicentrično kliničko ispitivanje za procjenu Avastina kao prve linije
terapije za pacijente sa lokalno uznapredovalim (stadijum IIIb sa
malignom pleuralnom efuzijom), metastatskim ili recidivirajućim NSCLC
kada nema pretežno skvamoznu histologiju.
Pacijenti su randomizacijom podijeljeni u grupe da primaju hemioterapiju
na bazi platine (paklitaksel 200 mg/m² i karboplatin AUC = 6,0, oba kao
IV infuzija) (PC) prvog dana svakog tronedjeljnog ciklusa najviše do 6
ciklusa ili PC u kombinaciji sa Avastinomu dozi od 15 mg/kg u IV
infuziji prvog dana svakog tronedjeljnog ciklusa. Po okončanju šest
ciklusa hemioterapije karboplatin-paklitaksel ili po preranom prekidu
hemioterapije, pacijenti u grupi koja je primala Avastin +
karboplatin-paklitaksel nastavili su da primaju Avastin kao monoterapiju
svake 3 nedjelje do progresije bolesti. U ove dvije grupe raspoređeno je
878 pacijenata.
Tokom ove studije od pacijenata koji su primili probnu terapiju 32,2%
(136/422) pacijenata su primili 7-12 davanja Avastina, a 21,1% (89/422)
primili su 13 ili više davanja Avastina.
Primarni parametar praćenja bilo je trajanje preživljavanja. Rezultati
su prikazani na Tabeli 12.
Tabela 12. Rezultati efikasnosti za studiju E4599
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Prva grupa: | Druga grupa: |
| | Karboplatin/ | Karboplatin/ |
| | paklitaksel | paklitaksel + Avastin |
| | | |
| | | 15 mg/kg/svake 3 |
| | | nedjelje |
+:====================+:=======================:+:=======================:+
| Broj pacijenata | 444 | 434 |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno | | |
| preživljavanje | | |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 10,3 | 12,3 |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,80 (p=0,003) |
| | |
| | 95%CI (0,69 0,93) |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez | | |
| progresije | | |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 4,8 | 6,4 |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,65 (p<0,0001) |
| | |
| | 95%CI (0,56 0,76) |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupna stopa | | |
| odgovora | | |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa (procenata) | 12,9 | 29,0 (p<0,0001) |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
U jednoj eksploratornoj analizi, obim koristi od Avastina za ukupno
preživljavanje bio je manje izražen u podgrupi pacijenata koji nijesu
imali histološki adenokarcinom.
BO17704
Studija BO17704 bila je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje
treće faze u kojoj je Avastin dodat cisplatinu i gemcitabinu i upoređen
sa terapijom koja se sastojala od placeba, cisplatina i gemcitabina kod
pacijenata sa lokalno uznapredovalim (stadijum IIIb sa metastazama u
supraklavikularnom limfnom čvoru ili malignom pleuralnom ili
perikardijalnom efuzijom), metastatskim ili recidivirajućim
ne-skvamoznim NSCLC koji ranije nijesu primali hemioterapiju. Primarni
parametar praćenja bio je preživljavanje bez progresije (PFS),
sekundarni parametar praćenja uključivao je trajanje ukupnog
preživljavanja.
Pacijenti su bili randomno podijeljeni u grupe da primaju hemioterapiju
na bazi platine, cisplatin 80 mg/m² u i.v. infuziji prvog dana i
gemcitabin 1250 mg/m² u i.v. infuziji prvog i osmog dana svakog
tronedjeljnog ciklusa najviše do 6 ciklusa (CG) plus placebo ili CG plus
Avastin u dozi od 7,5 ili 15 mg/kg u IV infuziji prvog dana svakog
tronedjeljnog ciklus. U grupi koja je sadržala Avastin pacijenti su
mogli da primaju Avastin kao monoterapiju svake 3 nedjelje do progresije
bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Rezultati ovog ispitivanja
pokazuju da 94% (277/296) pacijenata koji su ispunjavali uslove su i
nastavili da primaju monoterapiju bevacizumabom u sedmom ciklusu. Visoki
procenat pacijenata (približno 62%) je nastavilo da prima različite
anti-kancer terapije koje nijesu bile definisane protokolom, što je
moglo uticati na analizu ukupnog preživljavanja.
Rezultati ispitivanja efikasnosti prikazani su u Tabeli 13.
Tabela 13. Rezultati ispitivanja efikasnosti u studiji BO17704
+--------------------+------------------------+------------------------+------------------------+
| | Cisplatin/gemcitabin + | Cisplatin/gemcitabin + | Cisplatin/gemcitabin + |
| | placebo | Avastin (7,5 mg/kg | Avastin (15 mg/kg |
| | | svake 3 nedjelje) | svake 3 nedjelje) |
+:===================+:======================:+:======================:+:======================:+
| Broj pacijenata | 347 | 345 | 351 |
+--------------------+------------------------+------------------------+------------------------+
| Preživljavanje bez | | | |
| progresije | | | |
+--------------------+------------------------+------------------------+------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 6,1 | 6,7 (p=0,0026) | 6,5 (p=0,0301) |
+--------------------+------------------------+------------------------+------------------------+
| Odnos rizika | | 0,75 (0,62; 0,91) | 0,82 (0,68; 0,98) |
+--------------------+------------------------+------------------------+------------------------+
| Najbolja ukupna | 20,1% | 34,1% (p<0,0001) | 30,4% (p=0,0023) |
| stopa odgovora^(a) | | | |
+--------------------+------------------------+------------------------+------------------------+
| ^(a)pacijenti sa mjerljivom bolešću prije uvođenja terapije |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+:===================+:==================:+:==================:+:==================:+
| Medijana (mjeseci) | 13.1 | 13.6 | 13.4 |
| | | | |
| | | (p = 0.4203) | (p = 0.7613) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika | | 0.93 | 1.03 |
| | | [0.78; 1.11] | [0.86, 1.23] |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Prva linija liječenja neskvamoznog NSCLC a sa aktivirajućim mutacijama
EGFR-a u kombinaciji sa erlotinibom
JO25567
Studija JO25567 bila je randomizovana, otvorena, multicentrična studija
faze II, sprovedena u Japanu sa ciljem utvrđivanja efikasnosti i
bezbjednosti lijeka Avastin kao dodatka erlotinibu kod pacijenata
oboljelih od neskvamoznog NSCLC-a sa aktivirajućim mutacijama EGFR-a
(delecija eksona 19 ili mutacija L858R u eksonu 21) koji prethodno
nijesu primali sistemsku terapiju za bolest gradusa IIIB/IV ili
recidivirajuću bolest.
Primarna mjera ishoda bilo je preživljenje bez progresije bolesti (PFS)
prema ocjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela. Sekundarne mjere ishoda
uključivale su ukupno preživljavanje, stepen odgovora, stepen kontrole
bolesti, trajanje odgovora i bezbjednost.
Kod svakog pacijenta se prije odabira određivao status mutacija EGFR-a,
nakon čega su 154 pacijenta randomizirana ili u grupi koja je primala
erlotinib + Avastin (erlotinib 150 mg na dan, peroralno + Avastin [15
mg/kg i.v. svake 3 nedjelje]) ili u grupu koja je primala monoterapiju
erlotinibom (150 mg na dan, peroralno) do progresije bolesti ili pojave
neprihvatljive toksičnosti. Ako nije došlo do progresije bolesti, prekid
primjene jednog od ljekova uključenih u studiju u grupi liječenoj
erlotinibom + lijekom Avastin nije prouzrokovao prekid primjene drugog
lijeka uključenog u studiju kao što je specificirano u protokolu
ispitivanja.
Rezultati efikasnosti za ovu studiju su prikazani u Tabeli 14.
Tabela 14 Rezultati efikasnosti za studiji JO25567
+:----------------------------------------+:-------------:+:-------------:+
| | Erlotinib | Erlotinib + |
| | | Avastin |
| | N = 77^(#) | |
| | | N = 75^(#) |
+-----------------------------------------+---------------+---------------+
| PFS^ (mjeseci) | 9,7 | 16,0 |
| | | |
| Medijana | | |
+-----------------------------------------+---------------+---------------+
| HR (95% CI) | 0,54 (0,36; 0,79) |
| | |
| p-vrijednost | 0,0015 |
+-----------------------------------------+---------------+---------------+
| Stopa ukupnog odgovora | 63,6% (49) | 69,3% (52) |
| | | |
| Stopa (n) | | |
| | | |
| p-vrijednost | | |
| +---------------+---------------+
| | 0,4951 |
+-----------------------------------------+---------------+---------------+
| Ukupno preživljavanje* (mjeseci) | 47,4 | 47,0 |
| | | |
| Medijana | | |
+-----------------------------------------+---------------+---------------+
| HR (95% CI) | 0,81 (0,53; 1,23) |
| | |
| p-vrijednost | 0,3267 |
+-----------------------------------------+-------------------------------+
# Ukupno su randomizirana 154 pacijenta (ECOG funkcionalni status 0 ili
1). Međutim, dva randomizirana pacijenta su prekinula učestvovanje u
studiji prije nego što su primila bilo koju ispitivanu terapiju
^ Slijepa nezavisna ocjena podataka bez saznanja kojoj randomizacijskoj
grupi podaci pripadaju (engl. Blinded independent review) (protokolom
definisana primarna analiza)
* Eksploracijska analiza: finalna OS analiza nakon kliničkog presjeka
31. oktobra 2017., približno 59% pacijenata je umrlo.
CI, interval pouzdanosti; HR, odnos rizika na osnovu nestratifikovane
Coxove regresijske analize; ND, nije postignuto.
Uznapredovali i/ili metastatski karcinom bubrega (mRCC)
Avastin u kombinaciji sa Interferonom alfa-2a kao prva linija terapije
za uznapredovali i/ili metastatski karcinom bubrega (BO17705)
Ovo je bilo dvostruko slijepo kliničko ispitivanje III faze, sprovedeno
da se procijene efikasnost i bezbjednost primjene Avastina u kombinaciji
sa interferonom (IFN) alfa-2a (Roferon^(®)) u poređenju sa IFN alfa-2a
monoterapijom kao prvom linijom terapije za mRCC. Randomizovano je 649
pacijenata (liječeno 641) koji su imali Karnofsky Performans Status
(KPS) ≥ 70%, bez metastaza na CNS-u i sa adekvatnom funkcijom organa.
Pacijenti su nefrektomisani zbog primarnog karcinoma bubrega. Avastin
10 mg/kg je primjenjivan na svake dvije nedjelje do progresije bolesti.
IFN alfa-2a je primjenjivan najduže do 52 nedjelje ili do progresije
bolesti u preporučenoj početnoj dozi od 9 MIU tri puta nedjeljno, a
dozvoljavalo se smanjenje doze do 3 MIU tri puta nedjeljno, u dva
koraka. Pacijenti su stratifikovani po zemljama i po Motzerovom skoru i
pokazalo se da su terapijske grupe dobro uravnotežene u pogledu
prognostičkih faktora.
Primarni cilj studije je bilo ukupno preživljavanje, a jedan od
sekundarnih ciljeva studije je bio preživljavanje bez progresije
bolesti. Dodavanje Avastina IFN-alpha-2a značajno je povećao PFS i stopu
objektivnog tumorskog odgovora. Ovi rezultati su potvrđeni nezavisnom
radiološkom provjerom. Međutim, povećanje od 2 mjeseca, kada je u
pitanju primarni parametar praćenja studije, nije bilo statistički
značajno (HR= 0.91). Veliki dio pacijenata (približno 63% IFN/placebo;
55% avastin/placebo) je poststudijski primio različite anti- kancer
terapije koje nijesu bile definisane protokolom, uključujući i
antineoplastične agense, koji bi mogli uticati na analizu ukupnog
preživljavanja.
Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 15.
Tabela 15. Rezultati efikasnosti za studiju BO17705
+:------------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| | BO17705 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Placebo+ IFN^(a) | Bv^(b) + IFN^(a) |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenata | 322 | 327 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez progresije | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 5,4 | 10,2 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,63 |
| | |
| 95% CI | 0,52; 0,75 |
| | |
| | (vrijednost p < 0,0001) |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora | 289 | 306 |
| (%) kod pacijenata sa | | |
| mjerljivom bolešću | | |
| | | |
| n | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa odgovora | 12,8% | 31,4% |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | (vrijednost p <0.0001) |
+-------------------------------+---------------------------------------------------+
| ^(a) Interferon alfa-2a 9 MIU 3x/nedjeljno |
| |
| ^(b) Bevacizumab 10 mg/kg jednom u dvije nedjelje |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
+--------------------------------+-----------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje | |
+:===============================+:==================:+:==================:+
| Medijana (mjeseci) | 21.3 | 23.3 |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika | 0.91 |
| | 0.76, 1.10 |
| 95%CI | |
| | (vrijednost p 0.3360) |
+--------------------------------+-----------------------------------------+
Eksplorativni multivarijantni Cox regresioni model, koristeći selekciju
unazad, pokazao je da su sljedeći prognostički faktori prisutni pri
ulasku u studiju bili veoma povezani sa preživljavanjem, bez obzira na
terapiju: pol, broj leukocita, trombociti, gubitak tjelesne težine tokom
6 mjeseci prije ulaska u studiju, broj metastatskih lokalizacija, zbir
najdužih prečnika ciljne lezije, Motzer skor. Podešavanjem ovih početnih
faktora rezultiralo je terapijskim odnosom rizika od 0.78 (95%
CI [0.63;0.96], p = 0.0219), što ukazuje da je kod pacijenta u Avastin+
IFN alfa-2a grupi 22% manji rizik od smrti u poređenju sa IFN alfa-2a
grupom.
Devedeset sedam (97) pacijenata u IFN alfa-2a grupi i 131 pacijenata u
Avastin grupi smanjilo je dozu IFN alfa-2a sa 9 MIU na 6 ili 3 MIU tri
puta nedjeljno, kao što je prethodno definisano protokolom. Nije
pokazano da smanjenje doze IFN alfa-2a utiče na efikasnost kombinacije
Avastina i IFN alfa-2a bazirano na stopi bez PFS događaja tokom vremena,
što je pokazala analiza podgrupa. Ovih 131 pacijenata u Avastin + IFN
alfa-2a grupi, kod kojih je smanjena doza IFN alfa-2a održana na 6 ili 3
MIU tokom studije, imalo je na 6, 12 i 18 mjeseci stopu bez PFS događaja
od 73, 52 odnosno 21%, u poređenju sa 61, 43 odnosno 17% u ukupnoj
populaciji pacijenata koji su primali Avastin + IFN alfa-2a.
AVF2938
Ovo je bila randomizovana, dvostruko slijepa klinička studija faze II u
kojoj je upoređeno davanje Avastina 10 mg/kg jednom u dvije nedjelje sa
istom dozom Avastina u kombinaciji sa 150 mg erlotiniba dnevno kod
pacijenata sa metastatskim RCC jasnim ćelijama. Ukupno je 104 pacijenta
randomizovano u dvije grupe, 53 da dobija Avastin 10 mg/kg jednom u
dvije nedjelje plus placebo, a 51 da prima Avastin 10 mg/kg jednom u
dvije nedjelje plus erlotinib 150 mg dnevno. Analiza primarnih ciljeva
ispitivanja pokazala je odsustvo razlike između grupe koja je primala
Avastin + Placebo i one koja je primala Avastin + Erlotinib (srednja
vrijednost PFS 8,5 u poređenju sa 9,9 mjeseci). Sedam pacijenata u
svakoj od grupa imalo je objektivni odgovor. Dodavanje erlotiniba
bevacizumabu nije dovodilo do poboljšanja OS (HR = 1,764; p=0,1789),
trajanja objektivnog odgovora (6,7 prema 9,1 mjeseci) ili vremena do
pojava simptoma progresije (HR = 1,172; p = 0,5076).
AVF0890
Ovo je bilo randomizovano ispitivanje II faze da se uporede efikasnost i
bezbjednost bevacizumaba sa placebom. Ukupno je randomizovano 116
pacijenata da primaju bevacizumab 3 mg/kg jednom u dvije nedjelje
(n=39), 10 mg/kg jednom u dvije nedjelje; (n=37) ili placebo (n=40).
Među-analiza je pokazala značajno produženje vremena do progresije
bolesti u grupi koja je primala 10 mg/kg u poređenju sa placebom (odnos
rizika 2.55; p<0.001). Postojala je i mala razlika, graničnog značaja,
između vremena do progresije bolesti u grupi koja je primala 3 mg/kg i
grupe koja je primala placebo (odnos rizika, 1,26; p=0,053). Četiri
pacijenta su imala objektivni (parcijalni) odgovor, a svi oni su primali
dozu od 10 mg/kg bevacizumaba; ORR za dozu od 10 mg/kg iznosila je 10%.
Epitelijalni karcinom jajnika, jajovoda i primarni peritonealni karcinom
Bezbjednost i efikasnost primjene Avastina u prvoj liniji terapije kod
pacijenata sa epitelijalnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim
peritonealnim karcinomom ispitivani su u dvije studije faze III
(GOG-0218 i BO17707), gdje je procjenjivan efekat dodavanja Avastina
karboplatini i paklitakselu u poređenju sa primjenom same hemioterapije.
GOG-0218
GOG-0218 je multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebom
kontrolisana studija faze III, sa 3 ispitivane grupe pacijenata, koja je
procjenjivala efekat dodavanja Avastina odobrenom hemioterapijskom
režimu (karboplatina i paklitaksel) kod pacijenata sa uznapredovalim
(stadijumi IIIb, IIIC i IV prema FIGO klasifikaciji, verzija iz 1988.)
epitelijalnim karcinom jajnika, jajovoda i primarnim peritonealnim
karcinomom.
Pacijenti koji su prethodno primali terapiju bevacizumabom ili sistemsku
antikancersku terapiju za karcinom jajnika (npr. hemioterapiju, terapiju
monoklonskim antitijelima, terapiju inhibitorima tirozinkionaze ili
hormonsku terapiju) ili radioterapiju abdomena ili karlice su bili
isključeni iz ispitivanja.
Ukupno 1873 pacijenta bilo je randomizovano u jednakim odnosima u
sljedeće tri grupe:
- CPP grupa:pet ciklusa placeba (započet u drugom ciklusu) u kombinaciji
sa karboplatinom (AUC 6) i paklitakselom (175mg/m2) tokom 6 ciklusa, a
zatim samo placebo do ukupno 15 mjeseci terapije.
- CPB15 grupa:pet ciklusa lijeka Avastin (15mg/kg na tri nedjelje
započet u drugom ciklusu) u kombinaciji sa karboplatinom (AUC 6) i
paklitakselom (175mg/m2) tokom 6 ciklusa, a zatim samo placebo do
ukupno 15 mjeseci terapije.
- CPB15+ grupa: pet ciklusa lijeka Avastin (15mg/kg na tri nedjelje
započet u drugom ciklusu) u kombinaciji sa karboplatinom (AUC 6) i
paklitakselom (175mg/m2) tokom 6 ciklusa, a zatim Avastin kao
monoterapija do ukupno 15 mjeseci terapije.
Većina pacijenata koji su uključeni u studiju su bili bijele rase (87% u
sve tri grupe); medijana starosti je bila 60 godina u grupama CPP i
CPB15 i 59 godina u grupi CPB15+; 29% pacijenata u grupama CPP ili CPB15
i 26% u grupi CPB15+ su bili stariji od 65 godina. Generalno, približno
50% pacijenata je imalo GOG PS skor 0,̴ 43% GOG PS skor 1 i ̴ 7%GOG PS
skor 2. Najveći broj pacijenata je bolovao od epitelijalnog karcinoma
jajnika (82% u CPP i CPB 15 i 85% u CPB15+), zatim od primarnog
peritonealnog karcinoma (16% u CPP, 15% u CPB 15 i 13% u CPB15+) i
karcinoma jajovoda (1% u CPP, 3% u CPB15 i 2% u CPB15+). Većina
pacijenata je imala serozni adenokarcinom (85% CPP i CPB15, 86% CPB15+).
Približno 34% pacijenata je bilo FIGO stadijuma III optimalno operisane
sa rezidualnom bolešću, 40% stadijuma III sub-optimalno operisane, a 26%
stadijuma IV.
Primarni cilj je bio PFS (preživljavanje bez progresije bolesti) na
osnovu procjene istraživača o progresiji bolesti, koja se zasniva na
nalazima radioloških snimanja ili vrijednostima CA 125 ili pogoršanju
simptoma prema protokolu. Dodatno, sprovedena je i analiza podataka koja
cenzurišu događaje sa progresijom CA 125, kao i nezavisna procjena PFS-a
koji su određeni na osnovu radioloških nalaza.
Studija je postigla svoj primarni cilj poboljšanja PFS-a. U poređenju sa
pacijentima koji su primali samo hemioterapiju (karboplatin i
paklitaksel) u prvoj liniji, pacijenti koji su primali bevacizumab u
dozi od 15mg/kg na 3 nedjelje u kombinaciji sa hemioterapijom i zatim
nastavljali da primaju samo bevacizumab (CPB15+) su imali klinički i
statistički značajno poboljšanje PFS-a.
Kod pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa
hemioterapijom, ali nijesu nastavili da primaju sam bevacizumab (CPB15)
nije primijećena klinički značajna promjena PFS-a
Rezultati studije su prikazani u Tabeli 16.
Tabela 16. Rezultati efikasnosti iz studije GOG-0218
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS)¹ |
+:========================+:==================+:=================:+:=================:+:=================:+
| Medijana PFS (mjeseci) | CPP | CPB15 | CPB15+ |
| | | | |
| Odnos rizika (95%CI)² | (n=625) | (n=625) | (n=623) |
| | | | |
| p-vrijednost ^(3,4) | 10.6 | 11.6 | 14.7 |
| | | | |
| | | 0.89 | 0.70 |
| | | | |
| | | (0.78,1.02) | (0.61,0.81) |
| | | | |
| | | 0.0437 | <0.0001 |
+---------------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | | | |
+---------------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Objektivna stopa odgovora⁵ |
+-------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+
| %pac sa objektivnim | CPP | CPB15 | CPB15+ |
| odgovorom | | | |
| | (n=396) | (n=393) | (n=403) |
| p-vrijednost | | | |
| | 63.4 | 66.2 | 66.0 |
| | | | |
| | | 0.2341 | 0.2041 |
+-------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+
| Ukupno preživljavanje⁶ |
+-------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana (mjeseci) | CPP | CPB15 | CPB15+ |
| | | | |
| Odnos rizika (95%CI)² | (n=625) | (n=625) | (n=623) |
| | | | |
| p-vrijednost³, | 40,6 | 38,8 | 43,8 |
| | | | |
| | | 1.07(0.91,1.25) | 0.88(0.75,1.04) |
| | | | |
| | | 0.2197 | 0.0641 |
+-------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+
¹ Istraživači su procjenjivali PFS specificiran u GOG protokolu (nije
bilo cenzure za CA 125 progresiju ni za NPT prije progresije bolesti) sa
posljednjim datumom 25.02.2010.
² U odnosu na kontrolnu grupu, stratifikovani odnos rizika
³ jednostrana log-rank p-vrijednost
⁴ granica p-vrijednosti od 0.0116
⁵ pacijent sa mjerljivom bolešću prilikom uključenja u studiju
⁶ analiza ukupnog preživljavanja je sprovedena kada je kod približno
46,9% pacijenata zabilježen smrtni ishod
Prethodno definisane PFS analize su izvršene sa krajnjim datumom
29.septembar 2009. Rezulatati ovih analiza su sljedeći:
- Protokolom definisana analiza PFS koju su procjenjivali istraživači
(bez cenzurisanja progresije utvrđene na osnovu promjene CA 125 ili
terapije koja nije po protokolu (NPT)), pokazala je stratifikovan
odnos rizika od 0.71 (95%CI:0.61-0.83, jednostrana log-rank
p-vrijednost < 0.0001) kada je CPB15+ grupa poređena sa CPP, sa
medijanom PFS 10.4 mjeseca u CPP grupi i 14.1 mjeseci u CPB15+ grupi.
- Primarna analiza PFS koju su procjenjivali istraživači (cenzura CA 125
progresije i NPT) pokazala je stratifikovan odnos rizika od 0.62
(95%CI: 0.52-0.75, jednostrana rank p-vrijednost < 0.0001) kada je
CPB15+ grupa poređena sa CPP, sa medijanom PFS 12 mjeseci u CPP grupi
i 18.2 mjeseca u CPB15+ grupi.
- Analiza PFS koja je određena procesom nezavisne komisije (cenzura NPT)
pokazala je slojeviti odnos rizika od 0.62 (95%CI: 0.50-0.77,
jednostrana rank p-vrijednost < 0.0001) kada je CPB15+ grupa poređena
sa CPP, sa medijanom PFS 13.1 mjeseci u CPP grupi i 19.1 mjeseci u
CPB15+ grupi.
Analize PFS podgrupa prema stadijumima bolesti i debulking statusu su
prikazane u Tabeli 17. Ovi rezultati pokazuju kompleksnost analize PFS
koja je prikazana u Tabeli 16.
Tabela 17. PFS rezultati prema stadijumu bolesti i debulking statusu iz
studije GOG-0218
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Randomizovani pacijenti u stadijumu III kod kojih je urađen optimalni |
| debulking^(2,3) |
+:===================+:==================:+:==================:+:==================:+
| Medijana PFS | CPP | CPB15 | CPB15+ |
| (mjeseci) | | | |
| | (n=219) | (n=204) | (n=216) |
| Odnos rizika | | | |
| (95%CI) ² | 12.4 | 14.3 | 17.5 |
| | | | |
| | | 0.81 | 0.66 |
| | | | |
| | | (0.62,1.05) | (0.50,0.86) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Randomizovani pacijenti u stadijumu III kod kojih je urađen suboptimalni |
| debulking |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana PFS | CPP | CPB15 | CPB15+ |
| (mjeseci) | | | |
| | (n=253) | (n=256) | (n=242) |
| Odnos rizika | | | |
| (95%CI) ⁴ | 10.1 | 10.9 | 13.9 |
| | | | |
| | | 0.93 | 0.78 |
| | | | |
| | | (0.77,1.14) | (0.63,0.96) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Randomizovani pacijenti u stadijumu IV |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana PFS | CPP | CPB15 | CPB15+ |
| (mjeseci) | | | |
| | (n=153) | (n=165) | (n=165) |
| Odnos rizika | | | |
| (95%CI) ⁴ | 9.5 | 10.4 | 12.8 |
| | | | |
| | | 0.90 | 0.64 |
| | | | |
| | | (0.70,1.16) | (0.49,0.82) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
¹ Istraživači su procjenjivali PFS kako je definisano u GOG protokolu
(nije bilo cenzura progresije utvrđene na osnovu promjene CA 125, niti
za NPT prije progresije bolesti) sa posljednjim datumom 25.02.2010.
² sa velikom rezidualnom bolešću
³ 3.7% od ukupnog broja randomizovanih pacijenata je bilo u stadijumu
bolesti IIIB
⁴ u odnosu na kontrolnu grupu
BO17707(ICON7)
BO17707 studija je bila studija faze III, multicentrična, randomizovana,
kontrolisana otvorena studija na dvije grupe pacijenata, koja je
poredila efekat dodavanja Avastina karboplatini i paklitakselu kod
pacijenata oboljelih od karcinoma jajnika, jajovoda i primarnog
peritonealnog karcinoma, koji su imali FIGO stadijum I ili IIA (gradus 3
ili samo čista histologija ćelija; n=142) ili FIGO stadijum IIB-IV (svi
gradusi i svi histološki tipovi, n=1386), nakon hirurške intervencije. U
ovoj studiji se koristila verzija FIGO klasifikacije iz 1988. godine.
Pacijenti koji su prethodno primali terapiju bevacizumabom ili sistemsku
antikancersku terapiju za karcinom jajnika (npr. hemioterapiju, terapiju
monoklonskim antitijelima, terapiju sa inhibitorima tirozin kinaze ili
hormonsku terapiju) ili radioterapiju abdomena ili karlice su bili
isključeni iz ispitivanja.
Ukupno 1528 pacijenata bilo je randomizovano u jednakim odnosima u
sljedećím grupama:
- CP grupa: Karboplatin (AUC 6) i paklitaksel (175mg/m2) tokom 6 ciklusa
na 3 nedjelje
- CPB 7.5+ grupa: Karboplatin (AUC 6) i paklitaksel (175mg/m2) tokom 6
ciklusa na 3 nedjelje plus Avastin (7.5mg/kg q3w) do 12 najviše
mjeseci (primjena Avastina je započinjana u drugom ciklusu
hemioterapije, ukoliko je terapija započeta unutar 4 nedjelje od
hirurške intervencije ili u prvom ciklusu ukoliko je terapija započeta
nakon više od 4 nedjelje od hirurške intervencije).
Većina pacijenata uključenih u studiju su bili bijele rase (96%),
medijana starosti je bila 57 godina u obije ispitivane grupe, 25%
pacijenata u svakoj grupi je bilo starije od 65 godina, i približno 50%
pacijenata je imalo ECOG PS 1; 7% pacijenata u svakoj ispitivanoj grupi
je imalo ECOG PS 2. Većina pacijenata je imala epitelijalni karcinom
jajnika (3.7%) ili mješoviti karcinom sva 3 tipa (1.7%). Većina
pacijenata je imala FIGO stadijum III (68% u obije grupe), zatim FIGO
stadijum IV (13% i 14%), FIGO stadijum II (10% i 11%) i FIGO stadijum I
(9% i 7%). Većina pacijenata u obije ispitivane grupe (74% i 71%) je
imala slabo diferentovan primarni tumor u trenutku uključenja u studiju
(stepen 3). Incidenca svake histološke podgrupe epitelijalnog karcinoma
jajnika bila je slična u obije ispitivane grupe: 69% pacijenata u svakoj
terapijskoj grupi je imalo tip seroznog adenokarcinoma.
Primarni cilj je bio PFS procijenjen od strane istraživača korišćenjem
RECIST kriterijuma.
Studija je postigla primarni cilj, poboljšanje PFS. U poređenju sa
pacijentima liječenim samo hemioterapijom (karboplatin i paklitaksel) u
prvoj liniji, pacijenti koji su primali bevacizumab u dozi od 7.5mg/kg
na 3 nedjelje u kombinaciji sa hemioterapijom i koji su nastavili da
primaju bevacizumab do 18 ciklusa, imali su statistički značajno
poboljšanje PFS-a.
Rezultati studije prikazani su u Tabeli 18.
Tabela 18. Rezultati efikasnosti iz studije BO17707 (ICON7)
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) |
+:========================+:=======================:+:=======================:+
| Medijana (mjeseci) ² | CP | CPB7.5+ |
| | | |
| Odnos rizika [95%CI] | (n=764) | (n=764) |
| | | |
| | 16.9 | 19.3 |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0.86[0.75;0.98] |
| | |
| | (p-vrijednost=0.0185) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Objektivna stopa odgovora ¹ |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa odgovora | CP | CPB7.5+ |
| | | |
| | (n=277) | (n=272) |
| | | |
| | 54.9% | 64.7% |
| +-------------------------+-------------------------+
| | (p-vrijednost=0.0188) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje ³ |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) ² | CP | CPB7.5+ |
| | | |
| Odnos rizika [95%CI] | (n=764) | (n=764) |
| | | |
| | 58.0 | 57.4 |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0.99[0.85;1.51] |
| | |
| | (p-vrijednost=0.8910) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
¹ kod pacijenata sa mjerljivom bolešću prilikom uključenja u studiju
² PFS analiza procijenjena od strane istraživača sa krajnjim datumom
30.11.2010.
³ Konačna anliza ukupnog preživljavanje izvršena je nakon što je umrlo
46.7% pacijentkinja, prema podacima do 31. Marta 2013.
Primarna analiza PFS-a procijenjenog od strane istraživača sa krajnjim
datumom 28.02.2010. pokazala je nestratifikovani odnos rizika od 0.79
(95%CI: 0.68-0.91, obostrana logrank p-vrijednost 0.0010) sa medijanom
PFS od 16.0 mjeseci u CP grupi i 18.3 mjeseca u CPB7.5+ grupi.
Analize PFS podgrupa prema stadijumima i debulking statusu su prikazani
u Tabeli 19. Ovi rezultati pokazuju kompleksnost analize PFS koja je
pokazana u Tabeli 18.
Tabela 19. PFS¹ rezultati prema fazi bolesti i operativnom statusu iz
studije BO17707 (ICON7)
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Randomizovani pacijenti u stadijumu III kod kojih je urađen optimalni |
| debulking ^(2,3) |
+:========================+:=======================:+:=======================:+
| Medijana PFS (mjeseci) | CP | CPB7.5+ |
| | | |
| Odnos rizika [95%CI] ⁴ | (n=368) | (n=383) |
| | | |
| | 17.7 | 19.3 |
| | | |
| | | 0.89 |
| +-------------------------+-------------------------+
| | | (0.74, 1.07) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Randomizovani pacijenti u stadijumu III kod kojih | |
| je urađen suboptimalni debulking ³ | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS (mjeseci) | CP | CPB7.5+ |
| | | |
| Odnos rizika [95%CI] ⁴ | (n=154) | (n=140) |
| | | |
| | 10.1 | 16.9 |
| | | |
| | | 0.67 |
| | | |
| | | (0.52, 0.87) |
| +-------------------------+-------------------------+
| | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Randomizovani pacijenti u stadijumu IV |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS (mjeseci) | CP | CPB7.5+ |
| | | |
| Odnos rizika [95%CI] ⁴ | (n=97) | (n=104) |
| | | |
| | 10.1 | 13.5 |
| | | |
| | | 0.74 |
| | | |
| | | (0.55, 1.01) |
| +-------------------------+-------------------------+
| | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
¹ PFS analiza procijenjena od strane istraživača sa krajnjim datumom
30.11.2010.
² sa ili bez velike rezidualne bolesti
³ 5.8% ukupnog broja randomizovanih pacijenata je bilo u stadijumu
bolesti IIIB
⁴ U odnosu na kontrolnu grupu
Rekurentni karcinom jajnika
Bezbjednost i efikasnost lijeka Avastin u liječenju recidiva epitelnog
karcinoma jajnika, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog
karcinoma ispitivane su u tri studije faze III (AVF4095g , MO22224 i
GOG-0213) sa različitim populacijama pacijentkinja i različitim
hemioterapijskim protokolima.
• U studiji AVF4095g ocijenjene su efikasnost i bezbjednost bevacizumaba
u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom, nakon čega se bevacizumab
primjenjivao sam, kod pacijentkinja sa recidivom epitelnog karcinoma
jajnika, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma
osjetljivih na platinu.
