Avamys uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
AVAMYS, 27.5 mikrograma/doza, sprej za nos, suspenzija
INN: flutikazon furoat
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka doza spreja sadrži 27.5 mikrograma flutikazon furoata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna doza sadrži 8,25 mikrograma benzalkonijum hlorida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Sprej za nos, suspenzija.
Suspenzija bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek AVAMYS je indikovan za primjenu kod odraslih, adolescenata i djece
(uzrasta 6 godina i starija).
Lijek AVAMYS je indikovan za liječenje simptoma alergijskog rinitisa.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli i adolescenti (12 godina i stariji)
Preporučena početna doza je po dvije oslobođene doze spreja (27,5
mikrograma flutikazon furoata po svakom potisku spreja) u svaku nozdrvu
jednom dnevno (ukupna dnevna doza 110 mikrograma).
Kada se jednom postigne adekvatna kontrola simptoma, tokom terapije
održavanja doza može biti smanjena na jednu dozu spreja u svaku nozdrvu
jednom dnevno (ukupna dnevna doza 55 mikrograma).
Dozu treba titrirati do najniže doze sa kojom je moguće postići efikasnu
kontrolu simptoma.
Djeca (6 do 11 godina)
Preporučena početna doza je jedna oslobođena doza spreja (27.5
mikrograma flutikazon furoata po jednoj dozi spreja) u svaku nozdrvu
jednom dnevno (ukupna dnevna doza 55 mikrograma).
Pacijenti koji ne reaguju adekvatno na jednu dozu spreja u svaku nozdrvu
jednom dnevno (ukupna dnevna doza 55 mikrograma) mogu koristiti po dvije
doze spreja u svaku nozdrvu jednom dnevno (ukupna dnevna doza 110
mikrograma). Kada se jednom postigne adekvatna kontrola simptoma,
preporučuje se smanjenje doze na po jednu dozu spreja u svaku nozdrvu
jednom dnevno (ukupna dnevna doza 55 mikrograma).
Da bi se postigao pun terapijski efekat preporučuje se redovna primjena
lijeka uz poštovanje preporučene terapijske šeme doziranja. Početak
dejstva uočava se već nakon 8 sati od prve primjene lijeka. Međutim, za
postizanje maksimalnog efekta moguće je da je potrebno nekoliko dana
primjene. Pacijentu treba objasniti da će poboljšanje simptoma nastupiti
stalnom i redovnom upotrebom lijeka (vidjeti dio 5.1). Dužinu trajanja
terapije treba ograničiti na vremenski period izloženosti alergenima.
Djeca ispod 6. godine starosti:
Nisu utvrđene bezbjednost i efikasnost primjene lijeka AVAMYS kod djece
mlađe od 6 godina. Trenutno dostupni podaci navedeni su u djelovima 5.1
i 5.2, međutim nije moguće dati preporuke u pogledu doziranja lijeka.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze u ovoj populaciji (vidjeti dio 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze u ovoj populaciji (vidjeti dio 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem jetre
(vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Lijek AVAMYS, sprej za nos namijenjen je isključivo za intranazalnu
upotrebu.
Prije primjene lijeka neophodno je promućkati bočicu za intranazalnu
primjenu. Da bi uređaj inicijalno bio spreman za upotrebu, potrebno ga
je aktivirati pritiskom na dugme za oslobađanje doze lijeka najmanje
šest puta (dok se ne pojavi fina magla) pri čemu uređaj treba držati
uspravno. Ponovno aktiviranje uređaja za intranazalnu primjenu
(približno 6 pritisaka na dugme za oslobađanje doze lijeka dok se ne
pojavi fina magla) potrebno je isključivo ukoliko je poklopac bio skinut
tokom 5 dana, ili ukoliko uređaj za intranazalnu upotrebu nije korišćen
30 dana ili duže.
Nakon svake primjene uređaj je potrebno očistiti i vratiti poklopac.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
lijeka navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sistemska dejstva kortikosteroida
Sistemska dejstva kortikosteroida, primijenjenih nazalnim putem, mogu se
javiti naročito prilikom primjene visokih doza tokom dužeg vremenskog
perioda. Navedena dejstva će se javiti sa manjom vjerovatnoćom u odnosu
na primjenu oralnih kortikosteroida i mogu varirati u zavisnosti od
individualnog odgovora pacijenta i u zavisnosti od primjene različitih
preparata kortikosteroida. Potencijalna sistemska dejstva mogu da
uključuju Kušingov sindrom, kušingoidne manifestacije, adrenalnu
supresiju, usporavanje rasta kod djece i adolescenata, kataraktu,
glaukom i rjeđe niz psiholoških ili bihejvioralnih dejstava, uključujući
psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje sna, anksioznost, depresiju ili
agresiju (posebno kod djece).
Primjena kortikosteroida nazalnim putem u dozama koje su veće od
preporučenih, može dovesti do klinički značajne adrenalne supresije.
Ukoliko postoji potreba za primjenom većih doza od preporučenih, tada je
potrebno razmotriti dodatnu primjenu sistemskih kortikosteroida u toku
perioda stresa ili u toku elektivnih hirurških zahvata. Primjena
flutikazon furoata u dozi od 110 mikrograma jednom dnevno nije bila
udružena sa supresijom hipotalamo-hipofizno-adrenalne (HHA) osovine kod
odraslih, adolescenata ili pedijatrijskih pacijenata. Ipak, neophodno je
smanjiti dozu flutikazon furoata primijenjenog nazalnim putem do
najmanje doze kojom se održava efikasna kontrola simptoma rinitisa. Kao
i prilikom primjene drugih nazalnih kortikosteroida, potrebno je
razmotriti ukupno sistemsko opterećenje ukoliko se istovremeno propisuju
drugi oblici kortikosteroida.
Ukoliko postoji sumnja na oštećenje adrenalne funkcije, neophodan je
oprez prilikom prebacivanja pacijenta sa sistemskog liječenja steroidima
na terapiju flutikazon furoatom.
Vizuelne smetnje
Vizuelne smetnje mogu biti prijavljene u toku sistemske i topikalne
primjene kortikosteroida. Ukoliko se pacijent javi sa simptomima kao što
su zamagljenje vida ili druge vizuelne smetnje, treba ga uputiti
oftalmologu u cilju procjene mogućih uzroka nastalih smetnji, koji mogu
da uključe kataraktu, glaukom ili rijetka oboljenja kao što je centralna
serozna retinopatija koji su zabilježeni nakon sistemske i topikalne
primjene kortikosteroida.
Usporenje rasta
Usporavanje rasta zabilježeno je kod djece koja su primala flutikazon
furoat u odobrenim dozama. Smanjenje brzine rasta zabilježeno je kod
djece koja su liječena flutikazon furoatom u dozi od 110 mikrograma
jednom dnevno, tokom perioda od godinu dana (vidjeti djelove 4.8 i 5.1).
Stoga je, kod djece potrebno primjenjivati najmanju moguću efikasnu dozu
lijeka kojom se postiže adekvatna kontrola simptoma (vidjeti djelove
4.2). Preporučuje se redovno praćenje rasta kod djece koja primaju
terapiju kortikosteroidima nazalnim putem u toku dužeg vremenskog
perioda. Ukoliko je rast djece usporen, potrebno je revidirati terapiju
sa ciljem smanjenja doze, ukoliko je moguće, do najmanje doze kojom se
održava efikasna kontrola simptoma bolesti. Dodatno, savjetuje se
upućivanje pacijenta specijalisti pedijatrije (vidjeti dio 5.1).
