Atectura uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Atectura Breezhaler, 125 mikrograma + 127,5 mikrograma, prašak za
inhalaciju, tvrda kapsula
Atectura Breezhaler, 125 mikrograma + 260 mikrograma, prašak za
inhalaciju, tvrda kapsula
INN: indakaterol, mometazon
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Atectura Breezhaler 125 mikrograma+127,5 mikrograma
Jedna kapsula sadrži 150 mikrograma indakaterola (u obliku acetata) i
160 mikrograma mometazon furoata.
Jedna oslobođena doza (doza koja izlazi iz nastavka za usta inhalatora)
sadrži 125 mikrograma indakaterola (u obliku acetata) i 127,5 mikrograma
mometazon furoata.
Atectura Breezhaler 125 mikrograma+260 mikrograma
Jedna kapsula sadrži 150 mikrograma indakaterola (u obliku acetata) i
320 mikrograma mometazon furoata.
Jedna oslobođena doza (doza koja izlazi iz nastavka za usta inhalatora)
sadrži 125 mikrograma indakaterola (u obliku acetata) i 260 mikrograma
mometazon furoata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula sadrži 25 mg laktoze, monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za inhalaciju, tvrda kapsula.
Atectura Breezhaler 125 mikrograma +127,5 mikrograma
Bijeli prašak u providnim (bezbojnim) kapsulama, sa odštampanom oznakom
“IM150‑160” sive boje na tijelu kapsule i logom proizvoda sive boje na
kapici kapsule.
Atectura Breezhaler 125 mikrograma + 260 mikrograma
Bijeli prašak u providnim (bezbojnim) kapsulama, sa odštampanom
oznakom“IM150‑320” crne boje iznad dvije linije crne boje na tijelu
kapsule i logom proizvoda crne boje okruženim sa dvije linije crne boje
na kapici kapsule.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Atectura Breezhaler je indikovan kao terapija održavanja u
liječenju astme kod odraslih i adolescenata uzrasta 12 godina i starijih
kod kojih astma nije adekvatno kontrolisana inhalacionim
kortikosteroidima i inhalacionim kratkodjelujućim beta₂-agonistima.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli i adolescenti uzrasta 12 godina i stariji
Preporučena doza je inhalacija sadržaja jedne kapsule jednom dnevno.
Pacijentima treba propisati jačinu lijeka koja sadrži odgovarajuću dozu
mometazon furoata u skladu sa težinom njihove bolesti i ljekar treba
redovno da je procjenjuje.
Najveća preporučena doza je 125 mikrograma + 260 mikrograma jednom
dnevno.
Terapiju treba primjenjivati u isto vrijeme svakog dana. Može se
primijeniti nezavisno od doba dana. Ako se doza preskoči, treba je uzeti
što je moguće prije. Pacijente treba uputiti da ne uzimaju više od jedne
doze dnevno.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (starosti od
65 godina ili više) (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, zbog toga se kod ovih
pacijenata smije primjenjivati samo ako očekivana korist prevazilazi
potencijalni rizik (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Doziranje kod pacijenata uzrasta 12 godina i starijih je isto kao i
doziranje kod odraslih. Bezbjednost i efikasnost kod pedijatrijskih
pacijenata mlađih od 12 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih
podataka.
Način primjene
Samo za inhalacionu upotrebu. Kapsule se ne smiju gutati.
Kapsule se moraju primjenjivati isključivo korišćenjem inhalatora
(vidjeti dio 6.6) koji se dobije sa svakim novim pakovanjem lijeka.
Pacijente treba uputiti kako pravilno da primjenjuju lijek. Pacijente
koji ne osjete poboljšanje u disanju treba upitati da li su gutali lijek
umjesto da ga inhaliraju.
Kapsule se moraju uzeti iz blistera neposredno prije upotrebe.
Nakon inhalacije, pacijenti treba da isperu usta vodom, ali vodu ne
smiju progutati (vidjeti djelove 4.4 i 6.6).
Za uputstvo o upotrebi ovog lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pogoršavanje bolesti
Ovaj lijek ne treba koristiti za liječenje simptoma akutne astme,
uključujući akutne epizode bronhospazma, za koje je potreban
kratkodjelujući bronhodilatator. Povećanje primjene kratkodjelujućih
bronhodilatatora radi ublažavanja simptoma ukazuje na pogoršanje
kontrole, pa pacijente treba da pregleda ljekar.
Pacijenti ne treba da obustavljaju primjenu lijeka bez nadzora ljekara,
jer simptomi mogu da se vrate nakon prestanka terapije.
Preporučeno je da se terapija ovim lijekom ne prekida naglo. Ako
pacijenti smatraju da je terapija bez efekata, treba da nastave sa
terapijom ali moraju da potraže pomoć ljekara. Povećana primjena
bronhodilatatora koji ublažavaju simptome ukazuje na pogoršanje osnovnog
stanja i zahtijeva ponovnu procjenu liječenja. Iznenadno i progresivno
pogoršanje simptoma astme je potencijalno opasno po život i pacijenta
treba hitno pregledati.
Preosjetljivost
Rane reakcije preosjetljivosti su bile prijavljene nakon primjene ovog
lijeka. Ako se pojave znaci koji ukazuju na alergijsku reakciju, posebno
angioedem (uključujući otežano disanje ili gutanje, oticanje jezika,
usana i lica), urtikarija ili osip na koži, liječenje treba odmah
prekinuti i započeti alternativnu terapiju.
Paradoksalni bronhospazam
Kao i kod drugih inhalacionih terapija, primjena ovog lijeka može da
dovede do paradoksalnog bronhospazma, koji može biti opasan po život.
Ako dođe do toga, liječenje treba odmah prekinuti i započeti
alternativnu terapiju.
Kardiovaskularna dejstva beta-agonista
Kao i drugi ljekovi koji sadrže beta₂-adrenergičke agoniste, i ovaj
lijek može proizvesti klinički značajna kardiovaskularna dejstva kod
nekih pacijenata, koja se manifestuju kao ubrzanje pulsa, porast krvnog
pritiska i/ili drugi simptomi. Ukoliko se javi neko od ovih dejstava,
možda će biti neophodna obustava terapije.
Ovaj lijek treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa
kardiovaskularnim poremećajima (bolest koronarnih arterija, akutni
infarkt miokarda, srčane aritmije, hipertenzija), konvulzivnim
poremećajima ili tireotoksikozom, kao i kod pacijenata koji imaju
neuobičajen odgovor na beta₂-adrenergičke agoniste.
Pacijenti sa nestabilnom ishemijskom bolešću srca, anamnestičkim
podatkom o infarktu miokarda u posljednjih 12 mjeseci, New York Heart
Association (NYHA) klasom III/IV slabosti lijeve srčane komore,
aritmijom, nekontrolisanom hipertenzijom, cerebrovaskularnom bolešću ili
anamnestičkim podatkom o sindromu produženog QT intervala i pacijenti
koji su na terapiji lijekom za koji se zna da produžava QTc interval su
bili isključeni iz studije u kliničkom razvojnom programu indakaterola,
mometazon furoata.
Zbog toga se bezbjednosni ishodi u ovim populacijama smatraju
nepoznatim.
Iako je prijavljeno da beta₂-adrenergički agonisti dovode do
elektrokardiografskih (EKG) promjena, kao što su zaravnjenje T talasa,
produženje QT intervala i depresija ST segmenta, klinički značaj ovih
zapažanja je nepoznat.
Dugodjelujući beta₂-adrenergički agonisti (LABA) ili ljekovi koji sadrže
kombinaciju sa LABA, kao što je lijek Atectura Breezhaler, treba da se
koriste sa oprezom kod pacijenata sa potvrđenim ili suspektnim
produženjem QT intervala ili kod pacijenata koji su na terapiji
ljekovima koji utiču na QT interval.
Hipokalijemija sa beta-agonistima
Beta₂-adrenergički agonisti mogu uzrokovati značajnu hipokalijemiju kod
nekih pacijenata, što može uzrokovati kardiovaskularna neželjena
dejstva. Smanjenje koncentracije kalijuma u serumu je obično prolazno i
ne zahtijeva nadoknađivanje kalijuma. Kod pacijenata sa teškom astmom,
hipokalijemija može biti potencirana hipoksijom i istovremeno
primijenjenim ljekovima, što može povećati osjetljivost za srčane
aritmije (vidjeti dio 4.5).
U kliničkim ispitivanjima sa indakaterolom, mometazon furoatom nisu bila
uočena klinički značajna dejstva hipokalijemije pri preporučenoj
terapijskoj dozi.
Hiperglikemija
Inhalacija visokih doza beta₂-adrenergičkih agonista i kortikosteroida
može da dovede do povećanja koncentracije glukoze u plazmi. Nakon
početka liječenja, kod pacijenata sa dijabetesom treba pažljivo pratiti
koncentraciju glukoze u plazmi.
Ovaj lijek nije bio ispitivan kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa
I ili nekontrolisanim dijabetes melitusom tipa II.
Prevencija orofaringealnih infekcija
Radi smanjenja rizika od orofaringealnih infekcija kandidom, pacijente
treba posavjetovati da isperu usta ili grlo vodom bez gutanja ili da
operu zube nakon inhaliranja propisane doze.
Sistemski efekti kortikosterioda
Sistemska dejstva inhalacionih kortikosteroida mogu da se jave, posebno
ako su visoke doze propisane na duži period. Vjerovatnoća pojave tih
efekata je mnogo manja nego kod primjene oralnih kortikosterioda, i oni
mogu da variraju kod pacijenata pojedinačno, kao i između različitih
kortikosteroidnih ljekova.
Moguća sistemska dejstva mogu da budu Kušingov sindrom, Kušingoidne
karakteristike, supresija nadbubrežne žlijezde, usporavanje rasta kod
djece i adolescenata, smanjenje mineralne gustine kostiju, katarakta,
glaukom i rjeđe niz psiholoških ili bihejvioralnih efekata, uključujući
psihomotornu aktivnost, poremećaj spavanja, anksioznost, depresiju ili
agresiju (posebno kod djece). Zbog toga je važno da se doza inhaliranih
kortikosteroida titrira na najnižu dozu sa kojom se održava efektivna
kontrola astme.
Poremećaj vida može da bude prijavljen kod sistemske ili lokalne
(uključujući intranazalnu, inhalacionu i intraokularnu) primjene
kortikosteroida. Kod pacijenata sa simptomima kao što su zamućen vid ili
drugi poremećaji vida, treba razmotriti upućivanje oftalmologu radi
procjene mogućih uzroka poremećaja vida, kao što su katarakta, glaukom
ili rijetko oboljenje kao što je centralna serozna horioretinopatija,
koji su prijavljivani nakon primjene sistemskih ili lokalnih
kortikosterioda.
Ovaj lijek je potrebno primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa
tuberkulozom pluća ili kod pacijenata sa hroničnim ili neliječenim
infekcijama.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozo-galaktoznom
malapsorpcijom, ne smiju da koriste ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nisu sprovedene specifične studije interakcija sa indakaterolom,
mometazon furoatom. Informacije o mogućim interakcijama su zasnovane na
potencijalu svake monoterapijske komponente.
Ljekovi za koje je potvrđeno da produžavaju QTc interval
Kao i druge ljekove koji sadrže beta₂-adrenergičke agoniste, ovaj lijek
treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji su na terapiji
inhibitorima monoaminoksidaza, tricikličnim antidepresivima ili
ljekovima za koje je potvrđeno da produžavaju QT interval, jer se bilo
koji od ovih efekata na QT interval može potencirati. Ljekovi za koje je
potvrđeno da produžavaju QT interval mogu povećati rizik od
ventrikularnih aritmija (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Ljekovi koji dovode do hipokalijemije
Istovremeno liječenje ljekovima koji dovode do hipokalijemije, tj.
derivatima metilksantina, steroidima ili diureticima koji ne štede
kalijum, može da potencira mogući hipokalijemijski efekat beta₂-
adrenergičkih agonista (vidjeti dio 4.4).
Beta‑adrenergički blokatori
Beta-adrenergički blokatori mogu da oslabe ili da djeluju antagonistički
na efekat beta₂-adrenergičkih agonista. Zbog toga ovaj lijek ne smije da
se primjenjuje istovremeno sa beta-adrenergičkim blokatorima, osim ako
za to ne postoje uvjerljivi razlozi. Kada je potrebno, prednost treba
dati kardioselektivnim beta-adrenergičkim blokatorima, iako ih treba
primjenjivati sa oprezom.
Interakcije sa inhibitorima CYP3A4 i P-glikoproteina
Inhibicija CYP3A4 i P-glikoproteina (P-gp) nema uticaj na bezbjednost
terapijskih doza lijeka Atectura Breezhaler.
Inhibicija ključnih činilaca koji doprinose klirensu indakaterola
(CYP3A4 i P-gp) ili klirensu mometazon furoata (CYP3A4) povećava
sistemsku izloženost indakaterolu ili mometazon furoatu do dva puta.
Zbog veoma niske koncentracije u plazmi koja se postiže nakon
inhaliranja doze, klinički značajne interakcije sa mometazon furoatom
nisu vjerovatne. Međutim, može da dođe do povećane sistemske izloženosti
mometazon furoatu kada se snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol,
itrakonazol, nelfinavir, ritonavir, kobicistat) primjenjuju istovremeno.
Drugi dugodjelujući beta₂-adrenergički agonisti
Istovremena primjena ovog lijeka sa drugim ljekovima koji sadrže
dugodjelujuće beta₂-adrenergičke agoniste nije ispitivana i ne
preporučuje se jer može da potencira neželjene reakcije (vidjeti djelove
4.8 i 4.9).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema dovoljno podataka o primjeni lijeka Atectura Breezhaler ili
njegovih pojedinačnih komponenti (indakaterola i mometazon furoata) kod
trudnica da bi se utvrdilo da li postoji rizik.
Indakaterol nije bio teratogen kod pacova i kunića nakon subkutane
primjene (vidjeti dio 5.3). U ispitivanjima reprodukcije na gravidnim
ženkama miševa, pacova i kunića, mometazon furoat je doveo do povećanja
malformacije ploda i smanjenja preživljavanja i rasta ploda.
Kao i svi drugi ljekovi koji sadrže beta₂-adrenergičke agoniste,
indakaterol može da inhibira porođaj zbog relaksantnog dejstva na glatke
mišiće materice.
Zbog toga ovaj lijek ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ako
očekivana korist za pacijentkinju opravdava potencijalni rizik za fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se indakaterol ili mometazon furoat izlučuju u
majčino mlijeko, koji su efekti na odojče koje se doji ili na produkciju
mlijeka. Drugi inhalacioni kortikosteroidi slični mometazon furoatu
prelaze u majčino mlijeko. Indakaterol (uključujući njegove metabolite)
i mometazon furoat detektovani su u mlijeku pacova u periodu laktacije.
Potrebno je donijeti odluku da li da se prekine dojenje ili da se
prekine/obustavi terapija, uzimajući u obzir očekivanu korist dojenja za
dijete i korist terapije za pacijentkinju.
Plodnost
Studije reproduktivnosti i drugi podaci kod životinja ne ukazuju na
rizik povezan sa plodnošću žena ili muškaraca.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Ovaj lijek nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije tokom 52 nedjelje su bile astma
(egzacerbacija) (26,9%), nazofaringitis (12,9%), infekcija gornjih
disajnih puteva (5,9%) i glavobolja (5,8%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene prema MedDRA klasi sistema organa (Tabela
1). Učestalost neželjenih reakcija je zasnovana na studiji PALLADIUM. U
okviru svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređane prema
učestalosti, gde je prva navedena najučestalija reakcija. U okviru svake
kategorije učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj
ozbiljnosti. Dodatno, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku
neželjenu reakciju je definisana na osnovu sljedeće konvencije: veoma
često (≥1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100),
rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000).
