Atordapin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Atordapin^(®) 10 mg + 5 mg film tableta
Atordapin^(®) 10 mg + 10 mg film tableta
INN: atorvastatin, amlodipin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 10 mg atorvastatina u obliku atorvastatin
kalcijum trihidrata i 5 mg ili 10 mg amlodipina u obliku amlodipin
besilata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Atordapin, film tablete 10 mg + 5 mg su bijele, okrugle, bikonveksne
film tablete, sa ukošenim ivicama.
Atordapin, film tablete 10 mg + 10 mg su plave, okrugle, bikonveksne
film tablete, sa ukošenim ivicama.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Atordapin je indikovan za prevenciju kardiovaskularnih događaja
kod hipertenzivnih pacijenata sa tri istovremena kardiovaskularna
faktora rizika, sa normalnim do blago povećanim vrijednostima
holesterola, bez klinički dokazane koronarne bolesti srca gdje se
kombinovana primjena amlodipina i male doze atorvastatina smatra
pogodnom i u skladu sa važećim vodičem za liječenje (vidjeti odjeljak
5.1).
Lijek Atordapin treba koristiti kada je odgovor na dijetu i druge
nefarmakološke mjere neadekvatan.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena početna doza je 10 mg + 5 mg jednom dnevno.
Ako se utvrdi da je potrebna bolja kontrola krvnog pritiska, može se
primijeniti doza od 10 mg + 10 mg jednom dnevno.
Lijek Atordapin se može koristiti sam ili u kombinaciji sa drugim
antihipertenzivnim ljekovima, ali se ne smije uzimati sa drugim
blokatorom kalcijumskih kanala, ili drugim statinom.
Oštećenje bubrega
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega nije potrebno podešavanje
doze (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Oštećenje jetre
Lijek Atordapin je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem
jetre (vidjeti odjeljak 4.3).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Atordapin kod djece i adolescenata
nijesu utvrđeni. Zbog toga se ne preporučuje primjena lijeka Atordapin u
ovim populacijama.
Stariji bolesnici
Nije potrebno podešavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti odjeljak
5.2)
Primjena u kombinaciji sa drugim ljekovima
Ako je neophodna istovremena primjena atorvastatina sa ciklosporinom, u
tom slučaju doza atorvastatina ne bi trebalo da bude veća od 10 mg
(vidjeti odjeljak 4.5).
Način primjene
Lijek Atordapin se primjenjuje oralno. Lijek se može primjenjivati u
bilo koje doba dana, sa ili bez hrane.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Atordapin je kontraindikovan kod pacijenata:
- koji su preosjetljivi na dihidropiridine*, aktivne supstance amlodipin
i atorvastatin ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku
6.1;
- koji imaju aktivno oboljenje jetre ili nerazjašnjeno perzistentno
povećanje serumskih transimanaza koje je tri puta veće od gornje granice
normalnih vrijednosti;
- tokom trudnoće i dojenja, kao i kod žena u generativnom dobu, koje ne
preduzimaju adekvatne mjere kontracepcije (vidjeti odjeljak 4.6);
- u kombinaciji sa itrakonazolom, ketokonazolom, telitromicinom (vidjeti
odjeljak 4.5);
- koji imaju tešku hipotenziju ;
- koji imaju šok (uključujući kardiogeni šok);
- koji imaju opstrukciju izlaznog dijela lijeve komore (npr. aortna
stenoza visokog stepena);
- koji imaju hemodinamski nestabilnu srčanu insuficijenciju nakon
akutnog infarkta miokarda.
*amlodipin je dihidropiridinski blokator kalcijumskih kanala.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Srčana insuficijencija
Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba liječiti sa oprezom. U
dugotrajnoj, placebo-kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom
srčanom insuficijencijom (NYHA klase III i IV) zabilježena je veća
incidencija edema pluća u grupi koja je primala amlodipin u odnosu na
placebo (vidjeti odjeljak 5.1). Blokatore kalcijumskih kanala,
uključujući amlodipin, treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa
kongestivnom srčanom insuficijencijom zbog mogućeg povećanja rizika od
budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.
Dejstvo na jetru
Prije početka terapije treba uraditi funkcionalne testove jetre, poslije
toga periodično. Testove uraditi i kod pacijenata kod kojih se pojavi
bilo koji znak ili simptom koji ukazuje na oštećenje jetre. U slučaju
povećanja nivoa transaminaza, kontrole treba raditi do normalizacije
promijenjenih vrijednosti.
Ukoliko se vrijednosti ALT i AST tri puta veće od gornje granice
normalnih vrijednosti trajno održavaju, liječenjese mora prekinuti.
Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo i vrijednosti PIK su
povećane kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, i za ove pacijente
nijesu ustanovljene preporuke za doziranje. Liječenje amlodipinom stoga
treba započeti najnižom dozom i uz oprez, na početku liječenja i nakon
povećanja doze.
Zbog aktivne supstance atorvastatin, lijek Atordapin treba
upotrebljavati sa oprezom kod pacijenata koji konzumiraju veće količine
alkohola, kod pacijenata sa oštećenjem jetre i/ili onih koji imaju
oboljenje jetre u anamnezi.
Dejstvo na skeletne mišiće
Kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze i atorvastatin može djelovati
na skeletne mišiće i izazvati mialgiju, miozitis i miopatiju koja
rijetko može progredirati do rabdomiolize, koju karakteriše značajno
povećanje vrijednosti kreatin fosfokinaze (CFK) (> 10 puta veće od
gornje granice normalnih vrijednosti), mioglobinemija i mioglobinurija,
što može dovesti do insuficijencije bubrega i može biti fatalno u
rijetkim slučajevima.
Redovna kontrola vrijednosti CFK ili drugih mišićnih enzima se ne
preporučuje kod asimptomatskih pacijenata koji uzimaju statine. Međutim,
kontrola CFK se preporučuje prije početka primjene bilo kog statina kao
i za vrijeme liječenja, kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za
razvoj rabdomiolize i kod onih sa mišićnim simptomima koji se mogu
razviti i tokom liječenja (vidjeti niže).
Postoje veoma rijetki izvještaji o pojavi imunski posredovane
nekrotizirajuće miopatije (engl. immunemediated necrotizing myopathy -
IMNM) tokom ili nakon terapije nekim statinima. Kliničke karakteristike
imunski posredovane nekrotizirajuće miopatije su perzistentna slabost
proksimalnih mišića i povećane vrijednosti kreatin kinaze u serumu, koje
se odražavaju i poslije prekida terapije statinima.
Prije terapije
Lijek Atordapin treba propisivati sa oprezom kod pacijenata sa
predisponirajućim faktorima za rabdomiolizu. Vrijednosti kreatinin
fosfokinaze (CFK) treba kontrolisati prije početka terapije statinima u
sljedećim situacijama:
- oštećenje funkcije bubrega;
- hipotireoidizam;
- lična ili porodična anamneza o nasljednim mišićnim poremećajima;
- raniji anamnestički podaci o mišićnoj toksičnosti koja je izazvana
statinom ili fibratom;
- prethodna bolest jetre i/ili konzumiranju većih količina alkohola;
- kod starijih osoba (preko 70 godina), neophodno je razmotriti potrebu
za određivanjem CFK, s obzirom na prisustvo drugih predisponirajućih
faktora za pojavu rabdomiolize;
- u situacijama kada može doći do povećanja koncentracije atorvastatina
u plazmi, npr. kod interakcija (vidjeti odjeljak 4.5) i posebnih
populacija uključujući genetske subpopulacije (vidjeti odjeljak 5.2).
U ovakvim situacijama treba procijeniti odnos rizika i moguće koristi
primjene terapije.
Preporučuje se regularna klinička kontrola.
Ako je bazalna vrijednost CFK značajno povećana (> 5 puta u odnosu na
gornju granicu normalnih vrijednosti), terapija se ne smije započinjati.
Mjerenje kreatin fosfokinaze
Kreatin fosfokinazu (CFK) ne treba mjeriti nakon napornog opterećenja
ili u prisustvu bilo kog vjerovatnog alternativnog uzroka povećanja CFK,
pošto ovo otežava interpretaciju vrijednosti. Ako je bazalna vrijednost
CFK značajno povećana (> od 5 puta u odnosu na gornju granicu normalne
vrijednosti), vrijednosti treba sistematično mjeriti tokom 5-7 sljedećih
dana da bi se rezultati potvrdili.
Za vrijeme terapije
Pacijent mora biti upućen da odmah prijavi neobjašnjive mišićne bolove,
mišićne grčeve ili slabost mišića, posebno ako su praćeni groznicom i
opštom malaksalošću.
Ako se ovakvi simptomi jave dok pacijent uzima lijek Atordapin, treba
izmjeriti vrijednost CFK. Ukoliko se nađe značajno povećana vrijednost
(> od 5 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrijednosti), terapija
se mora prekinuti.
Ako su mišićni simptomi ozbiljni i izazivaju neprijatnost tokom dana,
čak i ako je vrijednost CFK povećana 5 puta ili manje u odnosu na gornju
granicu normalnih vrijednosti, mora se razmotriti prekid terapije.
Ako se simptomi povuku i vrijednost CFK normalizuje, tada se može
razmotriti ponovno uvođenje lijeka Atordapin u najmanjoj dozi uz strogu
kontrolu.
Lijek Atordapin treba ukinuti ako se pojavi klinički značajno povećanje
CFK (> 10 x gornje granice normalnih vrijednosti), kao i u slučaju da se
ustanovi rabdomioliza ili se na nju sumnja.
Nije zabilježen uticaj amlodipina na rezultate laboratorijskih
parametara.
Istovremena terapija drugim ljekovima
Kao i sa drugim ljekovima iz grupe statina, rizik od rabdomiolize se
povećava kada se lijek Atordapin primijeni istovremeno sa određenim
ljekovima koji mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi kao
što su: snažni inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina (npr.
ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol,
ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori
HIV-proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir i dr.).
Rizik od miopatije može biti povećan kod istovremene upotrebe
gemfibrozila i drugih derivata fibrinske kiseline, boceprevira,
eritromicina, niacina, ezetimiba, kolhicina, telaprevira ili
tipranavir/ritonavir kombinacije. Ukoliko je moguće, treba razmotriti
primjenu alternativne terapije.
U slučajevima da je istovremena primjena lijeka Atordapin sa ovim
ljekovima neophodna, treba pažljivo procijeniti potencijalnu korist i
rizik od istovremene terapije i obezbijediti odgovarajući klinički
nadzor ovih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.5).
Lijek Atordapin se ne smije istovremeno primjenjivati sa formulacijama
fusidinske kiseline sa sistemskim dejstvom, kao ni 7 dana nakon obustave
terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je
sistemska upotreba fusidinske kiseline neophodna, potrebno je obustaviti
primjenu statina tokom trajanja liječenja fusidinskom kiselinom.
Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i slučajeve sa
fatalnim ishodom) kod pacijenata koji u kombinaciji primaju fusidinsku
kiselinu i statine (vidjeti odjeljak 4.5). Ukoliko se kod pacijenata
ispolje simptomi mišićne slabosti, bola ili osjetljivosti, treba ih
savjetovati da odmah potraže medicinsku pomoć.
Primjena statina se može ponovo uvesti sedam dana nakon posljednje doze
fusidinske kiseline.
U izuzetnim okolnostima, kada je neophodna produžena sistemska primjena
fusidinske kiseline, npr. za liječenje ozbiljnih infekcija, potreba za
istovremenom primjenom lijeka Atordapin i fusidinske kiseline se treba
razmatrati od slučaja do slučaja uz stalno praćenje od strane ljekara.
Prevencija moždanog udara agresivnom smanjivanjem nivoa holesterola
(engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels -
SPARCL)
Post hoc analiza podtipova moždanog udara kod ispitanika bez koronarne
bolesti srca koji su nedavno imali moždani udar ili prolazni ishemijski
napad, i koji su započeli terapiju atorvastatinom 80 mg, otkrila je veću
učestalost hemoragijskih moždanih udara u grupi koja je primala
atorvastatin 80 mg u odnosu na placebo. Povećan rizik je posebno
primijećen kod pacijenata koji su prije uključenja u studiju imali
hemoragijski ili lakunarni moždani udar. Za pacijente sa prethodnim
hemoragijskim ili lakunarnim moždanim udarom, odnos rizika i koristi
primjene atorvastatina 80 mg nije sa sigurnošću utvrđen, pa potencijalni
rizik od hemoragijskog moždanog udara treba pažljivo razmotriti prije
početka terapije (vidjeti odjeljak 5.1).
Intersticijska bolest pluća
Rijetki slučajevi intersticijske bolesti pluća prijavljeni su kod
primjene nekih statina, naročito tokom dugotrajne terapije (vidjeti
odjeljak 4.8). Simptomi uključuju dispneju, neproduktivan kašalj i
poremećaj opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak tjelesne mase i
povišenu tjelesnu temperaturu). Ukoliko se kod pacijenta posumnja na
razvoj intersticijske bolesti pluća, terapija statinom mora se odmah
prekinuti.
Dijabetes melitus
Postoje dokazi koji ukazuju da statini, kao grupa ljekova, povećavaju
koncentraciju glukoze kod nekih pacijenata sa visokim rizikom od razvoja
dijabetesa, što može dovesti do vrijednosti hiperglikemije koja
zahtijeva odgovarajuće liječenje. U odnosu na činjenicu da statini
smanjuju vaskularni rizik, procijenjeno je da to ne treba da bude razlog
za prekid terapije. Kod pacijenata sa rizikom (glukoza natašte 5,6 – 6,9
mmol/l, BMI > 30 kg/m2 , povećane vrijednosti triglicerida,
hipertenzija) treba pratiti klinički status i biohemijske parametre u
skladu sa nacionalnim vodičima.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije koje se odnose na kombinaciju aktivnih supstanci lijeka
Podaci iz studije lijek-lijek interakcije koje su uključile 10 mg
amlodipina i 80 mg atorvastatina kod zdravih osoba, pokazuju da
farmakokinetika amlodipina nije izmijenjena kada se ljekovi daju
istovremeno. Nije primijećen uticaj amlodipina na Cmax atorvastatina,
ali je PIK vrijednost atorvastatina bila povećana za 18% (IC_(90%)
[109-127%]) u prisusutvu amlodipina.
Nijesu sprovedene studije interakcije lijeka amlodipin/atorvastatin i
drugih ljekova iako su sprovedena ispitivanja sa pojedinačnim sastojcima
amlodipinom i atorvastatinom kako je i opisano u nastavku.
Interakcije koje se odnose na amlodipin
Kombinacija koja se ne preporučuje:
Dantrolen (infuzija): Nakon primjene verapamila i dantrolena intravenski
kod životinja, uočene su letalne ventrikularne fibrilacije i
kardiovaskularni kolaps povezani sa hiperkalijemijom. Usljed rizika od
hiperkalijemije, preporučuje se da se istovremena primjena blokatora
kalcijumskih kanala kao što je amlodipin izbjegava kod pacijenata koji
su skloni razvoju maligne hipertermije, kao i u terapiji zbrinjavanja
maligne hipertermije. Zbog toga, kombinaciju amlodipina i dantrolena
treba izbjegavati (vidjeti odjeljak 4.4).
Kombinacije koje zahtijevaju oprez
Baklofen:
Pojačanje antihipertenzivnog efekta. Potrebna je kontrola arterijskog
pritiska i ako je neophodno podešavanje doze antihipertenzivnog lijeka.
CYP3A4 inhibitori
Istovremena primjena amlodipina sa jakim ili umjerenim CYP3A4
inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antigljivični ljekovi,
makrolidni antibiotici kao što su eritromicin i klaritromicin, verapamil
ili diltiazem) mogu dovesti do značajnog povećanja izloženosti
amlodipinu što dovodi do povećanog rizika od hipotenzije. Kliničke
posljedice ovih farmakokinetičkih varijacija su izraženije kod starijih
pacijenata, što može zahtijevati klinički nadzor i podešavanje doze
lijeka.
CYP3A4 induktori
Nijesu dostupni podaci o uticaju CYP3A4 induktora na amlodipin.
Istovremena primjena CYP3A4 induktora (npr. rifampicin, kantarion) može
dovesti do sniženih vrijednosti koncentracije amlodipina u plazmi.
Potreban je oprez prilikom istovremene primjene amlodipina sa CYP3A4
induktorima. Ne preporučuje se primjena amlodipina sa grejpfrutom ili
sokom od grejpfruta jer to može dovesti do povećane bioraspoloživosti
amlodipina kod nekih pacijenata i posljedično do pojačanog uticaja na
sniženje krvnog pritiska.
Dejstva amlodipina na druge ljekove
Amlodipin ima aditivan efekat na sniženje krvnog pritiska kada se
primijeni sa drugim antihipertenzivnim ljekovima.
Takrolimus: Prilikom istovremene primjene takrolimusa i amlodipina
postoji rizik od povećanja koncentracija takrolimusa u krvi, mada
farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije u potpunosti razjašnjen.
Da bi se spriječila toksičnost takrolimusa, prilikom primjene amlodipina
kod pacijenata koji su na terapiji takrolimusom treba pratiti
koncentracije takrolimusa u krvi i prilagoditi dozu takrolimusa kada je
to potrebno.
Ciklosporin: Nijesu sprovedena ispitivanja interakcije ciklosporina i
amlodipina kod zdravih dobrovoljaca ili drugih grupa osim kod pacijenata
sa transplantacijom bubrega kod kojih je primijećeno varijabilno
povećanje najniže koncentracije (prosječno 0% - 40%) ciklosporina.
Potrebno je razmotriti praćenje nivoa ciklosporina kod pacijenata s
transplantacijom bubrega koji primaju amlodipin i po potrebi, smanjiti
dozu ciklosporina.
Inhibitori ciljnog proteina za rapamycin kod sisara (engl.
mammalian/mechanistic target of rapamycin, mTOR)
Inhibitori mTOR-a, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus,
supstrati su CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Istovremena
primjena inhibitora mTOR-a i amlodipina može povećati izloženost
inhibitorima mTOR-a.
U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije uticao na
farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.
Kombinacije o kojima treba voditi računa:
Alfa1-blokatori u urologiji (prazosin, alfuzosin, doksazosin,
tamsulozin, terazosin)
Povećanje hipotenzivnog efekta. Rizik od teške ortostatske hipotenzije.
