Atoris uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Atoris, 10 mg, film tableta
Atoris, 20 mg, film tableta
Atoris, 40 mg, film tableta
INN: atorvastatin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 10 mg, 20 mg ili 40 mg atorvastatina u obliku
atorvastatin kalcijuma.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
-------------------------------------------------------------------------
10 mg film tablete 20 mg film tablete 40 mg film tablete
--------- ------------------ ------------------ -------------------------
Laktoza 54,27 mg 108,54 mg 189,528 mg
-------------------------------------------------------------------------
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Film tablete bijele, okrugle, blago izbočene.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hiperholesterolemija
Lijek Atoris je indikovan kao dodatak dijeti za sniženje povišenog
ukupnog holesterola, LDL-holesterola (LDL-H), apolipoproteina B i
triglicerida kod odraslih, adolescenata i djece uzrasta 10 godina i
starije sa primarnom hiperholesterolemijom, uključujući familijarnu
hiperholesterolemiju (heterozigotna varijanta) ili kombinovane
(mješovite) hiperlipidemije (tip IIa i IIb po Fredrickson
klasifikaciji), koji ne reaguju adekvatno na dijetu i druge
nefarmakološke mjere.
Lijek Atoris je takođe indikovan za sniženje ukupnog holesterola i
LDL-holesterola kod odraslih pacijenata sa homozigotnom familijarnom
hiperholesterolemijom kao dodatna terapija drugim terapijama za sniženje
lipida (kao što je LDL-afereza) ili u situacijama kada te terapije
nijesu dostupne.
Prevencija kardiovaskularnih oboljenja
Prevencija kardiovaskularnih događaja kod odraslih pacijenata sa visokim
rizikom od prvog kardiovaskularnog događaja (vidjeti odjeljak 5.1), kao
dodatna terapija uz korekciju drugih faktora rizika.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Prije uvođenja terapije lijekom Atoris, treba pokušati sa standardnom
dijetom za snižavanje holesterola. Pacijent treba da ostane na dijeti za
snižavanje holesterola tokom terapije lijekom Atoris. Dozu treba
individualno prilagoditi u skladu sa kontrolnim nivoima LDL-H, ciljevima
terapije i odgovorom pacijenta.
Uobičajena početna doza je 10 mg jednom dnevno. Podešavanje doze treba
izvršiti u intervalima od 4 nedjelje ili duže.
Maksimalna doza je 80 mg jednom dnevno.
Primarna hiperholesterolemija i kombinovana (mješovita) hiperlipidemija
Za većinu pacijenata je dovoljna doza od 10 mg jednom dnevno. Terapijski
odgovor se vidi tokom dvije nedjelje, a maksimalni terapijski odgovor se
obično postiže tokom četiri nedjelje. Postignuti odgovor se održava
tokom hronične terapije.
Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija
Preporučena početna doza lijeka Atoris je 10 mg dnevno. Doze treba
prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno i podešavati na svake 4
nedjelje do 40 mg dnevno. Nakon toga, doze se mogu povišavatii
maksimalno do 80 mg dnevno ili se atorvastatin može primijeniti u dozi
do 40 mg jednom dnevno u kombinaciji sa sekvestrantima žučnih kiselina.
Homozigotna familijarna hiperholesterolemija
Dostupni su samo ograničeni podaci (vidjeti odjeljak 5.1).
Doze atorvastatina koje se primijenjuju kod pacijenata sa homozigotnom
familijarnom hiperholesterolemijom su od 10 do 80 mg dnevno (vidjeti
odjeljak 5.1). Atorvastatin treba primjenjivati zajedno sa drugim
terapijama za sniženje lipida (kao npr. LDL afereza) ili u situacijama
kada ove terapije nijesu dostupne.
Prevencija kardiovaskularnih oboljenja
U ispitivanjima primarne prevencije, primijenjena doza je bila 10 mg
dnevno. Više doze mogu biti potrebne sa ciljem da se postignu
vrijednosti LDL-holesterola prema najnovijim preporukama.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno podešavanje doze (vidjeti odjeljak 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Atoris treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). Primjena lijeka Atoris je
kontraindikovana kod pacijenata sa aktivnom bolešću jetre (vidjeti
odjeljak 4.3).
Istovremena upotreba sa drugim ljekovima
Kod pacijenata koji istovremeno primjenjuju atorvastatin i antivirusne
ljekove protiv hepatitisa C, kao što su elbasvir/grazoprevir, ili
letermovir za profilaksu reaktivacije citomegalovirusa, doza
atorvastatina ne bi trebala biti viša od 20 mg/dan (vidjeti odjeljke 4.4
i 4.5).
Ne savjetuje se upotreba atorvastatina kod pacijenata koji istovremeno
koriste letermovir sa ciklosporinom (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
Stariji pacijenti
Efikasnost i bezbjednost kod pacijenata starijih od 70 godina koji su
primali preporučene doze je slična u odnosu na opštu populaciju.
Pedijatrijska populacija
Hiperholesterolemija
Primjenu u pedijatrijskoj populaciji treba da sprovode samo ljekari sa
iskustvom u terapiji pedijatrijske hiperlipidemije, uz redovnu
reevaluaciju stanja pacijenta sa ciljem da se procijeni napredak
terapije.
Preporučena početna doza za pacijente sa heterozigotnom familijarnom
hiperholesterolemijom uzrasta 10 godina i starije iznosi 10 mg dnevno
(vidjeti odjeljak 5.1). Doza se može povišavati do 80 mg dnevno, u
skladu sa odgovorom pacijenta i podnošljivošću lijeka. Doziranje treba
da bude individualno, u skladu sa preporučenim ciljem terapije.
Prilagođavanje doziranja treba vršiti u intervalima od 4 nedjelje ili
duže. Podaci dobijeni iz studija na odraslima i ograničeni podaci iz
kliničkih studija koje su sprovedene kod djece sa heterozigotnom
familijarnom hiperholesterolemijom podržavaju titraciju doze do 80 mg
dnevno (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1).
Podaci iz otvorenih studija o bezbjednosti i efikasnosti primjene lijeka
kod djece sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom uzrasta
od 6 do 10 godina su ograničeni. Atorvastatin nije indikovan za
liječenje pacijenata mlađih od 10 godina. Trenutno dostupni podaci
opisani su u odjeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se na osnovu njih ne mogu
dati preporuke o doziranju lijeka.
Drugi farmaceutski oblici/jačine mogu biti prikladniji za primjenu u
ovoj populaciji.
Način primjene
Lijek Atoris se primjenjuje oralno. Propisanu dnevnu dozu treba uzeti
odjednom, u bilo koje vrijeme tokom dana, sa hranom ili bez nje.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Atoris je kontraindikovan kod pacijenata koji:
- su preosjetljivi na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1;
- imaju aktivnu bolest jetre ili neobjašnjive trajno povišene
vrijednosti serumskih transaminaza iznad trostruke vrijednosti gornje
granice normale;
- tokom trudnoće i dojenja, kao i kod žena u reproduktivnom periodu,
koje ne koriste adekvatne metode kontracepcije (vidjeti odjeljak 4.6);
- se liječe glekaprevirom/pibrentasvirom, antivirusnim ljekovima protiv
hepatitisa C.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Oštećenje jetre
Funkciju jetre treba kontrolisati prije početka terapije, a kasnije
periodično. Pacijenti kod kojih se jave bilo koji znaci ili simptomi
koji ukazuju na oštećenje jetre, moraju uraditi ispitivanje funkcije
jetre. Pacijenti kod kojih se pojave povišene vrijednosti transaminaza,
moraju se pratiti dok se vrijednosti ne normalizuju. Ukoliko su povišene
vrijednosti transaminaza perzistentne i više nego trostruko veće od
gornje granice referentnih vrijednosti, preporučuje se snižavanje doze
ili obustavljanje primjene lijeka Atoris (vidjeti odjeljak 4.8).
Lijek Atoris treba propisivati oprezno kod pacijenata koji unose znatne
količine alkohola i/ili imaju u anamnezi bolest jetre.
Prevencija moždanog udara primjenom agresivne terapije sniženja
holesterola (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in
Cholesterol Levels, SPARCL)
Post hoc analiza podtipova moždanog udara kod pacijenata bez koronarnog
oboljenja srca, koji su nedavno imali moždani udar ili TIA (tranzitorni
ishemijski atak), i koji su započeli terapiju atorvastatinom 80 mg,
otkrila je veću incidenciju hemoragijskih moždanih udara kod grupe koja
je primala atorvastatin 80 mg u odnosu na placebo. Povećan rizik je
posebno primijećen kod pacijenata sa hemoragijskim moždanim udarom ili
lakunarnim infarktom na početku studije. Za pacijente sa prethodnim
hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom, odnos između
rizika i koristi primjene atorvastatina 80 mg nije sa sigurnošću
utvrđen, pa potencijalni rizik od hemoragijskog moždanog udara treba
pažljivo procijeniti prije početka terapije (vidjeti odjeljak 5.1).
Dejstva na skeletne mišiće
Atorvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, može u rijetkim
slučajevima imati uticaja na skeletne mišiće i izazvati mialgiju,
miozitis i miopatiju sa progresijom do rabdomiolize, potencijalno po
život ugrožavajućeg stanja koje se karakteriše značajnim povišenjem
vrijednosti kreatin kinaze (CK) (> 10 puta u odnosu na gornju granicu
referentnih vrijednosti), mioglobinemijom i mioglobinurijom, a što može
voditi ka bubrežnoj insuficijenciji.
Tokom ili nakon liječenja nekim statinima vrlo rijetko je prijavljena
imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM). IMNM je
klinički karakterisana perzistentnom slabošću proksimalnih mišića, kao i
povišenim koncentracijama kreatin kinaze u serumu koje se ne povlače
uprkos prekidu liječenja statinom, pozitivnim antitijelima na HMG-CoA
reduktazu i poboljšanjem uz imunosupresivne ljekove..
Prije početka liječenja
Atorvastatin treba sa oprezom propisivati kod pacijenata sa
predispozicijom za pojavu rabdomiolize. Prije početka terapije statinima
treba odrediti vrijednosti kreatin kinaze (CK) u sljedećim slučajevima:
- oštećenje funkcije bubrega,
- hipotiroidizam,
- podaci iz lične ili porodične anamneze o nasljednim poremećajima
mišića,
- podaci iz anamneze o toksičnosti na mišiće pri primjeni statina ili
fibrata,
- podaci o prethodnom oboljenju jetre i/ili konzumiranju većih količina
alkohola,
- kod starijih osoba (starijih od 70 godina), neophodno je razmotriti
potrebu za određivanjem CK, s obzirom na prisustvo drugih
predisponirajućih faktora za pojavu rabdomiolize,
- situacije u kojima može doći do povišenja koncentracije atorvastatina
u plazmi, kao što su interakcije (vidjeti odjeljak 4.5) i primjena kod
posebnih populacija, uključujući genetske subpopulacije (vidjeti
odjeljak 5.2).
U ovim slučajevima treba pažljivo razmotriti rizik od liječenja u odnosu
na moguću korist, pa se preporučuje klinički nadzor pacijenta.
Ukoliko su vrijednosti CK znatno povišene (> 5 puta u odnosu na gornju
granicu referentnih vrijednosti) prije početka terapije, liječenje
atorvastatinom ne treba započinjati.
Određivanje kreatin kinaze (CK)
Vrijednosti kreatin kinaze (CK) ne treba određivati nakon fizičkog
napora ili u prisustvu drugih faktora koji dovode do povišenja CK, što
može otežati interpretaciju rezultata. Ukoliko su vrijednosti CK znatno
povišene (> 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti)
prije početka terapije, ponovno mjerenje treba izvršiti nakon 5 do 7
dana da bi se rezultati potvrdili.
Za vrijeme liječenja
- Pacijentima se mora reći da odmah prijave svaki neobjašnjivi bol u
mišićima, grčeve ili slabost, naročito ako su praćeni slabošću ili
povišenom tjelesnom temperaturom.
- Ukoliko se ovi simptomi pojave tokom primjene atorvastatina, treba
odrediti vrijednosti CK. Ukoliko su ove vrijednosti značajno povišene (>
5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti), liječenje
treba prekinuti.
- Ukoliko su simptomi u mišićima teški i dovode do svakodnevnih tegoba,
čak i kad su CK vrijednosti povišene ≤ 5 puta u odnosu na gornju granicu
referentnih vrijednosti, treba razmotriti prekid liječenja.
- Ukoliko simptomi nestanu i CK vrijednosti se vrate na normalu, može se
razmotriti ponovo uvođenje atorvastatina ili uvođenje alternativnog
statina u najmanjoj dozi uz odgovarajući nadzor.
- Atorvastatin se mora ukinuti ako se pojavi klinički značajno povišenje
CK (> 10 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti), kao i
u slučaju da se ustanovi rabdomioliza ili se na nju sumnja.
Istovremena terapija sa drugim ljekovima
Rizik od rabdomiolize se povećava kada se atorvastatin primijeni
istovremeno sa određenim ljekovima koji mogu povisiti koncentracije
atorvastatina u plazmi, kao što su snažni inhibitori CYP 3A4 ili
transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin,
delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol,
posakonazol, letermovir i inhibitori HIV proteaze, uključujući
ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir,
tipranavir/ritonavir i dr.). Rizik od miopatije može biti povećan kod
istovremene upotrebe gemfibrozila i drugih derivata fibrinske kiseline,
antivirusnih ljekova za tretman hepatitisa C (HCV) (npr.boceprevir,
telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina,
niacina ili ezetimiba. Ukoliko je moguće, treba razmotriti primjenu
terapije drugim ljekovima kod kojih ne dolazi do interakcija.
U slučajevima kada je istovremena primjena atorvastatina sa ovim
ljekovima neophodna, treba pažljivo procijeniti potencijalnu korist i
rizik od istovremene terapije. Kada se primjenjuju ljekovi koji
povišavaju koncentracije atorvastatina u plazmi, preporučuju se niže
maksimalne doze atorvastatina. U slučaju istovremene primjene sa snažnim
CYP3A4 inhibitorima, treba razmotriti niže početne doze atorvastatina i
obezbijediti odgovarajući klinički nadzor ovih pacijenata (vidjeti
odjeljak 4.5).
Atorvastatin se ne smije primjenjivati istovremeno sa sistemskim
formulacijama fusidinske kiseline, kao ni 7 dana od završetka terapije
fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih je sistemska primjena
fusidinske kiseline neophodna, potrebno je prekinuti terapiju statinima
tokom trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata koji su
primjenjivali kombinaciju statina i fusidinske kiseline, prijavljivani
su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtni ishod) (vidjeti odjeljak
4.5). Pacijente treba savjetovati da odmah zatraže medicinsku pomoć
ukoliko osjete neki od simptoma slabosti, bola ili osjetljivosti mišića.
Terapija statinima se može ponovo uvesti 7 dana nakon primjene
posljednje doze fusidinske kiseline.
U izuzetnim slučajevima, kada je potrebna produžena sistemska primjena
fusidinske kiseline, npr. za terapiju ozbiljnih infekcija, može se
razmotriti istovremena primjena lijeka Atoris i fusidinske kiseline samo
pod strogim medisinskim nadzorom.
Pedijatrijska populacija
U trogodišnjoj studiji, na osnovu procjene ukupnog sazrijevanja i
razvoja, procjene stadijuma po Tanner-u, kao i mjerenja tjelesne visine
i mase, nije primijećen klinički značajan efekat lijeka na rast i
seksualno sazrijevanje (vidjeti odjeljak 4.8).
Intersticijalna bolest pluća
Rijetki slučajevi intersticijalne bolesti pluća prijavljeni su kod
primjene nekih statina, naročito tokom dugotrajne terapije (vidjeti
odjeljak 4.8). Prisutni simptomi uključuju dispneju, neproduktivni
kašalj i poremećaj opšteg zdravstvenog stanja (zamor, gubitak tjelesne
mase i povišena tjelesna temperatura). Ukoliko se kod pacijenta posumnja
na razvoj intersticijalne bolesti pluća, terapiju statinima treba odmah
prekinuti.
Dijabetes melitus
Neki podaci sugerišu da statini kao grupa ljekova povišavaju
koncentraciju glukoze kod nekih pacijenata koji imaju veliki rizik od
razvoja dijabetesa, što može dovesti do vrijednosti hiperglikemije koja
zahtijeva odgovarajuće liječenje. U odnosu na činjenicu da statini
smanjuju vaskularni rizik, procijenjeno je da to ne treba da bude razlog
za prekid terapije. Kod pacijenata sa rizikom (glukoza natašte 5,6 – 6,9
mmol/L, BMI > 30 kg/m², povišene vrijednosti triglicerida, hipertenzija)
treba pratiti klinički status i biohemijske parametre u skladu sa
nacionalnim vodičima.
Miastenia gravis
U nekoliko slučajeva prijavljeno je da statini izazivaju nanovo, ili
pogoršavaju već postojeću mijasteniju gravis ili očnu mijasteniju
(vidjeti dio 4.8). Upotrebu lijeka Atoris treba prekinuti u slučaju
pogoršanja simptoma. Prijavljeni su recidivi kada je isti ili drugi
statin (ponovn) primijenjen.
Pomoćne supstance
Lijek Atoris sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajima intolerancije na galaktozu, potpunom deficijencijom laktaze
ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne treba da uzimaju lijek
Atoris.
Lijek Atoris sadrži natrijum. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg)
natrijuma po tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstvo drugih ljekova na atorvastatin pri istovremenoj primjeni
Atorvastatin se metaboliše putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat
je transportnih proteina jetre, polipeptida za prenos organskih anjona
1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina su supstrati
OATP1B1. Atorvastatin je takođe prepoznat kao supstrat efluksnih
transportnih proteina P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije
karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može
ograničiti crijevnu resorpciju i klirens atorvastatina putem žuči
(vidjeti odjeljak 5.2.). Istovremena primjena ljekova koji inhibiraju
CYP3A4 ili transportne proteine može dovesti do povišenja koncentracije
atorvastatina u plazmi i posljedičnog povećanja rizika od miopatije.
Rizik može biti povećan i pri istovremenoj primjeni atorvastatina sa
drugim ljekovima koji mogu izazvati miopatiju, kao što su derivati
fibrinske kiseline i ezetimib (vidjeti odjeljke 4.3. i 4.4).
CYP3A4 inhibitori
Pokazano je da snažni CYP3A4 inhibitori dovode do značajnog povišenja
koncentracije atorvastatina (vidjeti Tabelu 1 i informacije u nastavku
teksta). Istovremenu primjenu snažnih inhibitora CYP3A4 (npr.
ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol,
ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, neki antivirusni
ljekovi koji se koriste u liječenju HCV (npr. elbasvir/grazoprevir), i
inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir,
indinavir, darunavir i dr.) treba izbjegavati, ukoliko je moguće.
Ukoliko se istovremena primjena ovih ljekova sa atorvastatinom ne može
izbjeći, treba razmotriti primjenu nižih početnih i maksimalnih doza
atorvastatina i preporučuje se odgovorajući klinički nadzor ovih
pacijenata (vidjeti Tabelu 1).
