Aubagio uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Aubagio, 14 mg, film tablete

INN: teriflunomid

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka film tableta sadrži 14 mg teriflunomida.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:

Svaka tableta sadrži 72 mg laktoze (u obliku laktoza monohidrata).

Zа spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta (tableta).

Svijetlo plave do pastelno plave petougaone film tablete, sa utisnutom
oznakom („14“) na jednoj strani i ugraviranim kompanijskim logom na
drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Aubagio je indikovan za liječenje odraslih pacijenata i
pedrijatrijskih pacijenata uzrasta 10 godina i starijih sa
relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (MS) (vidjeti dio 5.1 za važne
informacije o populacijama kod kojih je utvrđena efikasnost lijeka).

4.2. Doziranje i način primjene

Liječenje mora da započne i prati ljekar sa iskustvom u liječenju
multiple skleroze.

Doziranje

Odrasli

Kod odraslih preporučena doza lijeka Aubagio je 14 mg jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija (uzrasta 10 godina i starijih)

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i starijih),
preporučena doza zavisi od tjelesne mase:

- Pedijatrijski pacijenti sa tjelesnom masom > 40 kg: 14 mg jednom
dnevno.

- Pedijatrijski pacijenti sa tjelesnom masom ≤ 40 kg: 7 mg jednom
dnevno.

Pedijatrijski pacijenti koji dosegnu stabilnu tjelesnu masu iznad 40 kg
moraju preći na dozu od 14 mg jednom dnevno.

Film tablete mogu se uzimati sa hranom ili bez hrane.

Posebne populacije

Starije osobe

Lijek Aubagio se mora primjenjivati sa oprezom kod pacijenata starosti
od 65 godina i starijih zbog nedovoljno podataka o bezbjednosti i
efikasnosti lijeka.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umjerenim
ili teškim oštećenjem funkcije bubrega koji nijesu na dijalizi.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji su na dijalizi
nijesu ispitivani. Teriflunomid je kontraindikovan u toj populaciji
(vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim i umjerenim
oštećenjem funkcije jetre.

Teriflunomid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija (mlađi od 10 godina)

Bezbjednost i efikasnost lijeka Aubagio kod djece i adolescenata mlađih
od 10 godina nijesu još ustanovljene.

Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka kod djece.

Način primjene

Film tablete namijenjene su za oralnu primjenu. Tablete se moraju
progutati cijele, sa malo vode.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C).

Trudnice ili žene u reproduktivnom dobu koje ne upotrebljavaju pouzdanu
kontracepciju tokom liječenja teriflunomidom i nakon liječenja sve dok
su koncentracije lijeka u plazmi iznad 0,02 mg/l (vidjeti dio 4.6).
Prije početka liječenja mora se isključiti trudnoća (vidjeti dio 4.6).

Dojilje (vidjeti dio 4.6).

Pacijenti sa teškim imunodeficijentnim stanjima, npr. AIDS-om.

Pacijenti sa značajno oštećenom funkcijom koštane srži ili značajnom
anemijom, leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom.

Pacijenti sa teškom aktivnom infekcijom, do njenog izliječenja (vidjeti
dio 4.4).

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega na dijalizi, zato što u
toj grupi pacijenata nema dovoljno kliničkih iskustava.

Pacijenti sa teškom hipoproteinemijom, npr. u nefrotskom sindromu.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Nadzor

Prije liječenja

Prije početka liječenja teriflunomidom treba provjeriti:

- krvni pritisak

- alanin aminotransferazu/serumsku glutamat-piruvat transaminazu
(ALT/SGPT)

- kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu sliku leukocita i
broj trombocita

Tokom liječenja

Tokom liječenja teriflunomidom treba kontrolisati:

- krvni pritisak

- periodično provjeriti

- alanin aminotransferazu/serumsku glutamat-piruvat transaminazu
(ALT/SGPT)

- enzime jetre treba provjeravati svake četiri nedjelje tokom prvih 6
mjeseci liječenja i redovno ih kontrolisati poslije toga

- razmotrite dodatno praćenje kada se lijek Aubagio daje pacijentima
sa postojećim poremećajima jetre, kada se daje sa drugim
potencijalno hepatotoksičnim ljekovima ili po potrebi u skladu sa
kliničkim znacima i simptomima kao što su neobjašnjiva mučnina,
povraćanje, bol u abdomenu, umor, anoreksija ili žutica i/ili tamna
mokraća. Enzime jetre treba odrediti svake dvije nedjelje tokom
prvih 6 mjeseci liječenja, a nakon toga najmanje svakih 8 nedjelja
tokom najmanje 2 godine od početka lječenja.

- ako ALT (SGPT) poraste 2 do 3 puta iznad gornje granice fizioloških
vrijednosti (ULN), vrijednosti enzima se moraju određivati svake
nedjelje

- tokom liječenja treba uraditi kompletnu krvnu sliku na osnovu
kliničkih znaka i simptoma (npr. infekcija).

Postupak ubrzane eliminacije

Teriflunomid se sporo eliminiše iz plazme. Bez postupka ubrzane
eliminacije u prosjeku je potrebno 8 mjeseci da se koncentracija u
plazmi spusti ispod 0,02 mg/l, mada zbog individualnih varijacija u
klirensu različitih supstanci to može potrajati i do 2 godine. Postupak
ubrzane eliminacije se može primijeniti u bilo kom trenutku nakon
prekida primjene teriflunomida (za detalje o proceduri vidjeti djelove
4.6 i 5.2).

Djelovanje na jetru

Kod pacijenata koji primaju teriflunomid primijećeno je povećanje
vrijednosti enzima jetre (vidjeti dio 4.8). Ta povećanja su uglavnom
nastupila u prvih 6 mjeseci liječenja.

Tokom lječenja teriflunomidom primijećeni su slučajevi oštećenja jetre
uzrokovani ljekovima (engl. drug-induced liver injury -DILI) koji su
ponekad bili opasni po život. Većina slučajeva oštećenja jetre
uzrokovane ljekovima je nastala u vremenu od nekoliko nedjelja ili
nekoliko mjeseci nakon početka lječenja teriflunomidom, a mogu se javiti
i kod produžene primjene.

Rizik od povećanja vrijednosti enzima jetre kao i oštećenja jetre
uzrokovane teriflunomidom može biti veći kod pacijenata sa postojećim
poremećajem jetre, kod istovremenog liječenja sa drugim hepatotoksičnim
ljekovima i/ili konzumacije znatnih količina alkohola. Stoga pacijente
treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znakovi i simptomi
oštećenja jetre.

Terapiju teriflunomidom treba obustaviti i razmotriti postupak ubrzane
eliminacije ukoliko se sumnja na oštećenje jetre. Ako su potvrđene
povećane vrijednosti enzima jetre (više od 3 puta iznad ULN-a), treba
prekinuti lječenja teriflunomidom.

U slučaju prekida lječenja, potrebno je sprovoditi testove funkcije
jetre do normalizacije vrijednosti transaminaza.

Hipoproteinemija

S obzirom na to da se teriflunomid u velikoj mjeri vezuje za proteine, a
vezivanje zavisi od koncentracije albumina, očekuje se da će
koncentracije nevezanog teriflunomida u plazmi biti povećane kod
pacijenata sa hipoproteinemijom, npr. u nefrotskom sindromu.
Teriflunomid se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškom
hipoproteinemijom.

Krvni pritisak

Tokom liječenja teriflunomidom može doći do povišenja krvnoga pritiska
(vidjeti dio 4.8). Krvni pritisak se mora kontrolisati prije početka
liječenja teriflunomidom i periodično nakon toga. Povišen krvni pritisak
treba liječiti na odgovarajući način prije i tokom liječenja
teriflunomidom.

Infekcije

Kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom početak liječenja
teriflunomidom treba odložiti do izliječenja infekcije.

U placebom kontrolisanim ispitivanjima nije primijećen porast broja
ozbiljnih infekcija kod primjene teriflunomida (vidjeti dio 4.8).

Kod primjene teriflunomida prijavljeni su slučajevi infekcija virusom
herpesa, uključujući oralni herpes i herpes zoster (vidjeti dio 4.8), a
neke od njih su bile ozbiljne, uključujući herpetički meningoencefalitis
i širenje herpesa. Mogu se pojaviti bilo kada tokom lječenja.

Obzirom na imunomodulatorno dejstvo lijeka Aubagio, ako pacijent razvije
bilo koju ozbiljnu infekciju, treba razmotriti prekid liječenja lijekom
Aubagio te iznova procijeniti koristi i rizike prije ponovnog
započinjanja liječenja. Zbog produženog poluvremena eliminacije se može
razmotriti ubrzana eliminacija holestiraminom ili medicinskim ugljem.

Pacijente koji primaju lijek Aubagio treba uputiti da simptome infekcije
prijave ljekaru. Pacijenti sa aktivnim akutnim ili hroničnim infekcijama
ne smiju da započinju liječenje lijekom Aubagio prije izlječenja
infekcije/infekcija.

S obzirom na to da se u kliničkim ispitivanjima nije sistematski
sprovodio skrining na tuberkulozu, bezbjednost primjene lijeka Aubagio
kod osoba sa latentnom tuberkulozom nije poznata. Pacijente sa
pozitivnim nalazom testa na tuberkulozu treba liječiti u skladu sa
standardnom medicinskom praksom prije liječenja.

Respiratorne reakcije

Intersticijalna bolest pluća (ILD) kao i slučajevi pulmonalne
hipertenzije su prijavljeni tokom primjene teriflunomida u
postmarketinškom praćenju.

Rizik može biti povećan kod pacijenata sa intersticijalnom bolesti pluća
u anamnezi.

ILD se može pojaviti u akutnom obliku bilo kada tokom terapije sa
različitom kliničkom slikom.