• U studiji GOG-0213 procijenjeni su efikasnost i bezbjednost
bevacizumaba u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom, nakon čega
se bevacizumab primjenjivao sam, kod pacijentkinja sa recidivom
epitelnog karcinoma jajnika, karcinoma jajovoda ili primarnog
peritonealnog karcinoma osjetljivih na platinu.
• U studiji MO22224 ocijenjene su efikasnost i bezbjednost bevacizumaba
u kombinaciji sa paklitakselom, topotekanom ili pegiliranim lipozomalnim
doksorubicinomu kod pacijentkinja sa recidivom epitelnog karcinoma
jajnika, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma
rezistentih na platinu.
AVF4095g
Bezbjednost i efikasnost Avastina kod liječenja pacijenata sa prvim
relapsom na platinu osjetljivog epitelijalnog karcinoma jajnika,
falopijeve tube ili primarnog peritonealnog kancera, koji nijesu
prethodno primali hemioterapiju u ponovljenom okruženju ili prethodno
liječeni bevacizumab-om su ispitivani u studiji faze III,
randomozovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj (AVF4095g).
Studija je uporedila efekat dodavanja Avastina karboplatin i gemcitabin
hemioterapiji i nastavak Avastina kao jedinog agensa do progresije u
odnosu na same karboplatin i gemcitabin.
Samo pacijenti sa histološki dokumentovanim karcinomom jajnika,
primarnim peritonealnim ili karcinomom falopijeve tube koji su bili
rekurentni nakon više od 6 mjeseci nakon hemioterapije bazirane na
platini i nijesu primali hemioterapiju u rekurentnom stanju i nijesu
prethodno liječeni bevacizumab-om ili drugim VEGF inhibitorima ili VEGF
receptor ciljanim agensima su bili uključeni u studiju.
Ukupno 484 pacijenta sa mjerljivom bolešću su randomizovani 1:1 odnosno:
- Karboplatin (AUC4, Dan 1) i gemcitabin (1000mg/m² na Dan 1 i 8) i
istovremeno placebo svake 3 nedjelje od 6 do 10 ciklusa, a zatim sam
placebo (svake 3 nedjelje) do progresije bolesti ili neprihvatljive
toksičnosti.
- Karboplatin (AUC4, Dan 1) i gemcitabin (1000mg/m² na Dan 1 i 8) i
istovremeno Avastin (15mg/kg Dan 1) svake 3 nedjelje od 6 do 10 ciklusa,
a zatim sam Avastin (15mg/kg svake 3 nedjelje) do progresije bolesti ili
neprihvatljive toksičnosti.
Primarni ishod je bio preživljavanje bez progresije bolesti zasnovan na
procjeni istraživača pomoću modifikovanog RECIST 1.0. Dodatni ishod
uključivao je objektivnu stopu odgovora, trajanje odgovora, ukupno
preživljavanje i bezbjednost. Takođe je sproveden i nezavisan pregled
primarnog ishoda.
Rezultati studije su sažeti u Tabeli 20.
Tabela 20. Rezultati efikasnosti studije AVF4095g
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti |
+:==================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Procjena Istraživača | IRC Procjena |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Placebo+C/G | Avastin+C/G | Placebo+C/G | Avastin+C/G |
| | (n=242) | (n=242) | (n=242) | (n=242) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ne cenzurisani ,NPT |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana PFS | 8,4 | 12,4 | 8,6 | 12,3 |
| (mjeseci) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odnos rizika (95% | 0,524 [0,425,0,645 | 0,480 [0,377,0,613] |
| CI) | | |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| p-vrijednost | <0,0001 | <0,0001 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Cenzurisani , NPT |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana PFS | 8,4 | 12,4 | 8,6 | 12,3 |
| (mjeseci) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odnos rizika (95% | 0,484 [0,388,0,605] | 0,451 [0,351,0,580] |
| CI) | | |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| p-vrijednost | <0,0001 | <0,0001 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Objektivna stopa odgovora |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Procjena istraživača | IRC Procjena |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Placebo+C/G | Avastin+C/G | Placebo+C/G | Avastin+C/G |
| | (n=242) | (n=242) | (n=242) | (n=242) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| %pacijentkinja sa | 57,4% | 78,5% | 53,7% | 74,8% |
| objektivnim | | | | |
| odgovorom | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| p-vrijednost | <0,0001 | <0,0001 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Placebo+C/G (n=242) | Avastin+C/G (n=242) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Medijana OS | 32.9 | 33.6 |
| (mjeseci) | | |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Odnos rizika | 0.952 [0.771,1,176] |
| (95%) | |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,6479 |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
PFS subgrupe analiza su sažete u Tabeli 21, a zavise od ponavljanja od
posljednje terapije platinom.
Tabela 21. Preživljavanje bez progresije bolesti u zavisnosti od vremena
od posljednje terapije platinom do recidiva
+-----------------------+---------------------------------------------------+
| | Procjena istraživača |
+:======================+:=======================:+:=======================:+
| Vrijeme od posljednje | Placebo+C/G (n=242) | Avastin+C/G (n=242) |
| terapije platinom do | | |
| ponavljanja | | |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| 6-12 mjeseci (n= 202) | | |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana | 8,0 | 11,9 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95%CI) | 0,41 (0,29-0,58) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| >12 mjeseci (n=282) | | |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana | 9.7 | 12,4 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95%CI) | 0,55 (0,41-0,73) |
+-----------------------+---------------------------------------------------+
GOG-0213
U studiji GOG-0213, randomizovanoj, kontrolisanoj, otvorenoj studiji
faze III, ispitivale su se bezbjednost i efikasnost lijeka Avastin u
liječenju pacijentkinja s recidivom epitelnog karcinoma jajnika,
karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma osjetljivih na
platinu, koje prethodno nijesu primale hemoterapiju za liječenje
recidiva. Prethodna antiangiogena terapija nije bila kriterijum za
isključenje. U ovoj studiji se ocjenjivao efekat dodavanja lijeka
Avastin karboplatinu i paklitakselu i zatim nastavka primjene samo
lijeka Avastin do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive
toksičnosti u odnosu na terapiju samo karboplatinom i paklitakselom.
Ukupno 673 pacijentkinje su randomizovane u jednakim proporcijama u
sljedeće dvije liječene grupe:
• grupa CP: karboplatin (AUC5) i paklitaksel (175 mg/m2 i.v.) svake 3
nedjelje tokom 6, a najviše 8 ciklusa.
• grupa CPB: karboplatin (AUC5) i paklitaksel (175 mg/m2 i.v.) uz
Avastin (15 mg/kg) svake 3 nedjelje tokom 6, a najviše 8 ciklusa, a
zatim samo Avastin (15 mg/kg svake 3 nedjelje) do progresije bolesti ili
razvoja neprihvatljive toksičnosti.
Većina pacijentkinja i u grupi CP (80,4%) i u grupi CPB (78,9%) bile su
bijele rase. Medijana uzrasta iznosila je 60,0 godina u grupi CP te 59,0
godina u grupi CPB. Većina pacijentkinja je (CP: 64,6%; CPB: 68,8%) bila
u grupi dobi < 65 godina. Na početku ispitivanja, većina pacijentkinja u
obije liječene grupe imala je GOG performans status 0 (CP: 82,4%; CPB:
80,7%) ili 1 (CP: 16,7%; CPB: 18,1%). GOG performans status 2 na početku
studije zabilježen je kod 0,9% pacijentkinja u grupi CP te kod 1,2%
pacijentkinja u grupi CPB.
Primarni parametar praćenja za efikasnost bilo je ukupno preživljavanje
(OS). Glavni sekundarni parametar praćenja za efikasnost bilo je
preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Rezultati su prikazani u
Tabeli 22.
Tabela 22 Rezultati efikasnosti ^(1,2) za studiju GOG-0213
+------------------------------------------------------------------------------------+
| Primarni parametar praćenja |
+:===============================+:=======================:+:=======================:+
| Ukupno preživljavanje (OS) | CP | CPB |
| | | |
| | (n=336) | (n=337) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS (mjeseci) | 37,3 | 42,6 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,823 [CI: 0,680; 0,996] |
| (eCRF)^(a) | |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0447 |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,838 [CI: 0,693; 1,014] |
| (registracijski obrazac)^(b) | |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0683 |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| Sekundarni parametar praćenja |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez progresije | CP | CPB |
| bolesti (PFS) | | |
| | (n=336) | (n=337) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS (mjeseci) | 10,2 | 13,8 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,613 [CI: 0,521; 0,721] |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | <0,0001 |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
¹ Završna analiza
² Ocjene tumora i procjene odgovora sprovodili su ispitivači na osnovu
GOG RECIST kriterijuma (Revidirana RECIST smjernica (verzija 1.1). Eur J
Cancer. 2009;45:228Y247).
^(a) Odnos rizika procjenjivao se Coxovim modelima proporcionalnog
rizika stratifikovanog prema dužini perioda bez primjene platine prije
uključivanja u ovu studiju u skladu sa navodima u elektronskim test
listama ispitanika (engl. electronic case report forme, eCRF) i statusu
sekundarnog smanjenja tumorske mase hirurškim putem: Da/Ne
(Da=randomizovana za citoredukciju ili randomizovana za nesprovođenje
citoredukcije; Ne=nije pogodna ili nije pristala na citoredukciju).
^(b) stratifikovano prema dužini perioda bez primjene liječenja prije
uključivanja u ovu studiju u skladu sa navodima u registracijskim
obrascima i statusu sekundarnog smanjenja tumorske mase hirurškim putem:
Da/Ne
Studija je postigla svoj primarni cilj – produženje ukupnog
preživljavanja. Liječenje lijekom Avastin u dozi od 15 mg/kg svake 3
nedjelje u kombinaciji sa hemioterapijom (karboplatinom i paklitakselom)
tokom 6, a najviše 8 ciklusa, a zatim lijekom Avastin do progresije
bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti dovelo je kada su
prikupljeni podaci iz elektronskih test lista pacijentkinja do klinički
važnog i statistički značajnog poboljšanja OS, a u poređenju sa
liječenjem samo karboplatinom i paklitakselom.
MO22224
U Studiji MO22224 ocijenjene su efikasnost i bezbjednost bevacizumaba u
kombinaciji sa hemioterapijom za liječenje recidiva epitelnog karcinoma
jajnika, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma
rezistentih na platinu. Studija je osmišljena kao otvorena,
randomizovana studija faze III u dvije grupe, u kojoj se ocjenjivala
primjena bevacizumaba i hemioterapije (KT+BV) naspram primjene samo
hemioterapije (HT).
U studiji je uključena ukupno 361 pacijentkinja. Pacijentkinje su
primale ili samo hemioterapiju (paklitaksel, topotekan ili pegilirani
liposomalni doksorubicin (PLD)) ili hemioterapiju u kombinaciji sa
bevacizumabom:
• Grupa HT (samo hemioterapija):
- paklitaksel 80 mg/m2 u obliku jednosatne i.v. infuzije 1., 8., 15.
i 22. dana svake 4 nedjelje.
- topotekan 4 mg/m2 u obliku 30-minutne i.v. infuzije 1., 8. i 15. dana
svake 4 nedjelje. Alternativno se mogla primijenjivati doza od 1,25
mg/m2 tokom 30 minuta od 1. do 5. dana svake 3 nedjelje.
- PLD 40 mg/m2 u obliku i.v. infuzije brzinom od 1 mg/min samo 1. dana
svake 4 nedjelje. Nakon 1. ciklusa lijek se mogao primjenjivati u
obliku jednosatne infuzije.
• Grupa HT+BV (hemioterapija i bevacizumab):
- odabrana hemioterapija kombinovana je sa bevacizumabom primijenjenim u
dozi od 10 mg/kg i.v. svake 2 nedjelje (ili sa bevacizumabom u dozi od
15 mg/kg svake 3 nedjelje ako se radilo o kombinaciji sa topotekanom u
dozi od 1,25 mg/m2 od 1. do 5. dana svake 3 nedjelje).
Pacijentkinje koje su se mogle uključiti u studiju imale su epitelni
karcinom jajnika, karcinom jajovoda ili primarni peritonealni karcinom
koji je progradirao u roku od < 6 mjeseci od prethodne terapije
platinom, koja je obuhvatala najmanje 4 ciklusa terapije platinom.
Pacijentkinje su morale imati očekivano trajanje života od ≥ 12 nedjelja
i prethodno nijesu smjele biti liječene radioterapijom karlice ili
abdomena. Većina pacijentkinja imala je bolest stadijuma IIIC ili
stadijuma IV prema FIGO klasifikaciji. Većina pacijentkinja u obije
grupe imala je ECOG status opšteg stanja 0 (HT: 56,4% naspram HT+BV:
61,2%). Procenat pacijentkinja sa ECOG statusom opšteg stanja 1 odnosno
≥ 2 iznosio je 38,7% odnosno 5,0% u grupi koja je primala HT, te 29,8%
odnosno 9,0% u grupi koja je primala HT+BV. Podaci o rasi na
raspolaganju su za 29,3% pacijentkinja i gotovo sve su bile bijele rase.
Medijana starosti pacijentkinja je bila 61,0 godina (raspon 25-84
godine). Ukupno je 16 pacijentkinja bilo starije od 75 godina. Ukupna
stopa prekida studije zbog neželjenih dejstava iznosila je 8,8% u grupi
HT, te 43,6% u grupi HKT+BV (uglavnom zbog neželjenih dejstava 2.-3.
stepena), a medijana vremena do prekida ispitivanja u grupi HT+BV bila
je 5,2 mjeseca u poređenju sa 2,4 mjeseca u grupi HT. Stope prekida
studije zbog neželjenih dejstava u podgrupi pacijentkinja starijih od 65
godina iznosile su 8,8% u grupi HT, te 50,0% u grupi HT+BV. Odnos rizika
za preživljenje bez progresije bolesti iznosio je 0,47 (95% CI: 0,35;
0,62) za podgrupu pacijentkinja mlađih od 65 godina, odnosno 0,45 (95%
CI: 0,31; 0,67) za podgrupu starijih od ≥ 65 godina.
Primarna mjera ishoda bilo je preživljenje bez progresije bolesti, dok
su sekundarne mjere ishoda obuhvatale stopu objektivnog odgovora i
ukupno preživljenje. Rezultati su prikazani u Tabeli 23.
Tabela 23 Rezultati efikasnosti za Studiju MO22224
+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Primarni parametar praćenja |
+:=================================+:========================+:========================+
| Preživljenje bez progresije bolesti* |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | HT | HT+BV |
| | | |
| | (n=182) | (n=179) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 3,4 | 6,7 |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,379 [0,296; 0,485] |
| | |
| (95% CI) | |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | <0,0001 |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Sekundarni parametri praćenja |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora** |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | HT | HT+BV |
| | | |
| | (n=144) | (n=142) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| % pacijentkinja sa objektivnim | 18 (12,5%) | 40 (28,2%) |
| odgovorom | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost | 0 ,0007 |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Ukupno preživljenje (završna | |
| analiza)*** | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | HT | HT+BV |
| | | |
| | (n=182) | (n=179) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS-a (mjeseci) | 13,3 | 16,6 |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,870 [0,678; 1,116] |
| | |
| (95% CI) | |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0, 2711 |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
Sve analize prikazane u ovoj tabeli su stratifikovane.
* Završni dan prikupljanja podataka za primarnu analizu bio je 14.
novembra 2011.
**Randomizovane pacijentkinje sa mjerljivom bolešću na početku studije.
***Završna analiza ukupnog preživljavanja sprovedena je nakon što je
umrlo 266 pacijentkinja, što predstavlja 73,7% uključenih pacijentkinja.
Studija je postigla svoj primarni cilj – produženje preživljenja bez
progresije bolesti. U poređenju sa pacijentkinjama koje su zbog recidiva
bolesti rezistentnih na platinu liječene samo hemioterapijom
(paklitaksel, topotekan ili PLD), pacijentkinje koje su primale
bevacizumab u dozi od 10 mg/kg svake 2 nedjelje (ili 15 mg/kg svake 3
nedjelje ako se radilo o kombinaciji sa topotekanom u dozi od 1,25 mg/m2
od 1. do 5. dana svake 3 nedjelje) u kombinaciji sa hemioterapijom i
nastavile primati bevacizumab do progresije bolesti ili do pojave
neprihvatljive toksičnosti imale su statistički značajno poboljšano
preživljenje bez progresije bolesti. Eksploracijske analize PFS-a i OS-a
prema hemioterapijskoj kohorti pokazale su poboljšanja u svim kohortama
(paklitaksel, topotekan i PLD) nakon dodavanja bevacizumaba. Rezultati
su sažeti u Tabeli 24.
Tabela 24: Eksploracijske analize PFS-a i OSa prema hemioterapijskoj
kohorti
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| | HT | HT+BV |
+:=======================+:=======================:+:======================:+
| Paklitaksel | n=115 |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| Medijana PFS-a | 3,9 | 9,2 |
| (mjeseci) | | |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| Odnos rizika (95% CI)* | 0,47 [0,31; 0,72] |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| Medijana OS-a | 13,2 | 22,4 |
| (mjeseci) | | |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| Odnos rizika (95% CI)* | 0,64 [0,41; 0,99] |
+------------------------+--------------------------------------------------+
| Topotekan | n=120 |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| Medijana PFS-a | 2,1 | 6,2 |
| (mjeseci) | | |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| Odnos rizika (95% CI)* | 0,28 [0,18; 0,44] |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| Medijana OS-a | 13,3 | 13,8 |
| (mjeseci) | | |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| Odnos rizika (95% CI)* | 1,07 [0,70; 1,63] |
+------------------------+--------------------------------------------------+
| PLD | n=126 |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| Medijana PFS-a | 3,5 | 5,1 |
| (mjeseci) | | |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| Odnos rizika (95% CI)* | 0,53 [0,36; 0,77] |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| Medijana OS-a | 14,1 | 13,7 |
| (mjeseci) | | |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| Odnos rizika (95% CI)* | 0,91 [0,61; 1,35] |
+------------------------+--------------------------------------------------+
Karcinom cerviksa
GOG-0240
Efikasnost i bezbjednost lijeka Avastin u kombinaciji sa hemioterapijom
(paklitakselom i cisplatinom ili paklitakselom i topotekanom) u
liječenju pacijentkinja sa perzistentnim, recidivirajućim ili
metastatskim karcinomom cerviksa ispitivane su u studiji GOG-0240 -
randomizovanoj, otvorenoj, multicentričnoj studiji faze III sa četiri
grupe.
Ukupno su randomizovane 452 pacijentkinje, da primaju jedan od sljedećih
protokola:
• paklitaksel u dozi od 135 mg/m² i.v. tokom 24 sata 1. dana i
cisplatin u dozi od 50 mg/m² i.v. 2. dana, svake 3 nedjelje; ili
paklitaksel u dozi od 175 mg/m² i.v. tokom 3 sata 1. dana i cisplatin
u dozi od 50 mg/m² i.v. 2. dana (svake 3 nedjelje); ili
paklitaksel u dozi od 175 mg/m² i.v. tokom 3 sata 1. dana i cisplatin
u dozi od 50 mg/m² i.v. 1. dana (svake 3 nedjelje)
• paklitaksel u dozi od 135 mg/m² i.v. tokom 24 sata 1. dana i
cisplatin u dozi od 50 mg/m² i.v. 2. dana plus bevacizumab u dozi od
15 mg/kg i.v. 2. dana (svake 3 nedjelje); ili
paklitaksel u dozi od 175 mg/m² i.v. tokom 3 sata 1. dana i cisplatin
u dozi od 50 mg/m² i.v. 2. dana plus bevacizumab u dozi od 15 mg/kg
i.v. 2. dana (svake 3 nedjelje); ili
paklitaksel u dozi od 175 mg/m² i.v. tokom 3 sata 1. dana i cisplatin
u dozi od 50 mg/m² i.v. 1. dana plus bevacizumab u dozi od 15 mg/kg
i.v. 1. dana (svake 3 nedjelje)
• paklitaksel u dozi od 175 mg/m² i.v. tokom 3 sata 1. dana i
topotekan u dozi od 0,75 mg/m² i.v. tokom 30 minuta od 1. do 3. dana
(svake 3 nedjelje)
• paklitaksel u dozi od 175 mg/m² i.v. tokom 3 sata 1. dana i
topotekan u dozi od 0,75 mg/m² i.v. tokom 30 minuta od 1. do 3. dana
plus bevacizumab u dozi od 15 mg/kg i.v. 1. dana (svake 3 nedjelje)
Pacijentkinje pogodne za uključivanje u studiju su imale perzistentni,
recidivirajući ili metastatski planocelularni karcinom,
adenoplanocelularni karcinom ili adenokarcinom cerviksa koji nije
odgovorio na kurativno liječenje hirurškim zahvatom i/ili radioterapijom
i prethodno nijesu bile liječene bevacizumabom ili drugim VEGF
inhibitorima niti ljekovima koji djeluju na VEGF receptore.
Medijana starosti bila je 46,0 godina (raspon: 20-83) u grupi koja je
primala samo hemioterapiju, a 48,0 godina (raspon: 22-85) u grupi koja
je primala hemioterapiju+Avastin; 9,3% pacijentkinja u grupi koja je
primala samo hemioterapiju i 7,5% pacijentkinja u grupi koja je primala
hemioterapiju+Avastin bilo je starije od 65 godina.
Od 452 pacijentkinja randomizovanih na početku studije većina su bile
bjelkinje (80,0% u grupi koja je primala samo hemioterapiju i 75,3% u
grupi koja je primala hemioterapiju+Avastin), te su većinom imale
planocelularni karcinom (67,1% u grupi koja je primala samo
hemioterapiju i 69,6% u grupi koja je primala hemioterapiju+Avastin),
perzistentnu/recidivirajuću bolest (83,6% u grupi koja je primala samo
hemioterapiju i 82,8% u grupi koja je primala hemioterapiju+Avastin),
1 do 2 metastatska mjesta (72,0% u grupi koja je primala samo
hemioterapiju i 76,2% u grupi koja je primala hemioterapiju+Avastin),
zahvaćene limfne čvorove (50,2% u grupi koja je primala samo
hemioterapiju i 56,4% u grupi koja je primala hemioterapiju+Avastin) i
interval bez liječenja platinom ≥ 6 mjeseci (72,5% u grupi koja je
primala samo hemioterapiju i 64,4% u grupi koja je primala
hemioterapiju+Avastin).
Primarni parametar praćenja za efikasnost bilo je ukupno preživljenje.
Sekundarni parametri praćenja uključivali su preživljenje bez progresije
bolesti i stopu objektivnog odgovora. Rezultati primarne analize i
analize nakon praćenja su prikazani prema terapiji lijekom Avastin i
prema ispitivanom liječenju u Tabeli 25 odnosno Tabeli 26.
Tabela 25: Rezultati efikasnosti za Studiju GOG-0240 prema terapiji
lijekom Avastin
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Hemioterapija | Hemioterapija+ Avastin |
| | | |
| | (n=225) | (n=227) |
+:============================:+:=======================:+:=======================:+
| Primarni parametar praćenja |
+----------------------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljenje – Primarna analiza⁶ |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci)¹ | 12,9 | 16,8 |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika [95% CI] | 0,74 [0,58; 0,94] |
| | |
| | (p-vrijednost⁵ = 0,0132) |
+------------------------------+---------------------------------------------------+
| Ukupno preživljenje –Analiza nakon praćenja⁷ |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci)¹ | 13,3 | 16,8 |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika [95% CI] | 0,76 [0,62; 0,94] |
| | |
| | (p-vrijednost^(5,8) = 0,0126) |
+------------------------------+---------------------------------------------------+
| Sekundarni parametri praćenja |
+----------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljenje bez progresije bolesti – Primarna analiza⁶ |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS-a (mjeseci)¹ | 6,0 | 8,3 |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika [95% CI] | 0,66 [0,54; 0,81] |
| | |
| | (p-vrijednost⁵ <0,0001) |
+------------------------------+---------------------------------------------------+
| Najbolji ukupni odgovor – Primarna analiza⁶ |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijentkinje sa odgovorom | 76 (33,8 %) | 103 (45,4 %) |
| (Stopa odgovora²) | | |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI za stope odgovora³ | [27,6%; 40,4%] | [38,8%; 52,1%] |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u stopama odgovora | 11,60% |
+------------------------------+---------------------------------------------------+
| 95% CI za razliku u stopama | [2,4%; 20,8%] |
| odgovora⁴ | |
+------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost (hi-kvadrat | 0,0117 |
| test) | |
+------------------------------+---------------------------------------------------+
¹ Kaplan-Meierove procjene
² Pacijentkinje i postotak pacijentkinja sa najboljim ukupnim odgovorom
koji uključuje potvrđeni djelimičan ili potpun odgovor; postotak
izračunat na osnovu pacijentkinja sa mjerljivom bolešću na početku
ispitivanja
³ 95% CI za binomski test na jednom uzorku primjenom Pearson-Clopperove
metode
⁴ Približno 95% CI za razliku između dviju stopa primjenom
Hauck-Andersonove metode
⁵ log-rankg test (stratifikovani)
⁶ Primarna analiza sprovedena je na osnovu podataka prikupljenih do
12. decembra 2012. i smatra se završnom analizom
⁷ Analiza nakon praćenja sprovedena je na osnovu podataka prikupljenih
do 7. marta 2014.
⁸ p‑vrijednost navedena je samo u ilustrativne svrhe
Tabela 26: Rezultati ukupnog preživljavanja za studiju GOG-0240 prema
ispitivanom liječenju
+-----------------------+-----------------------+----------------+--------------------------+
| Poređena liječenja | Drugi uzročnik | Ukupno | Ukupno preživljavanje – |
| | | preživljavanje | Analiza nakon praćenja² |
| | | – Primarna | |
| | | analiza¹ | Odnos rizika (95% CI) |
| | | | |
| | | Odnos rizika | |
| | | (95% CI) | |
+:======================+:======================+:==============:+:========================:+
| Avastin naspram | cisplatin+paklitaksel | 0,72 (0,51; | 0,75 (0,55; 1,01) |
| liječenja bez Avastin | | 1,02) | |
| | | | (17,5 naspram 15,0 |
| | | (17,5 naspram | mjeseci; p = 0,0584) |
| | | 14,3 mjeseci; | |
| | | p = 0,0609) | |
| +-----------------------+----------------+--------------------------+
| | topotekan+paklitaksel | 0,76 (0,55, | 0,79 (0,59; 1,07) |
| | | 1,06) | |
| | | | (16,2 naspram 12,0 |
| | | (14,9 naspram | mjeseci; p = 0,1342) |
| | | 11,9 mjeseci; | |
| | | p = 0,1061) | |
+-----------------------+-----------------------+----------------+--------------------------+
| | | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------+--------------------------+
| Topotekan+paklitaksel | Avastin | 1,15 (0,82; | 1,15 (0,85; 1,56) |
| naspram | | 1,61) | |
| Cisplatin+paklitaksel | | | (16,2 naspram 17,5 |
| | | (14,9 naspram | mjeseci; p = 0,3769) |
| | | 17,5 mjeseci; | |
| | | p = 0,4146) | |
| +-----------------------+----------------+--------------------------+
| | bez lijeka Avastin | 1,13 (0,81; | 1,08 (0,80; 1,45) |
| | | 1,57) | |
| | | | (12,0 naspram 15,0 |
| | | (11,9 naspram | mjeseci; p = 0,6267) |
| | | 14,3 mjeseci; | |
| | | p = 0,4825) | |
+-----------------------+-----------------------+----------------+--------------------------+
¹ Primarna analiza sprovedena je na osnovu podataka prikupljenih do
12. decembra 2012. i smatra se završnom analizom
² Analiza nakon praćenja sprovedena je na osnovu podataka prikupljenih
do 7. marta 2014.; sve p‑vrijednosti navedene su samo u ilustrativne
svrhe
Pedijatrijska populacija
Evropska Medicinska Agencija je odložila obavezu podnešenja rezultata
studija, u svim podgrupama pedijatrijske populacije, kod karcinoma
dojke, adenokarcinoma kolona i rektuma, karcinoma pluća ( sitnoćelijski
i ne-sitnoćelijski karcinom), karcinoma bubrega i kod karcinoma bubrežne
čašice (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, karcinoma svijetlih
ćelija, mezoblastnog nefroma, karcinoma bubrežne medule i rabdoidnog
tumora bubrega ), karcinoma ovarijuma (osim rabdomiosarkoma i tumora
jajnih ćelija), karcinoma jajovoda (osim rabdomiosarkoma i tumora jajnih
ćelija) i peritonealnog karcinoma (osim blastoma i sarkoma) kao i
karcinoma vrata i tijela uterusa.
Gliom visokog stepena
Anti-tumorska aktivnost nije primijećena u dvije ranije studije kod 30
djece uzrasta starijeg od 3 godine sa relapsom ili progresivno visokom
stopom glioma kada je liječen sa bevacizumabom i irinotekanom (CPT-11).
Ne postoji dovoljno informacija da se utvrdi sigurnost i efikasnost
bevacizumaba kod djece sa novo dijagnostikovanom visokom stopom glioma.
U studiji sa jedinstvenom grupom (PBTC-022) 18 djece sa rekurentnim ili
progresivno ne-pontinski visokostepenim gliomom (uključujućí i 8 sa
glioblastoma [SZO gradusa 4], 9 sa neoplastičnim astrocitomom [gradus 3]
i 1 sa neoplastičnim oligodendrogliomom [gradusa 3] je liječeno
bevacizumabom (10mg/kg) u razmaku od dvije nedjelje i nakon toga
bevacizumab u kombinaciji sa CPT-11 (125-350 mg/m2) jednom u dvije
nedjelje do progresije.Nije bilo objektivnog (djelimičnog ili potpunog)
radiološkog odgovora (MacDonald kriterijumi). Toksičnost i neželjeni
događaji uključujući arterijsku hipertenziju, umor kao i ishemiju CNS sa
akutnim neurološkim deficitom.
U pojedinačnim retrospektivnim serijama, 12 uzastopnih (2005-2008) djeca
sa relapsom ili progresivnim visokostepenim glioma (3 sa SZO gradusom
4,a 9 sa gradusom 3) su bila tretirana sa bevacizumabom 10 mg/kg i
irinotekanom 125mg/m2 svake dvije nedjelje.Nije bilo kompletnog odgovora
i 2 parcijalna odgovora (po MacDonald kriterijumima).
U randomizovanoj studiji faze II (BO25041) ukupno su 121 pacijenta
uzrasta od ≥ 3 godine do < 18 godina sa novodijagnostifikovanim
supratentorijalnim ili infratentorijalnim cerebelarnim ili pedunkularnim
gliomom visokog stepena (engl. high grade glioma, HGG) bili liječeni
poslijeoperativnom radioterapijom (RT) i adjuvantnim temozolomidom (T) u
kombinaciji sa bevacizumabom i bez njega: 10 mg/kg svake 2 nedjelje
intravenski.
Studija nije postigla primarnu mjeru ishoda, tj. nije pokazala značajno
poboljšanje preživljenja bez događaja (prema ocjeni nezavisnog
centralnog odbora za radiološku ocjenu) u grupi koja je uz RT/T primala
i bevacizumab u odnosu na onu koja je primala samo RT/T (HR = 1,44; 95%
CI: 0,90; 2,30). Ti rezultati su bili u skladu sa onim iz različitih
analiza osjetljivosti te u klinički značajnim podgrupama. Rezultati za
sve sekundarne mjere ishoda (preživljenje bez događaja prema ocjeni
ispitivača te ORR i OS) bili su dosljedni u smislu da nijesu pokazivali
poboljšanje povezano sa dodavanjem bevacizumaba kombinaciji RT/T u
odnosu na grupu koja je primala samo RT/T.
U Studiji BO25041, dodavanje lijeka Avastin kombinaciji RT/T nije
pokazalo kliničku korist kod 60-oro ocjenjive djece sa
novodijagnostifikovanim supratentorijalnim ili infratentorijalnim
cerebelarnim ili pedunkularnim gliomom visokog stepena (vidjeti dio 4.2
za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Sarkom mekog tkiva
U randomizovanoj studiji faze II (BO20924) ukupno su 154 pacijenta
uzrasta od ≥ 6 mjeseci do <18 godina sa novodijagnostifikovanim
metastatskim rabdomiosarkomom ili sarkomom mekog tkiva koji nije
rabdomiosarkom. U toj studiji su djeca bila liječena standardnom
terapijom (uvodno liječenje režimom IVADO/IVA +/- lokalna terapija, a
zatim terapija održavanja vinorelbinom i ciklofosfamidom) uz bevacizumab
(2,5 mg/kg/nedjelja) ili bez njega, a liječenje je ukupno trajalo
približno 18 mjeseci. U trenutku završne primarne analize, za primarni
cilj studije – preživljavanje bez događaja prema ocjeni nezavisnog
centralnog odbora– nije bilo statistički značajne razlike između dvije
liječene grupe, uz HR 0,93 (95% CI: 0,61; 1.41; p vrijednost = 0,72).
Prema ocjeni nezavisnog centralnog odbora razlika u ORR-u između dvije
liječene grupe iznosila je 18% (CI: 0,6%, 35,3%) kod malobrojnih
pacijenata koji su na početku ispitivanja imali tumor koji se mogao
ocijeniti kao i potvrđen odgovor prije nego što su primili bilo koju
lokalnu terapiju: 27/75 pacijenata (36,0%; 95% CI: 25,2%, 47,9%) u grupi
liječenoj hemoterapijom te 34/63 pacijenata (54,0%; 95% CI: 40,9%,
66,6%) u grupi koja je primala bevacizumab + hemoterapiju.
Finalna analiza ukupnog preživljavanja nije pokazala značajan klinički
benefit od primjene bevacizumaba u kombinaciji sa hemioterapijom u ovoj
populaciji pacijenata.
U kliničkoj studiji BO20924, dodavanje lijeka Avastin standardnoj
terapiji nije pokazalo kliničku korist kod 71 pedijatrijskog pacijenata
koji se mogao ocijeniti (uzrasta od 6 mjeseci do manje od 18 godina) sa
metastatskim rabdomiosarkomom i sarkomom mekog tkiva koji nije
rabdomiosarkom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj
primjeni).
Učestalost neželjenih događaja, uključujući neželjene događaje stepena ≥
3 i ozbiljne neželjene događaje, bila je slična u obije liječene grupe.