Amifostin
Pojačanje hipotenzivnog efekta aditivnim mehanizmom.
Imipraminski antidepresivi, neuroleptici
Antihipertenzivni efekat i povećan rizik od ortostatske hipotenzije
(aditivni efekat).
Beta-blokatori kod insuficijencije srca (bisoprolol, karvedilol,
metoprolol)
Rizik od hipotenzije i insuficijencije srca kod pacijenata sa
nekontrolisanom srčanom insuficijencijom (in vitro negativno inotropno
dejstvo dihidropiridina, varijabilno zavisno od proizvoda, koje može
doprinijeti negativnom inotropnom efektu beta-blokatora). U slučaju
prekomjernih hemodinamskih posljedica, terapija beta blokatorima može
umanjiti pokretanje refleksne simpatičke reakcije.
Kortikosteroidi, tetrakosaktid
Smanjenje antihipertenzivnog dejstva (dejstvo kortikosteroida na
retenciju soli i vode).
Drugi antihipertenzivni ljekovi
Istovremena primjena amlodipina sa drugim antihipertenzivnim lijekom
(beta-blokatori, blokatori angiotenzina II, diuretici, ACE-inhibitori)
mogu pojačati hipotenzivno dejstvo amlodipina. Terapiju trinitratom,
nitratima ili drugim vazodilatatorima treba pažljivo razmotriti.
Sildenafil
Pojedinačna doza sildenafila od 100 mg kod osoba sa esencijalnom
hipertenzijom ne mijenja farmakokinetičke parametre amlodipina. Kada su
amlodipin i sildenafil upotrebljeni u kombinaciji, svaki lijek je
nezavisno ispoljio sopstveno dejstvo na sniženje krvnog pritiska.
U studijama interakcija je pokazano da cimetidin, atorvastatin, soli
aluminijuma i magnezijuma i digoksin ne utiču na farmakokinetiku
amlodipina.
Interakcije koje se odnose na atorvastatin
Dejstvo istovremeno primijenjenih ljekova na atorvastatin
Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i
predstavlja supstrat za transportne proteine, npr. hepatocitni
transporter preuzimanja OATP1B1. Istovremena primjena ljekova koji
inhibiraju CYP3A4 i transportne proteine može dovesti do povećanja
koncentracije atorvastatina u plazmi i posljedičnog povećanja rizika od
miopatije. Rizik može biti povećan i pri istovremenoj primjeni
atorvastatina sa drugim ljekovima koji mogu izazvati miopatiju, kao što
su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (vidjeti odjeljak 4.4).
CYP3A4 inhibitori
Pokazano je da snažni CYP3A4 inhibitori dovode do značajnog povećanja
koncentracije atorvastatina (vidjeti Tabelu 1 i informacije u nastavku
teksta). Istovremenu primjenu snažnih inhibitora CYP3A4 (npr.
ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol,
ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori HIV
proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir i dr.) treba izbjegavati, ukoliko je moguće. Ukoliko se
istovremena primjena ovih ljekova sa atorvastatinom ne može izbjeći,
treba razmotriti primjenu nižih početnih i maksimalnih doza
atorvastatina i preporučuje se odgovorajući klinički nadzor ovih
pacijenata (vidjeti Tabelu 1).
Umjereni CYP3A4 inhibitori (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i
flukonazol) mogu povećati koncentracije atorvastatina u plazmi (vidjeti
Tabelu 1). Zabilježen je povećan rizik od miopatije kada se eritromicin
primjenjuje istovremeno sa statinima. Studije interakcije sa verapamilom
i amjodaronom nijesu sprovedene. I amjodaron i verapamil su poznati kao
inhibitori CYP3A4 i istovremena primjena sa atorvastatinom može dovesti
do povećanja izloženosti atorvastatinu. Stoga treba razmotriti primjenu
nižih maksimalnih doza atorvastatina i preporučuje se odgovorajući
klinički nadzor pacijenata kada se atorvastatin primjenjuje istovremeno
sa umjerenim inhibitorima CYP3A4. Odgovarajuće kliničko praćenje se
preporučuje kako pri započinjanju terapije, tako i nakon podešavanja
doze inhibitora.
CYP3A4 induktori
Istovremena primjena atorvastatina sa induktorima citohroma P450 3A
(npr. efavirenz, rifampicin, kantarion) može dovesti do varijabilnog
smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog
mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citohrom P450 3A i
inhibicija hepatocitnog transportera preuzimanja OATP1B1) preporučuje se
istovremena primjena rifampicina i atorvastatina, jer ako je odložena
primjena atorvastatina poslije primjene rifampicina dolazi do značajne
redukcije koncentracije atorvastatina u plazmi. Efekat rifampicina na
koncentraciju atorvastatina u hepatocitima nije poznat, zato, ukoliko se
istovremena primjena ova dva lijeka ne može izbjeći, pacijenta treba
pažljivo pratiti da bi se utvrdila efikasnost lijeka.
Inhibitori transportnih proteina
Inhibitori transportnih proteina (npr. ciklosporin) mogu dovesti do
povećanja sistemske izloženosti atorvastatinu (vidjeti Tabelu 1). Nije
poznat efekat inhibicije hepatocitnog transportera preuzimanja na
koncentracije atorvastatina u hepatocitima. U slučaju da se istovremena
primjena ne može izbjeći, preporučuje se smanjenje doze i kliničko
praćenje efikasnosti liječenja (vidjeti Tabelu 1).
Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline
Upotreba fibrata kao monoterapije se ponekad dovodi u vezu sa događajima
povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka
ovih događaja može biti povećan kod istovremene primjene derivata
fibrinske kiseline sa atorvastatinom. Ukoliko se istovremena primjena ne
može izbjeći, treba primijeniti najniže doze atorvastatina kojima se
postižu terapijski ciljevi i obezbijediti odgovarajuće praćenje
pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4).
Ezetimib
Upotreba ezetimiba kao monoterapije se dovodi u vezu sa događajima
povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka
ovih događaja može biti povećan pri istovremenoj upotrebi ezetimiba i
atorvastatina. Preporučuje se odgovarajući klinički nadzor pacijenta.
Holestipol
Plazma koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita je
bila snižena (otprilike za 25%) kada je holestipol primijenjen
istovremeno sa atorvastatinom. Međutim, efekti na lipide su bili
izraženiji kada su atorvastatin i holestipol uzimani istovremeno, nego
kada su uzimani pojedinačno.
Fusidinska kiselina
Rizik od miopatije koja uključuje rabdomiolizu može biti povećan pri
istovremenoj primjeni fusidinske kiseline za sistemsku primjenu i
statina. Mehanizam ove interakcije (da li je farmakodinamska ili
farmakokinetička, ili obje) još uvijek nije poznat. Prijavljeni su
slučajevi rabdomiolize (uključujući i slučajeve sa fatalnim ishodom) kod
pacijenata koji primaju ovu kombinaciju.
Ako je sistemsko liječenje fusidinskom kiselinom neophodno, terapija
atorvastatinom treba biti obustavljena tokom trajanja terapije
fusidinskom kiselinom (vidjeti odjeljak 4.4).
Kolhicin
Iako studije interakcija između atorvastatina i kolhicina nijesu
sprovedene, zabilježeni su slučajevi miopatije prilikom istovremene
primjene atorvastatina sa kolhicinom, pa se preporučuje oprez prilikom
propisivanja kombinacije ova dva lijeka.
Dejstvo atorvastatina na istovremeno primijenjene ljekove
Digoksin
Kada se primijene ponovljenih doza digoksina i 10 mg atorvastatina
istovremeno, koncentracije digoksina u plazmi u stanju ravnoteže bile su
blago povišene. Pacijente koji primaju digoksin treba kontrolisati na
odgovarajući način.
Oralni kontraceptivi
Istovremena primjena atorvastatina sa oralnim kontraceptivima povećava
koncentracije noretindrona i etinilestradiola u plazmi.
Varfarin
U kliničkoj studiji kod pacijenata koji su primali hroničnu terapiju
varfarinom, istovremena primjena 80 mg atorvastatina dnevno je izazvala
neznatno smanjenje protrombinskog vremena od oko 1,7 sekundi tokom prva
četiri dana primjene, a vrijednosti su se vratile na normalu tokom 15
dana terapije atorvastatinom. Iako su zabilježeni samo veoma rijetki
klinički značajni slučajevi interakcija sa antikoagulansima, prije
započinjanja terapije atorvastatinom, kao i periodično tokom terapije,
treba odrediti protrombinsko vrijeme kod pacijenata koji su na terapiji
antikoagulansima da bi se osiguralo da ne dolazi do značajnih izmjena
protrombinskog vremena. Kada se uspostavi stabilno protrombinsko
vrijeme, treba ga kontrolisati u intervalima koji se inače preporučuju
pri primjeni kumarinskih antikoagulanasa. Istu proceduru treba ponoviti
i ukoliko se mijenja doza atorvastatina ili se prekida njegova primjena.
Primjena atorvastatina kod pacijenata koji ne primaju antikoagulanse
nije dovedena u vezu sa krvarenjem niti promjenama protrombinskog
vremena.
Tabela 1: Dejstva istovremeno primijenjenih ljekova na farmakokinetiku
atorvastatina
+-------------------+-------------------------------------------------------------------+
| Istovremeno | Atorvastatin |
| primijenjeni | |
| lijek i režim | |
| doziranja | |
| +------------------+------------------+-----------------------------+
| | Doza (mg) | Promjena | Klinička preporuka^(#) |
| | | AUC-a^(&) | |
+:==================+:=================+:=================+:============================+
| Tipranavir 500 mg | 1. dan 40 mg, | ↑ 9,4 puta | U slučaju da je istovremena |
| dva puta dnevno/ | 20. dan 10 mg | | primjena sa atorvastatinom |
| Ritonavir 200 mg | | | neophodna, ne smije se |
| dva puta dnevno, | | | preći doza od 10 mg |
| 8 dana ( 14. do | | | atorvastatina dnevno. |
| 21. dan) | | | Preporučuje se kliničko |
| | | | praćenje pacijenata. |
+-------------------+------------------+------------------+ |
| Telaprevir 750 mg | 20 mg, | ↑ 7,9 puta | |
| svakih 8 sati, 10 | pojedinačna doza | | |
| dana | | | |
+-------------------+------------------+------------------+ |
| Ciklosporin 5,2 | 10 mg jednom | ↑ 8,7 puta | |
| mg/kg/dan, | dnevno tokom 28 | | |
| stabilna doza | dana | | |
+-------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Lopinavir 400 mg | 20 mg jednom | ↑ 5,9 puta | Nema posebnih preporuka. |
| dva puta dnevno/ | dnevno tokom 4 | | |
| Ritonavir 100 mg | dana | | Lijek Atordapin sadrži |
| dva puta dnevno, | | | 10 mg atorvastatina. |
| 14 dana | | | |
+-------------------+------------------+------------------+ |
| Klaritromicin 500 | 80 mg jednom | ↑ 4,4 puta | |
| mg dva puta | dnevno tokom 8 | | |
| dnevno, 9 dana | dana | | |
+-------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Sakvinavir 400 mg | 40 mg jednom | ↑ 3,9 puta | Nema posebnih preporuka. |
| dva puta dnevno/ | dnevno tokom 4 | | |
| Ritonavir (od | dana | | Lijek Atordapin sadrži |
| 5.-7.- dana 300 | | | 10 mg atorvastatina. |
| mg dva puta | | | |
| dnevno, 8. dana | | | |
| doza se poveća na | | | |
| 400 mg dva puta | | | |
| dnevno), od | | | |
| 4.-18. dana, 30 | | | |
| minuta nakon | | | |
| uzimanja | | | |
| atorvastatina | | | |
+-------------------+------------------+------------------+ |
| Darunavir 300 mg | 10 mg jednom | ↑ 3,3 puta | |
| dva puta dnevno/ | dnevno tokom 4 | | |
| | dana | | |
| Ritonavir 100 mg | | | |
| dva puta dnevno, | | | |
| 9 dana | | | |
+-------------------+------------------+------------------+ |
| Itrakonazol 200 | pojedinačna doza | ↑ 3,3 puta | |
| mg jednom dnevno, | od 40 mg | | |
| 4 dana | | | |
+-------------------+------------------+------------------+ |
| Fosamprenavir 700 | 10 mg jednom | ↑ 2,5 puta | |
| mg dva puta | dnevno tokom 4 | | |
| dnevno/ Ritonavir | dana | | |
| 100 mg dva puta | | | |
| dnevno, 14 dana | | | |
+-------------------+------------------+------------------+ |
| Fosamprenavir | 10 mg jednom | ↑ 2,3 puta | |
| 1400 mg dva puta | dnevno tokom 4 | | |
| dnevno, 14 dana | dana dana | | |
+-------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Nelfinavir 1250 | 10 mg jednom | ↑ 1,7 puta | Nema posebnih preporuka. |
| mg dva puta | dnevno tokom 28 | | |
| dnevno, 14 dana | dana | | |
+-------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Sok od | 40 mg, | ↑ 37% | Ne preporučuje se |
| grejpfruta, 240 | pojedinačna doza | | istovremeni unos velikih |
| ml jednom dnevno | | | količina soka od grejpfruta |
| * | | | i atorvastatina. |
+-------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Diltiazem 240 mg | 40 mg, | ↑ 51% | Preporučuje se odgovarajuće |
| jednom dnevno, 28 | pojedinačna doza | | kliničko praćenje pacijenta |
| dana | | | pri započinjanju terapije |
| | | | ili podešavanju doze |
| | | | diltiazema. |
+-------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Eritromicin 500 | 10 mg, | ↑ 33%^ | Preporučuje se kliničko |
| mg četiri puta | pojedinačna doza | | praćenje ovih pacijenata. |
| dnevno, 7 dana | | | |
+-------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Cimetidin u dozi | 10 mg jednom | ↓ za manje od | Nema posebnih preporuka. |
| od 300 mg četiri | dnevno tokom 2 | 1%^ | |
| puta dnevno, 2 | nedjelje | | |
| sedmice | | | |
+-------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Antacidna | 10 mg jednom | ↓ 35%^ | Nema posebnih preporuka. |
| suspenzija | dnevno tokom 4 | | |
| magnezijum i | nedjelje | | |
| alumnijum | | | |
| hidroksida, 30 ml | | | |
| četiri puta | | | |
| dnevno, 2 | | | |
| nedjelje | | | |
+-------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Efavirenz 600 mg | 10 mg tokom 3 | ↓ 41% | Nema posebnih preporuka. |
| jednom dnevno, 14 | dana | | |
| dana | | | |
+-------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Rifampicin 600 mg | 40 mg | ↑ 30% | Ukoliko se istovremena |
| jednom dnevno, 7 | pojedinačna doza | | primjena ne može izbjeći, |
| dana (primijenjen | | | preporučuje se istovremeno |
| istovremeno sa | | | davanje atorvastatina sa |
| atorvastatinom) | | | rifampicinom uz kliničko |
| | | | praćenje pacijenata. |
+-------------------+------------------+------------------+ |
| Rifampicin 600 mg | 40 mg | ↓ 80% | |
| jednom dnevno, 5 | pojedinačna doza | | |
| dana (odvojene | | | |
| doze) | | | |
+-------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Gemfibrozil 600 | 40 mg | ↑ 35% | Preporučuje se kliničko |
| mg dva puta | pojedinačna doza | | praćenje ovih pacijenata. |
| dnevno, 7 dana | | | |
+-------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Fenofibrate 160 | 40 mg | ↑ 3% | Preporučuje se kliničko |
| mg jednom dnevno, | pojedinačna doza | | praćenje ovih pacijenata. |
| 7 dana | | | |
+-------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Boceprevir 800 mg | 40 mg | ↑ 2,3 puta | Preporučuju se manje |
| tri puta na dan, | pojedinačna doza | | početne doze i kliničko |
| 7 dana | | | praćenje pacijenata. Doza |
| | | | atorvastatina ne smije da |
| | | | bude veća od 20 mg dnevno |
| | | | tokom istovremene primjene |
| | | | sa boceprevirom. |
+-------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
^(&) Podaci prikazani kao x-puta povećanje predstavljaju odnos između
istovremene primjene ljekova i primjene samo atorvastatina (npr.1-put =
nema promjene). Podaci prikazani u % predstavljaju % razlike u odnosu na
primjenu samo atorvastatina (npr. 0% = nema promjene)
^(#) Podatke o kliničkom značaju vidjeti u odjeljcima 4.4 i 4.5.
^(*) Sadrži jednu ili više supstanci koje inhibiraju CYP3A4 te u plazmi
može povećati koncentracije ljekova koji se metabolišu putem CYP3A4.
Konzumacija jedne čaše (240 ml) soka od grejpfruta dovela je do
smanjenja površine ispod krive aktivnoga ortohidroksi metabolita od
20,4%, (AUC; od eng. Area under Curve). Konzumacija velikih količina
soka od grejpfruta (preko 1,2 i dnevno kroz 5 dana) povećala je AUC
atorvastatina 2,5 puta kao i PIK aktivnih supstanci (atorvastatina i
metabolita).