ILD može dovesti do smrtnog ishoda. Novi početak ili pogoršanje već
postojećih plućnih simptoma, poput kašlja koji ne prolazi i dispneje,
mogu biti razlog za prekid liječenja i daljeg istraživanja po potrebi.
Ako je prekid liječenja neophodan, treba razmotiti pokretanje postupka
za ubrzanu eliminaciju lijeka.

Hematološko dejstvo

Primijećeno je smanjenje srednje vrijednosti broja leukocita od manje od
15% u odnosu na početne vrijednosti (vidjeti dio 4.8). Kao mjera opreza,
prije početka liječenja na raspolaganju se mora imati novija kompletna
krvna slika, uključujući diferencijalnu krvnu sliku leukocita i
trombocita, a tokom liječenja treba određivati kompletnu krvnu sliku u
skladu sa kliničkim znacima i simptomima (npr. u slučaju infekcija).

Kod pacijenata sa postojećom anemijom, leukopenijom i/ili
trombocitopenijom kao i kod pacijenata sa poremećenom funkcijom koštane
srži ili onih kod kojih postoji rizik od supresije koštane srži povećan
je rizik od pojave hematoloških poremećaja. Ukoliko dođe do takvih
dejstava, treba razmotriti primjenu postupka ubrzane eliminacije
(vidjeti u prethodno navedenom tekstu), kako bi se snizile koncentracije
teriflunomida u plazmi.

U slučajevima teških hematoloških reakcija, uključujući pancitopeniju,
mora se prekinuti primjena lijeka Aubagio i bilo koje istovremene
mijelosupresivne terapije i razmotriti sprovođenje postupka ubrzane
eliminacije teriflunomida.

Kožne reakcije

Tokom primjene lijeka Aubagio u postmarketinškom periodu prijavljeni su
slučajevi teških kožnih reakcija (uključujući Stevens-Johnson-ov
sindroma i toksičnu epidermalnu nekrolizu).

Kod pacijenata liječenih leflunomidom, od koga teriflunomid vodi
porijeklo, prijavljeni su takođe vrlo rijetki slučajevi reakcije na
lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Reaction with
Eosinophilia and Systemic Symptoms DRESS).

Ako se primijete reakcije na koži/sluzokoži (ulcerativni stomatitis)
zbog kojih se sumnja na teške generalizovane ozbiljne kožne reakcije
(Stevens- Johnson-ov sindrom ili toksičnu epidermalnu nekrolizu –
Lyell-ov sindrom ili reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim
simptomima), mora se prekinuti sa primjenom teriflunomida i bilo koje
druge terapije koja bi mogla biti povezana sa njom i odmah započeti
postupak ubrzane eliminacije. U takvim slučajevima pacijenti se ne smiju
ponovo izlagati teriflunomidu (vidjeti dio 4.3).

Zabilježena je pojava psorijaze (uključujući pustularnu psorijazu) i
pogoršanje postojeće psorijaze tokom upotrebe teriflunomida. Uzimajući u
obzir bolest i anamnezu pacijenta, može se razmotriti prekid liječenja i
uvođenje postupka ubrzane eliminacije lijeka.

Periferna neuropatija

Kod pacijenata koji su primali lijek Aubagio prijavljeni su slučajevi
periferne neuropatije (vidjeti dio 4.8). Kod većine pacijenata stanje se
poboljšalo nakon prekida primjene lijeka Aubagio. Međutim, postoje
velike razlike u konačnom ishodu, tj. kod nekih pacijenata se
neuropatija povukla, a kod nekih su simptomi i dalje bili prisutni. Ako
pacijent koji prima lijek Aubagio razvije potvrđenu perifernu
neuropatiju, prekid liječenja lijekom Aubagio i primjena postupka
ubrzane eliminacije trebalo bi da se razmotri.

Vakcinacija

Dvije kliničke studije su pokazale da je vakcinacija inaktivisanim
neoantigenom (prva vakcinacija) ili recall antigenom (ponovno izlaganje)
bila sigurna i efikasna tokom terapije lijekom Aubagio. Primjena živih
atenuisanih vakcina može podrazumijevati rizik od infekcije pa ih zbog
toga treba izbjegavati.

Imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije

Budući da teriflunomid vodi porijeklo od leflunomida, istovremena
primjena teriflunomida sa leflunomidom se ne preporučuje.

Istovremena primjena sa antineoplastičnim ili imunosupresivnim ljekovima
koji se upotrebljavaju za liječenje multiple skleroze nije ispitana.
Ispitivanja bezbjednosti u kojima je teriflunomid primjenjivan
istovremeno sa interferonom beta ili glatiramer acetatom tokom najviše
godinu dana nijesu pokazala nikakve posebne bezebjednosne probleme, ali
je primijećen veći procenat neželjenih dejstava u poređenju sa primjenom
teriflunomida kao monoterapije. Bezbjednost dugoročne primjene tih
kombinacija u liječenju multiple skleroze nije utvrđena.

Prelazak na lijek Aubagio ili prelazak sa lijeka Aubagio na neki drugi
lijek

Na osnovu kliničkih podataka koji se odnose na istovremenu primjenu
teriflunomida sa interferonom beta ili sa glatiramer acetatom nije
potrebno praviti pauzu kada se liječenje teriflunomidom započinje nakon
liječenja interferonom beta ili glatiramer acetatom, kao ni kada se
primjena interferona beta ili glatiramer acetata započinje nakon
liječenja teriflunomidom.

Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, tokom 2 do 3 mjeseca
nakon prekida njegove primjene može da dođe do istovremene izloženosti,
a time i do dejstva na imunski sistem, ako se liječenje lijekom Aubagio
započne odmah. Stoga je potreban oprez kada pacijenti prelaze sa
natalizumaba na lijek Aubagio.

S obzirom na poluvrijeme eliminacije fingolimoda, nakon prekida njegove
primjene potrebno je 6 nedjelja bez terapije da bi se lijek uklonio iz
krvotoka i 1 do 2 mjeseca da bi se limfociti vratili na normalne
vrijednosti. Početak primjene lijeka Aubagio tokom tog perioda dovešće
do istovremene izloženosti fingolimodu. To može imati aditivno dejstvo
na imunski sistem pa je zbog toga potreban oprez.

Kod pacijenata sa MS-om medijana t_(1/2z) bila je približno 19 dana
nakon ponovljenih doza od 14 mg. Ukoliko se donese odluka o prekidu
terapije lijekom Aubagio, uvođenje drugih ljekova tokom perioda od 5
poluvremena eliminacije (približno 3,5 mjeseci, iako kod nekih
pacijenata može biti i duže) dovešće do istovremene izloženosti lijeku
Aubagio. To može imati aditivno dejstvo na imunski sistem pa je zbog
toga potreban oprez.

Interferencija sa određivanjem nivoa jonizovanog kalcijuma

Pri određivanju vrijednosti jonizovanog kalcijuma mogu se dobiti lažno
smanjene vrijednosti kod primjene leflunomida i/ili teriflunomida
(aktivni metabolit leflunomida) u zavisnosti od toga koji tip gasnog
analizatora za određivanje jonizovanog kalcijuma je korišćen (blood gas
analyser). Zbog toga je potrebno preispitati vjerodostojnost
primijećenih smanjenih vrijednosti jonizovanog kalcijuma kod pacijenata
koji su na terapiji leflunomidom ili teriflunomidom. U slučaju spornih
analiza preporučuje se određivanje koncentracije ukupnog albumina i
ukupnog kalcijuma u serumu.

Pedijatrijska populacija

Pankreatitis

U kliničkom ispitivanju pedijatrijskih pacijenata, primijećeni su
slučajevi pankreatitisa, od kojih su neki bili akutni, kod pacijenata
koji su primali teriflunomid (vidjeti dio 4.8). Klinički simptomi su
uključivali bol u abdomenu, mučninu i/ili povraćanje. Vrijednosti
serumskih amilaza i lipaza bile su povišene kod ovih pacijenata. Vrijeme
do nastupa kretalo se u rasponu od nekoliko mjeseci do tri godine.
Potrebno je obavijestiti pacijente o karakterističnim simptomima
pankreatitisa. Ako postoji sumnja na pankreatitis, potrebno je prikupiti
podatke o enzimima pankreasa i povezanim laboratorijskim parametrima.
Ako se potvrdi pankreatitis, mora se prekinuti lječenje teriflunomidom i
započeti postupak ubrzane eliminacije (vidjeti dio 5.2).

Laktoza

S obzirom na to da lijek Aubagio, tablete sadrže laktozu, pacijenti sa
rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom
laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj
lijek.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po tableti, tj.
suštinski je „bez natrijuma“.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Farmakokinetičke interakcije drugih supstanci na teriflunomid

Primarni put metabolizma teriflunomida je hidroliza, dok je oksidacija
sporedni put.

Snažni induktori citohroma P450 (CYP) i transportera

Istovremena primjena ponovljenih doza (600 mg jednom dnevno tokom 22
dana) rifampicina (induktora CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) kao i induktora
efluksnih transportera P-glikoproteina [P-gp] i proteina koji dovodi do
rezistencije raka dojke na ljekove [engl. breast cancer resistant
protein, BCRP] sa teriflunomidom (70 mg u pojedinačnoj dozi) smanjila je
izloženost teriflunomidu za približno 40%. Rifampicin i drugi poznati
snažni induktori citohroma i transportera, kao što su karbamazepin,
fenobarbital, fenitoin i kantarion, se moraju primjenjivati sa oprezom
tokom liječenja teriflunomidom.

Holestiramin ili aktivni ugalj

Osim u slučajevima kada je ubrzana eliminacija poželjna, ne preporučuje
se da se pacijenti koji primaju teriflunomid liječe holestiraminom ili
aktivnim ugljem jer oni dovode do brzog i značajnog smanjenja
koncentracije lijeka u plazmi. Smatra se da taj mehanizam prekida
enterohepatično kruženje i/ili gastrointestinalnu dijalizu
teriflunomida.