Ni u jednoj grupi nijesu nastupili neželjeni događaji koji bi doveli do
smrti; svi smrtni ishodi pripisani su progresiji bolesti. Čini se da ova
pedijatrijska populacija dobro podnosi dodavanje bevacizumaba
multimodalnom standardnom liječenju.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetički podaci za bevacizumab dostupni su iz deset kliničkih
studija kod pacijenata sa solidnim tumorima. U svim ovim kliničkim
studijama bevacizumab je davan u vidu intravenske infuzije. Brzina
infuzije je bazirana na podnošenju, gdje se preporučuje inicijalno
trajanje infuzije od 90 minuta. Farmakokinetika bevacizumaba je bila
linearna pri dozama u rasponu od 1 do 10 mg/kg.
Distribucija
Karakteristična vrijednost kada je u pitanju zapremina centralnog dijela
(V_(c)) kod žena je bila 2.73 l, a kod muškaraca 3.28 l, što je u opsegu
koji je opisan kod IgG i drugih monoklonskih antitijela. Karakteristična
vrijednost zapremine perifernog dijela (V_(p)) kod pacijenata je bila
1.69 l kod žena i 2.35 l kod muškaraca, kada je bevacizumab primjenjivan
zajedno sa antineoplasticima. Nakon korekcije za tjelesnu težinu, muški
pacijenti su imali veći V_(c) (+20%) u odnosu na pacijente ženskog pola.
Biotransformacija
Procjene metabolizma bevacizumaba kod zečeva po pojedinačnoj IV dozi od
¹²⁵I-bevacizumaba pokazuje da je njegov profil metabolizma sličan
očekivanom za nativni molekul IgG koji se ne vezuje za VEGF. Metabolizam
i eliminacija bevacizumaba su slični endogenom IgG, tj. primarno se
odvijaju preko proteolitičkog katabolizma u tijelu, uključujući
endotelne ćelije i ne odnosi se primarno na eliminaciju preko bubrega i
jetre. Vezivanje IgG za FcRn receptor dovodi do zaštite od ćelijskog
metabolizma i dugog terminalnog poluvremena eliminacije.
Eliminacija
Klirens bevacizumaba iznosio je u prosjeku, od 0.188 l/dan kod žena i
0,220 l/dan kod pacijenata muškog pola. Nakon korekcije za tjelesnu
težinu, pacijenti muškog pola su imali veći klirens bevacizumaba (+17%)
nego žene. Prema modelu dva dijela, poluvrijeme eliminacije je bilo 18
dana kod tipično ženskog pacijenta i 20 dana kod tipično muškog
pacijenta.
Nizak nivo albumina i velika tumorska masa generalno ukazuju na težinu
tumora. Klirens bevacizumaba je bio približno 30% brži kod pacijenata sa
niskim nivoima serumskog albumina i 7% brži kod osoba sa većom tumorskom
masom u poređenju sa tipičnim pacijentom koji ima prosječne vrijednosti
albumina i tumorske mase.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Kod odraslih pedijatrijskih pacijenata populaciona farmakokinetika je
analizirana da se procijeni dejstvo demografskih karakteristika. Kod
odraslih rezultati su pokazali odsustvo signifikantnih razlika u
farmakokinetici bevacizumaba u odnosu na starost.
Bubrežna insuficijencija: Nije sprovedena nijedna studija da se ispita
farmakokinetika bevacizumaba u populaciji pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom, jer bubrezi nijesu glavni organ metabolizma i
ekskrecije bevacizumaba.
Hepatička insuficijencija: Nije sprovedena nijedna studija da se ispita
farmakokinetika bevacizumaba u populaciji pacijenata sa hepatičkom
insuficijencijom, jer jetra nije glavni organ metabolizma i ekskrecije
bevacizumaba.
Pedijatrijska populacija: Farmakokinetika bevacizumaba ispitivana je kod
152 djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (7 mjeseci do 21 godine;
5,9 do 125 kg) u 4 kliničke studije u pedijatrijskoj populaciji uz pomoć
populacijskog farmakokinetičkog modela. Farmakokinetički podaci pokazuju
da su klirens i volumen distribucije bevacizumaba kod pedijatrijskih
mlađih odraslih pacijenata uporedivi kada se normalizuju za tjelesnu
težinu, uz trend smanjenja izloženosti sa smanjenjem tjeslesne težine.
Kada se uzela u obzir tjelesna težina, starosna dob nije bila povezana
sa farmakokinetikom bevacizumaba.
Farmakokinetika bevacizumaba dobro je okarakterisana pedijatrijskim
populacijskim farmakokinetičkim modelom za 70 pacijenata u Studiji
BO20924 (1,4 - 17,6 godina; 11,6 - 77,5 kg) te 59 pacijenata u studiji
BO25041 (1 - 17 godina; 11,2 - 82,3 kg). U studiji BO20924, izloženost
bevacizumabu generalno je bila niža nego kod tipičnog odraslog pacijenta
pri istoj dozi. U studiji BO25041, izloženost bevacizumabu bila je
slična onoj u tipičnog odraslog pacijenta pri istoj dozi. U obije
studije su se ispitivanja izloženosti bevacizumabu obično smanjivala sa
smanjenjem tjelesne težine.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U studijama koje su trajale do 26 nedjelja kod cinomolgus majmuna,
epifizna displazija je zabilježena kod mladih životinja kod kojih je
ploča rasta otvorena, pri prosječnim koncentracijama bevacizumaba u
serumu ispod očekivanih terapijskih koncentracija u serumu čovjeka. Kod
zečeva se pokazalo da bevacizumab inhibira zarastanje rana ako se
koristi u dozama nižima od predložene kliničke doze. Dejstvo na
zarastanje rana pokazalo se potpuno reverzibilnim.
Ispitivanja da se procijeni mutageni i kancerogeni potencijal
bevacizumaba nijesu rađena.
Nijesu sprovedene ni specifične studije na životinjama da se procijeni
dejstvo na fertilnost. Neželjeno dejstvo na fertilnost žena se može
očekivati jer su ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza kod životinja
pokazale inhibiciju maturacije ovarijalnih folikula i smanjenje/odsustvo
žutog tjelašca i prateće smanjenje težine jajnika i materice kao i
smanjenje broja menstrualnih ciklusa.
Pokazalo se da bevacizumab ima embriotoksično i teratogeno dejstvo kada
se daje zečevima. Zabilježena dejstva uključuju smanjenje težine majke i
fetusa, povećani broj fetusnih resorpcija i povećanu incidencu
specifičnih makro i skeletnih fetusnih malformacija. Neželjeni fetalni
ishod je zabilježen pri svim ispitivanim dozama, od kojih je najniža
doza dovodila do prosječnih serumskih koncentracija koje su oko 3 puta
veće od onih kod ljudi koji su primali 5 mg/kg svake dvije nedjelje.
Informacije o malformacijama fetusa primijećenima nakon stavljanja
lijeka u promet navode se u dijelu 4.6 Primjena u periodu trudnoće i
dojenja kao i u dijelu 4.8. Neželjena dejstva.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Trehaloza dihidrat
Natrijum dihidrogen fosfat monohidrat
Anhidrovani dinatrijum fosfat
Polisorbat 20
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj medicinski proizvod se ne smije miješati sa drugim medicinskim
proizvodima, sem onih koji su navedeni u odjeljku 6.6.
Profil razgradnje bevacizumaba koji zavisi od koncentracije zabilježen
je kada se bevacizumab razblažuje rastvorima glukoze (5%).
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe prije otvaranja bočice
3 godine.
Rok upotrebe nakon razblaženja
Hemijska i fizička stabilnost kod upotrebe pokazana je u trajanju od 30
dana na 2^(o)C do 8^(o)C i dodatnih 48 sati na temperaturi od 2°C do
30°C u rastvoru natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za injekcije. Sa
mikrobiološke tačke gledišta, ovaj proizvod treba upotrijebiti odmah.
Ako se ne upotrijebi odmah, trajanje čuvanja i uslovi prije upotrebe su
isključiva odgovornost korisnika, i normalno ne smiju trajati duže od 24
sata na 2^(o)C do 8^(o)C, osim ako se razblaživanje ne obavlja u
kontrolisanim i provjereno aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2^(o)C do 8^(o)C).
Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u spoljašnjoj kartonskoj ambalaži da se zaštiti od
svijetla.
Za uslove čuvanja razblaženog lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
16 ml rastvora u bočici (staklo tipa I) sa butil gumenim zatvaračem sa
sadržajem 400 mg bevacizumaba.
4 ml rastvora u bočici (staklo tipa I) sa butil gumenim zatvaračem sa
sadržajem 100 mg bevacizumaba.
Pakovanje od 1 bočice.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Nemojte mućkati bočicu.
Lijek Avastin treba da priprema stručno medicinsko osoblje koristeći
aseptičnu tehniku da bi se obezbijedila sterilnost pripremljenog
rastvora.
Izvući neophodnu količinu bevacizumaba i razblažiti rastvorom natrijum
hlorida (0,9%) za injekcije do zapremine potrebne za primjenu.
Koncentraciju finalnog rastvora bevacizumaba treba odražavati u rasponu
od 1,4 do 16,5 mg/ml. Kod većine slučajeva potrebna količina lijeka
Avastin se može razblažiti sa 0,9% rastvorom natrijum hlorida za
injekcije do ukupne zapremine od 100 ml. Koristite sterilnu iglu i špric
prilikom pripreme lijeka Avastin.
Parenteralne medicinske proizvode treba vizuelno kontrolisati na
prisustvo čestica i prebojavanje prije davanja.
Nijesu zabilježene nikakve inkompatibilnosti između Avastina i polivinil
hloridnih ili poliolefinksih kesa ili setova za infuziju.
Lijek Avastin je samo za jednokratnu upotrebu, s obzirom da proizvod ne
sadrži konzervanse. Ukloniti neiskorišćeni dio lijeka u bočici u skladu
sa lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
''Hoffmann - La Roche LTD'' D.S.D. Podgorica
Cetinjska br. 11, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Avastin, koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg/ml, bočica, 1 x 4 ml:
2030/24/753 - 4044
Avastin, koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg/ml, bočica, 1 x 16 ml:
2030/24/756 - 4045
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 25.02.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 15.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Avastin, 25mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: bevacizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaki ml koncentrata sadrži 25 mg bevacizumaba*.
Jedna bočica od 4 ml sadrži 100mg bevacizumaba.
Jedna bočica od 16 ml sadrži 400mg bevacizumaba .
Za preporuke o razblaživanju i drugim rukovanjem sa lijekom, vidjeti dio
6.6.
*Bevacizumab je rekombinantno humanizovano monoklonsko antitijelo koje
je proizvedeno tehnikom DNK u ćelijama jajnika kineskog hrčka.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Bistra do blago opalescentna, bezbojan do svijetlo braon rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi fluoropirimidina
indikovan je za terapiju pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona
ili rektuma.
Bevacizumab u kombinaciji sa paklitakselom je indikovan za prvu liniju
terapije kod odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke. Za
više informacija, koje se odnose na receptor faktora rasta 2 ljudskog
epiderma HER2 status, molimo, pročitajte dio 5.1.
Bevacizumab u kombinaciji sa kapecitabinom indikovan je za prvu liniju
terapije kod odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, kod
kojih se terapija drugim hemoterapijskim opcijama uključujući taksane
ili antracikline ne smatra prikladnom. Pacijenti koji su primali
adjuvantnu terapiju koja sadrži taksane ili antracikline u prethodnih 12
mjeseci, ne treba da budu uključeni u terapiju lijekom Avastin u
kombinaciji sa kapecitabinom. Za dodatne informacije u vezi sa HER2
statusom, molimo vidite dio 5.1.
Bevacizumab je uz hemioterapiju na bazi platine, indikovan za prvu
liniju terapije kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim
uznapredovalim, metastatskim ili recidivirajućim nesitnoćelijskim
karcinomom pluća, izuzev kada se radi predominantno o histologiji
skvamoznih ćelija.
Bevacizumab je u kombinaciji sa erlotinibom indikovan za prvu liniju
terapije kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim,
metastatskim ili recidivirajućim neskvamoznim nesitnoćelijskim
karcinomom pluća sa aktivirajućim mutacijama receptora epidermalnog
faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR) (vidjeti
dio 5.1).
Bevacizumab je u kombinaciji sa interferonom alfa-2a indikovan za prvu
liniju terapije kod pacijenata sa uznapredovalim i/ili metastatskim
karcinomom bubrega.
Bevacizumab je u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom indikovan
za prvu liniju terapije uznapredovalog (Međunarodna Federacija za
Ginekologiju i Akušerstvo (FIGO) stadijumi III B, III C i IV)
epitelijalnog karcinoma jajnika, jajovoda ili primarnog peritonealnog
karcinoma kod odraslih pacijenata (Vidjeti dio 5.1) .
Bevacizumab je u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom ili u
kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom indikovan u terapiji
odraslih pacijenata sa prvim relapsom na platinu osjetljivim
epitelijalnim karcinomom jajnika, falopijeve tube ili primarnog
peritonealnog karcinoma koji nijesu primali prethodnu terapiju sa
bevacizumab-om ili drugim VEGF inhibitorima ili VEGF receptor ciljanim
agensima.
Bevacizumab je u kombinaciji sa paklitakselom, topotekanom ili
pegiliranim lipozomalnim doksorubicinom indikovan za liječenje odraslih
pacijentkinja sa recidivom epitelnog karcinoma jajnika, karcinoma
jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma rezistentnih na platinu,
koje prethodno nijesu primile više od dva hemoterapijska protokola i
koje prethodno nijesu bile liječene bevacizumabom, drugim VEGF
inhibitorima niti ljekovima koji djeluju na VEGF receptore (vidjeti dio
5.1).
Bevacizumab je u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom ili
alternativno, paklitakselom i topotekanom kod pacijentkinja koje ne mogu
da primaju terapiju platinom, indikovan za liječenje odraslih
pacijentkinja sa perzistentnim, recidivirajućim ili metastatskim
karcinomom cerviksa (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Nemojte mućkati bočicu.
Avastin se mora davati pod nadzorom ljekara koji ima iskustva sa
upotrebom antineoplastičnih ljekova.
Doziranje
Metastatski karcinom kolona ili rektuma (mCRC)
Preporučena doza lijeka Avastin, kada se daje u vidu intravenske
infuzije je ili 5mg/kg tjelesne težine ili 10 mg/kg tjelesne težine i
daje se jednom u 2 nedjelje ili 7,5 mg/kg tjelesne težine ili 15 mg/kg
tjelesne težine i daje se jednom u 3 nedjelje.
Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili
do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Metastatski karcinom dojke (mBC)
Preporučena doza Avastina je 10mg/kg tjelesne težine i da se daje jednom
u 2 nedjelje ili 15 mg/kg tjelesne težine i daje se jednom u 3 nedjelje
u vidu intravenske infuzije.
Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili
do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Nesitnoćelijski karcinom pluća (NSCLC)
Prva linija terapije neskvamoznog NSCLC-a u kombinaciji sa hemoterapijom
na bazi platine
Avastin se daje uz hemioterapiju na bazi platine do najviše 6
terapijskih ciklusa, poslije čega slijedi Avastin kao monoterapija do
progresije bolesti.
Preporučena doza Avastina je 7,5 mg/kg tjelesne težine ili 15 mg/kg
tjelesne težine i daje se jednom u 3 nedjelje u vidu intravenske
infuzije.
Klinička korist za pacijente oboljele od NSCLC pokazana je sa dozama i
od 7,5 mg/kg i od 15 mg/kg tjelesne težine. (pročitajte dio 5.1.).
Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili
do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Prva linija terapije neskvamoznog NSCLC-a sa aktivirajućim mutacijama
EGFR-a u kombinaciji sa erlotinibom
Prije početka terapije kombinacijom lijeka Avastin sa erlotinibom
potrebno je sprovesti testiranje na mutacije EGFR-a. Važno je odabrati
dobro validiranu i robusnu metodologiju kako bi se izbjegli lažno
negativni pozitivni ili lažno pozitivni negativni nalazi.
Preporučena doza lijeka Avastin kada se primjenjuje kao dodatak
erlotinibu je 15 mg/kg tjelesne težine, a primjenjuje se jednom svake 3
nedjelje u obliku intravenske infuzije.
Liječenje lijekom Avastin uz erlotinib preporučuje se da se nastavi do
progresije bolesti.
Za informacije o doziranju i načinu primjene erlotiniba pročitajte
poptpune informacije o lijeku za erlotinib.
Uznapredovali i/ili metastatski karcinom bubrega (mRCC)
Preporučena doza Avastina je 10 mg/kg tjelesne težine i daje se jednom u
2 nedjelje u vidu intravenske infuzije.
Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili
do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Epitelijalni karcinom jajnika, jajovoda i primarni peritonealni karcinom
Prva linija tretman: Avastin se daje uz karboplatin i paklitaksel do
najviše 6 terapijskih ciklusa, poslije čega slijedi Avastin kao
monoterapija do progresije bolesti, maksimalno 15 mjeseci ili do pojave
neprihvatljive toksičnosti, u zavisnosti od toga koji se od ovih
događaja ranije pojavi.
Preporučena doza Avastina je 15 mg/kg tjelesne mase i daje se jednom u 3
nedjelje u vidu intravenske infuzije.
Tretman rekurentne bolesti osjetljive na platinu: Avastin se primjenjuje
u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom 6 ciklusa i do 10 ciklusa
ili u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom tokom 6, a najviše 8
ciklusa, poslje čega slijedi Avastin kao monoterapija do progresije
bolesti. Preporučena doza Avastina je 15 mg/ml tjelesne mase i daje se
jednom u 3 nedjelje u vidu intravenske infuzije.
Liječenje rekurentne bolesti rezistentne na platinu: Avastin se
primjenjuje u kombinaciji sa jednim od sljedećih ljekova -
paklitakselom, topotekanom (primjenjenim jednom nedjeljno) ili
pegiliranim lipozomalnim doksorubicinom. Preporučena doza lijeka Avastin
je 10 mg/kg tjelesne težine, primjenjena jednom svake 2 nedjelje u
obliku intravenske infuzije. Kada se primjenjuje u kombinaciji sa
topotekanom (koji se daje od 1. do 5. dana svake 3 nedjelje),
preporučena doza lijeka Avastin je 15 mg/kg tjelesne težine, primjenjena
jednom svake 3 nedjelje u obliku intravenske infuzije. Liječenje se
preporučuje da se nastavi do progresije bolesti ili do pojave
neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 5.1, Studija MO22224).
Karcinom cerviksa
Avastin se primjenjuje u kombinaciji sa jednim od sljedećih
hemioterapijskih protokola: paklitakselom i cisplatinom ili
paklitakselom i topotekanom.
Preporučena doza lijeka Avastin je 15 mg/kg tjelesne težine, primjenjena
jednom svake 3 nedjelje u obliku intravenske infuzije.
Preporučuje se da se nastavi sa liječenjem do progresije osnovne bolesti
ili do pojave neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 5.1).
Posebne grupe pacijenata
Pacijenti starijeg životnog doba: Kod pacijenata starijih od ≥ 65 godina
nije potrebno prilagođavanje doze.
Bubrežna insuficijencija: Bezbjednost i efikasnost nijesu ispitivani kod
pacijenata s bubrežnom insuficijencijom. (vidjeti dio 5.2)
Insuficijencija jetre: Bezbjednost i efikasnost primjene kod pacijenata
s insuficijencijom jetre nije ispitivana. (vidjeti dio 5.2)
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene kod djece mlađe od 18 godina nije
utvrđena. Trenutno dostupni podaci su opisani u djelovima 4.8, 5.1, i
5.2, međutim nije moguće dati preporuke za doziranje.
Nema relevantne primjene bevacizumaba u pedijatrijskoj populaciji za
indikacije liječenja karcinoma kolona, rektuma, dojke, pluća, jajnika,
jajovoda, peritoneuma, cerviksa i bubrega.
Način primjene
Inicijalnu dozu treba davati u trajanju od 90 minuta u vidu intravenske
infuzije. Ako se prva infuzija dobro podnosi, druga infuzija se može
dati u trajanju od 60 minuta. Ako se i 60-minutna infuzija dobro
podnosi, sve naredne infuzije se mogu davati u trajanju od 30 minuta.
Ne smije se davati u vidu brze intravenske injekcije niti bolusa.
Ne preporučuje se da se smanjuje doza zbog neželjenih dejstava. Ako je
indikovano, liječenje treba ili trajno obustaviti ili privremeno
prekinuti, kako je opisano u dijelu 4.4.
Mjere predostrožnosti koje treba preduzeti prije rukovanja ili primjene
lijeka
Uputstva za pripremu rastvora lijeka prije primjene, vidjeti u dijelu
6.6. Infuzije lijeka Avastin se ne smiju ni davati, niti miješati sa
rastvorima glukoze. Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima
osim sa onim spomenutim u dijelu 6.6.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih materija
iz dijela 6,1.
- Preosjetljivost na ćelijske proizvode jajnika kineskog hrčka (CHO) ili
druga rekombinantna humana ili humanizovana antitijela.
- Trudnoća (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
U cilju poboljšanja sljedljivosti biloških ljekova, zaštićeno ime
primijenjenog lijeka i broj serije moraju da bude jasno zabilježeno.
Gastrointestinalne perforacije i fistule (vidjeti dio 4.8)
Kada se liječe lijekom Avastin, pacijenti mogu biti u povećanom riziku
za razvoj gastrointestinalnih perforacija i perforacija žučne kese.
Intraabdominalni zapaljenski procesi mogu da budu faktor rizika za
gastrointestinalne perforacije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom
kolona ili rektuma, pa stoga treba biti posebno oprezan kada se terapija
primjenjuje kod ovih pacijenata. Prethodno zračenje je faktor rizika za
gastrointestinalnu perforaciju kod pacijentkinja koje se liječe lijekom
Avastin zbog perzistentnog, recidivirajućeg ili metastatskog karcinoma
cerviksa, a sve pacijentkinje sa gastrointestinalnom perforacijom
prethodno su bile liječene zračenjem. Terapiju treba trajno obustaviti
kod pacijenata kod kojih dođe do gastrointestinalnih perforacija.
Gastrointestinalno‑vaginalne fistule u Studiji GOG‑0240
Pacijentkinje koje se liječe lijekom Avastin zbog perzistentnog,
recidivirajućeg ili metastatskog karcinoma cerviksa izložene su
povećanom riziku od nastanka fistula između vagine i bilo kog dijela
gastrointestinalnog trakta (gastrointestinalno-vaginalne fistule).
Prethodno zračenje značajan je faktor rizika za razvoj
gastrointestinalno‑vaginalne fistule, a sve pacijentkinje sa
gastrointestinalno-vaginalnom fistulom prethodno su bile liječene
zračenjem. Recidiv karcinoma unutar područja koje je prethodno bilo
zračeno je važan dodatni faktor rizika za razvoj
gastrointestinalno‑vaginalne fistule.
Fistule izvan gastrointestinalnog sistema (vidjeti dio 4.8)
Kada se liječe lijekom Avastin pacijenti mogu biti u povećanom riziku za
razvoj fistula. Trajno obustavite Avastin kod pacijenata sa TE
(traheoezofagealnim) fistulama ili ma kojom fistulom gradusa 4. Na
raspolaganju su samo ograničene informacije o kontinuranoj upotrebi
Avastina kod pacijenata sa drugim fistulama. U slučaju unutrašnjih
fistula koje se ne javljaju u gastrointestinalnom traktu, treba
razmisliti o obustavi Avastina.
Komplikacije sa zarastanjem rane (vidjeti dio 4.8)
Avastin može nepovoljno da djeluje na proces zarastanja rane.
Prijavljene su ozbiljne komplikacije pri zarastanju rana, uključujući i
komplikacije vezane uz anastomozu, sa smrtnim ishodom. Terapiju ne treba
ni započinjati najmanje 28 dana poslije većih operacija ili sve dok
hirurška rana potpuno ne zaraste. Kod pacijenata koji imaju komplikacije
sa zarastanjem rane tokom terapije, terapiju treba obustaviti dok rana
potpuno ne zaraste. Terapiju treba obustaviti i zbog elektivnih
operacija.
Kod pacijenata liječenih lijekom Avastin rijetko je prijavljen
nekrotizirajući fasciitis, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Ovo
se stanje obično javlja kao posljedica komplikacija pri zarastanju rana,
gastrointestinalne perforacije ili nastanka fistule. Kod pacijenata kod
kojih se razvije nekrotizirajući fasciitis terapiju lijekom Avastin
treba prekinuti i odmah započeti sa odgovarajućom terapijom.
Hipertenzija (vidjeti dio 4.8)
Povećana incidenca hipertenzije zabilježena je kod pacijenata koji se
liječe Avastinom. Podaci o kliničkoj bezbjednosti govore da je incidenca
hipertenzije po svoj prilici zavisna od doze. Prije započinjanja
terapije Avastinom treba uspostaviti kontrolu već postojeće
hipertenzije. Nema informacija o dejstvu Avastina kod pacijenata s
nekontrolisanom hipertenzijom u trenutku započinjanja terapije. Tokom
terapije preporučuje se kontrola krvnog pritiska.
U većini slučajeva, hipertenzija je bila adekvatno kontrolisana
korišćenjem standardne antihipertenzivne terapije primjerene za
pojedinačne slučajeve pacijenata kod kojih se pojavljuje. Upotreba
diuretika za liječenje hipertenzije se ne savjetuje kod pacijenata koji
primaju hemioterapijski režim na bazi cisplatine. Avastin treba trajno
obustaviti ako medicinski značajna hipertenzija ne može adekvatno da se
kontroliše antihipertenzivnom terapijom ili ako pacijent padne u
hipertenzivnu krizu ili razvije hipertenzivnu encefalopatiju.
Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS) (vidjeti dio
4.8)
Zabilježeni su i rijetki slučajevi da pacijenti liječeni Avastinom
razviju znake i simptome koji odgovaraju sindromu reverzibilne
posteriorne leukoencefalopatije (RPLS), rijektom neurološkom poremećaju
koji može da bude prisutan sa sljedećim znacima i simptomima (između
ostalih): epileptični napad, glavobolja, izmijenjeni mentalni status,
poremećaji vida ili kortikalno sljepilo sa pratećom hipertenzijom ili
bez nje. Dijagnoza RPLS iziskuje potvrdu snimanjem mozga, najbolje
magnetnom rezonancom (MR). Kod pacijenata koji razviju RPLS preporučuje
se terapija specifičnih simptoma uključujući i kontrolu hipertenzije uz
obustavljanje Avastina. Nije poznato da li je bezbjedno da se terapija
Avastinom uvede ponovo kod pacijenata koji su ranije imali RPLS.
Proteinurija (vidjeti dio 4.8)
Pacijenti koji su ranije patili od hipertenzije mogu biti izloženi
povećanom riziku od razvoja proteinurije kada se liječe Avastinom.
Postoje dokazi koji govore da proteinurija svih gradusa [Nacionalni
institut za rak SAD – Kriterijumi za najčešće znake toksičnosti
(NCI-CTC) v. 3] može biti povezana sa dozom. Praćenje proteinurije
instant urinalizom sa tračicom preporučuje se prije započinjanja
terapije i tokom nje. Proteinurija 4. stepena (nefrotski sindrom)
primijećena je u do najviše 1,4% pacijenata liječenih lijekom
Avastin.Terapiju treba trajno prekinuti kod pacijenata koji razviju
nefrotski sindrom (NCI-CTCAE v.3).
Arterijska tromboembolija (vidjeti dio 4.8)
U kliničkim ispitivanjima, incidenca arterijskih tromboembolijskih
događaja uključujući i cerebrovaskularne incidente (CVA), tranzitorne
ishemične atake (TIA) i infarkt miokarda (MI) bila je veća kod
pacijenata koji su primali Avastin u kombinaciji sa hemioterapijom u
poređenju sa onima koji su primali samo hemioterapiju.
Kod pacijenata koji primaju Avastin plus hemioterapiju u čijoj anamnezi
postoje arterijski tromboembolijski događaji, dijabetes ili koji su
stariji od 65 godina postoji povećani rizik od razvoja arterijskih
tromboembolijskih događaja tokom terapije. Mora se biti posebno oprezan
kada se Avastin koristi kod ovih pacijenata.
Terapiju treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih dođe do razvoja
arterijskih tromboembolijskih događaja.
Venska tromboembolija (vidjeti dio 4.8)
Tokom terapije Avastinom, pacijenti mogu biti izloženi riziku od razvoja
venskih tromboembolijskih događaja, uključujući i plućnu emboliju.
Pacijentkinje koje se liječe lijekom Avastin u kombinaciji sa
paklitakselom i cisplatinom zbog perzistentnog, recidivirajućeg ili
metastatskog karcinoma cerviksa mogu biti izložene povećanom riziku od
venskih tromboembolijskih događaja.
Avastin treba obustaviti kod pacijenata sa plućnom tromboembolijom
opasnom po život (Gradus 4), uključujući plućnu emboliju. Pacijenti sa
tromboembolijskim događajem ≤ Gradus 3 treba da budu pod strogim
nadzorom.
Hemoragija
Pacijenti liječeni Avastinom mogu imati povećani rizik od hemoragije, a
posebno hemoragije povezane sa tumorom. Davanje Avastina treba trajno
prekinuti kod pacijenata koji dobiju krvarenje gradusa 3 ili 4 tokom
terapije Avastinom (vidjeti dio 4.8).
Pacijenti sa neliječenim CNS metastazama su bili rutinski isključivani
iz kliničkih studija sa Avastinom, na osnovu snimaka ili znakova i
simptoma. Stoga, rizik od CNS hemoragije kod ovih pacijenata nije
prospektivno procijenjen u randomizovanim kliničkim ispitivanjima
(vidjeti dio 4.8.). Kod pacijenata treba pratiti znake i simptome koji
ukazuju na krvarenje u CNS-u, a liječenje lijekom Avastin treba
prekinuti u slučaju intrakranijalnog krvarenja.
Nema informacija o bezbjednosnom profilu Avastina kod pacijenata sa
kongenitalnom hemoragijskom dijatezom, stečenom koagulopatijom ili
pacijenata koji primaju punu dozu antikoagulantne terapije za liječenje
tromboembolije prije započinjanja terapije Avastinom, jer su ti
pacijenti bili isključivani iz kliničkih ispitivanja. Prema tome, treba
biti posebno oprezan prije započinjanja terapije kod ove grupe
pacijenata. Međutim, pokazalo se da pacijenti koji razviju vensku
trombozu dok primaju terapiju nemaju povećani rizik od krvarenja gradusa
3 ili većeg kada se liječe punim dozama varfarina i Avastina
istovremeno.
Plućna hemoragija/hemoptiza
Pacijenti sa nesitnoćelijskim karcinomom pluća liječeni Avastinom mogu
da budu izloženi riziku of teške, u nekim slučajevima i fatalne, plućne
hemoragije/hemoptize. Pacijente koji su nedavno imali plućnu
hemoragiju/hemoptizu (>2,5 ml crvene krvi) ne treba liječiti Avastinom.
Aneurizme i disekcije arterije
Primjena inhibitora VEGF puta kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez
nje može podstaći stvaranje aneurizama i/ili disekcija arterije. Prije
početka primjene lijeka Avastin potrebno je pažljivo razmotriti ovaj
rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili
aneurizma u anamnezi.
Kongestivna srčana insuficijencija (CHF) (vidjeti dio 4.8)
U kliničkim ispitivanjima zabilježeni su događaji koji odgovaraju CHF.
Nalazi su se kretali u rasponu od asimptomatskog slabljenja ejekcione
frakcije lijeve komore do simptomatske CHF koja iziskuje terapiju ili
hospitalizaciju. Treba biti oprezan kada se lijekom Avastin liječe
pacijenti sa klinički značajnom kardiovaskularnom bolešću kao što je već
postojeća bolest koronarnih arterija ili kongestivna srčana
insuficijencija.
Većina pacijenata koji su imali CHF imali su i metastatski karcinom
dojke i već su primali terapiju antraciklinima, prethodnu radioterapiju
lijeve strane grudnog koša ili imali druge faktore rizika za CHF.
Kod pacijenata koji su u studiji AVF3694g primali antracikline, a koji
ranije nijesu liječeni antraciklinima, nije primijećeno povećanje
incidence svih stepena CHF u grupi koja je primila antraciklin +
bevacizumab u poređenju sa grupom koja je primala samo antracikline.CHF
stepena 3 ili višeg se nešto češće javlja kod pacijenata koji su primali
bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa pacijentima
koji su primali samo hemioterapiju. Ovo je u skladu sa rezultatima
zabilježenim kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke u drugim
studijama koji nijesu istovremeno primali antracikline (vidjeti dio 4.8)
Neutropenija i infekcije (vidjeti dio 4.8)
Povećana učestalost teške neutropenije, febrilne neutropenije ili
infekcije sa teškom neutropenijom (uključujući i poneki smrtni ishod)
zabilježeni su kod pacijenata liječenih nekim mijelotoksičnim
hemioterapijskim režimima plus Avastin u poređenju sa liječenjem samo
hemioterapijom. Ovo se najčešće dešavalo prilikom primjene u kombinaciji
sa platinom ili taksanima baziranoj terapiji u tretmanu NSCLC i mBC, kao
i kod kombinacije sa paklitakselom i topotekanom u liječenju
perzistentnog, recidivirajućeg ili metastatskog karcinoma cerviksa.
Reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok)/reakcije na
infuziju (vidjeti dio 4.8)
Pacijenti mogu da budu izloženi riziku od razvoja reakcije
preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok)/reakcije na infuziju.
Pažljivo nadgledanje pacijenata tokom i nakon primjene bevacizumaba se
preporučuje, kao što je i uobičajeno, kada je u pitanju bilo koja
infuziona terapija humanizivanim monoklonskim antitijelima. Ukoliko se
reakcija pojavi, infuziju treba prekinuti i primijeniti odgovarajuću
terapiju. Sistemska premedikacija nije opravdana.
Osteonekroza vilice (vidi dio 4.8)
Slučejevi pojave osteonekroze vilice (ONJ), zabilježeni su kod
pacijenata oboljelih od kancera koji su na terapiji Avastinom, od kojih
je većina primala prethodnu ili konkomitantnu terapiju i.v.
bisfosfonatima, za koje je ONJ identifikovani rizik. Treba biti posebno
oprezan prilikom istovremene ili uzastopne primjene Avastina i i.v.
bisfosfonata.
Invazivne dentalne procedure su takođe identifikovane kao faktor rizika.