Tabela 1 Neželjene reakcije
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjene reakcije | Kategorija učestalosti |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Infekcije i infestacije | Nazofaringitis | Veoma često |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Infekcija gornjih | Često |
| | disajnih puteva | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Kandidijaza*¹ | Povremeno |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | Hipersenzitivnost*² | Često |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Angioedem*³ | Povremeno |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Hiperglikemija*⁴ | Povremeno |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja*⁵ | Često |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji oka | Zamućenje vida | Povremeno |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Katarkta*⁶ | Povremeno |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Tahikardija*⁷ | Povremeno |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | Astma (egzacerbacija) | Veoma često |
| medijastinalni poremećaji | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Orofaringealni bol*⁸ | Često |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Disfonija | Često |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip*⁹ | Povremeno |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Pruritus*¹⁰ | Povremeno |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog | Mišićno-koštani bol*¹¹ | Često |
| sistema i vezivnog tkiva | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Mišićni spazmi | Povremeno |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| * Ukazuje na grupisanje preporučenih pojmova: |
| |
| 1 Oralna kandidijaza, orofaringealna kandidijaza. |
| |
| 2 Izbijanje kožnih promena zbog primjene lijeka, preosjetljivost na lijek, |
| preosjetljivost, osip, eritematozni osip, osip sa svrabom, urtikarija. |
| |
| 3 Alergijski edem, angioedem, periorbitalno oticanje, oticanje očnog kapka. |
| |
| 4 Povećana glukoza u krvi, hiperglikemija. |
| |
| 5 Glavobolja, tenziona glavobolja. |
| |
| 6 Katarakta, kortikalna katarakta. |
| |
| 7 Povećana srčana frekvenca, tahikardija, sinusna tahikardija, supraventrikularna |
| tahikardija. |
| |
| 8 Bol u ustima, orofaringealna nelagodnost, orofaringealni bol, iritacija grla, |
| odinofagija. |
| |
| 9 Izbijanje kožnih promjena zbog primjene lijeka, osip, eritematozni osip, osip sa |
| svrabom. |
| |
| 10 Svrab anusa, svrab oka, svrab nosa, svrab, svrab genitalija. |
| |
| 11 Bol u leđima, mišićno-koštani bol, mijalgija, bol u vratu, mišićno-koštani bol u |
| grudnom košu. |
+----------------------------------------------------------------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Treba započeti opšte suportivne mjere i simptomatsku terapiju u slučaju
sumnje na predoziranje.
Predoziranje će najvjerovatnije dovesti do znakova, simptoma ili
neželjenih reakcija povezanih sa farmakološkim dejstvom pojedinačnih
komponenti (npr. tahikardije, tremora, palpitacija, glavobolje, mučnine,
povraćanja, pospanosti, ventrikularnih aritmija, metaboličke acidoze,
hipokalijemije, hiperglikemije, supresije funkcije ose
hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda).
Treba razmotriti primjenu kardioselektivnih beta blokatora za liječenje
beta₂-adrenergičkih efekata, ali samo uz nadzor ljekara i uz krajnji
oprez, jer primjena beta₂-adrenergičkih blokatora može da izazove
bronhospazam.
U ozbiljnim slučajevima, pacijente treba hospitalizovati.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se primenjuju u opstruktivnim
bolestima disajnih puteva; adrenergici u kombinaciji sa
kortikosteroidima ili drugim ljekovima, isključujući antiholinergike.
ATC kod: R03AK14
Mehanizam dejstva
Ovaj lijek je kombinacija indakaterola, dugodjelujućeg
beta₂-adrenergičkog agonista (engl. Long-acting beta₂-adrenergic
agonist, LABA), i mometazon furoata, inhalacionog sintetskog
kortikosteroida (IKS).
Indakaterol
Farmakološki efekti beta₂-adrenoceptorskih agonista, uključujući
indakaterol, mogu se bar djelimično pripisati povećanim vrijednostima
cikličnog-3’,5’-adenozin monofosfata (ciklični AMP), koje uzrokuju
relaksaciju bronhijalnih glatkih mišića.
Kada se inhalira, indakaterol djeluje lokalno u plućima kao
bronhodilatator. Indakaterol je parcijalni agonista humanog
beta₂-adrenergičkog receptora, koji djeluje pri nanomolarnoj
koncentraciji. Na izolovanom humanom bronhu, indakaterol ima rapidni
početak dejstva i dugo trajanje dejstva.
Iako su beta₂-adrenergički receptori predominantni adrenergički
receptori u bronhijalnim glatkim mišićima, a beta₁₋adrenergički
receptori predominantni receptori u ljudskom srcu, u ljudskom srcu
postoje i beta₂-adrenergički receptori koji čine 10% do 50% ukupnih
adrenergičkih receptora.
Mometazon furoat
Mometazon furoat je sintetski kortikosteroid sa visokim afinitetom za
glukokortikoidne receptore i sa lokalnim antiinflamatornim svojstvima.
In vitro, mometazon furoat inhibira oslobađanje leukotrijena iz
leukocita alergičnih pacijenata. Mometazon furoat je u ćelijskoj kulturi
pokazao visoku potentnost u inhibiciji sinteze i oslobađanja IL-1, IL-5,
IL-6 i TNF-alfa. On je takođe potentni inhibitor stvaranja leukotrijena
i stvaranja Th2 citokina IL-4 i IL-5 iz humanih CD4+ T-ćelija.
Farmakodinamsko dejstvo
Profil farmakodinamskog odgovora ovog lijeka karakteriše brz početak
dejstva unutar 5 minuta nakon primjene doze i postojan efekat tokom
intervala doziranja od 24 sata, što dokazuju poboljšanja najnižeg
forsiranog ekspiratornog volumena u prvoj sekundi (engl. through forced
expiratory volume in the first second, FEV₁) 24 sata nakon primjene doze
u odnosu na ljekove sa kojima je bio poređen.
Tokom vremena nije zapažena tahifilaksa u pogledu koristi od ovog lijeka
za plućnu funkciju.
QTc interval
Efekat ovog lijeka na QTc interval nije procijenjen u temeljnom
ispitivanju QT-a (engl. through QT (TQT)). Za mometazon furoat, nisu
poznata svojstva produženja QTc intervala.
Klinička efikasnost i bezbjednost
U dva randomizovana, dvostruko slijepa ispitivanja faze III (PALLADIUM i
QUARTZ) različitih trajanja, procijenjena je bezbjednost i efikasnost
lijeka Atectura Breezhaler kod odraslih pacijenata i adolescenata sa
perzistentnom astmom.
Ispitivanje PALLADIUM je bilo 52‑nedjeljno pivotalno ispitivanje u kome
je procjenjivan lijek Atectura Breezhaler jačine 125 mikrograma +
127,5 mikrograma primjenjivan jednom dnevno (N=439), i jačine
125 mikrograma + 260 mikrograma primjenjivan jednom dnevno (N=445), u
poređenju sa mometazon furoatom u dozi od 400 mikrograma primijenjenog
jednom dnevno (N=444) i u dozi od 800 mikrograma dnevno (primijenjeno
kao 400 mikrograma dva puta dnevno) (N=442). Treća grupa sa aktivnom
kontrolom je uključivala ispitanike liječene salmeterolom,
flutikazonpropionatom u dozi od 50 mikrograma + 500 mikrograma
primjenjivane dva puta dnevno (N=446). Svi ispitanici su morali da imaju
simptomtsku astmu (ACQ-7 rezultat ≥1,5) i da budu na terapiji održavanja
za astmu sa inhalacionim kortikosteroidima (IKS) sa ili bez LABA tokom
najmanje 3 mjeseca prije uključivanja u ispitivanje. Na skriningu, 31%
pacijenata je u anamnezi imalo egzacerbaciju u prethodnoj godini. Pri
uključivanju u ispitivanje, najčešće korišćeni ljekovi za astmu su bili
srednja doza IKS-a (20%), visoka doza IKS-a (7%), ili niska doza IKS-a u
kombinaciji sa LABA-om (69%).
Primarni cilj ispitivanja je bio da se dokaže superiornost ili lijeka
Atectura Breezhaler jačine 125 mikrograma + 127,5 mikrograma
primijenjenog jednom dnevno u odnosu na mometazon furoat u dozi od 400
mikrograma primijenjenog jednom dnevno ili lijeka Atectura Breezhaler
jačine 125 mikrograma + 260 mikrograma jednom dnevno u odnosu na
mometazon furoat u dozi od 400 mikrograma dva puta dnevno u pogledu
najnižeg FEV1 u 26. nedjelji.
U 26. nedjelji, obije jačine lijeka Atectura Breezhaler 125 mikrograma +
127,5 mikrograma i 125 mikrograma + 260 mikrograma, primjenjivane jednom
dnevno su pokazale statistički značajna poboljšanja najnižeg FEV₁ i
rezultata upitnika o kontroli astme (engl. Asthma Control Questionnaire,
ACQ-7) u poređenju sa mometazon furoatom u dozi od 400 mikrograma
primjenjivanim jednom dnevno odnosno dva puta dnevno (vidjeti Tabelu 2).
Nalazi u 52. nedjelji odgovarali su onima u 26. nedjelji.
Obje jačine lijeka Atectura Breezhaler 125 mikrograma + 127,5 mikrograma
i 125 mikrograma + 260 mikrograma, primjenjivane jednom dnevno su
pokazale klinički značajno smanjenje godišnje stope umjerenih ili teških
egzacerbacija (sekundarni parametar praćenja), u poređenju sa mometazon
furoatom u dozi od 400 mikrograma primjenjivanim jednom i dva puta
dnevno (vidjeti Tabelu 2).
Rezultati za klinički najrelevantnije parametre praćenja su prikazani u
Tabeli 2.
Funkcija pluća, simptomi i egzacerbacije
Tabela 2 Rezultati primarnih i sekundarnih parametara praćenja u PALLADIUM ispitivanju u 26. i 52. nedjelji
+------------------+------------------+-------------------------------------+------------------+
| Parametar | Vremenska tačka/ | Atectura Breezhaler¹ | Atectura |
| | trajanje | | Breezhaler¹ |
| praćenja | | u odnosu na MF² | |
| | | | u odnosu SAL/FP³ |
+:=================+:=================+:=================+:=================+:=================+
| | | Srednja doza u | Visoka doza u | Visoka doza u |
| | | odnosu na | odnosu na | odnosu na |
| | | | | |
| | | srednju dozu | visoku dozu | visoku dozu |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Plućna funkcija |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
| Najniži FEV₁⁴ |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Terapijska | 26. nedjelja | 211 mL | 132 mL | 36 mL |
| razlika | | | | |
| | (primarni | <0,001 | <0,001 | 0,101 |
| p-vrijednost | parametar | | | |
| | praćenja) | (167, 255) | (88, 176) | (‑7, 80) |
| (95% CI) | | | | |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+
| | 52. nedjelja | 209 mL | 136 mL | 48 mL |
| | | | | |
| | | <0,001 | <0,001 | 0,040 |
| | | | | |
| | | (163, 255) | (90, 183) | (2, 94) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Srednja vrijednost jutarnjeg vršnog ekspiratornog protoka vazduha (engl. peak expiratory |
| flow, PEF)* |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Terapijska | 52. nedjelja | 30,2 L/min | 28,7 L/min | 13,8 L/min |
| razlika | | | | |
| | | (24,2; 36,3) | (22,7; 34,8) | (7,7; 19,8) |
| (95% CI) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Srednja vrijednost večernjeg vršnog ekspiratornog protoka vazduha (PEF)* |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Terapijska | 52. nedjelja | 29,1 L/min | 23,7 L/min | 9,1 L/min |
| razlika | | | | |
| | | (23,3; 34,8) | (18,0; 29,5) | (3,3; 14,9) |
| (95% CI) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Simptomi |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
| ACQ-7 |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Terapijska | 26. nedjelja | ‑0,248 | ‑0,171 | ‑0,054 |
| razlika | | | | |
| | (ključni | <0,001 | <0,001 | 0,214 |
| p-vrijednost | sekundarni | | | |
| | parametar | (‑0,334; ‑0,162) | (‑0,257; ‑0,086) | (‑0,140; 0,031) |
| (95% CI) | praćenja) | | | |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+
| | 52. nedjelja | ‑0,266 | ‑0,141 | 0,010 |
| | | | | |
| | | (‑0,354; ‑0,177) | (‑0,229; ‑0,053) | (‑0,078; 0,098) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Pacijenti koji su postigli odgovor ACQ (procenat pacijenata koji su postigli najmanju |
| klinički važnu razliku (engl. minimal clinical important difference, MCID) od početka sa ACQ |
| ≥0,5) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Procenat | 26. nedjelja | 76% vs 67% | 76% vs 72% | 76% vs 76% |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Odnos šansi | 26. nedjelja | 1,73 | 1,31 | 1,06 |
| | | | | |
| (95% CI) | | (1,26; 2,37) | (0,95; 1,81) | (0,76; 1,46) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Procenat | 52. nedjelja | 82% u odnosu na | 78% u odnosu na | 78% u odnosu na |
| | | 69% | 74% | 77% |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Odnos šansi | 52. nedjelja | 2,24 | 1,34 | 1,05 |
| | | | | |
| (95% CI) | | (1,58; 3,17) | (0,96; 1,87) | (0,75; 1,49) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Procenat dana bez primjene lijeka za brzo ublažavanje simptoma* |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Terapijska | 52. nedjelja | 8,6 | 9,6 | 4,3 |
| razlika | | | | |
| | | (4,7; 12,6) | (5,7; 13,6) | (0,3; 8,3) |
| (95% CI) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Procenat dana bez simptoma* |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Terapijska | 52. nedjelja | 9,1 | 5,8 | 3,4 |
| razlika | | | | |
| | | (4,6; 13,6) | (1,3; 10,2) | (‑1,1; 7,9) |
| (95% CI) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Godišnja stopa egzacerbacija astme** |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
| Umjerene ili teške egzacerbacije |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| AR | 52. nedjelja | 0,27 u odnosu na | 0,25 u odnosu na | 0,25 u odnosu na |
| | | 0,56 | 0,39 | 0,27 |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| RR | 52. nedjelja | 0,47 | 0,65 | 0,93 |
| | | | | |
| (95% CI) | | (0,35; 0,64) | (0,48; 0,89) | (0,67; 1,29) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Teške egzacerbacije |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| AR | 52. nedjelja | 0,13 vs 0,29 | 0,13 u odnosu na | 0,13 u odnosu na |
| | | | 0,18 | 0,14 |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| RR | 52. nedjelja | 0,46 | 0,71 | 0,89 |
| | | | | |
| (95% CI) | | (0,31; 0,67) | (0,47; 1,08) | (0,58; 1,37) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| * Srednja vrijednost za vrijeme trajanja liječenja |
| |
| ** RR <1,00 u korist indakaterola, mometazon furoata. |
| |
| ¹ Lijek Atectura Breezhaler: 125 mikrograma + 127,5 mikrograma jednom dnevno; visoka doza: |
| 125 mikrograma + 260 mikrograma jednom dnevno. |
| |
| ² MF: mometazon furoat, srednja doza: 400 mikrograma jednom dnevno; visoka doza: |
| 400 mikrograma dva puta dnevno (sadržaj doza). |
| |
| Mometazon furoat 127,5 mikrograma jednom dnevno i 260 mikrograma jednom dnevno u lijeku |
| Atectura Breezhaler su uporedivi sa 400 mikrograma mometazon furoata jednom dnevno i |
| 800 mikrograma dnevno (primijenjeno kao 400 mikrograma dva puta dnevno). |
| |
| ³ SAL/FP: salmeterol, flutikazon propionat, visoka doza: 50 mikrograma + 500 mikrograma dva |
| puta dnevno (sadržaj doze). |
| |
| ⁴ Najniži FEV₁: srednja vrijednost od dvije vrijednosti FEV₁ mjerenih u 23 sata i 15 min i |
| 23 sata i 45 min nakon večernje doze. |
| |
| Primarni parametar praćenja (najniži FEV₁ u 26. nedjelji) i ključni sekundarni parametar |
| (ACQ-7 rezultat u 26. nedjelji) su bili dio strategije konfirmacionog testiranja i tako |
| kontrolisani za multiplicitet. Svi ostali parametri praćenja nisu bili dio strategije |
| konfirmacionog testiranja. |
| |
| RR = odnos stopa (engl. rate ratio), AR = godišnja stopa (engl. annualised rate) |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
Unaprijed određena objedinjena analiza
Lijek Atectura Breezhaler 125 mikrograma + 260 mikrograma sa doziranjem
jednom dnevno je takođe bio ispitivan kao aktivni poredbeni lijek u
drugom ispitivanju faze III (IRIDIUM) u kome su svi ispitanici u
anamnezi u prethodnoj godini imali egzacerbaciju astme koja je
zahtijevala sistemske kortikosteroide. Unaprijed određena objedinjena
analiza u ispitivanjima IRIDIUM i PALLADIUM bila je sprovedena radi
poređenja lijeka Atectura Breezhaler 125 mikrograma + 260 mikrograma
jednom dnevno i salmeterol, flutikazona 50 mikrograma + 500 mikrograma
primjenjivanog dva puta dnevno u pogledu parametara praćenja najnižeg
FEV₁ i ACQ-7 u 26. nedjelji i godišnje stope egzacerbacija. Objedinjena
analiza je pokazala da je lijek Atectura Breezhaler poboljšao najniži
FEV₁ za 43 mL (95% CI: 17, 69) i rezultat ACQ-7 za ‑0,091 (95% CI:
‑0,153; ‑0,030) u 26. nedjelji i smanjio godišnju stopu umjerenih ili
teških egzacerbacija astme za 22% (RR: 0,78; 95% CI: 0,66; 0,93) i
teških egzacerbacija za 26% (RR: 0,74; 95% CI: 0,61; 0,91) u poređenju
sa salmeterolom, flutikazonom.
