Atixarso uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Atixarso, 60 mg, film tableta
Atixarso, 90 mg, film tableta
INN: tikagrelor
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Atixarso, 60 mg, film tableta
Svaka film tableta sadrži 60 mg tikagrelora.
Atixarso, 90 mg, film tableta
Svaka film tableta sadrži 90 mg tikagrelora.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta (tableta).
Atixarso, 60 mg, film tableta:
Svijetlo roze, okrugle, bikonveksne, film tablete sa ugraviranom oznakom
60 na jednoj strani.
Dimenzije tablete: dijametar približno 8 mm.
Atixarso, 90 mg, film tableta:
Blago braon-žute, okrugle, bikonveksne, film tablete sa ugraviranom
oznakom 90 na jednoj strani.
Dimenzije tablete: dijametar približno 9 mm
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Atixarso, primijenjen istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom
(ASA), je indikovan za prevenciju aterotrombotskih događaja kod odraslih
pacijenata sa:
- akutnim koronarnim sindromom (AKS) ili
- infarktom miokarda u anamnezi (IM) i visokim rizikom za razvoj
aterotrombotskog događaja (vidjeti
djelove 4.2 i 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Pacijenti koji uzimaju lijek Atixarso treba takođe svakodnevno da
uzimaju acetilsalicilnu kiselinu u niskoj dozi održavanja od 75-150 mg,
osim ukoliko to nije kontraindikovano.
Akutni koronarni sindrom
Terapiju lijekom Atixarso treba započeti inicijalnom udarnom,
pojedinačnom dozom od 180 mg (dvije tablete od 90 mg), a zatim nastaviti
dozom od 90 mg dva puta na dan. Preporučuje se da terapija lijekom
Atixarso 90 mg dva puta dnevno traje 12 mjeseci kod pacijenata sa
akutnim koronarnim sindromom, osim ukoliko je prekid primjene lijeka
Atixarso klinički indikovan (vidjeti dio 5.1).
Infarkt miokarda u anamnezi
Kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi u periodu od najmanje
godinu dana i visokim rizikom od aterotrombotskih događaja potrebno je
produženo liječenje, a preporučena doza je 60 mg lijeka Atixarso dva
puta dnevno (vidjeti dio 5.1). Kod pacijenata sa akutnim koronarnim
sindromom sa visokim rizikom od aterotrombotskog događaja liječenje se
može započeti bez prekida liječenja, kao nastavak terapije nakon
prvobitnog jednogodišnjeg liječenja lijekom Atixarso 90 mg ili drugim
inhibitorima receptora adenozin difosfata (ADP). Liječenje se takođe
može započeti do 2 godine nakon infarkta miokarda ili unutar jedne
godine nakon prekida prethodnog liječenja inhibitorom ADP receptora.
Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti tikagrelora nakon
3 godine produženog liječenja.
Ako je potrebno prebacivanje sa drugog lijeka, prva doza lijeka Atixarso
mora se primijeniti 24 sata nakon posljednje doze drugog
antitrombocitnog lijeka.
Propuštena doza
Privremene prekide terapije takođe treba izbjegavati. Pacijent koji
propusti neku dozu lijeka Atixarso treba da uzme samo jednu tabletu
(svoju narednu dozu) u za to predviđeno vrijeme.
Posebne populacije
Starija populacija
Prilagođavanje doze nije potrebno kod starijih osoba (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre, stoga je njegova upotreba kod ovih pacijenata kontraindikovana
(vidjeti dio 4.3). Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre
dostupni su samo ograničeni podaci. Prilagođavanje doze nije
preporučeno, ali tikagrelor treba primjenjivati sa oprezom (vidjeti
djelove 4.4 i 5.2). Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa
blagim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost tikagrelora kod djece mlađe od 18 godina nije
ustanovljena. Nema relevantne primjene tikagrelora kod djece sa
oboljenjem srpastih ćelija (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
Lijek Atixarso se može uzimati sa ili bez hrane.
Za pacijente koji ne mogu da progutaju cijelu(e) tabletu(e), tablete
mogu biti smrvljene do finog praška i razmućene u pola čaše vode i treba
ih odmah popiti. Čašu je potrebno isprati sa još pola čaše vode i popiti
sadržaj. Smješa takođe može biti primijenjena putem nazogastrične sonde.
Za više informacija vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1 (vidjeti dio 4.8).
- Aktivno patološko krvarenje.
- Prethodno intrakranijalno krvarenje (vidjeti dio 4.8).
- Teško oštećenje funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 5.2)
- Istovremena primjena tikagrelora sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr.
ketokonazol, klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir), s
obzirom na to da istovremena primjena može da dovede do značajnog
povećanja izloženosti tikagreloru (vidjeti dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Rizik od krvarenja
Upotrebu tikagrelora kod pacijenata sa poznatim rizikom od krvarenja
treba uskladiti u odnosu na koristi od prevencije aterotrombotskih
događaja (vidjeti djelove 4.8 i 5.1). Ukoliko je klinički indikovano,
tikagrelor treba koristiti sa oprezom kod sljedećih grupa pacijenata:
- Pacijenti skloni krvarenju (npr. zbog nedavne traume, nedavne hirurške
intervencije, poremećaja koagulacije, aktivnog ili nedavnog
gastrointestinalnog krvarenja) ili koji su sa povećanim rizikom od
traume. Upotreba tikagrelora je kontraindikovana kod pacijenata sa
aktivnim patološkim krvarenjem, kod pacijenata sa ranijom
intrakranijalnom hemoragijom i kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).
- Pacijenti kod kojih se istovremeno primjenjuju ljekovi koji mogu da
povećaju rizik od krvarenja (npr. nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
(NSAIL), oralni antikoagulansi i/ili fibrinolitici) unutar 24 sata od
primjene tikagrelora.
Transfuzija trombocita nije poništila antitrombotsko dejstvo tikagrelora
kod zdravih dobrovoljaca i malo je vjerovatno da bi bila od kliničke
koristi kod pacijenata sa krvarenjem. S obzirom na to da istovremena
primjena tikagrelora i dezmopresina nije smanjila vrijeme krvarenja
određeno standardizovanim metodama, nije vjerovatno da će dezmopresin
biti efikasan u liječenju kliničkih događaja krvarenja (vidjeti dio
4.5).
Antifibrinolitička terapija (aminokaproična kiselina ili traneksamična
kiselina) i/ili terapija rekombinantnim faktorom VIIa mogu da povećaju
hemostazu. Terapija tikagrelorom može ponovo da se primjenjuje pošto se
uzrok krvarenja identifikuje i stavi pod kontrolu.
Hirurška intervencija
Pacijentima treba savjetovati da obavijeste svoje ljekare i stomatologe
ukoliko uzimaju tikagrelor prije nego što se zakaže bilo kakva hirurška
intervencija i prije nego što uzmu bilo koji novi lijek.
Kod pacijenata u PLATO studiji koji su bili podvrgnuti koronarnom
arterijskom bajpasu graftom (eng. coronary artery bypass graft - CABG),
tikagrelor je dovodio do više krvarenja nego klopidogrel kada je
primjena lijeka prekinuta 1 dan prije hirurškog zahvata, ali je stopa
velikih krvarenja bila slična u poređenju sa onom zabilježenom kod
klopidogrela pošto je terapija prekinuta 2 ili više dana prije hirurškog
zahvata (vidjeti dio 4.8). Ukoliko pacijent treba da se podvrgne
elektivnom hirurškom zahvatu, a antiagregaciono dejstvo nije poželjno,
primjenu tikagrelora treba prekinuti 5 dana prije operacije (vidjeti dio
5.1).
Pacijenti sa prethodnim ishemijskim moždanim udarom
Pacijenti sa akutnim koronarnim sindromom koji su prethodno imali
ishemijski moždani udar mogu biti liječeni tikagrelorom najduže 12
mjeseci (studija PLATO).
U studiju PEGASUS nijesu bili uključeni pacijenti sa infarktom miokarda
u anamnezi i prethodnim ishemijskim moždanim udarom. Stoga se kod ovih
pacijenata, zbog nedostatka podataka, ne preporučuje terapija u trajanju
dužem od godinu dana.
Oštećenje funkcije jetre
Primjena tikagrelora je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.3). Ograničeno je
iskustvo sa primjenom tikagrelora kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije jetre, te se stoga savjetuje oprez kod ovih pacijenata (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2).
Pacijenti kod kojih postoji rizik od bradikardijskih događaja
Holter EKG monitoring je pokazao povećanu učestalost uglavnom
asimptomatske ventrikularne pauze
tokom terapije tikagrelorom u poređenju sa klopidogelom. Pacijenti sa
povećanim rizikom od bradikardijskih događaja (npr. pacijenti bez
pejsmejkera koji imaju sindrom bolesnog sinusa (eng. sick sinus
syndrome), AV blok drugog i trećeg stepena ili sinkopu koja je u vezi sa
bradikardijom) isključeni su iz glavnih studija u kojima su
procjenjivani bezbjednost i efikasnost tikagrelora. Stoga, zbog
ograničenog kliničkog iskustva, tikagrelor treba koristiti oprezno kod
ovih pacijenata (vidjeti dio 5.1).
Osim toga, treba biti oprezan pri istovremenoj primjeni tikagrelora sa
ljekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju. Međutim, u PLATO
studiji nijesu zabilježeni bilo kakvi dokazi o klinički značajnim
neželjenim reakcijama nakon istovremene primjene sa jednim ili više
ljekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju (npr. 96% beta
blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i verapamil i 4%
digoksin) (vidjeti dio 4.5).
Tokom Holter podstudije u okviru PLATO studije više pacijenata je imalo
ventrikularne pauze ≥3 sekunde sa tikagrelorom nego sa klopidogrelom
tokom akutne faze AKS. Povećanje ventrikularne pauze utvrđeno Holterom
pri primjeni tikagrelora bilo je veće kod pacijenata sa hroničnom
srčanom insuficijencijom (eng. chronic heart failure – CHF) nego kod
opšte ispitivane populacije tokom akutne faze AKS, ali ne i poslije
mjesec dana primjene tikagrelora ili u poređenju sa klopidogrelom. Nije
bilo neželjenih kliničkih posljedica povezanih sa ovim disbalansom
(uključujući sinkopu ili ugradnju pejsmejkera) kod ove populacije
pacijenata (vidjeti dio 5.1).
Kod pacijenata koji uzimaju tikagrelor prijavljeni su događaji
bradiaritmije i AV bloka nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio
4.8), prvenstveno kod pacijenata sa ACS-om, pri čemu su ishemija srca i
istovremeno primjenjivani ljekovi koji smanjuju srčanu frekvenciju ili
utiču na provodljivost srca potencijalni ometajući faktori. Potrebno je
procijeniti kliničko stanje pacijenta i istovremeno primjenjivane
ljekove kao moguće uzroke prije prilagođavanja liječenja.
Dispneja
Dispneja je zabilježena kod pacijenata liječenih tikagrelorom. Dispneja
je obično blagog do umjerenog intenziteta i često se povlači bez potrebe
za prekidom terapije. Kod pacijenata sa astmom/hroničnom opstruktivnom
bolesti pluća (HOBP) može postojati povećani apsolutni rizik od pojave
dispneje pri primjeni tikagrelora. Tikagrelor treba koristiti oprezno
kod pacijenata sa ranijom istorijom astme i/ili HOBP. Ovaj mehanizam još
uvek nije objašnjen. Ukoliko pacijent prijavi novonastalu, produženu ili
pogoršanu dispneju, to treba potpuno ispitati i ukoliko pacijent ne
podnosi terapiju tikagrelorom treba je prekinuti. Za više detalja
vidjeti dio 4.8.
Centralna apneja u snu
Centralna apneja u snu, uključujući Cheyne-Stokes-ovo disanje je
prijavljena nakon stavljanja lijeka u promet kod pacijenata koji su
uzimali tikagrelor. Ukoliko se sumnja na centralnu apneju, treba
razmotriti dalju kliničku procjenu.
Povećanje koncentracije kreatinina
Koncentracije kreatinina mogu da se povećaju tokom terapije
tikagrelorom. Ovaj mehanizam još uvijek nije objašnjen. Funkciju bubrega
treba provjeriti u skladu sa uobičajenom medicinskom praksom. Kod
pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (AKS) preporučuje se provjera
funkcije bubrega mjesec dana nakon početka terapije tikagrelorom,
posvećujući posebnu pažnju pacijentima ≥ 75 godina, pacijentima sa
umjerenim/teškim oštećenjem funkcije bubrega, kao i onima koji
istovremeno dobijaju terapiju nekim antagonistom angiotenzinskih
receptora (eng. angiotensin receptor blocker – ARB).
Povećanje koncentracije mokraćne kiseline
Hiperurikemija se može javiti kod pacijenata na terapiji tikagrelorom
(vidjeti dio 4.8). Treba biti oprezan kada se tikagrelor daje
pacijentima sa ranijom istorijom hiperurikemije ili uričnog artritisa
(gihta). Iz predostrožnosti, upotreba tikagrelora kod pacijenata sa
nefropatijom izazvanom mokraćnom kiselinom se ne preporučuje.
Trombotična trombocitopenijska purpura (eng. Thrombotic Thrombocytopenic
Purpura – TTP)
Trombotična trombocitopenijska purpura (TTP) se rijetko javlja nakon
primjene lijeka tikagrelor. Karakteriše je trombocitopenija i
mikroangiopatska hemolitička anemija povezane sa neurološkim nalazima,
bubrežnom disfunkcijom ili groznicom. TTP je potencijalno fatalno stanje
koje zahtijeva brzo liječenje, uključujući plazmaferezu.
Uticaj na testove za određivanje funkcije trombocita u dijagnostikovanju
heparinom indukovane trombocitopenije (eng. Heparin induced
thrombocytopenia – HIT)
Pri testiranju aktiviranja trombocita izazvanim heparinom (eng. heparin
induced platelet activation – HIPA), koji se koristi za dijagnozu HIT-a,
anti-trombocitni faktor 4/antitijela heparina u serumu pacijenta
aktiviraju trombocite zdravih donora u prisustvu heparina.
Lažno negativni rezultati testa funkcije trombocita (uključuju ali ne
moraju biti ograničeni na HIPA test) na HIT testu su zabilježeni kod
pacijenata koji su primjenjivali tikagrelor. Ovo je povezano sa
inhibicijom P2Y₁₂-receptora na trombocitima zdravih donora u testu
tikagrelorom u pacijentovom serumu/plazmi. Za tumačenje HIT testova
trombocita su potrebne informacije o istovremenom liječenju
tikagrelorom.
Kod pacijenata koji su razvili HIT trebalo bi procijeniti korist-rizik
od nastavka liječenja tikagrelorom,
uzimajući u obzir i protrombotsko stanje HIT-a i povećani rizik od
krvarenja sa istovremenim liječenjem antikoagulansima i tikagrelorom.
Ostalo
Na osnovu odnosa zabilježenog u studiji PLATO između doze održavanja ASA
i relativne efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom,
istovremena primjena tikagrelora i visoke doze održavanja ASA (>300 mg)
se ne preporučuje (vidjeti dio 5.1).
Prevremeni prekid terapije
Prevremeni prekid antitrombocitne terapije, uključujući i lijek
Atixarso, može dovesti do povećanog rizika od nastanka kardiovaskularne
smrti ili infarkta miokarda zbog postojeće bolesti. Stoga, prijevremeni
prekid terapije treba izbjegavati.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, što
znači da je “suštinski bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Tikagrelor je primarno supstrat CYP3A4 i blagi inhibitor CYP3A4.
Tikagrelor je takođe supstrat P-glikoproteina (P-gp), slab inhibitor
P-gp i može da poveća izloženost supstratima P-gp.
Uticaj drugih ljekova i supstanci na tikagrelor
Inhibitori CYP3A4
- Snažni inhibitori CYP3A4 – Istovremena primjena ketokonazola i
tikagrelora povećala je Cmax i PIK tikagrelora za 2,4 puta, odnosno
7,3 puta. Cmax i PIK aktivnog metabolita su bili smanjeni za 89%,
odnosno 56%. Može se očekivati da drugi snažni inhibitori CYP3A4
(klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) imaju slično
dejstvo, pa je njihova istovremena upotreba sa tikagrelorom
kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
- Umjereni inhibitori CYP3A4 – Istovremena primjena diltiazema sa
tikagrelorom povećala je Cmax tikagrelora za 69% i PIK za 2,7 puta, a
smanjila je Cmax aktivnog metabolita za 38%, dok je PIK bila
nepromijenjena. Tikagrelor nije imao nikakav uticaj na koncentracije
diltiazema u plazmi. Može se očekivati da drugi umjereni inhibitori
CYP3A4 (npr. amprenavir, aprepitant, eritromicin i flukonazol) imaju
slično dejstvo i da se isto tako mogu istovremeno davati sa
tikagrelorom.
- Primijećeno je dvostruko povećanje izloženosti tikagreloru nakon
svakodnevne velike konzumacije soka od grejpfruta (3x200 ml). Ne
očekuje se da će ova povećana izloženost biti klinički značajna za
većinu pacijenata.
Induktori CYP3A
Istovremena primjena rifampicina sa tikagrelorom smanjila je Cmax i PIK
tikagrelora za 73%, odnosno 86%. Vrijednost Cmax aktivnog metabolita je
bila nepromijenjena, a vrijednost PIK je bila smanjena za 46%. Može se
očekivati da ostali induktori CYP3A (npr. fenitoin, karbamazepin i
fenobarbiton) takođe smanje izloženost tikagreloru. Istovremena primjena
tikagrelora sa snažnim induktorima CYP3A može da smanji izloženost i
efikasnost tikagrelora, pa se ne preporučuje njihova istovremena
primjena.
Ciklosporin (P-gp i CYP3A inhibitor)
Istovremena primjena ciklosporina (600 mg) sa tikagrelorom povećala je
Cmax tikagrelora 2,3 puta, a vrijednost PIK 2,8 puta. Vrijednost PIK
aktivnog metabolita je bila povećana za 32%, a vrijednost Cmax je bila
smanjena za 15% u prisustvu ciklosporina.
Nema dostupnih podataka o istovremenoj primjeni tikagrelora s ostalim
ljekovima koji su takođe snažni
inhibitori P-glikoproteina i umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. verapamil
i hinidin) koji takođe mogu da
povećaju izloženost tikagreloru. Ako se kombinacija ovih ljekova ne može
izbjeći, potreban je oprez prilikom njihove istovremene primjene.
Drugi ljekovi
Kliničke studije farmakoloških interakcija su pokazale da istovremena
primjena tikagrelora sa heparinom, enoksaparinom i ASA ili dezmopresinom
nema nikakav uticaj na farmakokinetiku tikagrelora ili njegovog aktivnog
metabolita, kao ni na agregaciju trombocita izazvanu ADP-om u poređenju
sa samim tikagrelorom. Ukoliko je klinički indikovano, ljekove koji
mijenjaju hemostazu treba oprezno koristiti u kombinaciji sa
tikagrelorom.
Odloženo i smanjeno izlaganje oralnim inhibitorima P2Y12, uključujući
tikagrelor i njegove aktivne metabolite, primijećeno je kod pacijenata
sa ACS liječenih morfinom (35% smanjenje u izloženosti tikagreloru). Ova
interakcija može biti povezana sa smanjenom gastrointestinalnom
pokretljivošću i može se primijeniti na druge opioide. Klinička važnost
nije poznata, ali podaci ukazuju na potencijalno smanjenje efikasnost
tikagrelora kod pacijenata koji su istovremeno primali tikagrelor i
morfin. Kod pacijenata sa ACS kod kojih se morfin ne može isključiti i
kod kojih se brza inhibicija P2Y12 smatra ključnom, treba razmotriti
upotrebu parenteralnog P2Y12 inhibitora.
Uticaj tikagrelora na druge ljekove
Ljekovi koji se metabolišu putem CYP3A4
- Simvastatin – Istovremena primjena tikagrelora i simvastatina povećala
je Cmax simvastatina za 81%, a PIK za 56% i povećala je Cmax
simvastatinske kiseline za 64%, a PIK za 52%, a u nekim individualnim
slučajevima došlo je do povećanja za 2 do 3 puta. Istovremena primjena
tikagrelora sa dozama simvastatina većim od 40 mg na dan može da
izazove neželjena dejstva simvastatina i njih treba odmjeriti u odnosu
na potencijalne koristi. Simvastatin nije imao nikakav uticaj na nivoe
tikagrelora u plazmi. Tikagrelor bi mogao da ima sličan uticaj na
lovastatin. Istovremena upotreba tikagrelora sa simvastatinom ili
lovastatinom u dozama većim od 40 mg se ne preporučuje.
- Atorvastatin – Istovremena primjena atorvastatina i tikagrelora
povećala je Cmax atorvastatinske kiseline za 23% i PIK za 36%. Slična
povećanja PIK i Cmax su zabilježena kod svih metabolita
atorvastatinske kiseline. Ova povećanja se ne smatraju klinički
značajnim.