Umjereni CYP3A4 inhibitori (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i
flukonazol) mogu povisiti koncentracije atorvastatina u plazmi (vidjeti
Tabelu 1). Zabilježen je povećan rizik od miopatije kada se eritromicin
primjenjuje istovremeno sa statinima. Studije interakcije sa verapamilom
i amjodaronom nijesu rađene. I amjodaron i verapamil su poznati kao
inhibitori CYP3A4 i istovremena primjena sa atorvastatinom može dovesti
do povećanja izloženosti atorvastatinu. Stoga treba razmotriti primjenu
nižih maksimalnih doza atorvastatina i preporučuje se odgovarajući
klinički nadzor pacijenata kada se atorvastatin primjenjuje istovremeno
sa umjerenim inhibitorima CYP3A4. Odgovarajuće kliničko praćenje se
preporučuje kako pri započinjanju terapije, tako i nakon podešavanja
doze inhibitora.
CYP3A4 induktori
Istovremena primjena atorvastatina sa induktorima citohroma P450 3A
(npr. efavirenz, rifampin, kantarion) može dovesti do varijabilnog
sniženja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma
interakcije rifampicina (indukcija citohrom P450 3A i inhibicija
hepatocitnog transportera preuzimanja OATP1B1) preporučuje se
istovremena primjena rifampicina i atorvastatina, jer ako je odložena
primjena atorvastatina poslije primjene rifampicina, dolazi do značajne
redukcije koncentracije atorvastatina u plazmi. Efekat rifampicina na
koncentraciju atorvastatina u hepatocitima nije poznat, te stoga,
ukoliko se istovremena primjena ova dva lijeka ne može izbjeći, stanje
pacijenta treba pažljivo pratiti da bi se utvrdila efikasnost lijeka.
Inhibitori transportnih proteina
Inhibitori transportnih proteina mogu dovesti do povećanja sistemske
izloženosti atorvastatinu. Ciklosporin i letermovir su inhibitori
transportnih proteina koji učestvuju u distribuciji atorvastatina, tj.
transportera OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, i dovode do povećane sistemske
izloženosti atorvastatinu (vidjeti Tabelu 1). Nije poznat efekat
inhibicije hepatocitnog transportera preuzimanja na izloženost
atorvastatina u hepatocitima. U slučaju da se istovremena primjena ne
može izbjeći, preporučuje se sniženje doze i kliničko praćenje
efikasnosti lijeka (vidjeti Tabelu 1).
Ne savjetuje se upotreba atorvastatina kod pacijenata koji istovremeno
koriste letermovir sa ciklosporinom (vidjeti odjeljak 4.4)
Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline
Upotreba fibrata kao monoterapije se ponekad dovodi u vezu sa događajima
povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka
ovih događaja može biti povećan kod istovremene primjene derivata
fibrinske kiseline sa atorvastatinom. Ukoliko se istovremena primjena ne
može izbjeći, treba primijeniti najniže doze atorvastatina kojima se
postižu terapijski ciljevi i obezbijediti odgovarajuće praćenje stanja
pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4).
Ezetimib
Upotreba ezetimiba kao monoterapije se dovodi u vezu sa događajima
povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka
ovih događaja može biti povećan pri istovremenoj upotrebi ezetimiba i
atorvastatina. Preporučuje se odgovarajući klinički nadzor pacijenta.
Holestipol
Koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi je
bila niža (odnos koncentracije atorvastatina: 0,74) kada je holestipol
primijenjen istovremeno sa lijekom Atoris. Međutim, efekti na lipide su
bili veći kada su se lijek Atoris i holestipol primjenjivali
istovremeno, nego kada su se primjenjivali pojedinačno.
Fusidinska kiselina
Istovremena primjena sistemskih oblika fusidinske kiseline i statina
može povećati rizik od pojave miopatije, uključujuči i rabdomiolizu. Još
uvijek nije poznat tačan mehanizam ove interakcije (bilo da je
farmakodinamski, farmakokinetički ili njihova kombinacija). Kod
pacijenata koji su primali kombinaciju ovih ljekova, prijavljivani su
slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtni ishod). Ukoliko je
sistemska primjena fusidinske kiseline neophodna, potrebno je prekinuti
terapiju atorvastatinom u toku trajanja terapije fusidinskom kiselinom
(vidjeti odjeljak 4.4).
Kolhicin
Iako studije interakcija između atorvastatina i kolhicina nijesu
sprovedene, zabilježeni su slučajevi miopatije prilikom istovremene
primjene atorvastatina sa kolhicinom, pa se preporučuje oprez prilikom
propisivanja kombinacije ova dva lijeka.
Dejstvo atorvastatina na istovremeno primijenjene ljekove
Digoksin
Kada se primijene višestruke doze digoksina i 10 mg atorvastatina
istovremeno, koncentracije digoksina u plazmi u stanju ravnoteže se
neznatno povišavaju. Pacijente koji primaju digoksin treba kontrolisati
na odgovarajući način.
Oralni kontraceptivi
Istovremena primjena lijeka Atoris sa oralnim kontraceptivima povišava
koncentracije noretindrona i etinilestradiola u plazmi.
Varfarin
U kliničkoj studiji kod pacijenata koji su primali hroničnu terapiju
varfarinom, istovremena primjena 80 mg atorvastatina dnevno je izazvala
neznatno sniženje protrombinskog vremena od oko 1,7 sekundi tokom prva
četiri dana primjene, a vrijednosti su se vratile na normalu tokom 15
dana terapije atorvastatinom. Iako su zabilježeni samo izuzetno rijetki
klinički značajni slučajevi interakcija sa antikoagulansima, prije
započinjanja terapije atorvastatinom, kao i periodično tokom terapije,
treba odrediti protrombinsko vrijeme kod pacijenata koji su na terapiji
kumarinskim antikoagulansima da bi se utvrdilo da ne dolazi do značajnih
izmjena protrombinskog vremena. Kada se uspostavi stabilno protrombinsko
vrijeme, treba ga kontrolisati u intervalima koji se inače preporučuju
pri primjeni kumarinskih antikoagulanasa. Istu proceduru treba ponoviti
i ukoliko se mijenja doza atorvastatina ili se prekida njegova primjena.
Primjena atorvastatina kod pacijenata koji ne primaju antikoagulanse
nije dovedena u vezu sa krvarenjem niti promjenama protrombinskog
vremena.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija ljekova sprovedene su samo kod odraslih ispitanika.
Obim interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat. Treba uzeti u
obzir prethodno navedene interakcije kod odraslih i upozorenja u
odjeljku 4.4.
Interakcije sa drugim ljekovima
Tabela 1: Efekat istovremeno primijenjenih ljekova na farmakokinetiku
atorvastatina
+-----------------------+-------------------------------------------------------------------+
| Istovremeno | Atorvastatin |
| primijenjeni lijek i | |
| režim doziranja | |
| +------------------+------------------+-----------------------------+
| | Doza (mg) | Odnos PIK^(&) | Klinička preporuka ^(#) |
+=======================+==================+==================+=============================+
| Glekaprevir 400 mg | 10 mg jednom | 8,3 | Kontraindikovana je |
| jednom dnevno/ | dnevno tokom 7 | | istovremena primjena s |
| Pibrentasvir 120 mg | dana | | ljekovima koji sadrže |
| jednom dnevno, 7 dana | | | glekaprevir ili |
| | | | pibrentasvir (vidjeti |
| | | | odjeljak 4.3.). |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Tipranavir 500 mg | 40 mg 1. dana, | 9,4 | U slučaju da je istovremena |
| BID/ Ritonavir 200 mg | 10 mg 20. dana | | primjena sa atorvastatinom |
| BID, | | | neophodna, ne smije se |
| | | | prekoračiti doza od 10 mg |
| 8 dana (14. do 21. | | | atorvastatina dnevno. |
| dana) | | | Preporučuje se kliničko |
| | | | praćenje pacijenata. |
+-----------------------+------------------+------------------+ |
| Telaprevir 750 mg | 20 mg, kao | 7,9 | |
| svakih 8 sati, 10 | pojedinačna doza | | |
| dana | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+ |
| Ciklosporin | 10 mg jednom | 8,7 | |
| 5,2 mg/kg/dan, | dnevno tokom | | |
| stabilna doza | 28 dana | | |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Lopinavir 400 mg BID/ | 20 mg jednom | 5,9 | U slučaju da je istovremena |
| Ritonavir 100 mg BID, | dnevno tokom | | primjena sa atorvastatinom |
| | 4 dana | | neophodna, preporučuju se |
| 14 dana | | | niže doze održavanja |
| | | | atorvastatina. Ukoliko doze |
| | | | atorvastatina prelaze 20 |
| | | | mg, preporučuje se kliničko |
| | | | praćenje pacijenata. |
+-----------------------+------------------+------------------+ |
| Klaritromicin 500 mg | 80 mg jednom | 4,5 | |
| BID, | dnevno tokom | | |
| | 8 dana | | |
| 9 dana | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Sakvinavir 400 mg | 40 mg jednom | 3,9 | U slučaju da je istovremena |
| BID/ Ritonavir | dnevno tokom | | primjena sa atorvastatinom |
| (300 mg BID od 5. do | 4 dana | | neophodna, preporučuju se |
| 7. dana, povišeno na | | | niže doze održavanja |
| 400 mg BID 8. dana), | | | atorvastatina. Ukoliko doze |
| od 4. do 18. dana, 30 | | | atorvastatina prelaze 40 |
| min nakon doze | | | mg, preporučuje se kliničko |
| atorvastatina | | | praćenje pacijenata. |
+-----------------------+------------------+------------------+ |
| Darunavir 300 mg BID/ | 10 mg jednom | 3,4 | |
| | dnevno tokom | | |
| Ritonavir 100 mg BID, | 4 dana | | |
| 9 dana | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+ |
| Itrakonazol 200 mg | 40 mg kao | 3,3 | |
| jednom dnevno, | pojedinačna doza | | |
| | | | |
| 4 dana | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+ |
| Fosamprenavir 700 mg | 10 mg jednom | 2,5 | |
| BID/ Ritonavir 100 mg | dnevno tokom | | |
| BID, | 4 dana | | |
| | | | |
| 14 dana | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+ |
| Fosamprenavir 1400 mg | 10 mg jednom | 2,3 | |
| BID, | dnevno tokom | | |
| | 4 dana | | |
| 14 dana | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Elbasvir 50 mg jednom | 10 mg | 1,95 | Doza atorvastatina ne smije |
| dnevno/Grazoprevir | jednokratno | | premašiti dnevnu dozu od 20 |
| 200 mg jednom dnevno, | | | mg tokom istovremene |
| 13 dana | | | primjene s ljekovima koji |
| | | | sadrže elbasvir ili |
| | | | grazoprevir. |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Letermovir 480 mg | 20 mg | 3,29 | Doza atorvastatina ne smije |
| jednom dnevno, 10 | jednokratno | | premašiti dnevnu dozu od 20 |
| dana | | | mg tokom istovremene |
| | | | primjene s ljekovima koji |
| | | | sadrže letermovir. |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Nelfinavir 1250 mg | 10 mg jednom | 1,74 | Nema posebnih preporuka. |
| BID, | dnevno tokom | | |
| | 28 dana | | |
| 14 dana | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Sok od grejpfruta, | 40 mg, kao | 1,37 | Ne preporučuje se |
| 240 mL jednom dnevno | pojedinačna doza | | istovremeni unos velikih |
| * | | | količina soka od grejpfruta |
| | | | i atorvastatina. |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Diltiazem 240 mg | 40 mg, kao | 1,51 | Preporučuje se odgovarajuće |
| jednom dnevno, 28 | pojedinačna doza | | kliničko praćenje |
| dana | | | pacijenata pri započinjanju |
| | | | terapije ili podešavanju |
| | | | doze diltiazema. |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Eritromicin 500 mg | 10 mg, kao | 1,33 | Preporučuje se niža |
| QID, | pojedinačna doza | | maksimalna doza i kliničko |
| | | | praćenje pacijenata. |
| 7 dana | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Amlodipin 10 mg, | 80 mg, kao | 1,18 | Nema posebnih preporuka. |
| jednokratna doza | pojedinačna doza | | |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Cimetidin 300 mg QID, | 10 mg jednom | 1,00 | Nema posebnih preporuka. |
| | dnevno tokom | | |
| 2 nedjelje | | | |
| | 2 nedjelje | | |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Holestipol 10 g BID, | 40 mg jednom | 0,74** | Nema posebnih preporuka. |
| 24 nedjelje | dnevno tokom | | |
| | 8 nedjelja | | |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Antacidna suspenzija | 10 mg jednom | 0,66 | Nema posebnih preporuka. |
| magnezijum i | dnevno tokom | | |
| aluminijum | 15 dana | | |
| hidroksida, 30 mL | | | |
| QID, | | | |
| | | | |
| 17 dana | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Efavirenz 600 mg | 10 mg tokom | 0,59 | Nema posebnih preporuka. |
| jednom dnevno, 14 | 3 dana | | |
| dana | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Rifampicin 600 mg | 40 mg kao | 1,12 | Ukoliko se istovremena |
| jednom dnevno, 7 dana | pojedinačna doza | | primjena ne može izbjeći, |
| (istovremena | | | preporučuje se istovremeno |
| primjena) | | | davanje atorvastatina sa |
| | | | rifampicinom uz kliničko |
| | | | praćenje pacijenata. |
+-----------------------+------------------+------------------+ |
| Rifampicin 600 mg | 40 mg kao | 0,20 | |
| jednom dnevno, 5 dana | pojedinačna doza | | |
| (zasebne doze) | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Gemfibrozil 600 mg | 40 mg kao | 1,35 | Preporučuje se niža početna |
| BID, | pojedinačna doza | | doza i kliničko praćenje |
| | | | pacijenata. |
| 7 dana | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Fenofibrat 160 mg | 40 mg kao | 1,03 | Preporučuje se niža početna |
| jednom dnevno, | pojedinačna doza | | doza i kliničko praćenje |
| | | | pacijenata. |
| 7 dana | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Boceprevir 800 mg | 40 mg kao | 2,3 | Preporučuju se niže početne |
| TID, | pojedinačna doza | | doze i kliničko praćenje |
| | | | pacijenata. Doza |
| 7 dana | | | atorvastatina ne smije da |
| | | | bude viša od 20 mg dnevno |
| | | | tokom istovremene primjene |
| | | | sa boceprevirom. |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
^(&) Podaci pokazuju odnos primijenjenih terapija (istovremena primjena
određenog lijeka i atorvastatina, u odnosu na atorvastatin primijenjen
samostalno).
^(#) Vidjeti odjeljke 4.4. i 4.5. za podatke o kliničkom značaju.
* Sadrži jednu ili više komponenata koje su inhibitori CYP3A4 i može
povisiti koncentracije u plazmi ljekova koji se metabolišu putem CYP3A4.
Unos jedne čaše od 240 mL soka od grejpfruta takođe je doveo do sniženja
PIK aktivnih ortohidroksi metabolita za 20,4%. Velike količine soka od
grejpfruta (preko 1,2 litra dnevno tokom 5 dana) povišavaju PIK
atorvastatina 2,5 puta, i PIK aktivnih inhibitora HMG-CoA reduktaze
(atorvastatin i metaboliti) 1,3 puta.
^(**) Odnos baziran na pojedinačnom uzorku koji je uzet 8-16 h nakon
primjene doze lijeka.
OD = jednom dnevno; SD = jednokratna doza; BID = dva puta dnevno; TID =
tri puta dnevno; QID = četiri puta dnevno
Tabela 2: Efekat atorvastatina na farmakokinetiku istovremeno
primijenjenih ljekova
+--------------+--------------------------------------------------------------------+
| Atorvastatin | Istovremeno primijenjeni lijek |
| i režim | |
| doziranja | |
| +------------------------+--------------------+----------------------+
| | Lijek/doza (mg) | Odnos PIK^(&) | Klinička preporuka |
+==============+========================+====================+======================+
| 80 mg OD | Digoksin 0,25 mg OD, | 1,15 | Pacijente koji |
| tokom 10 | 20 dana | | uzimaju digoksin |
| dana | | | treba pratiti na |
| | | | odgovarajući način. |
+--------------+------------------------+--------------------+----------------------+
| 40 mg OD | Oralni kontraceptiv | 1,28 | Nema posebnih |
| tokom 22 | OD, 2 mjeseca | | preporuka. |
| dana | | 1,19 | |
| | - noretindron 1 mg | | |
| | | | |
| | - etinilestradiol 35 | | |
| | μg | | |
+--------------+------------------------+--------------------+----------------------+
| 80 mg OD | * Fenazon, 600 mg SD | 1,03 | Nema posebnih |
| tokom 15 | | | preporuka. |
| dana | | | |
+--------------+------------------------+--------------------+----------------------+
| 10 mg, SD | Tipranavir 500 mg | 1,08 | Nema posebnih |
| | BID/ritonavir 200 mg | | preporuka. |
| | BID, 7 dana | | |
+--------------+------------------------+--------------------+----------------------+
| 10 mg, OD | Fosamprenavir 1400 mg | 0,73 | Nema posebnih |
| tokom 4 dana | BID, 14 dana | | preporuka. |
+--------------+------------------------+--------------------+----------------------+
| 10 mg OD | Fosamprenavir 700 mg | 0,99 | Nema posebnih |
| tokom 4 dana | BID/ritonavir 100 mg | | preporuka. |
| | BID, 14 dana | | |
+--------------+------------------------+--------------------+----------------------+
^(&) Podaci pokazuju odnos primijenjenih terapija (istovremena primjena
određenog lijeka i atorvastatina, u odnosu na atorvastatin primijenjen
samostalno).
* Istovremena primjena višestrukih doza atorvastatina i fenazona
pokazala je mali ili nedetektabilan uticaj na klirens fenazona.
OD = jednom dnevno; SD = jednokratna doza; BID = dvaput dnevno.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste adekvatne metode
kontracepcije tokom terapije (vidjeti odjeljak 4.3).
Plodnost
Atorvastatin nije imao uticaja na plodnost mužjaka i ženki u studijama
na životinjama (vidjeti odjeljak 5.3).
Trudnoća
Lijek Atoris je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti odjeljak 4.3).
Bezbjednost primjene atorvastatina u trudnoći nije ustanovljena. Ne
postoje kontrolisane studije primjene atorvastatina kod trudnica.
Prijavljeni su rijetki izvještaji o kongenitalnim anomalijama nakon
intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Ispitivanja na
životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3).
Terapija majke atorvastatinom može dovesti do smanjenja nivoa
mevalonata, prekursora u biosintezi holesterola, kod fetusa. Pošto je
ateroskleroza hroničan proces, prekid primjene ljekova za sniženje
holesterola tokom trudnoće imao bi mali uticaj na dugoročni rizik koji
je u vezi sa primarnim hiperholesterolemijama.
Iz tog razloga lijek Atoris ne smije da se koristi kod žena koje su
trudne, pokušavaju da zatrudne ili se sumnja na trudnoću. Terapiju
lijekom Atoris treba obustaviti tokom trudnoće ili dok se ne ustanovi da
žena nije trudna (vidjeti odjeljak 4.3).
Dojenje
Nije poznato da li se atorvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Kod pacova, plazma koncentracija atorvastatina i
njegovih aktivnih metabolita je slična onoj u mlijeku (vidjeti odjeljak
5.3).