Ispitivanje QUARTZ je bilo 12‑nedjeljno ispitivanje u kome je
procjenjivan lijek Atectura Breezhaler 125 mikrograma + 62,5 mikrograma
primjenjivan jednom dnevno (N=398) u poređenju sa mometazon furoatom u
dozi od 200 mikrograma primjenjivanim jednom dnevno (N=404). Svi
ispitanici su morali da imaju simptome i da budu na terapiji održavanja
za astmu sa niskom dozom IKS-a (sa ili bez LABA-e) najmanje 1 mjesec
prije uključivanja u ispitivanje. Pri uključivanju u ispitivanje,
najčešće korišćeni ljekovi za astmu su bili niska doza IKS-a (43%) i
LABA/niska doza IKS-a (56%). Primarni parametar praćenja ispitivanja je
bio da se dokaže superiornost lijeka Atectura Breezhaler
125 mikrograma + 62,5 mikrograma jednom dnevno u odnosu na mometazon
furoat u dozi od 200 mikrograma primjenjivan jednom dnevno u pogledu
najnižeg FEV₁ u 12. nedjelji.
Lijek Atectura Breezhaler 125 mikrograma + 62,5 mikrograma jednom dnevno
je pokazao statistički značajno poboljšanje početne vrijednosti najnižeg
FEV₁ u 12. nedjelji i rezultata upitnika o kontroli astme (ACQ-7) u
poređenju sa mometazon furoatom u dozi od 200 mikrograma primjenjivanim
jednom dnevno.
Rezultati za klinički najrelevantnije parametre praćenja su prikazani u
Tabeli 3.
Tabela 3 Rezultati primarnih i sekundarnih parametara praćenja u ispitivanju QUARTZ u 12. nedjelji
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Parametri praćenja | Niska doza* lijeka Atectura |
| | Breezhaler u odnosu na |
| | |
| | nisku dozu** MF-a |
+========================================+=====================================+
| Funkcija pluća |
+------------------------------------------------------------------------------+
| Najniži FEV₁ (primarni parametar praćenja)*** |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Terapijska razlika | 182 mL |
| | |
| p-vrijednost | <0,001 |
| | |
| (95% CI) | (148, 217) |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Srednja vrijednost jutarnjeg vršnog ekspiratornog protoka vazduha (PEF) |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Terapijska razlika | 27,2 L/min |
| | |
| (95% CI) | (22,1; 32,4) |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Večernji vršni ekspiratorni protok vazduha (PEF) |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Terapijska razlika | 26,1 L/min |
| | |
| (95% CI) | (21,0; 31,2) |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Simptomi |
+------------------------------------------------------------------------------+
| ACQ-7 (ključni sekundarni parametar praćenja) |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Terapijska razlika | ‑0,218 |
| | |
| p-vrijednost | <0,001 |
| | |
| (95% CI) | (‑0,293; ‑0,143) |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Procenat pacijenata koji su postigli MCID od početka uz ACQ ≥0,5 |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Procenat | 75% vs 65% |
| | |
| Odnos šansi | 1,69 |
| | |
| (95% CI) | (1,23; 2,33) |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Procenat dana bez primjene lijeka za brzo ublažavanje simptoma |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Terapijska razlika | 8,1 |
| | |
| (95% CI) | (4,3; 11,8) |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Procenat dana bez simptoma |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Terapijska razlika | 2,7 |
| | |
| (95% CI) | (‑1,0; 6,4) |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| * Niska doza lijeka Atectura Breezhaler: 125+62,5 mikrograma jednom dnevno. |
| |
| ** MF: mometazon furoat, niska doza: 200 mikrograma jednom dnevno (sadržaj |
| doze). |
| |
| Mometazon furoat 62,5 mikrograma jednom dnevno u lijeku Atectura |
| Breezhaler je uporediv sa 200 mikrograma mometazon furoata jednom dnevno |
| (sadržaj doze). |
| |
| *** Najniži FEV₁: srednja vrijednost od dvije vrijednosti FEV₁ izmjerenih u |
| 23 sata i 15 min i 23 sata i 45 min nakon večernje doze. |
+------------------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijska populacija
U ispitivanju PALLADIUM, koje je uključivalo 106 adolescenata (uzrasta
od 12 do 17 godina), poboljšanja najnižeg FEV₁ u 26. nedjelji su bila
0,173 litara (95% CI: ‑0,021; 0,368) za lijek Atectura Breezhaler
125 mikrograma + 260 mikrograma jednom dnevno u odnosu na mometazon
furoat u dozi od 800 mikrograma (tj. visoke doze) i 0,397 litara (95%
CI: 0,195; 0,599) za lijek Atectura Breezhaler 125 mikrograma +
127,5 mikrograma primjenjivan jednom dnevno u odnosu na mometazon furoat
u dozi od 400 mikrograma primjenjivan jednom dnevno (tj. srednje doze).
U ispitivanju QUARTZ, koje je uključivalo 63 adolescenta (uzrasta od 12
do 17 godina), srednja vrijednost terapijske razlike, dobijena metodom
najmanjih kvadrata, za najniži FEV₁ u 85. danu (12. nedjelja) iznosila
je 0,251 litara (95% CI: 0,130; 0,371).
Za podgrupe adolescenata, poboljšanja plućne funkcije, smanjenja
simptoma i egzacerbacija su bila u skladu sa ukupnom populacijom.
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenje rezultata
ispitivanja sa indakaterolom, mometazon furoatom u jednoj ili više
podgrupa pedijatrijske populacije sa astmom (vidjeti dio 4.2 za
informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon inhalacije lijeka Atectura Breezhaler, medijana vremena do
postizanja vršnih koncentracija u plazmi za indakaterol je bila
približno 15 minuta za indakaterol, odnosno 1 sat za mometazon furoat.
Na osnovu podataka o in vitro rezultatima, očekuje se da će doza
isporučena u pluća svake od pojedinačnih aktivnih supstanci biti slična
za kombinaciju indakaterol, mometazon furoat i za monoterapijske
ljekove. Izloženost indakaterolu i mometazon furoatu u plazmi u stanju
ravnoteže nakon inhalacije kombinacije je bila slična sistemskoj
izloženosti nakon inhalacije indakaterol maleata ili mometazon furoata
kao monoterapijskih ljekova.
Nakon inhalacije kombinacije, procijenjeno je da je apsolutna
bioraspoloživost oko 45% za indakaterol i manje od 10% za mometazon
furoat.
Indakaterol
Koncentracije indakaterola su se povećavale uz ponovljenu primjenu
jednom dnevno. Stanje ravnoteže je bilo postignuto unutar 12 do 14 dana.
Srednja vrijednost odnosa kumulacije indakaterola, tj. vrijednost PIK
tokom 24-satnog intervala doziranja 14. dana u poređenju sa 1. danom,
bila je u rasponu od 2,9 do 3,8 za doze između 60 mikrograma i 480
mikrograma (isporučena doza) inhalirane jednom dnevno. Sistemska
izloženost je zbirni rezultat plućne i gastrointestinalne resorpcije;
oko 75% sistemske izloženosti je rezultat plućne resorpcije i oko 25%
potiče od gastrointestinalne resorpcije.
Mometazon furoat
Koncentracije mometazon furoata su se povećavale uz ponovljenu primjenu
jednom dnevno pomoću Breezhaler inhalatora. Stanje ravnoteže je bilo
postignuto nakon 12 dana. Srednja vrijednost odnosa kumulacije mometazon
furoata, tj. vrijednost PIK tokom 24-satnog intervala doziranja 14. dana
u poređenju sa 1. danom, bila je u rasponu od 1,61 do 1,71 za doze
između 62,5 mikrograma i 260 mikrograma u okviru indakaterol, mometazon
furoat kombinacije inhalirane jednom dnevno.
Nakon oralne primjene mometazon furoata, procijenjeno je da je apsolutna
oralna sistemska bioraspoloživost mometazon furoata veoma niska (<2%).
Distribucija
Indakaterol
Nakon intravenske infuzije, volumen distribucije (Vz) indakaterola je
bio 2361 do 2557 litara, ukazujući na ekstenzivnu distribuciju. In vitro
vezivanje za humane serumske odnosno plazma proteine je bilo 94,1% do
95,3% odnosno 95,1% do 96,2%.
Mometazon furoat
Nakon intravenske primjene u bolusu, volumen distribucije iznosi
332 litra. In vitro vezivanje za proteine za mometazon furoat je visoko,
98% do 99% u rasponu koncentracije od 5 do 500 nanograma/mL.
Biotransformacija
Indakaterol
Nakon oralne primjene radiooznačenog indakaterola u studiji ADME (engl.
absorption, distribution, metabolism, excretion) kod ljudi, glavna
komponenta u serumu bio je neizmijenjeni indakaterol, što je
predstavljalo oko jednu trećinu ukupne vrijednosti PIK tokom 24 sata
povezane sa lijekom. Hidroksilirani derivat bio je najvažniji metabolit
u serumu. Sljedeći važni metaboliti su bili fenolni O-glukuronidi
indakaterola i hidroksilirani indakaterol. Dijastereomer hidroksilovanog
derivata, N-glukuronid indakaterola i C- i N-dealkilovani produkti bili
su naredni identifikovani metaboliti.
In vitro ispitivanja su ukazala da je UGT1A1 bila jedina UGT izoforma
koja metaboliše indakaterol do fenol O-glukuronida. Oksidativni
metaboliti su nađeni u inkubaciji sa rekombinantnim CYP1A1, CYP2D6 i
CYP3A4. Zaključak je bio da je CYP3A4 predominantni izoenzim odgovoran
za hidroksilaciju indakaterola. In vitro istraživanja su dalje ukazala
da je indakaterol supstrat sa niskim afinitetom za efluksnu P-gp pumpu.
In vitro, UGT1A1 izoforma ima veliki doprinos u metaboličkom klirensu
indakaterola. Međutim, kako je uočeno u kliničkom ispitivanju kod
populacija sa različitim UGT1A1 genotipovima, UGT1A1 genotip nema
značajnog uticaja na sistemsku izloženost indakaterolu.
Mometazon furoat
Dio inhalirane doze mometazon furoata koja se proguta i resorbuje u
gastrointestinalnom traktu podliježe obimnom metabolizmu na više
metabolita. Nema glavnih metabolita koji se mogu detektovati u plazmi. U
mikrozomima humane jetre, mometazon furoat se metaboliše putem CYP3A4.
Eliminacija
Indakaterol
U kliničkim ispitivanjima u kojima se sakupljao urin, količina
indakaterola izlučena urinom u neizmijenjenom obliku je bila generalno
manja od 2% doze. Bubrežni klirens indakaterola bio je u prosjeku između
0,46 i 1,2 litara/sat. U poređenju sa serumskim klirensom indakaterola
od 18,8 do 23,3 litara/sat, očigledno je da bubrežni klirens ima manju
ulogu (oko 2 do 6% sistemskog klirensa) u eliminaciji sistemski
raspoloživog indakaterola.
U studiji ADME kod ljudi u kojoj je indakaterol primijenjen oralno,
izlučivanje putem fecesa je bilo dominantnije u odnosu na izlučivanje
putem urina. Indakaterol se izlučivao u feces ljudi primarno u
neizmijenjenom obliku (54% doze) i u manjem obimu, u obliku
hidroksiliranih metabolita indakaterola (23% doze). Balans mase je bio
potpun sa ≥90% doze prikupljene u izlučevinama.
Koncentracije indakaterola u serumu smanjivale su se u nekoliko faza, sa
prosječnim terminalnim poluvremenom eliminacije u rasponu od 45,5 do
126 sati. Efektivno poluvrijeme eliminacije, izračunato iz kumulacije
indakaterola nakon ponovljenih doza, bilo je u rasponu od 40 do 52 sata,
što je u skladu sa zapaženim vremenom do postizanja stanja ravnoteže od
približno 12 do 14 dana.
Mometazon furoat
Nakon intravenske primjene u bolusu, mometazon furoat ima terminalno
poluvrijeme eliminacije (t_(½)) od približno 4,5 sati. Radioobilježena,
oralno inhalirana doza uglavnom se izlučuje u feces (74%) i u manjoj
mjeri u urin (8%).
Interakcije
Istovremena primjena oralno inhaliranog indakaterola i mometazon furoata
u stanju ravnoteže nije uticala na farmakokinetiku nijedne od aktivnih
supstanci.
Linearnost/nelinearnost
Sistemska izloženost mometazon furoatu se povećala proporcionalno dozi
nakon pojedinačne i višestrukih doza lijeka Atectura Breezhaler
125 mikrograma + 62,5 mikrograma i 125 mikrograma + 260 mikrograma kod
zdravih ispitanika. Manje od proporcionalnog povećanja sistemske
izloženosti u ravnotežnom stanju je zabilježeno kod pacijenata sa astmom
iznad raspona doze od 125 mikrograma + 62,5 mikrograma do
125 mikrograma + 260 mikrograma. Nisu sprovedene procjene
proporcionalnosti doze za indakaterol jer je samo jedna doza korišćena u
svim jačinama lijeka.
Pedijatrijska populacija
Lijek Atectura Breezhaler se može primijeniti kod adolescenata (uzrasta
12 i više godina) sa istim doziranjem kao i kod odraslih.