Pacijenti koji primaju ritonavir
Ne preporučuje se istovremena primjena sa ritonavirom s obzirom na
povećani rizik od sistemske izloženosti flutikazon furoatu (vidjeti dio
4.5).
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži benzalkonijum hlorid. Benzalkonijum hlorid može da
izazove iritaciju ili oticanje unutar nosa, pogotovo ako se upotrebljava
duži vremenski period.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcija sa CYP3A4 inhibitorima
Flutikazon furoat se veoma brzo eliminiše intenzivnim metabolizmom prvog
prolaza posredovanjem citohroma P450 3A4.
Na osnovu podataka koji se odnose na primjenu drugog kortikosteroida
(flutikazon propionat) koji se metaboliše preko CYP3A4, ne preporučuje
se istovremena primjena sa ritonavirom usljed rizika od povećane
sistemske izloženosti flutikazon furoatu.
Potreban je oprez kod istovremene primjene flutikazon furoata sa snažnim
inhibitorima CYP3A4, uključujući ljekove koji sadrže kobicistat, s
obzirom da je očekivan povećan rizik za nastanak sistemskih neželjenih
efekata. Istovremenu primjenu treba izbjegavati osim u slučajevima kada
korist od primjene terapije prevazilazi povećan rizik od nastanka
sistemskih neželjenih dejstava kortikosteroida i u tom slučaju pacijente
treba pažljivo pratiti. U studiji interakcije ljekova između
intranazalnog flutikazon furoata i ketokonazola, snažnog inhibitora
CYP3A4, bilo je više ispitanika sa mjerljivim koncentracijama flutikazon
furoata u grupi sa ketokonazolom (6 od 20 osoba), u poređenju sa
placebom (1 od 20 osoba). Ovo malo povećanje izloženosti nije
rezultovalo statistički značajnom razlikom u nivou kortizola tokom 24
sata između navedene dvije grupe.
Na osnovu podataka o indukciji i inhibiciji enzima, ne postoji teoretska
osnova za moguću metaboličku interakciju između flutikazon furoata i
drugih jedinjenja čiji je metabolizam posredovan citohromom P450, pri
primjeni klinički relevantnih nazalnih doza. Stoga nijesu sprovođena
klinička istraživanja kojima bi se ispitale interakcije flutikazon
furoata i drugih ljekova.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o primjeni flutikazon furoata kod žena u drugom
stanju. Ispitivanja na životinjama pokazala su da primjena
kortikoisteroida izaziva malformacije uključujući rascjep nepca i
intrauterino usporenje rasta. Malo je vjerovatno da su navedeni nalazi
od značaja za ljude kod kojih se primjenjuju preporučene doze lijeka
nazalnim putem, s obzirom da za posljedicu imaju minimalnu sistemsku
izloženost (vidjeti dio 5.2). Potrebno je primjenjivati flutikazon
furoat tokom trudnoće samo ukoliko korist za majku prevazilazi
potencijalni rizik za fetus ili dijete.
Dojenje
Nije poznato da li se nazalno primijenjen flutikazon furoat izlučuje u
majčino mlijeko. Primjenu flutikazon furoata kod žena koje doje potrebno
je razmotriti samo ukoliko se očekuje da je korist za majku veća od
mogućeg rizika za dijete.
Plodnost
Nisu dostupni podaci o uticaju na plodnost u humanoj populaciji.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Primjena lijeka AVAMYS ima neznatan ili nema uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjedonosnog profila
Najčešće prijavljena neželjena dejstva u toku primjene flutikazon fuoata
su epistaksa, ulceracije nosa i glavobolja. Najozbiljnija neželjena
dejstva su rijetko prijavljene reakcije preosjetljivosti, uključujući
anafilaksu (manje od 1 na 1000 pacijenata).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U okviru ispitivanja bezbjednosti i efikasnosti primjene flutikazon
furoata u terapiji sezonskog i perenijalnog alergijskog rinitisa, kod
više od 2700 pacijenata primijenjen je flutikazon furoat. U okviru
ispitivanja bezbjednosti i efikasnosti primjene flutikazon furoata u
pedijatrijskoj populaciji u terapiji sezonskog i perenijalnog
alergijskog rinitisa bilo je uključeno 243 pacijenta uzrasta od 12 do 18
godina, 790 pacijenata uzrasta od 6 do 12 godina i 241 pacijent uzrasta
od 2 do 6 godina.
Učestalost pojave neželjenih dejstava dobijena je na osnovu podataka iz
velikih kliničkih ispitivanja. Učestalost pojave neželjenih dejstava
definisana je kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10),
povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) , veoma
rijetko (< 1/10000) I nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+:====================================+=======================================================+
| Rijetko | reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju, |
| | angioedem, osip i urtikariju |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | glavobolja |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Oftalmološki poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Nepoznato | Prolazne okularne promjene (vidjeti dio Klinička |
| | efikasnost i bezbjednost), zamagljenje vida (vidjeti |
| | dio 4.4) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | *epistaksa |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | ulceracija nosa, dispneja** |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Povremeno | bol u nosu, nelagodnost u nosu (uključujući peckanje |
| | nosa, iritaciju nosa i osjetljivost nosa), suvoća |
| | nosa |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko | perforacija nazalne pregrade |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Nepoznato | bronhospazam |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog sistema i vezivnog tkiva (djeca) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Nepoznato | ***usporenje rasta (vidjeti Kliničko iskustvo) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
Opis označenih neželjenih dejstava
Epistaksa
*Epistaksa je bila uglavnom blagog do umjerenog intenziteta. Kod
odraslih i adolescenata incidenca epistakse bila je veća kod dugotrajne
(više od 6 nedjelja), nego kod kratkotrajne primjene lijeka (do 6
nedjelja).
Sistemska dejstva
Mogu se javiti sistemska dejstva nekih intranazalnih kortikosteroida,
naročito ukoliko se propisuju u većim dozama u toku dužeg vremenskog
perioda (vidjeti dio 4.4.). Kod djece kojima su primijenjeni
kortikosteroidi nazalnim putem, zabilježeni su slučajevi usporenja
rasta.
** Slučajevi pojave dispneje zabilježeni su kod više od 1% pacijenata
kojima je primijenjen flutikazonfuroat u okviru kliničkih ispitivanja; u
okviru placebo grupe zabilježena je slična stopa učestalosti.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost kod djece mlađe od 6 godina nije dobro ustanovljena.
Učestalost pojave, tip i ozbiljnost neželjenih dejstava zabilježenih u
pedijatrijskoj populaciji su slične onima kod odraslih pacijenata.
Epistaksa
*U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima koja su trajala do 12
nedjelja, incidenca epistakse bila je slična između pacijenata pri
primjeni flutikazon furoata i onih koji su primali placebo.
Usporenje rasta
***U okviru jednogodišnjeg kliničkog ispitivanja u cilju procjene rasta
djece u periodu prije puberteta, kojima je primijenjen flutikazon furoat
u dozi od 110 mikrograma jednom dnevno, uočena je prosječna razlika u
brzini rasta djece od -0.27cm godišnje, u poređenju sa djecom koja su
primala placebo (vidjeti dio Klinička efikasnost i bezbjednost).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Studija bioraspoloživosti, pri trodnevnoj primjeni nazalne doze do 2460
mikrograma dnevno, pokazala je da nijesu uočena neželjena sistemska
dejstva (vidjeti dio 5.2).
Akutno predoziranje najvjerovatnije neće zahtijevati bilo kakvu vrstu
liječenja osim praćenje pacijenta.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: nazalni preparati kortikosteroida
ATC kod: R01AD12
Mehanizam djelovanja:
Flutikazon furoat je sintetski trifluorirani kortikosteroid sa veoma
visokim afinitetom za glukokortikosteroidne receptore i posjeduje snažna
antiinflamtorna svojstva.