Dentalni pregled i odgovarajuće preventivne stomatološke intervencije
treba odraditi prije započinjanja tretmana Avastinom. Kod pacijenata
koji su prethodno primali ili primaju i.v. bisfosfonate, invazivne
dentalne procedure treba izbjegavati, ukoliko je to moguće.
Intraviteralna upotreba
Avastin nije formulisan za intravitrealnu upotrebu.
Poremećaji oka
Pojedinačni slučajevi i grupe ozbiljnih neželjenih reakcija oka su
prijavljeni nakon neodobrene intravitrealne upotrebe Avastina iz bočica
odobrenih za intravensku primjenu kod pacijenata oboljelih od kancera.
Ove reakcije su uključivale infekcijski endoftalmitis, intraokularno
zapaljenje kao što je sterilni endoftalmitis, uveitis i viritis,
ablaciju mrežnjače, oštećenje pigmentnog epitela mrežnjače, povećanje
intraokularnog pritiska, intraokularno krvarenje kao što je krvarenje u
staklastom tijelu ili krvarenje u mrežnjači i vežnjači. Neki od ovih
reakcija su dovele do različitog stepena vizuelnog gubitka, uključujući
i trajno sljepilo.
Sistemski efekti nakon intravitrealne upotrebe
Smanjenje koncentracije cirkulišućeg VEGF se pokazalo nakon
intravitrealne anti-VEGF terapije. Sistemske neželjene reakcije
uključujući ne-očne hemoragije i arterijske tromboembolijske reakcije su
prijavljene poslije intravitrealne injekcije VEGF inhibitora.
Ovarijalna disfunkcija
Avastin može da ugrozi fertilitet kod žena (vidi dio 4.6 i 4.8). Zbog
toga je o strategiji zaštite potrebno porazgovarati sa ženama koje su u
generativnom periodu prije početka liječenja sa Avastinom.
Lijek Avastin sadrži natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstvo antineoplastičnih agenasa na farmakokinetiku bevacizumaba
Na osnovu rezultata populacione analize farmakokinetike, nije
zabilježena klinički relevantna interakcija istovremeno primjenjivane
hemioterapije na farmakokinetiku bevacizumaba. Nije bilo ni statistički
ni klinički značajne razlike između klirensa bevacizumaba kod pacijenata
koji su liječeni Avastinom kao monoterapijom u poređenju sa pacijentima
koji su primali Avastin u kombinaciji sa interferonom alfa-2a,
erlotinibom ili hemoterapijama (IFL, 5-FU/LV, karboplatin-paklitaksel,
kapecitabin, doksorubicin ili cisplatin-gemcitabin).
Dejstvo bevacizumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastičnih agenasa
Nije primijećena klinički značajna interakcija bevacizumaba na
farmakokinetiku istovremeno primijenjenog interferona alfa 2a,
erlotiniba (i njegovog aktivnog metabolita OSI 420) ni hemoterapeutika
irinotekana (i njegovog aktivnog metabolita SN38), kapecitabina,
oksaliplatina (što je utvrđeno određivanjem slobodne platine i ukupne
platine) i cisplatina. Ne mogu se donijeti zaključci o uticaju
bevacizumaba na farmakokinetiku gemcitabina.
Kombinacija bevacizumaba i sunitinib malata
U dva klinička ispitivanja kod metastatskog karcinoma bubrega,
mikroangiopatska hemolitička anemija (MAHA) je bila zabilježena kod 7 od
19 pacijenata koji su bili liječeni kombinacijom bevacizumaba (10 mg/kg
jednom u dvije nedjelje) i sunitinab malata (50 mg dnevno).
MAHA je hemolitički poremećaj koji karakterišu fragmentacija crvenih
ćelija, anemija i trombocitopenija. Uz to, kod nekih od ovih pacijenata
je zabilježena i hipertenzija (uključujući hipertenzivnu krizu), povišen
kreatinin i neurološki simptomi. Nakon prekida bevacizumaba i sunitinib
malata, sve ove promjene su bile reverzibilne (vidjeti Hipertenzija,
Proteinurija, RPLS u dijelu 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri
upotrebi lijeka).
Kombinacija sa hemioterapijom na bazi platine ili taksana
Povećani broj slučajeva neutropenije, febrilna neutropenija, infekcije
sa ili bez teških neutropenija (uključujući i neke fatalne) bio je
zabilježen uglavnom kod pacijenata koji su primali hemioterapiju na bazi
platine ili taksana u terapiji NSCLC i mBC.
Radioterapija
Bezbjednost i efikasnost istovremenog davanja radioterapije i Avastina
nijesu utvrđeni.
EGFR monoklonska antitjela u kombinaciji sa hemioterapijskim režimom
bevacizumabom
Nijesu sprovođene nikakve interakcijske studije. EGFR monoklonska
antitijela ne bi trebalo primjenjivati za liječenje mCRC (metastatskog
karcinoma kolona) u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži
bevacizumab. Rezultati Faze III randomizovanih studija, PACCE i CAIRO-2,
kod pacijenata sa mCRC ukazuje da upotreba anti-EGFR monoklonskih
antitijela panitumumaba i cetuksimaba, respektivno, u kombinaciji sa
bevacizumab plus hemioterapijom, povezano je sa smanjenjem PFS i/ ili OS
i sa porastom toksičnosti upoređeno sa samom bevacizumab plus terapijom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u generativnom periodu
Žene u generativnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju
tokom (i do 6 mjeseci) i poslije terapije.
Plodnost
Ponovljena toksična doza u studiji na životinjama je pokazala da
bevacizumab može da ima štetan uticaj na fertilnost žena (vidjeti dio
5.3 ). U III Fazi studije kod adjuvantnog liječenja pacijenata sa
karcinomom kolona, subanaliza sa ženama u premenopauzi je pokazala veću
učestalost novih slučajeva insuficijencije jajnika u grupi sa
bevacizumabom u poređenju sa kontrolnom grupom. Nakon prekidanja
liječenja sa bevacizumabom, funkcija jajnika se oporavila kod većine
pacijenata. Dugoročni efekti liječenja bevacizumabom na fertilitet su
nepoznati.
Trudnoća
Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o korišćenju lijeka Avastin kod
trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu
toksičnost uključujući i malformacije (vidjeti dio 5.3). Poznato je da
IgG prolaze kroz placentu i predviđa se da Avastin inhibira angiogenezu
fetusa, pa se zbog toga sumnja da izaziva teške urođene malformacije
kada se daje tokom trudnoće. Nakon stavljanja lijeka u promet
primijećeni su slučajevi poremećaja fetusa kod žena liječenih
bevacizumabom samostalno ili u kombinaciji sa poznatim embriotoksičnim
hemioterapeuticima (vidjeti dio 4.8). Nakon stavljanja lijeka u promet
primijećeni su slučajevi poremećaja fetusa kod žena liječenih
bevacizumabom samostalno ili u kombinaciji sa poznatim embriotoksičnim
hemioterapeuticima (vidjeti dio 4.8). Avastin je kontraindikovan
(vidjeti dio 4.3) u trudnoći.
Dojenje
Nije poznato da li se bevacizumab izlučuje u mlijeko žena dojilja.
Budući da se IgG izlučuje mlijekom, a da bevacizumab može da ugrozi rast
i razvoj odojčeta (vidjeti dio 5.3), žene moraju prestati da doje tokom
terapije i još najmanje 6 mjeseci po posljednjoj dozi Avastina.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Avastin ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
vozilima ili upravljanja mašinama. Međutim, pri primjeni lijeka Avastin
prijavljene su somnolencija i sinkopa (vidjeti Tabelu 1 u dijelu 4,8).
Ako pacijenti imaju simptome koji im djeluju na vid, koncentraciju ili
sposobnost reakcije, moraju da se upozore da ne upravljaju vozilima i
mašinama dok se simptomi ne povuku.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Ukupni profil bezbjednosti Avastina zasniva se na ispitivanju preko 5700
pacijenata sa različitim vrstama maligniteta koji su predominantno
primali Avastin u kombinaciji sa hemioterapijom u kliničkim
ispitivanjima.
Najozbiljnije neželjene reakcije bile su:
- gastrointestinalne perforacije (vidjeti dio 4.4).
- hemoragija, uključujući plućnu hemoragiju/hemoptizu, koja je češća kod
pacijenata oboljelih od nesitnoćelijskog karcinoma pluća (vidjeti dio
4.4).
- arterijska tromboembolija (vidjeti dio 4.4).
Najčešće zabilježene neželjene reakcije na lijek u kliničkim
ispitivanjima kod pacijenata koji su primali Avastin bile su
hipertenzija, umor ili astenija, dijareja i bol u abdomenu.
Analiza podataka o kliničkoj bezbjednosti ukazuje na to da su pojava
hipertenzije i proteinurije sa terapijom Avastinom vjerovatno dozno
zavisni.
Tabelarni popis neželjenih dejstava
Dolje navedene neželjene reakcije na lijek svrstavaju se u sljedeće
kategorije: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 - <1/10); povremeno (≥
1/1,000 - <1/100); rijetko (≥ 1/10.000 - <1/1,000); veoma rijetko (<
1/10,000) nepoznato (ne može se procijeniti iz podataka koji su
dostupni).
U Tabelama 1 i 2 navedene su neželjene reakcije na lijek koje su
povezane sa upotrebom Avastina u kombinaciji sa različitim
hemioterapijskim režimima za multiple indikacije u skladu sa MedDRA
klasom sistema organa.
U Tabeli 1 navedena su sva neželjena dejstva prema učestalosti za koje
je utvrđena uzročna povezanost sa primjenom lijeka Avastin:
- poređenjem njihove učestalosti u pojedinim ispitivanim grupama u
kliničkim studijama (sa razlikom od bar 10% u odnosu na kontrolnu
grupu za neželjena dejstva stepena 1-5 prema NCI-CTCAE ili sa razlikom
od bar 2% u odnosu na kontrolnu grupu za neželjena dejstva stepena 3-5
prema NCI-CTCAE),
- iz studija bezbjednosti primjene lijeka nakon dobijanja odobrenja,
- iz spontanih prijava,
- iz epidemioloških studija odnosno neintervencijskih ili opservacijskih
studija
- ili ocjenom izvještaja o pojedinačnim slučajevima.
U Tabeli 2 su navedene učestalosti za teška neželjena dejstva. Teška
neželjena dejstva su definisana kao neželjeni događaji stepena 3-5 prema
NCI-CTCAE s razlikom od barem 2% u odnosu na kontrolnu grupu u kliničkim
studijama. U Tabeli 2 su uključena i ona neželjena dejstva koje nosilac
odobrenja smatra klinički značajnima ili teškim.
Neželjena dejstva prijavljena nakon stavljanja lijeka u promet uključena
su u Tabeli 1 i 2 gdje je prihvatljivo. Detaljnije informacije o tim
neželjenim dejstvima nakon stavljanja lijeka u promet nalaze se u Tabeli
3.
Neželjene reakcije na lijek su dodate u odgovarajuću kategoriju
učestalosti u tabelama dolje u skladu sa najvećom incidencom
zabilježenom u bilo kojoj indikaciji.
U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije na lijek su
prikazane po opadajućoj ozbiljnosti.
Neke neželjene reakcije su reakcije koje se često viđaju sa
hemioterapijom, međutim, Avastin može da pogorša te neželjene reakcije
kada se primjenjuje u kombinaciji sa hemioterapijskim ljekovima.
Primjeri uključuju sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije kod
primjene u kombinaciji sa pegiliranim lipozomalnim doksorubicinom ili
kapecitabinom, perifernu senzornu neuropatiju kod primjene u kombinaciji
sa paklitakselom ili oksaliplatinom kao i poremećaje noktiju ili
alopeciju kod primjene u kombinaciji sa paklitakselom kao i paronihiju
kod primjene u kombinaciji sa erlotinibom.
Tabela 1: Neželjene reakcije prema učestalosti
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Klasa sistema | Vrlo često | Često | Povremeno | Rijetko | Vrlo rijetko | Nepoznata učestalost |
| organa | | | | | | |
+:===================+:===================+:======================+:==========+:================+:===================+:========================+
| Infekcije i | | sepsa | | nekrotizirajući | | |
| infestacije | | | | fascitis^(a) | | |
| | | apsces^(b,d), | | | | |
| | | | | | | |
| | | celulitis, infekcija, | | | | |
| | | | | | | |
| | | infekcija mokraćnih | | | | |
| | | puteva | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Poremećaji krvi i | febrilna | Anemija, limfopenija | | | | |
| limfatičnog | neutropenija, | | | | | |
| sistema | | | | | | |
| | leukopenija, | | | | | |
| | | | | | | |
| | neutropenija^(b), | | | | | |
| | | | | | | |
| | trombocitopenija | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunog | | preosjetljivost, | | anafilaktički | | |
| sistema | | infuzijske | | šok | | |
| | | reakcije^(a,b,d) | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Poremećaji | anoreksija | dehidracija | | | | |
| metabolizma i | | | | | | |
| ishrane | hipomagnezijemija | | | | | |
| | | | | | | |
| | hiponatrijemija | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | periferna senzorna | cerebrovaskularni | | sindrom | hipertenzivna | |
| sistema | neuropatija^(b) | akscident, | | reverzibilne | encefalopatija^(a) | |
| | dizartrija, | | | posteriorne | | |
| | | sinkopa, | | encefalopatije | | |
| | glavobolja, | | | ^(a,b,d) | | |
| | disgeuzija | somnolencija, | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Poremećaji oka | poremećaj oka, | | | | | |
| | | | | | | |
| | povećano suzenje | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Srčani poremećaji | | kongestivna srčana | | | | |
| | | insuficijencija^(b,d) | | | | |
| | | | | | | |
| | | supraventrikularna | | | | |
| | | tahikardija | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Vaskularni | hipertenzija^(b,d) | tromboembolija | | | | bubrežna trombotska |
| poremećaji | | (arterijska)^(b,d), | | | | mikroangiopatija^(a,b), |
| | tromboembolija | | | | | Aneurizme ili disekcije |
| | (venska)^(b,d) | krvarenje^(b,d), | | | | arterije |
| | | | | | | |
| | | duboka venska | | | | |
| | | tromboza | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Respiratorni, | dispneja, | plućno krvarenje/ | | | | plućna |
| torakalni i | | | | | | hipertenzija^(a), |
| medijastinalni | rinitis, | hemoptiza^(b,d), | | | | perforacija nosnog |
| poremećaji | | | | | | septuma^(a) |
| | epistaksa, | plućna embolija, | | | | |
| | | | | | | |
| | kašalj | hipoksija, | | | | |
| | | disfonija^(a) | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | rektalna | gastrointestinalna | | | | gastrointestinalni |
| poremećaji | hemoragija, | perforacija^(b,d) | | | | ulkus^(a) |
| | stomatitis, | | | | | |
| | | perforacija crijeva, | | | | |
| | konstipacija, | | | | | |
| | | ileus, | | | | |
| | dijareja, | | | | | |
| | | opstrukcija crijeva, | | | | |
| | mučnina. | | | | | |
| | | rektovaginalna | | | | |
| | Povraćanje | fistula^(d,e), | | | | |
| | | | | | | |
| | Bol u abdomenu | gastrointestinalni | | | | |
| | | poremećaj | | | | |
| | | | | | | |
| | | proktalgija | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Poremećaji jetre i | | | | | | perforacija žučnog |
| žuči | | | | | | mjehura^(a,b) |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i | komplikacije pri | sindrom | | | | |
| potkožnog tkiva | zarastanju | palmarno-plantarne | | | | |
| | rana^(b,d), | eritrodizestezije | | | | |
| | | | | | | |
| | eksfolijativni | | | | | |
| | dermatitis, | | | | | |
| | | | | | | |
| | suha koža, | | | | | |
| | | | | | | |
| | promjena boje kože | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Poremećaji | artralgija, | fistula^(b,d), | | | | osteonekroza |
| koštano-mišićnog, | | | | | | vilice^(,a,b) |
| vezivnog tkiva i | mialgija | mišićna slabost bol u | | | | |
| poremećaji na | | leđima | | | | osteonekroza koja ne |
| kostima | | | | | | zahvata donju |
| | | | | | | vilicu^(a,f) |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Bubrežni i | proteinurija^(b,d) | | | | | |
| urinarni | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Poremećaji | insuficijencija | bol u karlici | | | | |
| reproduktivnog | jajnika^(b,c,d) | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Urođeni, porodični | | | | | | poremećaji fetusa^(a,b) |
| i genetski | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | astenija, | letargija | | | | |
| reakcije na mjestu | | | | | | |
| primjene | umor, | | | | | |
| | | | | | | |
| | pireksija, | | | | | |
| | | | | | | |
| | bol, | | | | | |
| | | | | | | |
| | upala sluznice | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
| Analize | smanjenje težine | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------+-----------------+--------------------+-------------------------+
Za događaje koji su zabilježeni kao neželjena dejstva u kliničkim
studijama svih stepena težine i stepena težine 3‑5, prijavljena je
najveća učestalost zabilježena kod pacijenata. Podaci nijesu usklađeni s
obzirom na različito trajanje liječenja.
^(a) Za dodatne informacije vidjeti Tabelu 3 „Neželjene reakcije
zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet“.
^(b) Pojmovi označavaju skup događaja koji opisuju određeni medicinski
koncept, a ne pojedinačno stanje ili preferirani termin prema
Medicinskom rječniku za regulatorne poslove (MedDRA). Ovaj skup
medicinskih pojmova može imati istu patofiziološku podlogu (npr.
arterijske tromboembolijske reakcije uključuju cerebrovaskularni
incident, infarkt miokarda, tranzitorne ishemijske atake i druge
arterijske tromboembolijske reakcije).
^(c) Na osnovu podataka iz podispitivanja u okviru studije NSABP C-08 sa
295 pacijentkinja.
^(d) Za dodatne informacije vidjeti dio „Dodatne informacije o odabranim
ozbiljnim neželjenim reakcijama na lijek“ u nastavku.
^(e) U kategoriji gastrointestinalno-vaginalnih fistula najčešće su
rektovaginalne fistule
^(f) Zabilježena samo u pedijatrijskoj populaciji
Tabela 2: Teške neželjene reakcije prema učestalosti
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Klasa sistema | Vrlo često | Često | Povremeno | Rijetko | Vrlo | Nepoznate učestalosti |
| organa | | | | | | |
| | | | | | rijetko | |
+:===================+:===================+:=======================+:==========+:==============+:========+:========================+
| Infekcije i | | Sepsa, | | | | nekrotizirajući |
| infestacije | | | | | | fascitis^(c) |
| | | celulitis | | | | |
| | | | | | | |
| | | apsces^(a,b), | | | | |
| | | | | | | |
| | | infekcija, | | | | |
| | | | | | | |
| | | infekcija mokračnih | | | | |
| | | puteva | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Poremećaji krvi i | febrilna | anemija, | | | | |
| limfatičnog | neutropenija, | | | | | |
| sistema | | limfopenija | | | | |
| | leukopenija, | | | | | |
| | | | | | | |
| | neutropenija^(a), | | | | | |
| | | | | | | |
| | trombocitopenija | | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Poremećaji imunog | | preosjetljivost, | | anafilaktički | | |
| sistema | | infuzijske | | šok | | |
| | | reakcije^(a,b,c) | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Poremećaji | | dehidracija, | | | | |
| metabolizma i | | | | | | |
| ishrane | | hiponatrijemija | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | periferna senzorna | cerebrovaskularni | | | | sindrom reverzibilne |
| sistema | neuropatija^(a) | akscident, | | | | posteriorne |
| | | | | | | encefalopatije^(a,b,c), |
| | | sinkopa, | | | | |
| | | | | | | hipertenzivna |
| | | somnolencija, | | | | encefalopatija^(c) |
| | | | | | | |
| | | glavobolja | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Srčani poremećaji | | kongestivna srčana | | | | |
| | | insuficijencija^(a,b), | | | | |
| | | | | | | |
| | | supraventrikularna | | | | |
| | | tahikardija | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Vaskularni | hipertenzija^(a,b) | tromboembolija | | | | bubrežna trombotska |
| poremećaji | | (arterijska)^(a,b), | | | | |
| | | | | | | mikroangiopatija^(b,c) |
| | | krvarenje^(a,b), | | | | Aneurizme i disekcije |
| | | | | | | arterije |
| | | tromboembolija | | | | |
| | | (venska)^(a,b), | | | | |
| | | | | | | |
| | | duboka venska tromboza | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Respiratorni, | | plućno krvarenje/ | | | | plućna |
| torakalni i | | | | | | hipertenzija^(c), |
| medijastinalni | | hemoptiza^(a,b), | | | | perforacija nosnog |
| poremećaji | | | | | | septuma^(c) |
| | | plućna embolija, | | | | |
| | | | | | | |
| | | epistaksa, | | | | |
| | | | | | | |
| | | dispneja, | | | | |
| | | | | | | |
| | | hipoksija | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | dijareja, | perforacija crijeva, | | | | gastrointestinalna |
| poremećaji | | | | | | perforacija^(a,b), |
| | mučnina, | ileus, | | | | |
| | | | | | | gastrointestinalni |
| | povraćanje | opstrukcija crijeva, | | | | ulkus^(c), |
| | | | | | | |
| | bol u abdomenu | rektovaginalna | | | | rektalno krvarenje |
| | | fistula, | | | | |
| | | | | | | |
| | | gastrointestinalni | | | | |
| | | poremećaj, | | | | |
| | | | | | | |
| | | stomatitis, | | | | |
| | | | | | | |
| | | proktalgija | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Poremećaji jetre i | | | | | | perforacija žučnog |
| žuči | | | | | | mjehura^(b,c) |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Poremećaji kože i | | komplikacije pri | | | | |
| potkožnog tkiva | | zarastanju rana^(a,b), | | | | |
| | | | | | | |
| | | sindrom | | | | |
| | | palmarno-plantarne | | | | |
| | | eritrodizestezije | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Poremećaji | | fistula, | | | | osteonekroza |
| koštano-mišićnog, | | | | | | vilice^(b,c) |
| vezivnog tkiva i | | mialgija, | | | | |
| poremećaji na | | | | | | |
| kostima | | artralgija, | | | | |
| | | | | | | |
| | | mišićna slabost, | | | | |
| | | | | | | |
| | | bol u leđima | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Bubrežni i | | proteinurija^(a,b), | | | | |
| urinarni | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Poremećaji | | bol u karlici | | | | insuficijencija |
| reproduktivnog | | | | | | jajnika^(a,b,) |
| sistema i dojki | | | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Urođeni, porodični | | | | | | poremećaji fetusa^(a,b) |
| i genetski | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | astenija, | bol, | | | | |
| stanja na mjestu | | | | | | |
| primjene | umor | letargija, | | | | |
| | | | | | | |
| | | upala sluznice | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------------+-----------+---------------+---------+-------------------------+
U Tabeli 2 su navedene učestalosti teških neželjenih reakcija. Teške
neželjene reakcije su definisane kao neželjeni događaji stepena 3-5
prema NCI-CTCAE sa razlikom od barem 2% u odnosu na kontrolnu grupu u
kliničkim studijama. U Tabeli 2 su uključene i one neželjene reakcije
koje nosilac odobrenja smatra klinički značajnim ili teškim. Te klinički
značajne neželjene reakcije su bile prijavljene u kliničkim studijama,
ali reakcije stepena 3-5 nijesu prešle zadani prag od barem 2% razlike u
odnosu na kontrolnu grupu. Tabela 2 takođe uključuje klinički značajne
neželjene reakcije zabilježene samo nakon stavljanja lijeka u promet pa
njihova učestalost i stepen prema NCI‑CTCAE nijesu poznati. Te su
klinički značajne neželjene reakcije zato u Tabeli 2 uključene u kolonu
„Nepoznata učestalost“.
^(a) Pojmovi označavaju skup događaja koji opisuju određeni medicinski
koncept, a ne pojedinačno stanje ili preferirani termin prema
Medicinskom rječniku za regulatorne poslove (MedDRA). Ovaj skup
medicinskih pojmova može imati istu patofiziološku podlogu (npr.
arterijske tromboembolijske reakcije uključuju cerebrovaskularni
incident, infarkt miokarda, tranzitorne ishemijske napade i druge
arterijske tromboembolijske reakcije).
^(b) Za dodatne informacije vidjeti dio „Dodatne informacije o odabranim
ozbiljnim neželjenim reakcijama na lijek“ u nastavku
^(c) Za dodatne informacije vidjeti Tabelu 3 „Neželjene reakcije
zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet
^(d) U kategoriji gastrointestinalno-vaginalnih fistula najčešće su
rektovaginalne fistule.
Opis odabranih ozbilnih neželjenih reakcija na lijek:
Gastrointestinalne perforacije i fistule (vidjeti dio 4.4):
Avastin je povezivan sa ozbiljnim slučajevima gastrointestinalnih
perforacija.
Gastrointestinalne perforacije su zabilježene u kliničkim ispitivanjima
sa incidencom manjom od 1% kod pacijenata neskvamoznim nesitnoćelijskim
karcinomom pluća, najviše 1.3% kod pacijenata sa metastatskim karcinomom
dojke i kod do 2,0% pacijenata sa metastatskim karcinomom bubrežnih
ćelija ili pacijenata sa karcinomom jajnika i do 2.7% pacijenata
(uključujući gastrointestinalne fistule i apcese) sa metastatskim
kolorektalnim malignitetom. U kliničkoj studiji kod pacijentkinja sa
perzistentnim, recidivirajućim ili metastatskim karcinomom cerviksa
(ispitivanje GOG-0240), gastrointestinalne perforacije (svih stepena)
prijavljene su kod 3,2% pacijentkinja, a kod svih njih prethodno je
sprovedeno zračenje karlice.
Klinička slika ovih reakcija varira i po tipu i po težini i kreće se u
rasponu od slobodnog vazduha koji se vidi na običnom rendgenskom snimku
što se samo rješava bez ikakve terapije, sve do perforacije crijeva sa
abdominalnim apscesom i fatalnim ishodom. U nekim od ovih slučajeva već
je bila prisutna intraabdominalna inflamacija, bilo zbog čira na želucu,
tumorske nekroze, divertikulitisa ili kolitisa povezanog s
hemioterapijom.
Fatalni ishod je zabilježen kod približno jedne trećine ozbiljnih
slučajeva gastrointestinalnih perforacija, što predstavlja između 0,2% i
1% svih pacijenata liječenih Avastinom.
U kliničkim ispitivanjima lijeka Avastin prijavljena incidenca
gastrointestinalnih fistula (svih stepeni) iznosila je do 2% kod
pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom i karcinomom
jajnika, ali one su prijavljene manje često i kod pacijenata sa drugim
oblicima karcinoma.
Gastrointestinalno‑vaginalne fistule u Studiji GOG‑0240
U studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, recidivirajućim ili
metastatskim karcinomom cerviksa, incidenca
gastrointestinalno-vaginalnih fistula iznosila je 8,3% kod pacijentkinja
liječenih lijekom Avastin te 0,9% u kontrolnoj grupi, a kod svih njih
prethodno je sprovedeno zračenje karlice. Učestalost
gastrointestinalno‑vaginalnih fistula u grupi liječenoj lijekom
Avastin + hemioterapijom bila je viša kod pacijentkinja sa recidivom
unutar područja koje je prethodno bilo zračeno (16,7%) nego kod onih
koje prethodno nijesu primale zračenje i/ili onih bez recidiva unutar
područja koje je prethodno bilo zračeno (3,6%). Odgovarajuća učestalost
u kontrolnoj grupi koja je primala samo hemioterapiju iznosila je 1,1%
odnosno 0,8%. Pacijentkinje kod kojih se pojave
gastrointestinalno-vaginalne fistule mogu imati i opstrukciju crijeva,
što može zahtijevati hiruršku intervenciju kao i izvođenje
preusmjeravajućih stoma.
Fistule izvan gastrointestinalnog sistema (vidjeti dio 4.4):
Upotreba Avastina povezivana je sa ozbiljnim slučajevima nastanka
fistula, uključujući i reakcije koje su dovodile do smrti.
U kliničkom ispitivanju kod pacijentkinja sa perzistentnim,
recidivirajućim ili metastatskim karcinomom cerviksa (ispitivanje
GOG-0240), fistule izvan gastrointestinalnog sistema i to vaginalne,
vezikalne ili fistule u ženskom genitalnom traktu prijavljene su kod
1,8% pacijentkinja liječenih lijekom Avastin kao i kod 1,4%
pacijentkinja u kontrolnoj grupi.
Povremene (≥ 0,1% do < 1%) prijave fistula koje su uključivale druge
djelove organizma, van gastrointestinalnog sistema (npr. bronhopleuralne
i bilijarne fistule) su primijećene kod različitih indikacija. Fistule
su takodje bile prijavljivane u postmarketinškoj primjeni.
Reakcije su bile prijavljivane u različitim vremenskim intervalima tokom
liječenja, koji su se kretali u rasponu od jedne nedjelje do više od 1
godine od uvodjenja Avastina, sa najviše reakcija koje su se javile u
prvih 6 mjeseci terapije.
Zarastanje rane (vidjeti dio 4.4):
Budući da Avastin može nepovoljno da utiče na zarastanje rane, pacijenti
koji su pretrpjeli veću operaciju u posljednjih 28 dana bili su
isključeni iz učestvovanja u trećoj fazi kliničkih ispitivanja.
U kliničkim ispitivanjima metastatskog karcinoma kolona ili rektuma nije
bilo povećanog rizika od postoperativnog krvarenja ili komplikacije sa
zarastanjem rane kod pacijenata koji su podvrgnuti većoj operaciji 28-60
dana prije započinjanja terapije Avastinom. Povećana incidenca
postoperativnog krvarenja ili komplikacija sa zarastanjem rane u roku od
60 dana po većem hirurškom zahvatu zabilježena je kod pacijenata
liječenih Avastinom u vrijeme tog hirurškog zahvata. Incidenca se
kretala u rasponu od 10% (4/40) do 20% (3/15).
Prijavljene su ozbiljne komplikacije pri zarastanju rana, uključujući
anastomotske komplikacije, od kojih su neke imale smrtni ishod.
U ispitivanjima kod lokalno recidivirajućeg i metastatskog karcinoma
dojke zabilježene su komplikacije u zarastanju rane gradusa 3-5 kod do
1,1% pacijenata koji su primali Avastin, u poredjenju sa 0.9% pacijenata
u kontrolnoj grupi.
U kliničkim ispitivanjima kod karcinoma ovarijuma, komplikacije u
zarastanju rane gradusa 3-5 zabilježene su kod do 1.8% pacijenata koji
su primali Avastin, u poređenju sa 0.1% pacijenata u kontrolnoj grupi
(NCI-CTCAE v.3)
Hipertenzija (vidjeti dio 4.4):
Ukupna incidencija hiperetenzije (svih gradusa) dostizala je do 42.1% u
grupama čije je liječenje uključivalo Avastin u kliničkim studijama,
osim i studiji JO25567, u poređenju sa do 14% u kontrolnim grupama.
Ukupna incidenca hipertenzije gradusa 3 i 4 prema NCI-CTC kriterijumima
kod pacijenata koji su primali Avastin kretala se u rasponu od 0.4% do
17,9%. Hipertenzija gradusa 4 (hipertenzivna kriza) javljala se kod do
1,0% pacijenata liječenih Avastinom i hemioterapijom u poređenju sa do
0,2% pacijenata koji su primali samo hemioterapiju.
U studiji JO25567, hipertenzija svih gradusa primijećena je kod 77,3%
pacijenata koji su primali Avastin u kombinaciji sa erlotinibom kao prvu
liniju liječenja neskvamoznog NSCLC-a s aktivirajućim mutacijama EGFR
kao i u poređenju sa 14,3% pacijenata liječenih samo erlotinibom.
Hipertenzija gradusa 3 zabilježena je kod 60,0% pacijenata liječenih
lijekom Avastin u kombinaciji sa erlotinibom u poređenju sa 11,7%
pacijenata liječenih samo erlotinibom. Nijesu zabilježeni slučajevi
hipertenzije gradusa 4 ili 5.
Hipertenzija je po pravilu dobro kontrolisana oralnim antihipertenzivima
kao što su inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima, diuretici i
blokatori kalcijumskih kanala. Rijetko je dolazilo do obustavljanja
terapije lijekom Avastin ili hospitalizacije.
Zabilježen je veoma mali broj slučajeva hipertenzivne encefalopatije od
kojih su neke imale fatalni ishod.
Rizik od hipertenzije povezane sa Avastinom nije bio u korelaciji s
bazalnim osobinama pacijenta, osnovnom bolešću, niti paralelnom
terapijom.
Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS) (vidjeti dio
4.4)
Zabilježeni su i rijetki slučajevi da pacijenti liječeni Avastinom
razviju znake i simptome koji odgovaraju sindromu reverzibilne
posteriorne leukoencefalopatije (RPLS), rijetkom neurološkom poremećaju
koji može da bude prisutan sa sljedećim znacima i simptomima (između
ostalih): epileptični napad, glavobolja, izmijenjeni mentalni status,
poremećaji vida ili kortikalno sljepilo sa pratećom hipertenzijom ili
bez nje. Klinički prikaz RPLS je često nespecifičan i zato dijagnoza
RPLS zahtjeva potvrdu snimanjem mozga, ukoliko je moguća magnetna
rezonanca.
Kod pacijenata koji razviju RPLS, rano prepoznavanje simptoma i
blagovremeno liječenje specifičnih simptoma, uključujući i kontrolu
hipertenzije (ako je povezano sa teškom nekontrolisanom hipertenzijom),
preporučuje se uz obustavljanje terapije bevacizumab-om. Simptomi obično
nestaju ili dođe do poboljšanja u roku od nekoliko dana nakon prekida
terapije, iako su neki pacijenti doživjeli neku neurološku sekvelu.
Nije poznato da li je bezbjedno da se terapija Avastinom uvede ponovo
kod pacijenata koji su ranije imali RPLS.
Tokom kliničkih studija, prijavljeno je 8 slučajeva RPLS. Dva od osam
slučajeva nijesu imala radiološku potvrdu putem magnetne rezonance.
Proteinurija (vidjeti dio 4.4):
U kliničkim studijama, proteinurija se pojavila kod 0,7% do 54,7%
pacijenata koji su primali Avastin.
Težina proteinurije se kretala u rasponu od klinički asimptomatske,
prolazne, proteinurije u tragovima do nefrotskog sindroma i u većini
slučajeva to je bila proteinurija gradusa 1 (NCI-CTCAE v.3).
Proteinurija gradusa 3 prijavljena je kod do 10.9% liječenih pacijenata.