Posebne populacije
Populaciona farmakokinetička analiza pacijenata sa astmom nakon
inhalacije inadakaterola, mometazon furoata ukazala je da starost, pol,
tjelesna masa, pušački status, početna procijenjena brzina glomerularne
filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) i početni
FEV₁ nemaju značajan efekat na sistemsku izloženost indakaterolu i
mometazon furoatu.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Zbog veoma malog doprinosa urinarnog puta u ukupnoj eliminaciji
indakaterola i mometazon furoata iz tijela, efekti oštećenja funkcije
bubrega na njihovu sistemsku izloženost nisu ispitivani (vidjeti
dio 4.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Efekat indakaterola, mometazon furoata nije procijenjen kod ispitanika
sa oštećenjem funkcije jetre. Ipak, sprovedena su ispitivanja sa
pojedinačnim aktivnim supstancama u monoterapiji (vidjeti dio 4.2).
Indakaterol
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije
bilo značajnih promjena u vrijednostima C_(max) ili PIK indakaterola,
niti je bilo razlika u vezivanju za proteine između ispitanika sa blagim
i umjerenim oštećenjem funkcije jetre i zdravih ispitanika u kontrolnoj
grupi. Nema dostupnih podataka za ispitanike sa teškim oštećenjem
funkcije jetre.
Mometazon furoat
Ispitivanje u kome je procjenjivana primjena pojedinačne inhalacione
doze od 400 mikrograma mometazon furoata pomoću inhalatora za suvi
prašak kod ispitanika sa blagim (n=4), umjerenim (n=4) i teškim (n=4)
oštećenjem funkcije jetre je dovelo do toga da su samo 1 ili
2 ispitanika u svakoj grupi imala mjerljive vršne koncentracije
mometazon furoata u plazmi (u rasponu od 50 do 105 pikograma/mL).
Izgleda da se uočene najviše koncentracije u plazmi povećavaju sa
težinom oštećenja funkcije jetre; međutim, bilo je samo nekoliko
mjerljivih nivoa (donja granica kvantifikacije testa bila je
50 pikograma/mL).
Druge posebne populacije
Nije bilo većih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (PIK) za obije
aktivne supstance između ispitanika japanskog porijekla i bijelaca.
Dostupni farmakokinetički podaci za druge etničke ili rasne grupe su
nedovoljni.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretkliničke procjene pojedinačne monoterapije i kombinovanog lijeka su
prikazane u nastavku.
Kombinacija indakaterola i mometazon furoata
Nalazi tokom 13‑nedjeljnog ispitivanja toksičnosti inhalacije su
pretežno mogli da se pripišu komponenti mometazon furoat, i to su
tipični farmakološki efekti glukokortikoida. Povećane srčane frekvence
povezane sa indakaterolom su bile uočene kod pasa nakon primjene
indakaterola, mometazon furoata ili samo indakaterola.
Indakaterol
Kod pasa, efekti na kardiovaskularni sistem, koji se mogu pripisati
beta₂-agonističkom dejstvu indakaterola, uključuju tahikardiju, aritmije
i lezije miokarda. Kod glodara je zapažena blaga iritacija nosne
šupljine i larinksa.
Ispitivanja genotoksičnosti nisu pokazala mutageni niti klastogeni
potencijal.
Karcinogenost je bila procijenjena u dvogodišnjem ispitivanju kod pacova
i šestomjesečnom ispitivanju kod transgenih miševa. Povećane učestalosti
benignog lejomioma jajnika i fokalne hiperplazije glatkog mišića jajnika
kod pacova bile su u skladu sa sličnim nalazima prijavljivanim za druge
beta₂-adrenergičke agoniste. Nije bilo dokaza o karcinogenosti kod
miševa.
Svi ovi nalazi su se javili pri izloženostima koje dovoljno premašuju
one koje se očekuju kod ljudi.
Nakon subkutane primjene u ispitivanju na kunićima, štetni efekti
indakaterola u pogledu trudnoće i embrionalno/fetalnog razvoja mogli su
da budu pokazani samo pri dozama koje su više od 500 puta veće od onih
postignutih nakon dnevne inhalacije 150 mikrograma kod ljudi (na osnovu
PIK_(0‑24 h)).
Iako indakaterol nije uticao na opštu reproduktivnu sposobnost u
ispitivanjima plodnosti kod pacova, zapažen je pad broja skotnih F₁
potomaka u peri- i postrazvojnim ispitivanjima kod pacova pri
izloženosti koja je 14 puta veća od doze kod ljudi koji su na terapiji
indakaterolom. Indakaterol nije bio embriotoksičan ili teratogen kod
pacova ili kunića.
Mometazon furoat
Svi zapaženi efekti su tipični za glukokortikoidnu grupu ljekova i
povezani su sa prekomjernim farmakološkim efektima glukokortikoida.
Mometazon furoat nije pokazao genotoksičnu aktivnost u standardnoj
seriji in vitro i in vivo testova.
U ispitivanjima karcinogenosti kod miševa i pacova, inhalirani mometazon
furoat nije pokazao statistički značajno povećanje učestalosti tumora.
Kao i drugi glukokortikoidi, mometazon furoat je teratogen kod glodara i
kunića. Uočeni efekti su bili umbilikalna hernija kod pacova, rascjep
nepca kod miševa i ageneza žučne kese, umbilikalna hernija i savijene
prednje šape kod kunića. Takođe je bilo i smanjenja u povećanju tjelesne
mase majke, efekata na rast ploda (manja tjelesna masa ploda i/ili
odložena osifikacija) kod pacova, kunića i miševa, i smanjenog
preživljavanja potomaka kod miševa. U ispitivanjima reproduktivne
funkcije, subkutani mometazon furoat u dozi od 15 mikrograma/kg je
produžio gestaciju i dolazilo je do teških porođaja, uz smanjenje
preživljavanja i tjelesne mase potomaka.
Studije o procjeni rizika za životnu sredinu su pokazale da mometazon
može da predstavlja rizik za površinske vode (vidjeti dio 6.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule:
laktoza monohidrat.
Omotač kapsule:
želatin;
mastilo za štampu.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage.
Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Tijelo i poklopac inhalatora su od akrilonitril butadien stirena,
tasteri za pritiskanje su od metil metakrilat akrilonitril butadien
stirena. Igle i opruge su od nerđajućeg čelika.
Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC – aluminijumski perforirani blister
djeljiv na pojedinačne doze, jedan blister sadrži 10 tvrdih kapsula.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera, koji sadrže po 10 tvrdih kapsula, jedan inhalator i Uputstvo
za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
(i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Treba koristiti inhalator koji se dobije sa svakim novim receptom.
Bacite inhalator iz pakovanja nakon što primijenite sve kapsule iz
pakovanja.
Ovaj lijek može da predstavlja rizik za životnu sredinu (vidjeti dio
5.3).
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
Uputstvo za rukovanje i primjenu
Molimo Vas da pročitate cjelokupno Uputstvo za primjenu prije korišćenja
lijeka Atectura Breezhaler.
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| |
+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+
| [] | [] | [] | [] |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ubacite | Probušite i | Duboko udahnite | Provjerite da li |
| | otpustite | | je kapsula prazna |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 1 | 2 | 3 | Provjera |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| [] | [] | [] | [] |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Korak 1a: | Korak 2a: | Korak 3a: | Provjerite da li |
| | | | je kapsula prazna |
| Skinite poklopac | Probušite kapsulu | Potpuno izdahnite | |
| | jedanput | | Otvorite inhalator |
| | | Nemojte duvati u | da vidite da li je |
| | Držite inhalator | inhalator. | ostalo praška u |
| | uspravno. | | kapsuli. |
| | | | |
| | Probušite kapsulu | | |
| | čvrstim pritiskom | | |
| | na tastere za | | |
| | pritiskanje sa | | |
| | obje strane | | |
| | istovremeno. | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| [] | Treba da čujete | [] | Ako je ostalo |
| | zvuk kada se | | praška u kapsuli: |
| | probuši kapsula. | | |
| | | | - Zatvorite |
| | Probušite kapsulu | | inhalator. |
| | samo jednom. | | |
| | | | - Ponovite korake |
| | | | od 3a do 3d. |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Korak 1b: | [] | Korak 3b: | []ostalo je |
| | | | |
| Otvorite inhalator | Korak 2b: | Udahnite lijek | praška prazna |
| | | duboko | |
| | Otpustite tastere | | |
| | za pritiskanje | Držite inhalator | |
| | | kako je prikazano | |
| | | na slici. | |
| | | | |
| | | Stavite nastavak u | |
| | | usta i usnama ga | |
| | | čvrsto obuhvatite. | |
| | | | |
| | | Nemojte pritiskati | |
| | | tastere za | |
| | | pritiskanje. | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| [][] | | Udahnite brzo i | [] |
| | | što dublje možete. | |
| | | | |
| | | Dok inhalirate, | |
| | | čućete zvuk | |
| | | zujanja. | |
| | | | |
| | | Možda ćete | |
| | | osjetiti ukus | |
| | | lijeka tokom | |
| | | inhalacije. | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Korak 1c: | | [] | Uklonite praznu |
| | | | kapsulu |
| Izvadite kapsulu | | Korak 3c: | |
| | | | Praznu kapsulu |
| Odvojite dio | | Zadržite dah | odložite u kućni |
| blistera sa jednom | | | otpad. |
| kapsulom od | | Zadržite dah do | |
| blistera. | | | Zatvorite |
| | | 5 sekundi. | inhalator i |
| Skinite zaštitini | | | stavite poklopac. |
| sloj sa tog dijela | | Korak 3d : | |
| blistera i | | | |
| izvadite kapsulu. | | Ispiranje usta | |
| | | | |
| Ne gurajte kapsulu | | Isperite usta | |
| kroz foliju. | | vodom nakon svake | |
| | | doze i ispljunite | |
| Ne gutajte | | je. | |
| kapsulu. | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| [] | | | Važne informacije |
| | | | |
| Korak 1d: | | | - Kapsule lijeka |
| | | | Atectura |
| Ubacite kapsulu | | | Breezhaler se |
| | | | moraju uvijek |
| Nikada nemojte | | | čuvati u |
| stavljati kapsulu | | | blisteru i |
| direktno u | | | izvaditi jedino |
| nastavak za usta. | | | neposredno prije |
| | | | primjene. |
| | | | |
| | | | - Ne gurajte |
| | | | kapsulu kroz |
| | | | |
| | | | foliju da biste |
| | | | je izvadili iz |
| | | | blistera. |
| | | | |
| | | | - Ne gutajte |
| | | | kapsulu. |
| | | | |
| | | | - Nemojte da |
| | | | koristite |
| | | | kapsule lijeka |
| | | | Atectura |
| | | | Breezhaler ni sa |
| | | | jednim drugim |
| | | | inhalatorom. |
| | | | |
| | | | - Nemojte da |
| | | | koristite |
| | | | |
| | | | Atectura |
| | | | Breezhaler |
| | | | inhalator za |
| | | | uzimanje kapsula |
| | | | bilo kog drugog |
| | | | lijeka. |
| | | | |
| | | | - Nikada nemojte |
| | | | stavljati |
| | | | |
| | | | kapsulu u usta |
| | | | ili u nastavak |
| | | | za usta |
| | | | inhalatora. |
| | | | |
| | | | - Nemojte |
| | | | pritiskati |
| | | | |
| | | | tastere za |
| | | | pritiskanje više |
| | | | od jedanput. |
| | | | |
| | | | - Nemojte duvati u |
| | | | |
| | | | nastavak za |
| | | | usta. |
| | | | |
| | | | - Nemojte |
| | | | pritiskati |
| | | | tastere |
| | | | |
| | | | za pritiskanje |
| | | | dok inhalirate |
| | | | kroz nastavak za |
| | | | usta. |
| | | | |
| | | | - Nemojte dirati |
| | | | |
| | | | kapsule vlažnim |
| | | | rukama. |
| | | | |
| | | | - Nikada ne perite |
| | | | svoj |
| | | | |
| | | | inhalator vodom. |
+--------------------+ | | |
| [] | | | |
| | | | |
| Korak 1e: | | | |
| | | | |
| Zatvorite | | | |
| inhalator | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
+----------------------------------+------------------+----------------+
| Vaše pakovanje lijeka Atectura | Često | Čišćenje |
| Breezhaler sadrži: | postavljana | inhalatora |
| | pitanja | |
| - jedan Atectura Breezhaler | | Obrišite |
| inhalator | Zašto inhalator | nastavak za |
| | nije pravio zvuk | usta iznutra i |
| - 3 blistera, koji sadrže po 10 | dok sam | spolja čistom, |
| kapsula lijeka Atectura | inhalirao/la? | suvom tkaninom |
| Breezhaler koje se koriste sa | | koja ne |
| inhalatorom | Kapsula se možda | ostavlja |
| | zaglavila u | dlačice, kako |
| Nastavak za usta | svojoj komori. | biste uklonili |
| | Ako se to | ostatke |
| Poklopac | dogodi, oprezno | praška. |
| | oslobodite | Održavajte |
| Komora za kapsulu | kapsulu laganim | inhalator |
| | tapkanjem po | suvim. Nikada |
| [] | donjem dijelu | ne perite svoj |
| | inhalatora. | inhalator |
| Tasteri za pritiskanje | Ponovo | vodom. |
| | inhalirajte | |
| Donji dio | lijek | |
| | ponavljajući | |
| Dio blistera sa kapsulom | korake od 3a do | |
| | 3d. | |
| Donji dio inhalatora | | |
| | Šta treba da | |
| Inhalator | radim ako u | |
| | kapsuli ostane | |
| Rešetka | praška? | |
| | | |
| Blister | Niste primili | |
| | dovoljno Vašeg | |
| | lijeka. | |
| | Zatvorite | |
| | inhalator i | |
| | ponovite korake | |
| | od 3a do 3d. | |
| | | |
| | Poslije | |
| | inhaliranja sam | |
| | kašljao/la – da | |
| | li je to važno? | |
| | | |
| | Ovo se može | |
| | dogoditi. Dokle | |
| | god je kapsula | |
| | prazna, primili | |
| | ste dovoljno | |
| | svog lijeka. | |
| | | |
| | Osjetio/la sam | |
| | male djelove | |
| | kapsule na svom | |
| | jeziku - da li | |
| | je to važno? | |
| | | |
| | Ovo se može | |
| | dogoditi. To | |
| | nije štetno. | |
| | Mogućnost da se | |
| | kapsula slomi u | |
| | male djelove će | |
| | biti povećana | |
| | ako je kapsula | |
| | probušena više | |
| | od jedanput. | |
| | +----------------+
| | | Bacanje |
| | | inhalatora |
| | | nakon primjene |
| | | |
| | | Svaki |
| | | inhalator |
| | | treba baciti |
| | | nakon što su |
| | | sve kapsule |
| | | iskorišćene. |
| | | Pitajte svog |
| | | farmaceuta |
| | | kako da |
| | | odložite |
| | | ljekove i |
| | | inhalatore |
| | | koji Vam više |
| | | nisu potrebni. |
+==================================+==================+================+
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Atectura Breezhaler, prašak za inhalaciju, tvrda kapsula, 125 mcg +
127.5 mcg, blister, 30 tvrdih kapsula: 2030/22/288 – 4838
Atectura Breezhaler, prašak za inhalaciju, tvrda kapsula, 125 mcg + 260
mcg, blister, 30 tvrdih kapsula: 2030/22/48 - 4837
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Atectura Breezhaler, prašak za inhalaciju, tvrda kapsula, 125 mcg +
127.5 mcg, blister, 30 tvrdih kapsula: 11.02.2022. godine
Atectura Breezhaler, prašak za inhalaciju, tvrda kapsula, 125 mcg + 260
mcg, blister, 30 tvrdih kapsula: 11.02.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Atectura Breezhaler, 125 mikrograma + 127,5 mikrograma, prašak za
inhalaciju, tvrda kapsula
Atectura Breezhaler, 125 mikrograma + 260 mikrograma, prašak za
inhalaciju, tvrda kapsula
INN: indakaterol, mometazon
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Atectura Breezhaler 125 mikrograma+127,5 mikrograma
Jedna kapsula sadrži 150 mikrograma indakaterola (u obliku acetata) i
160 mikrograma mometazon furoata.