Zbog mogućnosti pojave ozbiljnih neželjenih reakcija, žene koje su na
terapiji lijekom Atoris ne treba da doje djecu (vidjeti odjeljak 4.3).
Primjena atorvastatina je kontraindikovana tokom perioda dojenja
(vidjeti odjeljak 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Atoris ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Prema podacima iz placebo kontrolisanih kliničkih studija sa
atorvastatinom koje su pratile 16066 pacijenata (8755 koji su primali
atorvastatin i 7311 koji su primali placebo) na terapiji koja je
prosječno trajala 53 nedjelje, prekid terapije koji je povezan sa
pojavom neželjenih dejstava zabilježen je kod 5,2% pacijenata koji su
dobijali atorvastatin u odnosu na 4,0% pacijenata koji su dobijali
placebo.
U nastavku je prikazan profil neželjenih dejstava, zasnovan na podacima
iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva u primjeni lijeka.
Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava definisana je na sljedeći
način: često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko
(≥ 1/10000 i < 1/1000); veoma rijetko (≤ 1/10000), nepoznato (ušestalost
se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).
Infekcije i infestacije
Često: nazofaringitis
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Rijetko: trombocitopenija
Poremećaji imunog sistema
Često: alergijske reakcije
Veoma rijetko: anafilaksa
Poremećaji metabolizma i ishrane
Često: hiperglikemija
Povremeno: hipoglikemija, povećanje tjelesne mase, anoreksija
Psihijatrijski poremećaji
Povremeno: noćne more, nesanica
Poremećaji nervnog sistema
Često: glavobolja
Povremeno: vrtoglavica, parestezija, hipoestezija, dizgeuzija, amnezija
Rijetko: periferna neuropatija
Nepoznato: miastenija gravis
Poremećaji oka
Povremeno: zamagljen vid
Rijetko: poremećaji vida
Nepoznato: okularna miastenija
Poremećaji uha i labirinta
Povremeno: tinitus
Veoma rijetko: gubitak sluha
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Često: bol u grkljanu i ždrijelu, epistaksa
Gastrointestinalni poremećaji
Često: konstipacija, flatulencija, dispepsija, nauzeja, dijareja
Povremeno: povraćanje, bol u gornjem i donjem abdomenu, podrigivanje,
pankreatitis
Hepatobilijarni poremećaji
Povremeno: hepatitis
Rijetko: holestaza
Veoma rijetko: insuficijencija jetre
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Povremeno: urtikarija, kožni osip, svrab, alopecija
Rijetko: angioneurotski edem, bulozni dermatitis (uključujući
multiformni eritem, Stevens-Jonson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu
nekrolizu)
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Često: mijalgija, artralgija, bol u ekstremitetima, spazam mišića, otok
zglobova, bol u leđima Povremeno: bol u vratu, slabost mišića
Rijetko: miopatija, miozitis, rabdomioliza, ruptura mišića,
tendonopatija, ponekad komplikovana rupturom tetiva
Veoma rijetko: sindrom nalik lupusu
Nepoznata učestalost: imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija
(vidjeti odjeljak 4.4)
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Veoma rijetko: ginekomastija
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Povremeno: osjećaj slabosti, astenija, bol u grudima, periferni edem,
zamor, pireksija
Ispitivanja
Često: funkcionalni testovi koji ukazuju na poremećaj funkcije jetre,
povišene vrijednosti kreatin-kinaze u krvi
Povremeno: pozitivan nalaz leukocita u urinu.
Kod pacijenata koji su primali atorvastatin, kao i kod drugih inhibitora
HMG CoA reduktaze, javlja se povišen nivo serumskih transaminaza. Ove
promjene su obično bile blage, prolazne i nijesu zahtijevale prekid
liječenja. Klinički značajno je povećanje transaminaza više od 3 puta u
odnosu na normalne vrijednosti i javljalo se kod 0,8% pacijenata koji su
primali atorvastatin. Ovo povećanje je bilo dozno zavisno i reverzibilno
kod svih pacijenata.
Povećanje serumske kreatin-kinaze (CK) više od 3 puta u odnosu na
normalne vrijednosti javljalo se kod 2,5% pacijenata koji su primali
atorvastatin, slično kao i kod drugih inhibitora HMG CoA reduktaze u
kliničkim ispitivanjima. Povećanje veće od 10 puta u odnosu na normalne
vrijednosti javljalo se kod 0,4% pacijenata koji su primali atorvastatin
(vidjeti odjeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 10 do 17 godina koji su bili na
terapiji atorvastatinom imali su profil neželjenih reakcija koji je
sličan kao kod pacijenata koji su primali placebo. Najčešće neželjene
reakcije koje su primijećene kod obje grupe, bez obzira na procjenu
uzroka, bile su infekcije. U trogodišnjoj studiji, na osnovu procjene
ukupnog sazrijevanja i razvoja, procjene stadijuma po Tanneru, kao i
mjerenja tjelesne visine i mase, nije primijećen klinički značajan
uticaj lijeka na rast i seksualno sazrijevanje. Profili bezbjednosti i
podnošljivosti kod pedijatrijskih pacijenata bili su slični poznatom
bezbjednosnom profilu kod odraslih.
Klinička baza podataka o bezbjednosti sadrži bezbjednosne podatke za 520
pedijatrijskih pacijenata koji su primali atorvastatin, među kojima je 7
pacijenata bilo uzrasta ispod 6 godina, 121 pacijenata uzrasta između 6
i 9 godina i 392 pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina. Na osnovu
dostupnih podataka frekvencija, vrsta i težina neželjenih reakcija
slična je kod djece i odraslih.
Sljedeći neželjeni događaji prijavljeni su prilikom terapije sa nekim
statinima:
- poremećaj seksualne funkcije
- depresija
- rijetki slučajevi intersticijalne bolesti pluća, posebno prilikom
dugotrajne terapije (vidjeti odjeljak 4.4)
- dijabetes melitus: učestalost zavisi od prisustva odnosno odsustva
faktora rizika (glukoza našte ≥ 5,6 mmol/L, BMI> 30 kg/m², povišeni
trigliceridi, hipertenzija u anamnezi).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema specifične terapije za predoziranje lijekom Atoris. U slučaju
predoziranja, pacijenta treba liječiti simptomatski i po potrebi uvoditi
suportivne mjere. Potrebno je pratiti funkciju jetre i serumski CK. S
obzirom na visoki procenat vezivanja lijeka za proteine plazme, od
hemodijalize se ne može očekivati da značajno poveća klirens
atorvastatina.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji snižavaju nivo holesterola i
triglicerida, inhibitori HMG-CoA reduktaze
ATC kod: C10AA05
Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze,
enzima od kojeg zavisi brzina konverzije 3-hidroksi-3-metil-glutaril
koenzima A u mevalonat, jedan od prekursora sterola, uključujući i
holesterol. Trigliceridi i holesterol se u jetri inkorporiraju u VLDL
lipoproteine (engl. Very Low-Density Lipoprotein) i oslobađaju se u
plazmu kojom dalje odlaze u periferna tkiva. LDL liporotein se stvara iz
VLDL i katabolizuje se prvenstveno preko receptora sa vrlo visokim
afinitetom za LDL (LDL receptori).
Atorvastatin snižava nivoe holesterola i lipoproteina u plazmi
inhibirajući HMG-CoA reduktazu i sintezu holesterola u jetri, kao i
preko povećavanja broja hepatičkih LDL-receptora na površini ćelija, što
omogućava povećano preuzimanje i katabolizam LDL čestica.
Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin
prouzrokuje veliko i trajno povećanje aktivnosti LDL receptora povezano
sa povoljnom promjenom kvaliteta cirkulišućih LDL čestica. Atorvastatin
efikasno snižava LDL kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom
hiperholesterolemijom, kod populacije koja normalno ne reaguje na
hipolipemijske ljekove.
Pokazano je da atorvastatin snižava koncentraciju ukupnog holesterola
(30%-46%), LDL-H (41%-61%), apolipoproteina B (34%-50%) i triglicerida
(14%-33%), dok uslovljava varijabilno povišenje HDL-H i apolipoproteina
A1 u studijama odgovora na dozu. Ovi rezultati su isti i kod pacijenata
koji boluju od heterozigotne familijarne hiperholesterolemije,
nefamilijarnih formi hiperholesterolemije i mješovitih hiperlipidemija,
uključujući i pacijente koji boluju od dijabetes melitusa tip 2.
Redukcija ukupnog holesterola, LDL-H i apolipoproteina B je pokazala da
smanjuje rizik za nastanak kardiovaskularnih događaja i
kardiovaskularnog mortaliteta.
Homozigotna familijarna hiperholesterolemija
Osmonedjeljna multicentrična otvorena compassionate use (saosjećajna
upotreba) studija sa opcijom faze produženja varijabilnog trajanja
obuhvatila je 335 pacijenata, od kojih je 89 bolovalo od homozigotne
familijarne hiperholesterolemije. Kod ovih 89 pacijenata, srednji
procenat sniženja LDL holesterola iznosio je približno 20%. Atorvastatin
je primjenjivan u dozama do 80 mg/dan.
Ateroskleroza
U studiji REVERSAL (engl. Reversing Atherosclerosis with Aggressive
Lipid-Lowering), dejstva intenzivne terapije snižavanja lipida primjenom
atorvastatina 80 mg i snižavanja lipida standardnog stepena primjenom
pravastatina 40 mg na koronarnu aterosklerozu, bili su procjenjivani
pomoću intravaskularnog ultrazvuka (IVUS) tokom angiografije, kod
pacijenata sa koronarnom bolešću srca. U ovoj randomizovanoj,
dvostruko-slijepoj, multicentričnoj, kontrolisanoj kliničkoj studiji,
IVUS je rađen na početku i poslije 18 mjeseci kod 502 pacijenta. U
atorvastatin grupi (n=253), nije bilo progresije ateroskleroze.
Srednji procenat promjene ukupnog volumena ateroma (primarni kriterijum
studije) u odnosu na kontrolu je bio – 0,4% (p=0,98) u atorvastatin
grupi, a +2,7% (p=0,001) u pravastatin grupi (n=249). U poređenju sa
pravastatinom, efekat atorvastatina je bio statistički signifikantan
(p=0,02). Efekat intenzivne terapije snižavanja lipida posmatrajući
kardiovaskularne ciljeve (npr. potreba za revaskularizacijom, infarkt
miokarada bez smrtnog ishoda, koronarna smrtnost) nije bio proučavan u
ovoj studiji.
U atorvastatin grupi, LDL-H je bio snižen do srednje vrijednosti 2,04
mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) od početne vrijednosti 3,89 mmol/L ± 0,7
(150 mg/dL ± 28), dok je u pravastatin grupi LDL-H bio 2,85 mmol/L ± 0,7
(110 mg/dL ± 26) od početne vrijednosti 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ±
26) ( p<0,0001). Atorvastatin je takođe signifikantno snizio ukupni
holesterol za 34,1% (pravastatin: -18,4%, p<0,0001), srednje vrijednosti
triglicerida za 20% (pravastatin: -6,8%, p<0,0009) i srednje vrijednosti
apolipoproteina B za 39,1% (pravastatin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatin
je povisio srednje vrijednosti HDL holesterola za 2,9% (pravastatin:
+5,6%, p=NS). U grupi liječenoj atorvastatinom, srednja vrijednost CRP
(C reaktivnog proteina) snižena je za prosječno 36,4%, u poređenju sa
5,2% sniženja u grupi liječenoj pravastatinom (p<0,0001).
Rezultati studije se odnose na dozu od 80 mg. Zbog toga se ne mogu
ekstrapolirati na niže dozne jačine.
Profili bezbjednosti i podnošljivosti kod dvije terapijske grupe su bili
poredivi.
Efekat intenzivne terapije snižavanja lipida posmatrajući glavne
kardiovaskularne ciljeve nije bio proučavan u ovoj studiji. Stoga, nije
poznato u kojoj mjeri ovi rezultati oslikavaju klinički značaj primarne
i sekundarne prevencije kardiovaskularnih događaja.
Akutni koronarni sindrom
U MIRACL studiji (engl. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive
Cholesterol Lowering), ispitivana je primjena atorvastatina 80 mg kod
3086 pacijenata (atorvastatin n=1538, placebo n=1548) sa akutnim
koronarnim sindromom (nestabilnom anginom ili infarktom miokarda bez Q
talasa). Liječenje je započeto tokom akutne faze odmah nakon prijema u
bolnicu i trajalo je 16 nedjelja. Terapija atorvastatinom od 80 mg/dan
je produžila vrijeme do pojave kombinovanih primarnih ciljeva studije,
koji su bili definisani kao smrt usljed bilo kojeg uzroka, infarkt
miokarda bez smrtnog ishoda, ponovni srčani zastoj, ili angina pektoris
sa dokazanom ishemijom miokarda koja zahtijeva hospitalizaciju,
ukazujući na smanjenje rizika za 16% (p= 0,048). Ovo je uglavnom bilo
zbog smanjenja rizika od ponovne hospitalizacije za 26% usljed angine
pektoris sa dokazanom ishemijom miokarda (p= 0,018).
Ostali sekundarni ciljevi studije nijesu dostigli statistički značajne
vrijednosti (ukupno: placebo 22,2%, atorvastatin 22,4%).
Bezbjedonosni profil atorvastatina u MIRACL studiji je bio sličan onom
koji je opisan u odjeljku 4.8.
Prevencija kardiovaskularnih bolesti
U randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji
ASCOT-LLA (engl. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial –
Lipid-Lowering Arm), evaluiran je efekat atorvastatina na koronarnu
bolest srca sa i bez smrtnog ishoda. Pacijenti su imali hipertenziju,
bili su starosti 40-79 godina, bez prethodnih infarkta miokarda ili
terapije angine pektoris, i sa nivoima ukupnog holesterola ≤ 6,5 mmol/L
(251 mg/dL). Osim toga, svi pacijenti su imali bar još 3 od sljedećih
faktora kardiovaskularnog rizika: muški pol, starost ≥ 55 godina,
pušenje, dijabetes, anamneza koronarne bolesti srca kod rođaka prvog
koljena, odnos ukupni holesterol/HDL-H > 6, bolest perifernih arterija,
hipertrofiju lijeve komore, prethodni cerebrovaskularni događaj,
specifične abnormalnosti u EKG-u, proteinuriju/albuminuriju. Nijesu svi
odabrani pacijenti procijenjeni kao visokorizični za razvoj prvog
kardiovaskularnog događaja.
Pacijenti su liječeni antihipertenzivnom terapijom (ili amlodipinom ili
atenololom) i raspoređeni da dobijaju ili 10 mg atorvastatina dnevno
(n=5168) ili placebo (n=5137).
Efekat primjene atorvastatina na apsolutno i relativno smanjenje rizika
je bio:
+------------------------+------------+---------------+------------+--------------+
| Događaj | Smanjenje | Broj događaja | Smanjenje | p-vrijednost |
| | relativnog | (atorvastatin | apsolutnog | |
| | rizika (%) | vs placebo) | rizika¹ | |
| | | | (%) | |
+========================+============+===============+============+==============+
| Fatalna KBS plus | 36% | 100 vs. 154 | 1,1% | 0,0005 |
| nefatalni IM | | | | |
| | 20% | 389 vs. 483 | 1,9% | 0,0008 |
| Ukupni | | | | |
| kardiovaskularni | 29% | 178 vs 247 | 1,4% | 0,0006 |
| događaji i postupci | | | | |
| revaskularizacije | | | | |
| | | | | |
| Ukupni koronarni | | | | |
| događaji | | | | |
+------------------------+------------+---------------+------------+--------------+
¹ Zasnovano na razlici kod neobrađenih događaja koji su se javili tokom
srednjeg perioda praćenja od 3,3 godine.
KBS = koronarna bolest srca; IM = infarkt miokarda.
Ukupni mortalitet i kardiovaskularni mortalitet nijesu bili značajno
smanjeni (185 prema 212, p=0,17 i 74 prema 82, p=0,51). U podgrupi koja
je analizirala pol (81% muškaraca, 19% žena), pozitivan efekat
atorvastatina je uočen kod muškaraca ali ne i kod žena, vjerovatno zbog
niske frekvencije događaja u ženskoj podgrupi. Ukupni i kardiovaskularni
mortalitet je numerički bio viši kod ženskih pacijenata (38 prema 30 i
17 prema 12), ali ovo nije bilo statistički značajno. Postojala je
statistički značajna interakcija početne terapije antihipertenzivima.
Primarni cilj studije (koronarna bolest srca sa smrtnim ishodom plus
infarkt miokarda bez smrtnog ishoda) je značajno bio redukovan
atorvastatinom u grupi pacijenata koji su primali amlodipin (HR 0,47
(0,32-0,69), p=0,00008), ali ne i u grupi koja je primala atenolol (HR
0,83 (0,59-1,17), p=0,287).
Efekat atorvastatina je proučavan i u randomizovanoj,
dvostruko-slijepoj, multicentričnoj, placebo kontrolisanoj studiji CARDS
(engl. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), gdje je ispitivano
dejstvo atorvastatina na kardiovaskularne bolesti sa ili bez smrtnog
ishoda kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 starosti 40-75 godina, bez
prethodne kardiovaskularne bolesti, sa LDL-H ≤ 4,14 mmol/L (160 mg/dL) i
TG ≤ 6,78 mmol/L (600 mg/dL). Pored toga, svi pacijenti su imali bar još
jedan od sljedećih faktora rizika: hipertenzija, aktivno pušenje,
retinopatija, mikroalbuminurija ili makroalbuminurija.
U ovoj studiji, pacijenti su bili liječeni ili atorvastatinom 10 mg
dnevno (n=1428) ili placebom (n=1410), a prosječna dužina praćenja je
bila 3,9 godina.
Efekat primjene atorvastatina na apsolutno i relativno smanjenje rizika
je bio:
+------------------------+------------+---------------+------------+--------------+
| Događaj | Smanjenje | Broj događaja | Smanjenje | p-vrijednost |
| | relativnog | (atorvastatin | apsolutnog | |
| | rizika (%) | vs placebo) | rizika¹ | |
| | | | (%) | |
+========================+============+===============+============+==============+
| Veliki | 37% | 83 vs. 127 | 3,2% | 0,0010 |
| kardiovaskularni | | | | |
| događaji (fatalni i | 42% | 38 vs 64 | 1,9% | 0,0070 |
| nefatalni AIM, tihi | | | | |
| IM, smrtni ishod zbog | 48% | 21 vs. 39 | 1,3% | 0,0163 |
| akutne KBS, nestabilna | | | | |
| angina, CABG, PTCA, | | | | |
| revaskularizacija, | | | | |
| moždani udar) | | | | |
| | | | | |
| IM (fatalni i | | | | |
| nefatalni AIM, tihi | | | | |
| IM) | | | | |
| | | | | |
| Moždani udari (fatalni | | | | |
| i nefatalni) | | | | |
+------------------------+------------+---------------+------------+--------------+
¹ Zasnovano na razlici kod neobrađenih događaja koji su se javili tokom
srednjeg perioda praćenja od 3,9 godina.