- Sličan efekat na druge statine koji se metabolišu putem CYP3A4 se ne
može isključiti. Pacijenti iz PLATO studije koji su dobijali
tikagrelor uzimali su različite statine, bez zabrinutosti da je to
moglo da utiče na bezbjednost statina u 93% kohorte PLATO studije koja
je uzimala ove ljekove.
Tikagrelor je blagi inhibitor CYP3A4. Istovremena primjena tikagrelora i
supstrata CYP3A4 sa uskim terapijskim indeksima (tj. cisaprida ili ergot
alkaloida) se ne preporučuje, s obzirom na to da tikagrelor može da
poveća izloženost ovim ljekovima.
Supstrati P-glikoproteina (P-gp) (uključujući digoksin i ciklosporin)
Istovremena primjena tikagrelora povećala je Cmax digoksina za 75%, a
PIK za 28%. Srednje vrijednosti koncentracija digoksina neposredno pred
primjenu sljedeće doze (eng. trough levels) su se povećale za oko 30%
pri istovremenoj primjeni tikagrelora, sa individualnim maksimalnim
povećanjima do 2 puta. U prisustvu digoksina nije bilo uticaja na Cmax i
PIK tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita. Stoga se preporučuje
odgovarajuće kliničko i/ili laboratorijsko praćenje kada se daju P-gp
zavisni ljekovi sa malim terapijskim indeksom, kao što su digoksin ili
ciklosporin, istovremeno sa tikagrelorom.
Nije bilo uticaja tikagrelora na koncentracije ciklosporina u krvi.
Efekat tikagrelora na ostale supstrate P-gp nije ispitivan.
Ljekovi koji se metabolišu putem CYP2C9
Istovremena primjena tikagrelora sa tolbutamidom nije dovela do promjene
koncentracije bilo kog od ovih ljekova u plazmi, što ukazuje da
tikagrelor nije inhibitor CYP2C9 i da nije vjerovatno da može da
promijeni metabolizam ljekova poput varfarina i tolbutamida koji je
posredovan sa CYP2C9.
Rosuvastatin
Tikagrelor može uticati na renalnu ekskreciju rosuvastatina, tako što
povećava rizik od akumulacije rosuvastatina. Iako tačan mehanizam nije
poznat, u nekim slučajevima, istovremena primjena tikagrelora i
rosuvastatina je dovela do smanjenja bubrežne funkcije, povećanog nivoa
kreatin fosfokinaze i rabdomiolize.
Oralni kontraceptivi
Istovremena primjena tikagrelora i levonorgestrela i etinilestradiola
povećala je izloženost etinilestradiolu za približno 20%, ali nije
dovela do promjene farmakokinetike levonorgestrela. Ne očekuje se bilo
kakav klinički relevantan uticaj na efikasnost oralnih kontraceptiva
kada se levonorgestrel i etinilestradiol daju istovremeno sa
tikagrelorom.
Ljekovi za koje se zna da izazivaju bradikardiju
Zbog primijećenih uglavnom asimptomatskih ventrikularnih pauza i
bradikardije treba biti oprezan kada se tikagrelor daje istovremeno sa
ljekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju (vidjeti dio 4.4).
Međutim, u PLATO studiji nijesu zabilježeni bilo kakvi dokazi o klinički
značajnim neželjenim reakcijama nakon istovremene primjene jednog ili
više ljekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju (npr. 96% beta
blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i verapamil i 4%
digoksin).
Druge istovremene terapije
U kliničkim studijama tikagrelor je obično istovremeno davan sa ASA,
inhibitorima protonske pumpe, statinima, beta-blokatorima, inhibitorima
angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) i blokatorima receptora
angiotenzina, po potrebi u zavisnosti od istovremeno prisutnih stanja
tokom dužeg vremenskog perioda, kao i sa heparinom, niskomolekularnim
heparinom i intravenskim inhibitorima GpIIb/IIIa tokom kraćeg perioda
(vidjeti dio 5.1). Nijesu zabilježeni bilo kakvi dokazi o klinički
značajnim neželjenim interakcijama sa ovim ljekovima.
Istovremena primjena tikagrelora sa heparinom, enoksaparinom ili
dezmopresinom nije imala nikakav uticaj na aktivirano parcijalno
tromboplastinsko vrijeme (aPTT), aktivirano vrijeme koagulacije (ACT)
ili određivanje faktora zgrušavanja Xa. Međutim, zbog potencijalnih
farmakodinamskih interakcija, treba biti oprezan pri istovremenoj
primjeni tikagrelora i ljekova za koje se zna da mijenjaju hemostazu.
Zbog prijavljenih abnormalnih kožnih krvarenja pri primjeni ljekova iz
grupe selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina, SSRI (npr.
paroksetin, sertralin i citalopram), savjetuje se oprez kada se SSRI
primjenjuju sa tikagrelorom, s obzirom da to može povećati rizik od
krvarenja.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće metode
kontracepcije kako bi izbjegle trudnoću tokom terapije tikagrelorom.
Trudnoća
Nema podataka o upotrebi tikagrelora kod trudnica ili su oni ograničeni.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3). Primjena tikagrelora se ne preporučuje tokom trudnoće.
Dojenje
Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima
na životinjama pokazuju da se tikagrelor i njegovi aktivni metaboliti
izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Rizik po novorođenče/dijete se ne
može isključiti. Neophodno je donijeti odluku da li će se prekinuti
dojenje ili prekinuti/odložiti terapija tikagrelorom, uzimajući u obzir
korist od dojenja za dijete i korist od terapije za ženu.
Plodnost
Tikagrelor nije imao nikakav uticaj na mušku ili žensku plodnost kod
životinja (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Tikagrelor nema uticaja ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Tokom liječenja tikagrelorom
prijavljene su vrtoglavica i konfuzija. Stoga, pacijenti koji osjete ove
simptome treba da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima ili
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil tikagrelora procjenjivan je u dvije obimne studije
3. faze (PLATO i PEGASUS) na više od 39000 pacijenata (vidjeti dio 5.1).
U studiji PLATO incidenca prekida liječenja zbog neželjenih događaja
bila je viša kod pacijenata koji su primali tikagrelor nego kod onih
koji su primali klopidogrel (7,4% spram 5,4%). U studiji PEGASUS
incidenca prekida liječenja zbog neželjenih događaja bila je viša kod
pacijenata koji su primali tikagrelor nego kod onih koji su primali samo
acetilsalicilnu kiselinu (16,1% za tikagrelor od 60 mg u kombinaciji sa
acetilsalicilnom kiselinom spram 8,5% za terapiju samo acetilsalicilnom
kiselinom). Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata
liječenih tikagrelorom bile su krvarenje i dispneja (vidjeti dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije su identifikovane nakon sprovedenih studija
ili tokom praćenja tikagrelora nakon njegovog stavljanja u promet
(Tabela 1).
Neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti i MedDRA klasi
sistema organa (eng. System organ class – SOC). Kategorije učestalosti
su definisane na sljedeći način: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 do
<1/10), povremene (≥1/1000 do <1/100), rijetke (≥1/10000 do <1/1000),
veoma rijetke (<1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti
na osnovu raspoloživih podataka).
Tabela 1. Neželjene reakcije na lijek prema učestalosti i klasama
sistema organa (SOC)
+:---------------------+:---------------------+:---------------------+:--------------------+:---------------------+
| Klasifikacija | Veoma česte | Česte | Povremene | Nepoznate |
| sistema organa | | | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Neoplazme- | | | Krvarenja | |
| benigne, maligne i | | | tumora^(a) | |
| neodređene | | | | |
| (uključujući ciste | | | | |
| i polipe) | | | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji krvi i | Krvarenja povezana | | | Trombotička |
| limfnog sistema | sa poremećajima | | | trombocitopenijska |
| | krvi^(b) | | | purpura^(c) |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji imunog | | | Preosjetljivost, | |
| sistema | | | uključujući | |
| | | | angioedem^(c) | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji | Hiperurikemija^(d) | Giht/Urični | | |
| metabolizma i | | artritis | | |
| ishrane | | | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Psihijatrijski | | | Konfuzija | |
| poremećaji | | | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | | Vrtoglavica, | Intrakranijalno | |
| sistema | | sinkopa, | krvarenje | |
| | | glavobolja | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji oka | | | Krvarenja oka^(e) | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Poremćaji uha i | | Vrtoglavica | Krvarenje iz uha | |
| labirinta | | | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Srčani poremećaji | | | | Bradiaritmija, AV |
| | | | | blok^(c) |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Vaskularni | | Hipotenzija | | |
| poremećaji | | | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Respiratorni, | Dispneja | Krvarenje u | | |
| torakalni i | | respiratornom | | |
| medjiastinalni | | sistemu^(f) | | |
| poremećaji | | | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | | Gastrointestinalno | Retroperitonealna | |
| poremećaji | | krvarenje^(g), | hemoragija | |
| | | dijareja, mučnina, | | |
| | | dispepsija, | | |
| | | konstipacija | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji kože i | | Potkožno ili | | |
| potkožnog tkiva | | dermalno | | |
| | | krvarenje^(h), | | |
| | | osip, pruritus | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji | | | Krvarenja | |
| mišićno-koštanog | | | mišića^(i) | |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji bubrega | | Krvarenja u | | |
| i urinarnog | | urinarnom | | |
| sistema | | traktu^(j) | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji | | | Krvarenja u | |
| reproduktivnog | | | reproduktivnom | |
| sistema i dojki | | | sistemu^(k) | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Ispitivanja | | Povišena | | |
| | | koncentracija | | |
| | | kreatinina u | | |
| | | krvi^(d) | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Povrede, trovanja | | Postproceduralno | | |
| i proceduralne | | krvarenje, | | |
| komplikacije | | traumatska | | |
| | | krvarenja^(l) | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
^(a) npr. krvarenje raka mokraćne bešike, raka želuca ili raka debelog
crijeva
^(b) npr. povećana sklonost ka stvaranju modrica, spontanom hematomu,
hemoragijskoj dijatezi
^(c) Identifikovano nakon stavljanja lijeka u promet
^(d) Učestalosti dobijene iz laboratorijskih analiza (koncentracija
mokraćne kiseline se povećava do >gornje granice normale u odnosu na
početnu vrijednost koja je ispod ili unutar referentnog raspona.
Koncentracija kreatinina se povećava do >50% od početne vrijednosti), a
ne učestalost prijava neželjenih događaja.
^(e) npr. konjunktivalno, retinalno, intraokularno krvarenje
^(f) npr. epistaksa, hemoptiza
^(g) npr. gingivalno krvarenje, rektalno krvarenje, krvarenje ulkusa na
želucu
^(h) npr. ekhimoza, kožno krvarenje, petehija
^(i) npr. hemartroza, krvarenje mišića
^(j) npr. hematurija, hemoragijski cistitis
^(k) npr. vaginalno krvarenje, hematospermija, postmenopauzalno
krvarenje
^(l) npr. kontuzija, traumatski hematom, traumatsko krvarenje
^(m) tj. spontano, povezano s postupkom ili traumatsko intrakranijalno
krvarenje
Opis odabranih neželjenih reakcija
Krvarenje
Zaključci o krvarenju iz studije PLATO
Ukupni ishodi učestalosti krvarenja u PLATO studiji prikazani su u
Tabeli 2.
Tabela 2 – Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan-Majerova
procjena nakon 12 mjeseci (PLATO)
+:----------------------------+:--------------+:--------------+:----------------+
| | Tikagrelor | Klopidogrel | p-vrijednost* |
| | 90 mg | | |
| | dvaput | N=9186 | |
| | dnevno | | |
| | N=9235 | | |
+-----------------------------+---------------+---------------+-----------------+
| PLATO ukupna velika | 11,6 | 11,2 | 0,4336 |
+-----------------------------+---------------+---------------+-----------------+
| PLATO velika | 5,8 | 5,8 | 0,6988 |
| fatalna/opasna po život | | | |
+-----------------------------+---------------+---------------+-----------------+
| Ne-CABG PLATO velika | 4,5 | 3,8 | 0,0264 |
+-----------------------------+---------------+---------------+-----------------+
| Neproceduralna PLATO | 3,1 | 2,3 | 0,0058 |
| velika | | | |
+-----------------------------+---------------+---------------+-----------------+
| PLATO ukupna velika + | 16,1 | 14,6 | 0,0084 |
| mala | | | |
+-----------------------------+---------------+---------------+-----------------+
| Neproceduralna PLATO | 5,9 | 4,3 | 0,0001 |
| velika + mala | | | |
+-----------------------------+---------------+---------------+-----------------+
| TIMI-definisana velika | 7,9 | 7,7 | 0,5669 |
+-----------------------------+---------------+---------------+-----------------+
| TIMI-definisana velika + | 11,4 | 10,9 | 0,3272 |
| mala | | | |
+-----------------------------+---------------+---------------+-----------------+
Definicija kategorije krvarenja:
Velika fatalna/opasna po život krvarenja: Klinički vidljiva sa
smanjenjem hemoglobina >50 g/L ili transfuzijom ≥4 jedinice eritrocita;
ili fatalna; ili intrakranijalna; ili intraperikardijalna sa srčanom
tamponadom; ili sa hipovolemijskim šokom ili teškom hipotenzijom koja
zahtijeva presore ili hiruršku intervenciju.
Druga velika: Klinički očigledna sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l
ili transfuzijom 2-3 jedinice eritrocita; ili značajno
onesposobljavajuća.
Mala krvarenja: Zahtijevaju medicinsku intervenciju za prekid ili
terapiju krvarenja.
TIMI veliko krvarenje: Klinički vidljiva sa smanjenjem hemoglobina >50
g/l ili intrakranijalnom hemoragijom.
TIMI malo krvarenje: Klinički očigledno sa smanjenjem hemoglobina od
30-50 g/l.
*p-vrijednost izračunata iz Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda sa
terapijskom grupom kao jedinom
eksplanatornom varijablom.
Tikagrelor i klopidogrel se nijesu razlikovali po stopi PLATO velikih
fatalnih/opasnih po život krvarenja, PLATO ukupnih velikih krvarenja,
TIMI velikih krvarenja ili TIMI malih krvarenja (Tabela 2). Međutim,
veći broj PLATO kombinovanih velikih + malih krvarenja se javio sa
tikagrelorom u poređenju sa klopidogrelom.
Nekoliko pacijenata iz PLATO studije je imalo fatalna krvarenja: 20
(0,2%) koji su dobijali tikagrelor i 23 (0,3%) koji su dobijali
klopidogrel (vidjeti dio 4.4).
Na osnovu starosti, pola, tjelesne mase, rase, geografske oblasti,
istovremenih stanja, istovremene terapije i medicinske istorije,
uključujući i prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski napad,
nijesu mogla da se predvide ukupna ili neproceduralna velika krvarenja u
PLATO studiji. Tako nijedna grupa nije identifikovana kao posebno
rizična za bilo koju podgrupu krvarenja.
Krvarenje vezano za CABG:
U PLATO studiji 42% od 1584 pacijenta (12% kohorte) koji su podvrgnuti
operaciji koronarnog arterijskog bajpasa sa graftom (CABG) imalo je
PLATO veliko fatalno/opasno po život krvarenje bez bilo kakve razlike
između terapijskih grupa. Fatalno CABG krvarenje se javilo kod 6
pacijenata iz svake terapijske grupe (vidjeti dio 4.4).
Krvarenje koje nije u vezi sa CABG i krvarenje koje nije u vezi sa
procedurom:
Tikagrelor i klopidogrel se nijesu razlikovali po PLATO-definisanim
velikim fatalnim/po život opasnim krvarenjima koja nijesu bila u vezi sa
CABG, ali PLATO-definisana ukupna velika, TIMI velika i TIMI velika +
mala krvarenja su bila češća sa tikagrelorom. Slično tome, pošto su
eliminisana sva krvarenja koja su bila u vezi sa procedurom, veći broj
krvarenja se javio kod grupe koja je dobijala tikagrelor nego kod grupe
koja je dobijala klopidogrel (Tabela 2). Prekid terapije zbog krvarenja
koje nije bilo u vezi sa procedurom bio je češći kod grupe koja je
dobijala tikagrelor (2,9%) nego kod grupe koja je dobijala klopidogrel
(1,2%; p<0,001).
Intrakranijalno krvarenje:
Broj intrakranijalnih krvarenja koja nijesu bila u vezi sa procedurom
bio je veći kod grupe koja je dobijala tikagrelor (n=27 krvarenja kod 26
pacijenata, 0,3%) nego kod grupe koja je dobijala klopidogrel (n=14
krvarenja, 0,2%), od čega je 11 krvarenja u grupi koja je dobijala
tikagrelor i 1 u grupi koja je dobijala klopidogrel bilo fatalno. Nije
bilo razlike u ukupnim fatalnim krvarenjima.
Zaključci o krvarenju iz studije PEGASUS
Ukupni ishodi učestalosti krvarenja u PEGASUS studiji prikazani su na
Tabeli 3.
Tabela 3 – Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan-Majerova
procjena nakon 36 mjeseci
(PEGASUS)
+:---------------------+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| | Tikagrelor 60 mg dvaput dnevno + | Samo | |
| | acetilsalicilna kiselina | acetilsalicilna | |
| | | kiselina N=6996 | |
| | N=6958 | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Sigurnosni ishodi | KM% | Odnos | KM% | p-vrijednost |
| | | | | |
| | | rizika | | |
| | | | | |
| | | (95% CI) | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kategorije krvarenja definisane po TIMI |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| TIMI velika | 2,3 | 2,32 | 1,1 | <0,0001 |
| | | | | |
| | | (1.68, 3.21) | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| fatalna | 0,3 | 1,00 | 0,3 | 1,0000 |
| | | | | |
| | | (0.44, 2.27) | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ICH | 0,6 | 1,33 | 0,5 | 0,3130 |
| | | | | |
| | | (0.77, 2.31) | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ostala TIMI velika | 1,6 | 3,61 | 0,5 | <0,0001 |
| | | | | |
| | | (2.31, 5.65) | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| TIMI velika ili | 3,4 | 2,54 | 1,4 | <0,0001 |
| mala | | | | |
| | | (1.93, 3.35) | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| TIMI velika ili | 16,6 | 2,64 | 7,0 | <0,0001 |
| mala koja | | | | |
| zahtijevaju | | (2.35, 2.97) | | |
| medicinsku njegu | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kategorije krvarenja definisane po PLATO |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PLATO velika | 3,5 | 2,57 | 1,4 | <0,0001 |
| | | | | |
| | | (1.95, 3.37) | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| fatalna/opasna po | 2,4 | 2,38 | 1,1 | <0,0001 |
| život | | | | |
| | | (1.73, 3.26) | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ostala PLATO | 1,1 | 3,37 | 0,3 | <0,0001 |
| velika | | | | |
| | | (1.95, 5.83) | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PLATO velika ili | 15,2 | 2,71 | 6,2 | <0,0001 |
| mala | | | | |
| | | (2.40, 3.08) | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
Definicije kategorija krvarenja:
TIMI velika: Fatalno krvarenje ILI bilo koje intrakranijalno krvarenje
ILI klinički jasni znaci krvarenja povezanog sa smanjenjem hemoglobina
(Hgb) od ≥50 g/l ili, kada Hgb nije dostupan, smanjenje hematokrita
(Hct) od 15%.
Fatalna: Događaj krvarenja koji je direktno doveo do smrti unutar 7
dana.
ICH: Intrakranijalno krvarenje
Ostala TIMI velika: Ne-fatalna, ne-ICH TIMI velika krvarenja
TIMI mala: Klinički vidljiva, sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l.
TIMI koja zahtijevaju medicinski nadzor: Koja zahtijevaju intervenciju
ILI koja su dovela do hospitalizacije ILI koja zahtijevaju medicinsku
procjenu.
PLATO velika fatalna/opasna po život: Fatalna krvarenja ILI bilo koje
intrakranijalno krvarenje ILI intraperikardijalno krvarenje sa srčanom
tamponadom ILI sa hipovolemijskim šokom ili teškom hipotenzijom koja
zahtijeva ljekove za povišenje krvnog pritiska ili operaciju ILI
klinički vidljivo sa smanjenjem hemoglobina od >50 g/l ili transfuzijom
≥4 jedinice eritrocita.
Ostala PLATO velika: Značajno onesposobljavajuća ILI klinički vidljiva
sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l, ILI
transfuzijom 2-3 jedinice eritrocita.
PLATO mala: Zahtijeva medicinsku intervenciju za zaustavljanje ili
liječenje krvarenja.
U studiji PEGASUS TIMI velika krvarenja su bila češća za tikagrelor od
60 mg dvaput dnevno nego kod primjene samo acetilsalicilne kiseline.