^(^) Ukupna ekvivalentna aktivnost atorvastatina
Porast vrijednosti označen je oznakom “↑”, a njeno smanjenje oznakom “↓”
Tabela 2: Dejstvo atorvastatina na farmakokinetiku istovremeno
primijenjenih ljekova
+--------------+-------------------------------------------------------------------+
| Atorvastatin | Istovremeno primijenjeni lijek |
| i režim | |
| doziranja | |
| +-------------------------+--------------------+--------------------+
| | Lijek/Doza (mg) | Promjena AUC-a^(&) | Klinička preporuka |
+==============+=========================+====================+:===================+
| 80 mg jednom | Digoksin 0,25 mg jednom | ↑ 15% | Pacijente na |
| dnevno tokom | dnevno, 20 dana | | terapiji |
| 10 dana | | | digoksinom treba |
| | | | pratiti na |
| | | | odgovarajući |
| | | | način. |
+--------------+-------------------------+--------------------+--------------------+
| 40 mg jednom | Oralni kontraceptiv | ↑ 28% | Nema posebnih |
| dnevno tokom | jednom dnevno, 2 | | preporuka. |
| 22 dana | mjeseca | ↑ 19% | |
| | | | |
| | - noretindron 1 mg | | |
| | | | |
| | -etinil estradiol 35 µg | | |
+--------------+-------------------------+--------------------+--------------------+
| 80 mg jednom | * Fenazon, 600 mg | ↑ 3% | Nema posebnih |
| dnevno tokom | pojedinačna doza | | preporuka. |
| 15 dana | | | |
+--------------+-------------------------+--------------------+--------------------+
| 10 mg | Tipranavir 500 mg dva | Nema promjene | Nema posebnih |
| pojedinačna | puta dnevno/ritonavir | | preporuka. |
| doza | 200 mg dva puta dnevno | | |
| | tokom 7 dana | | |
+--------------+-------------------------+--------------------+--------------------+
| 10 mg, | Fosamprenavir 1400 mg | ↓ 27% | Nema posebnih |
| jednom | dva puta dnevno tokom | | preporuka. |
| dnevno tokom | 14 dana | | |
| 4 dana | | | |
+--------------+-------------------------+--------------------+--------------------+
| 10 mg, | Fosamprenavir 700 mg | Nema promjene | Nema posebnih |
| jednom | dva puta | | preporuka. |
| dnevno tokom | dnevno/ritonavir 100 mg | | |
| 4 dana | dva puta dnevno tokom | | |
| | 14 dana | | |
+--------------+-------------------------+--------------------+--------------------+
^(&) Podaci prikazani u % predstavljaju % razlike u odnosu na primjenu
samo atorvastatina (npr. 0% = nema promjene).
^(*) Istovremena primjena ponovljenih doza atorvastatina i fenazona
pokazala je mali mali uticaj na klirens fenazona, ili uticaj koji se ne
može detektovati .
Porast vrijednosti označen je oznakom “↑”, a njeno smanjenje oznakom “↓”
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Lijek Atordapin je kontraindikovan tokom trudnoće i dojenja.
Žene u generativnom dobu
Žene u generativnom dobu treba da koriste adekvatne metode kontracepcije
tokom terapije (vidjeti odjeljak 4.3).
Trudnoća
Bezbjednost primjene atorvastatina u trudnoći nije ustanovljena. Ne
postoje kontrolisane studije primjene atorvastatina kod trudnica.
Prijavljeni su rijetki izvještaji o kongenitalnim anomalijama nakon
intrauterine izloženosti inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Studije na
životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost lijeka (vidjeti
odjeljak 5.3).
Terapija majke atorvastatinom može dovesti do smanjenja vrijednosti
mevalonata, prekursora u biosintezi holesterola, kod fetusa. S obzirom
da je ateroskleroza hroničan proces, prekid primjene ljekova za
smanjenje holesterola tokom trudnoće imao bi mali uticaj na dugoročni
rizik koji je u vezi sa primarnom hiperholesterolemijom.
Iz tog razloga lijek Atordapin ne treba koristiti kod žena koje su
trudne, pokušavaju da zatrudne ili se sumnja na trudnoću. Terapiju
lijekom Atordapin treba obustaviti tokom trudnoće ili dok se ustanovi da
žena nije trudna (vidjeti odjeljak 4.3).
U slučaju da se za vrijeme terapije ustanovi trudnoća, lijek Atordapin
se mora odmah ukinuti.
Dojenje
Utvrđena je prisutnost amlodipina kod djece koju su dojile žena liječene
amlodipinom. Uticaj amlodipina na dojenčad nije poznat. Nije poznato da
li se amlodipin ili atorvastatin/metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.
Kod pacova, koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u
plazmi je slična koncentraciji u mlijeku (vidjeti odjeljak 5.3). Zbog
moguće pojave ozbiljnih neželjenih reakcija, žene koje su na terapiji
lijekom Atordapin ne smiju da doje (vidjeti odjeljak 4.3). Primjena
atorvastatina je kontraindikovana tokom perioda dojenja (vidjeti
odjeljak 4.3).
Plodnost
Atorvastatin nije imao uticaja na plodnost mužjaka i ženki u studijama
na životinjama (vidjeti odjeljak 5.3).
Reverzibilne biohemijske promjene glave spermatozoida zabilježene su kod
nekih pacijenata liječenih blokatorima kalcijumskih kanala. Klinički
podaci su nedovoljni da bi se procijenio mogući uticaj amlodipina na
plodnost. U jednoj studiji na pacovima uočena su neželjena dejstva na
plodnost mužjaka (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije u cilju utvrđivanja uticaja lijeka Atordapin
na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.
Atorvastatin, aktivna supstanca lijeka Atordapin, ima zanemarljiv uticaj
na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.
Na osnovu farmakodinamskih osobina amlodipina, aktivne supstance lijeka
Atordapin, treba uzeti u obzir mogućnost pojave vrtoglavice, glavobolje,
zamora ili mučnine za vrijeme upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
(vidjeti odjeljak 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Bezbjednost primjene lijeka atorvastatin, amlodipin je evaluirana u
dvostruko-slijepim, placebo-kontrolisanim studijama na 1092 pacijenta,
liječenih istovremeno zbog hipertenzije i dislipidemije. U kliničkim
ispitivanjima sa lijekom atorvastatin,amlodipin nijesu zapažena posebna
neželjena dejstva specifično povezana sa kombinacijom aktivnih supstanci
lijeka. Prijavljeni neželjeni događaji su bili ograničeni na one
prethodno prijavljene posebno za amlodipin i/ili atorvastatin (vidjeti
pojedinačne neželjene događaje u Tabeli ispod).
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, prekid terapije zbog neželjenih
događaja ili poremećaja laboratorijskih vrijednosti je bio potreban kod
5,1% pacijenata na terapiji amlodipinom i atorvastatinom, u poređenju sa
4% pacijenata u placebo grupi.
Prema MedDRA podjeli po organskim sistemima i učestalosti, neželjena
dejstva posebno za amlodipin i posebno za atorvastatin su sljedeća:
Veoma česta: ≥ 1/10, česta: ≥ 1/100 i <1/10, povremena: ≥ 1/1000 i
<1/100, rijetka: ≥ 1/10 000 i <1/1000, veoma rijetka: <1/10 000, nije
poznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
+:-------------------+:------------------------+:--------------+:--------------+
| Klasifikacija | Neželjena dejstva | Učestalost |
| organskih sistema | | |
| (MedDRA) | | |
| | +---------------+---------------+
| | | Amlodipin | Atorvastatin |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Infekcije i | Nazofaringitis | - | Često |
| infestacije | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Poremećaji krvi i | Leukopenija | Veoma rijetko | - |
| limfnog sistema | | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Trombocitopenija | Veoma rijetko | Rijetko |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Poremećaji imunog | Alergijska reakcija | Veoma rijetko | Često |
| sistema | | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Anafilaksija | - | Veoma rijetko |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Poremećaji | Hipoglikemija | - | Povremeno |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Hiperglikemija* | Veoma rijetko | Često |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Povećanje tjelesne mase | Povremeno | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Smanjenje tjelesne mase | Povremeno | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Anoreksija | - | Povremeno |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Psihijatrijski | Nesanica | Povremeno | Povremeno |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Promjene raspoloženja | Povremeno | - |
| | (uključujući | | |
| | anksioznost) | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Noćne more | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Depresija | Povremeno | Nije poznato |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Konfuzija | Rijetko | - |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | Somnolencija | Često | - |
| sistema | | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Vrtoglavica | Često | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Glavobolja (posebno na | Često | Često |
| | početku liječenja) | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Tremor | Povremeno | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Hipoestezija, | Povremeno | Povremeno |
| | parestezija | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Sinkopa | Veoma rijetko | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Hipertonija | Veoma rijetko | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Periferna neuropatija | Veoma rijetko | Rijetko |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Amnezija | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Disgeuzija | Povremeno | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Ekstrapiramidalni | Nije poznato | - |
| | sindrom | | |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Poremećaji oka | Zamagljen vid | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Poremećaji vida | Često | Rijetko |
| | (uključujući diplopiju) | | |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Poremećaji uha i | Tinitus | Povremeno | Povremeno |
| labirinta | | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Gubitak sluha | - | Veoma rijetko |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Kardiološki | Palpitacije | Često | - |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Aritmija (uključujući | Povremeno | - |
| | bradikardiju, | | |
| | ventrikularnu | | |
| | tahikardiju i atrijalnu | | |
| | fibrilaciju) | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Angina pectoris | Rijetko | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Infarkt miokarda | Veoma rijetko | - |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Vaskularni | Crvenilo praćeno | Često | - |
| poremećaji | osjećajem vrućine | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Hipotenzija | Povremeno | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Vaskulitis | Veoma rijetko | - |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Respiratorni, | Faringolaringealna bol | - | Često |
| torakalni i | | | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Epistaksa | - | Često |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Dispneja | Često | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Rinitis | Povremeno | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Kašalj | Povremeno | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Intersticijska bolest | - | Nije poznato |
| | pluća,posebno kod | | |
| | dugotrajnog liječenja | | |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Gastrointestinalni | Hiperplazija gingiva | Veoma rijetko | - |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Mučnina | Često | Često |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Bolovi u gornjem i | Često | Povremeno |
| | donjem abdomenu | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Povraćanje | Povremeno | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Dispepsija | Često | Često |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Poremećaji u | Često | - |
| | uobičajenom radu | | |
| | crijeva (uključujući | | |
| | dijareju i opstipaciju) | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Suva usta | Povremeno | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Dijareja, opstipacija, | - | Često |
| | flatulencija | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Gastritis | Veoma rijetko | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Pankreatitis | Veoma rijetko | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Podrigivanje | - | Povremeno |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Hepatobilijarni | Hepatitis | Veoma rijetko | Povremeno |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Holestaza | - | Rijetko |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Insuficijencija jetre | - | Veoma rijetko |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Žutica | Veoma rijetko | - |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Poremećaji kože i | Bulozni dermatitis | Veoma rijetko | Rijetko |
| potkožnog tkiva | uključujući multiformni | | |
| | eritem | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Quincke-ov edem | Veoma rijetko | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Multiformni eritem | Veoma rijetko | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Alopecija | Povremeno | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Purpura | Povremeno | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Promjena boje kože | Povremeno | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Pruritus | Povremeno | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Osip | Povremeno | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Hiperhidroza | Povremeno | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Egzantem | Povremeno | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Urtikarija | Povremeno | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Angioedem | Veoma rijetko | Rijetko |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Eksfolijativni | Veoma rijetko | - |
| | dermatitis | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Fotosenzitivnost | Veoma rijetko | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Stevens-Johnsonov | Veoma rijetko | Rijetko |
| | sindrom | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Toksična epidermalna | - | Rijetko |
| | nekroliza | | |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Poremećaji | Oticanje zglobova | Često | Često |
| mišićno-koštanog | (uključujući oticanje | | |
| sistema i vezivnog | gležnjeva) | | |
| tkiva | | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Mišićni grčevi, spazmi | Često | Često |
| | u mišićima | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Artralgija, mijalgija | Povremeno | Često |
| | (vidjeti dio 4.4.) | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Bol u leđima | Povremeno | Često |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Bol u vratu | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Bol u ekstremitetima | - | Često |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Mišićna slabost | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Miozitis (vidjeti dio | - | Rijetko |
| | 4.4.) | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Rabdomioliza, miopatija | - | Rijetko |
| | (vidjeti dio 4.4.) | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Tendinopatija, u | - | Rijetko |
| | rijetkim slučajevima | | |
| | ruptura tetive | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Imunski posredovana | - | Nije poznato |
| | nekrotizirajuća | | |
| | miopatija (vidjeti dio | | |
| | 4.4.) | | |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Poremećaji bubrega | Poremećaj mokrenja, | Povremeno | - |
| i urinarnog | nokturija, povećana | | |
| sistema | učestalost mokrenja | | |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Poremećaji | Impotencija | Povremeno | Povremeno |
| reproduktivnog | | | |
| sistema i dojki | | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Ginekomastija | Povremeno | Veoma rijetko |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | Edem | Veoma često | Povremeno |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Periferni edem | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Umor | Često | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Astenija | Često | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Bol u grudima | Povremeno | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Bol | Povremeno | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Malaksalost | Povremeno | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Pireksija | - | Povremeno |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Ispitivanja | Povećanje vrijednosti | Veoma rijetko | Često |
| | jetrenih enzima ALT, | | |
| | AST | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Povećanje nivoa CFK | - | Često |
| | (vidjeti dio 4.4.) | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Pozitivan nalaz | - | Povremeno |
| | leukocita u urinu | | |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
* dijabetes melitus je prijavljen prilikom terapije nekim statinima:
učestalost zavisi od prisustva odnosno odsustva faktora rizika (glukoza
u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/L, BMI>30 kg/m², povećane vrijednosti
triglicerida, anamneza hipertenzije).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema informacija o predoziranju lijekom Atordapin kod ljudi.
Amlodipin
Iskustva sa namjernim predoziranjem amlodipinom kod ljudi su ograničena.
Primjena velike doze može rezultirati prekomjernom perifernom
vazodilatacijom i mogućom refleksnom tahikardijom. Prijavljivana je
značajna i vjerovatno produžena sistemska hipotenzija, uključujući
stanje šoka sa fatalnim ishodom. Svaka hipotenzija izazvana
predoziranjem amlodipinom zahtijeva kardiološku obradu u jedinici
intenzivne njege.
Vazokonstriktor može biti od pomoći u normalizaciji vaskularnog tonusa i
krvnog pritiska. S obzirom da se amlodipin vezuje za proteine plazme u
visokom procentu, ne može se očekivati korist od dijalize.
Atorvastatin
Ne postoji specifična terapija kod predoziranja atorvastatinom. Ukoliko
dođe do predoziranja, pacijenta treba liječiti simptomatski i preduzeti
suportivne mjere, ako stanje pacijenta to zahtijeva. Treba uraditi
ispitivanje funkcije jetre i vrijednosti CFK u krvi. S obzirom da se
lijek u visokom procentu vezuje za proteine plazme, ne očekuje se da se
hemodijalizom značajno poveća klirens atorvastatina.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji modifikuju lipide (hipolipemici).
Ostale kombinacije inhibitora HMG CoA reduktaze, (atorvastatin i
amlodipin).
ATC kod: C10BX03
Mehanizam djelovanja
Lijek Atordapin ima dvostruki mehanizam dejstva: dejstvo amlodipina,
dihidropiridinskog antagoniste kalcijuma (antagonist jona kalcijuma ili
blokator sporih kalcijumskih kanala) i inhibitorno dejstvo atorvastatina
na enzim HMG-CoA reduktazu. Amlodipin, aktivna supstanca lijeka
Atordapin, inhibira transmembranski ulaz kalcijumskih jona u glatke
mišiće krvnih sudova i srčani mišić. Atorvastatin, takođe aktivna
supstanca lijeka Atordapin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA
reduktaze, enzima koji ograničava brzinu konverzije
3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzima A u mevalonat, prekursor sterola,
uključujući i holesterol.
Upotrebom lijeka Atordapin nije zapažena razlika u dejstvu amlodipina na
sistolni krvni pritisak, u poređenju sa dejstvom amlodipina
primijenjenog kao monoterapija.
Slično, upotrebom lijeka Atordapin nije zapažena razlika u dejstvu
atorvastatina na LDL-H, u poređenju sa dejstvom atorvastatina
primijenjenog kao monoterapija.
Anglo-skandinavska studija srčanih ishoda (ASCOT – Anglo-Scandinavian
Cardiac Outcomes Trial) je randomizovana 2x2 faktorijalno dizajnirana
studija koja je upoređivala dva antihipertenzivna terapijska režima
liječenja kod 19 257 pacijenata (grupa pacijenata kod kojih je snižavan
krvni pritisak – ASCOT-BPLA–blood pressure lowering arm), kao i efekat
dodatka 10 mg atorvastatina u poređenju sa placebom kod 10 305
pacijenata (grupa pacijenata kod kojih je snižavan nivo lipida u krvi –
ASCOT-LLA– lipid lowering arm) u cilju otkrivanja fatalnih i nefatalnih
koronarnih događaja.
Uticaj atorvastatina na fatalne i nefatalne koronarne događaje
procijenjivan je u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom
kontrolisanom ispitivanju (ASCOT-LLA) na 10 305 hipertenzivnih
pacijenata starosti 40- 79 godina, bez prethodnog infarkta miokarda ili
terapije angine pektoris, a kod kojih je ukupan holesterol (TH) iznosio
≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Kod svih pacijenta postojalo je najmanje 3 od
sljedećih predefinisanih kardiovaskularnih faktora rizika: muški pol,
godine starosti (≥55 godina), pušenje, dijabetes, prijevremena koronarna
bolest srca kod rođaka u prvom koljenu, TH:HDL ≥6, periferna vaskularna
bolest, hipertrofija lijeve komore, prethodni cerebrovaskularni događaj,
specifične nenormalnosti u EKG-u, proteinurija/albuminurija.
Pacijenti su liječeni antihipertenzivnim režimima zasnovanim na
amlodipinu (5-10 mg) ili atenololu (50-100 mg). Kako bi se postigle
ciljne vrijednosti krvnog pritiska (<140/90 mmHg za pacijente bez
dijabetesa, odnosno <130/80 mmHg za dijabetičare), u grupi koja je
dobijala amlodipin mogao se u terapiju dodati perindopril (4-8 mg), a u
grupi koja je dobijala atenolol bendroflumetijazid kalijum (1,25-2,5
mg). Treća linija terapije bio je doksazosin GITS (gastrointestinal
therapeutic system) (4-8 mg) u obje grupe. U grupi sa atorvastatinom
bilo je 5168 pacijenata (2584 pacijenata je dobijalo amlodipin, a 2584
atenolol), a u placebo grupi 5137 pacijenata (2554 je dobijalo
amlodipin, a 2583 atenolol).