AIM = akutni infarkt miokarda; CABG (engl. coronary artery bypass graft)
= bajpas koronarne arterije graftom; KBS= koronarna bolest srca; IM =
infarkt miokarda; PTCA (engl. percutaneous transluminal coronary
angioplast) = perkutana transluminalna koronarna angioplastika.
Nije bilo dokaza da na terapijski efekat kod pacijenata utiču pol,
starost ili početni nivoi LDL-H. Relativno smanjenje rizika od smrtnog
ishoda je uočeno što se tiče stope smrtnosti (82 smrtna slučaja u
placebo grupi prema 61 smrtnih slučajeva u atorvastatin grupi,
p=0,0592).
Rekurentni moždani udar
U SPARCL (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol
Levels) studiji prevencije moždanih udara agresivnim smanjenjem nivoa
holesterola ispitivan je efekat 80 mg atorvastatina dnevno ili placeba
kod 4731 pacijenta, koji su u posljednjih 6 mjeseci imali moždani udar
ili prolazni ishemijski napad, i nijesu bolovali od koronarnih srčanih
oboljenja. Pacijenti, 60% muškog pola, uzrasta od 21 do 92 godine
(srednji uzrast 63 godine) imali su prosječne osnovne vrijednosti LDL-a
133 mg/dL (3,4 mmol/L). Tokom terapije atorvastatinom, srednja
vrijednost LDL-H iznosila je 73 mg/dL (1,9 mmol/L), a tokom terapije
placebom 129 mg/dL (3,3 mmol/L). Medijana praćenja iznosila je 4,9
godina.
Atorvastatin u dozi od 80 mg smanjuje rizik od moždanih udara sa i bez
smrtnog ishoda (primarni cilj) za 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00;
p=0,05 ili 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 nakon podešavanja za početne
faktore) u odnosu na placebo. Stopa smrtnosti usljed svih uzroka je bila
9,1% (216/2365) u atorvastatin grupi, dok je u placebo grupi bila 8,9%
(211/2366).
U post hoc analizi, 80 mg atorvastatina snižaa incidenciju ishemijskih
udara (218/2365, 9,2% prema 274/2366, 11,6%, p=0,01) i povišava
incidenciju hemoragijskih udara (55/2365, 2,3% prema 33/2366, 1,4%,
p=0,02) u odnosu na placebo.
- Rizik od nastanka hemoragijskih moždanih udara bio je veći kod
pacijenata koji su uključeni u studiju sa preležanim hemoragijskim
moždanim udarom (7/45 za atorvastatin grupu prema 2/48 za placebo
grupu; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a rizik od nastanka ishemijskih
moždanih udara je bio sličan između grupa (3/45 za atorvastatin prema
2/48 za placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
- Rizik od nastanka hemoragijskih moždanih udara bio je veći kod
pacijenata koji su uključeni u studiju sa preležanim lakunarnim
infarktom (20/708 za atorvastatin grupu prema 4/701 za placebo grupu;
HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), rizik od nastanka ishemijskog moždanog
udara je takođe bio manji kod ovih pacijenata (79/708 za atorvastatin
grupu prema 102/701 za placebo grupu; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02).
Moguće je da ukupni rizik od pojave moždanog udara raste kod
pacijenata sa preležanim lakunarnim infarktom, koji primaju
atorvastatin 80 mg dnevno.
Ukupni mortalitet je bio 15,6% (7/45) u atorvastatin grupi, prema 10,4%
(5/48) u podgrupi pacijenata sa već preležanim hemoragijskim moždanim
udarom. Ukupna stopa smrtnosti je bila 10,9% (77/708) za atorvastatin
grupu, u odnosu na 9,1% (64/701) u podgrupi pacijenata sa već preležanim
lakunarnim infarktom.
Pedijatrijska populacija
Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina
Osmonedjeljno otvoreno ispitivanje u cilju procjene farmakokinetike,
farmakodinamike i bezbjednosti i podnošljivosti atorvastatina sprovedeno
je kod djece i adolescenata sa genetski potvrđenom heterozigotnom
familijarnom hiperholesterolemijom i kontrolnim vrijednostima LDL
holesterola (LDL-H) ≥4 mmol/L. Bilo je uključeno ukupno 39 djece i
adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina. Kohortu A činilo je 15 djece,
uzrasta od 6 do 12 godina u stadijumu 1 po Tanner-u. Kohortu B činilo je
24 djeteta, uzrasta od 10 do 17 godina u stadijumu ≥2 po Tanner-u.
Početna doza atorvastatina iznosila je 5 mg dnevno u obliku tablete za
žvakanje u kohorti A i 10 mg dnevno u obliku tablete u kohorti B.
Dupliranje doze atorvastatina bilo je dozvoljeno ukoliko ispitanik ne
dostigne ciljnu vrijednost LDL-H od < 3,35 mmol/L u 4. nedjelji i ako se
atorvastatin dobro podnosio.
Srednje vrijednosti LDL-H, ukupnog holesterola, VLDL-H i apolipoproteina
B snizile su se do druge nedjelje kod svih ispitanika. Kod ispitanika
čija je doza duplirana, zabilježena su dodatna sniženjavrijednosti
parametara najranije nakon 2 nedjelje, prilikom prvog pregleda nakon
povišenja doze. Srednja vrijednost sniženja lipidnih parametara u
procentima bila je slična u obje kohorte, nezavisno od toga da li su
ispitanici nastavili da primaju svoju početnu dozu ili im je početna
doza udvostručena. U prosjeku, 8. nedjelje je promjena LDL-H i ukupnog
holesterola u procentima u odnosu na početnu vrijednost iznosila, redom,
40% i 30%, u rasponu doza.
U drugoj otvorenoj studiji sa jednom grupom ispitanika, bilo je
uključeno ukupno 271 djece muškog i ženskog pola sa heterozigotnom
familijarnom hiperholesterolemijom, uzrasta od 6 do 15 godina.
Ispitanici su primali atorvastatin u trajanju do tri godine. Za
uključivanje u studiju bilo je potrebno da pacijenati imaju potvrđenu
heterozigotnu familijarnu hiperholesterolemiju i vrijednost LDL-H ≥4
mmol/L (približno 152 mg/dL). Studija je uključivala 139 djece u
stadijumu 1 po Tanner-u (uzrasta od 6 do 10 godina). Kod djece mlađe od
10 godina, doziranje atorvastatina (jednom dnevno) je otpočeto sa 5 mg
(tablete za žvakanje). Kod djece uzrasta 10 godina i starijih, početno
doziranje atorvastatina je bilo 10 mg (jednom dnevno). Kod sve djece,
dozu je bilo moguće titrirati ka višim dozama, kako bi se dostigle
ciljne vrijednosti LDL-H < 3,35 mmol/L. Kod djece uzrasta od 6 do 9
godina procijenjena srednja doza bila je 19,6 mg, a kod djece uzrasta 10
godina i starijih 23,9 mg.
Srednja vrijednost LDL-H (+/- SD) bila je 6,12 (1,26) mmol/L odnosno
približno 233 (48) mg/dL (za rezultate vidjeti Tabelu 3 niže) .
Kod pedijatrijskih ispitanika i adolescenata sa heterozigotnom
familijarnom hiperholesterolemijom koji su primali atorvastatin u toku
trogodišnje studije, dobijeni podaci su potvrdili odsustvo efekta lijeka
na parametre rasta i razvoja (npr. tjelesna visina, tjelesna masa, BMI,
stadijum po Tanner-u, procjena istraživača ukupnog sazrijevanja i
razvoja). U toku vizite nije bio primijećen efekat lijeka na tjelesnu
visinu, tjelesnu masu i BMI, prema uzrastu ili polu na osnovu procjene
istraživača.
Tabela 3. Efekat atorvastatina na smanjenje lipida kod adolescenata
muškog i ženskog pola sa heterozigotnom familijarnom
hiperholesterolemijom (mmol/l)
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Vremenska tačka | N | TC (S.D.) | LDL-C (S.D.) | HDL-C (S.D.) | TG (S.D.) | Apo B (S.D.)# |
+=================+=================+=================+=================+=================+=================+=================+
| Početak studije | 271 | 7,86 (1,30) | 6,12 (1,26) | 1,314 (0,2663) | 0,93 (0,47) | 1,42 (0,28)** |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 30. mjesec | 206 | 4,95 (0,77)* | 3,25 (0,67) | 1,327 (0,2796) | 0,79 (0,38)* | 0,90 (0,17)* |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 36. mjesec/ET | 240 | 5,12 (0,86) | 3,45 (0,81) | 1,308 (0,2739) | 0,78 (0,41) | 0,93 (0,20)*** |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| TC-ukupni holesterol; LDL-C – LDL holesterol; HDL-C –HDL holesterol; TG – trigliceridi; Apo B – apolipoprotein B; |
| |
| „36. mjesec/ET“ – podrazumijeva podatke finalne vizite kod ispitanika koji su prekinuli učešće u studiji prije predviđenih |
| 36 mjeseci trajanja studije, kao i podatke dobijene u 36. mjesecu kod ispitanika koji su učestvovali u studiji do kraja; |
| |
| „*“ – N za taj parametar u 30. mjesecu bio je 207; „**“ – početni N za taj parametar bio je 270; |
| |
| „***“ – N za taj parametar bio je 243 u 36. mjesecu/ET; |
| |
| „#“ – g/L za Apo B. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina
U dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom ispitivanju praćenom
otvorenom fazom, 187 dječaka i postmenarhalnih djevojčica uzrasta od 10
do 17 godina (srednja vrijednost godina starosti iznosila je 14,1
godinu) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (FH) ili
teškom hiperholesterolemijom, randomizovano je u grupu koja je primala
atorvastatin (n=140) i grupu koja je primala placebo (n=47) tokom 26
nedjelja, a zatim su svi primali atorvastatin tokom 26 nedjelja. Doza
atorvastatina (jednom dnevno) iznosila je 10 mg tokom prve 4 nedjelje, a
zatim je povišena do 20 mg ukoliko je nivo LDL-H bio viši od 3,36
mmol/L. Atorvastatin je značajno snizio nivoe ukupnog holesterola,
LDL-H, triglicerida i apolipoproteina B u plazmi tokom dvostruko slijepe
faze u trajanju od 26 nedjelja. Srednja vrijednost LDL-H koja je
postignuta iznosila je 3,38 mmol/L (raspon: 1,81 – 6,26 mmol/L) u grupi
koja je primala atorvastatin u poređenju sa 5,91 mmol/L (raspon: 3,93 –
9,96 mmol/L) u placebo grupi tokom dvostruko slijepe faze u trajanju od
26 nedjelja.
Dodatno pedijatrijsko ispitivanje atorvastatina u poređenju sa
holestipolom kod pacijenata sa hiperholesterolemijom uzrasta od 10 do 18
godina pokazalo je da je atorvastatin (N=25) doveo do značajnog sniženja
vrijednosti LDL-H nakon 26 nedjelja (p<0,05) u poređenju sa holestipolom
(N=31).
Compassionate use ispitivanje kod pacijenata sa teškom
hiperholesterolemijom (uključujući homozigotnu hiperholesterolemiju)
sprovedeno je kod 46 pedijatrijskih pacijenata koji su liječeni
atorvastatinom u dozi koja je povišavana do odgovora (neki ispitanici
dobijali su 80 mg atorvastatina dnevno). Ispitivanje je trajalo 3
godine: LDL-holesterol je snižen za 36%.
Nije utvrđena dugoročna efikasnost terapije atorvastatinom u djetinjstvu
u pogledu sniženja morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu.
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja atorvastatina kod djece uzrasta od 0 do manje od 6 godina u
terapiji heterozigotne hiperholesterolemije, kao i kod djece uzrasta od
0 do manje od 18 godina u terapiji homozigotne familijarne
hiperholesterolemije, kombinovane (mješovite) hiperholesterolemije,
primarne hiperholesterolemije i u prevenciji kardiovaskularnih događaja
(vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj
populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Atorvastatin se brzo resorbuje poslije oralne primjene; maksimalna
koncentracija u plazmi (C_(max)) se postiže poslije 1-2 sata. Stepen
resorpcije i koncentracije atorvastatina u plazmi se povišavaju
srazmjerno povišenju doze atorvastatina. Bioraspoloživost atorvastatina
iz film tableta je 95% do 99% u odnosu na bioraspoloživost rastvora za
oralnu primjenu. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina je 12%, a
sistemska raspoloživost inhibitorne aktivnosti za HMG-CoA reduktazu je
30%. Mala sistemska raspoloživost se pripisuje presistemskom klirensu u
sluznici gastrointestinalnog trakta i/ili metabolizmu u jetri pri prvom
prolazu.
Distribucija
Srednji volumen distribucije za atorvastatin je oko 381 litar.
Atorvastatin je ≥ 98% vezan za proteine plazme.
Biotransformacija
Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 do orto- i
parahidroksi-derivata i raznih produkata beta-oksidacije. Pored ovih
puteva, ovi proizvodi se dalje metabolišu glukuronidacijom. In vitro
inhibicija HMG-CoA reduktaze orto- i parahidroksi-derivatima je
ekvivalentna inhibiciji atorvastatinom. Oko 70% cirkulišuće inhibitorne
aktivnosti za HMG-CoA reduktazu se pripisuje aktivnim metabolitima.
Eliminacija
Atorvastatin se eliminiše primarno preko žuči poslije hepatičkog i/ili
ekstrahepatičkog metabolizma; međutim, izgleda da lijek ne podliježe
značajno enterohepatičkoj recirkulaciji. Srednje poluvrijeme eliminacije
atorvastatina kod čovjeka je oko 14 sati, ali je poluvrijeme inhibitorne
aktivnosti za HMG-CoA reduktazu oko 20 do 30 sati, zbog doprinosa
aktivnih metabolita.
Atorvastatin je supstrat transportera jetre, polipeptida za prenos
organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina
su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe prepoznat kao supstrat
efluksnih transportnih proteina P-glikoproteina (P-gp) i proteina
rezistencije karcinoma dojke (BCRP), što može ograničiti crijevnu
resorpciju i klirens atorvastatina putem žuči.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su
više kod zdravih starijih osoba nego kod mladih odraslih osoba, dok su
efekti na lipide bili slični kao i kod mlađe populacije pacijenata.
Pedijatrijska populacija
U otvorenom, osmonedjeljnom ispitivanju, pedijatrijski pacijenti sa
stadijumom 1 po Tanner-u (N=15) i stadijumom ≥2 po Tanner-u (N=24)
(uzrasta od 6 do 17 godina) sa heterozigotnom familijarnom
hiperholesterolemijom i početnim vrijednostima LDL-H od ≥4 mmol/L
liječeni su, redom, tabletama za žvakanje sa 5 ili 10 mg atorvastatina
ili film tabletama sa 10 ili 20 mg atorvastatina, jednom dnevno.
Tjelesna masa je bila jedina značajna kovarijansa u farmakokinetičkom
modelu populacije koja je primala atorvastatin. Prividni oralni klirens
atorvastatina kod pedijatrijskih ispitanika bio je sličan onom
zabilježenom kod odraslih, nakon alometrijskog prilagođavanja prema
tjelesnoj masi. Dosljedno sniženje vrijednosti LDL-H i ukupnog
holesterola zabilježeno je u rasponu izloženosti dozama atorvastatina i
o-hidroksiatorvastatina.
Pol
Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi kod
žena se razlikuju (za oko 20% je viša C_(max) i za 10% niža PIK) u
odnosu na muškarce. Međutim, nije bilo klinički značajnih razlika u
dejstvu na lipide između muškaraca i žena.
Oštećenje funkcije bubrega
Bolest bubrega nema uticaja na koncentracije atorvastatina ili njegovih
aktivnih metabolita u plazmi, kao ni na njihove efekte na lipide.
Oštećenje funkcije jetre
Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su
značajno povišene (oko 16 puta C_(max) i 11 puta PIK) kod pacijenata sa
hroničnom alkoholnom bolešću jetre (Child-Pugh B).
SLOC1B1 polimorfizam
OATP1B1 transportni protein učestvuje u preuzimanju svih inhibitora
HMG-CoA reduktaze, uključujući i atorvastatin, od strane ćelija jetre.
Kod pacijenata sa prisutnim polimorfizmom SLCO1B1 postoji rizik od
povećane izloženosti atorvastatinu, što može dovesti do povećanog rizika
od rabdomiolize (vidjeti odjeljak 4.4). Polimorfizam gena koji kodira
transportni protein OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je sa 2,4 puta
povećanom sistemskom izloženošću (PIK) atorvastatinu u odnosu na osobe
koje nemaju ovu genotipsku varijantu (c.521TT). Kod ovih pacijenata je
takođe moguće genetsko oštećenje hepatičkog preuzimanja atorvastatina.
Moguće posljedice po efikasnost nijesu poznate.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Atorvastatin nije ispoljio mutageni i klastogeni potencijal u četiri
testa in vitro, i u jednom in vivo modelu. Atorvastatin nije bio
karcinogen kod pacova, ali su visoke doze kod miševa (koje dovode do
6-11 puta povišene vrijednosti PIK 0-24h u odnosu na vrijednosti koje se
postižu kod ljudi nakon primjene najviše preporučene doze) dovele do
pojave hepatocelularnog adenoma kod mužjaka i hepatocelularnog karcinoma
kod ženki.
Dokazi iz eksperimentalnih studija na životinjama ukazuju da inhibitori
HMG-CoA reduktaze mogu uticati na razvoj embriona ili fetusa.
Atorvastatin nije imao uticaja na fertilitet i nije bio teratogen kod
pacova, kunića i pasa. Ipak, fetalna toksičnost uočena je kod pacova i
kunića pri primjeni doza koje su bile toksične za majku. Kod mladunaca
pacova primijećen je odloženi razvoj i smanjeno postnatalno
preživljavanje pri izlaganju gravidnih ženki visokim dozama
atorvastatina. Postoji dokaz o prolasku kroz placentu kod pacova.
Koncentracije atorvastatina u plazmi kod pacova slične su
koncentracijama u mlijeku. Nije poznato da li se atorvastatin i njegovi
metaboliti izlučuju u mlijeko kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro:
povidon
natrijum laurilsulfat
kalcijum karbonat
celuloza, mikrokristalna
laktoza monohidrat
kroskarmeloza natrijum
magnezijum stearat
krospovidon – samo za 40 mg film tablete
Film omotač za 10 mg i 20 mg film tablete:
polivinil alkohol
titan dioksid (E171)
makrogol 3000
talk
Film omotač za 40 mg film tablete:
hipromeloza
titan dioksid (E171)
makrogol 400
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3 Rok upotrebe
2 godine.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvajte na temperaturi do 25°C.