Farmakokinetičke interakcije teriflunomida na druge supstance

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP2C8: repaglinid

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrijednost C_(max)
repaglinida povećala se 1,7 puta, a srednja vrijednost PIK 2,4 puta, što
upućuje na to da je teriflunomid inhibitor CYP2C8 in vivo. Zbog toga se
ljekovi koji se metabolišu putem CYP2C8, poput repaglinida,
paklitaksela, pioglitazona ili roziglitazona, moraju primjenjivati sa
oprezom tokom liječenja teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na oralne kontraceptive: 0,03 mg etinilestradiola
i 0,15 mg levonorgestrela

Nakon ponovljenih doza teriflunomida povećali su se srednja vrijednost
C_(max) i PIK₀₋₂₄ etinilestradiola (1,58 puta odnosno 1,54 puta), dok se
C_(max) levonorgestrela povećala 1,33 puta, a PIK₀₋₂₄ 1,41 puta. Iako se
ne očekuje da bi ova interakcija sa teriflunomidom mogla negativno da
utiče na efikasnost oralnih kontraceptiva, treba je uzeti u obzir
prilikom odabira vrste ili prilagođavanja doze oralnih kontraceptiva
koji se upotrebljavaju u kombinaciji sa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP1A2: kofein

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrijednost C_(max) kofeina
(supstrata CYP1A2) smanjila se za 18%, a srednja vrijednost PIK za 55%,
što upućuje na to da bi teriflunomid mogao biti slab induktor izoenzima
CYP1A2 in vivo. Zbog toga se ljekovi koji se metabolišu putem CYP1A2
(poput duloksetina, alosetrona, teofilina i tizanidina) moraju
primjenjivati sa oprezom tokom liječenja teriflunomidom, jer on može da
smanji njihovu efikasnost.

Dejstvo teriflunomida na varfarin

Ponovljene doze teriflunomida nijesu uticale na farmakokinetiku
S-varfarina, što upućuje na to da teriflunomid nije ni inhibitor ni
induktor CYP2C9. Međutim, kada se teriflunomid primjenjivao istovremeno
sa varfarinom, primijećeno je smanjenje najviše vrijednosti
internacionalnog normalizacionog faktora (INR) od 25% u odnosu na
varfarin primjenjen samostalno. Zbog toga se preporučuje pažljiva
kontrola i praćenje INR-a kada se varfarin primjenjuje istovremeno sa
teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrate organskog anjonskog transportera 3
(OAT3):

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrijednost C_(max)
cefaklora povećala se 1,43 puta, a srednja vrijednost PIK 1,54 puta, što
upućuje na to da je teriflunomid inhibitor OAT3 in vivo. Zbog toga je
potreban oprez kada se teriflunomid primjenjuje istovremeno sa
supstratima OAT3, kao što su cefaklor, benzilpenicilin, ciprofloksacin,
indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotreksat i zidovudin.

Dejstvo teriflunomida na BCRP i/ili supstrate organskog anionskog
transportnog polipeptida B1 i B3 (OATP1B1/B3):

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrijednost C_(max)
rosuvastatina povećala se 2,65 puta, a PIK 2,51 puta. Međutim, povećanje
izloženosti rosuvastatinu u plazmi nije imalo vidljivog uticaja na
aktivnost HMG-CoA reduktaze. Kada se primjenjuje istovremeno sa
teriflunomidom, preporučuje se smanjenje doze rosuvastatina za 50%.
Takođe je potreban oprez kada se teriflunomid primjenjuje istovremeno sa
drugim supstratima BCRP-a (npr. metotreksatom, topotekanom,
sulfasalazinom, daunorubicinom, doksorubicinom) i ljekovima iz grupe
organskih anionskih transportnih polipeptida, naročito inhibitorima
HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatinom, atorvastatinom, pravastatinom,
metotreksatom, nateglinidom, repaglinidom, rifampicinom). Pacijente
treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znaci i simptomi
prekomjerne izloženosti ljekovima, a u obzir treba uzeti i smanjenje
doza tih ljekova.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Primjena kod muškaraca

Rizik od embriofetalne toksičnosti kao posljedice liječenja muškaraca
teriflunomidom smatra se niskim (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Postoje malobrojni podaci o primjeni teriflunomida kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3).

Teriflunomid može dovesti do ozbiljnih urođenih defekata ako se
primjenjuje tokom trudnoće. Teriflunomid je kontraindikovan tokom
trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu kontracepciju
tokom liječenja i nakon liječenja, sve dok je koncentracija
teriflunomida u plazmi iznad 0,02 mg/l. Tokom tog perioda žene bi
trebale da razgovaraju sa nadležnim ljekarom o planovima za prekid ili
promjenu kontracepcije. Djevojčicama i/ili njihovim
roditeljima/njegovateljima mora se objasniti potreba da se obrate
nadležnom ljekaru čim djevojčica dobije menstruaciju tokom lječenja
lijekom Aubagio. Mora se osigurati savjetovanje o kontracepciji i
mogućim rizicima za plod za sve nove pacijentkinje u reproduktivnom
periodu. Treba razmotriti upućivanje ginekologu.

Pacijentkinju treba upozoriti da se u slučaju bilo kakvog kašnjenja
menstruacije ili bilo kog drugog razloga zbog kojeg se sumnja na
trudnoću mora odmah da prekine terapiju lijekom Aubagio i da se obratiti
ljekaru radi testiranja na trudnoću. Ako je test na trudnoću pozitivan,
ljekar i pacijentkinja moraju razgovarati o rizicima za trudnoću. Moguće
je da se brzim snižavanjem koncentracije teriflunomida u krvi primjenom
postupka ubrzane eliminacije, opisanog u nastavku teksta, pri prvom
kašnjenju menstruacije može smanjiti rizik za plod.

Kod žena koje primaju teriflunomid i koje žele da zatrudne treba
prekinuti primjenu lijeka, a preporučuje se i primjena postupka ubrzane
eliminacije kako bi se što prije postigla koncentracija manja od 0,02
mg/l (vidjeti u nastavku teksta).

Bez postupka ubrzane eliminacije očekuje se da će koncentracija
teriflunomida u plazmi biti iznad 0,02 mg/l tokom prosječno 8 mjeseci, a
kod pojedinih pacijenata može biti potrebno i do 2 godine kako bi se
koncentracija lijeka u plazmi spustila ispod 0,02 mg/l. Zbog toga se
prije pokušaja začeća moraju izmjeriti koncentracije teriflunomida u
plazmi. Kada izmjerena koncentracija teriflunomida u plazmi bude manja
od 0,02 mg/l, koncentracija u plazmi se mora ponovo izmjeriti nakon
perioda od najmanje 14 dana. Ako su obje izmjerene koncentracije u
plazmi ispod 0,02 mg/l, ne očekuje se rizik za plod.

Za dodatne informacije o ispitivanju uzoraka obratite se nosiocu dozvole
za stavljanje gotovog lijeka u promet ili njegovom lokalnom predstavniku
(vidjeti dio 7).

Postupak ubrzane eliminacije

Nakon prekida liječenja teriflunomidom:

- može se primjeniti holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan tokom 11
dana ili holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan, ako se
holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan ne podnosi dobro

- alternativno se primjenjuje 50 g aktivnog uglja u prahu svakih 12 sati
tokom 11 dana

Međutim, poslije bilo kog od navedena dva postupka ubrzane eliminacije
rezultate takođe treba provjeriti sa dvije posebne analize u razmaku od
najmanje 14 dana pa zatim sačekati najmanje 1,5 mjeseci od prve pojave
koncentracije u plazmi ispod 0,02 mg/l do začeća.

I holestiramin i aktivni ugalj u prahu mogu uticati na resorpciju
estrogena i progesterona pa se ne može garantovati pouzdana zaštita od
trudnoće primjenom oralnih kontraceptiva tokom postupka ubrzane
eliminacije holestiraminom ili aktivnom ugljem u prahu. Preporučuje se
primjena alternativnih kontracepcijskih metoda.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama su pokazala da se teriflunomid izlučuje u
majčino mlijeko. Zbog toga dojilje ne smiju primjenjivati teriflunomid
(vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Rezultati ispitivanja na životinjama nijesu pokazali uticaj na plodnost
(vidjeti dio 5.3). Iako nema dovoljno podataka koji se odnose na ljude,
ne očekuje se dejstvo na plodnost kod muškaraca i žena.

4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama

Lijek Aubagio ne utiče ili zanemarivo utiče na sposobnosti prilikom
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

U slučaju pojave neželjenih dejstava poput vrtoglavice, koja je
primijećena kod primjene leflunomida, molekule od koje teriflunomid vodi
porijeklo, pacijentu može biti smanjena sposobnost koncentracije i
pravilnog reagovanja. U takvim slučajevima pacijenti se moraju
suzdržavati od upravljnja vozilima i rukovanja mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata lječenih
teriflunomidom (7 mg i 14 mg) bila su sljedeća: glavobolja (17.8%,
15.7%), proliv (13.1%, 13.6%), povećane vrijednosti ALT-a (13%, 15%),
mučnina (8%, 10.7%) i alopecija (9.8%, 13.5%). Generalno su glavobolja,
proliv, mučnina i alopecija bili blagi do umjereni i prolazni pa nijesu
često dovodili do prekida terapije.