Nije primijećen povećan rizik od fatalnih krvarenja, dok je kod
intrakranijalnih krvarenja primijećeno samo malo povećanje, u poređenju
sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom. Bilo je nekoliko fatalnih
događaja krvarenja tokom studije, 11 (0,3%) kod terapije tikagrelorom od
60 mg i 12 (0,3%) kod terapije samo acetilsalicilnom kiselinom.
Primijećeni povećani rizik od TIMI velikih krvarenja kod pacijenata koji
su bili na terapiji tikagrelorom od 60 mg bio je primarno posljedica
veće učestalosti drugih TIMI velikih krvarenja nastalih kao posljedica
događaja u gastrointestinalnom sistemu.
Uzorci povećanih krvarenja sličnih kategoriji TIMI velika krvarenja
primijećeni su i za kategorije TIMI
velika ili mala krvarenja i PLATO velika i PLATO velika ili manja
krvarenja (vidjeti Tabelu 3). Prekid liječenja zbog krvarenja bio je
češći kod terapije tikagrelorom od 60 mg u poređenju sa terapijom samo
acetilsalicilnom kiselinom (6,2% odnosno 1,5%). Većina ovih krvarenja
bila je blaža (klasifikovana kao TIMI krvarenja koja zahtijevaju
medicinski nadzor), npr. epistaksa, stvaranje modrica i hematomi.
Profil krvarenja kod terapije tikagrelorom od 60 mg bio je isti u
višestrukim prethodno definisanim podgrupama (npr. po starosti, polu,
tjelesnoj masi, rasi, geografskoj regiji, po prisutnim stanjima i
primjenjivanim ljekovima i po anamnezi) za krvarenja u kategorijama TIMI
velika, TIMI velika ili mala i PLATO velika krvarenja.
Intrakranijalno krvarenje:
Slične stope spontanih intrakranijalnih krvarenja prijavljene su kod
terapije tikagrelorom od 60 mg i kod terapije samo acetilsalicilnom
kiselinom (n = 13, 0,2% u obije terapijske grupe). Učestalost pojave
traumatskih i proceduralnih intrakranijalnih krvarenja bila je nešto
veća kod terapije tikagrelorom od 60 mg (n = 15, 0,2%) u poređenju sa
terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom (n = 10, 0,1%). Zabilježeno je
6 fatalnih intrakranijalnih krvarenja kod terapije tikagrelorom od 60 mg
i 5 fatalnih intrakranijalnih krvarenja kod terapije samo
acetilsalicilnom kiselinom. Učestalost intrakranijalnih krvarenja bila
je niska u obije terapijske grupe, uzevši u obzir značajne faktore
komorbiditeta i kardiovaskularne faktore rizika ispitivane populacije.
Dispneja:
Dispneja, osjećaj nedostatka daha je zabilježena kod pacijenata
liječenih tikagrelorom. U PLATO studiji neželjeni događaji u vidu
dispneje (dispneja, dispneja pri mirovanju, dispneja pri fizičkom
naporu, paroksizmalna noćna dispneja i noćna dispneja) su, kada su
rezultati kombinovani, zabilježeni kod 13,8% pacijenata liječenih
tikagrelorom i kod 7,8% pacijenata liječenih klopidogrelom. Kod 2,2%
pacijenata koji su uzimali tikagrelor i kod 0,6% koji si uzimali
klopidogrel istraživači su smatrali da je dispneja uzročno povezana sa
terapijom u PLATO studiji, a kod malog broja pacijenata ona je bila
ozbiljna (0,14% tikagrelor; 0,02% klopidogrel) (vidjeti dio 4.4). Većina
zabilježenih simptoma dispneje je bila blagog do umjerenog intenziteta i
u većini slučajeva je zabilježena kao pojedinačna epizoda ubrzo nakon
započinjanja terapije.
U poređenju sa pacijentima liječenim klopidogrelom pacijenti sa
astmom/HOBP liječeni tikagrelorom mogu da imaju povećan rizik od
javljanja dispneje koja nije ozbiljna (3,29% tikagrelor prema 0,53%
klopidogrel) i ozbiljne dispneje (0,38% tikagrelor prema 0,00%
klopidogrel). U apsolutnom smislu ovaj rizik je bio veći nego kod ukupne
PLATO populacije. Tikagrelor treba oprezno koristiti kod pacijenata sa
prethodnom istorijom astme i/ili HOBP (vidjeti dio 4.4).
Oko 30% epizoda je riješeno u roku od 7 dana. PLATO studija je
uključivala pacijente sa kongestivnom
srčanom insuficijencijom, hroničnom opstruktivnom bolešću pluća ili
astmom na početku studije; kod ovih pacijenata, kao i kod starijih
pacijenata, postojala je veća vjerovatnoća za javljanje dispneje. Što se
tiče grupe koja je dobijala tikagrelor, kod 0,9% pacijenata je prekinuta
primjena ovog lijeka zbog dispneje, u odnosu na 0,1% pacijenata koji su
dobijali klopidogrel. Viša incidenca dispneje pri primjeni tikagrelora
nije bila udružena sa novim ili pogoršanim bolestima srca ili pluća
(vidjeti dio 4.4). Tikagrelor ne utiče na rezultate testa funkcije
pluća.
U studiji PEGASUS dispneja je prijavljena kod 14,2% pacijenata koji su
uzimali tikagrelor od 60 mg dvaput dnevno i kod 5,5% pacijenata koji su
uzimali samo acetilsalicilnu kiselinu. Kao i u studiji PLATO, najviše
prijavljenih događaja dispneje bilo je blage do umjerene jačine (vidjeti
dio 4.4). Pacijenti koji su prijavljivali dispneju češće su bili starije
dobi i češće su na početku ispitivanja imali dispneju, HOPB ili astmu.
Ispitivanja
Povećanje koncentracije mokraćne kiseline: U PLATO studiji se
koncentracija mokraćne kiseline u serumu povećala preko gornje granice
normalne vrijednosti kod 22% pacijenata koji su dobijali tikagrelor u
odnosu na 13% pacijenata koji su dobijali klopidogrel. Odgovarajuće
vrijednosti u studiji PEGASUS bile su 9,1%, 8,8%, odnosno 5,5% za
tikagrelor u dozi od 90 mg ili 60 mg, odnosno za placebo. Srednja
koncentracija mokraćne kiseline u serumu se povećala za približno 15%
poslije primjene tikagrelora u odnosu na približno 7,5% poslije primjene
klopidogrela, a poslije prekida terapije se smanjila za približno 7% kod
grupe koja je dobijala tikagrelor, ali nikakvo smanjenje nije
zabilježeno kod grupe koja je dobijala klopidogrel. U studiji PEGASUS je
zapaženo reverzibilno povećanje srednje serumske koncentracije mokraćne
kiseline od 6,3%, odnosno 5,6%, za tikagrelor od 90 mg, odnosno 60 mg, u
poređenju sa smanjenjem od 1,5% u grupi koja je primala placebo. U
studiji PLATO učestalost uričnog artritisa bila je 0,2% za tikagrelor u
odnosu na 0,1% za klopidogrel. Odgovarajuće vrijednosti za giht/urični
artritis u studiji PEGASUS bile su 1,6%, 1,5% i 1,1% za tikagrelor od 90
mg ili 60 mg, odnosno za placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Tikagrelor se dobro podnosi u pojedinačnim dozama do 900 mg.
Gastrointestinalna toksičnost je bila dozno ograničavajuća u studiji sa
pojedinačnim dozama koje su povećavane. Druge klinički relevantne
neželjene reakcije koje mogu da se jave pri predoziranju uključuju
dispneju i ventrikularne pauze (vidjeti dio 4.8).
U slučaju predoziranja treba voditi računa o ovim potencijalnim
neželjenim reakcijama i razmotriti primjenu EKG praćenja.
Trenutno nije poznat antidot koji bi poništio dejstva tikagrelora, a ne
očekuje se da tikagrelor može da se eliminiše dijalizom (vidjeti dio
5.2). Pri liječenju predoziranja se treba pridržavati lokalne standardne
medicinske prakse. Očekivano dejstvo prekomjerne doze tikagrelora je
rizik od produženog krvarenja povezan sa inhibicijom trombocita. Mala je
vjerovatnoća da će transfuzija trombocita biti od kliničke koristi kod
pacijenata sa krvarenjem (vidjeti dio 4.4). Ukoliko dođe do krvarenja,
treba primijeniti druge odgovarajuće suportivne mjere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Inhibitori agregacije trombocita, isključujući
heparin
ATC kod: B01AC24
Mehanizam dejstva
Lijek Atixarso sadrži tikagrelor koji pripada hemijskoj grupi
ciklopentiltriazolopirimidina (CPTP) i on je oralni, direktno djelujući,
selektivni i reverzibilni antagonist receptora P2Y12 koji sprječava
adenozin difosfatom (ADP) posredovanu P2Y12 zavisnu aktivaciju i
agregaciju trombocita. Tikagrelor ne sprječava vezivanje ADP, već kada
se veže sa P2Y12 receptorom sprječava ADP indukovano prenošenje signala.
Pošto trombociti učestvuju u nastanku i/ili razvoju trombotičkih
komplikacija aterosklerotskih bolesti, pokazano je da inhibicija
funkcije trombocita smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja, kao
što su smrt, infarkt miokarda ili moždani udar.
Tikagrelor takođe povećava lokalnu endogenu vrijednost adenozina
inhibicijom ekvilibrativnog nukleozidnog transportera-1 (ENT-1).
Zabilježeno je da tikagrelor povećava sljedeća adenozinom indukovana
dejstva kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa akutnim koronarnim
sindromom (AKS): vazodilataciju (mjereno kao povećanje koronarnog
protoka krvi kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa AKS; glavobolja),
inhibiciju funkcije trombocita (u humanoj punoj krvi in vitro) i
dispneju. Međutim, veza između primijećenog povećanja adenozina i
kliničkih ishoda (npr. morbiditeta-mortaliteta) nije u potpunosti
razjašnjena.
Farmakodinamska dejstva
Početak dejstva
Kod pacijenata sa stabilnim oboljenjem koronarnih arterija koji dobijaju
ASA farmakološko dejstvo tikagrelora se brzo javlja, što se dokazuje
srednjom inhibicijom agregacije trombocita (eng. Inhibition of Platelet
Aggregation – IPA) za tikagrelor pola sata poslije udarne doze od 180 mg
od 41%, gdje se maksimalno IPA dejstvo od 89% dostiže 2-4 sata poslije
primjene doze i održava između 2-8 sati. 90% pacijenata je imalo finalnu
vrijednost IPA >70% 2 sata poslije primjene doze.
Prestanak dejstva
Ukoliko se planira CABG postupak, rizik od krvarenja je kod tikagrelora
povećan u odnosu na klopidogrel kada se primjena lijeka prekine manje od
96 sati prije procedure.
Podaci o prelasku sa jednog na drugi lijek
Prelazak sa klopidogrela 75 mg na tikagrelor 90 mg dva puta na dan
dovodi do apsolutnog povećanja IPA od 26,4%, a prelazak sa tikagrelora
na klopidogrel dovodi do apsolutnog smanjenja IPA od 24,5%. Pacijenti se
mogu prebacivati sa klopidogrela na tikagrelor bez prekidanja
antiagregacionog dejstva (vidjeti odjeljak 4.2).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Klinički dokazi o efikasnosti i bezbjednosti tikagrelora dobijeni su iz
dva klinička ispitivanja faze 3:
- Studija PLATO [eng. PLATelet Inhibition and Patient Outcomes],
poređenje tikagrelora i klopidogrela, oba primijenjena u kombinaciji
sa acetilsalicilnom kiselinom i drugom standardnom terapijom.
- Studija PEGASUS TIMI-54 [eng. PrEvention with TicaGrelor of SecondAry
Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients],
poređenje kombinacije tikagrelora i acetilsalicilne kiseline sa
samostalnom terapijom acetilsalicilnom kiselinom.
Studija PLATO (akutni koronarni sindromi)
PLATO studija je uključivala 18624 pacijenta koji su se javili u roku od
24 sata nakon javljanja simptoma nestabilne angine (eng. unstable angina
– UA), infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI) ili infarkta
miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI), koji su inicijalno zbrinuti
nehirurškim metodama ili uz pomoć perkutane koronarne intervencije (PCI)
ili koronarnog arterijskog bajpas grafta (CABG).
Klinička efikasnost
Nakon prethodne svakodnevne primjene ASA, tikagrelor u dozi od 90 mg dva
puta na dan se pokazao superiornijim od klopidogrela koji je
primjenjivan u dozi od 75 mg na dan u prevenciji ukupnog primarnog cilja
kardiovaskularne [KV] smrti, infarkta miokarda [IM] ili moždanog udara,
sa razlikama koje su u vezi sa kardiovaskularnom smrću i infarktom
miokarda. Pacijenti su dobili udarnu dozu klopidogrela od 300 mg (moguće
i 600 mg ukoliko su podvrgnuti PCI) ili 180 mg tikagrelora.
Rezultat se pojavio rano (smanjenje apsolutnog rizika – (eng. absolute
risk reduction) [ARR] 0,6% i smanjenje relativnog rizika – (eng.
Relative Risk Reduction) [RRR] od 12% poslije 30 dana), sa konstantnim
terapijskim efektom tokom cjelokupnog perioda od 12 mjeseci, što je dalo
godišnje ARR od 1,9% i RRR od 16%. Ovo ukazuje da je adekvatno liječiti
pacijente tikagrelorom 90 mg dva puta dnevno do 12 mjeseci (vidjeti dio
4.2). Liječenje 54 pacijenta sa AKS tikagrelorom umjesto klopidogrelom
će spriječiti 1 aterotrombotski događaj; liječenje 91 pacijenta će
spriječiti 1 kardiovaskularnu smrt (vidjeti Sliku 1 i Tabelu 4).
Terapijski efekat tikagrelora u odnosu na klopidogrel izgleda
konzistentan kod mnogih podgrupa, uključujući one podijeljene na osnovu
tjelesne mase, pola, medicinske istorije dijabetes melitusa,
tranzitornog ishemijskog ataka ili nehemoragijskog moždanog udara ili
revaskularizacije, istovremenih terapija koje su uključivale heparine,
GpIIb/IIIa inhibitore i inhibitore protonske pumpe (vidjeti dio 4.5),
završnog indeksa događaja po dijagnozi (STEMI, NSTEMI, ili UA) i načinu
liječenja planiranom pri randomizaciji (invazivna ili nehirurška).
Slabo značajne terapijske interakcije zabilježene su po regionima, gdje
je HR (eng. hazard ratio) za primarni cilj bio povoljniji za tikagrelor
u ostatku svijeta, ali povoljniji za klopidogrel u Sjevernoj Americi,
što je predstavljalo približno 10% od ukupne ispitivane populacije
(p-vrijednost interakcije =0,045). Eksplorativne analize su ukazale na
moguću povezanost sa dozom ASA, tako da je smanjena efikasnost
zabilježena kada je tikagrelor primjenjivan zajedno sa povećanim dozama
ASA. Hronične dnevne doze ASA koje treba davati istovremeno sa lijekom
tikagrelor treba da budu 75-150 mg (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Slika 1 pokazuje procjenu rizika za prvu pojavu bilo kog događaja u
kompozitnoj krajnjoj tački efikasnosti.
Slika 1 – Analiza primarnog kliničkog složenog parametra praćenja ishoda
koji se sastoji od KV
smrti, infarkta miokarda i moždanog udara (PLATO)
[]
Tikagrelor je smanjio pojavljivanje primarnog složenog parametra
praćenja ishoda u poređenju sa klopidogrelom, kako kod UA/NSTEMI tako i
kod STEMI populacije (Tabela 4). Prema tome, tikagrelor od 90 mg
primijenjen dva puta dnevno zajedno sa niskom dozom acetilsalicilne
kiseline može se primjenjivati kod pacijenata sa akutnim koronarnim
sindromom (nestabilna angina, infarkt miokarda bez ST elevacije [NSTEMI]
ili infarkt miokarda sa ST elevacijom [STEMI]), uključujući pacijente
koji su liječeni ljekovima, kao i one koji su liječeni perkutanom
koronarnom intervencijom (PCI) ili premošćavanjem koronarne arterije
graftom (CABG).
Tabela 4 – Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja
efikasnosti (PLATO)
+:----------------+:-------------:+:-------------:+:----------:+:---------:+:------------:+
| | Tikagrelor | Klopidogrel | ARR^(a) | RRR^(a) | p-vrijednost |
| | 90 mg | 75 mg | | (%) | |
| | dvaput | | (%/godina) | (95% | |
| | dnevno | jednom | | CI) | |
| | | dnevno (% | | | |
| | (% | pacijenata | | | |
| | pacijenata | sa | | | |
| | sa | događajem) | | | |
| | događajima) | | | | |
| | | N=9291 | | | |
| | N=9333 | | | | |
+-----------------+---------------+---------------+------------+-----------+--------------+
| KV smrt, IM | 9,3 | 10,9 | 1,9 | 16 (8, | 0,0003 |
| (isklj. | | | | 23) | |
| asimptomatski | | | | | |
| – tihi IM) | | | | | |
| ili moždani | | | | | |
| udar | | | | | |
+-----------------+---------------+---------------+------------+-----------+--------------+
| Planirana | 8,5 | 10,0 | 1,7 | 16 (6, | 0,0025 |
| invazivna | | | | 25) | |
| terapija | | | | | |
+-----------------+---------------+---------------+------------+-----------+--------------+
| Planirana | 11,3 | 13,2 | 2,3 | 15 | 0,0444^(d) |
| nehirurška | | | | (0.3, | |
| terapija | | | | 27) | |
+-----------------+---------------+---------------+------------+-----------+--------------+
| KV smrt | 3,8 | 4,8 | 1,1 | 21 (9, | 0,0013 |
| | | | | 31) | |
+-----------------+---------------+---------------+------------+-----------+--------------+
| IM (isklj. | 5,4 | 6,4 | 1,1 | 16 (5, | 0,0045 |
| asimptomatski | | | | 25) | |
| IM)^(b) | | | | | |
+-----------------+---------------+---------------+------------+-----------+--------------+
| Moždani udar | 1,3 | 1,1 | -0,2 | -17 | 0,2249 |
| | | | | (-52, | |
| | | | | 9) | |
+-----------------+---------------+---------------+------------+-----------+--------------+
| Mortalitet iz | 9,7 | 11,5 | 2,1 | 16 (8, | 0,0001 |
| svih uzroka, | | | | 23) | |
| IM (isklj. | | | | | |
| asimptomatski | | | | | |
| – tihi IM) | | | | | |
| ili moždani | | | | | |
| udar | | | | | |
+-----------------+---------------+---------------+------------+-----------+--------------+
| KV smrt, | 13,8 | 15,7 | 2,1 | 12 (5, | 0,0006 |
| ukupni IM, | | | | 19) | |
| moždani udar, | | | | | |
| SRI, RI, TIA | | | | | |
| ili drugi | | | | | |
| ATE^(c) | | | | | |
+-----------------+---------------+---------------+------------+-----------+--------------+
| Mortalitet iz | 4,3 | 5,4 | 1,4 | 22 (11, | 0,0003^(d) |
| svih uzroka | | | | 31) | |
+-----------------+---------------+---------------+------------+-----------+--------------+
| Definitivna | 1,2 | 1,7 | 0,6 | 32 (8, | 0,0123^(d) |
| tromboza | | | | 49) | |
| stenta | | | | | |
+-----------------+---------------+---------------+------------+-----------+--------------+
^(a) ARR = smanjenje apsolutnog rizika; RRR = smanjenje relativnog
rizika= (1-HR) x 100%. Negativna vrijednost RRR ukazuje na povećanje
relativnog rizika.
^(b) Isključujući asimptomatski (tihi) infarkt miokarda.
^(c) SRI = ozbiljna rekurentna ishemija; RI = rekurentna ishemija; TIA =
tranzitorni ishemijski atak; ATE = arterijski trombotski
događaj. Ukupni IM uključuju i asimptomatske (tihe) IM, gdje se datum
otkrivanja događaja smatra datumom događaja.
^(d) Nominalna vrijednost značajnosti; sve druge su formalno statistički
značajne prema prethodno definisanim hijerarhijskim testovima.
Genetska PLATO podstudija
CYP2C19 i ABCB1 genotipizacija 10285 pacijenata u PLATO studiji
omogućila je da se utvrdi povezanost grupa genotipova sa ishodima PLATO
studije. Na superiornost tikagrelora u odnosu na klopidogrel u smanjenju
velikih kardiovaskularnih događaja nije značajno uticao CYP2C19 ili
ABCB1 genotip pacijenata. Slično kao i u ukupnoj PLATO studiji, ukupna
velika krvarenja u PLATO studiji nijesu se značajno razlikovala za
tikagrelor i klopidogrel, bez obzira na CYP2C19 ili ABCB1 genotip.
Ne-CABG PLATO veliko krvarenje je bilo povećano sa tikagrelorom u
poređenju sa klopidogrelom kod pacijenata sa gubitkom jednog ili više
funkcionalnih alela CYP2C19, ali je bilo slično kao i kod klopidogrela
kod pacijenata bez gubitka funkcionalnih alela.