Klinička efikasnost i bezbjednost:
Sezonski alergijski rinitis kod odraslih i adolescenata
U poređenju sa placebom, nazalna terapija sprejom flutikazon furoata u
dnevnoj dozi od 110 mikrograma pri primjeni jednom dnevno, dovela je do
značajnog poboljšanja nazalnih simptoma(obilna rinoreja, nazalna
kongestija, kijanje i svrab u nosu) i očnih simptoma (jak svrab/pečenje,
suzenje/vlaženje i crvenilo očiju) u sve 4 studije. Efikasnost se
održala tokom cijelog 24-satnog intervala doziranja, pri primjeni
jedanput dnevno.
Početak terapijskog dejstva uočen je već nakon 8 sati od inicijalne
doze, uz dalje poboljšanje koje se opaža tokom narednih nekoliko dana.
Flutikazon furoat sprej za nos značajno je poboljšao percepciju
pacijenata o sveukupnom odgovoru na terapiju, kao i kvalitet života
pacijenata (Upitnik o kvalitetu života kod rinokonjunktivitisa – RQLQ;
engl. Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire), u sva 4
ispitivanja.
Perenijalni alergijski rinitis kod odraslih i adolescenata:
Flutikazon furoat sprej za nos, primijenjen u dozi od 110 mikrograma
jednom dnevno, doveo je do značajnog poboljšanja nazalnih simptoma kao i
percepcije pacijenata o sveukupnom odgovoru na terapiju u poređenju sa
placebom, u tri sprovedene studije.
Flutikazon furoat sprej za nos, primijenjen u dozi od 110 mikrograma
jednom dnevno, doveo je do značajnog poboljšanja okularnih simptoma kao
i kvaliteta života pacijenata (RQLQ), u poređenju sa placebom u
sprovedenoj studiji. Efikasnost se održala tokom punog perioda doziranja
od 24 sata, uz primjenu jednom dnevno.
U okviru dvogodišnjeg ispitivanja dizajniranog u cilju procjene
oftalmoloških aspekata bezbjednosti primjene flutikazon furoata (u dozi
od 110 mikrograma jednom dnevno u obliku nazalnog spreja), odraslim
osobama i adolescentima sa perenijalnim alergijskim rinitisom
primijenjen je ili flutikazon furoat (n=367) ili placebo (n=181).
Primarni ishodi [vrijeme do povećanja posteriornog subkapsularnog
zamućenja (≥ 0.3 u odnosu na početnu vrijednost prema klasifikaciji
„Lens Opacities Classification System“, verzija III (LOCS III grade) i
vrijeme do povećanja intraokularnog pritiska (IOP; ≥ 7mm Hg u odnosu na
početnu vrijednost)] nijesu se statistički značajno razlikovali između
dvije navedene grupe. Povećanje posteriornog subkapsularnog zamućenja (≥
0.3 u odnosu na početnu vrijednost) bilo je učestalije kod ispitanika
kojima je primijenjen flutikazon furoat u dozi od 110 mikrograma [14
(4%)] u odnosu na placebo [4 (2%)] i bilo je prolaznog karaktera kod 10
ispitanika u grupi kojoj je primijenjen flutikazon furoat i kod 2
ispitanika u grupi kojoj je primijenjen placebo. Povećanje IOP (≥ 7mm Hg
u odnosu na početnu vrijednost) bilo je učestalije kod ispitanika kojima
je primijenjen flutikazon furoat u dozi od 110 mikrograma: 7 (2%) za
flutikazon furoat 110 mikrograma jednom dnevno i 1 (<1%) za placebo.
Navedeni događaji bili su prolaznog karaktera kod 6 ispitanika u grupi
kojoj je primijenjen flutikazon furoat i kod jednog ispitanika u grupi
kojoj je primijenjen placebo. U 52. i 104. nedjelji, kod 95% ispitanika
iz obije terapijske grupe zabilježene su vrijednosti posteriornog
subkapsularnog zamućenja unutar opsega ± 0.1 od početnih vrijednosti za
oba oka, i u 104. nedjelji, ≤1% ispitanika u obije terapijske grupe
imalo je ≥ 0.3 pojačanje posteriornog subkapsularnog zamućenja u odnosu
na početnu vrijednost. U 52. i 104. nedjelji, kod većine ispitanika
(>95%) zabilježene su IOP vrijednosti unutar opsega ± 5mm Hg u odnosu na
početnu vrijednost. Pojačanje posteriornog subkapsularnog zamućenja ili
IOP nisu bili udruženi sa pojavom katarakte ili glaukoma, kao neželjenih
dejstava.
Pedijatrijska populacija
Sezonski i perenijalni alergijski rinitis kod djece:
Doziranje u pedijatriji se zasniva na procjeni podataka o efikasnosti u
populaciji djece sa alergijskim rinitisom.
U terapiji sezonskog alergijskog rinitisa, flutikazon furoat sprej za
nos, primijenjen u dozi od 110 mikrograma jednom dnevno, bio je
efikasan, ali nijesu uočene značajne razlike između flutikazon furoat
spreja za nos primijenjenog u dozi od 55 mikrograma jednom dnevno i
placeba, u bilo kom pokazatelju primarne efikasnosti.
U terapiji perenijalnog alergijskog rinitisa, flutikazon furoat sprej za
nos primijenjen u dozi od 55 mikrograma jednom dnevno, ispoljio je
stabilniji profil efikasnosti nego flutikazon furoat sprej za nos
primijenjen u dozi od 110 mikrograma jednom dnevno, tokom 4 nedjelje
terapije. Post-hok analiza šestonedjeljnog i dvanaestonedjeljnog perioda
iste studije, kao i šestonedjeljna studija o bezbjednosti osovine
hipotalamus-hipofiza-nadbubreg, potvrdile su efikasnost flutikazon
furoat spreja za nos, primijenjen u dozi od 110 mikrograma jednom
dnevno.
Šestonedjeljna studija o procjeni uticaja flutikazon furoat spreja za
nos, primijenjen u dozi od od 110 mikrograma jednom dnevno, na adrenalnu
funkciju kod djece od 2. do 11. godine starosti, pokazala je da nije
bilo značajnog uticaja na 24-časovni nivo kortizola u serumu, u
poređenju sa placebom.
U okviru randomizovanog, dvostruko slijepog, multicentričnog, placebo
kontrolisanog kliničkog ispitivanja rasta sprovedenog u paralelnim
grupama u periodu od jedne godine, stadiometrijom je procjenjivan uticaj
primjene flutikazon furoata na brzinu rasta, primijenjenog u dozi od 110
mikrograma jednom dnevno, u obliku spreja za nos, kod 474 djece u
periodu prije puberteta (djevojčice uzrasta od 5 do 7,5 godina i dječaci
uzrata od 5 do 8,5 godina). Prosječna brzina rasta tokom primjene
terapije u periodu od 52 nedjelje bila je manja kod pacijenata kojima je
primijenjen flutikazon furoat (5,19 cm/godini) u odnosu na pacijente
kojima je primijenjen placebo (5,46 cm/godini). Prosječna terapijska
razlika iznosila je -0.27 cm/godini [95% CI od -0,48 do -0,06].
Sezonski i perenijalni alergijski rinitis kod djece (mlađe od 6. godine
starosti):
Studije o bezbjednosti i efikasnosti sprovedene su kod ukupno 271
pacijenta uzrasta od 2. do 5. godine života kod sezonskog i kod
perenijalnog rinitisa, od kojih je 176 koristilo flutikazon furoat.