Teriflunomid je glavni metabolit leflunomida. Bezbjednosni profil
leflunomida kod pacijenata koji boluju od reumatoidnog artritisa ili
psorijaznih artritisa može biti relevantan kada se teriflunomid
propisuje oboljelima od multiple skleroze.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Teriflunomid je ispitivan u ukupno 2267 pacijenata izloženih
teriflunomidu (1155 teriflunomidu u dozi od 7 mg i 1112 teriflunomidu u
dozi od 14 mg) primijenjenom jednom dnevno tokom medijane od približno
672 dana u četiri placebom kontrolisana ispitivanja (1045 pacijenata su
primala teriflunomid u dozi od 7 mg, a 1002 u dozi od 14 mg) i jednom
ispitivanju sa aktivnim poredbenim lijekom (110 pacijenata u svakoj
grupi lječenoj teriflunomidom), u kojima su učestvovali odrasli
pacijenti sa relapsnim oblicima MS-a (relapsnom multiplom sklerozom,
RMS).

U nastavku su prikazana neželjena dejstva prijavljene kod primjene
lijeka Aubagio u placebom kontrolisanim studijama, pri dozama
teriflunomida od 7 mg ili 14 mg iz kliničkih ispitivanja kod odraslih
pacijenata.

Učestalost je definisana sljedećim kategorijama: veoma česta (≥ 1/10),
česta (≥ 1/100 i < 1/10), povremena (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetka (≥
1/10 000 i < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10 000), nepoznata učestalost
(ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake
kategorije učestalosti, neželjena dejstva su navedena u padajućem nizu
prema ozbiljnosti.

+:---------------------+:-------------------+:---------------------------+:---------------------+:------------+:-----+:--------+:---------------+
| Organski sistem | Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka | | Veoma | Nepoznata |
| | | | | | | rijetka | |
+----------------------+--------------------+----------------------------+----------------------+-------------+------+---------+----------------+
| Infekcije i | | grip, infekcija gornjih | ozbiljne | | | |
| infestacije | | disajnih puteva, | infekcije, | | | |
| | | infekcija mokraćnih | uključujući | | | |
| | | puteva, bronhitis, | sepsu^(a) | | | |
| | | sinuzitis, faringitis, | | | | |
| | | cistitis, virusni | | | | |
| | | gastroenteritis, | | | | |
| | | infekcije herpes | | | | |
| | | virus^(b), infekcija | | | | |
| | | zuba, laringitis, | | | | |
| | | atletsko | | | | |
| | | | | | | |
| | | stopalo | | | | |
+----------------------+--------------------+----------------------------+----------------------+-------------+------+---------+----------------+
| Poremećaji krvi i | | neutropenija^(b) | blaga | | | |
| limfnog sistema | | | | | | |
| | | anemija | trombocitopenija | | | |
| | | | | | | |
| | | | (trombociti <100 | | | |
| | | | G/l) | | | |
+----------------------+--------------------+----------------------------+----------------------+-------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | | blage alergijske | reakcije | | | |
| imunskog sistema | | reakcije | preosjetljivosti | | | |
| | | | (trenutne ili | | | |
| | | | odložene), | | | |
| | | | uključujući | | | |
| | | | anafilaksu i | | | |
| | | | angioedem | | | |
+----------------------+--------------------+----------------------------+----------------------+-------------+----------------+----------------+
| Psihijatrijski | | anksioznost | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+----------------------+--------------------+----------------------------+----------------------+-------------+----------------+----------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja | parestezija, išijas, | hiperestezija, | | | |
| sistema | | sindrom karpalnog kanala | | | | |
| | | | neuralgija, | | | |
| | | | | | | |
| | | | periferna | | | |
| | | | neuropatija | | | |
+----------------------+--------------------+----------------------------+----------------------+-------------+----------------+----------------+
| Kardiološki | | palpitacije | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+----------------------+--------------------+----------------------------+----------------------+-------------+----------------+----------------+
| Vaskularni | | hipertenzija^(b) | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+----------------------+--------------------+----------------------------+----------------------+-------------+----------------+----------------+
| Respiratorni, | | | intersticijalna | | | pulmonalna |
| torakalni i | | | bolest pluća | | | hipertenzija |
| medijastinalni | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+----------------------+--------------------+----------------------------+----------------------+-------------+----------------+----------------+
| Gastrointestinalni | proliv, | pankreatitis^(b,c), | stomatitis, | | | |
| poremećaji | | | | | | |
| | mučnina | bol u gornjem dijelu | kolitis | | | |
| | | abdomena, povraćanje, | | | | |
| | | | | | | |
| | | zubobolja | | | | |
+----------------------+--------------------+----------------------------+----------------------+-------------+----------------+----------------+
| Hepatobilijarni | povećane | povećane vrijednosti | | akutni | | oštećenje |
| poremećaji | | | | hepatitis | | jetre |
| | vrijednosti | gama-glutamiltransferaze | | | | |
| | alanin | | | | | uzrokovano |
| | | (GGT) ^(b), | | | | |
| | aminotransferaze | | | | | lijekom |
| | | povećane vrijednosti | | | | |
| | (ALT) ^(b) | aspartat | | | | |
| | | aminotransferaze^(b) | | | | |
+----------------------+--------------------+----------------------------+----------------------+-------------+----------------+----------------+
| Poremećaj | | | dislipidemija | | | |
| metabolizma i | | | | | | |
| ishrane | | | | | | |
+----------------------+--------------------+----------------------------+----------------------+-------------+----------------+----------------+
| Poremećaji kože i | alopecija | osip, akne | promjene na | | | |
| potkožnog tkiva | | | noktima, psorijaza | | | |
| | | | (uključujući | | | |
| | | | pustularnu)^(a,b), | | | |
| | | | ozbiljne kožne | | | |
| | | | reakcije^(a) | | | |
+----------------------+--------------------+----------------------------+----------------------+-------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | | muskulo-skeletni bol, | | | | |
| mišićno-koštanog | | | | | | |
| sistema i vezivnog | | mialgija, artralgija | | | | |
| tkiva | | | | | | |
+----------------------+--------------------+----------------------------+----------------------+-------------+----------------+----------------+
| Poremećaji bubrega | | polakisurija | | | | |
| i urinarnog | | | | | | |
| sistema | | | | | | |
+----------------------+--------------------+----------------------------+----------------------+-------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | | menoragija | | | | |
| reproduktivnog | | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | | |
+----------------------+--------------------+----------------------------+----------------------+-------------+----------------+----------------+
| Opšti poremećaji i | | bol, astenija^(a) | | | | |
| reakcije na mjestu | | | | | | |
| primjene | | | | | | |
+----------------------+--------------------+----------------------------+----------------------+-------------+----------------+----------------+
| Ispitivanja | | smanjenje tjelesne | | | | |
| | | | | | | |
| | | mase, smanjenje broja | | | | |
| | | | | | | |
| | | neutrofila^(b), povećana | | | | |
| | | koncentracija | | | | |
| | | kreatin-fosfokinaze u | | | | |
| | | krvi, smanjenje broja | | | | |
| | | leukocita^(b) | | | | |
+----------------------+--------------------+----------------------------+----------------------+-------------+----------------+----------------+
| Povrede, trovanja | | | posttraumatski bol | | | |
| i proceduralne | | | | | | |
| komplikacije | | | | | | |
+----------------------+--------------------+----------------------------+----------------------+-------------+----------------+----------------+

^(a): vidjeti dio sa detaljnim opisom

^(b): vidjeti dio 4.4

c: učestalost je „česta“ kod djece prema kontrolisanom kliničkom
ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata;

učestalost je „manje česta“ kod odraslih

Opis odabranih neželjenih dejstava

Alopecija

Alopecija je prijavljena kao prorijeđivanje kose, smanjenje gustine
kose, gubitak kose (povezan ili nepovezan sa promjenom teksture kose)
kod 13,9% pacijenata liječenih teriflunomidom u dozi od 14 mg u
poređenju sa 5,1% pacijenata koji su primali placebo. Većina slučajeva
opisana je kao raširena ili generalizovana pojava na temenu (nije
prijavljen potpuni gubitak kose), koja se najčešće javila tokom prvih 6
mjeseci, a povukla se kod 121 od 139 pacijenata liječenih teriflunomidom
u dozi od 14 mg.

Prekid liječenja zbog alopecije iznosio je 1,3% u grupi koja je primala
teriflunomid u dozi od 14 mg, u odnosu na 0,1% u grupi koja je primala
placebo.

Dejstvo na jetru

Tokom placebom kontrolisanih ispitivanja kod odraslih otkriveno je
sljedeće:

+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povećanje vrijednosti ALT-a (na osnovu laboratorijskih podataka) u odnosu na |
| |
| početni status - sigurnosna populacija u placebom kontrolisanim |
| ispitivanjima |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | placebo | teriflunomid 14 mg |
| | | |
| | (N=997) | (N=1002) |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| > 3 ULN | 66/994 (6,6%) | 80/999 (8,0%) |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| >5 ULN | 37/994 (3,7%) | 31/999 (3,1%) |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| >10 ULN | 16/994 (1,6%) | 9/999 (0,9%) |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| >20 ULN | 4/994 (0,4%) | 3/999 (0,3%) |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ALT >3 ULN i TBILI >2 | 5/994 (0,5%) | 3/999 (0,3%) |
| ULN | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+

Blago povećanje vrijednosti transaminaze, ALT manji ili jednak
trostrukom ULN-u češće je primijećen u grupama lječenim teriflunomidom u
poređenju sa grupama koje su primale placebo. Učestalost povećanja iznad
trostrukog ULN-a i veće bila je podjednaka u svim liječenim grupama. Ta
povećanja vrijednosti transaminaze pojavila su se uglavnom u prvih 6
mjeseci liječenja a povukla su se nakon prekida liječenja. Vreme
oporavka kretalo se u rasponu od nekoliko mjeseci do nekoliko godina.