Kombinacija amlodipina i atorvastatina imala je za posljedicu značajno
smanjenje rizika kompozitnog primarnog ishoda smrtonosne koronarne
bolesti srca i ne-smrtonosnog infarkta miokarda :
- 53% (95%-tni interval pouzdanosti 31% do 68%, p<0,0001) u poređenju sa
grupom amlodipin + placebo
- 39% (95%-tni interval pouzdanosti 8% do 59%, p<0,016) u poređenju sa
grupom atenolol + atorvastatin
Krvni pritisak se značajno smanjio u oba antihipertenzivna režima
liječenja, međutim, značajno više u režimu koji se zasnivao na
amlodipinu uz dodatak atorvastatina u odnosu na onaj koji se zasnivao na
atenololu uz dodatak atorvastatina ( -26,5/-15,6 mmHg u odnosu na
-24,7/-13,6 mmHg). Vrijednosti p za razlike između dvije grupe bile su
0,0036 (za sistolni krvni pritisak) i <0,0001 (za dijastolni krvni
pritisak).
Ispitivanje terapije antihipertenzivima i hipolipemicima u cilju
prevencije srčanih udara (The Antihypertensive and Lipid-Lowering
Treatment to Prevent Heart Attack Trial -ALLHAT)
Randomizovana, dvostruko slijepa studija nazvana “Ispitivanje terapije
antihipertenzivima i hipolipemicima u cilju prevencije srčanih udara
(ALLHAT)” sprovedena je sa ciljem da se uporedi efekat amlodipina ili
lizinoprila u odnosu na hlortalidon, kao prve linije terapije kod
pacijenata sa blagom do umjerenom hipertenzijom.
Ukupno 33 357 hipertenzivnih pacijenata starosti 55 godine i više je
randomizovano i praćeno prosječno 4,9 godina. Svi pacijenti su imali
najmanje jedan dodatni faktor rizika za razvoj koronarne bolesti srca
(CHD - cornary heart disease), uključujući: raniji infarkt miokarda ili
moždani udar (>6 mjeseci prije ovog ispitivanja) ili nalaze drugih
aterosklerotičnih kardiovaskularnih bolesti (51,5%), tip 2 dijabetes,
(36,1%), HDL--holesterol < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofija lijeve komore
koja je dijagnostikovana elektrokardiogramom ili ehokardiografijom
(20,9%), pušači (21,9%).
Primarni cilj je bio kompozitni, kombinacija fatalne koronarne bolesti
srca (CHD) ili nefatalnog infarkta miokarda. Kod 11,3% pacijenata u
amlodipinskoj grupi je postignut primarni cilj, u odnosu na 11,5%
pacijenata u hlortalidonskoj grupi (RR 0,98; 95% CI (0,90-1,07) p=0,65.
Među sekundarnim ciljevima:
- stopa smrtnosti usljed svih uzroka je bila 17,3% u hlortalidonskoj
grupi i 16,8% u amlodipinskoj grupi (amlodipin prema hlortalidonu RR
0,96; 95% CI (0,89-1,02) p=0,20)
- incidencija srčane insuficijencije (dijela kombinovanog
kardiovaskularnog primarnog cilja) je značajno veća u amlodipinskoj
grupi, u poređenju sa hlortalidonskom grupom (10,2% prema 7,7%, RR 1,38;
95% CI [1,25- 1,52] p<0,001).
Ispitivanje nije pokazalo prednost bilo kog lijeka u odnosu na primarni
cilj. Analiza postignutih rezultata je sugerisala da amlodipin redukuje
primarni cilj - fatalne CHD i nefatalni infarkt miokarda, kao i
sekundarni cilj - sve uzroke smrti, u sličnom stepenu kao i hlortalidon.
U studiji prevencije moždanih udara agresivnim snižavanjem nivoa
holesterola (SPARCL - Stroke Prevention by Aggressive Reduction in
Cholesterol Levels) ispitivano je dejstvo 80 mg atorvastatina dnevno ili
placeba kod 4731 pacijenata koji su u posljednjih 6 mjeseci imali
moždani udar ili prolazni ishemijski napad i nijesu bolovali od
koronarne srčane bolesti. Pacijenti, 60% muškog pola, uzrasta od 21 do
92 godine (srednji uzrast 63 godine) imali su prosječne osnovne
vrijednosti LDL-a 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Tokom terapije atorvastatinom
srednja vrijednost LDL-H iznosila je 73 mg/dl (1,9 mmol/l), a tokom
terapije placebom 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Srednje vrijeme praćenja
iznosilo je 4,9 godina.
Atorvastatin u dozi od 80 mg smanjuje rizik od fatalnih i nefatalnih
moždanih udara za 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 ili 0,84; 95%
CI, 0,71-0,99; p=0,03 nakon podešavanja za početne faktore) u odnosu na
placebo. Stopa smrtnosti usljed svih uzroka je bila 9,1% (216/2365) u
atorvastatinskoj grupi, dok je u placebo grupi bila 8,9% (211/2366).
U post hoc analizi, 80 mg atorvastatina smanjuje incidenciju ishemijskih
udara (218/2365, 9,2% naspram 274/2366, 11,6%, p=0,01) i povećava
incidenciju hemoragijskih udara (55/2365, 2,3% naspram 33/2366, 1,4%,
p=0,02) za placebo.
-Rizik od nastanka fatalnih hemoragijskih moždanih udara bio je veći kod
pacijenata koji su prije uključenja u studiju imali hemoragijski moždani
udar (7/45 za atorvastatin grupu naprema 2/48 za placebo grupu; HR 4,06;
95% CI, 0,84-19,57) a rizik od nastanka ishemijskih moždanih udara je
bio sličan u obje grupa (3/45 za atorvastatin naprema 2/48 za placebo;
HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
-Rizik od nastanka fatalnih hemoragijskih moždanih udara bio je veći kod
pacijenata koji su uključeni u studiju sa prethodno preležanim
lakunarnim infarktom (20/708 za atorvastatin grupu naprema 4/701 za
placebo grupu; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61); ali je rizik od nastanka
ishemijskog moždanog udara takođe bio manji kod ovih pacijenata (79/708
za atorvastatin grupu naprema 102/701 za placebo grupu; HR 0,76; 95% CI,
0,57-1,02). Moguće je da ukupni rizik od pojave moždanog udara raste kod
pacijenata sa prethodno preležanim lakunarnim infarktom, koji primaju
atorvastatin u dozi od 80 mg dnevno.
Ukupni mortalitet usljed svih uzroka je bio 15,6% (7/45) u atorvastatin
grupi naprema 10,4% (5/48) u podgrupi pacijenata sa već preležanim
hemoragijskim moždanim udarom. Ukupna stopa smrtnosti usljed svih uzroka
je bila 10,9% (77/708) za atorvastatin grupu naprema 9,1% (64/701) u
podgrupi pacijenata sa već preležanim lakunarnim infarktom.
5.2. Farmakokinetički podaci
Podaci o lijeku amlodipin, atorvastatin
Nakon oralne primjene zabilježene su dvije različite maksimalne
koncentracije u plazmi. Prva, u roku od 1-2 h od primjene se pripisuje
atorvastatinu, druga između 6 i 12 h nakon primjene se pripisuje
amlodipinu. Stepen i brzina resorpcije (bioraspoloživost) amlodipina i
atorvastatina iz lijeka Atordapin nijesu značajno drugačiji od
bioraspoloživosti amlodipina i atorvastatina pri istovremenoj primijeni
tableta amlodipina i atorvastatina.
Na bioraspoloživost amlodipina iz lijeka amlodipin/atorvastatin ne utiče
hrana. Iako prisustvo hrane smanjuje brzinu i stepen resorpcije
atorvastatina iz lijeka amlodipin/atorvastatin za približno 32%, odnosno
11%, procijenjeno prema vrijednostima Cmax i PIK, slično smanjenje
koncentracija u plazmi je zabilježeno u slučajevima kada atorvastatin
zbog prisustva hrane nije doveo do redukcije LDL-H (vidjeti kasnije).
Podaci o amlodipinu:
Resorpcija
Nakon oralne primjene terapijskih doza samog amlodipina, maksimalne
koncentracije u plazmi se postižu između 6 i 12 h nakon primjene.
Izračunato je da je apsolutna bioraspoloživost između 64 i 80%. Volumen
distribucije je približno 21 l/kg. Bioraspoloživost amlodipina nije
promijenjena u prisusustvu hrane.
Distribucija
In vitro ispitivanja s amlodipinom pokazala su da se otprilike 97,5%
lijeka u cirkulaciji vezuje za proteine plazme kod hipertenzivnih
pacijenata.
Biotransformacija
Amlodipin se intenzivno metaboliše u jetri (oko 90%) i konvertuje u
neaktivne metabolite.
Eliminacija
Eliminacija amlodipina iz plazme je dvofazna sa terminalnim poluvremenom
eliminacije od oko 30-50 h. Ravnotežne koncentracije u plazmi se postižu
poslije 7-8 dana kontinuiranog davanja. 10% nepromijenjenog amlodipina i
60% metabolita se eliminišu urinom.
Podaci o atorvastatinu
Resorpcija
Atorvastatin se brzo resorbuje, maksimalna koncentracija u plazmi se
postiže za 1-2 h. Stepen resorpcije se povećava proporcionalno dozi
atorvastatina. Apsolutna biorasploživost atorvastatina (nepromijenjenog
lijeka) je približno 12%, a sistemska raspoloživost inhibitorne
aktivnosti HMG-CoA reduktaze je približno 30%. Sistemska raspoloživost
je niska zbog presistemskog klirensa u gastrointestinalnoj sluznici
i/ili metabolizma prvog prolaza kroz jetru. Iako hrana smanjuje brzinu
resorpcije lijeka za približno 25% i stepen resorpcije za približno 9%
što je procijenjeno Cmax-om i PIK-om, smanjenje LDL-H je slično, bilo da
je atorvastatin dat sa hranom ili bez nje. Koncentracije atorvastatina u
plazmi su manje (približno 30% za C_(max) i PIK) nakon uzimanja lijeka
uveče u odnosu na jutarnju primjenu. Međutim, smanjenje LDL-H je isto
bez obzira na vrijeme primjene lijeka tokom dana.
Distribucija
Srednja vrijednost volumena distribucije atorvastatina je približno 381
l. Za proteine plazme se vezuje ≥ 95% atorvastatina.
Biotransformacija
Atorvastatin se intenzivno metaboliše u orto- i parahidroksilne derivate
i različite beta-oksidacione produkte. In vitro inhibicija HMG-CoA
reduktaze dejstvom orto-i parahidroksiliranih metabolita je ista kao
inhibicija do koje dovodi atorvastatin. Približno 70% cirkulišuće
inhibitorne aktivnosti za HMG-CoA reduktazu se pripisuje aktivnim
metabolitima.
Eliminacija
Atrorvastatin i njegovi metaboliti se primarno eliminišu putem žuči
nakon metabolizma u jetri i/ili ekstrahepatičkog metabolizam. Međutim,
izgleda da lijek ne podliježe značajnoj enterohepatičkoj recirkulaciji.
Srednja vrijednost poluvremena eliminacije atorvastatina iz plazme kod
ljudi je približno 14 h, ali je poluvrijeme inhibitorne aktivnosti za
HMG-CoA reduktazu 20-30 h zbog učešća aktivnih metabolita. Poslije
oralne primjene manje od 2% doze atorvastatina se otkrije u urinu.
Podaci o amlodipinu i atorvastatinu u posebnim populacijama
Starije osobe
Vrijeme postizanja maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi je
slično kod starijih i mladih osoba. Klirens amlodipina ima tendenciju
smanjenja sa posljedičnim povećanjem PIK i produženjem poluvremena
eliminacije kod starih pacijenata. Kod pacijenata sa kongestivnom
insuficijencijom srca zabilježeno je povećanje PIK i produženje
poluvremena eliminacije, što je i očekivano kod pacijenata ove starosne
grupe.
Koncentracije atorvastatina u plazmi su više (približno 40% za Cmax i
30% za PIK) kod zdravih starih osoba (starosti 65 i više godina) nego
kod odraslih mladih osoba. Klinički podaci ukazuju na veći stepen
sniženja LDL primjenom bilo koje doze atorvastatina u starijoj
populaciji, u poređenju sa mladim odraslim osobama (vidjeti odjeljak
4.4).
Pol
Koncentracije atorvastatina kod žena se razlikuju (približno 20% više za
Cmax i 10% niže za PIK) od onih kod muškaraca. Ove razlike nijesu
klinički značajne, ne dovode do klinički značajnih razlika u dejstvu na
lipide kod žena i muškaraca.
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika amlodipina nije značajno promijenjena kod oštećenja
bubrega. Amlodipin ne podliježe dijalizi. Zato pacijenti sa
insuficijencijom bubrega mogu uzimati uobičajenu inicijalnu dozu
amlodipina.
U studijama sa atorvastatinom, bubrežna oboljenja nijesu imala uticaj na
koncentraciju lijeka u plazmi ili na redukciju LDL-H pod dejstvom
atorvastatina. Zato, kod pacijenata sa poremećajem bubrežne funkcije
nije neophodno prilagođavanje doze atorvastatina.
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre imaju smanjen klirens amlodipina
sa posljedičnim povećanjem PIK za približno 40-60%. Terapijski odgovor
na atorvastatin nije promijenjen kod pacijenata sa umjerenim do teškim
poremećajem funkcije jetre, ali je izloženost lijeku znatno povećana.
Koncentracija atorvastatina u plazmi je značajno povećana (Cmax
približno 16 puta i PIK 11 puta) kod pacijenata sa hroničnim alkoholnim
oboljenjem jetre (Childs-Pugh B).
SLOC1B1 polimorfizam
Preuzimanje svih inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući i
atorvastatin, od strane ćelija jetre se vrši preko OATP1B1 transportnog
proteina. Kod pacijenata sa prisutnim polimorfizmom SLCO1B1 postoji
rizik od povećane izloženosti atorvastatinu, što može dovesti do
povećanog rizika od rabdomiolize (vidjeti odjeljak 4.4). Polimorfizam
gena koji kodira transportni protein OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan
je sa 2,4 puta većom sistemskom izloženošću atorvastatinu (PIK) u odnosu
na osobe koje nemaju ovu genotipsku varijantu (c.521TT). Kod ovih
pacijenata može doći i do genetički uslovljenog poremećaja hepatičkog
preuzimanja atorvastatina. Moguće posljedice po efikasnost nijesu
poznate.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nijesu sprovedene pretkliničke studije sa fiksnom kombinacijom
amlodipina i atorvastatina. Pretklinički podaci o amlodipinu bazirani na
konvencionalnim studijama bezbjednosti primjene, farmakologije,
toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog
potencijala, pokazuju da ne postoji poseban rizik za humanu populaciju.
U studijama reproduktivne toksičnosti sa amlodipinom, kod pacova je
zapaženo produženje trajanja okota i veći perinatalni mortalitet.
Atorvastatin nije bio genotoksičan (in vitro i in vivo) niti kancerogen
kod pacova. U dvogodišnjim studijama na miševima je utvrđena povećana
incidencija hepatocelularnog adenoma kod mužjaka i hepatocelularnog
karcinoma kod ženki nakon primjene maksimalnih doza, sa kojima je
sistemska izloženost lijeku bila 6-11 puta veća, u odnosu na najveće
humane doze bazirane na PIK (0-24). U studijama na životinjama je
dokazano da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu uticati na razvoj embriona
i fetusa. Kod pacova je usporen razvoj novorođenih potomaka i smanjeno
je postnatalno preživljavanje, kada su ženke bile izložene atorvastatinu
u dozama iznad 20 mg/kg/dnevno (klinička sistemska izloženost).
Koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u mlijeku
pacova je slična koncentraciji u plazmi ženki pacova. U dozama do 175 i
225 mg/kg/dnevno atorvastatin ne utiče na plodnost mužjaka i ženki, i ne
djeluje teratogeno.
Reproduktivna toksičnost
Reproduktivne studije na pacovima i miševima su pokazale odložen
porođaj, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje okota pri
primjeni doza koje su približno 50 puta veće od maksimalnih preporučenih
doza za ljude na osnovu mg/kg.
Uticaj na plodnost
Nije bilo uticaja na plodnost kod pacova tretiranih amlodipinom (mužjaci
64 dana, a ženke 14 dana prije parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta
veće* od maksimalne preporučene doze za čoveka, koja iznosi 10 mg, a na
osnovu mg/m² ). U drugoj studiji na pacovima u kojoj su mužjaci
tretirani amlodipin besilatom tokom 30 dana u dozama uporedivim sa onim
koje se primjenjuju kod ljudi na osnovu mg/kg, uočene su smanjene
vrijednosti folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i testosterona u
plazmi, kao i smanjena gustina sperme i smanjen broj zrelih
spermatozoida i Sertolijevih ćelija.
Karcinogeneza, mutageneza
Kod pacova i miševa koji su dobijali amlodipin putem hrane tokom dvije
godine u koncentracijama koje omogućavaju doze od 0,5; 1,25 i 2,5
mg/kg/dan nijesu uočeni dokazi o kancerogenosti. Najviša doza (za miševe
približna, a za pacove dva puta veća* od maksimalne preporučene kliničke
doze od 10 mg na osnovu mg/m² ) bila je blizu maksimalne podnošljive
doze za miševe ali ne i za pacove. Studije mutagenosti nijesu otkrile sa
lijekom povezane efekte na nivou gena ili hromozoma.
* Računato na težinu pacijenta od 50 kg
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro:
Polisorbat 80;
Kalcijum karbonat;
Kroskarmeloza natrijum;
Hidroksipropil celuloza;
Celuloza, mikrokristalna;
Skrob, preželatinizirani;
Magnezijum stearat;
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni.
Film omotač tablete 10 mg + 5 mg:
Hipromeloza 6cp;
Titan dioksid (E171);
Talk;
Propilen glikol (E1520).
Film omotač tablete 10 mg + 10 mg:
Polivinil alkohol;
Titan dioksid (E171);
Makrogol 3000;
Talk;
boja Indigo carmine aluminium lake (E132).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvajte na temperaturi do 30ºC u originalnom pakovanju radi
zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (OPA/Al/PVC folija i aluminijumska folija): 30 (3x10) film
tableta, u kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih zahtjeva.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Atordapin®, film tableta, 10 mg + 5 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/19/266 - 7505
Atordapin®, film tableta, 10 mg + 10 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 2030/19/267 - 7506
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Atordapin®, film tableta, 10 mg + 5 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
31.07.2019. godine
Atordapin®, film tableta, 10 mg + 10 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 31.07.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2019. godine
1. NAZIV LIJEKA
Atordapin^(®) 10 mg + 5 mg film tableta
Atordapin^(®) 10 mg + 10 mg film tableta
INN: atorvastatin, amlodipin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 10 mg atorvastatina u obliku atorvastatin
kalcijum trihidrata i 5 mg ili 10 mg amlodipina u obliku amlodipin
besilata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Atordapin, film tablete 10 mg + 5 mg su bijele, okrugle, bikonveksne
film tablete, sa ukošenim ivicama.