Jedna oslobođena doza (doza koja izlazi iz nastavka za usta inhalatora)
sadrži 125 mikrograma indakaterola (u obliku acetata) i 127,5 mikrograma
mometazon furoata.
Atectura Breezhaler 125 mikrograma+260 mikrograma
Jedna kapsula sadrži 150 mikrograma indakaterola (u obliku acetata) i
320 mikrograma mometazon furoata.
Jedna oslobođena doza (doza koja izlazi iz nastavka za usta inhalatora)
sadrži 125 mikrograma indakaterola (u obliku acetata) i 260 mikrograma
mometazon furoata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula sadrži 25 mg laktoze, monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za inhalaciju, tvrda kapsula.
Atectura Breezhaler 125 mikrograma +127,5 mikrograma
Bijeli prašak u providnim (bezbojnim) kapsulama, sa odštampanom oznakom
“IM150‑160” sive boje na tijelu kapsule i logom proizvoda sive boje na
kapici kapsule.
Atectura Breezhaler 125 mikrograma + 260 mikrograma
Bijeli prašak u providnim (bezbojnim) kapsulama, sa odštampanom
oznakom“IM150‑320” crne boje iznad dvije linije crne boje na tijelu
kapsule i logom proizvoda crne boje okruženim sa dvije linije crne boje
na kapici kapsule.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Atectura Breezhaler je indikovan kao terapija održavanja u
liječenju astme kod odraslih i adolescenata uzrasta 12 godina i starijih
kod kojih astma nije adekvatno kontrolisana inhalacionim
kortikosteroidima i inhalacionim kratkodjelujućim beta₂-agonistima.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli i adolescenti uzrasta 12 godina i stariji
Preporučena doza je inhalacija sadržaja jedne kapsule jednom dnevno.
Pacijentima treba propisati jačinu lijeka koja sadrži odgovarajuću dozu
mometazon furoata u skladu sa težinom njihove bolesti i ljekar treba
redovno da je procjenjuje.
Najveća preporučena doza je 125 mikrograma + 260 mikrograma jednom
dnevno.
Terapiju treba primjenjivati u isto vrijeme svakog dana. Može se
primijeniti nezavisno od doba dana. Ako se doza preskoči, treba je uzeti
što je moguće prije. Pacijente treba uputiti da ne uzimaju više od jedne
doze dnevno.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (starosti od
65 godina ili više) (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, zbog toga se kod ovih
pacijenata smije primjenjivati samo ako očekivana korist prevazilazi
potencijalni rizik (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Doziranje kod pacijenata uzrasta 12 godina i starijih je isto kao i
doziranje kod odraslih. Bezbjednost i efikasnost kod pedijatrijskih
pacijenata mlađih od 12 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih
podataka.
Način primjene
Samo za inhalacionu upotrebu. Kapsule se ne smiju gutati.
Kapsule se moraju primjenjivati isključivo korišćenjem inhalatora
(vidjeti dio 6.6) koji se dobije sa svakim novim pakovanjem lijeka.
Pacijente treba uputiti kako pravilno da primjenjuju lijek. Pacijente
koji ne osjete poboljšanje u disanju treba upitati da li su gutali lijek
umjesto da ga inhaliraju.
Kapsule se moraju uzeti iz blistera neposredno prije upotrebe.
Nakon inhalacije, pacijenti treba da isperu usta vodom, ali vodu ne
smiju progutati (vidjeti djelove 4.4 i 6.6).
Za uputstvo o upotrebi ovog lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pogoršavanje bolesti
Ovaj lijek ne treba koristiti za liječenje simptoma akutne astme,
uključujući akutne epizode bronhospazma, za koje je potreban
kratkodjelujući bronhodilatator. Povećanje primjene kratkodjelujućih
bronhodilatatora radi ublažavanja simptoma ukazuje na pogoršanje
kontrole, pa pacijente treba da pregleda ljekar.
Pacijenti ne treba da obustavljaju primjenu lijeka bez nadzora ljekara,
jer simptomi mogu da se vrate nakon prestanka terapije.
Preporučeno je da se terapija ovim lijekom ne prekida naglo. Ako
pacijenti smatraju da je terapija bez efekata, treba da nastave sa
terapijom ali moraju da potraže pomoć ljekara. Povećana primjena
bronhodilatatora koji ublažavaju simptome ukazuje na pogoršanje osnovnog
stanja i zahtijeva ponovnu procjenu liječenja. Iznenadno i progresivno
pogoršanje simptoma astme je potencijalno opasno po život i pacijenta
treba hitno pregledati.
Preosjetljivost
Rane reakcije preosjetljivosti su bile prijavljene nakon primjene ovog
lijeka. Ako se pojave znaci koji ukazuju na alergijsku reakciju, posebno
angioedem (uključujući otežano disanje ili gutanje, oticanje jezika,
usana i lica), urtikarija ili osip na koži, liječenje treba odmah
prekinuti i započeti alternativnu terapiju.
Paradoksalni bronhospazam
Kao i kod drugih inhalacionih terapija, primjena ovog lijeka može da
dovede do paradoksalnog bronhospazma, koji može biti opasan po život.
Ako dođe do toga, liječenje treba odmah prekinuti i započeti
alternativnu terapiju.
Kardiovaskularna dejstva beta-agonista
Kao i drugi ljekovi koji sadrže beta₂-adrenergičke agoniste, i ovaj
lijek može proizvesti klinički značajna kardiovaskularna dejstva kod
nekih pacijenata, koja se manifestuju kao ubrzanje pulsa, porast krvnog
pritiska i/ili drugi simptomi. Ukoliko se javi neko od ovih dejstava,
možda će biti neophodna obustava terapije.
Ovaj lijek treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa
kardiovaskularnim poremećajima (bolest koronarnih arterija, akutni
infarkt miokarda, srčane aritmije, hipertenzija), konvulzivnim
poremećajima ili tireotoksikozom, kao i kod pacijenata koji imaju
neuobičajen odgovor na beta₂-adrenergičke agoniste.
Pacijenti sa nestabilnom ishemijskom bolešću srca, anamnestičkim
podatkom o infarktu miokarda u posljednjih 12 mjeseci, New York Heart
Association (NYHA) klasom III/IV slabosti lijeve srčane komore,
aritmijom, nekontrolisanom hipertenzijom, cerebrovaskularnom bolešću ili
anamnestičkim podatkom o sindromu produženog QT intervala i pacijenti
koji su na terapiji lijekom za koji se zna da produžava QTc interval su
bili isključeni iz studije u kliničkom razvojnom programu indakaterola,
mometazon furoata.
Zbog toga se bezbjednosni ishodi u ovim populacijama smatraju
nepoznatim.
Iako je prijavljeno da beta₂-adrenergički agonisti dovode do
elektrokardiografskih (EKG) promjena, kao što su zaravnjenje T talasa,
produženje QT intervala i depresija ST segmenta, klinički značaj ovih
zapažanja je nepoznat.
Dugodjelujući beta₂-adrenergički agonisti (LABA) ili ljekovi koji sadrže
kombinaciju sa LABA, kao što je lijek Atectura Breezhaler, treba da se
koriste sa oprezom kod pacijenata sa potvrđenim ili suspektnim
produženjem QT intervala ili kod pacijenata koji su na terapiji
ljekovima koji utiču na QT interval.
Hipokalijemija sa beta-agonistima
Beta₂-adrenergički agonisti mogu uzrokovati značajnu hipokalijemiju kod
nekih pacijenata, što može uzrokovati kardiovaskularna neželjena
dejstva. Smanjenje koncentracije kalijuma u serumu je obično prolazno i
ne zahtijeva nadoknađivanje kalijuma. Kod pacijenata sa teškom astmom,
hipokalijemija može biti potencirana hipoksijom i istovremeno
primijenjenim ljekovima, što može povećati osjetljivost za srčane
aritmije (vidjeti dio 4.5).
U kliničkim ispitivanjima sa indakaterolom, mometazon furoatom nisu bila
uočena klinički značajna dejstva hipokalijemije pri preporučenoj
terapijskoj dozi.
Hiperglikemija
Inhalacija visokih doza beta₂-adrenergičkih agonista i kortikosteroida
može da dovede do povećanja koncentracije glukoze u plazmi. Nakon
početka liječenja, kod pacijenata sa dijabetesom treba pažljivo pratiti
koncentraciju glukoze u plazmi.
Ovaj lijek nije bio ispitivan kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa
I ili nekontrolisanim dijabetes melitusom tipa II.
Prevencija orofaringealnih infekcija
Radi smanjenja rizika od orofaringealnih infekcija kandidom, pacijente
treba posavjetovati da isperu usta ili grlo vodom bez gutanja ili da
operu zube nakon inhaliranja propisane doze.
Sistemski efekti kortikosterioda
Sistemska dejstva inhalacionih kortikosteroida mogu da se jave, posebno
ako su visoke doze propisane na duži period. Vjerovatnoća pojave tih
efekata je mnogo manja nego kod primjene oralnih kortikosterioda, i oni
mogu da variraju kod pacijenata pojedinačno, kao i između različitih
kortikosteroidnih ljekova.
Moguća sistemska dejstva mogu da budu Kušingov sindrom, Kušingoidne
karakteristike, supresija nadbubrežne žlijezde, usporavanje rasta kod
djece i adolescenata, smanjenje mineralne gustine kostiju, katarakta,
glaukom i rjeđe niz psiholoških ili bihejvioralnih efekata, uključujući
psihomotornu aktivnost, poremećaj spavanja, anksioznost, depresiju ili
agresiju (posebno kod djece). Zbog toga je važno da se doza inhaliranih
kortikosteroida titrira na najnižu dozu sa kojom se održava efektivna
kontrola astme.
Poremećaj vida može da bude prijavljen kod sistemske ili lokalne
(uključujući intranazalnu, inhalacionu i intraokularnu) primjene
kortikosteroida. Kod pacijenata sa simptomima kao što su zamućen vid ili
drugi poremećaji vida, treba razmotriti upućivanje oftalmologu radi
procjene mogućih uzroka poremećaja vida, kao što su katarakta, glaukom
ili rijetko oboljenje kao što je centralna serozna horioretinopatija,
koji su prijavljivani nakon primjene sistemskih ili lokalnih
kortikosterioda.
Ovaj lijek je potrebno primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa
tuberkulozom pluća ili kod pacijenata sa hroničnim ili neliječenim
infekcijama.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozo-galaktoznom
malapsorpcijom, ne smiju da koriste ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nisu sprovedene specifične studije interakcija sa indakaterolom,
mometazon furoatom. Informacije o mogućim interakcijama su zasnovane na
potencijalu svake monoterapijske komponente.
Ljekovi za koje je potvrđeno da produžavaju QTc interval
Kao i druge ljekove koji sadrže beta₂-adrenergičke agoniste, ovaj lijek
treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji su na terapiji
inhibitorima monoaminoksidaza, tricikličnim antidepresivima ili
ljekovima za koje je potvrđeno da produžavaju QT interval, jer se bilo
koji od ovih efekata na QT interval može potencirati. Ljekovi za koje je
potvrđeno da produžavaju QT interval mogu povećati rizik od
ventrikularnih aritmija (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Ljekovi koji dovode do hipokalijemije
Istovremeno liječenje ljekovima koji dovode do hipokalijemije, tj.
derivatima metilksantina, steroidima ili diureticima koji ne štede
kalijum, može da potencira mogući hipokalijemijski efekat beta₂-
adrenergičkih agonista (vidjeti dio 4.4).
Beta‑adrenergički blokatori
Beta-adrenergički blokatori mogu da oslabe ili da djeluju antagonistički
na efekat beta₂-adrenergičkih agonista. Zbog toga ovaj lijek ne smije da
se primjenjuje istovremeno sa beta-adrenergičkim blokatorima, osim ako
za to ne postoje uvjerljivi razlozi. Kada je potrebno, prednost treba
dati kardioselektivnim beta-adrenergičkim blokatorima, iako ih treba
primjenjivati sa oprezom.
Interakcije sa inhibitorima CYP3A4 i P-glikoproteina
Inhibicija CYP3A4 i P-glikoproteina (P-gp) nema uticaj na bezbjednost
terapijskih doza lijeka Atectura Breezhaler.
Inhibicija ključnih činilaca koji doprinose klirensu indakaterola
(CYP3A4 i P-gp) ili klirensu mometazon furoata (CYP3A4) povećava
sistemsku izloženost indakaterolu ili mometazon furoatu do dva puta.
Zbog veoma niske koncentracije u plazmi koja se postiže nakon
inhaliranja doze, klinički značajne interakcije sa mometazon furoatom
nisu vjerovatne. Međutim, može da dođe do povećane sistemske izloženosti
mometazon furoatu kada se snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol,
itrakonazol, nelfinavir, ritonavir, kobicistat) primjenjuju istovremeno.
Drugi dugodjelujući beta₂-adrenergički agonisti
Istovremena primjena ovog lijeka sa drugim ljekovima koji sadrže
dugodjelujuće beta₂-adrenergičke agoniste nije ispitivana i ne
preporučuje se jer može da potencira neželjene reakcije (vidjeti djelove
4.8 i 4.9).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema dovoljno podataka o primjeni lijeka Atectura Breezhaler ili
njegovih pojedinačnih komponenti (indakaterola i mometazon furoata) kod
trudnica da bi se utvrdilo da li postoji rizik.
Indakaterol nije bio teratogen kod pacova i kunića nakon subkutane
primjene (vidjeti dio 5.3). U ispitivanjima reprodukcije na gravidnim
ženkama miševa, pacova i kunića, mometazon furoat je doveo do povećanja
malformacije ploda i smanjenja preživljavanja i rasta ploda.
Kao i svi drugi ljekovi koji sadrže beta₂-adrenergičke agoniste,
indakaterol može da inhibira porođaj zbog relaksantnog dejstva na glatke
mišiće materice.
Zbog toga ovaj lijek ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ako
očekivana korist za pacijentkinju opravdava potencijalni rizik za fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se indakaterol ili mometazon furoat izlučuju u
majčino mlijeko, koji su efekti na odojče koje se doji ili na produkciju
mlijeka. Drugi inhalacioni kortikosteroidi slični mometazon furoatu
prelaze u majčino mlijeko. Indakaterol (uključujući njegove metabolite)
i mometazon furoat detektovani su u mlijeku pacova u periodu laktacije.
Potrebno je donijeti odluku da li da se prekine dojenje ili da se
prekine/obustavi terapija, uzimajući u obzir očekivanu korist dojenja za
dijete i korist terapije za pacijentkinju.
Plodnost
Studije reproduktivnosti i drugi podaci kod životinja ne ukazuju na
rizik povezan sa plodnošću žena ili muškaraca.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Ovaj lijek nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije tokom 52 nedjelje su bile astma
(egzacerbacija) (26,9%), nazofaringitis (12,9%), infekcija gornjih
disajnih puteva (5,9%) i glavobolja (5,8%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene prema MedDRA klasi sistema organa (Tabela
1). Učestalost neželjenih reakcija je zasnovana na studiji PALLADIUM. U
okviru svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređane prema
učestalosti, gde je prva navedena najučestalija reakcija. U okviru svake
kategorije učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj
ozbiljnosti. Dodatno, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku
neželjenu reakciju je definisana na osnovu sljedeće konvencije: veoma
često (≥1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100),
rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000).