Dejstvo na krvni pritisak

Tokom placebom kontrolisanih ispitivanja kod odraslih utvrđeno je
sljedeće:

- sistolni krvni pritisak bio je > 140 mm Hg kod 19,9% pacijenata koji
su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 15,5%
pacijenata koji su primali placebo;

- sistolni krvni pritisak bio je > 160 mm Hg kod 3,8 pacijenata koji
su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 2,0%
pacijenata koji su primali placebo;

- dijastolni krvni pritisak bio je > 90 mm Hg kod 21,4% pacijenata
koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 13,6%
pacijenata koji su primali placebo;

Infekcije

U placebom kontrolisanim ispitivanjima kod odraslih nije primijećena
povećana učestalost ozbiljnih infekcija kod primjene teriflunomida u
dozi od 14 mg (2,7%) u poređenju sa placebom (2,2%). Ozbiljne
oportunističke infekcije javile su se kod 0,2% pacijenata u svakoj
grupi. Ozbiljne infekcije uključujući sepsu, ponekad sa smrtnim ishodom,
prijavljivane su u postmarketinškom periodu.

Hematološko dejstvo

U placebom kontrolisanim ispitivanjima lijeka Aubagio kod odraslih
uočeno je smanjenje srednje vrijednosti broja leukocita (< 15% u odnosu
na početne vrijednosti, uglavnom pad broja neutrofila i limfocita), a
kod nekih pacijenata to smanjenje bilo je još i veće. Smanjenje
srednjega broja u odnosu na početne vrijednosti nastupilo je tokom prvih
6 nedjelja, nakon čega se taj broj tokom liječenja s vremenom
stabilizovao, ali pri sniženim koncentracijama (smanjenje manje od 15% u
odnosu na početne vrijednosti). Dejstvo na broj eritrocita (< 2%) i
trombocita (< 10%) bilo je manje izraženo.

Periferna neuropatija

U placebom kontrolisanim ispitivanjima kod odraslih periferna
neuropatija, uključujući polineuropatiju i mononeuropatiju (npr. sindrom
karpalnog tunela), češće je uočena kod pacijenata koji su uzimali
teriflunomid nego kod pacijenata koji su primali placebo. U pivotalnim,
placebom kontrolisanim ispitivanjima učestalost periferne neuropatije
potvrđene kliničkim ispitivanjima nervne kondukcije iznosila je 1,9% (17
od 898 pacijenta) kod primjene teriflunomida u dozi od 14 mg u poređenju
sa 0,4% (4 od 898) pacijenata koji su primali placebo. Liječenje je
prekinuto kod 5 pacijenata sa perifernom neuropatijom koji su uzimali
teriflunomid u dozi od 14 mg. Oporavak nakon prekida liječenja
prijavljen je kod 4 od tih pacijenata.

Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja nije pokazalo povećan rizik od
malignih bolesti kod primjene teriflunomida. Rizik od malignih bolesti,
naročito limfoproliferativnih poremećaja, povećan je kod primjene nekih
drugih ljekova koji utiču na imunski sistem (dejstvo grupe ljekova).

Teške kožne reakcije

Tokom primjene teriflunomida u postmarketinškom periodu prijavljeni su
slučajevi teških kožnih reakcija (vidjeti dio 4.4).

Astenija

U placebom kontrolisanim ispitivanjima kod odraslih, učestalost astenije
bila je 2,0% u grupi koja je primjenjivala placebo, 1,6% u grupi koja je
primjenjivala teriflunomid u dozi od 7 mg i 2,2% u grupi koja je
primjenjivala teriflunomid u dozi 14 mg.

Psorijaza

U placebom kontrolisanim ispitivanjima učestalost psorijaze bila je 0,3%
u grupi koja je primala placebo, 0,3% u grupi koja je primala 7 mg
teriflunomida i 0,4% u grupi koja je primala 14 mg teriflunomida.

Gastrointestinalni poremećaji

Pankreatitis, uključujući slučajeve nekrotizirajućeg pankreatitisa i
pseudociste pankreasa, nije često prijavljen u postmarketinškom praćenju
lijeka kod odraslih. Pankreatični događaji mogu se javiti bilo kada
tokom lječenja teriflunomidom, što može dovesti do hospitalizacije i/ili
zahtjevati korektivno lječenje.

Pedijatrijska populacija

Ispitivani bezbjednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata (od 10 do
17 godina) koji su svaki dan primali teriflunomid generalno je bio
sličan kao i kod odraslih pacijenata. Međutim, u ispitivanju
pedijatrijskih pacijenata (166 pacijenata: 109 u grupi koja je primala
teriflunomid i 57 u grupi koja je primala placebo), slučajevi
pankreatitisa prijavljeni su u 1,8% (2/109) pacijenata lječenih
teriflunomidom za razliku od grupe koja je primala placebo u kojoj, u
dvostruko slijepoj fazi, nije bilo prijavljenih slučajeva. Jedan od tih
slučajeva doveo je do hospitalizacije i zahtjevao je korektivno
lječenje. Kod pedijatrijskih pacijenata lječenih teriflunomidom u
otvorenoj fazi ispitivanja, prijavljena su 2 dodatna slučaja
pankreatitisa (jedan je bio prijavljen kao ozbiljan događaj, a drugi
nije bio ozbiljan pa je bio blagog intenziteta) i jedan slučaj ozbiljnog
akutnog pankreatitisa (sa pseudo-papilomom). Pankreatitis je doveo do
hospitalizacije kod dva od ta 3 pacijenta. Klinički simptomi su
uključivali bol u abdomenu, mučninu i/ili povraćanje, a vrijednosti
serumskih amilaza i lipaza bile su povišene. Svi su se pacijenti
oporavili nakon prekida lječenja, postupka ubrzane eliminacije (vidjeti
dio 4.4) i korektivnog lječenja.

Sljedeća neželjena dejstva su češće prijavljivana u pedijatrijskoj
populaciji nego u odrasloj populaciji:

- Alopecija je prijavljena kod 22,0% pacijenata lječenih teriflunomidom
nasuprot 12,3% pacijenata lječenih placebom.

- Infekcije su prijavljene kod 66,1% pacijenata lječenih teriflunomidom
nasuprot 45,6% pacijenata lječenih placebom. Među njima su
nazofaringitis i infekcije gornjih disajnih puteva češće prijavljeni
kod primjene teriflunomida.

- Povećanje vrijednosti kreatin-fosfokinaze (CPK) prijavljeno je kod
5,5% pacijenata lječenih teriflunomidom nasuprot 0% pacijenata
lječenih placebom. Većina slučajeva bila je povezana sa zabilježenom
tjelesnom vježbom.

- Parestezija je prijavljena kod 11,0% pacijenata lječenih
teriflunomidom nasuprot 1,8% pacijenata lječenih placebom.

- Bol u abdomenu prijavljen je u 11,0% pacijenata lječenih
teriflunomidom nasuprot 1,8% pacijenata lječenih placebom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[A qr code on a white background AI-generated content may be incorrect.]

4.9. Predoziranje

Simptomi

Nema iskustava sa predoziranjem niti trovanjem teriflunomidom kod ljudi.
Teriflunomid u dozi od 70 mg na dan primjenjivan je tokom najviše 14
dana kod zdravih ispitanika. Neželjena dejstva su bila u skladu sa
bezbjednosnim profilom teriflunomida kod pacijenata sa multiplom
sklerozom.

Liječenje

U slučaju značajnog predoziranja ili toksičnosti, preporučuje se
primjena holestiramina ili aktivnog uglja za ubrzavanje eliminacije.
Preporučeni postupak eliminacije je primjena holestiramina u dozi od 8 g
tri puta na dan tokom 11 dana. Ako se ta doza ne podnosi dobro, može se
primjeniti holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan tokom 11 dana. Ako
holestiramin nije dostupan, alternativno se može primjeniti aktivni
ugalj u dozi od 50 g dva puta na dan tokom 11 dana. Osim toga, ako je to
potrebno zbog podnošljivosti, holestiramin ili aktivni ugalj ne moraju
se primjenjivati tokom uzastopnih dana (vidjeti dio 5.2).

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresi; inhibitori dihidroorotat
dehidrogenaze (DHODH)

ATC kod: L04AK02

Mehanizam dejstva

Teriflunomid je imunomodulatorni lijek sa antiinflamatornim svojstvima
koji selektivno i reverzibilno inhibira mitohondrijski enzim
dihidroorotat dehidrogenazu (DHO-DH) potreban za de novo sintezu
pirimidina. Time teriflunomid smanjuje proliferaciju ćelija koje se brzo
dijele i kojima je de novo sinteza pirimidina potrebna za širenje. Tačan
mehanizam kojim teriflunomid ostvaruje svoje terapijsko dejstvo kod
multiple skleroze nije u potpunosti razjašnjen, ali u njemu posreduje
smanjen broj limfocita.

Farmakodinamsko dejstvo

Imunski sistem

Dejstvo na broj imunskih ćelija u krvi: u placebom kontrolisanim
ispitivanjima teriflunomid u dozi od 14 mg jednom dnevno dovelo je do
blagog smanjenja srednje vrijednosti broja limfocita od manje od 0,3 x
10⁹/l, koje je nastupilo tokom prva tri mjeseca liječenja, a
koncentracije su se održale do završetka liječenja.

Potencijal za produženje QT-intervala

U placebom kontrolisanom sveobuhvatnom ispitivanju QT-intervala
sprovedenom na zdravim ispitanicima teriflunomid pri srednjim
koncentracijama u stanju dinamičke ravnoteže nije pokazao potencijal za
produžavanje QTcF-intervala u poređenju sa placebom: najduže vrijeme
odgovaralo je srednjoj vrujednosti razlike između teriflunomida i
placeba od 3,45 ms, pri čemu je gornja granica 90% intervala pouzdanosti
iznosila 6,45 ms.