Proteinurija Gradusa 4 (nefrotski sindrom) je zabilježena kod do 1.4%
liječenih pacijenata. Prije uvođenja terapije Avastinom preporučuje se
testiranje na proteinuriju. U većini kliničkih studija nivoi
bjelančevina u urinu ≥ 2g/24časa doveli su do zaustavljanja terapije
Avastinom do oporavka na < 2g/24časa.
Hemoragija (vidjeti dio 4.4):
U kliničkim ispitivanjima za sve indikacije ukupna incidencija NCI-CTCAE
v.3 hemoragijskih događaja gradusa 3-5 kretala se u rasponu od 0,4% do
6,9% kod svih pacijenata tretiranih Avastinom, u poređenju sa do 4,5%
pacijenata koliko je zabilježeno u kontrolnoj grupi koja je primala samo
hemioterapiju.
U kliničkoj studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, recidivirajućim
ili metastatskim karcinomom cerviksa (Studija GOG-0240), reakcije
krvarenja stepena 3‑5 prijavljene su kod do 8,3% pacijentkinja liječenih
lijekom Avastin u kombinaciji sa paklitakselom i topotekanom u poređenju
sa do 4,6% pacijentkinja liječenih paklitakselom i topotekanom.
Hemoragijski događaji koji su zabilježeni u kliničkim ispitivanjima
predominantno su bili hemoragije povezane sa tumorom (vidi dolje) i
manje mukokutane hemoragije (npr. epistaksis).
Hemoragije povezane sa tumorom (vidjeti dio 4.4):
Veće ili masivne plućne hemoragije/hemoptiza zabilježene su prvenstveno
u studijama na pacijentima sa nesitnoćelijskim karcinomom pluća (NSCLC).
U moguće faktore rizika spadaju histološki nalaz skvamoznih ćelija,
terapija antireumatskim/anti-inflamatornim ljekovima, terapija
antikoagulansima, prethodna radioterapija, terapija Avastinom,
anamnestički podaci o aterosklerozi, centralna lokacija tumora i
kavitacija tumora prije ili tokom terapije. Jedine promjenljive koje su
pokazale statistički signifikantnu korelaciju sa krvarenjem bile su
terapija Avastinom i histologija skvamoznih ćelija. Pacijenti sa NSCLC
poznate skvamozne histologije ili mješovitog ćelijskog tipa sa
predominantno skvamoznom histologijom bili su isključeni iz ranijih
ispitivanja treće faze, dok su uključeni pacijenti čija tumorska
histologija nije bila poznata.
Kod pacijenata sa NSCLC isključujući one sa predominantno skvamoznom
histologijom pojavljuju se reakcije svih gradusa s učestalošću do 9,3 %
kada se liječe Avastinom uz hemioterapiju, u poređenju sa najviše 5% kod
onih koji primaju samo hemioterapiju . Reakcije gradusa 3-5 zabilježene
su kod do 2,3% pacijenata liječenih Avastinom i hemioterapijom u
poređenju sa <1% onih koji su primali samo hemioterapiju (NCI-CTCAE
v.3).
Veća ili masivna plućna hemoterapija/hemoptiza može da nastane iznenada,
a do dvije trećine teških plućnih hemoragija završava se fatalno.
Gastrointestinalne hemoragije, uključujući i krvarenje iz rektuma i
melenu zabilježeno je kod pacijenata sa kolorektalnim tumorom i
procijenjeno kao hemoragija povezana sa tumorom.
Hemoragije povezane sa tumorom zabilježene su rijetko i u drugim vrstama
i lokacijama tumora, uključujući i slučajeve krvarenja centralnog
nervnog sistema (CNS) kod pacijenata sa CNS metastazama (vidjeti dio
4.4).
Incidenca CNS krvarenja kod pacijenata sa neliječenim CNS metastazama
koji su primali bevacizumab, nije bila prospektivno evaluirana u
randomizovanim kliničkim ispitivanjima. U jednoj eksplorativnoj
retrospektivnoj analizi podataka iz 13 završenih kliničkih ispitivanja
kod pacijenata sa različitim tipovima tumora, 3 od 91 pacijenta (3,3%)
sa metastazama na mozgu su imala CNS krvarenje (gradusa 4) kada su
liječeni bevacizumabom, u poredjenju sa 1 slučajem (gradus 5) od 96
pacijenata (1%) koji nijesu bili izloženi bevacizumabu. U 2 tekuća
ispitivanja kod pacijenata sa liječenim metastazama na mozgu, jedan
slučaj gradusa 2 CNS hemoragija je prijavljen u grupi od 83 pacijenta
koji su liječeni bevacizumabom (1,2%) u vrijeme fazne (interim)
bezbjedonosne analize(NCI-CTCAE v.3).
Kada se sva klinička ispitivanja uzmu u obzir, mukokutane hemoragije su
se pojavljivale kod do 50% pacijenata liječenih Avastinom. Ovo su
najčešće bile epistakse gradusa 1 po NCI-CTCAE v.3 koje su trajale manje
od 5 minuta, koje su se rješavale bez ikakve medicinske intervencije i
nijesu iziskivale nikakve promjene u terapijskom režimu Avastina. Podaci
o kliničkoj bezbjednosti pokazuju da incidencija manjih mukokutanih
hemoragija (npr. epistaksis) može da bude dozno zavisna.
Zabilježene su i manje česte reakcije manjih mukokutanih hemoragija na
drugim lokacijama kao što su krvarenje iz gingive ili vaginalno
krvarenje.
Tromboembolija (vidjeti dio 4.4):
Arterijska tromboembolija:
Povećana incidenca arterijskih tromboembolijskih reakcija zabilježena je
kod pacijenata liječenih Avastinom za sve indikacije, uključujući i
cerebrovaskularni akcident, infarkt miokarda, tranzitorni ishemični
napad i druge tromboembolijske reakcije.
U kliničkim ispitivanjima ukupna incidenca arterijskih tromboembolijskih
reakcija, kretala se u rasponu do 3,8% u grupama koje su primale i
Avastin, u poređenju sa do 2,1 % u kontrolnim grupama koje su primale
samo hemioterapiju. Fatalni ishod zabilježen je kod 0,8% pacijenata koji
su primali Avastin u poređenju sa 0,5% onih koji su primali samo
hemioterapiju. Cerebrovaskularni akcident (uključujući i tranzitorni
ishemični napad) zabilježen je kod do 2,7% pacijenata koji su liječeni
Avastinom u kombinaciji sa hemioterapijom, u poređenju sa najviše 0,5%
pacijenata koji su liječeni samo hemioterapijom. Infarkt miokarda je
zabilježen kod najviše 1,4% pacijenata liječenih Avastinom u kombinaciji
sa hemioterapijom u poređenju sa najviše 0,7% pacijenata koji su
liječeni samo hemioterapijom.
U jednom kliničkom ispitivanju, u kom se procjenjivala upotreba Avastina
u kombinaciji sa 5-fluorouracil/folinskom kiselinom, AVF2192g, uključeni
su pacijenti sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji nijesu bili
kandidati za terapiju irinotekanom. U ovom ispitivanju, arterijski
troimboembolijski događaji zabilježeni su kod 11% (11/100) pacijenata u
poređenju sa 5,8% (6/104) u kontrolnoj grupi koja je primala samo
hemioterapiju.
Venska tromboembolija
Incidenca venskih tromboembolijskih reakcija u kliničkim ispitivanjima
bila je slična kod pacijenata koji su primali Avastin u kombinaciji sa
hemioterapijom u poređenju sa onima u kontrolnoj grupi koji su primali
samo hemioterapiju. Venske tromboembolijske reakcije uključuju vensku
trombozu, plućnu emboliju i tromboflebitis.
U kliničkim ispitivanjima za sve indikacije ukupna incidenca venskih
tromboembolijskih reakcija kretala se u rasponu od 2,8% do 17,3% kod
pacijenata tretiranih Avastinom u poređenju sa 3,2% do 15,6% kod
kontrolne grupe.
Venske tromboembolijske reakcije gradusa 3-5 (NCI-CTCAE v.3) zabilježene
su kod do 7,8% pacijenata koji su primali hemioterapiju u kombinaciji sa
bevacizumabom, u poređenju sa 4,9% u kontrolnoj grupi koja je primala
samo hemioterapiju (u svim indikacijama osim perzistentnog,
recidivirajućeg ili metastatskog karcinoma cerviksa).
U kliničkoj studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, recidivirajućim
ili metastatskim karcinomom cerviksa (Studija GOG-0240), venski
tromboembolijski događaji stepena 3-5 prijavljeni su kod do 15,6%
pacijentkinja liječenih lijekom Avastin u kombinaciji sa paklitakselom i
cisplatinom u poređenju sa do 7,0% pacijentkinja liječenih paklitakselom
i cisplatinom.
Pacijenti koji su imali venske tromboembolijske reakcije mogu biti
izloženi većem riziku od recidiva ako primaju Avastin u kombinaciji s
hemioterapijom nego ako primaju samo hemioterapiju.
Kongestivna srčana insuficijencija (CHF)
U kliničkim studijama sa Avastinom koje su do danas sprovedene,
kongestivna srčana insuficijencija (CHF) je zabilježena u svim studijama
gdje je indikacija bila karcinom, ali ipak prevashodno kod pacijenata s
metastatskim karcinomom dojke. U studijama treće faze (AVF2119g~~,~~
E2100, BO17708 i AVF3694g) kod pacijenta sa metastatskim karcinomom
dojke pojava CHF gradusa 3 (NCI-CTCAE v.3) ili većeg je zabilježena kod
pacijenata koji su primali Avastin u kombinaciji sa hemioterapijom do
3,5% u poređenju sa 0,9% koliko je zabilježeno u kontrolnoj grupi. Kod
pacijenata u studiji AVF3694g koji su primali antracikline istovremeno
sa bevacizumabom, incidenca javljanja CHF stepena 3 ili višeg za grupu
pacijenata koja je primala bevacizumab i kontrolnu grupu bila je slična
kao u drugim studijima sa metastatskim karcinomom dojke: 2.9% u grupi
koja je primala antraciklin+bevacizumab i 0% u antraciklin + placebo
grupi. Dodatno, u studiji AVF 3694g incidenca svih stepena CHF bila je
slična između grupa koja je primala antraciklin + Avastin (6.2%) i grupe
koja je primala antraciklin + placebo (6%). Većina pacijenata koji su
razvili CHF u toku studija u metastatskom karcinomu dojke, pokazala je
poboljšanje ovih simptoma i/ili funkcije lijeve komore nakon
odgovarajuće medikamentozne terapije.
Većina ovih pacijenata pokazala je poboljšanje ovih simptoma i/ili
funkcije lijeve komore nakon odgovarajuće medikamentozne terapije.
U većini kliničkih studija sa Avastinom, pacijenti koji su već imali CHF
II-IV po klasifikaciji NYHA (New York Heart Association) bili su
isključeni, prema tome nema raspoloživih informacija o riziku od CHF u
ovoj populaciji.
Prethodno izlaganje antraciklinima i/ili zračenje grudnog koša mogu biti
mogući faktori rizika za razvoj CHF.
Povećana učestalost CHF je primijećena u kliničkim ispitivanjima
pacijenata sa difuzno velikim B ćelijskim limfomom kada primaju
bevacizumab sa kumulativnom dozom doksorubicina, većom od 300 mg/m². Ova
klinička ispitivanja Faze III porede
rituksimab/ciklofosfamid/doksorubicin/vinkristin/prednizon (R-CHOP) plus
bevacizumab sa protokolom R-CHOP bez bevacizumaba. Iako je učestalost
CHF, u oba slučaja, iznad prethodno primijećenih u lječenju sa
doksorubicinom, stopa je viša kod R-CHOP sa bevacizumabom. Ovi rezultati
pokazuju da treba uzeti u obzir bliže kliničko posmatranje sa
odgovarajućom kardiološkom procjenom kod pacijenata koji su izloženi
kumulativnim dozama doksorubicina većim od 300mg/m2 u kombinaciji sa
bevacizumabom.
Reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok )/reakcije na
infuziju (vidjeti dio 4.4 i postmarketinško iskustvo dolje)
U nekim kliničkim ispitivanjima anafilaktičke ili reakcije
anafilaktodinog tipa su zabilježene češće kod pacijenata koji su primali
Avastin u kombinaciji sa hemioterapijom nego kod oni koji su primali
samo hemioterapiju. Incidenca ovih reakcija u nekim kliničkim
ispitivanjima sa Avastinom je česta (do 5% kod pacijenata liječenih
bevacizumabom).
Infekcije
U kliničkoj studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, recidivirajućim
ili metastatskim karcinomom cerviksa (Studiji GOG-0240), infekcije
stepena 3-5 prijavljene su kod do 24% pacijentkinja liječenih lijekom
Avastin u kombinaciji sa paklitakselom i topotekanom u poređenju sa do
13% pacijentkinja liječenih paklitakselom i topotekanom.
Ovarijalna disfunkcija/fertilitet (vidi djelove 4.4 i 4.6)
U NSABP C-08, ispitivanju Faze III Avastina u adjuvantnoj terapiji
pacijenata sa kancerom kolona, učestalost novih slučajeva ovarijalne
disfunkcije, definisane kao amenoreja u trajanju od 3 mjeseca ili više,
FSH nivo ≥30 mIU/ml i negativan β-HCG test za trudnoću, ocijenjen je kod
295 žena u premenopauzi. Novi slučajevi ovarijalne disfunkcije su
prijavljeni kod 2.6% pacijenata u mFOLFOX-6 grupi u odnosu na 39% u
mFOLFOX-6 grupi sa bevacizumabom. Nakon prekida liječenja sa
bevacizumabom, ovarijalna funkcija oporavljena je kod 86.2% ocijenjenih
žena. Dugoročni efekti lječenja bevacizumabom na fertilitet su
nepoznati.
Laboratorijski poremećaji
Smanjeni broj neutrofila, smanjeni broj leukocita i prisustvo proteina u
urinu mogu se dovesti u vezu sa terapijom Avastinom.
Uzimajući u obzir sve sprovedene kliničke studije, sljedeće
laboratorijske abnormalnosti gradusa 3 i 4 zabilježene su sa najmanje 2%
razlike izmedju pacijenata liječenih Avastinom u poređenju sa kontrolnim
grupama: hiperglikemija, smanjenje hemoglobina, hipokalijemija,
hiponatrijemija, smanjenje broja leukocita, povećani internacionalni
normalizovani odnos (INR).
Kliničke studije su pokazale da su prolazna povećanja serumskog nivoa
kreatinina (u rasponu od 1,5 do 1,9 puta iznad početne vrijednosti),
koja su se javljala i uz istovremenu proteinuriju kao i bez nje,
povezana s primjenom lijeka Avastin. Primijećeno povećanje serumskog
niova kreatinina nije bilo povezano sa većom incidencom kliničkih
manifestacija bubrežne insuficijencije kod pacijenata liječenih lijekom
Avastin.
Ostale posebne populacije
Pacijenti starijeg životnog doba
Podaci iz randomizovanih kliničkih studija pokazali su da je starost
preko 65 godina povezana s povećanim rizikom od razvoja arterijskih
tromboembolijskih reakcija uključujući i cerebrovaskularne incidente
(CVA), tranzitorni ishemijski atak (TIA) i infarkt miokarda (MI). Ostale
reakcije koje su zabilježene sa povećanom učestalošću kod pacijenata
starijih od 65 godina bile su leukopenija i trombocitopenija gradusa 3-4
(NCI-CTCAE v.3); kao i svi gradusi neutropenije, dijareje, mučnine,
glavobolje i zamor u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina kada
se liječe Avastinom (vidi djelove 4.4 i 4.8 pod Tromboembolija). U
jednom kliničkom ispitivanju, učestalost hipertenzije gradusa ≥ 3 je bio
dvostruko veći kod pacijenata starijih od 65 godina u odnosu na mlađu
starosnu grupu (< 65 godina).
U studiji recidiva karcinoma jajnika rezistentnog na platinu prijavljene
su i alopecija, upala sluznice, periferna senzorna neuropatija,
proteinurija i hipertenzija, a stopa njihova pojavljivanja u grupi koja
je primala hemioterapiju i bevacizumab bila je najmanje 5% veća kod
pacijentkinja liječenih bevacizumabom starosti od ≥ 65 godina nego kod
pacijentkinja liječenih bevacizumabom starosti od ≤ 65 godina.
Međutim, nije pokazana povećana incidenca drugih reakcija kao što su
gastrointestinalna perforacija, komplikacije sa zarastanjem rane,
kongestivna srčana insuficijencija i hemoragija kod pacijenata starijeg
životnog doba (preko 65 godina) koji primaju Avastin u poređenju sa
pacijentima mlađim od 65 godina liječenih Avastinom.
Djeca i adolescenti
Bezbjednost i efikasnst upotrebe Avastina na djeci mlađoj od 18 godina
nije utvrdjena.
U studiji BO25041 u kojoj se ispitivao Avastin kao dodatak
poslijeoperacijskoj radioterapiji (RT) uz istovremenu i adjuvantnu
primjenu temozolomida kod pedijatrijskih pacijenata sa
novodijagnostifikovanim supratentorijalnim, infratentorijalnim,
cerebelarnim ili pedunkularnim gliomom visokog stepena, bezbjednosni
profil bio je usporediv s onim opaženim kod drugih vrsta tumora kod
odraslih liječenih lijekom Avastin.
U studiji BO20924 u kojoj se ispitivao Avastin sa trenutnom standardnom
terapijom u liječenju metastatskog rabdomiosarkoma i sarkoma mekog tkiva
koji nije rabdomiosarkom, bezbjednosni profil lijeka kod djece liječene
lijekom Avastin bio je usporediv sa onim primijećenim kod odraslih osoba
liječenih lijekom Avastin.
Avastin nije odobren za primjenu kod pacijenata mlađih od 18 godina. U
izvještajima objavljenim u literaturi zabilježeni su slučajevi
osteonekroze koja nije zahvatila donju vilicu kod pacijenata mlađih od
18 godina liječenih lijekom Avastin .
Postmarketinško iskustvo
Tabela 3 Neželjene reakcije zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet
+:-------------------+:-----------------------------------------------:+
| Klasa sistema | Reakcije (učestalost*) |
| organa | |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Infekcije i | Nekrotizirajući fasciitis, obično kao |
| infesticije | posljedica komplikacija pri zarastanju rana, |
| | gastrointestinalne perforacije ili stvaranja |
| | fistule (rijetko) (vidjeti i dio 4.4). |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog | Reakcije preosjetljivosti i reakcije na |
| sistema | infuziju (često); sa sljedećim mogućim |
| | ko-manifestacijama: dispneja/otežano disanje, |
| | valunzi/crvenilo/raš, hipotenzija ili |
| | hipertenzija, desaturacija kiseonikom, bol u |
| | grudima, jeza i mučnina/povraćanje (vidjeti |
| | takodje dio 4.4 i Reakcije preosjetljivosti |
| | /reakcije na infuziju gore). |
| | |
| | Anafilaktički šok (rijetko) (vidjeti takođe dio |
| | 4.4). |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Hipertenzivna encefalopatija (veoma rijetko) |
| sistema | (vidjeti takodje dio 4.4 i Hipertenzija u |
| | dijelu 4.8) |
| | |
| | Sindrom reverzibilne posteriorne |
| | leukoencefalopatije (PRES) (rijetko) (vidjeti |
| | takodje dio 4.4) |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Vaskularni | Bubrežna trombotička mikroangiopatija koja može |
| poremećaji | klinički da se manifestuje kao proteinurija |
| | (učestalost nepoznata), kod istovremene |
| | primjene sunitiniba ili bez njega. Za više |
| | informacija o proteinuriji vidjeti dio 4.4 i |
| | Proteinurija u dijelu 4.8 . |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Respiratorni, | Perforacija nazalnog septuma (učestalost |
| torakalni i | nepoznata) |
| medijastinalni | |
| poremećaji | Pulmonarna hipertenzija (učestalost nepoznata) |
| | |
| | Disfonija (često) |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Gastrointestinalni ulkus (učestalost nepoznata) |
| poremećaj | |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni | Perforacije žučne kese (učestalost nepoznata) |
| poremećaji | |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji | Slučajevi osteonekroze vilice (ONJ) bili su |
| koštano-mišićnog, | prijavljeni kod pacijenata na tretmanu |
| vezivnog tkiva i | Avastinom, većina slučajeva je zabilježena kod |
| poremećaji na | pacijenata koji su imali identifikovane faktore |
| kostima | rizika za ONJ, naročito kod onih koji su bili |
| | izloženi i.v. primjeni bisfosfonata i / ili sa |
| | istorijom dentalnih oboljenja koji zahtijevaju |
| | invazivne dentalne procedure (vidjeti dio 4.4). |
| +-------------------------------------------------+
| | Kod pedijatrijskih pacijenata liječenih lijekom |
| | Avastin zabilježeni su slučajevi osteonekroze |
| | koja nije zahvatila donju vilicu (vidjeti dio |
| | 4.8 Pedijatrijska populacija) |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Urođeni, porodični | Primijećeni su slučajevi poremećaja fetusa kod |
| i genetski | žena liječenih bevacizumabom samostalno ili u |
| poremećaji | kombinaciji sa poznatim embriotoksičnim |
| | hemioterapeuticima (vidjeti dio 4.6) |
+--------------------+-------------------------------------------------+
* ukoliko je data, učestalost je dobijena na osnovu podataka iz
kliničkih studija
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Najveća doza koja je testirana na ljudima (20 mg/kg tjelesne težine
intravenski svake 2 nedjelje) kod nekoliko pacijenata dovela je do
pojave teške migrene.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici i imunomodulatorni agensi,
antineoplastični agensi, drugi antineoplastični agensi, monoklonska
antitijela;
ATC kod: L01FG01
Mehanizam dejstva
Bevacizumab se vezuje za faktor rasta vaskularnog endotela (VEGF),
ključni pokretač vaskulogeneze i angiogeneze i na taj način inhibira
vezivanje VEGF za receptore, Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na površini
endotelnih ćelija. Neutralizacijom aktivnosti VEGF smanjuje se
vaskularizacija tumora, normalizuje se preostala vaskulatura tumora,
inhibira se stvaranje nove tumorske vaskulature i na taj način inhibira
tumorski rast.
Farmakodinamska dejstva
Davanje bevacizumaba ili njegovog roditeljskog mišjeg antitijela
ksenotransplantnim modelima karcinoma kod atimičnog miša dovodi do
ekstenzivne anti-tumorske aktivnosti u slučajevima karcinoma kod ljudi,
uključujući kolon, dojku, pankreas i prostatu. Progresija metastatske
bolesti je inhibirana i smanjena je mikrovaskularna permeabilnost.
Klinička efikasnost
Metastatski karcinom kolona ili rektuma (mCRC)
Bezbjednost i efikasnost preporučene doze (5 mg/kg tjelesne težine na
svake dvije nedjelje) kod metastatskog karcinoma kolona ili rektuma
ispitivani su u tri randomizovane, aktivno kontrolisane kliničke studije
u kombinaciji sa hemioterapijom prve linije na bazi fluoropirimidina.
Avastin je kombinovan sa dva režima hemioterapije:
- AVF2107g: Nedjeljna šema irinotekan/bolus 5-fluorouracil/folinska
kiselina (IFL) u trajanju od ukupno 4 nedjelje za svaki šestonedjeljni
ciklus (Saltzov režim).
- AVF0780g: U kombinaciji sa bolusom 5-fluorouracil/folinska kiselina
(5-FU/FA) u trajanju od ukupno 6 nedjelja za svaki osmonedjeljni
ciklus (Roswell Parkov režim).
- AVF2192g: U kombinaciji sa bolusom 5-fluorouracil/folinska kiselina
(5-FU/FA) u trajanju od ukupno 6 nedjelja za svaki osmonedjeljni
ciklus (Roswell Parkov režim) kod pacijenata koji nijesu bili
optimalni kandidati za irinotekan kao prvu liniju terapije.
Tri dodatne studije sa bavacizumab-om sprovedene su kod pacijenata sa
mCRC ; u prvoj liniji (NO16966), u drugoj liniji bez prethodnog tretmana
bevacizumab-om (E3200) i u drugoj liniji sa prtethodnim liječenjem
bevacizumab-om nakon progresije bolesti u prvoj liniji (ML 18147). U
ovim studijama Avastin je bio primjenjivan u sljedećim režimima
doziranja, u kombinaciji sa FOLFOX-4 (5FU/LV/Oksaliplatin) i XELOX
(Kapecitabin/Oksaliplatin), i fluoropirimidin/irinotekan i
fluoropirimidin/oksaliplatin:
- NO16966: Avastin 7,5 mg/kg tjelesne težine na svake tri nedjelje u
kombinaciji sa oralnim kapecitabinom i intravenskim oksaliplatinom
(XELOX) ili Avastin 5 mg/kg na svake 2 nedjelje u kombinaciji sa
bolusom leukovorina plus 5-fluorouracil, poslije čega slijedi infuzija
5-fluorouracila, uz intravenski oksaliplatin (FOLFOX-4).
- E3200: Avastin 10 mg/kg tjelesne težine na svake 2 nedjelje u
kombinaciji sa bolusom leukovorina i 5-fluorouracila, poslije čega
slijedi infuzija 5-fluorouracila, uz intravenski oksaliplatin
(FOLFOX-4) kod bevacizumab-naivnih pacijenata.
- ML 18147; Avastin 5,0 mg/kg tjelesne težine svake 2 nedjelje ili
Avastin 7,5 mg/kg tjelesne težine svake 3 nedjelje u kombinaciji sa
fluoropirimidin/irinotekan ili fluoropirimidin/oksaliplatin kod
pacijenata sa progresijom bolesti nakon liječenja bevacizumab-om u
prvoj liniji. Upotreba režima sa irinotekan-om ili oksaliplatin-om se
primjenjivao u zavisnosti od toga da li je u prvoj liniji korišten
oksaliplatin ili irinotekan.
AVF2107g: Ovo je bila randomizirana, dvostruko slijepa aktivno
kontrolisana klinička studija treće faze koja je procjenjivala Avastin u
kombinaciji sa IFL hemioterapijom za prvu liniju terapije metastatskog
karcinoma kolona ili rektuma. Uzorak od 813 pacijenata je randomizovan
tako da je prva grupa dobijala IFL + placebo, a druga grupa IFL+Avastin
(5 mg/kg tjelesne težine na svake dvije nedjelje). Treća grupa od 110
pacijenata primala je bolus 5-FU/FA + Avastin (treća grupa).
Uključivanje u treću grupu bilo je prekinuto, kako je prethodno
planirano, čim je utvrđena i smatrana prihvatljivom bezbjednost primjene
Avastina sa režimom IFL. Sve terapije su nastavljane do progresije
bolesti. Ukupna srednja starost iznosila je 59,4 godine; 56,5%
pacijenata imalo je performans status 0 po ECOG (Eastern Cooperative
Oncology Group), a 43% vrijednost 1, dok ih je 0,4% imalo vrijednost 2.
Radioterapiji je prethodno bilo podvrgnuto 15,5% pacijenata, a 28,4% je
prethodno primalo i hemioterapiju.
Primarna promjenljiva efikasnosti za ovu studiju bila je ukupno
preživljavanje. Dodavanje Avastina uz IFL dovodilo je do statistički
značajnog produženja ukupnog preživljavanja, preživljavanja bez
progresije bolesti i ukupne stope odgovora (vidjeti Tabelu 4). Klinička
korist, mjereno ukupnim preživljavanjem, zabilježena je u svim prethodno
određenim podgrupama pacijenata, uključujući i one koji su definisani po
godinama starosti, polu, performans statusu, lokaciji primarnog tumora,
broju zahvaćenih organa i trajanju metastatske bolesti.
Rezultati efikasnosti Avastina u kombinaciji sa IFL-hemioterapijom
prikazani su na Tabeli 4.
Tabela 4. Rezultati efikasnosti iz studije AVF2107g
+-----------------------------------+---------------------------------------------------+
| | AVF2107g |
+:==================================+:=======================:+:=======================:+
| | Prva grupa | Druga grupa |
| | | |
| | IFL + Placebo | IFL + Avastin^(a) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenata | 411 | 402 |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno preživljavanje | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana- vrijeme (mjeseci) | 15,6 | 20,3 |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 14,29-16,99 | 18,46 – 24,18 |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika^(b) | 0,660 |
| | |
| | (p.vrijednost = 0.00004) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez progresije | | |
| bolesti | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana- vrijeme (mjeseci) | 6,2 | 10,6 |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,54 |
| | |
| | (p.vrijednost < 0,0001) |
+-----------------------------------+ |
| Vrijednost p^(b) | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupna stopa odgovora | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa (%) | 34,8 | 44,8 |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vrijednost p | (p.vrijednost =0,0036) |
+-----------------------------------+---------------------------------------------------+
| ^(a) 5mg/kg svake dvije nedjelje |
| |
| ^(b) U odnosu na kontrolnu grupu |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
a – 5mg / kg svake dvije nedelje
b – u odnosu na kontrolnu grupu
Od 110 pacijenata metodom randomizacije dodijeljenih Grupi 3 (5-FU/FA +
Avastin ), medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 18,3 mjeseci,
medijana preživljavanja bez progresije iznosila je 8,8 mjeseci.
AVF2192g: Ovo je bila randomizirana, dvostruko slijepa, aktivno
kontrolisana klinička studija druge faze kojom je procjenjivana
efikasnost i bezbjednost Avastina u kombinaciji sa protokolom 5-FU/FA
kao terapije prvog reda za metastatski kolorektalni karcinom kod
pacijenata koji nijesu bili optimalni kandidati za terapiju prvog reda
irinotekanom. Ukupno 105 pacijenata je randomizirano u grupu 5-FU/FA +
placebo, a 104 pacijenta u grupu 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg svake dvije
nedjelje). Sva terapija je nastavljena do progresije bolesti. Dodatak
Avastina 5 mg/kg svake dvije nedjelje uz 5-FU/FA doveo je do veće
objektivne stope odgovora, značajno dužeg preživljavanja bez progresije
bolesti i tendencije za duže preživljavanje u poređenju sa samom 5-FU/FA
hemioterapijom.
AVF0780g: ovo je bila randomizirana, otvorena, aktivno kontrolisana
klinička studija druge faze u kojoj je ispitivan Avastin u kombinaciji
sa protokolom 5-FU/FA kao prva linija terapije za metastatski karcinom
kolona i rektuma. Srednja starost ispitanika iznosila je 64 godine.
Prethodno je hemioterapiju primalo 19% pacijenata, a 14% je prethodno
podvrgavano radioterapiji. Od njih je 71 ispitanik nasumično određen da
prima bolus 5-FU/FA ili 5-FU/FA+ Avastin (5 mg/kg svake dvije nedjelje).
Treća grupa od 33 pacijenta primala je bolus ili 5-FU/FA+ Avastin (10
mg/kg svake dvije nedjelje). Pacijenti su tretirani do progresije
bolesti. Primarne krajnje tačke ispitivanja bile su objektivna stopa
odgovora i trajanje preživljavanja bez progresije. Dodavanje Avastina 5
mg/kg svake dvije nedjelje uz 5-FU/FA dovelo je do bolje objektivne
stope odgovora i dužeg trajanje preživljavanja bez progresije u
poređenju sa terapijom samo 5-FU/FA (vidjeti Tabelu 5). Ovi podaci o
efikasnosti su u skladu sa rezultatima ispitivanja AVF2107g.
Podaci o efikasnosti iz studija AVF0780g i AVF2192g u kojima je
ispitivan Avastin u kombinaciji sa 5-FU/FA hemioterapijom rezimirani su
na Tabeli 5.
Tabela 5: Rezultati efikasnosti za studije AVF0780g i AVF2192g
+------------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+
| | AVF0780g | AVF2192g |
+:=================+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+
| | 5-FU/FA | 5-FU/FA | 5-FU/FA | 5-FU/FA | 5-FU/FA |
| | | | | | |
| | | +Avastin^(a) | +Avastin^(b) | + placebo | +Avastin |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Broj pacijenata | 36 | 35 | 33 | 105 | 104 |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ukupno | | | | | |
| preživljavanje | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednje vrijeme | 13,6 | 17,7 | 15,2 | 12,9 | 16,6 |
| (mjeseci) | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Interval | | | | 10,35-16,95 | 13,63-19,32 |
| pouzdanosti 95% | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Odnos rizika^(c) | - | 0,52 | 1,01 | | 0,79 |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Vrijednost p | | 0,073 | 0,978 | | 0,16 |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Preživljavanje | | | | | |
| bez progresije | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednje vrijeme | 5,2 | 9,0 | 7,2 | 5,5 | 9,2 |
| (mjeseci) | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Odnos rizika | | 0,44 | 0,69 | | 0,5 |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Vrijednost p | - | 0,0049 | 0,217 | | 0,0002 |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ukupna stopa | | | | | |
| odgovora | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Stopa (%) | 16,7 | 40,0 | 24,2 | 15,2 | 26 |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Interval | 7,0-33,5 | 24,4-57,8 | 11,7-42,6 | 9,2-23,9 | 18,1-35,6 |
| pouzdanosti 95% | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Vrijednost p | | 0,029 | 0,43 | | 0,055 |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Trajanje | | | | | |
| odgovora | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednje vrijeme | NR | 9,3 | 5,0 | 6,8 | 9,2 |
| (mjeseci) | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 25-75 percentil | 5,5-NR | 6,1-NR | 3,8-7,8 | 5,59-9,17 | 5,88-13,01 |
| (mjeseci) | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ^(a)5mg/kg svake dvije nedjelje |
| |
| ^(b)10 mg/kg svake dvije nedjelje |
| |
| ^(c)U odnosu na kontrolnu grupu |
| |
| NR-Nije dostignuto |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
NO16966
Ovo je bila klinička studija faze III, randomizovana, dvostruko slijepa
(za bevacizumab) kojom je ispitivan Avastin 7,5 mg/kg u kombinaciji sa
oralnim kapecitabilnom i IV oksaliplatinom (XELOX), koji su davani po
režimu jednom u tri nedjelje; ili Avastin 5 mg/kg u kombinaciji sa
leukovorinom s 5-fluorouracil bolusom poslije čega je slijedila infuzija
5-fluorouracila uz IV oksaliplatinu (FOLFOX-4) po režimu jednom u dvije
nedjelje. Ova studija je imala dva dijela: inicijalno, otvoreni dio sa
dvije grupe (Prvi dio) u kome su pacijenti bili randomizovani u dvije
različite terapijske grupe (XELOX i FOLFOX-4) i potom 2 x 2 faktorske 4
grupe (drugi dio) u kome su pacijenti bili randomizovani u četiri
terapijske grupe (XELOX + placebo, FOLFOX-4+ placebo, XELOX + Avastin,
FOLFOX-4+ Avastin). U drugom dijelu, terapijski režim je bio dvostruko
slijep u pogledu Avastina.