Kombinovani složeni parametar praćenja efikasnosti i bezbjednosti
Kombinovani složeni parametar praćenja efikasnosti i bezbjednosti (KV
smrt, IM, moždani udar, ili PLATO definisana „ukupna velika“ krvarenja)
ukazuje da korist u efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom
nije umanjena događajima sa velikim krvarenjima (ARR 1,4%, RRR 8%, HR
0,92; p=0,0257) tokom perioda od 12 mjeseci poslije AKS.
Klinička bezbjednost
Holter podstudija:
Da bi ispitali javljanje ventrikularne pauze i drugih aritmijskih
epizoda tokom PLATO studije, istraživači su sproveli praćenje uz pomoć
Holtera kod jedne podgrupe koja je uključivala skoro 3000 pacijenata, od
kojih su kod približno 2000 zabilježeni nalazi kako u akutnoj fazi AKS
tako i poslije mjesec dana. Primarna varijabla od interesa bila je
pojavljivanje ventrikularnih pauza ≥3 sekunde. Više pacijenata je imalo
ventrikularne pauze sa tikagrelorom (6,0%) nego sa klopidogrelom (3,5%)
u akutnoj fazi, a 2,2% odnosno 1,6% ih je imalo poslije mjesec dana
(vidjeti dio 4.4). Povećanje ventrikularne pauze u akutnoj fazi AKS bilo
je izraženije kod pacijenata koji su primali tikagrelor sa prethodnom
istorijom CHF (9,2% prema 5,4% kod pacijenata bez prethodne CHF); kod
pacijenata koji su primali klopidogrel, 4,0% kod onih sa u odnosu na
3,6% onih bez prethodne CHF. Ovakav disbalans se nije javio poslije
mjesec dana: 2,0% u odnosu 2,1% pacijenata koji su primali tikagrelor sa
odnosno bez prethodne CHF; i 3,8% u odnosu na 1,4% pacijenata koji su
primali klopidogrel. Nije bilo neželjenih kliničkih posljedica povezanih
sa ovim disbalansom (uključujući ugradnju pejsmejkera) u ovoj populaciji
pacijenata.
Studija PEGASUS (infarkt miokarda u anamnezi)
Studija PEGASUS TIMI-54 je bila događajima uslovljena, randomizovana,
dvostruko slijepa, placebom
kontrolisana, međunarodna, multicentrična studija sa paralelnim grupama
koja je uključivala 21162 pacijenta, za procjenu prevencije
aterotrombotskih događaja sa tikagrelorom primjenjivanim u 2 doze (ili
90 mg dva puta dnevno ili 60 mg dva puta dnevno) u kombinaciji sa
acetilsalicilnom kiselinom (75-150 mg), u poređenju sa terapijom samo
acetilsalicilnom kiselinom kod pacijenata sa infarktom miokarda u
anamnezi i dodatnim faktorima rizika za aterotrombozu.
Za učešće u studiji bili su pogodni pacijenti starosti od 50 ili više
godina, sa IM u anamnezi (1 do 3 godine prije randomizacije) i koji su
imali najmanje jedan od sljedećih faktora rizika za aterotrombozu:
starost ≥65 godina, dijabetes mellitus koji treba liječiti, drugi
prethodni IM, dokazanu bolest koronarnih arterija koja zahvata
višestruke krvne sudove ili hronično oštećenje funkcije bubrega koje
nije u završnom stadijumu.
Pacijenti nijesu bili pogodni za učešće ako je postojala planirana
primjena antagonista P2Y₁₂ receptora, dipiridamola, cilostazola ili
antikoagulantne terapije tokom perioda ispitivanja; ako su imali
poremećaj krvarenja ili istoriju ishemijskog moždanog udara ili
intrakranijalnog krvarenja, tumor centralnog nervnog sistema ili
abnormalnost intrakranijalnih krvnih sudova; ako su imali
gastrointestinalno krvarenje tokom prethodnih 6 mjeseci ili veliku
hiruršku intervenciju tokom prethodnih 30 dana.
Klinička efikasnost
Slika 2 – Analiza primarnog kliničkog složenog parametra praćenja ishoda
koji se sastoji od KV smrti, infarkta miokarda i moždanog udara
(PEGASUS)
[]
Tabela 5 – Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja
efikasnosti (PEGASUS)
+:-----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+
| | Tikagrelor 60 mg dva puta dnevno + | Samo acetilsalicilna | p-vrijednost |
| | acetilsalicilna kiselina | | |
| | | kiselina | |
| | N = 7045 | | |
| | | N = 7067 | |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| Karakteristika | Pacijenti sa | KM | HR | Pacijenti sa | KM | |
| | događajem | | | | | |
| | | % | (95% CI) | događajem | % | |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Primarni parameter praćenja efikasnosti |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Složeni | 487 (6,9%) | 7,8% | 0,84 | 578 (8,2%) | 9,0% | 0,0043 (s) |
| parameter | | | | | | |
| praćenja | | | (0,74, 0,95) | | | |
| ishoda koji se | | | | | | |
| sastoji od KV | | | | | | |
| smrti i | | | | | | |
| IM/moždanog | | | | | | |
| udara | | | | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| KV smrt | 174 (2,5%) | 2,9% | 0,83 | 210 (3,0%) | 3,4% | 0,0676 |
| | | | | | | |
| | | | (0,68, 1,01) | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| IM | 285 (4,0%) | 4,5% | 0,84 | 338 (4,8%) | 5,2% | 0,0314 |
| | | | | | | |
| | | | (0,72, 0,98) | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Moždani udar | 91 (1,3%) | 1,5% | 0,75 | 122 (1,7%) | 1,9% | 0,0337 |
| | | | | | | |
| | | | (0,57, 0,98) | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Sekundarni ishod |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| KV smrt | 174 (2,5%) | 2,9% | 0,83 | 210 (3,0%) | 3,4% | - |
| | | | | | | |
| | | | (0,68, 1,01) | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Mortalitet svih | 289 (4,1%) | 4,7% | 0,89 | 326 (4,6%) | 5,2% | - |
| | | | | | | |
| uzroka | | | (0,76, 1,04) | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
Odnos rizika (Hazard ratio) i p-vrijednosti su izračunate odvojeno za
tikagrelor u odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom iz
Coxovog modela proporcionalnih hazarda sa terapijskom grupom kao jedinom
eksplanatornom varijablom.
KM procenat izračunat nakon 36 mjeseci.
Napomena: broj prvih događaja za komponente KV smrt, IM i moždani udar
su stvarni broj prvih događaja za svaku komponentu i ne sabiraju se u
broj događaja u složenom ishodu.
(s) Označava statističku značajnost
CI = interval pouzdanosti; KV = kardiovaskularni; HR = hazard ratio; KM
= Kaplan-Majer; IM = infarkt miokarda; N = broj
pacijenta.
Oba režima tikagrelora, 60 mg dva puta dnevno i 90 mg dva puta dnevno, u
kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom bili su superiorni u odnosu na
terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom u prevenciji aterotrombotskih
događaja (složeni ishod: KV smrt, IM i moždani udar), uz konzistentan
terapijski efekat tokom cijelog perioda ispitivanja, dovodeći do 16% RRR
i 1,27% ARR za tikagrelor 60 mg, te 15% RRR i 1,19% ARR za tikagrelor 90
mg.
Iako su profili efikasnosti za doze od 90 mg i 60 mg bili slični,
postoje dokazi da se niža doza bolje podnosi i ima bolji bezbjednosni
profil s obzirom na rizik od krvarenja i dispneje. Stoga se za
prevenciju aterotrombotskih događaja (KV smrt, IM i moždani udar) kod
pacijenata sa IM u anamnezi i visokim rizikom za razvoj aterotrombotskih
događaja preporučuje samo primjena lijeka Tikagrelor od 60 mg dva puta
dnevno u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom.
U odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom, tikagrelor od 60
mg dva puta dnevno značajno je smanjio primarni složeni parametar
praćenja ishoda koji se sastoji od KV smrti, IM i moždanog udara. Svaka
od komponenti doprinijela je smanjenju primarnog složenog parametra
praćenja ishoda (KV smrt 17% RRR, IM 16% RRR i moždani udar 25% RRR).
RRR za složeni parametar praćenja ishoda od 1. do 360. dana (17% RRR) i
od 361. dana nadalje (16% RRR) bio je sličan. Postoje ograničeni podaci
o efikasnosti i bezbjednosti tikagrelora nakon 3 godine produženog
liječenja.
Nije bilo dokaza o koristi (bez smanjenja primarnog složenog parametra
praćenja ishoda koji se sastoji od kardiovaskularne smrti, IM i moždanog
udara, ali sa povećanjem velikog krvarenja) kada se tikagrelor u dozi od
60 mg dva puta dnevno primjenjivao kod klinički stabilnih pacijenata
koji su imali IM prije >2 godine ili više od godinu dana nakon prekida
liječenja prethodnim inhibitorom ADP receptora (takođe vidjeti dio 4.2).
Klinička bezbjednost
Stopa prekida liječenja tikagrelorom u dozi od 60 mg zbog krvarenja i
dispneje bila je viša kod pacijenata starosti >75 godina (42%) nego kod
mlađih pacijenata (raspon: 23–31%), uz razliku u odnosu na placebo veću
od 10% (42% spram 29%) kod pacijenata starijih od 75 godina.
Pedijatrijska populacija
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, fazi III studije sa paralelnim
grupama (HESTIA 3), 193 pedijatrijska pacijenta (uzrasta od 2 do manje
od 18 godina) sa bolešću srpastih ćelija randomizovano su primali
placebo ili tikagrelor u dozama od 15 mg do 45 mg dva puta dnevno,
zavisno od tjelesne težine. Tikagrelor je doveo do medijana inhibicije
trombocita od 35% prije primjene doze i 56% 2 sata nakon primjene doze u
stanju dinamičke ravnoteže. Nije primijećen koristan efekat liječenja
tikagrelorom na procenat vazookluzivnih kriza u poređenju sa placebom.
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Brilique u svim podgrupama pedijatrijske populacije
sa akutnim koronarnim sindromom ili infarktom miokarda u anamnezi
(vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Tikagrelor pokazuje linearnu farmakokinetiku, a izloženost tikagreloru i
aktivnom metabolitu (AR-C124910XX) je približno proporcionalna dozi do
1260 mg.
Resorpcija
Resorpcija tikagrelora je brza, sa medijanom tmax od približno 1,5 sati.
Stvaranje glavnog cirkulišućeg metabolita tikagrelora, AR-C124910XX
(takođe aktivnog) je brzo sa medijanom tmax od približno 2,5 sati.
Poslije oralne primjene tikagrelora u pojedinačnoj dozi od 90 mg na
prazan stomak, Cmax iznosi 529 ng/ml, a PIK iznosi 3451 ng*h/ml. Odnos
metabolita i osnovnog jedinjenja je 0,28 za Cmax i 0,42 za PIK.
Farmakokinetika tikagrelora i AR-C124910XX kod pacijenata sa infarktom
miokarda u anamnezi bile su uglavnom slične onoj u populaciji pacijenata
sa akutnim koronarnim sindromom. Na osnovu populacione farmakokinetičke
analize u studiji PEGASUS medijana tikagrelora Cmax iznosila je 391
ng/ml, a PIK 3801 ng*h/ml u stanju ravnoteže za tikagrelor od 60 mg. Za
tikagrelor od 90 mg vrijednost Cmax je bila 627 ng/ml, a PIK-a 6255
ng*h/ml u stanju ravnoteže.
Procijenjeno je da srednja apsolutna biološka raspoloživost tikagrelora
iznosi 36%. Uzimanje obroka sa visokim sadržajem masti dovelo je do 21%
povećanja PIK tikagrelora i 22% smanjenja Cmax aktivnog metabolita, ali
to nije imalo nikakav uticaj na Cmax tikagrelora ili PIK aktivnog
metabolita. Smatra se da ove male promjene imaju minimalan klinički
značaj, pa se stoga tikagrelor može uzimati sa hranom ili bez nje.
Tikagrelor kao i njegov aktivan metabolit su supstrati P-gp.
Tikagrelor u obliku smrvljenih tableta razmućenih u vodi, kada se
primijeni oralno ili putem nazogastrične sonde, ima bioraspoloživost
koja odgovara cijelim tabletama u smislu Cmax i PIK tikagrelora i
aktivnog metabolita. Inicijalna izloženost (0,5 i 1 sat nakon doze)
smrvljenih tableta razmućenih u vodi bila je veća u odnosu na cijele
tablete, sa identičnim profilom koncentracije nakon toga (2 do 48 sati).
Distribucija
Volumen distribucije tikagrelora u stanju ravnoteže je 87,5 l.
Tikagrelor i njegov aktivni metabolit se u velikoj mjeri vezuju za
humane proteine plazme (>99,0%).
Biotransformacija
CYP3A4 je glavni enzim odgovoran za metabolizam tikagrelora i stvaranje
aktivnog metabolita, a njihove interakcije sa drugim CYP3A supstratima
se kreću od aktivacije do inhibicije.
Glavni metabolit tikagrelora je AR-C124910XX, koji je takođe aktivan,
što je procijenjeno na osnovu in vitro vezivanja za P2Y₁₂ ADP receptor
trombocita. Sistemska izloženost aktivnom metabolitu iznosi približno
30-40% izloženosti tikagreloru.
Eliminacija
Primarni put eliminacije tikagrelora je metabolizam u jetri. Kada se
daje radioobilježeni tikagrelor, srednja vrijednost izlučene
radioaktivnosti iznosi približno 84% (57,8% u fecesu, 26,5% u urinu).
Količine tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita izlučene urinom su
bile manje od 1% doze. Primarni put eliminacije aktivnog metabolita je
najvjerovatnije bilijarna sekrecija. Srednje t1/2 je bilo približno 7
sati za tikagrelor i 8,5 sati za njegov aktivni metabolit.
Posebne populacije
Starije osobe
Više izloženosti tikagreloru (približno 25%, kako za Cmax tako i za PIK)
i njegovom aktivnom metabolitu su zabilježene kod starijih pacijenata (≥
75godina) sa AKS u poređenju sa mlađim pacijentima, što je utvrđeno na
osnovu populacione farmakokinetičke analize. Ove razlike se ne smatraju
klinički značajnim (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Ograničeni podaci su dostupni za primjenu kod djece sa bolešću srpastih
ćelija (vidjeti djelove 4.2 i 5.1).
U studiji HESTIA 3, pacijenti uzrasta od 2 do manje od 18 godina i
tjelesne težine ≥ 12 do ≤ 24 kg, > 24 do ≤ 48 kg odnosno > 48 kg primali
su tikagrelor u obliku disperzibilnih tableta za djecu jačine 15 mg, a u
dozi od 15 mg, 30 mg odnosno 45 mg dva puta dnevno. Na osnovu
populacijske farmakokinetičke analize srednji AUC kretao se u rasponu od
1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a srednji Cmax u rasponu od 143 ng/ml do
206 ng/ml u stanju dinamičke ravnoteže.
Pol
Veća izloženost tikagreloru i njegovom aktivnom metabolitu je
zabilježena kod žena u odnosu na muškarce. Ove razlike nijesu smatrane
klinički značajnim.
Oštećenje funkcije bubrega
Izloženost tikagreloru bila je približno 20% manja, a izloženost
aktivnom metabolitu približno 17% veća kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) u poređenju
sa ispitanicima sa normalnom bubrežnom funkcijom (vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata u zadnjem stadijumu renalne bolesti koji su na
hemodijalizi, PIK i Cmax 90 mg tikagrelora primijenjenog na dan bez
dijalize bio je 38% i 51% veći u odnosu na ispitanike sa normalnom
funkcijom bubrega. Sličan porast izloženosti primijećen je i kada je
tikagrelor bio primijenjen neposredno prije dijalize (49% i 61%,
respektivno), pokazujući da tikagrelor nije dijalizabilan. Izloženost
aktivnom metabolitu povećala se u manjoj meri (PIK 13-14% i Cmax
17-36%). Inhibicija tikagrelora na agregaciju trombocita (IPA) bila je
nezavisna od dijalize kod pacijenata u zadnjem stadijumu bolesti bubrega
i slična kod osoba sa normalnom bubrežnom funkcijom (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Vrijednosti Cmax i PIK tikagrelora su bile 12% odnosno 23% više kod
pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na usklađene
zdrave ispitanike, međutim IPA učinak tikagrelora bio je sličan između
dvije grupe. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije jetre. Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre i ne postoje podaci o farmakokinetici
kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata
koji su na početku studije imali umjereno ili teško povećanje za jednu
ili više analiza funkcije jetre, koncentracije tikagrelora u plazmi bile
su u prosjeku slične ili veće od onih kod pacijenata bez početnog
povećanja. Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Etnička pripadnost
Pacijenti azijskog porijekla imaju 39% višu srednju biološku
raspoloživost u odnosu na pacijente bijele rase. Pacijenti koji su se
sami izjasnili kao pripadnici crne rase imali su 18% nižu biološku
raspoloživost tikagrelora u poređenju sa pacijentima bijele rase. U
kliničkim farmakološkim studijama izloženost tikagreloru (C_(max) i PIK)
je kod ispitanika japanskog porijekla bila približno 40% (20% nakon
prilagođavanja po pitanju tjelesne mase) viša u poređenju sa onom kod
ispitanika bijele rase. Izloženost kod ispitanika koji se smatraju
hispanskog ili latino porekla bila je slična onoj kod ispitanika bijele
rase.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci o tikagreloru i njegovom glavnom metabolitu nijesu
pokazali neprihvatljiv rizik od neželjenih dejstava za ljude na osnovu
konvencionalnih farmakoloških studija bezbjednosti, toksičnosti
pojedinačnih i ponovljenih doza i genotoksičnog potencijala.
Gastrointestinalna iritacija je zabilježena kod nekoliko životinjskih
vrsta pri klinički relevantnim nivoima izloženosti (vidjeti dio 4.8).
Kod ženki pacova su visoke doze tikagrelora dovele do povećane incidence
tumora materice (adenokarcinoma), kao i do povećane incidence adenoma
jetre. Mehanizam nastanka tumora materice je vjerovatno hormonski
disbalans koji može da dovede do tumora kod pacova. Mehanizam nastanka
adenoma jetre je vjerovatno posljedica indukcije enzima u jetri koji su
specifični za glodare. To znači da se smatra malo vjerovatnim da ovi
nalazi za karcinogenost mogu da budu relevantni kod ljudi.
Kod pacova su zabilježene manje razvojne anomalije pri primjeni
maternalnih toksičnih doza (granica bezbjednosti 5,1). Kod kunića je
zabilježeno blago kašnjenje u sazrijevanju jetre i razvoju skeleta na
fetusima ženki koje su dobijale visoke doze, bez ispoljavanja
toksičnosti za majku (granica bezbjednosti 4,5).
Studije na pacovima i kunićima su pokazale reproduktivnu toksičnost sa
blago smanjenim povećanjem
tjelesne mase majki i smanjenom neonatalnom vijabilnošću i masom na
rođenju i usporenim razvojem.
Tikagrelor je dovodio do neredovnih ciklusa (uglavnom produženih
ciklusa) kod ženki pacova, ali nije uticao na ukupni fertilitet kod
mužjaka i ženki pacova. Farmakokinetičke studije sprovedene sa
radioobilježenim tikagrelorom su pokazale da se osnovno jedinjenje i
njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko pacova (vidjeti dio 4.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna (E460)
Kalcijum hidrogenfosfat, dihidrat (E341)
Hipromeloza 2910 (E464)
Kroskarmeloza natrijum (E468)
Magnezijum stearat (E470b)
Film (ovojnica) tablete:
Hipromeloza (E464)
Titan dioksid (E171)
Talk (E553b)
Propilen glikol (E1520)
Gvožđe oksid, žuti (E172) – samo za 90 mg
Gvožđe oksid, crveni (E172) – samo za 60 mg
Gvožđe oksid, crni (E172) – samo za 60 mg
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Atixarso, 60 mg, film tablete:
Blister (PVC/PVDC//Alu): 56 (4x14) film tableta, u kartonskoj kutiji.
Atixarso, 90 mg, film tablete:
Blister (PVC/PVDC//Alu): 56 (4x14) film tableta, u kartonskoj kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
Pacijentima koji tabletu(e) ne mogu progutati cijelu(e), tablete se mogu
zdrobiti u fini prah, pomiješati u pola čaše vode i odmah popiti. Čašu
treba isprati sa još pola čaše vode i popiti sadržaj. Smješa se takođe
može primijeniti putem nazogastrične sonde (CH8 ili veće). Važno je
isprati nazogastričnu sondu dva (2) puta sa 50 ml vode nakon davanja
smješe.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Atixarso, 60 mg, film tableta: 2030/22/2435 - 886
Atixarso, 90 mg, film tableta: 2030/22/2437 - 887
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
30.09.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Atixarso, 60 mg, film tableta
Atixarso, 90 mg, film tableta
INN: tikagrelor
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Atixarso, 60 mg, film tableta
Svaka film tableta sadrži 60 mg tikagrelora.