Atordapin, film tablete 10 mg + 10 mg su plave, okrugle, bikonveksne
film tablete, sa ukošenim ivicama.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Atordapin je indikovan za prevenciju kardiovaskularnih događaja
kod hipertenzivnih pacijenata sa tri istovremena kardiovaskularna
faktora rizika, sa normalnim do blago povećanim vrijednostima
holesterola, bez klinički dokazane koronarne bolesti srca gdje se
kombinovana primjena amlodipina i male doze atorvastatina smatra
pogodnom i u skladu sa važećim vodičem za liječenje (vidjeti odjeljak
5.1).
Lijek Atordapin treba koristiti kada je odgovor na dijetu i druge
nefarmakološke mjere neadekvatan.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena početna doza je 10 mg + 5 mg jednom dnevno.
Ako se utvrdi da je potrebna bolja kontrola krvnog pritiska, može se
primijeniti doza od 10 mg + 10 mg jednom dnevno.
Lijek Atordapin se može koristiti sam ili u kombinaciji sa drugim
antihipertenzivnim ljekovima, ali se ne smije uzimati sa drugim
blokatorom kalcijumskih kanala, ili drugim statinom.
Oštećenje bubrega
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega nije potrebno podešavanje
doze (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Oštećenje jetre
Lijek Atordapin je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem
jetre (vidjeti odjeljak 4.3).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Atordapin kod djece i adolescenata
nijesu utvrđeni. Zbog toga se ne preporučuje primjena lijeka Atordapin u
ovim populacijama.
Stariji bolesnici
Nije potrebno podešavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti odjeljak
5.2)
Primjena u kombinaciji sa drugim ljekovima
Ako je neophodna istovremena primjena atorvastatina sa ciklosporinom, u
tom slučaju doza atorvastatina ne bi trebalo da bude veća od 10 mg
(vidjeti odjeljak 4.5).
Način primjene
Lijek Atordapin se primjenjuje oralno. Lijek se može primjenjivati u
bilo koje doba dana, sa ili bez hrane.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Atordapin je kontraindikovan kod pacijenata:
- koji su preosjetljivi na dihidropiridine*, aktivne supstance amlodipin
i atorvastatin ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku
6.1;
- koji imaju aktivno oboljenje jetre ili nerazjašnjeno perzistentno
povećanje serumskih transimanaza koje je tri puta veće od gornje granice
normalnih vrijednosti;
- tokom trudnoće i dojenja, kao i kod žena u generativnom dobu, koje ne
preduzimaju adekvatne mjere kontracepcije (vidjeti odjeljak 4.6);
- u kombinaciji sa itrakonazolom, ketokonazolom, telitromicinom (vidjeti
odjeljak 4.5);
- koji imaju tešku hipotenziju ;
- koji imaju šok (uključujući kardiogeni šok);
- koji imaju opstrukciju izlaznog dijela lijeve komore (npr. aortna
stenoza visokog stepena);
- koji imaju hemodinamski nestabilnu srčanu insuficijenciju nakon
akutnog infarkta miokarda.
*amlodipin je dihidropiridinski blokator kalcijumskih kanala.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Srčana insuficijencija
Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba liječiti sa oprezom. U
dugotrajnoj, placebo-kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom
srčanom insuficijencijom (NYHA klase III i IV) zabilježena je veća
incidencija edema pluća u grupi koja je primala amlodipin u odnosu na
placebo (vidjeti odjeljak 5.1). Blokatore kalcijumskih kanala,
uključujući amlodipin, treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa
kongestivnom srčanom insuficijencijom zbog mogućeg povećanja rizika od
budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.
Dejstvo na jetru
Prije početka terapije treba uraditi funkcionalne testove jetre, poslije
toga periodično. Testove uraditi i kod pacijenata kod kojih se pojavi
bilo koji znak ili simptom koji ukazuje na oštećenje jetre. U slučaju
povećanja nivoa transaminaza, kontrole treba raditi do normalizacije
promijenjenih vrijednosti.
Ukoliko se vrijednosti ALT i AST tri puta veće od gornje granice
normalnih vrijednosti trajno održavaju, liječenjese mora prekinuti.
Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo i vrijednosti PIK su
povećane kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, i za ove pacijente
nijesu ustanovljene preporuke za doziranje. Liječenje amlodipinom stoga
treba započeti najnižom dozom i uz oprez, na početku liječenja i nakon
povećanja doze.
Zbog aktivne supstance atorvastatin, lijek Atordapin treba
upotrebljavati sa oprezom kod pacijenata koji konzumiraju veće količine
alkohola, kod pacijenata sa oštećenjem jetre i/ili onih koji imaju
oboljenje jetre u anamnezi.
Dejstvo na skeletne mišiće
Kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze i atorvastatin može djelovati
na skeletne mišiće i izazvati mialgiju, miozitis i miopatiju koja
rijetko može progredirati do rabdomiolize, koju karakteriše značajno
povećanje vrijednosti kreatin fosfokinaze (CFK) (> 10 puta veće od
gornje granice normalnih vrijednosti), mioglobinemija i mioglobinurija,
što može dovesti do insuficijencije bubrega i može biti fatalno u
rijetkim slučajevima.
Redovna kontrola vrijednosti CFK ili drugih mišićnih enzima se ne
preporučuje kod asimptomatskih pacijenata koji uzimaju statine. Međutim,
kontrola CFK se preporučuje prije početka primjene bilo kog statina kao
i za vrijeme liječenja, kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za
razvoj rabdomiolize i kod onih sa mišićnim simptomima koji se mogu
razviti i tokom liječenja (vidjeti niže).
Postoje veoma rijetki izvještaji o pojavi imunski posredovane
nekrotizirajuće miopatije (engl. immunemediated necrotizing myopathy -
IMNM) tokom ili nakon terapije nekim statinima. Kliničke karakteristike
imunski posredovane nekrotizirajuće miopatije su perzistentna slabost
proksimalnih mišića i povećane vrijednosti kreatin kinaze u serumu, koje
se odražavaju i poslije prekida terapije statinima.
Prije terapije
Lijek Atordapin treba propisivati sa oprezom kod pacijenata sa
predisponirajućim faktorima za rabdomiolizu. Vrijednosti kreatinin
fosfokinaze (CFK) treba kontrolisati prije početka terapije statinima u
sljedećim situacijama:
- oštećenje funkcije bubrega;
- hipotireoidizam;
- lična ili porodična anamneza o nasljednim mišićnim poremećajima;
- raniji anamnestički podaci o mišićnoj toksičnosti koja je izazvana
statinom ili fibratom;
- prethodna bolest jetre i/ili konzumiranju većih količina alkohola;
- kod starijih osoba (preko 70 godina), neophodno je razmotriti potrebu
za određivanjem CFK, s obzirom na prisustvo drugih predisponirajućih
faktora za pojavu rabdomiolize;
- u situacijama kada može doći do povećanja koncentracije atorvastatina
u plazmi, npr. kod interakcija (vidjeti odjeljak 4.5) i posebnih
populacija uključujući genetske subpopulacije (vidjeti odjeljak 5.2).
U ovakvim situacijama treba procijeniti odnos rizika i moguće koristi
primjene terapije.
Preporučuje se regularna klinička kontrola.
Ako je bazalna vrijednost CFK značajno povećana (> 5 puta u odnosu na
gornju granicu normalnih vrijednosti), terapija se ne smije započinjati.
Mjerenje kreatin fosfokinaze
Kreatin fosfokinazu (CFK) ne treba mjeriti nakon napornog opterećenja
ili u prisustvu bilo kog vjerovatnog alternativnog uzroka povećanja CFK,
pošto ovo otežava interpretaciju vrijednosti. Ako je bazalna vrijednost
CFK značajno povećana (> od 5 puta u odnosu na gornju granicu normalne
vrijednosti), vrijednosti treba sistematično mjeriti tokom 5-7 sljedećih
dana da bi se rezultati potvrdili.
Za vrijeme terapije
Pacijent mora biti upućen da odmah prijavi neobjašnjive mišićne bolove,
mišićne grčeve ili slabost mišića, posebno ako su praćeni groznicom i
opštom malaksalošću.
Ako se ovakvi simptomi jave dok pacijent uzima lijek Atordapin, treba
izmjeriti vrijednost CFK. Ukoliko se nađe značajno povećana vrijednost
(> od 5 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrijednosti), terapija
se mora prekinuti.
Ako su mišićni simptomi ozbiljni i izazivaju neprijatnost tokom dana,
čak i ako je vrijednost CFK povećana 5 puta ili manje u odnosu na gornju
granicu normalnih vrijednosti, mora se razmotriti prekid terapije.
Ako se simptomi povuku i vrijednost CFK normalizuje, tada se može
razmotriti ponovno uvođenje lijeka Atordapin u najmanjoj dozi uz strogu
kontrolu.
Lijek Atordapin treba ukinuti ako se pojavi klinički značajno povećanje
CFK (> 10 x gornje granice normalnih vrijednosti), kao i u slučaju da se
ustanovi rabdomioliza ili se na nju sumnja.
Nije zabilježen uticaj amlodipina na rezultate laboratorijskih
parametara.
Istovremena terapija drugim ljekovima
Kao i sa drugim ljekovima iz grupe statina, rizik od rabdomiolize se
povećava kada se lijek Atordapin primijeni istovremeno sa određenim
ljekovima koji mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi kao
što su: snažni inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina (npr.
ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol,
ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori
HIV-proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir i dr.).
Rizik od miopatije može biti povećan kod istovremene upotrebe
gemfibrozila i drugih derivata fibrinske kiseline, boceprevira,
eritromicina, niacina, ezetimiba, kolhicina, telaprevira ili
tipranavir/ritonavir kombinacije. Ukoliko je moguće, treba razmotriti
primjenu alternativne terapije.
U slučajevima da je istovremena primjena lijeka Atordapin sa ovim
ljekovima neophodna, treba pažljivo procijeniti potencijalnu korist i
rizik od istovremene terapije i obezbijediti odgovarajući klinički
nadzor ovih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.5).
Lijek Atordapin se ne smije istovremeno primjenjivati sa formulacijama
fusidinske kiseline sa sistemskim dejstvom, kao ni 7 dana nakon obustave
terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je
sistemska upotreba fusidinske kiseline neophodna, potrebno je obustaviti
primjenu statina tokom trajanja liječenja fusidinskom kiselinom.
Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i slučajeve sa
fatalnim ishodom) kod pacijenata koji u kombinaciji primaju fusidinsku
kiselinu i statine (vidjeti odjeljak 4.5). Ukoliko se kod pacijenata
ispolje simptomi mišićne slabosti, bola ili osjetljivosti, treba ih
savjetovati da odmah potraže medicinsku pomoć.
Primjena statina se može ponovo uvesti sedam dana nakon posljednje doze
fusidinske kiseline.
U izuzetnim okolnostima, kada je neophodna produžena sistemska primjena
fusidinske kiseline, npr. za liječenje ozbiljnih infekcija, potreba za
istovremenom primjenom lijeka Atordapin i fusidinske kiseline se treba
razmatrati od slučaja do slučaja uz stalno praćenje od strane ljekara.
Prevencija moždanog udara agresivnom smanjivanjem nivoa holesterola
(engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels -
SPARCL)
Post hoc analiza podtipova moždanog udara kod ispitanika bez koronarne
bolesti srca koji su nedavno imali moždani udar ili prolazni ishemijski
napad, i koji su započeli terapiju atorvastatinom 80 mg, otkrila je veću
učestalost hemoragijskih moždanih udara u grupi koja je primala
atorvastatin 80 mg u odnosu na placebo. Povećan rizik je posebno
primijećen kod pacijenata koji su prije uključenja u studiju imali
hemoragijski ili lakunarni moždani udar. Za pacijente sa prethodnim
hemoragijskim ili lakunarnim moždanim udarom, odnos rizika i koristi
primjene atorvastatina 80 mg nije sa sigurnošću utvrđen, pa potencijalni
rizik od hemoragijskog moždanog udara treba pažljivo razmotriti prije
početka terapije (vidjeti odjeljak 5.1).
Intersticijska bolest pluća
Rijetki slučajevi intersticijske bolesti pluća prijavljeni su kod
primjene nekih statina, naročito tokom dugotrajne terapije (vidjeti
odjeljak 4.8). Simptomi uključuju dispneju, neproduktivan kašalj i
poremećaj opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak tjelesne mase i
povišenu tjelesnu temperaturu). Ukoliko se kod pacijenta posumnja na
razvoj intersticijske bolesti pluća, terapija statinom mora se odmah
prekinuti.
Dijabetes melitus
Postoje dokazi koji ukazuju da statini, kao grupa ljekova, povećavaju
koncentraciju glukoze kod nekih pacijenata sa visokim rizikom od razvoja
dijabetesa, što može dovesti do vrijednosti hiperglikemije koja
zahtijeva odgovarajuće liječenje. U odnosu na činjenicu da statini
smanjuju vaskularni rizik, procijenjeno je da to ne treba da bude razlog
za prekid terapije. Kod pacijenata sa rizikom (glukoza natašte 5,6 – 6,9
mmol/l, BMI > 30 kg/m2 , povećane vrijednosti triglicerida,
hipertenzija) treba pratiti klinički status i biohemijske parametre u
skladu sa nacionalnim vodičima.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije koje se odnose na kombinaciju aktivnih supstanci lijeka
Podaci iz studije lijek-lijek interakcije koje su uključile 10 mg
amlodipina i 80 mg atorvastatina kod zdravih osoba, pokazuju da
farmakokinetika amlodipina nije izmijenjena kada se ljekovi daju
istovremeno. Nije primijećen uticaj amlodipina na Cmax atorvastatina,
ali je PIK vrijednost atorvastatina bila povećana za 18% (IC_(90%)
[109-127%]) u prisusutvu amlodipina.
Nijesu sprovedene studije interakcije lijeka amlodipin/atorvastatin i
drugih ljekova iako su sprovedena ispitivanja sa pojedinačnim sastojcima
amlodipinom i atorvastatinom kako je i opisano u nastavku.
Interakcije koje se odnose na amlodipin
Kombinacija koja se ne preporučuje:
Dantrolen (infuzija): Nakon primjene verapamila i dantrolena intravenski
kod životinja, uočene su letalne ventrikularne fibrilacije i
kardiovaskularni kolaps povezani sa hiperkalijemijom. Usljed rizika od
hiperkalijemije, preporučuje se da se istovremena primjena blokatora
kalcijumskih kanala kao što je amlodipin izbjegava kod pacijenata koji
su skloni razvoju maligne hipertermije, kao i u terapiji zbrinjavanja
maligne hipertermije. Zbog toga, kombinaciju amlodipina i dantrolena
treba izbjegavati (vidjeti odjeljak 4.4).
Kombinacije koje zahtijevaju oprez
Baklofen:
Pojačanje antihipertenzivnog efekta. Potrebna je kontrola arterijskog
pritiska i ako je neophodno podešavanje doze antihipertenzivnog lijeka.
CYP3A4 inhibitori
Istovremena primjena amlodipina sa jakim ili umjerenim CYP3A4
inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antigljivični ljekovi,
makrolidni antibiotici kao što su eritromicin i klaritromicin, verapamil
ili diltiazem) mogu dovesti do značajnog povećanja izloženosti
amlodipinu što dovodi do povećanog rizika od hipotenzije. Kliničke
posljedice ovih farmakokinetičkih varijacija su izraženije kod starijih
pacijenata, što može zahtijevati klinički nadzor i podešavanje doze
lijeka.
CYP3A4 induktori
Nijesu dostupni podaci o uticaju CYP3A4 induktora na amlodipin.
Istovremena primjena CYP3A4 induktora (npr. rifampicin, kantarion) može
dovesti do sniženih vrijednosti koncentracije amlodipina u plazmi.
Potreban je oprez prilikom istovremene primjene amlodipina sa CYP3A4
induktorima. Ne preporučuje se primjena amlodipina sa grejpfrutom ili
sokom od grejpfruta jer to može dovesti do povećane bioraspoloživosti
amlodipina kod nekih pacijenata i posljedično do pojačanog uticaja na
sniženje krvnog pritiska.
Dejstva amlodipina na druge ljekove
Amlodipin ima aditivan efekat na sniženje krvnog pritiska kada se
primijeni sa drugim antihipertenzivnim ljekovima.
Takrolimus: Prilikom istovremene primjene takrolimusa i amlodipina
postoji rizik od povećanja koncentracija takrolimusa u krvi, mada
farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije u potpunosti razjašnjen.
Da bi se spriječila toksičnost takrolimusa, prilikom primjene amlodipina
kod pacijenata koji su na terapiji takrolimusom treba pratiti
koncentracije takrolimusa u krvi i prilagoditi dozu takrolimusa kada je
to potrebno.
Ciklosporin: Nijesu sprovedena ispitivanja interakcije ciklosporina i
amlodipina kod zdravih dobrovoljaca ili drugih grupa osim kod pacijenata
sa transplantacijom bubrega kod kojih je primijećeno varijabilno
povećanje najniže koncentracije (prosječno 0% - 40%) ciklosporina.
Potrebno je razmotriti praćenje nivoa ciklosporina kod pacijenata s
transplantacijom bubrega koji primaju amlodipin i po potrebi, smanjiti
dozu ciklosporina.
Inhibitori ciljnog proteina za rapamycin kod sisara (engl.
mammalian/mechanistic target of rapamycin, mTOR)
Inhibitori mTOR-a, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus,
supstrati su CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Istovremena
primjena inhibitora mTOR-a i amlodipina može povećati izloženost
inhibitorima mTOR-a.
U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije uticao na
farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.
Kombinacije o kojima treba voditi računa:
Alfa1-blokatori u urologiji (prazosin, alfuzosin, doksazosin,
tamsulozin, terazosin)
Povećanje hipotenzivnog efekta. Rizik od teške ortostatske hipotenzije.