Bezbjednost i efikasnost u ovoj grupi nijesu jasno utvrđene.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Flutikazon furoat podliježe nepotpunoj resorpciji i intenzivnom
metabolizmu prvog prolaza kroz jetru i crijeva, što za posljedicu ima
zanemarljivu sistemsku izloženost. Intranazalno doziranje od 110
mikrograma jednom dnevno, najčešće rezultuje nemjerljivim
koncentracijama u plazmi (<10pg/ml). Apsolutna bioraspoloživost
flutikazon furoata primijenjenog nazalnim putem je 0.5 %, tako da je u
sistemskoj cirkulaciji raspoloživo < 1 mikrogram nakon primjene doze od
110 mikrograma flutikazon furoata (vidjeti dio 4.9).
Distribucija
Vezivanje flutikazon furoata za proteine plazme je veće od 99%.
Flutikazonjfuroat se široko distribuira, tako da prosječna vrijednost
volumena distribucije u stanju ravnoteže iznosi 608 l.
Biotransformacija
Flutikazon furoat se brzo eliminiše (ukupan plazma klirens iznosi 58,7
l/h) iz sistemske cirkulacije, primarno metabolizmom preko jetre do
neaktivnog 17β-karboksilnog metabolita (GW694301X), dejstvom citohroma
P450 enzima CYP3A4. Glavni metabolički put jeste hidroliza funkcionalne
S-fluorometil karbotioat grupe do metabolita 17β-karboksilne kiseline.
In vivo ispitivanja pokazala su da nema dokaza o odvajanju funkcionalne
grupe furoat i formiranju flutikazona.
Eliminacija
Nakon oralne ili intravenske primjene, eliminacija se prvenstveno odvija
putem fecesa, što ukazuje na ekskreciju flutikazon furoata i njegovih
metabolita putem žuči. Nakon intravenske primjene, prosječno poluvrijeme
eliminacije iznosi 15.1h. Procenat urinarne ekskrecije približno iznosi
1% nakon oralno primijenjene doze, odnosno 2% nakon intravenski
primijenjene doze.
Pedijatrijska populacija
Kod većine pacijenata koncentracije flutikazon furoata nijesu mjerljive
(< 10 pg/ml) nakon nazalne primjene doze od 110 mikrograma, jednom
dnevno. Mjerljive količine uočene su kod 15,1% pedijatrijskih pacijenata
nakon nazalne primjene doze od 110 mikrograma jednom dnevno, i samo kod
6,8% pedijatrijskih pacijenata nakon nazalne primjene doze od 55
mikrograma jednom dnevno. Nema dokaza o većim mjerljivim koncentracijama
flutikazon furoata kod mlađe djece (< 6. godine starosti). Kod
pacijenata sa mjerljivim nivoom pri primijenjenoj dozi od 55 mikrograma,
srednje vrijednosti koncentracija flutikazon furoata iznosile su: 18,4
pg/ml kod djece od 2. – 5. godine starosti i 18,9 pg/ml kod djece od 6.
– 11. godine starosti.
Kod pacijenata sa mjerljivim nivoom pri primijenjenoj dozi od 110
mikrograma, srednje vrijednosti koncentracija flutikazon furoata
iznosile su 14,3 pg/ml kod djece od 2. – 5. godine starosti i 14,4 pg/ml
kod djece od 6. – 11. godine starosti. Vrijednosti koncentracija su
slične kao i kod odraslih (stariji od 12 godina). Kod pacijenata sa
mjerljivim nivoom pri primijenjenoj dozi od 55 mikrograma, srednja
vrijednost koncentracije flutikazon furoata iznosila je 15,4 pg/ml, a
pri primijenjenoj dozi od 110 mikrograma, iznosila je 21,8 ρg/ml.
Starije osobe
Farmakokinetički podaci postoje za manji broj starijih pacijenata (≥ 65
godina, n = 23/872; 2,6%). Nije bilo dokaza o većoj incidenci pojave
mjerljivih koncentracija flutikazon furoata kod starijih pacijenata, pri
poređenju sa mlađim.
Oštećenje bubrega
Nakon nazalne primjene, flutikazon furoat se ne može detektovati u urinu
zdravih dobrovoljaca. Urinom se izlučuje manje od 1% primijenjene doze,
i stoga se ne očekuje da oštećenja bubrega utiču na farmakokinetiku
flutikazon furoata.
Oštećenje jetre
Ne postoje podaci o primjeni flutikazon furoata, spreja za nos kod
pacijenata sa oštećenjem jetre. Dostupni su podaci nakon inhalacione
primjene flutikazon furoata (flutikazon furoata primijenjenog
pojedinačno ili u obliku kombinacije flutikazon furoat/vilanterol) kod
pacijenata sa oštećenjem jetre koji su takođe primjenljivi za
intranazalno doziranje. Rezultati studije primjene pojedinačne doze 400
mikrograma oralno inhaliranog flutikazon furoata, kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh B) pokazali su povećanje C_(max)
(42%) i AUC (0 - ∞) (172%) kao i blago (u prosjeku 23%) smanjenje nivoa
kortizola kod pacijenata, u poređenju sa zdravim osobama. Nakon
ponovljenog doziranja, oralnim inhalacionim putem kombinacije flutikazon
furoata i vilanterola u periodu od 7 dana, uočeno je povećanje sistemske
izloženosti flutikazon furoatu (u prosjeku dva puta, mjereno kroz
vriednost parametra PIK₍₀₋₂₄₎) kod ispitanika s umjerenim do teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B, C klase) u odnosu na zdrave
ispitanike. Povećanje sistemske izloženosti flutikazon furoatu kod
ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (kombinacija 200
mikrograma flutikazon furoata i 25 mikrograma vilanterola) bilo je
povezano sa prosječnim smanjenjem koncentracije kortizola u serumu od
34% u odnosu na zdrave ispitanike. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
jetre, nije bilo uticaja na koncentraciju kortizola u serumu
(kombinacija 100 mikrograma flutikazon furoata i 12.5 mikrograma
vilanterola). Na osnovu navedenih nalaza, ne očekuje se da će u ovoj
grupi pacijenata prosječna nazalna primjena od 110 mikrograma flutikazon
furoata da dovede do supresije kortizola.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nalazi opštih toksikoloških studija bili su slični nalazima u studijama
sa drugim kortikosteroidima, i povezani su sa pojačanom farmakološkom
aktivnošću. Malo je vjerovatno da su navedeni zaključci od značaja za
ljude, pri primjeni lijeka nazalnim putem u okviru preporučenih doza sa
minimalnom sistemskom raspoloživošću. U sprovedenim konvencionalnim
testovima genotoksičnosti nijesu pokazana genotoksična dejstva
flutikazon furoata. Pri inhalatornoj primjeni lijeka kod pacova i miševa
tokom perioda od dvije godine nije došlo do povećane incidence tumora
povezanih sa primjenom terapije.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
glukoza, bezvodna;
celuloza, disperzibilna;
polisorbat 80;
benzalkonijum hlorid;
dinatrijum edetat;
voda, prečišćena.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja lijeka: 2 mjeseca.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ne stavljati u frižider ili zamrzavati.
Čuvati u uspravnom položaju.
Uvijek držati zatvoreno.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
14,2 ml u smeđoj (staklenoj) bočici tipa I ili tipa III s odmjernom
pumpicom raspršivača.
Lijek je dostupan u pakovanju: 1 bočica sa 120 potisnih doza.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih zahtjeva za odlaganje.