Dejstvo na funkciju bubrežnih tubula

U placebom kontrolisanim ispitivanjima primijećena je srednja vrijednost
smanjenja koncentracije mokraćne kiseline u serumu od 20-30% kod
pacijenata lječenih teriflunomidom u poređenju sa onima koji su primali
placebo. Srednja vrijednost smanjenja koncentracije fosfora u serumu
iznosilo je približno 10% u grupi koja je primala teriflunomid u
poređenju sa placebom. Ova dejstva se mogu povezati sa povećanim
izlučivanjem u bubrežnim tubulima, a nijesu povezana sa promjenama
glomerularnih funkcija.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost lijeka Aubagio demonstrirana je kroz dvije placebom
kontrolisane studije, TEMSO i TOWER, u kojima se ispitivala primjena
teriflunomida u dozama od 7 mg na dan i 14 mg jedanom dnevno kod
odraslih pacijenata sa RMS-om.

U ispitivanju TEMSO je ukupno 1088 pacijenata sa RMS-om randomizovano u
grupu koja je primjenjivala teriflunomid u dozi od 7 mg (n=366) ili 14
mg (n=359) ili u grupu koja je primala placebo (n=363) tokom 108
nedjelja. Svi pacijenti su imali definitivno potvrđenu dijagnozu
multiple skleroze (prema McDonald-ovim kriterijumima (2001)), relapsni
klinički tok bolesti, sa progresijom ili bez nje pa su imali najmanje 1
relaps u godini koja je prethodila ispitivanju ili najmanje 2 relapsa
tokom 2 godine koje su prethodile ispitivanju. Pacijenti su pri ulasku u
studiju imali rezultat ≤ 5,5 na proširenoj skali stepena
onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS).

Prosječna starost ispitivane populacije bila je 37,9 godina. Većina
pacijenata imala je relapsno-remitentnu multiplu sklerozu (91,5%), a
jedna podgrupa pacijenata imala je sekundarnu progresivnu (4,7%) ili
progresivnu relapsnu multiplu sklerozu (3,9%). Srednji broj relapsa
unutar jedne godine prije uključivanja u ispitivanje iznosio je 1,4, a
36,2% pacijenata je na početku liječenja imalo lezije za koje se vezuje
gadolini. Medijana EDSS rezultata na početku liječenja iznosila je 2,50:
249 pacijenata (22,9%) je na početku liječenja imalo EDSS rezultat >
3,5. Srednje trajanje bolesti od pojave prvih simptoma iznosilo je 8,7
godina. Većina pacijenata (73%) nije primala ljekove koji modifikuju tok
bolesti tokom 2 godine prije uključivanja u ispitivanje. Rezultati
ispitivanja prikazani su u Tabeli 1.

Rezultati dugoročnog praćenja iz ekstenzije dugoročne studije
bezbjednosti TEMSO (ukupna medijana dužine trajanja terapije je oko 5
godina, maksimalno trajanje terapije je oko 8,5 godina) nijesu pokazali
nikakve nove ili neočekivane informacije o bezbjednosti.

U ispitivanju TOWER ukupno je 1169 pacijenata sa RMS-om randomizovano u
grupu koja je primala teriflunomid u dozi od 7 mg (n=408) ili 14 mg
(n=372) ili u grupu koja je primala placebo (n=389) u sklopu liječenja
čije je trajanje bilo varijabilno i koje je završavalo 48 nedjelja nakon
randomizacije posljednjeg pacijenta. Svi pacijenti su imali definitivno
potvrđenu dijagnozu multiple skleroze (prema McDonald-ovim kriterijumima
(2005)), relapsni klinički tok bolesti, sa progresijom ili bez nje te su
imali najmanje 1 relaps u godini koja je prethodila ispitivanju ili
najmanje 2 relapsa tokom 2 godine koje su prethodile ispitivanju.
Pacijenti su pri ulasku u ispitivanje imali rezultat ≤ 5,5 na proširenoj
skali stepena onesposobljenosti (EDSS).

Prosječna starost pacijenata ispitivane populacije bila je 37,9 godina.
Većina pacijenata imala je relapsno-remitentnu multiplu sklerozu
(97,5%), a jedna podgrupa pacijenata imala je sekundarnu progresivnu
(0,8%) ili progresivnu relapsnu multiplu sklerozu (1,7%). Srednji broj
relapsa unutar jedne godine prije uključivanja u ispitivanje iznosio je
1,4. Lezije za koje se vezuje gadolini na početku liječenja: nema
podataka. Medijana EDSS rezultata na početku liječenja iznosila je 2,50:
298 pacijenata (25,5%) je na početku liječenja imalo EDSS rezultat >
3,5. Srednje trajanje bolesti od pojave prvih simptoma iznosilo je 8,0
godina. Većina pacijenata (67,2%) nije primala ljekove koji modifikuju
tok bolesti tokom 2 godine prije uključivanja u ispitivanje. Rezultati
ispitivanja prikazani su u Tabeli 1.

Tabela 1- Glavni rezultati (za odobrenu dozu, ITT populacija)

+-----------------------------------+----------------------------+-----------------------------+
| | Ispitivanje TEMSO | Ispitivanje TOWER |
+-----------------------------------+--------------+-------------+--------------+--------------+
| | Teriflunomid | Placebo | Teriflunomid | Placebo |
| | | | | |
| | 14 mg | | 14 mg | |
+-----------------------------------+--------------+-------------+--------------+--------------+
| N | 358 | 363 | 370 | 388 |
+===================================+==============+=============+==============+==============+
| Rezultati efikasnosti | | | | |
+-----------------------------------+--------------+-------------+--------------+--------------+
| Godišnja stopa relapsa | 0,37 | 0,54 | 0,32 | 0,50 |
+-----------------------------------+--------------+-------------+--------------+--------------+
| Razlika u riziku (CI_(95%)) | -0,17 (-0,26, -0,08)^(∗∗∗) | -0,18 (-0,27, -0,09)^(∗∗∗∗) |
+-----------------------------------+--------------+-------------+--------------+--------------+
| Bez relapse _(108. nedjelja) | 56,5% | 45,6% | 57,1% | 46,8% |
+-----------------------------------+--------------+-------------+--------------+--------------+
| Hazard ratio (CI_(95%)) | 0,72, (0,58, 0,89)^(∗∗) | 0,63, (0,50, 0,79)^(∗∗∗∗) |
+-----------------------------------+--------------+-------------+--------------+--------------+
| Tromjesečna trajna progresija | 20,2% | 27,3% | 15,8% | 19,7% |
| onesposobljenosti_(108. nedjelja) | | | | |
+-----------------------------------+--------------+-------------+--------------+--------------+
| Hazard ratio (CI_(95%)) | 0,70 (0,51, 0,97)^(∗) | 0,68 (0,47, 1,00)^(∗) |
+-----------------------------------+--------------+-------------+--------------+--------------+
| Šestomjesečna trajna progresija | 13,8% | 18,7% | 11,7% | 11,9% |
| onesposobljenosti_(108. nedjelja) | | | | |
+-----------------------------------+--------------+-------------+--------------+--------------+
| Hazard ratio (CI_(95%)) | 0,75 (0,50, 1,11) | 0,84 (0,53, 1,33) |
+-----------------------------------+--------------+-------------+-----------------------------+
| Parametar praćenja MRI | | | Nije mjereno |
+-----------------------------------+--------------+-------------+ |
| Promjena BOD _(108. nedjelja)⁽¹⁾ | 0,72 | 2,21 | |
+-----------------------------------+--------------+-------------+ |
| Promjena u odnosu na placebo | 67%^(∗∗∗) | |
+-----------------------------------+--------------+-------------+ |
| Srednji broj lezija za koje se | 0,38 | 1,18 | |
| vezuje gadolinijum u 108. | | | |
| nedjelji | | | |
+-----------------------------------+--------------+-------------+ |
| Promjena u odnosu na placebo | -0,80 (-1,20, | |
| (CI_(95%)) | -0,39)^(∗∗∗∗) | |
+-----------------------------------+--------------+-------------+ |
| Broj jedinstvenih aktivnih lezija | 0,75 | 2,46 | |
| po skeniranju | | | |
+-----------------------------------+--------------+-------------+ |
| Promjena u odnosu na placebo | 69%, (59%; 77%)^(∗∗∗∗) | |
| (CI_(95%)) | | |
+-----------------------------------+----------------------------+-----------------------------+

^(****)p< 0,0001 ^(***)p< 0,001 ^(**)p< 0,01 ^(*)p< 0,05 u poređenju sa
placebom

⁽¹⁾BOD (burden of disease): opterećenje bolešću: ukupan volumen lezija
(hipointenzivne lezije na T2 i T1) u ml

Efikasnost kod pacijenata sa bolešću visokog stepena aktivnosti:

U ispitivanju TEMSO je u podgrupi pacijenata sa bolešću visokog stepena
aktivnosti primijećeno konzistentno dejstvo terapije na relapse i
vrijeme do tromjesečne trajne progresije onesposobljenosti. Zbog dizajna
ispitivanja visoka aktivnost bolesti definše se kao 2 ili više relapsa
tokom jedne godine, sa jednom ili više lezija inhibiranih gadolinijem
pri MRI mozga. U TOWER studiji nije sprovedena slična analiza podgrupe
jer nijesu prikupljeni MRI podaci.

Nema podataka kod pacijenata koji nijesu odgovorili na cjelokupni i
odgovarajući ciklus liječenja beta-interferonom (liječenje obično traje
najmanje godinu dana) i koji su imali najmanje 1 relaps u prethodnoj
godini tokom liječenja te najmanje 9 hiperintenzivnih lezija na T2 pri
MRI oslikavanju lobanje ili najmanje 1 leziju za koju se vezuje
gadolinijum, niti kod pacijenata koji su u prethodnoj godini imali
neizmijenjenu ili povećanu stopu relapsa u odnosu na prethodne 2 godine.