Amifostin
Pojačanje hipotenzivnog efekta aditivnim mehanizmom.
Imipraminski antidepresivi, neuroleptici
Antihipertenzivni efekat i povećan rizik od ortostatske hipotenzije
(aditivni efekat).
Beta-blokatori kod insuficijencije srca (bisoprolol, karvedilol,
metoprolol)
Rizik od hipotenzije i insuficijencije srca kod pacijenata sa
nekontrolisanom srčanom insuficijencijom (in vitro negativno inotropno
dejstvo dihidropiridina, varijabilno zavisno od proizvoda, koje može
doprinijeti negativnom inotropnom efektu beta-blokatora). U slučaju
prekomjernih hemodinamskih posljedica, terapija beta blokatorima može
umanjiti pokretanje refleksne simpatičke reakcije.
Kortikosteroidi, tetrakosaktid
Smanjenje antihipertenzivnog dejstva (dejstvo kortikosteroida na
retenciju soli i vode).
Drugi antihipertenzivni ljekovi
Istovremena primjena amlodipina sa drugim antihipertenzivnim lijekom
(beta-blokatori, blokatori angiotenzina II, diuretici, ACE-inhibitori)
mogu pojačati hipotenzivno dejstvo amlodipina. Terapiju trinitratom,
nitratima ili drugim vazodilatatorima treba pažljivo razmotriti.
Sildenafil
Pojedinačna doza sildenafila od 100 mg kod osoba sa esencijalnom
hipertenzijom ne mijenja farmakokinetičke parametre amlodipina. Kada su
amlodipin i sildenafil upotrebljeni u kombinaciji, svaki lijek je
nezavisno ispoljio sopstveno dejstvo na sniženje krvnog pritiska.
U studijama interakcija je pokazano da cimetidin, atorvastatin, soli
aluminijuma i magnezijuma i digoksin ne utiču na farmakokinetiku
amlodipina.
Interakcije koje se odnose na atorvastatin
Dejstvo istovremeno primijenjenih ljekova na atorvastatin
Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i
predstavlja supstrat za transportne proteine, npr. hepatocitni
transporter preuzimanja OATP1B1. Istovremena primjena ljekova koji
inhibiraju CYP3A4 i transportne proteine može dovesti do povećanja
koncentracije atorvastatina u plazmi i posljedičnog povećanja rizika od
miopatije. Rizik može biti povećan i pri istovremenoj primjeni
atorvastatina sa drugim ljekovima koji mogu izazvati miopatiju, kao što
su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (vidjeti odjeljak 4.4).
CYP3A4 inhibitori
Pokazano je da snažni CYP3A4 inhibitori dovode do značajnog povećanja
koncentracije atorvastatina (vidjeti Tabelu 1 i informacije u nastavku
teksta). Istovremenu primjenu snažnih inhibitora CYP3A4 (npr.
ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol,
ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori HIV
proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir i dr.) treba izbjegavati, ukoliko je moguće. Ukoliko se
istovremena primjena ovih ljekova sa atorvastatinom ne može izbjeći,
treba razmotriti primjenu nižih početnih i maksimalnih doza
atorvastatina i preporučuje se odgovorajući klinički nadzor ovih
pacijenata (vidjeti Tabelu 1).
Umjereni CYP3A4 inhibitori (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i
flukonazol) mogu povećati koncentracije atorvastatina u plazmi (vidjeti
Tabelu 1). Zabilježen je povećan rizik od miopatije kada se eritromicin
primjenjuje istovremeno sa statinima. Studije interakcije sa verapamilom
i amjodaronom nijesu sprovedene. I amjodaron i verapamil su poznati kao
inhibitori CYP3A4 i istovremena primjena sa atorvastatinom može dovesti
do povećanja izloženosti atorvastatinu. Stoga treba razmotriti primjenu
nižih maksimalnih doza atorvastatina i preporučuje se odgovorajući
klinički nadzor pacijenata kada se atorvastatin primjenjuje istovremeno
sa umjerenim inhibitorima CYP3A4. Odgovarajuće kliničko praćenje se
preporučuje kako pri započinjanju terapije, tako i nakon podešavanja
doze inhibitora.
CYP3A4 induktori
Istovremena primjena atorvastatina sa induktorima citohroma P450 3A
(npr. efavirenz, rifampicin, kantarion) može dovesti do varijabilnog
smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog
mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citohrom P450 3A i
inhibicija hepatocitnog transportera preuzimanja OATP1B1) preporučuje se
istovremena primjena rifampicina i atorvastatina, jer ako je odložena
primjena atorvastatina poslije primjene rifampicina dolazi do značajne
redukcije koncentracije atorvastatina u plazmi. Efekat rifampicina na
koncentraciju atorvastatina u hepatocitima nije poznat, zato, ukoliko se
istovremena primjena ova dva lijeka ne može izbjeći, pacijenta treba
pažljivo pratiti da bi se utvrdila efikasnost lijeka.
Inhibitori transportnih proteina
Inhibitori transportnih proteina (npr. ciklosporin) mogu dovesti do
povećanja sistemske izloženosti atorvastatinu (vidjeti Tabelu 1). Nije
poznat efekat inhibicije hepatocitnog transportera preuzimanja na
koncentracije atorvastatina u hepatocitima. U slučaju da se istovremena
primjena ne može izbjeći, preporučuje se smanjenje doze i kliničko
praćenje efikasnosti liječenja (vidjeti Tabelu 1).
Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline
Upotreba fibrata kao monoterapije se ponekad dovodi u vezu sa događajima
povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka
ovih događaja može biti povećan kod istovremene primjene derivata
fibrinske kiseline sa atorvastatinom. Ukoliko se istovremena primjena ne
može izbjeći, treba primijeniti najniže doze atorvastatina kojima se
postižu terapijski ciljevi i obezbijediti odgovarajuće praćenje
pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4).
Ezetimib
Upotreba ezetimiba kao monoterapije se dovodi u vezu sa događajima
povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka
ovih događaja može biti povećan pri istovremenoj upotrebi ezetimiba i
atorvastatina. Preporučuje se odgovarajući klinički nadzor pacijenta.
Holestipol
Plazma koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita je
bila snižena (otprilike za 25%) kada je holestipol primijenjen
istovremeno sa atorvastatinom. Međutim, efekti na lipide su bili
izraženiji kada su atorvastatin i holestipol uzimani istovremeno, nego
kada su uzimani pojedinačno.
Fusidinska kiselina
Rizik od miopatije koja uključuje rabdomiolizu može biti povećan pri
istovremenoj primjeni fusidinske kiseline za sistemsku primjenu i
statina. Mehanizam ove interakcije (da li je farmakodinamska ili
farmakokinetička, ili obje) još uvijek nije poznat. Prijavljeni su
slučajevi rabdomiolize (uključujući i slučajeve sa fatalnim ishodom) kod
pacijenata koji primaju ovu kombinaciju.
Ako je sistemsko liječenje fusidinskom kiselinom neophodno, terapija
atorvastatinom treba biti obustavljena tokom trajanja terapije
fusidinskom kiselinom (vidjeti odjeljak 4.4).
Kolhicin
Iako studije interakcija između atorvastatina i kolhicina nijesu
sprovedene, zabilježeni su slučajevi miopatije prilikom istovremene
primjene atorvastatina sa kolhicinom, pa se preporučuje oprez prilikom
propisivanja kombinacije ova dva lijeka.
Dejstvo atorvastatina na istovremeno primijenjene ljekove
Digoksin
Kada se primijene ponovljenih doza digoksina i 10 mg atorvastatina
istovremeno, koncentracije digoksina u plazmi u stanju ravnoteže bile su
blago povišene. Pacijente koji primaju digoksin treba kontrolisati na
odgovarajući način.
Oralni kontraceptivi
Istovremena primjena atorvastatina sa oralnim kontraceptivima povećava
koncentracije noretindrona i etinilestradiola u plazmi.
Varfarin
U kliničkoj studiji kod pacijenata koji su primali hroničnu terapiju
varfarinom, istovremena primjena 80 mg atorvastatina dnevno je izazvala
neznatno smanjenje protrombinskog vremena od oko 1,7 sekundi tokom prva
četiri dana primjene, a vrijednosti su se vratile na normalu tokom 15
dana terapije atorvastatinom. Iako su zabilježeni samo veoma rijetki
klinički značajni slučajevi interakcija sa antikoagulansima, prije
započinjanja terapije atorvastatinom, kao i periodično tokom terapije,
treba odrediti protrombinsko vrijeme kod pacijenata koji su na terapiji
antikoagulansima da bi se osiguralo da ne dolazi do značajnih izmjena
protrombinskog vremena. Kada se uspostavi stabilno protrombinsko
vrijeme, treba ga kontrolisati u intervalima koji se inače preporučuju
pri primjeni kumarinskih antikoagulanasa. Istu proceduru treba ponoviti
i ukoliko se mijenja doza atorvastatina ili se prekida njegova primjena.
Primjena atorvastatina kod pacijenata koji ne primaju antikoagulanse
nije dovedena u vezu sa krvarenjem niti promjenama protrombinskog
vremena.
Tabela 1: Dejstva istovremeno primijenjenih ljekova na farmakokinetiku
atorvastatina
+-------------------+-------------------------------------------------------------------+
| Istovremeno | Atorvastatin |
| primijenjeni | |
| lijek i režim | |
| doziranja | |
| +------------------+------------------+-----------------------------+
| | Doza (mg) | Promjena | Klinička preporuka^(#) |
| | | AUC-a^(&) | |
+:==================+:=================+:=================+:============================+
| Tipranavir 500 mg | 1. dan 40 mg, | ↑ 9,4 puta | U slučaju da je istovremena |
| dva puta dnevno/ | 20. dan 10 mg | | primjena sa atorvastatinom |
| Ritonavir 200 mg | | | neophodna, ne smije se |
| dva puta dnevno, | | | preći doza od 10 mg |
| 8 dana ( 14. do | | | atorvastatina dnevno. |
| 21. dan) | | | Preporučuje se kliničko |
| | | | praćenje pacijenata. |
+-------------------+------------------+------------------+ |
| Telaprevir 750 mg | 20 mg, | ↑ 7,9 puta | |
| svakih 8 sati, 10 | pojedinačna doza | | |
| dana | | | |
+-------------------+------------------+------------------+ |
| Ciklosporin 5,2 | 10 mg jednom | ↑ 8,7 puta | |
| mg/kg/dan, | dnevno tokom 28 | | |
| stabilna doza | dana | | |
+-------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Lopinavir 400 mg | 20 mg jednom | ↑ 5,9 puta | Nema posebnih preporuka. |
| dva puta dnevno/ | dnevno tokom 4 | | |
| Ritonavir 100 mg | dana | | Lijek Atordapin sadrži |
| dva puta dnevno, | | | 10 mg atorvastatina. |
| 14 dana | | | |
+-------------------+------------------+------------------+ |
| Klaritromicin 500 | 80 mg jednom | ↑ 4,4 puta | |
| mg dva puta | dnevno tokom 8 | | |
| dnevno, 9 dana | dana | | |
+-------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Sakvinavir 400 mg | 40 mg jednom | ↑ 3,9 puta | Nema posebnih preporuka. |
| dva puta dnevno/ | dnevno tokom 4 | | |
| Ritonavir (od | dana | | Lijek Atordapin sadrži |
| 5.-7.- dana 300 | | | 10 mg atorvastatina. |
| mg dva puta | | | |
| dnevno, 8. dana | | | |
| doza se poveća na | | | |
| 400 mg dva puta | | | |
| dnevno), od | | | |
| 4.-18. dana, 30 | | | |
| minuta nakon | | | |
| uzimanja | | | |
| atorvastatina | | | |
+-------------------+------------------+------------------+ |
| Darunavir 300 mg | 10 mg jednom | ↑ 3,3 puta | |
| dva puta dnevno/ | dnevno tokom 4 | | |
| | dana | | |
| Ritonavir 100 mg | | | |
| dva puta dnevno, | | | |
| 9 dana | | | |
+-------------------+------------------+------------------+ |
| Itrakonazol 200 | pojedinačna doza | ↑ 3,3 puta | |
| mg jednom dnevno, | od 40 mg | | |
| 4 dana | | | |
+-------------------+------------------+------------------+ |
| Fosamprenavir 700 | 10 mg jednom | ↑ 2,5 puta | |
| mg dva puta | dnevno tokom 4 | | |
| dnevno/ Ritonavir | dana | | |
| 100 mg dva puta | | | |
| dnevno, 14 dana | | | |
+-------------------+------------------+------------------+ |
| Fosamprenavir | 10 mg jednom | ↑ 2,3 puta | |
| 1400 mg dva puta | dnevno tokom 4 | | |
| dnevno, 14 dana | dana dana | | |
+-------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Nelfinavir 1250 | 10 mg jednom | ↑ 1,7 puta | Nema posebnih preporuka. |
| mg dva puta | dnevno tokom 28 | | |
| dnevno, 14 dana | dana | | |
+-------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Sok od | 40 mg, | ↑ 37% | Ne preporučuje se |
| grejpfruta, 240 | pojedinačna doza | | istovremeni unos velikih |
| ml jednom dnevno | | | količina soka od grejpfruta |
| * | | | i atorvastatina. |
+-------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Diltiazem 240 mg | 40 mg, | ↑ 51% | Preporučuje se odgovarajuće |
| jednom dnevno, 28 | pojedinačna doza | | kliničko praćenje pacijenta |
| dana | | | pri započinjanju terapije |
| | | | ili podešavanju doze |
| | | | diltiazema. |
+-------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Eritromicin 500 | 10 mg, | ↑ 33%^ | Preporučuje se kliničko |
| mg četiri puta | pojedinačna doza | | praćenje ovih pacijenata. |
| dnevno, 7 dana | | | |
+-------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Cimetidin u dozi | 10 mg jednom | ↓ za manje od | Nema posebnih preporuka. |
| od 300 mg četiri | dnevno tokom 2 | 1%^ | |
| puta dnevno, 2 | nedjelje | | |
| sedmice | | | |
+-------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Antacidna | 10 mg jednom | ↓ 35%^ | Nema posebnih preporuka. |
| suspenzija | dnevno tokom 4 | | |
| magnezijum i | nedjelje | | |
| alumnijum | | | |
| hidroksida, 30 ml | | | |
| četiri puta | | | |
| dnevno, 2 | | | |
| nedjelje | | | |
+-------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Efavirenz 600 mg | 10 mg tokom 3 | ↓ 41% | Nema posebnih preporuka. |
| jednom dnevno, 14 | dana | | |
| dana | | | |
+-------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Rifampicin 600 mg | 40 mg | ↑ 30% | Ukoliko se istovremena |
| jednom dnevno, 7 | pojedinačna doza | | primjena ne može izbjeći, |
| dana (primijenjen | | | preporučuje se istovremeno |
| istovremeno sa | | | davanje atorvastatina sa |
| atorvastatinom) | | | rifampicinom uz kliničko |
| | | | praćenje pacijenata. |
+-------------------+------------------+------------------+ |
| Rifampicin 600 mg | 40 mg | ↓ 80% | |
| jednom dnevno, 5 | pojedinačna doza | | |
| dana (odvojene | | | |
| doze) | | | |
+-------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Gemfibrozil 600 | 40 mg | ↑ 35% | Preporučuje se kliničko |
| mg dva puta | pojedinačna doza | | praćenje ovih pacijenata. |
| dnevno, 7 dana | | | |
+-------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Fenofibrate 160 | 40 mg | ↑ 3% | Preporučuje se kliničko |
| mg jednom dnevno, | pojedinačna doza | | praćenje ovih pacijenata. |
| 7 dana | | | |
+-------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
| Boceprevir 800 mg | 40 mg | ↑ 2,3 puta | Preporučuju se manje |
| tri puta na dan, | pojedinačna doza | | početne doze i kliničko |
| 7 dana | | | praćenje pacijenata. Doza |
| | | | atorvastatina ne smije da |
| | | | bude veća od 20 mg dnevno |
| | | | tokom istovremene primjene |
| | | | sa boceprevirom. |
+-------------------+------------------+------------------+-----------------------------+
^(&) Podaci prikazani kao x-puta povećanje predstavljaju odnos između
istovremene primjene ljekova i primjene samo atorvastatina (npr.1-put =
nema promjene). Podaci prikazani u % predstavljaju % razlike u odnosu na
primjenu samo atorvastatina (npr. 0% = nema promjene)
^(#) Podatke o kliničkom značaju vidjeti u odjeljcima 4.4 i 4.5.
^(*) Sadrži jednu ili više supstanci koje inhibiraju CYP3A4 te u plazmi
može povećati koncentracije ljekova koji se metabolišu putem CYP3A4.
Konzumacija jedne čaše (240 ml) soka od grejpfruta dovela je do
smanjenja površine ispod krive aktivnoga ortohidroksi metabolita od
20,4%, (AUC; od eng. Area under Curve). Konzumacija velikih količina
soka od grejpfruta (preko 1,2 i dnevno kroz 5 dana) povećala je AUC
atorvastatina 2,5 puta kao i PIK aktivnih supstanci (atorvastatina i
metabolita).