Atixarso, 90 mg, film tableta
Svaka film tableta sadrži 90 mg tikagrelora.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta (tableta).
Atixarso, 60 mg, film tableta:
Svijetlo roze, okrugle, bikonveksne, film tablete sa ugraviranom oznakom
60 na jednoj strani.
Dimenzije tablete: dijametar približno 8 mm.
Atixarso, 90 mg, film tableta:
Blago braon-žute, okrugle, bikonveksne, film tablete sa ugraviranom
oznakom 90 na jednoj strani.
Dimenzije tablete: dijametar približno 9 mm
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Atixarso, primijenjen istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom
(ASA), je indikovan za prevenciju aterotrombotskih događaja kod odraslih
pacijenata sa:
- akutnim koronarnim sindromom (AKS) ili
- infarktom miokarda u anamnezi (IM) i visokim rizikom za razvoj
aterotrombotskog događaja (vidjeti
djelove 4.2 i 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Pacijenti koji uzimaju lijek Atixarso treba takođe svakodnevno da
uzimaju acetilsalicilnu kiselinu u niskoj dozi održavanja od 75-150 mg,
osim ukoliko to nije kontraindikovano.
Akutni koronarni sindrom
Terapiju lijekom Atixarso treba započeti inicijalnom udarnom,
pojedinačnom dozom od 180 mg (dvije tablete od 90 mg), a zatim nastaviti
dozom od 90 mg dva puta na dan. Preporučuje se da terapija lijekom
Atixarso 90 mg dva puta dnevno traje 12 mjeseci kod pacijenata sa
akutnim koronarnim sindromom, osim ukoliko je prekid primjene lijeka
Atixarso klinički indikovan (vidjeti dio 5.1).
Infarkt miokarda u anamnezi
Kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi u periodu od najmanje
godinu dana i visokim rizikom od aterotrombotskih događaja potrebno je
produženo liječenje, a preporučena doza je 60 mg lijeka Atixarso dva
puta dnevno (vidjeti dio 5.1). Kod pacijenata sa akutnim koronarnim
sindromom sa visokim rizikom od aterotrombotskog događaja liječenje se
može započeti bez prekida liječenja, kao nastavak terapije nakon
prvobitnog jednogodišnjeg liječenja lijekom Atixarso 90 mg ili drugim
inhibitorima receptora adenozin difosfata (ADP). Liječenje se takođe
može započeti do 2 godine nakon infarkta miokarda ili unutar jedne
godine nakon prekida prethodnog liječenja inhibitorom ADP receptora.
Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti tikagrelora nakon
3 godine produženog liječenja.
Ako je potrebno prebacivanje sa drugog lijeka, prva doza lijeka Atixarso
mora se primijeniti 24 sata nakon posljednje doze drugog
antitrombocitnog lijeka.
Propuštena doza
Privremene prekide terapije takođe treba izbjegavati. Pacijent koji
propusti neku dozu lijeka Atixarso treba da uzme samo jednu tabletu
(svoju narednu dozu) u za to predviđeno vrijeme.
Posebne populacije
Starija populacija
Prilagođavanje doze nije potrebno kod starijih osoba (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre, stoga je njegova upotreba kod ovih pacijenata kontraindikovana
(vidjeti dio 4.3). Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre
dostupni su samo ograničeni podaci. Prilagođavanje doze nije
preporučeno, ali tikagrelor treba primjenjivati sa oprezom (vidjeti
djelove 4.4 i 5.2). Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa
blagim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost tikagrelora kod djece mlađe od 18 godina nije
ustanovljena. Nema relevantne primjene tikagrelora kod djece sa
oboljenjem srpastih ćelija (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
Lijek Atixarso se može uzimati sa ili bez hrane.
Za pacijente koji ne mogu da progutaju cijelu(e) tabletu(e), tablete
mogu biti smrvljene do finog praška i razmućene u pola čaše vode i treba
ih odmah popiti. Čašu je potrebno isprati sa još pola čaše vode i popiti
sadržaj. Smješa takođe može biti primijenjena putem nazogastrične sonde.
Za više informacija vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1 (vidjeti dio 4.8).
- Aktivno patološko krvarenje.
- Prethodno intrakranijalno krvarenje (vidjeti dio 4.8).
- Teško oštećenje funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 5.2)
- Istovremena primjena tikagrelora sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr.
ketokonazol, klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir), s
obzirom na to da istovremena primjena može da dovede do značajnog
povećanja izloženosti tikagreloru (vidjeti dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Rizik od krvarenja
Upotrebu tikagrelora kod pacijenata sa poznatim rizikom od krvarenja
treba uskladiti u odnosu na koristi od prevencije aterotrombotskih
događaja (vidjeti djelove 4.8 i 5.1). Ukoliko je klinički indikovano,
tikagrelor treba koristiti sa oprezom kod sljedećih grupa pacijenata:
- Pacijenti skloni krvarenju (npr. zbog nedavne traume, nedavne hirurške
intervencije, poremećaja koagulacije, aktivnog ili nedavnog
gastrointestinalnog krvarenja) ili koji su sa povećanim rizikom od
traume. Upotreba tikagrelora je kontraindikovana kod pacijenata sa
aktivnim patološkim krvarenjem, kod pacijenata sa ranijom
intrakranijalnom hemoragijom i kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).
- Pacijenti kod kojih se istovremeno primjenjuju ljekovi koji mogu da
povećaju rizik od krvarenja (npr. nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
(NSAIL), oralni antikoagulansi i/ili fibrinolitici) unutar 24 sata od
primjene tikagrelora.
Transfuzija trombocita nije poništila antitrombotsko dejstvo tikagrelora
kod zdravih dobrovoljaca i malo je vjerovatno da bi bila od kliničke
koristi kod pacijenata sa krvarenjem. S obzirom na to da istovremena
primjena tikagrelora i dezmopresina nije smanjila vrijeme krvarenja
određeno standardizovanim metodama, nije vjerovatno da će dezmopresin
biti efikasan u liječenju kliničkih događaja krvarenja (vidjeti dio
4.5).
Antifibrinolitička terapija (aminokaproična kiselina ili traneksamična
kiselina) i/ili terapija rekombinantnim faktorom VIIa mogu da povećaju
hemostazu. Terapija tikagrelorom može ponovo da se primjenjuje pošto se
uzrok krvarenja identifikuje i stavi pod kontrolu.
Hirurška intervencija
Pacijentima treba savjetovati da obavijeste svoje ljekare i stomatologe
ukoliko uzimaju tikagrelor prije nego što se zakaže bilo kakva hirurška
intervencija i prije nego što uzmu bilo koji novi lijek.
Kod pacijenata u PLATO studiji koji su bili podvrgnuti koronarnom
arterijskom bajpasu graftom (eng. coronary artery bypass graft - CABG),
tikagrelor je dovodio do više krvarenja nego klopidogrel kada je
primjena lijeka prekinuta 1 dan prije hirurškog zahvata, ali je stopa
velikih krvarenja bila slična u poređenju sa onom zabilježenom kod
klopidogrela pošto je terapija prekinuta 2 ili više dana prije hirurškog
zahvata (vidjeti dio 4.8). Ukoliko pacijent treba da se podvrgne
elektivnom hirurškom zahvatu, a antiagregaciono dejstvo nije poželjno,
primjenu tikagrelora treba prekinuti 5 dana prije operacije (vidjeti dio
5.1).
Pacijenti sa prethodnim ishemijskim moždanim udarom
Pacijenti sa akutnim koronarnim sindromom koji su prethodno imali
ishemijski moždani udar mogu biti liječeni tikagrelorom najduže 12
mjeseci (studija PLATO).
U studiju PEGASUS nijesu bili uključeni pacijenti sa infarktom miokarda
u anamnezi i prethodnim ishemijskim moždanim udarom. Stoga se kod ovih
pacijenata, zbog nedostatka podataka, ne preporučuje terapija u trajanju
dužem od godinu dana.
Oštećenje funkcije jetre
Primjena tikagrelora je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.3). Ograničeno je
iskustvo sa primjenom tikagrelora kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije jetre, te se stoga savjetuje oprez kod ovih pacijenata (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2).
Pacijenti kod kojih postoji rizik od bradikardijskih događaja
Holter EKG monitoring je pokazao povećanu učestalost uglavnom
asimptomatske ventrikularne pauze
tokom terapije tikagrelorom u poređenju sa klopidogelom. Pacijenti sa
povećanim rizikom od bradikardijskih događaja (npr. pacijenti bez
pejsmejkera koji imaju sindrom bolesnog sinusa (eng. sick sinus
syndrome), AV blok drugog i trećeg stepena ili sinkopu koja je u vezi sa
bradikardijom) isključeni su iz glavnih studija u kojima su
procjenjivani bezbjednost i efikasnost tikagrelora. Stoga, zbog
ograničenog kliničkog iskustva, tikagrelor treba koristiti oprezno kod
ovih pacijenata (vidjeti dio 5.1).
Osim toga, treba biti oprezan pri istovremenoj primjeni tikagrelora sa
ljekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju. Međutim, u PLATO
studiji nijesu zabilježeni bilo kakvi dokazi o klinički značajnim
neželjenim reakcijama nakon istovremene primjene sa jednim ili više
ljekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju (npr. 96% beta
blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i verapamil i 4%
digoksin) (vidjeti dio 4.5).
Tokom Holter podstudije u okviru PLATO studije više pacijenata je imalo
ventrikularne pauze ≥3 sekunde sa tikagrelorom nego sa klopidogrelom
tokom akutne faze AKS. Povećanje ventrikularne pauze utvrđeno Holterom
pri primjeni tikagrelora bilo je veće kod pacijenata sa hroničnom
srčanom insuficijencijom (eng. chronic heart failure – CHF) nego kod
opšte ispitivane populacije tokom akutne faze AKS, ali ne i poslije
mjesec dana primjene tikagrelora ili u poređenju sa klopidogrelom. Nije
bilo neželjenih kliničkih posljedica povezanih sa ovim disbalansom
(uključujući sinkopu ili ugradnju pejsmejkera) kod ove populacije
pacijenata (vidjeti dio 5.1).
Kod pacijenata koji uzimaju tikagrelor prijavljeni su događaji
bradiaritmije i AV bloka nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio
4.8), prvenstveno kod pacijenata sa ACS-om, pri čemu su ishemija srca i
istovremeno primjenjivani ljekovi koji smanjuju srčanu frekvenciju ili
utiču na provodljivost srca potencijalni ometajući faktori. Potrebno je
procijeniti kliničko stanje pacijenta i istovremeno primjenjivane
ljekove kao moguće uzroke prije prilagođavanja liječenja.
Dispneja
Dispneja je zabilježena kod pacijenata liječenih tikagrelorom. Dispneja
je obično blagog do umjerenog intenziteta i često se povlači bez potrebe
za prekidom terapije. Kod pacijenata sa astmom/hroničnom opstruktivnom
bolesti pluća (HOBP) može postojati povećani apsolutni rizik od pojave
dispneje pri primjeni tikagrelora. Tikagrelor treba koristiti oprezno
kod pacijenata sa ranijom istorijom astme i/ili HOBP. Ovaj mehanizam još
uvek nije objašnjen. Ukoliko pacijent prijavi novonastalu, produženu ili
pogoršanu dispneju, to treba potpuno ispitati i ukoliko pacijent ne
podnosi terapiju tikagrelorom treba je prekinuti. Za više detalja
vidjeti dio 4.8.
Centralna apneja u snu
Centralna apneja u snu, uključujući Cheyne-Stokes-ovo disanje je
prijavljena nakon stavljanja lijeka u promet kod pacijenata koji su
uzimali tikagrelor. Ukoliko se sumnja na centralnu apneju, treba
razmotriti dalju kliničku procjenu.
Povećanje koncentracije kreatinina
Koncentracije kreatinina mogu da se povećaju tokom terapije
tikagrelorom. Ovaj mehanizam još uvijek nije objašnjen. Funkciju bubrega
treba provjeriti u skladu sa uobičajenom medicinskom praksom. Kod
pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (AKS) preporučuje se provjera
funkcije bubrega mjesec dana nakon početka terapije tikagrelorom,
posvećujući posebnu pažnju pacijentima ≥ 75 godina, pacijentima sa
umjerenim/teškim oštećenjem funkcije bubrega, kao i onima koji
istovremeno dobijaju terapiju nekim antagonistom angiotenzinskih
receptora (eng. angiotensin receptor blocker – ARB).
Povećanje koncentracije mokraćne kiseline
Hiperurikemija se može javiti kod pacijenata na terapiji tikagrelorom
(vidjeti dio 4.8). Treba biti oprezan kada se tikagrelor daje
pacijentima sa ranijom istorijom hiperurikemije ili uričnog artritisa
(gihta). Iz predostrožnosti, upotreba tikagrelora kod pacijenata sa
nefropatijom izazvanom mokraćnom kiselinom se ne preporučuje.
Trombotična trombocitopenijska purpura (eng. Thrombotic Thrombocytopenic
Purpura – TTP)
Trombotična trombocitopenijska purpura (TTP) se rijetko javlja nakon
primjene lijeka tikagrelor. Karakteriše je trombocitopenija i
mikroangiopatska hemolitička anemija povezane sa neurološkim nalazima,
bubrežnom disfunkcijom ili groznicom. TTP je potencijalno fatalno stanje
koje zahtijeva brzo liječenje, uključujući plazmaferezu.
Uticaj na testove za određivanje funkcije trombocita u dijagnostikovanju
heparinom indukovane trombocitopenije (eng. Heparin induced
thrombocytopenia – HIT)
Pri testiranju aktiviranja trombocita izazvanim heparinom (eng. heparin
induced platelet activation – HIPA), koji se koristi za dijagnozu HIT-a,
anti-trombocitni faktor 4/antitijela heparina u serumu pacijenta
aktiviraju trombocite zdravih donora u prisustvu heparina.
Lažno negativni rezultati testa funkcije trombocita (uključuju ali ne
moraju biti ograničeni na HIPA test) na HIT testu su zabilježeni kod
pacijenata koji su primjenjivali tikagrelor. Ovo je povezano sa
inhibicijom P2Y₁₂-receptora na trombocitima zdravih donora u testu
tikagrelorom u pacijentovom serumu/plazmi. Za tumačenje HIT testova
trombocita su potrebne informacije o istovremenom liječenju
tikagrelorom.
Kod pacijenata koji su razvili HIT trebalo bi procijeniti korist-rizik
od nastavka liječenja tikagrelorom,
uzimajući u obzir i protrombotsko stanje HIT-a i povećani rizik od
krvarenja sa istovremenim liječenjem antikoagulansima i tikagrelorom.
Ostalo
Na osnovu odnosa zabilježenog u studiji PLATO između doze održavanja ASA
i relativne efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom,
istovremena primjena tikagrelora i visoke doze održavanja ASA (>300 mg)
se ne preporučuje (vidjeti dio 5.1).
Prevremeni prekid terapije
Prevremeni prekid antitrombocitne terapije, uključujući i lijek
Atixarso, može dovesti do povećanog rizika od nastanka kardiovaskularne
smrti ili infarkta miokarda zbog postojeće bolesti. Stoga, prijevremeni
prekid terapije treba izbjegavati.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, što
znači da je “suštinski bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Tikagrelor je primarno supstrat CYP3A4 i blagi inhibitor CYP3A4.
Tikagrelor je takođe supstrat P-glikoproteina (P-gp), slab inhibitor
P-gp i može da poveća izloženost supstratima P-gp.
Uticaj drugih ljekova i supstanci na tikagrelor
Inhibitori CYP3A4
- Snažni inhibitori CYP3A4 – Istovremena primjena ketokonazola i
tikagrelora povećala je Cmax i PIK tikagrelora za 2,4 puta, odnosno
7,3 puta. Cmax i PIK aktivnog metabolita su bili smanjeni za 89%,
odnosno 56%. Može se očekivati da drugi snažni inhibitori CYP3A4
(klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) imaju slično
dejstvo, pa je njihova istovremena upotreba sa tikagrelorom
kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
- Umjereni inhibitori CYP3A4 – Istovremena primjena diltiazema sa
tikagrelorom povećala je Cmax tikagrelora za 69% i PIK za 2,7 puta, a
smanjila je Cmax aktivnog metabolita za 38%, dok je PIK bila
nepromijenjena. Tikagrelor nije imao nikakav uticaj na koncentracije
diltiazema u plazmi. Može se očekivati da drugi umjereni inhibitori
CYP3A4 (npr. amprenavir, aprepitant, eritromicin i flukonazol) imaju
slično dejstvo i da se isto tako mogu istovremeno davati sa
tikagrelorom.
- Primijećeno je dvostruko povećanje izloženosti tikagreloru nakon
svakodnevne velike konzumacije soka od grejpfruta (3x200 ml). Ne
očekuje se da će ova povećana izloženost biti klinički značajna za
većinu pacijenata.
Induktori CYP3A
Istovremena primjena rifampicina sa tikagrelorom smanjila je Cmax i PIK
tikagrelora za 73%, odnosno 86%. Vrijednost Cmax aktivnog metabolita je
bila nepromijenjena, a vrijednost PIK je bila smanjena za 46%. Može se
očekivati da ostali induktori CYP3A (npr. fenitoin, karbamazepin i
fenobarbiton) takođe smanje izloženost tikagreloru. Istovremena primjena
tikagrelora sa snažnim induktorima CYP3A može da smanji izloženost i
efikasnost tikagrelora, pa se ne preporučuje njihova istovremena
primjena.
Ciklosporin (P-gp i CYP3A inhibitor)
Istovremena primjena ciklosporina (600 mg) sa tikagrelorom povećala je
Cmax tikagrelora 2,3 puta, a vrijednost PIK 2,8 puta. Vrijednost PIK
aktivnog metabolita je bila povećana za 32%, a vrijednost Cmax je bila
smanjena za 15% u prisustvu ciklosporina.
Nema dostupnih podataka o istovremenoj primjeni tikagrelora s ostalim
ljekovima koji su takođe snažni
inhibitori P-glikoproteina i umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. verapamil
i hinidin) koji takođe mogu da
povećaju izloženost tikagreloru. Ako se kombinacija ovih ljekova ne može
izbjeći, potreban je oprez prilikom njihove istovremene primjene.
Drugi ljekovi
Kliničke studije farmakoloških interakcija su pokazale da istovremena
primjena tikagrelora sa heparinom, enoksaparinom i ASA ili dezmopresinom
nema nikakav uticaj na farmakokinetiku tikagrelora ili njegovog aktivnog
metabolita, kao ni na agregaciju trombocita izazvanu ADP-om u poređenju
sa samim tikagrelorom. Ukoliko je klinički indikovano, ljekove koji
mijenjaju hemostazu treba oprezno koristiti u kombinaciji sa
tikagrelorom.
Odloženo i smanjeno izlaganje oralnim inhibitorima P2Y12, uključujući
tikagrelor i njegove aktivne metabolite, primijećeno je kod pacijenata
sa ACS liječenih morfinom (35% smanjenje u izloženosti tikagreloru). Ova
interakcija može biti povezana sa smanjenom gastrointestinalnom
pokretljivošću i može se primijeniti na druge opioide. Klinička važnost
nije poznata, ali podaci ukazuju na potencijalno smanjenje efikasnost
tikagrelora kod pacijenata koji su istovremeno primali tikagrelor i
morfin. Kod pacijenata sa ACS kod kojih se morfin ne može isključiti i
kod kojih se brza inhibicija P2Y12 smatra ključnom, treba razmotriti
upotrebu parenteralnog P2Y12 inhibitora.
Uticaj tikagrelora na druge ljekove
Ljekovi koji se metabolišu putem CYP3A4
- Simvastatin – Istovremena primjena tikagrelora i simvastatina povećala
je Cmax simvastatina za 81%, a PIK za 56% i povećala je Cmax
simvastatinske kiseline za 64%, a PIK za 52%, a u nekim individualnim
slučajevima došlo je do povećanja za 2 do 3 puta. Istovremena primjena
tikagrelora sa dozama simvastatina većim od 40 mg na dan može da
izazove neželjena dejstva simvastatina i njih treba odmjeriti u odnosu
na potencijalne koristi. Simvastatin nije imao nikakav uticaj na nivoe
tikagrelora u plazmi. Tikagrelor bi mogao da ima sličan uticaj na
lovastatin. Istovremena upotreba tikagrelora sa simvastatinom ili
lovastatinom u dozama većim od 40 mg se ne preporučuje.
- Atorvastatin – Istovremena primjena atorvastatina i tikagrelora
povećala je Cmax atorvastatinske kiseline za 23% i PIK za 36%. Slična
povećanja PIK i Cmax su zabilježena kod svih metabolita
atorvastatinske kiseline. Ova povećanja se ne smatraju klinički
značajnim.