TOPIC je bio dvostruko slijepa, placebom kontrolisana studija koja je
procjenjivala doze od 7 mg i 14 mg primjenjene jednom dnevno u periodu
do 108 nedjelja kod pacijenata sa prvim kliničkim demijelizacionim
događajem (srednja starost pacijenata 32,1 godina). Primarni parametar
praćenja je bilo vrijeme do druge kliničke epizode (relapsa). Ukupno 618
pacijenata je randomizovano da prima 7 mg (n=205) ili 14 mg (n=216)
teriflunomida ili placebo (n=197). Rizik od pojave drugog kliničkog
napada tokom 2 godine bio je 35,9% u placebo grupi i 24,0% u grupi koja
je primala 14 mg teriflunomida (koeficijent rizika: 0.57, 95% interval
povjerenja: 0.38 do 0.87, p=0.0087). Rezultati iz studije TOPIC su
potvrdili efikasnost teriflunomida kod RRMS (uključujući ranu RRMS sa
prvim kliničkim demijelinizirajućim događajem i MRI lezijama
diseminovanim vremenski i prostorno).

Efikasnost teriflunomida upoređena je sa efikasnošću subkutanog
interferona beta-1a (pri preporučenoj dozi od 44 mikrograma tri puta
nedjeljno) u 324 randomizovana pacijenta u ispitivanju (TENERE) sa
minimalnim trajanjem liječenja od 48 nedjelja (najviše 114 nedjelja).
Primarni parametar praćenja bio je rizik od neuspjeha (potvrđeni relaps
ili trajni prekid liječenja, šta god je nastupilo prvo). U grupi
lječenoj teriflunomidom u dozi od 14 mg došlo je do trajnog prekida
liječenja u 22 od 111 pacijenata (19,8%), a uzrok tome bila su neželjena
dejstva (10,8%), nedovoljna efikasnost (3,6%), drugi razlozi (4,5%) i
gubitak iz praćenja (0,9%). U grupi lječenoj subkutanim interferonom
beta-1a došlo je do trajnog prekida liječenja kod 30 od 104 pacijeata
(28,8%), a uzrok tome bila su neželjena dejstva (21,2%), nedovoljna
efikasnost (1,9%), drugi razlozi (4,8%) i slabo pridržavanje protokola
(1%). Teriflunomid u dozi od 14 mg na dan nije bio statistički
superioran prema interferonu beta-1a u primarnom parametru praćenja
studije: procenat pacijenata koji nijesu odgovorili na liječenje u 96.
nedjelji, određen Kaplan-Meier-ovom metodom, iznosio je 41,1% nasuprot
44,4% (teriflunomid u dozi od 14 mg nasuprot interferona beta-1a,
p=0,595).

Pedijatrijska populacija

Djeca i adolescenti (uzrasta od 10 do 17 godina)

Ispitivanje EFC11759/TERIKIDS je bilo internacionalno dvostruko slijepo,
placebom kontrolisano ispitivanje kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta
od 10 do 17 godina sa relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom, koje
je procijenilo doze teriflunomida koje su se primjenjivale jednom dnevno
(bile su prilagođene kako bi se postigla izloženost ekvivalentna dozi od
14 mg kod odraslih) tokom najviše do 96 nedjelja nakon čega je usljedio
open-label nastavak ispitivanja. Svi pacijenti su doživjeli najmanje 1
relaps tokom 1 godine ili najmanje 2 relapsa tokom 2 godine koje su
prethodile ispitivanju. Neurološke procjene sprovedene su skriningom kao
i svake 24 nedjelje do završetka ispitivanja, kao i kod neplaniranih
pojseta ljekaru zbog sumnji na relaps. Pacijenti sa kliničkim relapsom
ili visokom MRI aktivnošću od najmanje 5 novih ili uvećanih T2 lezija na
2 uzastopna snimka prebačeni su prije isteka 96 nedjelja na otvoreni
nastavak ispitivanja kako bi se osiguralo aktivno lječenje. Primarni
ishod bio je vrijeme do prvog kliničkog relapsa nakon randomizacije.
Vrijeme do prvog potvrđenog kliničkog relapsa ili visoke MRI aktivnosti,
šta god je nastupilo prvo, unaprijed je definisano kao analiza
osjetljivosti jer uključuje i kliničke i MRI uslove za prelaz na
open-label period.

Ukupno je randomizovano 166 pacijenata u odnosu 2:1 kako bi primali
teriflunomid (n=109) ili placebo (n=57). Pacijenti su pri ulasku u
ispitivanje imali EDSS rezultat ≤ 5,5; srednju vrijednost starosti od
14,6 godina; srednju vrijednost tjelesne mase od 58,1 kg; srednja
vrijednost trajanja bolesti od trenutka dijagnoze bila je 1,4 godine; a
srednja vrijednost broja T1 lezija za koje se vezuje gadolini po MRI
snimku je iznosio 3,9 lezije na početku lječenja. Svi pacijenti su imali
relapsno-remitirajuću multiplu sklerozu sa medijanom EDSS rezultata od
1,5 na početku lječenja. Medijana trajanja lječenja iznosila je 362 dana
kod pacijenata koji su primali placebo kao i 488 dana kod pacijenata
koji su primali teriflunomid. Prelaz iz perioda dvostruko slijepog
ispitivanja u otvoreno ispitivanje lječenja, zbog visoke MRI aktivnosti,
bio je češći nego što se očekivalo, a češći i raniji u grupi koja je
primala placebo nego u grupi koja je primala teriflunomid (26% kod
pacijenata koji su primali placebo i 13% kod pacijenata koji su primali
teriflunomid).

Teriflunomid je smanjio rizik od kliničkog relapsa za 34% u odnosu na
placebo, bez dostizanja statističke značajnosti (p=0,29) (Tabela 2). U
unaprijed definisanoj analizi osjetljivosti, teriflunomid je postigao
statistički značajno smanjenje kombinovanog rizika od kliničkog relapsa
ili visoke MRI aktivnosti za 43% u odnosu na placebo (p=0,04) (Tabela
2).

Teriflunomid je značajno smanjio broj novih i uvećanih T2 lezija po
snimku za 55% (p=0,0006) (post-hoc analiza prilagođena početnom broju T2
lezija: 34%, p=0,0446), kao i broj T1 lezija za koje se vezuje gadolini
po snimku za 75% (p < 0,001) (Tabela 2).

Tabela 2 – klinički i MRI rezultati ispitivanja EFC11759/TERIKIDS

+:-----------------------------------------+:-------------------------+:-------------------------+
| EFC11759 ITT populacija | Teriflunomid (N=109) | Placebo (N=57) |
+------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Klinički ishodi |
+------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Vrijeme do prvog potvrđenog kliničkog | | |
| relapsa, | | |
+------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Vjerovatnoća (95%CI) potvrđenog | 0,39 (0,29; 0,48) | 0,53 (0,36; 0,68) |
| relapsa u 96. nedjelji | | |
+------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Vjerovatnoća (95%CI) potvrđenog | 0,30 (0,21; 0,39) | 0,39 (0,30; 0,52) |
| relapsa u 48. nedjelji | | |
+------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Hazard Ratio (95% CI) | 0,66 (0.39; 1,11)^ |
+------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Vrijeme do prvog potvrđenog kliničkog | | |
| relapsa ili visoke MRI aktivnosti, | | |
+------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Vjerovatnoća (95%CI) potvrđenog | 0,51 (0,41; 0,60) | 0,72 (0,58; 0,82) |
| relapsa ili visoke MRI aktivnosti u | | |
| 96. nedjelji | | |
+------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Vjerovatnoća (95%CI) potvrđenog | 0,38 (0,29; 0,47) | 0,56 (0,42; 0,68) |
| relapsa ili visoke MRI aktivnosti u | | |
| 48. nedjelji | | |
+------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Hazard Ratio (95% CI) | 0,57 (0,37; 0,87)* |
+------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Ključni MRI ishodi | | |
+------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Prilagođeni broj novih ili uvećanih T2 | | |
| lezija, | | |
+------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Procjena (95% CI) | 4,74 (2,12; 10,57) | 10,52 (4,71; 23,50) |
+------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Procjena (95% CI), post-hoc analiza | 3,57 (1,97; 6,46) | 5,37 (2,84; 10,16) |
| prilagođena za početni | | |
+------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| broj T2 lezija | | |
+------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Relativan rizik (95% CI) | 0,45 (0,29; 0,71)∗∗ |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Relativan rizik (95% CI), post-hoc | 0,67 (0,45; 0,99)* |
| analiza prilagođena za | |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| početni broj T2 lezija | |
+------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Prilagođeni broj T1 lezija za koje se | 1,90 (0,66; 5,49) | 7,51 (2,48; 22,70) |
| vezuje gadolini, Procjena (95% CI) | | |
+------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Relativni rizik (95% CI) | 0,25 (0,13; 0,51)*** |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| ^p≥0,05 u poređenju sa placebom, ∗ p < 0,05; ∗∗ p < 0,001; ∗∗∗ p < 0,0001 |
| |
| Vjerovatnoća se bazirala na Kaplan-Meierovoj procjeni, a 96. nedjelja bila je kraj liječenja |
| u ispitivanju. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------+

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Aubagio kod djece od rođenja do manje od 10 godina
starosti u liječenju multiple skleroze (vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Medijana za postizanje maksimalnih koncentracija u plazmi je između 1 i
4 sata nakon primjene doze i ponovljene peroralne primjene
teriflunomida, pri čemu se postiže visoka bioraspoloživost (približno
100%).

Hrana nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku teriflunomida.

Iz predviđenih srednjih vrijednosti farmakokinetičkih parametara,
izračunatih na osnovu populacijske farmakokinetičke analize podataka
prikupljenih kod zdravih dobrovoljaca i oboljelih od multiple skleroze,
primijećeno je sporo postizanje koncentracija u stanju dinamičke
ravnoteže (tj. potrebno je približno 100 dana (3,5 mjeseci) za
postizanje 95% koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže), a
procijenjena stopa nakupljanja PIK-a povećana je približno 34 puta.