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/3417 - 424
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 25.07.2011. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 28.11.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
AVAMYS, 27.5 mikrograma/doza, sprej za nos, suspenzija
INN: flutikazon furoat
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka doza spreja sadrži 27.5 mikrograma flutikazon furoata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna doza sadrži 8,25 mikrograma benzalkonijum hlorida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Sprej za nos, suspenzija.
Suspenzija bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek AVAMYS je indikovan za primjenu kod odraslih, adolescenata i djece
(uzrasta 6 godina i starija).
Lijek AVAMYS je indikovan za liječenje simptoma alergijskog rinitisa.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli i adolescenti (12 godina i stariji)
Preporučena početna doza je po dvije oslobođene doze spreja (27,5
mikrograma flutikazon furoata po svakom potisku spreja) u svaku nozdrvu
jednom dnevno (ukupna dnevna doza 110 mikrograma).
Kada se jednom postigne adekvatna kontrola simptoma, tokom terapije
održavanja doza može biti smanjena na jednu dozu spreja u svaku nozdrvu
jednom dnevno (ukupna dnevna doza 55 mikrograma).
Dozu treba titrirati do najniže doze sa kojom je moguće postići efikasnu
kontrolu simptoma.
Djeca (6 do 11 godina)
Preporučena početna doza je jedna oslobođena doza spreja (27.5
mikrograma flutikazon furoata po jednoj dozi spreja) u svaku nozdrvu
jednom dnevno (ukupna dnevna doza 55 mikrograma).
Pacijenti koji ne reaguju adekvatno na jednu dozu spreja u svaku nozdrvu
jednom dnevno (ukupna dnevna doza 55 mikrograma) mogu koristiti po dvije
doze spreja u svaku nozdrvu jednom dnevno (ukupna dnevna doza 110
mikrograma). Kada se jednom postigne adekvatna kontrola simptoma,
preporučuje se smanjenje doze na po jednu dozu spreja u svaku nozdrvu
jednom dnevno (ukupna dnevna doza 55 mikrograma).
Da bi se postigao pun terapijski efekat preporučuje se redovna primjena
lijeka uz poštovanje preporučene terapijske šeme doziranja. Početak
dejstva uočava se već nakon 8 sati od prve primjene lijeka. Međutim, za
postizanje maksimalnog efekta moguće je da je potrebno nekoliko dana
primjene. Pacijentu treba objasniti da će poboljšanje simptoma nastupiti
stalnom i redovnom upotrebom lijeka (vidjeti dio 5.1). Dužinu trajanja
terapije treba ograničiti na vremenski period izloženosti alergenima.
Djeca ispod 6. godine starosti:
Nisu utvrđene bezbjednost i efikasnost primjene lijeka AVAMYS kod djece
mlađe od 6 godina. Trenutno dostupni podaci navedeni su u djelovima 5.1
i 5.2, međutim nije moguće dati preporuke u pogledu doziranja lijeka.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze u ovoj populaciji (vidjeti dio 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze u ovoj populaciji (vidjeti dio 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem jetre
(vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Lijek AVAMYS, sprej za nos namijenjen je isključivo za intranazalnu
upotrebu.
Prije primjene lijeka neophodno je promućkati bočicu za intranazalnu
primjenu. Da bi uređaj inicijalno bio spreman za upotrebu, potrebno ga
je aktivirati pritiskom na dugme za oslobađanje doze lijeka najmanje
šest puta (dok se ne pojavi fina magla) pri čemu uređaj treba držati
uspravno. Ponovno aktiviranje uređaja za intranazalnu primjenu
(približno 6 pritisaka na dugme za oslobađanje doze lijeka dok se ne
pojavi fina magla) potrebno je isključivo ukoliko je poklopac bio skinut
tokom 5 dana, ili ukoliko uređaj za intranazalnu upotrebu nije korišćen
30 dana ili duže.
Nakon svake primjene uređaj je potrebno očistiti i vratiti poklopac.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
lijeka navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sistemska dejstva kortikosteroida
Sistemska dejstva kortikosteroida, primijenjenih nazalnim putem, mogu se
javiti naročito prilikom primjene visokih doza tokom dužeg vremenskog
perioda. Navedena dejstva će se javiti sa manjom vjerovatnoćom u odnosu
na primjenu oralnih kortikosteroida i mogu varirati u zavisnosti od
individualnog odgovora pacijenta i u zavisnosti od primjene različitih
preparata kortikosteroida. Potencijalna sistemska dejstva mogu da
uključuju Kušingov sindrom, kušingoidne manifestacije, adrenalnu
supresiju, usporavanje rasta kod djece i adolescenata, kataraktu,
glaukom i rjeđe niz psiholoških ili bihejvioralnih dejstava, uključujući
psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje sna, anksioznost, depresiju ili
agresiju (posebno kod djece).
Primjena kortikosteroida nazalnim putem u dozama koje su veće od
preporučenih, može dovesti do klinički značajne adrenalne supresije.
Ukoliko postoji potreba za primjenom većih doza od preporučenih, tada je
potrebno razmotriti dodatnu primjenu sistemskih kortikosteroida u toku
perioda stresa ili u toku elektivnih hirurških zahvata. Primjena
flutikazon furoata u dozi od 110 mikrograma jednom dnevno nije bila
udružena sa supresijom hipotalamo-hipofizno-adrenalne (HHA) osovine kod
odraslih, adolescenata ili pedijatrijskih pacijenata. Ipak, neophodno je
smanjiti dozu flutikazon furoata primijenjenog nazalnim putem do
najmanje doze kojom se održava efikasna kontrola simptoma rinitisa. Kao
i prilikom primjene drugih nazalnih kortikosteroida, potrebno je
razmotriti ukupno sistemsko opterećenje ukoliko se istovremeno propisuju
drugi oblici kortikosteroida.
Ukoliko postoji sumnja na oštećenje adrenalne funkcije, neophodan je
oprez prilikom prebacivanja pacijenta sa sistemskog liječenja steroidima
na terapiju flutikazon furoatom.
Vizuelne smetnje
Vizuelne smetnje mogu biti prijavljene u toku sistemske i topikalne
primjene kortikosteroida. Ukoliko se pacijent javi sa simptomima kao što
su zamagljenje vida ili druge vizuelne smetnje, treba ga uputiti
oftalmologu u cilju procjene mogućih uzroka nastalih smetnji, koji mogu
da uključe kataraktu, glaukom ili rijetka oboljenja kao što je centralna
serozna retinopatija koji su zabilježeni nakon sistemske i topikalne
primjene kortikosteroida.
Usporenje rasta
Usporavanje rasta zabilježeno je kod djece koja su primala flutikazon
furoat u odobrenim dozama. Smanjenje brzine rasta zabilježeno je kod
djece koja su liječena flutikazon furoatom u dozi od 110 mikrograma
jednom dnevno, tokom perioda od godinu dana (vidjeti djelove 4.8 i 5.1).
Stoga je, kod djece potrebno primjenjivati najmanju moguću efikasnu dozu
lijeka kojom se postiže adekvatna kontrola simptoma (vidjeti djelove
4.2). Preporučuje se redovno praćenje rasta kod djece koja primaju
terapiju kortikosteroidima nazalnim putem u toku dužeg vremenskog
perioda. Ukoliko je rast djece usporen, potrebno je revidirati terapiju
sa ciljem smanjenja doze, ukoliko je moguće, do najmanje doze kojom se
održava efikasna kontrola simptoma bolesti. Dodatno, savjetuje se
upućivanje pacijenta specijalisti pedijatrije (vidjeti dio 5.1).