Lijek čuvajte u originalnom pakovanju zaštićeno od vlage.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (OPA/Al/PVC//Al): 30 film tableta (3 blistera sa po 10 film
tableta), u kutiji.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Atoris, film tableta, 10 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/19/1072 – 3968
Atoris, film tableta, 20 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/19/1081 – 3969
Atoris, film tableta, 40 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/21/1164 - 6122
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Atoris, film tableta, 10 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
20.12.2019. godine
Atoris, film tableta, 20 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
20.12.2019. godine
Atoris, film tableta, 40 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
07.12.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Atoris, 10 mg, film tableta
Atoris, 20 mg, film tableta
Atoris, 40 mg, film tableta
INN: atorvastatin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 10 mg, 20 mg ili 40 mg atorvastatina u obliku
atorvastatin kalcijuma.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
-------------------------------------------------------------------------
10 mg film tablete 20 mg film tablete 40 mg film tablete
--------- ------------------ ------------------ -------------------------
Laktoza 54,27 mg 108,54 mg 189,528 mg
-------------------------------------------------------------------------
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Film tablete bijele, okrugle, blago izbočene.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hiperholesterolemija
Lijek Atoris je indikovan kao dodatak dijeti za sniženje povišenog
ukupnog holesterola, LDL-holesterola (LDL-H), apolipoproteina B i
triglicerida kod odraslih, adolescenata i djece uzrasta 10 godina i
starije sa primarnom hiperholesterolemijom, uključujući familijarnu
hiperholesterolemiju (heterozigotna varijanta) ili kombinovane
(mješovite) hiperlipidemije (tip IIa i IIb po Fredrickson
klasifikaciji), koji ne reaguju adekvatno na dijetu i druge
nefarmakološke mjere.
Lijek Atoris je takođe indikovan za sniženje ukupnog holesterola i
LDL-holesterola kod odraslih pacijenata sa homozigotnom familijarnom
hiperholesterolemijom kao dodatna terapija drugim terapijama za sniženje
lipida (kao što je LDL-afereza) ili u situacijama kada te terapije
nijesu dostupne.
Prevencija kardiovaskularnih oboljenja
Prevencija kardiovaskularnih događaja kod odraslih pacijenata sa visokim
rizikom od prvog kardiovaskularnog događaja (vidjeti odjeljak 5.1), kao
dodatna terapija uz korekciju drugih faktora rizika.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Prije uvođenja terapije lijekom Atoris, treba pokušati sa standardnom
dijetom za snižavanje holesterola. Pacijent treba da ostane na dijeti za
snižavanje holesterola tokom terapije lijekom Atoris. Dozu treba
individualno prilagoditi u skladu sa kontrolnim nivoima LDL-H, ciljevima
terapije i odgovorom pacijenta.
Uobičajena početna doza je 10 mg jednom dnevno. Podešavanje doze treba
izvršiti u intervalima od 4 nedjelje ili duže.
Maksimalna doza je 80 mg jednom dnevno.
Primarna hiperholesterolemija i kombinovana (mješovita) hiperlipidemija
Za većinu pacijenata je dovoljna doza od 10 mg jednom dnevno. Terapijski
odgovor se vidi tokom dvije nedjelje, a maksimalni terapijski odgovor se
obično postiže tokom četiri nedjelje. Postignuti odgovor se održava
tokom hronične terapije.
Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija
Preporučena početna doza lijeka Atoris je 10 mg dnevno. Doze treba
prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno i podešavati na svake 4
nedjelje do 40 mg dnevno. Nakon toga, doze se mogu povišavatii
maksimalno do 80 mg dnevno ili se atorvastatin može primijeniti u dozi
do 40 mg jednom dnevno u kombinaciji sa sekvestrantima žučnih kiselina.
Homozigotna familijarna hiperholesterolemija
Dostupni su samo ograničeni podaci (vidjeti odjeljak 5.1).
Doze atorvastatina koje se primijenjuju kod pacijenata sa homozigotnom
familijarnom hiperholesterolemijom su od 10 do 80 mg dnevno (vidjeti
odjeljak 5.1). Atorvastatin treba primjenjivati zajedno sa drugim
terapijama za sniženje lipida (kao npr. LDL afereza) ili u situacijama
kada ove terapije nijesu dostupne.
Prevencija kardiovaskularnih oboljenja
U ispitivanjima primarne prevencije, primijenjena doza je bila 10 mg
dnevno. Više doze mogu biti potrebne sa ciljem da se postignu
vrijednosti LDL-holesterola prema najnovijim preporukama.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno podešavanje doze (vidjeti odjeljak 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Atoris treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). Primjena lijeka Atoris je
kontraindikovana kod pacijenata sa aktivnom bolešću jetre (vidjeti
odjeljak 4.3).
Istovremena upotreba sa drugim ljekovima
Kod pacijenata koji istovremeno primjenjuju atorvastatin i antivirusne
ljekove protiv hepatitisa C, kao što su elbasvir/grazoprevir, ili
letermovir za profilaksu reaktivacije citomegalovirusa, doza
atorvastatina ne bi trebala biti viša od 20 mg/dan (vidjeti odjeljke 4.4
i 4.5).
Ne savjetuje se upotreba atorvastatina kod pacijenata koji istovremeno
koriste letermovir sa ciklosporinom (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
Stariji pacijenti
Efikasnost i bezbjednost kod pacijenata starijih od 70 godina koji su
primali preporučene doze je slična u odnosu na opštu populaciju.
Pedijatrijska populacija
Hiperholesterolemija
Primjenu u pedijatrijskoj populaciji treba da sprovode samo ljekari sa
iskustvom u terapiji pedijatrijske hiperlipidemije, uz redovnu
reevaluaciju stanja pacijenta sa ciljem da se procijeni napredak
terapije.
Preporučena početna doza za pacijente sa heterozigotnom familijarnom
hiperholesterolemijom uzrasta 10 godina i starije iznosi 10 mg dnevno
(vidjeti odjeljak 5.1). Doza se može povišavati do 80 mg dnevno, u
skladu sa odgovorom pacijenta i podnošljivošću lijeka. Doziranje treba
da bude individualno, u skladu sa preporučenim ciljem terapije.
Prilagođavanje doziranja treba vršiti u intervalima od 4 nedjelje ili
duže. Podaci dobijeni iz studija na odraslima i ograničeni podaci iz
kliničkih studija koje su sprovedene kod djece sa heterozigotnom
familijarnom hiperholesterolemijom podržavaju titraciju doze do 80 mg
dnevno (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1).
Podaci iz otvorenih studija o bezbjednosti i efikasnosti primjene lijeka
kod djece sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom uzrasta
od 6 do 10 godina su ograničeni. Atorvastatin nije indikovan za
liječenje pacijenata mlađih od 10 godina. Trenutno dostupni podaci
opisani su u odjeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se na osnovu njih ne mogu
dati preporuke o doziranju lijeka.
Drugi farmaceutski oblici/jačine mogu biti prikladniji za primjenu u
ovoj populaciji.
Način primjene
Lijek Atoris se primjenjuje oralno. Propisanu dnevnu dozu treba uzeti
odjednom, u bilo koje vrijeme tokom dana, sa hranom ili bez nje.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Atoris je kontraindikovan kod pacijenata koji:
- su preosjetljivi na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1;
- imaju aktivnu bolest jetre ili neobjašnjive trajno povišene
vrijednosti serumskih transaminaza iznad trostruke vrijednosti gornje
granice normale;
- tokom trudnoće i dojenja, kao i kod žena u reproduktivnom periodu,
koje ne koriste adekvatne metode kontracepcije (vidjeti odjeljak 4.6);
- se liječe glekaprevirom/pibrentasvirom, antivirusnim ljekovima protiv
hepatitisa C.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Oštećenje jetre
Funkciju jetre treba kontrolisati prije početka terapije, a kasnije
periodično. Pacijenti kod kojih se jave bilo koji znaci ili simptomi
koji ukazuju na oštećenje jetre, moraju uraditi ispitivanje funkcije
jetre. Pacijenti kod kojih se pojave povišene vrijednosti transaminaza,
moraju se pratiti dok se vrijednosti ne normalizuju. Ukoliko su povišene
vrijednosti transaminaza perzistentne i više nego trostruko veće od
gornje granice referentnih vrijednosti, preporučuje se snižavanje doze
ili obustavljanje primjene lijeka Atoris (vidjeti odjeljak 4.8).
Lijek Atoris treba propisivati oprezno kod pacijenata koji unose znatne
količine alkohola i/ili imaju u anamnezi bolest jetre.
Prevencija moždanog udara primjenom agresivne terapije sniženja
holesterola (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in
Cholesterol Levels, SPARCL)
Post hoc analiza podtipova moždanog udara kod pacijenata bez koronarnog
oboljenja srca, koji su nedavno imali moždani udar ili TIA (tranzitorni
ishemijski atak), i koji su započeli terapiju atorvastatinom 80 mg,
otkrila je veću incidenciju hemoragijskih moždanih udara kod grupe koja
je primala atorvastatin 80 mg u odnosu na placebo. Povećan rizik je
posebno primijećen kod pacijenata sa hemoragijskim moždanim udarom ili
lakunarnim infarktom na početku studije. Za pacijente sa prethodnim
hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom, odnos između
rizika i koristi primjene atorvastatina 80 mg nije sa sigurnošću
utvrđen, pa potencijalni rizik od hemoragijskog moždanog udara treba
pažljivo procijeniti prije početka terapije (vidjeti odjeljak 5.1).
Dejstva na skeletne mišiće
Atorvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, može u rijetkim
slučajevima imati uticaja na skeletne mišiće i izazvati mialgiju,
miozitis i miopatiju sa progresijom do rabdomiolize, potencijalno po
život ugrožavajućeg stanja koje se karakteriše značajnim povišenjem
vrijednosti kreatin kinaze (CK) (> 10 puta u odnosu na gornju granicu
referentnih vrijednosti), mioglobinemijom i mioglobinurijom, a što može
voditi ka bubrežnoj insuficijenciji.
Tokom ili nakon liječenja nekim statinima vrlo rijetko je prijavljena
imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM). IMNM je
klinički karakterisana perzistentnom slabošću proksimalnih mišića, kao i
povišenim koncentracijama kreatin kinaze u serumu koje se ne povlače
uprkos prekidu liječenja statinom, pozitivnim antitijelima na HMG-CoA
reduktazu i poboljšanjem uz imunosupresivne ljekove..
Prije početka liječenja
Atorvastatin treba sa oprezom propisivati kod pacijenata sa
predispozicijom za pojavu rabdomiolize. Prije početka terapije statinima
treba odrediti vrijednosti kreatin kinaze (CK) u sljedećim slučajevima:
- oštećenje funkcije bubrega,
- hipotiroidizam,
- podaci iz lične ili porodične anamneze o nasljednim poremećajima
mišića,
- podaci iz anamneze o toksičnosti na mišiće pri primjeni statina ili
fibrata,
- podaci o prethodnom oboljenju jetre i/ili konzumiranju većih količina
alkohola,
- kod starijih osoba (starijih od 70 godina), neophodno je razmotriti
potrebu za određivanjem CK, s obzirom na prisustvo drugih
predisponirajućih faktora za pojavu rabdomiolize,
- situacije u kojima može doći do povišenja koncentracije atorvastatina
u plazmi, kao što su interakcije (vidjeti odjeljak 4.5) i primjena kod
posebnih populacija, uključujući genetske subpopulacije (vidjeti
odjeljak 5.2).
U ovim slučajevima treba pažljivo razmotriti rizik od liječenja u odnosu
na moguću korist, pa se preporučuje klinički nadzor pacijenta.
Ukoliko su vrijednosti CK znatno povišene (> 5 puta u odnosu na gornju
granicu referentnih vrijednosti) prije početka terapije, liječenje
atorvastatinom ne treba započinjati.
Određivanje kreatin kinaze (CK)
Vrijednosti kreatin kinaze (CK) ne treba određivati nakon fizičkog
napora ili u prisustvu drugih faktora koji dovode do povišenja CK, što
može otežati interpretaciju rezultata. Ukoliko su vrijednosti CK znatno
povišene (> 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti)
prije početka terapije, ponovno mjerenje treba izvršiti nakon 5 do 7
dana da bi se rezultati potvrdili.
Za vrijeme liječenja
- Pacijentima se mora reći da odmah prijave svaki neobjašnjivi bol u
mišićima, grčeve ili slabost, naročito ako su praćeni slabošću ili
povišenom tjelesnom temperaturom.
- Ukoliko se ovi simptomi pojave tokom primjene atorvastatina, treba
odrediti vrijednosti CK. Ukoliko su ove vrijednosti značajno povišene (>
5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti), liječenje
treba prekinuti.
- Ukoliko su simptomi u mišićima teški i dovode do svakodnevnih tegoba,
čak i kad su CK vrijednosti povišene ≤ 5 puta u odnosu na gornju granicu
referentnih vrijednosti, treba razmotriti prekid liječenja.
- Ukoliko simptomi nestanu i CK vrijednosti se vrate na normalu, može se
razmotriti ponovo uvođenje atorvastatina ili uvođenje alternativnog
statina u najmanjoj dozi uz odgovarajući nadzor.
- Atorvastatin se mora ukinuti ako se pojavi klinički značajno povišenje
CK (> 10 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti), kao i
u slučaju da se ustanovi rabdomioliza ili se na nju sumnja.
Istovremena terapija sa drugim ljekovima
Rizik od rabdomiolize se povećava kada se atorvastatin primijeni
istovremeno sa određenim ljekovima koji mogu povisiti koncentracije
atorvastatina u plazmi, kao što su snažni inhibitori CYP 3A4 ili
transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin,
delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol,
posakonazol, letermovir i inhibitori HIV proteaze, uključujući
ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir,
tipranavir/ritonavir i dr.). Rizik od miopatije može biti povećan kod
istovremene upotrebe gemfibrozila i drugih derivata fibrinske kiseline,
antivirusnih ljekova za tretman hepatitisa C (HCV) (npr.boceprevir,
telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina,
niacina ili ezetimiba. Ukoliko je moguće, treba razmotriti primjenu
terapije drugim ljekovima kod kojih ne dolazi do interakcija.
U slučajevima kada je istovremena primjena atorvastatina sa ovim
ljekovima neophodna, treba pažljivo procijeniti potencijalnu korist i
rizik od istovremene terapije. Kada se primjenjuju ljekovi koji
povišavaju koncentracije atorvastatina u plazmi, preporučuju se niže
maksimalne doze atorvastatina. U slučaju istovremene primjene sa snažnim
CYP3A4 inhibitorima, treba razmotriti niže početne doze atorvastatina i
obezbijediti odgovarajući klinički nadzor ovih pacijenata (vidjeti
odjeljak 4.5).
Atorvastatin se ne smije primjenjivati istovremeno sa sistemskim
formulacijama fusidinske kiseline, kao ni 7 dana od završetka terapije
fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih je sistemska primjena
fusidinske kiseline neophodna, potrebno je prekinuti terapiju statinima
tokom trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata koji su
primjenjivali kombinaciju statina i fusidinske kiseline, prijavljivani
su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtni ishod) (vidjeti odjeljak
4.5). Pacijente treba savjetovati da odmah zatraže medicinsku pomoć
ukoliko osjete neki od simptoma slabosti, bola ili osjetljivosti mišića.
Terapija statinima se može ponovo uvesti 7 dana nakon primjene
posljednje doze fusidinske kiseline.
U izuzetnim slučajevima, kada je potrebna produžena sistemska primjena
fusidinske kiseline, npr. za terapiju ozbiljnih infekcija, može se
razmotriti istovremena primjena lijeka Atoris i fusidinske kiseline samo
pod strogim medisinskim nadzorom.
Pedijatrijska populacija
U trogodišnjoj studiji, na osnovu procjene ukupnog sazrijevanja i
razvoja, procjene stadijuma po Tanner-u, kao i mjerenja tjelesne visine
i mase, nije primijećen klinički značajan efekat lijeka na rast i
seksualno sazrijevanje (vidjeti odjeljak 4.8).
Intersticijalna bolest pluća
Rijetki slučajevi intersticijalne bolesti pluća prijavljeni su kod
primjene nekih statina, naročito tokom dugotrajne terapije (vidjeti
odjeljak 4.8). Prisutni simptomi uključuju dispneju, neproduktivni
kašalj i poremećaj opšteg zdravstvenog stanja (zamor, gubitak tjelesne
mase i povišena tjelesna temperatura). Ukoliko se kod pacijenta posumnja
na razvoj intersticijalne bolesti pluća, terapiju statinima treba odmah
prekinuti.
Dijabetes melitus
Neki podaci sugerišu da statini kao grupa ljekova povišavaju
koncentraciju glukoze kod nekih pacijenata koji imaju veliki rizik od
razvoja dijabetesa, što može dovesti do vrijednosti hiperglikemije koja
zahtijeva odgovarajuće liječenje. U odnosu na činjenicu da statini
smanjuju vaskularni rizik, procijenjeno je da to ne treba da bude razlog
za prekid terapije. Kod pacijenata sa rizikom (glukoza natašte 5,6 – 6,9
mmol/L, BMI > 30 kg/m², povišene vrijednosti triglicerida, hipertenzija)
treba pratiti klinički status i biohemijske parametre u skladu sa
nacionalnim vodičima.
Miastenia gravis
U nekoliko slučajeva prijavljeno je da statini izazivaju nanovo, ili
pogoršavaju već postojeću mijasteniju gravis ili očnu mijasteniju
(vidjeti dio 4.8). Upotrebu lijeka Atoris treba prekinuti u slučaju
pogoršanja simptoma. Prijavljeni su recidivi kada je isti ili drugi
statin (ponovn) primijenjen.
Pomoćne supstance
Lijek Atoris sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajima intolerancije na galaktozu, potpunom deficijencijom laktaze
ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne treba da uzimaju lijek
Atoris.
Lijek Atoris sadrži natrijum. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg)
natrijuma po tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstvo drugih ljekova na atorvastatin pri istovremenoj primjeni
Atorvastatin se metaboliše putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat
je transportnih proteina jetre, polipeptida za prenos organskih anjona
1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina su supstrati
OATP1B1. Atorvastatin je takođe prepoznat kao supstrat efluksnih
transportnih proteina P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije
karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može
ograničiti crijevnu resorpciju i klirens atorvastatina putem žuči
(vidjeti odjeljak 5.2.). Istovremena primjena ljekova koji inhibiraju
CYP3A4 ili transportne proteine može dovesti do povišenja koncentracije
atorvastatina u plazmi i posljedičnog povećanja rizika od miopatije.
Rizik može biti povećan i pri istovremenoj primjeni atorvastatina sa
drugim ljekovima koji mogu izazvati miopatiju, kao što su derivati
fibrinske kiseline i ezetimib (vidjeti odjeljke 4.3. i 4.4).
CYP3A4 inhibitori
Pokazano je da snažni CYP3A4 inhibitori dovode do značajnog povišenja
koncentracije atorvastatina (vidjeti Tabelu 1 i informacije u nastavku
teksta). Istovremenu primjenu snažnih inhibitora CYP3A4 (npr.
ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol,
ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, neki antivirusni
ljekovi koji se koriste u liječenju HCV (npr. elbasvir/grazoprevir), i
inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir,
indinavir, darunavir i dr.) treba izbjegavati, ukoliko je moguće.
Ukoliko se istovremena primjena ovih ljekova sa atorvastatinom ne može
izbjeći, treba razmotriti primjenu nižih početnih i maksimalnih doza
atorvastatina i preporučuje se odgovorajući klinički nadzor ovih
pacijenata (vidjeti Tabelu 1).