Distribucija

Teriflunomid se u viskom stepenu veže za proteine plazme (> 99%),
najvjerovatnije albumin, te se uglavnom raspodjeljuje u plazmi. Volumen
distribucije nakon pojedinačne intravenske (i.v.) primjene iznosi 11 l.
Međutim, ta procjena je vjerovatno manja od prave vrijednosti jer je kod
pacova primijećena veća raspodjela u organe.

Biotransformacija

Teriflunomid se umjereno metaboliše pa je jedina komponenta otkrivena u
plazmi. Primarni metabolički put teriflunomida je hidroliza, a
oksidacija je sporedni put. Sekundarni putevi uključuju oksidaciju,
N-acetiliranje i konjugaciju sulfata.

Eliminacija

Teriflunomid se u gastrointestinalni sistem izlučuje uglavnom kroz žuč
kao lijek u nepromijenjenom obliku i najvjerovatnije direktnom
sekrecijom. Teriflunomid je supstrat efluksnog transportnog proteina
BCRP, koji bi mogao učestvovati u direktnoj sekreciji. Tokom 21 dana
60,1% primijenjene doze izluči se putem fecesa (37,5%) i mokraće
(22,6%). Nakon postupka ubrzane eliminacije holestiraminom pronađeno je
dodatnih 23,1% (uglavnom u fecesu). Na osnovu pojedinačnih previđanja
farmakokinetičkih parametara dobijenih modelom populacijske
farmakokinetičke analize primjene teriflunomida kod zdravih dobrovoljaca
i oboljelih od multiple skleroze, medijana t_(1/2z) iznosila je
približno 19 dana nakon ponovljenih doza od 14 mg. Nakon pojedinačne
intravenske primjene ukupan klirens teriflunomida iznosio je 30,5 ml/h.

Postupak ubrzane eliminacije: holestiramin i aktivni ugalj

Eliminacija teriflunomida iz krvotoka može se ubrzati primjenom
holestiramina ili aktivnog uglja, koji najvjerovatnije prekidaju
postupak ponovne resorpcije u crijevima. Koncentracije teriflunomida
mjerene tokom 11-dnevnog postupka ubrzanja eliminacije teriflunomida
primjenom 8 g holestiramina tri puta na dan, 4 g holestiramina tri puta
na dan ili 50 g aktivnog uglja dva puta na dan nakon prekida liječenja
teriflunomidom pokazale su da navedeni protokoli efikasno ubrzavaju
eliminaciju i tako smanjuju koncentracije teriflunomida u plazmi za više
od 98%, pri čemu holestiramin djeluje brže od uglja. Nakon prekida
liječenja teriflunomidom i primjene holestiramina u dozi od 8 g tri puta
na dan koncentracija teriflunomida u plazmi smanjena je za 52% na
kraju 1. dana, 91% na kraju 3. dana, 99,2% na kraju 7. dana i 99,9% na
kraju 11. dana. Izbor jednog od tri postupaka eliminacije zavisi od
podnošljivosti pacijenata. Ako se holestiramin u dozi od 8 g tri puta na
dan ne podnosi dobro, može se primijeniti holestiramin u dozi od 4 g tri
puta na dan. Alternativno se može primijeniti aktivni ugalj (ljekovi se
ne moraju primjenjivati tokom 11 uzastopnih dana, osim ako je
koncentraciju teriflunomida u plazmi potrebno brzo smanjiti).

Linearnost/nelinearnost

Sistemska izloženost povećava se proporcionalno dozi nakon peroralne
primjene teriflunomida u dozi od 7 do 14 mg.

Karakteristike u određenim grupama pacijenata

Pol i starije osobe

Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize utvrđeno je nekoliko
izvora intrinzičke varijabilnosti kod zdravih ispitanika i kod oboljelih
od multiple skleroze: starost, tjelesna masa, pol, rasa, koncentracije
albumina i bilirubina. Međutim, njihov uticaj je ograničen (≤ 31%).

Oštećenje funkcije jetre

Blago i umjereno oštećenje funkcije jetre nije imalo uticaj na
farmakokinetiku teriflunomida pa se ne očekuje prilagođavanje doze kod
pacijenata sa blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre.

Međutim, teriflunomid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Teško oštećenje funkcije bubrega nije uticalo na farmakokinetiku
teriflunomida. Stoga se ne očekuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa
blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata tjelesne mase > 40 kg lječenih
teriflunomidom u dozi od 14 mg jednom dnevno, izloženost u stanju
dinamičke ravnoteže bila je u rasponu primijećenom kod odraslih
pacijenata lječenih istim režimom doziranja.

Kod pedijatrijskih pacijenata tjelesne mase ≤ 40 kg lječenih
teriflunomidom u dozi od 7 mg jednom dnevno(na osnovu ograničenih
kliničkih podataka i simulacija) došlo je do izloženosti u stanju
dinamičke ravnoteže u rasponu primijećenom kod odraslih pacijenata
lječnih teriflunomidom u dozi od 14 mg jednom dnevno.

Primijećene najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže bile su
jako varijabilne među pojedincima, kao što je primijećeno kod odraslih
pacijenata sa multiplom sklerozom.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Toksičnost ponovljenih doza

Ponovljena peroralna primjena teriflunomida kod miševa, pacova odnosno
pasa tokom najviše 3, 6 odnosno 12 mjeseci pokazala je da su glavni
ciljevi toksičnosti koštana srž, limfoidni organi, usna
šupljina/digestivni sistem, reproduktivni organi i pankreas. Zabilježeno
je i oksidativno dejstvo na eritrocite. Anemija, smanjen broj trombocita
i dejstvo na imunski sistem, uključujući leukopeniju, limfopeniju i
sekundarne infekcije, povezane su sa dejstvima na koštanu srž i/ili
limfoidne organe. Većina dejstava odražava osnovni način djelovanja
spoja (inhibicija ćelija koje se dijele). Životinje su osjetljivije na
farmakološko dejstvo, a samim tim i na toksičnost teriflunomida od
ljudi. Zbog tog razloga je toksičnost kod životinja utvrđena pri
izloženostima koje su jednake ili manje od koncentracija izloženosti pri
liječenju ljudi.

Genotoksični i kancerogeni potencijal

Teriflunomid nije bio mutagen in vitro ni klastogen in vivo.
Klastogenost primijećena in vitro smatra se i sporednim dejstvom
povezanim sa disbalansom nukleotidnog pula, koji je posljedica
farmakologije inhibicije DHO-DH. Sporedni metabolit TFMA
(4-trifluorometilanilin) uzrokovao je mutagenosti i klastogenost in
vitro, ali ne i in vivo.

Kod pacova i miševa nijesu uočeni dokazi kancerogenosti.

Reproduktivna toksičnost

Uprkos štetnom dejstvu teriflunomida na reproduktivne organe kod
mužjaka, uključujući i smanjeni broj spermatozoida, teriflunomid nije
uticao na plodnost kod pacova. Nije došlo do spoljnih malformacija u
potomstvu mužjaka pacova koji su primali teriflunomid prije parenja sa
netretiranim ženkama pacova. Teriflunomid je bio embriotoksičan i
teratogen kod pacova i kunića pri dozama koje su bile unutar raspona
doza koje se primjenjuju za liječenje kod ljudi. Neželjena dejstva na
potomstvo takođe su primijećena kada je teriflunomid primjenjivan kod
skotnih ženki pacova tokom gestacije i laktacije. Rizik od embriofetalne
toksičnosti uzrokovane muškim polnim ćelijama usljed liječenja
teriflunomidom smatra se niskim. Očekivana procjenjena izloženost u
plazmi žene putem sperme liječenog pacijenta je 100 puta niža od
izloženosti u plazmi nakon peroralne primjene 14 mg teriflunomida.

Toksičnost kod mladunaca

Mladunci pacova koji su primali teriflunomid oralno tokom 7 nedjelja od
odvikavanja do polne zrelosti nijesu imali nikakva neželjena dejstva na
rast, tjelesni ili neurološki razvoj, učenje i pamćenje, lokomotornu
aktivnost, polni razvoj ili plodnost. Neželjena dejstva su obuhvatala
anemiju, smanjenje limfoidnih odgovora, dozno zavisno smanjenje odgovora
T ćelijski zavisnih antitijela i značajno smanjene koncentracije IgM i
IgG antitijela, što se uglavnom podudaralo sa opažanjima u ispitivanjima
toksičnosti ponovljenih doza kod odraslih pacova. Međutim, povećanje
vrijednosti B ćelija koje je primijećeno kod mladunaca pacova nije bilo
primijećeno kod odraslih pacova. Značaj ove razlike je nepoznat, ali
dokazana je potpuna reverzibilnost kao i za većinu drugih nalaza.
Mladunci pacova bila su izloženi nižim vrijednostima od onih kod djece i
adolescenata pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi (engl. maximum
recommended human dose, MRHD) zbog visoke osjetljivosti životinja na
teriflunomid.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Jezgro tablete

Laktoza, monohidrat

Skrob, kukuruzni

Celuloza, mikrokristalna

Natrijum skrobglikolat (tip A)

Hidroksipropilceluloza

Magnezijum stearat

Film (omotač) tablete

Hipromeloza

Titan dioksid (E171)

Talk

Makrogol 8000

Boja indigo carmine aluminum lake (E132)

6.2. Inkompatibilnost

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

3 godine

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Poliamid/aluminijum/poli(vinlhlorid)-aluminijum blister ubačen u
kartonski omot oblika novčanika, upakovan u kutiju koja sadrži 28 film
tableta i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

AMICUS PHARMA D.O.O. PODGORICA

Bulevar Džordža Vašingtona 51, 81 000 Podgorica

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/15/316 - 3027

9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

11.05.2015.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Mart, 2025.