^(^) Ukupna ekvivalentna aktivnost atorvastatina
Porast vrijednosti označen je oznakom “↑”, a njeno smanjenje oznakom “↓”
Tabela 2: Dejstvo atorvastatina na farmakokinetiku istovremeno
primijenjenih ljekova
+--------------+-------------------------------------------------------------------+
| Atorvastatin | Istovremeno primijenjeni lijek |
| i režim | |
| doziranja | |
| +-------------------------+--------------------+--------------------+
| | Lijek/Doza (mg) | Promjena AUC-a^(&) | Klinička preporuka |
+==============+=========================+====================+:===================+
| 80 mg jednom | Digoksin 0,25 mg jednom | ↑ 15% | Pacijente na |
| dnevno tokom | dnevno, 20 dana | | terapiji |
| 10 dana | | | digoksinom treba |
| | | | pratiti na |
| | | | odgovarajući |
| | | | način. |
+--------------+-------------------------+--------------------+--------------------+
| 40 mg jednom | Oralni kontraceptiv | ↑ 28% | Nema posebnih |
| dnevno tokom | jednom dnevno, 2 | | preporuka. |
| 22 dana | mjeseca | ↑ 19% | |
| | | | |
| | - noretindron 1 mg | | |
| | | | |
| | -etinil estradiol 35 µg | | |
+--------------+-------------------------+--------------------+--------------------+
| 80 mg jednom | * Fenazon, 600 mg | ↑ 3% | Nema posebnih |
| dnevno tokom | pojedinačna doza | | preporuka. |
| 15 dana | | | |
+--------------+-------------------------+--------------------+--------------------+
| 10 mg | Tipranavir 500 mg dva | Nema promjene | Nema posebnih |
| pojedinačna | puta dnevno/ritonavir | | preporuka. |
| doza | 200 mg dva puta dnevno | | |
| | tokom 7 dana | | |
+--------------+-------------------------+--------------------+--------------------+
| 10 mg, | Fosamprenavir 1400 mg | ↓ 27% | Nema posebnih |
| jednom | dva puta dnevno tokom | | preporuka. |
| dnevno tokom | 14 dana | | |
| 4 dana | | | |
+--------------+-------------------------+--------------------+--------------------+
| 10 mg, | Fosamprenavir 700 mg | Nema promjene | Nema posebnih |
| jednom | dva puta | | preporuka. |
| dnevno tokom | dnevno/ritonavir 100 mg | | |
| 4 dana | dva puta dnevno tokom | | |
| | 14 dana | | |
+--------------+-------------------------+--------------------+--------------------+
^(&) Podaci prikazani u % predstavljaju % razlike u odnosu na primjenu
samo atorvastatina (npr. 0% = nema promjene).
^(*) Istovremena primjena ponovljenih doza atorvastatina i fenazona
pokazala je mali mali uticaj na klirens fenazona, ili uticaj koji se ne
može detektovati .
Porast vrijednosti označen je oznakom “↑”, a njeno smanjenje oznakom “↓”
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Lijek Atordapin je kontraindikovan tokom trudnoće i dojenja.
Žene u generativnom dobu
Žene u generativnom dobu treba da koriste adekvatne metode kontracepcije
tokom terapije (vidjeti odjeljak 4.3).
Trudnoća
Bezbjednost primjene atorvastatina u trudnoći nije ustanovljena. Ne
postoje kontrolisane studije primjene atorvastatina kod trudnica.
Prijavljeni su rijetki izvještaji o kongenitalnim anomalijama nakon
intrauterine izloženosti inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Studije na
životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost lijeka (vidjeti
odjeljak 5.3).
Terapija majke atorvastatinom može dovesti do smanjenja vrijednosti
mevalonata, prekursora u biosintezi holesterola, kod fetusa. S obzirom
da je ateroskleroza hroničan proces, prekid primjene ljekova za
smanjenje holesterola tokom trudnoće imao bi mali uticaj na dugoročni
rizik koji je u vezi sa primarnom hiperholesterolemijom.
Iz tog razloga lijek Atordapin ne treba koristiti kod žena koje su
trudne, pokušavaju da zatrudne ili se sumnja na trudnoću. Terapiju
lijekom Atordapin treba obustaviti tokom trudnoće ili dok se ustanovi da
žena nije trudna (vidjeti odjeljak 4.3).
U slučaju da se za vrijeme terapije ustanovi trudnoća, lijek Atordapin
se mora odmah ukinuti.
Dojenje
Utvrđena je prisutnost amlodipina kod djece koju su dojile žena liječene
amlodipinom. Uticaj amlodipina na dojenčad nije poznat. Nije poznato da
li se amlodipin ili atorvastatin/metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.
Kod pacova, koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u
plazmi je slična koncentraciji u mlijeku (vidjeti odjeljak 5.3). Zbog
moguće pojave ozbiljnih neželjenih reakcija, žene koje su na terapiji
lijekom Atordapin ne smiju da doje (vidjeti odjeljak 4.3). Primjena
atorvastatina je kontraindikovana tokom perioda dojenja (vidjeti
odjeljak 4.3).
Plodnost
Atorvastatin nije imao uticaja na plodnost mužjaka i ženki u studijama
na životinjama (vidjeti odjeljak 5.3).
Reverzibilne biohemijske promjene glave spermatozoida zabilježene su kod
nekih pacijenata liječenih blokatorima kalcijumskih kanala. Klinički
podaci su nedovoljni da bi se procijenio mogući uticaj amlodipina na
plodnost. U jednoj studiji na pacovima uočena su neželjena dejstva na
plodnost mužjaka (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije u cilju utvrđivanja uticaja lijeka Atordapin
na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.
Atorvastatin, aktivna supstanca lijeka Atordapin, ima zanemarljiv uticaj
na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.
Na osnovu farmakodinamskih osobina amlodipina, aktivne supstance lijeka
Atordapin, treba uzeti u obzir mogućnost pojave vrtoglavice, glavobolje,
zamora ili mučnine za vrijeme upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
(vidjeti odjeljak 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Bezbjednost primjene lijeka atorvastatin, amlodipin je evaluirana u
dvostruko-slijepim, placebo-kontrolisanim studijama na 1092 pacijenta,
liječenih istovremeno zbog hipertenzije i dislipidemije. U kliničkim
ispitivanjima sa lijekom atorvastatin,amlodipin nijesu zapažena posebna
neželjena dejstva specifično povezana sa kombinacijom aktivnih supstanci
lijeka. Prijavljeni neželjeni događaji su bili ograničeni na one
prethodno prijavljene posebno za amlodipin i/ili atorvastatin (vidjeti
pojedinačne neželjene događaje u Tabeli ispod).
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, prekid terapije zbog neželjenih
događaja ili poremećaja laboratorijskih vrijednosti je bio potreban kod
5,1% pacijenata na terapiji amlodipinom i atorvastatinom, u poređenju sa
4% pacijenata u placebo grupi.
Prema MedDRA podjeli po organskim sistemima i učestalosti, neželjena
dejstva posebno za amlodipin i posebno za atorvastatin su sljedeća:
Veoma česta: ≥ 1/10, česta: ≥ 1/100 i <1/10, povremena: ≥ 1/1000 i
<1/100, rijetka: ≥ 1/10 000 i <1/1000, veoma rijetka: <1/10 000, nije
poznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
+:-------------------+:------------------------+:--------------+:--------------+
| Klasifikacija | Neželjena dejstva | Učestalost |
| organskih sistema | | |
| (MedDRA) | | |
| | +---------------+---------------+
| | | Amlodipin | Atorvastatin |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Infekcije i | Nazofaringitis | - | Često |
| infestacije | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Poremećaji krvi i | Leukopenija | Veoma rijetko | - |
| limfnog sistema | | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Trombocitopenija | Veoma rijetko | Rijetko |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Poremećaji imunog | Alergijska reakcija | Veoma rijetko | Često |
| sistema | | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Anafilaksija | - | Veoma rijetko |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Poremećaji | Hipoglikemija | - | Povremeno |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Hiperglikemija* | Veoma rijetko | Često |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Povećanje tjelesne mase | Povremeno | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Smanjenje tjelesne mase | Povremeno | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Anoreksija | - | Povremeno |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Psihijatrijski | Nesanica | Povremeno | Povremeno |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Promjene raspoloženja | Povremeno | - |
| | (uključujući | | |
| | anksioznost) | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Noćne more | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Depresija | Povremeno | Nije poznato |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Konfuzija | Rijetko | - |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | Somnolencija | Često | - |
| sistema | | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Vrtoglavica | Često | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Glavobolja (posebno na | Često | Često |
| | početku liječenja) | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Tremor | Povremeno | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Hipoestezija, | Povremeno | Povremeno |
| | parestezija | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Sinkopa | Veoma rijetko | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Hipertonija | Veoma rijetko | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Periferna neuropatija | Veoma rijetko | Rijetko |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Amnezija | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Disgeuzija | Povremeno | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Ekstrapiramidalni | Nije poznato | - |
| | sindrom | | |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Poremećaji oka | Zamagljen vid | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Poremećaji vida | Često | Rijetko |
| | (uključujući diplopiju) | | |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Poremećaji uha i | Tinitus | Povremeno | Povremeno |
| labirinta | | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Gubitak sluha | - | Veoma rijetko |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Kardiološki | Palpitacije | Često | - |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Aritmija (uključujući | Povremeno | - |
| | bradikardiju, | | |
| | ventrikularnu | | |
| | tahikardiju i atrijalnu | | |
| | fibrilaciju) | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Angina pectoris | Rijetko | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Infarkt miokarda | Veoma rijetko | - |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Vaskularni | Crvenilo praćeno | Često | - |
| poremećaji | osjećajem vrućine | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Hipotenzija | Povremeno | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Vaskulitis | Veoma rijetko | - |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Respiratorni, | Faringolaringealna bol | - | Često |
| torakalni i | | | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Epistaksa | - | Često |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Dispneja | Često | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Rinitis | Povremeno | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Kašalj | Povremeno | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Intersticijska bolest | - | Nije poznato |
| | pluća,posebno kod | | |
| | dugotrajnog liječenja | | |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Gastrointestinalni | Hiperplazija gingiva | Veoma rijetko | - |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Mučnina | Često | Često |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Bolovi u gornjem i | Često | Povremeno |
| | donjem abdomenu | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Povraćanje | Povremeno | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Dispepsija | Često | Često |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Poremećaji u | Često | - |
| | uobičajenom radu | | |
| | crijeva (uključujući | | |
| | dijareju i opstipaciju) | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Suva usta | Povremeno | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Dijareja, opstipacija, | - | Često |
| | flatulencija | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Gastritis | Veoma rijetko | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Pankreatitis | Veoma rijetko | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Podrigivanje | - | Povremeno |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Hepatobilijarni | Hepatitis | Veoma rijetko | Povremeno |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Holestaza | - | Rijetko |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Insuficijencija jetre | - | Veoma rijetko |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Žutica | Veoma rijetko | - |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Poremećaji kože i | Bulozni dermatitis | Veoma rijetko | Rijetko |
| potkožnog tkiva | uključujući multiformni | | |
| | eritem | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Quincke-ov edem | Veoma rijetko | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Multiformni eritem | Veoma rijetko | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Alopecija | Povremeno | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Purpura | Povremeno | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Promjena boje kože | Povremeno | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Pruritus | Povremeno | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Osip | Povremeno | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Hiperhidroza | Povremeno | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Egzantem | Povremeno | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Urtikarija | Povremeno | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Angioedem | Veoma rijetko | Rijetko |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Eksfolijativni | Veoma rijetko | - |
| | dermatitis | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Fotosenzitivnost | Veoma rijetko | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Stevens-Johnsonov | Veoma rijetko | Rijetko |
| | sindrom | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Toksična epidermalna | - | Rijetko |
| | nekroliza | | |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Poremećaji | Oticanje zglobova | Često | Često |
| mišićno-koštanog | (uključujući oticanje | | |
| sistema i vezivnog | gležnjeva) | | |
| tkiva | | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Mišićni grčevi, spazmi | Često | Često |
| | u mišićima | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Artralgija, mijalgija | Povremeno | Često |
| | (vidjeti dio 4.4.) | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Bol u leđima | Povremeno | Često |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Bol u vratu | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Bol u ekstremitetima | - | Često |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Mišićna slabost | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Miozitis (vidjeti dio | - | Rijetko |
| | 4.4.) | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Rabdomioliza, miopatija | - | Rijetko |
| | (vidjeti dio 4.4.) | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Tendinopatija, u | - | Rijetko |
| | rijetkim slučajevima | | |
| | ruptura tetive | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Imunski posredovana | - | Nije poznato |
| | nekrotizirajuća | | |
| | miopatija (vidjeti dio | | |
| | 4.4.) | | |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Poremećaji bubrega | Poremećaj mokrenja, | Povremeno | - |
| i urinarnog | nokturija, povećana | | |
| sistema | učestalost mokrenja | | |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Poremećaji | Impotencija | Povremeno | Povremeno |
| reproduktivnog | | | |
| sistema i dojki | | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Ginekomastija | Povremeno | Veoma rijetko |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | Edem | Veoma često | Povremeno |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Periferni edem | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Umor | Često | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Astenija | Često | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Bol u grudima | Povremeno | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Bol | Povremeno | - |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Malaksalost | Povremeno | Povremeno |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Pireksija | - | Povremeno |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
| Ispitivanja | Povećanje vrijednosti | Veoma rijetko | Često |
| | jetrenih enzima ALT, | | |
| | AST | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Povećanje nivoa CFK | - | Često |
| | (vidjeti dio 4.4.) | | |
| +-------------------------+---------------+---------------+
| | Pozitivan nalaz | - | Povremeno |
| | leukocita u urinu | | |
+--------------------+-------------------------+---------------+---------------+
* dijabetes melitus je prijavljen prilikom terapije nekim statinima:
učestalost zavisi od prisustva odnosno odsustva faktora rizika (glukoza
u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/L, BMI>30 kg/m², povećane vrijednosti
triglicerida, anamneza hipertenzije).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema informacija o predoziranju lijekom Atordapin kod ljudi.
Amlodipin
Iskustva sa namjernim predoziranjem amlodipinom kod ljudi su ograničena.
Primjena velike doze može rezultirati prekomjernom perifernom
vazodilatacijom i mogućom refleksnom tahikardijom. Prijavljivana je
značajna i vjerovatno produžena sistemska hipotenzija, uključujući
stanje šoka sa fatalnim ishodom. Svaka hipotenzija izazvana
predoziranjem amlodipinom zahtijeva kardiološku obradu u jedinici
intenzivne njege.
Vazokonstriktor može biti od pomoći u normalizaciji vaskularnog tonusa i
krvnog pritiska. S obzirom da se amlodipin vezuje za proteine plazme u
visokom procentu, ne može se očekivati korist od dijalize.
Atorvastatin
Ne postoji specifična terapija kod predoziranja atorvastatinom. Ukoliko
dođe do predoziranja, pacijenta treba liječiti simptomatski i preduzeti
suportivne mjere, ako stanje pacijenta to zahtijeva. Treba uraditi
ispitivanje funkcije jetre i vrijednosti CFK u krvi. S obzirom da se
lijek u visokom procentu vezuje za proteine plazme, ne očekuje se da se
hemodijalizom značajno poveća klirens atorvastatina.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji modifikuju lipide (hipolipemici).
Ostale kombinacije inhibitora HMG CoA reduktaze, (atorvastatin i
amlodipin).
ATC kod: C10BX03
Mehanizam djelovanja
Lijek Atordapin ima dvostruki mehanizam dejstva: dejstvo amlodipina,
dihidropiridinskog antagoniste kalcijuma (antagonist jona kalcijuma ili
blokator sporih kalcijumskih kanala) i inhibitorno dejstvo atorvastatina
na enzim HMG-CoA reduktazu. Amlodipin, aktivna supstanca lijeka
Atordapin, inhibira transmembranski ulaz kalcijumskih jona u glatke
mišiće krvnih sudova i srčani mišić. Atorvastatin, takođe aktivna
supstanca lijeka Atordapin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA
reduktaze, enzima koji ograničava brzinu konverzije
3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzima A u mevalonat, prekursor sterola,
uključujući i holesterol.
Upotrebom lijeka Atordapin nije zapažena razlika u dejstvu amlodipina na
sistolni krvni pritisak, u poređenju sa dejstvom amlodipina
primijenjenog kao monoterapija.
Slično, upotrebom lijeka Atordapin nije zapažena razlika u dejstvu
atorvastatina na LDL-H, u poređenju sa dejstvom atorvastatina
primijenjenog kao monoterapija.
Anglo-skandinavska studija srčanih ishoda (ASCOT – Anglo-Scandinavian
Cardiac Outcomes Trial) je randomizovana 2x2 faktorijalno dizajnirana
studija koja je upoređivala dva antihipertenzivna terapijska režima
liječenja kod 19 257 pacijenata (grupa pacijenata kod kojih je snižavan
krvni pritisak – ASCOT-BPLA–blood pressure lowering arm), kao i efekat
dodatka 10 mg atorvastatina u poređenju sa placebom kod 10 305
pacijenata (grupa pacijenata kod kojih je snižavan nivo lipida u krvi –
ASCOT-LLA– lipid lowering arm) u cilju otkrivanja fatalnih i nefatalnih
koronarnih događaja.
Uticaj atorvastatina na fatalne i nefatalne koronarne događaje
procijenjivan je u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom
kontrolisanom ispitivanju (ASCOT-LLA) na 10 305 hipertenzivnih
pacijenata starosti 40- 79 godina, bez prethodnog infarkta miokarda ili
terapije angine pektoris, a kod kojih je ukupan holesterol (TH) iznosio
≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Kod svih pacijenta postojalo je najmanje 3 od
sljedećih predefinisanih kardiovaskularnih faktora rizika: muški pol,
godine starosti (≥55 godina), pušenje, dijabetes, prijevremena koronarna
bolest srca kod rođaka u prvom koljenu, TH:HDL ≥6, periferna vaskularna
bolest, hipertrofija lijeve komore, prethodni cerebrovaskularni događaj,
specifične nenormalnosti u EKG-u, proteinurija/albuminurija.
Pacijenti su liječeni antihipertenzivnim režimima zasnovanim na
amlodipinu (5-10 mg) ili atenololu (50-100 mg). Kako bi se postigle
ciljne vrijednosti krvnog pritiska (<140/90 mmHg za pacijente bez
dijabetesa, odnosno <130/80 mmHg za dijabetičare), u grupi koja je
dobijala amlodipin mogao se u terapiju dodati perindopril (4-8 mg), a u
grupi koja je dobijala atenolol bendroflumetijazid kalijum (1,25-2,5
mg). Treća linija terapije bio je doksazosin GITS (gastrointestinal
therapeutic system) (4-8 mg) u obje grupe. U grupi sa atorvastatinom
bilo je 5168 pacijenata (2584 pacijenata je dobijalo amlodipin, a 2584
atenolol), a u placebo grupi 5137 pacijenata (2554 je dobijalo
amlodipin, a 2583 atenolol).