Pacijenti koji primaju ritonavir
Ne preporučuje se istovremena primjena sa ritonavirom s obzirom na
povećani rizik od sistemske izloženosti flutikazon furoatu (vidjeti dio
4.5).
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži benzalkonijum hlorid. Benzalkonijum hlorid može da
izazove iritaciju ili oticanje unutar nosa, pogotovo ako se upotrebljava
duži vremenski period.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcija sa CYP3A4 inhibitorima
Flutikazon furoat se veoma brzo eliminiše intenzivnim metabolizmom prvog
prolaza posredovanjem citohroma P450 3A4.
Na osnovu podataka koji se odnose na primjenu drugog kortikosteroida
(flutikazon propionat) koji se metaboliše preko CYP3A4, ne preporučuje
se istovremena primjena sa ritonavirom usljed rizika od povećane
sistemske izloženosti flutikazon furoatu.
Potreban je oprez kod istovremene primjene flutikazon furoata sa snažnim
inhibitorima CYP3A4, uključujući ljekove koji sadrže kobicistat, s
obzirom da je očekivan povećan rizik za nastanak sistemskih neželjenih
efekata. Istovremenu primjenu treba izbjegavati osim u slučajevima kada
korist od primjene terapije prevazilazi povećan rizik od nastanka
sistemskih neželjenih dejstava kortikosteroida i u tom slučaju pacijente
treba pažljivo pratiti. U studiji interakcije ljekova između
intranazalnog flutikazon furoata i ketokonazola, snažnog inhibitora
CYP3A4, bilo je više ispitanika sa mjerljivim koncentracijama flutikazon
furoata u grupi sa ketokonazolom (6 od 20 osoba), u poređenju sa
placebom (1 od 20 osoba). Ovo malo povećanje izloženosti nije
rezultovalo statistički značajnom razlikom u nivou kortizola tokom 24
sata između navedene dvije grupe.
Na osnovu podataka o indukciji i inhibiciji enzima, ne postoji teoretska
osnova za moguću metaboličku interakciju između flutikazon furoata i
drugih jedinjenja čiji je metabolizam posredovan citohromom P450, pri
primjeni klinički relevantnih nazalnih doza. Stoga nijesu sprovođena
klinička istraživanja kojima bi se ispitale interakcije flutikazon
furoata i drugih ljekova.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o primjeni flutikazon furoata kod žena u drugom
stanju. Ispitivanja na životinjama pokazala su da primjena
kortikoisteroida izaziva malformacije uključujući rascjep nepca i
intrauterino usporenje rasta. Malo je vjerovatno da su navedeni nalazi
od značaja za ljude kod kojih se primjenjuju preporučene doze lijeka
nazalnim putem, s obzirom da za posljedicu imaju minimalnu sistemsku
izloženost (vidjeti dio 5.2). Potrebno je primjenjivati flutikazon
furoat tokom trudnoće samo ukoliko korist za majku prevazilazi
potencijalni rizik za fetus ili dijete.
Dojenje
Nije poznato da li se nazalno primijenjen flutikazon furoat izlučuje u
majčino mlijeko. Primjenu flutikazon furoata kod žena koje doje potrebno
je razmotriti samo ukoliko se očekuje da je korist za majku veća od
mogućeg rizika za dijete.
Plodnost
Nisu dostupni podaci o uticaju na plodnost u humanoj populaciji.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Primjena lijeka AVAMYS ima neznatan ili nema uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjedonosnog profila
Najčešće prijavljena neželjena dejstva u toku primjene flutikazon fuoata
su epistaksa, ulceracije nosa i glavobolja. Najozbiljnija neželjena
dejstva su rijetko prijavljene reakcije preosjetljivosti, uključujući
anafilaksu (manje od 1 na 1000 pacijenata).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U okviru ispitivanja bezbjednosti i efikasnosti primjene flutikazon
furoata u terapiji sezonskog i perenijalnog alergijskog rinitisa, kod
više od 2700 pacijenata primijenjen je flutikazon furoat. U okviru
ispitivanja bezbjednosti i efikasnosti primjene flutikazon furoata u
pedijatrijskoj populaciji u terapiji sezonskog i perenijalnog
alergijskog rinitisa bilo je uključeno 243 pacijenta uzrasta od 12 do 18
godina, 790 pacijenata uzrasta od 6 do 12 godina i 241 pacijent uzrasta
od 2 do 6 godina.
Učestalost pojave neželjenih dejstava dobijena je na osnovu podataka iz
velikih kliničkih ispitivanja. Učestalost pojave neželjenih dejstava
definisana je kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10),
povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) , veoma
rijetko (< 1/10000) I nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+:====================================+=======================================================+
| Rijetko | reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju, |
| | angioedem, osip i urtikariju |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | glavobolja |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Oftalmološki poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Nepoznato | Prolazne okularne promjene (vidjeti dio Klinička |
| | efikasnost i bezbjednost), zamagljenje vida (vidjeti |
| | dio 4.4) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | *epistaksa |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | ulceracija nosa, dispneja** |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Povremeno | bol u nosu, nelagodnost u nosu (uključujući peckanje |
| | nosa, iritaciju nosa i osjetljivost nosa), suvoća |
| | nosa |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko | perforacija nazalne pregrade |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Nepoznato | bronhospazam |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog sistema i vezivnog tkiva (djeca) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Nepoznato | ***usporenje rasta (vidjeti Kliničko iskustvo) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
Opis označenih neželjenih dejstava
Epistaksa
*Epistaksa je bila uglavnom blagog do umjerenog intenziteta. Kod
odraslih i adolescenata incidenca epistakse bila je veća kod dugotrajne
(više od 6 nedjelja), nego kod kratkotrajne primjene lijeka (do 6
nedjelja).
Sistemska dejstva
Mogu se javiti sistemska dejstva nekih intranazalnih kortikosteroida,
naročito ukoliko se propisuju u većim dozama u toku dužeg vremenskog
perioda (vidjeti dio 4.4.). Kod djece kojima su primijenjeni
kortikosteroidi nazalnim putem, zabilježeni su slučajevi usporenja
rasta.
** Slučajevi pojave dispneje zabilježeni su kod više od 1% pacijenata
kojima je primijenjen flutikazonfuroat u okviru kliničkih ispitivanja; u
okviru placebo grupe zabilježena je slična stopa učestalosti.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost kod djece mlađe od 6 godina nije dobro ustanovljena.
Učestalost pojave, tip i ozbiljnost neželjenih dejstava zabilježenih u
pedijatrijskoj populaciji su slične onima kod odraslih pacijenata.
Epistaksa
*U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima koja su trajala do 12
nedjelja, incidenca epistakse bila je slična između pacijenata pri
primjeni flutikazon furoata i onih koji su primali placebo.
Usporenje rasta
***U okviru jednogodišnjeg kliničkog ispitivanja u cilju procjene rasta
djece u periodu prije puberteta, kojima je primijenjen flutikazon furoat
u dozi od 110 mikrograma jednom dnevno, uočena je prosječna razlika u
brzini rasta djece od -0.27cm godišnje, u poređenju sa djecom koja su
primala placebo (vidjeti dio Klinička efikasnost i bezbjednost).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Studija bioraspoloživosti, pri trodnevnoj primjeni nazalne doze do 2460
mikrograma dnevno, pokazala je da nijesu uočena neželjena sistemska
dejstva (vidjeti dio 5.2).
Akutno predoziranje najvjerovatnije neće zahtijevati bilo kakvu vrstu
liječenja osim praćenje pacijenta.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: nazalni preparati kortikosteroida
ATC kod: R01AD12
Mehanizam djelovanja:
Flutikazon furoat je sintetski trifluorirani kortikosteroid sa veoma
visokim afinitetom za glukokortikosteroidne receptore i posjeduje snažna
antiinflamtorna svojstva.