- Sličan efekat na druge statine koji se metabolišu putem CYP3A4 se ne
može isključiti. Pacijenti iz PLATO studije koji su dobijali
tikagrelor uzimali su različite statine, bez zabrinutosti da je to
moglo da utiče na bezbjednost statina u 93% kohorte PLATO studije koja
je uzimala ove ljekove.
Tikagrelor je blagi inhibitor CYP3A4. Istovremena primjena tikagrelora i
supstrata CYP3A4 sa uskim terapijskim indeksima (tj. cisaprida ili ergot
alkaloida) se ne preporučuje, s obzirom na to da tikagrelor može da
poveća izloženost ovim ljekovima.
Supstrati P-glikoproteina (P-gp) (uključujući digoksin i ciklosporin)
Istovremena primjena tikagrelora povećala je Cmax digoksina za 75%, a
PIK za 28%. Srednje vrijednosti koncentracija digoksina neposredno pred
primjenu sljedeće doze (eng. trough levels) su se povećale za oko 30%
pri istovremenoj primjeni tikagrelora, sa individualnim maksimalnim
povećanjima do 2 puta. U prisustvu digoksina nije bilo uticaja na Cmax i
PIK tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita. Stoga se preporučuje
odgovarajuće kliničko i/ili laboratorijsko praćenje kada se daju P-gp
zavisni ljekovi sa malim terapijskim indeksom, kao što su digoksin ili
ciklosporin, istovremeno sa tikagrelorom.
Nije bilo uticaja tikagrelora na koncentracije ciklosporina u krvi.
Efekat tikagrelora na ostale supstrate P-gp nije ispitivan.
Ljekovi koji se metabolišu putem CYP2C9
Istovremena primjena tikagrelora sa tolbutamidom nije dovela do promjene
koncentracije bilo kog od ovih ljekova u plazmi, što ukazuje da
tikagrelor nije inhibitor CYP2C9 i da nije vjerovatno da može da
promijeni metabolizam ljekova poput varfarina i tolbutamida koji je
posredovan sa CYP2C9.
Rosuvastatin
Tikagrelor može uticati na renalnu ekskreciju rosuvastatina, tako što
povećava rizik od akumulacije rosuvastatina. Iako tačan mehanizam nije
poznat, u nekim slučajevima, istovremena primjena tikagrelora i
rosuvastatina je dovela do smanjenja bubrežne funkcije, povećanog nivoa
kreatin fosfokinaze i rabdomiolize.
Oralni kontraceptivi
Istovremena primjena tikagrelora i levonorgestrela i etinilestradiola
povećala je izloženost etinilestradiolu za približno 20%, ali nije
dovela do promjene farmakokinetike levonorgestrela. Ne očekuje se bilo
kakav klinički relevantan uticaj na efikasnost oralnih kontraceptiva
kada se levonorgestrel i etinilestradiol daju istovremeno sa
tikagrelorom.
Ljekovi za koje se zna da izazivaju bradikardiju
Zbog primijećenih uglavnom asimptomatskih ventrikularnih pauza i
bradikardije treba biti oprezan kada se tikagrelor daje istovremeno sa
ljekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju (vidjeti dio 4.4).
Međutim, u PLATO studiji nijesu zabilježeni bilo kakvi dokazi o klinički
značajnim neželjenim reakcijama nakon istovremene primjene jednog ili
više ljekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju (npr. 96% beta
blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i verapamil i 4%
digoksin).
Druge istovremene terapije
U kliničkim studijama tikagrelor je obično istovremeno davan sa ASA,
inhibitorima protonske pumpe, statinima, beta-blokatorima, inhibitorima
angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) i blokatorima receptora
angiotenzina, po potrebi u zavisnosti od istovremeno prisutnih stanja
tokom dužeg vremenskog perioda, kao i sa heparinom, niskomolekularnim
heparinom i intravenskim inhibitorima GpIIb/IIIa tokom kraćeg perioda
(vidjeti dio 5.1). Nijesu zabilježeni bilo kakvi dokazi o klinički
značajnim neželjenim interakcijama sa ovim ljekovima.
Istovremena primjena tikagrelora sa heparinom, enoksaparinom ili
dezmopresinom nije imala nikakav uticaj na aktivirano parcijalno
tromboplastinsko vrijeme (aPTT), aktivirano vrijeme koagulacije (ACT)
ili određivanje faktora zgrušavanja Xa. Međutim, zbog potencijalnih
farmakodinamskih interakcija, treba biti oprezan pri istovremenoj
primjeni tikagrelora i ljekova za koje se zna da mijenjaju hemostazu.
Zbog prijavljenih abnormalnih kožnih krvarenja pri primjeni ljekova iz
grupe selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina, SSRI (npr.
paroksetin, sertralin i citalopram), savjetuje se oprez kada se SSRI
primjenjuju sa tikagrelorom, s obzirom da to može povećati rizik od
krvarenja.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće metode
kontracepcije kako bi izbjegle trudnoću tokom terapije tikagrelorom.
Trudnoća
Nema podataka o upotrebi tikagrelora kod trudnica ili su oni ograničeni.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3). Primjena tikagrelora se ne preporučuje tokom trudnoće.
Dojenje
Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima
na životinjama pokazuju da se tikagrelor i njegovi aktivni metaboliti
izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Rizik po novorođenče/dijete se ne
može isključiti. Neophodno je donijeti odluku da li će se prekinuti
dojenje ili prekinuti/odložiti terapija tikagrelorom, uzimajući u obzir
korist od dojenja za dijete i korist od terapije za ženu.
Plodnost
Tikagrelor nije imao nikakav uticaj na mušku ili žensku plodnost kod
životinja (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Tikagrelor nema uticaja ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Tokom liječenja tikagrelorom
prijavljene su vrtoglavica i konfuzija. Stoga, pacijenti koji osjete ove
simptome treba da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima ili
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil tikagrelora procjenjivan je u dvije obimne studije
3. faze (PLATO i PEGASUS) na više od 39000 pacijenata (vidjeti dio 5.1).
U studiji PLATO incidenca prekida liječenja zbog neželjenih događaja
bila je viša kod pacijenata koji su primali tikagrelor nego kod onih
koji su primali klopidogrel (7,4% spram 5,4%). U studiji PEGASUS
incidenca prekida liječenja zbog neželjenih događaja bila je viša kod
pacijenata koji su primali tikagrelor nego kod onih koji su primali samo
acetilsalicilnu kiselinu (16,1% za tikagrelor od 60 mg u kombinaciji sa
acetilsalicilnom kiselinom spram 8,5% za terapiju samo acetilsalicilnom
kiselinom). Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata
liječenih tikagrelorom bile su krvarenje i dispneja (vidjeti dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije su identifikovane nakon sprovedenih studija
ili tokom praćenja tikagrelora nakon njegovog stavljanja u promet
(Tabela 1).
Neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti i MedDRA klasi
sistema organa (eng. System organ class – SOC). Kategorije učestalosti
su definisane na sljedeći način: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 do
<1/10), povremene (≥1/1000 do <1/100), rijetke (≥1/10000 do <1/1000),
veoma rijetke (<1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti
na osnovu raspoloživih podataka).
Tabela 1. Neželjene reakcije na lijek prema učestalosti i klasama
sistema organa (SOC)
+:---------------------+:---------------------+:---------------------+:--------------------+:---------------------+
| Klasifikacija | Veoma česte | Česte | Povremene | Nepoznate |
| sistema organa | | | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Neoplazme- | | | Krvarenja | |
| benigne, maligne i | | | tumora^(a) | |
| neodređene | | | | |
| (uključujući ciste | | | | |
| i polipe) | | | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji krvi i | Krvarenja povezana | | | Trombotička |
| limfnog sistema | sa poremećajima | | | trombocitopenijska |
| | krvi^(b) | | | purpura^(c) |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji imunog | | | Preosjetljivost, | |
| sistema | | | uključujući | |
| | | | angioedem^(c) | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji | Hiperurikemija^(d) | Giht/Urični | | |
| metabolizma i | | artritis | | |
| ishrane | | | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Psihijatrijski | | | Konfuzija | |
| poremećaji | | | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | | Vrtoglavica, | Intrakranijalno | |
| sistema | | sinkopa, | krvarenje | |
| | | glavobolja | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji oka | | | Krvarenja oka^(e) | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Poremćaji uha i | | Vrtoglavica | Krvarenje iz uha | |
| labirinta | | | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Srčani poremećaji | | | | Bradiaritmija, AV |
| | | | | blok^(c) |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Vaskularni | | Hipotenzija | | |
| poremećaji | | | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Respiratorni, | Dispneja | Krvarenje u | | |
| torakalni i | | respiratornom | | |
| medjiastinalni | | sistemu^(f) | | |
| poremećaji | | | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | | Gastrointestinalno | Retroperitonealna | |
| poremećaji | | krvarenje^(g), | hemoragija | |
| | | dijareja, mučnina, | | |
| | | dispepsija, | | |
| | | konstipacija | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji kože i | | Potkožno ili | | |
| potkožnog tkiva | | dermalno | | |
| | | krvarenje^(h), | | |
| | | osip, pruritus | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji | | | Krvarenja | |
| mišićno-koštanog | | | mišića^(i) | |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji bubrega | | Krvarenja u | | |
| i urinarnog | | urinarnom | | |
| sistema | | traktu^(j) | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Poremećaji | | | Krvarenja u | |
| reproduktivnog | | | reproduktivnom | |
| sistema i dojki | | | sistemu^(k) | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Ispitivanja | | Povišena | | |
| | | koncentracija | | |
| | | kreatinina u | | |
| | | krvi^(d) | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
| Povrede, trovanja | | Postproceduralno | | |
| i proceduralne | | krvarenje, | | |
| komplikacije | | traumatska | | |
| | | krvarenja^(l) | | |
+----------------------+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+
^(a) npr. krvarenje raka mokraćne bešike, raka želuca ili raka debelog
crijeva
^(b) npr. povećana sklonost ka stvaranju modrica, spontanom hematomu,
hemoragijskoj dijatezi
^(c) Identifikovano nakon stavljanja lijeka u promet
^(d) Učestalosti dobijene iz laboratorijskih analiza (koncentracija
mokraćne kiseline se povećava do >gornje granice normale u odnosu na
početnu vrijednost koja je ispod ili unutar referentnog raspona.
Koncentracija kreatinina se povećava do >50% od početne vrijednosti), a
ne učestalost prijava neželjenih događaja.
^(e) npr. konjunktivalno, retinalno, intraokularno krvarenje
^(f) npr. epistaksa, hemoptiza
^(g) npr. gingivalno krvarenje, rektalno krvarenje, krvarenje ulkusa na
želucu
^(h) npr. ekhimoza, kožno krvarenje, petehija
^(i) npr. hemartroza, krvarenje mišića
^(j) npr. hematurija, hemoragijski cistitis
^(k) npr. vaginalno krvarenje, hematospermija, postmenopauzalno
krvarenje
^(l) npr. kontuzija, traumatski hematom, traumatsko krvarenje
^(m) tj. spontano, povezano s postupkom ili traumatsko intrakranijalno
krvarenje
Opis odabranih neželjenih reakcija
Krvarenje
Zaključci o krvarenju iz studije PLATO
Ukupni ishodi učestalosti krvarenja u PLATO studiji prikazani su u
Tabeli 2.
Tabela 2 – Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan-Majerova
procjena nakon 12 mjeseci (PLATO)
+:----------------------------+:--------------+:--------------+:----------------+
| | Tikagrelor | Klopidogrel | p-vrijednost* |
| | 90 mg | | |
| | dvaput | N=9186 | |
| | dnevno | | |
| | N=9235 | | |
+-----------------------------+---------------+---------------+-----------------+
| PLATO ukupna velika | 11,6 | 11,2 | 0,4336 |
+-----------------------------+---------------+---------------+-----------------+
| PLATO velika | 5,8 | 5,8 | 0,6988 |
| fatalna/opasna po život | | | |
+-----------------------------+---------------+---------------+-----------------+
| Ne-CABG PLATO velika | 4,5 | 3,8 | 0,0264 |
+-----------------------------+---------------+---------------+-----------------+
| Neproceduralna PLATO | 3,1 | 2,3 | 0,0058 |
| velika | | | |
+-----------------------------+---------------+---------------+-----------------+
| PLATO ukupna velika + | 16,1 | 14,6 | 0,0084 |
| mala | | | |
+-----------------------------+---------------+---------------+-----------------+
| Neproceduralna PLATO | 5,9 | 4,3 | 0,0001 |
| velika + mala | | | |
+-----------------------------+---------------+---------------+-----------------+
| TIMI-definisana velika | 7,9 | 7,7 | 0,5669 |
+-----------------------------+---------------+---------------+-----------------+
| TIMI-definisana velika + | 11,4 | 10,9 | 0,3272 |
| mala | | | |
+-----------------------------+---------------+---------------+-----------------+
Definicija kategorije krvarenja:
Velika fatalna/opasna po život krvarenja: Klinički vidljiva sa
smanjenjem hemoglobina >50 g/L ili transfuzijom ≥4 jedinice eritrocita;
ili fatalna; ili intrakranijalna; ili intraperikardijalna sa srčanom
tamponadom; ili sa hipovolemijskim šokom ili teškom hipotenzijom koja
zahtijeva presore ili hiruršku intervenciju.
Druga velika: Klinički očigledna sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l
ili transfuzijom 2-3 jedinice eritrocita; ili značajno
onesposobljavajuća.
Mala krvarenja: Zahtijevaju medicinsku intervenciju za prekid ili
terapiju krvarenja.
TIMI veliko krvarenje: Klinički vidljiva sa smanjenjem hemoglobina >50
g/l ili intrakranijalnom hemoragijom.
TIMI malo krvarenje: Klinički očigledno sa smanjenjem hemoglobina od
30-50 g/l.
*p-vrijednost izračunata iz Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda sa
terapijskom grupom kao jedinom
eksplanatornom varijablom.
Tikagrelor i klopidogrel se nijesu razlikovali po stopi PLATO velikih
fatalnih/opasnih po život krvarenja, PLATO ukupnih velikih krvarenja,
TIMI velikih krvarenja ili TIMI malih krvarenja (Tabela 2). Međutim,
veći broj PLATO kombinovanih velikih + malih krvarenja se javio sa
tikagrelorom u poređenju sa klopidogrelom.
Nekoliko pacijenata iz PLATO studije je imalo fatalna krvarenja: 20
(0,2%) koji su dobijali tikagrelor i 23 (0,3%) koji su dobijali
klopidogrel (vidjeti dio 4.4).
Na osnovu starosti, pola, tjelesne mase, rase, geografske oblasti,
istovremenih stanja, istovremene terapije i medicinske istorije,
uključujući i prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski napad,
nijesu mogla da se predvide ukupna ili neproceduralna velika krvarenja u
PLATO studiji. Tako nijedna grupa nije identifikovana kao posebno
rizična za bilo koju podgrupu krvarenja.
Krvarenje vezano za CABG:
U PLATO studiji 42% od 1584 pacijenta (12% kohorte) koji su podvrgnuti
operaciji koronarnog arterijskog bajpasa sa graftom (CABG) imalo je
PLATO veliko fatalno/opasno po život krvarenje bez bilo kakve razlike
između terapijskih grupa. Fatalno CABG krvarenje se javilo kod 6
pacijenata iz svake terapijske grupe (vidjeti dio 4.4).
Krvarenje koje nije u vezi sa CABG i krvarenje koje nije u vezi sa
procedurom:
Tikagrelor i klopidogrel se nijesu razlikovali po PLATO-definisanim
velikim fatalnim/po život opasnim krvarenjima koja nijesu bila u vezi sa
CABG, ali PLATO-definisana ukupna velika, TIMI velika i TIMI velika +
mala krvarenja su bila češća sa tikagrelorom. Slično tome, pošto su
eliminisana sva krvarenja koja su bila u vezi sa procedurom, veći broj
krvarenja se javio kod grupe koja je dobijala tikagrelor nego kod grupe
koja je dobijala klopidogrel (Tabela 2). Prekid terapije zbog krvarenja
koje nije bilo u vezi sa procedurom bio je češći kod grupe koja je
dobijala tikagrelor (2,9%) nego kod grupe koja je dobijala klopidogrel
(1,2%; p<0,001).
Intrakranijalno krvarenje:
Broj intrakranijalnih krvarenja koja nijesu bila u vezi sa procedurom
bio je veći kod grupe koja je dobijala tikagrelor (n=27 krvarenja kod 26
pacijenata, 0,3%) nego kod grupe koja je dobijala klopidogrel (n=14
krvarenja, 0,2%), od čega je 11 krvarenja u grupi koja je dobijala
tikagrelor i 1 u grupi koja je dobijala klopidogrel bilo fatalno. Nije
bilo razlike u ukupnim fatalnim krvarenjima.
Zaključci o krvarenju iz studije PEGASUS
Ukupni ishodi učestalosti krvarenja u PEGASUS studiji prikazani su na
Tabeli 3.
Tabela 3 – Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan-Majerova
procjena nakon 36 mjeseci
(PEGASUS)
+:---------------------+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| | Tikagrelor 60 mg dvaput dnevno + | Samo | |
| | acetilsalicilna kiselina | acetilsalicilna | |
| | | kiselina N=6996 | |
| | N=6958 | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Sigurnosni ishodi | KM% | Odnos | KM% | p-vrijednost |
| | | | | |
| | | rizika | | |
| | | | | |
| | | (95% CI) | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kategorije krvarenja definisane po TIMI |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| TIMI velika | 2,3 | 2,32 | 1,1 | <0,0001 |
| | | | | |
| | | (1.68, 3.21) | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| fatalna | 0,3 | 1,00 | 0,3 | 1,0000 |
| | | | | |
| | | (0.44, 2.27) | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ICH | 0,6 | 1,33 | 0,5 | 0,3130 |
| | | | | |
| | | (0.77, 2.31) | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ostala TIMI velika | 1,6 | 3,61 | 0,5 | <0,0001 |
| | | | | |
| | | (2.31, 5.65) | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| TIMI velika ili | 3,4 | 2,54 | 1,4 | <0,0001 |
| mala | | | | |
| | | (1.93, 3.35) | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| TIMI velika ili | 16,6 | 2,64 | 7,0 | <0,0001 |
| mala koja | | | | |
| zahtijevaju | | (2.35, 2.97) | | |
| medicinsku njegu | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kategorije krvarenja definisane po PLATO |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PLATO velika | 3,5 | 2,57 | 1,4 | <0,0001 |
| | | | | |
| | | (1.95, 3.37) | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| fatalna/opasna po | 2,4 | 2,38 | 1,1 | <0,0001 |
| život | | | | |
| | | (1.73, 3.26) | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ostala PLATO | 1,1 | 3,37 | 0,3 | <0,0001 |
| velika | | | | |
| | | (1.95, 5.83) | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PLATO velika ili | 15,2 | 2,71 | 6,2 | <0,0001 |
| mala | | | | |
| | | (2.40, 3.08) | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
Definicije kategorija krvarenja:
TIMI velika: Fatalno krvarenje ILI bilo koje intrakranijalno krvarenje
ILI klinički jasni znaci krvarenja povezanog sa smanjenjem hemoglobina
(Hgb) od ≥50 g/l ili, kada Hgb nije dostupan, smanjenje hematokrita
(Hct) od 15%.
Fatalna: Događaj krvarenja koji je direktno doveo do smrti unutar 7
dana.
ICH: Intrakranijalno krvarenje
Ostala TIMI velika: Ne-fatalna, ne-ICH TIMI velika krvarenja
TIMI mala: Klinički vidljiva, sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l.
TIMI koja zahtijevaju medicinski nadzor: Koja zahtijevaju intervenciju
ILI koja su dovela do hospitalizacije ILI koja zahtijevaju medicinsku
procjenu.
PLATO velika fatalna/opasna po život: Fatalna krvarenja ILI bilo koje
intrakranijalno krvarenje ILI intraperikardijalno krvarenje sa srčanom
tamponadom ILI sa hipovolemijskim šokom ili teškom hipotenzijom koja
zahtijeva ljekove za povišenje krvnog pritiska ili operaciju ILI
klinički vidljivo sa smanjenjem hemoglobina od >50 g/l ili transfuzijom
≥4 jedinice eritrocita.
Ostala PLATO velika: Značajno onesposobljavajuća ILI klinički vidljiva
sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l, ILI
transfuzijom 2-3 jedinice eritrocita.
PLATO mala: Zahtijeva medicinsku intervenciju za zaustavljanje ili
liječenje krvarenja.
U studiji PEGASUS TIMI velika krvarenja su bila češća za tikagrelor od
60 mg dvaput dnevno nego kod primjene samo acetilsalicilne kiseline.