Tabela 1 Neželjene reakcije
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjene reakcije | Kategorija učestalosti |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Infekcije i infestacije | Nazofaringitis | Veoma često |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Infekcija gornjih | Često |
| | disajnih puteva | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Kandidijaza*¹ | Povremeno |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | Hipersenzitivnost*² | Često |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Angioedem*³ | Povremeno |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Hiperglikemija*⁴ | Povremeno |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja*⁵ | Često |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji oka | Zamućenje vida | Povremeno |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Katarkta*⁶ | Povremeno |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Tahikardija*⁷ | Povremeno |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | Astma (egzacerbacija) | Veoma često |
| medijastinalni poremećaji | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Orofaringealni bol*⁸ | Često |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Disfonija | Često |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip*⁹ | Povremeno |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Pruritus*¹⁰ | Povremeno |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog | Mišićno-koštani bol*¹¹ | Često |
| sistema i vezivnog tkiva | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Mišićni spazmi | Povremeno |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| * Ukazuje na grupisanje preporučenih pojmova: |
| |
| 1 Oralna kandidijaza, orofaringealna kandidijaza. |
| |
| 2 Izbijanje kožnih promena zbog primjene lijeka, preosjetljivost na lijek, |
| preosjetljivost, osip, eritematozni osip, osip sa svrabom, urtikarija. |
| |
| 3 Alergijski edem, angioedem, periorbitalno oticanje, oticanje očnog kapka. |
| |
| 4 Povećana glukoza u krvi, hiperglikemija. |
| |
| 5 Glavobolja, tenziona glavobolja. |
| |
| 6 Katarakta, kortikalna katarakta. |
| |
| 7 Povećana srčana frekvenca, tahikardija, sinusna tahikardija, supraventrikularna |
| tahikardija. |
| |
| 8 Bol u ustima, orofaringealna nelagodnost, orofaringealni bol, iritacija grla, |
| odinofagija. |
| |
| 9 Izbijanje kožnih promjena zbog primjene lijeka, osip, eritematozni osip, osip sa |
| svrabom. |
| |
| 10 Svrab anusa, svrab oka, svrab nosa, svrab, svrab genitalija. |
| |
| 11 Bol u leđima, mišićno-koštani bol, mijalgija, bol u vratu, mišićno-koštani bol u |
| grudnom košu. |
+----------------------------------------------------------------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Treba započeti opšte suportivne mjere i simptomatsku terapiju u slučaju
sumnje na predoziranje.
Predoziranje će najvjerovatnije dovesti do znakova, simptoma ili
neželjenih reakcija povezanih sa farmakološkim dejstvom pojedinačnih
komponenti (npr. tahikardije, tremora, palpitacija, glavobolje, mučnine,
povraćanja, pospanosti, ventrikularnih aritmija, metaboličke acidoze,
hipokalijemije, hiperglikemije, supresije funkcije ose
hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda).
Treba razmotriti primjenu kardioselektivnih beta blokatora za liječenje
beta₂-adrenergičkih efekata, ali samo uz nadzor ljekara i uz krajnji
oprez, jer primjena beta₂-adrenergičkih blokatora može da izazove
bronhospazam.
U ozbiljnim slučajevima, pacijente treba hospitalizovati.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se primenjuju u opstruktivnim
bolestima disajnih puteva; adrenergici u kombinaciji sa
kortikosteroidima ili drugim ljekovima, isključujući antiholinergike.
ATC kod: R03AK14
Mehanizam dejstva
Ovaj lijek je kombinacija indakaterola, dugodjelujućeg
beta₂-adrenergičkog agonista (engl. Long-acting beta₂-adrenergic
agonist, LABA), i mometazon furoata, inhalacionog sintetskog
kortikosteroida (IKS).
Indakaterol
Farmakološki efekti beta₂-adrenoceptorskih agonista, uključujući
indakaterol, mogu se bar djelimično pripisati povećanim vrijednostima
cikličnog-3’,5’-adenozin monofosfata (ciklični AMP), koje uzrokuju
relaksaciju bronhijalnih glatkih mišića.
Kada se inhalira, indakaterol djeluje lokalno u plućima kao
bronhodilatator. Indakaterol je parcijalni agonista humanog
beta₂-adrenergičkog receptora, koji djeluje pri nanomolarnoj
koncentraciji. Na izolovanom humanom bronhu, indakaterol ima rapidni
početak dejstva i dugo trajanje dejstva.
Iako su beta₂-adrenergički receptori predominantni adrenergički
receptori u bronhijalnim glatkim mišićima, a beta₁₋adrenergički
receptori predominantni receptori u ljudskom srcu, u ljudskom srcu
postoje i beta₂-adrenergički receptori koji čine 10% do 50% ukupnih
adrenergičkih receptora.
Mometazon furoat
Mometazon furoat je sintetski kortikosteroid sa visokim afinitetom za
glukokortikoidne receptore i sa lokalnim antiinflamatornim svojstvima.
In vitro, mometazon furoat inhibira oslobađanje leukotrijena iz
leukocita alergičnih pacijenata. Mometazon furoat je u ćelijskoj kulturi
pokazao visoku potentnost u inhibiciji sinteze i oslobađanja IL-1, IL-5,
IL-6 i TNF-alfa. On je takođe potentni inhibitor stvaranja leukotrijena
i stvaranja Th2 citokina IL-4 i IL-5 iz humanih CD4+ T-ćelija.
Farmakodinamsko dejstvo
Profil farmakodinamskog odgovora ovog lijeka karakteriše brz početak
dejstva unutar 5 minuta nakon primjene doze i postojan efekat tokom
intervala doziranja od 24 sata, što dokazuju poboljšanja najnižeg
forsiranog ekspiratornog volumena u prvoj sekundi (engl. through forced
expiratory volume in the first second, FEV₁) 24 sata nakon primjene doze
u odnosu na ljekove sa kojima je bio poređen.
Tokom vremena nije zapažena tahifilaksa u pogledu koristi od ovog lijeka
za plućnu funkciju.
QTc interval
Efekat ovog lijeka na QTc interval nije procijenjen u temeljnom
ispitivanju QT-a (engl. through QT (TQT)). Za mometazon furoat, nisu
poznata svojstva produženja QTc intervala.
Klinička efikasnost i bezbjednost
U dva randomizovana, dvostruko slijepa ispitivanja faze III (PALLADIUM i
QUARTZ) različitih trajanja, procijenjena je bezbjednost i efikasnost
lijeka Atectura Breezhaler kod odraslih pacijenata i adolescenata sa
perzistentnom astmom.
Ispitivanje PALLADIUM je bilo 52‑nedjeljno pivotalno ispitivanje u kome
je procjenjivan lijek Atectura Breezhaler jačine 125 mikrograma +
127,5 mikrograma primjenjivan jednom dnevno (N=439), i jačine
125 mikrograma + 260 mikrograma primjenjivan jednom dnevno (N=445), u
poređenju sa mometazon furoatom u dozi od 400 mikrograma primijenjenog
jednom dnevno (N=444) i u dozi od 800 mikrograma dnevno (primijenjeno
kao 400 mikrograma dva puta dnevno) (N=442). Treća grupa sa aktivnom
kontrolom je uključivala ispitanike liječene salmeterolom,
flutikazonpropionatom u dozi od 50 mikrograma + 500 mikrograma
primjenjivane dva puta dnevno (N=446). Svi ispitanici su morali da imaju
simptomtsku astmu (ACQ-7 rezultat ≥1,5) i da budu na terapiji održavanja
za astmu sa inhalacionim kortikosteroidima (IKS) sa ili bez LABA tokom
najmanje 3 mjeseca prije uključivanja u ispitivanje. Na skriningu, 31%
pacijenata je u anamnezi imalo egzacerbaciju u prethodnoj godini. Pri
uključivanju u ispitivanje, najčešće korišćeni ljekovi za astmu su bili
srednja doza IKS-a (20%), visoka doza IKS-a (7%), ili niska doza IKS-a u
kombinaciji sa LABA-om (69%).
Primarni cilj ispitivanja je bio da se dokaže superiornost ili lijeka
Atectura Breezhaler jačine 125 mikrograma + 127,5 mikrograma
primijenjenog jednom dnevno u odnosu na mometazon furoat u dozi od 400
mikrograma primijenjenog jednom dnevno ili lijeka Atectura Breezhaler
jačine 125 mikrograma + 260 mikrograma jednom dnevno u odnosu na
mometazon furoat u dozi od 400 mikrograma dva puta dnevno u pogledu
najnižeg FEV1 u 26. nedjelji.
U 26. nedjelji, obije jačine lijeka Atectura Breezhaler 125 mikrograma +
127,5 mikrograma i 125 mikrograma + 260 mikrograma, primjenjivane jednom
dnevno su pokazale statistički značajna poboljšanja najnižeg FEV₁ i
rezultata upitnika o kontroli astme (engl. Asthma Control Questionnaire,
ACQ-7) u poređenju sa mometazon furoatom u dozi od 400 mikrograma
primjenjivanim jednom dnevno odnosno dva puta dnevno (vidjeti Tabelu 2).
Nalazi u 52. nedjelji odgovarali su onima u 26. nedjelji.
Obje jačine lijeka Atectura Breezhaler 125 mikrograma + 127,5 mikrograma
i 125 mikrograma + 260 mikrograma, primjenjivane jednom dnevno su
pokazale klinički značajno smanjenje godišnje stope umjerenih ili teških
egzacerbacija (sekundarni parametar praćenja), u poređenju sa mometazon
furoatom u dozi od 400 mikrograma primjenjivanim jednom i dva puta
dnevno (vidjeti Tabelu 2).
Rezultati za klinički najrelevantnije parametre praćenja su prikazani u
Tabeli 2.
Funkcija pluća, simptomi i egzacerbacije
Tabela 2 Rezultati primarnih i sekundarnih parametara praćenja u PALLADIUM ispitivanju u 26. i 52. nedjelji
+------------------+------------------+-------------------------------------+------------------+
| Parametar | Vremenska tačka/ | Atectura Breezhaler¹ | Atectura |
| | trajanje | | Breezhaler¹ |
| praćenja | | u odnosu na MF² | |
| | | | u odnosu SAL/FP³ |
+:=================+:=================+:=================+:=================+:=================+
| | | Srednja doza u | Visoka doza u | Visoka doza u |
| | | odnosu na | odnosu na | odnosu na |
| | | | | |
| | | srednju dozu | visoku dozu | visoku dozu |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Plućna funkcija |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
| Najniži FEV₁⁴ |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Terapijska | 26. nedjelja | 211 mL | 132 mL | 36 mL |
| razlika | | | | |
| | (primarni | <0,001 | <0,001 | 0,101 |
| p-vrijednost | parametar | | | |
| | praćenja) | (167, 255) | (88, 176) | (‑7, 80) |
| (95% CI) | | | | |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+
| | 52. nedjelja | 209 mL | 136 mL | 48 mL |
| | | | | |
| | | <0,001 | <0,001 | 0,040 |
| | | | | |
| | | (163, 255) | (90, 183) | (2, 94) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Srednja vrijednost jutarnjeg vršnog ekspiratornog protoka vazduha (engl. peak expiratory |
| flow, PEF)* |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Terapijska | 52. nedjelja | 30,2 L/min | 28,7 L/min | 13,8 L/min |
| razlika | | | | |
| | | (24,2; 36,3) | (22,7; 34,8) | (7,7; 19,8) |
| (95% CI) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Srednja vrijednost večernjeg vršnog ekspiratornog protoka vazduha (PEF)* |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Terapijska | 52. nedjelja | 29,1 L/min | 23,7 L/min | 9,1 L/min |
| razlika | | | | |
| | | (23,3; 34,8) | (18,0; 29,5) | (3,3; 14,9) |
| (95% CI) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Simptomi |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
| ACQ-7 |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Terapijska | 26. nedjelja | ‑0,248 | ‑0,171 | ‑0,054 |
| razlika | | | | |
| | (ključni | <0,001 | <0,001 | 0,214 |
| p-vrijednost | sekundarni | | | |
| | parametar | (‑0,334; ‑0,162) | (‑0,257; ‑0,086) | (‑0,140; 0,031) |
| (95% CI) | praćenja) | | | |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+
| | 52. nedjelja | ‑0,266 | ‑0,141 | 0,010 |
| | | | | |
| | | (‑0,354; ‑0,177) | (‑0,229; ‑0,053) | (‑0,078; 0,098) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Pacijenti koji su postigli odgovor ACQ (procenat pacijenata koji su postigli najmanju |
| klinički važnu razliku (engl. minimal clinical important difference, MCID) od početka sa ACQ |
| ≥0,5) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Procenat | 26. nedjelja | 76% vs 67% | 76% vs 72% | 76% vs 76% |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Odnos šansi | 26. nedjelja | 1,73 | 1,31 | 1,06 |
| | | | | |
| (95% CI) | | (1,26; 2,37) | (0,95; 1,81) | (0,76; 1,46) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Procenat | 52. nedjelja | 82% u odnosu na | 78% u odnosu na | 78% u odnosu na |
| | | 69% | 74% | 77% |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Odnos šansi | 52. nedjelja | 2,24 | 1,34 | 1,05 |
| | | | | |
| (95% CI) | | (1,58; 3,17) | (0,96; 1,87) | (0,75; 1,49) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Procenat dana bez primjene lijeka za brzo ublažavanje simptoma* |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Terapijska | 52. nedjelja | 8,6 | 9,6 | 4,3 |
| razlika | | | | |
| | | (4,7; 12,6) | (5,7; 13,6) | (0,3; 8,3) |
| (95% CI) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Procenat dana bez simptoma* |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Terapijska | 52. nedjelja | 9,1 | 5,8 | 3,4 |
| razlika | | | | |
| | | (4,6; 13,6) | (1,3; 10,2) | (‑1,1; 7,9) |
| (95% CI) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Godišnja stopa egzacerbacija astme** |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
| Umjerene ili teške egzacerbacije |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| AR | 52. nedjelja | 0,27 u odnosu na | 0,25 u odnosu na | 0,25 u odnosu na |
| | | 0,56 | 0,39 | 0,27 |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| RR | 52. nedjelja | 0,47 | 0,65 | 0,93 |
| | | | | |
| (95% CI) | | (0,35; 0,64) | (0,48; 0,89) | (0,67; 1,29) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Teške egzacerbacije |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| AR | 52. nedjelja | 0,13 vs 0,29 | 0,13 u odnosu na | 0,13 u odnosu na |
| | | | 0,18 | 0,14 |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| RR | 52. nedjelja | 0,46 | 0,71 | 0,89 |
| | | | | |
| (95% CI) | | (0,31; 0,67) | (0,47; 1,08) | (0,58; 1,37) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| * Srednja vrijednost za vrijeme trajanja liječenja |
| |
| ** RR <1,00 u korist indakaterola, mometazon furoata. |
| |
| ¹ Lijek Atectura Breezhaler: 125 mikrograma + 127,5 mikrograma jednom dnevno; visoka doza: |
| 125 mikrograma + 260 mikrograma jednom dnevno. |
| |
| ² MF: mometazon furoat, srednja doza: 400 mikrograma jednom dnevno; visoka doza: |
| 400 mikrograma dva puta dnevno (sadržaj doza). |
| |
| Mometazon furoat 127,5 mikrograma jednom dnevno i 260 mikrograma jednom dnevno u lijeku |
| Atectura Breezhaler su uporedivi sa 400 mikrograma mometazon furoata jednom dnevno i |
| 800 mikrograma dnevno (primijenjeno kao 400 mikrograma dva puta dnevno). |
| |
| ³ SAL/FP: salmeterol, flutikazon propionat, visoka doza: 50 mikrograma + 500 mikrograma dva |
| puta dnevno (sadržaj doze). |
| |
| ⁴ Najniži FEV₁: srednja vrijednost od dvije vrijednosti FEV₁ mjerenih u 23 sata i 15 min i |
| 23 sata i 45 min nakon večernje doze. |
| |
| Primarni parametar praćenja (najniži FEV₁ u 26. nedjelji) i ključni sekundarni parametar |
| (ACQ-7 rezultat u 26. nedjelji) su bili dio strategije konfirmacionog testiranja i tako |
| kontrolisani za multiplicitet. Svi ostali parametri praćenja nisu bili dio strategije |
| konfirmacionog testiranja. |
| |
| RR = odnos stopa (engl. rate ratio), AR = godišnja stopa (engl. annualised rate) |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
Unaprijed određena objedinjena analiza
Lijek Atectura Breezhaler 125 mikrograma + 260 mikrograma sa doziranjem
jednom dnevno je takođe bio ispitivan kao aktivni poredbeni lijek u
drugom ispitivanju faze III (IRIDIUM) u kome su svi ispitanici u
anamnezi u prethodnoj godini imali egzacerbaciju astme koja je
zahtijevala sistemske kortikosteroide. Unaprijed određena objedinjena
analiza u ispitivanjima IRIDIUM i PALLADIUM bila je sprovedena radi
poređenja lijeka Atectura Breezhaler 125 mikrograma + 260 mikrograma
jednom dnevno i salmeterol, flutikazona 50 mikrograma + 500 mikrograma
primjenjivanog dva puta dnevno u pogledu parametara praćenja najnižeg
FEV₁ i ACQ-7 u 26. nedjelji i godišnje stope egzacerbacija. Objedinjena
analiza je pokazala da je lijek Atectura Breezhaler poboljšao najniži
FEV₁ za 43 mL (95% CI: 17, 69) i rezultat ACQ-7 za ‑0,091 (95% CI:
‑0,153; ‑0,030) u 26. nedjelji i smanjio godišnju stopu umjerenih ili
teških egzacerbacija astme za 22% (RR: 0,78; 95% CI: 0,66; 0,93) i
teških egzacerbacija za 26% (RR: 0,74; 95% CI: 0,61; 0,91) u poređenju
sa salmeterolom, flutikazonom.