Približno po 350 pacijenata je randomizovano u svakoj od ove četiri
terapijske grupe u drugom dijelu studije.
Tabela 6. Terapijski režimi u studiji N016966 (mCRC)
+:-------------------+:-------------------+:-------------------+:----------------------+
| | Terapija | Početna doza | Režim |
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| FOLFOX-4 | Oksaliplatin | 85 mg/m² IV 2 h | Oksaliplatin prvog |
| | | | dana |
| ili | | | |
| | | | Leukovorin prvog i |
| FOLFOX-4 +Avastin | | | drugog dana |
| | | | |
| | | | 5-fluorouracil IV |
| | | | bolus/infuzija, oba i |
| | | | prvog i drugog dana |
| +--------------------+--------------------+ |
| | Leukovorin | 200 mg/m² IV 2 h | |
| +--------------------+--------------------+ |
| | 5-Fluorouracil | 400 mg/m² IV | |
| | | bolus, 600 mg/ m² | |
| | | IV 22 h | |
| +--------------------+--------------------+-----------------------+
| | Placebo ili | 5 mg/kg IV 30-90 | Prvog dana prije |
| | Avastin | min | FOLFOX-4, na svake 2 |
| | | | nedjelje |
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| XELOX | Oksaliplatin | 130 mg/m² IV 2 h | Oksaliplatin prvog |
| | | | dana |
| ili | | | |
| | | | Kapecitabin oralni, |
| XELOX+ Avastin | | | 2x na dan tokom dvije |
| | | | nedjelje (poslije |
| | | | čega slijedi 1 |
| | | | nedjelja bez |
| | | | terapije) |
| +--------------------+--------------------+ |
| | Kapecitabin | 1000 mg/m² oralno, | |
| | | 2 x na dan | |
| +--------------------+--------------------+ |
| | | | |
| +--------------------+--------------------+-----------------------+
| | Placebo ili | 7.5 mg/kg IV 30-90 | Prvog dana, prije |
| | Avastin | min | XELOX, jednom u 3 |
| | | | nedjelje |
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| 5-Fluorouracil: IV bolus injekcija neposredno poslije leukovorina |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
Primarni parametar efikasnosti u ovom ispitivanju bilo je trajanje
preživljavanja bez progresije bolesti. U ovoj studiji, postojala su dva
primarna cilja: da se pokaže da XELOX nije inferiorniji od FOLFOX-4 i da
se pokaže da je Avastin u kombinaciji sa FOLFOX-4 ili XELOX
hemioterapijom superiorniji od režima u kome se daje samo hemioterapija.
Oba ko-primarna cilja su ispunjena:
i) Neinferiornost u grupama koje su primale XELOX u poređenju sa onima
koje su primale FOLFOX-4 pokazano je u ukupnom poređenju u smislu
preživljavanja bez progresije bolesti i ukupnog preživljavanja u per
protokol populaciji.
ii) Superiornost grupa koje su primale Avastin, u poređenju sa onima
koji su primali samo hemioterapiju u ukupnom poređenju pokazana je u
smislu preživljavanja bez progresije bolesti u populaciji ITT (koja je
primila bar jednu dozu ispitivanog lijeka) (Tabela 7).
Sekundarne analize preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu
procjene odgovora „na terapiji“ potvrdile su značajno superiorniju
kliničku korist za pacijente liječene Avastinom (analize su pokazane na
Tabeli 7), što je u skladu sa statistički značajnom koristi koja je
zabilježena u objedinjenoj analizi.
Tabela 7. Ključni rezultati analize superiornosti (ITT populacija koja
je primila bar jednu dozu ispitivanog lijeka, studija NO16966)
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Parametri praćenja | FOLFOX-4 | FOLFOX-4 | Vrijednost p |
| (mjeseci) | ili XELOX | or XELOX | |
| | | | |
| | + Placebo | + Bevacizumab | |
| | | (n=699) | |
| | (n=701) | | |
+:========================+:===================+:===================+:===================+
| Primarni parametar praćenja |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja vrijednost | 8,0 | 9,4 | 0,0023 |
| PFS** | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (97.5% | 0,83 (0,72–0,95) | |
| CI)a | | |
+-------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Sekundarni paramentri praćenja |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja vrijednost PFS | 7,9 | 10,4 | < 0.0001 |
| (na terapiji)** | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (97.5% CI) | 0,63 (0,52-0,75) | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ukupna stopa odgovora | 49,2% | 46,5% | |
| (Procjena | | | |
| istraživača)** | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednje ukupno | 19,9 | 21,2 | 0.0769 |
| preživljavanje* | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (97.5% CI) | 0,89 (0,76-1,03) | |
+-------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
* Analiza ukupnog preživljavanja, zaključno sa 31. januarom 2007.
** Primarna analiza zaključno sa 31. januarom 2006.
^(a)u odnosu na kontrolnu grupu
U terapijskoj podgrupi koja je primala FOLFOX, medijana trajanja
preživljavanja bez progresije (vrijednost PFS medijane) iznosila je 8,6
mjeseci u grupi koja je primala placebo i 9,4 mjeseci u grupi koja je
primala bevacizumab, HR = 0,89; 97,5% CI = [0,73 ; 1,08]; vrijednost p =
0,1871, dok su odgovarajući rezultati u podgrupi koja je primala XELOX
iznosili 7,4 prema 9,3 mjeseci, HR = 0,77; 97,5% CI = [0,63 ; 0,94];
vrijednost p = 0,0026.
Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 20,3 mjeseci u grupi koja je
primala placebo i 21,2 mjeseci u grupi koja je primala bevacizumab u
podgrupi FOLFOX, HR=0,94; 97,5% CI = [0,75 ; 1,16]; vrijednost p =
0,4937, dok su odgovarajući rezultati u podgrupi koja je primala XELOX
iznosili 19,2 prema 21,4 mjeseci, HR = 0,84; 97,5% CI = [0,68 ; 1,04];
vrijednost p = 0.0698.
ECOG E3200
Ovo je bila klinička studije III faze, randomizirana, aktivno
kontrolisana, otvorena, u kojoj se ispitivana primjena lijeka Avastin
10 mg/kg u kombinaciji sa leukovorinom sa bolusom 5‑fluorouracila i
potom infuzijom 5‑fluorouracila sa IV oksaliplatinom (FOLFOX-4), što se
davalo jednom u dvije nedjelje kod već liječenih pacijenata (druga
linija terapije) sa uznapredovalim kolorektalnim karcinomom. U
hemioterapijskoj grupi, režim FOLFOX-4 je korišćen po istom režimu i u
istim dozama kao što je prikazano na Tabeli 6 za studiju NO16966.
Primarni parametar efikasnosti za ovo istraživanje bilo je ukupno
preživljavanje, koje se definiše kao vrijeme od randomizacije do smrti,
nezavisno od uzroka. Randomizirano je 829 pacijenata (292 FOLFOX-4, 293
Avastin + FOLFOX-4 244 Avastin monoterapija). Dodavanje Avastina uz
FOLFOX-4 dovodilo je do statistički značajnog produženja preživljavanja.
Zabilježeni su i statistički značajno poboljšanje preživljavanja bez
progresije bolesti i objektivna stopa odgovora (vidjeti Tabelu 8).
Tabela 8. Rezultati efikasnosti za studiju E3200
+:-------------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| | E3200 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | FOLFOX-4 | FOLFOX-4 Avastin^(a) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenata | 292 | 293 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 10,8 | 13.0 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Interval pouzdanosti 95% | 10,12 – 11,86 | 12.09 – 14.03 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika^(b) | 0,751 |
| | |
| | (vrijednost p = 0,0012) |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 4,5 | 7.5 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,518 |
| | |
| | (vrijednost p < 0,0001) |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| Objektivna stopa odgovora |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa | 8,6% | 22.2% |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | (vrijednost p < 0,0001) |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ^(a) 10 mg/kg jednom u dvije nedjelje |
| |
| ^(b) U odnosu na kontrolnu grupu |
+------------------------------------------------------------------------------------+
Nije zabilježena značajna razlika u trajanju ukupnog preživljavanja
između pacijenata koji su primali monoterapiju Avastinom i onih koji su
primali FOLFOX-4. Preživljavanje bez progresije bolesti i objektivna
stopa odgovora bili su lošiji u grupi koja je primala Avastin
monoterapiju u poređenju sa grupom koja je primala FOLFOX-4.
ML18147
Ovo je bila klinička studija III faze, randomizovana, kontrolisana,
otvorena, u kojoj je ispitivana primjena lijeka Avastin 5.0 mg/kg ili
7.5 mg/kg svake 3 nedjelje u kombinacji sa hemioterapijom na bazi
fluoropirimidina u odnosu na hemioterapiju baziranu na fluropirimidinu
kod pacijenata sa mCRC koji su progredirali na prvu liniju režima koji
sadrži bevacizumab.
Pacijenti sa histološki potvrđenim mCRC i progresijom bolesti su
randomizovani 1:1 u roku od 3 mjeseca, nakon prekida terapije
bevacizumab-om u prvoj liniji nastavili su da primaju hemioterapiju na
bazi fluoropirimidina/oksaliplatina ili fluoropirimidina/irinotekana
(hemioterapija je mijenjana zavisno od prve linije hemioterapije) sa ili
bez bevacizumaba. Terapija je primjenjivana do progresije bolesti ili
neprihvatljive toksičnosti. Primarna mjera ishoda bilo je ukupno
preživljavanje definisano kao vrijeme od randomizacije do smrti iz bilo
kog razloga.
Ukupno 820 pacijenata je randomizirano. Dodavanje bevacizumaba
hemioterapiji na bazi fluoropirimidina dovodilo je do statistički
značajnog produženja preživljavanja pacijenata sa mCRC koji su
progredirali na prvu liniju režima koji sadrži bevacizumab (ITT = 819)
(vidjeti Tabelu 9).
Tabela 9. Rezultati efikasnosti iz studije ML18147 (ITT populacija)
+------------------------+-------------------------------------------------------------------+
| | ML18147 |
+:=======================+:==============================:+:================================:+
| | Hemoterapija na bazi | Hemoterapija na bazi |
| | fluoropirimidina/irinotekana | fluoropirimidina/irinotekana ili |
| | ili | fluoropirimidina/oksaliplatina + |
| | fluoropirimidina/oksaliplatina | Avastin^(a) |
+------------------------+--------------------------------+----------------------------------+
| Broj pacijenata | 410 | 409 |
+------------------------+--------------------------------+----------------------------------+
| Ukupno preživljavanje | |
+------------------------+--------------------------------+----------------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 9,8 | 11,2 |
+------------------------+--------------------------------+----------------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,81 (0,69,0,94) p vrijednost=0,0062 |
+------------------------+--------------------------------+----------------------------------+
| Preživljavanje bez | | |
| progresije bolesti | | |
+------------------------+--------------------------------+----------------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 4,1 | 5,7 |
+------------------------+--------------------------------+----------------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,68 (0,59,0,78) (p vrijednost <0,0001) |
+------------------------+-------------------------------------------------------------------+
| Objektivna stopa | |
| odgovora (ORR) | |
+------------------------+--------------------------------+----------------------------------+
| Pacijenti uključeni u | 406 | 404 |
| analizu | | |
+------------------------+--------------------------------+----------------------------------+
| stopa | 3,9% | 5,4% |
+------------------------+--------------------------------+----------------------------------+
| | (p vrijednost=0,3113) |
+------------------------+-------------------------------------------------------------------+
^(a)5mg/kg svake 2 nedjelje ili 7,5mg/kg svake 3 nedjelje
Statistički značajan napredak u preživljavanju bez progresije bolesti je
takođe primijećen. Objektivna stopa odgovora je bila niska kod obije
liječene grupe i razlika nije bila značajna.
U studiji E3200 korišćena je 5 mg/kg/nedjeljno ekvivelentna doza
bevacizumaba kod bevacizumab-naivnih pacijenata, dok je u studiji ML
18147 korišćena 2.5 mg/kg/nedjeljno ekvivalentna doza bevacizumaba kod
pacijenata koji su prethodno liječeni bevacizumab-om. Unakrsno poređenje
studija u pogledu podataka o efikasnosti i bezbjednosti je ograničeno
usljed razlika između studija, naročito u populaciji pacijenata,
prethodne izloženosti bevacizumabu i režima hemioterapije. Obije
ekvivalentne doze bevacizumaba 5 mg/kg/nedjeljno i 2.5 mg/kg/nedjeljno
obezbijedile su statistički značajnu korist u pogledu ukupnog
preživljavanja (HR 0.751 u studiji E3200; HR 0.81 u studiji ML18147) i
preživljavanja bez progresije bolesti (HR 0.518 u studiji E3200; HR 0.68
u studiji ML 18147). U pogledu bezbjednosti, postoji veća ukupna
učestalost neželjenih događaja gradusa 3-5 u studiji E3200 u odnosu na
studiju ML18147.
Metastatski karcinom dojke (mBC)
Dvije velike studije faze III su dizajnirane da ispituju efekat terapije
lijekom Avastin u kombinaciji sa dva individualna hemioterapijska
agensa, mjereno primarnim ciljem – preživljavanjem bez progresije
bolesti. U obije studije primijećeno je klinički i statistički značajno
poboljšanje u preživljavanju bez progresije bolesti.
Sumirani rezultati za individualne hemioterapijske agense uključene u
indikacije su sljedeći:
- Studija E2100 (paklitaksel)
Povećanje medijane preživljavanja bez progresije bolesti, koja iznosi
5,6 mjeseci, HR 0.421 (p<0.0001, 95% CI 0.343; 0.516)
- Studija AVF3694g (kapecitabin)
Povećanje medijane preživljavanja bez progresije bolesti, koja iznosi
2.9 mjeseci, HR 0.69 (p<0.0002, 95% CI 0.56; 0.84)
Detalji i rezultati svake studije su dati dalje u tekstu.
ECOG E2100
Studija E2100 je bila otvoreno, randomizirano, aktivno kontrolisano,
multicentrično kliničko ispitivanje u kome je procjenjivan Avastin u
kombinaciji sa paklitakselom za lokalno recidivirajući ili metastatski
karcinom dojke kod pacijenata koji prethodno nijesu primali
hemioterapiju za lokalno recidivirajuću ili metastatsku bolest.
Pacijenti su raspoređeni u grupi koja je primala samo paklitaksel (90
mg/m² IV tokom 1 časa jednom nedjeljno tokom tri od četiri nedjelje) ili
kombinaciju sa Avastinom (10 mg/kg IV infuzija na svake 2 nedjelje).
Prethodna hormonska terapija za liječenje metastatske bolesti bila je
dozvoljena. Adjuvantna terapija taksanom bila je dozvoljena samo ako je
bila završena najmanje 12 mjeseci prije uključivanja u studiju. Od 722
pacijenta u ovoj studiji, većina je imala HER-2 negativnu bolest (90%),
a za mali broj pacijenata nije bilo poznato (8%) ili su imali potvrđeni
HER-2 pozitivni status (2%), koji su prethodno bili liječeni ili su
smatrani neodgovarajućim za terapiju trastuzumabom. Štaviše, 65% ovih
pacijenata su primali adjuvantnu hemioterapiju uključujući 19% prethodno
liječenih taksanima i 49% antraciklinima. Isključeni su svi pacijenti sa
metastazama na centralnom nervnom sistemu, uključujući i one kojima su
prethodno liječene ili resecirane lezije na mozgu.
U studiji E2100 pacijenti su primali terapiju do progresije bolesti. U
situaciji u kojoj je bio potreban rani prekid hemioterapije, nastavljena
je terapija Avastinom kao jedinim agensom sve do progresije bolesti.
Karakteristike pacijenata bile su slične u svim ispitivanim grupama.
Primarni cilj ovog ispitivanja bilo je preživljavanje bez progresije
bolesti (PFS), na osnovu procjene progresije bolesti od strane
ispitivača u studiji. Uz to, sproveden je i nezavisni pregled primarnih
ciljeva. Rezultati ove studije prikazani su na Tabeli 10.
Tabela 10. Rezultati efikasnosti studije E2100
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije |
+:=================:+:=================:+:===================:+:=================:+:===================:+
| | Procjena ispitivača* | Procjena IRF |
+-------------------+-------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| | Paklitaksel | Paklitaksel/Avastin | Paklitaksel | Paklitaksel/Avastin |
| | | | | |
| | (n=354) | (n=368) | (n=354) | (n=368) |
+-------------------+-------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| Medijana PFS | 5,8 | 11,4 | 5,8 | 11,3 |
| (mjeseci) | | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| HR | 0.421 | 0,483 |
| | | |
| (95% CI) | (0,343 ; 0,.516) | (0,385 ; 0,607) |
+-------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------+
| vrijednost p | <0,0001 | <0,0001 |
+-------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------+
| Stope odgovora (za pacijente sa mjerljivom bolešću) |
+-------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------+
| | Procjena ispitivača | Procjena IRF |
+-------------------+-------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| | Paklitaksel | Paklitaksel/Avastin | Paklitaksel | Paklitaksel/Avastin |
| | | | | |
| | (n=273) | (n=252) | (n=243) | (n=229) |
+-------------------+-------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| % pacijenata s | 23.4 | 48.0 | 22.2 | 49.8 |
| objektivnim | | | | |
| odgovorom | | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| vrijednost p | <0.0001 | <0.0001 |
+-------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------+
| | | |
+-------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------+
* primarna analiza
+------------------------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+:========================+:==========================:+:===========================:+
| | Paklitaksel | Paklitaksel/Avastin |
| | | |
| | (n=354) | (n=368) |
+-------------------------+----------------------------+-----------------------------+
| Medijana OS (mjeseci) | 24,8 | 26,5 |
+-------------------------+----------------------------+-----------------------------+
| HR | 0,869 |
| | |
| (95% CI) | (0,722 ; 1,046) |
+-------------------------+----------------------------------------------------------+
| vrijednost p | 0,1374 |
+-------------------------+----------------------------------------------------------+
Klinička korist od Avastina mjerena pomoću PFS (preživljavanje bez
progresije bolesti) zabilježena je kod svih prethodno definisanih
testiranih podgrupa (uključujući i interval bez bolesti, broj lokacija
metastaza, prethodno primanje adjuvantne hemioterapije i status
estrogenskih receptora (ER)).
AVF3694g
Studija AVF3694g je bila multicentrično, randomizovano, placebom
kontrolisano ispitivanje faze III, dizajnirano da procijeni efikasnost i
bezbjednost primjene lijeka Avastin u kombinaciji sa hemioterapijom u
poređenju sa hemioterapijom plus placebo, kao prva linija terapije za
pacijente sa HER2 negativnim metastatskim ili lokalno recividirajućim
karcinomom dojke.
Hemioterapija je izabrana od strane istraživača prije randomizacije
pacijenata u odnosu 2:1, da primaju hemioterapiju plus Avastin ili
hemioterapiju plus placebo. Izbor hemioterapije je uključivao
kapecitabin, taksan (proteinom vezani paklitaksel, docetaksel) i
antraciklinske agense (doksorubicin//ciklofosfamid,
epirubicin/ciklofosfamid, 5-fluorouracil/doksorubicin/ciklofosfamid,
5-fluorouracil/epirubicin/ciklofosfamid) koji su primjenjivani na svake
3 nedjelje (q3w). Avastin ili placebo su primjenjivani u dozi od 15mg/kg
na svake 3 nedjelje.
Ova studija se sastojala iz slijepe faze, opcione otvorene faze nakon
progresije i faze praćenja preživljavanja. U toku slijepe faze,
pacijenti su primali hemioterapiju i studijski lijek (Avastin ili
placebo) na svake 3 nedjelje do progresije bolesti, toksičnosti koja
ograničava liječenje ili smrtnog ishoda. Pri dokumentovanoj progresiji
bolesti, pacijenti koji su išli u opcionu fazu otvorenog ispitivanja
mogli su da primaju Avastin sa širokom paletom terapije druge linije.
Statističke analize su rađene posebno za: 1) pacijente koji su primali
kapecitabin u kombinaciji sa Avastinom ili placebom; 2) pacijente koji
su primali hemioterapiju na bazi taksana ili antraciklina u kombinaciji
sa Avastinom ili placebom. Primarni cilj studije je bilo preživljavanje
bez progresije bolesti (PFS) prema procjeni istraživača. Dodatno,
primarni cilj je bio procjenjivan i od strane nezavisne komisije (IRC –
indipendent review committee).
Rezultati ove studije iz analiza preživljavanja bez progresije bolesti,
definisane finalnim protokolom i stepena odgovora za nezavisni dio
stidije AVF3694g sa primjenom kapecitabina, prikazani su u Tabeli 11.
Takođe su prikazani i rezultati iz eksploratorne analize ukupnog
preživljavanja koja je uključivala još dodatnih 7 mjeseci praćenja
(približno 46% pacijenata je umrlo). Procenat pacijenata koji su primali
Avastin u fazi otvorenog ispitivanja je iznosio 62.1% u grupi koja je
prethodno primala kapecitabin + placebo i 49.9% u grupi koja je
prethodno primala kapecitabin + Avastin.
Tabela 11. Rezultati efikasnosti u studiji AVF3694g: - Kapecitabin^(a) i
Avastin/Placebo (Kap + Avastin/PI)
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti^(b) |
+:==============:+:==============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+
| | Procjena istraživača | Procjena nezavisne komisije (IRC) |
+----------------+----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Kap + PI | Kap + Avastin | Kap + PI | Kap + Avastin |
| | | | | |
| | (n=206) | (n=409) | (n=206) | (n=409) |
+----------------+----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Medijana PFS | 5.7 | 8.6 | 6.2 | 9.8 |
| | | | | |
| (mjeseci) | | | | |
+----------------+----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Odnos rizika u | 0.69 | 0.68 |
| poređenju sa | | |
| placebom | (0.56; 0.84) | (0.54; 0.86) |
| | | |
| (95% CI) | | |
+----------------+----------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Vrijednost p | 0.0002 | 0.0011 |
+----------------+----------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Stope odgovora (za pacijente sa mjerljivom bolešću)^(b) |
+---------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| | Kap + PI | Kap + Avastin |
| | | |
| | (n=161) | (n=325) |
+---------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| %pacijenata sa objektivnim | 23.6 | 35.4 |
| odgovorom | | |
+---------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Vrijednost p | 0.0097 |
+---------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje^(b) |
+---------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
| HR | 0.88 (0.69;1.13) |
| | |
| (95% CI) | |
+---------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrijednost p | 0.33 |
| | |
| (eksploratorna) | |
+---------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
^(a) 1000mg/m2 oralno 2 puta dnevno tokom 14 dana, na svake 3 nedjelje
^(b) Stratifikovana analiza je uključivala sve progresije i smrtne
ishode, osim kod onih pacijenata kod kojih je započeta terapija koja
nije po protokolu prije dokumentovane progresije; podaci za ove
pacijente su cenzurisani na posljednjoj procjeni tumora prije
započinjanja terapije po protokolu.
Sprovedena je i nestratifikovana analiza preživljavanja bez progresije
bolesti (procijenjena od strane istraživača), koja nije cenzurisala
podatke iz terapije koja nije po protokolu, a koja je primijenjena prije
progresije bolesti.
Rezultati ove analize su bili vrlo slični sa primarnim rezultatima
preživljavanja bez progresije bolesti.
Nesitnoćelijski karcinom pluća (NSCLC)
Prva linija liječenja neskvamoznog NSCLC-a u kombinaciji sa
hemoterapijom na bazi platine
Bezbjednost i efikasnost Avastina, uz hemioterapiju baziranu na platini
u prvoj liniji terapije pacijenata sa neskvamoznim nesitnoćelijskim
karcinomom pluća ispitivani su u studijama E4599 i BO17704. Ukupna
korist za preživljavanje pokazana je u studiji E4599 sa dozom
bevacizumaba od 15 mg/kg svake 3 nedjelje. Studija BO17704 pokazala je
da obije doze: od 7,5 mg/kg svake 3 nedjelje i 15 mg/kg svake 3 nedjelje
povećavaju preživljavanje bez progresije bolesti i stopu odgovora.
E4599
E4599 je bilo otvoreno, randomizovano, aktivno kontrolisano
multicentrično kliničko ispitivanje za procjenu Avastina kao prve linije
terapije za pacijente sa lokalno uznapredovalim (stadijum IIIb sa
malignom pleuralnom efuzijom), metastatskim ili recidivirajućim NSCLC
kada nema pretežno skvamoznu histologiju.
Pacijenti su randomizacijom podijeljeni u grupe da primaju hemioterapiju
na bazi platine (paklitaksel 200 mg/m² i karboplatin AUC = 6,0, oba kao
IV infuzija) (PC) prvog dana svakog tronedjeljnog ciklusa najviše do 6
ciklusa ili PC u kombinaciji sa Avastinomu dozi od 15 mg/kg u IV
infuziji prvog dana svakog tronedjeljnog ciklusa. Po okončanju šest
ciklusa hemioterapije karboplatin-paklitaksel ili po preranom prekidu
hemioterapije, pacijenti u grupi koja je primala Avastin +
karboplatin-paklitaksel nastavili su da primaju Avastin kao monoterapiju
svake 3 nedjelje do progresije bolesti. U ove dvije grupe raspoređeno je
878 pacijenata.
Tokom ove studije od pacijenata koji su primili probnu terapiju 32,2%
(136/422) pacijenata su primili 7-12 davanja Avastina, a 21,1% (89/422)
primili su 13 ili više davanja Avastina.
Primarni parametar praćenja bilo je trajanje preživljavanja. Rezultati
su prikazani na Tabeli 12.
Tabela 12. Rezultati efikasnosti za studiju E4599
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Prva grupa: | Druga grupa: |
| | Karboplatin/ | Karboplatin/ |
| | paklitaksel | paklitaksel + Avastin |
| | | |
| | | 15 mg/kg/svake 3 |
| | | nedjelje |
+:====================+:=======================:+:=======================:+
| Broj pacijenata | 444 | 434 |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno | | |
| preživljavanje | | |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 10,3 | 12,3 |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,80 (p=0,003) |
| | |
| | 95%CI (0,69 0,93) |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez | | |
| progresije | | |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 4,8 | 6,4 |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,65 (p<0,0001) |
| | |
| | 95%CI (0,56 0,76) |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupna stopa | | |
| odgovora | | |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa (procenata) | 12,9 | 29,0 (p<0,0001) |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
U jednoj eksploratornoj analizi, obim koristi od Avastina za ukupno
preživljavanje bio je manje izražen u podgrupi pacijenata koji nijesu
imali histološki adenokarcinom.
BO17704
Studija BO17704 bila je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje
treće faze u kojoj je Avastin dodat cisplatinu i gemcitabinu i upoređen
sa terapijom koja se sastojala od placeba, cisplatina i gemcitabina kod
pacijenata sa lokalno uznapredovalim (stadijum IIIb sa metastazama u
supraklavikularnom limfnom čvoru ili malignom pleuralnom ili
perikardijalnom efuzijom), metastatskim ili recidivirajućim
ne-skvamoznim NSCLC koji ranije nijesu primali hemioterapiju. Primarni
parametar praćenja bio je preživljavanje bez progresije (PFS),
sekundarni parametar praćenja uključivao je trajanje ukupnog
preživljavanja.
Pacijenti su bili randomno podijeljeni u grupe da primaju hemioterapiju
na bazi platine, cisplatin 80 mg/m² u i.v. infuziji prvog dana i
gemcitabin 1250 mg/m² u i.v. infuziji prvog i osmog dana svakog
tronedjeljnog ciklusa najviše do 6 ciklusa (CG) plus placebo ili CG plus
Avastin u dozi od 7,5 ili 15 mg/kg u IV infuziji prvog dana svakog
tronedjeljnog ciklus. U grupi koja je sadržala Avastin pacijenti su
mogli da primaju Avastin kao monoterapiju svake 3 nedjelje do progresije
bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Rezultati ovog ispitivanja
pokazuju da 94% (277/296) pacijenata koji su ispunjavali uslove su i
nastavili da primaju monoterapiju bevacizumabom u sedmom ciklusu. Visoki
procenat pacijenata (približno 62%) je nastavilo da prima različite
anti-kancer terapije koje nijesu bile definisane protokolom, što je
moglo uticati na analizu ukupnog preživljavanja.
Rezultati ispitivanja efikasnosti prikazani su u Tabeli 13.
Tabela 13. Rezultati ispitivanja efikasnosti u studiji BO17704
+--------------------+------------------------+------------------------+------------------------+
| | Cisplatin/gemcitabin + | Cisplatin/gemcitabin + | Cisplatin/gemcitabin + |
| | placebo | Avastin (7,5 mg/kg | Avastin (15 mg/kg |
| | | svake 3 nedjelje) | svake 3 nedjelje) |
+:===================+:======================:+:======================:+:======================:+
| Broj pacijenata | 347 | 345 | 351 |
+--------------------+------------------------+------------------------+------------------------+
| Preživljavanje bez | | | |
| progresije | | | |
+--------------------+------------------------+------------------------+------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 6,1 | 6,7 (p=0,0026) | 6,5 (p=0,0301) |
+--------------------+------------------------+------------------------+------------------------+
| Odnos rizika | | 0,75 (0,62; 0,91) | 0,82 (0,68; 0,98) |
+--------------------+------------------------+------------------------+------------------------+
| Najbolja ukupna | 20,1% | 34,1% (p<0,0001) | 30,4% (p=0,0023) |
| stopa odgovora^(a) | | | |
+--------------------+------------------------+------------------------+------------------------+
| ^(a)pacijenti sa mjerljivom bolešću prije uvođenja terapije |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+:===================+:==================:+:==================:+:==================:+
| Medijana (mjeseci) | 13.1 | 13.6 | 13.4 |
| | | | |
| | | (p = 0.4203) | (p = 0.7613) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika | | 0.93 | 1.03 |
| | | [0.78; 1.11] | [0.86, 1.23] |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Prva linija liječenja neskvamoznog NSCLC a sa aktivirajućim mutacijama
EGFR-a u kombinaciji sa erlotinibom
JO25567
Studija JO25567 bila je randomizovana, otvorena, multicentrična studija
faze II, sprovedena u Japanu sa ciljem utvrđivanja efikasnosti i
bezbjednosti lijeka Avastin kao dodatka erlotinibu kod pacijenata
oboljelih od neskvamoznog NSCLC-a sa aktivirajućim mutacijama EGFR-a
(delecija eksona 19 ili mutacija L858R u eksonu 21) koji prethodno
nijesu primali sistemsku terapiju za bolest gradusa IIIB/IV ili
recidivirajuću bolest.
Primarna mjera ishoda bilo je preživljenje bez progresije bolesti (PFS)
prema ocjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela. Sekundarne mjere ishoda
uključivale su ukupno preživljavanje, stepen odgovora, stepen kontrole
bolesti, trajanje odgovora i bezbjednost.
Kod svakog pacijenta se prije odabira određivao status mutacija EGFR-a,
nakon čega su 154 pacijenta randomizirana ili u grupi koja je primala
erlotinib + Avastin (erlotinib 150 mg na dan, peroralno + Avastin [15
mg/kg i.v. svake 3 nedjelje]) ili u grupu koja je primala monoterapiju
erlotinibom (150 mg na dan, peroralno) do progresije bolesti ili pojave
neprihvatljive toksičnosti. Ako nije došlo do progresije bolesti, prekid
primjene jednog od ljekova uključenih u studiju u grupi liječenoj
erlotinibom + lijekom Avastin nije prouzrokovao prekid primjene drugog
lijeka uključenog u studiju kao što je specificirano u protokolu
ispitivanja.
Rezultati efikasnosti za ovu studiju su prikazani u Tabeli 14.
Tabela 14 Rezultati efikasnosti za studiji JO25567
+:----------------------------------------+:-------------:+:-------------:+
| | Erlotinib | Erlotinib + |
| | | Avastin |
| | N = 77^(#) | |
| | | N = 75^(#) |
+-----------------------------------------+---------------+---------------+
| PFS^ (mjeseci) | 9,7 | 16,0 |
| | | |
| Medijana | | |
+-----------------------------------------+---------------+---------------+
| HR (95% CI) | 0,54 (0,36; 0,79) |
| | |
| p-vrijednost | 0,0015 |
+-----------------------------------------+---------------+---------------+
| Stopa ukupnog odgovora | 63,6% (49) | 69,3% (52) |
| | | |
| Stopa (n) | | |
| | | |
| p-vrijednost | | |
| +---------------+---------------+
| | 0,4951 |
+-----------------------------------------+---------------+---------------+
| Ukupno preživljavanje* (mjeseci) | 47,4 | 47,0 |
| | | |
| Medijana | | |
+-----------------------------------------+---------------+---------------+
| HR (95% CI) | 0,81 (0,53; 1,23) |
| | |
| p-vrijednost | 0,3267 |
+-----------------------------------------+-------------------------------+
# Ukupno su randomizirana 154 pacijenta (ECOG funkcionalni status 0 ili
1). Međutim, dva randomizirana pacijenta su prekinula učestvovanje u
studiji prije nego što su primila bilo koju ispitivanu terapiju
^ Slijepa nezavisna ocjena podataka bez saznanja kojoj randomizacijskoj
grupi podaci pripadaju (engl. Blinded independent review) (protokolom
definisana primarna analiza)
* Eksploracijska analiza: finalna OS analiza nakon kliničkog presjeka
31. oktobra 2017., približno 59% pacijenata je umrlo.
CI, interval pouzdanosti; HR, odnos rizika na osnovu nestratifikovane
Coxove regresijske analize; ND, nije postignuto.
Uznapredovali i/ili metastatski karcinom bubrega (mRCC)
Avastin u kombinaciji sa Interferonom alfa-2a kao prva linija terapije
za uznapredovali i/ili metastatski karcinom bubrega (BO17705)
Ovo je bilo dvostruko slijepo kliničko ispitivanje III faze, sprovedeno
da se procijene efikasnost i bezbjednost primjene Avastina u kombinaciji
sa interferonom (IFN) alfa-2a (Roferon^(®)) u poređenju sa IFN alfa-2a
monoterapijom kao prvom linijom terapije za mRCC. Randomizovano je 649
pacijenata (liječeno 641) koji su imali Karnofsky Performans Status
(KPS) ≥ 70%, bez metastaza na CNS-u i sa adekvatnom funkcijom organa.