Nije primijećen povećan rizik od fatalnih krvarenja, dok je kod
intrakranijalnih krvarenja primijećeno samo malo povećanje, u poređenju
sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom. Bilo je nekoliko fatalnih
događaja krvarenja tokom studije, 11 (0,3%) kod terapije tikagrelorom od
60 mg i 12 (0,3%) kod terapije samo acetilsalicilnom kiselinom.
Primijećeni povećani rizik od TIMI velikih krvarenja kod pacijenata koji
su bili na terapiji tikagrelorom od 60 mg bio je primarno posljedica
veće učestalosti drugih TIMI velikih krvarenja nastalih kao posljedica
događaja u gastrointestinalnom sistemu.
Uzorci povećanih krvarenja sličnih kategoriji TIMI velika krvarenja
primijećeni su i za kategorije TIMI
velika ili mala krvarenja i PLATO velika i PLATO velika ili manja
krvarenja (vidjeti Tabelu 3). Prekid liječenja zbog krvarenja bio je
češći kod terapije tikagrelorom od 60 mg u poređenju sa terapijom samo
acetilsalicilnom kiselinom (6,2% odnosno 1,5%). Većina ovih krvarenja
bila je blaža (klasifikovana kao TIMI krvarenja koja zahtijevaju
medicinski nadzor), npr. epistaksa, stvaranje modrica i hematomi.
Profil krvarenja kod terapije tikagrelorom od 60 mg bio je isti u
višestrukim prethodno definisanim podgrupama (npr. po starosti, polu,
tjelesnoj masi, rasi, geografskoj regiji, po prisutnim stanjima i
primjenjivanim ljekovima i po anamnezi) za krvarenja u kategorijama TIMI
velika, TIMI velika ili mala i PLATO velika krvarenja.
Intrakranijalno krvarenje:
Slične stope spontanih intrakranijalnih krvarenja prijavljene su kod
terapije tikagrelorom od 60 mg i kod terapije samo acetilsalicilnom
kiselinom (n = 13, 0,2% u obije terapijske grupe). Učestalost pojave
traumatskih i proceduralnih intrakranijalnih krvarenja bila je nešto
veća kod terapije tikagrelorom od 60 mg (n = 15, 0,2%) u poređenju sa
terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom (n = 10, 0,1%). Zabilježeno je
6 fatalnih intrakranijalnih krvarenja kod terapije tikagrelorom od 60 mg
i 5 fatalnih intrakranijalnih krvarenja kod terapije samo
acetilsalicilnom kiselinom. Učestalost intrakranijalnih krvarenja bila
je niska u obije terapijske grupe, uzevši u obzir značajne faktore
komorbiditeta i kardiovaskularne faktore rizika ispitivane populacije.
Dispneja:
Dispneja, osjećaj nedostatka daha je zabilježena kod pacijenata
liječenih tikagrelorom. U PLATO studiji neželjeni događaji u vidu
dispneje (dispneja, dispneja pri mirovanju, dispneja pri fizičkom
naporu, paroksizmalna noćna dispneja i noćna dispneja) su, kada su
rezultati kombinovani, zabilježeni kod 13,8% pacijenata liječenih
tikagrelorom i kod 7,8% pacijenata liječenih klopidogrelom. Kod 2,2%
pacijenata koji su uzimali tikagrelor i kod 0,6% koji si uzimali
klopidogrel istraživači su smatrali da je dispneja uzročno povezana sa
terapijom u PLATO studiji, a kod malog broja pacijenata ona je bila
ozbiljna (0,14% tikagrelor; 0,02% klopidogrel) (vidjeti dio 4.4). Većina
zabilježenih simptoma dispneje je bila blagog do umjerenog intenziteta i
u većini slučajeva je zabilježena kao pojedinačna epizoda ubrzo nakon
započinjanja terapije.
U poređenju sa pacijentima liječenim klopidogrelom pacijenti sa
astmom/HOBP liječeni tikagrelorom mogu da imaju povećan rizik od
javljanja dispneje koja nije ozbiljna (3,29% tikagrelor prema 0,53%
klopidogrel) i ozbiljne dispneje (0,38% tikagrelor prema 0,00%
klopidogrel). U apsolutnom smislu ovaj rizik je bio veći nego kod ukupne
PLATO populacije. Tikagrelor treba oprezno koristiti kod pacijenata sa
prethodnom istorijom astme i/ili HOBP (vidjeti dio 4.4).
Oko 30% epizoda je riješeno u roku od 7 dana. PLATO studija je
uključivala pacijente sa kongestivnom
srčanom insuficijencijom, hroničnom opstruktivnom bolešću pluća ili
astmom na početku studije; kod ovih pacijenata, kao i kod starijih
pacijenata, postojala je veća vjerovatnoća za javljanje dispneje. Što se
tiče grupe koja je dobijala tikagrelor, kod 0,9% pacijenata je prekinuta
primjena ovog lijeka zbog dispneje, u odnosu na 0,1% pacijenata koji su
dobijali klopidogrel. Viša incidenca dispneje pri primjeni tikagrelora
nije bila udružena sa novim ili pogoršanim bolestima srca ili pluća
(vidjeti dio 4.4). Tikagrelor ne utiče na rezultate testa funkcije
pluća.
U studiji PEGASUS dispneja je prijavljena kod 14,2% pacijenata koji su
uzimali tikagrelor od 60 mg dvaput dnevno i kod 5,5% pacijenata koji su
uzimali samo acetilsalicilnu kiselinu. Kao i u studiji PLATO, najviše
prijavljenih događaja dispneje bilo je blage do umjerene jačine (vidjeti
dio 4.4). Pacijenti koji su prijavljivali dispneju češće su bili starije
dobi i češće su na početku ispitivanja imali dispneju, HOPB ili astmu.
Ispitivanja
Povećanje koncentracije mokraćne kiseline: U PLATO studiji se
koncentracija mokraćne kiseline u serumu povećala preko gornje granice
normalne vrijednosti kod 22% pacijenata koji su dobijali tikagrelor u
odnosu na 13% pacijenata koji su dobijali klopidogrel. Odgovarajuće
vrijednosti u studiji PEGASUS bile su 9,1%, 8,8%, odnosno 5,5% za
tikagrelor u dozi od 90 mg ili 60 mg, odnosno za placebo. Srednja
koncentracija mokraćne kiseline u serumu se povećala za približno 15%
poslije primjene tikagrelora u odnosu na približno 7,5% poslije primjene
klopidogrela, a poslije prekida terapije se smanjila za približno 7% kod
grupe koja je dobijala tikagrelor, ali nikakvo smanjenje nije
zabilježeno kod grupe koja je dobijala klopidogrel. U studiji PEGASUS je
zapaženo reverzibilno povećanje srednje serumske koncentracije mokraćne
kiseline od 6,3%, odnosno 5,6%, za tikagrelor od 90 mg, odnosno 60 mg, u
poređenju sa smanjenjem od 1,5% u grupi koja je primala placebo. U
studiji PLATO učestalost uričnog artritisa bila je 0,2% za tikagrelor u
odnosu na 0,1% za klopidogrel. Odgovarajuće vrijednosti za giht/urični
artritis u studiji PEGASUS bile su 1,6%, 1,5% i 1,1% za tikagrelor od 90
mg ili 60 mg, odnosno za placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Tikagrelor se dobro podnosi u pojedinačnim dozama do 900 mg.
Gastrointestinalna toksičnost je bila dozno ograničavajuća u studiji sa
pojedinačnim dozama koje su povećavane. Druge klinički relevantne
neželjene reakcije koje mogu da se jave pri predoziranju uključuju
dispneju i ventrikularne pauze (vidjeti dio 4.8).
U slučaju predoziranja treba voditi računa o ovim potencijalnim
neželjenim reakcijama i razmotriti primjenu EKG praćenja.
Trenutno nije poznat antidot koji bi poništio dejstva tikagrelora, a ne
očekuje se da tikagrelor može da se eliminiše dijalizom (vidjeti dio
5.2). Pri liječenju predoziranja se treba pridržavati lokalne standardne
medicinske prakse. Očekivano dejstvo prekomjerne doze tikagrelora je
rizik od produženog krvarenja povezan sa inhibicijom trombocita. Mala je
vjerovatnoća da će transfuzija trombocita biti od kliničke koristi kod
pacijenata sa krvarenjem (vidjeti dio 4.4). Ukoliko dođe do krvarenja,
treba primijeniti druge odgovarajuće suportivne mjere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Inhibitori agregacije trombocita, isključujući
heparin
ATC kod: B01AC24
Mehanizam dejstva
Lijek Atixarso sadrži tikagrelor koji pripada hemijskoj grupi
ciklopentiltriazolopirimidina (CPTP) i on je oralni, direktno djelujući,
selektivni i reverzibilni antagonist receptora P2Y12 koji sprječava
adenozin difosfatom (ADP) posredovanu P2Y12 zavisnu aktivaciju i
agregaciju trombocita. Tikagrelor ne sprječava vezivanje ADP, već kada
se veže sa P2Y12 receptorom sprječava ADP indukovano prenošenje signala.
Pošto trombociti učestvuju u nastanku i/ili razvoju trombotičkih
komplikacija aterosklerotskih bolesti, pokazano je da inhibicija
funkcije trombocita smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja, kao
što su smrt, infarkt miokarda ili moždani udar.
Tikagrelor takođe povećava lokalnu endogenu vrijednost adenozina
inhibicijom ekvilibrativnog nukleozidnog transportera-1 (ENT-1).
Zabilježeno je da tikagrelor povećava sljedeća adenozinom indukovana
dejstva kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa akutnim koronarnim
sindromom (AKS): vazodilataciju (mjereno kao povećanje koronarnog
protoka krvi kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa AKS; glavobolja),
inhibiciju funkcije trombocita (u humanoj punoj krvi in vitro) i
dispneju. Međutim, veza između primijećenog povećanja adenozina i
kliničkih ishoda (npr. morbiditeta-mortaliteta) nije u potpunosti
razjašnjena.
Farmakodinamska dejstva
Početak dejstva
Kod pacijenata sa stabilnim oboljenjem koronarnih arterija koji dobijaju
ASA farmakološko dejstvo tikagrelora se brzo javlja, što se dokazuje
srednjom inhibicijom agregacije trombocita (eng. Inhibition of Platelet
Aggregation – IPA) za tikagrelor pola sata poslije udarne doze od 180 mg
od 41%, gdje se maksimalno IPA dejstvo od 89% dostiže 2-4 sata poslije
primjene doze i održava između 2-8 sati. 90% pacijenata je imalo finalnu
vrijednost IPA >70% 2 sata poslije primjene doze.
Prestanak dejstva
Ukoliko se planira CABG postupak, rizik od krvarenja je kod tikagrelora
povećan u odnosu na klopidogrel kada se primjena lijeka prekine manje od
96 sati prije procedure.
Podaci o prelasku sa jednog na drugi lijek
Prelazak sa klopidogrela 75 mg na tikagrelor 90 mg dva puta na dan
dovodi do apsolutnog povećanja IPA od 26,4%, a prelazak sa tikagrelora
na klopidogrel dovodi do apsolutnog smanjenja IPA od 24,5%. Pacijenti se
mogu prebacivati sa klopidogrela na tikagrelor bez prekidanja
antiagregacionog dejstva (vidjeti odjeljak 4.2).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Klinički dokazi o efikasnosti i bezbjednosti tikagrelora dobijeni su iz
dva klinička ispitivanja faze 3:
- Studija PLATO [eng. PLATelet Inhibition and Patient Outcomes],
poređenje tikagrelora i klopidogrela, oba primijenjena u kombinaciji
sa acetilsalicilnom kiselinom i drugom standardnom terapijom.
- Studija PEGASUS TIMI-54 [eng. PrEvention with TicaGrelor of SecondAry
Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients],
poređenje kombinacije tikagrelora i acetilsalicilne kiseline sa
samostalnom terapijom acetilsalicilnom kiselinom.
Studija PLATO (akutni koronarni sindromi)
PLATO studija je uključivala 18624 pacijenta koji su se javili u roku od
24 sata nakon javljanja simptoma nestabilne angine (eng. unstable angina
– UA), infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI) ili infarkta
miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI), koji su inicijalno zbrinuti
nehirurškim metodama ili uz pomoć perkutane koronarne intervencije (PCI)
ili koronarnog arterijskog bajpas grafta (CABG).
Klinička efikasnost
Nakon prethodne svakodnevne primjene ASA, tikagrelor u dozi od 90 mg dva
puta na dan se pokazao superiornijim od klopidogrela koji je
primjenjivan u dozi od 75 mg na dan u prevenciji ukupnog primarnog cilja
kardiovaskularne [KV] smrti, infarkta miokarda [IM] ili moždanog udara,
sa razlikama koje su u vezi sa kardiovaskularnom smrću i infarktom
miokarda. Pacijenti su dobili udarnu dozu klopidogrela od 300 mg (moguće
i 600 mg ukoliko su podvrgnuti PCI) ili 180 mg tikagrelora.
Rezultat se pojavio rano (smanjenje apsolutnog rizika – (eng. absolute
risk reduction) [ARR] 0,6% i smanjenje relativnog rizika – (eng.
Relative Risk Reduction) [RRR] od 12% poslije 30 dana), sa konstantnim
terapijskim efektom tokom cjelokupnog perioda od 12 mjeseci, što je dalo
godišnje ARR od 1,9% i RRR od 16%. Ovo ukazuje da je adekvatno liječiti
pacijente tikagrelorom 90 mg dva puta dnevno do 12 mjeseci (vidjeti dio
4.2). Liječenje 54 pacijenta sa AKS tikagrelorom umjesto klopidogrelom
će spriječiti 1 aterotrombotski događaj; liječenje 91 pacijenta će
spriječiti 1 kardiovaskularnu smrt (vidjeti Sliku 1 i Tabelu 4).
Terapijski efekat tikagrelora u odnosu na klopidogrel izgleda
konzistentan kod mnogih podgrupa, uključujući one podijeljene na osnovu
tjelesne mase, pola, medicinske istorije dijabetes melitusa,
tranzitornog ishemijskog ataka ili nehemoragijskog moždanog udara ili
revaskularizacije, istovremenih terapija koje su uključivale heparine,
GpIIb/IIIa inhibitore i inhibitore protonske pumpe (vidjeti dio 4.5),
završnog indeksa događaja po dijagnozi (STEMI, NSTEMI, ili UA) i načinu
liječenja planiranom pri randomizaciji (invazivna ili nehirurška).
Slabo značajne terapijske interakcije zabilježene su po regionima, gdje
je HR (eng. hazard ratio) za primarni cilj bio povoljniji za tikagrelor
u ostatku svijeta, ali povoljniji za klopidogrel u Sjevernoj Americi,
što je predstavljalo približno 10% od ukupne ispitivane populacije
(p-vrijednost interakcije =0,045). Eksplorativne analize su ukazale na
moguću povezanost sa dozom ASA, tako da je smanjena efikasnost
zabilježena kada je tikagrelor primjenjivan zajedno sa povećanim dozama
ASA. Hronične dnevne doze ASA koje treba davati istovremeno sa lijekom
tikagrelor treba da budu 75-150 mg (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Slika 1 pokazuje procjenu rizika za prvu pojavu bilo kog događaja u
kompozitnoj krajnjoj tački efikasnosti.
Slika 1 – Analiza primarnog kliničkog složenog parametra praćenja ishoda
koji se sastoji od KV
smrti, infarkta miokarda i moždanog udara (PLATO)
[]
Tikagrelor je smanjio pojavljivanje primarnog složenog parametra
praćenja ishoda u poređenju sa klopidogrelom, kako kod UA/NSTEMI tako i
kod STEMI populacije (Tabela 4). Prema tome, tikagrelor od 90 mg
primijenjen dva puta dnevno zajedno sa niskom dozom acetilsalicilne
kiseline može se primjenjivati kod pacijenata sa akutnim koronarnim
sindromom (nestabilna angina, infarkt miokarda bez ST elevacije [NSTEMI]
ili infarkt miokarda sa ST elevacijom [STEMI]), uključujući pacijente
koji su liječeni ljekovima, kao i one koji su liječeni perkutanom
koronarnom intervencijom (PCI) ili premošćavanjem koronarne arterije
graftom (CABG).
Tabela 4 – Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja
efikasnosti (PLATO)
+:----------------+:-------------:+:-------------:+:----------:+:---------:+:------------:+
| | Tikagrelor | Klopidogrel | ARR^(a) | RRR^(a) | p-vrijednost |
| | 90 mg | 75 mg | | (%) | |
| | dvaput | | (%/godina) | (95% | |
| | dnevno | jednom | | CI) | |
| | | dnevno (% | | | |
| | (% | pacijenata | | | |
| | pacijenata | sa | | | |
| | sa | događajem) | | | |
| | događajima) | | | | |
| | | N=9291 | | | |
| | N=9333 | | | | |
+-----------------+---------------+---------------+------------+-----------+--------------+
| KV smrt, IM | 9,3 | 10,9 | 1,9 | 16 (8, | 0,0003 |
| (isklj. | | | | 23) | |
| asimptomatski | | | | | |
| – tihi IM) | | | | | |
| ili moždani | | | | | |
| udar | | | | | |
+-----------------+---------------+---------------+------------+-----------+--------------+
| Planirana | 8,5 | 10,0 | 1,7 | 16 (6, | 0,0025 |
| invazivna | | | | 25) | |
| terapija | | | | | |
+-----------------+---------------+---------------+------------+-----------+--------------+
| Planirana | 11,3 | 13,2 | 2,3 | 15 | 0,0444^(d) |
| nehirurška | | | | (0.3, | |
| terapija | | | | 27) | |
+-----------------+---------------+---------------+------------+-----------+--------------+
| KV smrt | 3,8 | 4,8 | 1,1 | 21 (9, | 0,0013 |
| | | | | 31) | |
+-----------------+---------------+---------------+------------+-----------+--------------+
| IM (isklj. | 5,4 | 6,4 | 1,1 | 16 (5, | 0,0045 |
| asimptomatski | | | | 25) | |
| IM)^(b) | | | | | |
+-----------------+---------------+---------------+------------+-----------+--------------+
| Moždani udar | 1,3 | 1,1 | -0,2 | -17 | 0,2249 |
| | | | | (-52, | |
| | | | | 9) | |
+-----------------+---------------+---------------+------------+-----------+--------------+
| Mortalitet iz | 9,7 | 11,5 | 2,1 | 16 (8, | 0,0001 |
| svih uzroka, | | | | 23) | |
| IM (isklj. | | | | | |
| asimptomatski | | | | | |
| – tihi IM) | | | | | |
| ili moždani | | | | | |
| udar | | | | | |
+-----------------+---------------+---------------+------------+-----------+--------------+
| KV smrt, | 13,8 | 15,7 | 2,1 | 12 (5, | 0,0006 |
| ukupni IM, | | | | 19) | |
| moždani udar, | | | | | |
| SRI, RI, TIA | | | | | |
| ili drugi | | | | | |
| ATE^(c) | | | | | |
+-----------------+---------------+---------------+------------+-----------+--------------+
| Mortalitet iz | 4,3 | 5,4 | 1,4 | 22 (11, | 0,0003^(d) |
| svih uzroka | | | | 31) | |
+-----------------+---------------+---------------+------------+-----------+--------------+
| Definitivna | 1,2 | 1,7 | 0,6 | 32 (8, | 0,0123^(d) |
| tromboza | | | | 49) | |
| stenta | | | | | |
+-----------------+---------------+---------------+------------+-----------+--------------+
^(a) ARR = smanjenje apsolutnog rizika; RRR = smanjenje relativnog
rizika= (1-HR) x 100%. Negativna vrijednost RRR ukazuje na povećanje
relativnog rizika.
^(b) Isključujući asimptomatski (tihi) infarkt miokarda.
^(c) SRI = ozbiljna rekurentna ishemija; RI = rekurentna ishemija; TIA =
tranzitorni ishemijski atak; ATE = arterijski trombotski
događaj. Ukupni IM uključuju i asimptomatske (tihe) IM, gdje se datum
otkrivanja događaja smatra datumom događaja.
^(d) Nominalna vrijednost značajnosti; sve druge su formalno statistički
značajne prema prethodno definisanim hijerarhijskim testovima.
Genetska PLATO podstudija
CYP2C19 i ABCB1 genotipizacija 10285 pacijenata u PLATO studiji
omogućila je da se utvrdi povezanost grupa genotipova sa ishodima PLATO
studije. Na superiornost tikagrelora u odnosu na klopidogrel u smanjenju
velikih kardiovaskularnih događaja nije značajno uticao CYP2C19 ili
ABCB1 genotip pacijenata. Slično kao i u ukupnoj PLATO studiji, ukupna
velika krvarenja u PLATO studiji nijesu se značajno razlikovala za
tikagrelor i klopidogrel, bez obzira na CYP2C19 ili ABCB1 genotip.
Ne-CABG PLATO veliko krvarenje je bilo povećano sa tikagrelorom u
poređenju sa klopidogrelom kod pacijenata sa gubitkom jednog ili više
funkcionalnih alela CYP2C19, ali je bilo slično kao i kod klopidogrela
kod pacijenata bez gubitka funkcionalnih alela.