Kombinacija amlodipina i atorvastatina imala je za posljedicu značajno
smanjenje rizika kompozitnog primarnog ishoda smrtonosne koronarne
bolesti srca i ne-smrtonosnog infarkta miokarda :
- 53% (95%-tni interval pouzdanosti 31% do 68%, p<0,0001) u poređenju sa
grupom amlodipin + placebo
- 39% (95%-tni interval pouzdanosti 8% do 59%, p<0,016) u poređenju sa
grupom atenolol + atorvastatin
Krvni pritisak se značajno smanjio u oba antihipertenzivna režima
liječenja, međutim, značajno više u režimu koji se zasnivao na
amlodipinu uz dodatak atorvastatina u odnosu na onaj koji se zasnivao na
atenololu uz dodatak atorvastatina ( -26,5/-15,6 mmHg u odnosu na
-24,7/-13,6 mmHg). Vrijednosti p za razlike između dvije grupe bile su
0,0036 (za sistolni krvni pritisak) i <0,0001 (za dijastolni krvni
pritisak).
Ispitivanje terapije antihipertenzivima i hipolipemicima u cilju
prevencije srčanih udara (The Antihypertensive and Lipid-Lowering
Treatment to Prevent Heart Attack Trial -ALLHAT)
Randomizovana, dvostruko slijepa studija nazvana “Ispitivanje terapije
antihipertenzivima i hipolipemicima u cilju prevencije srčanih udara
(ALLHAT)” sprovedena je sa ciljem da se uporedi efekat amlodipina ili
lizinoprila u odnosu na hlortalidon, kao prve linije terapije kod
pacijenata sa blagom do umjerenom hipertenzijom.
Ukupno 33 357 hipertenzivnih pacijenata starosti 55 godine i više je
randomizovano i praćeno prosječno 4,9 godina. Svi pacijenti su imali
najmanje jedan dodatni faktor rizika za razvoj koronarne bolesti srca
(CHD - cornary heart disease), uključujući: raniji infarkt miokarda ili
moždani udar (>6 mjeseci prije ovog ispitivanja) ili nalaze drugih
aterosklerotičnih kardiovaskularnih bolesti (51,5%), tip 2 dijabetes,
(36,1%), HDL--holesterol < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofija lijeve komore
koja je dijagnostikovana elektrokardiogramom ili ehokardiografijom
(20,9%), pušači (21,9%).
Primarni cilj je bio kompozitni, kombinacija fatalne koronarne bolesti
srca (CHD) ili nefatalnog infarkta miokarda. Kod 11,3% pacijenata u
amlodipinskoj grupi je postignut primarni cilj, u odnosu na 11,5%
pacijenata u hlortalidonskoj grupi (RR 0,98; 95% CI (0,90-1,07) p=0,65.
Među sekundarnim ciljevima:
- stopa smrtnosti usljed svih uzroka je bila 17,3% u hlortalidonskoj
grupi i 16,8% u amlodipinskoj grupi (amlodipin prema hlortalidonu RR
0,96; 95% CI (0,89-1,02) p=0,20)
- incidencija srčane insuficijencije (dijela kombinovanog
kardiovaskularnog primarnog cilja) je značajno veća u amlodipinskoj
grupi, u poređenju sa hlortalidonskom grupom (10,2% prema 7,7%, RR 1,38;
95% CI [1,25- 1,52] p<0,001).
Ispitivanje nije pokazalo prednost bilo kog lijeka u odnosu na primarni
cilj. Analiza postignutih rezultata je sugerisala da amlodipin redukuje
primarni cilj - fatalne CHD i nefatalni infarkt miokarda, kao i
sekundarni cilj - sve uzroke smrti, u sličnom stepenu kao i hlortalidon.
U studiji prevencije moždanih udara agresivnim snižavanjem nivoa
holesterola (SPARCL - Stroke Prevention by Aggressive Reduction in
Cholesterol Levels) ispitivano je dejstvo 80 mg atorvastatina dnevno ili
placeba kod 4731 pacijenata koji su u posljednjih 6 mjeseci imali
moždani udar ili prolazni ishemijski napad i nijesu bolovali od
koronarne srčane bolesti. Pacijenti, 60% muškog pola, uzrasta od 21 do
92 godine (srednji uzrast 63 godine) imali su prosječne osnovne
vrijednosti LDL-a 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Tokom terapije atorvastatinom
srednja vrijednost LDL-H iznosila je 73 mg/dl (1,9 mmol/l), a tokom
terapije placebom 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Srednje vrijeme praćenja
iznosilo je 4,9 godina.
Atorvastatin u dozi od 80 mg smanjuje rizik od fatalnih i nefatalnih
moždanih udara za 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 ili 0,84; 95%
CI, 0,71-0,99; p=0,03 nakon podešavanja za početne faktore) u odnosu na
placebo. Stopa smrtnosti usljed svih uzroka je bila 9,1% (216/2365) u
atorvastatinskoj grupi, dok je u placebo grupi bila 8,9% (211/2366).
U post hoc analizi, 80 mg atorvastatina smanjuje incidenciju ishemijskih
udara (218/2365, 9,2% naspram 274/2366, 11,6%, p=0,01) i povećava
incidenciju hemoragijskih udara (55/2365, 2,3% naspram 33/2366, 1,4%,
p=0,02) za placebo.
-Rizik od nastanka fatalnih hemoragijskih moždanih udara bio je veći kod
pacijenata koji su prije uključenja u studiju imali hemoragijski moždani
udar (7/45 za atorvastatin grupu naprema 2/48 za placebo grupu; HR 4,06;
95% CI, 0,84-19,57) a rizik od nastanka ishemijskih moždanih udara je
bio sličan u obje grupa (3/45 za atorvastatin naprema 2/48 za placebo;
HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
-Rizik od nastanka fatalnih hemoragijskih moždanih udara bio je veći kod
pacijenata koji su uključeni u studiju sa prethodno preležanim
lakunarnim infarktom (20/708 za atorvastatin grupu naprema 4/701 za
placebo grupu; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61); ali je rizik od nastanka
ishemijskog moždanog udara takođe bio manji kod ovih pacijenata (79/708
za atorvastatin grupu naprema 102/701 za placebo grupu; HR 0,76; 95% CI,
0,57-1,02). Moguće je da ukupni rizik od pojave moždanog udara raste kod
pacijenata sa prethodno preležanim lakunarnim infarktom, koji primaju
atorvastatin u dozi od 80 mg dnevno.
Ukupni mortalitet usljed svih uzroka je bio 15,6% (7/45) u atorvastatin
grupi naprema 10,4% (5/48) u podgrupi pacijenata sa već preležanim
hemoragijskim moždanim udarom. Ukupna stopa smrtnosti usljed svih uzroka
je bila 10,9% (77/708) za atorvastatin grupu naprema 9,1% (64/701) u
podgrupi pacijenata sa već preležanim lakunarnim infarktom.
5.2. Farmakokinetički podaci
Podaci o lijeku amlodipin, atorvastatin
Nakon oralne primjene zabilježene su dvije različite maksimalne
koncentracije u plazmi. Prva, u roku od 1-2 h od primjene se pripisuje
atorvastatinu, druga između 6 i 12 h nakon primjene se pripisuje
amlodipinu. Stepen i brzina resorpcije (bioraspoloživost) amlodipina i
atorvastatina iz lijeka Atordapin nijesu značajno drugačiji od
bioraspoloživosti amlodipina i atorvastatina pri istovremenoj primijeni
tableta amlodipina i atorvastatina.
Na bioraspoloživost amlodipina iz lijeka amlodipin/atorvastatin ne utiče
hrana. Iako prisustvo hrane smanjuje brzinu i stepen resorpcije
atorvastatina iz lijeka amlodipin/atorvastatin za približno 32%, odnosno
11%, procijenjeno prema vrijednostima Cmax i PIK, slično smanjenje
koncentracija u plazmi je zabilježeno u slučajevima kada atorvastatin
zbog prisustva hrane nije doveo do redukcije LDL-H (vidjeti kasnije).
Podaci o amlodipinu:
Resorpcija
Nakon oralne primjene terapijskih doza samog amlodipina, maksimalne
koncentracije u plazmi se postižu između 6 i 12 h nakon primjene.
Izračunato je da je apsolutna bioraspoloživost između 64 i 80%. Volumen
distribucije je približno 21 l/kg. Bioraspoloživost amlodipina nije
promijenjena u prisusustvu hrane.
Distribucija
In vitro ispitivanja s amlodipinom pokazala su da se otprilike 97,5%
lijeka u cirkulaciji vezuje za proteine plazme kod hipertenzivnih
pacijenata.
Biotransformacija
Amlodipin se intenzivno metaboliše u jetri (oko 90%) i konvertuje u
neaktivne metabolite.
Eliminacija
Eliminacija amlodipina iz plazme je dvofazna sa terminalnim poluvremenom
eliminacije od oko 30-50 h. Ravnotežne koncentracije u plazmi se postižu
poslije 7-8 dana kontinuiranog davanja. 10% nepromijenjenog amlodipina i
60% metabolita se eliminišu urinom.
Podaci o atorvastatinu
Resorpcija
Atorvastatin se brzo resorbuje, maksimalna koncentracija u plazmi se
postiže za 1-2 h. Stepen resorpcije se povećava proporcionalno dozi
atorvastatina. Apsolutna biorasploživost atorvastatina (nepromijenjenog
lijeka) je približno 12%, a sistemska raspoloživost inhibitorne
aktivnosti HMG-CoA reduktaze je približno 30%. Sistemska raspoloživost
je niska zbog presistemskog klirensa u gastrointestinalnoj sluznici
i/ili metabolizma prvog prolaza kroz jetru. Iako hrana smanjuje brzinu
resorpcije lijeka za približno 25% i stepen resorpcije za približno 9%
što je procijenjeno Cmax-om i PIK-om, smanjenje LDL-H je slično, bilo da
je atorvastatin dat sa hranom ili bez nje. Koncentracije atorvastatina u
plazmi su manje (približno 30% za C_(max) i PIK) nakon uzimanja lijeka
uveče u odnosu na jutarnju primjenu. Međutim, smanjenje LDL-H je isto
bez obzira na vrijeme primjene lijeka tokom dana.
Distribucija
Srednja vrijednost volumena distribucije atorvastatina je približno 381
l. Za proteine plazme se vezuje ≥ 95% atorvastatina.
Biotransformacija
Atorvastatin se intenzivno metaboliše u orto- i parahidroksilne derivate
i različite beta-oksidacione produkte. In vitro inhibicija HMG-CoA
reduktaze dejstvom orto-i parahidroksiliranih metabolita je ista kao
inhibicija do koje dovodi atorvastatin. Približno 70% cirkulišuće
inhibitorne aktivnosti za HMG-CoA reduktazu se pripisuje aktivnim
metabolitima.
Eliminacija
Atrorvastatin i njegovi metaboliti se primarno eliminišu putem žuči
nakon metabolizma u jetri i/ili ekstrahepatičkog metabolizam. Međutim,
izgleda da lijek ne podliježe značajnoj enterohepatičkoj recirkulaciji.
Srednja vrijednost poluvremena eliminacije atorvastatina iz plazme kod
ljudi je približno 14 h, ali je poluvrijeme inhibitorne aktivnosti za
HMG-CoA reduktazu 20-30 h zbog učešća aktivnih metabolita. Poslije
oralne primjene manje od 2% doze atorvastatina se otkrije u urinu.
Podaci o amlodipinu i atorvastatinu u posebnim populacijama
Starije osobe
Vrijeme postizanja maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi je
slično kod starijih i mladih osoba. Klirens amlodipina ima tendenciju
smanjenja sa posljedičnim povećanjem PIK i produženjem poluvremena
eliminacije kod starih pacijenata. Kod pacijenata sa kongestivnom
insuficijencijom srca zabilježeno je povećanje PIK i produženje
poluvremena eliminacije, što je i očekivano kod pacijenata ove starosne
grupe.
Koncentracije atorvastatina u plazmi su više (približno 40% za Cmax i
30% za PIK) kod zdravih starih osoba (starosti 65 i više godina) nego
kod odraslih mladih osoba. Klinički podaci ukazuju na veći stepen
sniženja LDL primjenom bilo koje doze atorvastatina u starijoj
populaciji, u poređenju sa mladim odraslim osobama (vidjeti odjeljak
4.4).
Pol
Koncentracije atorvastatina kod žena se razlikuju (približno 20% više za
Cmax i 10% niže za PIK) od onih kod muškaraca. Ove razlike nijesu
klinički značajne, ne dovode do klinički značajnih razlika u dejstvu na
lipide kod žena i muškaraca.
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika amlodipina nije značajno promijenjena kod oštećenja
bubrega. Amlodipin ne podliježe dijalizi. Zato pacijenti sa
insuficijencijom bubrega mogu uzimati uobičajenu inicijalnu dozu
amlodipina.
U studijama sa atorvastatinom, bubrežna oboljenja nijesu imala uticaj na
koncentraciju lijeka u plazmi ili na redukciju LDL-H pod dejstvom
atorvastatina. Zato, kod pacijenata sa poremećajem bubrežne funkcije
nije neophodno prilagođavanje doze atorvastatina.
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre imaju smanjen klirens amlodipina
sa posljedičnim povećanjem PIK za približno 40-60%. Terapijski odgovor
na atorvastatin nije promijenjen kod pacijenata sa umjerenim do teškim
poremećajem funkcije jetre, ali je izloženost lijeku znatno povećana.
Koncentracija atorvastatina u plazmi je značajno povećana (Cmax
približno 16 puta i PIK 11 puta) kod pacijenata sa hroničnim alkoholnim
oboljenjem jetre (Childs-Pugh B).
SLOC1B1 polimorfizam
Preuzimanje svih inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući i
atorvastatin, od strane ćelija jetre se vrši preko OATP1B1 transportnog
proteina. Kod pacijenata sa prisutnim polimorfizmom SLCO1B1 postoji
rizik od povećane izloženosti atorvastatinu, što može dovesti do
povećanog rizika od rabdomiolize (vidjeti odjeljak 4.4). Polimorfizam
gena koji kodira transportni protein OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan
je sa 2,4 puta većom sistemskom izloženošću atorvastatinu (PIK) u odnosu
na osobe koje nemaju ovu genotipsku varijantu (c.521TT). Kod ovih
pacijenata može doći i do genetički uslovljenog poremećaja hepatičkog
preuzimanja atorvastatina. Moguće posljedice po efikasnost nijesu
poznate.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nijesu sprovedene pretkliničke studije sa fiksnom kombinacijom
amlodipina i atorvastatina. Pretklinički podaci o amlodipinu bazirani na
konvencionalnim studijama bezbjednosti primjene, farmakologije,
toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog
potencijala, pokazuju da ne postoji poseban rizik za humanu populaciju.
U studijama reproduktivne toksičnosti sa amlodipinom, kod pacova je
zapaženo produženje trajanja okota i veći perinatalni mortalitet.
Atorvastatin nije bio genotoksičan (in vitro i in vivo) niti kancerogen
kod pacova. U dvogodišnjim studijama na miševima je utvrđena povećana
incidencija hepatocelularnog adenoma kod mužjaka i hepatocelularnog
karcinoma kod ženki nakon primjene maksimalnih doza, sa kojima je
sistemska izloženost lijeku bila 6-11 puta veća, u odnosu na najveće
humane doze bazirane na PIK (0-24). U studijama na životinjama je
dokazano da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu uticati na razvoj embriona
i fetusa. Kod pacova je usporen razvoj novorođenih potomaka i smanjeno
je postnatalno preživljavanje, kada su ženke bile izložene atorvastatinu
u dozama iznad 20 mg/kg/dnevno (klinička sistemska izloženost).
Koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u mlijeku
pacova je slična koncentraciji u plazmi ženki pacova. U dozama do 175 i
225 mg/kg/dnevno atorvastatin ne utiče na plodnost mužjaka i ženki, i ne
djeluje teratogeno.
Reproduktivna toksičnost
Reproduktivne studije na pacovima i miševima su pokazale odložen
porođaj, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje okota pri
primjeni doza koje su približno 50 puta veće od maksimalnih preporučenih
doza za ljude na osnovu mg/kg.
Uticaj na plodnost
Nije bilo uticaja na plodnost kod pacova tretiranih amlodipinom (mužjaci
64 dana, a ženke 14 dana prije parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta
veće* od maksimalne preporučene doze za čoveka, koja iznosi 10 mg, a na
osnovu mg/m² ). U drugoj studiji na pacovima u kojoj su mužjaci
tretirani amlodipin besilatom tokom 30 dana u dozama uporedivim sa onim
koje se primjenjuju kod ljudi na osnovu mg/kg, uočene su smanjene
vrijednosti folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i testosterona u
plazmi, kao i smanjena gustina sperme i smanjen broj zrelih
spermatozoida i Sertolijevih ćelija.
Karcinogeneza, mutageneza
Kod pacova i miševa koji su dobijali amlodipin putem hrane tokom dvije
godine u koncentracijama koje omogućavaju doze od 0,5; 1,25 i 2,5
mg/kg/dan nijesu uočeni dokazi o kancerogenosti. Najviša doza (za miševe
približna, a za pacove dva puta veća* od maksimalne preporučene kliničke
doze od 10 mg na osnovu mg/m² ) bila je blizu maksimalne podnošljive
doze za miševe ali ne i za pacove. Studije mutagenosti nijesu otkrile sa
lijekom povezane efekte na nivou gena ili hromozoma.
* Računato na težinu pacijenta od 50 kg
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro:
Polisorbat 80;
Kalcijum karbonat;
Kroskarmeloza natrijum;
Hidroksipropil celuloza;
Celuloza, mikrokristalna;
Skrob, preželatinizirani;
Magnezijum stearat;
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni.
Film omotač tablete 10 mg + 5 mg:
Hipromeloza 6cp;
Titan dioksid (E171);
Talk;
Propilen glikol (E1520).
Film omotač tablete 10 mg + 10 mg:
Polivinil alkohol;
Titan dioksid (E171);
Makrogol 3000;
Talk;
boja Indigo carmine aluminium lake (E132).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvajte na temperaturi do 30ºC u originalnom pakovanju radi
zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (OPA/Al/PVC folija i aluminijumska folija): 30 (3x10) film
tableta, u kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih zahtjeva.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Atordapin®, film tableta, 10 mg + 5 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/19/266 - 7505
Atordapin®, film tableta, 10 mg + 10 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 2030/19/267 - 7506
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Atordapin®, film tableta, 10 mg + 5 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
31.07.2019. godine
Atordapin®, film tableta, 10 mg + 10 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 31.07.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2019. godine