Umjereni CYP3A4 inhibitori (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i
flukonazol) mogu povisiti koncentracije atorvastatina u plazmi (vidjeti
Tabelu 1). Zabilježen je povećan rizik od miopatije kada se eritromicin
primjenjuje istovremeno sa statinima. Studije interakcije sa verapamilom
i amjodaronom nijesu rađene. I amjodaron i verapamil su poznati kao
inhibitori CYP3A4 i istovremena primjena sa atorvastatinom može dovesti
do povećanja izloženosti atorvastatinu. Stoga treba razmotriti primjenu
nižih maksimalnih doza atorvastatina i preporučuje se odgovarajući
klinički nadzor pacijenata kada se atorvastatin primjenjuje istovremeno
sa umjerenim inhibitorima CYP3A4. Odgovarajuće kliničko praćenje se
preporučuje kako pri započinjanju terapije, tako i nakon podešavanja
doze inhibitora.
CYP3A4 induktori
Istovremena primjena atorvastatina sa induktorima citohroma P450 3A
(npr. efavirenz, rifampin, kantarion) može dovesti do varijabilnog
sniženja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma
interakcije rifampicina (indukcija citohrom P450 3A i inhibicija
hepatocitnog transportera preuzimanja OATP1B1) preporučuje se
istovremena primjena rifampicina i atorvastatina, jer ako je odložena
primjena atorvastatina poslije primjene rifampicina, dolazi do značajne
redukcije koncentracije atorvastatina u plazmi. Efekat rifampicina na
koncentraciju atorvastatina u hepatocitima nije poznat, te stoga,
ukoliko se istovremena primjena ova dva lijeka ne može izbjeći, stanje
pacijenta treba pažljivo pratiti da bi se utvrdila efikasnost lijeka.
Inhibitori transportnih proteina
Inhibitori transportnih proteina mogu dovesti do povećanja sistemske
izloženosti atorvastatinu. Ciklosporin i letermovir su inhibitori
transportnih proteina koji učestvuju u distribuciji atorvastatina, tj.
transportera OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, i dovode do povećane sistemske
izloženosti atorvastatinu (vidjeti Tabelu 1). Nije poznat efekat
inhibicije hepatocitnog transportera preuzimanja na izloženost
atorvastatina u hepatocitima. U slučaju da se istovremena primjena ne
može izbjeći, preporučuje se sniženje doze i kliničko praćenje
efikasnosti lijeka (vidjeti Tabelu 1).
Ne savjetuje se upotreba atorvastatina kod pacijenata koji istovremeno
koriste letermovir sa ciklosporinom (vidjeti odjeljak 4.4)
Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline
Upotreba fibrata kao monoterapije se ponekad dovodi u vezu sa događajima
povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka
ovih događaja može biti povećan kod istovremene primjene derivata
fibrinske kiseline sa atorvastatinom. Ukoliko se istovremena primjena ne
može izbjeći, treba primijeniti najniže doze atorvastatina kojima se
postižu terapijski ciljevi i obezbijediti odgovarajuće praćenje stanja
pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4).
Ezetimib
Upotreba ezetimiba kao monoterapije se dovodi u vezu sa događajima
povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka
ovih događaja može biti povećan pri istovremenoj upotrebi ezetimiba i
atorvastatina. Preporučuje se odgovarajući klinički nadzor pacijenta.
Holestipol
Koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi je
bila niža (odnos koncentracije atorvastatina: 0,74) kada je holestipol
primijenjen istovremeno sa lijekom Atoris. Međutim, efekti na lipide su
bili veći kada su se lijek Atoris i holestipol primjenjivali
istovremeno, nego kada su se primjenjivali pojedinačno.
Fusidinska kiselina
Istovremena primjena sistemskih oblika fusidinske kiseline i statina
može povećati rizik od pojave miopatije, uključujuči i rabdomiolizu. Još
uvijek nije poznat tačan mehanizam ove interakcije (bilo da je
farmakodinamski, farmakokinetički ili njihova kombinacija). Kod
pacijenata koji su primali kombinaciju ovih ljekova, prijavljivani su
slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtni ishod). Ukoliko je
sistemska primjena fusidinske kiseline neophodna, potrebno je prekinuti
terapiju atorvastatinom u toku trajanja terapije fusidinskom kiselinom
(vidjeti odjeljak 4.4).
Kolhicin
Iako studije interakcija između atorvastatina i kolhicina nijesu
sprovedene, zabilježeni su slučajevi miopatije prilikom istovremene
primjene atorvastatina sa kolhicinom, pa se preporučuje oprez prilikom
propisivanja kombinacije ova dva lijeka.
Dejstvo atorvastatina na istovremeno primijenjene ljekove
Digoksin
Kada se primijene višestruke doze digoksina i 10 mg atorvastatina
istovremeno, koncentracije digoksina u plazmi u stanju ravnoteže se
neznatno povišavaju. Pacijente koji primaju digoksin treba kontrolisati
na odgovarajući način.
Oralni kontraceptivi
Istovremena primjena lijeka Atoris sa oralnim kontraceptivima povišava
koncentracije noretindrona i etinilestradiola u plazmi.
Varfarin
U kliničkoj studiji kod pacijenata koji su primali hroničnu terapiju
varfarinom, istovremena primjena 80 mg atorvastatina dnevno je izazvala
neznatno sniženje protrombinskog vremena od oko 1,7 sekundi tokom prva
četiri dana primjene, a vrijednosti su se vratile na normalu tokom 15
dana terapije atorvastatinom. Iako su zabilježeni samo izuzetno rijetki
klinički značajni slučajevi interakcija sa antikoagulansima, prije
započinjanja terapije atorvastatinom, kao i periodično tokom terapije,
treba odrediti protrombinsko vrijeme kod pacijenata koji su na terapiji
kumarinskim antikoagulansima da bi se utvrdilo da ne dolazi do značajnih
izmjena protrombinskog vremena. Kada se uspostavi stabilno protrombinsko
vrijeme, treba ga kontrolisati u intervalima koji se inače preporučuju
pri primjeni kumarinskih antikoagulanasa. Istu proceduru treba ponoviti
i ukoliko se mijenja doza atorvastatina ili se prekida njegova primjena.
Primjena atorvastatina kod pacijenata koji ne primaju antikoagulanse
nije dovedena u vezu sa krvarenjem niti promjenama protrombinskog
vremena.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija ljekova sprovedene su samo kod odraslih ispitanika.
Obim interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat. Treba uzeti u
obzir prethodno navedene interakcije kod odraslih i upozorenja u
odjeljku 4.4.
Interakcije sa drugim ljekovima
Tabela 1: Efekat istovremeno primijenjenih ljekova na farmakokinetiku
atorvastatina
+-----------------------+-------------------------------------------------------------------+
| Istovremeno | Atorvastatin |
| primijenjeni lijek i | |
| režim doziranja | |
| +------------------+------------------+-----------------------------+
| | Doza (mg) | Odnos PIK^(&) | Klinička preporuka ^(#) |
+=======================+==================+==================+=============================+
| Glekaprevir 400 mg | 10 mg jednom | 8,3 | Kontraindikovana je |
| jednom dnevno/ | dnevno tokom 7 | | istovremena primjena s |
| Pibrentasvir 120 mg | dana | | ljekovima koji sadrže |
| jednom dnevno, 7 dana | | | glekaprevir ili |
| | | | pibrentasvir (vidjeti |
| | | | odjeljak 4.3.). |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Tipranavir 500 mg | 40 mg 1. dana, | 9,4 | U slučaju da je istovremena |
| BID/ Ritonavir 200 mg | 10 mg 20. dana | | primjena sa atorvastatinom |
| BID, | | | neophodna, ne smije se |
| | | | prekoračiti doza od 10 mg |
| 8 dana (14. do 21. | | | atorvastatina dnevno. |
| dana) | | | Preporučuje se kliničko |
| | | | praćenje pacijenata. |
+-----------------------+------------------+------------------+ |
| Telaprevir 750 mg | 20 mg, kao | 7,9 | |
| svakih 8 sati, 10 | pojedinačna doza | | |
| dana | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+ |
| Ciklosporin | 10 mg jednom | 8,7 | |
| 5,2 mg/kg/dan, | dnevno tokom | | |
| stabilna doza | 28 dana | | |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Lopinavir 400 mg BID/ | 20 mg jednom | 5,9 | U slučaju da je istovremena |
| Ritonavir 100 mg BID, | dnevno tokom | | primjena sa atorvastatinom |
| | 4 dana | | neophodna, preporučuju se |
| 14 dana | | | niže doze održavanja |
| | | | atorvastatina. Ukoliko doze |
| | | | atorvastatina prelaze 20 |
| | | | mg, preporučuje se kliničko |
| | | | praćenje pacijenata. |
+-----------------------+------------------+------------------+ |
| Klaritromicin 500 mg | 80 mg jednom | 4,5 | |
| BID, | dnevno tokom | | |
| | 8 dana | | |
| 9 dana | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Sakvinavir 400 mg | 40 mg jednom | 3,9 | U slučaju da je istovremena |
| BID/ Ritonavir | dnevno tokom | | primjena sa atorvastatinom |
| (300 mg BID od 5. do | 4 dana | | neophodna, preporučuju se |
| 7. dana, povišeno na | | | niže doze održavanja |
| 400 mg BID 8. dana), | | | atorvastatina. Ukoliko doze |
| od 4. do 18. dana, 30 | | | atorvastatina prelaze 40 |
| min nakon doze | | | mg, preporučuje se kliničko |
| atorvastatina | | | praćenje pacijenata. |
+-----------------------+------------------+------------------+ |
| Darunavir 300 mg BID/ | 10 mg jednom | 3,4 | |
| | dnevno tokom | | |
| Ritonavir 100 mg BID, | 4 dana | | |
| 9 dana | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+ |
| Itrakonazol 200 mg | 40 mg kao | 3,3 | |
| jednom dnevno, | pojedinačna doza | | |
| | | | |
| 4 dana | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+ |
| Fosamprenavir 700 mg | 10 mg jednom | 2,5 | |
| BID/ Ritonavir 100 mg | dnevno tokom | | |
| BID, | 4 dana | | |
| | | | |
| 14 dana | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+ |
| Fosamprenavir 1400 mg | 10 mg jednom | 2,3 | |
| BID, | dnevno tokom | | |
| | 4 dana | | |
| 14 dana | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Elbasvir 50 mg jednom | 10 mg | 1,95 | Doza atorvastatina ne smije |
| dnevno/Grazoprevir | jednokratno | | premašiti dnevnu dozu od 20 |
| 200 mg jednom dnevno, | | | mg tokom istovremene |
| 13 dana | | | primjene s ljekovima koji |
| | | | sadrže elbasvir ili |
| | | | grazoprevir. |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Letermovir 480 mg | 20 mg | 3,29 | Doza atorvastatina ne smije |
| jednom dnevno, 10 | jednokratno | | premašiti dnevnu dozu od 20 |
| dana | | | mg tokom istovremene |
| | | | primjene s ljekovima koji |
| | | | sadrže letermovir. |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Nelfinavir 1250 mg | 10 mg jednom | 1,74 | Nema posebnih preporuka. |
| BID, | dnevno tokom | | |
| | 28 dana | | |
| 14 dana | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Sok od grejpfruta, | 40 mg, kao | 1,37 | Ne preporučuje se |
| 240 mL jednom dnevno | pojedinačna doza | | istovremeni unos velikih |
| * | | | količina soka od grejpfruta |
| | | | i atorvastatina. |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Diltiazem 240 mg | 40 mg, kao | 1,51 | Preporučuje se odgovarajuće |
| jednom dnevno, 28 | pojedinačna doza | | kliničko praćenje |
| dana | | | pacijenata pri započinjanju |
| | | | terapije ili podešavanju |
| | | | doze diltiazema. |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Eritromicin 500 mg | 10 mg, kao | 1,33 | Preporučuje se niža |
| QID, | pojedinačna doza | | maksimalna doza i kliničko |
| | | | praćenje pacijenata. |
| 7 dana | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Amlodipin 10 mg, | 80 mg, kao | 1,18 | Nema posebnih preporuka. |
| jednokratna doza | pojedinačna doza | | |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Cimetidin 300 mg QID, | 10 mg jednom | 1,00 | Nema posebnih preporuka. |
| | dnevno tokom | | |
| 2 nedjelje | | | |
| | 2 nedjelje | | |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Holestipol 10 g BID, | 40 mg jednom | 0,74** | Nema posebnih preporuka. |
| 24 nedjelje | dnevno tokom | | |
| | 8 nedjelja | | |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Antacidna suspenzija | 10 mg jednom | 0,66 | Nema posebnih preporuka. |
| magnezijum i | dnevno tokom | | |
| aluminijum | 15 dana | | |
| hidroksida, 30 mL | | | |
| QID, | | | |
| | | | |
| 17 dana | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Efavirenz 600 mg | 10 mg tokom | 0,59 | Nema posebnih preporuka. |
| jednom dnevno, 14 | 3 dana | | |
| dana | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Rifampicin 600 mg | 40 mg kao | 1,12 | Ukoliko se istovremena |
| jednom dnevno, 7 dana | pojedinačna doza | | primjena ne može izbjeći, |
| (istovremena | | | preporučuje se istovremeno |
| primjena) | | | davanje atorvastatina sa |
| | | | rifampicinom uz kliničko |
| | | | praćenje pacijenata. |
+-----------------------+------------------+------------------+ |
| Rifampicin 600 mg | 40 mg kao | 0,20 | |
| jednom dnevno, 5 dana | pojedinačna doza | | |
| (zasebne doze) | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Gemfibrozil 600 mg | 40 mg kao | 1,35 | Preporučuje se niža početna |
| BID, | pojedinačna doza | | doza i kliničko praćenje |
| | | | pacijenata. |
| 7 dana | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Fenofibrat 160 mg | 40 mg kao | 1,03 | Preporučuje se niža početna |
| jednom dnevno, | pojedinačna doza | | doza i kliničko praćenje |
| | | | pacijenata. |
| 7 dana | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Boceprevir 800 mg | 40 mg kao | 2,3 | Preporučuju se niže početne |
| TID, | pojedinačna doza | | doze i kliničko praćenje |
| | | | pacijenata. Doza |
| 7 dana | | | atorvastatina ne smije da |
| | | | bude viša od 20 mg dnevno |
| | | | tokom istovremene primjene |
| | | | sa boceprevirom. |
+-----------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
^(&) Podaci pokazuju odnos primijenjenih terapija (istovremena primjena
određenog lijeka i atorvastatina, u odnosu na atorvastatin primijenjen
samostalno).
^(#) Vidjeti odjeljke 4.4. i 4.5. za podatke o kliničkom značaju.
* Sadrži jednu ili više komponenata koje su inhibitori CYP3A4 i može
povisiti koncentracije u plazmi ljekova koji se metabolišu putem CYP3A4.
Unos jedne čaše od 240 mL soka od grejpfruta takođe je doveo do sniženja
PIK aktivnih ortohidroksi metabolita za 20,4%. Velike količine soka od
grejpfruta (preko 1,2 litra dnevno tokom 5 dana) povišavaju PIK
atorvastatina 2,5 puta, i PIK aktivnih inhibitora HMG-CoA reduktaze
(atorvastatin i metaboliti) 1,3 puta.
^(**) Odnos baziran na pojedinačnom uzorku koji je uzet 8-16 h nakon
primjene doze lijeka.
OD = jednom dnevno; SD = jednokratna doza; BID = dva puta dnevno; TID =
tri puta dnevno; QID = četiri puta dnevno
Tabela 2: Efekat atorvastatina na farmakokinetiku istovremeno
primijenjenih ljekova
+--------------+--------------------------------------------------------------------+
| Atorvastatin | Istovremeno primijenjeni lijek |
| i režim | |
| doziranja | |
| +------------------------+--------------------+----------------------+
| | Lijek/doza (mg) | Odnos PIK^(&) | Klinička preporuka |
+==============+========================+====================+======================+
| 80 mg OD | Digoksin 0,25 mg OD, | 1,15 | Pacijente koji |
| tokom 10 | 20 dana | | uzimaju digoksin |
| dana | | | treba pratiti na |
| | | | odgovarajući način. |
+--------------+------------------------+--------------------+----------------------+
| 40 mg OD | Oralni kontraceptiv | 1,28 | Nema posebnih |
| tokom 22 | OD, 2 mjeseca | | preporuka. |
| dana | | 1,19 | |
| | - noretindron 1 mg | | |
| | | | |
| | - etinilestradiol 35 | | |
| | μg | | |
+--------------+------------------------+--------------------+----------------------+
| 80 mg OD | * Fenazon, 600 mg SD | 1,03 | Nema posebnih |
| tokom 15 | | | preporuka. |
| dana | | | |
+--------------+------------------------+--------------------+----------------------+
| 10 mg, SD | Tipranavir 500 mg | 1,08 | Nema posebnih |
| | BID/ritonavir 200 mg | | preporuka. |
| | BID, 7 dana | | |
+--------------+------------------------+--------------------+----------------------+
| 10 mg, OD | Fosamprenavir 1400 mg | 0,73 | Nema posebnih |
| tokom 4 dana | BID, 14 dana | | preporuka. |
+--------------+------------------------+--------------------+----------------------+
| 10 mg OD | Fosamprenavir 700 mg | 0,99 | Nema posebnih |
| tokom 4 dana | BID/ritonavir 100 mg | | preporuka. |
| | BID, 14 dana | | |
+--------------+------------------------+--------------------+----------------------+
^(&) Podaci pokazuju odnos primijenjenih terapija (istovremena primjena
određenog lijeka i atorvastatina, u odnosu na atorvastatin primijenjen
samostalno).
* Istovremena primjena višestrukih doza atorvastatina i fenazona
pokazala je mali ili nedetektabilan uticaj na klirens fenazona.
OD = jednom dnevno; SD = jednokratna doza; BID = dvaput dnevno.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste adekvatne metode
kontracepcije tokom terapije (vidjeti odjeljak 4.3).
Plodnost
Atorvastatin nije imao uticaja na plodnost mužjaka i ženki u studijama
na životinjama (vidjeti odjeljak 5.3).
Trudnoća
Lijek Atoris je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti odjeljak 4.3).
Bezbjednost primjene atorvastatina u trudnoći nije ustanovljena. Ne
postoje kontrolisane studije primjene atorvastatina kod trudnica.
Prijavljeni su rijetki izvještaji o kongenitalnim anomalijama nakon
intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Ispitivanja na
životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3).
Terapija majke atorvastatinom može dovesti do smanjenja nivoa
mevalonata, prekursora u biosintezi holesterola, kod fetusa. Pošto je
ateroskleroza hroničan proces, prekid primjene ljekova za sniženje
holesterola tokom trudnoće imao bi mali uticaj na dugoročni rizik koji
je u vezi sa primarnim hiperholesterolemijama.
Iz tog razloga lijek Atoris ne smije da se koristi kod žena koje su
trudne, pokušavaju da zatrudne ili se sumnja na trudnoću. Terapiju
lijekom Atoris treba obustaviti tokom trudnoće ili dok se ne ustanovi da
žena nije trudna (vidjeti odjeljak 4.3).
Dojenje
Nije poznato da li se atorvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Kod pacova, plazma koncentracija atorvastatina i
njegovih aktivnih metabolita je slična onoj u mlijeku (vidjeti odjeljak
5.3).