Kombinovani složeni parametar praćenja efikasnosti i bezbjednosti
Kombinovani složeni parametar praćenja efikasnosti i bezbjednosti (KV
smrt, IM, moždani udar, ili PLATO definisana „ukupna velika“ krvarenja)
ukazuje da korist u efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom
nije umanjena događajima sa velikim krvarenjima (ARR 1,4%, RRR 8%, HR
0,92; p=0,0257) tokom perioda od 12 mjeseci poslije AKS.
Klinička bezbjednost
Holter podstudija:
Da bi ispitali javljanje ventrikularne pauze i drugih aritmijskih
epizoda tokom PLATO studije, istraživači su sproveli praćenje uz pomoć
Holtera kod jedne podgrupe koja je uključivala skoro 3000 pacijenata, od
kojih su kod približno 2000 zabilježeni nalazi kako u akutnoj fazi AKS
tako i poslije mjesec dana. Primarna varijabla od interesa bila je
pojavljivanje ventrikularnih pauza ≥3 sekunde. Više pacijenata je imalo
ventrikularne pauze sa tikagrelorom (6,0%) nego sa klopidogrelom (3,5%)
u akutnoj fazi, a 2,2% odnosno 1,6% ih je imalo poslije mjesec dana
(vidjeti dio 4.4). Povećanje ventrikularne pauze u akutnoj fazi AKS bilo
je izraženije kod pacijenata koji su primali tikagrelor sa prethodnom
istorijom CHF (9,2% prema 5,4% kod pacijenata bez prethodne CHF); kod
pacijenata koji su primali klopidogrel, 4,0% kod onih sa u odnosu na
3,6% onih bez prethodne CHF. Ovakav disbalans se nije javio poslije
mjesec dana: 2,0% u odnosu 2,1% pacijenata koji su primali tikagrelor sa
odnosno bez prethodne CHF; i 3,8% u odnosu na 1,4% pacijenata koji su
primali klopidogrel. Nije bilo neželjenih kliničkih posljedica povezanih
sa ovim disbalansom (uključujući ugradnju pejsmejkera) u ovoj populaciji
pacijenata.
Studija PEGASUS (infarkt miokarda u anamnezi)
Studija PEGASUS TIMI-54 je bila događajima uslovljena, randomizovana,
dvostruko slijepa, placebom
kontrolisana, međunarodna, multicentrična studija sa paralelnim grupama
koja je uključivala 21162 pacijenta, za procjenu prevencije
aterotrombotskih događaja sa tikagrelorom primjenjivanim u 2 doze (ili
90 mg dva puta dnevno ili 60 mg dva puta dnevno) u kombinaciji sa
acetilsalicilnom kiselinom (75-150 mg), u poređenju sa terapijom samo
acetilsalicilnom kiselinom kod pacijenata sa infarktom miokarda u
anamnezi i dodatnim faktorima rizika za aterotrombozu.
Za učešće u studiji bili su pogodni pacijenti starosti od 50 ili više
godina, sa IM u anamnezi (1 do 3 godine prije randomizacije) i koji su
imali najmanje jedan od sljedećih faktora rizika za aterotrombozu:
starost ≥65 godina, dijabetes mellitus koji treba liječiti, drugi
prethodni IM, dokazanu bolest koronarnih arterija koja zahvata
višestruke krvne sudove ili hronično oštećenje funkcije bubrega koje
nije u završnom stadijumu.
Pacijenti nijesu bili pogodni za učešće ako je postojala planirana
primjena antagonista P2Y₁₂ receptora, dipiridamola, cilostazola ili
antikoagulantne terapije tokom perioda ispitivanja; ako su imali
poremećaj krvarenja ili istoriju ishemijskog moždanog udara ili
intrakranijalnog krvarenja, tumor centralnog nervnog sistema ili
abnormalnost intrakranijalnih krvnih sudova; ako su imali
gastrointestinalno krvarenje tokom prethodnih 6 mjeseci ili veliku
hiruršku intervenciju tokom prethodnih 30 dana.
Klinička efikasnost
Slika 2 – Analiza primarnog kliničkog složenog parametra praćenja ishoda
koji se sastoji od KV smrti, infarkta miokarda i moždanog udara
(PEGASUS)
[]
Tabela 5 – Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja
efikasnosti (PEGASUS)
+:-----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+
| | Tikagrelor 60 mg dva puta dnevno + | Samo acetilsalicilna | p-vrijednost |
| | acetilsalicilna kiselina | | |
| | | kiselina | |
| | N = 7045 | | |
| | | N = 7067 | |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| Karakteristika | Pacijenti sa | KM | HR | Pacijenti sa | KM | |
| | događajem | | | | | |
| | | % | (95% CI) | događajem | % | |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Primarni parameter praćenja efikasnosti |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Složeni | 487 (6,9%) | 7,8% | 0,84 | 578 (8,2%) | 9,0% | 0,0043 (s) |
| parameter | | | | | | |
| praćenja | | | (0,74, 0,95) | | | |
| ishoda koji se | | | | | | |
| sastoji od KV | | | | | | |
| smrti i | | | | | | |
| IM/moždanog | | | | | | |
| udara | | | | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| KV smrt | 174 (2,5%) | 2,9% | 0,83 | 210 (3,0%) | 3,4% | 0,0676 |
| | | | | | | |
| | | | (0,68, 1,01) | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| IM | 285 (4,0%) | 4,5% | 0,84 | 338 (4,8%) | 5,2% | 0,0314 |
| | | | | | | |
| | | | (0,72, 0,98) | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Moždani udar | 91 (1,3%) | 1,5% | 0,75 | 122 (1,7%) | 1,9% | 0,0337 |
| | | | | | | |
| | | | (0,57, 0,98) | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Sekundarni ishod |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| KV smrt | 174 (2,5%) | 2,9% | 0,83 | 210 (3,0%) | 3,4% | - |
| | | | | | | |
| | | | (0,68, 1,01) | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Mortalitet svih | 289 (4,1%) | 4,7% | 0,89 | 326 (4,6%) | 5,2% | - |
| | | | | | | |
| uzroka | | | (0,76, 1,04) | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
Odnos rizika (Hazard ratio) i p-vrijednosti su izračunate odvojeno za
tikagrelor u odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom iz
Coxovog modela proporcionalnih hazarda sa terapijskom grupom kao jedinom
eksplanatornom varijablom.
KM procenat izračunat nakon 36 mjeseci.
Napomena: broj prvih događaja za komponente KV smrt, IM i moždani udar
su stvarni broj prvih događaja za svaku komponentu i ne sabiraju se u
broj događaja u složenom ishodu.
(s) Označava statističku značajnost
CI = interval pouzdanosti; KV = kardiovaskularni; HR = hazard ratio; KM
= Kaplan-Majer; IM = infarkt miokarda; N = broj
pacijenta.
Oba režima tikagrelora, 60 mg dva puta dnevno i 90 mg dva puta dnevno, u
kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom bili su superiorni u odnosu na
terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom u prevenciji aterotrombotskih
događaja (složeni ishod: KV smrt, IM i moždani udar), uz konzistentan
terapijski efekat tokom cijelog perioda ispitivanja, dovodeći do 16% RRR
i 1,27% ARR za tikagrelor 60 mg, te 15% RRR i 1,19% ARR za tikagrelor 90
mg.
Iako su profili efikasnosti za doze od 90 mg i 60 mg bili slični,
postoje dokazi da se niža doza bolje podnosi i ima bolji bezbjednosni
profil s obzirom na rizik od krvarenja i dispneje. Stoga se za
prevenciju aterotrombotskih događaja (KV smrt, IM i moždani udar) kod
pacijenata sa IM u anamnezi i visokim rizikom za razvoj aterotrombotskih
događaja preporučuje samo primjena lijeka Tikagrelor od 60 mg dva puta
dnevno u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom.
U odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom, tikagrelor od 60
mg dva puta dnevno značajno je smanjio primarni složeni parametar
praćenja ishoda koji se sastoji od KV smrti, IM i moždanog udara. Svaka
od komponenti doprinijela je smanjenju primarnog složenog parametra
praćenja ishoda (KV smrt 17% RRR, IM 16% RRR i moždani udar 25% RRR).
RRR za složeni parametar praćenja ishoda od 1. do 360. dana (17% RRR) i
od 361. dana nadalje (16% RRR) bio je sličan. Postoje ograničeni podaci
o efikasnosti i bezbjednosti tikagrelora nakon 3 godine produženog
liječenja.
Nije bilo dokaza o koristi (bez smanjenja primarnog složenog parametra
praćenja ishoda koji se sastoji od kardiovaskularne smrti, IM i moždanog
udara, ali sa povećanjem velikog krvarenja) kada se tikagrelor u dozi od
60 mg dva puta dnevno primjenjivao kod klinički stabilnih pacijenata
koji su imali IM prije >2 godine ili više od godinu dana nakon prekida
liječenja prethodnim inhibitorom ADP receptora (takođe vidjeti dio 4.2).
Klinička bezbjednost
Stopa prekida liječenja tikagrelorom u dozi od 60 mg zbog krvarenja i
dispneje bila je viša kod pacijenata starosti >75 godina (42%) nego kod
mlađih pacijenata (raspon: 23–31%), uz razliku u odnosu na placebo veću
od 10% (42% spram 29%) kod pacijenata starijih od 75 godina.
Pedijatrijska populacija
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, fazi III studije sa paralelnim
grupama (HESTIA 3), 193 pedijatrijska pacijenta (uzrasta od 2 do manje
od 18 godina) sa bolešću srpastih ćelija randomizovano su primali
placebo ili tikagrelor u dozama od 15 mg do 45 mg dva puta dnevno,
zavisno od tjelesne težine. Tikagrelor je doveo do medijana inhibicije
trombocita od 35% prije primjene doze i 56% 2 sata nakon primjene doze u
stanju dinamičke ravnoteže. Nije primijećen koristan efekat liječenja
tikagrelorom na procenat vazookluzivnih kriza u poređenju sa placebom.
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Brilique u svim podgrupama pedijatrijske populacije
sa akutnim koronarnim sindromom ili infarktom miokarda u anamnezi
(vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Tikagrelor pokazuje linearnu farmakokinetiku, a izloženost tikagreloru i
aktivnom metabolitu (AR-C124910XX) je približno proporcionalna dozi do
1260 mg.
Resorpcija
Resorpcija tikagrelora je brza, sa medijanom tmax od približno 1,5 sati.
Stvaranje glavnog cirkulišućeg metabolita tikagrelora, AR-C124910XX
(takođe aktivnog) je brzo sa medijanom tmax od približno 2,5 sati.
Poslije oralne primjene tikagrelora u pojedinačnoj dozi od 90 mg na
prazan stomak, Cmax iznosi 529 ng/ml, a PIK iznosi 3451 ng*h/ml. Odnos
metabolita i osnovnog jedinjenja je 0,28 za Cmax i 0,42 za PIK.
Farmakokinetika tikagrelora i AR-C124910XX kod pacijenata sa infarktom
miokarda u anamnezi bile su uglavnom slične onoj u populaciji pacijenata
sa akutnim koronarnim sindromom. Na osnovu populacione farmakokinetičke
analize u studiji PEGASUS medijana tikagrelora Cmax iznosila je 391
ng/ml, a PIK 3801 ng*h/ml u stanju ravnoteže za tikagrelor od 60 mg. Za
tikagrelor od 90 mg vrijednost Cmax je bila 627 ng/ml, a PIK-a 6255
ng*h/ml u stanju ravnoteže.
Procijenjeno je da srednja apsolutna biološka raspoloživost tikagrelora
iznosi 36%. Uzimanje obroka sa visokim sadržajem masti dovelo je do 21%
povećanja PIK tikagrelora i 22% smanjenja Cmax aktivnog metabolita, ali
to nije imalo nikakav uticaj na Cmax tikagrelora ili PIK aktivnog
metabolita. Smatra se da ove male promjene imaju minimalan klinički
značaj, pa se stoga tikagrelor može uzimati sa hranom ili bez nje.
Tikagrelor kao i njegov aktivan metabolit su supstrati P-gp.
Tikagrelor u obliku smrvljenih tableta razmućenih u vodi, kada se
primijeni oralno ili putem nazogastrične sonde, ima bioraspoloživost
koja odgovara cijelim tabletama u smislu Cmax i PIK tikagrelora i
aktivnog metabolita. Inicijalna izloženost (0,5 i 1 sat nakon doze)
smrvljenih tableta razmućenih u vodi bila je veća u odnosu na cijele
tablete, sa identičnim profilom koncentracije nakon toga (2 do 48 sati).
Distribucija
Volumen distribucije tikagrelora u stanju ravnoteže je 87,5 l.
Tikagrelor i njegov aktivni metabolit se u velikoj mjeri vezuju za
humane proteine plazme (>99,0%).
Biotransformacija
CYP3A4 je glavni enzim odgovoran za metabolizam tikagrelora i stvaranje
aktivnog metabolita, a njihove interakcije sa drugim CYP3A supstratima
se kreću od aktivacije do inhibicije.
Glavni metabolit tikagrelora je AR-C124910XX, koji je takođe aktivan,
što je procijenjeno na osnovu in vitro vezivanja za P2Y₁₂ ADP receptor
trombocita. Sistemska izloženost aktivnom metabolitu iznosi približno
30-40% izloženosti tikagreloru.
Eliminacija
Primarni put eliminacije tikagrelora je metabolizam u jetri. Kada se
daje radioobilježeni tikagrelor, srednja vrijednost izlučene
radioaktivnosti iznosi približno 84% (57,8% u fecesu, 26,5% u urinu).
Količine tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita izlučene urinom su
bile manje od 1% doze. Primarni put eliminacije aktivnog metabolita je
najvjerovatnije bilijarna sekrecija. Srednje t1/2 je bilo približno 7
sati za tikagrelor i 8,5 sati za njegov aktivni metabolit.
Posebne populacije
Starije osobe
Više izloženosti tikagreloru (približno 25%, kako za Cmax tako i za PIK)
i njegovom aktivnom metabolitu su zabilježene kod starijih pacijenata (≥
75godina) sa AKS u poređenju sa mlađim pacijentima, što je utvrđeno na
osnovu populacione farmakokinetičke analize. Ove razlike se ne smatraju
klinički značajnim (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Ograničeni podaci su dostupni za primjenu kod djece sa bolešću srpastih
ćelija (vidjeti djelove 4.2 i 5.1).
U studiji HESTIA 3, pacijenti uzrasta od 2 do manje od 18 godina i
tjelesne težine ≥ 12 do ≤ 24 kg, > 24 do ≤ 48 kg odnosno > 48 kg primali
su tikagrelor u obliku disperzibilnih tableta za djecu jačine 15 mg, a u
dozi od 15 mg, 30 mg odnosno 45 mg dva puta dnevno. Na osnovu
populacijske farmakokinetičke analize srednji AUC kretao se u rasponu od
1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a srednji Cmax u rasponu od 143 ng/ml do
206 ng/ml u stanju dinamičke ravnoteže.
Pol
Veća izloženost tikagreloru i njegovom aktivnom metabolitu je
zabilježena kod žena u odnosu na muškarce. Ove razlike nijesu smatrane
klinički značajnim.
Oštećenje funkcije bubrega
Izloženost tikagreloru bila je približno 20% manja, a izloženost
aktivnom metabolitu približno 17% veća kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) u poređenju
sa ispitanicima sa normalnom bubrežnom funkcijom (vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata u zadnjem stadijumu renalne bolesti koji su na
hemodijalizi, PIK i Cmax 90 mg tikagrelora primijenjenog na dan bez
dijalize bio je 38% i 51% veći u odnosu na ispitanike sa normalnom
funkcijom bubrega. Sličan porast izloženosti primijećen je i kada je
tikagrelor bio primijenjen neposredno prije dijalize (49% i 61%,
respektivno), pokazujući da tikagrelor nije dijalizabilan. Izloženost
aktivnom metabolitu povećala se u manjoj meri (PIK 13-14% i Cmax
17-36%). Inhibicija tikagrelora na agregaciju trombocita (IPA) bila je
nezavisna od dijalize kod pacijenata u zadnjem stadijumu bolesti bubrega
i slična kod osoba sa normalnom bubrežnom funkcijom (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Vrijednosti Cmax i PIK tikagrelora su bile 12% odnosno 23% više kod
pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na usklađene
zdrave ispitanike, međutim IPA učinak tikagrelora bio je sličan između
dvije grupe. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije jetre. Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre i ne postoje podaci o farmakokinetici
kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata
koji su na početku studije imali umjereno ili teško povećanje za jednu
ili više analiza funkcije jetre, koncentracije tikagrelora u plazmi bile
su u prosjeku slične ili veće od onih kod pacijenata bez početnog
povećanja. Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Etnička pripadnost
Pacijenti azijskog porijekla imaju 39% višu srednju biološku
raspoloživost u odnosu na pacijente bijele rase. Pacijenti koji su se
sami izjasnili kao pripadnici crne rase imali su 18% nižu biološku
raspoloživost tikagrelora u poređenju sa pacijentima bijele rase. U
kliničkim farmakološkim studijama izloženost tikagreloru (C_(max) i PIK)
je kod ispitanika japanskog porijekla bila približno 40% (20% nakon
prilagođavanja po pitanju tjelesne mase) viša u poređenju sa onom kod
ispitanika bijele rase. Izloženost kod ispitanika koji se smatraju
hispanskog ili latino porekla bila je slična onoj kod ispitanika bijele
rase.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci o tikagreloru i njegovom glavnom metabolitu nijesu
pokazali neprihvatljiv rizik od neželjenih dejstava za ljude na osnovu
konvencionalnih farmakoloških studija bezbjednosti, toksičnosti
pojedinačnih i ponovljenih doza i genotoksičnog potencijala.
Gastrointestinalna iritacija je zabilježena kod nekoliko životinjskih
vrsta pri klinički relevantnim nivoima izloženosti (vidjeti dio 4.8).
Kod ženki pacova su visoke doze tikagrelora dovele do povećane incidence
tumora materice (adenokarcinoma), kao i do povećane incidence adenoma
jetre. Mehanizam nastanka tumora materice je vjerovatno hormonski
disbalans koji može da dovede do tumora kod pacova. Mehanizam nastanka
adenoma jetre je vjerovatno posljedica indukcije enzima u jetri koji su
specifični za glodare. To znači da se smatra malo vjerovatnim da ovi
nalazi za karcinogenost mogu da budu relevantni kod ljudi.
Kod pacova su zabilježene manje razvojne anomalije pri primjeni
maternalnih toksičnih doza (granica bezbjednosti 5,1). Kod kunića je
zabilježeno blago kašnjenje u sazrijevanju jetre i razvoju skeleta na
fetusima ženki koje su dobijale visoke doze, bez ispoljavanja
toksičnosti za majku (granica bezbjednosti 4,5).
Studije na pacovima i kunićima su pokazale reproduktivnu toksičnost sa
blago smanjenim povećanjem
tjelesne mase majki i smanjenom neonatalnom vijabilnošću i masom na
rođenju i usporenim razvojem.
Tikagrelor je dovodio do neredovnih ciklusa (uglavnom produženih
ciklusa) kod ženki pacova, ali nije uticao na ukupni fertilitet kod
mužjaka i ženki pacova. Farmakokinetičke studije sprovedene sa
radioobilježenim tikagrelorom su pokazale da se osnovno jedinjenje i
njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko pacova (vidjeti dio 4.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna (E460)
Kalcijum hidrogenfosfat, dihidrat (E341)
Hipromeloza 2910 (E464)
Kroskarmeloza natrijum (E468)
Magnezijum stearat (E470b)
Film (ovojnica) tablete:
Hipromeloza (E464)
Titan dioksid (E171)
Talk (E553b)
Propilen glikol (E1520)
Gvožđe oksid, žuti (E172) – samo za 90 mg
Gvožđe oksid, crveni (E172) – samo za 60 mg
Gvožđe oksid, crni (E172) – samo za 60 mg
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Atixarso, 60 mg, film tablete:
Blister (PVC/PVDC//Alu): 56 (4x14) film tableta, u kartonskoj kutiji.
Atixarso, 90 mg, film tablete:
Blister (PVC/PVDC//Alu): 56 (4x14) film tableta, u kartonskoj kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
Pacijentima koji tabletu(e) ne mogu progutati cijelu(e), tablete se mogu
zdrobiti u fini prah, pomiješati u pola čaše vode i odmah popiti. Čašu
treba isprati sa još pola čaše vode i popiti sadržaj. Smješa se takođe
može primijeniti putem nazogastrične sonde (CH8 ili veće). Važno je
isprati nazogastričnu sondu dva (2) puta sa 50 ml vode nakon davanja
smješe.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Atixarso, 60 mg, film tableta: 2030/22/2435 - 886
Atixarso, 90 mg, film tableta: 2030/22/2437 - 887
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
30.09.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2023. godine