Klinička efikasnost i bezbjednost:
Sezonski alergijski rinitis kod odraslih i adolescenata
U poređenju sa placebom, nazalna terapija sprejom flutikazon furoata u
dnevnoj dozi od 110 mikrograma pri primjeni jednom dnevno, dovela je do
značajnog poboljšanja nazalnih simptoma(obilna rinoreja, nazalna
kongestija, kijanje i svrab u nosu) i očnih simptoma (jak svrab/pečenje,
suzenje/vlaženje i crvenilo očiju) u sve 4 studije. Efikasnost se
održala tokom cijelog 24-satnog intervala doziranja, pri primjeni
jedanput dnevno.
Početak terapijskog dejstva uočen je već nakon 8 sati od inicijalne
doze, uz dalje poboljšanje koje se opaža tokom narednih nekoliko dana.
Flutikazon furoat sprej za nos značajno je poboljšao percepciju
pacijenata o sveukupnom odgovoru na terapiju, kao i kvalitet života
pacijenata (Upitnik o kvalitetu života kod rinokonjunktivitisa – RQLQ;
engl. Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire), u sva 4
ispitivanja.
Perenijalni alergijski rinitis kod odraslih i adolescenata:
Flutikazon furoat sprej za nos, primijenjen u dozi od 110 mikrograma
jednom dnevno, doveo je do značajnog poboljšanja nazalnih simptoma kao i
percepcije pacijenata o sveukupnom odgovoru na terapiju u poređenju sa
placebom, u tri sprovedene studije.
Flutikazon furoat sprej za nos, primijenjen u dozi od 110 mikrograma
jednom dnevno, doveo je do značajnog poboljšanja okularnih simptoma kao
i kvaliteta života pacijenata (RQLQ), u poređenju sa placebom u
sprovedenoj studiji. Efikasnost se održala tokom punog perioda doziranja
od 24 sata, uz primjenu jednom dnevno.
U okviru dvogodišnjeg ispitivanja dizajniranog u cilju procjene
oftalmoloških aspekata bezbjednosti primjene flutikazon furoata (u dozi
od 110 mikrograma jednom dnevno u obliku nazalnog spreja), odraslim
osobama i adolescentima sa perenijalnim alergijskim rinitisom
primijenjen je ili flutikazon furoat (n=367) ili placebo (n=181).
Primarni ishodi [vrijeme do povećanja posteriornog subkapsularnog
zamućenja (≥ 0.3 u odnosu na početnu vrijednost prema klasifikaciji
„Lens Opacities Classification System“, verzija III (LOCS III grade) i
vrijeme do povećanja intraokularnog pritiska (IOP; ≥ 7mm Hg u odnosu na
početnu vrijednost)] nijesu se statistički značajno razlikovali između
dvije navedene grupe. Povećanje posteriornog subkapsularnog zamućenja (≥
0.3 u odnosu na početnu vrijednost) bilo je učestalije kod ispitanika
kojima je primijenjen flutikazon furoat u dozi od 110 mikrograma [14
(4%)] u odnosu na placebo [4 (2%)] i bilo je prolaznog karaktera kod 10
ispitanika u grupi kojoj je primijenjen flutikazon furoat i kod 2
ispitanika u grupi kojoj je primijenjen placebo. Povećanje IOP (≥ 7mm Hg
u odnosu na početnu vrijednost) bilo je učestalije kod ispitanika kojima
je primijenjen flutikazon furoat u dozi od 110 mikrograma: 7 (2%) za
flutikazon furoat 110 mikrograma jednom dnevno i 1 (<1%) za placebo.
Navedeni događaji bili su prolaznog karaktera kod 6 ispitanika u grupi
kojoj je primijenjen flutikazon furoat i kod jednog ispitanika u grupi
kojoj je primijenjen placebo. U 52. i 104. nedjelji, kod 95% ispitanika
iz obije terapijske grupe zabilježene su vrijednosti posteriornog
subkapsularnog zamućenja unutar opsega ± 0.1 od početnih vrijednosti za
oba oka, i u 104. nedjelji, ≤1% ispitanika u obije terapijske grupe
imalo je ≥ 0.3 pojačanje posteriornog subkapsularnog zamućenja u odnosu
na početnu vrijednost. U 52. i 104. nedjelji, kod većine ispitanika
(>95%) zabilježene su IOP vrijednosti unutar opsega ± 5mm Hg u odnosu na
početnu vrijednost. Pojačanje posteriornog subkapsularnog zamućenja ili
IOP nisu bili udruženi sa pojavom katarakte ili glaukoma, kao neželjenih
dejstava.
Pedijatrijska populacija
Sezonski i perenijalni alergijski rinitis kod djece:
Doziranje u pedijatriji se zasniva na procjeni podataka o efikasnosti u
populaciji djece sa alergijskim rinitisom.
U terapiji sezonskog alergijskog rinitisa, flutikazon furoat sprej za
nos, primijenjen u dozi od 110 mikrograma jednom dnevno, bio je
efikasan, ali nijesu uočene značajne razlike između flutikazon furoat
spreja za nos primijenjenog u dozi od 55 mikrograma jednom dnevno i
placeba, u bilo kom pokazatelju primarne efikasnosti.
U terapiji perenijalnog alergijskog rinitisa, flutikazon furoat sprej za
nos primijenjen u dozi od 55 mikrograma jednom dnevno, ispoljio je
stabilniji profil efikasnosti nego flutikazon furoat sprej za nos
primijenjen u dozi od 110 mikrograma jednom dnevno, tokom 4 nedjelje
terapije. Post-hok analiza šestonedjeljnog i dvanaestonedjeljnog perioda
iste studije, kao i šestonedjeljna studija o bezbjednosti osovine
hipotalamus-hipofiza-nadbubreg, potvrdile su efikasnost flutikazon
furoat spreja za nos, primijenjen u dozi od 110 mikrograma jednom
dnevno.
Šestonedjeljna studija o procjeni uticaja flutikazon furoat spreja za
nos, primijenjen u dozi od od 110 mikrograma jednom dnevno, na adrenalnu
funkciju kod djece od 2. do 11. godine starosti, pokazala je da nije
bilo značajnog uticaja na 24-časovni nivo kortizola u serumu, u
poređenju sa placebom.
U okviru randomizovanog, dvostruko slijepog, multicentričnog, placebo
kontrolisanog kliničkog ispitivanja rasta sprovedenog u paralelnim
grupama u periodu od jedne godine, stadiometrijom je procjenjivan uticaj
primjene flutikazon furoata na brzinu rasta, primijenjenog u dozi od 110
mikrograma jednom dnevno, u obliku spreja za nos, kod 474 djece u
periodu prije puberteta (djevojčice uzrasta od 5 do 7,5 godina i dječaci
uzrata od 5 do 8,5 godina). Prosječna brzina rasta tokom primjene
terapije u periodu od 52 nedjelje bila je manja kod pacijenata kojima je
primijenjen flutikazon furoat (5,19 cm/godini) u odnosu na pacijente
kojima je primijenjen placebo (5,46 cm/godini). Prosječna terapijska
razlika iznosila je -0.27 cm/godini [95% CI od -0,48 do -0,06].
Sezonski i perenijalni alergijski rinitis kod djece (mlađe od 6. godine
starosti):
Studije o bezbjednosti i efikasnosti sprovedene su kod ukupno 271
pacijenta uzrasta od 2. do 5. godine života kod sezonskog i kod
perenijalnog rinitisa, od kojih je 176 koristilo flutikazon furoat.