Ispitivanje QUARTZ je bilo 12‑nedjeljno ispitivanje u kome je
procjenjivan lijek Atectura Breezhaler 125 mikrograma + 62,5 mikrograma
primjenjivan jednom dnevno (N=398) u poređenju sa mometazon furoatom u
dozi od 200 mikrograma primjenjivanim jednom dnevno (N=404). Svi
ispitanici su morali da imaju simptome i da budu na terapiji održavanja
za astmu sa niskom dozom IKS-a (sa ili bez LABA-e) najmanje 1 mjesec
prije uključivanja u ispitivanje. Pri uključivanju u ispitivanje,
najčešće korišćeni ljekovi za astmu su bili niska doza IKS-a (43%) i
LABA/niska doza IKS-a (56%). Primarni parametar praćenja ispitivanja je
bio da se dokaže superiornost lijeka Atectura Breezhaler
125 mikrograma + 62,5 mikrograma jednom dnevno u odnosu na mometazon
furoat u dozi od 200 mikrograma primjenjivan jednom dnevno u pogledu
najnižeg FEV₁ u 12. nedjelji.
Lijek Atectura Breezhaler 125 mikrograma + 62,5 mikrograma jednom dnevno
je pokazao statistički značajno poboljšanje početne vrijednosti najnižeg
FEV₁ u 12. nedjelji i rezultata upitnika o kontroli astme (ACQ-7) u
poređenju sa mometazon furoatom u dozi od 200 mikrograma primjenjivanim
jednom dnevno.
Rezultati za klinički najrelevantnije parametre praćenja su prikazani u
Tabeli 3.
Tabela 3 Rezultati primarnih i sekundarnih parametara praćenja u ispitivanju QUARTZ u 12. nedjelji
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Parametri praćenja | Niska doza* lijeka Atectura |
| | Breezhaler u odnosu na |
| | |
| | nisku dozu** MF-a |
+========================================+=====================================+
| Funkcija pluća |
+------------------------------------------------------------------------------+
| Najniži FEV₁ (primarni parametar praćenja)*** |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Terapijska razlika | 182 mL |
| | |
| p-vrijednost | <0,001 |
| | |
| (95% CI) | (148, 217) |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Srednja vrijednost jutarnjeg vršnog ekspiratornog protoka vazduha (PEF) |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Terapijska razlika | 27,2 L/min |
| | |
| (95% CI) | (22,1; 32,4) |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Večernji vršni ekspiratorni protok vazduha (PEF) |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Terapijska razlika | 26,1 L/min |
| | |
| (95% CI) | (21,0; 31,2) |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Simptomi |
+------------------------------------------------------------------------------+
| ACQ-7 (ključni sekundarni parametar praćenja) |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Terapijska razlika | ‑0,218 |
| | |
| p-vrijednost | <0,001 |
| | |
| (95% CI) | (‑0,293; ‑0,143) |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Procenat pacijenata koji su postigli MCID od početka uz ACQ ≥0,5 |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Procenat | 75% vs 65% |
| | |
| Odnos šansi | 1,69 |
| | |
| (95% CI) | (1,23; 2,33) |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Procenat dana bez primjene lijeka za brzo ublažavanje simptoma |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Terapijska razlika | 8,1 |
| | |
| (95% CI) | (4,3; 11,8) |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Procenat dana bez simptoma |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| Terapijska razlika | 2,7 |
| | |
| (95% CI) | (‑1,0; 6,4) |
+----------------------------------------+-------------------------------------+
| * Niska doza lijeka Atectura Breezhaler: 125+62,5 mikrograma jednom dnevno. |
| |
| ** MF: mometazon furoat, niska doza: 200 mikrograma jednom dnevno (sadržaj |
| doze). |
| |
| Mometazon furoat 62,5 mikrograma jednom dnevno u lijeku Atectura |
| Breezhaler je uporediv sa 200 mikrograma mometazon furoata jednom dnevno |
| (sadržaj doze). |
| |
| *** Najniži FEV₁: srednja vrijednost od dvije vrijednosti FEV₁ izmjerenih u |
| 23 sata i 15 min i 23 sata i 45 min nakon večernje doze. |
+------------------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijska populacija
U ispitivanju PALLADIUM, koje je uključivalo 106 adolescenata (uzrasta
od 12 do 17 godina), poboljšanja najnižeg FEV₁ u 26. nedjelji su bila
0,173 litara (95% CI: ‑0,021; 0,368) za lijek Atectura Breezhaler
125 mikrograma + 260 mikrograma jednom dnevno u odnosu na mometazon
furoat u dozi od 800 mikrograma (tj. visoke doze) i 0,397 litara (95%
CI: 0,195; 0,599) za lijek Atectura Breezhaler 125 mikrograma +
127,5 mikrograma primjenjivan jednom dnevno u odnosu na mometazon furoat
u dozi od 400 mikrograma primjenjivan jednom dnevno (tj. srednje doze).
U ispitivanju QUARTZ, koje je uključivalo 63 adolescenta (uzrasta od 12
do 17 godina), srednja vrijednost terapijske razlike, dobijena metodom
najmanjih kvadrata, za najniži FEV₁ u 85. danu (12. nedjelja) iznosila
je 0,251 litara (95% CI: 0,130; 0,371).
Za podgrupe adolescenata, poboljšanja plućne funkcije, smanjenja
simptoma i egzacerbacija su bila u skladu sa ukupnom populacijom.
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenje rezultata
ispitivanja sa indakaterolom, mometazon furoatom u jednoj ili više
podgrupa pedijatrijske populacije sa astmom (vidjeti dio 4.2 za
informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon inhalacije lijeka Atectura Breezhaler, medijana vremena do
postizanja vršnih koncentracija u plazmi za indakaterol je bila
približno 15 minuta za indakaterol, odnosno 1 sat za mometazon furoat.
Na osnovu podataka o in vitro rezultatima, očekuje se da će doza
isporučena u pluća svake od pojedinačnih aktivnih supstanci biti slična
za kombinaciju indakaterol, mometazon furoat i za monoterapijske
ljekove. Izloženost indakaterolu i mometazon furoatu u plazmi u stanju
ravnoteže nakon inhalacije kombinacije je bila slična sistemskoj
izloženosti nakon inhalacije indakaterol maleata ili mometazon furoata
kao monoterapijskih ljekova.
Nakon inhalacije kombinacije, procijenjeno je da je apsolutna
bioraspoloživost oko 45% za indakaterol i manje od 10% za mometazon
furoat.
Indakaterol
Koncentracije indakaterola su se povećavale uz ponovljenu primjenu
jednom dnevno. Stanje ravnoteže je bilo postignuto unutar 12 do 14 dana.
Srednja vrijednost odnosa kumulacije indakaterola, tj. vrijednost PIK
tokom 24-satnog intervala doziranja 14. dana u poređenju sa 1. danom,
bila je u rasponu od 2,9 do 3,8 za doze između 60 mikrograma i 480
mikrograma (isporučena doza) inhalirane jednom dnevno. Sistemska
izloženost je zbirni rezultat plućne i gastrointestinalne resorpcije;
oko 75% sistemske izloženosti je rezultat plućne resorpcije i oko 25%
potiče od gastrointestinalne resorpcije.
Mometazon furoat
Koncentracije mometazon furoata su se povećavale uz ponovljenu primjenu
jednom dnevno pomoću Breezhaler inhalatora. Stanje ravnoteže je bilo
postignuto nakon 12 dana. Srednja vrijednost odnosa kumulacije mometazon
furoata, tj. vrijednost PIK tokom 24-satnog intervala doziranja 14. dana
u poređenju sa 1. danom, bila je u rasponu od 1,61 do 1,71 za doze
između 62,5 mikrograma i 260 mikrograma u okviru indakaterol, mometazon
furoat kombinacije inhalirane jednom dnevno.
Nakon oralne primjene mometazon furoata, procijenjeno je da je apsolutna
oralna sistemska bioraspoloživost mometazon furoata veoma niska (<2%).
Distribucija
Indakaterol
Nakon intravenske infuzije, volumen distribucije (Vz) indakaterola je
bio 2361 do 2557 litara, ukazujući na ekstenzivnu distribuciju. In vitro
vezivanje za humane serumske odnosno plazma proteine je bilo 94,1% do
95,3% odnosno 95,1% do 96,2%.
Mometazon furoat
Nakon intravenske primjene u bolusu, volumen distribucije iznosi
332 litra. In vitro vezivanje za proteine za mometazon furoat je visoko,
98% do 99% u rasponu koncentracije od 5 do 500 nanograma/mL.
Biotransformacija
Indakaterol
Nakon oralne primjene radiooznačenog indakaterola u studiji ADME (engl.
absorption, distribution, metabolism, excretion) kod ljudi, glavna
komponenta u serumu bio je neizmijenjeni indakaterol, što je
predstavljalo oko jednu trećinu ukupne vrijednosti PIK tokom 24 sata
povezane sa lijekom. Hidroksilirani derivat bio je najvažniji metabolit
u serumu. Sljedeći važni metaboliti su bili fenolni O-glukuronidi
indakaterola i hidroksilirani indakaterol. Dijastereomer hidroksilovanog
derivata, N-glukuronid indakaterola i C- i N-dealkilovani produkti bili
su naredni identifikovani metaboliti.
In vitro ispitivanja su ukazala da je UGT1A1 bila jedina UGT izoforma
koja metaboliše indakaterol do fenol O-glukuronida. Oksidativni
metaboliti su nađeni u inkubaciji sa rekombinantnim CYP1A1, CYP2D6 i
CYP3A4. Zaključak je bio da je CYP3A4 predominantni izoenzim odgovoran
za hidroksilaciju indakaterola. In vitro istraživanja su dalje ukazala
da je indakaterol supstrat sa niskim afinitetom za efluksnu P-gp pumpu.
In vitro, UGT1A1 izoforma ima veliki doprinos u metaboličkom klirensu
indakaterola. Međutim, kako je uočeno u kliničkom ispitivanju kod
populacija sa različitim UGT1A1 genotipovima, UGT1A1 genotip nema
značajnog uticaja na sistemsku izloženost indakaterolu.
Mometazon furoat
Dio inhalirane doze mometazon furoata koja se proguta i resorbuje u
gastrointestinalnom traktu podliježe obimnom metabolizmu na više
metabolita. Nema glavnih metabolita koji se mogu detektovati u plazmi. U
mikrozomima humane jetre, mometazon furoat se metaboliše putem CYP3A4.
Eliminacija
Indakaterol
U kliničkim ispitivanjima u kojima se sakupljao urin, količina
indakaterola izlučena urinom u neizmijenjenom obliku je bila generalno
manja od 2% doze. Bubrežni klirens indakaterola bio je u prosjeku između
0,46 i 1,2 litara/sat. U poređenju sa serumskim klirensom indakaterola
od 18,8 do 23,3 litara/sat, očigledno je da bubrežni klirens ima manju
ulogu (oko 2 do 6% sistemskog klirensa) u eliminaciji sistemski
raspoloživog indakaterola.
U studiji ADME kod ljudi u kojoj je indakaterol primijenjen oralno,
izlučivanje putem fecesa je bilo dominantnije u odnosu na izlučivanje
putem urina. Indakaterol se izlučivao u feces ljudi primarno u
neizmijenjenom obliku (54% doze) i u manjem obimu, u obliku
hidroksiliranih metabolita indakaterola (23% doze). Balans mase je bio
potpun sa ≥90% doze prikupljene u izlučevinama.
Koncentracije indakaterola u serumu smanjivale su se u nekoliko faza, sa
prosječnim terminalnim poluvremenom eliminacije u rasponu od 45,5 do
126 sati. Efektivno poluvrijeme eliminacije, izračunato iz kumulacije
indakaterola nakon ponovljenih doza, bilo je u rasponu od 40 do 52 sata,
što je u skladu sa zapaženim vremenom do postizanja stanja ravnoteže od
približno 12 do 14 dana.
Mometazon furoat
Nakon intravenske primjene u bolusu, mometazon furoat ima terminalno
poluvrijeme eliminacije (t_(½)) od približno 4,5 sati. Radioobilježena,
oralno inhalirana doza uglavnom se izlučuje u feces (74%) i u manjoj
mjeri u urin (8%).
Interakcije
Istovremena primjena oralno inhaliranog indakaterola i mometazon furoata
u stanju ravnoteže nije uticala na farmakokinetiku nijedne od aktivnih
supstanci.
Linearnost/nelinearnost
Sistemska izloženost mometazon furoatu se povećala proporcionalno dozi
nakon pojedinačne i višestrukih doza lijeka Atectura Breezhaler
125 mikrograma + 62,5 mikrograma i 125 mikrograma + 260 mikrograma kod
zdravih ispitanika. Manje od proporcionalnog povećanja sistemske
izloženosti u ravnotežnom stanju je zabilježeno kod pacijenata sa astmom
iznad raspona doze od 125 mikrograma + 62,5 mikrograma do
125 mikrograma + 260 mikrograma. Nisu sprovedene procjene
proporcionalnosti doze za indakaterol jer je samo jedna doza korišćena u
svim jačinama lijeka.
Pedijatrijska populacija
Lijek Atectura Breezhaler se može primijeniti kod adolescenata (uzrasta
12 i više godina) sa istim doziranjem kao i kod odraslih.