Pacijenti su nefrektomisani zbog primarnog karcinoma bubrega. Avastin
10 mg/kg je primjenjivan na svake dvije nedjelje do progresije bolesti.
IFN alfa-2a je primjenjivan najduže do 52 nedjelje ili do progresije
bolesti u preporučenoj početnoj dozi od 9 MIU tri puta nedjeljno, a
dozvoljavalo se smanjenje doze do 3 MIU tri puta nedjeljno, u dva
koraka. Pacijenti su stratifikovani po zemljama i po Motzerovom skoru i
pokazalo se da su terapijske grupe dobro uravnotežene u pogledu
prognostičkih faktora.
Primarni cilj studije je bilo ukupno preživljavanje, a jedan od
sekundarnih ciljeva studije je bio preživljavanje bez progresije
bolesti. Dodavanje Avastina IFN-alpha-2a značajno je povećao PFS i stopu
objektivnog tumorskog odgovora. Ovi rezultati su potvrđeni nezavisnom
radiološkom provjerom. Međutim, povećanje od 2 mjeseca, kada je u
pitanju primarni parametar praćenja studije, nije bilo statistički
značajno (HR= 0.91). Veliki dio pacijenata (približno 63% IFN/placebo;
55% avastin/placebo) je poststudijski primio različite anti- kancer
terapije koje nijesu bile definisane protokolom, uključujući i
antineoplastične agense, koji bi mogli uticati na analizu ukupnog
preživljavanja.
Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 15.
Tabela 15. Rezultati efikasnosti za studiju BO17705
+:------------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| | BO17705 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Placebo+ IFN^(a) | Bv^(b) + IFN^(a) |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenata | 322 | 327 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez progresije | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 5,4 | 10,2 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,63 |
| | |
| 95% CI | 0,52; 0,75 |
| | |
| | (vrijednost p < 0,0001) |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora | 289 | 306 |
| (%) kod pacijenata sa | | |
| mjerljivom bolešću | | |
| | | |
| n | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa odgovora | 12,8% | 31,4% |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | (vrijednost p <0.0001) |
+-------------------------------+---------------------------------------------------+
| ^(a) Interferon alfa-2a 9 MIU 3x/nedjeljno |
| |
| ^(b) Bevacizumab 10 mg/kg jednom u dvije nedjelje |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
+--------------------------------+-----------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje | |
+:===============================+:==================:+:==================:+
| Medijana (mjeseci) | 21.3 | 23.3 |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika | 0.91 |
| | 0.76, 1.10 |
| 95%CI | |
| | (vrijednost p 0.3360) |
+--------------------------------+-----------------------------------------+
Eksplorativni multivarijantni Cox regresioni model, koristeći selekciju
unazad, pokazao je da su sljedeći prognostički faktori prisutni pri
ulasku u studiju bili veoma povezani sa preživljavanjem, bez obzira na
terapiju: pol, broj leukocita, trombociti, gubitak tjelesne težine tokom
6 mjeseci prije ulaska u studiju, broj metastatskih lokalizacija, zbir
najdužih prečnika ciljne lezije, Motzer skor. Podešavanjem ovih početnih
faktora rezultiralo je terapijskim odnosom rizika od 0.78 (95%
CI [0.63;0.96], p = 0.0219), što ukazuje da je kod pacijenta u Avastin+
IFN alfa-2a grupi 22% manji rizik od smrti u poređenju sa IFN alfa-2a
grupom.
Devedeset sedam (97) pacijenata u IFN alfa-2a grupi i 131 pacijenata u
Avastin grupi smanjilo je dozu IFN alfa-2a sa 9 MIU na 6 ili 3 MIU tri
puta nedjeljno, kao što je prethodno definisano protokolom. Nije
pokazano da smanjenje doze IFN alfa-2a utiče na efikasnost kombinacije
Avastina i IFN alfa-2a bazirano na stopi bez PFS događaja tokom vremena,
što je pokazala analiza podgrupa. Ovih 131 pacijenata u Avastin + IFN
alfa-2a grupi, kod kojih je smanjena doza IFN alfa-2a održana na 6 ili 3
MIU tokom studije, imalo je na 6, 12 i 18 mjeseci stopu bez PFS događaja
od 73, 52 odnosno 21%, u poređenju sa 61, 43 odnosno 17% u ukupnoj
populaciji pacijenata koji su primali Avastin + IFN alfa-2a.
AVF2938
Ovo je bila randomizovana, dvostruko slijepa klinička studija faze II u
kojoj je upoređeno davanje Avastina 10 mg/kg jednom u dvije nedjelje sa
istom dozom Avastina u kombinaciji sa 150 mg erlotiniba dnevno kod
pacijenata sa metastatskim RCC jasnim ćelijama. Ukupno je 104 pacijenta
randomizovano u dvije grupe, 53 da dobija Avastin 10 mg/kg jednom u
dvije nedjelje plus placebo, a 51 da prima Avastin 10 mg/kg jednom u
dvije nedjelje plus erlotinib 150 mg dnevno. Analiza primarnih ciljeva
ispitivanja pokazala je odsustvo razlike između grupe koja je primala
Avastin + Placebo i one koja je primala Avastin + Erlotinib (srednja
vrijednost PFS 8,5 u poređenju sa 9,9 mjeseci). Sedam pacijenata u
svakoj od grupa imalo je objektivni odgovor. Dodavanje erlotiniba
bevacizumabu nije dovodilo do poboljšanja OS (HR = 1,764; p=0,1789),
trajanja objektivnog odgovora (6,7 prema 9,1 mjeseci) ili vremena do
pojava simptoma progresije (HR = 1,172; p = 0,5076).
AVF0890
Ovo je bilo randomizovano ispitivanje II faze da se uporede efikasnost i
bezbjednost bevacizumaba sa placebom. Ukupno je randomizovano 116
pacijenata da primaju bevacizumab 3 mg/kg jednom u dvije nedjelje
(n=39), 10 mg/kg jednom u dvije nedjelje; (n=37) ili placebo (n=40).
Među-analiza je pokazala značajno produženje vremena do progresije
bolesti u grupi koja je primala 10 mg/kg u poređenju sa placebom (odnos
rizika 2.55; p<0.001). Postojala je i mala razlika, graničnog značaja,
između vremena do progresije bolesti u grupi koja je primala 3 mg/kg i
grupe koja je primala placebo (odnos rizika, 1,26; p=0,053). Četiri
pacijenta su imala objektivni (parcijalni) odgovor, a svi oni su primali
dozu od 10 mg/kg bevacizumaba; ORR za dozu od 10 mg/kg iznosila je 10%.
Epitelijalni karcinom jajnika, jajovoda i primarni peritonealni karcinom
Bezbjednost i efikasnost primjene Avastina u prvoj liniji terapije kod
pacijenata sa epitelijalnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim
peritonealnim karcinomom ispitivani su u dvije studije faze III
(GOG-0218 i BO17707), gdje je procjenjivan efekat dodavanja Avastina
karboplatini i paklitakselu u poređenju sa primjenom same hemioterapije.
GOG-0218
GOG-0218 je multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebom
kontrolisana studija faze III, sa 3 ispitivane grupe pacijenata, koja je
procjenjivala efekat dodavanja Avastina odobrenom hemioterapijskom
režimu (karboplatina i paklitaksel) kod pacijenata sa uznapredovalim
(stadijumi IIIb, IIIC i IV prema FIGO klasifikaciji, verzija iz 1988.)
epitelijalnim karcinom jajnika, jajovoda i primarnim peritonealnim
karcinomom.
Pacijenti koji su prethodno primali terapiju bevacizumabom ili sistemsku
antikancersku terapiju za karcinom jajnika (npr. hemioterapiju, terapiju
monoklonskim antitijelima, terapiju inhibitorima tirozinkionaze ili
hormonsku terapiju) ili radioterapiju abdomena ili karlice su bili
isključeni iz ispitivanja.
Ukupno 1873 pacijenta bilo je randomizovano u jednakim odnosima u
sljedeće tri grupe:
- CPP grupa:pet ciklusa placeba (započet u drugom ciklusu) u kombinaciji
sa karboplatinom (AUC 6) i paklitakselom (175mg/m2) tokom 6 ciklusa, a
zatim samo placebo do ukupno 15 mjeseci terapije.
- CPB15 grupa:pet ciklusa lijeka Avastin (15mg/kg na tri nedjelje
započet u drugom ciklusu) u kombinaciji sa karboplatinom (AUC 6) i
paklitakselom (175mg/m2) tokom 6 ciklusa, a zatim samo placebo do
ukupno 15 mjeseci terapije.
- CPB15+ grupa: pet ciklusa lijeka Avastin (15mg/kg na tri nedjelje
započet u drugom ciklusu) u kombinaciji sa karboplatinom (AUC 6) i
paklitakselom (175mg/m2) tokom 6 ciklusa, a zatim Avastin kao
monoterapija do ukupno 15 mjeseci terapije.
Većina pacijenata koji su uključeni u studiju su bili bijele rase (87% u
sve tri grupe); medijana starosti je bila 60 godina u grupama CPP i
CPB15 i 59 godina u grupi CPB15+; 29% pacijenata u grupama CPP ili CPB15
i 26% u grupi CPB15+ su bili stariji od 65 godina. Generalno, približno
50% pacijenata je imalo GOG PS skor 0,̴ 43% GOG PS skor 1 i ̴ 7%GOG PS
skor 2. Najveći broj pacijenata je bolovao od epitelijalnog karcinoma
jajnika (82% u CPP i CPB 15 i 85% u CPB15+), zatim od primarnog
peritonealnog karcinoma (16% u CPP, 15% u CPB 15 i 13% u CPB15+) i
karcinoma jajovoda (1% u CPP, 3% u CPB15 i 2% u CPB15+). Većina
pacijenata je imala serozni adenokarcinom (85% CPP i CPB15, 86% CPB15+).
Približno 34% pacijenata je bilo FIGO stadijuma III optimalno operisane
sa rezidualnom bolešću, 40% stadijuma III sub-optimalno operisane, a 26%
stadijuma IV.
Primarni cilj je bio PFS (preživljavanje bez progresije bolesti) na
osnovu procjene istraživača o progresiji bolesti, koja se zasniva na
nalazima radioloških snimanja ili vrijednostima CA 125 ili pogoršanju
simptoma prema protokolu. Dodatno, sprovedena je i analiza podataka koja
cenzurišu događaje sa progresijom CA 125, kao i nezavisna procjena PFS-a
koji su određeni na osnovu radioloških nalaza.
Studija je postigla svoj primarni cilj poboljšanja PFS-a. U poređenju sa
pacijentima koji su primali samo hemioterapiju (karboplatin i
paklitaksel) u prvoj liniji, pacijenti koji su primali bevacizumab u
dozi od 15mg/kg na 3 nedjelje u kombinaciji sa hemioterapijom i zatim
nastavljali da primaju samo bevacizumab (CPB15+) su imali klinički i
statistički značajno poboljšanje PFS-a.
Kod pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa
hemioterapijom, ali nijesu nastavili da primaju sam bevacizumab (CPB15)
nije primijećena klinički značajna promjena PFS-a
Rezultati studije su prikazani u Tabeli 16.
Tabela 16. Rezultati efikasnosti iz studije GOG-0218
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS)¹ |
+:========================+:==================+:=================:+:=================:+:=================:+
| Medijana PFS (mjeseci) | CPP | CPB15 | CPB15+ |
| | | | |
| Odnos rizika (95%CI)² | (n=625) | (n=625) | (n=623) |
| | | | |
| p-vrijednost ^(3,4) | 10.6 | 11.6 | 14.7 |
| | | | |
| | | 0.89 | 0.70 |
| | | | |
| | | (0.78,1.02) | (0.61,0.81) |
| | | | |
| | | 0.0437 | <0.0001 |
+---------------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | | | |
+---------------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Objektivna stopa odgovora⁵ |
+-------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+
| %pac sa objektivnim | CPP | CPB15 | CPB15+ |
| odgovorom | | | |
| | (n=396) | (n=393) | (n=403) |
| p-vrijednost | | | |
| | 63.4 | 66.2 | 66.0 |
| | | | |
| | | 0.2341 | 0.2041 |
+-------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+
| Ukupno preživljavanje⁶ |
+-------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana (mjeseci) | CPP | CPB15 | CPB15+ |
| | | | |
| Odnos rizika (95%CI)² | (n=625) | (n=625) | (n=623) |
| | | | |
| p-vrijednost³, | 40,6 | 38,8 | 43,8 |
| | | | |
| | | 1.07(0.91,1.25) | 0.88(0.75,1.04) |
| | | | |
| | | 0.2197 | 0.0641 |
+-------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+
¹ Istraživači su procjenjivali PFS specificiran u GOG protokolu (nije
bilo cenzure za CA 125 progresiju ni za NPT prije progresije bolesti) sa
posljednjim datumom 25.02.2010.
² U odnosu na kontrolnu grupu, stratifikovani odnos rizika
³ jednostrana log-rank p-vrijednost
⁴ granica p-vrijednosti od 0.0116
⁵ pacijent sa mjerljivom bolešću prilikom uključenja u studiju
⁶ analiza ukupnog preživljavanja je sprovedena kada je kod približno
46,9% pacijenata zabilježen smrtni ishod
Prethodno definisane PFS analize su izvršene sa krajnjim datumom
29.septembar 2009. Rezulatati ovih analiza su sljedeći:
- Protokolom definisana analiza PFS koju su procjenjivali istraživači
(bez cenzurisanja progresije utvrđene na osnovu promjene CA 125 ili
terapije koja nije po protokolu (NPT)), pokazala je stratifikovan
odnos rizika od 0.71 (95%CI:0.61-0.83, jednostrana log-rank
p-vrijednost < 0.0001) kada je CPB15+ grupa poređena sa CPP, sa
medijanom PFS 10.4 mjeseca u CPP grupi i 14.1 mjeseci u CPB15+ grupi.
- Primarna analiza PFS koju su procjenjivali istraživači (cenzura CA 125
progresije i NPT) pokazala je stratifikovan odnos rizika od 0.62
(95%CI: 0.52-0.75, jednostrana rank p-vrijednost < 0.0001) kada je
CPB15+ grupa poređena sa CPP, sa medijanom PFS 12 mjeseci u CPP grupi
i 18.2 mjeseca u CPB15+ grupi.
- Analiza PFS koja je određena procesom nezavisne komisije (cenzura NPT)
pokazala je slojeviti odnos rizika od 0.62 (95%CI: 0.50-0.77,
jednostrana rank p-vrijednost < 0.0001) kada je CPB15+ grupa poređena
sa CPP, sa medijanom PFS 13.1 mjeseci u CPP grupi i 19.1 mjeseci u
CPB15+ grupi.
Analize PFS podgrupa prema stadijumima bolesti i debulking statusu su
prikazane u Tabeli 17. Ovi rezultati pokazuju kompleksnost analize PFS
koja je prikazana u Tabeli 16.
Tabela 17. PFS rezultati prema stadijumu bolesti i debulking statusu iz
studije GOG-0218
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Randomizovani pacijenti u stadijumu III kod kojih je urađen optimalni |
| debulking^(2,3) |
+:===================+:==================:+:==================:+:==================:+
| Medijana PFS | CPP | CPB15 | CPB15+ |
| (mjeseci) | | | |
| | (n=219) | (n=204) | (n=216) |
| Odnos rizika | | | |
| (95%CI) ² | 12.4 | 14.3 | 17.5 |
| | | | |
| | | 0.81 | 0.66 |
| | | | |
| | | (0.62,1.05) | (0.50,0.86) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Randomizovani pacijenti u stadijumu III kod kojih je urađen suboptimalni |
| debulking |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana PFS | CPP | CPB15 | CPB15+ |
| (mjeseci) | | | |
| | (n=253) | (n=256) | (n=242) |
| Odnos rizika | | | |
| (95%CI) ⁴ | 10.1 | 10.9 | 13.9 |
| | | | |
| | | 0.93 | 0.78 |
| | | | |
| | | (0.77,1.14) | (0.63,0.96) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Randomizovani pacijenti u stadijumu IV |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana PFS | CPP | CPB15 | CPB15+ |
| (mjeseci) | | | |
| | (n=153) | (n=165) | (n=165) |
| Odnos rizika | | | |
| (95%CI) ⁴ | 9.5 | 10.4 | 12.8 |
| | | | |
| | | 0.90 | 0.64 |
| | | | |
| | | (0.70,1.16) | (0.49,0.82) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
¹ Istraživači su procjenjivali PFS kako je definisano u GOG protokolu
(nije bilo cenzura progresije utvrđene na osnovu promjene CA 125, niti
za NPT prije progresije bolesti) sa posljednjim datumom 25.02.2010.
² sa velikom rezidualnom bolešću
³ 3.7% od ukupnog broja randomizovanih pacijenata je bilo u stadijumu
bolesti IIIB
⁴ u odnosu na kontrolnu grupu
BO17707(ICON7)
BO17707 studija je bila studija faze III, multicentrična, randomizovana,
kontrolisana otvorena studija na dvije grupe pacijenata, koja je
poredila efekat dodavanja Avastina karboplatini i paklitakselu kod
pacijenata oboljelih od karcinoma jajnika, jajovoda i primarnog
peritonealnog karcinoma, koji su imali FIGO stadijum I ili IIA (gradus 3
ili samo čista histologija ćelija; n=142) ili FIGO stadijum IIB-IV (svi
gradusi i svi histološki tipovi, n=1386), nakon hirurške intervencije. U
ovoj studiji se koristila verzija FIGO klasifikacije iz 1988. godine.
Pacijenti koji su prethodno primali terapiju bevacizumabom ili sistemsku
antikancersku terapiju za karcinom jajnika (npr. hemioterapiju, terapiju
monoklonskim antitijelima, terapiju sa inhibitorima tirozin kinaze ili
hormonsku terapiju) ili radioterapiju abdomena ili karlice su bili
isključeni iz ispitivanja.
Ukupno 1528 pacijenata bilo je randomizovano u jednakim odnosima u
sljedećím grupama:
- CP grupa: Karboplatin (AUC 6) i paklitaksel (175mg/m2) tokom 6 ciklusa
na 3 nedjelje
- CPB 7.5+ grupa: Karboplatin (AUC 6) i paklitaksel (175mg/m2) tokom 6
ciklusa na 3 nedjelje plus Avastin (7.5mg/kg q3w) do 12 najviše
mjeseci (primjena Avastina je započinjana u drugom ciklusu
hemioterapije, ukoliko je terapija započeta unutar 4 nedjelje od
hirurške intervencije ili u prvom ciklusu ukoliko je terapija započeta
nakon više od 4 nedjelje od hirurške intervencije).
Većina pacijenata uključenih u studiju su bili bijele rase (96%),
medijana starosti je bila 57 godina u obije ispitivane grupe, 25%
pacijenata u svakoj grupi je bilo starije od 65 godina, i približno 50%
pacijenata je imalo ECOG PS 1; 7% pacijenata u svakoj ispitivanoj grupi
je imalo ECOG PS 2. Većina pacijenata je imala epitelijalni karcinom
jajnika (3.7%) ili mješoviti karcinom sva 3 tipa (1.7%). Većina
pacijenata je imala FIGO stadijum III (68% u obije grupe), zatim FIGO
stadijum IV (13% i 14%), FIGO stadijum II (10% i 11%) i FIGO stadijum I
(9% i 7%). Većina pacijenata u obije ispitivane grupe (74% i 71%) je
imala slabo diferentovan primarni tumor u trenutku uključenja u studiju
(stepen 3). Incidenca svake histološke podgrupe epitelijalnog karcinoma
jajnika bila je slična u obije ispitivane grupe: 69% pacijenata u svakoj
terapijskoj grupi je imalo tip seroznog adenokarcinoma.
Primarni cilj je bio PFS procijenjen od strane istraživača korišćenjem
RECIST kriterijuma.
Studija je postigla primarni cilj, poboljšanje PFS. U poređenju sa
pacijentima liječenim samo hemioterapijom (karboplatin i paklitaksel) u
prvoj liniji, pacijenti koji su primali bevacizumab u dozi od 7.5mg/kg
na 3 nedjelje u kombinaciji sa hemioterapijom i koji su nastavili da
primaju bevacizumab do 18 ciklusa, imali su statistički značajno
poboljšanje PFS-a.
Rezultati studije prikazani su u Tabeli 18.
Tabela 18. Rezultati efikasnosti iz studije BO17707 (ICON7)
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) |
+:========================+:=======================:+:=======================:+
| Medijana (mjeseci) ² | CP | CPB7.5+ |
| | | |
| Odnos rizika [95%CI] | (n=764) | (n=764) |
| | | |
| | 16.9 | 19.3 |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0.86[0.75;0.98] |
| | |
| | (p-vrijednost=0.0185) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Objektivna stopa odgovora ¹ |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa odgovora | CP | CPB7.5+ |
| | | |
| | (n=277) | (n=272) |
| | | |
| | 54.9% | 64.7% |
| +-------------------------+-------------------------+
| | (p-vrijednost=0.0188) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje ³ |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) ² | CP | CPB7.5+ |
| | | |
| Odnos rizika [95%CI] | (n=764) | (n=764) |
| | | |
| | 58.0 | 57.4 |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0.99[0.85;1.51] |
| | |
| | (p-vrijednost=0.8910) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
¹ kod pacijenata sa mjerljivom bolešću prilikom uključenja u studiju
² PFS analiza procijenjena od strane istraživača sa krajnjim datumom
30.11.2010.
³ Konačna anliza ukupnog preživljavanje izvršena je nakon što je umrlo
46.7% pacijentkinja, prema podacima do 31. Marta 2013.
Primarna analiza PFS-a procijenjenog od strane istraživača sa krajnjim
datumom 28.02.2010. pokazala je nestratifikovani odnos rizika od 0.79
(95%CI: 0.68-0.91, obostrana logrank p-vrijednost 0.0010) sa medijanom
PFS od 16.0 mjeseci u CP grupi i 18.3 mjeseca u CPB7.5+ grupi.
Analize PFS podgrupa prema stadijumima i debulking statusu su prikazani
u Tabeli 19. Ovi rezultati pokazuju kompleksnost analize PFS koja je
pokazana u Tabeli 18.
Tabela 19. PFS¹ rezultati prema fazi bolesti i operativnom statusu iz
studije BO17707 (ICON7)
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Randomizovani pacijenti u stadijumu III kod kojih je urađen optimalni |
| debulking ^(2,3) |
+:========================+:=======================:+:=======================:+
| Medijana PFS (mjeseci) | CP | CPB7.5+ |
| | | |
| Odnos rizika [95%CI] ⁴ | (n=368) | (n=383) |
| | | |
| | 17.7 | 19.3 |
| | | |
| | | 0.89 |
| +-------------------------+-------------------------+
| | | (0.74, 1.07) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Randomizovani pacijenti u stadijumu III kod kojih | |
| je urađen suboptimalni debulking ³ | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS (mjeseci) | CP | CPB7.5+ |
| | | |
| Odnos rizika [95%CI] ⁴ | (n=154) | (n=140) |
| | | |
| | 10.1 | 16.9 |
| | | |
| | | 0.67 |
| | | |
| | | (0.52, 0.87) |
| +-------------------------+-------------------------+
| | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Randomizovani pacijenti u stadijumu IV |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS (mjeseci) | CP | CPB7.5+ |
| | | |
| Odnos rizika [95%CI] ⁴ | (n=97) | (n=104) |
| | | |
| | 10.1 | 13.5 |
| | | |
| | | 0.74 |
| | | |
| | | (0.55, 1.01) |
| +-------------------------+-------------------------+
| | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
¹ PFS analiza procijenjena od strane istraživača sa krajnjim datumom
30.11.2010.
² sa ili bez velike rezidualne bolesti
³ 5.8% ukupnog broja randomizovanih pacijenata je bilo u stadijumu
bolesti IIIB
⁴ U odnosu na kontrolnu grupu
Rekurentni karcinom jajnika
Bezbjednost i efikasnost lijeka Avastin u liječenju recidiva epitelnog
karcinoma jajnika, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog
karcinoma ispitivane su u tri studije faze III (AVF4095g , MO22224 i
GOG-0213) sa različitim populacijama pacijentkinja i različitim
hemioterapijskim protokolima.
• U studiji AVF4095g ocijenjene su efikasnost i bezbjednost bevacizumaba
u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom, nakon čega se bevacizumab
primjenjivao sam, kod pacijentkinja sa recidivom epitelnog karcinoma
jajnika, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma
osjetljivih na platinu.
• U studiji GOG-0213 procijenjeni su efikasnost i bezbjednost
bevacizumaba u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom, nakon čega
se bevacizumab primjenjivao sam, kod pacijentkinja sa recidivom
epitelnog karcinoma jajnika, karcinoma jajovoda ili primarnog
peritonealnog karcinoma osjetljivih na platinu.
• U studiji MO22224 ocijenjene su efikasnost i bezbjednost bevacizumaba
u kombinaciji sa paklitakselom, topotekanom ili pegiliranim lipozomalnim
doksorubicinomu kod pacijentkinja sa recidivom epitelnog karcinoma
jajnika, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma
rezistentih na platinu.
AVF4095g
Bezbjednost i efikasnost Avastina kod liječenja pacijenata sa prvim
relapsom na platinu osjetljivog epitelijalnog karcinoma jajnika,
falopijeve tube ili primarnog peritonealnog kancera, koji nijesu
prethodno primali hemioterapiju u ponovljenom okruženju ili prethodno
liječeni bevacizumab-om su ispitivani u studiji faze III,
randomozovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj (AVF4095g).
Studija je uporedila efekat dodavanja Avastina karboplatin i gemcitabin
hemioterapiji i nastavak Avastina kao jedinog agensa do progresije u
odnosu na same karboplatin i gemcitabin.
Samo pacijenti sa histološki dokumentovanim karcinomom jajnika,
primarnim peritonealnim ili karcinomom falopijeve tube koji su bili
rekurentni nakon više od 6 mjeseci nakon hemioterapije bazirane na
platini i nijesu primali hemioterapiju u rekurentnom stanju i nijesu
prethodno liječeni bevacizumab-om ili drugim VEGF inhibitorima ili VEGF
receptor ciljanim agensima su bili uključeni u studiju.
Ukupno 484 pacijenta sa mjerljivom bolešću su randomizovani 1:1 odnosno:
- Karboplatin (AUC4, Dan 1) i gemcitabin (1000mg/m² na Dan 1 i 8) i
istovremeno placebo svake 3 nedjelje od 6 do 10 ciklusa, a zatim sam
placebo (svake 3 nedjelje) do progresije bolesti ili neprihvatljive
toksičnosti.
- Karboplatin (AUC4, Dan 1) i gemcitabin (1000mg/m² na Dan 1 i 8) i
istovremeno Avastin (15mg/kg Dan 1) svake 3 nedjelje od 6 do 10 ciklusa,
a zatim sam Avastin (15mg/kg svake 3 nedjelje) do progresije bolesti ili
neprihvatljive toksičnosti.
Primarni ishod je bio preživljavanje bez progresije bolesti zasnovan na
procjeni istraživača pomoću modifikovanog RECIST 1.0. Dodatni ishod
uključivao je objektivnu stopu odgovora, trajanje odgovora, ukupno
preživljavanje i bezbjednost. Takođe je sproveden i nezavisan pregled
primarnog ishoda.
Rezultati studije su sažeti u Tabeli 20.
Tabela 20. Rezultati efikasnosti studije AVF4095g
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti |
+:==================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Procjena Istraživača | IRC Procjena |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Placebo+C/G | Avastin+C/G | Placebo+C/G | Avastin+C/G |
| | (n=242) | (n=242) | (n=242) | (n=242) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ne cenzurisani ,NPT |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana PFS | 8,4 | 12,4 | 8,6 | 12,3 |
| (mjeseci) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odnos rizika (95% | 0,524 [0,425,0,645 | 0,480 [0,377,0,613] |
| CI) | | |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| p-vrijednost | <0,0001 | <0,0001 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Cenzurisani , NPT |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana PFS | 8,4 | 12,4 | 8,6 | 12,3 |
| (mjeseci) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odnos rizika (95% | 0,484 [0,388,0,605] | 0,451 [0,351,0,580] |
| CI) | | |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| p-vrijednost | <0,0001 | <0,0001 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Objektivna stopa odgovora |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Procjena istraživača | IRC Procjena |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Placebo+C/G | Avastin+C/G | Placebo+C/G | Avastin+C/G |
| | (n=242) | (n=242) | (n=242) | (n=242) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| %pacijentkinja sa | 57,4% | 78,5% | 53,7% | 74,8% |
| objektivnim | | | | |
| odgovorom | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| p-vrijednost | <0,0001 | <0,0001 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Placebo+C/G (n=242) | Avastin+C/G (n=242) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Medijana OS | 32.9 | 33.6 |
| (mjeseci) | | |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Odnos rizika | 0.952 [0.771,1,176] |
| (95%) | |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,6479 |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
PFS subgrupe analiza su sažete u Tabeli 21, a zavise od ponavljanja od
posljednje terapije platinom.
Tabela 21. Preživljavanje bez progresije bolesti u zavisnosti od vremena
od posljednje terapije platinom do recidiva
+-----------------------+---------------------------------------------------+
| | Procjena istraživača |
+:======================+:=======================:+:=======================:+
| Vrijeme od posljednje | Placebo+C/G (n=242) | Avastin+C/G (n=242) |
| terapije platinom do | | |
| ponavljanja | | |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| 6-12 mjeseci (n= 202) | | |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana | 8,0 | 11,9 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95%CI) | 0,41 (0,29-0,58) |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| >12 mjeseci (n=282) | | |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana | 9.7 | 12,4 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95%CI) | 0,55 (0,41-0,73) |
+-----------------------+---------------------------------------------------+
GOG-0213
U studiji GOG-0213, randomizovanoj, kontrolisanoj, otvorenoj studiji
faze III, ispitivale su se bezbjednost i efikasnost lijeka Avastin u
liječenju pacijentkinja s recidivom epitelnog karcinoma jajnika,
karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma osjetljivih na
platinu, koje prethodno nijesu primale hemoterapiju za liječenje
recidiva. Prethodna antiangiogena terapija nije bila kriterijum za
isključenje. U ovoj studiji se ocjenjivao efekat dodavanja lijeka
Avastin karboplatinu i paklitakselu i zatim nastavka primjene samo
lijeka Avastin do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive
toksičnosti u odnosu na terapiju samo karboplatinom i paklitakselom.
Ukupno 673 pacijentkinje su randomizovane u jednakim proporcijama u
sljedeće dvije liječene grupe:
• grupa CP: karboplatin (AUC5) i paklitaksel (175 mg/m2 i.v.) svake 3
nedjelje tokom 6, a najviše 8 ciklusa.
• grupa CPB: karboplatin (AUC5) i paklitaksel (175 mg/m2 i.v.) uz
Avastin (15 mg/kg) svake 3 nedjelje tokom 6, a najviše 8 ciklusa, a
zatim samo Avastin (15 mg/kg svake 3 nedjelje) do progresije bolesti ili
razvoja neprihvatljive toksičnosti.
Većina pacijentkinja i u grupi CP (80,4%) i u grupi CPB (78,9%) bile su
bijele rase. Medijana uzrasta iznosila je 60,0 godina u grupi CP te 59,0
godina u grupi CPB. Većina pacijentkinja je (CP: 64,6%; CPB: 68,8%) bila
u grupi dobi < 65 godina. Na početku ispitivanja, većina pacijentkinja u
obije liječene grupe imala je GOG performans status 0 (CP: 82,4%; CPB:
80,7%) ili 1 (CP: 16,7%; CPB: 18,1%). GOG performans status 2 na početku
studije zabilježen je kod 0,9% pacijentkinja u grupi CP te kod 1,2%
pacijentkinja u grupi CPB.
Primarni parametar praćenja za efikasnost bilo je ukupno preživljavanje
(OS). Glavni sekundarni parametar praćenja za efikasnost bilo je
preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Rezultati su prikazani u
Tabeli 22.
Tabela 22 Rezultati efikasnosti ^(1,2) za studiju GOG-0213
+------------------------------------------------------------------------------------+
| Primarni parametar praćenja |
+:===============================+:=======================:+:=======================:+
| Ukupno preživljavanje (OS) | CP | CPB |
| | | |
| | (n=336) | (n=337) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS (mjeseci) | 37,3 | 42,6 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,823 [CI: 0,680; 0,996] |
| (eCRF)^(a) | |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0447 |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,838 [CI: 0,693; 1,014] |
| (registracijski obrazac)^(b) | |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0683 |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| Sekundarni parametar praćenja |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez progresije | CP | CPB |
| bolesti (PFS) | | |
| | (n=336) | (n=337) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS (mjeseci) | 10,2 | 13,8 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,613 [CI: 0,521; 0,721] |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | <0,0001 |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
¹ Završna analiza
² Ocjene tumora i procjene odgovora sprovodili su ispitivači na osnovu
GOG RECIST kriterijuma (Revidirana RECIST smjernica (verzija 1.1). Eur J
Cancer. 2009;45:228Y247).
^(a) Odnos rizika procjenjivao se Coxovim modelima proporcionalnog
rizika stratifikovanog prema dužini perioda bez primjene platine prije
uključivanja u ovu studiju u skladu sa navodima u elektronskim test
listama ispitanika (engl. electronic case report forme, eCRF) i statusu
sekundarnog smanjenja tumorske mase hirurškim putem: Da/Ne
(Da=randomizovana za citoredukciju ili randomizovana za nesprovođenje
citoredukcije; Ne=nije pogodna ili nije pristala na citoredukciju).
^(b) stratifikovano prema dužini perioda bez primjene liječenja prije
uključivanja u ovu studiju u skladu sa navodima u registracijskim
obrascima i statusu sekundarnog smanjenja tumorske mase hirurškim putem:
Da/Ne
Studija je postigla svoj primarni cilj – produženje ukupnog
preživljavanja. Liječenje lijekom Avastin u dozi od 15 mg/kg svake 3
nedjelje u kombinaciji sa hemioterapijom (karboplatinom i paklitakselom)
tokom 6, a najviše 8 ciklusa, a zatim lijekom Avastin do progresije
bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti dovelo je kada su
prikupljeni podaci iz elektronskih test lista pacijentkinja do klinički
važnog i statistički značajnog poboljšanja OS, a u poređenju sa
liječenjem samo karboplatinom i paklitakselom.