Zbog mogućnosti pojave ozbiljnih neželjenih reakcija, žene koje su na
terapiji lijekom Atoris ne treba da doje djecu (vidjeti odjeljak 4.3).
Primjena atorvastatina je kontraindikovana tokom perioda dojenja
(vidjeti odjeljak 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Atoris ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Prema podacima iz placebo kontrolisanih kliničkih studija sa
atorvastatinom koje su pratile 16066 pacijenata (8755 koji su primali
atorvastatin i 7311 koji su primali placebo) na terapiji koja je
prosječno trajala 53 nedjelje, prekid terapije koji je povezan sa
pojavom neželjenih dejstava zabilježen je kod 5,2% pacijenata koji su
dobijali atorvastatin u odnosu na 4,0% pacijenata koji su dobijali
placebo.
U nastavku je prikazan profil neželjenih dejstava, zasnovan na podacima
iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva u primjeni lijeka.
Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava definisana je na sljedeći
način: često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko
(≥ 1/10000 i < 1/1000); veoma rijetko (≤ 1/10000), nepoznato (ušestalost
se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).
Infekcije i infestacije
Često: nazofaringitis
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Rijetko: trombocitopenija
Poremećaji imunog sistema
Često: alergijske reakcije
Veoma rijetko: anafilaksa
Poremećaji metabolizma i ishrane
Često: hiperglikemija
Povremeno: hipoglikemija, povećanje tjelesne mase, anoreksija
Psihijatrijski poremećaji
Povremeno: noćne more, nesanica
Poremećaji nervnog sistema
Često: glavobolja
Povremeno: vrtoglavica, parestezija, hipoestezija, dizgeuzija, amnezija
Rijetko: periferna neuropatija
Nepoznato: miastenija gravis
Poremećaji oka
Povremeno: zamagljen vid
Rijetko: poremećaji vida
Nepoznato: okularna miastenija
Poremećaji uha i labirinta
Povremeno: tinitus
Veoma rijetko: gubitak sluha
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Često: bol u grkljanu i ždrijelu, epistaksa
Gastrointestinalni poremećaji
Često: konstipacija, flatulencija, dispepsija, nauzeja, dijareja
Povremeno: povraćanje, bol u gornjem i donjem abdomenu, podrigivanje,
pankreatitis
Hepatobilijarni poremećaji
Povremeno: hepatitis
Rijetko: holestaza
Veoma rijetko: insuficijencija jetre
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Povremeno: urtikarija, kožni osip, svrab, alopecija
Rijetko: angioneurotski edem, bulozni dermatitis (uključujući
multiformni eritem, Stevens-Jonson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu
nekrolizu)
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Često: mijalgija, artralgija, bol u ekstremitetima, spazam mišića, otok
zglobova, bol u leđima Povremeno: bol u vratu, slabost mišića
Rijetko: miopatija, miozitis, rabdomioliza, ruptura mišića,
tendonopatija, ponekad komplikovana rupturom tetiva
Veoma rijetko: sindrom nalik lupusu
Nepoznata učestalost: imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija
(vidjeti odjeljak 4.4)
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Veoma rijetko: ginekomastija
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Povremeno: osjećaj slabosti, astenija, bol u grudima, periferni edem,
zamor, pireksija
Ispitivanja
Često: funkcionalni testovi koji ukazuju na poremećaj funkcije jetre,
povišene vrijednosti kreatin-kinaze u krvi
Povremeno: pozitivan nalaz leukocita u urinu.
Kod pacijenata koji su primali atorvastatin, kao i kod drugih inhibitora
HMG CoA reduktaze, javlja se povišen nivo serumskih transaminaza. Ove
promjene su obično bile blage, prolazne i nijesu zahtijevale prekid
liječenja. Klinički značajno je povećanje transaminaza više od 3 puta u
odnosu na normalne vrijednosti i javljalo se kod 0,8% pacijenata koji su
primali atorvastatin. Ovo povećanje je bilo dozno zavisno i reverzibilno
kod svih pacijenata.
Povećanje serumske kreatin-kinaze (CK) više od 3 puta u odnosu na
normalne vrijednosti javljalo se kod 2,5% pacijenata koji su primali
atorvastatin, slično kao i kod drugih inhibitora HMG CoA reduktaze u
kliničkim ispitivanjima. Povećanje veće od 10 puta u odnosu na normalne
vrijednosti javljalo se kod 0,4% pacijenata koji su primali atorvastatin
(vidjeti odjeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 10 do 17 godina koji su bili na
terapiji atorvastatinom imali su profil neželjenih reakcija koji je
sličan kao kod pacijenata koji su primali placebo. Najčešće neželjene
reakcije koje su primijećene kod obje grupe, bez obzira na procjenu
uzroka, bile su infekcije. U trogodišnjoj studiji, na osnovu procjene
ukupnog sazrijevanja i razvoja, procjene stadijuma po Tanneru, kao i
mjerenja tjelesne visine i mase, nije primijećen klinički značajan
uticaj lijeka na rast i seksualno sazrijevanje. Profili bezbjednosti i
podnošljivosti kod pedijatrijskih pacijenata bili su slični poznatom
bezbjednosnom profilu kod odraslih.
Klinička baza podataka o bezbjednosti sadrži bezbjednosne podatke za 520
pedijatrijskih pacijenata koji su primali atorvastatin, među kojima je 7
pacijenata bilo uzrasta ispod 6 godina, 121 pacijenata uzrasta između 6
i 9 godina i 392 pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina. Na osnovu
dostupnih podataka frekvencija, vrsta i težina neželjenih reakcija
slična je kod djece i odraslih.
Sljedeći neželjeni događaji prijavljeni su prilikom terapije sa nekim
statinima:
- poremećaj seksualne funkcije
- depresija
- rijetki slučajevi intersticijalne bolesti pluća, posebno prilikom
dugotrajne terapije (vidjeti odjeljak 4.4)
- dijabetes melitus: učestalost zavisi od prisustva odnosno odsustva
faktora rizika (glukoza našte ≥ 5,6 mmol/L, BMI> 30 kg/m², povišeni
trigliceridi, hipertenzija u anamnezi).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema specifične terapije za predoziranje lijekom Atoris. U slučaju
predoziranja, pacijenta treba liječiti simptomatski i po potrebi uvoditi
suportivne mjere. Potrebno je pratiti funkciju jetre i serumski CK. S
obzirom na visoki procenat vezivanja lijeka za proteine plazme, od
hemodijalize se ne može očekivati da značajno poveća klirens
atorvastatina.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji snižavaju nivo holesterola i
triglicerida, inhibitori HMG-CoA reduktaze
ATC kod: C10AA05
Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze,
enzima od kojeg zavisi brzina konverzije 3-hidroksi-3-metil-glutaril
koenzima A u mevalonat, jedan od prekursora sterola, uključujući i
holesterol. Trigliceridi i holesterol se u jetri inkorporiraju u VLDL
lipoproteine (engl. Very Low-Density Lipoprotein) i oslobađaju se u
plazmu kojom dalje odlaze u periferna tkiva. LDL liporotein se stvara iz
VLDL i katabolizuje se prvenstveno preko receptora sa vrlo visokim
afinitetom za LDL (LDL receptori).
Atorvastatin snižava nivoe holesterola i lipoproteina u plazmi
inhibirajući HMG-CoA reduktazu i sintezu holesterola u jetri, kao i
preko povećavanja broja hepatičkih LDL-receptora na površini ćelija, što
omogućava povećano preuzimanje i katabolizam LDL čestica.
Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin
prouzrokuje veliko i trajno povećanje aktivnosti LDL receptora povezano
sa povoljnom promjenom kvaliteta cirkulišućih LDL čestica. Atorvastatin
efikasno snižava LDL kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom
hiperholesterolemijom, kod populacije koja normalno ne reaguje na
hipolipemijske ljekove.
Pokazano je da atorvastatin snižava koncentraciju ukupnog holesterola
(30%-46%), LDL-H (41%-61%), apolipoproteina B (34%-50%) i triglicerida
(14%-33%), dok uslovljava varijabilno povišenje HDL-H i apolipoproteina
A1 u studijama odgovora na dozu. Ovi rezultati su isti i kod pacijenata
koji boluju od heterozigotne familijarne hiperholesterolemije,
nefamilijarnih formi hiperholesterolemije i mješovitih hiperlipidemija,
uključujući i pacijente koji boluju od dijabetes melitusa tip 2.
Redukcija ukupnog holesterola, LDL-H i apolipoproteina B je pokazala da
smanjuje rizik za nastanak kardiovaskularnih događaja i
kardiovaskularnog mortaliteta.
Homozigotna familijarna hiperholesterolemija
Osmonedjeljna multicentrična otvorena compassionate use (saosjećajna
upotreba) studija sa opcijom faze produženja varijabilnog trajanja
obuhvatila je 335 pacijenata, od kojih je 89 bolovalo od homozigotne
familijarne hiperholesterolemije. Kod ovih 89 pacijenata, srednji
procenat sniženja LDL holesterola iznosio je približno 20%. Atorvastatin
je primjenjivan u dozama do 80 mg/dan.
Ateroskleroza
U studiji REVERSAL (engl. Reversing Atherosclerosis with Aggressive
Lipid-Lowering), dejstva intenzivne terapije snižavanja lipida primjenom
atorvastatina 80 mg i snižavanja lipida standardnog stepena primjenom
pravastatina 40 mg na koronarnu aterosklerozu, bili su procjenjivani
pomoću intravaskularnog ultrazvuka (IVUS) tokom angiografije, kod
pacijenata sa koronarnom bolešću srca. U ovoj randomizovanoj,
dvostruko-slijepoj, multicentričnoj, kontrolisanoj kliničkoj studiji,
IVUS je rađen na početku i poslije 18 mjeseci kod 502 pacijenta. U
atorvastatin grupi (n=253), nije bilo progresije ateroskleroze.
Srednji procenat promjene ukupnog volumena ateroma (primarni kriterijum
studije) u odnosu na kontrolu je bio – 0,4% (p=0,98) u atorvastatin
grupi, a +2,7% (p=0,001) u pravastatin grupi (n=249). U poređenju sa
pravastatinom, efekat atorvastatina je bio statistički signifikantan
(p=0,02). Efekat intenzivne terapije snižavanja lipida posmatrajući
kardiovaskularne ciljeve (npr. potreba za revaskularizacijom, infarkt
miokarada bez smrtnog ishoda, koronarna smrtnost) nije bio proučavan u
ovoj studiji.
U atorvastatin grupi, LDL-H je bio snižen do srednje vrijednosti 2,04
mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) od početne vrijednosti 3,89 mmol/L ± 0,7
(150 mg/dL ± 28), dok je u pravastatin grupi LDL-H bio 2,85 mmol/L ± 0,7
(110 mg/dL ± 26) od početne vrijednosti 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ±
26) ( p<0,0001). Atorvastatin je takođe signifikantno snizio ukupni
holesterol za 34,1% (pravastatin: -18,4%, p<0,0001), srednje vrijednosti
triglicerida za 20% (pravastatin: -6,8%, p<0,0009) i srednje vrijednosti
apolipoproteina B za 39,1% (pravastatin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatin
je povisio srednje vrijednosti HDL holesterola za 2,9% (pravastatin:
+5,6%, p=NS). U grupi liječenoj atorvastatinom, srednja vrijednost CRP
(C reaktivnog proteina) snižena je za prosječno 36,4%, u poređenju sa
5,2% sniženja u grupi liječenoj pravastatinom (p<0,0001).
Rezultati studije se odnose na dozu od 80 mg. Zbog toga se ne mogu
ekstrapolirati na niže dozne jačine.
Profili bezbjednosti i podnošljivosti kod dvije terapijske grupe su bili
poredivi.
Efekat intenzivne terapije snižavanja lipida posmatrajući glavne
kardiovaskularne ciljeve nije bio proučavan u ovoj studiji. Stoga, nije
poznato u kojoj mjeri ovi rezultati oslikavaju klinički značaj primarne
i sekundarne prevencije kardiovaskularnih događaja.
Akutni koronarni sindrom
U MIRACL studiji (engl. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive
Cholesterol Lowering), ispitivana je primjena atorvastatina 80 mg kod
3086 pacijenata (atorvastatin n=1538, placebo n=1548) sa akutnim
koronarnim sindromom (nestabilnom anginom ili infarktom miokarda bez Q
talasa). Liječenje je započeto tokom akutne faze odmah nakon prijema u
bolnicu i trajalo je 16 nedjelja. Terapija atorvastatinom od 80 mg/dan
je produžila vrijeme do pojave kombinovanih primarnih ciljeva studije,
koji su bili definisani kao smrt usljed bilo kojeg uzroka, infarkt
miokarda bez smrtnog ishoda, ponovni srčani zastoj, ili angina pektoris
sa dokazanom ishemijom miokarda koja zahtijeva hospitalizaciju,
ukazujući na smanjenje rizika za 16% (p= 0,048). Ovo je uglavnom bilo
zbog smanjenja rizika od ponovne hospitalizacije za 26% usljed angine
pektoris sa dokazanom ishemijom miokarda (p= 0,018).
Ostali sekundarni ciljevi studije nijesu dostigli statistički značajne
vrijednosti (ukupno: placebo 22,2%, atorvastatin 22,4%).
Bezbjedonosni profil atorvastatina u MIRACL studiji je bio sličan onom
koji je opisan u odjeljku 4.8.
Prevencija kardiovaskularnih bolesti
U randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji
ASCOT-LLA (engl. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial –
Lipid-Lowering Arm), evaluiran je efekat atorvastatina na koronarnu
bolest srca sa i bez smrtnog ishoda. Pacijenti su imali hipertenziju,
bili su starosti 40-79 godina, bez prethodnih infarkta miokarda ili
terapije angine pektoris, i sa nivoima ukupnog holesterola ≤ 6,5 mmol/L
(251 mg/dL). Osim toga, svi pacijenti su imali bar još 3 od sljedećih
faktora kardiovaskularnog rizika: muški pol, starost ≥ 55 godina,
pušenje, dijabetes, anamneza koronarne bolesti srca kod rođaka prvog
koljena, odnos ukupni holesterol/HDL-H > 6, bolest perifernih arterija,
hipertrofiju lijeve komore, prethodni cerebrovaskularni događaj,
specifične abnormalnosti u EKG-u, proteinuriju/albuminuriju. Nijesu svi
odabrani pacijenti procijenjeni kao visokorizični za razvoj prvog
kardiovaskularnog događaja.
Pacijenti su liječeni antihipertenzivnom terapijom (ili amlodipinom ili
atenololom) i raspoređeni da dobijaju ili 10 mg atorvastatina dnevno
(n=5168) ili placebo (n=5137).
Efekat primjene atorvastatina na apsolutno i relativno smanjenje rizika
je bio:
+------------------------+------------+---------------+------------+--------------+
| Događaj | Smanjenje | Broj događaja | Smanjenje | p-vrijednost |
| | relativnog | (atorvastatin | apsolutnog | |
| | rizika (%) | vs placebo) | rizika¹ | |
| | | | (%) | |
+========================+============+===============+============+==============+
| Fatalna KBS plus | 36% | 100 vs. 154 | 1,1% | 0,0005 |
| nefatalni IM | | | | |
| | 20% | 389 vs. 483 | 1,9% | 0,0008 |
| Ukupni | | | | |
| kardiovaskularni | 29% | 178 vs 247 | 1,4% | 0,0006 |
| događaji i postupci | | | | |
| revaskularizacije | | | | |
| | | | | |
| Ukupni koronarni | | | | |
| događaji | | | | |
+------------------------+------------+---------------+------------+--------------+
¹ Zasnovano na razlici kod neobrađenih događaja koji su se javili tokom
srednjeg perioda praćenja od 3,3 godine.
KBS = koronarna bolest srca; IM = infarkt miokarda.
Ukupni mortalitet i kardiovaskularni mortalitet nijesu bili značajno
smanjeni (185 prema 212, p=0,17 i 74 prema 82, p=0,51). U podgrupi koja
je analizirala pol (81% muškaraca, 19% žena), pozitivan efekat
atorvastatina je uočen kod muškaraca ali ne i kod žena, vjerovatno zbog
niske frekvencije događaja u ženskoj podgrupi. Ukupni i kardiovaskularni
mortalitet je numerički bio viši kod ženskih pacijenata (38 prema 30 i
17 prema 12), ali ovo nije bilo statistički značajno. Postojala je
statistički značajna interakcija početne terapije antihipertenzivima.
Primarni cilj studije (koronarna bolest srca sa smrtnim ishodom plus
infarkt miokarda bez smrtnog ishoda) je značajno bio redukovan
atorvastatinom u grupi pacijenata koji su primali amlodipin (HR 0,47
(0,32-0,69), p=0,00008), ali ne i u grupi koja je primala atenolol (HR
0,83 (0,59-1,17), p=0,287).
Efekat atorvastatina je proučavan i u randomizovanoj,
dvostruko-slijepoj, multicentričnoj, placebo kontrolisanoj studiji CARDS
(engl. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), gdje je ispitivano
dejstvo atorvastatina na kardiovaskularne bolesti sa ili bez smrtnog
ishoda kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 starosti 40-75 godina, bez
prethodne kardiovaskularne bolesti, sa LDL-H ≤ 4,14 mmol/L (160 mg/dL) i
TG ≤ 6,78 mmol/L (600 mg/dL). Pored toga, svi pacijenti su imali bar još
jedan od sljedećih faktora rizika: hipertenzija, aktivno pušenje,
retinopatija, mikroalbuminurija ili makroalbuminurija.
U ovoj studiji, pacijenti su bili liječeni ili atorvastatinom 10 mg
dnevno (n=1428) ili placebom (n=1410), a prosječna dužina praćenja je
bila 3,9 godina.
Efekat primjene atorvastatina na apsolutno i relativno smanjenje rizika
je bio:
+------------------------+------------+---------------+------------+--------------+
| Događaj | Smanjenje | Broj događaja | Smanjenje | p-vrijednost |
| | relativnog | (atorvastatin | apsolutnog | |
| | rizika (%) | vs placebo) | rizika¹ | |
| | | | (%) | |
+========================+============+===============+============+==============+
| Veliki | 37% | 83 vs. 127 | 3,2% | 0,0010 |
| kardiovaskularni | | | | |
| događaji (fatalni i | 42% | 38 vs 64 | 1,9% | 0,0070 |
| nefatalni AIM, tihi | | | | |
| IM, smrtni ishod zbog | 48% | 21 vs. 39 | 1,3% | 0,0163 |
| akutne KBS, nestabilna | | | | |
| angina, CABG, PTCA, | | | | |
| revaskularizacija, | | | | |
| moždani udar) | | | | |
| | | | | |
| IM (fatalni i | | | | |
| nefatalni AIM, tihi | | | | |
| IM) | | | | |
| | | | | |
| Moždani udari (fatalni | | | | |
| i nefatalni) | | | | |
+------------------------+------------+---------------+------------+--------------+
¹ Zasnovano na razlici kod neobrađenih događaja koji su se javili tokom
srednjeg perioda praćenja od 3,9 godina.