Bezbjednost i efikasnost u ovoj grupi nijesu jasno utvrđene.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Flutikazon furoat podliježe nepotpunoj resorpciji i intenzivnom
metabolizmu prvog prolaza kroz jetru i crijeva, što za posljedicu ima
zanemarljivu sistemsku izloženost. Intranazalno doziranje od 110
mikrograma jednom dnevno, najčešće rezultuje nemjerljivim
koncentracijama u plazmi (<10pg/ml). Apsolutna bioraspoloživost
flutikazon furoata primijenjenog nazalnim putem je 0.5 %, tako da je u
sistemskoj cirkulaciji raspoloživo < 1 mikrogram nakon primjene doze od
110 mikrograma flutikazon furoata (vidjeti dio 4.9).
Distribucija
Vezivanje flutikazon furoata za proteine plazme je veće od 99%.
Flutikazonjfuroat se široko distribuira, tako da prosječna vrijednost
volumena distribucije u stanju ravnoteže iznosi 608 l.
Biotransformacija
Flutikazon furoat se brzo eliminiše (ukupan plazma klirens iznosi 58,7
l/h) iz sistemske cirkulacije, primarno metabolizmom preko jetre do
neaktivnog 17β-karboksilnog metabolita (GW694301X), dejstvom citohroma
P450 enzima CYP3A4. Glavni metabolički put jeste hidroliza funkcionalne
S-fluorometil karbotioat grupe do metabolita 17β-karboksilne kiseline.
In vivo ispitivanja pokazala su da nema dokaza o odvajanju funkcionalne
grupe furoat i formiranju flutikazona.
Eliminacija
Nakon oralne ili intravenske primjene, eliminacija se prvenstveno odvija
putem fecesa, što ukazuje na ekskreciju flutikazon furoata i njegovih
metabolita putem žuči. Nakon intravenske primjene, prosječno poluvrijeme
eliminacije iznosi 15.1h. Procenat urinarne ekskrecije približno iznosi
1% nakon oralno primijenjene doze, odnosno 2% nakon intravenski
primijenjene doze.
Pedijatrijska populacija
Kod većine pacijenata koncentracije flutikazon furoata nijesu mjerljive
(< 10 pg/ml) nakon nazalne primjene doze od 110 mikrograma, jednom
dnevno. Mjerljive količine uočene su kod 15,1% pedijatrijskih pacijenata
nakon nazalne primjene doze od 110 mikrograma jednom dnevno, i samo kod
6,8% pedijatrijskih pacijenata nakon nazalne primjene doze od 55
mikrograma jednom dnevno. Nema dokaza o većim mjerljivim koncentracijama
flutikazon furoata kod mlađe djece (< 6. godine starosti). Kod
pacijenata sa mjerljivim nivoom pri primijenjenoj dozi od 55 mikrograma,
srednje vrijednosti koncentracija flutikazon furoata iznosile su: 18,4
pg/ml kod djece od 2. – 5. godine starosti i 18,9 pg/ml kod djece od 6.
– 11. godine starosti.
Kod pacijenata sa mjerljivim nivoom pri primijenjenoj dozi od 110
mikrograma, srednje vrijednosti koncentracija flutikazon furoata
iznosile su 14,3 pg/ml kod djece od 2. – 5. godine starosti i 14,4 pg/ml
kod djece od 6. – 11. godine starosti. Vrijednosti koncentracija su
slične kao i kod odraslih (stariji od 12 godina). Kod pacijenata sa
mjerljivim nivoom pri primijenjenoj dozi od 55 mikrograma, srednja
vrijednost koncentracije flutikazon furoata iznosila je 15,4 pg/ml, a
pri primijenjenoj dozi od 110 mikrograma, iznosila je 21,8 ρg/ml.
Starije osobe
Farmakokinetički podaci postoje za manji broj starijih pacijenata (≥ 65
godina, n = 23/872; 2,6%). Nije bilo dokaza o većoj incidenci pojave
mjerljivih koncentracija flutikazon furoata kod starijih pacijenata, pri
poređenju sa mlađim.
Oštećenje bubrega
Nakon nazalne primjene, flutikazon furoat se ne može detektovati u urinu
zdravih dobrovoljaca. Urinom se izlučuje manje od 1% primijenjene doze,
i stoga se ne očekuje da oštećenja bubrega utiču na farmakokinetiku
flutikazon furoata.
Oštećenje jetre
Ne postoje podaci o primjeni flutikazon furoata, spreja za nos kod
pacijenata sa oštećenjem jetre. Dostupni su podaci nakon inhalacione
primjene flutikazon furoata (flutikazon furoata primijenjenog
pojedinačno ili u obliku kombinacije flutikazon furoat/vilanterol) kod
pacijenata sa oštećenjem jetre koji su takođe primjenljivi za
intranazalno doziranje. Rezultati studije primjene pojedinačne doze 400
mikrograma oralno inhaliranog flutikazon furoata, kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh B) pokazali su povećanje C_(max)
(42%) i AUC (0 - ∞) (172%) kao i blago (u prosjeku 23%) smanjenje nivoa
kortizola kod pacijenata, u poređenju sa zdravim osobama. Nakon
ponovljenog doziranja, oralnim inhalacionim putem kombinacije flutikazon
furoata i vilanterola u periodu od 7 dana, uočeno je povećanje sistemske
izloženosti flutikazon furoatu (u prosjeku dva puta, mjereno kroz
vriednost parametra PIK₍₀₋₂₄₎) kod ispitanika s umjerenim do teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B, C klase) u odnosu na zdrave
ispitanike. Povećanje sistemske izloženosti flutikazon furoatu kod
ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (kombinacija 200
mikrograma flutikazon furoata i 25 mikrograma vilanterola) bilo je
povezano sa prosječnim smanjenjem koncentracije kortizola u serumu od
34% u odnosu na zdrave ispitanike. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
jetre, nije bilo uticaja na koncentraciju kortizola u serumu
(kombinacija 100 mikrograma flutikazon furoata i 12.5 mikrograma
vilanterola). Na osnovu navedenih nalaza, ne očekuje se da će u ovoj
grupi pacijenata prosječna nazalna primjena od 110 mikrograma flutikazon
furoata da dovede do supresije kortizola.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nalazi opštih toksikoloških studija bili su slični nalazima u studijama
sa drugim kortikosteroidima, i povezani su sa pojačanom farmakološkom
aktivnošću. Malo je vjerovatno da su navedeni zaključci od značaja za
ljude, pri primjeni lijeka nazalnim putem u okviru preporučenih doza sa
minimalnom sistemskom raspoloživošću. U sprovedenim konvencionalnim
testovima genotoksičnosti nijesu pokazana genotoksična dejstva
flutikazon furoata. Pri inhalatornoj primjeni lijeka kod pacova i miševa
tokom perioda od dvije godine nije došlo do povećane incidence tumora
povezanih sa primjenom terapije.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
glukoza, bezvodna;
celuloza, disperzibilna;
polisorbat 80;
benzalkonijum hlorid;
dinatrijum edetat;
voda, prečišćena.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja lijeka: 2 mjeseca.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ne stavljati u frižider ili zamrzavati.
Čuvati u uspravnom položaju.
Uvijek držati zatvoreno.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
14,2 ml u smeđoj (staklenoj) bočici tipa I ili tipa III s odmjernom
pumpicom raspršivača.
Lijek je dostupan u pakovanju: 1 bočica sa 120 potisnih doza.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih zahtjeva za odlaganje.
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/3417 - 424
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 25.07.2011. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 28.11.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2022. godine