Posebne populacije
Populaciona farmakokinetička analiza pacijenata sa astmom nakon
inhalacije inadakaterola, mometazon furoata ukazala je da starost, pol,
tjelesna masa, pušački status, početna procijenjena brzina glomerularne
filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) i početni
FEV₁ nemaju značajan efekat na sistemsku izloženost indakaterolu i
mometazon furoatu.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Zbog veoma malog doprinosa urinarnog puta u ukupnoj eliminaciji
indakaterola i mometazon furoata iz tijela, efekti oštećenja funkcije
bubrega na njihovu sistemsku izloženost nisu ispitivani (vidjeti
dio 4.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Efekat indakaterola, mometazon furoata nije procijenjen kod ispitanika
sa oštećenjem funkcije jetre. Ipak, sprovedena su ispitivanja sa
pojedinačnim aktivnim supstancama u monoterapiji (vidjeti dio 4.2).
Indakaterol
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije
bilo značajnih promjena u vrijednostima C_(max) ili PIK indakaterola,
niti je bilo razlika u vezivanju za proteine između ispitanika sa blagim
i umjerenim oštećenjem funkcije jetre i zdravih ispitanika u kontrolnoj
grupi. Nema dostupnih podataka za ispitanike sa teškim oštećenjem
funkcije jetre.
Mometazon furoat
Ispitivanje u kome je procjenjivana primjena pojedinačne inhalacione
doze od 400 mikrograma mometazon furoata pomoću inhalatora za suvi
prašak kod ispitanika sa blagim (n=4), umjerenim (n=4) i teškim (n=4)
oštećenjem funkcije jetre je dovelo do toga da su samo 1 ili
2 ispitanika u svakoj grupi imala mjerljive vršne koncentracije
mometazon furoata u plazmi (u rasponu od 50 do 105 pikograma/mL).
Izgleda da se uočene najviše koncentracije u plazmi povećavaju sa
težinom oštećenja funkcije jetre; međutim, bilo je samo nekoliko
mjerljivih nivoa (donja granica kvantifikacije testa bila je
50 pikograma/mL).
Druge posebne populacije
Nije bilo većih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (PIK) za obije
aktivne supstance između ispitanika japanskog porijekla i bijelaca.
Dostupni farmakokinetički podaci za druge etničke ili rasne grupe su
nedovoljni.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretkliničke procjene pojedinačne monoterapije i kombinovanog lijeka su
prikazane u nastavku.
Kombinacija indakaterola i mometazon furoata
Nalazi tokom 13‑nedjeljnog ispitivanja toksičnosti inhalacije su
pretežno mogli da se pripišu komponenti mometazon furoat, i to su
tipični farmakološki efekti glukokortikoida. Povećane srčane frekvence
povezane sa indakaterolom su bile uočene kod pasa nakon primjene
indakaterola, mometazon furoata ili samo indakaterola.
Indakaterol
Kod pasa, efekti na kardiovaskularni sistem, koji se mogu pripisati
beta₂-agonističkom dejstvu indakaterola, uključuju tahikardiju, aritmije
i lezije miokarda. Kod glodara je zapažena blaga iritacija nosne
šupljine i larinksa.
Ispitivanja genotoksičnosti nisu pokazala mutageni niti klastogeni
potencijal.
Karcinogenost je bila procijenjena u dvogodišnjem ispitivanju kod pacova
i šestomjesečnom ispitivanju kod transgenih miševa. Povećane učestalosti
benignog lejomioma jajnika i fokalne hiperplazije glatkog mišića jajnika
kod pacova bile su u skladu sa sličnim nalazima prijavljivanim za druge
beta₂-adrenergičke agoniste. Nije bilo dokaza o karcinogenosti kod
miševa.
Svi ovi nalazi su se javili pri izloženostima koje dovoljno premašuju
one koje se očekuju kod ljudi.
Nakon subkutane primjene u ispitivanju na kunićima, štetni efekti
indakaterola u pogledu trudnoće i embrionalno/fetalnog razvoja mogli su
da budu pokazani samo pri dozama koje su više od 500 puta veće od onih
postignutih nakon dnevne inhalacije 150 mikrograma kod ljudi (na osnovu
PIK_(0‑24 h)).
Iako indakaterol nije uticao na opštu reproduktivnu sposobnost u
ispitivanjima plodnosti kod pacova, zapažen je pad broja skotnih F₁
potomaka u peri- i postrazvojnim ispitivanjima kod pacova pri
izloženosti koja je 14 puta veća od doze kod ljudi koji su na terapiji
indakaterolom. Indakaterol nije bio embriotoksičan ili teratogen kod
pacova ili kunića.
Mometazon furoat
Svi zapaženi efekti su tipični za glukokortikoidnu grupu ljekova i
povezani su sa prekomjernim farmakološkim efektima glukokortikoida.
Mometazon furoat nije pokazao genotoksičnu aktivnost u standardnoj
seriji in vitro i in vivo testova.
U ispitivanjima karcinogenosti kod miševa i pacova, inhalirani mometazon
furoat nije pokazao statistički značajno povećanje učestalosti tumora.
Kao i drugi glukokortikoidi, mometazon furoat je teratogen kod glodara i
kunića. Uočeni efekti su bili umbilikalna hernija kod pacova, rascjep
nepca kod miševa i ageneza žučne kese, umbilikalna hernija i savijene
prednje šape kod kunića. Takođe je bilo i smanjenja u povećanju tjelesne
mase majke, efekata na rast ploda (manja tjelesna masa ploda i/ili
odložena osifikacija) kod pacova, kunića i miševa, i smanjenog
preživljavanja potomaka kod miševa. U ispitivanjima reproduktivne
funkcije, subkutani mometazon furoat u dozi od 15 mikrograma/kg je
produžio gestaciju i dolazilo je do teških porođaja, uz smanjenje
preživljavanja i tjelesne mase potomaka.
Studije o procjeni rizika za životnu sredinu su pokazale da mometazon
može da predstavlja rizik za površinske vode (vidjeti dio 6.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule:
laktoza monohidrat.
Omotač kapsule:
želatin;
mastilo za štampu.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage.
Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Tijelo i poklopac inhalatora su od akrilonitril butadien stirena,
tasteri za pritiskanje su od metil metakrilat akrilonitril butadien
stirena. Igle i opruge su od nerđajućeg čelika.
Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC – aluminijumski perforirani blister
djeljiv na pojedinačne doze, jedan blister sadrži 10 tvrdih kapsula.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera, koji sadrže po 10 tvrdih kapsula, jedan inhalator i Uputstvo
za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
(i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Treba koristiti inhalator koji se dobije sa svakim novim receptom.
Bacite inhalator iz pakovanja nakon što primijenite sve kapsule iz
pakovanja.
Ovaj lijek može da predstavlja rizik za životnu sredinu (vidjeti dio
5.3).
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
Uputstvo za rukovanje i primjenu
Molimo Vas da pročitate cjelokupno Uputstvo za primjenu prije korišćenja
lijeka Atectura Breezhaler.
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| |
+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+
| [] | [] | [] | [] |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ubacite | Probušite i | Duboko udahnite | Provjerite da li |
| | otpustite | | je kapsula prazna |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 1 | 2 | 3 | Provjera |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| [] | [] | [] | [] |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Korak 1a: | Korak 2a: | Korak 3a: | Provjerite da li |
| | | | je kapsula prazna |
| Skinite poklopac | Probušite kapsulu | Potpuno izdahnite | |
| | jedanput | | Otvorite inhalator |
| | | Nemojte duvati u | da vidite da li je |
| | Držite inhalator | inhalator. | ostalo praška u |
| | uspravno. | | kapsuli. |
| | | | |
| | Probušite kapsulu | | |
| | čvrstim pritiskom | | |
| | na tastere za | | |
| | pritiskanje sa | | |
| | obje strane | | |
| | istovremeno. | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| [] | Treba da čujete | [] | Ako je ostalo |
| | zvuk kada se | | praška u kapsuli: |
| | probuši kapsula. | | |
| | | | - Zatvorite |
| | Probušite kapsulu | | inhalator. |
| | samo jednom. | | |
| | | | - Ponovite korake |
| | | | od 3a do 3d. |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Korak 1b: | [] | Korak 3b: | []ostalo je |
| | | | |
| Otvorite inhalator | Korak 2b: | Udahnite lijek | praška prazna |
| | | duboko | |
| | Otpustite tastere | | |
| | za pritiskanje | Držite inhalator | |
| | | kako je prikazano | |
| | | na slici. | |
| | | | |
| | | Stavite nastavak u | |
| | | usta i usnama ga | |
| | | čvrsto obuhvatite. | |
| | | | |
| | | Nemojte pritiskati | |
| | | tastere za | |
| | | pritiskanje. | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| [][] | | Udahnite brzo i | [] |
| | | što dublje možete. | |
| | | | |
| | | Dok inhalirate, | |
| | | čućete zvuk | |
| | | zujanja. | |
| | | | |
| | | Možda ćete | |
| | | osjetiti ukus | |
| | | lijeka tokom | |
| | | inhalacije. | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Korak 1c: | | [] | Uklonite praznu |
| | | | kapsulu |
| Izvadite kapsulu | | Korak 3c: | |
| | | | Praznu kapsulu |
| Odvojite dio | | Zadržite dah | odložite u kućni |
| blistera sa jednom | | | otpad. |
| kapsulom od | | Zadržite dah do | |
| blistera. | | | Zatvorite |
| | | 5 sekundi. | inhalator i |
| Skinite zaštitini | | | stavite poklopac. |
| sloj sa tog dijela | | Korak 3d : | |
| blistera i | | | |
| izvadite kapsulu. | | Ispiranje usta | |
| | | | |
| Ne gurajte kapsulu | | Isperite usta | |
| kroz foliju. | | vodom nakon svake | |
| | | doze i ispljunite | |
| Ne gutajte | | je. | |
| kapsulu. | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| [] | | | Važne informacije |
| | | | |
| Korak 1d: | | | - Kapsule lijeka |
| | | | Atectura |
| Ubacite kapsulu | | | Breezhaler se |
| | | | moraju uvijek |
| Nikada nemojte | | | čuvati u |
| stavljati kapsulu | | | blisteru i |
| direktno u | | | izvaditi jedino |
| nastavak za usta. | | | neposredno prije |
| | | | primjene. |
| | | | |
| | | | - Ne gurajte |
| | | | kapsulu kroz |
| | | | |
| | | | foliju da biste |
| | | | je izvadili iz |
| | | | blistera. |
| | | | |
| | | | - Ne gutajte |
| | | | kapsulu. |
| | | | |
| | | | - Nemojte da |
| | | | koristite |
| | | | kapsule lijeka |
| | | | Atectura |
| | | | Breezhaler ni sa |
| | | | jednim drugim |
| | | | inhalatorom. |
| | | | |
| | | | - Nemojte da |
| | | | koristite |
| | | | |
| | | | Atectura |
| | | | Breezhaler |
| | | | inhalator za |
| | | | uzimanje kapsula |
| | | | bilo kog drugog |
| | | | lijeka. |
| | | | |
| | | | - Nikada nemojte |
| | | | stavljati |
| | | | |
| | | | kapsulu u usta |
| | | | ili u nastavak |
| | | | za usta |
| | | | inhalatora. |
| | | | |
| | | | - Nemojte |
| | | | pritiskati |
| | | | |
| | | | tastere za |
| | | | pritiskanje više |
| | | | od jedanput. |
| | | | |
| | | | - Nemojte duvati u |
| | | | |
| | | | nastavak za |
| | | | usta. |
| | | | |
| | | | - Nemojte |
| | | | pritiskati |
| | | | tastere |
| | | | |
| | | | za pritiskanje |
| | | | dok inhalirate |
| | | | kroz nastavak za |
| | | | usta. |
| | | | |
| | | | - Nemojte dirati |
| | | | |
| | | | kapsule vlažnim |
| | | | rukama. |
| | | | |
| | | | - Nikada ne perite |
| | | | svoj |
| | | | |
| | | | inhalator vodom. |
+--------------------+ | | |
| [] | | | |
| | | | |
| Korak 1e: | | | |
| | | | |
| Zatvorite | | | |
| inhalator | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
+----------------------------------+------------------+----------------+
| Vaše pakovanje lijeka Atectura | Često | Čišćenje |
| Breezhaler sadrži: | postavljana | inhalatora |
| | pitanja | |
| - jedan Atectura Breezhaler | | Obrišite |
| inhalator | Zašto inhalator | nastavak za |
| | nije pravio zvuk | usta iznutra i |
| - 3 blistera, koji sadrže po 10 | dok sam | spolja čistom, |
| kapsula lijeka Atectura | inhalirao/la? | suvom tkaninom |
| Breezhaler koje se koriste sa | | koja ne |
| inhalatorom | Kapsula se možda | ostavlja |
| | zaglavila u | dlačice, kako |
| Nastavak za usta | svojoj komori. | biste uklonili |
| | Ako se to | ostatke |
| Poklopac | dogodi, oprezno | praška. |
| | oslobodite | Održavajte |
| Komora za kapsulu | kapsulu laganim | inhalator |
| | tapkanjem po | suvim. Nikada |
| [] | donjem dijelu | ne perite svoj |
| | inhalatora. | inhalator |
| Tasteri za pritiskanje | Ponovo | vodom. |
| | inhalirajte | |
| Donji dio | lijek | |
| | ponavljajući | |
| Dio blistera sa kapsulom | korake od 3a do | |
| | 3d. | |
| Donji dio inhalatora | | |
| | Šta treba da | |
| Inhalator | radim ako u | |
| | kapsuli ostane | |
| Rešetka | praška? | |
| | | |
| Blister | Niste primili | |
| | dovoljno Vašeg | |
| | lijeka. | |
| | Zatvorite | |
| | inhalator i | |
| | ponovite korake | |
| | od 3a do 3d. | |
| | | |
| | Poslije | |
| | inhaliranja sam | |
| | kašljao/la – da | |
| | li je to važno? | |
| | | |
| | Ovo se može | |
| | dogoditi. Dokle | |
| | god je kapsula | |
| | prazna, primili | |
| | ste dovoljno | |
| | svog lijeka. | |
| | | |
| | Osjetio/la sam | |
| | male djelove | |
| | kapsule na svom | |
| | jeziku - da li | |
| | je to važno? | |
| | | |
| | Ovo se može | |
| | dogoditi. To | |
| | nije štetno. | |
| | Mogućnost da se | |
| | kapsula slomi u | |
| | male djelove će | |
| | biti povećana | |
| | ako je kapsula | |
| | probušena više | |
| | od jedanput. | |
| | +----------------+
| | | Bacanje |
| | | inhalatora |
| | | nakon primjene |
| | | |
| | | Svaki |
| | | inhalator |
| | | treba baciti |
| | | nakon što su |
| | | sve kapsule |
| | | iskorišćene. |
| | | Pitajte svog |
| | | farmaceuta |
| | | kako da |
| | | odložite |
| | | ljekove i |
| | | inhalatore |
| | | koji Vam više |
| | | nisu potrebni. |
+==================================+==================+================+
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Atectura Breezhaler, prašak za inhalaciju, tvrda kapsula, 125 mcg +
127.5 mcg, blister, 30 tvrdih kapsula: 2030/22/288 – 4838
Atectura Breezhaler, prašak za inhalaciju, tvrda kapsula, 125 mcg + 260
mcg, blister, 30 tvrdih kapsula: 2030/22/48 - 4837
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Atectura Breezhaler, prašak za inhalaciju, tvrda kapsula, 125 mcg +
127.5 mcg, blister, 30 tvrdih kapsula: 11.02.2022. godine
Atectura Breezhaler, prašak za inhalaciju, tvrda kapsula, 125 mcg + 260
mcg, blister, 30 tvrdih kapsula: 11.02.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2024. godine