AIM = akutni infarkt miokarda; CABG (engl. coronary artery bypass graft)
= bajpas koronarne arterije graftom; KBS= koronarna bolest srca; IM =
infarkt miokarda; PTCA (engl. percutaneous transluminal coronary
angioplast) = perkutana transluminalna koronarna angioplastika.
Nije bilo dokaza da na terapijski efekat kod pacijenata utiču pol,
starost ili početni nivoi LDL-H. Relativno smanjenje rizika od smrtnog
ishoda je uočeno što se tiče stope smrtnosti (82 smrtna slučaja u
placebo grupi prema 61 smrtnih slučajeva u atorvastatin grupi,
p=0,0592).
Rekurentni moždani udar
U SPARCL (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol
Levels) studiji prevencije moždanih udara agresivnim smanjenjem nivoa
holesterola ispitivan je efekat 80 mg atorvastatina dnevno ili placeba
kod 4731 pacijenta, koji su u posljednjih 6 mjeseci imali moždani udar
ili prolazni ishemijski napad, i nijesu bolovali od koronarnih srčanih
oboljenja. Pacijenti, 60% muškog pola, uzrasta od 21 do 92 godine
(srednji uzrast 63 godine) imali su prosječne osnovne vrijednosti LDL-a
133 mg/dL (3,4 mmol/L). Tokom terapije atorvastatinom, srednja
vrijednost LDL-H iznosila je 73 mg/dL (1,9 mmol/L), a tokom terapije
placebom 129 mg/dL (3,3 mmol/L). Medijana praćenja iznosila je 4,9
godina.
Atorvastatin u dozi od 80 mg smanjuje rizik od moždanih udara sa i bez
smrtnog ishoda (primarni cilj) za 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00;
p=0,05 ili 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 nakon podešavanja za početne
faktore) u odnosu na placebo. Stopa smrtnosti usljed svih uzroka je bila
9,1% (216/2365) u atorvastatin grupi, dok je u placebo grupi bila 8,9%
(211/2366).
U post hoc analizi, 80 mg atorvastatina snižaa incidenciju ishemijskih
udara (218/2365, 9,2% prema 274/2366, 11,6%, p=0,01) i povišava
incidenciju hemoragijskih udara (55/2365, 2,3% prema 33/2366, 1,4%,
p=0,02) u odnosu na placebo.
- Rizik od nastanka hemoragijskih moždanih udara bio je veći kod
pacijenata koji su uključeni u studiju sa preležanim hemoragijskim
moždanim udarom (7/45 za atorvastatin grupu prema 2/48 za placebo
grupu; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a rizik od nastanka ishemijskih
moždanih udara je bio sličan između grupa (3/45 za atorvastatin prema
2/48 za placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
- Rizik od nastanka hemoragijskih moždanih udara bio je veći kod
pacijenata koji su uključeni u studiju sa preležanim lakunarnim
infarktom (20/708 za atorvastatin grupu prema 4/701 za placebo grupu;
HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), rizik od nastanka ishemijskog moždanog
udara je takođe bio manji kod ovih pacijenata (79/708 za atorvastatin
grupu prema 102/701 za placebo grupu; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02).
Moguće je da ukupni rizik od pojave moždanog udara raste kod
pacijenata sa preležanim lakunarnim infarktom, koji primaju
atorvastatin 80 mg dnevno.
Ukupni mortalitet je bio 15,6% (7/45) u atorvastatin grupi, prema 10,4%
(5/48) u podgrupi pacijenata sa već preležanim hemoragijskim moždanim
udarom. Ukupna stopa smrtnosti je bila 10,9% (77/708) za atorvastatin
grupu, u odnosu na 9,1% (64/701) u podgrupi pacijenata sa već preležanim
lakunarnim infarktom.
Pedijatrijska populacija
Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina
Osmonedjeljno otvoreno ispitivanje u cilju procjene farmakokinetike,
farmakodinamike i bezbjednosti i podnošljivosti atorvastatina sprovedeno
je kod djece i adolescenata sa genetski potvrđenom heterozigotnom
familijarnom hiperholesterolemijom i kontrolnim vrijednostima LDL
holesterola (LDL-H) ≥4 mmol/L. Bilo je uključeno ukupno 39 djece i
adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina. Kohortu A činilo je 15 djece,
uzrasta od 6 do 12 godina u stadijumu 1 po Tanner-u. Kohortu B činilo je
24 djeteta, uzrasta od 10 do 17 godina u stadijumu ≥2 po Tanner-u.
Početna doza atorvastatina iznosila je 5 mg dnevno u obliku tablete za
žvakanje u kohorti A i 10 mg dnevno u obliku tablete u kohorti B.
Dupliranje doze atorvastatina bilo je dozvoljeno ukoliko ispitanik ne
dostigne ciljnu vrijednost LDL-H od < 3,35 mmol/L u 4. nedjelji i ako se
atorvastatin dobro podnosio.
Srednje vrijednosti LDL-H, ukupnog holesterola, VLDL-H i apolipoproteina
B snizile su se do druge nedjelje kod svih ispitanika. Kod ispitanika
čija je doza duplirana, zabilježena su dodatna sniženjavrijednosti
parametara najranije nakon 2 nedjelje, prilikom prvog pregleda nakon
povišenja doze. Srednja vrijednost sniženja lipidnih parametara u
procentima bila je slična u obje kohorte, nezavisno od toga da li su
ispitanici nastavili da primaju svoju početnu dozu ili im je početna
doza udvostručena. U prosjeku, 8. nedjelje je promjena LDL-H i ukupnog
holesterola u procentima u odnosu na početnu vrijednost iznosila, redom,
40% i 30%, u rasponu doza.
U drugoj otvorenoj studiji sa jednom grupom ispitanika, bilo je
uključeno ukupno 271 djece muškog i ženskog pola sa heterozigotnom
familijarnom hiperholesterolemijom, uzrasta od 6 do 15 godina.
Ispitanici su primali atorvastatin u trajanju do tri godine. Za
uključivanje u studiju bilo je potrebno da pacijenati imaju potvrđenu
heterozigotnu familijarnu hiperholesterolemiju i vrijednost LDL-H ≥4
mmol/L (približno 152 mg/dL). Studija je uključivala 139 djece u
stadijumu 1 po Tanner-u (uzrasta od 6 do 10 godina). Kod djece mlađe od
10 godina, doziranje atorvastatina (jednom dnevno) je otpočeto sa 5 mg
(tablete za žvakanje). Kod djece uzrasta 10 godina i starijih, početno
doziranje atorvastatina je bilo 10 mg (jednom dnevno). Kod sve djece,
dozu je bilo moguće titrirati ka višim dozama, kako bi se dostigle
ciljne vrijednosti LDL-H < 3,35 mmol/L. Kod djece uzrasta od 6 do 9
godina procijenjena srednja doza bila je 19,6 mg, a kod djece uzrasta 10
godina i starijih 23,9 mg.
Srednja vrijednost LDL-H (+/- SD) bila je 6,12 (1,26) mmol/L odnosno
približno 233 (48) mg/dL (za rezultate vidjeti Tabelu 3 niže) .
Kod pedijatrijskih ispitanika i adolescenata sa heterozigotnom
familijarnom hiperholesterolemijom koji su primali atorvastatin u toku
trogodišnje studije, dobijeni podaci su potvrdili odsustvo efekta lijeka
na parametre rasta i razvoja (npr. tjelesna visina, tjelesna masa, BMI,
stadijum po Tanner-u, procjena istraživača ukupnog sazrijevanja i
razvoja). U toku vizite nije bio primijećen efekat lijeka na tjelesnu
visinu, tjelesnu masu i BMI, prema uzrastu ili polu na osnovu procjene
istraživača.
Tabela 3. Efekat atorvastatina na smanjenje lipida kod adolescenata
muškog i ženskog pola sa heterozigotnom familijarnom
hiperholesterolemijom (mmol/l)
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Vremenska tačka | N | TC (S.D.) | LDL-C (S.D.) | HDL-C (S.D.) | TG (S.D.) | Apo B (S.D.)# |
+=================+=================+=================+=================+=================+=================+=================+
| Početak studije | 271 | 7,86 (1,30) | 6,12 (1,26) | 1,314 (0,2663) | 0,93 (0,47) | 1,42 (0,28)** |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 30. mjesec | 206 | 4,95 (0,77)* | 3,25 (0,67) | 1,327 (0,2796) | 0,79 (0,38)* | 0,90 (0,17)* |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 36. mjesec/ET | 240 | 5,12 (0,86) | 3,45 (0,81) | 1,308 (0,2739) | 0,78 (0,41) | 0,93 (0,20)*** |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| TC-ukupni holesterol; LDL-C – LDL holesterol; HDL-C –HDL holesterol; TG – trigliceridi; Apo B – apolipoprotein B; |
| |
| „36. mjesec/ET“ – podrazumijeva podatke finalne vizite kod ispitanika koji su prekinuli učešće u studiji prije predviđenih |
| 36 mjeseci trajanja studije, kao i podatke dobijene u 36. mjesecu kod ispitanika koji su učestvovali u studiji do kraja; |
| |
| „*“ – N za taj parametar u 30. mjesecu bio je 207; „**“ – početni N za taj parametar bio je 270; |
| |
| „***“ – N za taj parametar bio je 243 u 36. mjesecu/ET; |
| |
| „#“ – g/L za Apo B. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina
U dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom ispitivanju praćenom
otvorenom fazom, 187 dječaka i postmenarhalnih djevojčica uzrasta od 10
do 17 godina (srednja vrijednost godina starosti iznosila je 14,1
godinu) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (FH) ili
teškom hiperholesterolemijom, randomizovano je u grupu koja je primala
atorvastatin (n=140) i grupu koja je primala placebo (n=47) tokom 26
nedjelja, a zatim su svi primali atorvastatin tokom 26 nedjelja. Doza
atorvastatina (jednom dnevno) iznosila je 10 mg tokom prve 4 nedjelje, a
zatim je povišena do 20 mg ukoliko je nivo LDL-H bio viši od 3,36
mmol/L. Atorvastatin je značajno snizio nivoe ukupnog holesterola,
LDL-H, triglicerida i apolipoproteina B u plazmi tokom dvostruko slijepe
faze u trajanju od 26 nedjelja. Srednja vrijednost LDL-H koja je
postignuta iznosila je 3,38 mmol/L (raspon: 1,81 – 6,26 mmol/L) u grupi
koja je primala atorvastatin u poređenju sa 5,91 mmol/L (raspon: 3,93 –
9,96 mmol/L) u placebo grupi tokom dvostruko slijepe faze u trajanju od
26 nedjelja.
Dodatno pedijatrijsko ispitivanje atorvastatina u poređenju sa
holestipolom kod pacijenata sa hiperholesterolemijom uzrasta od 10 do 18
godina pokazalo je da je atorvastatin (N=25) doveo do značajnog sniženja
vrijednosti LDL-H nakon 26 nedjelja (p<0,05) u poređenju sa holestipolom
(N=31).
Compassionate use ispitivanje kod pacijenata sa teškom
hiperholesterolemijom (uključujući homozigotnu hiperholesterolemiju)
sprovedeno je kod 46 pedijatrijskih pacijenata koji su liječeni
atorvastatinom u dozi koja je povišavana do odgovora (neki ispitanici
dobijali su 80 mg atorvastatina dnevno). Ispitivanje je trajalo 3
godine: LDL-holesterol je snižen za 36%.
Nije utvrđena dugoročna efikasnost terapije atorvastatinom u djetinjstvu
u pogledu sniženja morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu.
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja atorvastatina kod djece uzrasta od 0 do manje od 6 godina u
terapiji heterozigotne hiperholesterolemije, kao i kod djece uzrasta od
0 do manje od 18 godina u terapiji homozigotne familijarne
hiperholesterolemije, kombinovane (mješovite) hiperholesterolemije,
primarne hiperholesterolemije i u prevenciji kardiovaskularnih događaja
(vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj
populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Atorvastatin se brzo resorbuje poslije oralne primjene; maksimalna
koncentracija u plazmi (C_(max)) se postiže poslije 1-2 sata. Stepen
resorpcije i koncentracije atorvastatina u plazmi se povišavaju
srazmjerno povišenju doze atorvastatina. Bioraspoloživost atorvastatina
iz film tableta je 95% do 99% u odnosu na bioraspoloživost rastvora za
oralnu primjenu. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina je 12%, a
sistemska raspoloživost inhibitorne aktivnosti za HMG-CoA reduktazu je
30%. Mala sistemska raspoloživost se pripisuje presistemskom klirensu u
sluznici gastrointestinalnog trakta i/ili metabolizmu u jetri pri prvom
prolazu.
Distribucija
Srednji volumen distribucije za atorvastatin je oko 381 litar.
Atorvastatin je ≥ 98% vezan za proteine plazme.
Biotransformacija
Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 do orto- i
parahidroksi-derivata i raznih produkata beta-oksidacije. Pored ovih
puteva, ovi proizvodi se dalje metabolišu glukuronidacijom. In vitro
inhibicija HMG-CoA reduktaze orto- i parahidroksi-derivatima je
ekvivalentna inhibiciji atorvastatinom. Oko 70% cirkulišuće inhibitorne
aktivnosti za HMG-CoA reduktazu se pripisuje aktivnim metabolitima.
Eliminacija
Atorvastatin se eliminiše primarno preko žuči poslije hepatičkog i/ili
ekstrahepatičkog metabolizma; međutim, izgleda da lijek ne podliježe
značajno enterohepatičkoj recirkulaciji. Srednje poluvrijeme eliminacije
atorvastatina kod čovjeka je oko 14 sati, ali je poluvrijeme inhibitorne
aktivnosti za HMG-CoA reduktazu oko 20 do 30 sati, zbog doprinosa
aktivnih metabolita.
Atorvastatin je supstrat transportera jetre, polipeptida za prenos
organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina
su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe prepoznat kao supstrat
efluksnih transportnih proteina P-glikoproteina (P-gp) i proteina
rezistencije karcinoma dojke (BCRP), što može ograničiti crijevnu
resorpciju i klirens atorvastatina putem žuči.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su
više kod zdravih starijih osoba nego kod mladih odraslih osoba, dok su
efekti na lipide bili slični kao i kod mlađe populacije pacijenata.
Pedijatrijska populacija
U otvorenom, osmonedjeljnom ispitivanju, pedijatrijski pacijenti sa
stadijumom 1 po Tanner-u (N=15) i stadijumom ≥2 po Tanner-u (N=24)
(uzrasta od 6 do 17 godina) sa heterozigotnom familijarnom
hiperholesterolemijom i početnim vrijednostima LDL-H od ≥4 mmol/L
liječeni su, redom, tabletama za žvakanje sa 5 ili 10 mg atorvastatina
ili film tabletama sa 10 ili 20 mg atorvastatina, jednom dnevno.
Tjelesna masa je bila jedina značajna kovarijansa u farmakokinetičkom
modelu populacije koja je primala atorvastatin. Prividni oralni klirens
atorvastatina kod pedijatrijskih ispitanika bio je sličan onom
zabilježenom kod odraslih, nakon alometrijskog prilagođavanja prema
tjelesnoj masi. Dosljedno sniženje vrijednosti LDL-H i ukupnog
holesterola zabilježeno je u rasponu izloženosti dozama atorvastatina i
o-hidroksiatorvastatina.
Pol
Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi kod
žena se razlikuju (za oko 20% je viša C_(max) i za 10% niža PIK) u
odnosu na muškarce. Međutim, nije bilo klinički značajnih razlika u
dejstvu na lipide između muškaraca i žena.
Oštećenje funkcije bubrega
Bolest bubrega nema uticaja na koncentracije atorvastatina ili njegovih
aktivnih metabolita u plazmi, kao ni na njihove efekte na lipide.
Oštećenje funkcije jetre
Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su
značajno povišene (oko 16 puta C_(max) i 11 puta PIK) kod pacijenata sa
hroničnom alkoholnom bolešću jetre (Child-Pugh B).
SLOC1B1 polimorfizam
OATP1B1 transportni protein učestvuje u preuzimanju svih inhibitora
HMG-CoA reduktaze, uključujući i atorvastatin, od strane ćelija jetre.
Kod pacijenata sa prisutnim polimorfizmom SLCO1B1 postoji rizik od
povećane izloženosti atorvastatinu, što može dovesti do povećanog rizika
od rabdomiolize (vidjeti odjeljak 4.4). Polimorfizam gena koji kodira
transportni protein OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je sa 2,4 puta
povećanom sistemskom izloženošću (PIK) atorvastatinu u odnosu na osobe
koje nemaju ovu genotipsku varijantu (c.521TT). Kod ovih pacijenata je
takođe moguće genetsko oštećenje hepatičkog preuzimanja atorvastatina.
Moguće posljedice po efikasnost nijesu poznate.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Atorvastatin nije ispoljio mutageni i klastogeni potencijal u četiri
testa in vitro, i u jednom in vivo modelu. Atorvastatin nije bio
karcinogen kod pacova, ali su visoke doze kod miševa (koje dovode do
6-11 puta povišene vrijednosti PIK 0-24h u odnosu na vrijednosti koje se
postižu kod ljudi nakon primjene najviše preporučene doze) dovele do
pojave hepatocelularnog adenoma kod mužjaka i hepatocelularnog karcinoma
kod ženki.
Dokazi iz eksperimentalnih studija na životinjama ukazuju da inhibitori
HMG-CoA reduktaze mogu uticati na razvoj embriona ili fetusa.
Atorvastatin nije imao uticaja na fertilitet i nije bio teratogen kod
pacova, kunića i pasa. Ipak, fetalna toksičnost uočena je kod pacova i
kunića pri primjeni doza koje su bile toksične za majku. Kod mladunaca
pacova primijećen je odloženi razvoj i smanjeno postnatalno
preživljavanje pri izlaganju gravidnih ženki visokim dozama
atorvastatina. Postoji dokaz o prolasku kroz placentu kod pacova.
Koncentracije atorvastatina u plazmi kod pacova slične su
koncentracijama u mlijeku. Nije poznato da li se atorvastatin i njegovi
metaboliti izlučuju u mlijeko kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro:
povidon
natrijum laurilsulfat
kalcijum karbonat
celuloza, mikrokristalna
laktoza monohidrat
kroskarmeloza natrijum
magnezijum stearat
krospovidon – samo za 40 mg film tablete
Film omotač za 10 mg i 20 mg film tablete:
polivinil alkohol
titan dioksid (E171)
makrogol 3000
talk
Film omotač za 40 mg film tablete:
hipromeloza
titan dioksid (E171)
makrogol 400
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3 Rok upotrebe
2 godine.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvajte na temperaturi do 25°C.
Lijek čuvajte u originalnom pakovanju zaštićeno od vlage.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (OPA/Al/PVC//Al): 30 film tableta (3 blistera sa po 10 film
tableta), u kutiji.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Atoris, film tableta, 10 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/19/1072 – 3968
Atoris, film tableta, 20 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/19/1081 – 3969
Atoris, film tableta, 40 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/21/1164 - 6122
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Atoris, film tableta, 10 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
20.12.2019. godine
Atoris, film tableta, 20 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
20.12.2019. godine
Atoris, film tableta, 40 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
07.12.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2024. godine