MO22224
U Studiji MO22224 ocijenjene su efikasnost i bezbjednost bevacizumaba u
kombinaciji sa hemioterapijom za liječenje recidiva epitelnog karcinoma
jajnika, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma
rezistentih na platinu. Studija je osmišljena kao otvorena,
randomizovana studija faze III u dvije grupe, u kojoj se ocjenjivala
primjena bevacizumaba i hemioterapije (KT+BV) naspram primjene samo
hemioterapije (HT).
U studiji je uključena ukupno 361 pacijentkinja. Pacijentkinje su
primale ili samo hemioterapiju (paklitaksel, topotekan ili pegilirani
liposomalni doksorubicin (PLD)) ili hemioterapiju u kombinaciji sa
bevacizumabom:
• Grupa HT (samo hemioterapija):
- paklitaksel 80 mg/m2 u obliku jednosatne i.v. infuzije 1., 8., 15.
i 22. dana svake 4 nedjelje.
- topotekan 4 mg/m2 u obliku 30-minutne i.v. infuzije 1., 8. i 15. dana
svake 4 nedjelje. Alternativno se mogla primijenjivati doza od 1,25
mg/m2 tokom 30 minuta od 1. do 5. dana svake 3 nedjelje.
- PLD 40 mg/m2 u obliku i.v. infuzije brzinom od 1 mg/min samo 1. dana
svake 4 nedjelje. Nakon 1. ciklusa lijek se mogao primjenjivati u
obliku jednosatne infuzije.
• Grupa HT+BV (hemioterapija i bevacizumab):
- odabrana hemioterapija kombinovana je sa bevacizumabom primijenjenim u
dozi od 10 mg/kg i.v. svake 2 nedjelje (ili sa bevacizumabom u dozi od
15 mg/kg svake 3 nedjelje ako se radilo o kombinaciji sa topotekanom u
dozi od 1,25 mg/m2 od 1. do 5. dana svake 3 nedjelje).
Pacijentkinje koje su se mogle uključiti u studiju imale su epitelni
karcinom jajnika, karcinom jajovoda ili primarni peritonealni karcinom
koji je progradirao u roku od < 6 mjeseci od prethodne terapije
platinom, koja je obuhvatala najmanje 4 ciklusa terapije platinom.
Pacijentkinje su morale imati očekivano trajanje života od ≥ 12 nedjelja
i prethodno nijesu smjele biti liječene radioterapijom karlice ili
abdomena. Većina pacijentkinja imala je bolest stadijuma IIIC ili
stadijuma IV prema FIGO klasifikaciji. Većina pacijentkinja u obije
grupe imala je ECOG status opšteg stanja 0 (HT: 56,4% naspram HT+BV:
61,2%). Procenat pacijentkinja sa ECOG statusom opšteg stanja 1 odnosno
≥ 2 iznosio je 38,7% odnosno 5,0% u grupi koja je primala HT, te 29,8%
odnosno 9,0% u grupi koja je primala HT+BV. Podaci o rasi na
raspolaganju su za 29,3% pacijentkinja i gotovo sve su bile bijele rase.
Medijana starosti pacijentkinja je bila 61,0 godina (raspon 25-84
godine). Ukupno je 16 pacijentkinja bilo starije od 75 godina. Ukupna
stopa prekida studije zbog neželjenih dejstava iznosila je 8,8% u grupi
HT, te 43,6% u grupi HKT+BV (uglavnom zbog neželjenih dejstava 2.-3.
stepena), a medijana vremena do prekida ispitivanja u grupi HT+BV bila
je 5,2 mjeseca u poređenju sa 2,4 mjeseca u grupi HT. Stope prekida
studije zbog neželjenih dejstava u podgrupi pacijentkinja starijih od 65
godina iznosile su 8,8% u grupi HT, te 50,0% u grupi HT+BV. Odnos rizika
za preživljenje bez progresije bolesti iznosio je 0,47 (95% CI: 0,35;
0,62) za podgrupu pacijentkinja mlađih od 65 godina, odnosno 0,45 (95%
CI: 0,31; 0,67) za podgrupu starijih od ≥ 65 godina.
Primarna mjera ishoda bilo je preživljenje bez progresije bolesti, dok
su sekundarne mjere ishoda obuhvatale stopu objektivnog odgovora i
ukupno preživljenje. Rezultati su prikazani u Tabeli 23.
Tabela 23 Rezultati efikasnosti za Studiju MO22224
+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Primarni parametar praćenja |
+:=================================+:========================+:========================+
| Preživljenje bez progresije bolesti* |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | HT | HT+BV |
| | | |
| | (n=182) | (n=179) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 3,4 | 6,7 |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,379 [0,296; 0,485] |
| | |
| (95% CI) | |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | <0,0001 |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Sekundarni parametri praćenja |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora** |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | HT | HT+BV |
| | | |
| | (n=144) | (n=142) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| % pacijentkinja sa objektivnim | 18 (12,5%) | 40 (28,2%) |
| odgovorom | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost | 0 ,0007 |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Ukupno preživljenje (završna | |
| analiza)*** | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | HT | HT+BV |
| | | |
| | (n=182) | (n=179) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS-a (mjeseci) | 13,3 | 16,6 |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,870 [0,678; 1,116] |
| | |
| (95% CI) | |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0, 2711 |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
Sve analize prikazane u ovoj tabeli su stratifikovane.
* Završni dan prikupljanja podataka za primarnu analizu bio je 14.
novembra 2011.
**Randomizovane pacijentkinje sa mjerljivom bolešću na početku studije.
***Završna analiza ukupnog preživljavanja sprovedena je nakon što je
umrlo 266 pacijentkinja, što predstavlja 73,7% uključenih pacijentkinja.
Studija je postigla svoj primarni cilj – produženje preživljenja bez
progresije bolesti. U poređenju sa pacijentkinjama koje su zbog recidiva
bolesti rezistentnih na platinu liječene samo hemioterapijom
(paklitaksel, topotekan ili PLD), pacijentkinje koje su primale
bevacizumab u dozi od 10 mg/kg svake 2 nedjelje (ili 15 mg/kg svake 3
nedjelje ako se radilo o kombinaciji sa topotekanom u dozi od 1,25 mg/m2
od 1. do 5. dana svake 3 nedjelje) u kombinaciji sa hemioterapijom i
nastavile primati bevacizumab do progresije bolesti ili do pojave
neprihvatljive toksičnosti imale su statistički značajno poboljšano
preživljenje bez progresije bolesti. Eksploracijske analize PFS-a i OS-a
prema hemioterapijskoj kohorti pokazale su poboljšanja u svim kohortama
(paklitaksel, topotekan i PLD) nakon dodavanja bevacizumaba. Rezultati
su sažeti u Tabeli 24.
Tabela 24: Eksploracijske analize PFS-a i OSa prema hemioterapijskoj
kohorti
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| | HT | HT+BV |
+:=======================+:=======================:+:======================:+
| Paklitaksel | n=115 |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| Medijana PFS-a | 3,9 | 9,2 |
| (mjeseci) | | |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| Odnos rizika (95% CI)* | 0,47 [0,31; 0,72] |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| Medijana OS-a | 13,2 | 22,4 |
| (mjeseci) | | |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| Odnos rizika (95% CI)* | 0,64 [0,41; 0,99] |
+------------------------+--------------------------------------------------+
| Topotekan | n=120 |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| Medijana PFS-a | 2,1 | 6,2 |
| (mjeseci) | | |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| Odnos rizika (95% CI)* | 0,28 [0,18; 0,44] |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| Medijana OS-a | 13,3 | 13,8 |
| (mjeseci) | | |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| Odnos rizika (95% CI)* | 1,07 [0,70; 1,63] |
+------------------------+--------------------------------------------------+
| PLD | n=126 |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| Medijana PFS-a | 3,5 | 5,1 |
| (mjeseci) | | |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| Odnos rizika (95% CI)* | 0,53 [0,36; 0,77] |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| Medijana OS-a | 14,1 | 13,7 |
| (mjeseci) | | |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| Odnos rizika (95% CI)* | 0,91 [0,61; 1,35] |
+------------------------+--------------------------------------------------+
Karcinom cerviksa
GOG-0240
Efikasnost i bezbjednost lijeka Avastin u kombinaciji sa hemioterapijom
(paklitakselom i cisplatinom ili paklitakselom i topotekanom) u
liječenju pacijentkinja sa perzistentnim, recidivirajućim ili
metastatskim karcinomom cerviksa ispitivane su u studiji GOG-0240 -
randomizovanoj, otvorenoj, multicentričnoj studiji faze III sa četiri
grupe.
Ukupno su randomizovane 452 pacijentkinje, da primaju jedan od sljedećih
protokola:
• paklitaksel u dozi od 135 mg/m² i.v. tokom 24 sata 1. dana i
cisplatin u dozi od 50 mg/m² i.v. 2. dana, svake 3 nedjelje; ili
paklitaksel u dozi od 175 mg/m² i.v. tokom 3 sata 1. dana i cisplatin
u dozi od 50 mg/m² i.v. 2. dana (svake 3 nedjelje); ili
paklitaksel u dozi od 175 mg/m² i.v. tokom 3 sata 1. dana i cisplatin
u dozi od 50 mg/m² i.v. 1. dana (svake 3 nedjelje)
• paklitaksel u dozi od 135 mg/m² i.v. tokom 24 sata 1. dana i
cisplatin u dozi od 50 mg/m² i.v. 2. dana plus bevacizumab u dozi od
15 mg/kg i.v. 2. dana (svake 3 nedjelje); ili
paklitaksel u dozi od 175 mg/m² i.v. tokom 3 sata 1. dana i cisplatin
u dozi od 50 mg/m² i.v. 2. dana plus bevacizumab u dozi od 15 mg/kg
i.v. 2. dana (svake 3 nedjelje); ili
paklitaksel u dozi od 175 mg/m² i.v. tokom 3 sata 1. dana i cisplatin
u dozi od 50 mg/m² i.v. 1. dana plus bevacizumab u dozi od 15 mg/kg
i.v. 1. dana (svake 3 nedjelje)
• paklitaksel u dozi od 175 mg/m² i.v. tokom 3 sata 1. dana i
topotekan u dozi od 0,75 mg/m² i.v. tokom 30 minuta od 1. do 3. dana
(svake 3 nedjelje)
• paklitaksel u dozi od 175 mg/m² i.v. tokom 3 sata 1. dana i
topotekan u dozi od 0,75 mg/m² i.v. tokom 30 minuta od 1. do 3. dana
plus bevacizumab u dozi od 15 mg/kg i.v. 1. dana (svake 3 nedjelje)
Pacijentkinje pogodne za uključivanje u studiju su imale perzistentni,
recidivirajući ili metastatski planocelularni karcinom,
adenoplanocelularni karcinom ili adenokarcinom cerviksa koji nije
odgovorio na kurativno liječenje hirurškim zahvatom i/ili radioterapijom
i prethodno nijesu bile liječene bevacizumabom ili drugim VEGF
inhibitorima niti ljekovima koji djeluju na VEGF receptore.
Medijana starosti bila je 46,0 godina (raspon: 20-83) u grupi koja je
primala samo hemioterapiju, a 48,0 godina (raspon: 22-85) u grupi koja
je primala hemioterapiju+Avastin; 9,3% pacijentkinja u grupi koja je
primala samo hemioterapiju i 7,5% pacijentkinja u grupi koja je primala
hemioterapiju+Avastin bilo je starije od 65 godina.
Od 452 pacijentkinja randomizovanih na početku studije većina su bile
bjelkinje (80,0% u grupi koja je primala samo hemioterapiju i 75,3% u
grupi koja je primala hemioterapiju+Avastin), te su većinom imale
planocelularni karcinom (67,1% u grupi koja je primala samo
hemioterapiju i 69,6% u grupi koja je primala hemioterapiju+Avastin),
perzistentnu/recidivirajuću bolest (83,6% u grupi koja je primala samo
hemioterapiju i 82,8% u grupi koja je primala hemioterapiju+Avastin),
1 do 2 metastatska mjesta (72,0% u grupi koja je primala samo
hemioterapiju i 76,2% u grupi koja je primala hemioterapiju+Avastin),
zahvaćene limfne čvorove (50,2% u grupi koja je primala samo
hemioterapiju i 56,4% u grupi koja je primala hemioterapiju+Avastin) i
interval bez liječenja platinom ≥ 6 mjeseci (72,5% u grupi koja je
primala samo hemioterapiju i 64,4% u grupi koja je primala
hemioterapiju+Avastin).
Primarni parametar praćenja za efikasnost bilo je ukupno preživljenje.
Sekundarni parametri praćenja uključivali su preživljenje bez progresije
bolesti i stopu objektivnog odgovora. Rezultati primarne analize i
analize nakon praćenja su prikazani prema terapiji lijekom Avastin i
prema ispitivanom liječenju u Tabeli 25 odnosno Tabeli 26.
Tabela 25: Rezultati efikasnosti za Studiju GOG-0240 prema terapiji
lijekom Avastin
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Hemioterapija | Hemioterapija+ Avastin |
| | | |
| | (n=225) | (n=227) |
+:============================:+:=======================:+:=======================:+
| Primarni parametar praćenja |
+----------------------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljenje – Primarna analiza⁶ |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci)¹ | 12,9 | 16,8 |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika [95% CI] | 0,74 [0,58; 0,94] |
| | |
| | (p-vrijednost⁵ = 0,0132) |
+------------------------------+---------------------------------------------------+
| Ukupno preživljenje –Analiza nakon praćenja⁷ |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci)¹ | 13,3 | 16,8 |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika [95% CI] | 0,76 [0,62; 0,94] |
| | |
| | (p-vrijednost^(5,8) = 0,0126) |
+------------------------------+---------------------------------------------------+
| Sekundarni parametri praćenja |
+----------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljenje bez progresije bolesti – Primarna analiza⁶ |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS-a (mjeseci)¹ | 6,0 | 8,3 |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika [95% CI] | 0,66 [0,54; 0,81] |
| | |
| | (p-vrijednost⁵ <0,0001) |
+------------------------------+---------------------------------------------------+
| Najbolji ukupni odgovor – Primarna analiza⁶ |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijentkinje sa odgovorom | 76 (33,8 %) | 103 (45,4 %) |
| (Stopa odgovora²) | | |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI za stope odgovora³ | [27,6%; 40,4%] | [38,8%; 52,1%] |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u stopama odgovora | 11,60% |
+------------------------------+---------------------------------------------------+
| 95% CI za razliku u stopama | [2,4%; 20,8%] |
| odgovora⁴ | |
+------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost (hi-kvadrat | 0,0117 |
| test) | |
+------------------------------+---------------------------------------------------+
¹ Kaplan-Meierove procjene
² Pacijentkinje i postotak pacijentkinja sa najboljim ukupnim odgovorom
koji uključuje potvrđeni djelimičan ili potpun odgovor; postotak
izračunat na osnovu pacijentkinja sa mjerljivom bolešću na početku
ispitivanja
³ 95% CI za binomski test na jednom uzorku primjenom Pearson-Clopperove
metode
⁴ Približno 95% CI za razliku između dviju stopa primjenom
Hauck-Andersonove metode
⁵ log-rankg test (stratifikovani)
⁶ Primarna analiza sprovedena je na osnovu podataka prikupljenih do
12. decembra 2012. i smatra se završnom analizom
⁷ Analiza nakon praćenja sprovedena je na osnovu podataka prikupljenih
do 7. marta 2014.
⁸ p‑vrijednost navedena je samo u ilustrativne svrhe
Tabela 26: Rezultati ukupnog preživljavanja za studiju GOG-0240 prema
ispitivanom liječenju
+-----------------------+-----------------------+----------------+--------------------------+
| Poređena liječenja | Drugi uzročnik | Ukupno | Ukupno preživljavanje – |
| | | preživljavanje | Analiza nakon praćenja² |
| | | – Primarna | |
| | | analiza¹ | Odnos rizika (95% CI) |
| | | | |
| | | Odnos rizika | |
| | | (95% CI) | |
+:======================+:======================+:==============:+:========================:+
| Avastin naspram | cisplatin+paklitaksel | 0,72 (0,51; | 0,75 (0,55; 1,01) |
| liječenja bez Avastin | | 1,02) | |
| | | | (17,5 naspram 15,0 |
| | | (17,5 naspram | mjeseci; p = 0,0584) |
| | | 14,3 mjeseci; | |
| | | p = 0,0609) | |
| +-----------------------+----------------+--------------------------+
| | topotekan+paklitaksel | 0,76 (0,55, | 0,79 (0,59; 1,07) |
| | | 1,06) | |
| | | | (16,2 naspram 12,0 |
| | | (14,9 naspram | mjeseci; p = 0,1342) |
| | | 11,9 mjeseci; | |
| | | p = 0,1061) | |
+-----------------------+-----------------------+----------------+--------------------------+
| | | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------+--------------------------+
| Topotekan+paklitaksel | Avastin | 1,15 (0,82; | 1,15 (0,85; 1,56) |
| naspram | | 1,61) | |
| Cisplatin+paklitaksel | | | (16,2 naspram 17,5 |
| | | (14,9 naspram | mjeseci; p = 0,3769) |
| | | 17,5 mjeseci; | |
| | | p = 0,4146) | |
| +-----------------------+----------------+--------------------------+
| | bez lijeka Avastin | 1,13 (0,81; | 1,08 (0,80; 1,45) |
| | | 1,57) | |
| | | | (12,0 naspram 15,0 |
| | | (11,9 naspram | mjeseci; p = 0,6267) |
| | | 14,3 mjeseci; | |
| | | p = 0,4825) | |
+-----------------------+-----------------------+----------------+--------------------------+
¹ Primarna analiza sprovedena je na osnovu podataka prikupljenih do
12. decembra 2012. i smatra se završnom analizom
² Analiza nakon praćenja sprovedena je na osnovu podataka prikupljenih
do 7. marta 2014.; sve p‑vrijednosti navedene su samo u ilustrativne
svrhe
Pedijatrijska populacija
Evropska Medicinska Agencija je odložila obavezu podnešenja rezultata
studija, u svim podgrupama pedijatrijske populacije, kod karcinoma
dojke, adenokarcinoma kolona i rektuma, karcinoma pluća ( sitnoćelijski
i ne-sitnoćelijski karcinom), karcinoma bubrega i kod karcinoma bubrežne
čašice (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, karcinoma svijetlih
ćelija, mezoblastnog nefroma, karcinoma bubrežne medule i rabdoidnog
tumora bubrega ), karcinoma ovarijuma (osim rabdomiosarkoma i tumora
jajnih ćelija), karcinoma jajovoda (osim rabdomiosarkoma i tumora jajnih
ćelija) i peritonealnog karcinoma (osim blastoma i sarkoma) kao i
karcinoma vrata i tijela uterusa.
Gliom visokog stepena
Anti-tumorska aktivnost nije primijećena u dvije ranije studije kod 30
djece uzrasta starijeg od 3 godine sa relapsom ili progresivno visokom
stopom glioma kada je liječen sa bevacizumabom i irinotekanom (CPT-11).
Ne postoji dovoljno informacija da se utvrdi sigurnost i efikasnost
bevacizumaba kod djece sa novo dijagnostikovanom visokom stopom glioma.
U studiji sa jedinstvenom grupom (PBTC-022) 18 djece sa rekurentnim ili
progresivno ne-pontinski visokostepenim gliomom (uključujućí i 8 sa
glioblastoma [SZO gradusa 4], 9 sa neoplastičnim astrocitomom [gradus 3]
i 1 sa neoplastičnim oligodendrogliomom [gradusa 3] je liječeno
bevacizumabom (10mg/kg) u razmaku od dvije nedjelje i nakon toga
bevacizumab u kombinaciji sa CPT-11 (125-350 mg/m2) jednom u dvije
nedjelje do progresije.Nije bilo objektivnog (djelimičnog ili potpunog)
radiološkog odgovora (MacDonald kriterijumi). Toksičnost i neželjeni
događaji uključujući arterijsku hipertenziju, umor kao i ishemiju CNS sa
akutnim neurološkim deficitom.
U pojedinačnim retrospektivnim serijama, 12 uzastopnih (2005-2008) djeca
sa relapsom ili progresivnim visokostepenim glioma (3 sa SZO gradusom
4,a 9 sa gradusom 3) su bila tretirana sa bevacizumabom 10 mg/kg i
irinotekanom 125mg/m2 svake dvije nedjelje.Nije bilo kompletnog odgovora
i 2 parcijalna odgovora (po MacDonald kriterijumima).
U randomizovanoj studiji faze II (BO25041) ukupno su 121 pacijenta
uzrasta od ≥ 3 godine do < 18 godina sa novodijagnostifikovanim
supratentorijalnim ili infratentorijalnim cerebelarnim ili pedunkularnim
gliomom visokog stepena (engl. high grade glioma, HGG) bili liječeni
poslijeoperativnom radioterapijom (RT) i adjuvantnim temozolomidom (T) u
kombinaciji sa bevacizumabom i bez njega: 10 mg/kg svake 2 nedjelje
intravenski.
Studija nije postigla primarnu mjeru ishoda, tj. nije pokazala značajno
poboljšanje preživljenja bez događaja (prema ocjeni nezavisnog
centralnog odbora za radiološku ocjenu) u grupi koja je uz RT/T primala
i bevacizumab u odnosu na onu koja je primala samo RT/T (HR = 1,44; 95%
CI: 0,90; 2,30). Ti rezultati su bili u skladu sa onim iz različitih
analiza osjetljivosti te u klinički značajnim podgrupama. Rezultati za
sve sekundarne mjere ishoda (preživljenje bez događaja prema ocjeni
ispitivača te ORR i OS) bili su dosljedni u smislu da nijesu pokazivali
poboljšanje povezano sa dodavanjem bevacizumaba kombinaciji RT/T u
odnosu na grupu koja je primala samo RT/T.
U Studiji BO25041, dodavanje lijeka Avastin kombinaciji RT/T nije
pokazalo kliničku korist kod 60-oro ocjenjive djece sa
novodijagnostifikovanim supratentorijalnim ili infratentorijalnim
cerebelarnim ili pedunkularnim gliomom visokog stepena (vidjeti dio 4.2
za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Sarkom mekog tkiva
U randomizovanoj studiji faze II (BO20924) ukupno su 154 pacijenta
uzrasta od ≥ 6 mjeseci do <18 godina sa novodijagnostifikovanim
metastatskim rabdomiosarkomom ili sarkomom mekog tkiva koji nije
rabdomiosarkom. U toj studiji su djeca bila liječena standardnom
terapijom (uvodno liječenje režimom IVADO/IVA +/- lokalna terapija, a
zatim terapija održavanja vinorelbinom i ciklofosfamidom) uz bevacizumab
(2,5 mg/kg/nedjelja) ili bez njega, a liječenje je ukupno trajalo
približno 18 mjeseci. U trenutku završne primarne analize, za primarni
cilj studije – preživljavanje bez događaja prema ocjeni nezavisnog
centralnog odbora– nije bilo statistički značajne razlike između dvije
liječene grupe, uz HR 0,93 (95% CI: 0,61; 1.41; p vrijednost = 0,72).
Prema ocjeni nezavisnog centralnog odbora razlika u ORR-u između dvije
liječene grupe iznosila je 18% (CI: 0,6%, 35,3%) kod malobrojnih
pacijenata koji su na početku ispitivanja imali tumor koji se mogao
ocijeniti kao i potvrđen odgovor prije nego što su primili bilo koju
lokalnu terapiju: 27/75 pacijenata (36,0%; 95% CI: 25,2%, 47,9%) u grupi
liječenoj hemoterapijom te 34/63 pacijenata (54,0%; 95% CI: 40,9%,
66,6%) u grupi koja je primala bevacizumab + hemoterapiju.
Finalna analiza ukupnog preživljavanja nije pokazala značajan klinički
benefit od primjene bevacizumaba u kombinaciji sa hemioterapijom u ovoj
populaciji pacijenata.
U kliničkoj studiji BO20924, dodavanje lijeka Avastin standardnoj
terapiji nije pokazalo kliničku korist kod 71 pedijatrijskog pacijenata
koji se mogao ocijeniti (uzrasta od 6 mjeseci do manje od 18 godina) sa
metastatskim rabdomiosarkomom i sarkomom mekog tkiva koji nije
rabdomiosarkom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj
primjeni).
Učestalost neželjenih događaja, uključujući neželjene događaje stepena ≥
3 i ozbiljne neželjene događaje, bila je slična u obije liječene grupe.
Ni u jednoj grupi nijesu nastupili neželjeni događaji koji bi doveli do
smrti; svi smrtni ishodi pripisani su progresiji bolesti. Čini se da ova
pedijatrijska populacija dobro podnosi dodavanje bevacizumaba
multimodalnom standardnom liječenju.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetički podaci za bevacizumab dostupni su iz deset kliničkih
studija kod pacijenata sa solidnim tumorima. U svim ovim kliničkim
studijama bevacizumab je davan u vidu intravenske infuzije. Brzina
infuzije je bazirana na podnošenju, gdje se preporučuje inicijalno
trajanje infuzije od 90 minuta. Farmakokinetika bevacizumaba je bila
linearna pri dozama u rasponu od 1 do 10 mg/kg.
Distribucija
Karakteristična vrijednost kada je u pitanju zapremina centralnog dijela
(V_(c)) kod žena je bila 2.73 l, a kod muškaraca 3.28 l, što je u opsegu
koji je opisan kod IgG i drugih monoklonskih antitijela. Karakteristična
vrijednost zapremine perifernog dijela (V_(p)) kod pacijenata je bila
1.69 l kod žena i 2.35 l kod muškaraca, kada je bevacizumab primjenjivan
zajedno sa antineoplasticima. Nakon korekcije za tjelesnu težinu, muški
pacijenti su imali veći V_(c) (+20%) u odnosu na pacijente ženskog pola.
Biotransformacija
Procjene metabolizma bevacizumaba kod zečeva po pojedinačnoj IV dozi od
¹²⁵I-bevacizumaba pokazuje da je njegov profil metabolizma sličan
očekivanom za nativni molekul IgG koji se ne vezuje za VEGF. Metabolizam
i eliminacija bevacizumaba su slični endogenom IgG, tj. primarno se
odvijaju preko proteolitičkog katabolizma u tijelu, uključujući
endotelne ćelije i ne odnosi se primarno na eliminaciju preko bubrega i
jetre. Vezivanje IgG za FcRn receptor dovodi do zaštite od ćelijskog
metabolizma i dugog terminalnog poluvremena eliminacije.
Eliminacija
Klirens bevacizumaba iznosio je u prosjeku, od 0.188 l/dan kod žena i
0,220 l/dan kod pacijenata muškog pola. Nakon korekcije za tjelesnu
težinu, pacijenti muškog pola su imali veći klirens bevacizumaba (+17%)
nego žene. Prema modelu dva dijela, poluvrijeme eliminacije je bilo 18
dana kod tipično ženskog pacijenta i 20 dana kod tipično muškog
pacijenta.
Nizak nivo albumina i velika tumorska masa generalno ukazuju na težinu
tumora. Klirens bevacizumaba je bio približno 30% brži kod pacijenata sa
niskim nivoima serumskog albumina i 7% brži kod osoba sa većom tumorskom
masom u poređenju sa tipičnim pacijentom koji ima prosječne vrijednosti
albumina i tumorske mase.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Kod odraslih pedijatrijskih pacijenata populaciona farmakokinetika je
analizirana da se procijeni dejstvo demografskih karakteristika. Kod
odraslih rezultati su pokazali odsustvo signifikantnih razlika u
farmakokinetici bevacizumaba u odnosu na starost.
Bubrežna insuficijencija: Nije sprovedena nijedna studija da se ispita
farmakokinetika bevacizumaba u populaciji pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom, jer bubrezi nijesu glavni organ metabolizma i
ekskrecije bevacizumaba.
Hepatička insuficijencija: Nije sprovedena nijedna studija da se ispita
farmakokinetika bevacizumaba u populaciji pacijenata sa hepatičkom
insuficijencijom, jer jetra nije glavni organ metabolizma i ekskrecije
bevacizumaba.
Pedijatrijska populacija: Farmakokinetika bevacizumaba ispitivana je kod
152 djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (7 mjeseci do 21 godine;
5,9 do 125 kg) u 4 kliničke studije u pedijatrijskoj populaciji uz pomoć
populacijskog farmakokinetičkog modela. Farmakokinetički podaci pokazuju
da su klirens i volumen distribucije bevacizumaba kod pedijatrijskih
mlađih odraslih pacijenata uporedivi kada se normalizuju za tjelesnu
težinu, uz trend smanjenja izloženosti sa smanjenjem tjeslesne težine.
Kada se uzela u obzir tjelesna težina, starosna dob nije bila povezana
sa farmakokinetikom bevacizumaba.
Farmakokinetika bevacizumaba dobro je okarakterisana pedijatrijskim
populacijskim farmakokinetičkim modelom za 70 pacijenata u Studiji
BO20924 (1,4 - 17,6 godina; 11,6 - 77,5 kg) te 59 pacijenata u studiji
BO25041 (1 - 17 godina; 11,2 - 82,3 kg). U studiji BO20924, izloženost
bevacizumabu generalno je bila niža nego kod tipičnog odraslog pacijenta
pri istoj dozi. U studiji BO25041, izloženost bevacizumabu bila je
slična onoj u tipičnog odraslog pacijenta pri istoj dozi. U obije
studije su se ispitivanja izloženosti bevacizumabu obično smanjivala sa
smanjenjem tjelesne težine.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U studijama koje su trajale do 26 nedjelja kod cinomolgus majmuna,
epifizna displazija je zabilježena kod mladih životinja kod kojih je
ploča rasta otvorena, pri prosječnim koncentracijama bevacizumaba u
serumu ispod očekivanih terapijskih koncentracija u serumu čovjeka. Kod
zečeva se pokazalo da bevacizumab inhibira zarastanje rana ako se
koristi u dozama nižima od predložene kliničke doze. Dejstvo na
zarastanje rana pokazalo se potpuno reverzibilnim.
Ispitivanja da se procijeni mutageni i kancerogeni potencijal
bevacizumaba nijesu rađena.
Nijesu sprovedene ni specifične studije na životinjama da se procijeni
dejstvo na fertilnost. Neželjeno dejstvo na fertilnost žena se može
očekivati jer su ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza kod životinja
pokazale inhibiciju maturacije ovarijalnih folikula i smanjenje/odsustvo
žutog tjelašca i prateće smanjenje težine jajnika i materice kao i
smanjenje broja menstrualnih ciklusa.
Pokazalo se da bevacizumab ima embriotoksično i teratogeno dejstvo kada
se daje zečevima. Zabilježena dejstva uključuju smanjenje težine majke i
fetusa, povećani broj fetusnih resorpcija i povećanu incidencu
specifičnih makro i skeletnih fetusnih malformacija. Neželjeni fetalni
ishod je zabilježen pri svim ispitivanim dozama, od kojih je najniža
doza dovodila do prosječnih serumskih koncentracija koje su oko 3 puta
veće od onih kod ljudi koji su primali 5 mg/kg svake dvije nedjelje.
Informacije o malformacijama fetusa primijećenima nakon stavljanja
lijeka u promet navode se u dijelu 4.6 Primjena u periodu trudnoće i
dojenja kao i u dijelu 4.8. Neželjena dejstva.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Trehaloza dihidrat
Natrijum dihidrogen fosfat monohidrat
Anhidrovani dinatrijum fosfat
Polisorbat 20
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj medicinski proizvod se ne smije miješati sa drugim medicinskim
proizvodima, sem onih koji su navedeni u odjeljku 6.6.
Profil razgradnje bevacizumaba koji zavisi od koncentracije zabilježen
je kada se bevacizumab razblažuje rastvorima glukoze (5%).
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe prije otvaranja bočice
3 godine.
Rok upotrebe nakon razblaženja
Hemijska i fizička stabilnost kod upotrebe pokazana je u trajanju od 30
dana na 2^(o)C do 8^(o)C i dodatnih 48 sati na temperaturi od 2°C do
30°C u rastvoru natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za injekcije. Sa
mikrobiološke tačke gledišta, ovaj proizvod treba upotrijebiti odmah.
Ako se ne upotrijebi odmah, trajanje čuvanja i uslovi prije upotrebe su
isključiva odgovornost korisnika, i normalno ne smiju trajati duže od 24
sata na 2^(o)C do 8^(o)C, osim ako se razblaživanje ne obavlja u
kontrolisanim i provjereno aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2^(o)C do 8^(o)C).
Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u spoljašnjoj kartonskoj ambalaži da se zaštiti od
svijetla.
Za uslove čuvanja razblaženog lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
16 ml rastvora u bočici (staklo tipa I) sa butil gumenim zatvaračem sa
sadržajem 400 mg bevacizumaba.
4 ml rastvora u bočici (staklo tipa I) sa butil gumenim zatvaračem sa
sadržajem 100 mg bevacizumaba.
Pakovanje od 1 bočice.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Nemojte mućkati bočicu.
Lijek Avastin treba da priprema stručno medicinsko osoblje koristeći
aseptičnu tehniku da bi se obezbijedila sterilnost pripremljenog
rastvora.
Izvući neophodnu količinu bevacizumaba i razblažiti rastvorom natrijum
hlorida (0,9%) za injekcije do zapremine potrebne za primjenu.
Koncentraciju finalnog rastvora bevacizumaba treba odražavati u rasponu
od 1,4 do 16,5 mg/ml. Kod većine slučajeva potrebna količina lijeka
Avastin se može razblažiti sa 0,9% rastvorom natrijum hlorida za
injekcije do ukupne zapremine od 100 ml. Koristite sterilnu iglu i špric
prilikom pripreme lijeka Avastin.
Parenteralne medicinske proizvode treba vizuelno kontrolisati na
prisustvo čestica i prebojavanje prije davanja.
Nijesu zabilježene nikakve inkompatibilnosti između Avastina i polivinil
hloridnih ili poliolefinksih kesa ili setova za infuziju.
Lijek Avastin je samo za jednokratnu upotrebu, s obzirom da proizvod ne
sadrži konzervanse. Ukloniti neiskorišćeni dio lijeka u bočici u skladu
sa lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
''Hoffmann - La Roche LTD'' D.S.D. Podgorica
Cetinjska br. 11, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Avastin, koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg/ml, bočica, 1 x 4 ml:
2030/24/753 - 4044
Avastin, koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg/ml, bočica, 1 x 16 ml:
2030/24/756 - 4045
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 25.02.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 15.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine